|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[**] 1. Аэрозольная пенообразующая композиция на основе эмульсии типа "масло-в-воде", состоящая из масляной и водной фазы, где композиция содержит: i) тазаротен в качестве фармацевтически активного агента, ii) воду в количестве от 65 до 90 мас.%, iii) масло в количестве менее чем 10 мас.%, iv) смешиваемый с маслом органический растворитель, v) поверхностно-активный компонент, состоящий из гидрофильного поверхностно-активного вещества, в количестве от 0,1 до 10 мас.%, vi) пропеллент; где тазоротен растворен в масляной фазе композиции и размер частиц масляной фазы составляет менее чем 1000 нм. 2. Аэрозольная композиция по п.1, содержащая второй фармацевтически активный агент. 3. Аэрозольная композиция по п.2, где второй фармацевтически активный агент представляет собой кортикостероид. 4. Аэрозольная композиция по п.2, где второй фармацевтически активный агент представляет собой аналог витамина D. 5. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-4, содержащая воду в количестве от 70 до 85 мас.%. 6. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-5, где масло выбирается из группы, состоящей из азулена, хамазулена, изопарафина, линейных альфа-олефинов, циклогексилидендифенилметана, дидецена, диэтилгексилциклогексана, эйкозана, изододекана, изоэйкозана, изогексадекана, лонгифолена, минерального масла, парафина, пентагидросквалена, вазелина, сквалана, сквалена, тетрадецена и их смесей. 7. Аэрозольная композиция по п.6, где маслом является минеральное масло. 8. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-7, где масло присутствует в количестве от 1 до 9 мас.%. 9. Аэрозольная композиция по п.8, где масло присутствует в количестве от 3 до 8 мас.%. 10. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-9, где смешиваемый с маслом органический растворитель выбирается из группы, состоящей из диизопропиладипата, изопропилмиристата, октилдодеканола и каприлового/капринового триглицерида и их смесей. 11. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-10, где поверхностно-активный компонент содержит простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта. 12. Аэрозольная композиция по п.11, где поверхностно-активный компонент содержит простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта и по существу не содержит или не содержит липофильное поверхностно-активное вещество. 13. Аэрозольная композиция по п.11 или 12, где простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта выбирается из группы, состоящей из стеарета-10, стеарета-20, цетеарета-6, цетеарета-10, цетеарета-12, цетеарета-15, цетеарета-20, цетеарета-21, цетеарета-22, цетеарета-25, цетеарета-30, цетеарета-31, цетеарета-32, цетеарета-33, лаурета-5, лаурета-9, лаурета-10, лаурета-12, лаурета-15, лаурета-20, лаурета-21, лаурета-22, лаурета-23, ноноксинола-9, олета-10, олета-20 и их смесей. 14. Аэрозольная композиция по п.13, где простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта представляет собой цетеарет-12. 15. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-14, где поверхностно-активный компонент присутствует в количестве от 1 до 8 мас.%. 16. Аэрозольная композиция по п.15, где поверхностно-активный компонент присутствует в количестве от 2 до 6 мас.%. 17. Аэрозольная композиция по любому из предшествующих пунктов, где пропеллент представляет собой один или несколько углеводородных пропеллентов. 18. Аэрозольная пенообразующая композиция типа "масло-в-воде", состоящая из масляной и водной фазы, где композиция содержит: i) тазаротен в качестве фармацевтически активного агента; ii) воду в количестве от 70 до 85 мас.%; iii) масло в количестве от 3 до 8 мас.%; iv) смешиваемый с маслом органический растворитель; v) поверхностно-активный компонент, состоящий из гидрофильного поверхностно-активного вещества, в количестве от 2 до 6 мас.% и vi) углеводородный пропеллент; где тазаротен растворен в масляной фазе композиции и размер частиц масляной фазы составляет менее чем 1000 нм. 19. Способ лечения кожного заболевания, представляющего собой акне или псориаз, включающий нанесение на кожу пациента, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества композиции по любому из пп.1-18. 20. Применение композиции по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства для лечения акне или псориаза.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Аэрозольная пенообразующая композиция на основе эмульсии типа "масло-в-воде", состоящая из масляной и водной фазы, где композиция содержит: i) тазаротен в качестве фармацевтически активного агента, ii) воду в количестве от 65 до 90 мас.%, iii) масло в количестве менее чем 10 мас.%, iv) смешиваемый с маслом органический растворитель, v) поверхностно-активный компонент, состоящий из гидрофильного поверхностно-активного вещества, в количестве от 0,1 до 10 мас.%, vi) пропеллент; где тазоротен растворен в масляной фазе композиции и размер частиц масляной фазы составляет менее чем 1000 нм. 2. Аэрозольная композиция по п.1, содержащая второй фармацевтически активный агент. 3. Аэрозольная композиция по п.2, где второй фармацевтически активный агент представляет собой кортикостероид. 4. Аэрозольная композиция по п.2, где второй фармацевтически активный агент представляет собой аналог витамина D. 5. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-4, содержащая воду в количестве от 70 до 85 мас.%. 6. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-5, где масло выбирается из группы, состоящей из азулена, хамазулена, изопарафина, линейных альфа-олефинов, циклогексилидендифенилметана, дидецена, диэтилгексилциклогексана, эйкозана, изододекана, изоэйкозана, изогексадекана, лонгифолена, минерального масла, парафина, пентагидросквалена, вазелина, сквалана, сквалена, тетрадецена и их смесей. 7. Аэрозольная композиция по п.6, где маслом является минеральное масло. 8. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-7, где масло присутствует в количестве от 1 до 9 мас.%. 9. Аэрозольная композиция по п.8, где масло присутствует в количестве от 3 до 8 мас.%. 10. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-9, где смешиваемый с маслом органический растворитель выбирается из группы, состоящей из диизопропиладипата, изопропилмиристата, октилдодеканола и каприлового/капринового триглицерида и их смесей. 11. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-10, где поверхностно-активный компонент содержит простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта. 12. Аэрозольная композиция по п.11, где поверхностно-активный компонент содержит простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта и по существу не содержит или не содержит липофильное поверхностно-активное вещество. 13. Аэрозольная композиция по п.11 или 12, где простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта выбирается из группы, состоящей из стеарета-10, стеарета-20, цетеарета-6, цетеарета-10, цетеарета-12, цетеарета-15, цетеарета-20, цетеарета-21, цетеарета-22, цетеарета-25, цетеарета-30, цетеарета-31, цетеарета-32, цетеарета-33, лаурета-5, лаурета-9, лаурета-10, лаурета-12, лаурета-15, лаурета-20, лаурета-21, лаурета-22, лаурета-23, ноноксинола-9, олета-10, олета-20 и их смесей. 14. Аэрозольная композиция по п.13, где простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта представляет собой цетеарет-12. 15. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-14, где поверхностно-активный компонент присутствует в количестве от 1 до 8 мас.%. 16. Аэрозольная композиция по п.15, где поверхностно-активный компонент присутствует в количестве от 2 до 6 мас.%. 17. Аэрозольная композиция по любому из предшествующих пунктов, где пропеллент представляет собой один или несколько углеводородных пропеллентов. 18. Аэрозольная пенообразующая композиция типа "масло-в-воде", состоящая из масляной и водной фазы, где композиция содержит: i) тазаротен в качестве фармацевтически активного агента; ii) воду в количестве от 70 до 85 мас.%; iii) масло в количестве от 3 до 8 мас.%; iv) смешиваемый с маслом органический растворитель; v) поверхностно-активный компонент, состоящий из гидрофильного поверхностно-активного вещества, в количестве от 2 до 6 мас.% и vi) углеводородный пропеллент; где тазаротен растворен в масляной фазе композиции и размер частиц масляной фазы составляет менее чем 1000 нм. 19. Способ лечения кожного заболевания, представляющего собой акне или псориаз, включающий нанесение на кожу пациента, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества композиции по любому из пп.1-18. 20. Применение композиции по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства для лечения акне или псориаза.
Евразийское ои 020844 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201171079
(22) Дата подачи заявки 2010.02.24
(51) Int. Cl. A61K 9/107 (2006.01) A61K 9/12 (2006.01) A61P17/00 (2006.01) A61K31/203 (2006.01) A61K31/192 (2006.01)
(54) ПЕНООБРАЗУЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 61/202,403
(32) 2009.02.25
(33) US
(43) 2012.03.30
(86) PCT/AU2010/000213
(87) WO 2010/096868 2010.09.02
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
СТИФЕЛ РИСЕРЧ ОУСТРЭЙЛИА ПТИ ЛТД. (AU)
(72) Изобретатель:
Лупенок Леон (AU)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2006024095 US-B1-6333362 EP-B1-0832643 WO-A2-1997031620
(57) Изобретение относится к новой аэрозольной пенообразующей композиции на основе эмульсии типа "масло-вводе", содержащей тазаротен в качестве фармацевтически активного агента, воду, масло, смешиваемый с маслом органический растворитель, поверхностно-активный компонент, состоящий из гидрофильного поверхностно-активного вещества, и пропеллент для лечения кожного заболевания, представляющего собой акне или псориаз, и к способу лечения указанных кожных заболеваний.
