EA 020847B1 20150227 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2015\PDF/020847 Полный текст описания [**] EA201290244 20101027 Регистрационный номер и дата заявки EP09174711.3 20091030 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2010/066264 Номер международной заявки (PCT) WO2011/051342 20110505 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [pdf] eab21502 Номер бюллетеня [**] ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE10 Название документа [8] C07D487/04, [8] A61K 31/5025, [8] A61P 3/00, [8] A61P 25/00 Индексы МПК [ES] Пастор-Фернандес Хоакин, [ES] Бартоломе-Небреда Хосе Мануэль, [BE] Макдональд Грегор Джеймс, [ES] Конде-Сейде Сусана, [ES] Дельгадо-Гонсалес Оскар, [BE] Ванхоф Грета Констанция Петер, [ES] Ван Гол Михиль Люк Мария, [ES] Мартин-Мартин Мария Лус, [ES] Алонсо-Де Диего Серхио-Алвар, [BE] Суинни Келли Энн, [BE] Лейс Карина, [BE] Вертс Йохан Эрвин Эдмонд Сведения об авторах [BE] ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ Сведения о патентообладателях [BE] ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000020847b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомерная форма, где R 1 представляет собой пиридинил; пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С 1-4 алкилом, трифторметилом или C 1-4 алкилоксигруппой; тетрагидропиранил или NR 6 R 7 ; R 2 представляет собой водород, С 1-4 алкил, трифторметил, С 3-8 циклоалкил или С 1-4 алкилоксигруппу; R 3 представляет собой водород, хлор, С 1-4 алкил, трифторметил или С 3-8 циклоалкил; Het представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила; R 4 представляет собой водород, С 1-4 алкил, трифторметил-С 0-4 алкил, гидрокси-С 1-4 алкил, дифторциклопропилметил, циклопропилдифторэтил, С 3-8 циклоалкил, С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил, C 1-4 алкилоксигруппу, трифторметил-С 0-4 алкилоксигруппу, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкилоксигруппу, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкил, C 1-6 алкилокси-С 1-4 алкилоксигруппу, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR 6a R 7a C 1-4 алкил или NR 6a R 7a ; R 5 представляет собой водород или C 1-4 алкил; R 6 , R 6a , R 7 и R 7a представляют собой, каждый независимо, водород или C 1-4 алкил или, взятые вместе с N, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с) где каждый R 8 , если присутствует, независимо друг от друга представляет собой С 1-4 алкил; R 9 представляет собой водород или С 1-4 алкилоксигруппу; R 10 представляет собой водород или C 1-4 алкил; m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; n равно 2, 3, 4, 5 или 6; o равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где R 1 выбирают из пиридинила; пиридинила, необязательно замещенного галогеном, С 1-4 алкилом, трифторметилом или С 1-4 алкилоксигруппой; тетрагидропиранила и NR 6 R 7 ; где R 6 и R 7 , взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), как определено в п.1; R 2 выбирают из водорода, метила, этила, циклопропила, изопропила, метоксигруппы и трифторметила; R 3 выбирают из водорода, хлора, метила, трифторметила и циклопропила и Het выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

3. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где R 1 выбирают из пиридинила, который может быть необязательно замещен галогеном, С 1-4 алкилом, трифторметилом или C 1-4 алкилоксигруппой; морфолинила и NR 6 R 7 ; где R 6 и R 7 , взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формулы (а) или (с), где n равно 3 и o равно 1; Het выбирают из пиридинила и пиразолила; R 4 представляет собой водород, С 1-4 алкил, трифторметил-С 0-4 алкил, гидрокси-С 1-4 алкил, дифторциклопропилметил, циклопропилдифторэтил, C 3-8 циклоалкил, С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил, C 1-4 алкилоксигруппу, трифторметил-С 0-4 алкилоксигруппу, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкилоксигруппу, С 1-6 алкилокси-С 1-4 алкилоксигруппу, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR 6a R 7a C 1-4 алкил или NR 6a R 7a ; где R 6 , R 6a , R 7 и R 7a представляют собой, каждый независимо, водород или С 1-4 алкил или, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), где n равно 3; R 9 представляет собой водород или C 1-4 алкилоксигруппу; m равно 0, o равно 1 и R 10 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

4. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где R 1 выбирают из морфолинила и пиридинила; R 2 выбирают из водорода, метила, этила, метоксигруппы и циклопропила; R 3 выбирают из водорода, метила и циклопропила; Het представляет собой пиридинил или пиразолил; R 4 выбирают из этила; изопропила; изобутила; 2,2,2-трифторэтила; 2-гидрокси-2-метилпропила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; циклопропила; 2-метоксиэтила; (2S)-2-метоксипропила; 2-этоксиэтила; этоксиметила; 1-этокси-1-метилэтила; 1-метокси-1-метилэтила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 3-метокси-3-метилбутила; 3-метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2-метилпропоксигруппы; тетрагидро-2H-пиран-4-ила; морфолин-4-ила; пиперазин-1-ила и (3R)-3-метоксипирролидин-1-ила; R 5 представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

5. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где R 1 выбирают из морфолин-4-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила и Het выбирают из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и 1H-пиразол-4-ила; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

6. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где R 1 выбирают из морфолин-4-ила и Het представляет собой пиридин-3-ил или пиридин-4-ил; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

7. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где R 1 представляет собой морфолин-4-ил; R 2 представляет собой метил; R 3 представляет собой водород; Het представляет собой пиридин-3-ил; R 4 представляет собой 2-метоксиэтил и R 5 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

8. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из и его стереоизомерные формы, фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

9. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазин (соединение 1).

10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных фосфодиэстеразой PDE10.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или фармацевтической композиции по п.10 при лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из психотических расстройств; психоза, вызванного действием лекарственного средства; тревожных расстройств; двигательных расстройств; аффективных расстройств; нейродегенеративных нарушений; расстройств или состояний, включающих в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной функции; расстройства, обусловленного привыканием к чрезмерному употреблению лекарственных средств/наркотиков; болевого синдрома и метаболических расстройств.

13. Применение по п.12, где психотическое расстройство выбирают из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, вызванного употреблением веществ.

14. Применение соединения по любому из пп.1-9 в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством, выбранным из группы, включающей агонисты никотиновых рецепторов α-7, ингибиторы PDE4, другие ингибиторы PDE10, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых рецепторов m1 и m2, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, модуляторы рецепторов NMDA-R, модуляторы рецепторов mGluR, модуляторы дофаминовых рецепторов, модуляторы серотониновых рецепторов, модуляторы каннабиноидных рецепторов и ингибиторы холинестеразы, при лечении или предупреждении состояния, как приведено в любом из пп.12, 13.

15. Способ получения фармацевтической композиции по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-9.

16. Лекарственное средство, содержащее: (a) соединение по любому из пп.1-9 и (b) дополнительное фармацевтическое средство, выбранное из группы, включающей агонисты никотиновых рецепторов α-7, ингибиторы PDE4, другие ингибиторы PDE10, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых рецепторов m1 и m2, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, модуляторы рецепторов NMDA-R, модуляторы рецепторов mGluR, модуляторы дофаминовых рецепторов, модуляторы серотониновых рецепторов, модуляторы каннабиноидных рецепторов и ингибиторы холинестеразы, в качестве комбинированного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предупреждении состояния, как приведено в любом из пп.12, 13.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомерная форма, где R 1 представляет собой пиридинил; пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С 1-4 алкилом, трифторметилом или C 1-4 алкилоксигруппой; тетрагидропиранил или NR 6 R 7 ; R 2 представляет собой водород, С 1-4 алкил, трифторметил, С 3-8 циклоалкил или С 1-4 алкилоксигруппу; R 3 представляет собой водород, хлор, С 1-4 алкил, трифторметил или С 3-8 циклоалкил; Het представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила; R 4 представляет собой водород, С 1-4 алкил, трифторметил-С 0-4 алкил, гидрокси-С 1-4 алкил, дифторциклопропилметил, циклопропилдифторэтил, С 3-8 циклоалкил, С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил, C 1-4 алкилоксигруппу, трифторметил-С 0-4 алкилоксигруппу, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкилоксигруппу, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкил, C 1-6 алкилокси-С 1-4 алкилоксигруппу, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR 6a R 7a C 1-4 алкил или NR 6a R 7a ; R 5 представляет собой водород или C 1-4 алкил; R 6 , R 6a , R 7 и R 7a представляют собой, каждый независимо, водород или C 1-4 алкил или, взятые вместе с N, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с) где каждый R 8 , если присутствует, независимо друг от друга представляет собой С 1-4 алкил; R 9 представляет собой водород или С 1-4 алкилоксигруппу; R 10 представляет собой водород или C 1-4 алкил; m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; n равно 2, 3, 4, 5 или 6; o равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где R 1 выбирают из пиридинила; пиридинила, необязательно замещенного галогеном, С 1-4 алкилом, трифторметилом или С 1-4 алкилоксигруппой; тетрагидропиранила и NR 6 R 7 ; где R 6 и R 7 , взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), как определено в п.1; R 2 выбирают из водорода, метила, этила, циклопропила, изопропила, метоксигруппы и трифторметила; R 3 выбирают из водорода, хлора, метила, трифторметила и циклопропила и Het выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

3. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где R 1 выбирают из пиридинила, который может быть необязательно замещен галогеном, С 1-4 алкилом, трифторметилом или C 1-4 алкилоксигруппой; морфолинила и NR 6 R 7 ; где R 6 и R 7 , взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формулы (а) или (с), где n равно 3 и o равно 1; Het выбирают из пиридинила и пиразолила; R 4 представляет собой водород, С 1-4 алкил, трифторметил-С 0-4 алкил, гидрокси-С 1-4 алкил, дифторциклопропилметил, циклопропилдифторэтил, C 3-8 циклоалкил, С 1-4 алкилокси-С 1-5 алкил, C 1-4 алкилоксигруппу, трифторметил-С 0-4 алкилоксигруппу, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкилоксигруппу, С 1-6 алкилокси-С 1-4 алкилоксигруппу, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR 6a R 7a C 1-4 алкил или NR 6a R 7a ; где R 6 , R 6a , R 7 и R 7a представляют собой, каждый независимо, водород или С 1-4 алкил или, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), где n равно 3; R 9 представляет собой водород или C 1-4 алкилоксигруппу; m равно 0, o равно 1 и R 10 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

4. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где R 1 выбирают из морфолинила и пиридинила; R 2 выбирают из водорода, метила, этила, метоксигруппы и циклопропила; R 3 выбирают из водорода, метила и циклопропила; Het представляет собой пиридинил или пиразолил; R 4 выбирают из этила; изопропила; изобутила; 2,2,2-трифторэтила; 2-гидрокси-2-метилпропила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; циклопропила; 2-метоксиэтила; (2S)-2-метоксипропила; 2-этоксиэтила; этоксиметила; 1-этокси-1-метилэтила; 1-метокси-1-метилэтила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 3-метокси-3-метилбутила; 3-метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2-метилпропоксигруппы; тетрагидро-2H-пиран-4-ила; морфолин-4-ила; пиперазин-1-ила и (3R)-3-метоксипирролидин-1-ила; R 5 представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

5. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где R 1 выбирают из морфолин-4-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила и Het выбирают из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и 1H-пиразол-4-ила; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

6. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где R 1 выбирают из морфолин-4-ила и Het представляет собой пиридин-3-ил или пиридин-4-ил; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

7. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где R 1 представляет собой морфолин-4-ил; R 2 представляет собой метил; R 3 представляет собой водород; Het представляет собой пиридин-3-ил; R 4 представляет собой 2-метоксиэтил и R 5 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

8. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из и его стереоизомерные формы, фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

9. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-b]пиридазин (соединение 1).

10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных фосфодиэстеразой PDE10.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или фармацевтической композиции по п.10 при лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из психотических расстройств; психоза, вызванного действием лекарственного средства; тревожных расстройств; двигательных расстройств; аффективных расстройств; нейродегенеративных нарушений; расстройств или состояний, включающих в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной функции; расстройства, обусловленного привыканием к чрезмерному употреблению лекарственных средств/наркотиков; болевого синдрома и метаболических расстройств.

13. Применение по п.12, где психотическое расстройство выбирают из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, вызванного употреблением веществ.

14. Применение соединения по любому из пп.1-9 в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством, выбранным из группы, включающей агонисты никотиновых рецепторов α-7, ингибиторы PDE4, другие ингибиторы PDE10, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых рецепторов m1 и m2, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, модуляторы рецепторов NMDA-R, модуляторы рецепторов mGluR, модуляторы дофаминовых рецепторов, модуляторы серотониновых рецепторов, модуляторы каннабиноидных рецепторов и ингибиторы холинестеразы, при лечении или предупреждении состояния, как приведено в любом из пп.12, 13.

15. Способ получения фармацевтической композиции по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-9.

16. Лекарственное средство, содержащее: (a) соединение по любому из пп.1-9 и (b) дополнительное фармацевтическое средство, выбранное из группы, включающей агонисты никотиновых рецепторов α-7, ингибиторы PDE4, другие ингибиторы PDE10, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых рецепторов m1 и m2, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, модуляторы рецепторов NMDA-R, модуляторы рецепторов mGluR, модуляторы дофаминовых рецепторов, модуляторы серотониновых рецепторов, модуляторы каннабиноидных рецепторов и ингибиторы холинестеразы, в качестве комбинированного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предупреждении состояния, как приведено в любом из пп.12, 13.


