EA 020825B1 20150227

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000020825b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой метил, 2-метил-2-фенилпропил, изобутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил, циклогексил, циклогексилметил, где циклогексил, возможно, замещен 1 или 2 атомами фтора, циклогексилоксиметил, фенил, бензил, фенетил, тиофенил, тетразолил или пиридинил, где указанные фенил, бензил, фенетил, тиофенил, тетразолил или пиридинил, возможно, замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, метила, трифторметила, трифторметокси, трет-бутила или метилсульфонила, и где атомы водорода в фениле, возможно, заменены дейтерием.

2. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений: 5-((2S,4S)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4R)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(4-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-неопентилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-неопентилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4R)-2-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3-трет-бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(4-трет-бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((транс-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4R)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4R)-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4R)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(3-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4R)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4R)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4R)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4S)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4R)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-(транс-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2R,4S)-2-бензил-2,3,4,5,6-d ₅ -пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он; 5-((2S,4R)-2-бензил-2,3,4,5,6-d ₅ -пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он и 5-(транс-2-бензил-2,3,4,5,6-d ₅ -пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.

3. Применение соединения по любому из пп.1, 2 для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором модуляция фибринолиза является благоприятной.

4. Применение по п.3, где указанное заболевание или состояние выбрано из наследственных расстройств свертываемости крови, инсульта, меноррагии и заболеваний печени.

5. Применение соединения по любому из пп.1, 2 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором модуляция фибринолиза является благоприятной.

6. Применение по п.5, где указанное заболевание выбрано из наследственных расстройств свертываемости крови, инсульта, меноррагии и заболеваний печени.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Евразийское 020825 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201190237
(22) Дата подачи заявки 2010.04.06
(51) Int. Cl.
C07D 413/04 (2006.01) A61K31/4523 (2006.01) A61P 7/04 (2006.01)
(54) АНАЛОГИ ИЗОКСАЗОЛ-3(2Н)-ОНА В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ
(31) 61/167,224; 61/171,956
(32) 2009.04.07; 2009.04.23
(33) US
(43) 2012.04.30
(86) PCT/SE2010/050375
(87) WO 2010/117323 2010.10.14
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЭМЕРИТИ ФАРМА АБ (SE)
(72) Изобретатель:
Бострём Йонас (SE), Ченг Лейфенг (CN), Фекс Томас, Карле Михель, Петтерсен Даниель, Шелль Петер
(SE)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(56) US-A1-20080081803 WO-A1-9514683
3(2H)-Isoxazolone, 5-(4-piperidinyl)-, bromide (1:1), Retrieved from: STN International File Registry; CHEMCATS, RN 884230-75-5
или их фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой метил, 2-метил-2-фенилпропил, изобутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил, циклогексил, циклогексилметил, где циклогексил, возможно, замещен 1 или 2 атомами фтора, циклогексилоксиметил, фенил, бензил, фенетил, тиофенил, тетразолил или пиридинил, где указанные фенил, бензил, фенетил, тиофенил, тетразолил или пиридинил, возможно, замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, метила, трифторметила, трифторметокси, трет-бутила или метилсульфонила, и где атомы водорода в фениле, возможно, заменены дейтерием. Изобретение также относится к применению указанных соединений для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором модуляция фибринолиза является благоприятной, предпочтительно выбранных из наследственных расстройств свертываемости крови, инсульта, меноррагии и заболеваний печени, а также к применению этих соединений для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики указанных заболеваний или состояний.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, к фармацевтической композиции, содержащей их, и к их применению в лечении заболеваний или состояний, связанных с фибринолизом, например наследственных расстройств свертываемости крови, инсульта, меноррагии и заболеваний печени, и для лечения наследственного ангионевротического отека.
Предшествующий уровень техники
Кровотечение представляет собой распространенную клиническую проблему при травме, операции, расстройствах свертываемости крови, инсульте, меноррагии и заболеваниях печени. Лечение кровотечения включает агенты в первичном и вторичном гемостазе, а также ингибирование фибринолиза.
Фибринолитическая система включает неактивный зимоген, плазминоген (PLG), который может быть активирован до активного фермента плазмина (PLN). PLN расщепляет нерастворимый фибрин на растворимые фибриновые фрагменты. Результатом этой активности является растворение фибринового сгустка. Активация плазминогена до плазмина происходит на поверхности сгустка после связывания с фибрином. Медиаторами активации являются урокиназный активатор плазминогена (u-РА) или активатор плазминогена тканевого типа (t-PA).
Активация фибринолитического процесса может быть использована для лечения тромботического состояния. Наоборот, ингибирование фибринолиза может быть использовано и используется для лечения состояний кровотечения. Существует несколько возможных мишеней для ингибирования фибринолиза. Примерами являются активация ингибитора 1 активатора плазминогена (PAI-1), ингибирование активности u-РА и/или t-PA, ингибирование активности PLN и активация антиплазмина. Специфическое ингибирование протеолитических сайтов в tPA, uPA и PLN является трудным. Однако контроль кровотечения посредством ингибирования связывания плазмин(огена) фибрина аналогами лизина, как было доказано на людях, является безопасным и эффективным механизмом действия.
Ингибирование фибринолиза с помощью лизинового миметика представляет собой подтвержденную концепцию уменьшения кровопотери без повышенного риска тромботических осложнений, например, после операции, при меноррагии, гемофилии и болезни Виллебранда.
Потенциальные применения соединений состоят в блокировании плазмин-индуцированного проте-олиза как универсального патологического механизма распространения рака и сердечно-сосудистых, воспалительных и многих других заболеваний.
Антифибринолитические средства также были успешно использованы для лечения наследственного ангионевротического отека. При этом заболевании кожа или слизистая оболочка вокруг рта, горла и языка быстро набухают. Набухание может возникать и в других местах, таких как конечности или гениталии. По не очень понятным причинам антифибринолитические средства могут быть использованы для профилактики или срочного лечения наследственного ангионевротического отека.
Транексамовая кислота, соединение, предложенное на рынке в настоящее время для лечения ме-норрагии, требует очень высоких и многократных доз и имеет желудочно-кишечные побочные эффекты. Ее применение было описано в "Tranexamis acid. A review of its use in surgery and other indications"; Dunn, C.J.; Goa K.L.; Drugs 1999, June 57 (6): 1005-1032.
Задача изобретения
Задача изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическое соединение для предупреждения или лечения чрезмерного кровотечения, лечебной или профилактической терапии, имеющей одно или более улучшений, таких как повышенная эффективность, селективность, проницаемость, длительность, меньшее количество побочных эффектов и улучшенная биодоступность.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предложено соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой метил, 2-метил-2-фенилпропил, изобутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил, циклогексил, циклогексилметил, где циклогексил, возможно, замещен 1 или 2 атомами фтора, циклогексилоксиметил, фенил, бензил, фенетил, тиофенил, тетразолил или пиридинил, где указанные фенил, бензил, фенетил, тиофенил, тетразолил или пиридинил, возможно, замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, метила, трифторметила, трифторметокси, трет-бутила или метилсульфонила, и где атомы водорода в фениле, возможно, заменены дейтерием.
Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение, выбранное из следующих соеди
нений:
5-((28,48)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,4Я)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2К,48)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4К)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2К,48)-2-изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4К)-2-изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(4-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-неопентилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-неопентилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,4Я)-2-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3-трет-бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(4-трет-бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((транс-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,4Я)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2К,48)-2-(1-метил-1И-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3 (2Н)-он;
5-(транс-2-(дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,4Я)-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,4Я)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(3-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,4Я)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3 (2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,4Я)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3 (2Н)-он;
5-(транс-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,4Я)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,4Я)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2И)-он;
5-(транс-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2Я,48)-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4Я)-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-(транс-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,4R)-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он и
5-(транс-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Согласно изобретению также предложено применение соединения, как оно охарактеризовано выше, для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором модуляция фибринолиза является благоприятной.
Предпочтительно указанное заболевание или состояние выбрано из наследственных расстройств свертываемости крови, инсульта, меноррагии и заболеваний печени.
Также согласно изобретению предложено применение соединения, как оно определено выше, в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором модуляция фибринолиза является благоприятной.
Предпочтительно указанное заболевание выбрано из наследственных расстройств свертываемости крови, инсульта, меноррагии и заболеваний печени.
Соединения формулы I могут существовать в стереоизомерных и/или таутомерных формах. Следует понимать, что все энантиомеры, диастереомеры, рацематы, таутомеры и их смеси включены в область изобретения.
Различные изомеры могут иметь различную биологическую активность. Возможно, что различные соединения общей формулы I могут демонстрировать самую высокую биологическую активность в другой конфигурации. Например, для одного соединения (2R,48)-конфигурация может иметь самую высокую биологическую активность, а для другого соединения (28,48) может иметь высокую активность.
Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы II со следующей конфи-
гурацией:
Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы III со следующей конфигурацией:
III
Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы IV со следующей конфигурацией:
Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы V со следующей конфигурацией:
В изобретении также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В изобретении также раскрыт способ лечения или профилактики заболевания или состояния, такого как тяжелое кровотечение, наследственные или приобретенные расстройства свертываемости крови, инсульт, меноррагия и заболевания печени, в котором модуляция фибринолиза является благоприятной, и для лечения наследственного ангионевротического отека, включающий введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I. Другие области применения соединения формулы I заключаются в раноза-живлении, уменьшении кровопотери в связи с операцией, включающем стоматологическую операцию, и для лечения пациентов, которые принимают антикоагулянты, например, при подготовке к операции. Соединение также может быть использовано для уменьшения гемотрансфузии, необходимой в различных ситуациях. Соединение также может быть использовано в профилактическом лечении болезни Виллеб-ранда, гемофилии или в случае пациентов, принимающих антикоагулянты.
Также в изобретении раскрыт способ, где указанное заболевание или состояние выбрано из наследственных расстройств свертываемости крови, инсульта, меноррагии и заболеваний печени.
Изобретение касается лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором модуляция фибринолиза является благоприятной, предпочтительно где указанное заболевание или состояние выбрано из наследственных расстройств свертываемости крови, инсульта, меноррагии и заболеваний печени.
Соединения формул I-V могут быть получены следующим путем.
Примечание. Стереохимические центры, отмеченные звездочками, следует считать определенными для относительных конфигураций обозначенных атомов углерода, а не их абсолютными конфигурациями, если специально не указано иное.
Специалисту в данной области будет понятно, что вышеописанные способы не являются единственными способами получения соединений по изобретению и что специалист в данной области может менять порядок последовательностей, условий реакций и другие параметры соответствующим образом. Примеры параметров, которые могут варьироваться, представляют собой использование других растворителей, кислот и оснований и температуры, а также для защиты аминной, гидроксильной или других потенциально реакционноспособных групп. Подходящие защитные группы и детали способов добавления и удаления таких групп, в общем, хорошо известны в данной области; см., например, "Protective groups in Organic 8ynthesis", 3rd edition (1999) by Greene and Wuts.
Разделение энантиомеров может быть осуществлено на любой стадии с использованием, например, разделения на колонке, перекристаллизации с использованием хиральной кислоты или основания. Разделение также может быть осуществлено посредством ферментативно селективной реакции. Альтернативно, энантиомеры могут быть стереоспецифически синтезированы.
Для применений, способов, лекарственных средств и композиций, упомянутых в данной заявке, используемое количество соединения формул I-V, или его фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, и вводимая дозировка могут различаться в зависимости от используемого соединения формул IV, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей; и/или от желаемого способа введения, и/или лечения. Однако, в общем, удовлетворительные результаты получают в том случае, когда соединение в соответствии с формулами I-V, или фармацевтически приемлемые соли, их или смеси вводят в суточной дозировке от примерно 0,1 мг до примерно 400 мг/кг массы тела животного. Такие дозы можно вводить раздельными дозами от 1 до 4 раз в сутки или в форме с замедленным высвобождением. Для человека общая суточная доза может варьироваться, например, от примерно 5 до примерно 7000 мг и более конкретно от примерно 10 до примерно 1500 мг. Стандартные лекарственные формы, подходящие для перо-рального введения, обычно содержат, например, от примерно 2 до примерно 1400 мг по меньшей мере одного соединения в соответствии с формулами I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, смешанных по меньшей мере с одним твердым и/или жидким фармацевтическим носителем, смазывающим агентом и/или разбавителем.
Однако конкретный дозовый уровень и частота дозировки для любого конкретного субъекта могут варьироваться и обычно зависят от множества факторов, включая, но не ограничиваясь этим, например, биодоступность конкретного(ых) соединения(ий) формул I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, во вводимой форме; метаболическую стабильность и продолжительность действия кон-кретного(ых) соединения(ий) формул I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей; вид, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта; путь и время введения; скорость экскреции; комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного состояния.
Соединение(я) в соответствии с формулами I-V, или фармацевтически приемлемые соли, или их смеси можно вводить любым путем, подходящим для состояния, подлежащего лечению, и количества соединения(ий) формул I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, предназначенных для доставки.
Соединение(я) в соответствии с формулами I-V, или фармацевтически приемлемые соли, или их смеси можно вводить в форме традиционной фармацевтической композиции любым путем, включая, но не ограничиваясь этим, например, пероральный, внутримышечный, подкожный, местный, интраназаль
ный, эпидуральный, интраперитонеальный, интраторакальный, внутривенный, интратекальный, интра-цереброветрикулярный, через внутриматочное устройство и путем инъецирования в суставы, путем нанесения в устройство, такое как пластырь или тампон для местного лечения, такого как носовое кровотечение.
В одном из воплощений путь введения является пероральным, внутривенным, через внутриматоч-ное устройство или внутримышечным.
Соединение формул I-V, или фармацевтически приемлемые соли, или их смеси можно использовать сами по себе или в форме подходящих медицинских препаратов для энтерального или парентерального введения.
Приемлемые твердые фармацевтическая композиции включают в себя, но не ограничиваются этим, например, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, сашеты и суппозитории.
В твердой фармацевтической композиции фармацевтически приемлемые носители включают в себя, но не ограничиваются этим, например, по меньшей мере одно твердое вещество, по меньшей мере одну жидкость и их смеси. Твердый носитель также может представлять собой разбавитель, ароматизатор, солюбилизатор, смазывающий агент, суспендирующий агент, связующий агент, инкапсулирующее вещество и/или агент для разрыхления таблетки. Подходящие носители включают в себя, но не ограничиваются этим, например, карбонат магния; стеарат магния; тальк; лактозу; сахар; пектин; декстрин; крахмал; трагакант; метилцеллюлозу; натрий-карбоксиметилцеллюлозу; низкоплавкий воск; какао-масло и их смеси.
Порошок может быть получен, например, путем смешивания тонкоизмельченного твердого вещества по меньшей мере с одним тонкоизмельченным соединением формул I-V, или фармацевтически приемлемыми солями, или их смесями.
Таблетка может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения в соответствии с формулами I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей в подходящих пропорциях с фармацевтически приемлемым носителем, имеющим необходимые связывающие свойства, и спрессованы в таблетку желаемой формы и размера.
Суппозиторий может быть получен, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формул I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смеси по меньшей мере с одним подходящим нераздражающим эксципиентом, который является жидким при ректальной температуре, но твердым при температуре ниже ректальной температуры, где нераздражающий эксципиент сначала расплавляют и соединение формулы I диспергируют в данной заявке. Расплавленную гомогенную смесь затем вливают в формы подходящего размера и оставляют охлаждаться и отверждаться. Примерные нераздражающие эксципиенты включают в себя, но не ограничиваются этим, например, какао-масло; обработанный глицерином желатин; гидрирогенизированные растительные масла; смеси полиэтиленгликолей различных молекулярных масс и жирно-кислотные сложные эфиры полиэтиленгликоля.
Приемлемые жидкие фармацевтические композиции включают в себя, но не ограничиваются этим, например, растворы, суспензии и эмульсии.
Примерные жидкие фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают в себя, но не ограничиваются этим, например, стерильную воду или водные пропиленгликоле-вые растворы по меньшей мере одного соединения в соответствии с формулами I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей; и водные полиэтиленгликолевые растворы по меньшей мере одного соединения в соответствии с формулами I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.
Водные растворы для перорального введения могут быть получены путем растворения по меньшей мере одного соединения в соответствии с формулами I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и/или загустителей при желании.
Водные суспензии для перорального введения могут быть получены путем диспергирования по меньшей мере одного тонкоизмельченного соединения формулы I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей в воде вместе с вязким веществом, таким как, например, природная синтетическая смола, камедь, метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,05 до примерно 99 мас.% по меньшей мере одного соединения в соответствии с формулами I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей. Все проценты по массе основаны на общей композиции.
В другом воплощении фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,10 до примерно 50 мас.% по меньшей мере одного соединения в соответствии с формулами I-V, или фармацевтически приемлемых солей, или их смесей. Все проценты по массе основаны на общей композиции.
Также в данной заявке раскрыт способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание или компаундирование ингредиентов вместе и формирование смешанных ингредиентов в таблетки или суппозитории; инкапсулирование ингредиентов в капсулах или растворение ингредиентов с образованием инъецируемых растворов.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с другими
агентами для лечения состояний, описанных выше. Примерами таких агентов являются нестероидные противовоспалительные агенты, такие как ингибиторы N8AID8, и гормональное лечение, такое как про-гестероновое и/или эстрогеновое, антитромбоцитарные или антикоагулянтные агенты для предупреждения побочных эффектов, факторы свертывания, такие как факторы VII и VIII, фактор Виллебранда. Способ анализа.
Способ анализа, используемый для оценки биологической активности соединений согласно изобретению, представлял собой анализ фибринолитической активности в буфере.
Измерение ингибирования плазминогена осуществляли в 200 мкл реакционной смеси, содержащей 15 мМ HEPE8, рН 7,4, 100 мМ NaCl, 0,008% Tween-80, 13 мкг/мл человеческого Glu-плазминогена (Chromogenix, Италия), 1,7 мг/мл человеческого фибриногена (Aniara, США), 0,02 нМ человеческого одноцепочечного активатора плазминогена тканевого типа (Biopool, Швеция), 1% DM8O и 0,05 NTH ед./мл человеческого тромбина (8igma, США).
Тестируемое вещество добавляли в реакционную смесь в 10% DM8O. Реакцию начинали путем добавления тромбина.
Образование и распад фибрина отслеживали в спектрофотометре при 405 нм в течение 15 ч при
37°С.
Биологическая активность.
Измеряли согласно анализу фибринолитической активности в буфере, описанному выше.
Пример 1 продемонстрировал значение IC50 2,85 мкМ. Пример 2 продемонстрировал значение IC50 169 мкМ. Пример 3 продемонстрировал значение IC50 1,16 мкМ. Пример 4 продемонстрировал значение IC50 150 мкМ. Пример 5 продемонстрировал значение IC50 2,86 мкМ. Пример 6 продемонстрировал значение IC50 47,5 мкМ. Пример 7 продемонстрировал значение IC50 2,62 мкМ. Пример 8 продемонстрировал значение IC50 2,36 мкМ. Пример 9 продемонстрировал значение IC50 16,5 мкМ. Пример 10 продемонстрировал значение IC50 1,46 мкМ. Пример 11 продемонстрировал значение IC50 4,3 мкМ. Пример 12 продемонстрировал значение IC50 2,25 мкМ. Пример 13 продемонстрировал значение IC50 1,28 мкМ. Пример 14 продемонстрировал значение IC50 1,15 мкМ. Пример 15 продемонстрировал значение IC50 5,2 мкМ. Пример 16 продемонстрировал значение IC50 56,2 мкМ. Пример 17 продемонстрировал значение IC50 4,65 мкМ. Пример 18 продемонстрировал значение IC50 1,6 мкМ. Пример 19 продемонстрировал значение IC50 1,6 мкМ. Пример 20 продемонстрировал значение IC50 5,1 мкМ. Пример 21 продемонстрировал значение IC50 107 мкМ. Пример 22 продемонстрировал значение IC50 1,2 мкМ. Пример 23 продемонстрировал значение IC50 1 мкМ. Пример 24 продемонстрировал значение IC50 42,8 мкМ. Пример 25 продемонстрировал значение IC50 2,5 мкМ. Пример 26 продемонстрировал значение IC50 73,8 мкМ. Пример 27 продемонстрировал значение IC50 1,5 мкМ. Пример 28 продемонстрировал значение IC50 283 мкМ. Пример 29 продемонстрировал значение IC50 24 мкМ. Пример 30 продемонстрировал значение IC50 0,7 мкМ. Пример 31 продемонстрировал значение IC50 33,1 мкМ. Пример 32 продемонстрировал значение IC50 23,6 мкМ. Пример 33 продемонстрировал значение IC50 1,43 мкМ. Пример 34 продемонстрировал значение IC50 1 50 мкМ. Пример 35 продемонстрировал значение IC50 14,4 мкМ. Пример 36 продемонстрировал значение IC50 1,9 мкМ. Пример 37 продемонстрировал значение IC50 228 мкМ. Пример 38 продемонстрировал значение IC50 1,5 мкМ. Пример 39 продемонстрировал значение IC50 97,3 мкМ. Пример 40 продемонстрировал значение IC50 1,5 мкМ. Пример 41 продемонстрировал значение IC50 40,9 мкМ. Пример 42 продемонстрировал значение IC50 34,9 мкМ. Пример 43 продемонстрировал значение IC50 77,5 мкМ. Пример 44 продемонстрировал значение IC50 2,3 мкМ. Пример 45 продемонстрировал значение IC50 2,35 мкМ. Пример 46 продемонстрировал значение IC50 90,7 мкМ. Пример 47 продемонстрировал значение IC50 1,4 мкМ. Пример 48 продемонстрировал значение IC50 44,3 мкМ. Пример 49 продемонстрировал значение IC50 2 мкМ. Пример 50 продемонстрировал значение IC50 5,3 мкМ. Пример 51 продемонстрировал значение IC50 0,9 мкМ. Пример 52 продемонстрировал значение IC50 1940 мкМ. Пример 53 продемонстрировал значение IC50 72,9 мкМ. Пример 54 продемонстрировал значение IC50 372 мкМ. Пример 55 продемонстрировал значение IC50 0,6 мкМ. Пример 56 продемонстрировал значение IC50 43,8 мкМ. Пример 57 продемонстрировал значение IC50 40 мкМ. Пример 58 продемонстрировал значение IC50 2,1 мкМ. Пример 59 продемонстрировал значение IC50 70,7 мкМ. Пример 60 продемонстрировал значение IC50 1,9 мкМ. Пример 61 продемонстрировал значение IC50 858 мкМ. Пример 62 продемонстрировал значение IC50 7,1 мкМ. Пример 63 продемонстрировал значение IC50 3,22 мкМ. Пример 64 продемонстрировал значение IC50 31,4 мкМ. Пример 65 продемонстрировал значение IC50 2,2 мкМ. Пример 66 продемонстрировал значение IC50 7,5 мкМ. Пример 67 продемонстрировал значение IC50 1,3 мкМ. Пример 68 продемонстрировал значение IC50 81,1 мкМ. Пример 69 продемонстрировал значение IC50 92,5 мкМ. Пример 70 продемонстрировал значение IC50 2,5 мкМ. Пример 71 продемонстрировал значение IC50 11,6 мкМ. Пример 72 продемонстрировал значение IC50 0,6 мкМ. Пример 73 продемонстрировал значение IC50 1,54 мкМ. Пример 74 продемонстрировал значение IC50 52,2 мкМ. Пример 75 продемонстрировал значение IC50 3,1 мкМ. Пример 76 продемонстрировал значение IC50 190 мкМ. Пример 77 продемонстрировал значение IC50 8 мкМ. Пример 78 продемонстрировал значение IC50 64,2 мкМ. Пример 79 продемонстрировал значение IC50 3,3 мкМ. Пример 80 продемонстрировал значение IC50 44 мкМ. Пример 81 продемонстрировал значение IC50 1,6 мкМ. Пример 82 продемонстрировал значение IC50 20,3
мкМ. Пример 83 продемонстрировал значение IC50 42 мкМ. Пример 84 продемонстрировал значение IC50 1,7 мкМ. Пример 85 продемонстрировал значение IC50 173 мкМ. Пример 86 продемонстрировал значение IC50 15,6 мкМ. Пример 87 продемонстрировал значение IC50 10,7 мкМ. Пример 88 продемонстрировал значение IC50 31,2 мкМ. Пример 89 продемонстрировал значение IC50 1,5 мкМ. Пример 90 продемонстрировал значение IC50 102 мкМ. Пример 91 продемонстрировал значение IC50 5,9 мкМ. Пример 92 продемонстрировал значение IC50 1,1 мкМ. Пример 93 продемонстрировал значение IC50 69,8 мкМ. Пример 94 продемонстрировал значение IC50 4,6 мкМ. Пример 95 продемонстрировал значение IC50 1,04 мкМ. Пример 96 продемонстрировал значение IC50 7,3 мкМ. Пример 97 продемонстрировал значение IC50 0,7 мкМ. Пример 98 продемонстрировал значение IC50 2,51 мкМ. Пример 99 продемонстрировал значение IC50 0,81 мкМ. Пример 100 продемонстрировал значение IC50 1,93 мкМ. Пример 101 продемонстрировал значение IC50 4,7 мкМ. Пример 102 продемонстрировал значение IC50 2,18 мкМ. Пример 103 продемонстрировал значение IC50 94 мкМ. Пример 104 продемонстрировал значение IC50 1,5 мкМ. Пример 105 продемонстрировал значение IC50 7,2 мкМ. Пример 106 продемонстрировал значение IC50 88,8 мкМ. Пример 107 продемонстрировал значение IC50 1,7 мкМ. Пример 108 продемонстрировал значение IC50 70,5 мкМ. Пример 109 продемонстрировал значение IC50 5 мкМ. Пример 110 продемонстрировал значение IC50 1,2 мкМ. Пример 111 продемонстрировал значение IC50 31,3 мкМ. Пример 112 продемонстрировал значение IC50 5,5 мкМ. Пример 113 продемонстрировал значение IC50 1,1 мкМ. Пример 114 продемонстрировал значение IC50 6,5 мкМ. Пример 115 продемонстрировал значение IC50 0,8 мкМ. Пример 116 продемонстрировал значение IC50 5,6 мкМ. Пример 117 продемонстрировал значение IC50 0,8 мкМ. Пример 118 продемонстрировал значение IC50 225 мкМ. Пример 119 продемонстрировал значение IC50 10,7 мкМ. Пример 120 продемонстрировал значение IC50 0,89 мкМ. Пример 121 продемонстрировал значение IC50 120 мкМ. Пример 122 продемонстрировал значение IC50 4,4 мкМ. Пример 123 продемонстрировал значение IC50 147 мкМ. Пример 124 продемонстрировал значение IC50 1,2 мкМ. Пример 125 продемонстрировал значение IC50 92,9 мкМ. Пример 126 продемонстрировал значение IC50 3,6 мкМ. Пример 127 продемонстрировал значение IC50 1,4 мкМ. Пример 128 продемонстрировал значение IC50 31,4 мкМ. Пример 129 продемонстрировал значение IC50 10,2 мкМ. Пример 130 продемонстрировал значение IC50 1,1 мкМ. Пример 131 продемонстрировал значение IC50 128 мкМ. Пример 132 продемонстрировал значение IC50 2,2 мкМ. Пример 133 продемонстрировал значение IC50 120 мкМ. Пример 134 продемонстрировал значение IC50 0,85 мкМ. Пример 135 продемонстрировал значение IC50 69,1 мкМ. Пример 136 продемонстрировал значение IC50 4,94 мкМ. Пример 137 продемонстрировал значение IC50 1 мкМ. Пример 138 продемонстрировал значение IC50 123 мкМ. Пример 139 продемонстрировал значение IC50 2,9 мкМ. Пример 140 продемонстрировал значение IC50 0,6 мкМ. Пример 141 продемонстрировал значение IC50 69,5 мкМ. Пример 142 продемонстрировал значение IC50 1,8 мкМ. Пример 143 продемонстрировал значение IC50 0,9 мкМ. Пример 144 продемонстрировал значение IC50 88,2 мкМ. Пример 145 продемонстрировал значение IC50 4,3 мкМ. Пример 146 продемонстрировал значение IC50 6,6 мкМ. Пример 147 продемонстрировал значение IC50 44,6 мкМ. Пример 148 продемонстрировал значение IC50 2,7 мкМ. Пример 149 продемонстрировал значение IC50 0,9 мкМ. Пример 150 продемонстрировал значение IC50 87 мкМ. Пример 151 продемонстрировал значение IC50 7,7 мкМ. Рентгеновская дифракция на порошке.
Картину рентгеновской дифракции на порошке (обозначается в данной заявке как XRPD или XRD) определяли путем размещения образца на нулевом фоновом держателе, единственном кристалле кремния, и растягивания образца в тонкий слой. Используя тета-2 тета дифрактометр Bruker D8 Advance с детектором VANTEC-1, образец формовали (для улучшения статистика отсчетов) и облучали рентгеновскими лучами, генерированными медной трубкой, работающей при 30 кВ и 50 мА. Использовали автоматически изменяющиеся щели расходимости.
Анализ рентгеновской дифракции осуществляли согласно стандартным способам, которые можно найти, например, в Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; или Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & 8ons, New York. Данные рентгеновской дифракции на порошке не корректировали с использованием внутреннего стандарта. Измерения осуществляли с изменяющимися щелями.
Следует понимать, что значения 2-тета картины рентгеновской дифракции на порошке могут слегка различаться от одной машины к другой, а также зависят от изменений в получении образца и варьирования между партиями, и поэтому приведенные значения не следует считать абсолютными. Также следует понимать, что относительные интенсивности пиков могут варьировать в зависимости от эффектов ориентации, так что интенсивности, показанные во включенной в данной заявке кривой XRD, являются иллюстративными и их не следует использовать для абсолютного сравнения.
Соединения могут кристаллизоваться в виде ансольватов или сольватов (включая гидраты и смешанные сольваты). Молекулы органического растворителя могут быть более или менее сильно связанными в структуре. Трансформации могут происходить между ансольватами и сольватами или между сте-хиометрическими и нестехиометрическими сольватами. Трансформации могут быть либо обратимыми, либо необратимыми. Относительная влажность или присутствие других растворителей является тем, что
может влиять на картину рентгеновской дифракции на порошке в большей или меньшей степени в зависимости от количества органического растворителя, присутствующего в структуре.
Картины рентгеновской дифракции на порошке типичного образца из примеров 10, 14, 18, 55, 65, 104, 115 и 143 показаны на фиг. 1-13.
Примеры
Перечень аббревиатур, используемых в примерах:
АсОН - уксусная кислота,
CV - объем колонки,
DME - 1,2-диметоксиэтан,
DEE - диэтиловый эфир,
DMF - ^^диметилформамид,
DIPEA - ^^диизопропилэтиламин,
DCM - дихлорметан,
dppf - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен,
DMAP - 4-диметиламинопиридин,
EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид,
EtOH - этанол,
FA - муравьиная кислота,
ч - час(ы),
мин - минута(ы),
МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир
IPA - изопропиловый спирт,
LAH - алюмогидрид лития,
TEA - триэтиламин,
THF - тетрагидрофуран,
TBDM8Cl - трет-бутилдиметилхлорсилан,
TBAF - тетрабутиламмония фторид,
МеОН - метанол,
EtOAc - этилацетат,
Ph - фенил,
нас. - насыщенный.
Получение ссылочных соединений
Ссылочное соединение 1. 2-Бензил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота. Стадия 1. трет-Бутил-2-бензил-4-цианопиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 2-бензил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового сложного эфира (15 г, 51,8 ммоль) (от 8YNTECH) в DME (250 мл) в атмосфере азота одновременно добавляли толуол-4-сульфонилметилизоцианид (15,2 г, 77,7 ммоль, в 250 мл DME) и трет-бутилат калия (156 мл, 1 M в трет-бутаноле) в течение 1 ч так, чтобы температура поддерживалась ниже -10°С. Раствор перемешивали при -10°С в течение 2 ч и затем оставляли до достижения им комнатной температуры в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли Н2О (400 мл), раствор перемешивали в течение 20 мин и затем экстрагировали DEE (х3) и EtOAc (х3). Объединенные органические фазы сушили над Na28O4 и упаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с использованием смеси EtOAc/гептан (10-60% градиент EtOAc) с получением трет-бутил-2-бензил-4-цианопиперидин-1-карбоксилата (11,85 г, 76%). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.38-1.46 (m, 9H), 1.63-2.14 (m, 4H), 2.62-3.33 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.117.41 (m, 5Н); M8 m/z 301 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-бензилпиперидин-4-карбоксилат.
К трет-бутил-2-бензил-4-цианопиперидин-1-карбоксилату (11,85 г, 39,5 ммоль) добавляли конц. HCl (43 мл). После 20 мин перемешивания раствор переносили в реакционные флаконы для микроволновой обработки и нагревали до 140°С в течение 30 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Растворители выпаривали. Остаток растворяли в HCl (1,25 М в МеОН, 50 мл) и суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Удаление растворителей приводило к получению масла, которое переносили в нас. NaHCO3 (приблизительно 80 мл) и затем нейтрализовали твердым NaHCO3. Водную фазу экстрагировали DCM (х 3), который сушили с помощью фазоразделителя и упаривали с получением ме-тил-2-бензилпиперидин-4-карбоксилата (7,36 г, 80%) в виде масла. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 1.18-2.40 (m, 5H), 2.47-3.15 (m, 5H), 3.66-2.69 (2 s, суммарный интеграл, 3H), 7.15-7.35 (m, 5H); M8 m/z 234 (М+Н)+.
Стадия 3. 2-Бензил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору метил-2-бензилпиперидин-4-карбоксилата (7,36 г, 31,55 ммоль) и DIPEA (11,02 мл, 63,09 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли метилхлорформиат (3,18 мл, 41,01 ммоль) в 100 мл DCM в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин, затем промывали нас. NaHCO3, сушили с помощью фазоразделителя и упаривали. Остаток растворяли в THF (80 мл) с последующим добавлением
LiOH (1,0 г, 42,0 ммоль), МеОН (60 мл) и воды (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 72 ч. После выпаривания растворителей остаток переносили в воду. рН корректировали до менее 2 путем добавления HCl (10%). Водную фазу затем экстрагировали DCM (х 5). Объединенные органические слои сушили с помощью фазоразделителя и упаривали с получением 2-бензил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде масла. M8 m/z 276 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 2. 2-Изобутил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота. Стадия 1. 3-(трет-Бутоксикарбониламино)-5-метилгексановая кислота.
К раствору DL-p-гомолейцина (45 г, 0,31 моль) в 1н. NaOH (1 л) при 0°С добавляли по каплям раствор (Вос)2О (87,8 г, 0,403 моль) в 1,4-диоксане (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали до 0°С и нейтрализовали с помощью 1н. HCl (приблизительно 1000 мл). Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгексановой кислоты (48,0 г, 63%) в виде твердого вещества.
Стадия 2. трет-Бутил-2-изобутил-4,6-диоксопиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору 3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгексановой кислоты (44,0 г,
0,179 моль) в DCM (800 мл) при 0°С добавляли EDC гидрохлорид (51,56 г, 0,269 моль), DMAP (32,8 г,
0,269 моль) и кислоту Мелдрума (25,8 г, 0,179 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, промывали 1н. KH8O4 (500 мл), сушили над Na28O4 и концентрировали. Остаток растворяли в сухом этилацетате (1,5 л) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1н. KH8O4 (500 мл), рассолом (500 мл), сушили над Na28O4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с использованием петролейного эфира и EtOAc (65:35) в качестве элюента с получением 3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метилгексановой кислоты в виде твердого вещества (35 г, 72%). Стадия 3. 6-Изобутилпиперидин-2,4-дион.
К раствору трет-бутил-2-изобутил-4,6-диоксопиперидин-1-карбоксилата (30 г, 0,114 моль) в сухом 1,4 диоксане (300 мл) добавляли HCl (3 М в 1,4 диоксане, 100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали путем кристаллизации с использованием диэтилового эфира с получением 6-изобутилпиперидин-2,4-диона (14 г, 74%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. 2-Изобутилпиперидин-4-ол.
К перемешиваемой на льду охлажденной суспензии LAH (16,1 г, 0,414 моль) в THF (100 мл) добавляли по каплям раствор 6-изобутилпиперидин-2,4-диона (14,0 г, 0,083 моль) в THF (100 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере N2 в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили водой (16,1 мл), 1н. NaOH (16,1 мл) и водой (16,1 мл). Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали горячим THF (100 мл). Фильтрат концентрировали с получением 2-изобутилпиперидин-4-ола в виде твердого вещества (9 г, неочищенное).
Стадия 5. трет-Бутил-4-гидрокси-2-изобутилпиперидин-1-карбоксилат.
2-Изобутилпиперидин-4-ол (9,0 г, 0,057 моль) переносили в 50:50 раствор THF и нас. NaHCO3 (100 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям раствор (Вос)2О (13,7 г, 0,063 моль) в THF (50 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над Na28O4 и концентрировали. Концентрированный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием 20% EtOAc в петролейном эфире с получением смеси двух соединений. Смесь затем очищали посредством препаративной HPLC с получением трет-бутил-4-гидрокси-2-изобутилпиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтой жидкости (4,5 г,
39,5%).
Стадия 6. 2-Изобутил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый сложный эфир.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-гидрокси-2-изобутилпиперидин-1-карбоксилата (4,6 г, 0,018 моль) в DCM (50 мл) при 0°С добавляли порциями 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (9,1 г, 0,02146 моль), полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь гасили нас. раствором NaHCO3 (50 мл) и фильтровали через набивку Celite(r). Фильтрат экстрагировали несколько раз с помощью DCM (50 мл), объединенные органические фазы промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над Na28O4 и концентрировали. Концентрированный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием 10% EtOAc в петролейном эфире с получением продукта с чистотой 90% согласно HPLC. Загрязненный продукт затем очищали посредством препаративной HPLC с получением 2-изобутил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового сложного эфира в виде жидкости (2,1 г, 46%).
Стадия 7. трет-Бутил-4-циано-2-изобутилпиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 1, стадия 1, из 2-изобутил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового сложного эфира (4,55 г, 17,8 ммоль), толуол-4
сульфонилметилизоцианида (5,2 г, 26,7 ммоль) и трет-бутилата калия (53,4 мл, 1 M в трет-бутаноле), которые давали неочищенный трет-бутил-4-циано-2-изобутилпиперидин-1-карбоксилат. M8 m/z 267
(М+Н).
Стадия 8. 2-Изобутилпиперидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир.
Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 1, стадия 2, из неочищенного трет-бутил-4-циано-2-изобутилпиперидин-1-карбоксилата (6,43 г, примерно 24,2 ммоль), что давало в результате неочищенный 2-изобутилпиперидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир. M8 m/z 200 (М+Н)+.
Стадия 9. 2-Изобутил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 1, стадия 3, из неочищенного 2-изобутилпиперидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира (2,6 г, 13,0 ммоль), DIPEA (4,55 мл, 26,1 ммоль) и метилхлорформиата (1,31 мл, 17,0 ммоль) и затем LiOH (1,3 экв.), которые давали неочищенную 2-изобутил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту. M8 m/z 242 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 3. 1-(Метоксикарбонил)-2-фенетилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-4-оксо-2-фенетил-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.
4-Метоксипиридин (9,30 мл, 91,64 ммоль) растворяли в THF (150 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -15°С. Добавляли по каплям фенетилхлорид магния (93 мл, 93,47 ммоль, 1 M в THF) и образовывалась суспензия. После перемешивания при -20°С в течение 30 мин добавляли метилхлорформиат (9,23 мл, 119,13 ммоль) в течение 1 мин. Перемешивание продолжали при -10°С в течение 1 ч и затем добавляли HCl (10%). Смесь перемешивали в течение 20 мин и затем концентрировали. Водную фазу экстрагировали эфиром (х 2) и органическую фазу сушили (Mg8O4) и упаривали с получением метил-4-оксо-2-фенетил-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (21,7 г, 82%) в виде масла. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.98 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 7.12-7.38 (m, 5H), 7.72 (m, 1H); M8 m/z 260 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-4-оксо-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат.
Метил-4-оксо-2-фенетил-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (21,7 г, примерно 75 ммоль) гидрировали над Pd/C (5%) в EtOAc при 5 бар (0,5 МПа) в течение 20 ч. Смесь фильтровали через слой диоксида кремния и затем упаривали с получением продукта в виде масла (19,8 г). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.69 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.47-2.70 (m, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 4.154,48 (br m, 2Н), 7.14-7.30 (m, 5H). M8 262 m/z (M+H)+.
Стадия 3. Метил-4-циано-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат.
К раствору метил-4-оксо-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилата (19,8 г, 75,7 ммоль) в DME (250 мл) в атмосфере азота одновременно добавляли толуол-4-сульфонилметилизоцианид (16,6 г, 85,0 ммоль, в 250 мл DME) и трет-бутилат калия (197 мл, 1 M в трет-бутанол) в течение 1 ч для того, чтобы температура поддерживалась ниже -10°С. Смесь затем перемешивали при -10°С в течение 2 ч и оставляли до достижения ею температуры окружающей среды в течение 16 ч. К оранжевой реакционной смеси добавляли Н2О (400 мл), это перемешивали в течение 20 мин и затем экстрагировали эфиром (х3) и EtOAc (х3). Органические фазы объединяли, сушили над Na28O4 и упаривали с получением 24,8 г остатка. В результате флэш-хроматографии с использованием смеси EtOAc/гептан (30-80% градиент EtOAc) получали продукт (13,2 г, 64%) в виде смеси диастереомеров (основной цис-изомер). M8 m/z 273 (М+Н)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.71 (m, 2H), 1.84-2.09 (m, 4H), 2.47-2.68 (m, 2H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.12 (br m, 1H), 4.45 (br m, 1H), 7.01-7.40 (m, 5H). цис-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.76 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.24-2.38 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.163.29 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H).
Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-фенетилпиперидин-4-карбоновая кислота.
К метил-4-циано-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилату (13,2 г, 48,5 ммоль) в реакционном флаконе для микроволновой обработки добавляли 6 М HCl. Смесь нагревали до 100°С в течение 30 мин в одно-модовом микроволновом реакторе. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и полученную органическую фазу промывали один раз 10% HCl, сушили над Mg8O4 и упаривали с получением неочищенного продукта 3,47 г. M8 m/z 290 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 4. 2-(4-трет-Бутилбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. 4-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин.
К раствору пиридин-4-илметанола (25,7 г, 0,24 моль) и имидазола (19,8 г, 0,29 моль) в сухом DMF (300 мл) и сухом DCM (33 мл) в атмосфере азота добавляли TBDM8Cl (42,6 г, 0,29 моль). Раствор перемешивали 18 ч, в течение которых образовывался осадок. Реакционную смесь концентрировали путем удаления летучих веществ (примерно 100 мл) с последующим добавлением воды (500 мл). Полученную смесь экстрагировали смесью 1:1 гептан:EtOAc (200 млх3). Объединенные органические фазы промывали рассолом (х2), сушили (Mg8O4), фильтровали и упаривали с получением 4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридина (51,70 г, 98%) в виде масла. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 0.01 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 4.63 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 8.43 (m, 2H).
Стадия 2. Метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин-1(2Н)-карбоксилат.
К суспензии 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридина (5,33 г, 23,86 ммоль) в THF (50 мл), охлажденной до -30°С, добавляли бромид (4-трет-бутилбензил)магния (105 мл, 26,25 ммоль, 0,25 М в THF) в течение 10 мин. Добавляли по каплям метилхлорформиат (2,443 мл, 31,02 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли до достижения ею 0°С в течение 2 ч. Органические растворители выпаривали, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали 1н. HCl и рассолом. Органический слой сушили над Mg8O4 и упаривали с получением 9 г неочищенного остатка, который очищали 2 равными порциями посредством автоматизированной колоночной хроматографии (Biotage, KP-8IL 340 г), элюент: градиент гептан/EtOAc 0-50%, что давало в результате (6,5 г, 64%) продукт в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) (комплексный) 5 0.07-0.21 (m, 6H), 0.9-1.30 (m, 18H), 2.0-7.4 (m, 15H). M8 m/z 431 (М+Н)+.
Стадия 3. Метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин-1(2Н)-карбоксилата (6,5 г, 15,13 ммоль) в этилацетате (50 мл) добавляли оксид платины(1У) (0,07 г, 0,31 ммоль). Суспензию гидрировали в атмосфере Н2 при 6 бар (0,6 МПа) в течение 20 ч. Смесь фильтровали через целит и растворители выпаривали с получением продукта (6,27 г, 96%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.07-0.18 (m, 6H), 0.77-1.01 (m, 9H), 1.28-1.37 (m, 9Н), 1.36-1.87 (m, 4H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.88-3.06 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 3H), 3.60-3.72 (m, 3H), 3.78-4.10 (m, 2Н), 7.14-7.32 (m, 4Н). M8 m/z 434
(М+Н)+.
Стадия 4. Метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат. К суспензии метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (6,27 г, 14,46 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли тетрабутиламмония фторид (18,79 мл, 18,79 ммоль, 1 M в THF) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Растворители выпаривали, остаток растворяли в этилацетате и промывали нас. NaHCO3 (х1), затем рассолом (х2). Органический слой сушили над Mg8O4 и упаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной колоночной хроматографии (Biotage, (KP-8IL 340 г) элюент EtOAc/гептан, градиент 20-90% EtOAc) с получением продукта (3,21 г, 70%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.30 (s, 9Н), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.65-1.91 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.89-3.07 (m, 2H), 3.39-3.62 (m, 3H), 3.67 (m, 3H), 3.87 (m 1H), 4.07 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.30 (m, 2H). M8 m/z 320 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(4-трет-Бутилбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (2,9 г, 9,08 ммоль) в тетрахлориде углерода (18 мл) добавляли перйодат натрия (5,83 г, 27,24 ммоль) и воду (27 мл). К этой смеси добавляли ацетонитрил (18 мл), затем хлорид рутения(Ш) (0,041 г, 0,20 ммоль). Полученную двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и DCM, водный слой экстрагировали DCM (х3). Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали с получением продукта в виде масла (3,0 г, 98%). M8 m/z 332
(М-Н)-.
Ссылочное соединение 5. 1-(Метоксикарбонил)-2-неопентилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-неопентилпиридин-1 ^Щ-карбоксилат.
Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 2, начиная с 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридина, полученного, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 1, неопентилхлорида магния (40,5 мл, 40,5 ммоль, 1 M в THF) и метилхлорформиата (3,77 мл, 47,9 ммоль). Остаток очищали посредством автоматизированной колоночной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г. Градиент от 15:1 до 10:1 гептан:EtOAc использовали в качестве подвижной фазы с получением указанного в заголовке соединения (9,3 г, 71%): 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.00 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.09-1.81 (m, 2H), 1.94-2.44 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.22-4.90 (m, 2H), 5.125.61 (m, 1H), 5.69-5.97 (m, 1H), 6.25-6.79 (m, 1H). M8 m/z 354 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-неопентилпиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 3, начиная с метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-неопентилпиридин-1(2Н)-карбоксилата, что давало в результате указанное в заголовке соединение. M8 m/z 358 (М+Н)+.
Стадия 3. Метил-4-(гидроксиметил)-2-неопентилпиперидин-1-карбоксилат. Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 4, начиная с метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-неопентилпиперидин-1-карбоксилата и TBAF (34,2 мл, 34,2 ммоль, 1 M в THF). Остаток очищали посредством автоматизированной колоночной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г. Градиент от 30 до 100% EtOAc в гептане использовали в качестве элюента, что давало в результате указанное в заголовке соединение.
Стадия 5. 1-(Метоксикарбонил)-2-неопентилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 5, начиная с метил-4
(гидроксиметил)-2-неопентилпиперидин-1-карбоксилата, перйодата натрия (15,0 г, 70,3 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (0,11 г, 0,52 ммоль), что давало в результате указанное в заголовке соединение. M8 m/z
256 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 6. 1-(Метоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-метилпиридин-1(2Н)-карбоксилат. Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 2, начиная с 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридина, полученного, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 1, метилхлорида магния (3 М в THF) (13,1 мл, 39,4 ммоль, 1 M в THF) и метилхлорформиата (3,61 мл, 46,7 ммоль). Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Biotage гептан:EtOAc с использованием градиента 0-15% EtOAc; колонка snap 360), что давало в результате указанное в заголовке соединение в виде слегка желтого масла (2,48 г, 23%): 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.03 (d, 6H), 0.66-1.04 (m, 12H), 1.84 (m, 1H), 2.20-2.70 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.50 (m, 1H).
M8 m/z 298 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 3, начиная с метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-метилпиридин-1(2Н)-карбоксилата, что давало в результате указанное в заголовке соединение. M8 m/z 302 (М+Н)+.
Стадия 3. Метил-4-(гидроксиметил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат. Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 4, начиная с метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата и TBAF (10,65 мл, 10,65 ммоль, 1 M в THF). Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Biotage 40-90% градиент EtOAc в гептане, колонка 340 snap), что приводило к получению указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.95-1.42 (m, 3H), 1.68-1.95 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.71-3.87 (m, 1H), 3.87-4.08 (m, 1H), 4.30-4.62 (m, 1Н).
Стадия 5. 1-(Метоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 5, начиная с метил-4-(гидроксиметил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата, перйодата натрия (3,53 г, 16,5 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (0,025 г, 0,12 ммоль), что давало в результате указанное в заголовке соединение. M8 m/z 200
(М-Н)-.
Ссылочное соединение 7. 1-(Метоксикарбонил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 2, начиная с 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиридина, полученного, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 1, (2-метил-2-фенилпропил)хлорида магния (0,5 М в THF, 93 мл, 46,6 ммоль) и метилхлорформиата (3,61 мл, 46,7 ммоль) с получением продукта (17,5 г). M8 m/z 416 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 3, начиная с неочищенного метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиридин-1(2Н)-карбокси-лата (17,5 г), что давало в результате указанное в заголовке соединение (16,5 г). M8 m/z 420 (М+Н)+.
Стадия 3. Метил-4-(гидроксиметил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-1-карбоксилат. Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 4, начиная с неочищенного метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-1-карбок-силата (16,5 г) и TBAF (46,5 мл, 46,6 ммоль, 1 M в THF). Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Biotage 40-65% градиент EtOAc в гептане, колонка 340 snap, 2 раза), что давало в результате указанное в заголовке соединение. M8 m/z 306 (М+Н)+.
Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение получали, как описано для ссылочного соединения 4, стадия 5, начиная с метил-4-(гидроксиметил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-1-карбоксилата (8,0 г, 26,2 ммоль), перйодата натрия (16,8 г, 78,6 ммоль) и хлорида рутения(Ш) (0,12 г, 0,58 ммоль), что давало в результате указанное в заголовке соединение (7,24 г, 87%). M8 m/z 318 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 8. 2-(Циклогексилметил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-бензилизоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (4,29 г, 25 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,156 г, 1,00 ммоль) растворяли в THF (60 мл) с получением желтого раствора. Затем добавляли бромид бензилцинка(П) (0,5 М в THF) (75 мл, 37,50 ммоль). Полученную коричневую смесь нагревали до 60°С в масляной бане в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления метанола, затем разбавляли этилацетатом и промывали нас. NH4Cl и водой. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. Остаток очищали с помо
щью Biotage, Thompsson 160 г 8ilica, изократический режим, элюент гептаны/этилацетат, 9:1, за 1 CV, затем линейный градиент 9:1-75:25 за 6 CV. Продукт, содержащий фракции, упаривали с получением метил-2-бензилизоникотината в виде оранжевой жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.91 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.19-7.34 (m, 5Н), 7.66 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.70 (d, 1H).
Стадия 2. Метил-2-(циклогексилметил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-бензилизоникотинат (1,29 г, 5,67 ммоль) и PtO2 (0,13 г, 0,57 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (50 мл). Реакционную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 8 бар (0,8 МПа) при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляли метанол (100 мл) и катализатор отфильтровывали. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт распределяли между Na2CO3 (водн.) и этилацетатом. Органическую фазу выделяли, сушили над Na28O4, фильтровали через Celite(r) и растворитель выпаривали. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 0.78-0.91 (m, 2H), 1.04-1.27 (m, 5H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.48 (ddd, 2H), 1.63 (dd, 5H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.36 (tt, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.61 (td, 1H), 3.11 (ddd, 1H), 3.64 (s, 3H).
Стадия 3. Диметил-2-(циклогексилметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(циклогексилметил)пиперидин-4-карбоксилат (1,79 г, 7,48 ммоль), метилхлорформиат (1,06 г, 11,2 ммоль) и DIPEA (1,93 г, 15,0 ммоль) добавляли к дихлорметану (60 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой. Органическую фазу сушили над Mg8O4, фильтровали через Celite(r) и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт 2,2 г. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.71-0.97 (m, 2H), 1.02-1.28 (m, 5H), 1.38 (dt, 1H), 1.69 (ddd, 6H), 1.98 (ddd, 3H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.81-3.94 (m, 1H), 4.13-4.31 (m, 1H).
Стадия 4. 2-(Циклогексилметил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(циклогексилметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,20 г, 7,40 ммоль) растворяли в THF (25 мл) и воде (25 мл). Добавляли LiOH (0,266 г, 11,1 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между 1 М KH8O4 и диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили (Na28O4), фильтровали через Celite(r) и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт снова растворяли в THF (25 мл) и воде (25 мл). В реакционную колбу добавляли LiOH (0,23 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали, как указано выше, с получением продукта. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcb) 5 0.85 (ddd, 2H), 1.19 (dddd, 5H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.61 (d, 4H), 1.72 (tt, 2H), 1.97 (qd, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.67 (d, 3H), 3.88 (d, 1H), 4.22 (s, 1H).
Ссылочное соединение 9. 2-(3,4-Дифторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(3,4-дифторфенил)изоникотинат.
Смесь метил-2-хлоризоникотината (5 г, 29,14 ммоль), 3,4-дифторфенилбороновой кислоты (5,06 г, 32,05 ммоль), карбоната калия (2,416 г, 17,48 ммоль) и PdCl2(dppf) (1,066 г, 1,46 ммоль) перемешивали в метаноле (30 мл) и нагревали в одномодовом микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли DCM (400 мл) и 8% NaHCO3 (водн.) (400 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (400 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на трех колонках Biotage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 5% EtOAc в гептане за 2 CV, затем от 5 до 20% EtOAc в гептане за 9 CV. Метил-2-(3,4-дифторфенил)изоникотинат (5,82 г, 80%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 4.00 (s, 3H), 7.23-7.33 (m, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 7.90-8.00 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 8.82 (dd, 1H).
Стадия 2. Метил-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(3,4-дифторфенил)изоникотинат (5,821 г, 23,36 ммоль) растворяли в хлористом водороде (1,25 М в МеОН) (37,4 мл, 46,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Оставшуюся HCl соль перерастворяли в МеОН (20 мл), добавляли оксид платины^у (0,159 г, 0,70 ммоль), реакционную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 5 бар (0,5 МПа) и комнатной температуре в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали МеОН и фильтрат упаривали в вакууме с получением метил-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (6,10 г, 90%) в виде бледного твердого вещества. M8 m/z 256 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (6,1 г, 20,91 ммоль) и DIPEA (9,13 мл, 52,28 ммоль) растворяли в DCM (30 мл). Добавляли метилхлорформиат (1,944 мл, 25,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли DCM (170 мл). Органическую фазу промывали 0,1 М HCl (2x200 мл), нас. NaHCO3(200 мл), сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме, получая диметил-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (6,58 г, 100%) в виде темного масла. M8 m/z 314 (M+H)+.
Стадия 4. 2-(3,4-Дифторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (6,578 г, 21,00 ммоль) растворяли в THF (40 мл) и воде (0,800 мл). Добавляли бромид лития (14,59 г, 167,97 ммоль) и TEA (11,71 мл, 83,98
ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и некоторое количество органического растворителя выпаривали в вакууме. Добавляли EtOAc (150 мл) и воду (150 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали водой (150 мл). Объединенные водные фазы подкисляли 3 М HCl до рН 1 и экстрагировали с помощью EtOAc (2х 300 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью Na28O4, фильтровали и упаривали в вакууме с получением 2-(3,4-дифторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,66 г, 90%) в виде светло-коричневого масла. M8 m/z 298 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 10. 2-(4-Фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(4-фторфенил)изоникотината гидрохлорид.