Область техники, к которой относится изобретения
Изобретение относится к новым аэрозольным пенообразующим композициям, содержащим фармацевтически активный агент, для лечения кожного заболевания.
Предпосылки создания изобретения
При доставке лекарственных средств для местного применения существует много трудностей. Композиция для местного применения должна доставлять активное средство к участку действия, обладать требуемыми органолептическими показателями, не оставлять неприятных следов на поверхности кожи и не вызывать раздражения или дискомфорта. Как известно, аэрозольные пены являются подходящими для этой цели.
В патенте США 7387807 на имя Callaghan et al. раскрыта композиция для местного применения, содержащая экстракт пиретрума девичьего, фармацевтические эксципиенты, косметические средства и другие биологически активные субстанции, такие как ретиноиды. Композиция может быть представлена в форме эмульсии, такой как крем или лосьон.
В патенте США 7326408 на имя Angel et al. раскрыта композиция для местного лечения акне, содержащая один или несколько солнцезащитных средств и антибактериальное лекарственное средство, где композиция может быть представлена в форме геля, спрея, пены, лосьона или в другой форме, подходящей для применения на поверхности кожи. Композиция может дополнительно содержать дополнительное лекарственное средство для лечения акне, такое как ретиноид (например, третиноин, адапален или тазаротен).
В патенте США 6730288 на имя Abram раскрыта аэрозольная пенообразующая композиция, содержащая эффективное количество фармацевтически активного ингредиента, окклюзивный агент, водный растворитель, органический вспомогательный растворитель, фармацевтически активный ингредиент, который нерастворим как в воде, так и в окклюзивном агенте, и окклюзивный агент присутствует в количестве, достаточном для образования на поверхности кожи окклюзивного слоя при использовании.
В опубликованной заявке США № 2006/0292080 на имя Abram et al. раскрыта пенообразующая эмульсия типа "масло-в-воде" содержащая: витамин или его аналог, растворенный в водной фазе, и стабилизатор, растворенный в масляной фазе, эмульгатор, окклюзивный агент и органический вспомогательный растворитель, но не представлено описание размера частиц масляной фазы.
В опубликованной заявке США № 2006/0057168 на имя Larm et al. описан способ получения микро-эмусии типа "масло-в-воде" или композиции на основе субмикронной эмульсии, в частности микроэмульсии типа "масло-в-воде" или субмикронной эмульсионной пенообразующей композиции. Такие пены на основе субмикронной эмульсии или микроэмульсии содержат относительно высокое количество масла и требуют наличия как гидрофильного, так и гидрофобного поверхностно-активного вещества.
Настоящее изобретение относится к аэрозольным пенам на основе субмикронной эмульсии или микроэмульсии с низким содержанием масла и поверхностно-активного вещества, содержащим фармацевтически активное средство, которые приятно использовать в косметических целях, химически и физически стабильны, хорошо переносимы, удобны для составления смесей и подходящие для применения на коже лица.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к аэрозольной пенообразующей композиции на основе эмульсии типа "масло-в-воде", состоящей из масляной и водной фазы, где указанная композиция содержит фармацевтически активный агент, воду, масло, смешиваемый с маслом органический растворитель, поверхностно-активное вещество и пропеллент. Настоящее изобретение относится к аэрозольной пенообразую-щей композиции на основе эмульсии с низким содержанием масла и поверхностно-активных веществ.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к аэрозольной пенообра-зующей композиции на основе эмульсии типа "масло-в-воде", состоящей из масляной и водной фазы, где указанная композиция содержит:
i) тазаротен в качестве фармацевтически активного агента,
ii) воду в количестве от 65 до 90 мас.%,
iii) масло в количестве менее чем 10 мас.%,
iv) смешиваемый с маслом органический растворитель,
v) поверхностно-активный компонент, состоящий из гидрофильного поверхностно-активного вещества, в количестве от 0,1 до 10 мас.%,
vi) пропеллент; и где
тазоротен растворен в масляной фазе композиции, и где размер частиц масляной фазы составляет менее чем 1000 нм.
Согласно дополнительному варианту осуществления изобретения изобретение относится к способу лечения акне или псориаза, включающему нанесение на кожу нуждающегося в таком лечении пациента эффективного количества композиции по настоящему изобретению.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению композиций, описываемых в данном описании, для получения лекарственного средства для лечения акне или псориаза.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 схематически представлена последовательность операций, демонстрирующая один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения, при котором получают аэрозольную пе-нообразующую композицию (730/2/1) на основе субмикронной эмульсии или микроэмульсии типа "мас-ло-в-воде" с низким содержанием масла и поверхностно-активного вещества. Способ подробно описан в примере 1.
На фиг. 2 представлено распределение тазаротена в пределах эпидермиса после нанесения составов с тазаротеном по настоящему изобретению (706/8/2 и 706/8/3), по сравнению с коммерчески доступными кремовыми и гелевыми составами на основе тазаротена (т.е. крем и гель TAZORAC(r)).
На фиг. 3 представлено распределение тазаротена в пределах дермы после нанесения составов с та-заротеном по настоящему изобретению (706/8/2 и 706/8/3), по сравнению с коммерчески доступными кремовыми и гелевыми составами на основе тазаротена (т.е. крем и гель TAZORAC(r)).
На фиг. 4 представлена совместимость простого эфира этоксилированного жирного спирта с высоким HLB (гидрофильно/липофильный баланс) в качестве поверхностно-активного вещества, с тазароте-ном (стабильность тазаротена). Сравнение сделано против различных поверхностно-активных веществ с низким HLB.
На фиг. 5 представлена совместимость простого эфира этоксилированного жирного спирта с высоким HLB в качестве поверхностно-активного вещества, с тазаротеном (формирование из тазаротенсуль-фоксида). Сравнение сделано против различных поверхностно-активных веществ с низким HLB.
На фиг. 6 представлено распределение размера частиц масляной фазы представленных субмикронной эмульсии или микроэмульсии (730/2/1).
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к аэрозольной пенообразующей композиции на основе эмульсии типа "масло-вводе", состоящей из масляной и водной фазы, где указанная композиция содержит тазаро-тен, воду, масло, смешиваемый с маслом органический растворитель, поверхностно-активное вещество и пропеллент. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к аэрозольным пенообразую-щим композициям на основе эмульсии типа "масло-в-воде" с низким содержанием масла и поверхностно-активного вещества. Согласно дополнительному варианту осуществления изобретения композиции составляют в смесь в виде субмикронной эмульсии или микроэмульсии.
Таким образом, согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к аэрозольной пенообразующей композиции на основе эмульсии типа "масло-в-воде", состоящей из масляной и водной фазы, где указанная композиция содержит:
тазаротен, воду в количестве от 65 до 90 мас.%,
масло в количестве менее чем приблизительно 10 мас.%,
смешиваемый с маслом органический растворитель,
поверхностно-активный компонент, состоящий из гидрофильного поверхностно-активного вещества, в количестве приблизительно от 0,1% до приблизительно 10 мас.% и
пропеллент; и где тазоротен растворен в масляной фазе композиции, и где размер частиц масляной фазы составляет менее чем приблизительно 1000 нм.
Масло и смешиваемый с маслом органический растворитель вместе составляют масляную фазу композиции, наряду с любыми смешиваемыми с маслом экципиентами.
Согласно данному варианту осуществления средний размер частиц масляной фазы составляет приблизительно 100 нм.
В одном из вариантов осуществления композиции, по существу, не содержат или не содержат смешиваемый с водой органический растворитель, такой как пропиленгликоль.
В одном альтернативном варианте осуществления тазаротен растворен в водной фазе композиции.
Характеристики частиц масла относительно их способности к доставке фармацевтически активных средств через кожный барьер просуммированы в табл. 1 ниже:
Масляный компонент.
Соответственно, масло представлено в композиции в количестве приблизительно от 1% до приблизительно 9 мас.%. В другом варианте осуществления масло представлено в количестве приблизительно от 3% до приблизительно 8 мас.%, таком как приблизительно 3, 4, 5, 6, 7 или 8 мас.%.