Евразийское 020847 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201290244
(22) Дата подачи заявки
2010.10.27
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K31/5025 (2006.01) A61P3/00 (2006.01) A61P25/00 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-Ь]ПИРИДАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE10
(31)
09174711.3
Гонсалес Оскар (ES), Ванхоф Грета
(32)
2009.10.30
Констанция Петер (BE), Ван Гол
(33)
Михиль Люк Мария, Мартин-Мартин
(43)
2013.01.30
Мария Лус, Алонсо-Де Диего Серхио-
(86)
PCT/EP2010/066264
Алвар (ES), Суинни Келли Энн, Лейс
(87)
WO 2011/051342 2011.05.05
Карина, Вертс Йохан Эрвин Эдмонд
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
(BE)
ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(74)
Представитель:
(72)
Изобретатель:
Медведев В.Н. (RU)
Пастор-Фернандес Хоакин,
(56)
WO-A1-2004087710
Бартоломе-Небреда Хосе Мануэль
WO-A1-2006102194
(ES), Макдональд Грегор Джеймс
ЕР-А1-0728759
(BE), Конде-Сейде Сусана, Дельгадо-
(57) Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-Ь]пиридазина формулы (I), которые являются ингибиторами фермента фосфодиэстеразы 10 (PDE10) и которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических, психиатрических и метаболических расстройств, в которые вовлечен фермент PDE10. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций, на применение таких соединений или фармацевтических композиций при предупреждении или лечении неврологических, психиатрических и метаболических расстройств и заболеваний.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-Ь]пиридазина, которые являются ингибиторами фермента фосфодиэстеразы 10 (PDE10) и которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических, психиатрических и метаболических расстройств, в которые вовлечен фермент PDE10. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций, на применение таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения неврологических, психиатрических и метаболических расстройств и заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство ферментов, кодируемых 21 геном и подразделяемых на 11 четко различимых семейств по структурным и функциональным свойствам. Эти ферменты метаболически инактивируют широко распространенные внутриклеточные вторичные мессенд-жеры, 3',5'-циклический аденозин-монофосфат (cAMP) и 3',5'-циклический гуанозин-монофосфат (cGMP). Эти два мессенджера регулируют широкий ряд биологических процессов, включая продуцирование и действие провоспалительных медиаторов, функцию ионных каналов, мышечное сокращение, коммитирование, дифференцировку, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. Они делают это путем активации протеинкиназы А (PKA) и протеинкиназы G (PKG), которые, в свою очередь, фосфори-лируют широкий ряд субстратов, включающих факторы транскрипции и ионные каналы, которые регулируют бесчисленные физиологические реакции. В нейронах это включает активацию сАМР- и cGMP-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, участвующих в кратковременной регуляции синаптической передачи, а также в дифференцировке и выживании нейронов. Внутриклеточные концентрации сАМР и cGMP жестко регулируются скоростью биосинтеза циклаз и скоростью разложения фос-фодиэстераз (PDE). PDE представляют собой гидролазы, которые инактивируют сАМР и cGMP в результате каталитического гидролиза 3'-сложноэфирной связи, с образованием неактивного 5'-монофосфата (схема А).
Схема А
На основании субстратной специфичности PDE-семейства могут быть подразделены на три группы: i) cAMP-специфичные PDE, которые включают PDE4, 7 и 8; ii) cGMP-селективные ферменты PDE5 и 9 и iii) PDE с двойной субстратной специфичностью, PDE1, 2 и 3, а также PDE10 и 11.
Кроме того, PDE дифференциально экспрессируются по всему организму, включая центральную нервную систему. Различные PDE-изоферменты, следовательно, могут играть различные физиологические функции. Соединения, которые селективно ингибируют семейства PDE или изоферменты, могут показывать конкретную терапевтическую активность, меньшее количество побочных эффектов или и то, и другое.
Об обнаружении фосфодиэстеразы 10А (PDE10A) сообщалось в 1999 г. Из всех 11 известных семейств PDE PDE10 имеет наиболее ограниченное распределение с высокой экспрессией только в головном мозге и семенниках.
В головном мозге мРНК и белок PDE10A-фермента высоко экспрессируются в большей части срединных шипиковых нейронов (MSN) стриатума. Такое уникальное распределение PDE10A в головном мозге, наряду с его увеличенной фармакологической характеристикой, указывает на возможное применение ингибиторов PDE10A при лечении неврологических и психиатрических расстройств, подобных шизофрении.
В базальных ядрах срединные шипиковые нейроны (MSN) составляют основное место для рецепции и интеграции кортикального глутаматергического и среднемозгового дофаминергического входа и образуют важнейшие пути выхода, которые помогают различать и действовать в соответствии с релевантными и иррелевантными когнитивными и двигательными паттернами.
MSN представляют собой GABA-эргические проекционные нейроны, равномерно распределенные по двум различающимся путям. Стрионигральные MSN (по прямому пути) экспрессируют дофаминовый рецептор D1 и нейропептиды динорфин и вещество Р; стриопаллидальные MSN (по непрямому пути) экспрессируют дофаминовые рецепторы D2 и нейропептид энкефалин. Дофаминовые рецепторы D1 положительно связаны с продуцированием сАМР, тогда как дофаминовые рецепторы D2 связаны с продуцированием сАМР отрицательно. Эти пути оказывают влияние на концентрацию внеклеточного дофамина и модулируют двигательные и поведенческие реакции.
Ингибиторы PDE10 и шизофрения.
Вследствие преобладающей локализации PDE10 в срединных шипиковых нейронах (MSN) большая
часть исследований по ингибиторам PDE сфокусирована на доклинических моделях психоза.
На основании исследований, проведенных на нокаутированных мышах, эффекты ингибирования PDE10 в отношении экспрессии генов стриатума были сравнены с эффектами, вызванными агонистом рецептора D1 и антагонистом рецептора D2.
Шизофрения является тяжелым и хроническим психическим заболеванием, которое затрагивает приблизительно 1% населения. Клинические симптомы становятся очевидными сравнительно рано в жизни, как правило, проявляясь во время пубертатного периода или ранней взрослости. Симптомы шизофрении обычно делят на симптомы, описываемые как позитивные, включая галлюцинации, бредовые идеи и беспорядочные мысли, и симптомы, называемые негативными, которые включают социальную самоизоляцию, пониженную привязанность, скудность речи и неспособность испытывать удовольствие. Кроме того, пациенты с шизофренией страдают нарушениями познавательной способности, такими как ухудшенное внимание и память. Этиология заболевания, по-прежнему, неизвестна, но была выдвинута гипотеза, что аберрантные действия нейромедиаторов лежат в основе симптомов шизофрении. Наиболее часто рассматривается дофаминергическая гипотеза, которая предполагает, что гиперактивность дофаминовой передачи ответственна за позитивные симптомы, наблюдаемые у пациентов с шизофренией.
Эффективность действия продаваемых в настоящее время антипсихотических средств коррелирует с их способностью ингибировать дофаминовые D2-рецепторы. Кратковременное и длительное введение антипсихотических средств, таких как галоперидол, имеет характерные эффекты в отношении экспрессии генов стриатума. Также было сделано наблюдение, что ингибирование PDE10A производит изменения в экспрессии генов стриатума, подобно изменениям, вызываемым галоперидолом.
Атипичные антипсихотические средства, такие как клозапин, оланзапин, рисперидон и палипери-дон, проявляют более низкий профиль экстрапирамидных нежелательных эффектов и поздней дискине-зии, что связано с кратковременной и длительной блокадой D2-рецептора. Однако по-прежнему существует потребность в разработке новых антипсихотических средств с более низкими побочными эффектами и с использованием подходов, выходящих за рамки блокады дофаминового D2-рецептора.
Данные in vivo позволяют предположить, что ингибиторы PDE10 могут продуцировать каталепсию, но по-другому относительно того, что наблюдают с применяемыми в настоящее время антипсихотическими средствами, такими как галоперидол, что относят к активации нейронов как прямого, так и непрямого пути в стриатуме.
Ингибиторы PDE10 могут обладать фармакологическим профилем, подобно профилю атипичных антипсихотических средств, но лишенным побочных эффектов, связанных с органом, не являющимся "мишенью", которые часто наблюдаются с доступными в настоящее время антипсихотическими средствами. Хотя побочные эффекты, подобно экстрапирамидальным симптомам (EPS), наблюдаются при относительно низких дозах, они являются сравнительно слабовыраженными.
Поскольку ингибиторы PDE10 могут быть использованы для повышения уровней сАМР и/или cGMP в клетках, которые экспрессируют фермент PDE10, например, в нейронах, которые составляют базальные ядра, ингибиторы PDE10 могут быть полезными при лечении шизофрении и, кроме того, ряда состояний, затрагивающих базальные ядра, таких как состояния, описанные в данном описании, например ожирение, инсулиннезависимый диабет, биполярное аффективное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и боль.
В WO 2004/087710 (Pharmacia and Upjohn Company) раскрыт №(1-этилпропил)-7-(6-метокси-2-метил-3 -пиридинил)-2,6-диметилпирроло [ 1,2-Ъ]пиридазин-4-амин и 7-(6-метокси-2-метил-3 -пиридинил)-2,6-диметил-N-(1-метилпропил)пирроло[1,2-b]пиридазин-4-амин в качестве антагонистов рецептора CRF (фактора высвобождения кортикотропина), в WO 2006/102194 (Eli Lilly and Company) раскрыты имида-зо^Д-^пиридазины, несущие 5-членное ароматическое кольцо в положении 3 и линейный алкильный заместитель в положении 8, в качестве антагонистов рецептора CRF1. Рецептор CRF был признан в качестве возможной мишени для лечения депрессивных состояний, тревожных расстройств, цереброваску-лярных расстройств, синдрома раздраженного кишечника и застойной сердечной недостаточности, но не шизофрении.
По-прежнему, существует большая потребность в антипсихотических средствах с фармакологическим профилем, подобно профилю атипичных антипсихотических препаратов, с низким проявлением экстрапирамидального симптома.
Задачей настоящего изобретения является предоставление новых соединений, которые являются ингибиторами фермента PDE10. Соединения настоящего изобретения представляют собой сильнодействующие соединения прямого (центрального) действия, которые проявляют эффективность в доклинических моделях изменения поведения, в которых известные клинические полезные антипсихотические препараты проявляют сходные позитивные реакции, например, в обратном развитии вызванной апомор-фином стереотипии и вызванной фенилциклидином (РСР) гиперлокомоции у грызунов. Кроме того, репрезентативные соединения вызывают обратное развитие эффектов гиполокомоции, проявляемых под действием SCH23390, антагониста рецептора D1. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут действовать в качестве дофамин-модулирующих агентов, ингибируя состояния дофаминергиче-ской (D2) гиперактивности и вызывая обратное развитие состояний дофаминергической (D2) гипоактив-
и к их стереоизомерным формам,
где R1 представляет собой пиридинил; пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или C1-4алкилоксигруппой; тетрагидропиранил или NR6R7;
R2 представляет собой водород, C1-4^raui, трифторметил, C3-8циклоалкил или С1-4алкилоксигруппу;
R3 представляет собой водород, хлор, С1-4алкил, трифторметил или C3-8циклоалкил;
Het представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пи-разолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила;
R4 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил-С0-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, дифтор-циклопропилметил, циклопропилдифторэтил, C3-8циклоалкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил, ^^алки-локсигруппу, трифторметил-С0-4алкилоксигруппу, С3-8циклоалкил-С1-4алкилоксигруппу, C3-8циклоалкил-С1-4алкил, C1-6алкилокси-С1-4алкилоксигруппу, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR6aR7aC1-4алкил или NR6aR7a;
R5 представляет собой водород или С1-4алкил;
R6, R6a, R7 и R7a представляют собой, каждый независимо, водород или С1-4алкил или, взятые вместе с N, могут образовывать радикал формул (а), (Ь) или (с)
где каждый R8, если присутствует, независимо друг от друга представляет собой С1-4алкил;
R9 представляет собой водород или С1-4алкилоксигруппу;
R10 представляет собой водород или С1-4алкил;
m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
n равно 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 1 или 2;
и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или
эксципиент.
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарст-
венного средства.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или фармацевтической композиции согласно изобретению при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний.
Корме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I) в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний.
Кроме того, изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно изобретению, отличающемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I).
Изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и дополнительное фармацевтическое средство, в качестве комбинированного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предупреждении неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний.
Подробное описание изобретения
Химические названия соединений настоящего изобретения были образованы в соответствии с номенклатурными правилами, согласованными с Реферативной службой по химии (CAS) с использованием программного обеспечения Advanced Chemical Development, Inc. (версия 10.01 ACD/Name product; текущий вариант программы 15494, декабрь 2006 г.). В случае таутомерных форм было образовано название изображенной таутомерной формы структуры. Однако должно быть ясно, что другая неизображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.
Определения
Термин "галоген" или "гало", который используют в данном описании как таковой или как часть другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду, где фтор или хлор является предпочтительным.
Термин "C0-4алкил", "C1-4^ccffii" или "C1-5алкил", который применяют в данном описании как таковой или как часть другой группы, если не указано иное, относится к насыщенной линейной или разветвленной углеводородной радикальной группе, имеющей, если не установлено иное, от 0 до 4, 1-4 или 1-5 атомов углерода, которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью, такой как метил, этил, пропил, бутил, 1-пентил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил и 3-метилбутил.
Термин "С3-8циклоалкил", который применяют в данном описании как таковой или как часть другой группы, если не указано иное, является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, цикло-гексила, циклогептила и циклооктила.
Термин "субъект", который используют в данном описании, относится к животному, предпочтительно к млекопитающему (например, к кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно к человеку, который является или был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество", который используют в данном описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лечебный ответ в тканевой системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, врач-ветеринар, лечащий доктор или другой врач-консультант, который включает частичное снятие или обратное развитие симптомов заболевания или расстройства, которое подлежит лечению.
Как используют в данном описании, термин "композиция" охватывает продукт, содержащий конкретно описанные ингредиенты в заданных количествах, а также любой продукт, который образуется, прямо или косвенно, в результате комбинирований конкретно описанных ингредиентов в заданных количествах.
Как используют в данном описании, термин "лечение" относится ко всем процессам, в ходе которых может происходить замедление, прерывание, обратное развитие или прекращение прогрессирования заболевания, но не обязательно указывает на полное исключение всех симптомов.
Если не установлено иное, гетероциклические заместители в R1, такие как тетрагидропиранил и пи-ридинил, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) с помощью любого доступного атома углерода кольца. Так, например, в том случае, когда Het представляет собой пиридинил, он может быть пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, если специально не указано иное.
Заместители, охватываемые термином Het, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) с помощью любого доступного атома углерода или гетероатома кольца, в случае необходимости, если специально не указано иное. Het, как использовано в данном описании, предпочтительно представляет собой 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, предпочтительно связанное с имидазо[1,2-Ь]пиридазиновой кольцевой системой посредством доступного атома углерода кольца. В том случае, когда Het является пиридином и R5 является метилом, заместитель R5 размещен в Het предпочтительно в мета- или пара-положении относительно положения присоединения к имида-зо[1,2-Ь]пиридазиновому ядру.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его сте-реохимически изомерной форме,
где R1 выбирают из пиридинила; пиридинила, необязательно замещенного галогеном, C1-4алкилом, трифторметилом или C1-4алкилоксигруппой; тетрагидропиранила и NR6R7; где R6 и R7, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), как определено выше;
R2 выбирают из водорода, метила, этила, циклопропила, изопропила, метоксигруппы и трифторме-
тила;
R3 выбирают из водорода, хлора, метила, трифторметила и циклопропила;
Het выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, оксазолила, ти-азолила, пиразолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила; и R4-R10, m, n и о являются такими, как определено выше; или к его фармацевтически приемлемой соли и сольвату.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме,
где R1 выбирают из пиридинила, который может быть необязательно замещен галогеном, С1-4ал-килом, трифторметилом или С1-4алкилоксигруппой; морфолинила и NR6R7; где R6 и R7, взятые вместе с
азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), где n равно 3 и o равно 1; Het выбирают из пиридинила и пиразолила;
R4 представляет собой водород, Q^m^, трифторметил-С0-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, дифтор-циклопропилметил, циклопропилдифторэтил, C3-8циклоалкил, C1-4алкилокси-С1-5алкил, Cbz^couroKOT-группу, трифторметил-C0-4алкилоксигруппу, С3-8циклоалкил-С1-4алкилоксигруппу, С1-6алкилокси-С1-4алкилоксигруппу, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR6aK7aC1-4алкил или NR6aR7a;
где R6, R6a, R7 и R7a представляют собой, каждый независимо, водород или С1-4алкил или, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), где n равно 3, R9 представляет собой водород или C1-4алкилоксигруппу; m равно 0, o равно 1 и R10 представляет собой водород;
и остальные переменные R2-R5 являются такими, как определено выше;
или к его фармацевтически приемлемой соли и сольвату.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме,
где R1 выбирают из пиридинила, морфолинила и пирролидинила;
R4 выбирают из водорода; метила; этила; изопропила; изобутила; трифторметила; 2,2,2-трифторэтила; 2-гидрокси-2-метилпропила; (2,2-дифторциклопропил)метила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; циклопропила; 2-метоксиэтила; 2-метоксипропила; (28)-2-метоксипропила; 2-изопропоксиэтила; 2-этоксиэтила; этоксиметила; 1-этокси-1-метилэтила; 1-метокси-1-метилэтила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 3-метокси-3-метилбутила; 3-метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; изопропоксигруппы; 2,2,2-трифторэтоксигруппы; циклопропилметоксигруппы; 2-метоксиэтоксигруппы;
2- метокси-2-метилпропоксигруппы; тетрагидро-2Н-пиран-4-ила; (пиридин-3-ил)метила; 2-(пирролидин-1-ил)этила; изопропиламиногруппы; морфолин-4-ила; пирролидин-1-ила; пиперазин-1-ила; (3R)-3-метоксипирролидин-1-ила и (38)-3-метоксипирролидин-1-ила;
представляет собой водород или метил; R2, R3 и Het являются такими, как определено выше; или к его фармацевтически приемлемой соли и сольвату.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме, где R1 выбирают из морфолинила и пиридинила;
R2 выбирают из водорода, метила, этила, метоксигруппы и циклопропила; R3 выбирают из водорода, метила и циклопропила; Het представляет собой пиридинил или пиразолил;
R4 выбирают из этила; изопропила; изобутила; 2,2,2-трифторэтила; 2-гидрокси-2-метилпропила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; циклопропила; 2-метоксиэтила; (28)-2-метоксипропила; 2-этоксиэтила; этоксиметила; 1-этокси-1-метилэтила; 1-метокси-1-метилэтила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 3-метокси-
3- метилбутила; 3-метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2-метилпропоксигруппы; тетрагидро-2Н-пиран-4-ила; морфолин-4-ила; пиперазин-1-ила и (3R)-3-метоксипирролидин-1-ила;
представляет собой водород или метил; или к его фармацевтически приемлемой соли и сольвату.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме, где R1 выбирают из морфолинила и пиридинила; R2 выбирают из водорода, метила, метоксигруппы и циклопропила; R3 выбирают из водорода, метила и циклопропила; Het представляет собой пиридинил или пиразолил;
R4 выбирают из этила; изопропила; изобутила; 2,2,2-трифторэтила; 2-гидрокси-2-метилпропила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; циклопропила; 2-метоксиэтила; (28)-2-метоксипропила; 2-этоксиэтила; этоксиметила; 1-этокси-1-метилэтила; 1-метокси-1-метилэтила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 3-метокси-3-метилбутила; 3-метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2-метилпропоксигруппы; тетрагидро-2Н-пиран-4-ила; морфолин-4-ила; пиперазин-1-ила и (3R)-3-метоксипирролидин-1-ила;
представляет собой водород или метил;
или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме, где R1 выбирают из морфолинила и пиридинила; R2 выбирают из водорода, метила, метоксигруппы и циклопропила; R3 выбирают из водорода, метила и циклопропила; Het представляет собой пиридинил или пиразолил;
R4 выбирают из 2-метоксиэтила; 3-метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 1-этокси-1-метилэтила; 1-метокси-1-метилэтила; 2-метоксиэтоксигруппы; этоксиметила;
2- метокси-2-метилпропоксигруппы; морфолин-4-ила; 2-этоксиэтила; тетрагидро-2Н-пиран-4-ила; этила;
3- метокси-3-метилбутила; пиперазин-1-ила; изопропила; циклопропила; (3R)-3-метоксипирролидин-1-ила и изобутила;
представляет собой водород или метил; или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Более предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимиче-ски изомерной форме,
где R1 выбирают из морфолин-4-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила; Het выбирают из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и 1Н-пиразол-4-ила; и R2-R5 являются такими, как определено выше; или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или к его стереохимически изомерной форме, где R1 представляет собой морфолин-4-ил; Het представляет собой пиридин-3-ил или пиридин-4-ил; и R2-R5 являются такими, как определено выше; или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I),
где R1 представляет собой морфолин-4-ил;
представляет собой метил; представляет собой водород; Het представляет собой пиридин-3-ил;
представляет собой 2-метоксиэтил; представляет собой водород; или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где R3 представляет собой водород, и остальные переменные являются такими, как определено выше, и к их стереохими-чески изомерным формам и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), имеющим формулу (Г-а) или (Г-Ь)
(Г-а) (Г-Ь)
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.
В дополнительном варианте осуществления R1 представляет собой морфолин-4-ил. В дополнительном варианте осуществления R1 представляет собой пиридин-4-ил. В дополнительном варианте осуществления R1 представляет собой пиридин-3-ил. В дополнительном варианте осуществления R3 представляет собой водород.
В дополнительном варианте осуществления R2 представляет собой метил и R3 представляет собой
водород.
В дополнительном варианте осуществления Het представляет собой 3-пиридинил или 4-пиридинил.
В дополнительном варианте осуществления Het представляет собой 1Н-пиразол-4-ил.
В дополнительном варианте осуществления R4 выбирают из этила; изопропила; изобутила; 2,2,2-трифторэтила; 2-гидрокси-2-метилпропила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; циклопропила; 2-метоксиэтила; (28)-2-метоксипропила; 2-этоксиэтила; этоксиметила; 1-этокси-1-метилэтила; 1-метокси-1-метилэтила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 3-метокси-3-метилбутила; 3-метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2-метилпропоксигруппы; тетрагидро-2Н-пиран-4-ила; морфолин-4-ила; пиперазин-1-ила и (3R)-3-метоксипирролидин-1-ила.
В дополнительном варианте осуществления R4 выбирают из этила; изопропила; изобутила; 2-
гидрокси-2-метилпропила; циклопропила; 2-метоксиэтила; 2-этоксиэтила; этоксиметила; 1-этокси-1-
метилэтила; 1-метокси-1-метилэтила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 3-метокси-3-метилбутила; 3-
метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2-
метилпропоксигруппы; тетрагидро-2Н-пиран-4-ила; морфолин-4-ила; пиперазин-1-ила и (3R)-3-метоксипирролидин-1-ила.
В дополнительном варианте осуществления R4 выбирают из этила; 2-гидрокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2-метилпропоксигруппы и морфолин-4-ила.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I'-а) или (I'-b),
где R1 представляет собой морфолин-4-ил;
представляет собой метил; представляет собой водород; Het представляет собой пиридин-3-ил;
представляет собой 2-метоксиэтил и представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (Г-с)
1 2 3 4a
где R1, R2, R3 являются такими, как определено выше, R4a выбирают из группы, состоящей из водорода, C^^Kum, трифторметил-С0-4алкила, гидрокси-С1-4алкила, дифторциклопропилметила, циклопро-пилдифторэтила, С3-8циклоалкила, C1-4алкилокси-C1-5алкила, тетрагидропиранила и пиридинилметила.
В дополнительном варианте осуществления R4a выбирают из водорода, изобутила; 2,2,2-трифторэтила; (2,2-дифторциклопропил)метила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; 2-метоксиэтила; (2S)-2-метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; тетрагидро-2Н-пиран-4-ила и (пиридин-3-ил)метила.
В другом варианте осуществления R4a выбирают из изобутила; 2,2,2-трифторэтила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; 2-метоксиэтила; (2S)-2-метоксипропила и 2-метокси-2-метилпропила.
Особенно предпочтительные соединения могут быть выбраны из группы, состоящей из 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-
морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 1),
3-[6-(3-метоксипропил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 2),
3-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 3),
3- [6- (2-метокси-1, l-димет'илэтил) -3-пиридинил] -2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 4),
3-[6-(1-этокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 5),
3-[6- (1-метокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 6),
3-[й-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-2-ыетил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 7),
3-[6-(2-метоксиэтокси)-5-метил-З-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 8),
3-[б-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(3-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 9),
2- циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 10),
3- [6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 11),
2-метокси-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 12),
6-циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8 (4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 13),
6-циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8 (4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 14),
2- циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-б-метил-8 (4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 15),
3- [6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 16),
3-[б-(этоксиметил)-3-пиридинил-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 17),
3-[б-(2-метокси-2-метилпропокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 18),
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 19),
3- [б-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 20),
3-[б-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 21),
2- циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь)пиридазина (соединение 22),
3- [б-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2,6-диметил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 23),
3-[б-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2, б-диметил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 24),
3-[6-(2-этоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 25),
3-[2-(2-метоксиэтил)-4-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 26),
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-пиридинил]- имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 27),
3- (б-этил-3-пиридинил)-2-меТИЛ-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 28)
3-[6-(З-метокси-З-метилбутил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 29)
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 30),
2-метил-З-[б-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8- (4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 31),
2- метил-З-[б-(1-метилэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 32),
3- (6-циклопропил-З-пиридинил)-2-метил-З-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 33),
3-[6-[(3R)-З-метокси-1-пирролидинил]-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 34),
2- метил-З-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 35),
3- [1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 36),
3-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 37),
2-циклопропил-З-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 38),
2-метил-З-(б-метил-3-пиридинил)-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 39),
6-циклопропил-З-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил] ¦ 2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 40) ,
6-циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 41),
6-циклопропил-З-[5-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 42),
6-циклопропил-З-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил] -
2- метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение
43) ,
2-циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 44),
2-циклопропил-З-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил] 8-(4-морфолинил)имидазоЕ1,2-Ь]пиридазина (соединение 45),
2- циклопропил-З-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 46),
3- [6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил1-2, 6-диметил-8' (4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 47),
3-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-2,б-диметил-8' (4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 48),
3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2,6-диметил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 49),
2- циклопропил-З-[6-(2-ыетокси-2-метилпропил)-3-пиридинил] 8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 50),
3- [6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 51),
3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 52),
2-циклопропил-З-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил] 6-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 53) ,
5- [2-циклопропил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-
3- ил]-а,а-диметил-2-пиридинэтанола (соединение 54),
2-циклопропил-З-[б-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил) ¦ 6-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 55) ,
2- циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-б-метил-8' (4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 56),
3- [6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 57),
6- циклопропил-2-метил-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-
(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 58),
6-циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил1 8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 59),
3-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 60),
3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 61),
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(2,2,2-трифторэтокси)-з-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 62),
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(трифторметил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 63),
3- [6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-З-(4-морфолинил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 64),
3-[6-(циклопропилметокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 65),
2-метил-З-[6-(1-метилэтокси)-3-пиридинил]-8- (4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 66),
2- метил-З-[2-(1-метилэтокси)-4-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 67),
2,6-диметил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 68),