Метил-2-хлоризоникотинат (4,5 г, 26,23 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (4,51 г, 32,26 ммоль), карбонат калия (2,247 г, 16,26 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,380 г, 0,52 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) в двух 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали с получением темно-красной суспензии. К остатку добавляли HCl (1,25 М в метаноле, 100 мл). Смесь перемешивали при 45°С в течение 4 ч, затем концентрировали. Добавляли нас. NaHCO3 (100 мл) при охлаждении на льду и экстрагировали с помощью DCM (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество растворяли в МТВЕ (180 мл) и некоторое количество твердых веществ отфильтровывали. Охлаждали ледяной водой, во время перемешивания добавляли по каплям хлористый водород (4 M в диоксане, 10 мл, 40 ммоль) и образовывалась суспензия. Суспензию перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали МТВЕ с получением метил-2-(4-фторфенил)изоникотината гидрохлорида (6,4 г, 91%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) d 4.07 (s, 3H), 7.37-7.51 (m, 2Н), 8.02-8.13 (m, 2H), 8.37 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H). M8 m/z 232 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(4-фторфенил)изоникотината гидрохлорид (6,4 г, 23,91 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли оксид платины^у (0,271 г, 1,20 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогениза-торе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 21 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали МеОН и фильтрат упаривали. Добавляли DCM и нас. NaHCO3 и фазы разделяли. Органический слой промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением коричневого масла. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Bio-tage(r) KP-8IL 100 г. Градиент от 0 до 5% МеОН в DCM (содержащем 1% Et3N) за 10 CV использовали в качестве подвижной фазы и затем элюировали в изократическом режиме 5%-ным МеОН в DCM (содержащим 1% Et3N). Выделяли метил-2-(4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилат (4,2 г, 74%). M8 m/z 238
(М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(4-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилат (7,4 г, 31,19 ммоль) растворяли в DCM (100 мл) и добавляли DIPEA (6,52 мл, 37,43 ммоль), затем метилхлорформиат (2,95 мл, 37,43 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали 0,1 М HCl и нас. NaHCO3. Органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением диме-тил-2-(4-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (8,07 г, 97%) в виде коричневого масла. M8 m/z 296
(М+Н)+.
Стадия 4. 2-(4-Фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (8,97 г, 30,38 ммоль) растворяли в ацето-нитриле (60 мл) и воде (1,200 мл), затем добавляли бромид лития (21,10 г, 243,00 ммоль). Добавляли три-этиламин (16,84 мл, 121,50 ммоль) и полученную коричневую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (120 мл) и МТВЕ (120 мл). Органическую фазу экстрагировали водой (2х 25 мл). Объединенный водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 6 М HCl и экстрагировали МТВЕ (2х 150 мл). Объединенный органический слой промывали водой (25 мл), сушили над безводным Na28O4 и упаривали. 2-(4-Фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (8,4 г, 98%) выделяли в виде коричневого масла.
Ссылочное соединение 11. 2-(4-Хлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(4-хлорфенил)изоникотината гидрохлорид.
Метил-2-бромизоникотинат (3,39 г, 15,69 ммоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (3,68 г, 23,54 ммоль), карбонат калия (3,25 г, 23,54 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,341 г, 0,47 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) в двух отдельных 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением оранжевого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МТВЕ, затем добавляли HCl (4 M в диоксане) с получением неочищенного метил-2-(4-хлорфенил)изоникотината гидрохлорида (4,3 г). M8 m/z 248 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(4-хлорфенил)изоникотината гидрохлорид (4,46 г, 15,69 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл) и добавляли оксид платины^У) (0,356 г, 1,57 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогениза-торе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН и элюат упаривали с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в DCM и промывали 1 М K2CO3 и рассолом. Органический слой сушили с помощью фазораз-делителя и упаривали. Остаток растворяли в DCM и добавляли на катионообменные колонки 8CX-2 (колонки 4x10 г). Каждую колонку промывали DCM, МеОН и затем элюировали Na^/МеОН (1 CV для каждого). Na^/МеОН слой упаривали, получая метил-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-карбоксилат (3,13 г,
79%). M8 m/z 254 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(4-хлорфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-карбоксилат (3,13 г, 12,34 ммоль) растворяли в DCM (50 мл), затем добавляли DIPEA (5,39 мл, 30,84 ммоль). К раствору добавляли по каплям метилхлорформиат (1,360 мл, 17,27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь промывали 0,1 М HCl (2x100 мл) и нас. NaHCO3 (100 мл), затем сушили с помощью фазоразделителя и упаривали, получая диметил-2-(4-хлорфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (3,97 г, колич.) в виде оранжевого масла. M8 m/z 312 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(4-Хлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-хлорфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (3,97 г, 12,73 ммоль) растворяли в ацето-нитриле (55 мл) и воде (1,1 мл), затем добавляли бромид лития (8,85 г, 101,87 ммоль). Добавляли Et3N (7,10 мл, 50,94 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду (100 мл) и МТВЕ (150 мл). Фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой (2х).
Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ (2 х ). Объединенный органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали с получением 2-(4-хлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,49 г, 92%) в виде желтого полутвердого вещества. M8 m/z 298 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 12. 1-(Метоксикарбонил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(3-(трифторметил)фенил)изоникотинат.
Метил-2-бромизоникотинат (2,71 г, 12,57 ммоль), 3-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (3,58 г, 18,85 ммоль), карбонат калия (2,61 г, 18,85 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,162 г, 0,25 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) в двух 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Добавляли DCM и воду и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением коричневого твердого вещества. Остаток растворяли в DCM и добавляли на катионообменную колонку 8CX-2. Колонку промывали DCM, МеОН и затем элюировали смесью Na^/МеОН (1 CV для каждого). Na^/МеОН слой упаривали, получая метил-2-(3-(трифторметил)фенил)изоникотинат (2,6 г, 73%). M8 m/z 282 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(3-(трифторметил)фенил)изоникотинат (2,6 г, 9,25 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (40 мл) и добавляли оксид платины^^/) (0,210 г, 0,92 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидроге-низаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и 1 М K2CO3 и фазы разделяли. Органический слой промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением метил-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата (1,4 г, 52%) в виде слегка коричневого масла. M8 m/z
288 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат (1,4 г, 4,87 ммоль) растворяли в DCM (50 мл), затем добавляли DIPEA (2,128 мл, 12,18 ммоль). К раствору добавляли по каплям метилхлор-формиат (0,537 мл, 6,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, промывали 0,1 М HCl (100 мл) и нас. NaHCO3 (100 мл), сушили с помощью фазоразделителя и упаривали, получая диметил-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,7 г, колич.) в виде оранжевого масла. M8 m/z 346 (М+Н)+.
Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,7 г, 4,92 ммоль) растворяли в ацетонитриле (22 мл) и воде (0,440 мл), затем добавляли бромид лития (3,42 г, 39,38 ммоль). Добавляли Et3N (2,74 мл, 19,69 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и МТВЕ (150 мл). Фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой (2 раза). Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ (2 раза). Объединенный органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали,
получая 1-(метоксикарбонил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,48 г, 91%) в виде слегка желтого полутвердого вещества. M8 m/z 332 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 13. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(4-(трифторметил)фенил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (5 г, 29,14 ммоль), 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (8,30 г, 43,71 ммоль), карбонат калия (6,04 г, 43,71 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,633 г, 0,87 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) в двух 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Две капли воды добавляли в один из флаконов, флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали с получением темно-красной суспензии. Добавляли DCM и воду и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество растворяли в МТВЕ (180 мл) и твердые вещества отфильтровывали. Во время перемешивания добавляли по каплям хлористый водород (4 M в диоксане) (7,29 мл, 29,14 ммоль) и образовывалась суспензия. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали МТВЕ. К твердому веществу добавляли МТВЕ и нас. NaHCO3, органическую фазу сушили (Na28O4), фильтровали и упаривали с получением метил-2-(4-(трифторметил)фенил)изоникотината (5,75 г, 70%) в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 4.00 (s, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H). M8 m/z 282 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(4-(трифторметил)фенил)изоникотинат (4,985 г, 17,73 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (45 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,232 г, 1,02 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 5 ч. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (0,116 г, 0,51 ммоль) и гидрирование продолжали при 5 бар (0,5 МПа) в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и 10% K2CO3 и фазы разделяли. Органический слой промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением метил-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата (5,04 г, 99%) в виде коричневого масла. M8 m/z 288 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат (4,973 г, 17,31 ммоль) растворяли в DCM (100 мл) и добавляли DIPEA (3,62 мл, 20,77 ммоль), затем метилхлорформиат (1,636 мл, 20,77 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 45 мин. Реакционную смесь промывали 0,1 М HCl и нас. NaHCO3. Органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением неочищенного диметил-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (6,05 г, 101%) в виде коричневого масла. M8 m/z 346 (М+Н)+.
Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,996 г, 17,36 ммоль) растворяли в ацетонитриле (60 мл) и воде (1,200 мл), затем добавляли бромид лития (12,06 г, 138,91 ммоль). Добавляли триэтиламин (9,63 мл, 69,46 ммоль) и полученную коричневую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду и МТВЕ. Органическую фазу экстрагировали водой (х 2). Объединенный водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М водн. HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х 2). Объединенный органический слой промывали водой и упаривали. Остатки воды подвергали азеотропному удалению с помощью MeCN. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (5,71 г, 99%) выделяли в виде коричневого масла. M8 m/z 332 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 14. 2-(3-трет-Бутилфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. 2-(3-трет-Бутилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
1-Бром-3-трет-бутилбензол (4,48 г, 21 ммоль) растворяли в DM8O (150 мл) и добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (5,87 г, 23,10 ммоль), ацетат калия (6,18 г, 63,00 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,213 г, 1,05 ммоль). Полученную коричневую суспензию нагревали до 80°С в атмосфере азота. После 9 ч добавляли воду и диэтиловый эфир и фазы разделяли. Органическую фазу упаривали и воду подвергали азеотропному удалению с помощью MeCN. Остаток очищали с помощью Biotage за два раза (от 0 до 20% EtOAc в гептане, 5 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г) с получением желтого масла. Очищали снова с помощью Biotage (от 0 до 20% EtOAc в гептане, 8 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г). 2-(3-трет-Бутилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,39 г, 62%) выделяли в виде желтого масла. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.32 (s, 9H), 1.33 (s, 12H), 7.29 (t, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.81 (s, 1H).
Стадия 2. Метил-2-(3-трет-бутилфенил)изоникотината гидрохлорид.
Метил-2-хлоризоникотинат (1,7 г, 9,91 ммоль), 2-(3-трет-бутилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,393 г, 13,04 ммоль), карбонат калия (2,054 г, 14,86 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,215 г, 0,30
ммоль) смешивали в метаноле (14 мл) в 20-мл флаконе для микроволновой обработки. Флакон закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Реакционную смесь суспендировали в метаноле, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали с получением темно-красной суспензии. Добавляли DCM и воду и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазо-разделитель и упаривали до коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МТВЕ (100 мл) и твердые вещества отфильтровывали. Во время перемешивания добавляли по каплям хлористый водород (4 M в диоксане, 3,50 мл, 13,99 ммоль) и образовывалась суспензия. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали МТВЕ с получением метил-2-(3-трет-бутилфенил)изоникотината гидрохлорида (2,14 г, 70%) в виде слегка коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.41 (s, 9H), 4.07 (s, 3H), 7.62 (t, 1H), 7.777.80 (m, 2H), 8.00-8.02 (m, 1H), 8.37-8.40 (m, 1H), 8.69-8.71 (m, 1H), 8.94-8.97 (m, 1H). Стадия 3. Метил-2-(3-трет-бутилфенил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(3-трет-бутилфенил)изоникотината гидрохлорид (3 г, 9,81 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,111 г, 0,49 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидро-генизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 13 ч. К смеси добавляли оксид платины(IV) (40 мг) и смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и нас. NaHCO3 и фазы разделяли. Промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением метил-2-(3-трет-бутилфенил)пиперидин-4-карбоксилата (2,56 г, 95%) в виде коричневого масла.
Стадия 4. Диметил-2-(3-трет-бутилфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3-трет-бутилфенил)пиперидин-4-карбоксилат (2,56 г, 9,30 ммоль) растворяли в DCM (100 мл) и добавляли DIPEA (2,429 мл, 13,94 ммоль), затем метилхлорформиат (0,9 мл, 11,43 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали 1 М водн. HCl (рН 4), затем рассолом, нас. NaHCO3. Органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением диметил-2-(3-трет-бутилфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (3,17 г, колич.) в виде коричневого масла.
Стадия 5. 2-(3-трет-Бутилфепил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3-трет-бутилфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (3,17 г, 9,51 ммоль) растворяли в аце-тонитриле (60 мл) и воде (1,200 мл), затем добавляли одной порцией бромид лития (6,61 г, 76,06 ммоль). Добавляли триэтиламин (5,27 мл, 38,03 ммоль) и полученную коричневую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Добавляли воду (120 мл) и МТВЕ (120 мл). Органическую фазу экстрагировали водой (2х 25 мл). Объединенный водный слой подкисляли до рН 1 с 0,5 М HCl (30 мл) и экстрагировали МТВЕ (2х 150 мл). Объединенный органический слой промывали водой (25 мл), сушили над Na28O4 и упаривали. 2-(3-трет-Бутилфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,73 г, 90%) выделяли в виде пены.
Ссылочное соединение 15. 2-(4-трет-Бутилфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(4-трет-бутилфенил)изоникотината гидрохлорид.
Метил-2-хлоризоникотинат (7 г, 40,80 ммоль), 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту (10 г, 56,17 ммоль), карбонат калия (3,5 г, 25,32 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,9 г, 1,24 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) двумя равными порциями в 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали с получением темно-красной суспензии. Добавляли DCM и рассол и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенные органические фазы сушили над Mg8O4 и упаривали. Неочищенное вещество растворяли в МТВЕ (180 мл) и твердые вещества отфильтровывали. Во время перемешивания добавляли по каплям хлористый водород (4 M в диоксане, 10,20 мл, 40,80 ммоль) и образовывалась суспензия. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали МТВЕ. Метил-2-(4-трет-бутилфенил)изоникотината гидрохлорид (9,6 г, 77%) выделяли в виде темно-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DM8O) 5 1.30 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.86 (br, 1H). M8 m/z 270 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-(4-трет-бутилфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
К раствору метил-2-(4-трет-бутилфенил)изоникотината гидрохлорида (9,6 г, 31,39 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли оксид платины(IV) (0,713 г, 3,14 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 5 бар (0,5 МПа). Через 8 ч реакционную смесь фильтровали через картонный фильтр с диатомовой землей, остаток промывали метанолом и фильтрат упаривали. Метил-2-(4-трет-бутилфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (9,66 г, 99%) выделяли в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DM8O) 5 1.26 (s, 9H), 1.88-2.15 (m, 4Н), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.27-3.38 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.22-4.29 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 4Н), 9.43(br, 2Н). M8 m/z 276 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(4-трет-бутилфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К суспензии метил-2-(4-трет-бутилфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (9,66 г, 30,98 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли DIPEA (12 мл, 68,89 ммоль). Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли по каплям метилхлорформиат (2,8 мл, 35,56 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и промывали 3,8н. HCl.
Водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. Диметил-2-(4-трет-бутилфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (10,6 г, колич.) выделяли в виде темно-коричневого масла. M8 m/z 334 (М+Н).
Стадия 4. 2-(4-трет-Бутилфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору диметил-2-(4-трет-бутилфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (10,937 г, 32,80 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляли бромид лития (6,58 мл, 262,42 ммоль), триэтиламин (18,19 мл, 131,21 ммоль) и воду (2 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Растворители выпаривали и остаток растворяли в воде. Водный слой промывали МТВЕ, затем подкисляли путем добавления 3,8н. HCl. Водный слой три раза экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. 2-(4-трет-Бутилфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (9,5 г, 91%) выделяли в виде светло-коричневой
пены. M8 m/z 320 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 16. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (5 г, 29,14 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (7,58 г, 37,88 ммоль), карбонат калия (2,416 г, 17,48 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,633 г, 0,87 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и распределяли в двух флаконах для микроволновой обработки. Каждый флакон нагревали до 100°С в одномодовом микроволновом реакторе в течение 35 мин. Добавляли DCM (250 мл) и воду (250 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (250 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (500 мл), сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на двух колонках Biotage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент 20-70% EtOAc в гептане за 10 CV и затем 70% EtOAc в гептане за 5 CV. Продукт собирали, используя длину волны 253 нм. Фракции продукта собирали и упаривали в вакууме, получая метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)изоникотинат (5,66 г, 66,7%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 3.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.85 (dd, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.25 (d, 2Н), 8.34 (s, 1H), 8.86 (t, 1H).
Стадия 2. Метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)изоникотинат (5,663 г, 19,44 ммоль) суспендировали в МеОН (20 мл) и добавляли хлористый водород (1,25 М в МеОН, 40 мл, 50,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем упаривали в вакууме. HCl соль суспендировали в Ме-ОН (100 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,221 г, 0,97 ммоль). Смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН. Фильтрат упаривали в вакууме, получая метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (5,84 г, 90%) в виде белого твердого вещества. M8 m/z 298 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (5,2 г, 15,58 ммоль) и DIPEA (6,78 мл, 38,94 ммоль) растворяли в DCM (40 мл) и добавляли метилхлорформиат (1,472 мл, 18,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Добавляли DCM (160 мл). Органическую фазу промывали 0,1 М HCl (2x200 мл), нас. NaHCO3 (200 мл), сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме, получая неочищенный диметил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,95 г, 108%). M8 m/z 356 (М+Н)+.
Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,952 г, 16,75 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и воде (1000 мл), затем добавляли бромид лития (11,64 г, 133,98 ммоль). Добавляли триэтиламин (9,29 мл, 66,99 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Добавляли МТВЕ (150 мл) и воду (150 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали водой (2x200 мл). Объединенные водные фазы подкисляли до рН 1 с помощью 3 М HCl и экстрагировали МТВЕ (2x500 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью Na28O4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 1-(метоксикарбонил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,76 г, 83%). M8 m/z 342 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 17. 1-(Метоксикарбонил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил 6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-карбоксилата гидрохлорид. Метил-2-хлоризоникотинат (3 г, 17,48 ммоль), 6-(трифторметил)пиридин-3-ил-бороновую кислоту (5,01 г, 26,23 ммоль), карбонат калия (1,450 г, 10,49 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,380 г, 0,52 ммоль) смешивали
в метаноле (30 мл) в двух отдельных 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением оранжевого твердого вещества. Твердое вещество разбавляли МТВЕ, затем добавляли HCl (4 M в диоксане) с получением суспензии. Твердые вещества собирали фильтрацией с получением метил 6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-карбоксилата гидрохлорида (3,2 г, 57%). M8 m/z 283 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил 6'-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-4-карбоксилата гидрохлорид (2,5 г, 7,86 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,036 г, 0,16 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество катализатора и гидрирование продолжали в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали МеОН и элюат упаривали, получая метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (2,2 г, 86%) в виде коричневого твердого вещества. M8 m/z
289 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (3 г, 9,24 ммоль) растворяли в DCM (50 мл) и DIPEA (4,03 мл, 23,10 ммоль). К раствору добавляли по каплям метилхлор-формиат (1,019 мл, 12,93 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь промывали 0,1 М HCl (2x100 мл) и нас. NaHCO3 (100 мл), затем сушили с помощью фазоразделителя и упаривали, получая неочищенный диметил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (3 г, 94%) в виде темно-коричневого масла. M8 m/z 347 (М+Н)+.
Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Неочищенный диметил-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,9 г, 8,38 ммоль) растворяли в ацетонитриле (35 мл) и воде (0,700 мл), затем добавляли бромид лития (2,91 г, 33,50 ммоль). Добавляли Et3N (2,334 мл, 16,75 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (100 мл) и МТВЕ (150 мл). Фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой (2 раза). Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали в МТВЕ (2 раза). Объединенный органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали, получая неочищенную 1-(метоксикарбонил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,5 г, 90%) в виде слегка желтого твердого вещества. M8 m/z 333
(М+Н)+.
Ссылочное соединение 18. 2-(5-трет-Бутилтиофен-2-ил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (175 мг, 1,02 ммоль), 2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (300 мг, 1,13 ммоль), K2CO3(85 мг, 0,61 ммоль) и PdCl2(dppf) (37,3 мг, 0,05 ммоль) перемешивали в метаноле (2 мл) и нагревали в одномодовом микроволновом реакторе до 100°С в течение 30 мин. Добавляли DCM (50 мл) и воду (50 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (50 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 50 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 5% EtOAc в гептане за 2 CV, затем от 5 до 20% EtOAc в гептане за 9 CV. Продукт собирали, используя длину волны 295 нм. Фракции продукта собирали и упаривали в вакууме, получая метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)изоникотинат (213 мг, 76%). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.41 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.64 (d, 1H). M8 m/z 276 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)изоникотинат (2,02 г, 7,34 ммоль) растворяли в хлористом водороде (1,25 М в МеОН, 11,74 мл, 14,67 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (20 мл), добавляли оксид пла-тины(IV) (0,050 г, 0,22 ммоль) и реакционную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 5 бар (0,5 МПа) и комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (0,050 г, 0,22 ммоль) и гидрирование продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток перерастворяли в МеОН (15 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,167 г, 0,73 ммоль). Гидрирование продолжали в течение 3 ч. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (0,167 г, 0,73 ммоль) и гидрирование продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и фильтрат упаривали в вакууме с получением метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (2,360 г, 101%) в виде черного масла.
M8 m/z 282 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (2,36 г, 7,42 ммоль) и DIPEA (3,24 мл, 18,56 ммоль) растворяли в DCM (30 мл). Добавляли метилхлорформиат (0,690 мл, 8,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли DCM (170 мл). Органическую фазу промывали 0,1 М HCl (2x200 мл), нас. NaHCO3 (200 мл), сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме, получая диметил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,490 г, 99%) в виде темного масла. M8 m/z 340 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(5-трет-Бутилтиофен-2-ил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,49 г, 7,34 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл). Добавляли воду (0,400 мл) и бромид лития (5,10 г, 58,68 ммоль). Через 5 мин добавляли TEA (4,09 мл, 29,34 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли МТВЕ (150 мл) и воду (150 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали водой (150 мл). Объединенные водные фазы подкисляли 3 М HCl до рН 1 и экстрагировали МТВЕ (2x 300 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью Na28O4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,125 г, 47,1%) в виде белой пены. M8 m/z 326 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 19. 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(2,4-дифторфенил)изоникотината гидрохлорид.
Метил-2-хлоризоникотинат (3 г, 17,48 ммоль), 2,4-дифторфенилбороновую кислоту (4,14 г, 26,23 ммоль), карбонат калия (1,812 г, 13,11 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,380 г, 0,52 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) в двух отдельных 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МТВЕ и перемешивали в течение 15 мин, затем фильтровали. Оранжевый МТВЕ слой обрабатывали хлористым водородом (4 M в диоксане, 4,37 мл, 17,48 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией. Метил-2-(2,4-дифторфенил)изоникотината гидрохлорид (4,0 г, 80%) выделяли в виде слегка оранжевого твердого вещества. M8 m/z 250 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-(2,4-дифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(2,4-дифторфенил)изоникотината гидрохлорид (3,93 г, 13,76 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,312 г, 1,38 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидроге-низаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали МеОН и элюат упаривали с получением метил-2-(2,4-дифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (2,34 г, 58%) в виде слегка желтого твердого вещества. M8 m/z 256 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(2,4-дифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (2,34 г, 8,02 ммоль) растворяли в DCM (50 мл), затем добавляли DIPEA (3,50 мл, 20,05 ммоль). К раствору добавляли по каплям метил-хлорформиат (0,884 мл, 11,23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, промывали 0,1 М HCl (100 мл) и нас. NaHCO3 (100 мл), затем сушили с помощью фазоразделителя и упаривали, получая диметил-2-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,38 г, 95%) в виде оранжевого масла.
Стадия 4. 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,38 г, 7,60 ммоль) растворяли в аце-тонитриле (35 мл) и воде (0,700 мл), затем добавляли бромид лития (5,28 г, 60,77 ммоль). Добавляли Et3N (4,24 мл, 30,39 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и МТВЕ (150 мл). Фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой (2 раза). Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ (2 раза). Объединенный органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали, получая 2-(2,4-дифторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,27, колич.) в виде слегка желтого полутвердого вещества. M8 m/z 300 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 20. 2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)изоникотината гидрохлорид.
Метил-2-хлоризоникотинат (4 г, 23,31 ммоль), 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту (6,10 г, 34,97 ммоль), карбонат калия (2,416 г, 17,48 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,506 г, 0,70 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) в двух отдельных 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением темно-оранжевого твер
дого вещества. Твердое вещество растворяли в МТВЕ и перемешивали в течение 15 мин, затем фильтровали. Оранжевый МТВЕ слой обрабатывали хлористым водородом (4 M в диоксане, 5,83 мл, 23,31 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрацией с получением метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)изоникотината гидрохлорида (7,22 г, колич.) в виде слегка оранжевого твердого вещества. M8 m/z 266 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)изоникотината гидрохлорид (7,26 г, 24,03 ммоль) растворяли в Ме-ОН (100 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,546 г, 2,40 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН и элюат упаривали, получая метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (7,45 г, колич.) в виде коричневого твердого вещества. M8 m/z 272 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилат (7,45 г, 27,42 ммоль) растворяли в DCM (120 мл), затем добавляли DIPEA (11,97 мл, 68,55 ммоль). К раствору добавляли по каплям метилхлор-формиат (3,02 мл, 38,39 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь промывали 0,1 М HCl (2x100 мл) и нас. NaHCO3 (100 мл), затем сушили с помощью фазоразделителя и упаривали с получением диметил-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (7,77 г, 86%) в виде оранжевого масла. M8 m/z 330 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (7,77 г, 23,56 ммоль) растворяли в ацетонитриле (100 мл) и воде (2000 мл), затем добавляли бромид лития (16,37 г, 188,51 ммоль). Добавляли Et3N (13,14 мл, 94,25 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду (200 мл) и МТВЕ (300 мл). Фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой (2 раза). Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ (2 раза). Объединенный органический слой сушили над Mg8O4, фильтровали и упаривали, получая 2-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (7,28 г, 98%) в виде желтого полутвердого вещества. M8 m/z 316 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 21. 2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)изоникотината гидрохлорид.
Метил-2-хлоризоникотинат (3,5 г, 20,40 ммоль), 2-хлор-4-фторфенилбороновую кислоту (3,91 г, 22,44 ммоль), карбонат калия (2,114 г, 15,30 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,443 г, 0,61 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) в двух отдельных 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением темно-коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МТВЕ и перемешивали в течение 15 мин, затем фильтровали. МТВЕ слой обрабатывали хлористым водородом (4 М в диоксане, 5,10 мл, 20,40 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрацией. Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)изоникотинат (2,350 г, 38,1%) получали в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 4.13 (s, 3H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.82-8.03 (m, 1H), 8.34 (s, br., 1H), 8.56 (s, br., 1H), 9.08 (s, br., 1H). M8 m/z 266 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)изоникотината гидрохлорид (2,35 г, 7,78 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,177 г, 0,78 ммоль). Реакционную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 5 бар (0,5 МПа) и комнатной температуре в течение 9 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в метаноле (50,0 мл) и добавляли оксид платины(IV) (144 мг, 0,63 ммоль). Гидрирование продолжали при 5 бар (0,5 МПа) и комнатной температуре в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель выпаривали. Неочищенный гидрохлорид метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилата (2,4 г, 100%) получали в виде желтого твердого вещества. M8 m/z 272 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (2,4 г, 7,79 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли DIPEA (3,39 мл, 19,47 ммоль) и метилхлорформиат (0,736 мл, 9,35 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Добавляли 0,1 М HCl и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Неочищенный 2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,5 г, 97%) получали в виде желтого масла. M8 m/z 330
(М+Н)+.
Стадия 4. 2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,5 г, 7,58 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и воде (1 мл), затем добавляли бромид лития (5,27 г, 60,65 ммоль). Добавляли три-этиламин (4,20 мл, 30,33 ммоль) и полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Добавляли МТВЕ (170 мл) и воду (90 мл), фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой. Объединенные водные слои подкисляли 3,8 М HCl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили с помощью Na28O4 и упаривали. 2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,130 г, 89%) выделяли в виде коричневого твердого вещества. M8 m/z 316 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 22. 2-(4-Хлор-3-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. 2-(4-Хлор-3-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
4-Бром-1-хлор-2-фторбензол (4 г, 19,10 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (5,63 г, 22,15 ммоль), PdCl2(dppf) (0,691 г, 0,95 ммоль) и ацетат калия (3,75 г, 38,20 ммоль) суспендировали в DM8O (40 мл) и нагревали до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли с помощью EtOAc (400 мл) и фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой (3x500 мл), рассолом (500 мл), сушили с помощью фазораз-делителя и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на 2 колонках Biotage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 0 до 30% EtOAc в гептане за 15 CV. Продукт собирали, используя длину волны 258 нм. 2-(4-Хлор-3-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2,100 г, 42,9%) выделяли в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.32 (s, 12H), 7.37 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.52 (d, 1H).
Стадия 2. Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (1,2 г, 6,99 ммоль), карбонат калия (0,580 г, 4,20 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,122 г, 0,17 ммоль) объединяли во флаконе для микроволновой обработки. Добавляли 2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2,1 г, 8,19 ммоль), растворенный в МеОН (15 мл). Реакционную смесь нагревали в одномодовом микроволновом реакторе при 100°С в течение 15 мин. Добавляли DCM (125 мл) и воду (125 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (125 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (250 мл), сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент 10% EtOAc в гептане за 3 CV и затем 10 до 50% EtOAc в гептане за 12 CV. Продукт собирали, используя длину волны 253 нм. Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)изоникотинат (1,473 г, 79%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 4.00 (s, 3H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H).
Стадия 3. Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)изоникотинат (1,473 г, 5,54 ммоль) суспендировали в МеОН (30 мл) и добавляли по каплям хлористый водород (1,25 М в МеОН, 9,86 мл, 11,09 ммоль) во время перемешивания. Растворитель выпаривали через 15 мин, HCl соль перерастворяли в МеОН (10 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,063 г, 0,28 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 1,5 ч. Добавляли оксид платины(IV) (0,038 г, 0,17 ммоль) и гидрирование продолжали в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН. Растворитель выпаривали в вакууме, получая метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (1,639 г, 96%) в виде белого твердого вещества. M8 m/z 272 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (1,639 г, 5,32 ммоль) и DIPEA (2,316 мл, 13,30 ммоль) растворяли в DCM (10 мл). Добавляли по каплям метилхлорформиат (0,503 мл, 6,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и промывали 0,1 М HCl (2x75 мл), нас. NaHCO3 (100 мл), сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме, получая диметил-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,625 г, 93%) в виде бесцветного масла. M8 m/z 330 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(4-Хлор-3-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,625 г, 4,93 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и воде (0,400 мл). Добавляли бромид лития (3,42 г, 39,42 ммоль). Затем добавляли триэтиламин (2,73 мл, 19,71 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Добавляли воду (200 мл) и МТВЕ (150 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали водой (2x 200 мл). Объединенные водные фазы подкисляли 3 М HCl до рН 1 и затем экстрагировали МТВЕ (2x 500 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью Na28O4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 2-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,430 г, 92%). M8 m/z 314 (M-H)-.
Ссылочное соединение 23. 2-(2,4-дихлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(2,4-дихлорфенил)изоникотинат.
Карбонат калия (1,812 г, 13,11 ммоль), метил-2-хлоризоникотинат (3 г, 17,48 ммоль), 2,4-дихлорфенилбороновую кислоту (5,00 г, 26,23 ммоль), PdCl2(dppf) (0,380 г, 0,52 ммоль) и МеОН (30,6 мл) распределяли в два 20-мл флакона для микроволновой обработки и нагревали до 100°С в течение 35 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли водой и DCM, экстрагировали DCM и упаривали. Очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии с использованием 5% EtOAc в гептане -- 30% EtOAc за 15 CV при 280 нм. Метил-2-(2,4-дихлорфенил)изоникотинат (2,3 г, 47%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.98 (s, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.87 (d, 1H). M8 m/z 282 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(2,4-дихлорфенил)изоникотината гидрохлорид (2,60 г, 8,15 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл), добавляли оксид платины(IV) (0,019 г, 0,08 ммоль) и гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 5 бар (0,5 МПа) в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали и упаривали с получением неочищенного метил-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (2,8 г) в виде белого твердого вещества. M8 m/z 288 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (2,8 г, 8,63 ммоль) разбавляли DCM (24,18 мл). DIPEA (3,76 мл, 21,56 ммоль) и добавляли метилхлорформиат (0,815 мл, 10,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем промывали 3x0,1 М HCl и рассолом. Фильтровали через фазоразделитель. Упаривали с получением диметил-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,78 г, 93%) в виде масла. M8 m/z 346 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(2,4-Дихлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,78 г, 8,03 ммоль) растворяли в аце-тонитриле (27,1 мл) и воде (0,542 мл). Добавляли бромид лития (5,58 г, 64,24 ммоль) и триэтиламин (4,48 мл, 32,12 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, разбавляли водой и МТВЕ и органический слой экстрагировали водой. Объединенные водные слои подкисляли 3 М HCl, экстрагировали МТВЕ, сушили над Mg8O4, фильтровали и упаривали с получением 2-(2,4-дихлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,440 г, 91%) в виде пены. M8 m/z
332 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 24. 2-(3,5-Дихлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(3,5-дихлорфенил)изоникотинат.
Карбонат калия (2,416 г, 17,48 ммоль), метил-2-хлоризоникотинат (5 г, 29,14 ммоль), 2-(3,5-дихлорфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (10,34 г, 37,88 ммоль), PdCl2(dppf) (0,633 г, 0,87 ммоль) и МеОН (45,7 мл) распределяли в три 20 мл флакона для микроволновой обработки и нагревали до 100°С в одномодовом микроволновом реакторе в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и DCM, водный слой экстрагировали DCM и объединенные органические слои упаривали. Очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии с использованием 5% EtOAc в гептане - 30% EtOAc за 15 CV при 280 нм. Метил-2-(3,5-дихлорфенил)изоникотинат (6,1 г, 74%) выделяли в виде белого порошка.1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 4.01 (s, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.23-8.28 (m, 1H), 8.85 (dd, 1H).
Стадия 2. Метил-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(3,5-дихлорфенил)изоникотината гидрохлорид (6,88 г, 21,6 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл), добавляли оксид платины(IV) (0,049 г, 0,22 ммоль) и гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 5 бар (0,5 МПа) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали МеОН до тех пор, пока весь продукт не растворялся, и упаривали. Метил-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (4,8 г, 69%) выделяли в виде желтоватого твердого вещества. M8 m/z 288 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (4,8 г, 14,79 ммоль) растворяли в DCM (41,5 мл) и DIPEA (6,46 мл, 36,97 ммоль). Добавляли метилхлорформиат (1,374 мл, 17,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли DCM и промывали 0,3 М HCl и рассолом. Органический слой фильтровали через фазоразделитель и упаривали с получением диметил-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (5,3 г) в виде масла. M8 m/z
346 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(3,5-Дихлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,3 г, 15,31 ммоль) растворяли в аце-тонитриле (51,7 мл). Добавляли воду (1,033 мл), бромид лития (10,64 г, 122,47 ммоль) и триэтиламин (8,53 мл, 61,24 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли водой и МТВЕ. Водный слой экстрагировали водой. Объединенные водные слои подкисляли
3 М HCl, экстрагировали МТВЕ, сушили над Mg8O4, фильтровали и упаривали с получением 2-(3,5-дихлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,60 г, 90%) в виде зеленоватой
пены. M8 m/z 330 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 25. 2-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. 2-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
1-Бром-2-фтор-4-(трифторметокси)бензол (7,41 г, 28,61 ммоль) растворяли в DM8O (50 мл). Добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (8,43 г, 33,19 ммоль), PdCl2(dppf) (1,035 г, 1,43 ммоль) и ацетат калия (5,62 г, 57,22 ммоль) и смесь нагревали в масляной бане при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над Na28O4 и упаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 0 до 25% EtOAc в гептане за 10 CV. 2-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (5,38 г, 61,4%) получали в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 2. Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (3 г, 17,48 ммоль), 2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (5,37 г, 17,55 ммоль), карбонат калия (1,812 г, 13,11 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,380 г, 0,52 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) в двух отдельных 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в од-номодовом микроволновом реакторе. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и упаривали с получением темно-коричневого твердого вещества. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 8:1 до 3:1 EtOAc в гептане за 10 CV. Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)изоникотинат (4,48 г, 81%) получали в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 3.96 (s, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.82-8.88 (m, 1H). M8 m/z 316
(М+Н)+.
Стадия 3. Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)изоникотинат (4,47 г, 14,18 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли хлористый водород (1,25 М в метаноле, 17,02 мл, 21,27 ммоль). Растворитель выпаривали и остаток перерастворяли в метаноле (50 мл). Добавляли оксид платины(IV) (0,322 г, 1,42 ммоль) и смесь гидрировали при 5 бар (0,5 МПа) при комнатной температуре в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали. Неочищенный метил-2-(2-фтор-4-(трифторметок-си)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (4,97 г, 98%) получали в виде бесцветного твердого
вещества. M8 m/z 322 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (4,97 г, 13,89 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и DIPEA (6,05 мл, 34,73 ммоль). Добавляли метилхлорформи-ат (1,313 мл, 16,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли 0,1 М HCl и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Неочищенный диметил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,39 г, 102%) получали в виде желтого масла. M8
m/z 380 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,35 г, 14,10 ммоль) растворяли в ацетонитриле (100 мл) и воде (2000 мл), затем добавляли бромид лития (9,80 г, 112,84 ммоль). Добавляли триэтиламин (7,82 мл, 56,42 ммоль) и полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Добавляли МТВЕ (350 мл) и воду (180 мл), фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой. Объединенные водные слои подкисляли 3,8 М HCl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили с помощью Na28O4 и упаривали. 2-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (5,09 г, 99%) получали в виде бесцветного твердого вещества. M8 m/z 364 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 26. 1-(Метоксикарбонил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(3,4,5-трифторфенил)изоникотинат.
Метил-2-бромизоникотинат (4 г, 18,52 ммоль), 3,4,5-трифторфенилбороновую кислоту (4,89 г, 27,77 ммоль), карбонат калия (3,84 г, 27,77 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,402 г, 0,56 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) в двух отдельных 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу про
мывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением коричневого твердого вещества. Остаток растворяли в DCM и очищали посредством катионообменной хроматографии 8CX-2. Метил-2-(3,4,5-трифторфенил)изоникотинат (2,62 г, 52%) выделяли в виде слегка желтого твердого вещества. M8 m/z 268 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(3,4,5-трифторфенил)изоникотинат (2,62 г) растворяли в МТВЕ, затем добавляли HCl (4 M в диоксане, 15 мл). Растворители выпаривали с получением метил-2-(3,4,5-трифторфенил)изоникотината гидрохлорида (2,94 г, 9,68 ммоль), который растворяли в МеОН (40 мл), и добавляли оксид платины(IV) (0,220 г, 0,97 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали МеОН и элюат упаривали, получая метил-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (2,75 г, 92%) в виде коричневого твердого вещества. M8 m/z 274 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (2,75 г, 8,88 ммоль) растворяли в DCM (50 мл), затем добавляли DIPEA (3,88 мл, 22,20 ммоль). К раствору добавляли по каплям метилхлорформиат (0,979 мл, 12,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь промывали HCl (0,1 М, 100 мл) и нас. NaHCO3(100 мл), затем сушили с помощью фазоразделителя и упаривали, получая диметил-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,77 г, 94%) в виде оранжевого масла.
Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,77 г, 8,36 ммоль) растворяли в ацетонитриле (35 мл) и воде (0,700 мл), затем добавляли бромид лития (5,81 г, 66,89 ммоль). Добавляли Et3N (4,66 мл, 33,45 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и МТВЕ (150 мл). Фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой (2 раза). Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и с МТВЕ (2 раза). Объединенный органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали, получая 1-(метоксикарбонил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,23 г, 84%) в виде слегка желтого полутвердого вещества. M8 m/z 316(M-H)-.
Ссылочное соединение 27. 1-(Метоксикарбонил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(2,4,5-трифторфенил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (3,25 г, 18,94 ммоль), 2,4,5-трифторфенилбороновую кислоту (5,00 г, 28,41 ммоль), карбонат калия (3,93 г, 28,41 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,411 г, 0,57 ммоль) смешивали в метаноле (20 мл) в двух 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Реакционную смесь суспендировали в метаноле, фильтровали и фильтрат упаривали с получением темно-красной суспензии. Добавляли DCM и воду и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением коричневого твердого вещества. Неочищенное коричневое твердое вещество растворяли в МТВЕ (120 мл) и твердые вещества отфильтровывали. Добавляли по каплям хлористый водород (4 M в диоксане, 4,74 мл, 18,94 ммоль) и образовывалась суспензия. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали МТВЕ. Добавляли МТВЕ и нас. NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали с получением метил-2-(2,4,5-трифторфенил)изоникотината (1,676 г, 33%) в виде бежевого твердого вещества. МТВЕ-фильтрат промывали нас. NaHCO3, сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали с получением коричневого твердого вещества. Остаток очищали с помощью Biotage (от 0 до 20% EtOAc в гептане, 6 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 100 г) с получением метил-2-(2,4,5-трифторфенил)изоникотината (0,86 г, 17%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 3.97 (s, 3H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.32-8.33 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H). M8 m/z 268 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(2,4,5-трифторфенил)изоникотинат (2,509 г, 9,39 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (25 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,107 г, 0,47 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидроге-низаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и 10% K2CO3 и фазы разделяли. Органический слой промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением метил-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата (2,434 г, 95%) в виде коричневого масла. M8 m/z 274
(М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоксилат (2,232 г, 8,17 ммоль) растворяли в DCM (50 мл) и DIPEA (1,707 мл, 9,80 ммоль), затем добавляли метилхлорформиат (0,965 мл, 12,25 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали 0,1 М
HCl и нас. NaHCO3, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением неочищенного диме-тил-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,971 г, колич.) в виде коричневого масла.
M8 m/z 332 (М+Н)+.
Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,971 г, 8,97 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл) и воде (0,600 мл), затем добавляли бромид лития (6,23 г, 71,74 ммоль). Добавляли триэтиламин (4,97 мл, 35,87 ммоль) и полученную коричневую суспензию кипятили с обратным холодильником. Добавляли воду и МТВЕ. Органическую фазу экстрагировали водой (х2). Объединенный водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х2). Объединенный органический слой промывали водой и упаривали. Остатки воды подвергали азеотропному удалению с помощью MeCN. 1-(Метоксикарбонил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,388 г, 84%) выделяли в виде желтого масла. M8 m/z 318 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 28. 2-(4-Хлор-3,5-дифторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. 2-(4-Хлор-3,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
К 5-бром-2-хлор-1,3-дифторбензолу (4,8 г, 21,11 ммоль), растворенному в DM8O (40 мл), добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (6,22 г, 24,48 ммоль), PdCl2(dppf) (0,764 г, 1,06 ммоль) и ацетат калия (4,14 г, 42,21 ммоль). Реакционную смесь нагревали в масляной бане при 80°С в течение 10 ч, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над Na28O4 и упаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Bio-tage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 0 до 30% EtOAc в гептане за 10 CV. Выделяли 2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (4,01 г, 69%).
Стадия 2. Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)изоникотината гидрохлорид.
Метил-2-хлоризоникотинат (3,01 г, 17,53 ммоль), PdCl2(dppf) (0,317 г, 0,44 ммоль) и карбонат калия (1,322 мл, 21,91 ммоль) распределяли поровну в 3 реакционных флаконах для микроволновой обработки. 2-(4-Хлор-3,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (4,01 г, 14,61 ммоль) растворяли в метаноле (45 мл) с получением бесцветного раствора. Раствор разделяли на 3 равные порции и добавляли во флаконы. Флаконы закрывали крышкой и нагревали в одномодовом микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин каждый. Содержимое флаконов объединяли и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в DCM и промывали водой. Органическую фазу фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Остаток растворяли в МТВЕ и твердые вещества отфильтровывали. Добавляли хлористый водород (4 M в диоксане, 3,65 мл, 14,61 ммоль) и осадок собирали с получением метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)изоникотината гидрохлорида (1,72 г, 42%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 4.06 (s, 3H), 7.86 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.96 (d, 1H). M8 m/z 284 (M+H)+.
Стадия 3. Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)изоникотината гидрохлорид (1,94 г, 6,06 ммоль) растворяли в метаноле. Добавляли оксид платины(IV) (0,138 г, 0,61 ммоль) и смесь гидрировали при 5 бар (0,5 МПа) при комнатной температуре в гидрогенизаторе Buchi в течение 7 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель выпаривали. Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (1,820 г, 92%) получали в виде бесцветного масла. M8 m/z 290 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(4 -хлор-3, 5 -дифторфенил)пиперидин- 1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (1,82 г, 5,58 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), DIPEA (2,430 мл, 13,95 ммоль), добавляли метилхлорформиат (0,527 мл, 6,70 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 0,1 М HCl и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои фильтровали через фазораздели-тель и упаривали с получением диметил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,83
г, 94%). M8 m/z 348 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(4-Хлор-3,5-дифторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,83 г, 5,26 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл) и воде (0,600 мл), затем добавляли бромид лития (3,66 г, 42,10 ммоль). Добавляли триэтиламин (2,92 мл, 21,05 ммоль) и полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли МТВЕ (100 мл) и воду (50 мл), фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой. Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические слои сушили над Na28O4 и упаривали с получением 2-(4-хлор-3,5-дифтор-фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,600 г, 91%) в виде светло-желтого твердого вещества. M8 m/z 332 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 29. 1-(Метоксикарбонил)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. 4,4,5,5-Тетраметил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан. 4-Бром-2-метил-1-(трифторметил)бензол (3,3 г, 13,8 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4,07 г, 16,01 ммоль), ацетат калия (2,71 г, 27,61 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,5 г, 0,69
ммоль) объединяли в DMF (60 мл) и распределяли в три флакона для микроволновой обработки. Реакционные смеси нагревали в одномодовом микроволновом реакторе до 100°С в течение 10 мин. Реакционные смеси разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой (3х) и рассолом. Органический слой выделяли, сушили над Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Автоматизированная колоночная хроматография с использованием аппарата Biotage. Градиентная элюция с использованием смеси гептан-этилацетат, начиная с 0% этилацетата вплоть до 30%. Выделяли 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан (1,66 г, 42%). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.33 (s, 12H), 2.47 (s, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H). Стадия 2. Метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (0,996 г, 5,80 ммоль), карбонат калия (1,042 г, 7,54 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан (1,66 г, 5,80 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,105 г, 0,15 ммоль) смешивали в метаноле (20 мл) в двух флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Раствор распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой выделяли, сушили над Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Автоматизированная колоночная хроматография с использованием аппарата Biotage. Градиентная элюция с использованием смеси гептан-этилацетат от 0 до 50%. Выделяли метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)изоникотинат (1,22 г, 71%). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 2.57 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.84 (d, 1H).
Стадия 3. Метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)изоникотинат (2,32 г, 7,86 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (150 мл) и добавляли оксид платины(IV) (36 мг, 0,16 ммоль). Гидрирование в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 6 бар (0,6 МПа) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) и гидрирование продолжали до тех пор, пока исходное вещество не было израсходовано. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали с получением неочищенного метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата (2,60 г, 110%).
Стадия 4. Диметил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат (2,9 г, 9,62 ммоль) растворяли в DI-PEA (1,866 г, 14,44 ммоль) и дихлорметане (50 мл). Добавляли по каплям метилхлорформиат (1,091 г, 11,55 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1 М KH8O4 и диэтиловый эфир и фазы разделяли. Органический слой промывали Na2CO3, сушили над Mg8O4, фильтровали через целит и упаривали с получением диметил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (3,09 г, 89%).
Стадия 5. 1-(Метоксикарбонил)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (3,09 г, 8,60 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл) и воде (0,6 мл), добавляли бромид лития (5,97 г, 68,79 ммоль). Добавляли триэтиламин (3,48 г, 34,40 ммоль) и полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (60 мл) и МТВЕ. Органическую фазу экстрагировали водой (х 2). К объединенному водному слою добавляли МТВЕ и раствор подкисляли до рН 1 с помощью HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х 2). Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали с получением 1-(метоксикарбонил)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,65 г, 7,67 ммоль).
Ссылочное соединение 30. 2-(3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. 2-(3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
5-Бром-1,3-дифтор-2-(трифторметил)бензол (4,7 г, 18,01 ммоль), PdCl2(dppf) (0,652 г, 0,90 ммоль) и ацетат калия (3,53 г, 36,02 ммоль) суспендировали в МеОН (20 мл), распределяли в двух флаконах для микроволновой обработки и нагревали до 120°С в одномодовом микроволновом реакторе в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (400 мл), промывали водой (400 мл), рассолом (400 мл), сушили с помощью Na28O4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на 2 колонках Biotage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 0 до 30% EtOAc в гептане за 12 CV. Продукт собирали, используя длину волны 265 нм. 2-(3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,30 г, 59,5%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.32 (s, 12H), 7.37 (d, 2H).
Стадия 2. Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (1,838 г, 10,71 ммоль), карбонат калия (0,888 г, 6,43 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,233 г, 0,32 ммоль) добавляли во флакон для микроволновой обработки. Добавляли 2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,3 г, 10,71 ммоль), растворенный в МеОН (15 мл), и реакционную смесь нагревали в одномодовом микроволновом реакторе при 100°С в общем в течение 40 мин. Добавляли DCM (100 мл) и воду (100 мл), встряхивали и фазы разделя
ли. Водную фазу экстрагировали DCM (100 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (200 мл), сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 5% EtOAc в гептане за 3 CV, затем от 5 до 30% EtOAc в гептане за 9 CV. Продукт собирали, используя длину волны 250 нм. Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)изоникотинат (1,810 г, 53%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 3.99 (s, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.86 (d, 1H).
Стадия 3. Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат гидрохлорид.
Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)изоникотинат (3,147 г, 9,92 ммоль) растворяли в Ме-ОН (20 мл) и добавляли хлористый водород (1,25 М в МеОН, 23,81 мл, 29,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривали. Добавляли метанол (20 мл) и оксид платины(IV) (0,113 г, 0,50 ммоль) и раствор гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 5 бар (0,5 МПа) и комнатной температуре в течение 4,5 ч. Добавляли оксид платины(IV) (0,113 г, 0,50 ммоль) и гидрирование продолжали в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН. Фильтрат упаривали в вакууме с получением метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (3,12 г, 87%) в виде белого твердого вещества. M8 m/z 324 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (3,118 г, 8,67 ммоль) и DIPEA (3,02 мл, 17,34 ммоль) растворяли в DCM (30 мл). Добавляли метилхлорформиат (1,024 мл, 13,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество метилхлорформиата (0,341 мл, 4,33 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 0,5 ч. Добавляли DCM (170 мл). Органическую фазу промывали 0,1 М HCl (2x200 мл), нас. NaHCO3 (200 мл), сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме с получением диметил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,85 г, 86%) в виде бесцветного масла. M8 m/z 382 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,851 г, 7,48 ммоль) растворяли в ацетонитриле (25 мл) и воде (2,5 мл), затем добавляли бромид лития (5,19 г, 59,82 ммоль), затем триэтиламин (4,15 мл, 29,91 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли МТВЕ (150 мл) и воду (150 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали водой (2x150 мл). Объединенные водные фазы подкисляли 3 М HCl до рН 1 и экстрагировали МТВЕ (2х 450 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,363 г, 86%). M8 m/z 368 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 31. 1-(Метоксикарбонил)-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)изоникотината гидрохлорид.
Карбонат калия (2,66 г, 19,23 ммоль), метил-2-хлоризоникотинат (5,5 г, 32,05 ммоль), 2-метил-4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (8,50 г, 41,67 ммоль), PdCl2(dppf) (0,696 г, 0,96 ммоль) и МеОН (50,3 мл) распределяли в три флакона для микроволновой обработки и нагревали в одномодовом микроволновом реакторе до 100°С в течение 20 мин. Разбавляли DCM, фильтровали и упаривали. Очищали посредством флэш-хроматографии с использованием 5% EtOAc в гептане 20% EtOAc за 10 CV при 280 нм. Остаток растворяли в эфире и добавляли хлористый водород (4 M в диоксане, 8,01 мл, 32,05 ммоль) и растворители выпаривали с получением метил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)изоникотината гидрохлорида (9,15 г, 86%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 2.41 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.63-7.76 (m, 3H), 8.27 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H). M8 m/z 296 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)изоникотината гидрохлорид (9 г, 27,13 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл), добавляли оксид платины(IV) (0,185 г, 0,81 ммоль) и полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 5 бар (0,5 МПа) в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали с получением метил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (8 г, 87%) в виде желтоватого твердого вещества. M8 m/z 302 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (8,2 г, 24,28 ммоль) и DIPEA (10,60 мл, 60,69 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл). Добавляли метилхлорфор-миат (2,257 мл, 29,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли DCM (100 мл). Органическую фазу дважды промывали 1 М HCl и водой, сушили над Na28O4 и упаривали с получением диметил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (8,9 г, колич.). M8 m/z 360 (М+Н)+.
Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (8,9 г, 24,77 ммоль) растворяли в ацетонитриле (80 мл). Добавляли воду (1,6 мл), бромид лития (17,21 г, 198,14 ммоль) и три-этиламин (13,73 мл, 99,07 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали EtOAc и объединенный органический слой промывали водой. Объединенный водный слой подкисляли 2 М HCl и три раза экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали с получением неочищенной 1-(метоксикарбонил)-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (7,79 г, 91%). M8 m/z 344 (М-H)-.
Ссылочное соединение 32. 2-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)изоникотината гидрохлорид.
Метил-2-хлоризоникотинат (2,8 г, 16,32 ммоль), 2-фтор-4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (5,09 г, 24,48 ммоль), карбонат калия (1,692 г, 12,24 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,354 г, 0,49 ммоль) смешивали в метаноле (30 мл) в двух отдельных 20-мл флаконах для микроволновой обработки. Флаконы закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением темно-оранжевого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МТВЕ и перемешивали в течение 15 мин, затем фильтровали. Оранжевый МТВЕ слой обрабатывали хлористым водородом (4 M в диоксане, 4,08 мл, 16,32 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрацией. Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)изоникотината гидрохлорид (5,4 г, 99%) выделяли в виде слегка оранжевого твердого вещества. M8 m/z 300 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)изоникотината гидрохлорид (5,4 г, 16,09 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,365 г, 1,61 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН и элюат упаривали, получая метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (5,1 г, 93%) в виде слегка коричневого твердого вещества. M8 m/z 306 (М+Н).
Стадия 3. Диметил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (5,50 г, 16,09 ммоль) растворяли в DCM (100 мл), затем добавляли DIPEA (7,03 мл, 40,23 ммоль). К раствору добавляли по каплям метилхлорформиат (1,774 мл, 22,53 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь промывали 0,1 М HCl (100 мл) и нас. NaHCO3 (100 мл), затем сушили с помощью фазоразделителя и упаривали, получая диметил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,33 г, 91%) в виде коричневого масла.
Стадия 4. 2-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,33 г, 14,67 ммоль) растворяли в ацетонитриле (35 мл) и воде (0,700 мл), затем добавляли бромид лития (10,19 г, 117,37 ммоль). Добавляли Et3N (8,18 мл, 58,68 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (50 мл) и МТВЕ (150 мл). Фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой (2 раза). Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ (2 раза). Объединенный органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали, получая 2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,82 г, 94%) в виде слегка желтого твердого вещества. M8 m/z 348 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 33. 2-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. 2-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
4-Бром-2-фтор-1-(трифторметил)бензол (5,08 г, 20,91 ммоль) растворяли в DM8O (40 мл), затем добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (6,16 г, 24,25 ммоль), PdCl2(dppf) (0,756 г, 1,05 ммоль) и ацетат калия (4,10 г, 41,81 ммоль) и смесь нагревали в масляной бане при 80°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили с помощью Na28O4 и упаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 0 до 20% EtOAc в гептане за 10 CV. Выделяли 2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан (3,72 г, 61%).
Стадия 2. Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (2,86 г, 16,67 ммоль), PdCl2(dppf) (0,278 г, 0,38 ммоль) и карбонат калия (1,161 мл, 19,24 ммоль) распределяли поровну в 3 реакционных флаконах для микроволновой обработки.
2-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан (3,72 г, 12,82 ммоль) растворяли в метаноле (45 мл), разделяли на 3 равные порции и добавляли во флаконы. Флаконы закрывали крышкой и нагревали в одномодовом микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин каждый. Содержимое флаконов объединяли и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в DCM и промывали водой. Органическую фазу фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали гептан:EtOAc 7:1 за 10 CV. Выделяли неочищенный метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)изоникотинат (2,92 г, 76%). M8 m/z 300 (М+Н)+.
Стадия 3. Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)изоникотинат (2,9 г, 9,69 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли хлористый водород (1,25 М в метаноле, 11,63 мл, 14,54 ммоль). Растворитель выпаривали и остаток перерастворяли в метаноле (50 мл), добавляли оксид платины(IV) (0,220 г, 0,97 ммоль) и реакционную смесь гидрировали при 5 бар (0,5 МПа) и комнатной температуре в гидрогенизаторе Buchi в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель выпаривали с получением метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (3,12 г, 94%). M8 m/z 306 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
2-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (3,12 г, 10,22 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), затем добавляли DIPEA (4,45 мл, 25,55 ммоль) и метилхлорформиат (0,966 мл, 12,26 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 0,1М HCl и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и упаривали с получением диметил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (3,2 г, 86%). M8 m/z 364 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (3,2 г, 8,81 ммоль) растворяли в ацетонитриле (40 мл) и воде (0,800 мл), затем добавляли бромид лития (6,12 г, 70,46 ммоль). Добавляли триэтиламин (4,88 мл, 35,23 ммоль) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляли МТВЕ (110 мл) и воду (60 мл), фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой. Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические слои сушили с помощью Na28O4 и упаривали с получением 2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,07 г, колич.). M8 m/z 348 (М-H)-.