Масло представлено в дисперсной фазе эмульсионной системы типа "масло-в-воде". В варианте осуществления масло представляет собой углеводород. Соответственно, углеводород выбирают из ароматического соединения или линейного, разветвленного или циклического алкана или алкена, или их смеси.
Согласно данному варианту осуществления ароматическое соединение выбирают из группы, состоящей из азулена, хамазулена и циклогексилидендифенилметана и их смесей.
Согласно дополнительному варианту осуществления изобретения линейные, разветвленные или циклические алканы или алкены выбирают из группы, состоящей из изопарафина, дидецена, диэтилгек-силциклогексана, эйкозана, изододекана, изоэйкозана, изогексадекана, лонгифолена, минерального масла, парафина, пентагидросквалена, вазелина, сквалана, сквалена, тетрадецена, их производных и их смесей.
Согласно данному варианту осуществления масло представляет собой минеральное масло. В одном из вариантов осуществления минеральное масло присутствует в количестве приблизительно от 1% до приблизительно 9 мас.%. В другом варианте осуществления минеральное масло присутствует в количестве приблизительно от 3% до приблизительно 8 мас.%, таком как приблизительно 3, 4, 5, 6, 7 или 8 мас.%.
В другом варианте осуществления масло представляет собой растительное масло. Соответственно, растительное масло выбирают из пальмового масла, соевого масла, рапсового масла, подсолнечного масла, арахисового масла, кукурузного масла, оливкового масла, кокосового масла, хлопкового масла, льняного масла, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха или кунжутное масло и из смеси.
Поверхностно-активный компонент.
Пенообразующие композиции для местного применения включают поверхностно-активный компонент. Соответственно, поверхностно-активное вещество присутствует в композиции в количестве приблизительно от 1% до приблизительно 8 мас.%. В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество представлено в количестве приблизительно от 2% до приблизительно 6 мас.%, таком как приблизительно 2, 3, 4, 5 или 6 мас.%.
Гидрофильный/липофильный баланс поверхностно-активного вещества (HLB) описывает сродство поверхностно-активного вещества к воде или маслу. Шкала HLB варьирует от 1 (полностью липофиль-ное) до 20 (полностью гидрофильное), при этом 10 соответствует равному балансу обеих характеристик. Липофильные поверхностно-активные вещества образуют эмульсии типа "вода-в-масле" (в/м); гидро
фильные поверхностно-активные вещества образуют эмульсии типа "масло-в-воде" (м/в). HLB смеси двух поверхностно-активных веществ равен массовой доле поверхностно-активного вещества А, умноженного на его значение HLB, сложенного с массовой долей поверхностно-активного вещества В, умноженного на его значение HLB (средневзвешенное значение).
В одном из вариантов осуществления поверхностно-активный компонент состоит из гидрофильного поверхностно-активного вещества. В другом варианте осуществления поверхностно-активный компонент состоит из единственного гидрофильного поверхностно-активного вещества, и в другом варианте осуществления поверхностно-активный компонент содержит более чем одно поверхностно-активное вещество, и средневзвешенное значение HLB составляет приблизительно от 10 до приблизительно 20. В другом варианте осуществления поверхностно-активный компонент состоит из неионных поверхностно-активных веществ.
Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, простые эфиры этоксилированных жирных спиртов, производные PEG, этоксилированные жирные кислоты, сложные эфиры пропиленгликолей, жирные спирты, сложные эфиры глицерина и производные, полимерные простые эфиры и сложные эфиры сорбитана и их смеси.
Примеры простых эфиров этоксилированного жирного спирта включают стеарет-2, стеарет-10, сте-арет-20, цетеарет-2, цетеарет-3, цетеарет-5, цетеарет-6, цетеарет-10, цетеарет-12, цетеарет-15, цетеарет-20, цетеарет-21, цетеарет-22, цетеарет-25, цетеарет-30, цетеарет-31, цетеарет-32, цетеарет-33, лаурет-3, лаурет-4, лаурет-5, лаурет-9, лаурет-10, лаурет-12, лаурет-15, лаурет-20, лаурет-21, лаурет-22, лаурет-23, ноноксинол-9, олет-2, олет-5, олет-10 и олет-20.
В одном из вариантов осуществления простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта выбран из группы, состоящей из стеарета-10, стеарета-20, цетеарета-10, цетеарета-12, цетеарета-15, цетеарета-20, цетеарета-21, цетеарета-22, цетеарета-25, цетеарета-30, цетеарета-31, цетеарета-32, це-теарета-33, цетеарета-6, лаурета-5, лаурета-9, лаурета-10, лаурета-12, лаурета-15, лаурета-20, лаурета-21, лаурета-22, лаурета-23, ноноксинола-9, олета-10 и олета-20.
В другом варианте осуществления, простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта представляет собой простой цетостеариловый эфир макрогола 12 (цетеарет-12). В одном из вариантов осуществления цетостеариловый эфир макрогола 12 присутствует в композиции в количестве приблизительно от 1% до приблизительно 8 мас.%. В другом варианте осуществления цетостеариловый эфир макрогола 12 присутствует в количестве приблизительно от 2% до приблизительно 6 мас.%, таком как приблизительно 2, 3, 4, 5 или 6 мас.%.
Примеры производных PEG включают гидрогенизированное касторовое масло PEG-7, гидрогени-зированное касторовое масло PEG-25, касторовое масло PEG-30, касторовое масло PEG-31, касторовое масло PEG-32, касторовое масло PEG-33, касторовое масло PEG-34, касторовое масло PEG-35, гидроге-низированное касторовое масло PEG-40, касторовое масло PEG-50 и гидрогенизированное касторовое масло PEG-60.
Примеры этоксилированных жирных кислот включают олеат PEG-5, олеат PEG-6, олеат PEG-10, стеарат PEG-6, стеарат PEG-8 и стеарат PEG-9, стеарат PEG-20, стеарат PEG-40, стеарат PEG-41, стеарат PEG-42, стеарат PEG-43, стеарат PEG-44, стеарат PEG-45, стеарат PEG-46, стеарат PEG-47, стеарат PEG-
48, стеарат PEG-49, стеарат PEG-50 и стеарат PEG-100.
Примеры сложных эфиров пропиленгликолей включают пропиленгликольпальмитат и пропиленг-ликольстеарат.
Примеры жирных спиртов включают цетиловый спирт и стеариловый спирт.
Примеры сложных эфиров глицерина и производных включают глицерилбегенат, глицерилдибиге-нат, глицерилдиолеат, глицерилдистеарат, глицериллинолеат, глицерилолеат, глицерилстеарат, глице-рилкокоат PEG-23, каприловые/каприновые глицериды PEG-6, глицерилкокоат PEG-7, полиглицерил-10-диизостеарат, полиглицерил-2-диизостеарат, полиглицерил-3-диизостеарат и полиглицерил-6-диизостеарат.
Примеры полимерных простых эфиров включают полоксамер 124, полоксамер 182, полоксамер 184, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 331, полоксамер 338 и полоксамер 407.
Примеры производных сорбитана включают полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, поли-сорбат 80, лаурат сорбитана, олеат сорбитана, палмитат сорбитана, секвиолеат сорбитана, стеарат сорби-тана и триолеат сорбитана.
В одном из вариантов осуществления поверхностно-активный компонент содержит один или несколько гидрофильных неионных поверхностно-активных веществ и по существу не содержит или не содержит липофильное поверхностно-активное вещество. Согласно данному варианту осуществления, поверхностно-активный компонент по существу не содержит или не содержит жирный спирт.
В одном из вариантов осуществления поверхностно-активный компонент содержит простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта. В другом варианте осуществления поверхностно-активный компонент содержит простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта и по существу не содержит или не содержит липофильное поверхностно-активное вещество.
Фармацевтически активный агент.
Соответственно, фармацевтически приемлемый активный агент для применения в композиции выбирают из ретиноида, представляющего собой тазаротена. В одном из вариантов осуществления композиции могут содержать более чем один фармацевтически активный агент, его соль или производное. Подходящие диапазоны концентрации для фармацевтически активного агента варьируют приблизительно от 0,001% до приблизительно 30 мас.% в зависимости от природы активного средства или комбинации активных средств.
В одном из вариантов осуществления комбинация представляет собой тазаротен и второй фармацевтически активный агент. Соответственно, одна комбинация тазаротена представляет собой комбинацию с кортикостероидом, таким как клобетазолпропионат; или комбинацию с аналогом витамина D, таким как кальципотриен. В композиции подходящие диапазоны концентрации тазаротена включают, например, приблизительно от 0,001% до приблизительно 5 мас.%. В одном из вариантов осуществления тазаротен присутствует в количестве приблизительно от 0,05% или 0,1 мас.%.