3- [6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2,б-диметил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 69),
2, 6-диметил-З-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 70),
2-циклопропил-6-метил-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 71),
2-циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-б-метил' 8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 72),
2-циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 73),
2-циклопропил-З-[6-{2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-6-метаот 8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 74),
2-циклопропил-6-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 75),
2-метил-З-[6-[2-(1-метилэтокси)этил]-3-пиридинил]-8-(4-
морфолинил)имидазо[1, 2-Ь]пиридазина (соединение 76),
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-[2-(1-пирролидинил)этил]-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 77),
6-циклопропил-2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение
78) ,
2-циклопропил-6-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение
79) ,
2- циклопропил-б-метил-8-(4-пиридинил)-3-[б-(тетрагидро-2Н-
пиран-4-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение
80) ,
б-циклопропил-2-метил-8-(4-пиридинил)-3-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение
81) ,
8-(4-морфолинил)-3-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 82),
3- (6-этил-З-пиридинил)-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-
Ыпиридазина (соединение 83),
2-циклопропил-З-(6-этил-З-пиридинил)-б-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 84),
2-циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 85),
6-циклопропил-З-(6-этил-З-пиридинил)-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 86),
2- циклопропил-З-(6-этил-З-пиридинил)-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 87),
3- (6-этил-З-пиридинил)-2,б-диметил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 88),
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(1-пирролидинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 89),
N-(1-метилэтил)-5-(2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2-пиридинамина (соединение 90),
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[2-(4-морфолинил)-4-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 91),
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[2-(1-пирролидинил)-4
пиридинил]имидазо[1,2-b]пиридазина (соединение 92),
Ы- (1-метилэтил)-4-[2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-
Ь]пиридазин-3-ил]-2-пиридинамина (соединение 93),
6-циклопропил-2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[б-(4-
морфолинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение
94),
2-циклопропил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 95),
2,6-диметил-З-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 96),
2-метил-З-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-8- (4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 97),
2-циклопропил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 98),
6-циклопропил-2-метил-З-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-8 (4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 99),
2-циклопропил-6-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 100),
2-циклопропил-6-метил-3-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-8 (4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 101),
2-циклопропил-З-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь)пиридазина (соединение 102),
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[2-(1-пиперазинил)-4-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 103),
2-метил-З-[6-(2-метилпропил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 104),
2- метил-З-[2-(2-метилпропил)-4-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 105),
циклопропил-3-(6-этил-З-пиридинил)-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 106),
6-циклопропил-З-(6-этил-З-пиридинил)-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 107),
(6-этил-З-пиридинил)-2,6-диметил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 108),
3- (6-этил-З-пиридинил)-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-
Ыпиридазина (соединение 109),
3-(6-циклопропил-З-пиридинил)-2,б-диметил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 110),
3-(б-циклопропил-3-пиридинил)-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение ill),
3-(6-циклопропил-З-пиридинил)-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ыпиридазина (соединение 112),
3-[6-[(3S)-3-метокси-1-пирролидинил]-3-пиридинил]-2-метил 8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 113),
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 114),
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-(3-пиридинилметил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 115),
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 116),
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 117),
3- (1-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 118)
2- циклопропил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пираэол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 119),
3- [1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-(1-метилэтил)-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 120),
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-(1-метилэтил)-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 121),
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 122),
3-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8 ¦ (4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 123),
2-метил-З-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 124),
6-циклопропил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 125) ,
6-циклопропил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 126)
2- этил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 127),
3- [1-(2-циклопропил-2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1, 2-Ь]пиридазина (соединение
128) ,
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-пиридинил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение
129) ,
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 130),
3-[1-[(2S)-2-метоксипропил]-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 131),
2- этил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 132),
3- [1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2,б-диметил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 133),
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2, б-диметил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 134),
2- метил-8-(4-пиридинил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 135),
3- [1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(1-пирролидинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 136),
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-(2,2, 2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 137),
циклопропил-8-(4-морфолинил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 138),
[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 139),
2-метокси-3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 140),
2-циклопропил-8-(4-пиридинил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 141),
2-циклопропил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 142),
2-циклопропил-З-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4
ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 143),
8-(4-морфолинил)-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 144),
3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 145),
б-хлор-2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 146),
б-хлор-3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 147),
2- циклопропил-З-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 148) и
3- [5-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 149),
и их стереоизомерных форм, фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Более предпочтительные конкретные соединения представляют собой соединения 1-38 и их фармацевтически приемлемые соли.
Другие, особенно предпочтительные соединения включают
гидрохлорид 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 1а),
малеат 3-[б-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение lb),
моногидрат 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 1с),
гидрохлорид 3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 21а),
гидрохлорид 2-циклопропил-З-[б-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1, 2-Ь]пиридазина (соединение 45а),
3-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-2,6-диметил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 48),
2- циклопропил-З-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 50),
5-[2-циклопропил-8-(4-морфолинил)имидазо[1, 2-Ь]пиридазин-3-ил]-а, а-диметил-2-пиридинэтанол (соединение 54),
3- [б-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4
пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 61),
2,б-диметил-8-(4-морфолинил)-3-[б-(4-морфолинил)-3-пиридил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 68),
2-циклопропил-6-метил-З-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 71),
2-циклопропил-З-[б-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-6-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь)пиридазин {соединение 72),
2- метил-в-(4-морфолинил)-3-[2-(4-морфолинил)-4-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 91),
3- (1-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 118),
2-метил-З-(1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 124),
6-циклопропил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 125),
2- этил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 127),
3- [1-[(2S)-2-метоксипропил]-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 131),
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2,б-диметил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 133),
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2,б-диметил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 134),
2-метил-8-(4-пиридинил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 135),
2-циклопропил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо(1,2-Ь]пиридазин (соединение 142),
2-циклопропил-З-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 143),
6-хлор-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 147) и
2-циклопропил-З-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (соединение 148),
и их стереоизомерных форм, фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Что касается применения в терапии, соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, либо фармацевтически приемлемые, либо фармацевтически неприемлемые, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли определяют, как включающие терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены путем обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородными кислотами, в частности хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гид-роксиуксусной кислотой, пропановой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, бензолсульфокислотой, паратолуолсульфокислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, пара-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой.
В свою очередь, указанные солевые формы могут быть преобразованы в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, также могут быть преобразованы в их терапевтически активные нетоксичные формы соли основания путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы соли основания включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности литиевые, натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли, соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин,
диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-Б-глюкамин, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, например аргинином и лизином.
В свою очередь, указанные солевые формы могут быть преобразованы в формы свободной кислоты путем обработки соответствующей кислотой.
Термин сольват охватывает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Термин "стереохимически изомерные формы" или "стереоизомерные формы", который используют выше в данном описании, определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не приведено или указано иное, то химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастерео-меры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Изобретение также охватывает каждую из индивидуальных изомерных форм соединений формулы (I) и их солей и сольватов, по существу свободную, то есть связанную менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, в особенности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, в том случае, когда соединение формулы (I) задано, например, как (R), это означает, что соединение, по существу, не включает изомер (S). Стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических, (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию.
Следуя правилам номенклатуры CAS, в том случае, когда в соединении присутствуют два стерео-генных центра известной абсолютной конфигурации, дескриптор R или S присваивают (на основе правила последовательности Cahn-Ingold-Prelog) хиральному центру с наименьшей цифрой, сравнительному центру. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают при помощи относительных дескрипторов [R*,R*] или [R*,S*], где R* всегда задан как сравнительный центр, [R*,R*] означает центры с одинаковой хиральностью и [R*,S*] означает центры с различной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшей цифрой в молекуле соединения имеет S-конфигурацию и второй центр имеет R-конфигурацию, то стереодескриптор будет обозначен как S-[R*,S*].
В рамках данного описания элемент, в частности, при упоминании в связи с соединением формулы (I) включает все изотопы и изотопные смеси этого элемента, либо встречающиеся в природе или синтетически полученные, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 3Н, 11С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбирают из группы, состоящей из 3Н, 11С и 18F.
Получение.
Соединения согласно изобретению, как правило, могут быть получены с использованием последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту. В частности, соединения могут быть получены в соответствии со следующими способами синтеза.
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с использованием известных в данной области методов разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие диастерео-мерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомер-ные солевые формы затем разделяют, например, при помощи селективной или фракционированной кристаллизации и энантиомеры выделяют из них щелочью. Альтернативный способ отделения энантиомер-ных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически.
А. Получение конечных соединений.
Соединение формулы (I), где R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше, R3 представляет собой водород и Het представляет собой пиридинил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (1а)
СГ N Д
где R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол или этанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40°С, или с формиатом аммония в присутствии
подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или дихлорметан, или их смеси, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 40 до 100°С.
Соединение формулы (I), где R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше, R3 представляет собой С1-4алкил или С3-8циклоалкил и Het представляет собой пиридинил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (Ia), где R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше, с производным бороновой кислоты формулы R3B(OH)2, где R3 представляет собой С1-4алкил или C3-8циклоалкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия(П), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия или фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды или толуола, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Альтернативно, соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II)
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и halo представляет бром или йод, с производным бороновой кислоты формулы (III)
где R4 и R5 являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и halo представляет бром или йод, с боронатным производным формулы (IV)
где R4 и R5 являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии походящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V)
с галогенпиридином формулы (VI)
где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и halo представляет бром или йод, в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия(П), в присутствии походящего фосфинового лиганда, такого как бутилди-1-адамантилфосфин, в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как ^^диметилформамид или N-метилпирролидин, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединение формулы (II), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, за исключением того случая, когда одновременно R1 представляет собой NR6R7, R2 представляет собой трифторметил, R3 представляет собой хлор и halo представляет бром или йод, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, с N-бром- или N-йодсукцинимидом, в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 40°С.
Соединение формулы (V), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, и R3 представляет собой водород, также может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (Va)
где R1 и R2 являются такими, как определено выше, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол или этанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40°С, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или дихлорметан, или их смесь, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 40 до 100°С.
Соединение формулы (V), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, и R3 представляет собой С1-4алкил или С3-8циклоалкил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (Va), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, с производным бороновой кислоты формулы R3B(OH)2, где R3 представляет собой С1-4алкил или С3-8циклоалкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия(П), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, в присутствии походящего основания, такого как карбонат натрия или фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды или толуола, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединение формулы (V), где R1 представляет собой пиридинил, пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или С1-4алкилоксигруппой, R2 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил или С3-8циклоалкил и R3 представляет собой хлор или трифторметил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII)
(VII)
где R2 является таким, как определено выше, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор, бром или йод, с производным бороновой кислоты формулы R1B(OH)2, где R1 представляет собой пиридинил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или С1-4алкилоксигруппой, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных
условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединение формулы (V), где R1 представляет собой NR6R7, R2 является таким, как определено выше, R3 представляет собой хлор или трифторметил и R6 и R7 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII), где R2 является таким, как определено выше, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор, бром или йод, с соединением формулы R6R7NH, где R6 и R7 являются такими, как определено выше, в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединения формулы (V), где R1 представляет собой тетрагидропиранил, R2 является таким, как определено выше, и R3 представляет собой хлор или трифторметил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VIII)
где R2 является таким, как определено выше, и R3 представляет собой хлор или трифторметил, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол или этанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40°С, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ди-хлорметан или их смесь, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 40 до 100°С.
Соединение формулы (VIII), где R2 является таким, как определено выше, и R3 представляет собой хлор или трифторметил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII), R2 является таким, как определено выше, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор, бром или йод, с пинаколовым эфиром 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты может быть получен по методикам, подобно описанным Qiu, Y. et al. в WO 2004075846 А2.
Соединение формулы (Vila)
(Vila)
где R2 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил или С3-8циклоалкил и R3 представляет собой хлор или трифторметил, может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII), где R2 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил или С3-8циклоалкил, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор или бром, с йодидом натрия, в присутствии подходящего кислотного катализатора, такого как йодисто-водородная кислота, в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
где R2 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил или С3-8циклоалкил и halo1 представляет хлор или бром, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе, таком как этанол, изопропанол или 1,2-диметоксиэтан, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединение формулы (IX), где R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет бром, может быть получено путем взаимодействия аминопиридазина формулы (XI)
с бромом в присутствии подходящего основания, такого как гидрокарбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 25°С.
Соединение формулы (IX), где R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор, может быть получено из аминопиридазина формулы (XI) по методикам, подобно описанным Dewdney, N. et al. в WO 2009077334 A1.
Соединение формулы (X), где R2 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил или С3-8циклоалкил и halo представляет хлор или бром, может быть приобретено коммерчески или получено по методикам, подобно описанным в публикации Gaudry, М.А. Organic Syntheses, 1976, 55.
Соединение формулы (XI), где R3 представляет собой хлор, может быть приобретено коммерчески.
Соединение формулы (XI), где R3 представляет собой трифторметил, может быть получено по методикам, подобно описанным De Bruyn, M.F.L. et al. в WO 2007048779 A1.
Соединение формулы (V), где R1 представляет собой NR6R7, R2 представляет собой С1-4алкилок-сигруппу, R3 представляет собой хлор или трифторметил и R6 и R7 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XII)
где R1 представляет собой NR6R7, R3 представляет собой хлор или трифторметил и R6 и R7 являются такими, как определено выше, с реагентом формулы (X), где R2 представляет собой С1-4алкилоксигруппу и halo1 представляет собой хлор или бром, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединение формулы (XII), где R1 представляет собой NR6R7, R3 представляет собой хлор или трифторметил и R6 и R7 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (IX), где R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет хлор или бром, с соединением-производным формулы R6R7NH, где R6 и R7 являются такими, как определено выше, в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединения формулы (IX) могут быть получены, как описано выше.
Соединение формулы (II), где R1 представляет собой NR6R7, R2 представляет собой трифторметил, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет йод, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XIII)
где R3 представляет собой хлор или трифторметил, с соединением формулы R6R7NH, где R6 и R7 являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединение формулы (XIII), где R3 представляет собой хлор или трифторметил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII), где R2 представляет собой трифторметил, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет бром, с N-йодсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии кислотного катализатора, такого как трифторуксусная кислота, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 60°С.
Соединение формулы (VII), где R2 представляет собой трифторметил, R3 представляет собой хлор или трифторметил и halo представляет бром, может быть получено так, как описано выше.
где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой Alk1 -оксиэтил и Alk1 представляет собой С1-4алкил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XIV)
Соединение формулы (lb)
где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, со спиртом формулы Alk1-OH, где Alk1 представляет собой С1-4алкил, в присутствии подходящего основания, такого как натриевая или калиевая соль соответствующего спирта, в подходящем растворителе, таком как соответствующий спирт, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Альтернативно, соединение формулы (Ib), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой Alk1-оксиэтил и Alk1 представляет собой С1-4алкил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XIV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, со спиртом формулы Alk1-OH, где Alk1 представляет собой С1-4алкил, в присутствии подходящей кислоты, такой как гидросульфат калия, в подходящем растворителе, таком как соответствующий спирт, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Спирт формулы Alk1-OH, где Alk1 представляет собой С1-4алкил, может быть приобретен коммерчески или, альтернативно, может быть получен по методикам, подобно описанным Morel, P. в US 2008102028 А1.
Соединение формулы (XIV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XV)
где
R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с соединением формулы (XVI)
в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Пинаколовый эфир винилбороновой кислоты формулы (XVI) может быть приобретен коммерчески.
Соединение формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (II), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и halo представляет бром или йод, с производным бороновой кислоты формулы (XVII)
где R5 является таким, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединения формулы (II) могут быть получены, как описано выше.
Производное бороновой кислоты формулы (XVII), где R5 является таким, как определено выше, может быть приобретено коммерчески или, альтернативно, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XVIII)
(ХУШ)
где R5 является таким, как определено выше, и halo представляет бром или йод, с триизопропилбо-ратом в присутствии подходящего основания, такого как н-бутиллитий, в присутствии подходящего диамина, такого как ^^№,№-тетраметилендиамин, в подходящем инертном растворителе, таком как ди-этиловый эфир, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -78 до 25°С.
Галогенпиридин формулы (XVIII), где R5 является таким, как определено выше, и halo представляет бром или йод, может быть приобретен коммерчески.
Альтернативно, соединение формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V), где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, с галогенпиридином формулы (XVIII), где R5 является таким, как определено выше, и halo представляет бром или йод, в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия(П), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, такого как бутилди-1-адамантилфосфин, в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как ^^диметилформамид, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединения формулы (V) могут быть получены, как описано выше.
Соединения формулы (Ic)
(Ic) R
где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой NR6aR7a-этил и R6a и R7a являются такими, как определено выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы R6aR7aNH, где R6a и R7a являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего основания, такого как трет-бутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Реагент формулы R6R7NH или R6aR7aNH, где R6, R6a, R7 и R7a являются такими, как определено выше, может быть приобретен коммерчески.
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой этил и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XIV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол или этанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40°С, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или дихлорметан, или их смеси, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 40 до 100°С.
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой тетрагидропиранил и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XIX)
1 2 3 5
где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40°С, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат либо дихлорметан или их смеси, в подходящих реакционных условиях, например при нагревании при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от
40 до 100°С. 1 2 3 5
Соединение формулы (XIX), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с пинаколовым эфиром 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии походящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты может быть получен, как описано выше.
Соединение формулы (Id)
1 2 3 5 2 2
где R , R , R , R и n являются такими, как определено выше, с реагентом формулы Alk -W, где Alk представляет собой С1-4алкил и W представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия, в присутствии подходящего краун-эфира, такого как 18-краун-6, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 80°С.
Реагент формулы Alk2-W, где Alk2 представляет собой С1-4алкил и W представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, может быть приобретен коммерчески.
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R5 являются такими, как определено выше, и R4 представляет собой NR6aR7a, и соединения формулы (XX), которые определены выше, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с реагентом формулы R6aR7aNH, где R6a и R7a являются такими, как определено выше, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение
реакции.
Альтернативно, соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R5 являются такими, как определено выше, и R4 представляет собой NR6aR7a, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с реагентом формулы R6aR7aNH, где R6a и R7a являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия(П), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, такого как рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем инертном растворителе, таком как толуол, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение
реакции.
Реагент формулы R6aR7aNH, где R6a и R7a являются такими, как определено выше, может быть приобретен коммерчески.
Соединения формулы (1е)
где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой Alk3 оксигруппу и Alk3 представляет собой С1-4алкил, трифторметил-С0-4алкил, С3-8циклоалкил-С1-4алкил или С1-4алкилок-си-С1-5алкил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с реагентом формулы Alk3-OH, где Alk3 представляет собой С1-4алкил, трифторметил-С0-4алкил, С3-8циклоалкил-С1-4алкил или С1-4алкилокси-С1-5алкил, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как ^^диметилформамид или диметилсульфоксид, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Реагент формулы Alk3-ОH, где Alk3 представляет собой С1-4алкил, трифторметил-С0-4алкил, С3-8-циклоалкил-С1-4алкил или С1-4алкилокси-С1-5алкил, может быть приобретен коммерчески или может быть получен по методикам, подобно описанным Morel, P. в US 2008102028 А1.
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, R4 представляет собой С1-6алкил и Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с реагентом Гриньяра формулы R4Mg-галоген, где R4 представляет собой С1-6алкил и галоген представляет хлор, бром или йод, в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетилацетонат [1,3-бис-(дифенилфос-фино)пропан]дихлорникеля(П) или железа(Ш), в подходящем инертном растворителе, таком как тетра-гидрофуран или N-метилпирролидинон, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 15°С.
Реагент Гриньяра формулы R4Mg-галоген, где R4 представляет собой С1-6алкил и галоген представляет хлор, бром или йод, может быть приобретен коммерчески.
Альтернативно, соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, и R4 представляет собой С1-4алкил или С3-8циклоалкил, Het представляет собой пиридинил, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с производным бороновой кислоты формулы R4B(OH)2, где R4 представляет собой С1-4алкил или С3-8циклоалкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как ацетат палладия(П), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как толуол, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Производное бороновой кислоты формулы R4B(OH)2, где R4 представляет собой С1-4алкил или С3-8циклоалкил, может быть приобретено коммерчески.
