Изобретение относится к ингибиторам фосфодиэстеразы (PDE) типа 4, фосфодиэстеразы (PDE) типа 7 и двойным ингибиторам PDE типа 4/PDE типа 7. Соединения, описанные в изобретении, имеющие структуру формулы I, могут быть полезны в лечении, предупреждении, ингибировании или подавлении болезней ЦНС (центральной нервной системы), например множественного склероза; различных патологических состояний, как, например, заболеваний, поражающих иммунную систему, включая СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), отторжение трансплантата, аутоиммунные расстройства, такие как ассоциированные с Т-клетками заболевания, например ревматоидный артрит; воспалительных заболеваний, таких как респираторные воспалительные заболевания, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), астму, бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и другие воспалительные заболевания, включая, но этим не ограничиваясь, псориаз, шок, атопический дерматит, эозинофильную гранулёму, аллергический конъюнктивит, остеоартрит; желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, колит, панкреатит, а также различных типов рака, включая лейкоз; особенно у людей. Предложены способ получения описанных соединений, фармацевтические композиции, содержащие описанные соединения, и их применение в качестве ингибиторов PDE типа 4, PDE типа 7 и двойных ингибиторов PDE типа 4/PDE типа 7.

[0001] Соединение, имеющее структуру формулы I

[0002] Соединение по п.1, выбранное из

[0003] Фармацевтическая композиция, обладающая фосфодиэстеразной активностью и содержащая терапевтически эффективное количество соединения, как оно определено в п.1 или 2, и фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или разбавители.

[0004] Способ лечения, предупреждения, ингибирования или подавления воспалительных заболеваний, болезней ЦНС (центральной нервной системы) или аутоиммунных заболеваний у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.3.

[0005] Способ лечения, предупреждения, ингибирования или подавления множественного склероза, СПИДа (синдром приобретенного иммунодефицита), отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, бронхита, хронической обструктивной болезни легких (COPD), астмы, псориаза, аллергического ринита, шока, атопического дерматита, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), эозинофильной гранулёмы, аллергического конъюнктивита, остеоартрита, колита, панкреатита и рака у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.3.

[0006] Способ по п.4 или 5, где заболевание опосредовано через фосфодиэстеразу типа 4В и/или 7А.

[0007] Способ получения соединения формулы I

[0008] Способ получения соединений формул XVI(а), XVIII, XIX и XX

[0009] Способ получения соединений формул XXII и XXIII

[0010] Способ получения соединения формулы XXVII

[0011] Способ получения соединений формул XXIX и XXXI

[0012] Способ получения соединений формул XXXIII, XXXIII(а) и XXXIII(с)

[0013] Способ получения соединений формул XXXIV и XXXVI

[0014] Способ получения соединений формул XXXVIII и XXXIX

[0015] Способ получения соединений формул XLI, XLII и XLIII

[0016] Способ получения соединения формулы L

[0017] Способ получения соединения формулы LXVI

[0018] Способ получения соединения формулы LXIII(a)

[0019] Способ получения соединения формулы LXVII

[0020] Способ получения соединений формул LXX, LXXI, LXXII и LXXIV

[0021] Способ получения соединений формул LXXI, LXXV(а) и LXXV(b)

[0022] Способ получения соединений формул LXXVIII, LXXX и LXXXI

[0023] Способ лечения, предупреждения, ингибирования или подавления воспалительных заболеваний, болезней ЦНС или аутоиммунных заболеваний у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора PDE типа 7А или двойного ингибитора PDE типа 4B/PDE типа 7А, имеющего структуру формулы Ia

[0024] Способ лечения, предупреждения, ингибирования или подавления множественного склероза, СПИДа, отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, бронхита, хронической обструктивной болезни легких (COPD), астмы, псориаза, аллергического ринита, шока, атопического дерматита, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), эозинофильной гранулёмы, аллергического конъюнктивита, остеоартрита, колита, панкреатита и рака у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора PDE типа 7А или двойного ингибитора PDE типа 4B/PDE типа 7А, имеющего структуру формулы Ia

[0025] Способ по п.23 или 24, где ингибитор PDE типа 7А или двойной ингибитор PDE типа 4B/PDE типа 7А выбран из

[0026] Промежуточное соединение, имеющее структуру формулы Ib

[0027] Промежуточное соединение по п.26, выбранное из

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибиторам фосфодиэстеразы (PDE) типа 4, фосфодиэстеразы (PDE) типа 7 и двойным ингибиторам PDE типа 4/PDE типа 7.

Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть полезны в лечении, предупреждении, ингибировании или подавлении болезней ЦНС (центральной нервной системы), например множественного склероза; различных патологических состояний, как, например, заболеваний, поражающих иммунную систему, включая СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), отторжение трансплантата, аутоиммунные расстройства, такие как ассоциированные с Т-клетками заболевания, например ревматоидный артрит; воспалительных заболеваний, таких как респираторные воспалительные заболевания, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), астму, бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и другие воспалительные заболевания, включая, но этим не ограничиваясь, псориаз, шок, атопический дерматит, эозинофильную гранулёму, аллергический конъюнктивит, остеоартрит; желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, колит, панкреатит, а также различных типов рака, включая лейкоз; особенно у людей.

Предложены способ получения описанных соединений, фармацевтические композиции, содержащие описанные соединения, и их применение в качестве ингибиторов PDE типа 4, PDE типа 7 и двойных ингибиторов PDE типа 4/PDE типа 7.