Подходящие аналоги витамина D включают, но не ограничиваются ими, кальцидиол, кальцитриол, кальципотриен, парикальцитол, 22-оксакальцитриол, дигидротахистерол, кальциферол, их соли, производные и смеси.
Подходящие кортикостероиды включают, но не ограничиваются ими, аклометазона дипропионат, амцинонид, беклометазона дипропионат, бетаметазона бензоат, бетаметазона дипропионат, бетаметазона валерат, будесонид, клобетазолпропионат, клобетазона бутират, кортизона ацетат, дезонид, дезоксимета-зон, дифлоразона диацетат, дифлукортолона валерат, флуклоролона ацетонид, флуметазона пивалат, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, бутилфлуокортин, флуокортолон, флупреднидена ацетат, флу-рандренолид, флурандренолон, флутиказона пропионат, галцинонид, галобетазола пропионат, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, гидрокортизона пропионат, гидрокортизона ва-лерат, метилпреднизолона ацетат, мометазона фуорат, прамоксина гидрохлорид, преднизона ацетат, преднизона валерат, триамцинолона ацетонид, предникарбат, их соли, производные и смеси.
Водная фаза.
Пенообразующие композиции для местного применения по настоящему изобретению также включают воду. Вода образует непрерывную фазу эмульсионной системы. В данном варианте осуществления пенообразующие композиции содержат воду в количестве приблизительно от 65% до приблизительно 90 мас.%. В другом варианте осуществления вода присутствует в количестве приблизительно от 70% до приблизительно 85 мас.%. В другом варианте осуществления вода присутствует в количестве приблизительно 77 мас.%.
Смешиваемый с маслом органический растворитель.
Пенообразующая композиция для местного применения содержит смешиваемый с маслом органический растворитель для облегчения растворимости активного агента в масле. Смешиваемый с маслом органический растворитель и масло вместе составляют масляную фазу композиции.
Смешиваемый с маслом органический растворитель присутствует в композиции в количестве приблизительно от 1% до приблизительно 20 мас.%. В одном из вариантов осуществления смешиваемый с маслом органический растворитель присутствует в количестве приблизительно от 3% до приблизительно 15 мас.%. В другом варианте осуществления смешиваемый с маслом органический растворитель присутствует в количестве приблизительно 5 мас.%.
Подходящие неограничивающие примеры смешиваемых с маслом органических растворителей включают спирты, такие как каприловый спирт, дециловый спирт, додецилгексадеканол, додецилтетра-деканол, гексиловый спирт, гексилдеканол, гексилдецилоктадеканол, изоцетиловый спирт, изостеарило-вый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, октилдеканол, октилдодеканол, олеиловый спирт, тридециловый спирт; сложные эфиры, такие как бутилстеарат, С12-15 алкилбензоат, С12-15 алкиллактат, каприловый/каприновый триглицерид, цетеарилэтилгесаноат, цетеарилизонаноат, цетилоктаноат, цетил-пальмитат, кококаприлат/капрат, кокоглицериды, децилолеат, дибутиладипат, дикаприлилкарбонат, ди-этилгексиладипат, диэтилгексилсукцинат, диизопропиладипат, диоктилмалат, адипат ди-PPG-2 мирет-10, адипат ди-PPG-3 миристилового эфира, этилолеат, этилгексилкокоат, этилгексилгидроксистеарат, этил-гексилпальмитат, этилгексилпеларгонат, этилгексилстеарат, гексиллаурат, гексилдециллаурат, гексилде-цилстеарат, изоцетилстеарат, изоцетилстеароилстеарат, изодецилолеат, изопропилмиристат, изопропил-пальмитат, изостеарилнеопентаноат, изотридецил изононаноат, лауриллактат, миристиллактат, мири-стилмиристат, октилдодецилстеароилстеарат, олеилэрукат, олеилолеат, пентаэритритилтетракапри-лат/капрат, пентаэритритилтетраизостеарат, пропионат PPG-2 миристилового эфира, пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат, изостеарат пропиленгликоля, пропилгептилкаприлат, стеарилоктаноат; простые эфиры, такие как простой дикаприловый эфир, PPG-10 цетиловый эфир, PPG-11 стеариловый эфир, PPG-14 бутиловый эфир, PPG-15 стеариловый эфир, PPG-3 гидрогенизированное касторовое масло, PPG-3 миристиловый эфир; карбоновые кислоты, такие как С10-40 гидроксиалкиловая кислота, С10-40 изоал-киловая кислота, С32-36 изоалкиловая кислота, каприновая кислота, капроевая кислота, каприловая кислота, кокосовая кислота, лауриновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, кислота из масла льняного семени, миристиновая кислота, олеиновая кислота, рицинолеиновая кислота и ланолин.
Согласно данному варианту осуществления смешиваемый с маслом органический растворитель вы
бирают из группы, состоящей из диизопропиладипата, изопропилмиристата, додеканола и каприло-вых/каприновых триглицеридов.
В одном из вариантов осуществления смешиваемый с маслом органический растворитель представляет собой диизопропиладипат (также обозначаемый в данном описании как DIPA). В одном из вариантов осуществления DIPA присутствует в композиции в количестве приблизительно от 1% до приблизительно 20% по массе. В другом варианте осуществления DIPA присутствует в количестве приблизительно от 3% до приблизительно 15 мас.%. В другом варианте осуществления DIPA присутствует в количестве приблизительно 5 мас.%.
Согласно дополнительному варианту осуществления изобретения композиции включают второй фармацевтически приемлемый активный агент. В одном из вариантов осуществления второй активный агент растворен в водной фазе (т.е. дисперсионной фазе). Этого достигают путем растворения второго активного агента в аликвоте воды или в аликвоте смешиваемого с водой органического растворителя и затем растворением аликвоты в композиции.
Согласно данному варианту осуществления смешиваемый с водой органический растворитель присутствует в количестве приблизительно от 1% до приблизительно 20 мас.%. Согласно дополнительному варианту осуществления изобретения смешиваемый с водой органический растворитель присутствует в количестве приблизительно 10 мас.%.
Соответственно, смешиваемые с водой органические растворители включают, но не ограничиваются ими, спирты, включающие амиловый спирт, бензиловый спирт, циклогександиметанол, диацетоновый спирт, этиловый спирт, гексиловый спирт, изобутиловый спирт, изопропиловый спирт, метиловый спирт, н-бутиловый спирт, пропиловый спирт, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт; карбо-новые кислоты, включающие уксусную кислоту; диолы, включающие 1,2-гександиол, бутиленгликоль, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, этилгександиол, этиленгликоль, гексиленгликоль, пентиленгли-коль, пропиленгликоль, тетраэтиленгликоль, триэтиленгликоль, трипропиленгликоль; и полиолы, включающие полиэтиленгликоль, бутантриол, глицерин и 1,2,6-гексантриол.
В одном из вариантов осуществления смешиваемый с водой органический растворитель представляет собой пропиленгликоль.
Пропеллент.
Установлено, что пенообразующие композиции для местного применения по настоящему изобретению должны использовать пропеллент для образования пены при нанесении. Пропеллент может представлять собой любой подходящий сжиженный газ или их смесь, такой как углеводород, хлорфторугле-род, простой диметиловый эфир, гидрофторуглероды и их смесь.
Другие подходящие пропелленты включают сжатые газы, такие как азот, углекислый газ, оксид азота и воздух. В предпочтительном варианте осуществления пропеллент представляет собой смесь углеводородов. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления смесь углеводородов представляет собой смесь пропана, н-бутана и изобутана.
Пропеллент присутствует в количестве приблизительно от 1% до приблизительно 20 мас.%, или приблизительно от 3% до приблизительно 15 мас.%. В одном из вариантов осуществления пропеллент присутствует в количестве приблизительно от 5% до приблизительно 10 мас.%, так как приблизительно 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мас.%. Пропеллент можно вводить в композицию в период заполнения с использованием контейнера, находящегося под давлением, такого как стандартный аэрозольный распылитель.
Если композиция высвобождается из находящегося под давлением контейнера, она представляет собой аэрозольную пену (также известную как мусс). По одному из вариантов осуществления аэрозольная пена является гомогенной. В другом варианте осуществления аэрозольная пена легко разрушается при усилии сдвига, таком как легкое механическое воздействие, например втирание или распределение.
В другом варианте осуществления пропеллент отсутствует в композиции. Согласно такому варианту осуществления композиция может быть высвобождена из контейнера посредством механических способов, таких как высвобождение из контейнера под действием механического распылителя или выдавливания.
Подходящие контейнеры, находящиеся под давлением, для использования в настоящем изобретении, включают алюминиевые, жестяные и стеклянные контейнеры.