Ссылочное соединение 34. 1-(Метоксикарбонил)-2-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота. Стадия 1. Метил-2-фенилизоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (2,5 г, 14,57 ммоль), фенилбороновую кислоту (2,66 г, 21,86 ммоль), карбонат калия (3,02 г, 21,86 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,316 г, 0,44 ммоль) смешивали в метаноле (15 мл) в 20-мл флаконе для микроволновой обработки. Добавляли две капли воды, флакон закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 10 мин в одномодовом микроволновом реакторе. Твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат частично упаривали с получением темно-красной суспензии. Добавляли DCM и воду и фазы разделяли. Водную фазу (рН 9) экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением темно-красного масла. Соединение очищали с помощью Biotage, 8NAP KP-8IL 340 г, изократический режим, элюент гептан/этилацетат 9:1 за 2 CV, затем линейный градиент гептан/этилацетат от 9:1 до 6:4 за 5 CV, с получением метил-2-фенилизоникотината (1,83 г, 58%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.98 (s, 3H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.82 (d, 1H). M8 m/z 214
(M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-фенилпиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-фенилизоникотинат (1,83 г, 8,58 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,097 г, 0,43 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 2,5 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и 10% K2CO3 и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением неочищенного метил-2-фенилпиперидин-4-карбоксилата (2,131 г) в виде желтого масла. M8 m/z 220 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-фенилпиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-фенилпиперидин-4-карбоксилат (4,33 г, 19,75 ммоль) растворяли в DCM (150 мл) и DIPEA (3,78 мл, 21,72 ммоль), затем добавляли метилхлорформиат (1,710 мл, 21,72 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 45 мин. Добавляли дополнительное количество DIPEA (1,720 мл, 9,87 ммоль) и метилхлорформиата (0,777 мл, 9,87 ммоль) и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Реакционную смесь промывали 0,1 М HCl и нас. NaHCO3. Органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением диметил-2-
фенилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (5,88 г, колич.) в виде желтого масла. M8 m/z 278 (М+Н)+. Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-фенилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,88 г, 21,20 ммоль) растворяли в ацетонитриле (60 мл) и воде (1,2 мл), затем добавляли бромид лития (4,25 мл, 169,63 ммоль). Добавляли триэтиламин (11,76 мл, 84,81 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (60 мл) и МТВЕ. Органическую фазу экстрагировали водой (х2). К объединенному водному слою добавляли МТВЕ и раствор подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М водн. HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х 2). Объединенный органический слой промывали водой и упаривали. Остатки воды подвергали азеотропному удалению с помощью MeCN. 1-(Метоксикарбонил)-2-фенилпиперидин-4-карбоновую кислоту (5,25 г, 94%) выделяли в виде слегка желтого полутвердого вещества. M8 m/z 264
(М+Н).
Ссылочное соединение 35. 2-Циклогексил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота. Стадия 1. Метил-2-циклогексилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-фенилизоникотинат (3,182 г, 14,92 ммоль) (из ссылочного соединения 34, стадия 1) растворяли в МеОН (30 мл) и добавляли хлористый водород (1,25 М в МеОН, 14,33 мл, 17,91 ммоль). Растворители выпаривали с получением слегка желтого твердого вещества. Остаток растворяли в МеОН (60 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,102 г, 0,45 ммоль). Полученную смесь затем гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 8 бар (0,8 МПа) в течение 5 ч. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (121 мг) и гидрирование продолжали в течение ночи при 8 бар (0,8 МПа) (15 ч). Добавляли оксид платины(IV) (120 мг) и гидрирование продолжали при 60°С в течение 5 ч. Добавляли оксид платины(IV) (120 мг) и гидрирование продолжали при 60°С в течение ночи (15 ч). Реакционную смесь фильтровали через картонный фильтр с диатомовой землей и промывали метанолом. Растворители выпаривали и остаток сушили в вакууме с получением белого твердого вещества. Остаток перерастворяли в МеОН (60 мл). Добавляли оксид платины(IV) (340 мг) и гидрирование продолжали при 8 бар (0,8 МПа), 60°С в течение ночи (22 ч). Реакционную смесь фильтровали через картонный фильтр с диатомовой землей и промывали метанолом. Растворители выпаривали и остаток сушили в вакууме с получением метил-2-циклогексилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (3,50 г, 89%) в виде белого твердого вещества. M8
m/z 226 (М+Н)+.
Стадия 2. Диметил-2-циклогексилпиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метилхлорформиат (1,344 мл, 17,36 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли к раствору метил-2-циклогексилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (3,50 г, 13,35 ммоль) и DIPEA (1,88 мл, 10,76 ммоль) в DCM (100 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч. 1,88 мл DIPEA и 1,345 мл метилхлорформиат добавляли и реакцию продолжали в течение ночи (16 ч). Органическую фазу промывали нас. NaHCO3. Фазы разделяли и органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя с получением неочищенного диметил-2-циклогексилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (4,90 г). M8 m/z 284 (М+Н)+.
Стадия 3. 2-Циклогексил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-циклогексилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (4,90 г, неочищенный) растворяли в ацето-нитриле (30 мл) и воде (0,600 мл). Добавляли бромид лития (9,28 г, 106,80 ммоль) и триэтиламин (7,40 мл, 53,40 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду (60 мл) и МТВЕ. Органическую фазу экстрагировали водой (х2). МТВЕ добавляли к объединенному водному слою и раствор подкисляли до рН 1 с помощью 2 М HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х 2). Объединенный органический слой сушили над Na28O4 и упаривали с получением 2-циклогексил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,28 г, 91% (за 2 стадии)) в виде слегка желтого полутвердого вещества. M8 m/z 270 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 36. 1-(Бензилоксикарбонил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Этил-2-карбамоилизоникотинат.
К раствору этилизоникотината (10 г, 66,15 ммоль) и концентрированной серной кислоты (3,53 мл, 66,15 ммоль) в формамиде (80 мл, 2012,41 ммоль) раздельно и одновременно добавляли 30%-ную перекись водорода (2,399 мл, 99,23 ммоль) и порошковый гептагидрат сульфата железа(П) (27,6 г, 99,23 ммоль) в течение 15 мин с энергичным перемешиванием и охлаждением в ледяной бане. После завершения добавления ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Добавляли 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат натрия (132 мл, 132,31 ммоль) (тринатрия цитрат) и смесь доводили до рН 8 путем добавления нас. NaHCO3. Полученную смесь три раза экстрагировали DCM и объединенные органические экстракты промывали холодной водой, сушили над Na28O4 и упаривали. Твердый остаток содержал меньшую часть продукта. Неочищенный продукт подвергали такой же обработке, как указано выше, еще два раза перед тем, как получить большую часть желаемого продукта в неочищенном продукте, который перекристаллизовывали из EtOH. Выход: 4,3 г. Маточный раствор очищали на Biotage с использованием смеси гептан/EtOAc 80/20-10/90 и получали еще 0,8 г продукта. Выделяли этил-2-карбамоилизоникотинат (5,1 г, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, DM8O) 5 1.34 (t, 3H), 4.37 (q, 2Н), 7.79 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.83 (d, 1H). M8 m/z 195 (М+Н)+.
Стадия 2. Этил-2-карбамоилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Этил-2-карбамоилизоникотинат (4,24 г, 21,83 ммоль) суспендировали в МеОН (50 мл) и добавляли HCl в МеОН (17,47 мл, 21,83 ммоль) и оксид платины(IV) (0,248 г, 1,09 ммоль). Смесь гидрировали при 5 бар (0,5 МПа) в аппарате Buchi для гидрирования. Через 3 ч все еще оставалось исходное вещество. Добавляли оксид платины(IV) (0,14 г, 0,62 ммоль) и реакция продолжалась в течение 2 ч, когда добавляли оксид платины(IV) (0,387 г, 1,70 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и упаривали с получением этил-2-карбамоилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (3,93 г, 90%). 1H ЯМР (400 МГц, DM8O) 5 1.16 (t, 3H), 1.31-1.63 (m, 2H), 1.86 (d, 1H), 2.26 (d, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.74-2.88 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 4.06 (q, 2Н), 7.38 (s, 1H), 7.71 (s, 1H). M8 m/z 201 (М+Н)+.
Стадия 3. 1-Бензил-4-этил-2-карбамоилпиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Этил-2-карбамоилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (2 г, 7,86 ммоль) суспендировали в ди-хлорметане (25 мл) и добавляли DIPEA (3,43 мл, 19,65 ммоль), затем бензилхлорформиат (1,161 мл, 8,25 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем промывали 25 мл 2 М HCl и водой, сушили над Na28O4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали на колонке Biotage 100 г смесью гептан/EtOAc за 4 CV, затем 100% EtOAc за 10 CV. Выделяли 1-бензил-4-этил-2-карбамоилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,99 г, 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, DM8O) 5 1.16 (t, 3H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 3.29-3.45 (m, 1H), 3.693.77 (m, 1H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.34 (t, 1H), 4.99-5.08 (m, 2Н), 6.95 (s, 1H), 7.25-7.38 (m, 6Н). M8 m/z 335
(М+Н)+.
Стадия 4. 1-Бензил-4-этил-2-цианопиперидин-1,4-дикарбоксилат.
1-Бензил-4-этил-2-карбамоилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,4 г, 7,18 ммоль) растворяли в пиридине (50 мл, 618,21 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям 8OCl2 (3,14 мл, 43,07 ммоль) и оставляли в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали и распределяли между разбавленным HCl и DCM. Водный слой экстрагировали DCM и объединенный органический слой промывали водой, сушили над Na28O4 и упаривали. Выделяли неочищенный 1-бензил-4-этил-2-цианопиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,25 г, 99%).1Н ЯМР (400 МГц, DM8O) 5 1.21 (t, 3H), 1.541.66 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.04-3.16 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.25-5.31 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H).
Стадия 5. 1-Бензил-4-этил-2-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
1-Бензил-4-этил-2-цианопиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,5 г, 7,90 ммоль) растворяли в толуоле (50 мл), добавляли азид натрия (0,822 г, 12,64 ммоль) и триэтиламина гидрохлорид (1,740 г, 12,64 ммоль) и смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и промывали 2 М HCl. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенную органическую фазу сушили над Na28O4 и упаривали с получением 1-бензил-4-этил-2-(Ш-тетразол-5-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,8 г, 99%). M8 m/z 360 (М+Н)+.
Стадия 6. 1-Бензил-4-этил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат и 1-бензил-4-этил-2-( 1 -метил-Ш-тетразол-5 -ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
1-Бензил-4-этил-2-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (3,45 г, 9,60 ммоль) растворяли в ацетоне (20 мл) и добавляли йодметан (2,99 мл, 48,00 ммоль) и K2CO3 (3,98 г, 28,80 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc и объединенную органическую фазу промывали водой и упаривали. Неочищенный продукт очищали на колонке Biotage 100 г смесью гептан/EtOAc 88/120/100 за 12 об. колонки (CV). Выделяли 1-бензил-4-этил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,84 г, 51%) и 1-бензил-4-этил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,14 г, 32%). 2-Метил-изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.15 (t, 3H), 1.75-1.87 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 5.13 (q, 2H), 5.55-5.62 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 5Н). M8 m/z 374 (М+Н)+.
3-Метил-изомер: M8 m/z 374 (М+Н)+.
Стадия 7. 1-(Бензилоксикарбонил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
1-Бензил-4-этил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (0,92 г, 2,36 ммоль) растворяли в THF (10 мл) и добавляли воду (10 мл) и LiOH (0,239 г, 9,98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 10 мин, затем разбавляли водой и подкисляли 2 М HCl. Водную фазу 3 раза экстрагировали EtOAc, объединенную органическую фазу сушили над Na28O4 и упаривали с получением 1-(бензилоксикарбонил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (828 мг, колич.). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.80-1.91 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.632.79 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 5.13 (d, 2Н), 5.60 (dd, 1H), 7.27-7.39 (m, 5Н).
M8 m/z 346 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 37. 1-(Бензилоксикарбонил)-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
1-Бензил-4-этил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,14 г, 2,93 ммоль) (из
ссылочного соединения 36, стадия 6) растворяли в THF (10 мл) и добавляли воду (10 мл) и LiOH (0,280 г, 11,69 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли водой и подкисляли 2 М HCl. Водную фазу 3 раза экстрагировали EtOAc, объединенную органическую фазу сушили над Na28O4 и упаривали с получением 1-(бензилоксикарбонил)-2-(1-метил-Ш-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (990 мг, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.89-2.01 (m, 1H), 2.152.24 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.78 (р, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.91-4.09 (m, 4H), 5.08 (q, 2H), 5.44 (t, 1H), 7.23-7.39 (m, 5Н). M8 m/z 346 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 38. 2-(Циклогексилоксиметил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(гидроксиметил)изоникотинат.
Реакцию проводили в 2 отдельных 1000-мл круглодонных колбах. К раствору метилизоникотината (70 г, 510,44 ммоль) и серной кислоты (2,340 мл, 43,90 ммоль) в МеОН (700 мл) при кипячении с обратным холодильником добавляли раствор пероксидисульфата аммония (210 г, 918,80 ммоль) в воде (350 мл) в течение 20 мин. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали и промывали МеОН. МеОН удаляли из фильтрата при пониженном давлении и затем нейтрализовали осторожным постепенным добавлением твердого Na2CO3 при охлаждении на льду. Водный раствор экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили с помощью Na28O4 и упаривали. Темно-коричневый остаток обрабатывали циклогексаном (3х300 мл) и циклогексановую фазу отбрасывали. Оставшийся темно-коричневый остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на 2 колонках Biotage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 25 до 100% EtOAc в гептане за 10 CV. Выделяли метил-2-(гидроксиметил)изоникотинат (27,5 г, 32%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.90 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.57-7.90 (m, 2H), 8.64 (s, 1H). M8 m/z 168 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(феноксиметил)изоникотинат.
Метил-2-(гидроксиметил)изоникотинат (2,232 г, 13,35 ммоль) растворяли в THF (15 мл) и феноле (1,426 мл, 16,02 ммоль) и добавляли трифенилфосфин (3,71 мл, 16,02 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям (Е)-диизопропил-диазен-1,2-дикарбоксилат (3,24 г, 16,02 ммоль), ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Bio-tage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали EtOAc в гептане 4:1 за 10 CV. Выделяли метил-2-(феноксиметил)изоникотинат (2,65 г, 82%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.96 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.95-7.04 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.75 (d, 1H). M8 m/z 244 (M+H)+.
Стадия 3. Метил-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(феноксиметил)изоникотинат (2,6 г, 10,69 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (50 мл), затем добавляли оксид платины(IV) (0,243 г, 1,07 ммоль) и смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 5 бар (0,5 МПа) и комнатной температуре в течение 6 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель выпаривали. Остаток переносили в DCM и органическую фазу промывали нас. NaHCO3. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические фазы фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Выделяли метил-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-карбоксилат (2 г, 73%).
Стадия 4. Диметил-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-карбоксилат (2,13 г, 8,34 ммоль) растворяли в ди-хлорметане (50 мл). Добавляли DIPEA (2,034 мл, 11,68 ммоль) и метилхлорформиат (0,788 мл, 10,01 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 0,1 М NH4Cl и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Выделяли диметил-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,54 г, 97%). M8 m/z 314 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(Циклогексилоксиметил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,54 г, 8,1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (35 мл) и воде (0,7 мл), затем добавляли бромид лития (5,63 г, 64,80 ммоль). Добавляли триэтиламин (4,49 мл, 32,40 ммоль) и полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли МТВЕ (100 мл) и воду (50 мл), фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой. Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические слои сушили с помощью Na28O4 и упаривали. Выделяли 2-(циклогексилоксиметил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,43 г, колич.). M8 m/z
300 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 39. 2-(Дифторметил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота. Стадия 1. Метил-2-формилизоникотинат.
Метил-2-(гидроксиметил)изоникотинат (8,36 г, 50 ммоль) (из ссылочного соединения 38, стадия 1) растворяли в дихлорметане (150 мл). Добавляли периодинан Десс-Мартина (25 г, 58,94 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин. Сульфотиоат натрия (59,3 г, 375,00 ммоль) растворяли в нас. NaHCO3 и добавляли в реакционную смесь. Суспензию энергично перемеши
вали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли DCM и фазы разделяли. Водную фазу дважды экстрагировали DCM, объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент гептаны/EtOAc от 80:20 до 65:35 за 5 CV. Метил-2-формилизоникотинат (7 г, 85%) выделяли в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 4.00 (s, 3H), 8.09 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 10.15 (s, 1Н). M8 m/z 165 (M)+. Стадия 2. Метил-2-(дифторметил)изоникотинат.
Метил-2-формилизоникотинат (2,51 г, 15,20 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям диэтиламиносеры трифторид (DA8T) (2,61 мл, 19,76 ммоль). Охлаждение удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли нас. NaHCO3 при 0°С и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 50 г. В качестве подвижной фазы использовали 5:1 EtOAc в гептане за 10 CV. Выделяли метил-2-(дифторметил)изоникотинат (2,4 г, 84%). 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 4.00 (s, 3H), 6.70 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.82 (d, 1H).
Стадия 3. Метил-2-(дифторметил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(дифторметил)изоникотинат (2,4 г, 12,82 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (40 мл). Добавляли оксид платины(IV) (0,291 г, 1,28 ммоль) и смесь гидрировали при 5 бар (0,5 МПа) и комнатной температуре в течение 7 ч в аппарате Buchi для гидрирования. Катализатор удаляли фильтрацией, добавляли свежий оксид платины(IV) (210 мг, 0,92 ммоль) и гидрирование продолжали при 5 бар (0,5 МПа) и комнатной температуре в течение 6 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель выпаривали. Остаток переносили в DCM и органическую фазу промывали нас. NaHCO3. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические фазы фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Выделяли метил-2-(дифторметил)пиперидин-4-карбоксилат (1,85 г, 75%). M8 m/z 194 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(дифторметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(дифторметил)пиперидин-4-карбоксилат (1,85 г, 9,58 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), добавляли DIPEA (2,335 мл, 13,41 ммоль) и метилхлорформиат (0,905 мл, 11,49 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 0,1 М NH4Cl и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Выделяли неочищенный диметил-2-(дифторметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,35 г, 98%).
Стадия 5. 2-(Дифторметил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(дифторметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (2,35 г, 9,35 ммоль) растворяли в THF (35 мл) и добавляли 1 М гидроксид лития (12,16 мл, 12,16 ммоль) в воде. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли 1 М HCl и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои сушили фильтрацией через фазоразделитель и упаривали. Выделяли 2-(дифторметил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,2 г, 99%). M8
m/z 275 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 40. 2-((4,4-Дифторциклогексил)метил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. (4,4-Дифторциклогексил)метанол.
Этил-4,4-дифторциклогексанкарбоксилат (10 г, 52,03 ммоль) растворяли в THF (100 мл) и охлаждали до 1°С в атмосфере азота. К раствору добавляли по каплям LAH (57,2 мл, 57,23 ммоль) при скорости для поддержания температуры ниже 10°С. Полученную смесь оставляли до достижения ею 20°С и перемешивали при этой температуре в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 10°С и гасили осторожно путем последующего медленного добавления 2,2 мл воды, 2,2 мл 15 мас./об.% водного NaOH и 6,6 мл воды и перемешивали в течение 30 мин при 20°С. Твердые вещества удаляли фильтрацией и промывали THF. Реакционный раствор сушили над Mg8O4 и упаривали в вакууме с получением неочищенного (4,4-дифторциклогексил)метанола (7,22 г, 92%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.211.38 (m, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.51-1.90 (m, 5H), 2.04-2.18 (m, 2H), 3.52 (d, 2H).
Стадия 2. 4-(Бромметил)-1,1-дифторциклогексан.
(4,4-Дифторциклогексил)метанол (7,22 г, 48,08 ммоль) и трифенилфосфин (25,2 г, 96,16 ммоль) растворяли в DCM (75 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Тетрабромид углерода (31,9 г, 96,16 ммоль) растворяли в DCM (75 мл) и добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали. К оранжевому остатку добавляли пентан (250 мл), что вызывало осаждение трифенилфосфиноксида. Не совсем белые твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат упаривали и очищали на флэш-колонке I8OLUTE 8ilica (50 г). В качестве элюента использовали пентан, затем E^OAc^^^ (1% EtOAc). Выделяли 4-(бромметил)-1,1-дифторциклогексан (5,48 г, 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.32-1.46 (m, 2H), 1.64-1.84 (m, 3H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.05-2.18
(m, 2H), 3.31 (d, 2H).
Стадия 3. Бромид ((4,4-дифторциклогексил)метил)цинка(П).
Порошок цинка (1,43 г, 21,87 ммоль) добавляли в высушенную колбу и нагревали при 70°С под вакуумом в течение 30 мин. Добавляли сухой DMA (29 мл) и йод (0,092 г, 0,37 ммоль) и смесь нагревали при 70°С до тех пор, пока не исчезал красно-коричневый цвет (приблизит. 5 мин). Добавляли 4-(бромметил)-1,1-дифторциклогексан (3,1 г, 14,55 ммоль) и нагревание продолжали в течение приблизительно 42 ч. Полученный раствор использовали для последующего превращения.
Стадия 4. Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)изоникотинат.
К метил-2-хлоризоникотинату (1,664 г, 9,7 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладию(0) (198 мг, 0,38 ммоль) в атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (10 мл). К полученному раствору добавляли свежеприготовленный бромид ((4,4-дифторциклогексил)метил)цинка(П) (14,55 ммоль, 0,5 М в 29 мл DMA) и полученную коричневую смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали нас. NaHCO3 (2 раза), нас. NH4Cl и рассолом. Органический слой сушили над Mg8O4, фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в DCM и наносили на катионообменную колонку 8CX-2. Колонку промывали DCM, МеОН и затем элюировали смесью Мг[3/МеОН. Na^/МеОН слой упаривали с получением метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)изоникотината (2 г, 67%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.30-1.46 (m, 2H), 1.58-1.79 (m, 4H), 1.87-2.14 (m, 3H), 2.82 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.65-7.73 (m, 2H), 8.70 (d, 1H). M8 m/z 270 (M+H)+.
Стадия 5. Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)изоникотинат (5 г, 18,6 ммоль) обрабатывали HCl (4 М в диоксане) и упаривали с получением метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)изоникотината гидрохлорида (5,6 г, 18,32 ммоль), который растворяли в МеОН (100 мл), затем добавляли оксид платины(IV) (0,416 г, 1,83 ммоль). Смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при 5 бар (0,5 МПа) в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и растворители выпаривали, получая метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (5,1 г, 89%). M8 m/z 276 (М+Н)+.
Стадия 6. Диметил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (5,1 г, 16,36 ммоль) растворяли в DCM (150 мл), затем добавляли DIPEA (7,14 мл, 40,89 ммоль). К раствору добавляли по каплям метилхлорформиат (1,803 мл, 22,90 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь промывали 0,1 М HCl (100 мл) и нас. NaHCO3 (100 мл), затем сушили с помощью фазоразделителя и упаривали, получая неочищенный диметил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,7 г, 105%).
Стадия 7. 2-((4,4-Дифторциклогексил)метил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,7 г, 17,10 ммоль) растворяли в ацетонитриле (75 мл) и воде (1,5 мл), затем добавляли бромид лития (11,88 г, 136,78 ммоль). К раствору добавляли Et3N (9,53 мл, 68,39 ммоль). Полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду (100 мл) и МТВЕ (300 мл). Фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой (2 раза). Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ (2 раза). Объединенный органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали с получением 2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,82 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
Ссылочное соединение 41. 2-(4-Фторфенетил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. (Е)-Метил-2-(4-фторстирил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (5,5 г, 32,05 ммоль), (Е)-4-фторстирилбороновую кислоту (7,98 г, 48,08 ммоль), фосфат калия (3,93 мл, 48,08 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,464 г, 0,64 ммоль) разделяли на 5 равных порций и каждую порцию размещали в реакционном сосуде для микроволновой обработки. Из сосудов выкачивали воздух и заполняли азотом. В каждый сосуд добавляли метанол (15 мл), сосуды герметично закрывали и нагревали в одномодовом микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин каждый. Содержимое сосудов объединяли и добавляли воду и DCM, фазы разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 6:1 до 4:1 EtOAc в гептане за 15 CV. Выделяли (Е)-метил-2-(4-фторстирил)изоникотинат (3,88 г, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.98 (s, 3H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.74 (d, 1H). M8 m/z 258 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(4-фторфенетил)изоникотинат.
(Е)-Метил-2-(4-фторстирил)изоникотинат (3,6 г, 13,99 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл). Добавляли палладий на древесном угле (0,149 г, 1,40 ммоль) и смесь гидрировали при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Выделяли метил-2-(4-фторфенетил)изоникотинат (3,63 г, 99%). M8 m/z 260 (М+Н)+.
Стадия 3. Метил-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(4-фторфенетил)изоникотинат (3,8 г, 14,66 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (150 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,25 г, 1,10 ммоль). Смесь гидрировали в аппарате Buchi для гидрирования при 5 бар (0,5 МПа) и комнатной температуре в течение 5 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель выпаривали. Остаток переносили в DCM и промывали нас. NaHCO3. Органическую фазу фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Выделяли метил-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-карбоксилат (3,89 г, колич.). M8 m/z 266 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(4-фторфенетил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-карбоксилат (3,89 г, 14,65 ммоль) растворяли в дихлормета-не (150 мл). Добавляли DIPEA (3,06 мл, 17,58 ммоль), затем метилхлорформиат (1,615 мл, 20,51 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 0,1 HCl и DCM. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали нас. NaHCO3, фильтровали через фазоразделитель и упаривали. Выделяли диметил-2-(4-фторфенетил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (3,19 г, 67%). M8 m/z 324 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(4-Фторфенетил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-фторфенетил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (3,18 г, 9,83 ммоль) растворяли в ацето-нитриле (35 мл) и добавляли воду (0,7 мл) и бромид лития (6,83 г, 78,67 ммоль). Добавляли триэтиламин (5,45 мл, 39,34 ммоль) и полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляли МТВЕ и воду, фазы разделяли и органический слой экстрагировали водой. Объединенные водные слои подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили с помощью Na28O4 и упаривали. Выделяли неочищенную 2-(4-фторфенетил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,37 г). M8 m/z 310 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 42. 2-(3,3-Диметилбутил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(3,3-диметилбутил)пиридин-1(2Н)-карбоксилат.
4-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин (5,58 г, 25 ммоль) (из ссылочного соединения 4, стадия 1) растворяли в сухом THF (50 мл) в атмосфере азота и смесь охлаждали до -15°С. Добавляли по каплям (3,3-диметилбутил)хлорид магния (0,5 М в THF) (50 мл, 25 ммоль) в течение 20 мин с получением желтого раствора, который перемешивали при -15°С в течение 30 мин. Затем добавляли метилхлор-формиат (2,5 мл, 32 ммоль) в течение 1 мин. Реакцию продолжали при -15°С в течение 30 мин и затем смесь охлаждали до -60°С. Через 2 ч температура достигала комнатной температуры. Добавляли воду (20 мл) и растворитель выпаривали. Водную фазу экстрагировали DCM (х2) и объединенную органическую фазу пропускали через фазоразделитель. Растворитель выпаривали с получением желтого масла. Остаток очищали с помощью Biotage (от 0 до 10% EtOAc в гептане) с получением метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(3,3-диметилбутил)пиридин-1(2Н)-карбоксилата (3,67 г, 44%) в виде бесцветного масла. M8 m/z 368 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(3,3-диметилбутил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(3,3-диметилбутил)пиридин-1(2Н)-карбоксилата (3,63 г, 9,87 ммоль) в этилацетате (60 мл) добавляли оксид платины(IV) (224 мг, 1 ммоль). Гидрировали при 6 бар (0,6 МПа) в гидрогенизаторе Buchi в течение 3,5 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали с получением метил-4-((трет-бутил-диметилсилилокси)метил)-2-(3,3-диметилбутил)пиперидин-1-карбоксилата (3,62 г, 99%) в виде бесцветного масла. M8 m/z 372 (М+Н)+.
Стадия 3. Метил-2-(3, 3 -диметилбутил) -4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Метил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(3,3-диметилбутил)пиперидин-1 -карбоксилат (3,606 г, 9,7 ммоль) растворяли в THF (50 мл) и добавляли TBAF (1 M в THF) (13 мл, 13 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Растворитель выпаривали. Перерастворяли в DCM и промывали нас. NaHCO3. Органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением масла. Остаток очищали с помощью Biotage (элюент 30-70% EtOAc в гептане) с получением метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (2,45 г, 98%) в виде бесцветного масла. M8 m/z 258 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(3,3-Диметилбутил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,44 г, 9,49 ммоль) растворяли в CCl4 (20 мл) и ацетонитриле (20 мл). Добавляли перйодат натрия (6,09 г, 28,5 ммоль), затем воду (30 мл) и хлорид рутения(Ш) (43 мг, 0,21 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч 50 мин. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали DCM (х3) и объединенную органическую фазу пропускали через фа-зоразделитель и упаривали с получением неочищенной 2-(3,3-диметилбутил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,42 г, 94%) в виде черного твердого вещества. M8
m/z 272 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 43. 2-(4-Фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота. Стадия 1. Метил-2-(4-фторбензил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (5,6 г, 32,64 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,754 г, 0,65 ммоль) растворяли в атмосфере азота в THF (100 мл) и добавляли хлорид (4-фторбензил)цинка(П) (0,5 М в THF) (100 мл, 50,00 ммоль). Коричневый раствор перемешивали при 60°С в течение 19 ч. Реакцию гасили путем добавления метанола (50,0 мл). Раствор разбавляли EtOAc и промывали NH4Cl (водн.) и водой. Органический слой упаривали, растворяли в DCM, промывали NH4Cl (водн.) и затем сушили путем пропускания через фазо-разделитель. Растворитель выпаривали с получением коричневого масла. Соединение очищали за 2 раза с помощью Biotage, 8NAP KP-8IL 340 г, изократический режим, элюент гептан/этилацетат 8:2 за 2 CV, затем линейный градиент гептан/этилацетат от 8:2 до 5:5 за 5 CV, с получением метил-2-(4-фторбензил)изоникотината 7,08 г (88%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.92 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 2Н), 8.68-8.71 (m, 1H). M8 m/z 246 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(4-фторбензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(4-фторбензил)изоникотинат (5,06 г, 20,63 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (50 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,234 г, 1,03 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi в течение ночи при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа). Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и 10% K2CO3 и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазо-разделитель и упаривали с получением метил-2-(4-фторбензил)пиперидин-4-карбоксилата (3,816 г, 73,6%) в виде желтого масла. M8 m/z 252 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(4-фторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-фторбензил)пиперидин-4-карбоксилат (4,981 г, 19,82 ммоль) растворяли в DCM (150 мл) и DIPEA (4,14 мл, 23,79 ммоль), затем добавляли метилхлорформиат (1,873 мл, 23,79 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Добавляли дополнительно метил-хлорформиат (несколько капель) и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали 0,1 М HCl и нас. NaHCO3. Органическую фазу пропускали через фазоразде-литель и упаривали с получением диметил-2-(4-фторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (5,82 г, 95%) в виде желтого масла. M8 m/z 310 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(4-Фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-фторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,797 г, 18,74 ммоль) растворяли в ацето-нитриле (60 мл) и воде (1,2 мл), затем добавляли бромид лития (13,02 г, 149,92 ммоль). Добавляли три-этиламин (10,39 мл, 74,96 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Добавляли воду (60 мл) и МТВЕ (120 мл). Органическую фазу экстрагировали водой (х 2). Объединенный водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х 2). Объединенный органический слой промывали водой и упаривали. Остатки воды подвергали азеотропному удалению с помощью MeCN. 2-(4-Фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,43 г, 80%) выделяли в виде бежевого твердого вещества. M8 m/z 296 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 44. 2-(3-Фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(3-фторбензил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (5,6 г, 32,64 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,754 г, 0,65 ммоль) растворяли в THF (100 мл) в атмосфере азота и добавляли хлорид (3-фторбензил)цинка(П) (0,5 М в THF) (100 мл, 50,00 ммоль). Коричневый раствор перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакцию гасили путем добавления метанола (50 мл), разбавляли EtOAc и промывали NH4Cl. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали с получением желтого масла. Соединение очищали за 2 раза с помощью Biotage, 8NAP KP-8IL 340 г, изократический режим, элюент гептан/этилацетат 8:2 за 2 CV, затем линейный градиент гептан/этилацетат от 8:2 до 5:5 за 5 CV, с получением метил-2-(3-фторбензил)изоникотината (6,766 г, 85%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.93 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H). M8 m/z 246 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(3-фторбензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(3-фторбензил)изоникотинат (6,766 г, 27,59 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (70 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,313 г, 1,38 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 4,5 ч. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (0,313 г, 1,38 ммоль) и гидрирование продолжали при 5 бар (0,5 МПа) в течение 2 ч 40 мин. Катализатор отфильтровывали, промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и 10% K2CO3 и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением неочищенного метил-2-(3-фторбензил)пиперидин-4-карбоксилата (7,6 г, 110%) в виде коричневого масла. M8 m/z 252 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(3-фторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3-фторбензил)пиперидин-4-карбоксилат (7,6 г, 30,24 ммоль) растворяли в DCM (200 мл) и DIPEA (6,32 мл, 36,29 ммоль), затем добавляли метилхлорформиат (3,3 мл, 41,91 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 0,1 М HCl и нас.
NaHCO3. Органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением диметил-2-(3-фторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (9,30 г, 99%) в виде коричневого масла. M8 m/z 310
(М+Н)+.
Стадия 4. 2-(3-Фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3-фторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (9,153 г, 29,59 ммоль) растворяли в ацето-нитриле (100 мл) и воде (2 мл), затем добавляли бромид лития (20,56 г, 236,72 ммоль). Добавляли три-этиламин (16,41 мл, 118,36 ммоль) и полученную коричневую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду (100 мл) и МТВЕ (300 мл). Органическую фазу экстрагировали водой (х 2). Объединенный водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х 2). Объединенный органический слой промывали водой, сушили над Na28O4, фильтровали через целит-содержащий фильтр и упаривали. 2-(3-Фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (7,07 г, 81%) выделяли в виде желтого твердого вещества. M8 m/z 296 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 45. 2-(2-Фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(2-фторбензил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (5,2 г, 30,31 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,700 г, 0,61 ммоль) растворяли в атмосфере азота в THF (100 мл), добавляли хлорид (2-фторбензил)цинка(П) (0,5 М в THF) (90 мл, 45,00 ммоль) и коричневый раствор перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакцию гасили путем добавления метанола (50,0 мл). Раствор разбавляли EtOAc, промывали NH4Cl (водн.) и сушили над Na28O4, затем упаривали. Соединение очищали за 2 раза с помощью Biotage, 8NAP KP-8IL 340 г, изократический режим, элюент гептан/этилацетат 8:2 за 2 CV, затем линейный градиент гептан/этилацетат от 8:2 до 5:5 за 5 CV, с получением метил-2-(2-фторбензил)изоникотината (5,42 г, 73%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 3.92 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.00-7.13 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.64-7.74 (m, 2H), 8.69 (d,
1H). M8 m/z 246 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(2-фторбензил)изоникотинат (5,42 г, 22,08 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (50 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,251 г, 1,10 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi в течение 4 ч при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа). Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и 10% K2CO3 и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали водой, пропускали через фазораздели-тель и упаривали с получением метил-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-карбоксилата (4,49 г, 81%) M8 m/z
252 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(2-фторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору метил-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-карбоксилата (4,49 г, 17,85 ммоль) и DIPEA (9,35 мл, 53,55 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли метилхлорформиат (1,798 мл, 23,21 ммоль) в DCM (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Органическую фазу промывали нас. NaHCO3. Фазы разделяли и органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя с получением неочищенного диме-тил-2-(2-фторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (6,16 г, 112%). M8 m/z 310 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(2-Фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(2-фторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (6,16 г, неочищенный) растворяли в аце-тонитриле (45 мл) и воде (0,9 мл). Добавляли бромид лития (13,84 г, 159,39 ммоль) и триэтиламин (11,05 мл, 79,69 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду (90 мл) и МТВЕ. Органическую фазу экстрагировали водой (х 2). К объединенному водному слою добавляли МТВЕ и раствор подкисляли до рН 1 с помощью 2 М HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х2). Объединенный органический слой сушили над Na28O4 и упаривали с получением 2-(2-фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,48 г, 76%) в виде слегка желтого полутвердого
вещества. M8 m/z 296 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 46. цис-1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(4-(трифторметил)бензил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (18 г, 104,91 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2,43 г, 2,10 ммоль) растворяли в THF (300 мл). К желтому раствору добавляли хлорид (4-трифторметил)бензил)цинка(П) (0,5 М в THF) (273 мл, 137 ммоль) и колбу нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления метанола. Раствор разбавляли этилацетатом и промывали NH4Cl (водн.) и водой. Органический слой сушили с помощью Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество подвергали хроматографии с использованием аппарата Biotage. Элюент этилацетат-гептан, начиная с 0100, и линейный градиент до 100-0. Выделяли метил-2-(4-(трифторметил)бензил)изоникотинат (11,5 г, 37,1%). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 3.91 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.66-7.70 (m, 2H), 8.68 (d, 1Н).
Стадия 2. Метил-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(4-(трифторметил)бензил)изоникотинат (11,5 г, 38,95 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (200 мл) и метаноле (100 мл). Добавляли оксид платины(IV) (0,177 г, 0,78 ммоль) и смесь гидриро
вали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 7 бар (0,7 МПа) в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали. Добавляли свежий оксид платины(IV) (0,18 г, 0,78 ммоль) и гидрирование продолжали при 9 бар (0,9 МПа) в течение 7 ч. Катализатор отфильтровывали, растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и Na2CO3 (водн.). Органический слой сушили над Mg8O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Выделяли метил-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат (9,5 г, 81%).
Стадия 3. Диметил-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат (9,5 г, 31,53 ммоль) растворяли в DI-PEA (8,24 мл, 47,29 ммоль) и дихлорметане (150 мл). Добавляли по каплям метилхлорформиат (3,58 г, 37,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли эфиром и промывали 1 М HCl. Органический слой промывали Na2CO3(водн.), сушили Mg8O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали с получением диметил-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (10,9 г, 96%).
Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (10,9 г, 30,33 ммоль) растворяли в ацетонитриле (80 мл) и воде (1,6 мл), затем добавляли бромид лития (21,07 г, 242,67 ммоль) и три-этиламин (16,82 мл, 121,33 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником. Добавляли воду (60 мл) и МТВЕ. Органическую фазу экстрагировали водой (х 2). К объединенному водному слою добавляли МТВЕ и раствор подкисляли до рН 1 с помощью HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х 2). Органический слой сушили Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали с получением 1-(метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (9,14 г,
87%).
Стадия 5. цис-1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (14,65 г, 42,43 ммоль) суспендировали в МТВЕ (150 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Твердые вещества выделяли и сушили под вакуумом. Выделяли цис-1-(метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (9,3 г, 63,5%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.68-1.77 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.86-3.92 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
Ссылочное соединение 47. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-4-циано-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору метил-4-оксо-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилата (8,75 г, 27,75 ммоль) (8yngene) в DME (100 мл) в атмосфере азота добавляли одновременно 1-(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензол (8,13 г, 41,63 ммоль) в 100 мл DME и трет-бутилат калия (83 мл, 83,26 ммоль) (1 М) в течение 30 мин при температуре от -20 до -10°С. Раствор перемешивали при -20°С в течение 2 ч и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. К оранжевой реакционной смеси добавляли воду (200 мл), раствор перемешивали в течение 20 мин и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3х) и EtOAc (3х). Объединенные органические фазы промывали один раз рассолом и затем сушили над Na28O4 и упаривали с получением коричневого масла. Масло очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент 20-60% EtOAc в гептане в качестве элюента. Метил-4-циано-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (7,96 г, 87,9%) выделяли в виде желтого масла.
Стадия 2. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Метил-4-циано-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (2,1 г, 6,44 ммоль), перекись водорода (5 мл, 206,78 ммоль) и гидроксид калия (3,61 г, 54,36 ммоль) в воде (50 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1 М HCl и EtOAc. Органическую фазу выделяли, сушили с помощью Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали с получением 1-(метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,67 г, 75%).
Ссылочное соединение 48. 1-(Метоксикарбонил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(3-(трифторметил)бензил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (8,1 г, 47,21 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,091 г, 0,94 ммоль) растворяли в THF (150 мл) в атмосфере азота. В оранжевый раствор добавляли хлорид (3-(трифторметил)бензил)цинка(П) (0,5 М в THF) (142 мл, 71 ммоль) и колбу нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления метанола (50 мл) и большую часть растворителя удаляли путем выпаривания. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали NH4Cl (водн.) и водой. Органический слой сушили с помощью Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество подвергали хроматографии с использованием аппарата Biotage. Элюент этилацетат-гептан, начиная с 20-80, и линейный градиент до 40-60. Выделяли метил-2-(3-(трифторметил)бензил)изоникотинат (12,83 г, 92%). 1Н ЯМР
(400 МГц, cdcl3) 5 3.93 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 7.37-7.56 (m, 4H), 7.66-7.75 (m, 2H), 8.67-8.76 (m, 1H). Стадия 2. Метил-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(3-(трифторметил)бензил)изоникотинат (12,83 г, 43,45 ммоль) и оксид платины(IV) (0,197 г, 0,87 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (150 мл). Реакционную смесь гидрировали в гидрогенизато-ре Buchi в течение 6 ч при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа). Катализатор отфильтровывали и добавляли свежий оксид платины(IV) (0,26 г). Гидрирование продолжали в течение ночи при 6 бар (0,6 МПа). Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали Na2CO3 (водн.). Органический слой выделяли, сушили над Mg8O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Выделяли неочищенный метил-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат (14. 4 г, 110%).
Стадия 3. Диметил-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат (6,0 г, 19,91 ммоль) растворяли в DIPEA (6,94 мл, 39,83 ммоль) и дихлорметане (150 мл). Добавляли по каплям метилхлорформиат (2,258 г, 23,90 ммоль). Добавляли эфир и реакционную смесь промывали 1 М HCl и Na2CO3(водн.). Органический слой сушили над Mg8O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали с получением диметил-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (6,1 г, 85%).
Стадия 4. 1-(Метоксикарбонил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (6,1 г, 16,98 ммоль) и LiBr (11,79 г, 135,8 ммоль) растворяли в ацетонитриле (60 мл) и воде (1,2 мл). Добавляли триэтиламин (9,41 мл, 67,90 ммоль) и полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворяли между этилацетатом и 3 М HCl. Водный слой экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали с получением 1-(метоксикарбонил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,8 г, 99%).
Ссылочное соединение 49. 1-(Метоксикарбонил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Бромид (2-(трифторметил)бензил)цинка(П).
В высушенной колбе порошок цинка (2,489 г, 38,07 ммоль) суспендировали в безводном тетрагид-рофуране (50 мл) в атмосфере азота. Полученную суспензию нагревали до 60°С, затем добавляли 1,2-дибромэтан (0,126 мл, 1,46 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли хлортриметилсилан (0,149 мл, 1,17 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли по каплям 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензол (4,46 мл, 29,28 ммоль) в THF (2 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 4 ч. Перемешивание прекращали для обеспечения осаждения осадков. Супернатант использовали для последующего превращения.
Стадия 2. Метил-2-(2-(трифторметил)бензил)изоникотинат.
Свежеприготовленный бромид (2-(трифторметил)бензил)цинка(И) (8,91 г, 29,28 ммоль) в тетрагид-рофуране (50 мл) добавляли к раствору метил-2-хлоризоникотината (3,35 г, 19,52 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфиц^(0) (0,399 г, 0,78 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота в высушенной колбе. Полученную красную смесь нагревали до 60°С в течение ночи (16 ч). После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления 10% водн. NH4Cl и разбавляли этилацетатом. После разделения фаз органический слой промывали рассолом, сушили над Mg8O4 и упаривали. Остаток растворяли в 100 мл МТВЕ. Нерастворимые примеси отфильтровывали и фильтрат упаривали. В результате очистки с помощью Biotage, 8NAP KP-8IL 340 г, изократический режим, элюент гептан/этилацетат 8:2 за 1 CV, затем линейный градиент гептан/этилацетат от 8:2 до 5:5 за 6 CV, получали метил-2-(2-(трифторметил)бензил)изоникотинат (4,61 г, 80%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.91 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.47 (t, 1Н), 7.54-7.65 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 8.71 (d, 1H). M8
m/z 296 (M+H)+.
Стадия 3. Метил-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(2-(трифторметил)бензил)изоникотинат (4,613 г, 15,62 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (40 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,26 г, 1,14 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гид-рогенизаторе Buchi в течение 3 ч при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа). Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (160 мг) и гидрирование продолжали при комнатной температуре при 5 бар (0,5 МПа) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и 10% K2CO3 и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали водой, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением метил-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилата (4,20 г, 89%) в виде желтого масла. M8 m/z 302
(М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метилхлорформиат (1,399 мл, 18,07 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли к раствору метил-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилата (4,19 г, 13,9 ммоль) и DIPEA (7,28 мл, 41,69 ммоль) в
DCM (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, затем промывали нас. NaHCO3. Фазы разделяли и органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя с получением неочищенного диметил-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (5,42 г, 109%). M8 m/z 360 (М+Н)+.
Стадия 5. 1-(Метоксикарбонил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Неочищенный диметил-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,42 г, 15,15 ммоль) растворяли в ацетонитриле (40 мл) и воде (0,800 мл). Добавляли бромид лития (9,66 г, 111,20 ммоль) и триэтиламин (7,71 мл, 55,60 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч 45 мин. Добавляли воду (90 мл) и МТВЕ. Органическую фазу экстрагировали водой. К объединенному водному слою добавляли МТВЕ и раствор подкисляли до рН 1 с помощью 2 М HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х2). Объединенный органический слой сушили над Na28O4 и упаривали с получением 1-(метоксикарбонил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,72 г, 98%) в виде слегка желтого полутвердого вещества. M8 m/z 346 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 50. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Бромид (4-(трифторметокси)бензил)цинка(И).
В высушенной колбе порошок цинка (0,769 г, 11,76 ммоль) суспендировали в безводном тетрагид-рофуране (20 мл) в атмосфере азота. Полученную суспензию нагревали до 60°С, затем добавляли 1,2-дибромэтан (0,042 мл, 0,49 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли хлортриметилсилан (0,050 мл, 0,39 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли 1-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензол (2,5 г, 9,80 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в течение 2 мин, затем перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 22 ч. Перемешивание прекращали для того, чтобы позволить твердым веществам выпасть в осадок. Супернатант использовали в следующем превращении.
Стадия 2. Метил-2-(4-(трифторметокси)бензил)изоникотинат.
К раствору метил-2-хлоризоникотината (4,80 г, 28 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,647 г, 0,56 ммоль) в тетра-гидрофуране (50 мл) в атмосфере азота в высушенной колбе добавляли свежеприготовленный раствор бромида (4-(трифторметокси)бензил)цинка(П) (12,56 г, 39,20 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл). Полученную ярко-желтую смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили путем добавления 10%-ного водного NH4Cl. Смесь разбавляли этилацетатом. После разделения фаз органический слой промывали рассолом, сушили над Mg8O4 и упаривали. Остаток суспендировали в 50 мл МТВЕ и обрабатывали ультразвуком, затем желтые нерастворимые примеси отфильтровывали и промывали МТВЕ. Объем фильтрата увеличивали до приблизительно 150 мл, затем добавляли 5 мл МеОН, затем хлористый водород (4 M в диоксане) (7,00 мл, 28,00 ммоль). Образовывался бесцветный осадок, который затем снова растворяли. Растворители выпаривали. Остаток растворяли в приблизительно 15 мл DCM и затем добавляли МТВЕ и гептаны. Образовывалось масло, которое растирали, и через несколько минут начинало образовываться твердое вещество. Его обрабатывали ультразвуком и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Образовавшееся твердое вещество собирали и промывали МТВЕ и сушили. Твердое вещество растворяли в DCM и промывали 10%-ным K2CO3. После разделения фаз водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. Метил-2-(4-(трифторметокси)бензил)изоникотинат (8,04 г, 92%) выделяли в виде бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.93 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.68-8.72 (m, 1H). M8 m/z 312 (M+H)+.
Стадия 3. Метил-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору метил-2-(4-(трифторметокси)бензил)изоникотината (8,04 г, 25,83 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли оксид платины(IV) (0,343 г, 1,51 ммоль) и полученную смесь гидрировали при 5 бар (0,5 МПа) в гидрогенизаторе Buchi в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через картонный фильтр с диатомовой землей и катализатор промывали метанолом. Растворители выпаривали, остаток растворяли в DCM и промывали 10%-ным Na2CO3. После разделения фаз водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. Метил-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-карбоксилат (8,19 г, 100%) выделяли в виде темно-коричневого масла. M8 m/z 318 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору метил-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-карбоксилата (8,19 г, 25,81 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли DIPEA (5,40 мл, 30,97 ммоль), затем метилхлорформиат (2,236 мл, 28,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и 3,8 М HCl. После разделения фаз водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали с получением желтого масла. Выделяли диметил-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (9,72 г, 100%). M8 m/z 376 (М+Н)+.
Стадия 5. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору диметил-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (9,72 г, 25,90 ммоль) в MeCN (80 мл) и воде (1,6 мл) добавляли бромид лития (18,2 г, 209,57 ммоль) и триэтиламин (15 мл, 108,21 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и МТВЕ. Органическую фазу дважды экстрагировали водой. Объединенные водные слои корректировали до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и затем экстрагировали DCM (3х). Смесь фильтровали через картонный фильтр, содержащий диатомовую землю. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (8,75 г, 94%) выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества. M8 m/z 360 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 51. 2-(4-Хлорбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. трет-Бутил-2-(4-хлорбензил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-2-(4-хлорбензил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (8,737 г, 26,98 ммоль) в DME (200 мл) в атмосфере азота добавляли одновременно 1-(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензол (7,90 г, 40,47 ммоль) в 200 мл DME и трет-бутилат калия (81 мл, 80,94 ммоль) в течение 1 ч так, чтобы температура никогда не поднималась выше 0°С. Раствор перемешивали при -20°С в течение 2 ч и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. К оранжевой реакционной смеси добавляли воду (200 мл), раствор перемешивали в течение 20 мин и затем экстрагировали 3х диэтиловым эфиром и 3х EtOAc. Органические фазы объединяли и сушили над Na28O4 и упаривали с получением коричневого остатка. Дополнительную очистку осуществляли на Biotage (колонка 340 г, 3 раза, гептан/EtOAc, градиент 20-60% EtOAc) с получением трет-бутил-2-(4-хлорбензил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилата (5,54 г, 61%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5, 1.21-1.50 (m, 9H), 1.58-2.14 (m, 4H), 2.55-3.27 (m, 4H), 4.06-4.25 (m, 1H), 4.34-4.60 (m, 1H), 7.02-7.34 (m, 4Н). M8 m/z 235, 237 (М-С5Н8О2+Н)+.
Стадия 2. 2-(4-Хлорбензил)пиперидин-4-карбоновая кислота гидрохлорид.
Конц. HCl (20 мл, 651,11 ммоль) добавляли к трет-бутил-2-(4-хлорбензил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилату (5,54 г, 16,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь переносили в 20 мл флакон для микроволновой обработки. Флакон закрывали крышкой и нагревали при 140°С в течение 30 мин в одномодовом микроволновом реакторе. В результате концентрирования реакционного раствора получали неочищенный гидрохлорид 2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,34 г, 111%).
M8 m/z 254, 256 (М+Н)+.
Стадия 3. Метил-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-карбоксилат.
К неочищенному гидрохлориду 2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,34 г, 20,9 ммоль) добавляли HCl (1,25 М в МеОН, 60 мл). Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрировали с получением слегка желтого твердого вещества. Остаток переносили в нас. NaHCO3 (100 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (х3), объединенные органические слои сушили с помощью фазоразделителя и упаривали с получением метил-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-карбоксилата (3,85 г, 87%) в виде коричневого масла. M8 m/z 268, 270 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(4-хлорбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору метил-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-карбоксилата (3,72 г, 13,2 ммоль) и DIPEA (4,85 мл, 27,78 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли метилхлорформиат (1,431 мл, 18,48 ммоль) в DCM (50 мл) в течение 30 мин. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи (16 ч). Органическую фазу промывали нас. NaHCO3, сушили с помощью фазоразделителя и упаривали с получением диметил-2-(4-хлорбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (4,74 г, 110%) в виде желтого масла. M8 m/z 326, 328 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(4-Хлорбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-хлорбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (4,74 г, 14,55 ммоль) растворяли в тетра-гидрофуране (15 мл) с последующим добавлением LiOH (0,430 г, 17,97 ммоль), МеОН (10 мл) и воды (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпаривали и остаток переносили в воду. рН корректировали до менее 2 путем добавления 2 М HCl. Продукт был мало растворимым и попытки экстрагировать водную фазу с помощью DCM и этилацетата были неудачными. Вместо этого смесь концентрировали и затем фильтровали, промывали водой и сушили с получением желтого твердого вещества. Водная фаза содержала некоторое количество продукта, его экстрагировали DCM (х 3) и сушили с помощью фазоразделителя с получением примерно 500 мг. Выделяли неочищенную 2-(4-хлорбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,27 г, колич.). M8 m/z 312, 314 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 52. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Бромид (4-(метилсульфонил)бензил)цинка(П).
Порошок цинка (2,81 г, 42,97 ммоль) суспендировали в THF (50 мл) в атмосфере азота и нагревали до 60°С. Добавляли 1,2-дибромэтан (0,336 г, 1,79 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при 60°С. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли TM8Cl (0,156 г, 1,43 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. В течение 15 мин добавляли 1
(бромметил)-4-(метилсульфонил)бензол (8,92 г, 35,81 ммоль), растворенный в THF (50 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Перемешивание останавливали и супернатант использовали в следующей реакции.
Стадия 2. Метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (5,12 г, 29,84 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,379 г, 1,19 ммоль) растворяли в THF (50 мл) в атмосфере азота. Добавляли свежеприготовленный бромид 4-(метилсульфо-нил)бензил)цинка(П) (11,26 г, 35,81 ммоль) в THF (100 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч. Добавляли воду (20 мл). Смесь разбавляли NaHCO3 (водн.) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали NaCl (водн.), сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали. Очищали с использованием аппарата Biotage. Этилацетат и гексан использовали в качестве элюента. Градиент от 0 до 100% этилацетата. Выделяли метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)изоникотинат (8,0 г, 88%). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 3.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.69 (d, 1H). M8 m/z 306 (M+H)+.
Стадия 3. Метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)изоникотинат (8,0 г, 26,2 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (250 мл). Добавляли активированный углерод и перемешивали в течение 30 мин. Активированный углерод отфильтровывали. К раствору добавляли PtO2 (0,119 г, 0,52 ммоль) и реакционную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi в течение ночи при комнатной температуре и 9 бар (0,9 МПа). Катализатор отфильтровывали. Растворитель выпаривали. Неочищенное вещество распределяли между Na2CO3 (водн.) и этилацетатом. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали через целит и упаривали с получением метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-карбоксилата (5,38 г, 65,9%).
Стадия 4. Диметил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат (5,88 г, 18,88 ммоль) растворяли в DIPEA (4,93 мл, 28,32 ммоль) и дихлорметане (150 мл). Добавляли по каплям метилхлорформиат (2,141 г, 22,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между 1 М KH8O4 и диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали через целит и упаривали с получением диметил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (5,5 г, 79%).