Предшествующий изобретению уровень техники

Известно, что циклический аденозин-3',5'-монофосфат (цАМФ) демонстрирует важную роль, действуя в качестве внутриклеточного вторичного мессенджера (Pharmacol. Rev., (1960), 12, 265). Его гидролиз внутри клетки до аденозин-5'-монофосфата (АМФ) является причиной ряда воспалительных состояний, которые не ограничиваются COPD, астмой, артритом, псориазом, аллергическим ринитом, шоком, атопическим дерматитом, болезнью Крона, респираторным дистресс-синдромом взрослых (ARDS), эозинофильной гранулёмой, аллергическим конъюнктивитом, остеоартритом или колитом. Ингибиторы PDE4 разрабатываются для того, чтобы ингибировать активность PDE4, фермента, который расщепляет цАМФ нейронов. Благодаря исследованиям показано, что введение ингибиторов PDE4 может оказывать восстановительное действие (restorative effect) при потере памяти в животных моделях, включая модели болезни Альцгеймера (Expert Opin. Ther., Targets (2005) 9(6): 1283-1305; Drug Discovery today, 10, № 22, (2005) 1503-1519). Наиболее важную роль в регулировании уровня цАМФ (а также цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат)) играют циклонуклеотид-фосфодиэстеразы (PDE), представляющие собой биохимически и функционально высоковариабельное суперсемейство ферментов. В настоящее время идентифицировано одиннадцать различных семейств циклонуклеотид-фосфодиэстераз и более 25 генных продуктов. Несмотря на то что все PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 и PDE7 используют цАМФ в качестве субстрата, только PDE4 и PDE7 высокоселективны в отношении гидролиза цАМФ. Поэтому ингибиторы PDE, в частности ингибиторы PDE4, такие как ролипрам или Ro-1724, известны в качестве энхансеров цАМФ. Иммунные клетки содержат PDE типа 4 и типа 3, причем в человеческих мононуклеарных клетках преобладает тип PDE4. Таким образом, для ряда болезненных процессов целью модулирования и соответственно терапевтического вмешательства представляется ингибирование фосфодиэстеразы типа 4.

Первоначальное обнаружение того, что производные ксантина - теофиллин и кофеин - ингибируют гидролиз цАМФ, привело к открытию необходимой гидролитической активности у циклонуклеотид-фосфодиэстеразных (PDE) ферментов. Известны различные классы PDE (TIPS, (1990), 11, 150), и их селективное ингибирование уже приводит к улучшенной лекарственной терапии (TIPS, (1991), 12, 19). Таким образом, было признано, что ингибирование PDE4 может приводить к ингибированию высвобождения воспалительного медиатора (J. Mol. Cell. Cardiol. (1989), 12. (Suppl. II), S 61) и релаксации гладких мышц дыхательных путей.

Применяемый в настоящее время подход целенаправленного воздействия на PDE4 для ослабления хронического воспаления, ассоциированного с COPD, осложнен дозолимитирующими побочными эффектами, преодолеть которые бывает затруднительно. Теоретически, альтернативная стратегия могла бы заключаться в применении низкомолекулярных ингибиторов для целенаправленного воздействия на другие члены цАМФ-зависимого семейства PDE, которые имеют свойственный PDE4 характер распределения в клетках легочной ткани (pulmonary cellular distribution). Высказывается гипотеза, что с применением такого подхода будут получены соединения с улучшенным терапевтическим индексом. Среди новых белков цАМФ-семейства, открытых к настоящему времени, в качестве многообещающего кандидата предлагается PDE7A, вследствие ее тканевого распределения почти во всех провоспалительных и иммунных клетках (Curr. Pharm. Des. (2006); 12:1-14). В дополнение к этому показано, что она также является основным модулятором Т-клеточной функции у человека (Science (1999) Feb 5; 283 (5403): 848-51).

Таким образом, ингибиторы с двойной специфичностью, которые целенаправленно воздействуют как на PDE4, так и на PDE7, в принципе будут иметь улучшенный спектр и более широкое терапевтическое окно при клиническом применении. Показано, что соединения, обладающие двойными ингибирующими PDE4 и PDE7 эффектами, ингибируют Т-клеточную функцию, такую как продуцирование цитокинов, пролиферация и активация маркёров экспрессии CD25 на Т-клетках, индуцируемую в результате антигенной стимуляции (Eur. J. Pharmacol., 541, 106-114, (2006)). Разработка двойных ингибиторов PDE4-PDE7 могла бы привести к получению нового класса лекарственных средств, блокирующих Т-клеточный компонент заболевания частично путем ингибирования PDE7, а также обладающих противовоспалительной активностью (Eur. J. Pharmacol., 550, 166-172, (2006); Eur. J. Pharmacol., 559, 219-226, (2007)). Более существенно, что такой фармакофор имел бы менее выраженные ограничения, связанные с тошнотой и рвотой, - основным побочным эффектом, ассоциируемым с ингибированием PDE4.

В WO 2003/047520 раскрыты замещенные аминометилсодержащие соединения и их производные, которые описаны как средства, полезные в качестве ингибиторов фактора Ха. В WO 2000/59902 раскрыты арилсульфонилы, которые описаны как средства, полезные в качестве ингибиторов фактора Ха. В WO 97/48697 раскрыты замещенные азабициклические соединения и их применение в качестве ингибиторов продуцирования TNF (фактор некроза опухоли) и цикло-АМР-фосфодиэстеразы. В WO 98/57951 и US 6339099 описаны азотсодержащие гетероароматические соединения и производные, которые заявлены как ингибиторы фактора Ха. В WO 2005/063767 и WO 2006/001894 раскрыты индолы, 1Н-индазолы, 1,2-бензизоксазолы и 1,2-бензизотиазолы, их получение и применение. В WO 2007/031977 раскрыты замещенные пиразоло[3,4-b]пиридины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы.