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, и R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или трифторметил-С0-4алкил, Het представляет собой пи-ридинил, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XV), где R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено выше, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с цинкорганическим реагентом формулы Zn(R4)2, где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или трифторметил-С0-4алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагид-рофуран, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Реагент формулы Zn(R4)2, где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или триф-торметил-С0-4алкил, может быть приобретен коммерчески. Альтернативно, реагент формулы Zn(R4)2, где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или трифторметил-С0-4алкил, может быть получен путем взаимодействия соединения формулы R4-галоген, где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или трифторметил-С0-4алкил и галоген представляет собой йод, с цинком в присутствии 1,2-дибромэтана и хлортриметилсилана в подходящем инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 100°С.
Реагент формулы R4-галоген, где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или трифторметил-С0-4алкил и галоген представляет собой йод, может быть приобретен коммерчески или может быть получен путем взаимодействия соединения формулы R4-галоген, где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или трифторметил-С0-4алкил и галоген представляет собой хлор или бром, с йодидом натрия в подходящем инертном растворителе, таком как ацетон, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до
40°С. 4 4
Соединение формулы R4-галоген, где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или трифторметил-С0-4алкил и галоген представляет собой хлор или бром, может быть приобретено коммерчески.
Бороновая кислота формулы (III), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, может быть приобретена коммерчески. Альтернативно, бороновая кислота формулы (III), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получена путем взаимодействия галогенпиридина формулы (VI), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и галоген представляет собой бром или йод, с трии-зопропилборатом в присутствии подходящего основания, такого как н-бутиллитий, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -78 до -10°С.
Производное бороновой кислоты формулы (IV), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, может быть приобретено коммерчески. Альтернативно, соединение формулы (IV), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия галогенпиридина формулы (VI), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и галоген представляет собой бром или йод, с
бис-(пинаколато)дибором в присутствии подходящего катализатора, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), в присутствии подходящего основания, такого как ацетат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как ^^диметилформамид или диметилсуль-фоксид, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Галогенпиридин формулы (VI), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и halo представляет собой бром или йод, может быть приобретен коммерчески. Альтернативно, галогенпиридин формулы (VI), где R5 является таким, как определено выше, halo представляет собой бром и R4 представляет собой С1-6алкил или С3-8циклоалкил, может быть получен путем взаимодействия дигалогенпиридина формулы (XXI)
halo1
(XXI)
где R5 является таким, как определено выше, halo1 представляет собой бром и halo2 представляет собой бром или йод, находящийся в орто-положении к азоту пиридинила, с реагентом формулы R4B(OH)2, где R4 представляет собой С1-4алкил или С3-8циклоалкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Производное бороновой кислоты формулы R4B(OH)2, где R4 представляет собой С1-4алкил или С3-8циклоалкил, может быть приобретено коммерчески.
Альтернативно, галогенпиридин формулы (VI), где R5 является таким, как определено выше, галоген представляет собой бром и R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или трифторме-тил-С0-4алкил, может быть получен путем взаимодействия дигалогенпиридина формулы (XXI), где R5 является таким, как определено выше, halo1 и halo2 независимо представляют собой бром или йод и halo2 находится в орто-положении к азоту пиридинила, с цинкорганическим реагентом формулы Zn(R4)2, где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или трифторметил-С0-4алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Реагент формулы Zn(R4)2, где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или триф-торметил-С0-4алкил, может быть получен, как описано выше.
Соединения формулы (Via)
/^AlkV (Via)
где R5 является таким, как определено выше, Alk4 представляет собой С1-4алкил и Alk5 представляет собой С1_4алкил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VTd)
> N 5
где R5 является таким, как определено выше, и Alk4 представляет собой С1-4алкил, с реагентом формулы Alk52SO4, Alk5 представляет собой С1-4алкил, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 40°С, или с реагентом формулы Alk5-W, где Alk5 представляет собой С1-4алкил и W является уходящей группой, такой как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, например метил-сульфонилоксигруппа, трифторметилсульфонилоксигруппа или метилфенилсульфонилоксигруппа, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид натрия, в присутствии подходящего краун-эфира, такого как 18-краун-6, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне
от 0 до 40°С.
Реагенты формулы Alk52SO4 и Alk5-W, где Alk5 представляет собой С1-4алкил и W является уходя
где R5 является таким, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия метилпи-ридина формулы (VId)
щей группой, такой как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, например ме-тилсульфонилоксигруппа, трифторметилсульфонилоксигруппа или метилфенилсульфонилоксигруппа, могут быть приобретены коммерчески. Соединение формулы (Vic)
где R5 является таким, как определено выше, и метильная группа находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с ^^диметилформамидом в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламид лития, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -78 до -10°С, с последующей обработкой боргидридом натрия в подходящем растворителе, таком как метанол, в подходящих реакционных условиях, таких как подходящая температура, обычно находящаяся в диапазоне от -10 до 40°С.
Соединение формулы (Vie)
где R5 является таким, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия метилпи-ридина формулы (VId), где R5 является таким, как определено выше, и метильная группа находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с ацетоном в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламид лития, в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -78 до -10°С.
Метилпиридин формулы (VId), где R5 является таким, как определено выше, может быть приобретен коммерчески.
Соединение формулы (VH)
где R5 является таким, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия дигало-генпиридина формулы (XXI), где R5 является таким, как определено выше, halo1 представляет собой бром и halo2 представляет собой бром, находящийся в орто-положении по отношению к азоту пиридини-ла, с ацетоном в присутствии подходящего основания, такого как н-бутиллитий, в подходящем инертном растворителе, таком как толуол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -78 до 25°С.
Дигалогенпиридин формулы (XXI), где R5 является таким, как определено выше, halo1 представляет собой бром и halo2 представляет собой бром, может быть приобретен коммерчески.
где R5 является таким, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXII)
Соединение формулы (VIg)
(XXII)
где R5 является таким, как определено выше, с боргидридом натрия в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 40°С.
Соединение формулы (XXII), где R5 является таким, как определено выше, и галоген представляет собой бром, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXIII)
(XXIII)
где R5 является таким, как определено выше, с гидридом диизобутилалюминия, в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 40°С.
Соединение формулы (XXIII), где R5 является таким, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXIV)
Вт (XXIV)
где R5 является таким, как определено выше, с подходящим алкилирующим реагентом, таким как йодметан, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия, в присутствии подходящего краун-эфира, такого как 18-краун-6-эфир, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне
от 0 до 40°С.
Соединение формулы (XXIV), где R5 является таким, как определено выше, может быть приобретено коммерчески или, альтернативно, также может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXV)
где R5 является таким, как определено выше, с цианидом калия в присутствии подходящей неорганической соли, такой как йодид калия, в подходящем растворителе, таком как смесь этанола и воды, и в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 100°С.
Соединение формулы (XXV), где R5 является таким, как определено выше, может быть приобретено коммерчески или, альтернативно, также может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXVI)
(XXVI)
где R5 является таким, как определено выше, с тионилхлоридом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 25°С.
Соединение формулы (XXVI), где R5 является таким, как определено выше, может быть приобретено коммерчески.
где R5 является таким, как определено выше, могут быть получены путем взаимодействия аминопи-
Соединения формулы (Vlh)
ридина формулы (XXVII)
(XXVII)
где R5 является таким, как определено выше, с нитритом натрия в присутствии подходящей неорганической соли, такой как бромид меди(!), и подходящей неорганической кислоты, такой как бромисто-водородная кислота, в подходящем инертном растворителе, таком как вода, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10 до 25°С.
Аминопиридин формулы (XXVII), где R5 является таким, как определено выше, может быть получен путем взаимодействия нитропиридина формулы (XXVIII)
(xxvim
где R5 является таким, как определено выше, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол или этанол, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40°С.
Нитропиридин формулы (XXVIII), где R5 является таким, как определено выше, может быть полу-чей путем взаимодействия галогеннитропиридина формулы (XXIX)
N02 (XXIX)
где R5 является таким, как определено выше, и halo представляет хлор, бром или йод, с пинаколо-вым эфиром 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Галогеннитропиридин формулы (XXIX), где R5 является таким, как определено выше, и halo представляет хлор, бром или йод, может быть приобретен коммерчески.
Пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты может быть получен, как описано выше.
Соединения формулы (VH)
где R5 является таким, как определено выше, и Alk6 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или С3-8циклоалкил-С1-4алкил, halo представляет собой бром или йод, могут быть получены путем взаимодействия дигалогенпиридина формулы (XVIII), где R5 является таким, как определено выше, halo представляет бром или йод, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к азоту пиридини-ла, с реагентом формулы Alk6-OH, где Alk6 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или С3-8циклоалкил-С1-4алкил, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как ^^диметилформамид или диметилсульфоксид, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Аминопиридин формулы (XVIII), где R5 является таким, как определено выше, halo представляет бром или йод, может быть приобретен коммерчески.
Реагент формулы Alk6-OH, где Alk6 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил или С3-8циклоалкил-С1-4алкил, может быть приобретен коммерчески или, альтернативно, также может быть получен по методикам, подобно описанным Morel, P. в US 2008102028 А1.
Соединения формулы (VIj)
где R5, R6a и R7a являются такими, как определено выше, и галоген представляет собой бром или йод, также могут быть получены путем взаимодействия дигалогенпиридина формулы (XVIII), где R5 является таким, как определено выше, и halo представляет бром или йод, атом хлора находится в орто-положении по отношению к азоту пиридинила, с соединением формулы R6aR7aNH, где R6a и R7a являются такими, как определено выше, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе, таком как ацетонитрил, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Реагент формулы R6aR7aNH, где R6a и R7a являются такими, как определено выше, может быть приобретен коммерчески.
Аминопиридин формулы (XVIII), где R5 является таким, как определено выше, halo представляет бром или йод, может быть приобретен коммерчески.
Соединение формулы (I), где R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше, R3 представляет собой водород, Het представляет собой пиразолил и R4 присоединен к атому азота пиразола, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (If)
где R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше, с водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол или этанол, в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 25 до 40°С, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на активированном угле, в подходящем инертном растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или дихлорметан, или их смеси, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 40 до 100°С.
Соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, Het представляет собой пиразолил и R4 присоединен к атому азота пиразола, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II), где R1, R2, и R3 являются такими, как определено выше, и halo представляет бром или йод, с боронатом формулы (XXX)
(XXX)
где R4 и R5 являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединение формулы (XXX), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и R4 присоединен к атому азота пиразола, может быть приобретено коммерчески или, альтернативно, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXXI)
где R5 является таким, как определено выше, с реагентом формулы R4-W, где R4 является таким, как определено выше, и W является уходящей группой, такой как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, например метилсульфонилоксигруппа, трифторметилсульфонилоксигруппа или метилфенилсульфонилоксигруппа, в присутствии основания, такого как карбонат цезия или диизопропи-лэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ^^диметилформамид или ацетонитрил, и в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединения формулы R4-W, где R4 является таким, как определено выше, и W является уходящей группой, такой как галоген, например хлор, бром или йод, могут быть приобретены коммерчески. Соединения формулы R4-W, где R4 является таким, как определено выше, и W является уходящей группой, такой как сульфонилоксигруппа, например метилсульфонилоксигруппа, трифторметилсульфонилокси-группа или метилфенилсульфонилоксигруппа, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы R4-OH с сульфонилхлоридом, например метилсульфонилхлоридом, трифторметилсульфонил-хлоридом или метилфенилсульфонилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от -10
до 25°С. 4 4
Соединения формулы R4-OH, где R4 является таким, как определено выше, могут быть приобретены коммерчески.
Соединения формулы (XXX), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и R4 присоединен к атому азота пиразола, также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XXXII)
N'NV (ХХХ1Г)
где R4 и R5 являются такими, как определено выше, с бис-(пинаколато)дибором в присутствии подходящего катализатора, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(И), в присутствии подходящего основания, такого как ацетат калия, в подходящем инертном растворителе, таком как ^^диметилформамид или диметилсульфоксид, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Соединения формулы (XXXII), где R4 и R5 являются такими, как определено выше, и R4 присоединен к атому азота пиразола, могут быть получены путем взаимодействия 4-йод-1Н-пиразола формулы (XXXIII)
(ХХХШ)
где R5 является таким, как определено выше, с реагентом формулы R4-W, где R4 является таким, как определено выше, и W является уходящей группой, такой как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, например метилсульфонилоксигруппа, трифторметилсульфонилоксигруппа или метилфенилсульфонилоксигруппа, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ^^диметилформамид или ацетонит-рил, и в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
4-Йод-1Н-пиразол формулы (XXXIII), где R5 является таким, как определено выше, может быть приобретен коммерчески.
Соединения формулы R4-W, где R4 является таким, как определено выше, и W представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, могут быть приобретены коммерчески.
Альтернативно, соединения формулы R4-W, где R4 является таким, как определено выше, и W представляет собой уходящую группу, такую как сульфонилоксигруппа, например метилсульфонилокси-группа, трифторметилсульфонилоксигруппа или метилфенилсульфонилоксигруппа, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы R4-OH с сульфонилхлоридом, например с метилсульфо-нилхлоридом, трифторметилсульфонилхлоридом или метилфенилсульфонилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и в подходящих реакционных условиях, например при температуре, обычно на
ходящейся в диапазоне от -10 до 25°С.
Соединения формулы R4-OH, где R4 является таким, как определено выше, могут быть приобретены коммерчески.
Соединение формулы (ХХХПа)
N'N^4A]k7 (XXXIIa)
где R5 является таким, как определено выше, и Alk7 представляет собой С1-4алкильные или С3-8циклоалкильные группы, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXXIIb)
R5-tK о
'Alt' (XXXIIb)
где R5 является таким, как определено выше, и Alk7 представляет собой С1-4алкильные или С3-8циклоалкильные группы, с трифторидом (диэтиламино)серы в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, и в подходящих реакционных условиях, например при приемлемых температурах, обычно находящихся в диапазоне от 0 до 25°С.
Соединение формулы (XXXIIb), где Alk7 представляет собой С1-4алкильную или С3-8цикло-алкильную группу, может быть получено путем взаимодействия 4-йод-1Н-пиразола формулы (XXXIII) с альфа-бромкетоном формулы (XXXV)
(XXXV)
где Alk7 представляет собой С1-4алкильную или С3-8циклоалкильную группу, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем инертном растворителе, таком как ацето-нитрил, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Альфа-бромкетон формулы (XXXV), где Alk7 представляет собой С1-4алкил или С3-8циклоалкил, может быть приобретен коммерчески или, альтернативно, может быть получен по методикам, подобно описанным в публикации Carverley, M.J. Tetrahedron, 1987, 43(20), 4609-19.
Соединение формулы (ХХХПс)
А1к8-0
Alk' (ХХХПс) А
где R5 является таким, как определено выше, Alk8 представляет собой С1-4алкил и Alk9 представляет
собой С1_4алкил, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXXVI)
^Alks-OH
(XXXVI)
где R5 является таким, как определено выше, и Alk8 представляет собой С1-4алкил, с реагентом формулы Alk9-W, где Alk9 представляет собой С1-4алкил и W представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, например метилсульфонилокси-группа, трифторметилсульфонилоксигруппа или метилфенилсульфонилоксигруппа, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и в подходящих реакционных условиях, например при подходящей температуре, обычно находящейся в диапазоне от 0 до 40°С.
Реагент формулы Alk9-W, где Alk9 представляет собой С1-4алкил и W представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, например метил-сульфонилоксигруппа, трифторметилсульфонилоксигруппа или метилфенилсульфонилоксигруппа, может быть приобретен коммерчески.
Соединение формулы (XXXVI), где R5 является таким, как определено выше, может быть получено путем взаимодействия 4-йод-Ш-пиразола формулы (XXXIII), где R5 является таким, как определено выше, с реагентом формулы W-Alk8-OH, где W представляет собой уходящую группу, такую как галоген,
например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, например метилсульфонилоксигруппа, триф-торметилсульфонилоксигруппа или метилфенилсульфонилоксигруппа, и Alk8 представляет собой С1-4алкил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, в подходящем инертном растворителе, таком как ]Ч,]Ч-диметилформамид, в подходящих реакционных условиях, таких как нагревание при подходящей температуре, либо путем обычного нагревания, либо в условиях микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего гарантированное завершение реакции.
Реагент формулы W-Alk8-OH, где W представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппа, например метилсульфонилоксигруппа, трифтор-метилсульфонилоксигруппа или метилфенилсульфонилоксигруппа, и Alk8 представляет собой С1-4алкил или С3-8циклоалкил, может быть приобретен коммерчески.
Для того чтобы получить кислотно-аддитивные солевые формы соединений согласно изобретению, например формы соли HQ, если не указано иное, можно использовать несколько методик, известных специалистам в данной области. В обычно применяемой методике, например, свободное основание может быть растворено в изопропаноле, простом диизопропиловом эфире, диэтиловом эфире и/или в ди-хлорметане и после этого могут быть добавлены по каплям 1-2 экв. соответствующей кислоты, например 6н. раствора HO в 2-пропаноле или 2н. раствора HO в диэтиловом эфире. Смесь обычно перемешивают в течение 10 мин или дольше, после чего продукт может быть отфильтрован. Аддитивную соль HO обычно сушат в вакууме.
Специалистам в данной области будет ясно, что в способах, описанных выше, может быть необходима защита функциональных групп промежуточных соединений с помощью защитных групп. В том случае, когда функциональные группы промежуточных соединений защищены защитными группами, после реакционной стадии защита с них может быть удалена.
Фармакология.
Соединения согласно изобретению ингибируют активность фермента PDE10, в частности активность фермента PDE10A, и, следовательно, повышают уровни сАМР или cGMP в клетках, которые экс-прессируют PDE10. Соответственно ингибирование ферментативной активности PDE10 может быть полезным при лечении заболеваний, вызванных недостатком сАМР или cGMP в клетках. Ингибиторы PDE10 также могут быть полезны в случаях, когда повышение количества сАМР или cGMP выше нормальных уровней приводит к терапевтическому эффекту. Ингибиторы PDE10 могут быть полезными при лечении расстройств периферической и центральной нервной системы, сердечно-сосудистых заболеваний, раковых заболеваний, желудочно-кишечных заболеваний, эндокринологических или метаболических заболеваний и урологических заболеваний.
Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции согласно изобретению для получения лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к соединению согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно изобретению для применения при лечении и предупреждении, в частности при лечении состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого зависит или облегчается ингибированием фермента фосфодиэстеразы 10. Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно изобретению при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности для лечения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого зависит или облегчается ингибированием фермента фосфодиэстеразы 10.
Настоящее изобретение также относится к соединению согласно изобретению или к фармацевтической композиции согласно изобретению для применения при лечении, предупреждении, уменьшении симптомов, в управлении или снижении риска различных неврологических, психиатрических и метаболических расстройств, связанных с обусловленной фосфодиэстеразой 10 дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых зависит или облегчается ингибированием фосфодиэстеразы 10.
Также настоящее изобретение относится к применению соединения согласно изобретению или фармацевтической композиции согласно изобретению при получении лекарственного средства для лечения, предупреждения, уменьшения симптомов, управления или снижения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с обусловленной фосфодиэстеразой 10 дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых зависит или облегчается ин-гибированием фосфодиэстеразы 10.
В том случае, когда говорят, что изобретение относится к применению соединения или композиции согласно изобретению при получении лекарственного средства, например, для лечения млекопитающего, то полагают, что такое применение должно быть интерпретировано в некоторых юрисдикциях как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, который нуждается в этом, например в таком лечении, эффективного количества соединения или композиции согласно изобретению.
В частности, показания, которые можно лечить с помощью ингибиторов PDE10 как таковых или в
комбинации с другими лекарственными средствами, включают, но не ограничиваются ими, такие заболевания, которые, как полагают, частично опосредованы базальными (подкорковыми) ядрами, префрон-тальной корой и гиппокампом.
Эти показания включают неврологические и психиатрические расстройства, выбранные из психотических расстройств и состояний; тревожных расстройств; двигательных расстройств; лекарственной/наркотической зависимости; расстройств настроения; нейродегенеративных расстройств; расстройств или состояний, включающих в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной функции; боли и метаболических нарушений.
В частности, психотические расстройства и состояния, связанные с дисфункцией, обусловленной PDE10, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: шизофрению, например, параноидального, дезорганизованного, кататонического, недифференцированного или остаточного типа; шизофреноформное расстройство; шизоаффективное расстройство, например, бредового или депрессивного типа; бредовое расстройство; психотическое расстройство, вызванное употреблением веществ, такое как психоз, вызванный употреблением алкоголя, амфетамина, каннабиса, кокаина, галлюциногенов, летучих веществ наркотического действия, опиоидов или фенциклидина; личностные расстройства параноидного типа и личностное расстройство шизоидного типа.
В частности, тревожные расстройства включают паническое расстройство; агорафобию; специфическую фобию; социальную фобию; обсессивно-компульсивное расстройство; расстройство, обусловленное посттравматическим стрессом; острое стрессовое расстройство и общее тревожное расстройство.
В частности, расстройства движения включают болезнь Хантингтона и дискинезию; болезнь Пар-кинсона; синдром беспокойных ног и эссенциальный тремор. Кроме того, могут быть включены синдром Туретта и другие тиковые расстройства.
В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с употреблением веществ, выбранное из группы, состоящей из злоупотребления алкоголем; алкогольной зависимости; абстинентного алкогольного синдрома; бредового состояния при алкогольной абстиненции; психотического расстройства, вызванного употреблением алкоголя; амфетаминовой зависимости; абстинентного синдрома при амфетаминовой зависимости; кокаиновой зависимости; абстинентного синдрома при кокаиновой зависимости; никотиновой зависимости; абстинентного синдрома при никотиновой зависимости; опиоидной зависимости и абстинентного синдрома при опиоидной зависимости.
В частности, расстройства настроения и аффективные эпизоды включают депрессию, манию и биполярные расстройства. Предпочтительно расстройство настроения выбирают из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II); циклотимического расстройства; депрессии; дистимического расстройства; большого депрессивного расстройства и расстройства настроения, вызванного употреблением веществ.
В частности, нейродегенеративные расстройства включают болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; деменцию, такую как, например, болезнь Альцгеймера; мультиинфарктную деменцию; СПИД-ассоциированную деменцию или лобно-височную деменцию. Нейродегенеративное расстройство или состояние включает нейродегенерацию средних шипиковых нейронов стриатума.
В частности, расстройства или состояния, имеющие в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной функции, включают деменцию, например болезнь Альцгеймера; мультиинфарктную де-менцию; алкогольную деменцию или деменцию, связанную с употреблением лекарственных средств; деменцию, связанную с внутричерепными опухолями или с травмой головного мозга; деменцию, обусловленную болезнью Хантингтона; деменцию, обусловленную болезнью Паркинсона; СПИД-ассоциированную деменцию; другие заболевания включают бредовое расстройство; амнестический синдром; посттравматическое стрессовое расстройство; задержку умственного развития; нарушение способности к обучению; синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) и возрастное ухудшение когнитивной функции.
В частности, боль включает острые и хронические состояния, сильную боль, некупируемую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль.
В частности, метаболические расстройства включают диабет, в частности диабет I или II типа, обусловленные диабетом расстройства, такие как ожирение. Дополнительные, связанные с этим расстройства включают метаболический синдром X, нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенную гликемию натощак, гестационный диабет, сахарный диабет взрослого типа у молодых (MODY), латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых (LADA), диабет-ассоциированную дислипидемию, гипергликемию, гиперинсулинемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию и резистентность к инсулину.
Кроме того, поскольку рост некоторых раковых клеток ингибируется посредством сАМР и cGMP, соединения изобретения могут быть полезными при лечении ракового заболевания, такого как почечно-клеточная карцинома и рак молочной железы.
Предпочтительно психотическое расстройство выбирают из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, вызванного употреблением веществ.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой личностное расстройство, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного личностного расстройства и шизоидного, шизотипического расстройства личности.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II); циклотимического расстройства; депрессии; дистимического расстройства; большого депрессивного расстройства и расстройства настроения, вызванного употреблением веществ.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой синдром дефицита внимания с гиперактивностью.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой нарушение когнитивной функции, выбранное из группы, состоящей из бредового состояния (делирий), персистирую-щего делирия, вызванного употреблением веществ, деменции, деменции, сопровождающей ВИЧ-заболевание, деменции, сопровождающей болезнь Хантингтона, деменции, сопровождающей болезнь Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, вызванной употреблением веществ, и умеренные когнитивные нарушения.
Предпочтительно расстройства, которые лечат соединениями настоящего изобретения, выбирают из шизофрении; обсессивно-компульсивного расстройства; общего тревожного расстройства; болезни Хантингтона; дискинезии; болезни Паркинсона; депрессии; биполярных расстройств; деменции, такой как болезнь Альцгеймера; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; злоупотребления лекарственными средствами; боли; диабета и ожирения.
Предпочтительно расстройства, которые лечат соединениями настоящего изобретения, представляют собой шизофрению, включая ее положительные и отрицательные симптомы, и нарушения когнитивных способностей, такие как ухудшение внимания или памяти.
Из расстройств, приведенных выше, лечение тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении, депрессии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, болезни Аль-цгеймера и диабета имеет особую важность.
В настоящее время четвертое издание руководства Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) of the American Psychiatric Association предоставляет диагностическое средство для идентификации расстройств, описанных в данном описании. Специалисту в данной области будет очевидно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном описании, и что они претерпевают изменения с прогрессом в медицине и в науке.
Следовательно, изобретение также относится к соединению согласно изобретению для применения при лечении любого из заболеваний, приведенных в данном описании выше.
Изобретение также относится к соединению согласно изобретению для применения при лечении любого из заболеваний, приведенных в данном описании выше.
Также изобретение относится к соединению согласно изобретению для лечения или предупреждения, в частности лечения любого из заболеваний, приведенных в данном описании выше.
Изобретение также относится к применению соединения согласно изобретению при получении лекарственного средства для лечения или предупреждения любого из болезненных состояний, приведенных в данном описании выше.
Изобретение также относится к применению соединения согласно изобретению при получении лекарственного средства для лечения любого из болезненных состояний, приведенных в данном описании выше.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, приведенных в данном описании выше.
С точки зрения полезности соединений согласно изобретению предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих любым из заболеваний, приведенных в данном описании выше, и способ предупреждения у теплокровных животных, включая людей, любого из заболеваний, приведенных в данном описании выше.
Указанные способы включают введение, то есть системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению теплокровным животным, включая людей.
Таким образом, изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого из заболеваний, приведенных в данном описании выше, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