Стадия 5. 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,5 г, 14,89 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и воде (1 мл), затем добавляли бромид лития (10,34 г, 119,10 ммоль) и три-этиламин (8,25 мл, 59,55 ммоль) и полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду и МТВЕ. Органическую фазу экстрагировали водой (х 2). К объединенному водному слою добавляли этилацетат и раствор подкисляли до рН 1 с помощью HCl и затем дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Na28O4), фильтровали через целит и упаривали с получением 1-(метоксикарбонил)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,2 г,
79%). M8 m/z 354 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 53. 2-(3,4-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(3,4-дифторбензил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (5,6 г, 32,64 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,754 г, 0,65 ммоль) растворяли в THF (100 мл) в атмосфере азота. Добавляли бромид (3,4-дифторбензил)цинка(П) (0,5 М в THF) (100 мл, 50,00 ммоль) и коричневый раствор перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления метанола (50 мл). Раствор разбавляли EtOAc и промывали NH4Cl (водн.). Органический слой сушили над Mg8O4, фильтровали и упаривали с получением желтого масла. Соединение очищали с помощью Biotage, 8NAP KP-8IL 340 г, изократический режим, элюент гептан/этилацетат 8:2 за 2 CV, затем линейный градиент гептан/этилацетат от 8:2 до 5:5 за 6 CV, с получением метил-2-(3,4-дифторбензил)изоникотината (7,7 г, 90%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.93 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 2H), 8.70 (dd, 1H). M8 m/z 264 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(3,4-дифторбензил)изоникотинат (7,7 г, 29,25 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (75 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,332 г, 1,46 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогениза-торе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 4 ч 45 мин. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (0,166 г, 0,73 ммоль) и гидрирование продолжали при 5 бар (0,5 МПа) в течение 2 ч. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (0,166 г, 0,73 ммоль) и гидрирование продолжали при 5 бар (0,5 МПа) в течение 1 ч 20 мин. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и 10% K2CO3 и фазы разделяли. Органический слой промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением неочищенного метил-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилата (8,133 г, 103%) в виде коричневого масла. M8 m/z 270 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилат (8,115 г, 30,14 ммоль) растворяли в DCM
(200 мл) и DIPEA (6,30 мл, 36,16 ммоль), затем добавляли метилхлорформиат (3,3 мл, 41,91 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 0,1 М HCl нас. NaHCO3. Органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали. Остаток перерастворяли в смеси эфир/пентан, 80/20, раствор промывали 1 М HCl 5 раз, затем нас. NaHCO3 и рассолом, сушили над Mg8O4, фильтровали и упаривали с получением диметил-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (7,05 г, 71%). M8 m/z 328 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(3,4-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (7,010 г, 21,42 ммоль) растворяли в ацетонитриле (75 мл) и воде (1,5 мл). Добавляли бромид лития (14,88 г, 171,33 ммоль) и триэтиламин (11,87 мл, 85,66 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли воду (100 мл) и МТВЕ (300 мл). Органическую фазу экстрагировали водой (х2). Объединенный водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х2). Объединенный органический слой промывали водой, сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали с получением 2-(3,4-дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (6,62 г, 99%) в виде желтого твердого вещества. M8 m/z 314 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 54. 2-(2,5-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(2,5-дифторбензил)изоникотинат.
К раствору метил-2-хлоризоникотината (5,6 г, 32,64 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,754 г, 0,65 ммоль) в безводном THF (100 мл) добавляли по каплям бромид (2,5-дифторбензил)цинка(П) (0,5 М в THF) (100 мл, 50,00 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления метанола (50 мл) и затем фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали нас. раствором NH4Cl и рассолом, затем сушили. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этаноле, фильтровали и твердое вещество промывали этанолом. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в МТВЕ (150 мл), затем добавляли HCl (4 M в диоксане, 8,15 мл) и МеОН (7,5 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 20 мин, твердое вещество собирали, промывали МТВЕ (х2) и сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в DCM (200 мл) и промывали нас. NaHCO3. Органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя и упаривали с получением метил-2-(2,5-дифторбензил)изоникотината (6,8 г, 79%). M8 m/z 264 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Смесь метил-2-(2,5-дифторбензил)изоникотината (6,8 г, 25,83 ммоль) и оксида платины(IV) (0,293 г, 1,29 ммоль) в уксусной кислоте (68 мл) гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 5 ч. Добавляли дополнительно PtO2 (190 мг) и гидрирование продолжали при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение еще 80 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и катализатор промывали метанолом. Фильтрат концентрировали, остаток растворяли в DCM, промывали нас. NaHCO3 и органический слой сушили с помощью фазоразделителя. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси изогексан/эфир и фильтровали. Растворители выпаривали в вакууме с получением метил-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилата
(6,65 г, 96%). M8 m/z 270 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору метил-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилата (6,65 г, 24,69 ммоль) в DCM (100 мл) и DIPEA (5,16 мл, 29,63 ммоль) добавляли по каплям метилхлорформиат (2,53 мл, 32,10 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили 0,15 М HCl (250 мл). Органическую фазу разделяли, промывали нас. NaHCO3, сушили с помощью фазоразделителя и упаривали с получением диметил-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (8,1 г, 100%). M8 m/z 328 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(2,5-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору диметил-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (8,08 г, 24,69 ммоль) в ацетонитриле (85 мл) и воде (1,7 мл) добавляли бромид лития (4,95 мл, 197,48 ммоль) и триэтиламин (13,69 мл, 98,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2,5 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли воду (150 мл) и МТВЕ (300 мл). Водную фазу отделяли и органическую фазу дважды экстрагировали водой. Водные фазы объединяли и 4,0 М HCl добавляли до тех пор, пока не будет получен рН 1. Водные фазы экстрагировали МТВЕ (300 млх 2). Органические фазы объединяли, промывали рассолом, сушили с помощью Na28O4 и упаривали при пониженном давлении с получением 2-(2,5-дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (7,4 г, 96%). M8 m/z 314 (M+H)+.
Ссылочное соединение 55. 2-(2,6-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(2,6-дифторбензил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (5,600 г, 32,64 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,754 г, 0,65 ммоль) растворяли в
THF (100 мл) в атмосфере азота и добавляли бромид (2,6-дифторбензил)цинка(П) (0,5 М в THF, 100 мл, 50,00 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 4 ч, затем его охлаждали до комнатной температуры и гасили метанолом (50,0 мл). Смесь разбавляли EtOAc и промывали нас. NH4Cl. Органическую фазу сушили с помощью Mg8O4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растворяли в МТВЕ (200 мл), твердые вещества отфильтровывали и добавляли по каплям HCl (4 M в диоксане, 8,16 мл, 32,64 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем осадок отфильтровывали, промывали МТВЕ и растворяли в МТВЕ/нас. NaHCO3. Органический слой сушили с помощью Mg8O4, фильтровали и упаривали с получением метил-2-(2,6-дифторбензил)изоникотината (5,03 г, 58,6%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.92 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.87-6.97 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 1H), 7.61-7.73 (m, 2H), 8.63-8.70 (m, 1H). M8 m/z 264 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(2,6-дифторбензил)изоникотинат (5,031 г, 19,11 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (49 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,217 г, 0,96 ммоль). Смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 5 ч. Добавляли дополнительно оксид плати-ны(IV) (0,108 г, 0,48 ммоль) и гидрирование продолжали в течение 1 ч. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (0,108 г, 0,48 ммоль) и смесь снова гидрировали в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (0,108 г, 0,48 ммоль). После в общей сложности 8,5 ч реакционную смесь фильтровали через целит и катализатор промывали МеОН. Элюат концентрировали и добавляли DCM и 1 М K2CO3. Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом, затем ее сушили и концентрировали с получением метил-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилата (5,01 г, 97%). M8 m/z 270 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилат (5,008 г, 18,60 ммоль) растворяли в DCM (121 мл) и добавляли DIPEA (3,89 мл, 22,32 ммоль), затем метилхлорформиат (2,050 мл, 26,04 ммоль). После 3,5 ч при комнатной температуре раствор промывали 0,1 М HCl и нас. NaHCO3. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением диметил-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-1,4-
дикарбоксилата (5,98 г, 98%). M8 m/z 328 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(2,6-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,98 г, 18,27 ммоль) растворяли в аце-тонитриле (50 мл) и воде (1 мл), затем добавляли бромид лития (12,69 г, 146,16 ммоль) и триэтиламин (10,13 мл, 73,08 ммоль). Суспензию нагревали до температуры дефлегмации в течение 3,5 ч, затем добавляли воду (60 мл) и МТВЕ (180 мл). Органическую фазу экстрагировали водой (х2). Объединенные водные фазы подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ (х2). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили с помощью Mg8O4, фильтровали через целит и концентрировали с получением 2-(2,6-дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,72 г, 82%) в виде светло-желтого твердого вещества. M8 m/z 314 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 56. 2-(3,5-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(3,5-дифторбензил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (5,600 г, 32,64 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,754 г, 0,65 ммоль) растворяли в THF (100 мл) в атмосфере азота, затем добавляли хлорид (3,5-дифторбензил)цинка(П) (0,5 М в THF, 100 мл, 50,00 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 3 ч, затем его охлаждали до комнатной температуры и гасили метанолом (50,0 мл). Смесь разбавляли EtOAc и промывали нас. NH4Cl. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г, изократический режим, элюент гептан/EtOAc 8:2 за 2 CV, затем в качестве подвижной фазы использовали градиент от 20 до 50% EtOAc в гептане за 6 CV. Метил-2-(3,5-дифторбензил)изоникотинат (7,42 г, 86%) выделяли в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.94 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.66 (tt, 1H), 6.74-6.82 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 8.678.75 (m, 1H). M8 m/z 264 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(3,5-дифторбензил)изоникотинат (7,417 г, 28,18 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (72 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,320 г, 1,41 ммоль). Смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и катализатор промывали МеОН. Элюат концентрировали и добавляли DCM и 1 М K2CO3. Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом, затем ее сушили и концентрировали с получением метил-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилата (7,08 г, 93%). M8 m/z 270 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилат (7,082 г, 26,30 ммоль) растворяли в DCM (170 мл) и DIPEA (5,50 мл, 31,56 ммоль), затем добавляли метилхлорформиат (2,88 мл, 36,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли дополнительное количество метилхлорформиата (0,7 мл, 8,89 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин, затем промывали 0,1 М HCl и нас. NaHCO3. Органическую фазу сушили и концентрировали с получени
ем диметил-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (8,55 г, 99%). M8 m/z 328 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(3,5-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (8,459 г, 25,84 ммоль) растворяли в ацетонитриле (85 мл) и воде (1,7 мл). Добавляли бромид лития (17,95 г, 206,74 ммоль) и триэтиламин (14,33 мл, 103,37 ммоль). Суспензию нагревали до температуры флегмообразования 1,5 ч, затем добавляли воду (100 мл) и МТВЕ (300 мл). Органическую фазу экстрагировали водой (х2). Объединенные водные фазы подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и экстрагировали МТВЕ (х2). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили с помощью Mg8O4, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт перерастворяли в МТВЕ и промывали 0,1 М HCl (х2) и водой. Органическую фазу сушили с помощью Mg8O4 и концентрировали с получением 2-(3,5-дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (6,88 г, 85%). M8 m/z 314 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 57. 2-(2,4-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Метил-2-(2,4-дифторбензил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (5,2 г, 30,31 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,700 г, 0,61 ммоль) растворяли в THF (100 мл) в атмосфере азота и добавляли хлорид (2,4-дифторбензил)цинка(П) (0,5 М в THF, 90 мл, 45,00 ммоль) и коричневый раствор перемешивали при 60°С в течение ночи (18 ч). Реакцию гасили путем добавления метанола (50,0 мл). Раствор разбавляли EtOAc и промывали NH4Cl (водн.) и рассолом и сушили над Na28O4 с получением красного масла. Неочищенное вещество перерастворяли в МТВЕ (200 мл) и твердые вещества отфильтровывали. Во время перемешивания добавляли по каплям хлористый водород (4 M в диоксане, 7,58 мл, 30,31 ммоль), и образовывалась суспензия. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали МТВЕ. Твердое вещество растворяли в МТВЕ/нас. NaHCO3. Фазы разделяли, органическую фазу сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали с получением метил-2-(2,4-дифторбензил)изоникотината (7,011 г, 88%) в виде красного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.93 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.77-6.88 (m, 2H), 7.187.25 (m, 1H), 7.62-7.73 (m, 2H), 8.69 (dd, 1H). M8 m/z 264 (M+H)+.
Стадия 2. Метил-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(2,4-дифторбензил)изоникотинат (7,011 г, 26,63 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (50 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,302 г, 1,33 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi в течение 4,5 ч при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа). Добавляли оксид платины(IV) (174 мг) и гидрирование продолжали при комнатной температуре при 5 бар (0,5 МПа) в течение 2 ч. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (185 мг) и гидрирование продолжали при комнатной температуре при 5 бар (0,5 МПа) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и 10% K2CO3 и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу промывали водой, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением метил-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилата (7,103 г, 99%) в виде желтого масла. M8
m/z 270 (М+Н)+.
Стадия 3. Диметил-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору метил-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-карбоксилата (7,1 г, 26,37 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли DIPEA (6,5 мл, 37,32 ммоль), затем метилхлорформиат (2,3 мл, 29,21 ммоль) по каплям. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли 2 М HCl. Органический слой разбавляли МТВЕ, двухфазную смесь фильтровали для того, чтобы удалить нерастворимые примеси, и после разделения фаз органический слой промывали рассолом и нас. NaHCO3, сушили над Mg8O4 и упаривали с получением диметил-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (8,51 г, 99%) в виде темного масла. M8 m/z 328 (М+Н)+.
Стадия 4. 2-(2,4-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К суспензии бромида лития (18,06 г, 207,99 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) и воде (1,6 мл) добавляли триэтиламин (14,42 мл, 104,00 ммоль), затем диметил-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (8,51 г, 26,00 ммоль) в ацетонитриле (40 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и МТВЕ. Органическую фазу дважды экстрагировали водой. Объединенные водные слои корректировали до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и затем экстрагировали DCM (3х). Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали с получением 2-(2,4-дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (7,48 г, 92%) в виде оранжевого твердого вещества. M8 m/z 314 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 58. 2-(3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Бромид (3-фтор-5-(трифторметил)бензил)цинка(П).
В высушенной колбе порошок цинка (1,526 г, 23,34 ммоль) суспендировали в безводном THF (12,5 мл) в атмосфере азота. Полученную суспензию нагревали до 60°С, затем добавляли 1,2-дибромэтан (0,084 мл, 0,97 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли хлортриметилсилан (0,099 мл, 0,78 ммоль) и перемешивали
при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем в течение 7 мин добавляли 1-(бромметил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензол (5 г, 19,45 ммоль), растворенный в безводном THF (12,5 мл), и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем перемешивание прекращали для того, чтобы позволить твердым веществам выпасть в осадок. Супернатант использовали для последующего превращения.
Стадия 2. Метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)изоникотинат.
Метил-2-хлоризоникотинат (3,0 г, 17,48 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,606 г, 0,52 ммоль) растворяли в THF (50 мл) в атмосфере азота. К желтому раствору добавляли свежеприготовленный бромид (3-фтор-5-(трифторметил)бензил)цинка(П) (5,41 г, 19,45 ммоль) в THF (25 мл) и колбу нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления метанола. Раствор разбавляли этилацетатом и промывали NH4Cl и водой. Органический слой сушили с помощью Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Остаток подвергали хроматографии с использованием аппарата Biotage. Элюент этилацетат-гептан, начиная с 20-80, и линейный градиент до 60-40. Выделяли метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)изоникотинат (4,1 г, 75% выход). 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.94 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.70-8.74 (m, 1Н). M8 m/z 314 (M+H)+.
Стадия 3. Метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)изоникотината (4,5 г, 14,37 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли оксид платины(IV) (0,36 г, 1,59 ммоль) и полученную смесь гидрировали при 5 бар (0,5 МПа) в гидрогенизаторе Buchi в течение 3 ч 45 мин. Реакционную смесь фильтровали через картонный фильтр с диатомовой землей и катализатор промывали метанолом. Растворители выпаривали, остаток растворяли в DCM и промывали 10%-ным Na2CO3. После разделения фаз водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. Метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат (4,11 г, 90%) выделяли в виде бледно-желтого масла, которое частично отверждалось при стоянии. M8 m/z 320 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилата (4,10 г, 12,84 ммоль) в DCM (50 мл), охлажденному в ледяной бане, добавляли DIPEA (3,5 мл, 20,09 ммоль), затем ме-тилхлорформиат (1,112 мл, 14,12 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и 3,8 М HCl. После разделения фаз органический слой промывали рассолом, затем сушили над Mg8O4 и упаривали с получением неочищенного диметил-2-(3-фтор-5-(трифторме-тил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (4,94 г, 102%) в виде бледно-желтого масла. M8 m/z 378
(М+Н)+.
Стадия 5. 2-(3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору диметил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (4,94 г, 13,09 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) и воде (1,2 мл) добавляли бромид лития (9,10 г, 104,74 ммоль) и триэтиламин (7,26 мл, 52,37 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и ацетонитрил удаляли путем выпаривания. Водный слой дополнительно разбавляли водой, затем промывали МТВЕ. Органический слой экстрагировали водой. Объединенные водные слои подкисляли 3,8 М HCl, образовывался бесцветный осадок. Водный слой три раза экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. 2-(3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,58 г, 96%) выделяли в виде бледно-желтого вязкого масла. M8 m/z 364 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 59. 2-(3-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Бромид (3-Фтор-4-(трифторметил)бензил)цинка(П).
В высушенной колбе порошок цинка (3,05 г, 46,69 ммоль) суспендировали в безводном тетрагид-рофуране (25 мл) в атмосфере азота. Полученную суспензию нагревали до 60°С, затем добавляли 1,2-дибромэтан (0,168 мл, 1,95 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли хлортриметилсилан (0,2 мл, 1,58 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 15 мин. Затем добавляли 4-(бромметил)-2-фтор-1-(трифторметил)бензол (10 г, 38,91 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) 6 равными порциями каждые 10 мин при охлаждении на льду. После завершения добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем перемешивание прекращали для того, чтобы позволить твердым веществам выпасть в осадок. Супернатант использовали в следующем превращении.
Стадия 2. Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)изоникотинат.
К раствору метил-2-хлоризоникотината (5,15 г, 30 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,693 г, 0,60 ммоль) в тетра-гидрофуране (40 мл) в атмосфере азота в высушенной колбе добавляли свежеприготовленный бромид (3-фтор-4-(трифторметил)бензил)цинка(П) (12,55 г, 38,91 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную ярко-желтую смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч 20 мин, затем охлаждали до комнатной температуры.
Реакцию гасили путем добавления 10% NH4Cl. Смесь разбавляли этилацетатом. После разделения фаз органический слой промывали рассолом, сушили над Mg8O4 и упаривали. Остаток суспендировали в 150 мл МТВЕ и обрабатывали ультразвуком, затем желтые нерастворимые примеси отфильтровывали и промывали МТВЕ. Объем фильтрата увеличивали до приблизительно 200 мл, затем добавляли по каплям хлористый водород (7,50 мл, 30,00 ммоль) (4 M в диоксане). Образовывался бесцветный осадок. Полученную суспензию перемешивали в течение приблизительно 1 ч, затем обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин. Образовавшееся твердое вещество собирали, промывали МТВЕ и сушили. Твердое вещество растворяли в DCM и промывали 10%-ным K2CO3. После разделения фаз водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)изоникотинат (8,26 г, 88%) выделяли в виде бледно-оранжевого масла. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.94 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 7.06-7.18 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.68-8.75 (m, 1H). M8 m/z 314 (M+H)+
Стадия 3. Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)изоникотината (8,26 г, 26,37 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли оксид платины(IV) (0,44 г, 1,94 ммоль) и полученную смесь гидрировали при 5 бар (0,5 МПа) в гидрогенизаторе Buchi в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через картонный фильтр с диатомовой землей и катализатор промывали метанолом. Растворители выпаривали, остаток растворяли в DCM и промывали 10%-ным Na2CO3. После разделения фаз водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилат (8,4 г, 100%) выделяли в виде бледно-желтого масла, которое частично отверждалось при стоянии. M8 m/z 320 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоксилата (5,96 г, 18,67 ммоль) в DCM (100 мл), охлажденному в ледяной бане, добавляли DIPEA (4 мл, 22,96 ммоль), затем ме-тилхлорформиат (1,617 мл, 20,53 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и 3,8 М HCl. После разделения фаз органический слой промывали рассолом, затем сушили над Mg8O4 и упаривали. Диметил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (7,17 г, 102%) выделяли в виде бледно-желтого масла.
Стадия 5. 2-(3-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору диметил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (7,17 г, 19,00 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) и воде (1,2 мл) добавляли бромид лития (13,20 г, 152,02 ммоль) и триэтиламин (10,54 мл, 76,01 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и ацетонитрил удаляли путем выпаривания. Водный слой дополнительно разбавляли водой, затем промывали МТВЕ. Органический слой экстрагировали водой. Объединенные водные слои подкисляли 3,8 М HCl, образовывался бесцветный осадок. Твердые вещества экстрагировали DCM 6 раз. Водный слой снова дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали. 2-(3-Фтор-4-(трифторметил)бензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (6,56 г, 95%) выделяли в виде не совсем белого твердого вещества. M8 m/z 364 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 60. 1-(Метоксикарбонил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Бромид (3,4,5-трифторбензил)цинка(П).
Порошок цинка (2,62 г, 40,00 ммоль) и хлорид лития (1,696 г, 40,00 ммоль) добавляли в высушенную колбу и нагревали до 150°С под вакуумом в течение 30 мин. Колбу оставляли до достижения ею комнатной температуры. Добавляли THF (20 мл) и 1,2-дибромэтан (0,115 мл, 1,33 ммоль). Смесь нагревали до тех пор, пока не наблюдалось кипение, и колбу затем оставляли до достижения ею комнатной температуры. Добавляли хлортриметилсилан (0,034 мл, 0,27 ммоль) и смесь снова нагревали до тех пор, пока не наблюдалось кипение. Колбу охлаждали с помощью ледяной бани и затем добавляли по каплям 5-(бромметил)-1,2,3-трифторбензол (6 г, 26,67 ммоль), растворенный в THF (5 мл). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Твердым веществам позволяли выпасть в осадок и супернатант использовали для последующего превращения.
Стадия 2. Метил-2-(3,4,5-трифторбензил)изоникотината гидрохлорид.
Метил-2-хлоризоникотинат (3,5 г, 20,40 ммоль) растворяли в THF (30 мл) в атмосфере азота. Добавляли бис-(три-трет-бутилфосфин)Pd(0) (0,208 г, 0,41 ммоль). Затем добавляли свежеприготовленный бромид (3,4,5-трифторбензил)цинка(П) (1,06 М в THF) (25,1 мл, 26,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Добавляли воду (15 мл) и THF выпаривали. Реакционную смесь разбавляли нас. NaHCO3 и экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Объединенные органические фазы промывали нас. NaHCO3, водой, NH4Cl и рассолом и сушили с помощью Na28O4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая красное масло (5 г). Добавляли МТВЕ (70 мл), нерастворимые примеси отфильтровы
вали и промывали МТВЕ (10 мл). К фильтрату добавляли по каплям хлористый водород (4 M в диоксане, 5,10 мл, 20,40 ммоль), образовывался оранжевый осадок. Смесь охлаждали с помощью ледяной бани. Осадок отфильтровывали, промывали холодным МТВЕ и сушили в вакууме, получая метил-2-(3,4,5-трифторбензил)изоникотината гидрохлорид (4,00 г, 61,7%) в виде оранжевого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) 5 4.02 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H), 8.24-8.32 (m, 2H), 8.87-8.93 (m, 1H).
M8 m/z 282 (M+H)+.
Стадия 3. Метил-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
Метил-2-(3,4,5-трифторбензил)изоникотината гидрохлорид (4 г, 12,59 ммоль) растворяли в МеОН (45 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,143 г, 0,63 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 3 ч. Добавляли дополнительно оксид платины(IV) (0,029 г, 0,13 ммоль) и гидрирование продолжали в течение 20 мин. Катализатор отфильтровывали и промывали МеОН. Фильтрат упаривали в вакууме с получением метил-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (3,96 г, 97%) в виде коричневого твердого вещества. M8 m/z 288 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (3,957 г, 12,22 ммоль) и DIPEA (4,68 мл, 26,89 ммоль) растворяли в DCM (20 мл) и добавляли метилхлорформиат (1,059 мл, 13,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли DCM (200 мл), промывали 0,1 М HCl (2x200 мл), нас. NaHCO3 (200 мл), сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме с получением диметил-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (4,01 г, 95%) в виде коричневого масла. M8 m/z 346 (М+Н)+.
Стадия 5. 1-(Метоксикарбонил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (4,01 г, 11,61 ммоль) растворяли в ацетонитриле (40 мл) и воде (0,8 мл). Добавляли бромид лития (2,329 мл, 92,90 ммоль), затем триэтила-мин (6,44 мл, 46,45 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (200 мл) и МТВЕ (150 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали водой (2х 150 мл). Объединенные водные фазы подкисляли 3 М HCl до рН 1 и затем экстрагировали МТВЕ (2х400 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью Na28O4, фильтровали и упаривали в вакууме с получением 1-(метоксикарбонил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,42 г, 89%) в виде светло-коричневой пены. M8 m/z 330 (М-Н)-.
Ссылочное соединение 61. 2-(3,5-Ди-трет-бутилбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Бромид (3,5-ди-трет-бутилбензил)цинка(И).
В высушенной колбе порошок цинка (2,493 г, 38,13 ммоль) суспендировали в безводном тетрагид-рофуране (23 мл) в атмосфере азота. Полученную суспензию нагревали до 60°С, затем добавляли 1,2-дибромэтан (0,137 мл, 1,59 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли хлортриметилсилан (0,161 мл, 1,27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем в течение 10 мин добавляли 1-(бромметил)-3,5-ди-трет-бутилбензол (9 г, 31,77 ммоль), растворенный в безводном тетрагидрофуране (23,00 мл). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем перемешивание прекращали для того, чтобы позволить твердым веществам выпасть в осадок. Супернатант использовали для последующего превращения.
Стадия 2. Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)изоникотинат.
К раствору метил-2-хлоризоникотината (4 г, 23,31 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,539 г, 0,47 ммоль) в тетра-гидрофуране (120 мл) в атмосфере азота в высушенной колбе добавляли свежеприготовленный раствор бромида (3,5-ди-трет-бутилбензил)цинка(И) (11,08 г, 31,78 ммоль) в тетрагидрофуране (46 мл). Полученный ярко-желтый раствор нагревали до 60°С в течение 35 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили путем добавления метанола (50 мл). Раствор разбавляли EtOAc и промывали NH4Cl. Органический слой сушили над Mg8O4, фильтровали и упаривали с получением коричневого масла. Неочищенное вещество перерастворяли в МТВЕ (180 мл) и твердые вещества отфильтровывали. Во время перемешивания добавляли по каплям хлористый водород (4 M в диоксане, 6,42 мл, 25,66 ммоль) и образовывалась суспензия. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали МТВЕ. Перерастворяли в МТВЕ/нас. NaHCO3. Фазы разделяли, органическую фазу сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали с получением метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)изоникотината (7,132 г, 90%) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.28 (s, 18H), 3.89 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.68 (d, 1H). M8 m/z 340 (M+H)+.
Стадия 3. Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)изоникотинат (3,538 г, 10,42 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (30 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,118 г, 0,52 ммоль). Полученную смесь гидрировали в
гидрогенизаторе Buchi при комнатной температуре и 5 бар (0,5 МПа) в течение 5 ч 45 мин. Катализатор отфильтровывали, промывали МеОН и элюат упаривали. Добавляли DCM и 10% K2CO3 и фазы разделяли. Органический слой промывали рассолом, пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением неочищенного метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-карбоксилата (3,80 г, 106%) в виде бежевого масла. M8 m/z 346 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-карбоксилат (3,691 г, 10,68 ммоль) растворяли в DCM (80 мл) и добавляли DIPEA (2,233 мл, 12,82 ммоль), затем метилхлорформиат (1,262 мл, 16,02 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь промывали 0,1 М HCl и нас. NaHCO3. Органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением диметил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (3,91 г, 91%) в виде желтого масла. M8 m/z 404 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-(3,5-Ди-трет-бутилбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (3,886 г, 9,63 ммоль) растворяли в ацетонитриле (40 мл) и воде (0,8 мл), затем добавляли бромид лития (6,69 г, 77,04 ммоль) и триэти-ламин (5,34 мл, 38,52 ммоль) и полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником. После 5 ч добавляли воду (100 мл) и МТВЕ (250 мл). Органическую фазу экстрагировали водой (х2). Объединенный водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и затем экстрагировали МТВЕ (х 3). Объединенный органический слой промывали водой, сушили Na28O4, фильтровали и упаривали с получением 2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,723 г, 99%) в виде желтой пены. M8 m/z 390 (М+Н)+.
Ссылочное соединение 62. 2-Бензил-2,3,4,5,6^5-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Стадия 1. Бромид бензил-2,3,4,5,6^5-цинка(П).
В высушенной колбе порошок цинка (2,4 г, 36,70 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидро-фуране (40 мл) в атмосфере азота. Полученную суспензию нагревали до 60°С, затем добавляли 1,2-дибромэтан (0,125 мл, 1,45 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли хлортриметилсилан (0,15 мл, 1,18 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в течение 30 мин добавляли порциями бен-зил-2,3,4,5,6^5-бромид (5 г, 28,40 ммоль) (99,2% дейтерированного), затем перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. Перемешивание прекращали для осаждения осадка. Суперна-тант использовали для последующего превращения.
Стадия 2. Метил-2-бензил-2,3,4,5,6^5-изоникотинат.
К раствору метил-2-хлоризоникотината (3,95 г, 23 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,532 г, 0,46 ммоль) в тетра-гидрофуране (40 мл) в атмосфере азота в высушенной колбе добавляли свежеприготовленный бромид бензил-2,3,4,5,6^5-цинка(П) (6,86 г, 28,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную ярко-желтую смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления 10% NH4Cl. Смесь разбавляли этилацетатом. После разделения фаз органический слой промывали рассолом, сушили над Mg8O4 и упаривали. Остаток суспендировали в МТВЕ (50 мл) и обрабатывали ультразвуком, желтые нерастворимые примеси отфильтровывали и промывали МТВЕ. Объем фильтрата увеличивали до приблизительно 150 мл, затем добавляли 5 мл МеОН с последующим добавлением хлористого водорода (5,75 мл, 23,00 ммоль) (4 M в диоксане). Образовывался бесцветный осадок. Смесь перемешивали в течение 10 мин, обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, затем твердые вещества собирали и промывали МТВЕ. Твердое вещество переносили с помощью МеОН в разделительную воронку и разбавляли МТВЕ. Затем добавляли 10% Na2CO3 и энергично встряхивали. После разделения фаз органический слой промывали рассолом, сушили над Mg8O4 и упаривали. Метил-2-бензил-2,3,4,5,6ч15-изоникотинат (4,78 г, 89%) выделяли в виде бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 3.92 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 7.65-7.71 (m, 2H), 8.66-8.74 (m, 1H). M8 m/z 233 (M+H)+.
Стадия 3. Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-!5-пиперидин-4-карбоксилат.
Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-!5-изоникотинат (4,69 г, 20,19 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (3 мл) и добавляли оксид платины(IV) (0,364 г, 1,60 ммоль). Полученную смесь гидрировали в гидрогениза-торе Buchi при 4 бар (0,4 МПа) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через картонный фильтр с диатомовой землей, промывали метанолом и растворители выпаривали. Остаток растворяли в МТВЕ и промывали нас. NaHCO3. Перед разделением фаз водную фазу корректировали до рН 9 путем добавления 10% K2CO3. Органическую фазу сушили над Mg8O4 и упаривали с получением метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-карбоксилата (4,6 г, 96%) в виде желтого масла. M8 m/z 239 (М+Н)+.
Стадия 4. Диметил-2-бензил-2,3,4,5,6-!5-пиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-карбоксилата (4,6 г, 19,30 ммоль) и DIPEA (5 мл, 28,71 ммоль) в DCM (75 мл) добавляли по каплям метилхлорформиат (1,8 мл, 22,86 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем растворители выпаривали. Остаток распределяли между МТВЕ и 1н. HCl. Органический слой промывали рассолом и нас. NaHCO3,
затем сушили над Mg8O4 и упаривали с получением димет^^-бенз^^^^^^^-пиперидин-!^-дикарбоксилата (5,55 г, 97%) в виде бледно-желтого масла. M8 m/z 297 (М+Н)+.
Стадия 5. 2-Бензил-2,3,4,5,6-d5-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Диметил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-1,4-дикарбоксилат (5,55 г, 18,73 ммоль) растворяли в аце-тонитриле (60 мл) и воде (1,2 мл), затем добавляли бромид лития (13,01 г, 149,81 ммоль) и триэтиламин (10,38 мл, 74,91 ммоль). Полученную желтую суспензию кипятили с обратным холодильником. После 2
4 10 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду и МТВЕ. Органическую фазу дважды экстрагировали водой. Объединенные водные слои корректировали до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и затем экстрагировали DCM (3 х). Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и упаривали с получением 2-бензил-2,3,4,5,6-!5-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,16 г, 98%) в виде не совсем белого твердого вещества. M8 m/z 283 (М+Н)+.
Получение соединений из примеров. Образование 5-изоксазол-3-онов. Пример 1. 5-((28,48)-2-Бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-бензил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-бензил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
Суспензию хлорида магния (3,11 г, 32,66 ммоль) и этилкалия малоната (8,34 г, 48,99 ммоль) в сухом THF (70 мл) перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 4 ч (колба 1). В другой колбе карбо-нилдиимидазол (6,35 г, 39,19 ммоль) добавляли порциями к суспензии 2-бензил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (9,057 г, 32,66 ммоль) (ссылочное соединение 1) в сухом THF (70 мл) при 5°С в атмосфере азота. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С (колба 2). Содержимое колбы 2 затем добавляли по каплям в колбу 1 и полученную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между EtOAc и Н2О. Водную фазу экстрагировали один раз EtOAc и объединенные органические фазы промывали Н2О, нас. Na2CO3 и затем сушили над Na28O4 и упаривали с получением 11,02 г масла. В результате очистки с использованием автоматизированной колоночной хроматографии (Biotage) (2 раза-колонка 340 г, град. 10-60% EtOAc/гептан) получали транс-метил-2-бензил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (6,35 г): 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.27 (m, 3H), 1.41-1.66 (m, 3H), 1.70-2.11 (m, 2H), 2.533.10 (m, 4H), 3.55 (d, 4H), 4.19 (dd, 3H), 4.42-4.99 (m, 1H), 7.08-7.37 (m, 5H); M8 m/z 348 (М+Н)+и цис-метил-2-бензил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,15 г): 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3)
5 1.25 (m, 3H), 1.61-1.96 (m, 4H), 2.64-2.79 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.84-4.00 (m, 1H), 4.03-4.25 (m, 3H), 7.15-7.42 (m, 5H); M8 m/z 348 (М+Н)+.
Стадия 2. транс-Метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор транс-метил-2-бензил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (6,35 г, 18,3 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли к раствору NaOH (0,77 г, 19,4 ммоль) в МеОН/Н2О (15 мл/0,9 мл) при -30°С. Через 10 мин добавляли раствор гидроксиламина гидрохлорида (2,54 г, 36,6 ммоль) и NaOH (1,46 г, 36,6 ммоль) в МеОН (18 мл) и Н2О (18 мл). Перемешивание продолжали при -30°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем вливали в концентрированную HCl (20 мл), выдерживаемую при 80°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин. Органический растворитель выпаривали и водную фазу экстрагировали DEE (х 3). Органическую фазу сушили над Na28O4 и упаривали с получением твердого вещества, 3,68 г, которое очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x20 в.д. (внутренний диаметр) мм), используя градиент 20-70% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/FA 95/5/0,2 в течение 18 мин со скоростью потока 19 мл/мин. транс-Метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,54 г, 54,6%) выделяли в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.50-2.21 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.58 (d, 3H), 4.04-4.41 (m, 1H), 4.43-4.82 (m, 1H), 5.55-5.84 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 5Н); M8 m/z 317 (М+Н)+.
Стадия 3. (28,48)-Метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Рацемический транс-метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силат (2,54 г, 8,04 ммоль) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralcel IA, подвижная фаза гептан/EtOH/FA 80/20/0,4/0,1, что давало в результате (28,48)-метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,99 г).
Стадия 4. 5-((28,48)-2-Бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
К (28,48)-метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилату (0,99 г) добавляли HBr (33% в НОАс, 20 мл) и раствор перемешивали в течение 8 ч. Летучие вещества концентрировали и остатки очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 в.д. мм), используя градиент 0-40% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 15 мин со скоростью потока 100 мл/мин. Выделяли указанное в заголовке соединение (0,62 г, 30%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.47 (m, 1H), 1.67-1.83 (m, 3H), 2.51-2.67 (m, 3H), 2.74-2.89 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 7.21 (m, 5H); [a]20D=+47,0 (МеОН/Н2О 1:1, с=1); HRM8 рассчитано для [C15H19N2O2]+: 259,1447; Найдено: 259,1449.
Пример 2. 5-((2R,4R)-2-Бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. (2R,4R)-Метил-2-бензил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат. Получали указанное в заголовке соединение, как описано в примере 1, стадия 3 (0,93 г). Стадия 2. 5-((2R,4R)-2-Бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Следуя такой же процедуре, как описано в примере 1, стадия 4, используя ((2R,4R)-метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение (0,55 г, 27%). [a]20D=-43,0 (МеОН/Н2О 1:1, с=1); HRM8 рассчитано для [C15H19N2O2]+: 259,1447; найдено: 259,1449.
Пример 3. 5-((2R,48)-2-Бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. цис-Метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор цис-метил-2-бензил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (2,15 г, 6,18 ммоль) (из примера 1, стадия 1) в МеОН (0,75 мл) добавляли к раствору NaOH (0,26 г, 6,55 ммоль) в Ме-ОН/Н2О (5 мл/0,3 мл) при -30°С. Через 10 мин добавляли раствор гидроксиламина гидрохлорида (0,86 г, 12,4 ммоль) и NaOH (0,49 г, 12,4 ммоль) в МеОН (6,1 мл) и Н2О (6,1 мл). Перемешивание продолжали при -30°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем вливали в концентрированную HCl (7 мл), выдерживаемую при 80°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин. Органический растворитель выпаривали и водную фазу экстрагировали эфиром (х3). Объединенные органические фазы сушили над Na28O4 и упаривали с получением твердого вещества 2,2 г. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250х20 в.д. мм), используя градиент 20-70% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/FA 95/5/0,2 в течение 18 мин со скоростью потока 19 мл/мин. Выделяли указанное в заголовке соединение (1,1 г, 57%). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.76-2.15 (m, 4Н), 2.63 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.873.03 (m, 1H), 3.03-3.22 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.01-7.37 (m, 5Н). M8 m/z 317 (М+Н)+.
Стадия 2. (2R,48)-Метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Рацемический цис-метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,1 г) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralcel OD, подвижная фаза гептан/EtOH/FA 90/10/0,1 при 40°С, что давало в результате (2R,48)-метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,47 г).
Стадия 3. 5-((2R,48)-2-Бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
К (2R,48)-метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилату (0,47 г) добавляли HBr (33% в НОАс, 10 мл) и раствор перемешивали в течение 16 ч. Летучие вещества концентрировали и остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250х50 в.д. мм), используя градиент 0-40% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 15 мин со скоростью потока 100 мл/мин. Выделяли указанное в заголовке соединение (0,26 г, 29%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.07 (m, 1H), 1.26-1.45 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.08-7.34 (m, 5H); [a]20D=+67,8 (МеОН/Н2О 1:1, с=1); HRM8 рассчитано для [C15H19N2O2]+: 259,1447; найдено: 259,1442.
Пример 4. 5-((28,4R)-2-Бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. (28,4R)-Метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Указанное в заголовке соединение получали в примере 3, стадия 2 (0,47 г). Стадия 2. 5-(28,4R)-2-Бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Следуя такой же процедуре, как описано в примере 3, стадия 3, используя (28,4R)-метил-2-бензил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат, получали указанное в заголовке соединение (0,23 г, 26%); HRM8 рассчитано для [C15H19N2O2]+: 259,1447; найдено: 259,1433.
Пример 5. 5-((2R,48)-2-Изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-изобутил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-изобутил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединения получали, как описано в примере 1, стадия 1, начиная с неочищенной 2-изобутил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,28 г, 9,4 ммоль) (ссылочное соединение 2), хлорида магния (0,95 г, 9,95 ммоль), этилкалия малоната (2,5 г, 14,9 ммоль) и карбонилдиимидазола (1,98 г, 12,2 ммоль), что давало в результате транс-метил-2-изобутил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,60 г, 54%). транс-Изомер: 1Н ЯМР (500 МГц, cdcl3) 5 0.91 (m, 6H), 1.29 (t, 3H), 1.42-1.98 (m, 6H), 2.48-2.84 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.98-4.28 (m, 3H), 4.30-4-60 (m, 1H); M8 m/z 314 (M+Щ+и цис-метил-2-изобутил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,59 г, 20%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (500 МГц, cdcl3) 5 0.80 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.09 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 1.31-1.54 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.69-1.86 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.91-3.04 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 3H); M8 m/z 314 (М+Н)+.
Стадия 2. транс-Метил-2-изобутил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 1, стадия 2, начиная с транс-метил-2-изобутил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (1,60 г, 5,0 ммоль), что давало в результате продукт (1,02 г, 71%). 1Н ЯМР (500 МГц, cdcl3) 5 0.95 (m, 6H), 1.32 (m, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.84-2.05 (m,
2H), 3.04 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 5.65 (s, 1H); M8 m/z 283 (М+Н)+. Стадия 3. транс-5-(2-Изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Рацемический транс-метил-2-изобутил-4 -(3 -оксо -2,3 -дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (0,39 г, 1,3 ммоль) перемешивали в HBr (33% в НОАс) в течение 16 ч. Летучие вещества концентрировали и остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250х50 в.д. мм), используя градиент 0-25% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 10 мин со скоростью потока 100 мл/мин. Выделяли указанное в заголовке соединение (0,26 г).1Н ЯМР (600 МГц, d2o) 5 0.76 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 1.14 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.14-3.31 (m, 4H), 5.67 (s, 1H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-Изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Рацемическую смесь транс-5-(2-изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она подвергали хираль-ному разделению с использованием Chiralcel IC, подвижная фаза гептан/EtOH/FA/TEA 60/40/0,4/0,2, что давало в результате указанное в заголовке соединение (117 мг, 40%). [a]20D=+21,1 (Н2О, с=1); HRM8 рассчитано для [C12H21N2O2]+: 225,1603; найдено: 225,1599.
Пример 6. 5-((28,4R)-2-Изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали из примера 5, стадия 4 (113 мг, 39%). HRM8 рассчитано для [C12H21N2O2]+: 225,1603; найдено: 225,1596.
Пример 7. 5-((28,48)-2-Изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. цис-Метил-2-изобутил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 5, стадия 2, начиная с цис-метил-2-изобутил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата, полученного в примере 5, стадия 1 (0,59 г, 1,9 ммоль), что давало в результате указанное в заголовке соединение (0,29 г, 51%). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 0.85 (2 d, 6H), 1.15 (m, 1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.50 (m, 1Н), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 5.70 (s, 1H). M8 m/z 283 (M+H)+.
Стадия 2. цис-5-(2-Изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Рацемический цис-метил-2-изобутил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силат (0,29 г, 1,03 ммоль) перемешивали в HBr (12 мл, 33% в НОАс) в течение 24 ч. Летучие вещества концентрировали и остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 в.д. мм), используя градиент 0-25% ацетонитрила в буфере Н^/MeCN/NH 95/5/0,2 в течение 10 мин со скоростью потока 100 мл/мин. Выделяли указанное в заголовке соединение (160 мг). 1H ЯМР (600 МГц, d2o) 5 0.79 (2 d, 6H), 1.34-1.51 (m, 3H), 1.54-1.72 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 5.61 (s, 1H).
Стадия 3. 5-((28,48)-2-Изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Рацемическую смесь цис-5-(2-изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она подвергали хирально-му разделению с использованием Chiralpak IC, подвижная фаза гептан/EtOH/FA/TEA 60/40/0,4/0,2, что давало в результате указанное в заголовке соединение (85 мг, 37%). [a]20D=+19,5 (Н2О, с=1); HRM8 рассчитано для [C12H21N2O2]+: 225,1603; найдено: 225,1593.
Пример 8. 5-((2R,48)-2-Фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат.
Соединения получали, как описано в примере 1, стадия 1, начиная с неочищенной 1-(метоксикарбонил)-2-фенетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (5,7 г, 19,6 ммоль) (ссылочное соединение 3), хлорида магния (1,86 г, 19,6 ммоль), этилкалия малоната (4,99 г, 29,3 ммоль) и карбонилдиимида-зола (3,81 г, 23,5 ммоль), что давало в результате транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат (2,56 г, 36%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат (0,29 г, 4%). транс-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.28 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.60-1.93 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.42 (m, 2Н), 3.69 (s, 3H), 4.00-4.63 (m, 4Н), 7.08-7.41 (m, 5Н). M8 m/z 362 (М+Н)+. цис-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.25 (t, 3H), 1.631.82 (m, 3H), 1.91 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.17 (q, 2Н), 7.15-7.31 (m, 5Н). M8 m/z 362 (М+Н)+.
Стадия 2. транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат.
Соединения получали, как описано в примере 1, стадия 2, начиная с транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилата (2,53 г, 7,0 ммоль), что давало в результате указанное в заголовке соединение (1,35 г, 58%). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.55 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.01 (m, 2Н), 3.70 (s, 3H), 4.01-4.60 (m 2Н), 5.62 (s, 1H), 7.05-7.40 (m, 5Н). M8 m/z 331
(М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат.
Как описано в примере 1, стадия 3, рацемический транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат (1,35 г, 4,09 ммоль) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralpak AD, подвижная фаза гептан/EtOH/ТЕА 80/20 при 30°С, что давало в результате (2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат (0,53 г, 1,6
ммоль).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-Фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Начиная с (2R,48)-метил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1 -
карбоксилата (0,53 г) и следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение (0,30 г, 28%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.47 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.15-7.32 (m, 5H). [a]20D=+24,6 (МеОН/Н2О 1:1, с=1); HRM8 рассчитано для [C16H21N2O2]+: 273,1603; найдено: 273,1598.
Пример 9. 5-(28,4R)-2-Фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. (28,4R)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат. Получали указанное в заголовке соединение согласно получению, описанному в примере 8, стадия 3 (0,62 г, 1,87 ммоль).
Стадия 2. 5-((28,4R)-2-Фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Следуя такой же процедуре, как описано в примере 8, стадия 4, и начиная с (28,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилата, получали указанное в заголовке соединение (0,62 г, 24%): [a]20D=-23,0 (МеОН/Н2О 1:1, с=1); HRM8 рассчитано для [C16H21N2O2]+:
273,1603; найдено: 273,1592.
Пример 10. 5-((28,48)-2-Фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 1, стадия 2, начиная с цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилата из примера 8, стадия 1 (0,29 г, 0,82 ммоль), получая в результате указанное в заголовке соединение (0,07 г, 26%). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.65 (m, 1H), 1.79-2.14 (m, 5H), 2.60 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.10-7.29 (m, 5Н); M8 m/z 331 (М+Н)+.
Стадия 2. (28,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат.
Следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 3, рацемический цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат (0,07 г, 0,22 ммоль) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralcel IC, подвижная фаза гептан/IPA 80/20 при 40°С, что давало в результате (28,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат (0,032 г, 0,1 ммоль) и (2R,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбоксилат
(0,03 г, 0,09 ммоль).
Стадия 3. 5-((28,48)-2-Фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Начиная с (28,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенетилпиперидин-1-карбок-силата (0,032 г) и следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 4, можно было получить указанное в заголовке соединение (12,6 мг, 21%):1Н ЯМР (400 МГц, DM8O) 5 1.15 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.45-2.75 (m, 5H), 3.05 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H). [a]20D=+54,1 (МеОН/Н2О 1:1, с=1); HRM8 рассчитано для [C16H21N2O2]+: 273,1603; найдено: 273,1601.
Пример 11. 5-((28,48)-2-(4-трет-Бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбок-силат.
Соединения получали, как описано в примере 1, стадия 1, начиная с неочищенной 2-(4-трет-бутилбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,07 г, 9,2 ммоль) (ссылочное соединение 4), хлорида магния (0,88 г, 9,2 ммоль) и этилкалия малоната (2,35 г, 13,8 ммоль) и затем карбо-нилдиимидазола (1,98 г, 12,2 ммоль), что давало в результате транс-метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,55 г, 15%) и цис-метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,65 г, 44%). транс-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.08-1.32 (m, 12H), 1.32-1.78 (m, 4H), 2.53-3.06 (m, 4H), 3.30-3.62 (m, 5H), 3.93-4.61 (m, 4H), 7.037.36 (m, 4H); M8 m/z 404 (M+H)+. цис-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.21-1.35 (m, 12H), 1.59-1.79 (m, 1H), 1.79-1.99 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.94-3.07 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.61 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.08-4.22 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H); M8 m/z 404 (M+H)+.
Стадия 2. транс-Метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 1, стадия 2, начиная с транс-метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (0,54 г, 1,34 ммоль), что давало в результате транс-метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-кар-боксилат (0,24 г, 48%); 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.29 (s, 9H), 1.41-1.60 (m, 2H), 1.89-2.09 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.03-3.20 (m, 2H), 3.42-3.73 (m, 3H), 4.06-4.32 (m, 1H), 4.45-4.77 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 7.02-7.17 (m, 2Н), 7.31 (m, 2Н); M8 m/z 373 (М+Н)+.
Стадия 3. (28,48)-Метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 3, рацемический транс-метил-2-(4-трет
бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,24 г, 0,64 ммоль) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralcel AD, подвижная фаза гептан/EtOH/FA 80/20/0,1 что давало в результате (28,48)-метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,106 г, 0,28 ммоль).
Стадия 4. 5-((28,48)-2-(4-трет-Бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Начиная с (28,48)-метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,106 г, 0,28 ммоль) и следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение (50,3 мг, 25%): 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.29 (s, 9H), 1.43-1.74 (m, 1H), 1.81-2.07 (m, 3H), 2.60 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.27 (d, 2Н); [a]20D=+56,7 (МеОН/Н2О 1:1, с=1); HRM8 рассчитано для [C19H27N2O2]+: 315,2072; найдено: 315,2069.
Пример 12. 5-((2R,48)-2-(4-трет-Бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. цис-Метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Соединения получали, как описано в примере 1, стадия 2, начиная с цис-метил-2-(4-трет-
бутилбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (1,64 г, 4,06 ммоль), что давало в
результате цис-метил-2-(4 -трет-бутилбензил)-4 -(3-оксо-2,3 -дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -
карбоксилата (0,69 г, 47%). 1H ЯМР (500 МГц, cdcl3) 5 1.31 (s, 9H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.08-3.24 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.18-4.34 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23-7.38 (m, 2H). M8 m/z 373 (M+H)+.
Стадия 2. (2R,48)-Метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 3, рацемический цис-метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,69 г, 1,85 ммоль) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralcel AD, подвижная фаза гептан/EtOH/FA 80/20/0,1 что давало в результате (2R,48)-метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,32 г, 0,86 ммоль).
Стадия 3. 5-((2R,48)-2-(4-трет-Бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Используя (2R,48)-метил-2-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,32 г, 0,86 ммоль) и следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 4, можно было получить указанное в заголовке соединение (0,125 г, 22%). 1H ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.05 (m, 1H), 1.23 (m, 9Н), 1.34 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.50-2.80 (m, 5H), 2.96 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 7.08 (m, 2Н), 7.27 (m, 2H). [a]20D=-7,5 (CHCl3 с=0,2). HRM8 рассчитано для [C19H27N2O2]+: 315,2072; найдено: 315,2058.
Пример 13. 5-((28,48)-2-Неопентилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-неопентилпиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 1, стадия 1, начиная с неочищенной 1-(метоксикарбонил)-2-неопентилпиперидин-4-карбоновой кислоты (4,95 г, 19,2 ммоль) (ссылочное соединение 5), хлорида магния (2,381 г, 25,01 ммоль), этилкалия малоната (5,57 г, 32,70 ммоль) и карбонил-диимидазола (3,74 г, 23,08 ммоль), что давало в результате цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-неопентилпиперидин-1-карбоксилат (2,40 г, 38%) и транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-неопентилпиперидин-1-карбоксилат (1,2 г, 19%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.93 (m, 9H), 1.18 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.52-1.65 (m, 1H), 1.65-1.83 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.27 (m, 1H); M8 m/z 328 (M+H)+.
Стадия 2. транс-Метил-2-неопентил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединения получали, как описано в примере 1, стадия 2, начиная с транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-неопентилпиперидин-1-карбоксилата (4,49 г, 13,7 ммоль), что давало в результате транс-метил-2-неопентил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,26 г, 31%). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 0.94 (s, 9H), 1.34 (m, 1H), 1.40-1.62 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.01-4.31 (m, 1H), 4.44-4.74 (m, 1H), 5.62 (s, 1H). M8 m/z 297 (M+H)+.
Стадия 3. (28,48)-Метил-2-неопентил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 3, рацемический транс-метил-2-неопентил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,26 г, 4,26 ммоль) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralcel OD, подвижная фаза гептан/IPA/FA 80/20/0,1 что давало в результате (28,48)-метил-2-неопентил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,64 г, 2,16 ммоль).
Стадия-4. (28,48)-5-(2-Неопентилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Начиная с (28,48)-метил-2-неопентил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилата (0,64 г, 2,16 ммоль) и следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение (0,44 г, 85%): 1H ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 0.86 (s, 9H), 1.17 (dd, 1H), 1.27 (dd, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 5.71
(s, 1H); [a]20D=+18,4 (МеОН/Н2О 1:1, с=1); HRM8 рассчитано для [C13H23N2O2]+: 239,1759; найдено:
239,1742.
Пример 14. 5 -((2R,4 8)-2-Неопентилпиперидин-4 -ил)изоксазол-3 (2Н)-он.
Стадия 1. цис-Метил-2-неопентил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 1, стадия 2, начиная с цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-неопентилпиперидин-1-карбоксилата (2,68 г, 8,19 ммоль), что давало в результате цис-метил-2-неопентил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,60 г, 66%): 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.89 (s, 9H), 1.18 (dd, 1H), 1.45 (dd, 1H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.97-2.17 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.88-3.99 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 5.72 (s, 1H); m/z (MH+) 297.
Стадия 2. (2R,48)-Метил-2-неопентил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 3, рацемический цис-метил-2-неопентил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,60 г, 5,4 ммоль) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralcel IC, подвижная фаза гептан/IPA/FA 60/40/0,1 что давало в результате (2R,48)-метил-2-неопентил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,8 г, 2,7 ммоль).
Стадия 3. 5-((2R,48)-2-Неопентилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Начиная с (2R,48)-метил-2-неопентил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,8 г, 2,7 ммоль) и следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение (0,44 г, 69%): 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O-d6) 5 0.89 (s, 9H), 1.18 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 5.71 (s, 1Н). [a]20D=+43,8 (MeOH/H2O 1:1, с=1); HRM8 рассчитано для [C13H23N2O2]+: 239,1759; найдено: 239,1753.
Пример 15. 5-((2R,48)-2-Метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат.
Соединения получали, как описано в примере 1, стадия 1, начиная с неочищенной 1-(метоксикарбонил)-2-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,90 г, 4,47 ммоль) (ссылочное соединение 6), хлорида магния (0,42 г, 4,47 ммоль) и этилкалия малоната (1,14 г, 6,71 ммоль) и затем карбонилдии-мидазола (0,87 г, 5,47 ммоль), что давало в результате транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (0,31 г, 26%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (0,50 г, 41%). транс-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.18 (dd, 3H), 1.23-1.31 (m, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.99-4.14 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.57 (m, 1H). цис-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.13 (d, 3H), 1.22-1.32 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H), 3.04-3.16 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.15 (m, 2H).
Стадия 2. транс-Метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 1, стадия 2, начиная с транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (0,31 г, 1,15 ммоль), что давало в результате транс-метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,149 г, 54%). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.21 (m, 3H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.69 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.64 (s, 1H). M8 m/z 241 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 3, рацемический транс-метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,149 г, 0,62 ммоль) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralcel OJ, подвижная фаза гептан/EtOH 80/20 при 22°С, что давало в результате (2R,48)-метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,051 г, 0,21 ммоль).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-Метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Начиная с (2R,48)-метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,051 г, 0,21 ммоль) и следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение (32 мг, 84%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.31 (d, 3H), 1.79-1.89 (m, 1H), 2.02-2.25 (m, 3H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.26 (d, 2H), 3.38 (m, 1H), 5.66 (s, 1H); [a]20D=+8,4 (MeOH/H2O 1:1, с=1).
Пример 16. 5-((28,4R)-2-Метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. (28,4R)-Метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Получали указанное в заголовке соединение из примера 15, стадия 3 (62 мг, 0,26 ммоль). Стадия 2. 5-((28,4R)-2-Метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Используя такую же процедуру, как описано в примере 1, стадия 4, и начиная с (28,4R)-метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (62 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (30 мг, 64%).
Пример 17. 5-((28,48)-2-Метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. цис-Метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 1, стадия 2, начиная с цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата (0,49 г, 1,83 ммоль), что давало в результате цис-метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,23 г, 52%). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.08 (d, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.12-3.30 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.83-3.99 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 5.70 (s, 1H); M8 m/z 241 (M+H)+.
Стадия 2. (28,48)-Метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 3, рацемический цис-метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,23 г, 0,96 ммоль) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralcel IC, подвижная фаза гептан/IPA 70/30, что давало в результате (28,48)-метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,101 г, 0,42 ммоль).