В одном из вариантов осуществления контейнер, находящийся под давлением, представляет собой цельный алюминиевый контейнер, в котором внутренняя поверхность покрыта химически инертным внутренним покрытием. Один из подходящих внутренних покрытий внутренней поверхности для использования в настоящем изобретении представляет собой полиамидимид (РАМ), такой как поставляет Exal Corporation, Янгстаун, Огайо. Контейнер может быть оборудован вертикально расположенным клапаном или обратным клапаном и традиционным пенообразующим струйным устройством. Альтернативно, контейнер может быть оборудован дозирующим клапаном.
Дерматологически приемлемые эксципиенты.
Согласно данному варианту осуществления композиции могут дополнительно содержать один или несколько дерматологически приемлемых эксципиентов. Неограничивающие примеры таких дерматологически приемлемых эксципиентов включают разбавители, суспендирующие средства, адъюванты, кон
серванты, красители, смягчающие средства, корректирующие pH средства (включающие буферы), загустители, смачивающие средства, ароматизаторы, стабилизаторы, хелатирующие средства, средства против слеживания, загустители, солюбилизаторы, пластификаторы, средства, усиливающие проникновение через кожу, пленкообразующие средства, антиоксиданты, увлажнители, пенообразователи или любую смесь этих компонентов.
В одном из вариантов осуществления один или несколько дерматологически приемлемых эксципи-ентов включают консервант, антиоксидант и корректирующее pH средство. Консервант.
Аэрозольные пенообразующие композиции для местного применения по настоящему изобретению могут дополнительно содержать консервант. Консервант присутствует в композиции в количестве приблизительно от 0,01% до приблизительно 2 мас.%. В одном из вариантов осуществления консервант присутствует в количестве приблизительно от 0,1% до приблизительно 1 мас.%. В другом варианте осуществления консервант присутствует в количестве приблизительно 0,3 мас.%.
Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, бензиловый спирт, диазолиди-нилмочевину, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, феноксиэтанол, сорбиновую кислоту и ее соли, такие как сорбат калия, бензойную кислоту и ее соли, такие как бензоат натрия, и их смеси.
Согласно данному варианту осуществления, консервант представляет собой комбинацию сорбино-вой кислоты и сорбата калия. Антиоксидант.
Аэрозольные пенообразующие композиции для местного применения по настоящему изобретению могут дополнительно содержать антиоксидант. Антиоксидант присутствует в композиции в количестве приблизительно от 0,001% до приблизительно 1 мас.%. В одном из вариантов осуществления антиокси-дант присутствует приблизительно от 0,05% до приблизительно 0,5 мас.%. В другом варианте осуществления антиоксидант присутствует в количестве приблизительно 0,1 мас.%.
Подходящие антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, бутилированный гидрокситолу-ол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол, токоферол, пропилгаллат, витамин Е TPGS, их производные и смеси. В одном из вариантов осуществления антиоксидант представляет собой ВНТ.
Корректирующее pH средство.
Аэрозольные пенообразующие композиции для местного применения по настоящему изобретению могут дополнительно содержать корректирующее pH средство для стабилизации активного средства. Согласно данному варианту осуществления корректирующее pH средство присутствует в количестве приблизительно от 0,01% до приблизительно 10% по массе. В одном из вариантов осуществления корректирующее pH средство представляют собой основание. Подходящие корректирующие pH основания включают, но не ограничиваются ими, бикарбонаты, карбонаты и гидроксиды (такие как щелочноземельный металл или гидроксиды щелочно-земельного металла, а также гидроксиды переходных металлов). Корректирующие pH средства могут также представлять собой кислоту, кислую соль или их смеси. Корректирующее pH средство может также представлять собой буфер. Подходящие буферы включают, но не ограничиваются ими, цитрат/лимонная кислота, ацетат/уксусная кислота, фосфат/фосфорная кислота, формиат/муравьиная кислота, пропионат/пропионовая кислота, лактат/молочная кислота, карбонат/угольная кислота, аммоний/аммиак, эдентат/этилендиаминтетрауксусная кислота, их производные и их сочетания. Согласно данному варианту осуществления корректирующие pH средства представляют собой буфер цитрат/лимонная кислота. Согласно данному варианту осуществления буфер цитрат/лимонная кислота присутствует в количестве приблизительно от 0,02% до приблизительно 2% по массе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к аэрозольной пенообразую-щей композиции на основе эмульсии типа "масло-в-воде", содержащей: тазаротен, воду, масло в количестве приблизительно от 3% до приблизительно 8% по массе, растворимый в масле органический растворитель, поверхностно-активный компонент, содержащий неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, в количестве приблизительно от 2% до приблизительно 6% по массе, и углеводород пропеллент, где тазаротен растворен в масляной фазе композиции и где размер частиц масляной фазы составляет менее чем приблизительно 1000 нм.
Согласно данному варианту осуществления средний размер частиц масляной фазы аэрозольной пены с тазаротеном составляет приблизительно 100 нм.
Пенообразующая композиция с тазаротеном, проиллюстированная такими вариантами осуществления, в частности предназначена для нанесения на небольшие участки кожи лица для лечения акне. В одном из вариантов осуществления аэрозольную пенообразующую композицию с тазаротеном распыляют из дозирующего устройства. В другом варианте осуществления аэрозольную пенообразующую композицию с тазаротеном составляют в виде макроэмульсии (т.е. размер частиц масляной фазы составляет больше чем 1000 нм).
В другом варианте осуществления второй фармацевтически активный агент растворен в композиции. В другом варианте осуществления второй фармацевтически активный агент растворен в водной фа
зе композиции. Это можно осуществить посредством растворения дополнительного фармацевтически активного агента в аликвоте воды, которую затем растворяют в композиции.
Альтернативно, второй фармацевтически активный агент растворяют в аликвоте смешиваемого с водой органического растворителя, который затем растворяют в композиции. В другом варианте осуществления второй фармацетически активный агент представлен в композиции, содержащей ретиноид та-заротен.
Определения.
Как использовано в данном описании, термины "введение" и "введенный" относятся к любому способу, который доставляет композицию субъекту таким образом, чтобы обеспечить терапевтический эффект.
Как использовано в данном описании, термин "их производное(ые)" относится к пролекарствам, сольватам, гидратам, сложным эфирам и кислотам фармацевтически активного агента.
Как использовано в данном описании, фраза "эффективное количество" активного агента или ингредиента, или фармацевтически активного агента или ингредиента, что в данном описании являются синонимами, относится к количеству фармацевтически активного агента, достаточного при введении, для оказания терапевтического эффекта. Эффективное количество активного агента может быть причиной, будет причиной или ожидают, что является причиной смягчения симптомов. Эффективные количества активного средства будут изменяться в зависимости от конкретного заболевания или заболевания, подлежащего лечению, тяжести заболевания, продолжительности лечения и конкретных компонентов используемой композиции.
Как использовано в данном описании, термин "жирный спирт" относится к спирту с алифатической цепью длиной приблизительно от 9 до приблизительно 22 атомов углерода.
Как использовано в данном описании, "эмульсия" относится к смеси двух или более не поддающихся смешиванию (несмешиваемых) жидкостей, где размер частиц дисперсной фазы (т.е. масло в случае эмульсии типа "масло-в-воде") составляет менее чем приблизительно 10000 нм.
Как использовано в данном описании, "субмикронная эмульсия" относится к смеси двух или более не поддающихся смешиванию (несмешиваемых) жидкостей, где размер частиц дисперсной фазы (т.е. масла в случае эмульсии типа "масло-в-воде") представлен в диапазоне приблизительно от 100 нм до приблизительно 1000 нм.
Как использовано в данном описании, "микроэмульсия" относится к смеси двух или более не поддающихся смешиванию (несмешиваемых) жидкостей, где размер частиц дисперсной фазы (т.е. масла в случае эмульсии типа "масло-в-воде") представлен в диапазоне приблизительно от 10 нм до приблизительно 100 нм.
Как использовано в данном описании, "наноэмульсия" относится к смеси двух или более не поддающихся смешиванию (несмешиваемых) жидкостей, где размер частиц дисперсной фазы (т.е. масла в случае эмульсии типа "масло-в-воде") представлен в диапазоне приблизительно от 1 нм до 100 нм.
Как использовано в данном описании, термин "температура инверсии фазы" относится к температуре, при которой эмульсия типа "масло-в-воде" переходит в эмульсию типа "вода-в-масле" (или наоборот).
Как использовано в данном описании, "корректирующее pH средство" относится к конкретному корректирующему pH средству или средствам, включающим, но не ограничивающимися ими, буфер, основание или кислоту, их соль и смеси, добавленные в композицию.
Фраза "дерматологически приемлемый эксципиент", как использовано в данном описании, относится к любому неактивному ингредиенту, присутствующему в композициях, описываемых в настоящем описании.