Ингибиторы PDE10, описанные в данном описании, могут быть использованы как таковые, в комбинации или в комбинации с другими фармацевтическими средствами, такими как другие средства, используемые при лечении психозов, таких как шизофрения и биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, болезнь Паркинсона, нарушение когнитивных функций и/или потеря памяти, например агонисты никотиновых рецепторов а-7, ингибиторы PDE4, другие ингибиторы PDE10, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых рецепторов m1 и m2, модуляторы аденози
новых рецепторов, ампакины, модуляторы рецепторов NMDA-R, модуляторы рецепторов mGluR, модуляторы дофаминовых рецепторов, модуляторы серотониновых рецепторов, модуляторы каннабиноидных рецепторов и ингибиторы холинестеразы (например, донепезил, ривастигмин и галантамин). В таких комбинациях соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами при лечении, предупреждении, управлении, уменьшении симптомов или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут иметь полезность в том случае, когда комбинация лекарственных средств, взятых вместе, является более безопасной или более эффективной, чем любое лекарственное средство как таковое.
Специалисту в данной области будет очевидно, что терапевтически эффективное количество ингибиторов PDE10 настоящего изобретения составляет количество, достаточное для ингибирования фермента PDE10, и что это количество варьируется в числе прочего в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и от состояния пациента. Как правило, количество ингибитора PDE10, которое должно быть введено в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, в которых ингибирование фермента PDE10 является благоприятным, таких как расстройства, описанные в данном описании, будет определяться индивидуально в каждом конкретном случае лечащим врачом.
Как правило, подходящая доза составляет дозу, которая дает в результате концентрацию ингибитора PDE10 в месте лечения в диапазоне 0,5 нМ-200 мкМ и обычно 5 нМ-50 мкМ. Для получения таких лечебных концентраций пациенту, нуждающемуся в лечении, вероятно, будут вводить от 0,001 до 15 мг/кг массы тела, в частности от 0,01 до 2,50 мг/кг массы тела, в частности от 0,01 до 1,5 мг/кг массы тела, в частности от 0,1 до 0,50 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в данном описании активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, разумеется, варьироваться индивидуально в каждом конкретном случае, варьироваться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента и от конкретного расстройства или заболевания, подлежащего лечению. Способ лечения также может включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех приемов в день. В этих способах лечения соединения согласно изобретению перед введением предпочтительно составляют в композиции. Как описано в данном описании ниже, подходящие фармацевтические препараты получают по известным методикам с использованием хорошо известных и легкодоступных ингредиентов.
Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение также предоставляет композиции для предупреждения или лечения заболеваний, в которых ингибирование фермента PDE10 является благоприятным, таких как расстройства, описанные в данном описании. Хотя можно вводить активный ингредиент как таковой предпочтительно, когда он присутствует в виде фармацевтической композиции. Соответственно настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или его стереохимически изомерной формы. Носитель или разбавитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и отсутствия вреда для реципиента.
Соединения согласно изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или их стереохимически изомерные формы либо любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в композиции в различных фармацевтических формах для целей введения. В качестве приемлемых композиций могут быть приведены все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных средств.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации, например с использованием способов, таких как способы, описанные в публикации Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18 ed., Mack Publishing Oompany, 1990, см. особенно ч. 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения терапевтически эффективное количество конкретного соединения необязательно в солевой форме в качестве активного ингредиента объединяют при тщательном смешивании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где носитель или разбавитель может иметь весьма разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желаемой для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в единичной дозированной форме, подходящей, в частности, для перорального, местного (например, с помощью назального спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня или подобного), ректального или подкожного введения, посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции, такой как назальный спрей. Например, при получении композиций в дозированной форме для перорального введения может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как, например, суспензии, сиропы, эликси
ры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, лубриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты введения пероральное введение является предпочтительным и таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные единичные дозированные формы для перорального введения, в случае которых применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет включать стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например поверхностно-активные вещества для облегчения растворимости. Например, могут быть приготовлены инъекционные растворы, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены инъекционные суспензии, в случае которых могут быть использованы приемлемые жидкие носители, суспендирующие вещества и тому подобное. Также включены препараты в твердой форме, которые, как полагают, должны быть преобразованы непосредственно перед применением в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно включает вещество, улучшающее проникновение в кожу, и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы, взятыми в меньших долях, где указанные добавки не оказывают существенного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут способствовать введению в кожу и/или могут быть полезными в получении желаемых композиций. Эти композиции могут быть введены различными путями, например с помощью трансдермального пластыря, путем точечной обработки, посредством мази.
Особенно предпочтительным является получение составов приведенных выше фармацевтических композиций в единичной дозированной форме для легкости введения и для равномерности дозирования. Единичная дозированная форма, как используют в данном описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унитарных дозировок, где каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, вычисленное для получения желаемого терапевтического эффекта в комбинации с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с риской или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и тому подобное, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и разделяемые на части препараты, состоящие из нескольких частей.
Поскольку соединения согласно изобретению представляют собой перорально вводимые соединения, фармацевтические композиции, содержащие вспомогательные соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными.
Для того чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может оказаться ггоедпочтительным применение а-, р- или у-циклодекстринов или их производных, в частности гидроксиалкил-замещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-р-циклодекстрина или сульфобутил-р-циклодекстрина. Также со-растворители, такие как спирты, могут улучшить растворимость и/или стабильность соединений согласно изобретению в фармацевтических композициях.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое подлежит лечению, от тяжести состояния, которое подлежит лечению, от возраста, массы, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарства, которое может принимать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что приведенное эффективное ежедневное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от заключения терапевта, прописывающего соединения настоящего изобретения.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, где процентное содержание дано в расчете на общую массу композиции.
Количество соединения формулы (I), которое может быть объединено с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, будет варьировать в зависимости от заболевания, которое подлежит лечению, вида млекопитающего и конкретного способа введения. Однако в качестве общего правила подходящие единичные дозы соединений настоящего изобретения могут, например, предпочтительно содержать от 0,1 до приблизительно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная единичная доза составляет от 1 до приблизительно 500 мг. Более предпочтительная единичная доза составляет от 1 до приблизительно 300 мг. Еще более предпочтительная единичная доза составляет от 1 до приблизительно 100 мг. Такие единичные дозы могут быть введены более чем один раз в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день с тем, чтобы общая дозировка для взрослого индивидуума массой 70 кг находилась в диапазоне от 0,001 до приблизительно 15 мг на 1 кг массы субъекта, которому предполагается делать введение. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до при
близительно 1,5 мг на 1 кг массы субъекта, которому предполагается делать введение, и такое лечение может длиться в течение ряда недель или месяцев и в некоторых случаях в течение ряда лет. Однако будет понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения; возраст, массу тела, общее самочувствие, пол и диету индивидуума, подлежащего лечению; продолжительность и путь введения; скорость выведения; другие лекарственные средства, которые введены ранее; и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению, что хорошо понятно специалистам в данной области.
Обычная дозировка может представлять собой одну таблетку от 1 до приблизительно 100 мг или капсулу от 1 до приблизительно 300 мг, принимаемую один раз в день или много раз в день, или одну капсулу или таблетку пролонгированного действия, принимаемую один раз в день и имеющую пропорционально более высокое содержание активного ингредиента.
Пролонгированное действие может быть получено с помощью капсульных материалов, которые растворяются при различных значениях рН, с помощью капсул, которые делают высвобождение замедленным с помощью осмотического давления, или с помощью любого другого известного средства контролируемого высвобождения.
В некоторых случаях может быть необходимым использование дозировок, выходящих за рамки указанных диапазонов, что будет очевидно специалистам в данной области. Кроме того, следует отметить, что врач-консультант или лечащий врач будет знать, как и когда начинать, прерывать, корректировать или прекращать терапию в связи с индивидуальной реакцией пациента.
Как уже указано выше, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения согласно изобретению и одно или более других лекарств, для применения в качестве лекарственного средства или для применения при лечении, предупреждении, управлении, уменьшении симптомов или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарства также могут иметь полезность. Применение такой композиции для получения лекарственного средства, а также применение такой композиции для получения лекарственного средства при лечении, предупреждении, управлении, уменьшении симптомов или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или других лекарств могут иметь полезность, также предусмотрены. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения согласно настоящему изобретению и дополнительного фармацевтического средства. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного препарата. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (b) дополнительное фармацевтическое средство в качестве комбинированного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого зависит от действия ингибиторов PDE10 или облегчается действием ингибиторов PDE10, в частности ингибиторов PDE10A. Различные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями или они могут, каждый независимо, присутствовать в отдельно взятом препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры
Химия.
В следующих примерах проиллюстрировано несколько способов получения соединений настоящего изобретения. Если не указано иное, все исходные вещества получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки.
В дальнейшем в данном описании термин ЖХМС означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию, ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, мин. означает минуты, ч означает часы, Rt означает время удерживания (в минутах), [М+Н]+ означает протонированную массу свободного основания соединения, т.пл. означает температуру плавления.
Реакции под действием микроволнового облучения проводят в реакторе с одномодовым режимом облучения: микроволновой реактор Ermys(tm) Optimizer (Personal Giemistry А.В., в настоящее время Bio-
tage).
Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на пластинах F254 с силикагелем 60 (Merck) с использованием растворителей со степенью чистоты выше технической степени чистоты. Открытую колоночную хроматографию проводят на силикагеле с размером частиц 60 А, меш=230-400 (Merck), по стандартным методикам. Колоночную флэш-хроматографию проводят с использованием готовых к подсоединению картриджей от компании Merck, на системе SPOT или FLASH от компании Armen Instrument, на силикагеле неправильной формы, с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые флэш-колонки с нормальной фазой).
ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке С18 XBridge 30х 100 с размером частиц 5 мкм.
1Н ЯМР-спектры записывают на спектрометре либо Bruker DPX-400, либо Bruker AV-500 посредством стандартной последовательности импульсов, при работе на частоте 400 и 500 МГц соответственно. Записывают химические сдвиги (5) в миллионных долях (м.д.) со сдвигом в сторону слабого поля относительно тетраметилсилана (TMS), который используют в качестве внутреннего стандарта.
Значения температур плавления являются максимальными значениями и их получают с погрешностью эксперимента, которая обычно связана с этим аналитическим методом. Для ряда соединений температуры плавления определяют в открытых капиллярных трубках на приборе либо Mettler FP62, либо Mettler FP81HT-FP90. Температуры плавления измеряют при температурном градиенте 10°С/мин. Максимальная температура составляет 300°С. Температуру плавления считывают с цифрового дисплея.
Анализ методом ЖХМС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия).
Общая методика для приборов HP 1100-MS (TOF (времяпролетная МС вторичных ионов), SQD (одноквадрупольный детектор) или MSD (масс-селективный детектор).
Измерения методом ВЭЖХ проводят с использованием системы HP 1100 (Agilent Technologies), включающей насос (четвертичный или бинарный) с дегазатором, автоматический дозатор, колоночный термостат, диодно-матричный детектор (DAD) и колонку, конкретно заданную соответственными методами. Детектор для масс-спектрометрии оснащают либо источником ионизации электрораспылением, либо двойным источником ионизации ESO (электрораспыление в комбинации с химической ионизацией при атмосферном давлении). Азот используют в качестве газа распылителя. Температуру источника поддерживают либо на уровне 140°С, либо на 100°С. Сбор данных осуществляют либо с помощью программного обеспечения MassLynx-Openlynx, либо с помощью программного обеспечения Chemsation-Agilent Data Browser.
Общая методика для прибора Acquity-SQD.
Измерение методом ЩЧ^С (сверхэффективная жидкостная хроматография) проводят с использованием системы Acquity 1Л^С (Waters), включающей диспетчер-дозатор, бинарный насос с дегазатором, четырехколоночный термостат, диодно-матричный детектор (DAD) и колонку, конкретно заданную соответственными методами. Детектор для масс-спектрометрии оснащают двойным источником ионизации ESO (электрораспыление в комбинации с химической ионизацией при атмосферном давлении). Азот используют в качестве газа распылителя. Температуру источника поддерживают на уровне 140°С. Сбор данных осуществляют с помощью программного обеспечения MassLynx-Openlynx.
Методика МС для способа 1 ЖХ.
Масс-спектры высокого разрешения (время-пролетная масс-спектрометрия, TOF детектор) регистрируют только в режиме положительной ионизации или в режимах положительных/отрицательных ионов путем сканирования от 100 до 750 аем (атомная единица массы). Напряжение на капиллярной игле составляет 2,5 кВ для режима положительных ионов и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляет 20 В для режимов как положительной, так и отрицательной ионизации. Лейцин-энкефалин представляет собой стандартное вещество, используемое для калибровки "lock mass".
Методика МС для способов 2, 4, 5 и 6 ЖХ.
Масс-спектры низкого разрешения (одна квадрупольная линза, SQD детектор) регистрируют только в режиме положительной ионизации ионами или в режимах положительных/отрицательных ионов путем сканирования от 100 до 1000 аем. Напряжение на капиллярной игле составляет 3 кВ. Для режима положительной ионизации напряжение на конусе составляет 20, 25 или 20/50 В. Для режима отрицательной ионизации напряжение на конусе составляет 30 В.
Методика МС для способа 3 ЖХ.
Масс-спектры низкого разрешения (одна квадрупольная линза, MSD детектор) регистрируют в режимах положительных/отрицательных ионов путем сканирования от 100 до 1000 аем. Напряжение на капиллярной игле составляет 1,0 кВ, и напряжение на фрагменторе составляет 70 В как для режима положительной ионизации, так и для режима отрицательной ионизации.
Способ 1.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке Sunfire-d8 (2,5 мкм, 2,1x30 мм) от компании Waters со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С. Используемые условия градиентного режима представляют собой 95% А (0,5 г/л раствор ацетата аммония+5% ацетонитрила), от 5% В (ацетонитрил или смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 100% В и уравновешивают до исходных условий за период времени вплоть до 7 или 9 мин. Объем вводимой пробы составляет 2 мкл.
Способ 2.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке Eclipse Plus-Q8 (3,5 мкм, 2,1x30 мм) от компании Agilent со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые условия градиентного режима представляют собой 95% А (0,5 г/л раствор ацетата аммония+5% ацетонитри-ла), от 5% В (ацетонитрил или смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 100% В и уравновешивают до исходных условий за период времени вплоть до 7 или 9 мин. Объем вводимой пробы составляет 2 мкл.
Способ 3.
В дополнение к общей методике: ВЭЖХ с обращенной фазой проводят на колонке Eclipse Plus-08
(3,5 мкм, 2,1x30 мм) от компании Agilent со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые условия градиентного режима представляют собой 95% А (0,5 г/л раствор ацетата аммония+5% ацетонитри-ла), от 5% B (ацетонитрил) до 100% В за 5,0 мин, поддерживают в течение времени до 5,15 мин и уравновешивают до исходных условий за период времени 5,3 и вплоть до 7 мин. Объем вводимой пробы составляет 2 мкл. Способ 4.
В дополнение к общей методике: 1Л^С с обращенной фазой проводят на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1 x50 мм) от компании Waters со скоростью потока 0,8 мл/мин при 60°С. Используемые условия градиентного режима представляют собой 95% А (0,5 г/л раствор ацетата аммония+5% ацетонитрила), от 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) до 20% А, 80% В, затем 100% В и уравновешивают до исходных условий за период времени 5 или 7 мин. Объем вводимой пробы составляет 0,5 мкл.
Способ 5.
В дополнение к общей методике: ЬТ^С с обращенной фазой проводят на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) от компании Waters, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 50°С. Используемые условия градиентного режима представляют собой 95% А (0,5 г/л раствор ацетата аммония+5% ацетонитрила), от 5% В (ацетонитрил) до 40% А, 60% В, затем 5% А, 95% В и уравновешивают до исходных условий за период времени вплоть до 5, 7, или 9 мин. Объем вводимой пробы составляет 0,5 мкл.
Способ 6.
В дополнение к общей методике: ЬТ^С с обращенной фазой проводят на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1 x50 мм) от компании Waters со скоростью потока 0,8 мл/мин при 50°С. Используемые условия градиентного режима представляют собой 95% А (раствор муравьиной кислоты, 0,1%), 5% В (метанол) до 40% А, 60% В, затем 5% А, 95% В и уравновешивают до исходных условий за период времени вплоть до 7 мин. Объем вводимой пробы составляет 0,5 мкл.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1. Получение промежуточного соединения 1: 4-бром-6-хлорпиридазин-3-иламин
Бром (7,9 мл, 154,3 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии 6-хлорпиридазин-3-иламина (20 г, 154,3 ммоль) и гидрокарбоната натрия (25,9 г, 308,8 моль) в метаноле (500 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем фильтруют. Фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором тиосульфата натрия, водой и насыщенным раствором карбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме с получением промежуточного соединения 1 (24,59 г, 64%) в виде коричневого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: 208 [М+Н]+; Rt: 0,59 мин (способ 5).
Пример А2. Получение промежуточного соединения 2: 6-хлор-4-морфолин-4-илпиридазин-3-иламин
Морфолин (8,37 мл, 95,9 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 1 (2 г, 9,6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч, затем разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, метанол в дихлорметане 0/10030/70). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 2 (1,98 г, 92%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХМС: 215 [М+Н]+; Rt: 0,56 мин (способ 5).
Смесь промежуточного соединения 1 (28,57 г, 137,1 ммоль) и хлорацетона (76,4 мл, 959,4 ммоль) перемешивают при 90°С в течение 16 ч в запаянной пробирке, защищенной от света. После охлаждения до комнатной температуры добавляют диэтиловый эфир и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают дополнительной порцией диэтилового эфира. Твердое вещество суспендируют в
Пример A3. Получение промежуточного соединения 3: смесь 6,8-дихлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина и 8-бром-6-хлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина
насыщенном растворе карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенные продукты очищают открытой колоночной хроматографией (диоксид кремния, дихлорметан). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 3 (19,5 г, 66%) в виде белого твердого вещества в виде смеси 6,8-дихлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина и 8-бром-6-хлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина, 70/30. C7H5Cl2N3: вычислено 201; найдено 202 [М+Н]+; Rt: 1,25 мин, C7H5BrClN3: вычислено 247; найдено 248 [М+Н]+; Rt: 1,33 мин (способ 5).
Пример А4. Получение промежуточного соединения 4: 8-бром-6-хлор-2-циклопропилимидазо[1,2-Ь] пиридазин
Смесь промежуточного соединения 1 (5 г, 24 ммоль) и 2-бром-1-циклопропилэтанона (15,25 г, 93,6 ммоль) (полученного по методике, подобно описанной в публикации Gaudry, M.; Marquet, A. Organic Syntheses 1976, 55) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Неочищенный продукт суспендируют в ди-хлорметане и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, дихлорметан в гептане, 40/60-100/0). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 4 (4,95 г, 76%) в виде черного твердого вещества. C9H7BrClN3: вычислено 271; найдено 272 [М+Н]+; Rt: 2,05 мин (способ
5).
Пример А5. Получение промежуточного соединения 5: смесь 6,8-дихлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина и 8-бром-6-хлоримидазо[ 1,2-Ь]пиридазина
50 мас.% раствор хлорацетальдегида в воде (5,79 мл, 44,5 ммоль) добавляют по каплям к раствору промежуточного соединения 1 (2,34 г, 11,2 ммоль) в этаноле (50 мл). Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают на смесь лед/вода и добавляют этилацетат. Смесь подщелачивают путем добавления насыщенного раствора карбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенные продукты очищают открытой колоночной хроматографией (диоксид кремния, 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 2/98). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 5 (1,5 г, 66%) в виде смеси 6,8-дихлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина и 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина, 68/32.
Пример А6. Получение промежуточного соединения 6: 6-хлор-8-йод-2-метилимидазо[1,2-Ь] пиридазин
Йодисто-водородную кислоту (0,1 мл, 0,74 ммоль) добавляют к раствору промежуточного соединения 3 (смесь 6,8-дихлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина и 8-бром-6-хлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина, 70/30) (1 г, 4,95 ммоль) и йодида натрия (2,23 г, 45,1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивают при 160°С в течение 30 мин в запаянной пробирке в условиях микроволнового облучения и затем выливают в 10%-ный мас./мас. раствор карбоната натрия. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, этилацетат в гептане, 0/100-50/50). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 6 (1,25 г, 86%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХМС: 294 [М+Н]+; Rt: 1,52 мин (способ 5).
Морфолин (6,48 мл, 74,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3 (смесь 6,8-дихлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина и 8-бром-6-хлор-2-метилимидазо[1,2-
Пример А7. Получение промежуточного соединения 7: 6-хлор-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-Ь] пиридазин
Ь]пиридазина, 70/30) (12,5 г, 58,0 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (16,2 г, 92,8 ммоль) в ацетонит-риле (40 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч и затем разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром с получением промежуточного соединения 7 (15,4 г, 99%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ЖХМС: 253 [М+Н]+; Rt: 1,62 мин (способ 5).
Следующие промежуточные соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу аналогично примеру А7.
Пример А8. Получение промежуточного соединения 8: 6-хлор-2-циклопропил-8-морфолин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 4. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 30/70) дает промежуточное соединение 8 в виде белого твердого вещества (81%). ЖХМС: 279 [М+Н]+; Rt: 2,60 мин (способ 4).
Пример А9. Получение промежуточного соединения 9: 6-хлор-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 5 (смесь 6,8-дихлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазина и 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазина). Открытая колоночная хроматография (диоксид кремния; дихлорметан) дает промежуточное соединение 9 в виде бледно-желтого твердого вещества (66%).
Пример А10. Получение промежуточного соединения 10: 6-хлор-2-метокси-8-морфолин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Смесь промежуточного соединения 2 (0,7 г, 3,26 ммоль) и метилбромацетата (0,93 мл, 9,78 ммоль) в метаноле (2,5 мл) перемешивают при 130°С в течение 15 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, экстрагируют насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-3/97). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 10 (0,314 г, 29%).
Пример A11. Получение промежуточного соединения 11: 6-хлор-2-метил-8-пиридин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,114 г, 0,10 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3 (смесь 6,8-дихлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина и 8-бром-6-хлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина, 70/30) (0,4 г, 2,0 ммоль) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,243 г, 2,0 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (2 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (2 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 16 ч в запаянной пробирке в атмосфере азота и затем фильтруют через слой диатомитовой земли. Фильтрат разбавляют дихлорметаном и экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия.
Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 0/100-50/50). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 11 (0,26 г, 41%). ЖХМС: 288 [М+Н]+; Rt: 2,17 мин (способ 4).
Из промежуточного соединения 4. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 0/100-30/70) дает промежуточное соединение 12 в виде бледно-желтого твердого вещества (52%). ЖХМС: 271 [М+Н]+; Rt: 2,11 мин (способ 5).
Пример А13. Получение промежуточного соединения 13: 6-хлор-2-метил-8-пиридин-3-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 6 и 3-пиридинбороновой кислоты. Условия: 140°С в течение 15 мин в условиях микроволнового облучения. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-4/96) дает промежуточное соединение 13 в виде бледно-коричневого твердого вещества (100%).
Пример А14. Получение промежуточного соединения 14: 2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-Ь] пиридазин
10%-ный палладий на активированном угле (0,421 г) добавляют к суспензии промежуточного соединения 7 (1 г, 3,96 ммоль) и формиата аммония (0,75 г, 11,9 ммоль) в метаноле (25 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч. Смесь фильтруют через слой диатомитовой земли и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт суспендируют в дихлорметане и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме с получением промежуточного соединения 14 (0,78 г, 90%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 219 [М+Н]+; Rt: 0,98 мин (способ 5).
Следующие промежуточные соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу аналогично примеру А14.
Пример А15. Получение промежуточного соединения 15: 2-метокси-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 10. Колоночная флэш-хроматография (7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-3/97) дает промежуточное соединение 15 в виде бледно-коричневого твердого вещества (65%).
Пример А16. Получение промежуточного соединения 16: 2-циклопропил-8-морфолин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
10%-ный палладий на активированном угле (0,391 г) добавляют к смеси промежуточного соединения 8 (4,1 г, 14,7 ммоль) и триэтиламина (4,1 мл, 29,4 ммоль) в смеси метанола (100 мл) и тетрагидрофу-рана (100 мл). Смесь гидрогенизируют (атмосферное давление) при комнатной температуре в течение 8 ч и затем фильтруют через слой диатомитовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением
промежуточного соединения 16 (3,1 г, 94%). ЖХМС: 219 [М+Н]+; Rt: 0,98 мин (способ 5).
Следующие промежуточные соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу аналогично примеру А16.
Пример А17. Получение промежуточного соединения 17: 8-морфолин-4-илимидазо[1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 9. Осаждение из диизопропилового эфира дает промежуточное соединение 17 в виде бледно-розового твердого вещества (76%).
Пример А18. Получение промежуточного соединения 18: 2-циклопропил-8-пиридин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 12. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилаце-тат в гептане, 0/100-50/50) дает промежуточное соединение 18 в виде белого твердого вещества (50%). ЖХМС: 237 [М+Н]+; Rt: 1,83 мин (способ 5).
Пример А19. Получение промежуточного соединения 19: 2-метил-8-пиридин-3-илимидазо[1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 13. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-2/98) дает промежуточное соединение 19 в виде бледно-коричневого твердого вещества (43%). ЖХМС: 211 [М+Н]+; Rt: 1,14 мин (способ 5).
Пример А20. Получение промежуточного соединения 20: 2-метил-8-пиридин-4-илимидазо[1,2-Ь] пиридазин
10%-ный палладий на активированном угле (1,22 г) добавляют к суспензии промежуточного соединения 11 (4 г, 16,35 ммоль) в смеси метанола (400 мл) и дихлорметана (30 мл). Смесь гидрогенизируют (40 psi (фунтов на квадратный дюйм)) при 50°С в течение 6 ч и затем фильтруют через слой диатомито-вой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 20 (3 г, 86%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 211 [М+Н]+; Rt: 2,11 мин (способ 1).
Пример А21. Получение промежуточного соединения 21: 2,6-диметил-8-морфолин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,457 г, 0,396 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 7 (1 г, 3,96 ммоль) и метилбороновой кислоты (1,18 г, 19,79 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (12 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (4 мл). Смесь перемешивают при 175°С в течение 45 мин в запаянной пробирке в атмосфере азота и в условиях микроволнового облучения. Смесь фильтруют через слой диатомитовой земли, фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 20/80-50/50). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 21 (0,364 г, 40%). ЖХМС: 233 [М+Н]+; Rt: 1,98 мин (способ 2).
Из промежуточного соединения 11. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-1,5/98,5) дает промежуточное соединение 22 в виде бледно-желтого твердого вещества (65%). ЖХМС: 225 [М+Н]+; Rt: 2,00 мин (способ 2).