Сущность изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) типа 4, PDE типа 7 и двойные ингибиторы PDE типа 4/PDE типа 7, которые могут быть использованы для лечения, предупреждения, ингибирования или подавления болезней ЦНС, например множественного склероза; различных патологических состояний, как, например, заболеваний, поражающих иммунную систему, включая СПИД, отторжение трансплантата, аутоиммунные расстройства, такие как ассоциированные с Т-клетками заболевания, например ревматоидный артрит; воспалительных заболеваний, таких как респираторные воспалительные заболевания, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), астму, бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и другие воспалительные заболевания, включая, но этим не ограничиваясь, псориаз, шок, атопический дерматит, эозинофильную гранулёму, аллергический конъюнктивит, остеоартрит; желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, колит, панкреатит, а также различных типов рака, включая лейкоз; особенно у людей.

Также предложены фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, стереоизомеры, таутомеры, геометрические изомеры, рацематы, региоизомеры, пролекарства, метаболиты, полиморфы или N-оксиды этих соединений, обладающие активностью того же самого типа.

Фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, которые также могут содержать фармацевтически приемлемые носители или разбавители, могут быть использованы для лечения, предупреждения, ингибирования или подавления болезней ЦНС, например множественного склероза; различных патологических состояний, как, например, заболеваний, поражающих иммунную систему, включая СПИД, отторжение трансплантата, аутоиммунные расстройства, такие как ассоциированные с Т-клетками заболевания, например ревматоидный артрит; воспалительных заболеваний, таких как респираторные воспалительные заболевания, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), астму, бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и другие воспалительные заболевания, включая, но этим не ограничиваясь, псориаз, шок, атопический дерматит, эозинофильную гранулёму, аллергический конъюнктивит, остеоартрит; желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, колит, панкреатит, а также различных типов рака, включая лейкоз; особенно у людей.

Другие аспекты будут изложены в сопровождающем описании, которое приводится далее, и частично будут очевидны из данного описания или могут быть освоены путем практического применения данного изобретения.

Согласно одному аспекту предложены соединения, имеющие структуру формулы I

или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, стереоизомеры, таутомеры, геометрические изомеры, рацематы, региоизомеры, пролекарства, метаболиты, полиморфы или N-оксиды, где

R ₁ и R ₂ независимо могут представлять собой водород, арил, гетероарил, -COR ₄ , -S(O) _m R ₄ (где R ₄ может представлять собой водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероциклил, a m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2), или где X может представлять собой -О, S(O) _m (где m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2), С(=О), C=NOH, CR _f R _q , где R _f и R _q независимо могут представлять собой водород, гидрокси, карбокси или циано, или NR ₅ , где R ₅ может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -COR ₄ , -S(O) _m R ₄ , -COOR ₄ или -CONR ₄ R' ₄ , где R ₄ и R' ₄ независимо могут представлять собой водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероциклил, a m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2;

R ₃ может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, аралкенил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил или гетероарилалкил;

М может представлять собой 3-7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода, где один или более атомов углерода возможно могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, S(O) _m (где m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2) или NR ₆ (где R ₆ может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -COR ₄ , -S(O) _m R ₄ , -COOR ₄ , или -CONR ₄ R' ₄ (где R ₄ , и R' ₄ независимо могут представлять собой водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероциклил, а m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2)), или один или более атомов углерода возможно могут быть замещены оксо, галогеном, спиро-присоединенным гетероциклилом, гидрокси, циано, алкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, -(CH ₂ ) _m NR ₄ R' ₄ , -(CH ₂ ) _m OR ₄ , -(CH ₂ ) _m CONR ₄ R' ₄ , -(CH ₂ ) _m NR ₄ COR ₄ или -(CH ₂ ) _m COOR ₄ (где m, R ₄ и R' ₄ могут быть такими же, как определено ранее).

Согласно другому аспекту предложены способы лечения, предупреждения, ингибирования или подавления воспалительных заболеваний, болезней ЦНС или аутоиммунных заболеваний у млекопитающего, включающие введение терапевтически эффективного количества ингибитора PDE типа 7 или двойного ингибитора PDE типа 4/PDE типа 7, имеющего структуру формулы Ia

или его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, стереоизомеров, таутомеров, геометрических изомеров, рацематов, региоизомеров, пролекарств, метаболитов, полиморфов или N-оксидов, где

R' _1a может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, ацил, арил, аралкенил, аралкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклил;

R' _2a может представлять собой циклопропил, циклопентил, алкил, алкенил, алкинил, ацил, аралкенил, аралкил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил или гетероциклил;

R ₃ может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, аралкенил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил или гетероарилалкил;

M _a может представлять собой 3-7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода, где один или более атомов углерода возможно могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, S(O) _m (где m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2) или NR ₇ (где R ₇ может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил).

Согласно другому аспекту предложены способы лечения, предупреждения, ингибирования или подавления множественного склероза, СПИДа, отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, бронхита, хронической обструктивной болезни легких (COPD), астмы, псориаза, аллергического ринита, шока, атопического дерматита, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), эозинофильной гранулёмы, аллергического конъюнктивита, остеоартрита, колита, панкреатита и рака у млекопитающего, включающие введение терапевтически эффективного количества ингибитора PDE типа 7 или двойного ингибитора PDE типа 4/PDE типа 7, имеющего структуру формулы Ia.

Согласно другому аспекту предложены промежуточные соединения, имеющие структуру формулы Ib

или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, стереоизомеры, таутомеры, геометрические изомеры, рацематы, региоизомеры, пролекарства, метаболиты, полиморфы или N-оксиды, где

R ₁ и R ₂ независимо могут представлять собой водород, арил, аралкил, гетероарил, -COR ₄ , -S(O) _m R ₄ (где R ₄ может представлять собой водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероциклил, a m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2), или где X может представлять собой -О, S(O) _m (где m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2), С(=О), C=NOH, CR _f R _q (где R _f и R _q независимо могут представлять собой водород, гидрокси, карбокси или циано) или NR ₅ (где R ₅ может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -COR ₄ , -S(O) _m R ₄ , -COOR ₄ или -CONR ₄ R' ₄ (где R ₄ и R' ₄ независимо могут представлять собой водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероциклил, a m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2));

R ₃ может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, аралкенил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил или гетероарилалкил;

R ₈ может представлять собой (где R _1a может представлять собой алкил), -СНО или -CH=NOR _x (где R _x может представлять собой водород, алкил или циклоалкил).