Стадия 3. 5-((28,48)-2-Метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Начиная с (28,48)-метил-2-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,101 г, 0,42 ммоль) и следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение (0,046 г, 60%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.32-1.44 (d, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 3.08-3.23 (m, 2Н), 3.34-3.52 (m, 2Н), 5.82 (s, 1Н); [a]20D=+0 (MeOH/H2O 1:1, с=1).
Пример 18. 5-((28,48)-2-(2-Метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-1 -карбоксилат и цис-метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Соединения получали, как описано в примере 1, стадия 1, начиная с неочищенной 1-(метоксикарбонил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (7,24 г, 22,7 ммоль) (ссылочное соединение 7), хлорида магния (2,16 г, 22,7 ммоль) и этилкалия малоната (5,79 г, 34 ммоль) и затем карбонилдиимидазола (4,41 г, 27,2 ммоль), что давало транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-1-карбоксилат (1,59 г, 18%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-1-карбоксилат (2,38 г, 27%). транс-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.50 (m, 10Н), 1.59-1.84 (m, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 2.50-2.89 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.17 (m, 4H), 7.06-7.51 (m, 5H). цис-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.41 (m, 10Н), 1.57-1.74 (m, 3H), 1.79 (d, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.48-3.68 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 7.18-7.44 (m, 5H).
Стадия 2. транс-Метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-
ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 1, стадия 2, начиная с транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-1-карбоксилата (1,58 г, 4,06 ммоль), что давало в результате транс-метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,82 г, 56%). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.29-1.65 (m, 6H), 1.67-1.98 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.70-4.18 (m, 1H), 4.18-4.67 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.17-7.31 (m, 5Н); M8 m/z 359
(М+Н)+.
Стадия 3. (28,48)-Метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-
ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Рацемический транс-метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,82 г, 2,28 ммоль) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralcel IC, подвижная фаза гептан/IPA 80/20 при 40°С, что давало в результате (28,48)-метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,361 г, 1,01 ммоль).
Стадия 4. 5-((28, 48)-2-(2-Метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Начиная с (28,48)-метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-
ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,361 г, 1,01 ммоль) и следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение (0,21 г, 69%). 1H ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.24 (m, 7H), 1.45 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.217.36 (m, 4H); [a]20D=+66,7 (МеОН/Н2О 1:1, с=1); HRM8 рассчитано для [C18H25N2O2]+: 301,1916; найдено:
301,1888.
Пример 19. 5-((2R,48)-2-(2-Метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он. Стадия 1. цис-Метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение получали, как описано в примере 1, стадия 2, начиная с цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-1-карбоксилата (2,38 г, 6,11 ммоль), что давало в результате цис-метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,93 г, 42%). 1Н ЯМР (500 МГц, cdcl3) 5 1.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.53-1.67 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 1H),
5.63 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.30 (m, 4Н); M8 m/z 359 (М+Н)+.
Стадия 2. (2R,48)-Метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Рацемический цис-метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,93 г, 2,59 ммоль) подвергали хиральному разделению с использованием Chiralcel IC, подвижная фаза гептан/IPA 80/20 при температуре 40°С, что давало в результате (2R,48)-метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,432 г, 1,21 ммоль).
Стадия 3. 5-((2R,48)-2-(2-Метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Начиная с (2R,4 8)-метил-2-(2-метил-2-фенилпропил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,432 г, 1,21 ммоль) и следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 4, получали указанное в заголовке соединение (0,16 г, 43%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.08 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.34 (m, 4H), 1.46 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 2H); [a]20D=+57,9 (МеОН/Н2О 1:1, с=1); HRM8 рассчитано для [C18H25N2O2]+: 301,1916; найдено: 301,1892.
Пример 20. 5-((2R,48)-2-(Циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. Метил-2-(циклогексилметил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Этилкалия малонат (1,75 г, 10,3 ммоль) и MgCl2 (0,665 г, 6,88 ммоль) добавляли в сухой THF (50 мл). Реакционную колбу энергично встряхивали 4 ч при 50°С (колба 1). 2-(Циклогексилметил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,95 г, 6,88 ммоль) (ссылочное соединение 8) и карбонилдиимидазол (1,34 г, 8,26 ммоль) добавляли в сухой THF (50 мл) при 5°С (колба 2). Содержимое колбы 2 добавляли в колбу 1 при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали для того, чтобы удалить большую часть THF. Неочищенное вещество распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу выделяли, сушили с помощью Mg8O4, фильтровали через Celite(r) и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной колоночной хроматографии с использованием аппарата Biotage. Градиентная элюция с использованием смеси этилацетат-гептан, начиная с 1585 и заканчивая 40-60, давала в результате транс-метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,38 г, 16%) и цис-метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,28 г, 53%). транс-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 0.88 (d, 2H), 0.99-1.32 (m, 8H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.68 (dd, 8H), 2.80 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.93-4.21 (m, 3H), 4.47 (d, 1H). цис-Изомер 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 0.72-0.95 (m, 2H), 1.04-1.31 (m, 8H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.53-1.69 (m, 6H), 1.70-1.92 (m, 3H), 2.02 (dt, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.95-3.07 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.09-4.21 (m, 3H).
Стадия 2. (2R,48)-Метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор метил-2-(циклогексилметил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 4,2 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли к раствору NaOH (221 мг, 5,5 ммоль) в МеОН/Н2О (4 мл/0,25 мл) при -30°С. Через 10 мин добавляли гидроксиламин-HCl (0,59 г, 8,5 ммоль) и NaOH (0,339 г, 8,5 ммоль) в МеОН (5 мл) и Н2О (5 мл). Перемешивание продолжали при -30°С в течение 30 мин. Реакционный раствор вливали в 6 М HCl (6 мл) при 80°С и нагревали в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу выделяли, сушили с помощью Na28O4, фильтровали через Celite(r) и растворитель выпаривали. Неочищенный 1,7 г. В результате очистки с использованием хроматографии с обращенной фазой получали 0,3 г, выход 22%. Хиральное разделение с использованием Chiralcel OJ, подвижная фаза гептан/этанол 80/20 при 40°С, давало (2R,48)-метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,11 г). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 0.91 (d, 2H), 1.06-1.39 (m, 5H), 1.68 (dt, 7H), 1.85 (s, 2Н), 1.94 (s, 1H), 2.99 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.11 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 5.60 (s, 1H). [a]20D=+3,2 (MeCN, с=1).
Стадия 3. 5-((2R,48)-2-(Циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
HBr (33% в уксусной кислоте) (7 мл) добавляли в реакционную колбу, содержащую (2R,48)-метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,11 г, 0,34 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. В результате очистки с использованием препаративной HPLC (рН 11, маленькая колонка, образец растворяли в смеси метанол/вода (50/50), градиент 0-40, 20 мин) получали указанное в заголовке соединение (62 мг, выход 69%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 0.94 (s, 2H), 1.18 (s, 1H), 1.27 (s, 2H), 1.35-1.55 (m, 3H), 1.57-1.80 (m, 6H), 2.01 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 5.53 (s, 1H).
Пример 21. 5-((2R,4R)-2-(Циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. (2R,4R)-Метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,48)-метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор цис-метил-2-(циклогексилметил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилата из получения, описанного в примере 20, стадия 1 (1,28 г, 3,62 ммоль, в МеОН (3 мл), добавляли по кап
лям к раствору NaOH (0,159 г) в МеОНЛ-^O (3 мл/0,2 мл) при -30°С. После перемешивания в течение 10 мин добавляли раствор гидроксиламина гидрохлорида (0,50 г, 7,24 ммоль) и NaOH (0,29 г, 7,24 ммоль) в смеси метанол/вода (5 мл/5 мл) при -30°С. Перемешивание продолжали в течение 30 мин при -30°С. Раствор добавляли по каплям к HCl (6 М) при 80°С. Перемешивали 30 мин при 80°С. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу выделяли, сушили с помощью Na28O4, фильтровали через Celite(r) и растворитель выпаривали. В результате кислотной хроматографии с обращенной фазой, градиент от 35 до 75% ацетонитрила, получали цис-метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,62 г, 53,1%). Хиральное разделение с использованием Chiralpac IC, подвижная фаза гептан/изопропиловый спирт 80/20 при температуре 40°С, давало (2R,4R)-метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,28 г), ее 98,5% и (28,48)-метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,27 г), е.е 98,5%. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3, RR) 5 0.67-0.88 (m, 2H), 0.981.20 (m, 5H), 1.28 (dd, 1H), 1.56 (dd, 5H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H), 4.15 (р, 1H), 5.65 (d, 1H). [a]20D=-30,7 (MeCN, с=1). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3, 88) 5 0.70-0.87 (m, 2H), 0.97-1.20 (m, 5H), 1.28 (dd, 1H), 1.51-1.65 (m, 5H), 1.77-1.85 (m, 2Н), 1.962.05 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H), 4.15 (р, 1H), 5.65 (d, 1H). [a]20D=+29,9 (MeCN, с=1).
Стадия 2. 5-((2R,4R)-2-(Циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
HBr (33% в уксусной кислоте) (5 мл) добавляли к (2R,4R)-метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилату (0,28 г, 0,87ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. Очистка с использованием PrepLC (рН 11, маленькая колонка, без "сэндвич"-введения, образец растворяли в смеси метанол/вода (50/50), градиент 15-55, 20 мин). Получали указанное в заголовке соединение (57 мг, 25%). 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 0.78-0.95 (m, 2H), 1.17 (dd, 3H), 1.28-1.48 (m, 4H), 1.63 (dd, 6Н), 2.04 (d, 1H), 2.12 (d, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.13 (s, 1H), 3.31 (d, 1H), 5.40 (s, 1Н).
Пример 22. 5-((28,48)-2-(Циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
HBr (33% в уксусной кислоте) (5 мл) добавляли к (28,48)-метил-2-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилату из способа получения, описанного в примере 21, стадия 1 (0,27 г, 0,85 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. В результате очистки с использованием PrepLC (рН 11, маленькая колонка, образец растворяли в смеси ацетонитрил/вода (40/60), градиент 15-55, 20 мин) получали указанное в заголовке соединение (75 мг, 33%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 0.80-0.95 (m, 2H), 1.03-1.27 (m, 3H), 1.29-1.47 (m, 4H), 1.531.72 (m, 6H), 2.05 (d, 1H), 2.13 (d, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.97 (td, 1H), 3.13 (s, 1H), 3.31 (d, 1H), 5.40 (s,
1H).
Пример 23. 5-((2R,48)-2-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат и цис-метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат.
2-(3,4-Дифторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (5,655 г, 18,90 ммоль) (ссылочное соединение 9) растворяли в THF (60 мл) и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (4,60 г, 28,34 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 ч (колба 1). В отдельной колбе суспендировали калиевую соль 3-этокси-3-оксопропановой кислоты (6,47 г, 37,79 ммоль) и хлорид магния (3,60 г, 37,79 ммоль) в THF (60 мл) и перемешивали с очень большой магнитной мешалкой при 50°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Белую суспензию в колбе 2 затем добавляли в колбу 1. Густую белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления 3 М HCl до рН 1. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли EtOAc (250 мл) и воду, встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (200 мл), нас. NaHCO3 (200 мл), рассолом (200 мл), сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 10% EtOAc в гептане за 2 CV, затем от 10 до 40% EtOAc в гептане за 9 CV. Получали цис-метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (5,23 г, 74,9%) и транс-метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,502 г, 7,19%). цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.23-1.30 (m, 3H), 1.74-2.18 (m, 3H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 3.24-3.37 (m, 1H), 3.44 (d, 2Н), 3.65 (s, 3H), 4.05-4.22 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.85-4.98 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.057.14 (m, 1H). M8 m/z 370 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.23-1.32 (m, 3H), 1.51-2.02 (m, 3H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.144.33 (m, 1H), 5.47-5.66 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 1H). M8 m/z 370 (M+H)+
Стадия 2. цис-Метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (5,23 г, 14,16 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл) и охлаждали до -40°С. Добавляли гидроксид натрия (3,73 мл,
14,16 ммоль), растворенный в воде (5,00 мл), и реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 40 мин. Добавляли гидроксиламин (0,868 мл, 14,16 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3,5 ч при -40°С. Реакционную смесь затем добавляли в предварительно нагретый до 80°С раствор 6 М хлористого водорода (73,2 мл, 438,95 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Растворитель концентрировали в вакууме. Добавляли DCM (200 мл) и воду (150 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (150 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью фазоразделителя и упаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil С8 (10 мкм 250x50 в.д. мм), используя градиент 20-60% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2 в течение 25 мин со скоростью потока 100 мл/мин. цис-Метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,41 г, 71,2%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 1.81-1.88 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.09-4.18 (m, 1H), 5.02-5.08 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.866.92 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H). M8 m/z 339 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (3,41 г, 10 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Lux Cell2 (250x30), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: 15% МеОН в СО2 (175 бар (17,5 МПа)), скорость потока 130 мл/мин, температура 40°С) с получением (2R,48)-метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,70 г, 50%), хиральная чистота 99,0% ее, оптическое вращение [a]20D=+49,9 (ацетонитрил, с=1). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.81-1.87 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.10-4.16 (m, 1H), 5.03-5.08 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H).
Стадия 4. 5-((2^48)-2-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,7 г, 5,03 ммоль) растворяли в бромисто-водородной кислоте (33% в АсОН, 25 мл, 151,92 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 в.д. мм), используя градиент 5-30% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 25 мин со скоростью потока 100 мл/мин. Соединение снова очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 в.д. мм), используя градиент 0-30% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 25 мин со скоростью потока 100 мл/мин. 5-((2R,48)-2-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (0,923 г, 65,5%) выделяли в виде белого твердого вещества.1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.66-1.76 (m, 2H), 2.09 (d, 1H), 2.19 (d, 1H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.28-3.35 (omitted signals), 3.90-3.95 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H). HRM8 рассчит. для [C14H14F2N2O2+H]+: 281,1101. Найдено: 281,1106.
Пример 24. 5-(транс-2-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (502 мг, 1,36 ммоль) (из примера 23, стадия 1) растворяли в МеОН (5 мл) и охлаждали до -40°С. Добавляли гид-роксид натрия (0,358 мл, 1,36 ммоль), растворенный в воде (0,500 мл), и реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Добавляли гидроксиламин (0,083 мл, 1,36 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3,5 ч при -40°С. Реакционную смесь затем добавляли к предварительно нагретому до 80°С раствору хлористого водорода (7,02 мл, 42,13 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли DCM (50 мл) и воду (50 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили с помощью фазо-разделителя и упаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 в.д. мм), используя градиент 20-60% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2 в течение 25 мин со скоростью потока 100 мл/мин. транс-Метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (242 мг, 52,6%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 1.60-1.72 (m, 1H), 1.94 (d, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.78-2.94 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (s, 1H), 5.51-5.71 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H). M8 m/z 337 (М-Н)-.
Стадия 2. 5-(транс-2-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
транс-Метил-2-(3,4-дифторфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (242 мг, 0,72 ммоль) растворяли в бромисто-водородной кислоте (33% в АсОН, 4 мл, 24,31 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: Agilent, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2% NaH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18 5 мкМ OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (137 мг, 68%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.74-1.81
(m, 2H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.81 (dt, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H). HRM8 рассчит. для
[C14H14F2N2O2+H]+: 281,1101. Найдено: 281,1114.
Пример 25. 5-((2R,48)-2-(4-Фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(4-Фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (8,4 г, 29,86 ммоль) (ссылочное соединение 10) растворяли в метил-THF (120 мл) и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (7,26 г, 44,80 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (9,15 г, 53,75 ммоль) суспендировали в метил-THF (120 мл) и добавляли хлорид магния (5,12 г, 53,75 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 3 ч с использованием очень большой магнитной мешалки (колба 2). Суспензию бежевого цвета в колбе 1 теперь добавляли к белой суспензии в колбе 2. Полученную суспензию бежевого цвета перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 23 ч. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3 М HCl (50 мл) и добавляли МТВЕ (200 мл) и воду (70 мл). Фазы разделяли и органическую фазу экстрагировали водой (30 мл), нас. NaHCO3 (30 мл) и водой (30 мл), сушили над безводным Na28O4 и упаривали. Диастереоизомеры разделяли на Biotage (от 20 до 55% EtOAc в гептане, 8 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г) с получением транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилата (1,26 г, 12%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилата (6,58 г, 62%) в виде бесцветных масел. цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.27 (t, 3H), 1.83-2.14 (m, 3H), 2.27 (ddd, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.26-3.50 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.10-4.22 (m, 3H), 4.93-5.01 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2Н), 7.14-7.22 (m, 2Н). M8 m/z 352 (М+Н)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.18-1.33 (m, 3H), 1.50-1.89 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.08-4.30 (m, 3H), 5.50-5.69 (s, br., 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 2H). M8 m/z 350 (M-H)-.
Стадия 2. цис-Метил-2-(4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилат (6,58 г, 18,7 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл) и охлаждали до -40°С в атмосфере азота. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,749 г, 18,73 ммоль), растворенный в воде (5,00 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 1,148 мл, 18,73 ммоль) в течение 8 мин. Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч 20 мин. Смесь переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (94 мл, 561,80 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли DCM/воду. Фазы разделяли и органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением 5,8 г желтого твердого вещества. 2,9 г этого твердого вещества очищали с использованием препаративной HPLC посредством 3 инжекций на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 в.д. мм), используя градиент 30-75% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/НОАс 95/5/0,2 в течение 15 мин со скоростью потока 100 мл/мин. Получали цис-метил-2-(4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,7 г, 28%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.79-1.90 (m, 1H), 2.08-2.40 (m, 3H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.15 (ddd, 1H), 5.05-5.14 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.92-7.02 (m, 2Н), 7.107.18 (m, 2Н). M8 m/z 321 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(4-фторфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,7 г, 5,3 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralcel OJ (250x50), размер частиц 20 мкм, подвижная фаза: EtOH, скорость потока 118 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (860 мг, 50%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+57,0 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(4-Фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,86 г, 2,68 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 15,52 мл, 88,60 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: Agilent, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2% NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18 5 мкМ OBD 19x150 мм) и на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x19 в.д. мм), используя градиент 0-30% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин со скоростью потока 19 мл/мин. Выделяли 5-((2R,48)-2-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (167 мг, 23%). 1Н ЯМР (400 МГц, DM8O) 5 1.27-1.53 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 2H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 5.67-5.77 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C14H15FN2O2+H]+: 263,1196. Найдено: 263,1201.
Пример 26. 5-(транс-2-(4-Фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилат (1,26 г, 3,59 ммоль) (из примера 25, стадия 1) растворяли в МеОН (50 мл) и охлаждали до -40°С в атмосфере азота. В течение 5 мин добавляли гидроксид натрия (0,143 г, 3,59 ммоль), растворенный в воде (5,00 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гид-роксиламин (50 мас.% в воде, 0,220 мл, 3,59 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч 20 мин. Смесь переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (17,93 мл, 107,58 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли DCM/воду. Фазы разделяли и органическую фазу пропускали через фазо-разделитель и упаривали с получением транс-метил-2-(4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 95%) в виде коричневого твердого вещества, 1,1 г. M8 m/z 321
(М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(4-Фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(4-фторфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (0,3 г, 0,94 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 6 мл, 34,26 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: Agilent, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2% NaH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18 5 мкМ OBD 19x150 мм). Выделяли 5-(транс-2-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (54 мг, 22%). 1H ЯМР (400 МГц, DM8O) 5 1.75-2.10 (m,
4H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H),
7.36-7.43 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C14H15FN2O2+H]+: 263,1196. Найдено: 263,1201. Пример 27. 5-((2R,48)-2-(4-Хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(4-Хлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (3,49 г, 11,72 ммоль) (ссылочное соединение 11) растворяли в метил-THF (120 мл), затем добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (2,85 г, 17,58 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (3,59 г, 21,10 ммоль) суспендировали в метил-THF (120 мл), затем добавляли хлорид магния (2,009 г, 21,10 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 3 ч, используя большую магнитную мешалку (колба 2). Содержимое колбы 1 переносили в колбу 2. Полученную белую суспензию перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl, затем добавляли МТВЕ (50 мл) и воду (50 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали водой, нас. NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали с получением слегка желтого масла. Остаток очищали посредством автоматизированной колоночной хроматографии на Biotage (340 г) с помощью градиента 20-60% EtOAc в н-гептане (8 CV) с получением транс-метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (205 мг, 5%) и цис-метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (2,27 г, 53%). цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.21-1.32 (m, 3H), 1.82-2.15 (m, 3H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 1H), 3.26-3.49 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.06-4.22 (m, 3H), 4.91-4.99 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 2Н), 7.24-7.31 (m, 2Н). M8 m/z 366 (М-Н)-. транс-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.16-1.33 (m, 3H), 1.47-2.02 (m, 3H), 2.43-2.70 (m, 2H), 2.75-2.91 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00-4.39 (m, 3H), 5.45-5.71 (s, br., 1H), 7.14 (d, 2Н), 7.29-7.35 (m, 2Н).
M8 m/z 368 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,11 г, 5,74 ммоль) растворяли в МеОН (24 мл) и охлаждали до -40°С в атмосфере азота. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (1,687 мл, 5,74 ммоль) и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,352 мл, 5,74 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (29,5 мл, 177,26 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли DCM/воду. Фазы разделяли и органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением белого твердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil С8 (10 мкм 250x50 в.д. мм), используя градиент 10-60% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 30 мин со скоростью потока 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (923 мг, 47%). M8 m/z 337 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (923 мг, 2,75 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Repro8il (250x50), размер частиц 8 мкм, подвижная фаза: EtOH, скорость потока 100 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (447 мг, 48%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+67,7 (ацетонитрил, с=1). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.79-1.89 (m, 1H), 2.07-2.40 (m, 3H), 3.01-3.11 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.10-4.19 (m, 1H), 5.07 (dd, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H) и (28,4R)-метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (458 мг, 49%), хиральная чистота 99,6% ее, оптическое вращение [a]20D=-67,6 (ацетонитрил, с=1). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.79-1.88 (m, 1H), 2.07-2.38 (m,
3H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.11-4.18 (m, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(4-Хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,447 г, 1,33 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10,46 мл, 59,73 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2% NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18 5 мкМ OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (233 мг, 63%). 1H ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.32 (q, 1H), 1.44 (dq, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.71 (dt, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C14H15ClN2O2+H]+:
279,0900. Найдено: 279,0905.
Пример 28. 5-((28,4R)-2-(4-Хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,4R)-Метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,458 г, 1,36 ммоль) (из примера 27, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10,72 мл, 61,20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2% NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18 5 мкМ OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (198 мг, 52%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.32 (q, 1H), 1.44 (dq, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H), 2.71 (dt, 1H), 2.84 (tt, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 4H). HRM8 рассчитано для [C14H15ClN2O2+H]+: 279,0900. Найдено: 279,0887.
Пример 29. 5-(транс-2-(4-Хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
транс-Метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (184 мг, 0,50 ммоль) (из примера 27, стадия 1) растворяли в МеОН (2 мл) и охлаждали до -40°С в атмосфере азота. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,147 мл, 0,50 ммоль) и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,031 мл, 0,50 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (2,58 мл, 15,46 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли DCM/воду. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением неочищенного транс-метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силата (155 мг, 92%) в виде слегка желтого масла. M8 m/z 337 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(4-Хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(4-хлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (155 мг, 0,46 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 3,63 мл, 20,71 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2% NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18 5 мкМ OBD 19x 150 мм) с получением 5-(транс-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (23,5 мг, 18%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.74-1.83 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.70 (dt, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 5.89-5.98 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C14H15ClN2O2+H]+:
279,0900. Найдено: 279,0889.
Пример 30. 5-((2R,48)-2-(3-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат.
1-(Метоксикарбонил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,479 г, 4,46 ммоль) (ссылочное соединение 12) растворяли в метил-THF (50 мл), затем добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (1,086 г, 6,70 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (1,368 г, 8,04 ммоль) суспендировали в метил-THF (50,0 мл), затем добавляли хлорид магния (0,765 г, 8,04 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 3 ч с использованием большой магнитной мешалки (колба 2). Содержимое колбы 1 переносили в колбу 2. Полученную белую суспензию перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl, затем добавляли МТВЕ (50 мл) и воду (50 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали водой, нас. NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и упаривали с получением слегка желтого масла. Остаток очищали посредством автоматизированной колоночной хроматографии на Biotage (340 г) с помощью градиента 20-55% EtOAc в н-гептане (8 CV) с получением транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (157 мг, 9%) и цис-метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилата (679 мг, 38%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.27 (m, 3H), 1.75-2.20 (m, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 1H), 3.26-3.48 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.05-4.21 (m, 3H), 4.91-5.04 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 4H). M8 m/z 402 (М+Н)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.16-1.32 (m, 3H), 1.46-2.09 (m, 4H), 2.482.90 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.02-4.42 (m, 3H), 5.65 (s, br., 1H), 7.36-7.56 (m, 4H). M8 m/z
402 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (679 мг, 1,69 ммоль) растворяли в МеОН (8 мл) и охлаждали до -40°С в атмосфере азота. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,498 мл, 1,69 ммоль), растворенный в воде (0,800 мл), и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,104 мл, 1,69 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (8,71 мл, 52,27 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли DCM/воду. Фазы разделяли и органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением белого твердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 в.д. мм), используя градиент 10-60% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2 в течение 30 мин со скоростью потока 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (311 мг, 50%).
M8 m/z 371 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пипе-ридин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фе-нил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбок-силат (311 мг, 0,84 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak IC (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/IPA 40/60, скорость потока 12 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилата (155 мг, 50%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+54,4 (ацетонитрил, с=1). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.78-1.90 (m, 1H), 2.08-2.42 (m, 3H), 3.01-3.13 (m, 1H), 3.34-3.48 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.09-4.22 (m, 1H), 5.08-5.19 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 7.31-7.50 (m, 4H) и (28^)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (152 мг, 49%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=-55,7 (ацетонитрил, с=1), 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.801.90 (m, 1H), 2.11-2.32 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.124.21 (m, 1H), 5.11-5.17 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 4H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,155 г, 0,42 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 3,30 мл, 18,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2% NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18 5 мкМ OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (43 мг, 33%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.35 (q, 1H), 1.47 (dq, 1H), 1.87 (d, 1H), 2.00 (d, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H),
7.71 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H15F3N2O2+H]+313,1164. Найдено: 313,1144. Пример 31. 5-((28,4R)-2-(3-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он. (28,4R)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-
карбоксилат (0,152 г, 0,42 ммоль) (из примера 30, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 3,30 мл, 18,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: Frac-tionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2% NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18 5 мкМ OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (28 мг, 22%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.35 (q, 1H), 1.47 (qd, 1H), 1.87 (d, 1H), 2.00 (d, 1H), 2.73 (dt, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.71 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H15F3N2O2+H]+: 313,1164. Найдено: 313,1158.
Пример 32. 5-(транс-2-(3-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пипе-ридин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат (157 мг, 0,39 ммоль) (из примера 30, стадия 1) растворяли в МеОН (2 мл) и охлаждали до -40°С в атмосфере азота. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,115 мл, 0,39 ммоль), растворенный в воде (0,200 мл), и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. Добавляли в течение 8 мин гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,024 мл, 0,39 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч 15 мин. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (2,014 мл, 12,09 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли DCM/воду. Фазы разделяли и органическую фазу пропускали через фазоразделитель и упаривали с получением неочищенного транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (128 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. M8 m/z 371 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(3-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3 -(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,128 г, 0,35 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 2,72 мл, 15,55 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2% NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18 5 мкМ OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (31 мг, 28%). 1H ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.77-1.86 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.71 (dt, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H),
7.72 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H15F3N2O2+H]+: 313,1164. Найдено: 313,1153. Пример 33. 5-((2R,48)-2-(4-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат.
1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (5,629 г, 16,99 ммоль) (ссылочное соединение 13) растворяли в метил-THF (120 мл) и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (4,13 г, 25,49 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3 ч 45 мин (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (5,21 г, 30,58 ммоль) суспендировали в метил-THF (120 мл) и добавляли хлорид магния (2,91 г, 30,58 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 3,5 ч, используя очень большую магнитную мешалку (колба 2). Бежевую суспензию из колбы 1 добавляли к белой суспензии в колбе 2. Полученную бежевую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 23 ч. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и добавляли МТВЕ и воду. Фазы разделяли и органическую фазу экстрагировали водой, насыщ. NaHCO3 и водой. Органический слой выпаривали и следы воды азеотропно удаляли посредством MeCN с получением коричневого масла. Диастереоизомеры разделяли за 2 раза на Biotage (от 20 до 55% EtOAc в гептане, 8 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г). транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,474 г, 7%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (3,532 г, 52%) выделяли в виде бесцветных масел. цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.26 (t, 3H), 1.72-2.22 (m, 3H), 2.29 (ddd, 1H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.29-3.49 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.07-4.23 (m, 3H), 4.92-5.06 (m, 1H), 7.32 (d, 2Н), 7.58 (d, 2Н). M8 m/z 402 (М+Н)+. транс-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.13-1.26 (m, 3H), 1.43-1.60 (m, 1H), 1.64-1.85 (m, 1H), 1.95 (dt, 1H), 2.44-2.61 (m, 2H), 2.73-2.85 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.994.36 (m, 3H), 5.59 (br. s, 1H), 7.28 (d, 2Н), 7.56 (d, 2Н). M8 m/z 402 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат
(2,307 г, 5,75 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и под азотом охлаждали до -40°С. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,230 г, 5,75 ммоль), растворенный в воде (2 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,352 мл, 5,75 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч 20 мин. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением желтого твердого вещества. Соединение очищали препаративной HPLC посредством 3 инжекций на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-25% аце-тонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (1,682 г, 79%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.83-1.94 (m, 1H), 2.16-2.29 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.51 (ddd, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.12 (ddd, 1H), 5.10-5.22 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (d, 2H). M8 m/z 371 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пипери-дин-1-карбоксилат и (2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фе-нил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбок-силат (1,682 г, 4,54 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak IA (250x30), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: 15% МеОН в СО2 (175 бар (17,5 МПа)), скорость потока 130 мл/мин, температура 40°С) с получением (2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (580 мг, 34%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [а]%=+53,3(ацетонитрил, с=1), и (28,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (591 мг, 35%), хиральная чистота 98,8% ее, оптическое вращение [a]20D=-74,2 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(4-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (580 мг, 1,57 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 12 мл, 68,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (341 мг, 70%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.68-1.79 (m, 2H), 2.10 (d, 1H), 2.21 (d, 1H), 2.98-3.10 (m, 2H), 3.35 (d, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.66 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H15F3N2O2+H]+: 313,1164. Найдено:
313,1150.
Пример 34. 5-((28,4R)-2-(4-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,4R)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (591 мг, 1,60 ммоль) (из примера 33, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 12 мл, 68,52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 24 ч добавляли дополнительное количество бромистого водорода (33% в уксусной кислоте, 5 мл, 28,55 ммоль) и взаимодействие продолжали при комнатной температуре в течение в общей сложности 1,5 суток. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (337 мг, 67%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.69-1.78 (m, 2H), 2.09 (d, 1H), 2.21 (d, 1H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.66 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H15F3N2O2+H]+: 313,1164. Найдено: 313,1156.
Пример 35. 5-(транс-2-(4-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пипе-ридин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,467 г, 1,16 ммоль) (из примера 33, стадия 1) растворяли в МеОН (4 мл) и под азотом охлаждали до -40°С. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,047 г, 1,16 ммоль), растворенный в воде (0,4 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,071 мл, 1,16 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3,5 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (6 мл, 36,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазо-разделитель и выпаривали с получением неочищенного транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,432 г, количеств.) в виде желтого масла. M8
m/z 371 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(4-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-кар-боксилат (148 мг, 0,40 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 3 мл, 17,13 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (50 мг, 40%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.75-1.83 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.70 (dt, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.093.15 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.64 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H15F3N2O2+H]+: 313,1164. Найдено: 313,1166.
Пример 36. 5-((2R,48)-2-(3-трет-Бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. Метил-2-(3-трет-бутилфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(3-трет-Бутилфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,73 г, 8,55 ммоль) (ссылочное соединение 14) растворяли в метил-THF (40 мл) и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (2,079 г, 12,82 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 2 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (2,62 г, 15,39 ммоль) суспендировали в метил-THF (60 мл) и добавляли хлорид магния (1,465 г, 15,39 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 3 ч, используя очень большую магнитную мешалку (колба 2). Бежевую суспензию из колбы 1 затем добавляли к белой суспензии в колбе 2. Полученную бежевую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 23 ч. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 0,5 М HCl (100 мл) и добавляли МТВЕ (200 мл). Фазы разделяли и органическую фазу экстрагировали водой (30 мл), насыщ. NaHCO3 (30 мл) и водой (30 мл), сушили над безводным Na28O4 и выпаривали с получением неочищенного метил-2-(3 -трет-бутилфенил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилата (3,14 г, 95%) в виде коричневого масла.
Стадия 2. цис-Метил-2-(3-трет-бутилфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Метил-2-(3-трет-бутилфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (3,14 г, 8,06 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 5 мин добавляли гидро-ксид натрия (0,322 г, 8,06 ммоль), растворенный в воде (5,00 мл), и бесцветную смесь продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,494 мл, 8,06 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -55°С в течение 6 ч 30 мин. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (60 мл, 360,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением коричневого масла. Неочищенное вещество очищали посредством препаративной HPLC посредством 3 инжекций на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 40-85% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/НОАс 95/5/0,2 в течение 25 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(3 -трет-бутилфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (690 мг, 24%).1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.29 (s, 9H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 2Н). M8 m/z 359 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3-трет-бутилфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3 -трет-бутилфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (690 мг, 1,93 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Repro8il (250x50), размер частиц 8 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 40/60, скорость потока 118 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3-трет-бутилфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (340 мг, 49%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+55,8 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3-трет-Бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3-трет-бутилфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силат (0,340 г, 0,95 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 5,49 мл, 31,35 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3-трет-бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (107 мг, 37%). 1H ЯМР (400 МГц, dmso) 5 1.26 (s, 9H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 7.13-7.29 (m, 3H), 7.37 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C18H24N2O2+H]+: 301,1916. Найдено: 301,1909.
Пример 37. 5-(транс-2-(4-трет-Бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он. Стадия 1. транс-Метил-2-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
Хлорид магния (5,38 г, 56,51 ммоль) и 3-этокси-3-оксопропаноат калия (9,62 г, 56,51 ммоль) суспендировали в метил-THF (100 мл) и нагревали до 50°С под азотом в течение 18 ч, используя очень большую мешалку, затем охлаждали до комнатной температуры (колба 1). В отдельной колбе под азотом к суспензии 2-(4-трет-бутилфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (9,5 г, 29,74 ммоль) (ссылочное соединение 15) в метил-THF (100 мл) добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (7,23 г, 44,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч (колба 2). Затем содержимое колбы 2 переносят в колбу 1 с помощью иглы для переноса. Промывают метил-THF (30 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли 3,8 М HCl (прибл. 150 мл) и полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 2 ч. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой, насыщ. NaHCO3 и рассолом, затем сушили над Mg8O4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью Biotage двумя равными порциями (колонка Biotage(r)
KP-8IL 340 г, 1 CV 20% EtOAc в гептанах, затем от 20 до 60% за 7 CV). транс-Метил-2-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,09 г, 9,4%) выделяли в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.22-1.31 (m, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.50-1.99 (m, 4H), 2.502.96 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.08-4.23 (m, 3H), 5.46-5.71 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.34-7.40 (m,
2H).
Стадия 2. транс-Метил-2-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,09 г, 2,80 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и охлаждали до -40°С. В течение 1 мин добавляли гидроксид натрия (0,112 г, 2,80 ммоль), растворенный в воде (1,2 мл), и полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Затем в течение 1 мин добавляли гидроксиламин (50% в воде, 0,178 мл, 2,91 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры. Метанол выпаривали, затем добавляли воду. Три раза экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и выпаривали. Неочищенный транс-метил-2-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (910 мг, 90%) выделяли в виде не совсем белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.32 (s, 9H), 1.46-2.23 (m, 3H), 2.46-3.05 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.98-4.43 (m, 1H), 5.48-5.72 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2Н). M8 m/z 359 (М+Н)+.
Стадия 3. 5-(транс-2-(4-трет-Бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,26 г, 0,73 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 5 мл, 71,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(4-трет-бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (182 мг, 84%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.23 (s, 9H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.71 (td, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H). HRM8 рассчитано для [C18H24N2O2+H]+: 301,1916. Найдено: 301,1919.
Пример 38. 5-((2R,48)-2-(4-(Метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат.
1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,756 г, 13,93 ммоль) растворяли в метил-THF (70 мл) и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (3,39 г, 20,90 ммоль). Образовывался густой белый осадок. Добавляли метил-THF (70,0 мл) и суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 6 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (4,74 г, 27,86 ммоль) суспендировали в метил-THF (70,0 мл) и добавляли хлорид магния (2,65 г, 27,86 ммоль). Нагревали при 50°С под азотом в течение 6 ч (колба 2). Белую суспензию из колбы 2 затем добавляли к густой белой суспензии в колбе 1. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Температуру повышали до 50°С в течение 6 ч. Добавляли дополнительное количество 3-этокси-3-оксопропаноата калия (4,74 г, 27,86 ммоль) и хлорида магния (2,65 г, 27,86 ммоль) в MeTHF (15 мл) вместе с диоксаном (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3 М HCl. Органическую фазу промывали водой (2x400 мл), насыщ. NaHCO3 (400 мл), рассолом (400 мл), сушили с помощью Na28O4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 50% EtOAc в гептане за
2 CV, а затем от 50 до 80% EtOAc в гептане за 10 CV. Выделяли цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (2,70 г, 47,1%) и транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,505 г, 8,81%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 1.25 (t, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.23-2.32 (m,
1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.10-4.21 (m, 3H),
4.95-5.04 (m, 1H), 7.40 (d, 2Н), 7.88 (d, 2Н). M8 m/z 410 (М-Н)-. транс-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.23(t, 3H), 1.12-2.26 (m, 3H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.83(td, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.40-3.48 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.07-4.38 (m, 1H), 4.15 (q, 2Н), 5.49-5.77 (m, 1H), 7.41 (d, 2Н), 7.93 (d, 2Н). M8 m/z 412 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-
ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат (2,6 г, 6,32 ммоль) суспендировали в МеОН (100 мл). Добавляли DCM (40 мл) и реакционную смесь охлаждали до -40°С. Добавляли 3,8 М гидроксид натрия (1,663 мл, 6,32 ммоль) в воде (10,00 мл) и реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Добавляли гидроксиламин (50% в воде, 0,387 мл, 6,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем добавляли к предварительно нагретому до 80°С раствору 6 М хлористого водорода (63,2 мл, 379,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли DCM (250 мл) и воду (250 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 15-45% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,200 г, 49,9%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.85-1.91 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 2Н), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.00-3.13 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.13-4.19 (m, 1H), 5.20 (t, 1H), 5.47 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.83 (d, 2H). M8 m/z 381 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-кар-боксилат (1,200 г, 3,16 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Repro8il (250x50), размер частиц 8 мкм, подвижная фаза: EtOH, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (536 мг, 45%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+59,5 (ацетонитрил, с=1). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.78-1.85 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 2Н), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.333.41 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.07-4.13 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 5.44 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.77 (d, 2H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(4-(Метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (536 мг, 1,41 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 5 мл, 71,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (309 мг, 68%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.39 (q, 1H), 1.49 (dq, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.01 (d, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.85 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H18N2O48+H]+: 323,1065. Найдено: 323,1042.
Пример 39. 5-((транс-2-(4-(Метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-
ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (505 мг, 1,23 ммоль) (из примера 38, стадия 1) суспендировали в МеОН (5 мл) и охлаждали до -40°С. Добавляли 3,8 М гидроксид натрия (0,323 мл, 1,23 ммоль) в воде. Через 20 мин добавляли гидроксиламин (50% в воде, 0,075 мл, 1,23 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем добавляли к предварительно нагретому до 80°С раствору 6 М хлористого водорода (6,14 мл, 36,82 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли DCM (50 мл) и воду (50 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу сушили с помощью фазораз-делителя и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kro-masil C8 (10 мкм, ID 250x20 мм), используя градиент 15-40% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 25 мин с потоком 19 мл/мин. Выделяли транс-метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (301 мг, 64,5%). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.61-1.73 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.66-2.82 (m, 2Н), 2.91 (t, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.12-4.46 (m, 1H), 5.60-5.80 (m, 2H), 7.44 (d, 2Н), 7.95 (d, 2Н). M8 m/z 381 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(4-(Метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (301 мг, 0,79 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 2 мл, 28,55 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (119 мг, 47%). HRM8 рассчитано для [C15H18N2O48+H]+: 323,1065. Найдено: 323,1054.
Пример 40. 5-((2R,48)-2-(6-(Трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-
ил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
1-(Метоксикарбонил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,5 г, 3,76 ммоль) (ссылочное соединение 17) растворяли в метил-THF (80 мл), затем добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (1,098 г, 6,77 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (1,153 г, 6,77 ммоль) суспендировали в метил-THF (80 мл), затем добавляли хлорид магния (0,645 г, 6,77 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 3 ч, используя большую магнитную мешалку (колба 2). Через 3 ч содержимое колбы 1 переносили в колбу 2. Полученную белую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl, затем добавляли МТВЕ (50 мл) и воду (50 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали водой, насыщ. NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и выпаривали с получением слегка желтоватого масла. Продукт загружали на Biotage (340 г) за 1 CV при 20%, а затем градиентом 2060% EtOAc в н-гептане (8 CV). Выделяли транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (70 мг, 5%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,085 г, 72%). цис-Изомер: M8 m/z 403 (М+Н)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.18-1.31 (m, 3H), 1.53-1.72 (m, 1H), 1.821.93 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 2.49-2.69 (m, 2H), 2.82 (dt, 1H), 3.46 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.10-4.40 (m, 3H), 5.72 (s, br., 1H), 7.64-7.77 (m, 2H), 8.63 (s, 1Н). M8 m/z 403 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбок-силат (1,085 г, 2,70 ммоль) растворяли в МеОН (12 мл) и охлаждали до -45°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,793 мл, 2,70 ммоль) и желтый раствор продолжали перемешивать при -45°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,165 мл, 2,70 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -45°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (13,89 мл, 83,32 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин.
Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением белого твердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 10-60% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (160 мг, 16%). M8 m/z 372 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (160 мг, 0,43 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x50 мм), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 50/50, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (74,5 мг, 47%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+32,0 (ацетонитрил, с=0,1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(6-(Трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (74,5 мг, 0,20 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 1,58 мл, 9,03 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (43 мг, 68%), 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.36-1.53 (m, 2H), 1.89 (d, 1H), 2.04 (d, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.90 (tt, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H). HRM8 рассчитано для
[C14H14F3N3O2+H]+: 314,1116. Найдено: 314,1134.
Пример 41. 5-(транс-2-(6-(Трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-кар-боксилат (70 мг, 0,17 ммоль) (из примера 40, стадия 1) растворяли в МеОН (1 мл) и охлаждали до -45°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,051 мл, 0,17 ммоль) и желтый раствор продолжали перемешивать при -45°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 10,66 мкл, 0,17 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -45°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (0,896 мл, 5,38 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением неочищенного транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (60 мг, количеств.) в виде слегка желтоватого
масла. M8 m/z 372 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(6-(Трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (60 мг, 0,16 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 1,27 мл, 7,27 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (11,4 мг, 23%), 1H ЯМР (400 МГц, dmso) 5 1.77-1.99 (m, 3H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.83-2.94 (m, 1H), 3.073.59 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.78 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H14F3N3O2+H]+: 314,1116. Найдено: 314,1122.
Пример 42. 5-((2R,48)-2-(5-трет-Бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. цис-Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(5-трет-Бутилтиофен-2-ил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,125 г, 3,46 ммоль) (ссылочное соединение 18) растворяли в THF (30 мл) и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (0,911 г, 5,62 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 6 ч (колба 1). В отдельной колбе калиевую соль 3-этокси-3-оксопропановой кислоты (1,509 г, 8,82 ммоль) и хлорид магния (0,84 г, 8,82 ммоль) суспендировали в THF (30 мл) и перемешивали с помощью очень большой магнитной мешалки при 50°С под азотом в течение 20 ч (колба 2). Белую суспензию из колбы 2 затем добавляли в колбу 1. Густую белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления 3 М HCl до рН 1. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли МТВЕ (250 мл) и воду, встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (200 мл), насыщ. NaHCO3 (200 мл), рассолом (200 мл), сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент, начиная с 10% EtOAc в гептане за 2 CV, а затем от 10 до 40% EtOAc в гептане за 9 CV. Выделяли цис-метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,963 г, 70,4%). цис-Изомер:
M8 m/z 396 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (963 мг, 2,43 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл) и охлаждали до -40°С. Добавляли NaOH (0,641 мл, 2,43 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,149 мл, 2,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем добавляли к предварительно нагретому до 80°С раствору 6 М HCl (12,58 мл, 75,48 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли DCM (150 мл) и воду (150 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (150 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 35-75% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 25 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (436 мг, 49,1%) выделяли в виде белого твердого вещества. M8 m/z 363 (М-Н)-.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-
ил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4-(3-оксо-2,3-
дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силат (436 мг, 1,2 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x20 мм), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 80/20, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лата (212 мг, 49%), хиральная чистота 98,7% ее, оптическое вращение [a]20D=+3,0 (ацетонитрил, с=1,0), 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.34 (s, 9H), 1.55-1.68 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.49 (d, 1H), 3.12 (s, br., 2H),
3.76 (s, 3H), 4.19 (d, br., 1H), 5.60-5.87 (m, 2H), 6.59-6.69 (m, 2H), и (28^)-метил-2-(5-трет-бутилтиофен-
2-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (210 мг, 48%), хиральная чистота
99,3% ее, оптическое вращение [a]20D=-1,1 (ацетонитрил, с=1,0). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.33 (s, 9H),
1.54-1.66 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 2H), 2.48 (d, 1H), 3.11 (s, br., 2H), 3.74 (s, 3H), 4.17 (d, br., 1H), 5.58-5.85
(m, 2H), 6.58-6.67 (m, 2H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(5-трет-Бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (50 мг, 0,14 ммоль) растворяли в бромисто-водородной кислоте (33% в уксусной кислоте, 1 мл, 6,08 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм), используя градиент 10-50% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 25 мин с потоком 19 мл/мин. 5-((2R,48)-2-(5-трет-Бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (4,00 мг, 9,52%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.36 (s, 9H), 1.99-2.17 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 3.05-3.21 (m, 2H), 3.28-3.37 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 5.70 (d, 1H),
6.77 (d, 1H), 6.93 (d, 1H). HRM8 рассчитано для [C16H22N2O28+H]+: 307,1480. Найдено: 307,1502.
Пример 43. 5-((28,4R)-2-(5-трет-Бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,4R)-Метил-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-
карбоксилат (50 мг, 0.14 ммоль) (из примера 42, стадия 3) растворяли в бромисто-водородной кислоте (33% в АсОН, 1 мл, 6,08 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм), используя градиент 10-50% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 25 мин с потоком 19 мл/мин. 5-((28,4R)-2-(5-трет-Бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (7,00 мг, 16,65%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.36 (s, 9H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.96 (d, 1H).
Пример 44. 5-((2R,48)-2-(2,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. цис-Метил-2-(2,4-дифторфенил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат.
2-(2,4-Дифторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,20 г, 7,35 ммоль) (ссылочное соединение 19) растворяли в метил-THF (70 мл), затем добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (2,146 г, 13,23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 5 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (2,252 г, 13,23 ммоль) суспендировали в метил-THF (70,0 мл), затем добавляли хлорид магния (1,260 г, 13,23 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 5 ч, используя большую магнитную мешалку (колба 2). Через 3 ч содержимое колбы 1 переносили в колбу 2. Полученную белую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl, затем добавляли МТВЕ (50 мл) и воду (50 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали водой, насыщ. NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и выпаривали с получением слегка желтоватого масла. Продукт загружали на Biotage (340 г) с 1 CV EtOAc в гептане (20%), а затем градиентом 20-60% EtOAc в н-гептане (8 CV). Колонку кондиционировали при 20% EtOAc в н-гептане (1 CV). Выделяли цис-метил-2-(2,4-дифторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (870 мг, 32%). M8 m/z 370 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(2,4-дифторфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-(2,4-дифторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (870 мг, 2,36 ммоль) растворяли в МеОН (9 мл) и охлаждали до -45°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,693 мл, 2,36 ммоль) и желтый раствор продолжали перемешивать при -45°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,144 мл, 2,36 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -45°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (12,13 мл, 72,78 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением белого твердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil С8 (10 мкм,
250x50 ID мм), используя градиент 10-60% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(2,4-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (397 мг, 49%). M8 m/z 339 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(2,4-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-(2,4-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (397 мг, 1,17 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x50 мм), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 60/40, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(2,4-дифторфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилата (187 мг, 47%), хиральная чистота 99,1% ее, оптическое вращение [a]20D=+65,0 (ацетонитрил, с=0,5), 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.82-1.92 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.23-2.40 (m, 2Н), 3.01-3.13 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.11-4.21 (m, 1H), 5.16 (dd, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.74-6.83 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 1H).
Стадия 4. 5-((2^48)-2-(2,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(2,4-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (187 мг, 0,55 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 4,36 мл, 24,87 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(2,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (93 мг, 60%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.36 (q, 1H), 1.46 (dq, 1H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.72 (dt, 1H), 2.89 (tt, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H14F2N2O2+H]+: 281,1101. Найдено: 281,1106.
Пример 45. 5-((2R,48)-2-(4-Хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (6,49 г, 20,56 ммоль) (ссылочное соединение 20) растворяли в метил-THF (250 мл), затем добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (5,00 г, 30,83 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (6,30 г, 37,00 ммоль) суспендировали в метил-THF (250 мл), затем добавляли хлорид магния (3,52 г, 37,00 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 3 ч, используя большую магнитную мешалку (колба 2). Через 3 ч содержимое колбы 1 переносили в колбу 2. Полученную белую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl, затем добавляли МТВЕ (50 мл) и воду (50 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали водой, насыщ. NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и выпаривали с получением слегка желтоватого масла. Продукт загружали на Biotage (340 г) за 1 CV 20% EtOAc в гептане с последующим градиентом 20-60% EtOAc в н-гептане (8 CV). Колонку кондиционировали при 20% EtOAc в н-гептане (1 CV). Выделяли транс-метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,5 г, 6%) и цис-метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,31 г, 29%). цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.27 (t, 3H), 1.79-1.99 (m, 2H), 2.032.21 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 3.33-3.51 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.12-4.23 (m, 3H), 4.985.21 (m, 1H), 6.98-7.24 (m, 3H). M8 m/z 386 (М+Н)+. транс-Изомер:1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.22 (t, 3H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.36-2.62 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.104.21 (m, 2H), 4.32 (br, 1H), 5.67 (br, 1H), 7.02-7.14 (m, 3H). M8 m/z 386 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,31 г, 5,99 ммоль) растворяли в МеОН (24 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (1,761 мл, 5,99 ммоль) и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,367 мл, 5,99 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30,8 мл, 185,01 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением слегка желтоватого твердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 10-55% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Затем выделяли цис-метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 47%). M8 m/z 355 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 2,82 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x50), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/IP А 50/50, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (504 мг, 50%), хиральная чистота 99,7% ее. Оптическое вращение [a]20D=+65,5 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(4-Хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силат (0,504 г, 1,42 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 11,20 мл, 63,93 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18 5 мкм OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (313 мг, 74%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.35 (q, 1H), 1.46 (dq, 1H), 1.86 (d, 1H), 1.94 (d, 1H), 2.73 (dt, 1H), 2.90 (tt, 1H), 3.10 (td, 1H), 3.91 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C^MCUW^+H^:
297,0806. Найдено: 297,0786.
Пример 46. 5-(транс-2-(4-Хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он. Стадия 1. транс-Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,30 ммоль) (из примера 45, стадия 1) растворяли в МеОН (6 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,381 мл, 1,30 ммоль) и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,079 мл, 1,30 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (6,67 мл, 40,05 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением неочищенного транс-метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,45 г, 98%) в виде слегка желтоватой сухой пленки. M8 m/z 355 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(4-Хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силат (0,45 г, 1,27 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10,00 мл, 57,08 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (82 мг, 22%). 1Н ЯМР (400 МГц, dmso) 5 1.66-1.77 (m, 1H), 1.77-1.90 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.63-2.79 (m, 1H), 2.882.97 (m, 1H), 3.03-3.86 (сигналы не указаны), 3.95 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H14ClFN2O2+H]+: 297,0806. Найдено: 297,0806.
Пример 47. 5-((2R,48)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,13 г, 6,75 ммоль) (ссылочное соединение 21) растворяли в метил-THF (50 мл) в атмосфере азота и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (1,641 г, 10,12 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (2,067 г, 12,14 ммоль) суспендировали в метил-THF (25 мл) и добавляли хлорид магния (1,156 г, 12,14 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 15 ч, используя очень большую магнитную мешалку. Содержимое колбы 1 добавляли в колбу 2 и полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (1,033 г, 6,07 ммоль) суспендировали в метил-THF (25 мл) и добавляли хлорид магния (0,578 г, 6,07 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С в течение 15 ч и затем добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли 0,1 М HCl и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM, объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Остаток очищали на Biotage (градиент от 2:1 до 1:1 гептан:EtOAc, колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г, 10 CV). Ме-тил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,655 г, 63,6%) выделяли в виде бесцветного масла. M8 m/z 386 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,655 г, 4,29 ммоль) растворяли в МеОН (22 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия
(0,180 г, 4,50 ммоль), растворенный в воде (2,200 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,276 мл, 4,50 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Смесь затем переносили с помощью пипетки в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (22,16 мл, 132,98 ммоль) и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 15 мин. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 15-55% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/FA 95/5/0,2 в течение 25 мин с потоком 100 мл/мин (3 раза). Получали ме-тил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,995 г, 65,4%) в виде белого твердого вещества. M8 m/z 355 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и транс-метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,995 г, 2,81 ммоль) подвергали хиральной хроматографии. Разделение 1: хиральная препаративная HPLC (колонка: Chiralpak IA (250x50 мм), размер частиц 20 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 70/30, скорость потока 120 мл/мин); разделение 2: хиральная препаративная HPLC (колонка: CelluCoat (250x50 мм), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 90/10, скорость потока 120 мл/мин). Выделяли (2R,48)-метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (382 мг, 38%), хиральная чистота: 98,9% ее. Оптическое вращение [a]20D=+71,2 (ацетонитрил, с=0,5). Выделяли транс-метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (130 мг, 13%).
Стадия 4. 5-((2^48)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (382 мг, 1,08 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте (8,5 мл, 48,46 ммоль)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (304 мг, 95%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.24 (q, 1H), 1.47 (dq, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.75 (dt, 1H), 2.87 (tt, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 7.19 (dt, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H14ClFN2O2+H]+: 297,0806. Найдено: 297,0834.
Пример 48. 5-(транс-2-(2-Хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (130 мг, 0,37 ммоль) (из примера 47, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 2,9 мл, 16,49 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x 150 мм) с получением 5-(транс-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (94 мг, 86%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.50-1.60 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 7.21 (dt, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H14ClFN2O2+H]+: 297,0806. Найдено: 297,0823.
Пример 49. 5-((2R,48)-2-(4-Хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(4-хлор-3 -фторфенил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбок-силат.
2-(4-Хлор-3-фторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,430 г, 4,53 ммоль) (ссылочное соединение 22) растворяли в метил-THF (20 мл) и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (1,102 г, 6,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч (колба 1). В отдельной колбе суспендировали 3-этокси-3-оксопропаноат калия (1,388 г, 8,15 ммоль) в метил-THF (20,00 мл) и добавляли хлорид магния (0,776 г, 8,15 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С в течение 6 ч (колба 2). Белую суспензию из колбы 2 добавляли в колбу 1. Образовывалась белая суспензия. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Суспензию подкисляли до рН 1 с помощью 3 М HCl. Добавляли МТВЕ (100 мл) и воду (150 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (150 мл), насыщ. NaHCO3 (150 мл) и рассолом (150 мл), сушили с помощью Na28O4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент 20% EtOAc в гептане за 2 CV, а затем 20-60% EtOAc в гептане за 10 CV. цис-Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,153 г, 66,0%) и транс-метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,107 г, 6,12%) выделяли в виде бесцветных масел. цис-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.30 (m, 3H),
1.73-1.97 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 3.24-3.48 (m, 3H), 3.60-3.65 (m,
3H), 4.04-4.20 (m, 3H), 4.84-4.98 (m, 1H), 6.86-7.01 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H). M8 m/z 386 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.29 (m, 3H), 1.38-2.98 (m, 6H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.63-3.82 (m, 3H), 4.00-4.37 (m, 3H), 5.56 (s, br., 1H), 6.86-7.02 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H). M8 m/z 386 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-хлор-3 -фторфенил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,731 г, 4,49 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (1,181 мл, 4,49 ммоль), растворенный в воде (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Добавляли по каплям гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,247 мл, 4,49 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый до 80°С раствор 6 М хлористого водорода (23,18 мл, 139,09 ммоль) и перемешивание продолжали при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли DCM (200 мл) и воду (200 мл). Фазы встряхивали, разделяли и органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 10-60% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,921 г, 57,9%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.791.87 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.30-2.37 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.07-4.16 (m, 1H), 5.00-5.07 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H).