Пример А23. Получение промежуточного соединения 23: 6-циклопропил-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Ацетат палладия(П) (0,066 г, 0,297 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 7 (0,5 г, 1,98 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (0,255 г, 2,97 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,244 г, 0,594 ммоль) и фосфата калия (0,84 г, 3,96 ммоль) в толуоле (10 мл). Смесь перемешивают при 150°С в течение 45 мин в запаянной пробирке в атмосфере азота и в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 0/100-50/50). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 23 (0,434 г, 85%). ЖХМС: 259 [М+Н]+; Rt: 2,22 мин (способ 5).
Следующие промежуточные соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу аналогично примеру А23.
Пример А24. Получение промежуточного соединения 24: 6-циклопропил-2-метил-8-пиридин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 11. Колоночная флэш-хроматография (7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-4/96) дает промежуточное соединение 24 в виде светло-желтого твердого вещества (87%). ЖХМС: 251 [М+Н]+; Rt: 2,20 мин (способ 5).
Пример А25. Получение промежуточного соединения 25: 2-циклопропил-6-метил-8-морфолин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 8 и метилбороновой кислоты. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 0/100-30/70) дает промежуточное соединение 25 в виде бледно-желтого твердого вещества (75%).
Пример А26. Получение промежуточного соединения 26: 3-йод-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
eft-
N-Йодсукцинимид (1,08 г, 4,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 14 (1 г, 4,58 ммоль) в смеси дихлорметана (50 мл) и уксусной кислоты (2 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия и 10%- 47
ным раствором тиосульфата натрия. Органический слой фильтруют через слой из хлопковой ваты и растворители выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, сначала дихлорметан в гептане, 70/30, затем этилацетат в гептане, 10/90-30/70). Желаемые фракции собирают и концентрируют с получением промежуточного соединения 26 (4,68 г, 83%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 345 [М+Н]+; Rt: 2,59 мин (способ 1).
Следующие промежуточные соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу аналогично примеру А26.
Пример А27. Получение промежуточного соединения 27: 2-циклопропил-3-йод-8-морфолин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 16. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилаце-тат в дихлорметане, 0/100-20/80) дает промежуточное соединение 27 в виде бледно-коричневого твердого вещества (95%). ЖХМС: 371 [М+Н]+; Rt: 3,15 мин (способ 5).
Пример А28. Получение промежуточного соединения 28: 3-йод-2,6-диметил-8-морфолин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 21. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-2/98) дает промежуточное соединение 28 в виде белого твердого вещества (77%). ЖХМС: 359 [М+Н]+; Rt: 2,84 мин (способ 2).
Пример А29. Получение промежуточного соединения 29: 3-йод-2-метил-8-пиридин-4-илимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 20. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилаце-тат в дихлорметане, 0/100-30/70) дает промежуточное соединение 29 в виде бледно-желтого твердого вещества (96%). ЖХМС: 351 [М+Н]+; Rt: 2,43 мин (способ 2).
Пример A30. Получение промежуточного соединения 30: 3-йод-2,6-диметил-8-пиридин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 22. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилаце-тат в дихлорметане, 30/70-70/30) дает промежуточное соединение 30 в виде бледно-желтого твердого вещества (72%). ЖХМС: 351 [М+Н]+; Rt: 2,71 мин (способ 2).
Пример А31. Получение промежуточного соединения 31: 6-хлор-3-йод-2-метил-8-морфолин-1-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
N-Йодсукцинимид (0,95 г, 4,36 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору смеси 70/30 промежуточного соединения 3, (0,95 г, 3,36 ммоль) в смеси дихлорметана (9 мл) и уксусной кислоты (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем промывают насыщенным рас
твором карбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме, что дает 1,33 г неочищенного продукта. Часть полученного неочищенного продукта (0,5 г) растворяют в ацетонитриле (8 мл) и добавляют морфолин (0,140 мл, 1,6 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,393 мл, 2,29 ммоль). Смесь перемешивают при 150°С в течение 10 мин в запаянной пробирке в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме с получением промежуточного соединения 31 (0,53 г, 69%).
Пример A32. Получение промежуточного соединения 32: 3-бром-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
N-Бромсукцинимид (0,273 г, 1,53 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 14 (0,335 г, 1,53 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором карбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 4/96). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме и неочищенный продукт очищают повторно колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, этил-ацетат в гептане, 0/100-100/0). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 32 (0,1 г, 21,2%).
Следующие промежуточные соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу аналогично примеру А32.
Пример A33. Получение промежуточного соединения 33: 3-бром-2-метил-8-пиридин-4-илимидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 20. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-4/96) дает промежуточное соединение 33 в виде бледно-коричневого твердого вещества (73%).
Пример A34. Получение промежуточного соединения 34: 3-бром-6-хлор-2-циклопропил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 8. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; дихлорме-тан) дает промежуточное соединение 34 в виде белого твердого вещества (59%). ЖХМС: 357 [М+Н]+; Rt: 3,16 мин (способ 4).
Пример A35. Получение промежуточного соединения 35: 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,403 г, 0,35 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (4 г, 11,6 ммоль) и 2-хлорпиридин-5-бороновой кислоты (2,01 г, 12,79 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (40 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (20 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 16 ч в запаянной пробирке в атмосфере азота и затем разбавляют ди-хлорметаном и экстрагируют водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт осаждают из метанола с получением промежуточного соединения 35 (0,364 г, 40%). ЖХМС: 330 [М+Н]+; Rt: 1,90 мин (способ 5).
Следующие промежуточные соединения получают из указанных веществ-предшественников со- 49 -
Из промежуточного соединения 26 и 2-хлорпиридин-4-бороновой кислоты. Осаждение из метанола дает промежуточное соединение 36 в виде бледно-коричневого твердого вещества (95%).
Пример A37. Получение промежуточного соединения 37: 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-метил-8-пиридин-4-илимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 29. Условия: 150°С в течение 15 мин в условиях микроволнового облучения. Осаждение из метанола дает промежуточное соединение 37 в виде бледно-коричневого твердого вещества (71%).
Пример A38. Получение промежуточного соединения 38: 2-метил-8-морфолин-4-ил-3-(6-винилпиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,099 г, 0,086 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 35 (0,945 г, 2,86 ммоль) и пинаколового эфира винилбороновой кислоты (0,58 г, 3,44 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (20 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (4 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 16 ч в запаянной пробирке в атмосфере азота. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, фильтруют через слой хлопка и растворители выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-4/96). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 38 (0,159 г, 74%). ЖХМС: 322 [М+Н]+; Rt: 3,66 мин (способ 6).
Следующее промежуточное соединение получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу аналогично примеру А38.
Пример A39. Получение промежуточного соединения 39: 2-метил-8-пиридин-4-ил-3-(6-винилпиридин-3 -ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 37. Условия: 150°С в течение 15 мин в условиях микроволнового облучения. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 0/10050/50) дает промежуточное соединение 39 в виде желтого твердого вещества (100%). ЖХМС: 314 [М+Н]+; Rt: 1,67 мин (способ 5).
Пример А40. Получение промежуточного соединения 40: 2-метил-8-морфолин-4-ил-3-(2-винилпиридин-4-ил) имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 36. Условия: 150°С в течение 15 мин в условиях микроволнового облучения. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 20/80-40/60) дает промежуточное соединение 40 в виде белого твердого вещества (90%). ЖХМС: 322 [М+Н]+; Rt: 1,83 мин (способ 5).
Пример А41. Получение промежуточного соединения 41: 3-[6-(3,6-дигидро-2И-пиран-4-ил)пиридин-3 -ил] -2-метил-8-морфо лин-4-илимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
твору промежуточного соединения 35 (0,35 г, 1,06 ммоль) и пинаколового эфира 3,6-дигидро-2И-пиран-4-бороновой кислоты (0,267 мл, 1,24 ммоль) (полученного по методикам, подобно описанным Qiu, Y. et al. в WO 2004/075846-А2, опубликованной 10.09 2004 г.) в смеси 1,4-диоксана (5 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (2 мл). Смесь перемешивают при 85°С в течение 5 ч в запаянной пробирке в атмосфере азота, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 20/80-0/100). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 41 (0,159 г, 62%). Пример А42. Получение промежуточного соединения 42: 1-бром-З-метокси-З-метилбутана
Трифенилфосфин (12,3 г, 47,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-метокси-3-метилбутан-1-ола (4 мл, 31,3 ммоль) и тетрабромида углерода (15,6 г, 47,0 ммоль) в дихлорметане (300 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем добавляют раствор тиосульфата натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; петролейный эфир в дихлорметане, 0/100-50/50). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 42
(2,1 г, 37%).
Пример А43. Получение промежуточного соединения 43: 1-йод-З-метокси-З-метилбутана
Йодид натрия (2,9 г, 19,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 42 (1,4 г, 7,7 ммоль) в безводном ацетоне (10 мл). Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч и затем фильтруют. Фильтрат тщательно концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; дихлор-метан). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 43 (1,7 г, 81%).
Следующие промежуточные соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу аналогично примеру А43.
Из 1-бром-3-метоксипропана. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; дихлорметан) дает промежуточное соединение 44 в виде бесцветного масла (84%).
Пример А45. Получение промежуточного соединения 45: 5-бром-2-(2-метоксиэтокси)-3-метилпиридин
Пример А44. Получение промежуточного соединения 44: 1-йод-З-метоксипропан
2-Метоксиэтанол (1,18 мл, 14,95 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 60%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральных маслах (0,558 г, 13,95 ммоль) в диметилсульфоксиде (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют 2,5-дибром-3-метилпиридин (2,5 г, 9,96 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч, затем разбавляют гептаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; дихлорметан в гептанах, 70/30). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 45 (2,23 г, 91%).
Следующие промежуточные соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу аналогично примеру А45.
Из 2-метокси-2-метилпропан-1-ола (полученного по методикам, подобно описанным Morel, P. в US 2008102028-A1, опубликованной 01.05.2008 г.) и 5-бром-2-хлорпиридина. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; дихлорметан в гептане, 50/50-70/30) дает промежуточное соединение 46 в виде прозрачного сиропа (75%).
Пример А46. Получение промежуточного соединения 46: 5-бром-2-(2-метокси-2-метилпропокси)пиридин
Пример А47. Получение промежуточного соединения 47: 5-бром-2-(2-метоксиэтокси)пиридин
Из 2-метоксиэтанола и 5-бром-2-хлорпиридина. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; дихлорметан в гептане, 30/70-70/30) дает промежуточное соединение 47 в виде бесцветного масла (75%). ЖХМС: 232 [М+Н]+; Rt: 2,50 мин (способ 1).
Пример А48. Получение промежуточного соединения 48: 5-бром-2-(1-этокси-1-метилэтил)пиридин
,Вг
Раствор 2-(5-бромпиридин-2-ил)пропан-2-ола (0,80 г, 3,70 ммоль) (полученного по методикам, подобно описанным в публикации Wang, X. et al. Tetrahedron Lett., 2000, 4335) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 60%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральных маслах (0,440 мг, 11,1 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин и затем добавляют по каплям йодэтан (1,27 мл, 15,9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 0/100-20/80). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 48 (0,7 г, 77%). ЖХМС: 244 [М+Н]+; Rt: 2,93 мин (способ 5).
Следующее промежуточное соединение получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу аналогично примеру А48.
Пример А49. Получение промежуточного соединения 49: 5-бром-2-(1-метокси-1-метилэтил)пиридин
Из 2-(5-бромпиридин-2-ил)пропан-2-ола (полученного по методикам, подобно описанным в публикации Wang, X. et al.; Tetrahedron Lett., 2000, 4335) и диметилсульфата. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; дихлорметан в гептане, 0/100-50/50) дает промежуточное соединение 49 в виде бесцветного масла (69%). ЖХМС: 230 [М+Н]+; Rt: 1,81 мин (способ 5).
Пример А50. Получение промежуточного соединения 50: (5-бромпиридин-2-ил)ацетонитрил
,вг
Цианид калия (0,489 г, 7,41 ммоль) и йодид калия (0,013 г, 0,079 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 5-бром-2-хлорметилпиридина (0,9 г, 3,70 ммоль) (полученного по методикам, подобно описанным в публикации van den Heuvel, M. et al.; J. Org. Chem., 2004, 250) в смеси этанола (6 мл) и воды (2 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 6 ч, затем разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; дихлорметан). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 50 (0,498 г, 68%).
Пример А51. Получение промежуточного соединения 51: 2-(5-бромпиридин-2-ил)-2-метилпропионитрил
Йодметан (1,14 мл, 18,27 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 50 (0,45 г, 2,28 ммоль), трет-бутоксид калия (0,64 г, 5,71 ммоль) и 18-краун-6-эфира (0,091 г, 0,34 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; дихлорметан). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 51 (0,503 г, 98%).
Пример А52. Получение промежуточного соединения 52: 2-(5-бромпиридин-2-ил)-2-метилпропио нальдегид
1 М раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (2,46 мл, 2,46 ммоль) добавляют к перемеши
ваемому раствору промежуточного соединения 51 (0,503 г, 2,23 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°С в атмосфере азота. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 18 ч. Смесь охлаждают до -78°С и добавляют дополнительный 1 М раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (1 мл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляют 0,5 М раствор серной кислоты при -78°С, после чего реакционную смесь разбавляют дихлормета-ном и фильтруют через слой диатомитовой земли. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; дихлорметан в гептане, 50/50-100/0). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 52 (0,2 г, 40%).
Пример А53. Получение промежуточного соединения 53: 2-(5-бромпиридин-2-ил)-2-метилпропан-
1-ол
Боргидрид натрия (0,043 г, 1,14 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 52 (0,2 мг, 0,88 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 53 (0,2 г, 40%).
Пример А54. Получение промежуточного соединения 54: 5-бром-2-(2-метокси-1,1-диметилэтил)пиридин
Йодметан (0,16 мл, 2,61 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 53 (0,20 г, 0,87 ммоль), трет-бутоксида калия (0,146 мг, 1,30 ммоль) и 18-краун-6-эфира (0,34 мг, 0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; дихлорметан). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 54 (0,088 г, 41%).
Пример А55. Получение промежуточного соединения 55: 5-бром-2-винилпиридин
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,82 г, 1,53 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии 2,5-дибромпиридина (15 г, 63,3 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (11,8 мл, 69,6 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (120 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (36 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 16 ч в запаянной пробирке в атмосфере азота. Смесь разбавляют ди-хлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; дихлорметан в гептане, 20/80-80/20). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 55 (6,23 г, 53%). ЖХМС: 184 [М+Н]+; Rt: 2,47 мин (способ 3).
Пример А56. Получение промежуточного соединения 56: 5-бром-2-(2-метоксиэтил)пиридин
Метоксид натрия (5,48 г, 101,6 ммоль) добавляют к раствору промежуточного соединения 55 (6,23 г, 33,8 ммоль) в безводном метаноле (120 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 36 ч и затем добавляют дополнительный метоксид натрия (1,82 г, 33,8 ммоль). Смесь перемешивают при 90°С в течение 7 ч и растворители выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; гептан в дихлорметане, 70/30-0/100). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 56 (3,78 г, 52%). ЖХМС: 216 [М+Н]+; Rt: 1,21 мин (способ 5).
Пример А57. Получение промежуточного соединения 57: 1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-метилпропан-
2,5 М раствор н-бутиллития в пентане (8,37 мл, 20,9 ммоль) добавляют по каплям к перемешивае-
2-ол
мому раствору М^-диизопропиламина (3,45 мл, 24,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, охлаждают до -78°С и затем добавляют по каплям к раствору 5-бром-2-пиколина (3,0 г, 17,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивают при -78°С в течение 15 мин и затем добавляют по каплям ацетон (3,85 мл, 52,3 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин и затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 0/100-20/80). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 57 (1,75 г, 43%) в виде бесцветного масла.
Пример А58. Получение промежуточного соединения 58: 5-бром-2-(2-метокси-2-метилпропил)пиридин
60%-ную суспензию гидрида натрия в минеральных маслах (2,36 г, 58,9 ммоль) добавляют частями к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 57 (2,36 г, 58,9 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем добавляют йодметан (3,67 мл, 58,9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем добавляют дополнительные 60%-ную суспензию гидрида натрия в минеральных маслах (2,36 г, 58,9 ммоль) и йодметан (3,67 мл, 58,9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем растворители выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 0/100-10/90).
Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 58 (6,90 г, 53%).
Пример А59. Получение промежуточного соединения 59: 5-бром-2-(3-метоксипропил)пиридин
1,2-Дибромэтан (0,237 мл, 2,75 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии цинка (3,6 г, 55,0 ммоль) в безводном М,М-диметилформамиде (40 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 30 мин в атмосфере азота и затем оставляют нагреться до комнатной температуры. Добавляют хлортриметилсилан (0,09 мл, 0,69 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 44 (5,5 г, 27,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают при 45°С в течение 2,5 ч. Избыточному цинку дают осаждаться в течение 1 ч и надоса-дочную жидкость перемещают с помощью канюли в смесь 2,5-дибромпиридина (2,17 г, 9,17 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)палладийдихлорида (0,212 г, 0,18 ммоль). Смесь перемешивают при 55°С в течение 4 ч в атмосфере азота, затем растворители выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт распределяют между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 0/100-20/80). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 59 (1,4 г, 66%).
Пример А60. Получение промежуточного соединения 60: 5-бром-2-этоксиметилпиридин
60%-ную суспензию гидрида натрия в минеральных маслах (0,073 г, 3,19 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 5-бром-2-(гидроксиметил)пиридина (0,5 г, 2,66 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем добавляют йодэтан (0,498 г, 3,19 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 18 ч, затем разбавляют диэтиловым эфиром и промывают насыщенным раствором хлорида аммония в воде. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме с получением промежуточного соединения 60 (0,520 г, 90%) в виде бесцветного масла.
[1Д'-бис-(Дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,061 г, 0,083 ммоль) добавляют к пере-
Пример А61. Получение промежуточного соединения 61: 2-(2-метоксиэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил[ 1,3,2] диоксаборолан-2-ил)пиридин
мешиваемой суспензии промежуточного соединения 56 (0,6 г, 2,77 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (0,846 г, 3,33 ммоль) и ацетата калия (0,817 г, 8,33 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (9 мл) и М,М-диметилформамида (1,2 мл). Смесь перемешивают при 150°С в течение 40 мин в запаянной пробирке в атмосфере азота и в условиях микроволнового облучения. Смесь фильтруют через слой диатомитовой земли, фильтрат разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме с получением промежуточного соединения 61 (1,1 г, 64%, степень чистоты 43%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: 264 [М+Н]+; Rt: 1,55 мин (способ 5).
Следующие промежуточные соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу аналогично примеру А61.
Пример А62. Получение промежуточного соединения 62: 2-(2-метокси-2-метиллропокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил[ 1,3,2] диоксаборолан-2-ил)пиридин
Из промежуточного соединения 46 в диметилсульфоксиде в качестве растворителя, при 80°С, 4 ч. Экстракция гептаном дает промежуточное соединение 62 в виде бесцветного масла (97%).
Пример А63. Получение промежуточного соединения 63: 2-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил[ 1,3,2] диоксаборолан-2-ил)пиридин
Из промежуточного соединения 47 в диметилсульфоксиде в качестве растворителя, при 80°С, 4 ч. Экстракция гептаном дает промежуточное соединение 63 в виде бесцветного масла (93%).
Пример А64. Получение промежуточного соединения 64: 2-этоксиметил-5-(4,4,5,5-тетраметил[ 1,3,2] диоксаборолан-2-ил)пиридина
Из промежуточного соединения 60 в диметилсульфоксиде в качестве растворителя, при 80°С, 4 ч. Экстракция гептаном дает промежуточное соединение 64 в виде бесцветного масла (84%).
Пример А65. Получение промежуточного соединения 65: 1-(4-йодпиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-
Смесь 4-йодпиразола (3 г, 15,47 ммоль), 1-хлор-2-метил-2-пропанола и карбоната цезия (8,06 г, 24,75 ммоль) и М,М-диметилформамида (30 мл) перемешивают при 160°С в течение 40 мин в запаянной пробирке в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлормета-ном. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 20/80-40/60). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 65 (3,98 г, 97%) в виде белого твердого вещества.
Пример А66. Получение промежуточного соединения 66: 4-йод-1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол
60%-ную суспензию гидрида натрия в минеральных маслах (1,85 г, 46,23 ммоль) добавляют по частям к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 65 (4,1 г, 15,41 ммоль) в тетрагидрофура-не (70 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляют диметилсульфат (3,67 мл, 66,26 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 18 ч и затем распределяют между дихлорметаном и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в
вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этил-ацетат в гептане, 0/100-20/80). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 66 (3,32 г, 74%) в виде бесцветного масла.
Пример А67. Получение промежуточного соединения 67: 1-(2-метокси-2-метилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
[1Д'-бис-(Дифенилфосфино)]дихлорпалладий(П) (0,026 г, 0,36 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 66 (1,18 г, 4,21 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1,28 г, 5,06 ммоль) и ацетата калия (1,24 г, 12,64 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч в запаянной пробирке в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между водой и гептаном и затем фильтруют через слой хлопка с удалением образовавшейся в результате черной суспензии. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют гептаном. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме с получением промежуточного соединения 67 (0,96 г, 81%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А68. Получение промежуточного соединения 68: 1-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1 г, 5,15 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (0,63 мл, 6,7 ммоль) и карбоната цезия (2,52 г, 7,73 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7 мл) перемешивают при 150°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 30/70). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 68 (0,88 г, 68%) в виде бледно-желтого масла.
Пример А69. Получение промежуточного соединения 69: 6-хлор-2-циклопропил-3-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,068 г, 0,059 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 34 (0,30 г, 0,84 ммоль) и промежуточного соединения 67 (0,446 г, 1,59 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (20 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (6 мл). Смесь перемешивают при 150°С в течение 15 мин в запаянной пробирке в атмосфере азота и в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/1002/98). Желаемые фракции собирают и концентрируют и неочищенный продукт очищают повторно колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 10/90-50/50). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением промежуточного соединения 69 (0,216 г, 59%). ЖХМС: 431 [М+Н]+; Rt: 4,30 мин (способ 1). Полученное соединение также представляет собой конечное соединение (соединение 150).
В. Получение конечных соединений.
Ацетат палладия(П) (0,066 г, 0,294 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 14 (1,5 г, 5,89 ммоль), промежуточного соединения А56 (1,91 г, 8,83 ммоль), бутилди-1-
Пример В1. Получение соединения 1: 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
адамантилфосфина (0,211 г, 0,59 ммоль) и фосфата калия (3,75 г, 17,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем при 120°С в течение 24 ч в запаянной пробирке в атмосфере азота. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают 1%-ным раствором гидроксида калия. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-40/60). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт растирают с диизопроопиловым эфиром с получением соединения 1 (1,74 г, 84%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 2,54 (с, 3Н), 3,13 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,83 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,88-4,04 (м, 8Н), 6,10 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,98 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=5, 5 Гц, 1Н), 8,80 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Что касается соединения 1, гидрохлоридную соль (.HCl) (т.пл.=164, 8°С с разложением); малеатную соль (.С4Н4О4) (т.пл.= 113,8°С) и моногидрат (.Н2О) (DSC (дифференциально-сканирующая калориметрия): дегидратация приблизительно при 88°С с последующим плавлением при 131,9°С), получают, следуя методикам, описанным ниже.
Для получения гидрохлоридной соли (соединение 1а) к перемешиваемому раствору соединения 1 (0,5 г, 1,41 ммоль) в 2-бутаноне (7,50 мл) добавляют хлористый водород (1н., 1,27 мл, 1,27 ммоль). Смесь концентрируют в вакууме досуха при 50°С, затем добавляют 2-бутанон. Наблюдают образование белого твердого вещества и суспензию дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в течение ночи при 50°С, что дает гидрохлоридную соль (0,397 г, 72%) в виде белого твердого вещества.
Для получения малеатной соли (соединение 1b) к смеси соединения 1 (1,00 г, 2,83 ммоль) и (Z)-2-бутендикислоты (344,85 мг, 2,97 ммоль) добавляют 1-метокси-2-пропанол (15,00 мл), смесь нагревают до 40°С, затем охлаждают до 0°С и перемешивают в течение ночи при 0°С. Наблюдают осаждение с образованием очень тонкоизмельченных твердых веществ, придающих реакционной смеси почти молочный внешний вид. Небольшое количество полученных твердых веществ откладывают в сторону и используют в дальнейшем в качестве затравочного материала (см. ниже). Смесь нагревают до 50°С. Растворитель частично выпаривают до получения объема 10 мл и реакционную смесь затравливают с помощью первоначально полученных твердых веществ при 45°С. Перемешивание продолжают при 45°С в течение 4 ч, затем при 40°С в течение 2 ч и продолжают при 20°С в течение ночи. Образовавшееся в результате твердое вещество отфильтровывают, промывают однократно очень небольшим количеством монометилового эфира пропиленгликоля (PGME) и однократно метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) и сушат в течение ночи при 45°С, что дает малеатную соль (850 мг, 64%) в виде белого-слегка желтого твердого вещества.
Для получения гидрата (соединение 1с) используют две различные методики:
a) добавляют воду (2 мл) к твердому соединению (20 мг) и дают возможность суспендироваться при 70°С в течение 30 мин. Обогрев выключают и раствору смеси дают возможность далее суспендироваться при комнатной температуре в течение 3 дней;
b) добавляют воду (4 мл) к твердому соединению (200 мг) и дают возможность суспендироваться при комнатной температуре в течение 5 дней.
Затем продукт отфильтровывают и сушат, что дает гидрат в виде твердого вещества.
Следующие соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу, аналогично используемому в примере В1.
Пример В2. Получение соединения 2: 3-[6-(3-метоксипропил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 14 и промежуточного соединения 59. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 20/80-40/60) и осаждение из метанола дают соединение 2 в виде белого твердого вещества (55%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,99-2,17 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,93 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,48 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,90-4,01 (м, 8Н), 6,10 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=1,7 Гц, 1Н).
Из промежуточного соединения 14 и промежуточного соединения 58. Колоночная флэш- 57 -
Пример В3. Получение соединения 3: 3-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
хроматография (диоксид кремния; метанол в дихлорметане, 0/100-2/98) дает соединение 3 в виде белого твердого вещества (56%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 1,16 (с, 6Н), 2,44 (с, 3Н), 2,96 (с, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,80 (ушир.т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,97 (дд, J=4,9, 4,4 Гц, 4Н), 6,37 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=2,1 Гц, 1Н).
Пример В4. Получение соединения 4: 3-[6-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 14 и промежуточного соединения 54. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 0/100-100/0) дает соединение 4 в виде белого твердого вещества (74%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,41 (с, 6Н), 2,55 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,62 (с, 2Н), 3,85-4,05 (м, 8Н), 6,10 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,01 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 8,84 (дд, J=2,1, 0,7 Гц, 1Н).
Пример В5. Получение соединения 5: 3-[6-(1-этокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 14 и промежуточного соединения 48. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 0/100-100/0) и осаждение из диэтилового эфира дают соединение 5 в виде белого твердого вещества (92%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-016) 5 м.д. 1,16 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,53 (с, 6Н), 2,46 (с, 3Н), 3,32 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 3,80 (ушир.т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,98 (дд, J=4,9, 4,3 Гц, 4Н), 6,38 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,05-8,17 (м, 2Н), 8,79 (д, J=1,7 Гц, 1Н).
Пример В6. Получение соединения 6: 3-[6-(1-метокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 14 и промежуточного соединения 49. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 0/100-100/0) и осаждение из диэтилового эфира дают соединение 6 в виде белого твердого вещества (92%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,53 (с, 6Н), 2,47 (с, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 3,80 (ушир.т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,98 (дд, J=4,9, 4,3 Гц, 4Н), 6,39 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,05-8,16 (м, 2Н), 8,81 (д, J=1,7 Гц, 1Н).