Далее следуют определения, примененные к терминам, которые использованы в данном описании.

Термин "алкил", если не указано иное, относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 20 атомов углерода. Этот термин может быть проиллюстрирован такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и тому подобное. Кроме того, алкильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, циано, галогена, гидрокси, кето, оксо, карбокси, арила, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, циклоалкокси, -С(=О)гетероарила, -С(=О)гетероциклила, нитро.

Термин "алкенил", если не указано иное, относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, имеющей 2-20 атомов углерода с цис-, транс-геометрией или геометрией присоединения к одному и тому же атому (germinal geometry). В случае если алкенил присоединен к гетероатому, двойная связь не может находиться в положении альфа по отношению к гетероатому. Кроме того, алкенильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циано, галогена, гидрокси, оксо, кето, карбокси, арила, аралкила, арилокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, нитро. Такие группы, как этенил или винил (СН=СН ₂ ), 1-пропилен или аллил (-СН ₂ СН=СН ₂ ), изопропилен (-С(СН ₃ )=СН ₂ ) и тому подобное, являются примерами этого термина.

Термин "алкинил", если не указано иное, относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, имеющего 2-20 атомов углерода. В случае если алкинильные группы присоединены к гетероатому, тройная связь не может быть в положении альфа относительно гетероатома. Кроме того, алкинильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циано, галогена, гидрокси, кето, оксо, карбокси, арила, аралкила, арилокси, нитро, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила.

Термин "циклоалкил", если не указано иное, относится к циклическим алкильным группам из 3-20 атомов углерода, имеющим единичное циклическое кольцо или множественные конденсированные кольца, которые возможно могут содержать одну или более олефиновых связей, если нет иного ограничения согласно определению. Такие циклоалкильные группы могут включать, например, единичные кольцевые структуры, в том числе циклопропил, циклобутил, циклооктил, циклопентил, циклогексил и тому подобное, или множественные кольцевые структуры, включая адамантил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, с которыми конденсирована арильная группа, например индан, и тому подобное. Также могут быть включены спиро- и конденсированные кольцевые структуры. Кроме того, циклоалкильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циано, галогена, гидрокси, оксо, карбокси, арила, аралкила, арилокси, нитро, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила. Карбонильная или сульфонильная группа может заменять атом(ы) углерода циклоалкила.

Термин "циклоалкилалкил" относится к алкилциклоалкильной группе, присоединенной через алкильную часть, где алкил и циклоалкил такие, как они определены ранее.

Термин "алкокси" обозначает группу О-алкил, где алкил является таким же, как определено выше.

Термин "арил", если не указано иное, относится к ароматической системе, имеющей 6-14 атомов углерода, где кольцевая система может представлять собой моно-, би- или трициклические и карбоциклические ароматические группы. Например, арильные группы включают, но этим не ограничиваются, фенильное, бифенильное, антрильное или нафтильное кольцо и тому подобное, возможно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из галогена (например, F, Cl, Br, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, алкокси, ацила, арилокси, CF ₃ , циано, нитро, карбокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, галогеноалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероциклилалкила. Арильные группы возможно могут быть конденсированы с циклоалкильной группой, которая возможно может содержать гетероатомы, выбранные из О, N или S.

Термин "аралкил", если не указано иное, относится к алкиларилу, присоединенному через алкильную часть (где алкил и арил такие, как определено выше). Примеры аралкильных групп включают бензил, этилфенил, пропилфенил, нафтилметил и тому подобное.

Термин "аралкенил", если не указано иное, относится к алкениларилу, присоединенному через алкенильную часть (где алкенил и арил такие, как определено выше).

Термин "арилокси" обозначает группу О-арил, где арил такой, как определено выше.

Термин "циклоалкокси" обозначает группу О-циклоалкил, где циклоалкил такой, как определено выше.

Термин "карбокси", как он определен в данном описании, относится к -C(=O)OR Ψ, где R Ψ является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, аралкилом, арилом, гетероциклилом, гетероарилом, гетероарилалкилом или гетероциклилалкилом.

Термин "гетероарил", если не указано иное, относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов, либо бициклической или трициклической ароматической группе, имеющей 8-10 кольцевых атомов, из которых один или более гетероатомов независимо выбраны из N, О или S, и возможно замещенной 1-4 заместителем(ями), выбранными из галогена (например, F, Cl, Br, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, карбокси, арила, алкокси, аралкила, циано, нитро, гетероциклила, гетероарила. Если нет иного ограничения согласно определению, то эти заместители присоединены к кольцевому атому, т.е. углероду или гетероатому в кольце. Примеры гетероарильных групп включают оксазолил, имидазолил, пирролил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, тиазолил, оксадиазолил, бензимидазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, триазинил, фуранил, бензофуранил индолил, бензтиазинил, бензтиазинонил, бензоксазинил, бензоксазинонил, хиназонил, карбазолил, фенотиазинил, феноксазинил, бензотиазолил или бензоксазолил и тому подобное.