M8 m/z 355 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-хлор-3 -фторфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (0,921 г, 2,6 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x50 мм), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 1/1, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (446 мг, 48%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+61,8 (ацетонитрил, с=0,5).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(4-Хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-(4-хлор-3 -фторфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (446 мг, 1,26 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 6,8 мл, 38,97 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель затем выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NaH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (266 мг, 71%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.31 (q, 1H), 1.44 (dq, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.70 (dt, 1H), 2.84 (tt, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H), 5.72 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H14ClFN2O2+H]+: 297,0806. Найдено: 297,0795.
Пример 50. 5-(транс-2-(4-Хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (171 мг, 0,44 ммоль) (из примера 49, стадия 1) растворяли в МеОН (2 мл) и охлаждали до -40°С. По каплям добавляли гидроксид натрия (0,117 мл, 0,44 ммоль), растворенный в воде (0,200 мл), и раствор перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,024 мл, 0,44 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3,5 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый до 80°С раствор 6 М хлористого водорода (2,290 мл, 13,74 ммоль) и перемешивание продолжали при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и добавляли DCM (50 мл) и воду (50 мл). Фазы встряхивали, разделяли и органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x20 ID мм), используя градиент 10-60% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 19 мл/мин. Выделяли (28,48)-метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (49,0 мг, 31,2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.58-1.70 (m, 1H), 1.85-2.06 (m, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.73-2.96 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.04-4.44 (m, 1H), 5.425.78 (m, 2H), 6.92-7.05 (m, 2H), 7.38 (t, 1H). M8 m/z 355 (M+H)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(4-Хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (49 мг, 0,14 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 2 мл, 11,42 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка:
Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (23 мг, 56%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.72-1.81 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H),
1.97-2.04 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.23
(dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C^uCUW^+Hf: 297,0806. Найдено:
297,0807.
Пример 51. 5-((2R,48)-2-(2,4-Дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. Метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(2,4-Дихлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,44 г, 7,35 ммоль) (ссылочное соединение 23) растворяли в метил-THF (36,7 мл) и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (1,787 г, 11,02 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 6 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (2,250 г, 13,22 ммоль) суспендировали в метил-THF (36,7 мл) и добавляли хлорид магния (1,259 г, 13,22 ммоль). Суспензию перемешивали под азотом в течение 6 ч (колба 2). Белую суспензию из колбы 2 затем добавляли к коричневой суспензии в колбе 1. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3 М HCl. Добавляли воду и метил-THF, фазы разделяли. Органический слой промывали водой, насыщ. NaHCO3, рассолом, сушили над Mg8O4, фильтровали и выпаривали. Очищали посредством флэш-хроматографии, используя от 20% EtOAc в гептане до 50% EtOAc за 10 CV, 3CV при 50%. Повторно очищали посредством флэш-хроматографии, используя от 20% EtOAc в EtOAc до 30% EtOAc за 12 CV. Выделяли метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,55 г, 52%).
Стадия 2. Метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,55 г, 3,85 ммоль) растворяли в МеОН (15,79 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (1,014 мл, 3,85 ммоль) в воде (1,579 мл) и смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,236 мл, 3,85 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый до 80°С раствор 6 М хлористого водорода (19,91 мл, 119,45 ммоль) и нагревание продолжали в течение 20 мин. Растворитель затем выпаривали. Добавляли DCM и воду, встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 25-65% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,870 г, 60,8%) в виде белого твердого вещества. M8 m/z 371 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат, (28,4R)-метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат, (28,48)-метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (2R,4R)-метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,870 г, 2,34 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC. Разделение 1: энантиомеры разделяли, используя хиральную препаративную HPLC (колонка: Repro8il (250x50 мм), размер частиц 8 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/FA 60/40/0,1, скорость потока 120 мл/мин), с получением смеси одного цис-и одного транс-энантиомера; разделение 2: энантиомеры разделяли, используя хиральную препаративную HPLC (колонка: CelluCoat (250x20 мм), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/IPA/FA 80/20/0,1, скорость потока 18 мл/мин). Выделяли (2R,48)-метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-!-карбоксилат (334 мг, 38%). Хиральная чистота 99,7% de, оптическое вращение [a]20D=+64,0 (ацетонитрил, с=1,0). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.79-1.92 (m, 2H), 2.25-2.48 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 1H), 3.53-3.64 (m, 4H), 4.12-4.21 (m, 1H), 5.16 (dd, 1H), 5.64 (s, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.36 (d, 1H). Выделяли (28,4R)-метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (340 мг, 39%). Хиральная чистота 99,9% de, оптическое вращение [a]20D -65,1 (ацетонитрил, с=1,0), 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.79-1.92 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.53-3.64 (m, 4H), 4.12-4.22 (m, 1H), 5.16 (dd, 1H), 5.64 (s, 1H), 7.13-7.22 (m, 2Н), 7.36 (d, 1H). Выделяли (28,48)-метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (67 мг, 8%). Хиральная чистота 98,7% de, оптическое вращение [a]20D=+11,5 (ацетонитрил, с=1,0), 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.72 (dq, 1H), 2.01-2.19 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.74 (tt, 1H), 3.43 (dt, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.40 (d, br., 1H), 5.61-5.71 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.40 (d, 1H). Выделяли (2R,4R)-метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (75 мг, 9%). Хиральная чистота 98,5% de, оптическое вращение [a]20D=-10,9 (ацетонитрил, с=1,0), 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.72 (dq, 1H), 2.01-2.19 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.74 (tt, 1H), 3.43 (dt, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (d, br., 1H), 5.61-5.71 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.41 (d, 1H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(2,4-Дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (334 мг, 0,90 ммоль) разбавляли бромистым водородом (33% в АсОН, 4,7 мл, 26,99 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (173 мг, 61%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.22 (q,
1H), 1.47 (dq, 1H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.74 (dt, 1H), 2.87 (tt, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 5.73 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.64 (d, 1H). HRM8 рассчитано для
[C14H14Cl2N2O2+H]+313,0511. Найдено: 313,0493.
Пример 52. 5-((28,4R)-2-(2,4-Дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,4R)-Метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (340 мг, 0,92 ммоль) (из примера 51, стадия 3) разбавляли бромистым водородом (33% в АсОН, 4812 мкл, 27,48 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она. 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.22 (q, 1H), 1.47 (dq, 1H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.74 (dt, 1H), 2.87 (tt, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.64 (d, 1H). HRM8 рассчитано для [C14HMCl2N2O2+H]+: 313,0511. Найдено: 313,0490.
Пример 53. 5-((28,48)-2-(2,4-Дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (67 мг, 0,18 ммоль) (из примера 51, стадия 3) разбавляли бромистым водородом (33% в АсОН, 948 мкл, 5,41 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,48)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (36 мг, 64%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.46-1.54 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.67 (dt, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (d, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H14Cl2N2O2+H]+: 313,0511. Найдено: 313,0499.
Пример 54. 5-((2R,4R)-2-(2,4-Дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,4R)-Метил-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (75 мг, 0,20 ммоль) (из примера 51, стадия 3) разбавляли бромистым водородом (33% в АсОН, 1062 мкл, 6,06 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,4R)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (38 мг, 60%). 1Н ЯМР (600 МГц,
dmso) 5 1.47-1.54 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.67 (dt, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (d, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H14Cl2N2O2+H]+: 313,0511. найдено: 313,0494.
Пример 55. 5-((2R,48)-2-(3,5-Дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат и цис-метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат.
2-(3,5-Дихлорфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,6 г, 13,85 ммоль) (ссылочное соединение 24) растворяли в метил-THF (69,2 мл) и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (3,37 г, 20,77 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под азотом (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (4,24 г, 24,93 ммоль) суспендировали в метил-THF (69,2 мл) и добавляли хлорид магния (2,373 г, 24,93 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С в течение ночи под азотом (колба 2). Белую суспензию из колбы 2 затем добавляли к коричневой суспензии в колбе 1. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3 М HCl. Добавляли воду и метил-THF. Фазы разделяли, органический слой промывали водой, насыщ. NaHCO3, рассолом, сушили над Mg8O4, фильтровали и выпаривали. Очищали посредством флэш-хроматографии, используя от 20% EtOAc в гептане до 50% EtOAc за 10 CV, 3 CV при 50%. Выделяли транс-метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,6 г, 11%) и цис-метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (3,57 г, 64%). цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.22-1.32 (m, 3H), 1.79-1.94 (m, 2Н), 2.03-2.17 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 3.64-3.68 (m, 3H), 4.10-4.23 (m, 3H), 4.83-4.92 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H). M8 m/z
402 (M+H)+. транс-Изомер: M8 m/z 402 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (3,57 г, 8,87 ммоль) растворяли в МеОН (36,4 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (2,335 мл, 8,87 ммоль) в воде (3,64 мл) и смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,544 мл, 8,87 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый до 80°С раствор 6 М хлористого водорода (45,9 мл, 275,11 ммоль) и нагревание продолжали в течение 20 мин. Растворитель затем выпаривали. Добавляли DCM и воду, встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil С8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 25-65% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,000 г, 60,7%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.82-1.93 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 3.06-3.16 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.04-4.12 (m, 1H), 5.06 (dd, 1H), 5.64 (d, 1H), 7.147.18 (m, 2H), 7.27 (t, 1H). M8 m/z 371 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,000 г, 5,4 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x50 мм), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 70/30, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (1,05 г, 50%), хиральная чистота 99,6% ее, оптическое вращение [a]20D=+67,1 (ацетонитрил, с=1,0), и (28,4R)-метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (1,06 г, 50%), хиральная чистота 97,6% ее, оптическое вращение [a]20D=-58,4 (ацетонитрил, с=1,0).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3,5-Дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 2,69 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 4,67 мл, 80,82 ммоль). Перемешивали в течение ночи, выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (607 мг, 72%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.32 (q, 1H), 1.44 (dq, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.70 (dt, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.44 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H14Cl2N2O2+H]+: 313,0511. Найдено: 313,0513.
Пример 56. 5-((28,4R)-2-(3,5-Дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,4R)-Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 2,69 ммоль) (из примера 55, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 4,67 мл, 80,82 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (509 мг, 60%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.32 (q, 1H), 1.44 (dq, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.70 (dt, 1H), 2.84 (tt, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.44 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H14Cl2N2O2+H]+: 313,0511. Найдено: 313,0516.
Пример 57. 5-(транс-2-(3,5-Дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
транс-Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (0,6 г, 1,49 ммоль) (из примера 55, стадия 1) растворяли в МеОН (6,11 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (0,393 мл, 1,49 ммоль) в воде (0,611 мл) и смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,091 мл, 1,49 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый до 80°С раствор 6 М хлористого водорода (7,71 мл, 46,24 ммоль) и нагревание продолжали в течение 20 мин. Растворитель затем выпаривали. Добавляли DCM и воду, встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали с получением неочищенного транс-метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 54%). M8
m/z 371 (М+Н)+.
5-(транс-2-(3,5-Дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(3,5-дихлорфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,81 ммоль) разбавляли бромистым водородом (33% в АсОН, 4,3 мл, 24,24 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Выпаривали и остаток очищали посредством
препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (162 мг, 64%). 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 1.77-2.17 (m, 4H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H). HRM8 рассчитано для [C14H14Cl2N2O2+H]+. 313,0511. Найдено: 313,0513.
Пример 58. 5-((2R,48)-2-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пипери-дин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пи-перидин-1-карбоксилат.
2-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,07 г, 11,14 ммоль) (ссылочное соединение 25) растворяли в метил-THF (100 мл) в атмосфере азота и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (2,71 г, 16,71 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (3,41 г, 20,06 ммоль) суспендировали в метил-THF (50 мл) и добавляли хлорид магния (1,910 г, 20,06 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 15 ч, используя очень большую магнитную мешалку (колба 2). Содержимое колбы 1 добавляли в колбу 2 и полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли 0,1 М HCl и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM, объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Остаток очищали с помощью Biotage (градиент от 3:1 до 1:1 гептан:EtOAc, колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г, 10 CV). Выделяли цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (3,44 г, 70,9%) и транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,420 г, 8,66%) в виде бесцветных масел. цис-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.23-1.28 (m, 3H), 1.77-1.96 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.32-3.48 (m, 3H), 3.57-3.65 (m, 3H), 4.08-4.20 (m, 3H), 5.035.12 (m, 1H), 6.89-6.98 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 1H). M8 m/z 436 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.16-1.28 (m, 3H), 1.62 (dq, 1H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.37-2.60 (m, 2H), 3.12 (dt, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.68 (s, br., 3H), 4.08-4.20 (m, 2H), 4.25 (s, br., 1H), 5.68 (s, br., 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.13(t, 1H). M8 m/z 436
(M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-кар-боксилат (3,22 г, 7,40 ммоль) растворяли в МеОН (30 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (0,311 г, 7,77 ммоль), растворенный в воде (3,00 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,476 мл, 7,77 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (38,2 мл, 229,28 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 мин. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (4 раза) (10 мкм, 250x50 мм ID), используя градиент 2565% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/НОАс 95/5/0,2 в течение 25 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,82 г, 61%). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.82-1.91 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.22-2.41 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.11-4.21 (m, 1H), 5.19 (dd, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.896.95 (m, 2H), 7.14 (t, 1H). M8 m/z 405 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,82 г, 4,5 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x50 мм), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 1/1, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (917 мг, 50%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+49,7 (ацетонитрил, с=1,0).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (458 мг, 1,13 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 8,93 мл, 50,98 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (246 мг, 63%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.37 (q, 1H), 1.47 (dq, 1H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.74 (dt, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H),
7.66 (t, 1H); HRM8 рассчитано для [C15H14F4N2O3+H]+: 347,1019. Найдено: 347,0995.
Пример 59. 5-(транс-2-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3 -оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-кар-боксилат (420 мг, 0,96 ммоль) (из примера 58, стадия 1) растворяли в МеОН (4 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (40,5 мг, 1,01 ммоль), растворенный в воде (0,400 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 62 мкл, 1,01 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (4,98 мл, 29,91 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 мин. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Получали неочищенный транс-метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (365 мг, 94%) в виде бесцветного масла. M8 m/z 405 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (365 мг, 0,90 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 7,115 мл, 40,62 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (185 мг, 59%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.64-1.72 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.69 (dt, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.287.32 (m, 1H), 7.66 (t, 1H); HRM8 рассчитано для [C15H14F4N2O3+H]+: 347,1019. Найдено: 347,1002.
Пример 60. 5-((2R,48)-2-(3,4,5-Трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
1-(Метоксикарбонил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,94 г, 6,11 ммоль) (ссылочное соединение 26) растворяли в метил-THF (70 мл), затем добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (1,487 г, 9,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (1,873 г, 11,01 ммоль) суспендировали в метил-THF (70,0 мл), затем добавляли хлорид магния (1,048 г, 11,01 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 3 ч, используя большую магнитную мешалку (колба 2). Затем содержимое колбы 1 переносили в колбу 2. Полученную белую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl, затем добавляли МТВЕ (50 мл) и воду (50 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали водой, насыщ. NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и выпаривали с получением слегка желтоватого масла. Продукт загружали на Biotage (340 г) с градиентом 20-60% EtOAc в н-гептане (8 CV). Колонку кондиционировали при 20% EtOAc в н-гептане (1 CV). Выделяли транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат (59 мг, 2,5%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат (810 мг, 34%). цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.07-1.18 (m, 3H), 1.60-2.43 (m, 4H), 2.71-2.83 (m, 1H), 3.12-3.27 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.91-4.09 (m, 3H), 4.72-4.83 (m, 1H), 6.71-6.81 (m, 2H). M8 m/z 388 (М+Н)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.30 (m, 3H), 1.47-2.01 (m, 3H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.79 (dt, 1H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.09-4.37 (m, 3H), 5.52 (s, br., 1H), 6.78-6.89 (m, 2H). M8 m/z 388
(M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат (810 мг, 2,09 ммоль) растворяли в МеОН (8 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,615 мл, 2,09 ммоль) и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,128 мл, 2,09 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (10,77 мл, 64,62 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением белого твердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil С8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 10-60% ацетонитрила в буфере HO/MeCN/АсОН 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат (355 мг, 48%). M8 m/z 357 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат (355 мг, 1 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 60/40, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-
4- (3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилата (164 мг, 46%), хиральная чистота 98,7% ее, оптическое вращение [a]20D=+60,6 (ацетонитрил, с=0,5). 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.80-1.90 (m, 1H), 1.99-2.40 (m, 3H), 3.00-3.13 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.07-4.19 (m, 1H), 4.97-5.07 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H) и (28^)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат (160 мг, 45%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=-52,9 (ацетонитрил, с=1), 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.81-1.90 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.19-2.38 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.09-4.18 (m, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.76-6.84 (m, 2H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3,4,5-Трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбок-силат (164 мг, 0,46 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте (3,63 мл, 20,71 ммоль)) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент
5- 95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (93 мг, 67%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.29 (q, 1H), 1.43 (dq, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H), 2.70 (dt, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 5.72 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C14H13F3N2O2+H]+: 299,1007. Найдено: 299,1002.
Пример 61. 5-((28,4R)-2-(3,4,5-Трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,4R)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбок-силат (160 мг, 0,45 ммоль) (из примера 60, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 3,54 мл, 20,21 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (85 мг, 63%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.29 (q, 1H), 1.43(qd, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.70 (td, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C14H13F3N2O2+H]+: 299,1007. Найдено: 299,1037.
Пример 62. 5-(транс-2-(3,4,5-Трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1 -карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат (59 мг, 0,15 ммоль) (из примера 60, стадия 1) растворяли в МеОН (1 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,045 мл, 0,15 ммоль) и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 9,33 мкл, 0,15 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч 15 мин. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (0,784 мл, 4,71 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением неочищенного транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторфе-нил)пиперидин-1-карбоксилата (53 мг, количеств.) в виде слегка желтоватого масла. M8 m/z 357 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(3,4,5-Трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбокси-лат (53,4 мг, 0,15 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 1,18 мл, 6,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (11 мг, 25%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.72-1.88 (m, 3H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.693.75 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C14H13F3N2O2+H]+: 299,1007. Найдено:
299,1031.
Пример 63. 5-((2R,48)-2-(2,4,5-Трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он. Стадия 1. цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
1-(Метоксикарбонил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,388 г, 7,53
ммоль) (ссылочное соединение 27) растворяли в метил-THF (50 мл) и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (1,831 г, 11,29 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 6 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (2,306 г, 13,55 ммоль) суспендировали в метил-THF (50,0 мл) и добавляли хлорид магния (1,290 г, 13,55 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 5,5 ч, используя очень большую магнитную мешалку (колба 2). Суспензию из колбы 1 затем добавляли к белой суспензии в колбе 2. Полученную бежевую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и добавляли МТВЕ и воду. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой, насыщ. NaHCO3 и водой и выпаривали. Следы воды азеотропно удаляли с помощью MeCN с получением желтого масла. Остаток очищали на Biotage (от 20 до 50% EtOAc в гептане, 8 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г). Выделяли цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат (1,877 г, 64%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.29 (m, 3H), 1.492.19 (m, 3H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 3.34 (ddd, 1H), 3.39-3.48 (m, 2Н), 3.62 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 3H), 5.00-5.06 (m, 1H), 6.85-7.00 (m, 2H). M8 m/z 388 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат и транс-метил-4-(3-оксо-23-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,888 г, 4,87 ммоль) растворяли в МеОН (18 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,195 г, 4,87 ммоль), растворенный в воде (1,800 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,299 мл, 4,87 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч 20 мин. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (24 мл, 144,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением желтого масла. Соединение очищали посредством препаративной HPLC за три инжекции на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 5-30% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. После сушки замораживанием получали смесь цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилата и транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилата (1,027 г, 59%) в виде белого твердого вещества. M8 m/z 357 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилата и транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилата (1,027 г, 2.88 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/IPA 80/20, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбок-силата (259 мг, 25%), хиральная чистота А% 99,9, оптическое вращение [a]20D=+50,3 (ацетонитрил, с=1), и (28,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбоксилата (203 мг, 20%), хиральная чистота А%: 99,9, оптическое вращение [a]20D=+4,5 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(2,4,5-Трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбок-силат (259 мг, 0,73 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 4 мл, 22,84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (161 мг, 74%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.36 (q, 1H), 1.45 (dq, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.74 (dt, 1H), 2.90 (tt, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.91 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 7.44-7.57 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C14H13F3N2O2+H]+: 299,1007. Найдено: 299,1021.
Пример 64. 5-((28,48)-2-(2,4,5-Трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-1-карбок-силат (203 мг, 0,57 ммоль) (из примера 63, стадия 4) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 4 мл, 22,84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,48)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (138 мг, 81%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.62-1.70 (m, 1H), 1.80 (tt, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.68 (dt, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.20 (s, br., 1H), 3.90 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 7.43-7.56 (m, 2H). HRM8 рассчи
тано для [C14H13F3N2O2+H]+: 299,1007. Найдено: 299,1023.
Пример 65. 5-((2R,48)-2-(4-Хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил 2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(4-Хлор-3,5-дифторфенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,6 г, 4,79 ммоль) (ссылочное соединение 28) растворяли в метил-THF (30 мл) в атмосфере азота и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (1,166 г, 7,19 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (1,469 г, 8,63 ммоль) суспендировали в метил-THF (15 мл) и добавляли хлорид магния (0,822 г, 8,63 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 7 ч, используя очень большую магнитную мешалку (колба 2). В колбу 2 добавляли содержимое колбы 1 и полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (0,734 г, 4,32 ммоль) суспендировали в метил-THF (15 мл) и добавляли хлорид магния (0,411 г, 4,32 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С в течение 5 ч и затем добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли 0,1 М HCl и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM, объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (2:1 гептан:EtOAc, колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г, 10 CV). Выделяли цис-метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,448 г, 74,8%) и транс-метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,178 г, 9,19%) в виде бесцветных масел. цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.23-1.32 (m, 3H), 1.74-2.19 (m, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.63-3.69 (m, 3H), 4.04-4.23 (m, 3H), 4.84-4.95 (m, 1H), 6.81-6.90 (m, 2Н). M8 m/z 404 (М+Н)+. транс-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.33 (m, 3H), 1.48-1.92 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.36-2.51 (m, 1H), 2.54-2.70 (m, 1H), 2.82 (dt, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.08-4.45 (m, 3H), 5.56 (s, br., 1H), 6.86 (d, 2H). M8 m/z 404 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,445 г, 3,58 ммоль) растворяли в МеОН (14 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (0,150 г, 3,76 ммоль), растворенный в воде (1,4 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,230 мл, 3,76 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (18,49 мл, 110,93 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 15-55% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/FA 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Соединения детектировали с помощью УФ при 220 нм. Получали цис-метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,831 г, 62,3%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.80-1.87 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 3.003.09 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.98-5.05 (m, 1H), 5.59 (s, br., 1H), 6.80 (d,
2Н). M8 m/z 273 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силат (830 мг, 2,23 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x50 мм), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 1/1, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лата (390 мг, 47%), хиральная чистота 99,7% ее, оптическое вращение [a]20D=+55,9 (ацетонитрил, с=1,0).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(4-Хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,39 г, 1,05 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10 мл, 142,75 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (272 мг, 83%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.29 (q, 1H), 1.43 (dq, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.70 (dt, 1H), 2.84 (tt, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.31 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C14H13ClF2N2O2+H]+: 315,0712. Найдено: 315,0707.
Пример 66. 5-(транс-2-(4-Хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он. Стадия 1. транс-Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипе-ридин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (178 мг, 0,44 ммоль) (из примера 65, стадия 1) растворяли в МеОН (2 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (18,51 мг, 0,46 ммоль), растворенный в воде (0,200 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,028 мл, 0,46 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Смесь переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (2,278 мл, 13,67 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Неочищенный транс-метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (158 мг, 96%) выделяли в виде светло-желтого масла. M8 m/z 273 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(4-Хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-кар-боксилат (157 мг, 0,42 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 3,32 мл, 18,95 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (26 мг, 19%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.75-2.11 (m, 4H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 1H), 3.14 (s, br., 1H), 3.86 (s, br., 1H), 6.03 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C14H13ClF2N2O2+H]+: 315,0712. Найдено: 315,0715.
Пример 67. 5-((2R,48)-2-(3-Метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пипери-дин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пи-перидин-1-карбоксилат.
Этилмалонат калия (1,567 г, 9,21 ммоль) и MgCl2 (0,731 г, 7,67 ммоль) добавляли к сухому THF (50 мл). Реакционную среду в колбе интенсивно перемешивали в течение 4 ч при 50°С (колба 1). К сухому THF (50 мл) при комнатной температуре (колба 2) добавляли 1-(метоксикарбонил)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,65 г, 7,67 ммоль) (ссылочное соединение 29) и карбонилдиимидазол (1,867 г, 11,51 ммоль). Содержимое колбы 2 добавляли в колбу 1 и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу отделяли, сушили с помощью Na28O4, фильтровали через целит и выпаривали растворитель. Подвергали хроматографии, используя оборудование Biotage, с градиентом элюции этилацетат-гептан, начиная с 0-100 и заканчивая 100-0. Выделяли транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,69 г, 22%) и цис-метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3 -метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,40 г, 44%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.25 (t, 3H), 1.00-2.29 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.47-2.95 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.66-4.20 (m, 3H), 4.88-4.96 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H). транс-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.22 (t, 3H), 1.47-2.03 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.49-2.89 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 4.11-4.36 (m, 1H), 5.37-5.75 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.57 (d, 1Н).
Стадия 2. цис-Метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбок-силат (1,4 г, 3,37 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С. В течение 10 мин добавляли NaOH (0,135 г, 3,37 ммоль), растворенный в воде (2 мл), и полученный бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. По каплям добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,223 г, 3,37 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 30 мин. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М HCl и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na28O4, фильтровали через целит и удаляли растворитель. Очищали посредством препаративной HPLC. В качестве градиента элюции использовали смесь ацетонитрил-кислотный буфер, начиная с 40-60 и заканчивая 55-45. Выделяли цис-метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,37 г, 29%). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.80-1.87 (m, 1H), 2.07-2.28 (m, 2Н), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.13-4.19 (m, 1H), 5.09 (t, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.49 (d, 1H). M8 m/z 385 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизокса-зол-5-ил)пиперидин-1
карбоксилат (0,37 г, 0,96 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat OJ (250x50), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 50/50, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (177 мг, 48%), хиральная чистота 99,2% ее, оптическое вращение [a]20D=+57,1 (ацетонитрил, с=1). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.78-1.85 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.09-4.17 (m, 1H), 5.07 (t, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 10.63(br, 1H), и (28^)-метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (168 мг, 45%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=-57,1 (ацетонитрил, с=1), 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.79-1.86 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.11-4.18 (m, 1H), 5.08 (t, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.48 (d,
1Н).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3-Метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (0,177 г, 0,46 ммоль) растворяли в HBr (33% в уксусной кислоте, 5,6 г, 22,84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (0,082 г, 55%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.31-1.39 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.40 (d, 3H), 2.57-2.59 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 3.08-3.13 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57 (d, 1H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено: 327,1311.
Пример 68. 5-((28,4R)-2-(3-Метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,4R)-Метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (0,168 г, 0,44 ммоль) (из примера 67, стадия 3) растворяли в HBr (33% в уксусной кислоте, 5,6 г, 22,84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (0,068 г, 48%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.31-1.40 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.85-1.90 (m,
1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 3.08-3.13 (m, 1H), 3.68 (d, 1H),
5.73 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57 (d, 1H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320.
Найдено: 327,1318.
Пример 69. 5-(транс-2-(3-Метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-кар-боксилат (0,69 г, 1,66 ммоль) (из примера 67, стадия 1) растворяли в МеОН (8 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли NaOH (0,066 г, 1,66 ммоль), растворенный в воде (0,7 мл), и полученный бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. По каплям добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,110 г, 1,66 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 30 мин. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М HCl и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na28O4, фильтровали через целит и выпаривали с получением неочищенного транс-метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,54 г, 85%). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.60-1.72 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.58-2.71 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.93(t, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 5.49-5.73 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.60 (d, 1H).
Стадия 2. 5-(транс-2-(3-Метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,139 г, 0,36 ммоль) растворяли в HBr (33% в уксусной кислоте, 5,60 г, 22,84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (0,075 г, 64%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.76-1.85 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.40 (d, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57 (d, 1Н). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено: 327,1298.
Пример 70. 5-((2R,48)-2-(3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пи-
перидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-этокси-3-
оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,363 г, 6,43 ммоль) (ссылочное соединение 30) растворяли в метил-THF (30 мл) и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (1,565 г, 9,65 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 20 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (2,190 г, 12,87 ммоль) и хлорид магния (1,225 г, 12,87 ммоль) суспендировали в метил-THF (30,0 мл) и перемешивали с помощью очень большой магнитной мешалки при 50°С под азотом в течение 20 ч (колба 2). Белую суспензию из колбы 2 затем добавляли в колбу 1. Густую белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь подкисляли посредством добавления 3 М HCl до рН 1. Добавляли МТВЕ (250 мл) и воду, встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (200 мл), насыщ. NaHCO3 (200 мл), рассолом (200 мл), сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Bio-tage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 40% EtOAc в гептане за 2 CV, затем от 40 до 80% EtOAc в гептане за 10 CV. Выделяли цис-метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,489 г, 52,9%) и транс-метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,110 г, 3,91%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.25 (t, 3H), 1.49-2.28 (m, 4H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.86-4.95 (m, 1H), 6.83 (d, 2H). транс-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.24 (t, 3H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.73-1.89 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.15-4.42 (m, 1H), 5.40-5.71 (m, 1H), 6.87 (d, 2Н).
Стадия 2. цис-Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-кар-боксилат (1,489 г, 3,40 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл) и охлаждали до -40°С. Добавляли гидроксид натрия (0,896 мл, 3,40 ммоль), растворенный в воде (1,500 мл), и реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,209 мл, 3,40 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3,5 ч при -40°С. Реакционную смесь затем добавляли к предварительно нагретому до 80°С раствору хлористого водорода (17,59 мл, 105,54 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли DCM (100 мл) и воду (100 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 20-65% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (0,594 г, 42,9%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.82-1.89 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.09-4.15 (m, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.80 (d, 2H).
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (465 мг, 1,14 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x50), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 60/40, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (226 мг, 48%), хиральная чистота 99,8% ее, оптическое вращение [a]20D=+48,2 (ацетонитрил, с=1). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.82-1.88 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.09-4.15 (m, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.80 (d, 2H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипе-ридин-1-карбоксилат (226 мг, 0,56 ммоль) растворяли в бромисто-водородной кислоте (33% в АсОН, 5 мл, 30,38 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (133 мг, 68%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.30 (q, 1H), 1.43 (dq, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.70 (dt, 1H), 2.86 (tt, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.75 (dd, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.37 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H13F5N2O2+H]+: 349,0975. Найдено: 349,0972.
Пример 71. 5-(транс-2-(3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (110 мг, 0,25 ммоль) (из примера 70, стадия 1) растворяли в МеОН (5 мл) и охлаждали до -40°С. Добавляли гидроксид натрия (0,066 мл, 0,25 ммоль), растворенный в воде (0,500 мл). После 20 мин при -40°С добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 7,71 мкл, 0,25 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем добавляли к предварительно нагретому до 80°С раствору 6 М хлористого водорода (1,299 мл, 7,80 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли DCM (50 мл) и воду (50 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x20 ID мм), используя градиент 20-65% ацето-нитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 19 мл/мин. транс-Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (7,00 мг, 6,85%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.61-1.73 (m, 1H), 1.902.01 (m, 1H), 2.06 (dt, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.89 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.13-4.47 (m, 1H), 5.46-5.74 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.89 (d, 2Н). M8 m/z 407 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(3,5-Дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (26 мг, 0,06 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 2 мл, 0,06 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (7,00 мг, 31%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.73-1.88 (m, 3H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.833.86 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.42 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H13F5N2O2+H]+: 349,0975. Найдено:
349,0983.
Пример 72. 5-((2R,48)-2-(2-Метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он. Стадия 1. цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-
1- карбоксилат.
1-(Метоксикарбонил)-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (7,79 г, 22,56 ммоль) (ссылочное соединение 31) растворяли в THF (60 мл) и затем добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (5,49 г, 33,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (7,68 г, 45,12 ммоль) и безводный хлорид магния (4,30 г, 45,12 ммоль) суспендировали в THF (60,0 мл) и перемешивали при 50°С под азотом в течение ночи, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры (колба 2). Содержимое колбы 1 добавляли в колбу 2 и перемешивали под азотом в течение 48 ч. Реакционную смесь гасили посредством добавления 2 М HCl. Смесь три раза экстрагировали EtOAc, объединенные органические фазы выпаривали и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (колонка 100 г Biotage со смесью гептан/EtOAc 88/12-33/67 за 9 об. колонки) с получением цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-
2- (2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (6,28 г, 67%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5
1.23-1.33 (m, 3H), 1.68-1.97 (m, 2H), 2.08-2.21 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.44-
3.66 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 4.15-4.29 (m, 3H), 4.91-5.01 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 2Н). M8 m/z
416 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбок-силат (6,28 г, 15,12 ммоль) растворяли в МеОН (60 мл) и охлаждали до -40°С. 3,8 М NaOH (3,98 мл, 15,12 ммоль) растворяли в воде (6 мл), добавляли к смеси и реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 40 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,926 мл, 15,12 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3,5 ч при -40°С. Реакционную смесь затем добавляли к предварительно нагретому до 80°С теплому раствору 6 М HCl (76 мл, 453,53 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и DCM. Водную фазу дважды экстрагировали DCM и объединенные органические фазы сушили и выпаривали. Соединение очищали два раза посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 35-75% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(2-метил-4 -(трифторметил)фенил) -4-(3-оксо-2,3 -дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (3,2 г, 55%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.81-1.93 (m, 2H), 2.21-2.42 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 5.02 (dd, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.37-7.44 (m, 2Н). M8
m/z 383 (М-Н)-.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,2 г, 8,33 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x50), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 75/25, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипе-ридин-1-карбоксилата (1,45 г, 45%), хиральная чистота 99,3% ее, оптическое вращение [a]20D=+49,0 (ацетонитрил, с=1). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.79-1.95 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2Н), 2.44 (s, 3H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.63-3.76 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 1H), 5.02 (dd, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.367.43 (m, 2H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(2-Метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (1,45 г, 3,77 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в НОАс, 19,82 мл, 113,18 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали и очищали на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 15-55% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. 5-((2R,48)-2-(2-Метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (810 мг, 65%) выделяли в виде белого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.35 (q, 1H), 1.52 (dq, 1H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.89-3.00 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.73 (d, 1H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено:
327,1312.
Пример 73. 5-((2R,48)-2-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пипе-ридин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фе-нил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,82 г, 13,80 ммоль) растворяли в метил-THF (120 мл), затем добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (4,03 г, 24,84 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 5 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (4,23 г, 24,84 ммоль) суспендировали в метил-THF (120 мл), затем добавляли хлорид магния (2,365 г, 24,84 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 5 ч, используя большую магнитную мешалку (колба 2). Содержимое колбы 1 переносили в колбу 2. Полученную белую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl, затем добавляли МТВЕ (50 мл) и воду (50 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали водой, насыщ. NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и выпаривали с получением слегка желтоватого масла. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния (Biotage (340 г) с 1 CV EtOAc в гептане (20%) с последующим градиентом 20-60% EtOAc в н-гептане (8 CV). Колонку кондиционировали при 20% EtOAc в н-гептане (1 CV)). Выделяли транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (413 мг, 7%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (2,83 г, 49%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.22-1.32 (m, 3H), 1.81-1.96 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.872.97 (m, 1H), 3.34-3.51 (m, 3H), 3.58-3.66 (m, 3H), 4.14-4.23 (m, 3H), 5.15 (dd, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H). M8 m/z 420 (М+Н)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.18-1.31 (m, 3H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.87-2.06 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.17 (dt, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.73 (s, br., 3H), 4.08-4.23 (m, 2Н), 4.34 (s, br., 1H), 5.75 (s, br., 1H), 7.22-7.43 (m, 3H). M8 m/z 420 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1 -карбок-силат (3 г, 7,15 ммоль) растворяли в МеОН (25 мл) и охлаждали до -45°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (2,104 мл, 7,15 ммоль) и желтый раствор продолжали перемешивать при -45°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,438 мл, 7,15 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -45°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (36,8 мл, 221,05 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением слегка желтоватого твердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 10-60% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,12 г, 76%) выделяли в виде бесцветного масла. M8 m/z 389 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,12 г, 5,46 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x50 мм), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 50/50, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (958 мг, 45%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+48,0 (ацетонитрил, с=1,0). 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.84-1.95 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.242.45 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.14-4.23 (m, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.61 (s, 1H),
7.23-7.37 (m, 3H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,96 г, 2,47 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 19,48 мл, 111,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (687 мг, 84%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.36 (q, 1H), 1.48 (dq, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.75 (dt, 1H), 2.92 (tt, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.78 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H14F4N2O2+H]+: 331,1070. Найдено: 331,1086.
Пример 74. 5-(транс-2-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3 -оксопропаноил)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-кар-боксилат (430 мг, 1,03 ммоль) (из примера 73, стадия 1) растворяли в МеОН (3 мл) и охлаждали до -45°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,302 мл, 1,03 ммоль) и желтый раствор продолжали перемешивать при -45°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,063 мл, 1,03 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -45°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (5,28 мл, 31,68 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением слегка желтоватого масла. Выделяли неочищенный транс-метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (398 мг, количеств.). M8 m/z 387 (М-Н)-.
Стадия 2. 5-(транс-2-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 1,03 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 8,12 мл, 46,35 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (146 мг, 43%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.63-1.71 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.69 (dt, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.77 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H14F4N2O2+H]+: 331,1070. Найдено: 331,1074.
Пример 75. 5-((2R,48)-2-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3 -фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1 -карбоксилат.
2-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (3,07 г, 8,8 ммоль) (ссылочное соединение 33) растворяли в метил-THF (60 л) в атмосфере азота и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (2,140 г, 13,20 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе калия 3-этокси-3-оксопропаноат (2,70 г, 15,84 ммоль) суспендировали в метил-THF (30 мл) и добавляли хлорид магния (1,508 г, 15,84 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 22 ч, используя очень большую магнитную мешалку (колба 2). Содержимое колбы 1 переносили в колбу 2 и полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (1,348 г, 7,92 ммоль) суспендировали в метил-THF (30 мл) и добавляли хлорид магния (0,754 г, 7,92 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С в течение 5 ч и затем добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли 0,1 М HCl и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM, объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Остаток очищали с помощью Biotage (5:1 гептан:EtOAc, колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г, 10 CV). Продукт метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1
карбоксилат (2,190 г, 59,3%) выделяли в виде бесцветного масла. M8 m/z 420 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-
ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат (2,19 г, 5,22 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (0,219 г, 5,48 ммоль), растворенный в воде (2,000 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,336 мл, 5,48 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (27,0 мл, 161,89 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 15-55% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/FA 95/5/0,2 в течение 25 мин с потоком 100 мл/мин. Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,670 г, 33,0%) получали в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.82-1.93 (m, 1H), 2.12-2.44 (m, 3H), 3.04-3.16 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.11-4.21 (m, 1H), 5.09-5.18 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.97-7.09 (m, 2H), 7.52 (t, 1H). M8 m/z 387 (M-H)-.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (670 мг, 1,73 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x50), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 50/50, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (319 мг, 47%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+53,4 (ацетонитрил, с=0,5), и (28,4R)-метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (332 мг, 49%), хиральная чистота 99,3% ее, оптическое вращение [a]20D=-47,6 (ацетонитрил, с=0,5).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (319 мг, 0,82 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 6,5 мл, 36,97 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (150 мг, 55%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.33 (q, 1H), 1.45 (dq, 1H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H), 2.72 (dt, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H14F4N2O2+H]+: 331,1070. Найдено: 331,1058.
Пример 76. 5-((28,4R)-2-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (332 мг, 0,85 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте (6,74 мл, 38,47 ммоль)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (174 мг, 62%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.32 (q, 1H), 1.45 (dq, 1H), 1.85-1.90 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 1H), 2.72 (dt, 1H), 2.87 (tt, 1H), 3.08-3.13 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H14F4N2O2+H]+: 331,1070. Найдено: 331,1067.
Пример 77. 5-((2R,48)-2-Фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксо-оксопропаноил)-2-фенилпиперидин-1 -пропаноил)-2-фенилпиперидин-1 -карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксо-оксопропаноил)-2-фенилпиперидин-1 -пропаноил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат.
1-(Метоксикарбонил)-2-фенилпиперидин-4-карбоновую кислоту (5,133 г, 19,50 ммоль) (ссылочное соединение 34) растворяли в метил-THF (90 мл) и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (4,74 г, 29,24 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (5,97 г, 35,09 ммоль) суспендировали в метил-THF (90 мл) и добавляли хлорид магния (3,34 г, 35,09 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи (колба 2). Затем слегка желтоватую суспензию из колбы 1 добавляли к белой суспензии в колбе 2. Полученную белую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 6 ч 30 мин. В это время 3-этокси-3-оксопропаноат калия (5,97 г, 35,09 ммоль) суспендировали в метил-THF (90 мл) и добавляли хлорид магния (3,34 г, 35,09 ммоль). Суспензию переме
шивали при 50°С под азотом в течение 2 ч и затем добавляли к реакционной смеси. Полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3 суток. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 1 М HCl и добавляли МТВЕ. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой, насыщ. NaHCO3 и водой. Растворители выпаривали с получением желтого масла. Диастереоизомеры разделяли посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния (Biotage, градиент от 0 до 50% EtOAc в гептане; колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г) с получением транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (1,14 г, 19%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (3,77 г, 62%). цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.22-1.31 (m, 3H), 1.84-2.11 (m, 3H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.28-3.48 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.12-4.21 (m, 3H), 4.96-5.04 (m, 1H), 7.17-7.35 (m, 5H). M8 m/z 334 (М+Н)+. транс-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.13-1.25 (m, 3H), 1.44-1.95 (m, 3H), 2.45-2.66 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.98-4.34 (m, 3H), 5.55 (s, br., 1H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 2Н). M8 m/z 334 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)-2-фенилпиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (1,913 г, 5,74 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 5 мин добавляли гидроксид натрия (0,230 г, 5,74 ммоль), растворенный в воде (1,500 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,352 мл, 5,74 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 2 ч 15 мин. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (24 мл, 144,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь МТВЕ/вода. Фазы разделяли и органическую фазу выпаривали с получением слегка желтоватого масла. Соединение очищали посредством препаративной HPLC за 2 инжекции на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 0-30% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (1,344 г, 77%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.77-1.85 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.37 (ddd, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.15 (ddd, 1H), 5.08-5.13 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.27 (t, 2Н).
M8 m/z 303 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)-2-фенилпиперидин-1 -карбоксилат.
Рацемический цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (1,34 г, 4,42 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Repro8il (250x20), размер частиц 8 мкм, подвижная фаза: EtOH, скорость потока 100 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (621 мг, 46%). Хиральная чистота 99,9% ее. Оптическое вращение[а]2015=+65,8 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-Фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (621 мг, 2,05 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 7 мл, 99,92 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NaH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (306 мг, 61%) (выделенный образец содержал DM8O). 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.76-2.02 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 2Н), 3.05-3.21 (m, 2Н), 3.41-3.49 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 5.56 (s, 1H), 7.27-7.48 (m, 5H). HRM8 рассчитано для [C14H16N2O2+H]+: 245,1290. Найдено: 245,1270.
Пример 78. 5-((28,48)-2-Фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (1,104 г, 3,31 ммоль) (из примера 77, стадия 1) растворяли в МеОН (10 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,132 г, 3,31 ммоль), растворенный в воде (1,000 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 30 мин. В течение 6 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,203 мл, 3,31 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 2 ч 30 мин. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (14 мл, 84,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь МТВЕ/вода. Фазы разделяли и органическую фазу выпаривали с получением коричневого масла. Остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 0-30% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (722 мг, 72%). 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.66 (dq, 1H), 1.86-2.09 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.793.03 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.26 (br. s, 1H), 5.68 (br. s, 2H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 2H). M8 m/z 303
(M+H)+.
Стадия 2. (28,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат. Рацемический транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат
(772 мг, 2,55 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 75/25, скорость потока 15 мл/мин) с получением (28,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилата (249 мг, 32%). Оптическое вращение [a]20D=+23,0 (ацетонитрил, с=1), хиральная чистота 99,7% ее. Стадия 3. 5-((28,48)-2-Фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (249 мг, 0,82 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 3 мл, 42,82 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NaH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,48)-2-фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (255 мг, 127%) (выделенный образец содержал DM8O). 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 2.10-2.43 (m, 4H), 3.21 (dt, 1H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.34-7.48 (m, 5H). HRM8 рассчитано для [C14H16N2O2+H]+: 245,1290. Найдено: 245,1271.
Пример 79. 5-((2R,48)-2-Циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-циклогексил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-циклогексил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
Суспензию хлорида магния (2,085 г, 21,89 ммоль) и этилмалоната калия (3,73 г, 21,89 ммоль) в сухом THF (80 мл) перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 2,5 ч (колба 1). В другой колбе ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (2,96 г, 18,24 ммоль) добавляли порциями к раствору 2-циклогексил-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,28 г, 12,16 ммоль) (ссылочное соединение 35) в сухом THF (20 мл) при 0°С и помещали в атмосферу азота. Ледяную баню удаляли и раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре (колба 2). Затем содержимое колбы 1 добавляли в колбу 2 и полученную смесь перемешивали в течение ночи (20 ч). Реакционную смесь концентрировали и остаток переносили в EtOAc и Н2О. Водную фазу экстрагировали один раз EtOAc и объединенные органические фазы промывали водой, 10% Na2CO3 и затем сушили над Na28O4. Органическую фазу промывали 0,1 М NaOH, снова сушили и выпаривали с получением желтого масла. Соединение далее очищали с помощью Biotage, 2 раза, 8NAP 340 г KP-8IL, линейный градиент гептаны/этилацетат от 9:1 до 1:1 за 7CV. Выделяли транс-метил-2-циклогексил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (349 мг, 6,9%) и цис-метил-2-циклогексил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,501, 49%). цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.90-1.29 (m, 5H), 1.26 (t, 3H), 1.37-2.05 (m, 10Н), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.85-3.02 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.71-3.84 (m, 1H), 3.86-3.99 (m, 1H), 4.18 (q, 2H). M8 m/z 340 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.80-1.30 (m, 5H), 1.26 (t, 3H), 1.33-1.90 (m, 9H),
1,96-2.12 (m, 1H), 2.69-2.86 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.84-4.33 (m, 2H), 4.21 (q, 2H). M8 m/z 340 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-циклогексил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-
карбоксилат.
цис-Метил-2-циклогексил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,644 г, 4,84 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл) и охлаждали до -40°С. Добавляли по каплям гидроксид натрия (0,194 г, 4,84 ммоль), растворенный в воде (1,500 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 30 мин. Добавляли по каплям гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,297 мл, 4,84 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (21 мл, 126,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь МТВЕ/вода. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na28O4 и выпаривали с получением слегка желтоватой пены. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя две инжекции, с градиентом 15-75% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-циклогексил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (814 мг, 55%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.83-0.98 (m, 2H), 1.01-1.16 (m, 3H), 1.25-1.40 (m, 1H), 1.50-1.88 (m, 6H), 1.95-2.13 (m, 3H), 2.88-3.07 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 1H), 5.70 (s, 1H). M8 m/z 309 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-циклогексил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-циклогексил-4-(3 -оксо-2,3 -дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (814 мг, 2,66 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak IC (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/IPA 60/40, скорость потока 15 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-циклогексил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (427 мг, 50%), хиральная чистота 99,9% ее. Оптическое вращение [a]20D=+38,5 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-Циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-циклогексил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,427 г, 1,38 ммоль) перемешивали в HBr (33% в АсОН) в течение ночи (19 ч). Растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx I, подвижная фаза: градиент
5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (228 мг, 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.05-1.42 (m, 5H), 1.49-1.66 (m, 2H), 1.67-1.91 (m, 6H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.97-3.19 (m, 3H), 3.43-3.52 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H22N2O2+H]+: 251,1760. Найдено: 251,1750.
Пример 80. 5-((28,48)-2-Циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-циклогексил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-циклогексил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (349 мг, 1,03 ммоль) (из примера 79, стадия 1) растворяли в МеОН (5 мл) и охлаждали до -40°С. По каплям добавляли гидроксид натрия (41,1 мг, 1,03 ммоль), растворенный в воде (0,500 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 30 мин. По каплям добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,063 мл, 1,03 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 2 ч 20 мин. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (5 мл, 30,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь МТВЕ/вода. Фазы разделяли, органическую фазу сушили над Na28O4 и выпаривали с получением желтого масла. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 15-75% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли транс-метил-2-циклогексил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (170 мг, 53%). 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.82-1.08 (m, 2H), 1.08-1.32 (m, 3H), 1.45-1.83 (m, 8H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.79-3.04 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.87-4.83 (m, 2Н), 5.64 (s, 1H). M8 m/z 309 (M+H)+.
Стадия 2. (28,48)-Метил-2-циклогексил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-циклогексил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (212 мг, 0,69 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralcel OJ (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: EtOH, скорость потока 12 мл/мин) с получением (28,48)-метил-2-циклогексил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (79 мг, 37%), хиральная чистота 99,3% ее. Оптическое вращение [a]20D=+5,1 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 3. 5-((28,48)-2-Циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-2-циклогексил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (79 мг, 0,26 ммоль) перемешивали в HBr (33% в АсОН) в течение ночи. Растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор:FrаctionLynx I, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,48)-2-циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (22 мг, 35%). 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.00-1.39 (m, 5H), 1.51-1.64 (m, 1H), 1.64-1.93 (m, 6H), 1.96-2.11 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.22-3.33 (m, 2H), 5.57 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H22N2O2+H]+: 251,1760. Найдено: 251,1754.
Пример 81. 5-((2R,48)-2-(2-Метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. Бензил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
1-(Бензилоксикарбонил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (0,828 г, 2,40 ммоль) (ссылочное соединение 36) растворяли в THF (7 мл) и затем добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (0,583 г, 3,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (0,816 г, 4,80 ммоль) и безводный хлорид магния (0,457 г, 4,80 ммоль) суспендировали в THF (7,00 мл) и перемешивали при 50°С под азотом в течение ночи и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры (колба 2). Содержимое колбы 1 добавляли в колбу 2 и перемешивали под азотом в течение уикэнда (72 ч). Реакционную смесь гасили путем добавления 2 М HCl. Смесь три раза экстрагировали EtOAc, объединенную органическую фазу выпаривали и очищали на колонке 50 г Biotage с градиентом гептан/EtOAc 88/12-100/0 за 12 CV. Выделяли бензил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (499 мг, 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.22-1.31 (m, 3H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.41 (dt, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.35-3.63 (m, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.28 (s, 3H), 5.11-5.21 (m, 2Н), 5.59 (t, 1H), 7.27-7.40 (m, 5Н). M8 m/z 416 (М+Н)+.
Стадия 2. Бензил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Бензил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,499 г, 1,20 ммоль) растворяли в МеОН (6 мл) и охлаждали до -40°С. Добавляли 3,8 М NaOH (0,316 мл, 1,20 ммоль), растворенный в воде (0,6 мл), и реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 40 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,074 мл, 1,20 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3,5 ч при -40°С. Реакционную смесь затем добавляли к предварительно нагретому до 80°С раствору 6
М HCl (6,01 мл, 36,03 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и DCM. Водную фазу дважды экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу сушили и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil С8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 15-55% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли бензил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (327 мг, 71%). 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.96-2.15 (m, 2H), 2.41 (dt, 1H), 2.64-2.74 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 4H), 5.13 (s, 2Н), 5.43 (s, 1H), 5.58-5.64 (m, 1H), 7.25-7.41 (m, 5Н). M8 m/z 385 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Бензил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-
ил)пиперидин-1-карбоксилат и транс-бензил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-
дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Бензил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лат (866 мг, 2,25 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC: цис-изомеры отделяли от трансизомеров, используя препаративную HPLC (колонка: Chiralcel OJ (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/DEA 65/45/0,1, скорость потока 18 мл/мин). цис-Энантиомеры отделяли, используя хиральную препаративную HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/IPA/DEA 50/50/0,1, скорость потока 15 мл/мин), с получением (2R,48)-бензил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (301 мг, 35%), хиральная чистота 99,1% ее, оптическое вращение [a]20D=+28,9 (ацетонитрил, с=1). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.96-2.13 (m, 2H), 2.39 (dt, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 3.10 (р, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.09 (dt, 1H), 4.18 (s, 3H), 5.12 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.56 (t, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H) и выделяли транс-бензил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (99 мг, 11%).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(2-Метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Бензил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (301 мг, 0,78 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН) (4,1 мл, 23,49 ммоль) и оставляли взаимодействовать в течение 1 ч. Смесь упаривали и остаток распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 0-15% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3, 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли 5-((2R,48)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (143 мг, 73%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.70 (qd, 1H), 1.85 (q, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.32 (s, 3H), 5.68 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C10H14N6O2+H]+: 251,1256. Найдено: 251,1233.
Пример 82. 5-(транс-2-(2-Метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Бензил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (99 мг, 0,26 ммоль) (из примера 81, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в НО-Ас, 1,35 мл, 7,73 ммоль) и оставляли взаимодействовать в течение 1 ч. Смесь упаривали и остаток распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 0-15% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. 5-(транс-2-(2-Метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (45 мг, 70%). 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.83-2.05 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.362.44 (m, 1H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.49 (t, 1H), 5.77 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C10H14N6O2+H]+: 251,1256. Найдено: 251,1262.
Пример 83. 5-((2R,48)-2-(1-Метил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. цис-Бензил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-( 1 -метил-Ш-тетразол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
1-(Бензилоксикарбонил)-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (0,495 г, 1,43 ммоль) (ссылочное соединение 37) растворяли в THF (4 мл) и затем добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (0,349 г, 2,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (0,488 г, 2,87 ммоль) и безводный хлорид магния (0,273 г, 2,87 ммоль) суспендировали в THF (4,00 мл) и перемешивали при 50°С под азотом в течение ночи и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры (колба 2). Содержимое колбы 1 добавляли в колбу 2 и перемешивали под азотом в течение уикэнда (72 ч). Реакционную смесь гасили посредством добавления 2 М HCl. Смесь три раза экстрагировали EtOAc, объединенную органическую фазу выпаривали и очищали на колонке 50 г Biotage с градиентом гептан/EtOAc 88/12-100/0 за 12 CV. Выделяли цис-бензил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (482 мг, 81%). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.25 (t, 3H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.93(р, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.62 (dd, 2H), 3.85-3.98 (m, 4H), 4.16 (q, 2H), 5.09 (q, 2H), 5.36-5.42 (m, 1H), 7.21-7.37 (m, 5Н). M8 m/z 416 (М+Н)+.
Стадия 2. Бензил-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Бензил-4 -(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2 -(1 -метил-1Н-тетразол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (0,947
г, 2,28 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и охлаждали до -40°С. Добавляли 3,8 М NaOH (0,600 мл, 2,28 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 40 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,140 мл, 2,28 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3,5 ч при -40°С. Реакционную смесь затем добавляли к предварительно нагретому до 80°С теплому раствору 6 М HCl (11,40 мл, 68,38 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и DCM. Водную фазу дважды экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу сушили и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kroma-sil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 15-55% ацетонитрил в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли бензил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (488 мг, 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.86-1.99 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.33-2.54 (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.78-4.09 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 5.20-5.30 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 2Н), 7.27-7.39 (m, 3H). M8 m/z 385 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Бензил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Бензил-2-( 1 -метил-Ш-тетразол-5-ил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1-карбокси-лат (488 мг, 1,27 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak A8 (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/DEA 60/40/0,1, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-бензил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (231 мг, 47%), хиральная чистота 98% ее, оптическое вращение [a]20D=+14,5 (ацетонитрил,
с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(1-Метил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Бензил-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,231 г, 0,60 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в НОАс, 5,26 мл, 30,05 ммоль) и оставляли взаимодействовать в течение 1 ч. Смесь упаривали и остаток распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 0-10% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Соединения детектировали с помощью УФ при 220 нм. Фракции продукта (которые содержали DM8O) собирали и ацетонитрил выпаривали. Водную фазу сушили замораживанием. Большая часть DM8O оставалась, поэтому остаток растворяли в 2 мл МеОН и загружали на колонку 2 г 8CX-2 и колонку промывали МеОН. Амин высвобождали путем пропускания через нее 10 мл 10%-ного три-этиламина в МеОН. Растворитель выпаривали и остаток сушили замораживанием из воды с получением 5-((2R,48)-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (100 мг, 67%). 1Н ЯМР (400 МГц, dmso) 5 1.47 (dq, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.87 (d, 1H), 2.12 (d, 1H), 2.74 (dt, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.18 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [(2xC10H14N6O2)+H]+: 501,2435. Найдено: 501,2418.