Как использовано в данном описании, фраза "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые являются фармацевтически приемлемыми и которые обладают требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные кислотами, такими как, например, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, глю-коновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, гликолевая кислота, хлористоводородная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, фосфорная кислота, пропионовая кислота, сорбиновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота, природные аминокислоты, аминокислоты, полученные путем синтеза, и их смеси; или (2) соли, образованные таким образом, что кислый протон, который присутствует в исходном соединении, заменяют или (i) ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или (ii) протонированным органическим основанием, таким как, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин и N-метилглукамин.
Как использовано в данном описании, "объект", "индивидуум" или "пациент" относится к любому субъекту, в частности человеку, который нуждается в лечении.
Как использовано в данном описании, "лечение" или "лечить" заболевание, нарушение или состояние включает облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания, нарушения или состояния, снижение их тяжести или отсрочку, предотвращение или подавление их прогрессирования. Лечение не
подразумевает, что заболевание, нарушение или состояние полностью вылечено. Пригодная композиция требуется только для уменьшения тяжести заболевания, нарушения или состояния, уменьшения тяжести симптомов, связанных с ними, обеспечивает улучшение качества жизни пациента или отсрочку, предотвращение или задержку начала заболевания, нарушения или состояния.
Следует понимать, что любой диапазон концентрации, процентов или отношений, приведенных в настоящем описании, включает концентрации, проценты или отношения в виде любых целых чисел в пределах такого диапазона, а также их дробные значения, такие как одна десятая и одна сотая целого числа, если не указано иное.
Следует понимать, что существительные, которые употребляют в единственном числе, как использовано выше и в другом месте описания, означают "один или несколько" перечисленных компонентов. Специалисту в данной области будет понятно, что применение формы единственного числа включает и множественное число, если конкретно не указано иное. Таким образом, термины, употребленные в форме единственного числа и "по меньшей мере один" используются взаимозаменяемо.
На всем протяжении описания при описании различных вариантов осуществления используют выражение "включающий", однако в некоторых отдельных случаях вариант осуществления можно альтернативно описывать, используя выражение "по существу состоит" или "состоит из".
В целях лучшего понимания способов настоящего изобретения, а не для ограничения его объема, если не указано иное, все числа, отображающие количество, проценты или количественные соотношения, и другие числовые значения, используемые в описании и пунктах формулы изобретения, во всех приведенных случаях следует понимать посредством термина "приблизительно", как изменяемые.
Как использовано в данном описании, термин "по существу не содержит" определенный компонент относится к композиции менее чем приблизительно с 1% определенного компонента.
Другие термины, используемые в настоящем описании, предназначены для определения посредством их общепринятых значений в данной области.
Способы лечения.
Согласно настоящему изобретению аэрозольные пенообразующие композиции на основе эмульсии удобны для использования в косметических целях и подходят для применения на коже лица для лечения кожного нарушения или состояния, такого как акне и псориаз. Композиции хорошо наносятся, нежирные, не вызывают сухости кожи и остаются на коже в минимальном количестве.
Настоящее изобретение относится к способу лечения акне или псориаза, включающему нанесение на кожу пациента, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества композиции по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления кожное заболевание, нарушение или состояние представляет собой акне. В другом варианте осуществления кожное заболевание, нарушение или состояние представляет собой псориаз.
Настоящее изобретение также относится к применению композиций, как описано в настоящем описании, при получении лекарственного средства для лечения кожного заболевания, нарушения или состояния, такого как акне или псориаз.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения акне или псориаза посредством нанесения на кожу пациента, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества композиции по настоящему изобретению.
Согласно данному варианту осуществления кожное заболевание, нарушение или состояние представляет собой акне. Согласно другому варианту осуществления кожное заболевание, нарушение или состояние представляет собой псориаз.
В данном варианте осуществления композиции используют в комбинации с подходящей дополнительной фармацевтической дозированной формой. Дополнительную фармацевтическую дозированную форму вводят пациенту до или одновременно, или после применения композиций, описанных в настоящем описании.
В связи с этим в одном из вариантов осуществления композицию по настоящему изобретению и дополнительную фармацевтическую дозированную форму вводят пациентам одновременно. В альтернативном варианте осуществления одну из композиций по настоящему изобретению и дополнительную фармацевтическую дозированную форму вводят утром, а другую - вечером.
В другом варианте осуществления дополнительная фармацевтическая дозированная форма может представлять собой подходящую фармацевтическую дозированную форму для перорального введения. В связи с этим, композицию по настоящему изобретению можно применять на подлежащей воздействию поверхности кожи пациента до, одновременно или после приема внутрь лекарственного средства для перорального введения.
Кроме того, пенообразующие композиции по настоящему изобретению можно использовать с другими дополнительными способами терапии и обработки, такими как предварительное промывание мылом или очищающими средствами. Однако в этой связи требуется осторожность, так как антибактериальное мыло и абразивное мыло могут увеличивать раздражение.
Примеры
Следующие примеры являются иллюстрацией предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение. Все процентные величины представлены как процент по массе результирующей системы доставки или полученного состава, если не указано иное, и все общие количества составляют 100 мас.%.
Таблицы 2а, 2b, 2c и 2d. Пенные составы на основе субмикронных/микроэмульсий типа "масло-вводе" - тазаротен (0,1%).
706/8/2 (Таблица 2а) Пропеллент отсутствует*
Компонент
масс./масс.
ВНТ
0,10
Цетостеариловый эфир макрогла 12 (цетеарет 12)
5, 00
Легкое минеральное масло
6,00
Сорбиновая кислота
0,40
DIPA
5,00
Тазаротен
0,10
Лимонная кислота безводная
0, 03
Моногидрат цитрата калия
0, 57
Деионизованная вода
82,80
Сумма
100,000
706/8/3 (Таблица 2b) Пропеллент отсустствует*
Компонент
масс./масс.
ВНТ
0,10
Цетостеариловый эфир макрогла 12 (цетеарет 12)
5, 00
Легкое минеральное масло
8, 00
Сорбиновая кислота
0,40
DIPA
7,00
Тазаротен
0,10
Лимонная кислота безводная
0, 03
Моногидрат цитрата калия
0, 54
Деионизованная вода
78, 83
Сумма
100,00
* Составы, описанные в табл. 2а и 2b, распыляют в виде пены после добавления приблизительно от 7 до 8 г пропеллента АР70 на 100 г аэрозольной основы.
730/2/1 (Таблица 2с)
Компонент
Функция
масс./иасс.
масс./масс.
ВНТ
Антиоксидант
0,100
0,093
Цетостеариловый эфир макрогла 12 (цетеарет 12)
Поверхностно-активное вещество
5, 000
4, 635
Легкое минеральное ма ело
Масло
6,000
5, 562
Сорбиновая кислота
Консервант
0,150
0,139
Сорбат калия
Консервант
0,200
0,185
Диизопропиладипат
Органический растворитель
5,000
4,635
Тазаротен
Активный ингредиент
0,100
0, 093
Лимонная кислота безводная
Буфер
0, 037
0,034
Моногидрат цитрата калия
Буфер
0,103
0,096
Деионизованная вода
Вода
83,310
77,228
Пропеллент АР70 (пропан, бутан и изобутан)
Пропеллент
7,300
Сумма
100,000
100,000
Пример 1. Способ получения пенообразующего состава на основе субмикронной/микроэмульсии -тазаротена.
Методика: аэрозольная основа (730/2/1).
Фаза 1 (масляная фаза): ВНТ, цетеарет-12, минеральное масло и сорбиновая кислота.
Фаза 2 (активная фаза): тазаротен, растворенный в адипате диизопропила (DIPA).
Фаза 3 (буферная фаза): деионизованная вода (приблизительно 22,8% от общего количества воды в аэрозольной основе), лимонная кислота, цитрат калия и сорбат калия.
Фаза 4 (водная фаза): деионизованная вода (приблизительно 77,2% от общего количества воды в аэрозольной основе).
1. Растворяют тазаротен в адипате диизопропила в подходящем контейнере из нержавеющей стали при температуре окружающей среды (фаза 2).
2. Получают буферный раствор при температуре окружающей среды в контейнере из нержавеющей стали (фаза 3).
3. Добавляют ингредиенты масляной фазы к основной порционной емкости (фаза 1).
4. Объединяют фазы 1, фазы 2 и фазы 3 в основной емкости загрузки. Начинают медленное нагревание при перемешивании. Продолжают нагревание до температуры инверсии фазы в диапазоне от 70 до 80°C до образования эмульсии типа "вода-в-масле".