Пример В7. Получение соединения 7: 3-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил) имидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 20 и промежуточного соединения 58. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-2/98), ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1%-ный раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле, 80/20-0/100) и осаждение из диэтилового эфира дают соединение 7 в виде белого твердого вещества (54%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,18 (с, 6Н), 2,57 (с, 3Н), 2,99 (с, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,07 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 8,65 (д, J=4,9 Гц, 1Н),
8,78-8,86 (м, 3Н).
Пример В8. Получение соединения 8: 3-[6-(2-метоксиэтокси)-5-метил-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил) имидазо [1,2-Ь] пиридазин
хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-2/98) и осаждение из диэтилового эфира дают соединение 8 в виде желтого твердого вещества (79%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 2,25 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,73 (ушир.т, J=4,6 Гц, 2Н), 4,50 (ушир.т, J=4,9 Гц, 2Н), 7,68 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,88-7,93 (м, 1Н), 8,30 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 8,63 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=6,1 Гц, 2Н).
Пример В9. Получение соединения 9: 3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(3-пиридинил) имидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 19 и промежуточного соединения 47. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-2/98), ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1%-ный буферный раствор формиата аммония/гидроксида аммония с рН 9 и ацето-нитрил, 20/80-0/100) и осаждение из диэтилового эфира дают соединение 9 в виде бледно-желтого твердого вещества (73%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 2,54 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 3,71 (ушир.т, J=4,6 Гц, 2Н), 4,47 (ушир.т, J=4,6 Гц, 2Н), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 8,08 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,59 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 8,72 (дт, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,74 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 9,47 (д, J=2,0 Гц, 1Н).
Пример В10. Получение соединения 10: 2-циклопропил-3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил) имидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 18 и промежуточного соединения 56. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 30/70-100/0) и осаждение из диизопропи-лового эфира дают соединение 10 в виде бледно-желтого твердого вещества (31%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,02-1,09 (м, 2Н), 1,19-1,28 (м, 2Н), 2,14-2,26 (м, 1Н), 3,17 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,86 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,14 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,14-8,19 (м, J=6,0 Гц, 2Н), 8,37 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 9,03 (д, J=2,1 Гц, 1Н).
Пример В11. Получение соединения 11: 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 17 и промежуточного соединения 56. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-3/97) и фильтрование через картридж Isolute SCX-2 с последующим элюированием 7 М раствором аммиака в метаноле дают соединение 11 в виде белого твердого вещества (83%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 3,01 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 3,72 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,79 (ушир.т, J=4,9 Гц, 4Н), 4,00 (дд, J=4,9, 4,3 Гц, 4Н), 6,42 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,24 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,38 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=1,7 Гц, 1Н).
Пример В12. Получение соединения 12: 2-метокси-3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 15 и промежуточного соединения 56. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-3/97) и осаждение из диизопропилового эфира дают соединение 12 в виде белого твердого вещества (83%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 2,98 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 3,71 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,80 (дд, J=5,1, 4,4 Гц, 4Н), 3,92 (дд, J=5,1, 4,4 Гц, 4Н), 4,06 (с, 3Н), 6,48 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,35 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 9,15 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Из промежуточного соединения 23 и промежуточного соединения 56. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 0/100-100/0) дает соединение 13 в виде белого твердого вещества (85%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 0,93-0,96 (м, 4Н), 1,88-1,97 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 3,13 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,84 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,87-3,92 (м, 4Н), 3,92-3,98 (м, 4Н), 5,98 (с, 1Н), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=1,6 Гц, 1Н).
Пример В14. Получение соединения 14: 6-циклопропил-3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил) имидазо [ 1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 24 и промежуточного соединения 56. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; метанол и этилацетат в гептане, 0/30/70-2/98/0) и осаждение из диизо-пропилового эфира дают соединение 14 в виде бледно-желтого твердого вещества (85%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,03-1,15 (м, 4Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 3,16 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,87 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=6, 1 Гц, 2Н), 8,81 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 8,91 (д, J=1,7 Гц, 1Н).
Пример В15. Получение соединения 15: 2-циклопропил-3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-6-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 25 и промежуточного соединения 56. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 20/80-50/50) дает соединение 15 в виде белого твердого вещества (47%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 0,91-0,98 (м, 2Н), 1,03-1,13 (м, 2Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 3,13 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,84 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,90 (ушир.с, 8Н), 5,96 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,13 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Пример В16. Получение соединения 16: 3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,034 г, 0,009 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (0,2 г, 0,58 ммоль) и промежуточного соединения 63 (0,243 г, 0,87 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (5 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (3 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч в запаянной пробирке в атмосфере азота, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, фильтруют через хлопковое волокно и растворители выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 0/100-50/50). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением соединения 16 (0,151 г, 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 2,51 (с, 3Н), 3,46 (с, 3Н), 3,78 (т, J=4,6 Гц, 2Н), 3,86-4,06 (м, 8Н), 4,55 (дд, J=4,9, 4,4 Гц, 2Н), 6,08 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Следующие соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу, аналогично используемому в примере В16.
Из промежуточного соединения 26 и промежуточного соединения 64. Условия: 150°С, 15 мин, микроволновое облучение. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-2/98) дает соединение 17 в виде белого твердого вещества (75%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 3,60 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,79 (дд, J=5,1, 4,4 Гц, 4Н), 3,98 (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 6,37 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,10 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=2,1 Гц, 1Н).
Пример В18. Получение соединения 18: 3-[6-(2-метокси-2-метилпропокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 26 и промежуточного соединения 62. Условия: 140°С, 20 мин, микроволновое облучение. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 0/100-50/50) дает соединение 18 в виде белого твердого вещества (82%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,32 (с, 6Н), 2,51 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 3,90-4,01 (м, 8Н), 4,30 (с, 2Н), 6,08 (д, 1Н), 6,98 (дд, J=8,6, 0,5 Гц, 1Н), 7,93 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=1,8
Гц, 1Н).
Пример В19. Получение соединения 19: 2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил] имидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 26 и коммерчески доступного 1-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолина. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в гептанах, 0/100-40/60) и колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат и дихлорметан в гептане, 0/0/100-20/80/0) дают соединение 19 в виде белого твердого вещества (69%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 2,51 (с, 3Н), 3,58 (дд, J=5,1, 4,6 Гц, 4Н), 3,85 (дд, J=5,1, 4,6 Гц, 4Н), 3,95 (ушир.с, 8Н), 6,06 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Пример В20. Получение соединения 20: 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил) имидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 33 и промежуточного соединения 61. Условия: 150°С, 5 мин, микроволновое облучение. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-4/96) и осаждение из диизопропилового эфира дают соединение 20 в виде белого твердого вещества (45%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 2,66 (с, 3Н), 3,16 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,86 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,02 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 8,40 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 8,88 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Пример В21. Получение соединения 21: 3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил) имидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 33 и промежуточного соединения 63. Условия: 150°С, 15 мин, микроволновое облучение. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 0/100100/0) и осаждение из диэтилового эфира дают соединение 21 в виде белого твердого вещества (44%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 2,55 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,72 (ушир.т, J=4,6 Гц, 2Н), 4,48
(ушир.т, J=4,6 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=4, 6 Гц, 1Н), 8,09 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 8,33 (дд, J=4,6, 1,7 Гц, 2Н), 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,63 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 8,82 (дд, J=4,6, 1,7 Гц, 2Н).
Пример В21а. Получение соединения 21а: гидрохлоридная соль 3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил] -2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазина
Хлористо-водородную кислоту (38,16 мл, 2 М раствор в диэтиловом эфире) добавляют к раствору соединения 21 (19,7 г, 54,51 ммоль) в смеси диэтилового эфира (220 мл) и дихлорметана (600 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем концентрируют в вакууме. Затем добавляют диэтиловый эфир, твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в течение ночи в вакууме с получением соединения 21а (20,94 г, 91%) в виде оранжевого твердого
вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 2,57 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 3,67-3,76 (м, 2Н), 4,42-4,51 (м, 2Н), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 8,09 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,88-8,98 (м, 2Н), 9,09-9,17 (м, 2Н).
Пример В22. Получение соединения 22: 2-циклопропил-3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 27 и промежуточного соединения 61. Условия: 150°С, 15 мин, микроволновое облучение. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-7/93) и ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1%-ный буферный раствор формиата аммония/гидроксида аммония с рН 9 и ацетонитрил, 80/20-0/100) дают соединение 22 в виде белого твердого вещества (14%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 0,92-1,01 (м, 2Н), 1,06-1,13 (м, 2Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 3,13 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 3,83 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,88-4,05 (м, 8Н), 6,06 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,10 (дд, J=8,0, 2,2 Гц, 1Н), 8,96 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Пример В23. Получение соединения 23: 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2,6-диметил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 28 и промежуточного соединения 61. Условия: 150°С, 15 мин, микроволновое облучение. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-2/98) и ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1%-ный буферный раствор формиата аммония/гидроксида аммония с рН 9 и ацетонитрил, 80/20-0/100) дают соединение 23 в виде белого твердого вещества (14%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 2,41 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,13 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,84 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,88-3,97 (м, 8Н), 5,99 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Пример В24. Получение соединения 24: 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2,6-диметил-8-(4-пиридинил) имидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 30 и промежуточного соединения 61. Условия: 150°С, 15 мин, микроволновое облучение. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-2/98) и колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-5/95) и осаждение из диизопропилового эфира дают соединение 24 в виде желтого твердого вещества (29%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 2,62 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,16 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,87 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,02 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 8,81 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 8,93 (д, J=1,7 Гц, 1Н).
60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральных маслах (0,2 г, 5 ммоль) добавляют частями к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 38 (0,2 г, 0,62 ммоль) в этаноле (8 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 16 ч в запаянной пробирке, затем выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-1/99). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением соединения 25 (0,042 г, 18%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,10 (т, J=6,9 Гц, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 3,02 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,46 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 3,72-3,84 (м, 6Н), 3,97 (дд, J=4,9, 4,3 Гц, 4Н), 6,37 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=8,1 2,3 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=1,7 Гц, 1Н).
Следующее соединение получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу, аналогично используемому в примере В25.
Пример В26. Получение соединения 26: 3-[2-(2-метоксиэтил)-4-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 40 и метоксида натрия. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 20/80-100/0) дает соединение 26 в виде белого твердого вещества (69%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 2,58 (с, 3Н), 3,15 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 3,83 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,88-4,03 (м, 8Н), 6,13 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 8,03 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=5,2 Гц, 1Н).
Пример В27. Получение соединения 27: 2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3 -пиридинил] имидазо [1,2-Ь] пиридазин
10%-ный палладий на активированном угле (0,069 г) добавляют к суспензии промежуточного соединения 41 (0,245 г, 0,65 ммоль) и формиата аммония (0,122 г, 1,95 ммоль) в метаноле (10 мл). Смесь перемешивают при 85°С в течение 4 ч и затем еще добавляют 10%-ный палладий на активированном угле (0,69 г) и формиат аммония (0,122 г, 1,95 ммоль). Смесь перемешивают при 90°С в течение дополнительных 16 ч, затем фильтруют через слой диатомитовой земли и фильтрат концентрируют в вакууме.
Неочищенный продукт разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 30/70-100/0). Желаемые фракции собирают и упаривают с получением соединения 27 (0,21 г, 86%) в виде белого твердого
вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,83-2,06 (м, 4Н), 2,54 (с, 3Н), 2,94-3,10 (м, 1Н), 3,51-3,65 (м, 2Н), 3,87-4,03 (м, 8Н), 4,07-4,19 (м, 2Н), 6,10 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,02 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 8,80 (д, J=2,1 Гц, 1Н).
Пример В28. Получение соединения 28: 3-(6-этил-3-пиридинил)-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
10%-ный палладий на активированном угле (0,405 г) добавляют к суспензии промежуточного соединения 38 (2,45 г, 7,62 ммоль) в смеси метанола (90 мл) и этилацетата (90 мл). Смесь гидрогенизируют (атмосферное давление) при комнатной температуре в течение 16 ч и затем фильтруют через слой диа-томитовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 0/100-100/0). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт осаждают из диэтилового эфира с получе
нием соединения 28 (0,675 г, 27%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 1,28 (т, J=7,7 Гц, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,82 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 3,79 (ушир.т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,97 (дд, J=4,9, 4,3 Гц, 4Н), 6,36 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,73 (д, J=1,7 Гц, 1Н).
Пример В29. Получение соединения 29: 3-[6-(3-метокси-3-метилбутил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1, 2-Ь]пиридазин
1,2-Дибромэтан (0,016 мл, 0,19 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии цинка (0,337 г, 5,17 ммоль) в безводном ^^диметилформамиде (8 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 30 мин в атмосфере азота и затем дают возможность охлаждаться до комнатной температуры. Добавляют хлор-триметилсилан (0,006 мл, 0,048 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 43 (0,7 г, 2,58 ммоль) в тетрагидрофура-не (3 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1,5 ч. Избыточному цинку дают возможность осаждаться в течение 1 ч и надосадочную жидкость перемещают с помощью канюли во вторую колбу, загруженную промежуточным соединением 35 (0,21 г, 0,64 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,015 г, 0,013 ммоль). Смесь перемешивают при 55°С в течение 16 ч в атмосфере азота и затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; метанол в дихлорметане, 0/100-2/98). Желаемые фракции собирают и концентрируют с получением соединения 29 (0,071 г, 28%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,26 (с, 6Н), 1,86-2,07 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,79-2,99 (м, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 3,80-4,11 (м, 8Н), 6,09 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,96 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,78 (ушир.с, 1Н).
Пример В30. Получение соединения 30: 2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил] имидазо [1,2-Ь] пиридазин
Пиперазин (4,68 г, 54,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 35 (2,7 г, 6,80 ммоль) в ацетонитриле (24 мл). Смесь перемешивают при 120°С в течение 1 дня в запаянной пробирке, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в дихлорметане, 0/100-3/97). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме, неочищенный продукт осаждают из диизопропило-вого эфира с получением соединения 30 (1,64 г, 39%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,75 (с, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 3,01 (ушир.т, J=5,1 Гц, 4Н), 3,59 (дд, J=5,3, 4,9 Гц, 4Н), 3,83-4,07 (м, 8Н), 6,06 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=9, 0 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Следующее соединение получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу, аналогично используемому в примере B30.
Пример В31. Получение соединения 31: 2-метил-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил) имидазо [1,2-Ь] пиридазин
Из промежуточного соединения 37 и морфолина. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-2/98) и осаждение из диэтилового эфира дают соединение 31 в виде оранжевого твердого вещества (80%). Т.пл. (температура плавления) > 300°С (с разложением).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) 5 м.д. 2,53 (с, 3Н), 3,55 (дд, J=5,2, 4,6 Гц, 4Н), 3,74 (ушир.т, J=4,6 Гц, 4Н), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 8,45 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,59 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=6,4 Гц, 2Н).
2 М раствор хлорида изопропилмагния в тетрагидрофуране (0,758 г, 1,52 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 35 (0,25 г, 0,76 ммоль) и [1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан]дихлорникеля(11) (0,021 г, 0,038 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и затем перемешивают в течение дополнительных 2 ч. Добавляют 10%-ный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют ди-хлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-2/98). Менее чистые фракции упаривают в вакууме и остаток очищают повторно колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 20/80-60/40). Желаемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме с получением соединения 32 (0,116 г, 45%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,36 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 2,54 (с, 3Н), 3,13 (септ, J=6,9 Гц, 1Н), 3,854,07 (м, 8Н), 6,09 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,98 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,79 (д, J=2,1 Гц, 1Н).
Пример A33. Получение промежуточного соединения 33: 3-(6-циклопропил-3-пиридинил)-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[ 1, 2-Ь]пиридазин
Ацетат палладия(П) (0,031 г, 0,14 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 35 (0,3 г, 0,91 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (0,117 г, 1,37 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,244 г, 0,594 ммоль) и фосфата калия (0,11 г, 0,27 ммоль) в толуоле (5 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 1 дня в запаянной пробирке в атмосфере азота, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 20/80-100/0). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме, неочищенный продукт растирают с диизопропиловым эфиром с получением соединения 33 (0,091 г, 30%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,00-1,06 (м, 2Н), 1,06-1,12 (м, 2Н), 2,06-2,13 (м, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 3,90-4,00 (м, 8Н), 6,08 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=7,5 Гц, 4Н), 7,89 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Пример A34. Получение промежуточного соединения 34: 3-[6-[(3Я)-3-метокси-1-пирролидинил]-3-пиридинил] -2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Смесь промежуточного соединения 35 (0,2 г, 0,61 ммоль), (Я)-(+)-3-пирролидинола (0,21 г, 2,43 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,158 мл, 0,91 ммоль) перемешивают при 120°С в течение 3 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляют трет-бутоксид натрия (0,34 г, 3,03 ммоль), 18-краун-6-эфир (0,024 г, 0,091 ммоль) и йодметан (0,378 мл, 6,06 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; дихлорметан). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением соединения 34 (0,091 г, 30%) в виде белого твердого ве-
щества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 2,08-2,24 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,59 (дд, J=8,55, 5,9 Гц, 2Н), 3,64-3,71 (м, 2Н), 3,90-3,98 (м, 8Н), 4,08-4,14 (м, 1Н), 6,04 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,017 г, 0,015 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (0,2 г, 0,58 ммоль) и 1-изобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,18 г, 0,73 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (8 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (2 мл). Смесь перемешивают при 140°С в течение 20 мин в запаянной пробирке в атмосфере азота в условиях микроволнового облучения. Смесь фильтруют через слой диатомитовой земли, фильтрат разбавляют дихлорметаном и экстрагируют водой. Органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и выпаривают растворители в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в дихлорметане, 0/100-40/60). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением соединения 35 (0,14 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 2,30 (септ, J=6,7 Гц, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 3,893,97 (м, 8Н), 4,01 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,06 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,05 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н).
Следующие соединения получают из указанных веществ-предшественников согласно протоколу, аналогично используемому в примере В35.
Пример В36. Получение соединения 36: 3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 32 и промежуточного соединения 68. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле в дихлорметане, 0/100-4/96) и осаждение из диизопропилового эфира дают соединение 36 в виде белого твердого вещества (57%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 2,61 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,82 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,94 (ушир.с, 8Н), 4,39 (т, J=5, 4 Гц, 2Н), 6,06 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,05 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример В37. Получение соединения 37: 3-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
Из промежуточного соединения 26 и промежуточного соединения 67. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; этилацетат и дихлорметан в гептане, 0/100/0-0/0/100-80/0/20), фильтрование через картридж Isolute SCX-2 и осаждение из диэтилового эфира дают соединение 37 в виде белого твердого вещества (29%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) 5 м.д. 1,12 (с, 6Н), 2,50 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н), 3,78 (ушир.т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,96 (ушир.т, J=4,9 Гц, 4Н), 4,23 (с, 2Н), 6,31 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,16 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,26
(с, 1Н).
Пример В38. Получение соединения 38: 2-циклопропил-3-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил] -8-(4-морфолинил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин
10%-ный палладий на активированном угле (0,284 г) добавляют к смеси промежуточного соединения 69 (0,125 г, 0,29 ммоль) и триэтиламина (0,08 мл, 0,58 ммоль) в смеси метанола (6 мл) и тетрагидро-фурана (6 мл). Смесь гидрогенизируют (атмосферное давление) при комнатной температуре в течение 24 ч, затем фильтруют через слой диатомитовой земли и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния; этилацетат в гептане, 30/70100/0). Желаемые фракции собирают и концентрируют в вакууме с получением соединения 38 (0,116 г, 99%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-о16) 5 м.д. 0,85-0,95 (м, 2Н), 0,95-1,02 (м, 2Н), 1,12 (с, 6Н), 2,15-2,23 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 3,71-3,83 (м, 4Н), 3,85-3,98 (м, 4Н), 4,23 (с, 2Н), 6,30 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,15 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н).
Дополнительные соединения получают из соответствующих промежуточных соединений согласно
методикам, подобно описанным для синтеза соответствующих соединений примеров, описанных выше. Соответствующие промежуточные соединения получают по методикам, подобно описанным выше либо в экспериментальной части, либо в разделе синтеза. Соединение 45 выделяют в гидрохлоридной соли (.HCl). Отнесение конфигурации в соединениях 34, 113 и 131 происходит с учетом реагента, используемого при синтезе соединений.
Таблица 1
Соединения и их температуры плавления в соответствии с формулой (I), полученные согласно приведенным выше способам
сое д.
примера
Т.пл. <°С)
о..
СН3
131,5
о..
СН3
165
о..
СН3
101, 8
о..
-СНз
> 300 Разл.
о..
СНз
135, 3
о..
СНз
132,5
СНз
126,1
СНз
159
СНз
н.о.
BIO
241, 6
Bll
о..
137,8
B12
ОСНз
190,7
B13
о..
СНз
-- <
137,2
B14
СНз
¦¦ <
> 300 Разл.
B15
-- <
СНз
122, 5
B16
СНз
н.о.
B17
о..
СНз
> 300 Разл.
В18
СН3
Тх,-
> 300 Разл.
В19
о..
СНз
н.о.
В20
СНз
149, 7
В21
СНз
168,7
В22
о..
" <
111, 4
В23
о..
СНз
-СНз
115, 4
В24
СНз
СНз
> 300 Разл.
В25
О-.
-СН3
н.о.
В2 6
о..
СНз
н.о.
В27
о..
-СНз
ф 0
274, 4
В28
о..
-СНз
130,2
В29
о..
СНз
> 300 Разл.
ВЗО
о..
СНз
ф 0
н.о.
В31
-СН3
ф 0
> 300 Разл.
В35
о..
СНз
129,3
взз
о..
СНз
142,5
В34
о..
СНз
162
В35
о..
СНз
N-N
н.о.
ВЗб
-СНз
113, 7
В37
о..
СНз
126, 1
В38
о..
--о
н.о.
o,.
CH3
176, 9
CH3
¦- <
133, 9
o..
CH3
-¦ <
106,2
o..
СНз
~ <
108, 8
o..
-СНз
-¦ <
128, 5
- <
146, 0
o..
- <
н.о.
<
ф 0
> 300 Разл.
o..
-сн3
СНз
123,5
-CH3
СНз
159, 0
CH3
-СНз
128,3
- 114, 1
143,3
н.о.
" <
СНз
200, 9
-- <
н.о.
-¦ <
СНз
> 300 Разл.
" <
СНз
> 300 Разл.
142, 1
-CH3
" <
198, 1
CH3
-- <
119, 3
152, 1
ф 0
167, 7
B16
o..
СНз
> 300 Разл.
B16
СНз
CF3
н.о.
B16
-СНз
-CF3
132,2
B16
СНз
н.о.
В16
СНз
н.о.
В16
о..
СНз
н.о.
В16
-СНз
-СНз
ф 0
200, 5
В16
о..
СНз
-СНз
239, 4
В16
СНз
СНз
ф 0
и.о.
В16
СНз
ф 0
> 300 Разл.
В16
- <]
-СНз
123, 1
В16
о..
- <|
н.о.
В16
о..
-- СНз
99, 7
В16
о..
-- <
СНз
ф 0
183, 2
В25
о..
СНз
н.о.
В25
о..
СНз
> 300 Разл.
В28
о..
СНз
-- <
ф 0
177,4
В28
о..
" <
СНз
ф 0
196,2
В28
" <
-СНз
195, 4
В28
СНз
~ <|
н.о.
В28
о..
н.о.
В29
СНз
153, 7
В29
о..
СНз
147,2
ВЗО
о..
CF3
н.о.
ВЗО
СНз
" <]
> 300 Разл.
ВЗО
"- <
140,3
ВЗО
СНз
СНз
> 300 Разл.
В31
СНз
174, 3
В31
СНз
HN^
> 300 Разл.
В31
о..
СНз
200, 8
В31
о..
--СНз
н.о.
В31
СНз
201,2
В31
СН3
-- <
ф 0
191,3
В31
о..
н.о.
В31
СНз
СНз
220,2
В31
СНз
6 0
> 300 Разл.
В31
о..
-¦ <
н.о.
В31
СНз
•• <
> 300 Разл.
100
В31
о..
¦¦ <
СНз
200,1
101
В31
-¦ <
СНз
223,2
102
В31
-- <
212,1
103
B31
о..
СНз
Си,
н.о.
104
взз
СНз
116,1
105
взз
о..
-сн3
127, 0
106
ВЗЗ
¦- <
118, 0
107
взз
о..
-сн3
" <
137, 4
108
ВЗЗ
о..
-сн3
-СНз
164, 4
109
взз
о..
н.о.
110
B34
о..
СНз
СНз
154, 6
111
В34
СНз
179, 6
112
B34
о..
н.о.
113
В35
о..
- СНз
н.о.
114
В36
- -СНз
N-N^
Н.О.
115
В36
о..
СН3
N-N
н,о.
116
B36
о..
СНз
N-NH
н.о.
117
B36
о..
СН3
N-N
н.о.
118
B36
о..
СНз
N-N^
н.о.
119
B36
о..
-- <
N-N^
н.о.
120
В36
о..
" <
N-N^
150,1
121
ВЗб
- <
129,8
122
ВЗб
- CF3
н.о.
123
ВЗб
-сн3
N-N
н.о.
124
ВЗб
СНз
132, б
125
ВЗб
о..
СН3
-- <
N-N^
138,0
126
ВЗб
СНз
¦- <
N-N^
130, 6
127
ВЗб
СН2СНз
N-N^
120, 8
128
ВЗб
СНз
N-N
н.о.
129
ВЗб
СНз
-CF3
N-N^
165,2
130
ВЗб
СНз
-CF3
173, 7
131
ВЗб
СНз
н.о.
132
ВЗб
СН2СН3
N-N^
174, 4
133
ВЗб
-СНз
- СНз
N-N^
140,3
134
ВЗб
- -СН3
- СНз
N-N^
138, 5
135
ВЗб
-СНз
N-N
H.O.
136
В39
СНз
N-N^
H.O.
137
В39
о..
СНз
N-N
и.о.
138
В39
о..
" <
N-N
178, 0
139
В39
о..
-CF3
N-N^
132, 6
140
В39
-ОСНз
N-N^
> 300 Разл.
141
В39
" <]
N-N
H.O.
142
В39
¦- <
N-N^
114, 0
143
В39
-- <
N-N^
138, 0
D. Фармакологические примеры.
Соединения, предлагаемые настоящим изобретением, представляют собой ингибиторы фермента PDE10, в частности фермента PDE10A. Поведение ингибиторов PDE10 формулы (I) in vitro и с использованием модели вызванной апоморфином стереотипии in vivo показано в табл. 3. Селективность по отношению к PDE10A in vitro, степень занятости и результаты с использованием фенилциклидин-индуцированной гиперлокомоции, моделей условной реакции избегания, SCH-23390-индуцированной гиполокомоции у мышей и теста на способность к распознаванию объектов у крыс для выбранных соединений показаны в табл. 4-7.
Анализ PDE10A in vitro.
Рекомбинантный фермент PDE10A (rPDE10A2) крыс экспрессируется в клетках Sf9 при использовании бакуловирусной системы рекомбинатного rPDE10A. Клетки собирают после 48 ч инфицирования и белок rPDE10A очищают металл-хелатной хроматографией на Ni-сефарозе 6FF. Тестируемые соединения растворяют и разводят в 100% ДМСО (диметилсульфоксид) 100-кратно до конечной концентрации в пробе. Разведенные растворы соединений (0,4 мкл) добавляют в 384-луночные планшеты к 20 мкл инкубационного буферного раствора (50 мМ Трис рН 7,8, 8,3 мМ MgCl2, 1,7 мМ EGTA). Добавляют 10 мкл фермента rPDE10A в инкубационном буферном растворе и начинают реакцию путем добавления 10 мкл субстрата до конечной концентрации 60 нМ сАМР и 0,008 мкКи 3Н-сАМР. Реакционную смесь инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. После инкубирования реакцию останавливают с помощью 20 мкл стоп-раствора, состоящего из 17,8 мг/мл бусин PDE SPA (сцинтилляционный анализ сближения). После седиментации бусин в течение 30 мин измеряют радиоактивность с помощью сцин-тилляционного счетчика Perkin Elmer Topcount и результаты выражают в виде числа импульсов в минуту. Для получения значений слепой пробы фермент удаляют из реакционной смеси и заменяют инкубационным буфером. Контрольные значения получают путем добавления ДМСО в конечной концентрации 1% вместо данного соединения. Такой же принцип анализа применяют для измерения аффинности соединения в отношении других членов семейства PDE с соответствующими модификациями инкубационного буфера, концентрации субстрата, времени инкубации и стоп-раствора. Общий обзор различных протоколов предоставлен в табл. А. Кривую наилучшей аппроксимации подбирают с помощью метода наименьших квадратов к графику зависимости %-ной величины контрольного значения за вычетом слепой пробы в зависимости от концентрации соединений, и из этой кривой получают значение половинной ингибирующей концентрации (IC50).