Пример 84. 5-((2R,48)-2-(Циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(Циклогексилоксиметил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,425 г, 8,1 ммоль) (ссылочное соединение 38) растворяли в метил-THF (60 мл) в атмосфере азота и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (1,970 г, 12,15 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (2,482 г, 14,58 ммоль) суспендировали в метил-THF (30 мл) и добавляли хлорид магния (1,388 г, 14,58 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 22 ч, используя очень большую магнитную мешалку (колба 2). Содержимое колбы 1 добавляли в колбу 2 и полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (1,241 г, 7,29 ммоль) суспендировали в метил-THF (30 мл) и добавляли хлорид магния (0,694 г, 7,29 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С в течение 5 ч и затем добавляли к реакционной смесь. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли 0,1 М HCl и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM, объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Остаток очищали с помощью Biotage (5:1 гептан:EtOAc, колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г, 10 CV). Выделяли транс-метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (210 мг, 7%) и цис-метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,13 г, 38%). цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.14-2.14 (m, 17H), 2.70-2.79 (m, 1H), 3.11-3.30 (m, 2H), 3.34-3.62 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.07-4.24 (m, 3H). M8 m/z 370 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.16-2.19 (m, 17H), 2.80-3.10 (m, 2H), 3.16-3.32 (m, 1H), 3.44-3.64 (m, 4H), 3.66-3.74 (m, 3H), 3.97-4.27 (m, 3H), 4.33-4.57 (m, 1H). M8 m/z
370 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,13 г, 3,06 ммоль) растворяли в МеОН (14 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (0,128 г, 3,21 ммоль), растворенный в воде (1,400 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,197 мл, 3,21 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Смесь переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (15,80 мл, 94,82 ммоль) и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 15-55% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 25 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (423 мг, 41%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.12-2.15 (m, 14H), 2.93-3.04 (m, 1H), 3.10-3.31 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.83-3.94 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 5.75 (s, 1H). M8 m/z 339 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-
ил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-
дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лат (423 мг, 1,25 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak IC (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 70/30, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксила-та (190 мг, 45%), хиральная чистота 98,3% ее, оптическое вращение [a]20D=+55,9 (ацетонитрил, с=1), и (28,4R)-метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксила-та (194 мг, 46%), хиральная чистота 98,6% ее, оптическое вращение [a]20D=-55,4 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(Циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-кар-боксилат (190 мг, 0,56 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 4,43 мл, 25,27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (5 мг, 3%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.03-1.25 (m, 6H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.682.79 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.06-3.83 (m, 3H), 5.70 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H24N2O3+H]+: 281,1865. Найдено: 281,1860.
Пример 85. 5-((28,4R)-2-(Циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,4R)-Метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-кар-боксилат (194 мг, 0,57 ммоль) (из примера 84, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 4,52 мл, 25,80 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2% NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (4,5 мг, 3%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.04-1.24 (m, 6H), 1.33-1.46 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.73-1.88 (m, 4H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 2Н), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.07-3.84 (m, 3H), 5.70 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H24N2O3+H]+: 281,1865. Найдено: 281,1893.
Пример 86. 5-(транс-2-(Циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (210 мг, 0,57 ммоль) (из примера 84, стадия 1) растворяли в МеОН (3 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (23,87 мг, 0,60 ммоль), растворенный в воде (0,300 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,037 мл, 0,60 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Смесь переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (2,94 мл, 17,62 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 15-55% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли транс-метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-
карбоксилат (121 мг, 63%). M8 m/z 339 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(Циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
транс-Метил-2-(циклогексилоксиметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силат (121 мг, 0,36 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 2,75 мл, 15,69 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (15 мг, 15%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.09-1.25 (m, 5H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.65-1.83 (m, 5H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.692.80 (m, 2H), 3.02-3.88 (m, 4Н), 5.76 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H24N2O3+H]+: 281,1865. Найдено:
281,1879.
Пример 87. 5-((2R,48)-2-(Дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(дифторметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(дифторметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(Дифторметил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,2 г, 9,27 ммоль) (ссылочное соединение 39) растворяли в метил-THF (60 мл) в атмосфере азота и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (2,256 г, 13,91 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (2,84 г, 16,69 ммоль) суспендировали в метил-THF (60 мл) и добавляли хлорид магния (1,590 г, 16,69 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 22 ч, используя очень большую магнитную мешалку (колба 2). Содержимое колбы 1 добавляли в колбу 2 и полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (0,71 г, 4,17 ммоль) суспендировали в метил-THF (30 мл) в атмосфере азота и добавляли хлорид магния (0,41 г, 4,31 ммоль). Суспензию интенсивно перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Суспензию добавляли к реакционной смеси и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли насыщ. NH4Cl и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 5:1 до 1:1 EtOAc в гептане за 15 CV. Выделяли транс-метил-2-(дифторметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (203 мг, 7%) и цис-метил-2-(дифторметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,38 г, 48%). цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.29 (t, 3H), 1.47-2.09 (m, 4H), 2.70-2.83 (m, 1H), 3.05-3.18 (m, 1H), 3.51 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.91-4.02 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.11-4.30 (m, 1H), 5.91 (dt, 1H). M8 m/z 308 (M+H)+. транс-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.28 (t, 3H), 1.39-2.32 (m, 4H), 2.88-3.23 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.11-4.70 (m, 2H), 5.88 (t, 1H). M8 m/z 308 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(дифторметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(дифторметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,38 г, 4,49 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (0,180 г, 4,49 ммоль), растворенный в воде (2,000 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,275 мл, 4,49 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (23,20 мл, 139,22 ммоль) и эту смесь перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 5-55% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(дифторметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (650 мг, 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.77-1.88 (m, 1H), 2.03-2.24 (m, 3H), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.92-4.02 (m, 1H), 4.21-4.34 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.92 (dt, 1H). M8 m/z 275 (M-H)-.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(дифторметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(дифторметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (650 мг, 2,35 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 70/30, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(дифторметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (278 мг, 43%), хиральная чистота 99,5% ее, оптическое вращение [a]20D=+73,7 (ацетонитрил, с=1). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.75-1.86 (m, 1H), 2.01-2.21 (m, 3H), 2.91-3.01 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.89-4.01 (m, 1H), 4.18-4.33 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.88 (dt, 1H), 9.00 (br, 1H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(Дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(дифторметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (278 мг, 1,01 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 7,93 мл, 45,29 ммоль) и
перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x19 ID мм), используя градиент 0-10% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 19 мл/мин. Выделяли 5-((2R,48)-2-(дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (224 мг). 1H ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.66-1.77 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 1H), 3.12-3.27 (m, 2H), 3.513.58 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.14 (dt, 1H). HRM8 рассчитано для [C9H12F2N2O2+H]+:
219,0945. Найдено: 219,0950.
Пример 88. 5-(транс-2-(Дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(дифторметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(дифторметил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (203 мг, 0,66 ммоль) (из примера 87, стадия 1) растворяли в МеОН (3 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (26,4 мг, 0,66 ммоль), растворенный в воде (0,300 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,040 мл, 0,66 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 2 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (3,41 мл, 20,48 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x20 ID мм), используя градиент 5-55% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2, в течение 15 мин с потоком 19 мл/мин. Выделяли транс-метил-2-(дифторметил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (122 мг, 67%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.35-1.65 (m, 1H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.87-2.12 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.70-3.22 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.10-4.74 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.75-6.09 (m, 1H). M8 m/z 275 (M-H)-.
Стадия 2. 5-(транс-2-(Дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(дифторметил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (122 мг, 0,44 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 8,21 мл, 46,87 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x19 ID мм), используя градиент 0-10% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 19 мл/мин. Выделяли 5-(транс-2-(дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (86 мг, 89%).1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.80-2.00 (m, 3H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.93-3.13 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.81 (dt, 1H). M8 m/z 219(M+H)+.
Пример 89. 5-((28,48)-2-((4,4-Дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пипе-ридин-1-карбоксилат и цис-метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-этокси-3-оксопропа-ноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-((4,4-Дифторциклогексил)метил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,82 г, 15,09 ммоль) (ссылочное соединение 40) растворяли в метил-THF (150 мл), затем добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (3,67 г, 22,64 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (4,62 г, 27,17 ммоль) суспендировали в метил-THF (150 мл), затем добавляли хлорид магния (2,59 г, 27,17 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 3 ч, используя большую магнитную мешалку (колба 2). Содержимое колбы 1 переносили в колбу 2. Полученную желтую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl, затем добавляли МТВЕ (100 мл) и воду (100 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали водой, насыщ. NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и выпаривали с получением бесцветного масла. Остаток очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии на Biotage (340 г) с градиентом 20-50% (8 CV). Колонку кондиционировали при 20% (1 CV). Выделяли транс-метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 5%) и цис-метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (2,66 г, 45%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.15-2.11 (m, 18H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.83-3.93 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 3H). M8 m/z 390 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.15-2.13 (m, 18H), 2.77-2.94 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.97-4.33 (m, 3H), 4.34-4.65 (m, 1H).
Стадия 2. цис-Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбок-силат (2,66 г, 6,83 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (2,009 мл, 6,83 ммоль), растворенный в воде (2,000 мл), и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,419 мл, 6,83 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч.
Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением белого твердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 5-55% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/FA 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,6 г, 65%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.10-2.12 (m, 15H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.87-4.00 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 5.72 (s, 1H). M8 m/z 357 (M-H)-.
Стадия 3. (28,48)-Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат и (2R,4R)-метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3 -оксо-2,3 -дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,6 г, 4,46 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CelluCoat (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/IPA 80/20, скорость потока 18 мл/мин) с получением (28,48)-метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (787 мг, 49%), хиральная чистота 99,8% ее, оптическое вращение [a]20D=+28,8 (ацетонитрил, с=1), и (2R,4R)-метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (752 мг, 47%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=-30,2 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((28,48)-2-((4,4-Дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,787 г, 2,20 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 17,31 мл, 98,82 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,48)-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (424 мг, 64%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 0.98-1.41 (m, 5H), 1.51-2.61 (m, 12H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 5.59-5.67 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H22F2N2O2+H]+: 301,1728. Найдено: 301,1713.
Пример 90. 5-((2R,4R)-2-((4,4-Дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,4R)-Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,752 г, 2,10 ммоль) (из примера 89, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 16,54 мл, 94,42 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: Frac-tionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,4R)-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (415 мг, 66%). HRM8 рассчитано для [C15H22F2N2O2+H]+: 301,1728. Найдено:
301,1741.
Пример 91. 5-(транс-2-((4,4-Дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбок-силат (300 мг, 0,77 ммоль) (из примера 89, стадия 1) растворяли в МеОН (3 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,227 мл, 0,77 ммоль), растворенный в воде (0,300 мл), и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,047 мл, 0,77 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч 15 мин. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (4 мл, 24,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением неочищенного транс-метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (267 мг, 97%) в виде слегка желтоватого твердого вещества. M8 m/z 357 (М-Н)-.
Стадия 2. 5-(транс-2-((4,4-Дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,267 г, 0,75 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 5,87 мл, 33,53 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (63 мг, 28%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 0.99-1.19 (m, 3H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.611.87 (m, 7H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H),
5.75 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H22F2N2O2+H]+: 301,1728. Найдено: 301,1751. Пример 92. 5-((28,48)-2-(4-Фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(4-Фторфенетил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,34 г, 14,03 ммоль) (ссылочное соединение 41) растворяли в метил-THF (100 мл) в атмосфере азота и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (3,41 г, 21,05 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (4,30 г, 25,25 ммоль) суспендировали в метил-THF (100 мл) и добавляли хлорид магния (2,404 г, 25,25 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 4 ч, используя очень большую магнитную мешалку (колба 2). Содержимое колбы 1 добавляли в колбу 2 и смесь (белую суспензию) перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. В новой колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (4,30 г, 25,25 ммоль) суспендировали в метил-THF (100 мл) и добавляли хлорид магния (2,404 г, 25,25 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 4 ч, используя очень большую магнитную мешалку, и затем добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч при комнатной температуре. Добавляли 0,1 М HCl и DCM, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали насыщ. NaHCO3, фильтровали через фазоразделитель и выпаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на 2 колонках Biotage(r) KP-8IL 340 г. Подвижная фаза 2:1 гептан:EtOAc за 4 CV, затем градиент от 2:1 до 1:1 гептан:EtOAc за 6 CV. Выделяли транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-1 -карбоксилат (0,74 г, 14%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-1-карбоксилат (3,17 г, 60%). цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.24 (t, 3H), 1.50-2.11 (m, 6H), 2.48-2.65 (m, 2H), 2.67-7.77 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.84-3.93 (m, 1H), 4.07 (р, 1H), 4.12-4.22 (m, 2Н), 6.95 (t, 2Н), 7.08-7.16 (m, 2Н). M8 m/z 380 (М+Н)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.231.32 (m, 3H), 1.41-2.11 (m, 6H), 2.42-2.66 (m, 2H), 2.76-2.96 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.01-4.65 (m, 4H), 6.97 (t, 2H), 7.13 (s, br., 2Н). M8 m/z 380 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-1-карбоксилат (3,15 г, 8,30 ммоль) растворяли в МеОН (30 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (0,332 г, 8,30 ммоль), растворенный в воде (3,00 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,509 мл, 8,30 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (42,9 мл, 257,36 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Добавляли DCM и воду. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали. Соединение (разделенное на 4 партии) очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 0-25% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,9 г, 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.53-2.14 (m, 6H), 2.46-2.64 (m, 2H), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.87-3.99 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 6.85-6.94 (m, 2Н), 7.04-7.11 (m, 2Н). M8 m/z 349 (М+Н)+.
Стадия 3. (28,48)-Метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (2R,4R)-метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,4 г, 4 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 80/20, скорость потока 18 мл/мин) с получением (28,48)-метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (582 мг, 42%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+51,6 (ацетонитрил, с=1), и (2R,4R)-метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (676 мг, 48%), хиральная чистота 99,4% ее, оптическое вращение [a]20D=-45,0 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((28,48)-2-(4-Фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (435 мг, 1,25 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 9,84 мл, 56,19 ммоль) с получением желтого раствора. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, растворитель удаляли и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,48)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (228 мг, 63%). 1H ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.48 (dd, 1H), 1.64-1.97 (m, 3H), 2.13 (d, 1H), 2.30 (d, 1H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.843.10 (m, 3H), 3.34-3.43 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C16H19FN2O2+H]+: 291,1509. Найдено: 291,1497.
Пример 93. 5-((2R,4R)-2-(4-Фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,4R)-Метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (507 мг, 1,46 ммоль) (из примера 92, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте (11,5 мл, 65,49 ммоль)) с получением желтого раствора. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, растворитель удаляли и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,4R)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (278 мг, 65%). 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.48 (q, 1H), 1.70 (dq, 1H), 1.78-1.96 (m, 2H), 2.092.17 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.86-3.09 (m, 3H), 3.35-3.43 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.987.05 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C16H19FN2O2+H]+: 291,1509. Найдено: 291,1483.
Пример 94. 5-(транс-2-(4-Фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-1-карбоксилат (730 мг, 1,92 ммоль) (из примера 92, стадия 1) растворяли в МеОН (7 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (77 мг, 1,92 ммоль), растворенный в воде (0,700 мл), и смесь перемешивали при -40°С в течение 15 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,118 мл, 1,92 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (9,94 мл, 59,64 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Добавляли DCM и воду. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои пропускали через фазоразделитель и выпаривали. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали DCM:MeOH:HCOOH=50:1:0.1 за 10 CV. Выделяли транс-метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (550 мг, 82%). 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.01-2.13 (m, 6Н), 2.48-2.70 (m, 2H), 2.88-3.08 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.98-4.69 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.917.02 (m, 2Н), 7.06-7.21 (m, 2Н). M8 m/z 349 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(4-Фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(4-фторфенетил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (137 мг, 0,39 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 3,1 мл, 17,70 ммоль) с получением желтого раствора. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x 150 мм) с получением 5-(транс-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (80 мг, 70%). 1H ЯМР (400 МГц, dmso) 5 1.42-1.78 (m, 5H), 1.82-1.95 (m, 1H), 2.52-2.68 (m, 4H), 2.74-2.84 (m, 1H), 3.053.13 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C16H19FN2O2+H]+: 291,1509. Найдено: 291,1522.
Пример 95. 5-((28,48)-2-(3,3-Диметилбутил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат и цис-метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
Суспензию хлорида магния (0,852 г, 8,94 ммоль) и этилмалоната калия (2,283 г, 13,42 ммоль) в сухом THF (40 мл) перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 3,5 ч (колба 1). В другой колбе карбонилдиимидазол (1,740 г, 10,73 ммоль) порциями добавляли к раствору 2-(3,3-диметилбутил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,427 г, 8,94 ммоль) (ссылочное соединение 42) в сухом THF (40 мл) при 0°С в атмосфере азота. Этот раствор перемешивали в течение 1,5 ч (колба 2). Содержимое колбы 1 добавляли в течение 10 мин в колбу 2 и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток переносили в EtOAc и Н2О. Водную фазу однократно экстрагировали EtOAc и объединенную органическую фазу промывали Н2О, насыщ. NaHCO3 и затем сушили над Na28O4, фильтровали и выпаривали с получением черного масла. Разделяли, используя Biotage (колонка 340 г, градиент 20-30% EtOAc в гептане, 7 CV), с получением транс-метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилата (574 мг, 24%), и цис-метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (1,74 г, 72%) в виде желтого масла. цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.85 (s, 9H), 1.03-1.95 (m, 10Н), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.83-4.02 (m, 2H), 4.19 (q, 2H). M8 m/z 342 (М+Н)+. транс-Изомер: M8 m/z 342 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор цис-метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (1,78 г, 5,22 ммоль) в МеОН (3,9 мл) добавляли к раствору NaOH (288 мг, 7,2 ммоль) в смеси МеОН/Н2О (4,4 мл/0,3 мл) при -30°С. Через 10 мин добавляли гидрохлорид гидроксиламина (726 мг, 10,45 ммоль) и NaOH (418 мг, 10,45 ммоль) в МеОН (5,2 мл) и Н2О (5,2 мл). Перемешивание продолжали при -30°С в течение 30 мин. Реакционный раствор вливали в 6 М HCl (7,7 мл) при 80°С и нагревали при 80°С в тече
ние 1 ч. В результате концентрирования органического растворителя и экстрагирования DCM (x2), сушки с использованием фазоразделителя и выпаривания получали оранжевое масло. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil С8 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 30-60% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/FA 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (717 мг, 44%). 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.79 (s, 9H), 1.01-1.19 (m, 2H), 1.23-1.48 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.91-4.06 (m, 2H), 5.71 (d, 1H). M8 m/z 311 (M+H)+.
Стадия 3. (28,48)-Метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (717 мг, 2,31 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak IC (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/IPA 80/20, скорость потока 18 мл/мин) с получением (28,48)-метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (341 мг, 48%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+36,5 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((28,48)-2-(3,3-Диметилбутил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лат (341 мг, 1,1 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 5-30% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 15 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли 5-((28,48)-2-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-ил)-изоксазол-3(2Н)-он (235 мг, 85%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 0.90 (s, 9H), 1.22-1.34 (m, 2H), 1.43-1.78 (m, 4Н), 2.10 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 2.983.07 (m, 2H), 3.40 (d, 1H), 5.46 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H24N2O2+H]+: 253,1916. Найдено:
253,1898.
Пример 96. 5-((2R,48)-2-(3,3-Диметилбутил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он. Стадия 1. транс-Метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Раствор цис-метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилата (549 мг, 1,61 ммоль) (из примера 95, стадия 1) в МеОН (1,2 мл) добавляли к раствору NaOH (70 мг, 1,75 ммоль) в смеси МеОНЛ-^O (1,3 мл/0,08 мл) при -30°С. Через 10 мин добавляли гидрохлорид гидроксила-мина (223 мг, 3,22 ммоль) и NaOH (129 мг, 3,22 ммоль) в МеОН (1,6 мл) и Н2О (1,6 мл). Перемешивание продолжали при -30°С в течение 30 мин. Реакционный раствор вливали в 6 М HCl (2,4 мл) при 80°С и нагревали при 80°С в течение 1 ч. В результате концентрирования органического растворителя и экстрагирования DCM (x 2), сушки с использованием фазоразделителя и выпаривания получали оранжевое масло. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 30-60% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/FA 95/5/0,2, в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли транс-метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (194 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 0.89 (s, 9H), 1.02-1.78 (m, 6H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.83-3.09 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.99-4.51 (m, 2H), 5.65 (s, 1H). M8 m/z 311 (M+H)+.
Стадия 2. (2R,48)-Метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (194 мг, 0,63 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak IC (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/IPA 85/15, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (83 мг, 43%), хиральная чистота 99,3% ее, оптическое вращение [a]20D=-12,3 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 3. 5-((2R,48)-2-(3,3-Диметилбутил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3,3-диметилбутил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (62 мг, 0,2 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x19 ID мм), используя градиент 5-30% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 15 мин с потоком 19 мл/мин. Выделяли 5-((2R,48)-2-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (39,8 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 0.92 (s, 9H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 3.05-3.19 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 5.75 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C14H24N2O2+H]+: 253,1916. Найдено: 253,1925.
Пример 97. 5-((2R,48)-2-(4-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(4-Фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,428 г, 14,99 ммоль) (ссылочное соединение 43) растворяли в метил-THF (100 мл) и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (3,65 г, 22,49 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под азотом (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (4,59 г, 26,99 ммоль) суспендировали в метил-THF (100 мл) и добавляли хлорид магния (2,57 г, 26,99 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 3 ч (колба 2). Слегка желтоватую суспензию из колбы 1 затем добавляли к белой суспензии в колбе 2. Полученную белую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и добавляли МТВЕ. Фазы разделяли и органическую фазу экстрагировали водой, насыщ NaHCO3 и водой. Растворители выпаривали с получением желтого масла. Диастереоизомеры разделяли на Biotage (от 0 до 70% EtOAc в гептане, 7 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г). Смешанные фракции повторно очищали на Biotage (от 30 до 65% EtOAc в гептане, 10 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 50 г). Выделяли транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (0,458 г, 10,36%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (2,531 г, 57,3%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.25 (m, 3H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 3H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.90 (dd, 1H), 4.11-4.17 (m, 3H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H). M8 m/z 366 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.15-1.26 (m, 3H), 1.39-1.94 (m, 4H), 2.59-3.00 (m, 4H), 3.32-3.66 (m, 5H), 3.96-4.28 (m, 3H), 4.50 (d, br., 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 6.99-7.18 (m,
2H). M8 m/z 366 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(4-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (2,53 г, 6,92 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гид-роксид натрия (0,277 г, 6,92 ммоль), растворенный в воде (2,000 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,424 мл, 6,92 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 2 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением желтого твердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC за 3 инжекции на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-35% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(4-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,516 г, 65,5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.83-2.14 (m, 4H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.916.99 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H). M8 m/z 335 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(4-фторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,516 г, 4,53 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak IC (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/(МТВЕ/МеОН 95/5) 50/50, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(4-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (647 мг, 43%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+17,8 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(4-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(4-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (647 мг, 1,94 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 15 мл, 85,65 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2^48)-2-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (360 мг, 67%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.08 (q, 1H), 1.37 (dq, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 2.44-2.73 (m, 5H), 2.96-3.03 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H17FN2O2+H]+: 277,1352. Найдено: 277,1333.
Пример 98. 5-((28,48)-2-(4-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-фторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (0,454 г, 1,24 ммоль) (из примера 97, стадия 1) растворяли в МеОН (5 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,050 г, 1,24 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и бес- 108
цветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 5 мин добавляли гид-роксиламин (50 мас.% в воде, 0,076 мл, 1,24 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 2 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (6 мл, 36,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазо-разделитель и выпаривали с получением слегка желтоватого масла. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-30% ацето-нитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли транс-метил-2-(4-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,268 г, 64,5%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.47-1.75 (m, 2H), 1.85-2.14 (m, 2H), 2.713.00 (m, 2H), 3.02-3.16 (m, 2H), 3.40-3.76 (m, 3H), 4.22 (d, br., 1H), 4.59 (d, br., 1H), 5.64 (s, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.15 (s, br., 2H). M8 m/z 335 (M+H)+.
Стадия 2. (28,48)-Метил-2-(4-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(4-фторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (0,268 г, 0,8 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralcel OJ (250x30), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: 10% EtOH в СО2 (175 бар (17,7 МПа)), скорость потока 150 мл/мин) с получением (28,48)-метил-2-(4-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силата (81 мг, 30%), хиральная чистота 99,8% ее, оптическое вращение [a]20D=+29,3 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 3. 5-((28,48)-2-(4-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-2-(4-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (81 мг, 0,24 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 2 мл, 11,42 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем добавляли еще дополнительное количество бромистого водорода (33% в уксусной кислоте, 0,5 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи, затем добавляли еще дополнительное количество бромистого водорода (33% в уксусной кислоте, 1 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: Agilent, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,48)-2-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (46,9 г, 70%). 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.73-1.83 (m,
1H), 1.98-2.17 (m, 3H), 2.81-3.10 (m, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 7.01-7.09 (m,
2H), 7.20-7.27 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H17FN2O2+H]+: 277,1352. Найдено: 277,1346. Пример 99. 5-((2R,48)-2-(3-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(3-Фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (7,112 г, 24,08 ммоль) (ссылочное соединение 44) растворяли в метил-THF (150 мл) и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (5,86 г, 36,13 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3,5 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (7,38 г, 43,35 ммоль) суспендировали в метил-THF (150 мл) и добавляли хлорид магния (4,13 г, 43,35 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 3 ч (колба 2). Оранжевую суспензию из колбы 1 затем добавляли к белой суспензии в колбе 2. Полученную желтую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и добавляли МТВЕ. Фазы разделяли и органическую фазу экстрагировали водой, насыщ. NaHCO3 и водой. Растворители выпаривали с получением оранжевого масла. 42% этого масла очищали на Biotage (от 20 до 50% EtOAc в гептане, 6 CV+50%, 4 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г) с получением транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилата (664 мг, 18%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилата (1,8 г, 49%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.20 (t, 3H), 1.56-1.93 (m, 4H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.83-3.03 (m, 2H), 3.41 (s, 2Н), 3.59 (s, 3H), 3.833.93 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 3H), 6.82-6.93 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 1H). M8 m/z 366 (M+H)+. транс-Изомер:
M8 m/z 366 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(3-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,826 г, 5,00 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 20 мин добавляли гид-роксид натрия (0,200 г, 5,00 ммоль), растворенный в воде (2,000 мл), и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,306 мл, 5,00 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3,5 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (25 мл, 150,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением коричневого полутвердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной
HPLC за 2 инжекции на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-25% ацето-нитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(3-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,141 г, 68%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.83-2.15 (m, 4H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.81-6.95 (m, 3H), 7.18-7.27 (m, 1H). M8 m/z 335 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3 -фторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-(3-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,141 г, 3,42 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak IC (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/THF 80/20, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (545 мг, 48%), хиральная чистота 99,7% ее, оптическое вращение [a]20D=+17,8 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (545 мг, 1,63 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10 мл, 57,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx I, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NaH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2^48)-2-(3-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (286 мг, 63,5%). 1Н ЯМР (400 МГц, dmso) 5 1.09 (q, 1H), 1.36 (dq, 1H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.50-2.79 (m, 5Н), 2.95-3.03 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H17FN2O2+H]+: 277,1352. Найдено: 277,1343.
Пример 100. 5-((28,48)-2-(3-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3 -фторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (0,663 г, 1,81 ммоль) (из примера 99, стадия 1) растворяли в МеОН (8 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 20 мин добавляли гидроксид натрия (0,073 г, 1,81 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 5 мин добавляли гидроксила-мин (50 мас.% в воде, 0,111 мл, 1,81 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 4 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (9 мл, 54,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением коричневого полутвердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм 250x50 ID мм), используя градиент 0-25% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли транс-метил-2-(3-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (214 мг, 35%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.47-1.77 (m, 2H), 1.82-2.15 (m, 2H), 2.75-3.00 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.40-3.80 (m, 3H), 4.00-4.42 (m, 1H), 4.42-4.80 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.83-7.05 (m, 3H), 7.22-7.31 (m, 1H). M8 m/z 335
(M+H)+.
Стадия 2. (28,48)-Метил-2-(3 -фторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
транс-Метил-2-(3-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (214 мг, 0,64 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralcel OJ (250x30), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: 10% EtOH в СО2 (175 бар (17,5 МПа)), скорость потока 150 мл/мин) с получением (28,48)-метил-2-(3-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (77 мг, 38,5%), хиральная чистота 99,6% ее, оптическое вращение [a]20D=+64,9 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 3. 5-((28,48)-2-(3-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-2-(3-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (77 мг, 0,23 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 2 мл, 11,42 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: Agilent, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NaH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,48)-2-(3-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (51,4 мг, 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.74-1.84 (m, 1H), 1.98-2.16 (m, 3H), 2.84-3.10 (m, 3H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.96-7.07 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H17FN2O2+H]+: 277,1352. Найдено: 277,1357.
Пример 101. 5-((2R,48)-2-(2-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(2-фторбензил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Суспензию хлорида магния (2,60 г, 27,33 ммоль) и этилмалоната калия (4,65 г, 27,33 ммоль) в сухом THF (80 мл) перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 2,5 ч (колба 1). В другой колбе ди(Ш
имидазол-1-ил)метанон (3,69 г, 22,77 ммоль) добавляли порциями к раствору 2-(2-фторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,483 г, 15,18 ммоль) (ссылочное соединение 45) в сухом THF (20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Ледяную баню удаляли и раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре (колба 2). Содержимое колбы 1 медленно добавляли в колбу 2 и полученную смесь перемешивали в течение 19 ч под азотом. Реакционную смесь концентрировали и остаток переносили в EtOAc и Н2О. Водную фазу однократно экстрагировали EtOAc и объединенные органические фазы промывали Н2О, 10%-ным Na2CO3 и затем сушили над Na28O4. Соединение затем очищали с помощью Biotage, 2 раза, 8NAP 340 г KP-8IL, сначала 8:2 за 2 CV, затем линейный градиент гепта-ны/этилацетат от 8:2 до 3:7 за 7CV. Выделяли транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,145 г, 14%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (3,19 г, 58%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.30 (m, 3H), 1.63-1.99 (m, 4H), 2.63-2.76 (m, 1H), 2.77-3.13 (m, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.85-3.99 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.22-4.32 (m, 1H), 6.93-7.08 (m, 2H), 7.09-7.22 (m, 2H). M8 m/z 366 (М+Н)+. транс-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.32 (m, 3H), 1.39-1.99 (m, 4H), 2.52-3.12 (m, 4Н), 3.37-3.71 (m, 5H), 4.18 (q, 2H), 4.02-4.32 (m, 1H), 4.48-4.71 (m, 1H), 6.94-7.24 (m, 4Н). M8 m/z 366 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,95 г, 5,34 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С. По каплям добавляли гидроксид натрия (0,213 г, 5,34 ммоль), растворенный в воде (2,000 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 30 мин. По каплям добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,327 мл, 5,34 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (25 мл, 150,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь МТВЕ/вода. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na28O4 и выпаривали с получением слегка желтоватой пены. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя две инжекции с градиентом 15-75% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/AcOH 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,09 г, 61%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.80-2.17 (m, 4H), 2.72-2.87 (m, 2Н), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 6.94-7.12 (m, 3H), 7.12-7.20 (m, 1H). M8 m/z 335 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(2-фторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-(2-фторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,09 г, 3,26 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: CHiralpak A8 (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 80/20, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (492 мг, 45%), хиральная чистота 98,2% ее. Оптическое вращение [а]2^=-3(ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(2-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (492 мг, 1,47 ммоль) перемешивали в бромистом водороде (33% в АсОН) в течение ночи (19 ч). В результате выпаривания растворителей и очистки посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx I, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) получали 5-((2R,48)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (504 мг, 124%). Образец содержал DM8O и уксусную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.50-1.65 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 2.89-3.18 (m, 4H), 3.38-3.51 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 7.11-7.23 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H17FN2O2+H]+: 277,1352. Найдено: 277,1344.
Пример 102. 5-((28,48)-2-(2-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-фторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,145 г, 3,13 ммоль) (из примера 101, стадия 1) растворяли в метаноле (10 мл) и охлаждали до -40°С. По каплям добавляли гидроксид натрия (0,194 г, 4,84 ммоль), растворенный в воде (1,000 мл), и продолжали перемешивать при -40°С в течение 30 мин. По каплям добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,192 мл, 3,13 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 2 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (15 мл, 90,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 55 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь МТВЕ/вода. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na28O4 и выпаривали до желтой пены. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм) с градиентом 15-75% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2 в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли транс-метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1
карбоксилат (468 мг, 45%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.46-1.77 (m, 2H), 1.80-2.13 (m, 2H), 2.28-3.23 (m, 4H), 3.38-3.80 (m, 3H), 4.04-4.34 (m, 1H), 4.50-4.80 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.99-7.12 (m, 2H), 7.12-7.30 (m,
2H). M8 m/z 335 (М+Н)+.
Стадия 2. (28,48)-Метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (2R,4R)-метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (468 мг, 1,4 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralcel OJ (250x30), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: 20% EtOH в СО2 (175 бар (17,5 МПа)), скорость потока 130 мл/мин, температура 40°С) с получением (28,48)-метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (199 мг, 43%), хиральная чистота 98,5% ее, оптическое вращение [a]20D=+28,8 (ацетонитрил, с=1), и (2R,4R)-метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (185 мг, 40%), хиральная чистота 99,7% ее, оптическое вращение [a]20D=-28,9 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 3. 5-((28,48)-2-(2-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (199 мг, 0,60 ммоль) перемешивали в бромистом водороде (33% в АсОН) в течение ночи (17 ч). В результате выпаривания растворителей и очистки посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx I, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) получали 5-((28,48)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (115 мг, 70%). 1H ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.47-1.56 (m, 1H), 1.67-1.81 (m, 3H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.72 (d, 2H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H17FN2O2+H]+: 277,1352. Найдено: 277,1352.
Пример 103. 5-((2R,4R)-2-(2-Фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,4R)-Метил-2-(2-фторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (185 мг, 0,55 ммоль) (из примера 102, стадия 2) перемешивали в бромистом водороде (33% в АсОН) в течение ночи (17 ч). В результате выпаривания растворителей и очистки посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx I, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) получали 5-((2R,4R)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (75 мг, 49%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.48-1.55 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 3H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.72 (d, 2H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.117.17 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H17FN2O2+H]+: 277,1352. Найдено: 277,1357.
Пример 104. 5-((2R,48)-2-(4-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. цис-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Хлорид магния (7,39 г, 77,58 ммоль) и 3-этокси-3-оксопропаноат калия (13,20 г, 77,58 ммоль) суспендировали в метил-THF (100 мл) под азотом и полученную суспензию нагревали до 50°С при перемешивании с помощью очень большой магнитной мешалки в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры (колба 1). В отдельной колбе под азотом ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (10 г, 61,67 ммоль) добавляли к цис-1-(метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновой кислоте (14,1 г, 40,83 ммоль) (ссылочное соединение 46) в метил-THF (100 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч 30 мин (колба 2). Затем содержимое колбы переносили в колбу 1 с помощью иглы для переноса, промывали метил-THF (40 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч 30 мин. Дополнительное количичество хлорида магния (3,7 г, 38,86 ммоль) и 3-этокси-3-оксопропаноата калия (6,6 г, 38,78 ммоль) в метил-THF (50 мл) обрабатывали ультразвуком при 50°С в течение 2 ч 30 мин, затем добавляли к реакционной смеси. Перемешивали при комнатной температуре в течение 21ч. Реакционную смесь распределяли между 2 М HCl (прибл. 150 мл) и МТВЕ. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом и насыщ. NaHCO3, затем сушили над Mg8O4 и выпаривали. Выделяли неочищенный цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (14,9 г, 88%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.21-1.30 (m, 3H), 1.63-2.04 (m, 4H), 2.67-2.86 (m, 2H), 2.93-3.09 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.85-3.98 (m, 1H), 4.11-4.26 (m, 3H), 7.30 (d, 2Н), 7.53 (d, 2Н). M8 m/z 416 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат (14,9 г, 35,87 ммоль) растворяли в МеОН (120 мл) и охлаждали до -40°С. В течение 2 мин добавляли гидроксид натрия (1,495 г, 37,38 ммоль), растворенный в воде (14,4 мл), и полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Затем в течение 1 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 2,2 мл, 35,90 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре между -40 и -45°С в течение 80 мин. Реакционную смесь затем вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (400 мл, 2400,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 1 ч. Затем охлаждали до ком
натной температуры. Метанол выпаривали, затем добавляли воду. Три раза экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили над Na28O4 и выпаривали. Выделяли неочищенный цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (12,88 г, 94%).
M8 m/z 385 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бен-зил)пиперидин-1-карбоксилат.
Неочищенный цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пипе-ридин-1-карбоксилат (12,88 г, 33,54 ммоль) очищали посредством препаративной HPLC (колонка: Kro-masil-C18 (250x20), размер частиц 10 мкм, подвижная фаза: MeCN/H2O/FA 50/50/0,1, скорость потока 120 мл/мин) с получением чистого цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилата (8,7 г), который затем отделяли, используя хиральную препаративную HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/DEA 85/15, скорость потока 18 мл/мин), с получением (2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилата (3,90 г, 30%), хиральная чистота 98,5% ее, оптическое вращение [a]20D=+11,9 (ацетонитрил, с=1), 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.862.01 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.97-4.07 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.52 (d, 2H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(4-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-кар-боксилат (4,889 г, 12,72 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 30 мл, 428,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Соединение очищали посредством препаративной HPLC (2 равные инжекции) на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 05-40% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Содержащие продукт фракции сушили замораживанием и снова обрабатывали бромистым водородом, как описано выше. Соединение очищали посредством препаративной HPLC (3 равных инжекции) на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 05-40% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли 5-((2R,48)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (3,34 г, 80%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, dmso) 5 1.04-1.15 (m, 1H), 1.35 (qd, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.61-2.81 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.62 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено: 327,1305.
Пример 105. 5-((28,48)-2-(4-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Этилмалонат калия (1,065 г, 6,26 ммоль) и MgCl2 (0,496 г, 5,21 ммоль) добавляли к сухому THF (50 мл). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 4 ч при 50°С (колба 1). К сухому THF (50 мл) при 5°С добавляли 1-(метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1,8 г, 5,21 ммоль) (ссылочное соединение 47) и карбонилдиимидазол (1,268 г, 7,82 ммоль) (колба 2). Содержимое колбы 2 добавляли в колбу 1 и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. THF выпаривали и реакционную смесь распределяли между водой и диэти-ловым эфиром. Органическую фазу выделяли, сушили с помощью Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Хроматографировали, используя оборудование Biotage. Градиент элюции с использованием смеси этилацетат-гептан, начиная с 15-85 и заканчивая 40-60. Выделяли транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (0,93 г, 42,9%). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.29 (m, 3H), 1.46-1.99 (m, 4H), 2.74-3.04 (m, 4H), 3.34-3.70 (m, 5H), 4.01-4.32 (m, 3H), 4.60 (d, 1H), 7.22-7.38 (m, 2Н), 7.51-7.56 (m, 2Н). M8 m/z 416 (М+Н)+.
Стадия 2. транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пипе-ридин-1-карбоксилат.
Раствор транс-метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -
карбоксилата (0,4 г, 0,96 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли по каплям к раствору NaOH (0,042 г, 1,06 ммоль) в смеси метанол/вода (3 мл/0,2 мл) при -30°С. После перемешивания в течение 10 мин при -30°С добавляли раствор гидрохлорида гидроксиламина (0,134 г, 1,93 ммоль) и NaOH (0.077 г, 1,93 ммоль) в смеси метанол/вода (5 мл/5 мл). Перемешивание продолжали в течение 30 мин при -30°С. Раствор добавляли по каплям к 6 М HCl при 80°С. Перемешивали 30 мин при 80°С. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу выделяли, сушили с помощью Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. В результате кислотной хроматографии с обращенной фазой градиент от 35 до 75% ацетонитрила выделяли транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (205 мг, 55,4%). 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.63 (d, 2H), 1.98 (d, 2H), 2.81-3.14 (m, 4H), 3.55 (d, 3H), 4.21 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 7.22-7.37 (m, 2Н), 7.54
(d, 2Н). M8 m/z 385 (М+Н)+.
Стадия 3. (28,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пипе-ридин-1-карбоксилат и (2R,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бен-зил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-кар-боксилат (205 мг, 0,53 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak IC (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/FA 90/10/0,1, скорость потока 18 мл/мин) с получением (28,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилата (77 мг, 38,5%), хиральная чистота 99,3% ее, оптическое вращение [a]20D=+34,6 (ацетонитрил, с=1), и (2R,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пипе-ридин-1-карбоксилата (87 мг, 43,5%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=-30,2 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((28,48)-2-(4-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Бромистый водород (33% в уксусной кислоте, 5 мл) добавляли в реакционную колбу, содержащую (28,48)-метил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -карбокси-лат (77 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. Очищали, используя преп. LC (рН 11, маленькая колонка, образец растворяли в МеОН, градиент 5-45, 20 мин), с получением 5-((28,48)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (50 мг, 76%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.73-1.79 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.97-3.04 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.61 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено: 327,1289.
Пример 106. 5-((2R,4R)-2-(4-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Бромистый водород (33% в уксусной кислоте, 5 мл) добавляли в реакционную колбу, содержащую (2R,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбокси-лат (87 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. В результате очистки с использованием PrepLC (рН 11, маленькая колонка, образец растворяли в МеОН, градиент 5-45, 20 мин) получали 5-((2R,4R)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (48 мг, 65%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.74-1.80 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 3H), 2.94 (dd, 1H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.62 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено: 327,1289.
Пример 107. 5-((2R,48)-2-(3-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3 -(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат.
Этилмалонат калия (3,42 г, 20,16 ммоль) и MgCl2 (1,599 г, 16,80 ммоль) добавляли к сухому THF (50 мл). Реакционную смесь в колбе интенсивно перемешивали в течение ночи при 50°С (колба 1). 1-(Метоксикарбонил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (5,8 г, 16,80 ммоль) (ссылочное соединение 48) и карбонилдиимидазол (4,09 г, 25,19 ммоль) добавляли к сухому THF (50 мл) при 5°С и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (колба 2). Содержимое колбы 2 добавляли в колбу 1 при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 суток. Реакционную смесь распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу выпаривали с удалением большей части THF. Неочищенное вещество снова распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу выделяли, сушили с помощью Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Осуществляли хроматографию, используя оборудование Biotage. Градиент элюции с использованием смеси этилацетат-гептан, начиная с 0-100 и заканчивая 100-0. Выделяли транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,8 г, 26%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (2,45 г, 35%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.32 (m, 3H), 1.63-1.99 (m, 4H), 2.67-2.86 (m, 2H), 2.92-3.12 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.89-4.00 (m, 1H), 4.09-4.29 (m, 3H), 7.32-7.51 (m, 4H). M8 m/z 416 (М+Н)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.35 (m, 3H), 1.42-2.08 (m, 4H), 2.51-3.09 (m, 4H), 3.35-3.78 (m, 5H), 4.04-4.38 (m, 3H), 4.47-4.79 (m, 1H), 7.23-7.56 (m, 4H). M8 m/z 416 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор цис-метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3 -(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -
карбоксилата (2,45 г, 5,90 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляли к раствору NaOH (307 мг, 7,67 ммоль) в смеси МеОН/Н2О (8 мл/ 0,5 мл) при -30°С. Через 10 мин добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,82 г, 11,80 ммоль) и NaOH (472 мг, 11,80 ммоль) в МеОН (8 мл) и Н2О (8 мл). Перемешивание продолжали при -30°С в течение 30 мин. Реакционный раствор вливали в 6 М HCl 60 мл при 80°С и нагревали в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили с помощью Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Очищали, используя преп. LC (рН 3, большая колонка 40-55% MeCN в течение 20 мин). Выделяли цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,27 г, 56%). 1Н ЯМР
(400 МГц, cdcl3) 5 1.86-2.15 (m, 4H), 2.68 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.95-4.08 (m, 1H), 4.25-4.37 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.43-4.49 (m,
1H). M8 m/z 385 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)бен-зил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифтор-метил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)-2-(3 -(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,27 г, 3,31 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/IPA/FA 90/10/0,1, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилата (620 мг, 49%), хиральная чистота 99,7% ее, оптическое вращение[а]201)=+7,3 (ацетонитрил, с=1) и (28,4R)-метил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)-2-(3 -(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -карбоксилата (640 мг, 50%), хиральная чистота 99,3% ее, оптическое вращение[а]2^=-6,3(ацетонитрил,
с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-кар-боксилат (0,62 г, 1,61 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 5 мл, 71,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 41 ч. Реакционную смесь упаривали и снова обрабатывали в тех же самых условиях. Через 28 ч растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx I, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН10, колонка: Xbridge Prep C18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (366 мг, 69%). 1H ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.07-1.17 (m, 1H), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 1H), 2.63-2.79 (m, 4H), 2.96-3.02 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено:
327,1328.
Пример 108. 5-((28,4R)-2-(3-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,4R)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-кар-боксилат (0,64 г, 1,67 ммоль) (из примера 107, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 5 мл, 71,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 41 ч. Реакционную смесь упаривали и снова обрабатывали в тех же самых условиях. Через 28 ч растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx I, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (368 мг, 68%). 1Н ЯМР (600 МГц, DM8O) 5 1.07-1.15 (m, 1H), 1.36 (dq, 1H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.64-2.79 (m, 4H), 2.96-3.01 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено: 327,1333.
Пример 109. 5-(транс-2-(3-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)бен-
зил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,8 г, 4,33 ммоль) (из примера 107, стадия 1) в МеОН (7 мл) добавляли к раствору NaOH (225 мг, 5,63 ммоль) в смеси МеОН/HO (8 мл/ 0,5 мл) при -30°С. Через 10 мин добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,602 г, 8,67 ммоль) и NaOH (347 мг, 8,67 ммоль) в МеОН (7 мл) и Н2О (7 мл). Перемешивание продолжали при -30°С в течение 30 мин. Реакционный раствор вливали в 6 М HCl (60 мл) при 80°С и нагревали в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу выделяли, сушили с помощью Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Осуществляли очистку, используя преп. LC (рН 3, большая колонка 25-55% MeCN в течение 20 мин). Выделяли транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пипе-ридин-1-карбоксилат (1,06 г, 63,6%). 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.49-2.17 (m, 4H), 2.80-3.22 (m, 4H), 3.343.76 (m, 3H), 4.07-4.40 (m, 1H), 4.52-4.84 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.28-7.54 (m, 4Н). M8 m/z 385 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(3-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Бромистый водород (33% в уксусной кислоте, 10 мл) добавляли в реакционную колбу, содержащую транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (0,25 г, 0,65 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (91 мг, 43%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.94-2.05 (m, 1H), 2.11-2.30 (m, 3H), 3.09-3.26 (m, 3H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.583.66 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.53-7.67 (m, 4H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено:
327,1322.
Пример 110. 5-((2R,48)-2-(2-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат.
1-(Метоксикарбонил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,718 г, 13,66 ммоль) (ссылочное соединение 49) растворяли в метил-THF (100 мл) и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (3,32 г, 20,49 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (4,19 г, 24,59 ммоль) суспендировали в метил-THF (100 мл) и добавляли хлорид магния (2,342 г, 24,59 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение ночи, используя очень большую магнитную мешалку (колба 2). Желтую суспензию из колбы 1 теперь добавляли к белой суспензии в колбе 2. Полученную белую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и добавляли МТВЕ и воду. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и насыщ. NaHCO3. Растворители выпаривали с получением желтого масла. Диастереомеры разделяли за 2 раза на Biotage (от 20 до 50% EtOAc в гептане, 8 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г). транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (0,67 г, 12%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (2,11 г, 37%) выделяли в виде желтых масел. цис-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.22 (t, 3H), 1.65-1.99 (m, 4H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.15 (ddd, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 4.01 (dd, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.23-4.33 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.60 (d, 1Н). M8 m/z 416 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.13-1.27 (m, 3H), 1.41-1.97 (m, 5H), 2.79-3.67 (m, 8H), 4.01-4.33 (m, 3H), 4.64 (br. d, 1H), 7.07-7.50 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 1H). M8 m/z 416 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат (2,062 г, 4,96 ммоль) растворяли в МеОН (16 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,199 г, 4,96 ммоль), растворенный в воде (1,600 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,304 мл, 4,96 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3,5 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (25 мл, 150,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Добавляли DCM и воду. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением желтого полутвердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC за 3 инжекции на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 5-30% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,30 г, 68%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.79-1.95 (m, 2H), 1.95-2.14 (m, 2H), 2.79-2.98 (m, 3H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.57 (d, 1H). M8 m/z 385 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)бен-
зил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2-
(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,30 г, 3,39 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralcel OJ (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/FA 80/20/0,1, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилата (597 мг, 46%), хиральная чистота 99,6% ее, оптическое вращение [a]20D=-4,0 (ацетонитрил, с=1), и (28,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилата (624 мг, 48%), хиральная чистота 99,8% ее, оптическое вращение [a]20D=+6,1 (ацетонитрил,
с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(2-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-кар-боксилат (597 мг, 1,55 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10 мл, 57,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (358 мг, 71%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.68 (q, 1H), 1.84 (qd, 1H), 2.11 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 3.02-3.20 (m, 3H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.57-3.67 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.74 (d, 1H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено: 327,1328.
Пример 111. 5-((28,4R)-2-(2-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,4R)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-кар-боксилат (624 мг, 1,62 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10 мл, 57,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18 5 мкм OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (359 мг, 68%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.68 (q, 1H), 1.84 (dq, 1H), 2.11 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 3.04-3.19 (m, 3H), 3.23-3.30 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.74 (d, 1H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено: 327,1321.
Пример 112. 5-(транс-2-(2-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пипе-ридин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (0,661 г, 1,59 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,064 г, 1,59 ммоль), растворенный в воде (0,500 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,098 мл, 1,59 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3,5 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (8 мл, 48,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Добавляли DCM и воду. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением неочищенного транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилата (0,748 г, 122%) в виде желтого полутвердого вещества. M8 m/z 385 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(2-(Трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-кар-боксилат (157 мг, 0,41 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 3 мл, 17,13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (53 мг, 40%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.95 (ddd, 1H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.63(t, 1H), 7.73 (d, 1H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 327,1320. Найдено: 327,1297.
Пример 113. 5-((2R,48)-2-(4-(Трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат.
1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,7 г, 13,01 ммоль) (ссылочное соединение 50) растворяли в метил-THF (150 мл), затем одной порцией добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (3,16 г, 19,51 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (3,99 г, 23,41 ммоль) суспендировали в метил-THF (150 мл), затем добавляли хлорид магния (2,229 г, 23,41 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 3 ч, используя большую магнитную мешалку (колба 2). Через 3 ч содержимое колбы 1 переносили в колбу 2. Полученную желтую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl, затем добавляли МТВЕ (100 мл) и воду (100 мл). Фазы разделяли и органический слой промывали водой, насыщ. NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над Na28O4, фильтровали и выпаривали с получением слегка желтоватого масла. Продукт хроматографировали на Biotage (340 г) с градиентом 20-60% EtOAc в н-гептане (8 CV). Колонку кондиционировали при 20% EtOAc в н-гептане (1 CV). Выделяли транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (679 мг, 12,1%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(трифторме-токси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (2,457 г, 43,8%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.191.32 (m, 3H), 1.64-1.98 (m, 4H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.86-3.11 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.87-3.98 (m, 1H), 4.07-4.23 (m, 3H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H). M8 m/z 432 (М+Н)+. транс-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.31 (m, 3H), 1.38-2.03 (m, 4H), 2.66-3.08 (m, 4H), 3.32-3.75 (m, 5H), 3.97-4.36 (m, 3H), 4.40-4.77 (m, 1H), 7.10-7.32 (m, 4Н). M8 m/z 432 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пипе-ридин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат (2,475 г, 5,74 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (1,687 мл, 5,74 ммоль), растворенный в воде (2,000 мл), и желтый раствор
продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,352 мл, 5,74 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (29,5 мл, 177,28 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазораздели-тель и выпаривали с получением белого твердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 10-60% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2, в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли цис-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,41 г, 61,4%).
M8 m/z 401 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметокси)бен-зил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,41 г, 3,53 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 90/10, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилата (691 мг, 49%), хиральная чистота 99,0% ее, оптическое вращение [a]20D=+9,4 (ацетонитрил, с=1). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.84-2.14 (m, 4Н), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.06-7.15 (m, 4H).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(4-(Трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (0,690 г, 1,72 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 13,58 мл, 77,56 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (55 мг, 9,4%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.07 (q, 1H), 1.34 (dq, 1H), 1.69-1.78 (m, 2H), 2.45-2.74 (m, 5H), 2.93-2.99 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 343,1270. Найдено: 343,1241.
Пример 114. 5-(транс-2-(4-(Трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметокси)бен-
зил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (679 мг, 1,57 ммоль) (из примера 113, стадия 1) растворяли в МеОН (10 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,463 мл, 1,57 ммоль), растворенный в воде (1,000 мл), и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,096 мл, 1,57 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч 15 мин. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (8,11 мл, 48,63 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением белого твердого вещества. Выделяли неочищенный транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-
карбоксилат (603 мг, 96%). M8 m/z 401 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(4-(Трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (0,603 г, 1,51 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 11,87 мл, 67,78 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 10-50% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. 5-(транс-2-(4-(Трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (200 мг, 38,8%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, dmso) 5 1.47-1.60 (m, 1H), 1.68-1.87 (m, 3H), 2.43-4.01 (m, 6H), 5.73 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H). HRM8 рассчитано для [C16H17F3N2O2+H]+: 343,1270. Найдено: 343,1260.
Пример 115. 5-((2R,48)-2-(4-Хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. Метил-2-(4-хлорбензил)-4-((2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-илиден)-(гидрокси)ме-тил)пиперидин-1-карбоксилат.
Дихлорметан (200 мл) добавляли к 2-(4-хлорбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоте (4,27 г, 13,7 ммоль) (ссылочное соединение 51). Смесь охлаждали с помощью ледяной бани. Добавляли DMAP (2,008 г, 16,44 ммоль), 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (2,96 г, 20,54 ммоль) и DIPEA (5,25 мл, 30,13 ммоль) и затем добавляли гидрохлорид Ш-((этилимино)метилен)-^^3-диметилпропан-1,3-диамина (5,25 г, 27,39 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем смесь нагревали
до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Органическую фазу промывали 1 М HCl и один раз водой. Органический слой фильтровали через фазоразделитель и выпаривали с получением неочищенного метил-2-(4-хлорбензил)-4-((2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-илиден)(гидрокси)ме-тил)пиперидин-1-карбоксилата (7,00 г, 117%). M8 m/z 438, 440 (М+Н)+.
Стадия 2. транс-Метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил 2-(4-хлорбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
Метил-2-(4-хлорбензил)-4-((2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-илиден)-(гидрокси)метил)пипе-ридин-1-карбоксилат (7,00 г, 16 ммоль) растворяли в EtOH (100 мл) с получением желтого раствора. Смесь нагревали практически до температуры дефлегмации и перемешивали в течение 90 мин. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью Biotage (гептан:этилацетат, градиент от 20 до 70% этил-ацетата, 7 CV, колонка 340 г, два раза) с получением транс-метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (780 мг, 13%) и цис-метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (1,45 г, 24%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.141.31 (m, 3H), 1.56-1.95 (m, 4H), 2.59-3.08 (m, 4H), 3.43 (d, 2H), 3.59 (d, 3H), 3.80-3.95 (m, 1H), 4.00-4.22 (m, 3H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H). M8 m/z 382, 384 (М+Н)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.26 (t, 3H), 1.39-1.99 (m, 4H), 2.46-3.06 (m, 4H), 3.35-3.72 (m, 5H), 3.95-4.32 (m, 3H), 4.40-4.72 (m, 1H), 6.99-7.37 (m, 4Н). M8 m/z 382, 384 (М+Н)+.