Термин "гетероциклил", если не указано иное, относится к неароматической циклоалкильной группе, имеющей 5-10 атомов, где от 1 до 4 атомов углерода в кольце заменены гетероатомами, выбранными из О, S(O) _m (где m представляет собой целое число в диапазоне 0-2), или N, и возможно бензоконденсированы или конденсированы с гетероарилом, имеющим 5-6 кольцевых членов, и/или возможно замещены, причем заместители выбраны из галогена (например, F, Cl, Br, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, ацила, возможно замещенного арила, алкокси, алкарила, циано, нитро, оксо, карбокси, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного гетероциклилалкила, возможно замещенного гетероарила. Такие кольцевые системы могут быть моно-, би- или трициклическими. Карбонильная или сульфонильная группа может заменять атом(ы) углерода гетероциклила. Если нет иного ограничения согласно определению, то заместители присоединены к кольцевому атому, т.е. углероду или гетероатому в кольце. Кроме того, если нет иного ограничения согласно определению, то гетероциклильное кольцо возможно может содержать одну или более олефиновую связь(и). Примеры гетероциклильных групп включают тетрагидропиранил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, бензоксазинил, бензтиазинил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, карбаксолил, индолил, феноксазинил, фенотиазинил, дигидропиридинил, дигидроизоксазолил, дигидробензофурил, азабициклогексил, тиазолидинил, дигидроиндолил, изоиндол-1,3-дион, пиперидинил, пиперазинил, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридин, изохинолинил, диоксоланил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин или пиперазинил и тому подобное.

"Спиро-присоединенный гетероциклил" относится к гетероциклильной группе, присоединенной к кольцу М формулы I через один атом углерода, общий для обоих колец, т.е. для кольца М и гетероциклильного кольца.

"Гетероарилалкил" относится к алкилгетероарильной группе, присоединенной через алкильную часть, где алкил и гетероарил такие, как они определены ранее.

"Гетероциклилалкил" относится к алкилгетероциклильной группе, присоединенной через алкильную часть, где алкил и гетероциклил такие, как они определены ранее.

"Ацил" относится к -C(=O)R _z , где R _z представляет собой алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил.

"Амин", если не указано иное, относится к -NH ₂ . "Замещенный амин", если не указано иное, относится к группе -N(R _k ) ₂ , где каждый R _k независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при условии, что обе группы R _k не являются водородом (определено как "амин"), алкила, алкенила, алкинила, аралкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, ацила, S(O) _m R Ψ (где m и R Ψ такие же, как определено выше), -C(=R _v )NR λR π (где R _v представляет собой О или S, a R λ и R π независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арила, гетероциклила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила и карбокси) или NHC(=R _v )NR πR λ (где R _v , R π и R λ такие же, как определено ранее).

Термин "оксо" означает "=О". Оксо присоединен к атому углерода, если не указано иное. Оксо, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует карбонильную группу (т.е. С=О).

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения, предупреждения, ингибирования или подавления болезней ЦНС, например множественного склероза; различных патологических состояний, как, например, заболеваний, поражающих иммунную систему, включая СПИД, отторжение трансплантата, аутоиммунные расстройства, такие как ассоциированные с Т-клетками заболевания, например ревматоидный артрит; воспалительных заболеваний, таких как респираторные воспалительные заболевания, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), астму, бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и другие воспалительные заболевания, включая, но этим не ограничиваясь, псориаз, шок, атопический дерматит, эозинофильную гранулёму, аллергический конъюнктивит, остеоартрит; желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, колит, панкреатит, а также различных типов рака, включая лейкоз; особенно у людей.

Согласно еще одному другому аспекту предложен способ получения соединений, которые описаны в данном изобретении.

Подробное описание изобретения

Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть получены с использованием методик, общеизвестных в данной области техники и знакомых обычному химику, специалисту в области органического синтеза. К тому же, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими последовательностями реакций, которые изображены на схемах I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIa, XII, XIII, XIV и XV.

Схема I

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующей схемой I. Согласно ей соединения формулы II приводят во взаимодействие с соединениями формулы III с получением соединений формулы IV (где R _1a представляет собой алкил), которые при нагревании дают соединения формулы V(a), при взаимодействии которых с оксигалогенидом фосфора получают соединения формулы V (где X представляет собой галоген), или соединения формулы IV приводят во взаимодействие с оксигалогенидом фосфора с получением соединений формулы V (где X такой же, как определено ранее), при взаимодействии которых с соединениями формулы VI получают соединения формулы VII (где R ₁ и R ₂ такие же, как определено ранее), которые в результате гидролиза сложноэфирной связи дают соединения формулы VIII, или соединения формулы V в результате гидролиза сложноэфирной связи дают соединения формулы VII(а), при взаимодействии которых с соединениями формулы VI получают соединения формулы VIII, где R ₁ и R ₂ такие же, как определено ранее, при взаимодействии которых с соединениями формулы IX получают соединения формулы X (где R _1a представляет собой алкил), после восстановления которых получают соединения формулы XI, при взаимодействии которых с гидроксиламина гидрохлоридом получают соединения формулы XII, которые в конце приводят во взаимодействие с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы I (где R ₃ и М такие же, как определено ранее).

Соединения формулы IV могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III при нагревании.

Соединения формулы V(а) могут быть получены путем нагревания соединений формулы IV в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле, в присутствии среды, характеризующейся высокой точкой кипения, например простого дифенилового эфира, диметилсульфоксида или их смеси(ей).

Соединения формулы V могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы V(а) с оксигалогенидом фосфора при нагревании.

Соединения формулы V также могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы IV с оксигалогенидом фосфора при нагревании.

Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы V с получением соединений формулы VII(а) может быть осуществлен в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диоксане или тетрагидрофуране; или смеси спирта и воды.

Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы V может быть осуществлен в присутствии одного или более неорганических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы VII(а) с соединениями формулы VI с получением соединений формулы VIII может быть осуществлено в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы VII(а) с соединениями формулы VI может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, пиридина, трет-бутилата калия, гидрида натрия или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы V с соединениями формулы VI с получением соединений формулы VII может быть осуществлено в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы V с соединениями формулы VI может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, пиридина, трет-бутилата калия, гидрида натрия или их смеси(ей).

Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы VII с получением соединений формулы VIII может быть осуществлен в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или смеси спирта и воды.

Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы VII с получением соединений формулы VIII может быть осуществлен в присутствии одного или более неорганических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы VIII с соединениями формулы IX с получением соединений формулы X может быть осуществлено в присутствии одного или более активирующих реагентов, например гидроксибензотриазола, оксима ацетона, 2-гидроксипиридина или их смеси(ей), и одного или более реагентов сочетания, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида, 1,3-дициклогексилкарбодиимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы VIII с соединениями формулы IX может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например N-метилморфолина; N-этилдиизопропиламина; 4-диалкиламинопиридинов, например 4-диметиламинопиридина; или их смеси(ей).

Восстановление соединений формулы X с получением соединений формулы XI может быть осуществлено в одном или более растворителях, например простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях).

Восстановление соединений формулы X с получением соединений формулы XI может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (витрид), алюмогидрида лития или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы XI с гидроксиламина гидрохлоридом с получением соединений формулы XII может быть осуществлено в присутствии ацетата натрия в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы I может быть осуществлено в присутствии одного или более галогенирующих агентов, например гипохлорита натрия, N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XIII может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей).

Схема II

Соединения формул XVI(а), XVIII, XIX и XX могут быть получены в соответствии со следующей схемой II. Согласно ей соединения формулы XII приводят во взаимодействие с соединениями формулы XIV с получением соединений формулы XV (где R _1a представляет собой алкил), после восстановления которых получают соединения формулы XVI, или соединения формулы XII приводят во взаимодействие с соединениями формулы XIV(а) с получением соединений формулы XVI, в результате:

(1) циклизации которых получают соединения формулы XVI(а) (где R ₁ , R ₂ , R ₃ такие же, как определено ранее, a m представляет собой целое число в диапазоне 0-2),

(2) мезилирования которых получают соединения формулы XVII, после циклизации которых получают соединения формулы XVIII, которые окисляют с получением соединений формулы XIX (где R ₁ , R ₂ , R ₃ такие же, как определено ранее, a m представляет собой целое число в диапазоне 0-2), или соединений формулы XX (где R ₁ , R ₂ , R ₃ такие же, как определено ранее, a m представляет собой целое число в диапазоне 0-2). Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XIV или соединениями формулы XIV(а) с получением соединений формулы XV или соединений формулы XVI может быть осуществлено, например, посредством реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в присутствии одного или более чем одного галогенирующего агента, например гипохлорита натрия, N-бромсукцинимида, N-хлорсукцинимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XIV или соединениями формулы XIV(а) с получением соединений формулы XV или соединений формулы XVI может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей).

Восстановление соединений формулы XV с получением соединений формулы XVI может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например боргидрида натрия, алюмогидрида лития, диметилсульфида борана, в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; сложных эфирах, например этилацетате; или их смеси(ях).

Циклизация соединений формулы XVI с получением соединений формулы XVI(а) может быть осуществлена способом Мицунобу с использованием триарилфосфинов, например трифенилфосфина; диалкилазодикарбоксилатов, например диизопропилазодикарбоксилата; и сукцинимида, в одном или более растворителях, например простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях).

Мезилирование соединений формулы XVI с получением соединений формулы XVII может быть осуществлено в присутствии одного или более мезилирующих агентов, например метансульфонилхлорида, метансульфонового ангидрида, трифторметансульфонового ангидрида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; нитрилах, например ацетонитриле; или их смеси(ях).

Мезилирование соединений формулы XVI с получением соединений формулы XVII может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, пиридина, 2,6-лутидина, диизопропил-этиламина или их смеси(ей).

Циклизация соединений формулы XVII с получением соединений формулы XVIII может быть осуществлена в присутствии одного или более гидратированных или безводных сульфидов щелочных металлов, например сульфида натрия, в одном или более растворителях, например простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Окисление соединений формулы XVIII с получением соединений формулы XIX или соединений формулы XX может быть осуществлено в присутствии одного или более окисляющих агентов, например периодата натрия, м-хлорпербензойной кислоты, трет-бутил-гидропероксида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; воде или их смеси(ях).

Схема III

Соединения формул XXII и XXIII могут быть получены в соответствии со следующей схемой III. Согласно ей соединения формулы XXI окисляют с получением соединений формулы XXII, которые в конце приводят во взаимодействие с гидроксиламина гидрохлоридом с получением соединений формулы XXIII (где R ₃ и М такие же, как определено ранее).

Соединения формулы XXI могут быть окислены с получением соединений формулы XXII в присутствии одного или более окисляющих агентов, например хлорхромата пиридиния, дихромата пиридиния, периодинана Десса-Мартина или их смеси(ей), в присутствии одного или более растворителей, например галогенированных углеводородов, например дихлорметана, дихлорэтана или хлороформа; простых эфиров, например тетрагидрофурана или диэтилового эфира; амидов, например диметилформамида или диметилацетамида; сульфоксидов, например диметилсульфоксида, или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы XXII с гидроксиламина гидрохлоридом с получением соединений формулы XXIII может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, ацетатов щелочных металлов, например ацетата натрия, или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; нитрилах, например ацетонитриле; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях).

Схема IV

Соединения формулы XXVII могут быть получены в соответствии со следующей схемой IV. Согласно ей соединения формулы XII приводят во взаимодействие с соединениями формулы XXIV с получением соединений формулы XXV (где R _1a представляет собой алкил, а X представляет собой галоген), после восстановления которых получают соединения формулы XXVI, после циклизации которых получают соединения формулы XXVII (где R ₁ , R ₂ и R ₃ такие же, как определено ранее).

Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XXIV с получением соединений формулы XXV может быть осуществлено, например, посредством реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в присутствии одного или более реагентов, например гипохлорита натрия, N-бромсукцинимида, N-хлорсукцинимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XXIV с получением соединений формулы XXV может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей).

Восстановление соединений формулы XXV с получением соединений формулы XXVI может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например боргидрида натрия, алюмогидрида лития, диметилсульфида борана или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; сложных эфирах, например этилацетате; или их смеси(ях).

Циклизация соединений формулы XXVI с получением соединений формулы XXVII может быть осуществлена в присутствии одного или более гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития, карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, алкилатов щелочных металлов, например трет-бутилата калия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; воде или их смеси(ях).

Схема V

Соединения формул XXIX и XXXI могут быть получены в соответствии со следующей схемой V. Согласно ей в результате удаления защиты с соединений формулы XXVIII (где R _1a представляет собой алкил), получают соединения формулы XXIX, при взаимодействии которых с соединениями формулы XXX (где X представляет собой галоген), получают соединения формулы XXXI (где R ₁ , R ₂ , R ₃ такие же, как определено ранее, a R представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -COR ₄ или -SO ₂ R ₄ , и R ₄ такой же, как определено ранее).

Удаление защиты с соединений формулы XXVIII с получением соединений формулы XXIX может быть осуществлено в присутствии одной или более кислот, например соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы XXIX с соединениями формулы XXX с получением соединений формулы XXXI может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях).

Схема VI

Соединения формул XXXIII, XXXIII(а) и XXXIII(с) могут быть получены в соответствии со следующей схемой VI. Согласно ей в результате гидролиза соединений формулы XXXII получают соединения формулы XXXIII:

(a) при восстановлении которых получают соединения формулы XXXIII(а) (где R ₁ , R ₂ и R ₃ такие же, как определено ранее, и А представляет собой 3-7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода);

(b) при приведении которых во взаимодействие с хлорацетонитрилом получают соединения формулы XXXIII(b), которые подвергают гидролизу с получением соединений формулы XXXIII(с) (где R ₁ , R ₂ и R ₃ такие же, как определено ранее, и А представляет собой 3-7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода).

Гидролиз соединений формулы XXXII с получением соединений формулы XXXIII может быть осуществлен в присутствии одной или более кислот, например трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; воде или их смеси(ях).

Восстановление соединений формулы XXXIII с получением соединений формулы XXXIII(а) может быть осуществлено в присутствии восстанавливающих реагентов, например боргидрида натрия в комбинации с одним или более чем одним катализатором - кислотой Льюиса, например хлоридом церия, триацетоксиборгидрида натрия или цианоборгидрида натрия, или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы XXXIII с хлорацетонитрилом с получением соединений формулы XXXIII(b) может быть осуществлено в присутствии одного или более катализаторов фазового переноса, например бензилтриэтиламмонийхлорида, бензилтриэтиламмонийиодида или 18-краун-6, в одном или более растворителях, например простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; нитрилах, например ацетонитриле; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы XXXIII с хлорацетонитрилом может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей).

Гидролиз соединений формулы XXXIII(b) с получением соединений формулы XXXIII(с) может быть осуществлен в присутствии реагентов - кислот Льюиса, например бромида лития, бромида магния или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например воде; нитрилах, например ацетонитриле; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях).

Схема VII

Соединения формул XXXIV и XXXVI могут быть получены в соответствии со следующей схемой VII. Согласно ей с соединений формулы XXXIV(а) (где Pr представляет собой защитную группу, например п-метоксибензил, бензил или 2-фуранилметил), удаляют защиту с получением соединений формулы XXXIV, которые приводят во взаимодействие с соединениями формулы XXXV (где X представляет собой галоген), с получением соединений формулы XXXVI (где R' представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, a R ₁ , R ₂ , R ₃ и М такие же, как определено ранее).

Удаление защиты с соединений формулы XXXIV(а) с получением соединений формулы XXXIV может быть осуществлено в присутствии церий-аммоний нитрата; или одного или более чем одного окисляющего агента, например диоксида селена; или одной или более чем одной органической кислоты, например трифторуксусной кислоты; или в условиях гидрирования с использованием водорода над палладием-на-угле; возможно в присутствии одного или более растворителей, например галогенированных углеводородов, например дихлорметана, дихлорэтана или хлороформа; спиртов, например метанола, этанола, пропанола или бутанола; сложных эфиров, например этилацетата; или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы XXXIV с соединениями формулы XXXV с получением соединений формулы XXXVI может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях).

Схема VIII

Соединения формул XXXVIII и XXXIX могут быть получены в соответствии со следующей схемой VIII. Согласно ей с соединений формулы XXXVII, где R _1a представляет собой алкил, удаляют защиту с получением соединений формулы XXXVIII, которые приводят во взаимодействие с соединениями формулы XXX, где X представляет собой галоген, с получением соединений формулы XXXIX, где R представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -COR ₄ или -SO ₂ R ₄ , и R ₄ такой же, как определено ранее, a R ₃ и М такие же, как определено ранее.

Удаление защиты с соединений формулы XXXVII с получением соединений формулы XXXVIII может быть осуществлено в присутствии одной или более кислот, например соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы XXXVIII с соединениями формулы XXX с получением соединений формулы XXXIX может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях).