5. Начинают охлаждение до температуры ниже температуры инверсии фазы. Когда эмульсия станет субмикронной/микроэмульсией типа "масло-в-воде", добавляют с умеренной скоростью деионизованную воду фазы 4 при температуре окружающей среды. Перемешивают, пока смесь не станет однородной. Выдерживают загрузку при 25-30°C.
6. Тестируют pH аэрозольной основы.
7. Доводят pH до значения в диапазоне от 4,70 до 5,50 1н. раствором гидроксида калия или 10% раствором лимонной кислоты.
8. Доводят до 100% деионизованной водой (принимая во внимание потерю воды при испарении).
Указанный выше способ представлен в схематической форме на фиг. 1. Альтернативный способ:
получение аэрозольной основы (SFWO260-02).
При температуре окружающей среды растворяют тазаротен в адипате диизопропила в неосновной емкости при перемешивании.
Добавляют минеральное масло и ВНТ в неосновную емкость при перемешивании до тех пор, пока раствор не станет гомогенным.
При температуре окружающей среды добавляют деионизованную воду (приблизительно 28,8% от общего количества воды в аэрозольной основе), лимонную кислоту и цитрат калия в основную емкость загрузки, перемешивают до тех пор, пока не растворяться все компоненты.
Добавляют сорбат калия в основную емкость загрузки, перемешивают до тех пор, пока полностью не растворится сорбат калия.
Продолжают перемешивать содержимое основной емкости загрузки и добавляют содержимое неосновной емкости (тазаротен, DIPA, минеральное масло и ВНТ) в основную емкость загрузки, с последующим добавлением сорбиновой кислоты и цетеарета-12.
Начинают нагревание и продолжают нагревать до достижения температуры инверсии фазы, т.е. когда эмульсия типа "масло-в-воде" перейдет в эмульсию типа "вода-в-масле" (определяется посредством измерения электропроводности или визуального наблюдения). Температура инверсии фазы находится в
диапазоне приблизительно от 70°C до приблизительно 80°C.
Охлаждают основную емкость загрузки до температуры ниже, чем температура инверсии фазы (приблизительно 69°C) для облегчения образования субмикронной/микроэмульсии типа "масло-в-воде".
Добавляют деионизованную воду при температуре окружающей среды (приблизительно 71,2% от общего количества в аэрозольной основе). Продолжают перемешивание и поддерживают температуру основной емкости загрузки в диапазоне около 25-30°C.
Тестируют pH и доводят по мере необходимости до значений в диапазоне от 4,70 до 5,50. Доводят деионизованной водой с учетом потери воды при испарении.
Заполнение и закрывание емкости для аэрозоля.
Аэрозольной основой заполняют подходящие алюминиевые аэрозольные контейнеры, вставляют подходящие клапаны, закрывают в вакууме и заряжают подходящим пропеллентом.
Таблица 3. Субмикронная эмульсионная/микроэмульсионная пена - тазаротен (0,1%)
плюс кальципотриен (0,005%)
Пункт
Ингредиент
Функция
масс./масс.
Первая активная фаза
Диизопропиладипат
Органический растворитель
5, ООО
.Тазаротен
Активный ингредиент
0, 100
Углеводородная масляная Фаза
ВНТ
Антиоксидант
0,100
Цетостеариловый эфир макрогла 12 (цетеарет 12)
Поверхностно-
активное
вещество
5, ООО
Минеральное масло (легкое)
Углеводород
6, 000
Токоферол
Антиоксидант
0, 002
Первая водная фаза
Вода (деионизованная)
Водный
растворитель
19,000
EDTA, Na2
Буфер
0, 060
Динатрия фосфат
Буфер
0, 080
Вторая водная фаза
Вода (деионизованная)
Водный
растворитель
54,653
Вторая активная фаза
Пропиленгликоль
Органический растворитель
10,000
Кальципотриен
Активный ингредиент
0,005
Сумма
100,000
Готовый продукт
Пункт
Ингредиент
Функция
масс./масс.
1-12
Аэрозольная основа
Концентрат
92,7
Углеводородный пропеллент АР70
Пропеллент
7,3
Сумма
100,000
Пример 2. Способ получения субмикронной эмульсионной/микроэмульсионной пены - тазаротен (0,1%) плюс кальципотриен (0,005%). Аэрозольная основа.
1. Добавляют ВНТ (пункт 3), цетеарет-12 (пункт 4), минеральное масло (пункт 5) и токоферол (пункт 6) в основную емкость для смешивания.
2. Получают первую активную фазу путем добавления адипата диизопропила (пункт 1) и тазаротена (пункт 2) к небольшой емкости для смешивания и перемешивают до растворения тазаротена.
3. Добавляют первую активную фазу раствора (пункты 1 и 2) к основной емкости для смешивания.
4. В отдельной емкости для смешивания получают первую водную фазу путем добавления воды (пункт 7).
5. Начинают перемешивание первой водной фазы и добавляют EDTA, Na2 (пункт 8) и динатрий-фосфат (пункт 9) к воде и перемешивают до растворения.
6. Добавляют первую водную фазу (пункты от 7 до 9) в основную емкость для смешивания.
7. Контролируя электропроводность содержимого основной емкости для смешивания (пункты от 1 до 9), нагревают до приблизительно 80°C и начинают перемешивание.
8. Так как температура увеличивается, смесь переходит из эмульсии типа "масло-в-воде" в эмульсию типа "вода-в-масле" и наблюдается соответствующее снижение электропроводности.
1.
9. При достижении температурой значения приблизительно 80°C останавливают нагревание и на-
чинают медленное охлаждение содержимого основной емкости для смешивания, продолжая перемеши-
вание.
10. При температуре приблизительно 70°C смесь переходит из эмульсии типа "вода-в-масле" в эмульсию типа "масло-в-воде" и наблюдается соответствующее повышение электропроводности. Внешний вид смеси также изменяется, от непрозрачного до прозрачного.
11. При таком значении температуры, когда смесь становиться прозрачной, добавляют вторую водную фазу (пункт 10) при температуре окружающей среды в основную емкость для смешивания и продолжают перемешивание. Температура смеси будет снижаться до приблизительно 40°C после добавления второй водной фазы.
12. Перемешивая смесь, продолжают охлаждение до снижения температуры до диапазона приблизительно от 25 до 30°C.
13. Получают вторую активную фазу путем добавления пропиленгликоля (пункт 11) и кальципот-риена (пункт 12) в небольшую емкость для смешивания и перемешивают до растворения кальципотрие-на.
14. Переносят вторую активную фазу (пункты 11 и 12) в основную емкость для смешивания и перемешивают, пока смесь не станет однородной.
Готовый продукт.
1. Добавляют аэрозольную основу (пункты от 1 до 12) в пустой контейнер для аэрозоля.
2. Устанавливают клапан для аэрозоля на контейнере для аэрозоля.
3. Добавляют пропеллент (пункт 13) в контейнер для аэрозоля.
4. Тестируют контейнер для аэрозоля, для подтверждения отсутствия протекания.
5. Помещают исполнительное устройство на клапан для аэрозоля.
6. Перед распылением при комнатной температуре встряхивают контейнер для аэрозоля. Таблица 4. Субмикронная эмульсионная/микроэмульсионная пена - клиндамицинфосфат (1%)
Пример 3. Способ получения субмикронного эмульсионного/микроэмульсионного пенообразующе-го состава - клиндамицинфосфата (1%) плюс третиноин (0,05%). Аэрозольная основа.
1. Добавляют ВНТ (пункт 3), цетеарет-12 (пункт 4) и минеральное масло (пункт 5) в основную емкость для смешивания.
2. Получают первую активную фазу, добавляя (пункт 1) и третиноин (пункт 2) в небольшую емкость для смешивания и перемешивают до растворения.
3. Добавляют раствор первой активной фазы (пункты 1 и 2) в основную емкость для смешивания.
4. В отдельной емкости для смешивания получают первую водную фазу путем добавления воды (пункт 6).
5. Начинают перемешивание первой водной фазы и добавляют безводную лимонную кислоту (пункт 7) и моногидрат цитрата калия (пункт 8) к воде и перемешивают до растворения.
6. Добавляют первую водную фазу (пункты от 6 до 8) в основную емкость для смешивания.
7. Контролируя электропроводность содержимого основной емкости для смешивания (пункты от 1 до 8), начинают нагревание до приблизительно 80°C и начинают перемешивание.
8. Так как температура увеличивается, смесь переходит из эмульсии типа "масло-в-воде" в эмульсию типа "вода-в-масле" и наблюдается соответствующее снижение электропроводности.
9. После того, как смесь перейдет из состояния эмульсии типа "масло-в-воде" в эмульсию типа "во-да-в-масле", останавливают нагревание и начинают медленное охлаждение содержимого основного сосуда для смешивания, продолжая перемешивание.