Стадия 3. цис-Метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Раствор цис-метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилата (1,45 г, 3,80 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли к раствору гидроксида натрия (3,16 мл, 3,80 ммоль) в смеси МеОН/Н2О (2,981 мл/ 0,179 мл) при -30°С. Через 10 мин добавляли раствор гидрохлорида гидроксила-мина (0,528 г, 7,59 ммоль) и гидроксида натрия (0,304 г, 7,59 ммоль) в МеОН (10 мл) и Н2О (10 мл). Перемешивание продолжали при -30°С в течение 30 мин. Реакционный раствор вливали в 6 М HCl (6,33 мл, 37,97 ммоль) при 80°С и нагревали при 80°С в течение 1 ч. В результате концентрирования органического растворителя и экстракции диэтиловым эфиром (x3), сушки над Na28O4 и выпаривания получали желтую пену. В результате очистки с использованием преп. LC (2 инжекции, рН 3, большая колонка, 20-80% MeCN в течение 30 мин) получали цис-метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (557 мг, 41%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.83-2.00 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.21-7.25 (m, 2Н). M8 m/z 351, 353 (М+Н)+.
Стадия 4. (2R,48)-Метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (557 мг, 1,58 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak IC (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/IPA/FA 50/50/0,1, скорость потока 15 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (253 мг, 45%), хиральная чистота 99,3% ее, оптическое вращение [a]20D=+16,2 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 5. 5-((2R,48)-2-(4-Хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(2R,48)-Метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (253 мг, 0,72 ммоль) перемешивали в HBr (33% в АсОН) в течение ночи (24 ч). Растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент от 5 до 45% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли 5-((2R,48)-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он (150 мг, 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.37-1.50 (m, 1H), 1.61-1.77 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.78-2.98 (m, 4H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.34 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C16H17ClN2O2+H]+: 293,1057. Найдено: 293,1043.
Пример 116. 5-(транс-2-(4-Хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилата (780 мг,
2.4 ммоль) (из примера 115, стадия 2) в МеОН (5 мл) добавляли к раствору гидроксида натрия (1,705 мл,
2.5 ммоль) в MeOH/H^ (1,608 мл/ 0,097 мл) при -30°С. Через 10 мин добавляли раствор гидрохлорида гидроксиламина (284 мг, 4,09 ммоль) и гидроксида натрия (163 мг, 4.09 ммоль) в МеОН (5 мл) и Н2О (5 мл). Перемешивание продолжали при -30°С в течение 30 мин. Реакционный раствор вливали в 6 М HCl (3,40 мл, 20,43 ммоль) при 80°С и нагревали при 80°С в течение 30 мин. В результате концентрирования органического растворителя и экстракции диэтиловым эфиром (x3), сушки над Na28O4 и выпаривания получали желтую пену. В результате очистки с использованием преп. LC (рН 3, большая колонка, 2080% MeCN в течение 30 мин) получали транс-метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (272,5 мг, 38%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.44-2.18 (m, 4H), 2.70-3.01 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 2H), 3.42-3.76 (m, 3H), 4.04-4.37 (m, 1H), 4.39-4.79 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 7.05-7.31 (m,
2.4
4H). M8 m/z 351, 353 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(4-Хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Метил-2-(4-хлорбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (347 мг, 0,99 ммоль) перемешивали в HBr (33% в АсОН) в течение ночи (19 ч). Растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 595% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (151 мг, 52%). 1H ЯМР (400 МГц, tfa) 5
2.25-2.60 (m, 4H), 3.06-3.20 (m, 2H), 3.35-3.52 (m, 1H), 3.55-3.75 (s, 2H), 3.77-3.96 (m, 1H), 6.59 (s, 1H),
7.15-7.22 (m, 2H), 7.22-7.41 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H17ClN2O2+H]+: 293,1057. Найдено:
293,1031.
Пример 117. 5-((2R,48)-2-(4-(Метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он. Стадия 1. Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Этилмалонат калия (2,414 г, 14,18 ммоль) и MgCl2 (1,125 г, 11,82 ммоль) добавляли к сухому THF (75 мл). Реакционную смесь в колбе интенсивно перемешивали в течение 4 ч при 50°С (колба 1). 1-(Метоксикарбонил)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,2 г, 11,82 ммоль) (ссылочное соединение 51) и карбонилдиимидазол (2,87 г, 17,73 ммоль) добавляли к сухому THF (75 мл) при комнатной температуре (колба 2). Через 2 ч добавляли дополнительное количество ди(1Н-имидазол-
1- ил)метанона (0,5 г) и содержимое колбы 2 добавляли в колбу 1 при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу отделяли, сушили с помощью Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Хроматографировали, используя оборудование Biotage. В качестве градиента элюции использовали смесь этилацетат-гептан, начиная с 10-90 и заканчивая 100-0. Выделяли метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (3,99 г, 79%).
Стадия 2. Метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (3,99 г, 9,38 ммоль) растворяли в МеОН (70 мл) и охлаждали до -30°С. В течение 10 мин добавляли NaOH (0,375 г, 9,38 ммоль), растворенный в воде (7 мл), и полученный бесцветный раствор продолжали перемешивать при -30°С в течение 20 мин. По каплям добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,575 мл, 9,38 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -30°С в течение 30 мин. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М HCl (30 мл, 180 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали еще три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na28O4, фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Остаток очищали, используя хроматографию с обращенной фазой, градиент кислотного буфера и ацетонитрила, начиная с 35% и заканчивая 40%. Выделяли метил-
2- (4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,05 г,
28,4%).
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат, (28,4R)-метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и транс-метил 2-(4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (1 г, 2,54 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC в две стадии (первая с использованием колонки: Chiralcel OJ (250x50), размер частиц 20 мкм, подвижная фаза: гептан/IPA/FA 30/70/0,1, скорость потока 120 мл/мин, а затем используя колонку: Chiralpak AD (250x50), размер частиц 20 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/FA 40/60/0,1, скорость потока 120 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (231 мг, 23%), хиральная чистота 99,5% ее, оптическое вращение [a]20D=+10,1 (ацетонитрил, с=1). 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.87-1.97 (m, 3H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.96-3.06 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.82 (d, 2H); (28^)-метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (225 мг, 22,5%), хиральная чистота 98,4% ее, оптическое вращение [a]20D=-11,4 (ацетонитрил, с=1), 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.86-1.97 (m, 3H), 2.02-2.10 (m, 1Н), 2.67 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.96-3.05 (m, 4H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.27-4.34 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.81 (d, 2H) и транс-метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (185 мг, 18,5%).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(4-(Метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (231 мг, 0,59 ммоль) растворяли в HBr (33% в уксусной кислоте, 5 мл, 28,55 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали
посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (171 мг, 87%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.06-1.15 (m, 1H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.76 (d, 2H), 2.43-2.56 (сигналы не указаны), 2.62-2.81 (m, 4H), 2.953.00 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C16H20N2O48+H]+: 337,1222. Найдено: 337,1198.
Пример 118. 5-((28,4R)-2-(4-(Метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (225 мг, 0,57 ммоль) растворяли в HBr (33% в уксусной кислоте, 5 мл, 28,55 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (91 мг, 47,4%).1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.05-1.14 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 2H), 2.39-2.56 (сигналы не указаны), 2.62-2.80 (m, 4H),
2.94- 3.00 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C16H20N2O48+H]+: 337,1222. Найдено: 337,1198.
Пример 119. 5-(транс-2-(4-(Метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(4-(метилсульфонил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-кар-боксилат (185 мг, 0,47 ммоль) растворяли в HBr (33% в уксусной кислоте, 4 мл, 22,84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (161 мг, 102%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.65-1.97 (m, 4H), 2.34-2.63(сигналы не указаны), 2.80-3.15 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 5.84 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.87 (d, 2H). HRM8 рассчитано для [C16H20N2O48+H]+: 337,1222. Найдено: 337,1236.
Пример 120. 5-((2R,48)-2-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(3,4-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (6,62 г, 21,13 ммоль) (ссылочное соединение 53) растворяли в метил-THF (150 мл) и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (5,14 г, 31,70 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3,5 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (6,47 г, 38,03 ммоль) суспендировали в метил-THF (150 мл) и добавляли хлорид магния (3,62 г, 38,03 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение 3 ч, используя очень большую мешалку (колба 2). Желтую суспензию из колбы 1 теперь добавляли к белой суспензии в колбе 2. Полученную желтую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и добавляли МТВЕ и воду. Фазы разделяли и органическую фазу экстрагировали водой, насыщ. NaHCO3 и водой. Растворители выпаривали с получением оранжевого масла. Диастереомеры разделяли за 2 раза на Biotage (от 20 до 50% EtOAc в гептане, 8 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г). транс-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,278 г, 3,4%) и цис-метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,233 г, 27,6%) выделяли в виде желтых масел. цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.21-1.29 (m, 3H), 1.61-1.98 (m, 4H), 2.63-2.78 (m, 2H), 2.82-3.11 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 1H),
6.95- 7.13 (m, 2H). M8 m/z 384 (М+Н)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.22-1.29 (m, 3H), 1.402.00 (m, 4H), 2.63-3.03 (m, 4H), 3.37-3.75 (m, 5H), 4.00-4.31 (m, 3H), 4.55 (d, br., 1H), 6.77-7.12 (m, 3H). M8
m/z 384 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (2,233 г, 5,82 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,233 г, 5,82 ммоль), растворенный в воде (2,000 мл), и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,357 мл, 5,82 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением желтого полутвердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC за 3 инжекции на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-25% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,361 г, 66%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.84-2.14 (m, 4H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.71-2.80
(m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 1H). M8 m/z 353 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,36 г, 3,87 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/FA 90/10/0,2, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (550 мг, 40%), хиральная чистота 98,2% ее, оптическое вращение [a]20D=+15,0 (ацетонитрил, с=1), и (28,4R)-метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (596 мг, 44%), хиральная чистота 99,4% ее, оптическое вращение [a]20D=-13,2 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (550 мг, 1,56 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 15 мл, 85,65 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx I, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NaH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (183 мг, 40%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.41 (q, 1H), 1.67 (dq, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.77-2.95 (m, 4H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1253.
Пример 121. 5-((28,4R)-2-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбокси-лат (596 мг, 1,69 ммоль) (из примера 120, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 15 мл, 85,65 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx I, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (136 мг, 27%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.42 (q, 1H), 1.68 (dq, 1H), 2.04 (t, 2H), 2.78-2.95 (m, 4H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.29-3.35 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1264.
Пример 122. 5-((28,48)-2-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (0,278 г, 0,73 ммоль) (из примера 120, стадия 1) растворяли в МеОН (3 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,029 г, 0,73 ммоль), растворенный в воде (0,300 мл), и желтый раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гид-роксиламин (50 мас.% в воде, 0,044 мл, 0,73 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч 15 мин. Смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (4 мл, 24,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением желтого полутвердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-25% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. Выделяли транс-метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силат (83 мг, 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.47-2.14 (m, 4H), 2.71-3.14 (m, 4H), 3.43-3.75 (m, 3H), 4.014.78 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.78-7.14 (m, 3H). M8 m/z 353 (М+Н)+.
Стадия 2. (28,48)-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (2R,4R)-метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (83 мг, 0,24 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Repro8il (250x20), размер частиц 8 мкм, подвижная фаза: гептан/(МТВЕ/МеОН 95/5) 70/30, скорость потока 18 мл/мин) с получением (28,48)-метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (45 мг, 54%), хиральная чистота 99,6% ее, и (2R,4R)-метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (32 мг, 38%), хиральная чистота 99,9% ее.
Стадия 3. 5-((28,48)-2-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лат (45 мг, 0,13 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 1 мл, 5,71 ммоль) и
смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 17 ч добавляли еще бромистый водород (33% в уксусной кислоте, 0,5 мл, 2,85 ммоль) и взаимодействие продолжали при комнатной температуре в течение в общей сложности 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,48)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (8,5 мг, 22%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.71-1.79 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.79-2.92 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.14-3.36 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1276.
Пример 123. 5-((2R,4R)-2-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,4R)-Метил-2-(3,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лат (32,5 мг, 0,09 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 0,8 мл, 4,57 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,4R)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (10,4 мг, 38%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.71-1.78 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 1H), 3.153.25 (m, 2H), 3.26-3.35 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1267.
Пример 124. 5-((2R,48)-2-(2,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси 2-(2,5-дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (7,4 г, 23,62 ммоль) (ссылочное соединение 54) в безводном метил-THF (150 мл) добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (5,74 г, 35,43 ммоль) при комнатной температуре под азотом. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч (колба 1). К смеси 3-этокси-3-оксопропаноата калия (7,24 г, 42,52 ммоль) в безводном метил-THF (150 мл) добавляли хлорид магния (4,05 г, 42,52 ммоль) при комнатной температуре под азотом. Смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры (колба 2). Суспензию из колбы 1 добавляли к суспензии в колбе 2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 4 М HCl и затем добавляли воду и МТВЕ. Органическую фазу отделяли, промывали водой, насыщ. NaHCO3, сушили и выпаривали. Диастереомеры разделяли посредством флэш-хроматографии на силика-геле, используя смесь изо-гексан/EtOAc (100:15 и 100:50) в качестве элюента. транс-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,6 г, 18%) и цис-метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (6,2 г, 69%) выделяли в виде масел. цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.32 (m, 3H), 1.64-2.00 (m, 4H), 2.67-3.15 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.87-3.99 (m, 1H), 4.07-4.32 (m, 3H), 6.82-7.01 (m, 3H). транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.22-1.32 (m, 3H), 1.45-2.01 (m, 4H), 2.52-3.12 (m, 4H), 3.41-3.74 (m, 5H), 4.04-4.34 (m, 3H), 4.484.74 (m, 1H), 6.82-7.06 (m, 3H). M8 m/z 384 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,241 г, 5,85 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,234 г, 5,85 ммоль), растворенный в воде (2,000 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,358 мл, 5,85 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением желтого полутвердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC за 3 инжекции на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-20% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,259 г, 61%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.88-2.13 (m, 4H), 2.63-2.83 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.88-4.00 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.88-7.06 (m, 3H).
M8 m/z 353 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,259 г, 3,58 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/FA 90/10/0,2, скорость потока 18 мл/мин) с получением
(2R,48)-метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (505 мг, 40%), хиральная чистота 98,8% ее, оптическое вращение [a]20D=-5,7 (ацетонитрил, с=1), и (28,4R)-метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (499 мг, 39,6%), хиральная чистота 98,8% ее, оптическое вращение [a]20D=+3,5 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(2,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лат (505 мг, 1,43 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10 мл, 57,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она 299 мг (71%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.49 (q, 1H), 1.71 (dq, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 4H), 3.24-3.31 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.99-7.13 (m, 3H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено:
295,1244.
Пример 125. 5-((28,4R)-2-(2,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лат (499 мг, 1,42 ммоль) (из примера 124, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10 мл, 57,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм), с получением 5-((28,4R)-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (292 мг, 70%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.49 (q, 1H), 1.71 (dq, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.99-7.12 (m, 3H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1254.
Пример 126. 5-(транс-2-(2,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,611 г, 1,59 ммоль) (из примера 124, стадия 1) растворяли в МеОН (5 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,064 г, 1,59 ммоль), растворенный в воде (0,500 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гид-роксиламин (50 мас.% в воде, 0,098 мл, 1,59 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (8 мл, 48,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и добавляли смесь DCM/вода. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазо-разделитель и выпаривали с получением неочищенного транс-метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,552 г, 98%) в виде желтого полутвердого вещества.
M8 m/z 353 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(2,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(2,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (148 мг, 0,42 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 3 мл, 17,13 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (54,7 мг, 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.90-2.00 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.09-3.19 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 7.02-7.21 (m, 3H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено:
295,1278.
Пример 127. 5-((2R,48)-2-(2,6-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(2,6-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (4,72 г, 15,07 ммоль) (ссылочное соединение 55) растворяли в метил-THF (108 мл) и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (3,66 г, 22,60 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч 45 мин под азотом (колба 1). В отдельной колбе к суспензии калия 3-этокси-3-оксопропаноата (4,62 г, 27,12 ммоль) в метил-THF (108 мл) добавляли хлорид магния (2,58 г, 27,12 ммоль). Суспензию перемешивали с помощью большой магнитной мешалки в течение 3,5 ч при 50°С под азотом (колба 2). Суспензию из колбы 1 добавляли к суспензии в колбе 2 и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли до рН 1 с помощью 2 М HCl. Добавляли МТВЕ и воду и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой, насыщ. NaHCO3 и водой, после чего ее сушили и концентрировали. Остаток очищали за 2 раза посредством автоматизированной флэш-хроматографии на
колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 15 до 50% EtOAc в гептане за 8 CV (3 CV первоначальные потери+5 CV собирали). Выделяли транс-метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,405 г, 7%) и цис-метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,404 г, 41%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.33 (m, 3H), 1.68-2.05 (m, 4H), 2.65-2.89 (m, 2H), 2.93-3.16 (m, 2H), 3.49 (s, 5H), 3.96 (dd, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 4.27-4.40 (m, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 1H). M8 m/z 384 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.22-1.34 (m, 3H), 1.41-2.01 (m, 4H), 2.75-3.20 (m, 4H), 3.37-3.70 (m, 5H), 4.02-4.32 (m, 3H), 4.55-4.85 (m, 1H), 6.81-6.92 (m, 2H), 7.11-7.23 (m, 1H). M8 m/z 384
(M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,404 г, 6,27 ммоль) растворяли в МеОН (21 мл) и охлаждали до -40°С в атмосфере азота. В течение 8 мин добавляли гидроксид натрия (0,251 г, 6,27 ммоль), растворенный в воде (2,100 мл). Через 20 мин с перемешиванием в течение 6 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,384 мл, 6,27 ммоль) и раствор перемешивали в течение 3,5 ч при -40°С. Реакционную смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (32,3 мл, 193,76 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 25 мин. Растворитель выпаривали и неочищенную смесь перерастворяли в смеси DCM/вода. Органическую фазу сушили и концентрировали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-20% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,232 г, 55,8%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.94-2.04 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.632.73 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.24-3.37 (m, 4H), 3.88-3.99 (m, 1H), 4.41-4.54 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 1H). M8 m/z 353 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,232 г, 3,5 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/FA 90/10/0,2, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (370 мг, 30%), хиральная чистота 99,2% ее, оптическое вращение [a]20D=-24,4 (ацетонитрил, с=1), и (28,4R)-метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата, выход (344 мг, 28%), хиральная чистота 97,6% ее, оптическое вращение [a]20D=-22,9 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(2,6-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (370 мг, 1,05 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 8 мл, 45,68 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2^48)-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (254 мг, 82%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.47 (q, 1H), 1.67 (qd, 1H), 2.02 (dd, 2H), 2.78-3.02 (m, 4H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.98 (t, 2H), 7.27-7.37 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено:
295,1248.
Пример 128. 5-((28,4R)-2-(2,6-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (344 мг, 0,98 ммоль) (из примера 127, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 8 мл, 45,68 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (222 мг, 77%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.47 (q, 1H), 1.68 (dq, 1H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.79-3.02 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1240.
Пример 129. 5-(транс-2-(2,6-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
транс-Метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,399 г, 1,04 ммоль) (из примера 127, стадия 1) растворяли в МеОН (3,5 мл) и охлаждали до -40°С в атмосфере азота. Гидроксид натрия (0,306 мл, 1,04 ммоль) добавляли в течение 5 мин. Через 45 мин с перемешива
нием в течение 1 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,064 мл, 1,04 ммоль) и раствор перемешивали в течение 3,5 ч при -40°С. Реакционную смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (5,36 мл, 32,16 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали и неочищенную смесь перерастворяли в DCM и промывали водой. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного транс-метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,331 г,
90%). M8 m/z 353 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(2,6-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(2,6-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,329 г, 0,93 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 7,5 мл, 42,82 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (4,6 мг, 1,7%). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1257.
Пример 130. 5 -((2R,4 8)-2-(3,5 -Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3 (2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(3,5-Дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (6,87 г, 21,93 ммоль) (ссылочное соединение 56) растворяли в метил-THF (150 мл) и добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (5,33 г, 32,89 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч под азотом (колба 1). В отдельной колбе к 3-этокси-3-оксопропаноату калия (6,72 г, 39,47 ммоль) в метил-THF (150 мл) добавляли хлорид магния (3,76 г, 39,47 ммоль). Суспензию перемешивали с помощью большой магнитной мешалки в течение 3 ч при 50°С (колба 2). Суспензию из колбы 1 добавляли к суспензии в колбе 2 и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь подкисляли до рН 1 с помощью 2 М HCl. Добавляли МТВЕ и воду и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой, насыщ. NaHCO3 и водой и затем сушили и концентрировали. 60% остатка очищали за 2 раза посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 340 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент от 20 до 60% EtOAc в гептане за 8 CV (3 CV первоначальные потери+5 CV собирали). Получали транс-метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,92 г, 20%) и цис-метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2.66 г, 57%). цис-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.33 (m, 3H), 1.62-2.00 (m, 4H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.86-3.14 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.86-3.98 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 3H), 6.60-6.77 (m, 3H). M8 m/z 384 (М+Н)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.211.34 (m, 3H), 1.43-2.02 (m, 4H), 2.68-3.06 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.51-3.75 (m, 3H), 4.03-4.34 (m, 3H), 4.454.73 (m, 1H), 6.61-6.83 (m, 3H). M8 m/z 384 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (2,662 г, 6,94 ммоль) растворяли в МеОН (24 мл) и охлаждали до -40°С в атмосфере азота. В течение 13 мин добавляли гидроксид натрия (0,278 г, 6,94 ммоль), растворенный в воде (2,400 мл). Через 20 мин перемешивания в течение 9 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,425 мл, 6,94 ммоль) и раствор перемешивали в течение 3,5 ч при -40°С. Реакционную смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (35,8 мл, 214,55 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 25 мин. Растворитель выпаривали и неочищенную смесь перерастворяли в смеси DCM/вода. Органическую фазу сушили и концентрировали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC за 2 инжекции на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-25% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,604 г, 65,6%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.91-2.07 (m, 4H), 2.622.80 (m, 2Н), 2.97-3.04 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.69-6.79 (m, 3H). M8 m/z 353 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,604 г, 4,56 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 90/10, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (645 мг, 40%), хиральная чистота 99,2% ее, оптическое вращение [a]20D=+13,1 (МеОН, с=1), и (28,4R)-метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (789 мг,
49%), хиральная чистота 99,6% ее, оптическое вращение [a]20D=-10,1 (МеОН, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лат (0,645 г, 1,83 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 14,43 мл, 82,38 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (153 мг, 28%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.01-1.11 (m, 1H), 1.26-1.38 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.41-2.77 (m, 5H), 2.91-2.99 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.99 (s, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1249.
Пример 131. 5-((28,4R)-2-(3,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лат (0,789 г, 2,24 ммоль) (из примера 130, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 17,65 мл, 100,77 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (123 мг, 19%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.07 (q, 1H), 1.33 (dq, 1H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.57-2.71 (m, 3H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.94-2.99 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.00 (tt, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1248.
Пример 132. 5-((28,48)-2-(3,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
транс-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,927 г, 2,42 ммоль) (из примера 130, стадия 1) растворяли в МеОН (8 мл) и охлаждали до -40°С в атмосфере азота. В течение 7 мин добавляли гидроксид натрия (0,097 г, 2,42 ммоль), растворенный в воде (0,800 мл). Через 20 мин перемешивания в течение 4,5 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,148 мл, 2,42 ммоль) и раствор перемешивали в течение 3,5 ч при -40°С. Реакционную смесь затем быстро вливали в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (12,45 мл, 74,71 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Растворитель выпаривали, неочищенную смесь перерастворяли в DCM и промывали водой. Органическую фазу сушили и концентрировали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-25% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. транс-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (0,648 г, 76%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.45-2.12 (m, 4H), 2.803.35 (m, 4Н), 3.35-3.70 (m, 3H), 4.12 (s, br., 1H), 4.62 (s, br., 1H), 5.71 (s, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.87 (s, br., 2H).
M8 m/z 353 (M+H)+.
Стадия 2. (28,48)-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (2R,4R)-метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,648 г, 1,84 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 70/30, скорость потока 18 мл/мин) с получением (28,48)-метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата 249 мг (38%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+27,1 (ацетонитрил, с=1), и (2R,4R)-метил-2 -(3,5 -дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3 -дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилата (244 мг, 37%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=-26,4 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 3. 5-((28,48)-2-(3,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
(28,48)-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лат (0,249 г, 0,71 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 5,57 мл, 31,80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,48)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (34 мг, 16%). 1H ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.70-2.16 (m, 4H), 2.84-3.43 (m, 6H), 5.57 (s, 1H), 6.81-7.02 (m, 3H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1254.
Пример 133. 5-((2R,4R)-2-(3,5-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3 (2Н)-он.
(2R,4R)-Метил-2-(3,5-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбокси-лат (0,244 г, 0,69 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 5,46 мл, 31,16 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент
5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,4R)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (51 мг, 25%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.44-1.51 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 3H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.862.94 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.00 (tt, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1276.
Пример 134. 5-((2R,48)-2-(2,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат и цис-метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
Хлорид магния (4,55 г, 47,75 ммоль) и 3-этокси-3-оксопропаноат калия (8 г, 47,00 ммоль) растворяли в метил-THF (100 мл) под азотом и полученную суспензию перемешивали при 50°С с помощью очень большой магнитной мешалки в течение 6 ч 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры (колба 1). К суспензии 2-(2,4-дифторбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (7,48 г, 23,88 ммоль) (ссылочное соединение 57) в метил-THF (100 мл) добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (5,81 г, 35,81 ммоль) под азотом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 20 мин (колба 2). Содержимое колбы 2 переносили в колбу 1 с помощью иглы для переноса. Промывали метил-THF (30 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли 3,8 М HCl (прибл. 200 мл) и полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду и МТВЕ и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой, насыщ. NaHCO3 и водой, затем сушили над Mg8O4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью Biotage (колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г , 1 CV 20% EtOAc в гептанах, затем от 20 до 60% за 7 CV). транс-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,18 г, 13%) и цис-метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (4,17 г, 45%) выделяли в виде желтых масел. цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.32 (m, 3H), 1.59-1.99 (m, 4H), 2.66-3.12 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.07-4.29 (m, 3H), 6.71-6.83 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 1H). M8 m/z 384 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.35 (m, 3H), 1.422.02 (m, 4H), 2.65-3.11 (m, 4H), 3.38-3.75 (m, 5H), 4.02-4.34 (m, 3H), 4.45-4.70 (m, 1H), 6.73-6.89 (m, 2H), 7.03-7.34 (m, 1H). M8 m/z 384 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (2,46 г, 6,42 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С. В течение 5 мин добавляли гидроксид натрия (0,257 г, 6,42 ммоль), растворенный в воде (2 мл), и полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Затем в течение 1 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,4 мл, 6,53 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 1 ч 15 мин. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 35 мин. Затем охлаждали до комнатной температуры. Метанол выпаривали, затем добавляли воду. Экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil С8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 15-60% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/уксусная кислота 95/5/0,2, в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,62 г, 72%) выделяли в виде бесцветной пены. 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.90-2.10 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.04 (р, 1H), 3.193.34 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.94 (ddd, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 7.09-7.20 (m,
1H). M8 m/z 353 (М+Н)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,62 г, 4,6 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/FA 90/10/0,2, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (799 мг, 49%), хиральная чистота 99,9% ее, оптическое вращение [a]20D=-4,0 (ацетонитрил, с=1), и (28,4R)-метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (734 мг, 45%), хиральная чистота 99,5% ее, оптическое вращение [a]20D=+4,5 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(2,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (399 мг, 1,13 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте (8,2 мл, 46,87 ммоль)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2^48)-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (146 мг, 44%). 1Н ЯМР (400 МГц,
cd3od) 5 1.43 (q, 1H), 1.67 (dq, 1H), 1.99-2.12 (m, 2H), 2.79 -2.97 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.91-7.02 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1252.
Пример 135. 5-((28,4R)-2-(2,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбокси-лат 367 мг, 1,04 ммоль) (из примера 134, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 8,2 мл, 46,87 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (144 мг, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, cd3od) 5 1.43 (q, 1H), 1.67 (dq, 1H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.79-2.96 (m, 4H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1259.
Пример 136. Стадия 1. транс-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,18 г, 3,08 ммоль) (из примера 134, стадия 1) растворяли в МеОН (15 мл) и охлаждали до -40°С. В течение 1 мин добавляли гидроксид натрия (0,123 г, 3,08 ммоль), растворенный в воде (1,7 мл), и полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Затем в течение 1 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,2 мл, 3,26 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры. Метанол выпаривали, затем добавляли воду. Экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и выпаривали. Неочищенный транс-метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,1 г, 101%) выделяли в виде бледно-оранжевой пены. 1Н ЯМР (500 МГц, cdcl3) 5 1.43-2.15 (m, 4H), 2.66-3.23 (m, 4H), 3.39-3.79 (m, 3H), 4.04-4.41 (m, 1H), 4.45-4.78 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 6.73-6.90 (m, 2H), 7.03-7.37 (m, 1H). M8 m/z 353
(M+H)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(2,4-Дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(2,4-дифторбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,25 г, 0,71 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 6,21 мл, 35,48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NaH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (94,6 мг, 45%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.43-1.51 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 3H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.65 (d, 2H), 2.76-2.87 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 6.98 (td, 1H), 7.12 (td, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C15H16F2N2O2+H]+: 295,1258. Найдено: 295,1265.
Пример 137. 5-((2R,48)-2-(3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пипери-дин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пи-перидин-1-карбоксилат.
Хлорид магния (2,3 г, 24,16 ммоль) и 3-этокси-3-оксопропаноат калия (4 г, 23,50 ммоль) суспенди-
ровали в метил-THF (70 мл) под азотом и полученную суспензию перемешивали при 50°С с помощью
устройства для перемешивания воздухом в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры
(колба 1). К суспензии 2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой
кислоты (4,58 г, 12,61 ммоль) (ссылочное соединение 58) в метил-THF (70,0 мл) под азотом добавляли
ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (3,36 г, 20,72 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной
температуре в течение 2 ч (колба 2). Содержимое колбы 2 переносили в колбу 1 с помощью иглы для
переноса. Промывали метил-THF (30 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной темпе-
ратуре в течение 72 ч. Добавляли 3,8 М HCl (прибл. 200 мл) и полученную двухфазную смесь интенсив-
но перемешивали в течение 30 мин. Добавляли МТВЕ и фазы разделяли. Органическую фазу промывали
водой, насыщ. NaHCO3 и водой, затем сушили над Mg8O4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью
Biotage (колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г, 1 CV 20% EtOAc в гептанах, затем от 20 до 60% за 7 CV). Выде-
ляли транс-метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3 -фтор-5 -(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -
карбоксилат (758 мг, 14%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фтор-5-
(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (2,52 г, 46%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5
1.20-1.28 (m, 3H), 1.64-1.95 (m, 4H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.02 (ddd, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.59 (s,
3H), 3.84-3.96 (m, 1H), 4.06-4.23 (m, 3H), 7.04 -7.11 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H). M8 m/z 434
(M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.20-1.29 (m, 3H), 1.43-1.99 (m, 4H), 2.75-2.89 (m, 1H),
2.89-3.04 (m, 3H), 3.36-3.72 (m, 5H), 4.03-4.33 (m, 3H), 4.49-4.72 (m, 1H), 6.98-7.20 (m, 2H), 7.20-7.28 (m,
1H).
Стадия 2. цис-Метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбок-силат (2,52 г, 5,81 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С. В течение 1 мин добавляли гидроксид натрия (0,246 г, 6,15 ммоль), растворенный в воде (2,2 мл), и полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Затем в течение 1 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,38 мл, 6,20 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 2 ч 20 мин. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (40 мл, 240,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры. Метанол выпаривали, затем добавляли воду. Экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и выпаривали. Соединение очищали посредством препаративной HPLC за 3 инжекции на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-35% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 25 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,52 г, 65%) выделяли в виде бесцветной пены. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.87-2.10 (m, 4H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.80 -2.87 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H). M8 m/z 403 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(3 -фтор-5 -(трифторметил)бензил)-4-(3 -оксо-2,3 -дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3 -фтор-5-(трифторметил)бензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,47 г, 3,66 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralcel OJ (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 90/10, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилата (703 мг, 47,8%), хиральная чистота 99,3% ее, оптическое вращение [a]20D=+5,5 (ацетонитрил, с=1), и (28,4R)-метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (675 мг, 45,9%), хиральная чистота 99,7% ее, оптическое вращение [a]20D=-5,1 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (0,703 г, 1,75 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 5 мл, 71,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2^48)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (375 мг, 62%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.08 (q, 1H), 1.31 (dq, 1H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 4H), 2.92-2.99 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H). HRM8 рассчитано для [C16H16F4N2O2+H]+: 345,1226. Найдено: 345,1228.
Пример 138. 5-((28,4R)-2-(3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (0,675 г, 1,68 ммоль) (из примера 137, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 5 мл, 71,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (443 мг, 77%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.08 (q, 1H), 1.31 (qd, 1H), 1.75 (t, 2H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.64-2.79 (m, 4H), 2.96 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H). HRM8 рассчитано для [C16H16F4N2O2+H]+: 345,1226. Найдено: 345,1212.
Пример 139. 5-(транс-2-(3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-кар-боксилат (0,75 г, 1,73 ммоль) (из примера 137, стадия 1) растворяли в МеОН (15 мл) и охлаждали до -40°С. В течение 1 мин добавляли гидроксид натрия (0,073 г, 1,82 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Затем в течение 1 мин добавляли гидро-ксиламин (50 мас.% в воде, 0,115 мл, 1,88 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 2 ч 20 мин. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры. Метанол выпаривали, затем добавляли воду. Экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и выпаривали. транс-Метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (658 мг, 95%)
выделяли в виде не совсем белого твердого вещества. M8 m/z 403 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,255 г, 0,63 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 5 мл, 71,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 недели. Растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка:Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (172 мг, 79%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.43-1.51 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 3H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H). HRM8 рассчитано для [C16H16F4N2O2+H]+: 345,1226. Найдено: 345,1241.
Пример 140. 5-((2R,48)-2-(3-Фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пипери-дин-1-карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пи-перидин-1-карбоксилат.
Хлорид магния (3,25 г, 34,13 ммоль) и 3-этокси-3-оксопропаноат калия (5,82 г, 34,19 ммоль) суспендировали в атмосфере азота в метил-THF (100 мл) и перемешивали с помощью устройства для перемешивания воздухом при 50°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры (колба 1). К суспензии 2-(3 -фтор-4-(трифторметил)бензил)-1 -(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (6,56 г, 18,06 ммоль) (ссылочное соединение 59) в метил-THF (100 мл) добавляли ди(Ш-имидазол-1-ил)метанон (4,77 г, 29,42 ммоль) под азотом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (колба 2). Содержимое колбы 2 переносили в колбу 1 с помощью иглы для переноса. Промывали метил-THF (30 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли 3,8 М HCl (прибл. 200 мл) и полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Добавляли МТВЕ и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой, насыщ. NaHCO3 и водой, затем сушили над Mg8O4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью Biotage (колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г, 1 CV 20% EtOAc в гептанах, затем от 20 до 60% за 7 CV). транс-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3 -фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (0,794 г, 10%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбоксилат (3,57 г, 45%) выделяли в виде бледно-желтых масел. цис-Изомер: M8 m/z 434 (М+Н)+. транс-Изомер: M8 m/z 434 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3 -фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-карбок-силат (2,033 г, 4,69 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С. В течение 1 мин добавляли гидроксид натрия (0,188 г, 4,69 ммоль), растворенный в воде (2,4 мл), и полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Затем в течение 1 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,3 мл, 4,90 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 2 ч 20 мин. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (40 мл, 240,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры. Метанол выпаривали, затем добавляли воду. Экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и выпаривали. Продукт получали в виде бледно-желтого масла. Соединение очищали посредством препаративной HPLC за 3 инжекции на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 0-35% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2 в течение 25 мин с потоком 100 мл/мин, цис-метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,32 г, 70%) выделяли в виде бесцветной пены^Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.84-1.99 (m, 3H), 1.99-2.10 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.92-3.06 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.19-4.34 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.46 (t, 1H). M8 m/z 403
(M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3 -фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,32 г, 3,28 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH 85/15, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипе-ридин-1-карбоксилата (594 мг, 46%), хиральная чистота 99,5% ее, оптическое вращение [a]20D=+9,1 (ацетонитрил, с=1), и (28,4R)-метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (589 мг, 45%), хиральная чистота 99,2% ее, оптическое вращение [a]20D=-8,8 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3-Фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (594 мг, 1,48 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10 мл, 57,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH10, колонка: Xbridge Prep C18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (338 мг, 66%).1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.08 (q, 1H), 1.32 (qd, 1H), 1.71-1.79 (m, 2H), 2.45-2.72 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.96 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.65 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C16H16F4N2O2+H]+: 345,1226. Найдено: 345,1232.
Пример 141. 5-((28,4R)-2-(3-Фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пипери-дин-1-карбоксилат (589 мг, 1,46 ммоль) (из примера 140, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10 мл, 57,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: Frac-tionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (329 мг, 65%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.66 (q, 1H), 1.81 (dq, 1H), 2.17-2.25 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 4H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.67 (t, 1H). HRM8 рассчитано для [C16H16F4N2O2+H]+: 345,1226. Найдено: 345,1225.
Пример 142. 5-(транс-2-(3-Фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-кар-боксилат (0,781 г, 1,80 ммоль) (из примера 140, стадия 1) растворяли в МеОН (15 мл) и охлаждали до -40°С. В течение 1 мин добавляли гидроксид натрия (0,072 г, 1,80 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Затем в течение 1 мин добавляли гидро-ксиламин (50 мас.% в воде, 0,12 мл, 1,96 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 2 ч 15 мин. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры. Метанол выпаривали, затем добавляли воду. Экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и выпаривали. Неочищенный транс-метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (678 мг, 94%) выделяли в виде не совсем белой пены. M8 m/z 403 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(3-Фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,224 г, 0,56 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 5 мл, 71,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 недели. Растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (160 мг, 83%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.48 (ddd, 1H), 1.63-1.81 (m, 3H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 3H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.63(t, 1H). HRM8 рассчитано для [C16H16F4N2O2+H]+: 345.1226. Найдено: 345,1241.
Пример 143. 5-((2R,48)-2-(3,4,5-Трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1 -карбоксилат и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбок-силат.
1-(Метоксикарбонил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (3,42 г, 10,32 ммоль) (ссылочное соединение 60) растворяли в метил-THF (60 мл) и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (2,51 г, 15,49 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 6 ч (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (3,16 г, 18,58 ммоль) суспендировали в метил-THF (60,0 мл) и добавляли хлорид магния (1,769 г, 18,58 ммоль). Суспензию перемешивали под азотом в течение 6 ч (колба 2). Белую суспензию из колбы 2 затем добавляли к коричневой суспензии в колбе 1. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3 М HCl. Добавляли МТВЕ (250 мл) и воду (250 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (250 мл), насыщ. NaHCO3 (250 мл) и рассолом (250 мл), сушили с помощью Na28O4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на колонке Biotage(r) KP-8IL 100 г. В качестве подвижной фазы использовали градиент 20% EtOAc в гептане за 2 CV, затем от 20 до 60% EtOAc в гептане за 8 CV. Выделяли транс-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат
(0,309 г, 7,46%) и цис-метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,967 г, 47,5%). цис-Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.30 (m, 3H), 1.62-1.96 (m, 4H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.833.94 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 3H), 6.76-6.84 (m, 2H). M8 m/z 402 (М+Н)+. транс-Изомер: M8 m/z 402 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,967 г, 4,90 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (1,290 мл, 4,90 ммоль) в воде (2,000 мл) и смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,300 мл, 4,90 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 3.5 ч. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый до 80°С раствор 6 М хлористого водорода (25,3 мл, 151,92 ммоль) и нагревание продолжали в течение 20 мин. Растворитель затем выпаривали. Добавляли DCM (150 мл) и воду (150 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 10-55% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2, в течение 30 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,354 г, 74,6%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.84-2.10 (m, 4H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.69-6.75 (m, 2H). M8 m/z 369 (М-Н)-.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (1,354 г, 3,68 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralpak AD (250x20 мм), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/FA 80/20/0,1, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбок-силата (584 мг, 43%), хиральная чистота 99,3% ее, оптическое вращение [a]20D=+13,0 (ацетонитрил, с=1,0), и (28,4R)-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилата (598 мг, 44%), хиральная чистота 99,2% ее, оптическое вращение [a]20D=-12,5 (ацетонитрил, с=1,0).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3,4,5-Трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбок-силат (584 мг, 1,58 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 7 мл, 302,80 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (325 мг, 66%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.05 (q, 1H), 1.31 (dq, 1H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.34-3.78 (m, 6H), 5.68 (s, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H15F3N2O2+H]+: 313,1164. Найдено: 313,1172.
Пример 144. 5-((28,4R)-2-(3,4,5-Трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбок-силат (598 мг, 1,61 ммоль) (из примера 143, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 7 мл, 99,92 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (357 мг, 70,8%). 1H ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.05 (q, 1H), 1.32 (dq, 1H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.33-3.58 (m, 6H), 5.68 (s, 1H), 7.127.19 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H15F3N2O2+H]+: 313,1164. Найдено: 313,1158.
Пример 145. 5-транс-2-(3,4,5-Трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (309 мг, 0,77 ммоль) (из примера 143, стадия 1) растворяли в МеОН (5 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. Добавляли гидроксид натрия (0,203 мл, 0,77 ммоль) в воде (0,500 мл) и смесь перемешивали при -40°С в течение 20 мин. Добавляли гидроксиламин (50% в воде, 0,047 мл, 0,77 ммоль) и перемешивание продолжали при -40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый до 80°С раствор 6 М хлористого водорода (3,98 мл, 23,87 ммоль) и нагревание продолжали в течение 20 мин. Растворитель затем выпаривали. Добавляли DCM (50 мл) и воду (50 мл), встряхивали и фазы разделяли. Органическую фазу сушили с помощью фазоразделителя и выпаривали в вакууме. Соединение очищали посредством препаративной HPLC на колонке Kromasil C8 (10 мкм, 250x20 ID мм), используя градиент
10-55% ацетонитрила в буфере H^/MeCN/АсОН 95/5/0,2, в течение 30 мин с потоком 19 мл/мин. Выделяли транс-метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбоксилат (111 мг, 38,9%). M8 m/z 371 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(3,4,5-Трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-1-карбокси-лат (111 мг, 0,3 ммоль) перемешивали в бромистом водороде (33% в АсОН, 2 мл, 86,51 ммоль) в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (20,17 мг, 21,5%). 1Н ЯМР (600 МГц, dmso) 5 1.43-1.49 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 3H), 2.33-3.75 (m, 6H), 5.75 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H). HRM8 рассчитано для [C15H15F3N2O2+H]+: 313,1164.
Найдено: 313,1147.
Пример 146. 5 -((2R,4 8)-2-(3,5 -Ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3 (2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат и цис-метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
2-(3,5-Ди-трет-бутилбензил)-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (3,723 г, 9,56 ммоль) (ссылочное соединение 61) растворяли в метил-THF (70 мл) и добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (2,325 г, 14,34 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи (колба 1). В отдельной колбе 3-этокси-3-оксопропаноат калия (2,93 г, 17,20 ммоль) суспендировали в метил-THF (70,0 мл) и добавляли хлорид магния (1,638 г, 17,20 ммоль). Суспензию перемешивали при 50°С под азотом в течение ночи, используя очень большую магнитную мешалку (колба 2). Желтую суспензию из колбы 1 теперь добавляли к белой суспензии в колбе 2. Полученную белую суспензию перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь подкисляли до рН 1 с помощью 3,8 М HCl и добавляли МТВЕ и воду. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой, насыщ. NaHCO3 и водой. Растворители выпаривали с получением желтого масла. Диастереомеры разделяли за 2 раза на Biotage (от 0 до 40% EtOAc в гептане, 8 CV; колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г). Выделяли транс-метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (0,734 г, 17%) и цис-метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,027 г, 46%) в виде бесцветных масел. цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.35 (m, 21H), 1.63-1.99 (m, 4H), 2.62-3.05 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.57-3.64 (m, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.07-4.26 (m, 3H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H). M8 m/z 460 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (400 МГц, cdcl3) 5 1.11-1.39 (m, 21H), 1.40-2.02 (m, 4H), 2.52-3.14 (m, 4H), 3.33-3.55 (m, 3H), 3.64 (s, br., 2H), 3.98-4.35 (m, 3H), 4.37-4.80 (m, 1H), 6.91-7.12 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H). M8 m/z 460 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (2,03 г, 4,42 ммоль) растворяли в МеОН (16 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,177 г, 4,42 ммоль), растворенный в воде (1,600 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,271 мл, 4,42 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 3,5 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (20 мл, 120,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Добавляли DCM и воду. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением желтого полутвердого вещества. Соединение очищали посредством препаративной HPLC за 3 инжекции на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 10-50% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 20 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,358 г, 72%) выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.22-1.33 (m, 18H), 1.80-2.10 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.97 (dd, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.22 (s, 1H). M8 m/z 429 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизокса-зол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбок-силат (1,358 г, 3,16 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralcel OJ (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/FA 90/10/0,1, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (550 мг, 40%), хиральная чистота 99,6% ее, оптическое вращение [a]20D=+14.7 (ацетонитрил, с=1), и (28,4R)-метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (619 мг, 45%), хиральная чистота 99,7% ее, оптическое вращение [a]20D=-11,2 (ацетонит
рил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-(3,5-Ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (550 мг, 1,28 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10 мл, 57,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (315 мг, 66%). 1H ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.30 (s, 18H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.80 (dq, 1H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.85-3.14 (m, 4H), 3.41-3.51 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C23H34N2O2+H]+: 371,2698. Найдено: 371,2714.
Пример 147. 5-((28,4R)-2-(3,5-Ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-кар-боксилат (619 мг, 1,44 ммоль) (из примера 146, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10 мл, 57,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep C18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (330 мг, 61%). 1Н ЯМР (600 МГц, cd3od) 5 1.30 (s, 18H), 1.63 (q, 1H), 1.80 (dq, 1H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.86-3.18 (m, 4H), 3.43-3.56 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C23H34N2O2+H]+: 371,2698. Найдено: 371,2693.
Пример 148. 5-(транс-2-(3,5-Ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-
ил)пиперидин-1-карбоксилат.
транс-Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (0,734 г, 1,60 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и охлаждали до -40°С под азотом. В течение 10 мин добавляли гидроксид натрия (0,064 г, 1,60 ммоль), растворенный в воде (0,500 мл), и бесцветный раствор продолжали перемешивать при -40°С в течение 20 мин. В течение 8 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,098 мл, 1,60 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 4 ч. Смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (8 мл, 48,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 20 мин. Добавляли DCM и воду. Фазы разделяли, органическую фазу пропускали через фазоразделитель и выпаривали с получением неочищенного транс-метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилата (0,723 г, 106%) в виде желтого полутвердого вещества. M8 m/z 429 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-(3,5-Ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
транс-Метил-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-кар-боксилат (155 мг, 0,36 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 3 мл, 17,13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx III, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-она (69 мг, 51%). 1H ЯМР (600
МГц, DM8O) 5 1.26 (s, 18H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.69-1.87 (m, 3H), 2.58-2.72 (m, 3H), 2.83-2.93 (m, 2H),
3.09-3.16 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H). HRM8 рассчитано для [C23H34N2O2+H]+:
371,2698. Найдено: 371,2688.
Пример 149. 5-((2R,48)-2-Бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-!5-4-(3 -этокси-3 -оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат и цис-метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат.
Хлорид магния (3,13 г, 32,90 ммоль) и 3-этокси-3-оксопропаноат калия (5,60 г, 32,90 ммоль) суспендировали в THF (100 мл), перемешивали с помощью очень большой магнитной мешалки при 50°С под азотом в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры (колба 1). К суспензии 2-бензил-2,3,4,5,6-!5-1-(метоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,16 г, 18,28 ммоль) (ссылочное соединение 62) в метил-THF (100 мл) под азотом добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метанон (4,77 г, 29,42 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч (колба 2). Содержимое колбы 2 переносили в колбу 1 с помощью иглы для переноса. Промывали THF (35 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли 3,8 М HCl (прибл. 200 мл) и полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Добавляли МТВЕ и фазы разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью Biotage (колонка Biotage(r) KP-8IL 340 г, 1 CV 20% EtOAc в гептанах, затем от 20 до 60% за 7 CV). Выделяли транс-метил 2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (1,15 г, 18%) и цис-метил-2-бензил-2,3,4,5,6-!5-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,27 г, 35%) в виде бледно-желтых масел. цис-
Изомер: 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.28 (m, 3H), 1.60-1.92 (m, 4H), 2.63-2.77 (m, 2H), 2.85-3.04 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.05-4.22 (m, 3H). M8 m/z 353 (M+H)+. транс-Изомер: 1H ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.19-1.31 (m, 3H), 1.39-1.66 (m, 2H), 1.67-1.98 (m, 2H), 2.71-3.07 (m, 4H), 3.33-3.73 (m, 5H), 3.99-4.33 (m, 3H), 4.57 (d, br., 1H). M8 m/z 353 (M+H)+.
Стадия 2. цис-Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
цис-Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1-карбоксилат (2,27 г, 6,44 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С. В течение 2 мин добавляли гидроксид натрия (0,258 г, 6,44 ммоль), растворенный в воде (2 мл), и полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 25 мин. Затем в течение 1 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,41 мл, 6,69 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре от-50 до -40°С в течение 1 ч 40 мин. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и эту смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 30 мин. Затем охлаждали до комнатной температуры. Метанол выпаривали, затем добавляли воду. Экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и выпаривали. Соединение очищали за 3 инжекции посредством препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 ID мм), используя градиент 025% ацетонитрила в буфере H2O/MeCN/NH3 95/5/0,2, в течение 23 мин с потоком 100 мл/мин. цис-Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,458 г, 70%) выделяли в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (600 МГц, cdcl3) 5 1.79-1.97 (m, 3H), 1.992.12 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.98 (dd, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 5.69 (s, 1H). M8 m/z 322 (M+H)+.
Стадия 3. (2R,48)-Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат и (28,4R)-метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
цис-Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,25 г, 3,89 ммоль) подвергали хиральной препаративной HPLC (колонка: Chiralcel OD (250x20), размер частиц 5 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH/FA 90/10/0,1, скорость потока 18 мл/мин) с получением (2R,48)-метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (502 мг, 40%), хиральная чистота 98,9% ее, оптическое вращение [a]20D=+23,7 (ацетонитрил, с=1), и (28,4R)-метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (512 мг, 41%), хиральная чистота 99,1% ее, оптическое вращение [a]20D=-22,2 (ацетонитрил, с=1).
Стадия 4. 5-((2R,48)-2-Бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(2R,48)-Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,502 г, 1,56 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в АсОН, 10 мл, 142,75 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NaH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((2R,48)-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она. HRM8 рассчитано для [C15H13D5N2O2+H]+:
264,1760. Найдено: 264,1751.
Пример 150. 5-((28,4R)-2-Бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
(28,4R)-Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,512 г, 1,59 ммоль) (из примера 149, стадия 3) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 10 мл, 142,75 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, рН 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-((28,4R)-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она. HRM8 рассчитано для [C15H13D5N2O2+H]+: 264,1760. Найдено: 264,1749.
Пример 151. 5-(транс-2-Бензил-2,3,4,5,6-!5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он.
Стадия 1. транс-Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-!5-4-(3 -оксо-2,3-дигидроизоксазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
транс-Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-!5-4-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-1 -карбоксилат (1,15 г, 3,26 ммоль) (из примера 149, стадия 1) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до -40°С. В течение 1 мин добавляли гидроксид натрия (0,131 г, 3,26 ммоль), растворенный в воде (2 мл), и полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 20 мин. В течение 1 мин добавляли гидроксиламин (50 мас.% в воде, 0,208 мл, 3,39 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре от-50 до -40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем переносили в предварительно нагретый (80°С) раствор 6 М хлористого водорода (30 мл, 180,00 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 80°С в течение 40 мин. Затем охлаждали до комнатной температуры.
Метанол выпаривали, затем добавляли воду. Экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические слои сушили над Mg8O4 и выпаривали с получением неочищенного цис-метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,06 г, 101%) в виде оран
жевой пены. M8 m/z 322 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(транс-2-Бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
цис-Метил-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-4-(3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,204 г, 0,63 ммоль) растворяли в бромистом водороде (33% в уксусной кислоте, 6 мл, 34,26 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем растворители выпаривали и остаток очищали посредством препаративной HPLC (прибор: FractionLynx II, подвижная фаза: градиент 5-95% MeCN в 0,2%-ном NH3, pH 10, колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, OBD 19x150 мм) с получением 5-(транс-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-она (29 мг, 23%). HRM8 рассчитано для [C15H13D5N2O2+H]+: 264,1760. Найдено: 264,1747.
Общие методики для получения кристаллических форм соединений из примеров.
Способ А. Нейтральная форма.
Вещество суспендируют в воде при комнатной температуре в течение длительного периода времени, затем собирают фильтрованием. Способ Б. Нейтральная форма.
Вещество суспендируют в смеси метанола и дихлорметана. Растворители оставляют медленно выпариваться.
Способ В. HCl соль.
Вещество растворяют в 1 М HCl при комнатной температуре. Образовавшуюся HCl соль собирают фильтрованием.
Способ Г. HCl соль.
Вещество растворяют в 1,25 М HCl в метаноле. Растворитель оставляют медленно выпариваться.
Кристаллические формы соединений из примеров 14 и 104 получали согласно способу А. Кристаллические формы соединений из примеров 55, 65, 115 и 143 получали согласно способу Б. Кристаллические формы HCl соли соединений из примеров 14 и 104 получали согласно способу В. Кристаллические формы HCl соли соединений из примеров 10, 18, 55, 65 и 143 получали согласно способу Г.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой метил, 2-метил-2-фенилпропил, изобутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил, циклогексил, циклогексилметил, где циклогексил, возможно, замещен 1 или 2 атомами фтора, циклогексилоксиметил, фенил, бензил, фенетил, тиофенил, тетразолил или пиридинил, где указанные фенил, бензил, фенетил, тиофенил, тетразолил или пиридинил, возможно, замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, метила, трифторметила, трифторметокси, трет-бутила или метилсульфонила, и где атомы водорода в фениле, возможно, заменены дейтерием.
2. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
5-((28,48)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,4R)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-бензилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-изобутилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-фенетилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(4-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(4-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-неопентилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-неопентилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-метилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(2-метил-2-фенилпропил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,4R)-2-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(3,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3-трет-бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(4-трет-бутилфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((транс-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(5-трет-бутилтиофен-2-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-(2,4-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(4-хлор-3-фторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,4R)-2-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(3,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-(2,4,5-трифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(3-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(3,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(2-метил-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-фенилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-циклогексилпиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(циклогексилоксиметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3 (2Н)-он;
5-(транс-2-(дифторметил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,4R)-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-((4,4-дифторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,4R)-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(4-фторфенетил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((28,48)-2-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-(3-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,4R)-2-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3 (2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,4R)-2-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3 (2Н)-он;
5-(транс-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,4R)-2-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,48)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,4R)-2-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((2R,48)-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3 (2Н)-он;
5-((2R,48)-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-(транс-2-(3, 5 -ди-трет-бутилбензил)пиперидин-4-ил)изоксазол-3 (2Н)-он;
5-((2R,48)-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он;
5-((28,4R)-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он и
5-(транс-2-бензил-2,3,4,5,6-d5-пиперидин-4-ил)изоксазол-3(2H)-он.
3. Применение соединения по любому из пп.1, 2 для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором модуляция фибринолиза является благоприятной.
4. Применение по п.3, где указанное заболевание или состояние выбрано из наследственных расстройств свертываемости крови, инсульта, меноррагии и заболеваний печени.
5. Применение соединения по любому из пп.1, 2 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором модуляция фибринолиза является благоприятной.
6. Применение по п.5, где указанное заболевание выбрано из наследственных расстройств свертываемости крови, инсульта, меноррагии и заболеваний печени.
3.
Картина XRPD для примера 104, НС1 соль
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020825
020825
- 1 -
- 1 -
(19)
020825
020825
- 1 -
- 1 -
(19)
020825
020825
- 1 -
- 1 -
(19)
020825
020825
- 2 -
- 1 -
(19)
020825
020825
- 1 -
- 3 -
020825
020825
- 4 -
- 2 -
020825
020825
- 4 -
- 4 -
020825
020825
- 6 -
- 6 -
020825
020825
- 8 -
- 8 -
020825
020825
- 107 -
020825
020825
- 110 -
- 110 -
020825
020825
- 138 -
- 138 -
020825
020825
- 139 -
140
020825
020825
- 139 -
140
020825
020825
- 141 -
140
020825
020825
- 142 -
- 142 -