Таблица А
Условия проведения анализа для измерения активности фосфодиэстеразы с помощью SPA
Фермент
Инкубац. буфер
Субстрат с конечной концентрацией
Субстрат мкКи/лунка
Стоп-
раствор
Ввремя инкубации (мин.)
hPDElBl
1 мкМ сАМР
0,016
hPDE2A
10 мкМ cGMP
0, 01
hPDE3A
0,1 мкМ сАМР
0,024
hPDE4D3
1 мкМ сАМР
0,008
hPDE5A3
1 мкМ cGMP
0, 01
2 *
hPDE6AB
0,1 мкМ cGMP
0, 01
120
hPDE7Al
60 нМ сАМР
0,008
hPDE8Al
0,3 мкМ сАМР
0, 01
hPDE9A
60 нМ cGMP
0, 008
rPDE10A2
60 нМ сАМР
0, 008
[hPDEHA4 | А* | 0,3 мкМ cGMP | 0,01 [ 1* | 30 | А* 50 мМ трис с рН 7,8, 1,7 мМ EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота), 8,3 мМ MgCb;
В* 50 мМ трис с рН 7,8, 8,3 мМ MgCb; С* 50 мМ трис с рН 7,8, 5 мМ MnCb; 1* 17,8 мг/мл бусин PDE; 2* 17,8 мг/мл бусин PDE+200 мМ ZnCb. Соединения изобретения, как правило, являются селективными в отношении PDE10 в сравнении с другими ферментами семейства PDE и имеются несколько соединений, которые также обладают аффинностью в отношении PDE1B1, 4D3 и 5А3. В табл. 4 приведены данные некоторых соединений согласно изобретению.
Вызванная апоморфином стереотипия у крыс (АРО).
Вызванную апоморфином (1,0 мг/кг, внутривенно (i.v.)) стереотипию (навязчивые состояния шмыганья носом, облизывания, пережевывания) оценивают в баллах каждые 5 мин в течение первого часа после введения инъекции апоморфина, после 1-часового интервала после предварительной обработки тестируемым соединением. Балльная система представляет собой следующее: (3) отчетливо выраженное состояние, (2) умеренно выраженное состояние, (1) слабо выраженное состояние и (0) отсутствие симптомов. Критерии вызванного лекарственным средством ингибирования стереотипии: менее 6 баллов относят к 3 (0,16% - ложноположительные результаты), менее 6 баллов относят к > 2 (0,0% ложнополо-
жительные результаты) или менее 7 баллов относят к > 1 (0,81%-ложноположительные результаты). Степень занятости PDE10.
Эксперименты по изучению зависимости доза-ответ или по изучению влияния одной дозы выполняют для измерения степени занятости PDE10 через 1 ч после подкожного (s.c.) или перорального (р.о.) введения. Крыс-самцов линии Wistar (200 г) обрабатывают путем подкожного или перорального введения различных ингибиторов PDE10. Меченный радиоактивным изотопом лиганд [3Н]-МР-10 (10 мкКи/животное) фермента PDE10 инъецируют внутривенно (i.v.) за 30 мин до умерщвления. Мозг немедленно удаляют из черепа и быстро замораживают. Делают гистологические срезы мозга толщиной 20 мкм с использованием криостата-микротома, при оттаивании закрепляют на предметных стеклах микроскопа и вставляют в аппарат для визуализации с регистрацией р-облучения для количественной оценки степени занятости PDE10 в стриатуме.
Индуцированная фенилциклидином (РСР) гиперлокомоция у крыс.
Аппарат.
Двигательную активность [горизонтальную активность (локомоцию) и вертикальную активность (в виде стойки на двух лапах)] регистрируют у крыс-самцов линии Wiga (масса тела: 175-275 г; размещены в течение ночи группами по 7 крыс) с использованием мониторов активности на основе микропроцессоров (MED Associates; длинах ширинах высота: 43,2x43,2x41,5 см) в течение периода времени 30 мин. Разрешение системы устанавливают на 100 мс. Общее расстояние определяют как пройденное расстояние, измеренное с помощью изменений числа или местоположения прерванных XY-лучей (размещенных двумя рядами из 32 лучей инфракрасного света (на расстоянии 1,25 см), перпендикулярных друг к другу в горизонтальной плоскости в 2,0 см над полом). Вертикальную активность определяют как число периодов непрерывных разрывов, о которых сообщает ряд из 32 лучей инфракрасного света в горизонтальной плоскости в 13 см над полом. Интенсивность света внутри радиометров (измеряют в центре на уровне пола) находится в диапазоне от 110 до 130 лк.
Индуцированная фенилциклидином (РСР) гиперлокомоция у крыс.
Крыс-самцов линии Wiga (200-260 г) предварительно обрабатывают тестируемым соединением или растворителем (10 мл/кг, подкожно (s.c.)) и помещают в индивидуальные клетки. В заданный интервал после этого (60 мин) крысам вводят РСР (фенилциклидин) (1,25 мг/кг, внутривенно (i.v.)) и измеряют двигательную активность в течение периода времени 30 мин, начиная сразу после введения РСР. Следующие критерии типа "все-или-ничего" принимают для оценивания вызванных лекарственным средством эффектов: (1) ингибирование ( <11000 число импульсов; 2,9%-ложноположительные результаты у 102 контрольных крыс), (2) блокада ( <500 число импульсов; 0,0% ложноположительные результаты). Результаты данного испытания показаны в табл. 5 ниже.
Испытание на условную реакцию избегания (CAR).
Аппарат.
Аппарат состоит из внутреннего ящика, окруженного внешним ящиком. Внутренний ящик сложен из четырех стен из прозрачного, синтетического материала (длинах ширинах высота: 30x30x30 см), имеет открытый верх и решетчатый пол, изготовленный из 15 пар железных стержней (диаметр 2 мм; расстояние между стержнями 6 мм). Четные и нечетные стержни соединены с источником переменного тока (1,0 мА; Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor), который может быть прерван выключателем. Внешний ящик выполнен из такого же материала (длинах ширинах высота: 40х 40х 36 см) также с открытым верхом с расстоянием в 5 см между внутренним и внешним ящиками со всех сторон. Для уменьшения количества стимулов окружающей среды три стены внешнего ящика сделаны непрозрачными. Фронтальную стену оставляют прозрачной с тем, чтобы сделать возможным необходимое инспектирование животного во время испытания. Верхний край внешнего и внутреннего ящиков служит в качестве мишени-цели для крыс, на которую запрыгивают передними и задними лапами соответственно.
Выработка реакции избегания (оборонительного условного рефлекса) и выбор животных.
По прибытии в лабораторию в день эксперимента крыс-самцов линии Wiga Wistar (230±30 г) размещают по отдельным клеткам, оснащенным подстилкой. Крысы получают 5 сеансов обучения с 15-минутными интервалами времени в течение 1-часового периода, во время которого у крыс вырабатывают оборонительный условный рефлекс на избегание электрического шока: крысу помещают на решетчатый пол без электрического тока и решетку подвергают воздействию электрического тока спустя 10 с в течение не более 30 с, если крыса не выпрыгивает из ящика. Только те крысы, которые показывают правильную реакцию избегания во всех последних 3 сеансах обучения, включаются в дальнейшие эксперименты и получают тестируемое соединение или растворитель непосредственно сразу после последнего сеанса обучения.
Режимы эксперимента.
Крыс подвергают испытаниям 3 раза, то есть через 60, 90 и 120 мин после введения инъекции тестируемого соединения или растворителя. Регистрируют латентный период к избеганию. Среднюю реакцию избегания, получаемую по трем сеансам эксперимента для каждой крысы, используют в дальнейших вычислениях. Средний латентный период к избеганию > 8 с выбирают в качестве критерия по типу "все
или-ничего" для вызванного лекарственным средством ингибирования избегания (происходит только у 1,5% предварительно обработанных растворителем контрольных крыс; n=66). Результаты данного испытания показаны в табл. 5 ниже.
Гиполокомоция, вызванная SCH-23390, у мышей.
Гиполокомоцию, вызванную действием SCH-23390 (0,08 мг/кг, внутривенно (i.v.)), оценивают в течение 30-минутного периода, начинающегося сразу после введения SCH-23390 мышам-самцам линии NMRI, предварительно обработанным получасом ранее тестируемым соединением или растворителем. Усредненная активность обработанных растворителем контрольных мышей составляет 1540±559 число импульсов (среднее значение±SD (стандартное отклонение); n=103). Критерий вызванного лекарственным средством обратного развития гиполокомоции, индуцированной действием SCH-23390: общее расстояние: > 2500 число импульсов (2,9% ложноположительные результаты у контрольных животных).
Тест на способность к распознаванию объектов.
Способы.
Животные.
60 капюшонных крыс-самок линии Lister (Charles River, UK) используют в качестве субъекта для данных исследований, и они имеют массу 248 г±20 г. Крысам дают по меньшей мере 7-дневный период акклиматизации для каждого животного прежде, чем приступить к проведению экспериментов. Крыс размещают группами по 5 животных в стандартные лабораторные условия с режимом 12-часового цикла свет:темнота, свет включают в 7 ч. Все испытания проводят в световой фазе. Пища и вода находятся в свободном доступе. Все эксперименты проводят в соответствии с актом Animals Scientific Procedures Act, U.K. 1986 и одобрены комиссией по этической экспертизе университета Брэдфорда.
Обработка-лечение.
40 мг тестируемого соединения растворяют в 5 мл 40%-ного раствора гидроксипропил р-циклодекстрина (НРВС). Раствор подвергают действию ультразвука до полного растворения. Добавляют 2 мл стерильной воды и рН измеряют и доводят раствором NaOH (0,1н.) до рН ~4. Наконец, добавляют стерильную воду до конечного объема 10 мл. Этот базовый раствор затем разводят в 20%-ном растворе НРВС с получением конечных концентраций.
100 мг PQ10 растворяют в 40%-ном растворе НРВС и 8 мг винной кислоты. Раствор подвергают действию ультразвука до полного растворения. Добавляют 5 мл стерильной воды и рН измеряют и доводят раствором NaOH (0,1 N) до рН ~4. В конце добавляют стерильную воду до конечного объема 10 мл.
Тестируемое соединение вводят в дозах 0,3 и 1,0 мг/кг перорально за 30 мин до проведения испытания.
PQ10 вводят в дозе 1,0 мг/кг перорально за 30 мин до проведения испытания. Память на распознавание объектов.
Некоторые доклинические испытания позволяют наблюдать за сравнительно слабовыраженными нарушениями познавательной способности у крысы, которые имеют сходство с симптомами, касающимися познавательного процесса у субъектов, страдающих шизофренией. Наблюдаемые нарушения познавательной способности видны по характеру изменений, например, эпизодической памяти, которые могут быть измерены в результате решения задач распознавания, таких как система (парадигма) распознавания нового объекта (NOR). Задача формирования памяти распознавания позволяет провести сравнение между представленным стимулом и ранее сохраненной информацией. В Ennaceur, A Delacour, J (1988) A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats Behav Brain Res 31: 47-59, описано испытание по распознаванию новых объектов крысами, которое основано на различном обследовании знакомых и новых объектов. Испытание по распознаванию нового объекта (NOR) является невознаграж-даемой, этологически релевантной парадигмой, основанной на спонтанном исследовательском поведении крыс, которое является мерой эпизодической памяти. Каждый сеанс состоит из двух испытаний. В первом испытании крысам показывают два идентичных объекта в открытом поле. Во время второго испытания крысам показывают два непохожих объекта, один знакомый объект из первого испытания и один новый объект. Распознавание объектов крысами может быть измерено как разность во времени, потраченном на обследование знакомого и нового объекта. Было показано, что крысы тратят больше времени на обследование нового объекта. Обнаружено, что крысы способны различать знакомый и новый объекты в том случае, когда интервал между испытаниями составляет от 3 мин до 1-3 ч, но не в том случае, когда он составляет более 24 ч, хотя этот эффект может зависеть от пола крысы. Длительность каждого испытания также важна, поскольку предпочтение нового объекта длится только в течение первой 1 или первых 2 мин, по истечении которых предпочтение ослабевает, поскольку объекты становятся знакомыми и обследуются в равной мере.
Методика.
Распределение по группам для обработки.
Крыс случайным образом разделяют на 8 групп для обработки:
Привыкание (приобретение безусловных рефлексов).
Крысам дают привыкнуть к пустому ящику для испытания и к среде помещения, в котором проводится поведенческий тест, в течение 1 ч в первый день. Перед проведением поведенческого теста на вто-
рой день крысам дают дополнительные 3 мин привыкания. Проведение поведенческого теста.
После 3-минутного периода привыкания крысам дают два 3-минутных испытания (Т1 и Т2), которые разделены 1-минутным интервалом между испытаниями в клетке обитания, во время которого меняют объекты.
Т1 = испытание 1, испытание по приобретению знаний.
В данном испытании животным дают обследовать два идентичных объекта (А1 и А2) в течение 3
мин.
Т2 = испытание 2, испытание по сохранению приобретенных знаний.
В данном испытании животные обследуют знакомый объект (А) из испытания Т1 и новый объект (В) в течение 3 мин. Знакомый объект, представленный во время испытания T2, является дубликатом объекта, представленного в испытании Т1, во избежание любых ольфакторных следов.
Обследование объекта.
Обследование объекта происходит в ходе облизывания, обнюхивания или дотрагивания животными до объекта передними лапами, а не в результате опирания на объект, поворачивания на 90°, стояния или сидения на объекте. Время обследования (с) для каждого объекта (A1, A2, А и В) в каждом испытании записывают с использованием двух секундомеров с остановкой и следующие факторы вычисляют.
Общее время обследования обоих объектов в испытании по приобретению информации (с).
Общее время обследования обоих объектов в испытании по сохранению приобретенной информации (с).
Вырабатывание привычки к исследовательской активности. Двигательная активность (LMA) включает время обследования, которое определено по числу пересеченных линий, для обоих испытаний.
Индекс различения (DI), который вычисляют, как показано ниже:
Время, потраченное на обследование нового объекта-время,
потраченное на обследование знакомого объекта
общее время, потраченное на обследование объектов Поведение во всех испытаниях регистрируют на видео для последующего слепого оценивания количественных показателей. Критерии исключения.
Если животное оказывается не в состоянии обследовать один объект или оба объекта в испытании по приобретению информации, то это животное не включают в конечный анализ, то есть если время обследования составляет 0 с для любого объекта по приобретению информации, то это животное исключают.
Статистический анализ
Все данные выражают в виде среднего значения±SEM (стандартная ошибка среднего), (n=3-10 на группу) и анализируют методом двухфакторного дисперсионного анализа ANOVA (факторы представляют собой следующее: лекарственное средство и время обследования двух объектов) или методом од-нофакторного дисперсионного анализа ANOVA (LMA и DI) с дополнительным проведением анализа методом апостериорного критерия Стьюдента (время, потраченное на обследование объектов в испытаниях по приобретению и сохранению информации) или методом критерия Дуннета (LMA и DI). В том случае, когда для анализа времени, потраченного на обследование объектов, используют критерий Сть-юдента, статистическая достоверность основана на разнице во времени, потраченном на обследование нового или знакомого объекта, без сравнения со средой для лекарства. В случае индекса различения критерий Дуннета используют для сравнения значений в группе, обработанной РСР/средой для лекарства, и в группе, обработанной средой для лекарства/средой для лекарства, при необходимости. Результаты показывают, что субхроническая доза РСР (2 мг/кг интраперитонеально (ip) дважды в день в течение 7 дней с последующим 7-дневным периодом без введения лекарственного средства) дает селективное нарушение познавательных функций в фазе сохранения информации при выполнении задачи NOR крысами-самками.
Эффекты неотложного лечения соединением 1 (0,3-1,0 мг/кг) или препаратом сравнения pQ10, являются селективными для фазы сохранения информации при выполнении задачи NOR.
pIC5o соответствует -logIC50, выраженному в моль/л;
ED50 представляет собой дозу, при которой 50% подвергаемых испытанию животных
показывают эффект;
н.т. означает "не тестировали";
н.о. означает, что соединение считают неактивным при дозе 2,5 или 10 мг/кг (последнее указывают как (а)), принимаемой за пороговую величину, и дальше не тестируют; * означает, что соединение не растворяется и тестируется при пероральном введении в форме суспензии;
< означает, что соединение считают активным у 60% животных при указанном уровне дозы;
> означает, что у 30% животных соединение считают активным при указанном уровне дозы.
Осс. означает степень занятости;
ED50 означает эффективную дозу;
SD означает разовую дозу;
DR означает ответ на дозу;
sc означает подкожное введение;
ро означает внутрь, пероральное введение;
* данные в скобках означают степень занятости, выраженную в %, при самой высокой тестируемой дозе.
Таблица 6
Фармакологические данные для соединений согласно изобретению в тестах с использованием РСР, CAR и SCH-23390
РСР
CAR
SCH-23390
соед.
EDso (мг/кг)
ED50 (иг/кг)
EDso (мг/кг)
2,0
4,7
7,1
6,1
5,4
День 1. Возможность неотложного лечения соединением 1 (0,3-1,0 мг/кг, перорально) или препаратом сравнения PQ10 (1 мг/кг, перорально) для обратного развития действия субхронической дозы РСР (2 мг/кг, интраперитонеально дважды в день в течение семи дней) на продолжительность обследования (с) в ходе испытания по сохранению информации (Т2) о знакомом объекте и о новом объекте в 3-минутном испытании по сохранению информации на крысах-самках.
Данные выражены в виде среднего значения±стандартная ошибка среднего (n=3-10 на группу) и анализируют методом дисперсионного анализа ANOVA и методом апостериорного критерия Стьюдента *Р <0,05-**Р <0,01; достоверная разница между временем, потраченным на обследование знакомого (А) объекта, и временем, потраченным на обследование нового (В) объекта. Разницу во времени обследования нового и знакомого объекта анализируют с помощью критерия Стьюдента.
Е. Примеры возможного использования композиций.
"Активный ингредиент", используемый во всех данных примерах, относится к конечному соединению формулы (I), к его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и его стереохимически изомерным формам.
Конкретные примеры рецептур для составления композиции изобретения представляют собой следующее.
1. Таблетки
Активный ингредиент 5-50 мг
Дикальцийфосфат 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый 1 мл содержал 1-5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду, которую добавляют до 1 мл.
3. Инъекционный препарат.
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5 мас.% активного ингредиента изобретения в 10%-ном по объему растворе пропиленгликоля в воде.
4. Мазь
Активный ингредиент 5-1000 мг
Стеариновый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
Целесообразные вариации не следует рассматривать как отклонение от объема изобретения. Будет очевидно, что специалисты в данной области смогут варьировать описанное таким образом изобретение многими путями.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
Het-R4 I
(I)
или его стереоизомерная форма,
где R1 представляет собой пиридинил; пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или C1-4алкилоксигруппой; тетрагидропиранил или NR6R7;
R2 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил, С3-8циклоалкил или С1-4алкилоксигруппу;
R3 представляет собой водород, хлор, С1-4алкил, трифторметил или С3-8циклоалкил;
Het представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пи-разолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила;
R4 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил-С0-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, дифтор-циклопропилметил, циклопропилдифторэтил, С3-8циклоалкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил, C1-4алкилокси-группу, трифторметил-С0-4алкилоксигруппу, С3-8циклоалкил-С1-4алкилоксигруппу, С3-8циклоалкил-С1-4алкил, C1-6алкилокси-С1-4алкилоксигруппу, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR6aR7aC1-4алкил или NR6aR7a;
R5 представляет собой водород или C^mmi;
R6, R6a, R7 и R7a представляют собой, каждый независимо, водород или C1-4алкил или, взятые вместе с N, могут образовывать радикал формул (а), (Ь) или (с)
R10
(а) (Ь) (с);
где каждый R8, если присутствует, независимо друг от друга представляет собой С1-4алкил;
R9 представляет собой водород или С1-4алкилоксигруппу;
R10 представляет собой водород или C1-4^raui;
m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
n равно 2, 3, 4, 5 или 6;
o равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма,
где R1 выбирают из пиридинила; пиридинила, необязательно замещенного галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или С1-4алкилоксигруппой; тетрагидропиранила и NR6R7; где R6 и R7, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), как определено в п.1;
R2 выбирают из водорода, метила, этила, циклопропила, изопропила, метоксигруппы и трифторме-
тила;
R3 выбирают из водорода, хлора, метила, трифторметила и циклопропила и
Het выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, оксазолила, ти-азолила, пиразолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его стереоизомерная форма,
где R1 выбирают из пиридинила, который может быть необязательно замещен галогеном, С1-4алкилом, трифторметилом или C1-4алкилоксигруппой; морфолинила и NR6R7; где R6 и R7, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формулы (а) или (с), где n равно 3 и o равно 1;
Het выбирают из пиридинила и пиразолила;
R4 представляет собой водород, С1-4алкил, трифторметил-С0-4алкил, гидрокси-С1-4алкил, дифтор-циклопропилметил, циклопропилдифторэтил, C3-8циклоалкил, С1-4алкилокси-С1-5алкил, ^^алки-локсигруппу, трифторметил-С0-4алкилоксигруппу, С3-8циклоалкил-С1-4алкилоксигруппу, С1-6алкилокси-С1-4алкилоксигруппу, тетрагидропиранил, пиридинилметил, NR6aR7aC1-4алкил или NR6aR7a; где R6, R6a, R7 и R7a представляют собой, каждый независимо, водород или С1-4алкил или, взятые вместе с азотом, могут образовывать радикал формул (а), (b) или (с), где n равно 3; R9 представляет собой водород или C1-4алкилоксигруппу; m равно 0, o равно 1 и R10 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
4. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма,
где R1 выбирают из морфолинила и пиридинила;
R2 выбирают из водорода, метила, этила, метоксигруппы и циклопропила; R3 выбирают из водорода, метила и циклопропила; Het представляет собой пиридинил или пиразолил;
R4 выбирают из этила; изопропила; изобутила; 2,2,2-трифторэтила; 2-гидрокси-2-метилпропила; 2,2-дифтор-2-циклопропилэтила; циклопропила; 2-метоксиэтила; (28)-2-метоксипропила; 2-этоксиэтила; этоксиметила; 1-этокси-1-метилэтила; 1-метокси-1-метилэтила; 2-метокси-1,1-диметилэтила; 3-метокси-3-метилбутила; 3-метоксипропила; 2-метокси-2-метилпропила; 2-метоксиэтоксигруппы; 2-метокси-2-метилпропоксигруппы; тетрагидро-2H-пиран-4-ила; морфолин-4-ила; пиперазин-1-ила и (3R)-3-метокси-пирролидин-1-ила;
представляет собой водород или метил;
или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
5. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма,
где R1 выбирают из морфолин-4-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила и Het выбирают из пиридин-3-ила, пиридин-4-ила и Ш-пиразол-4-ила; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
6. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где R1 выбирают из морфолин-4-ила и
Het представляет собой пиридин-3-ил или пиридин-4-ил; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
7. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где R1 представляет собой морфолин-4-ил;
представляет собой метил; представляет собой водород; Het представляет собой пиридин-3-ил;
представляет собой 2-метоксиэтил и представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.
8. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из
3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 1),
гидрохлорида 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 1а),
малеата 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение lb),
моногидрата 3-[б-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 1с),
3-[6-(3-метоксипропил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 2),
3-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 3),
3-[б-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 4),
3 -[б -(1-этокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4 -морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 5),
3-[6-(1-метокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 6),
3-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 7),
3-[6-(2-метоксиэтокси)-5-метил-З-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 8),
3-[6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(3-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 9),
2-циклопропил-З- [6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 10),
3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 11),
2-метокси-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 12),
6-циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8 (4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 13),
6-циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8 (4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 14),
2- циклопропил-З-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-б-метил-8 (4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 15),
3- [б-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [1,2-Ь]пиридазина (соединение 16),
3-[б-(этоксиметил)-3-пиридинил-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 17),
3-[6-(2-метокси-2-метилпропокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 18),
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[б-(4-морфолинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 19),
3- [6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 20),
3-[б-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 21),
гидрохлорида 3- [6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 21а),
2- циклопропил-З-[б-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 22),
3- [б -(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2,б-диметил-8-(4 -морфолинил)имидазо [1,2-Ь]пиридазина (соединение 23),
3-[б-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2,б-диметил-8-(4 -пиридинил)имидазоt1,2-Ь]пиридазина (соединение 24),
3-[б-(2-этоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 25),
3-[2-(2-метоксиэтил)-4-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо [1,2-Ь]пиридазина (соединение 26),
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-пиридинил]имидазо [1,2-Ь]пиридазина (соединение 27),
3-{6-этил-З-пиридинил}-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 28)
3-[6-(3-метокси-з-метилбутил)-3-пиридинил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 29)
2-метил-8-(4-морфолинил)-3-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 30),
2-метил-З-[б-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 31),
2- метил-З-[6-(1-метилэтил)-3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 32),
3- (6-циклопропил-З-пиридинил)-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 33),
3-[6-[(3R)-З-метокси-1-пирролидинил]-3-пиридинил]-2-метил 8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 34),
2- метил-З-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 35),
3- [1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 36),
3-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8 (4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 37),
2-циклопропил-З-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4 ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 38),
гидрохлорида 2-циклопропил-З-[6-(2-метокси-2-метилпропил) 3-пиридинил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 4 5а),
2-циклопропил-З-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил] 8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 45),
3 -[6 -(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил]-2,б-диметил-8 (4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 48),
2- циклопропил-З-[6-(2-метокси-2-метилпропил)-3-пиридинил] 8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 50),
5-[2-циклопропил-З-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-а,а-диметил-2-пиридинэтанола (соединение 54),
3- [6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 61),
2,б-диметил-8-(4-морфолинил)-3-[б-(4-морфолинил)-3
пиридинил]имидазо[1,2-b]пиридазина (соединение 68),
2-циклопропил-6-метил-3-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 71),
2-циклопропил-З- [6-(2-метоксиэтокси)-3-пиридинил]-б-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 72),
2- метил-8-(4-морфолинил)-3-[2-(4-морфолинил)-4-пиридинил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 91),
3- {1-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-метил-8-морфолин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 118),
2-метил-З-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 124),
б-циклопропил-3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 125) ,
2- этил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 127),
3- [1-[(2S)-2-метоксипропил]-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 131),
3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2,б-диметил-8-(4-морфолинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 133),
3-[1-(2-ыетоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2,б-диметил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина {соединение 134),
2-метил-8-(4-пиридинил)-3-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 135),
2-циклопропил-З-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 142),
2-циклопропил-З-[1-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 143),
б-хлор-3-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-метил-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 147) и
2-циклопропил-З- [1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-8-(4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (соединение 148), и его стереоизомерные формы, фармацевтически приемлемые соли и гидраты.
9. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-[6-(2-метоксиэтил)-3-пиридинил]-2-метил^-^-морфолинил^мидазо^Д-^пиридазин (соединение 1).
10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
11. Применение соединения по любому из пп. 1-9 в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных фосфодиэстеразой PDE10.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или фармацевтической композиции по п.10 при лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из психотических расстройств; психоза, вызванного действием лекарственного средства; тревожных расстройств; двигательных расстройств; аффективных расстройств; нейродегенеративных нарушений; расстройств или состояний, включающих в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной функции; расстройства, обусловленного привыканием к чрезмерному употреблению лекарственных средств/наркотиков; болевого синдрома и метаболических расстройств.
13. Применение по п.12, где психотическое расстройство выбирают из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, вызванного употреблением веществ.
14. Применение соединения по любому из пп.1-9 в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством, выбранным из группы, включающей агонисты никотиновых рецепторов а-7, ингибиторы PDE4, другие ингибиторы PDE10, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых рецепторов m1 и m2, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, модуляторы рецепторов NMDA-R, модуляторы рецепторов mGluR, модуляторы дофаминовых рецепторов, модуляторы серотониновых рецепторов, модуляторы каннабиноидных рецепторов и ингибиторы холинестеразы, при лечении или предупреждении состояния, как приведено в любом из пп.12, 13.
9.
15. Способ получения фармацевтической композиции по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-9.
16. Лекарственное средство, содержащее:
(a) соединение по любому из пп.1-9 и
(b) дополнительное фармацевтическое средство, выбранное из группы, включающей агонисты никотиновых рецепторов а-7, ингибиторы PDE4, другие ингибиторы PDE10, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых рецепторов m1 и m2, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, модуляторы рецепторов NMDA-R, модуляторы рецепторов mGluR, модуляторы дофаминовых рецепторов, модуляторы серотониновых рецепторов, модуляторы каннабиноидных рецепторов и ингибиторы холинестеразы,
в качестве комбинированного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предупреждении состояния, как приведено в любом из пп. 12, 13.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020847
020847
- 1 -
- 1 -
(19)
(I)
020847
020847
- 1 -
- 1 -
(19)
(I)
020847
020847
- 4 -
- 3 -
(19)
(I)
020847
020847
- 8 -
- 8 -
020847
020847
- 17 -
- 17 -
020847
020847
- 24 -
- 24 -
020847
020847
- 24 -
- 24 -
020847
020847
020847
020847
- 45 -
- 45 -
020847
020847
- 46 -
020847
020847
- 51 -
- 51 -
020847
020847
- 56 -
020847
020847
- 59 -
- 59 -
020847
020847
- 60 -
020847
020847
- 63 -
- 63 -
020847
020847
- 68 -
- 68 -
020847
020847
- 84 -
- 84 -
020847
020847
- 88 -
- 88 -
020847
020847
- 91 -
- 91 -
020847
020847
- 95 -
- 95 -
020847
020847
- 97 -
- 97 -