10. При охлаждении смесь переходит из эмульсии типа "вода-в-масле" обратно в эмульсию типа "масло-в-воде" и наблюдается соответствующее увеличение электропроводности. Внешний вид смеси также изменяется от непрозрачного состояния до прозрачного.
11. При таком значении температуры, когда смесь становиться прозрачной, добавляют вторую водную фазу (пункт 9) при температуре окружающей среды в основную емкость для смешивания и продолжают перемешивание. Температура смеси будет снижаться после добавления второй водной фазы.
12. Перемешивая смесь, продолжают охлаждение до снижения температуры в диапазоне приблизительно от 25 до 30°C.
13. Получают вторую активную фазу путем добавления воды (пункт 10) и клиндамицинфосфата (пункт 11) в небольшую емкость для смешивания и смешивают до растворения клиндамицинфосфата.
14. Переносят вторую активную фазу (пункты 10 и 11) в основную емкость для смешивания и перемешивают до тех пор, пока смесь не станет однородной.
15. Получают фазу с консервантами путем добавления пропиленгликоля (пункт 12) и бензилового спирта (пункт 13) к небольшой емкости для смешивания и перемешивают до однородности смеси.
16. Переносят фазу с консервантами (пункты 12 и 13) в основную емкость для смешивания и перемешивают до тех пор, пока смесь не станет однородной.
Готовый продукт.
1. Добавляют аэрозольную основу (пункты от 1 до 13) в пустой контейнер для аэрозоля.
2. Обеспечивают наличие клапана для аэрозоля на контейнере для аэрозоля.
3. Добавляют пропеллент (пункт 14) в контейнер для аэрозоля.
4. Тестируют контейнер для аэрозоля, для подтверждения отсутствия протекания.
5. Помещают исполнительное устройство на клапан для аэрозоля.
6. Перед распылением при комнатной температуре встряхивают контейнер для аэрозоля.
Составы, описанные в табл. 5-9, являются дополнительными иллюстрирующими составами по на-
стоящему изобретению.
Пример 4. Исследование проникновения через кожу.
Исследование проникновения через кожу проводили, сравнивая субмикронные эмульсионные/микроэмульсионные пенообразующие (основа) составы примеров 2а и 2b с кремовыми и гелевыми составами TAZORAC(tm), используя анализы распределения в коже in-vitro.
Гистологические срезы кожи (~0,50 мм) помещали в проточный диффузор и тестируемые средства применяли из расчета конечной дозы 15,63 мг/см2 на 3 донорах кожи с 5 повторами для каждого средства.
Ткани собирали в различные моменты времени (t=0, 2, 6 ч), промывали, разделяли на ленты и распределяли на эпидермис и дерму. Распределение тазаротена в пределах эпидермиса, дермы и в растворе для промывания количественно подсчитывали в ЖХ/МС/МС с 50 пг/мл LOQ.
Как показано на фиг. 2 и 3, способность к проникновению через кожу пенообразующих составов с тазаротеном (основа) в эпидермис и дерму была схожей с коммерческими препаратами сравнения (т.е. кремом и гелем TAZORAC(r)).
Пример 5. Совместимость поверхностно-активных веществ с тазаротеном.
Ускоренное исследование стабильности (используя ВЭЖХ) осуществляли при 50°C для измерения совместимости тазаротена с различными поверхностно-активными веществами. На фиг. 4 и 5 показано, что тазаротен более стабилен в поверхностно-активном веществе в эфире гидрофильного этоксилиро-ванного жирного спирта, таком как цетеарет-12, в отличие от различных липофильных поверхностно-активных веществ.
Пример 6. Измерение распределения размера частиц.
Распределение размера частиц масляной фазы субмикронной эмульсии/микроэмульсии (аэрозольная пенообразующая основа) по настоящему изобретению измеряли, используя прибор Malvern Master-sizer 2000. На фиг. 6 проиллюстрировано распределение размера частиц масляной фазы предпочтительного состава (730/2/1). Средний размер частицы составил 0,097 мкм, т.е. приблизительно 0,1 мкм (т.е. приблизительно 100 нм).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Аэрозольная пенообразующая композиция на основе эмульсии типа "масло-в-воде", состоящая из масляной и водной фазы, где композиция содержит:
i) тазаротен в качестве фармацевтически активного агента,
ii) воду в количестве от 65 до 90 мас.%,
iii) масло в количестве менее чем 10 мас.%,
iv) смешиваемый с маслом органический растворитель,
v) поверхностно-активный компонент, состоящий из гидрофильного поверхностно-активного вещества, в количестве от 0,1 до 10 мас.%,
vi) пропеллент;
где тазоротен растворен в масляной фазе композиции и размер частиц масляной фазы составляет менее чем 1000 нм.
2. Аэрозольная композиция по п.1, содержащая второй фармацевтически активный агент.
3. Аэрозольная композиция по п.2, где второй фармацевтически активный агент представляет собой кортикостероид.
4. Аэрозольная композиция по п.2, где второй фармацевтически активный агент представляет собой аналог витамина D.
5. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-4, содержащая воду в количестве от 70 до 85 мас.%.
6. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-5, где масло выбирается из группы, состоящей из азулена, хамазулена, изопарафина, линейных альфа-олефинов, циклогексилидендифенилметана, дидеце-на, диэтилгексилциклогексана, эйкозана, изододекана, изоэйкозана, изогексадекана, лонгифолена, минерального масла, парафина, пентагидросквалена, вазелина, сквалана, сквалена, тетрадецена и их смесей.
7. Аэрозольная композиция по п.6, где маслом является минеральное масло.
8. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-7, где масло присутствует в количестве от 1 до 9 мас.%.
9. Аэрозольная композиция по п.8, где масло присутствует в количестве от 3 до 8 мас.%.
10. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-9, где смешиваемый с маслом органический растворитель выбирается из группы, состоящей из диизопропиладипата, изопропилмиристата, октилдодека-нола и каприлового/капринового триглицерида и их смесей.
11. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-10, где поверхностно-активный компонент содержит простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта.
12. Аэрозольная композиция по п.11, где поверхностно-активный компонент содержит простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта и по существу не содержит или не содержит липофильное поверхностно-активное вещество.
13. Аэрозольная композиция по п.11 или 12, где простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта выбирается из группы, состоящей из стеарета-10, стеарета-20, цетеарета-6, цетеарета-10, цетеарета-12, цетеарета-15, цетеарета-20, цетеарета-21, цетеарета-22, цетеарета-25, цетеарета-30, цетеа-рета-31, цетеарета-32, цетеарета-33, лаурета-5, лаурета-9, лаурета-10, лаурета-12, лаурета-15, лаурета-20, лаурета-21, лаурета-22, лаурета-23, ноноксинола-9, олета-10, олета-20 и их смесей.
14. Аэрозольная композиция по п.13, где простой эфир гидрофильного этоксилированного жирного спирта представляет собой цетеарет-12.
15. Аэрозольная композиция по любому из пп.1-14, где поверхностно-активный компонент присутствует в количестве от 1 до 8 мас.%.
16. Аэрозольная композиция по п.15, где поверхностно-активный компонент присутствует в количестве от 2 до 6 мас.%.
17. Аэрозольная композиция по любому из предшествующих пунктов, где пропеллент представляет собой один или несколько углеводородных пропеллентов.
18. Аэрозольная пенообразующая композиция типа "масло-в-воде", состоящая из масляной и водной фазы, где композиция содержит:
i) тазаротен в качестве фармацевтически активного агента;
ii) воду в количестве от 70 до 85 мас.%;
iii) масло в количестве от 3 до 8 мас.%;
iv) смешиваемый с маслом органический растворитель;
v) поверхностно-активный компонент, состоящий из гидрофильного поверхностно-активного вещества, в количестве от 2 до 6 мас.% и
vi) углеводородный пропеллент;
где тазаротен растворен в масляной фазе композиции и размер частиц масляной фазы составляет менее чем 1000 нм.
19. Способ лечения кожного заболевания, представляющего собой акне или псориаз, включающий нанесение на кожу пациента, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества композиции по любому из пп.1-18.
20. Применение композиции по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства для лечения акне или псориаза.
19.
19.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020844
020844
- 1 -
- 1 -
020844
020844
- 1 -
- 1 -
020844
020844
- 1 -
- 1 -
020844
020844
- 1 -
- 1 -
020844
020844
- 4 -
- 3 -
020844
020844
- 15 -
- 15 -
020844
020844
- 17 -
- 17 -
020844
- 19 -
- 18 -
020844
- 19 -
- 18 -
|