Схема IX

Соединения формул XLI, XLII и XLIII могут быть получены в соответствии со следующей схемой IX. Согласно ей с соединений формулы XL (где Pr представляет собой защитную группу, например п-метоксибензил, бензил или 2-фуранилметил), удаляют защиту с получением соединений формулы XLI, которые приводят во взаимодействие с соединениями формулы XXXV (где X такой, как определено ранее), с получением соединений формулы XLII, которые в конце подвергают реакции дебензилирования с получением соединений формулы XLIII (где R' представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, a R ₁ , R ₂ , R ₃ , М и m такие же, как определено ранее).

Удаление защиты с соединений формулы XL с получением соединений формулы XLI может быть осуществлено в присутствии церий-аммоний нитрата; или одного или более чем одного окисляющего агента, например диоксида селена; или одной или более чем одной органической кислоты, например трифторуксусной кислоты; или в условиях гидрирования с использованием водорода над палладием-на-угле; возможно в присутствии одного или более растворителей, например галогенированных углеводородов, например дихлорметана, дихлорэтана или хлороформа; спиртов, например метанола, этанола, пропанола или бутанола; сложных эфиров, например этилацетата; или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы XLI с соединениями формулы XXXV с получением соединений формулы XLII может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях).

Дебензилирование соединений формулы XLII с получением соединений формулы XLIII может быть осуществлено в присутствии одного или более дебензилирующих агентов, например палладия-на-угле/водорода, палладия-на-угле с формиатом аммония, гидроксида палладия или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или их смеси(ях).

Схема X

Соединения формулы L могут быть получены в соответствии со следующей схемой X. Согласно ей соединения формулы V (где X представляет собой галоген, a R _1a представляет собой алкил), приводят во взаимодействие с соединениями формулы VI(а) с получением соединений формулы XLIV, после окисления которых получают соединения формулы XLV, которые в результате гидролиза сложноэфирной связи дают соединения формулы XLVI, при взаимодействии которых с соединениями формулы IX (где R _1a представляет собой алкил), получают соединения формулы XLVII, после восстановления которых получают соединения формулы XLVIII, при взаимодействии которых с гидроксиламина гидрохлоридом получают соединения формулы XLIX, которые приводят во взаимодействие с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы L (где R ₃ и М такие же, как определено ранее).

Взаимодействие соединений формулы V с соединениями формулы VI(а) с получением соединений формулы XLIV может быть осуществлено в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы V с соединениями формулы VI(а) может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, пиридина, трет-бутилата калия, гидрида натрия или их смеси(ей).

Окисление соединений формулы XLIV с получением соединений формулы XLV может быть осуществлено в присутствии одного или более окисляющих агентов, например м-хлорпербензойной кислоты, оксона или пероксида водорода, в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы XLV с получением соединений формулы XLVI может быть осуществлен в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или смеси спирта и воды.

Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы XLV может быть осуществлен в присутствии одного или более неорганических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы XLVI с соединениями формулы IX с получением соединений формулы XLVII может быть осуществлено в присутствии одного или более активирующих реагентов, например гидроксибензотриазола, оксима ацетона, 2-гидроксипиридина или их смеси(ей), и одного или более реагентов сочетания, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида, 1,3-дициклогексилкарбодиимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах; например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы XLVI с соединениями формулы IX может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например N-метилморфолина; N-этилдиизопропиламина; 4-диалкиламинопиридинов, например 4-диметиламинопиридина; или их смеси(ей).

Восстановление соединений формулы XLVII с получением соединений формулы XLVIII может быть осуществлено в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах; например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях).

Восстановление соединений формулы XLVII может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (витрида), алюмогидрида лития или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы XLVIII с гидроксиламина гидрохлоридом с получением соединений формулы XLIX может быть осуществлено в присутствии ацетата натрия в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле, бутаноле или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы XLIX с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы L может быть осуществлено в присутствии одного или более чем одного галогенирующего агента, например гипохлорита натрия, N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы XLIX с соединениями формулы XIII может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей).

Схема XI

Схема XIa

Соединения формулы LXVI могут быть получены в соответствии со следующей схемой XI. Согласно ей после нагревания соединений формулы LI (где R _1a представляет собой алкил, а Pr представляет собой защитную группу, например п-метоксибензил, бензил или 2-фуранилметил), получают соединения формулы LII, при взаимодействии которых с оксигалогенидом фосфора получают соединения формулы LIII (где X представляет собой галоген), при взаимодействии которых с соединениями формулы LIV получают соединения формулы LV, которые в результате гидролиза сложноэфирной связи дают соединения формулы LVI, при взаимодействии которых с соединениями формулы IX (где R _1a такой же, как определено ранее), получают соединения формулы LVII, которые после удаления защиты дают соединения формулы LVIII, при взаимодействии которых с соединениями формулы LIX (где X представляет собой галоген), получают соединения формулы LX, после восстановления которых получают соединения формулы LXI, при взаимодействии которых с гидроксиламина гидрохлоридом получают соединения формулы LXII, при взаимодействии которых с соединениями формулы XIII получают соединения формулы LXIII, которые после удаления защиты дают соединения формулы LXIV, которые в конце приводят во взаимодействие с соединениями формулы LXV (где X представляет собой галоген), с получением соединений формулы LXVI (где R _3b представляет собой алкил или циклоалкил, R _3c представляет собой арил или гетероарил, a R ₃ и М такие же, как определено ранее).

Соединения формулы LXIII(а) могут быть получены в соответствии со следующей схемой XIa. Согласно ей после взаимодействия соединений формулы LIII (где X представляет собой галоген, R _1a представляет собой алкил, а Pr представляет собой защитную группу, например п-метоксибензил, бензил или 2-фуранилметил), с соединениями формулы VI получают соединения формулы LV(а), которые в результате гидролиза сложноэфирной связи дают соединения формулы LVI(а), при взаимодействии которых с соединениями формулы IX (где R _1a такой же, как определено ранее), получают соединения формулы LVII(а), которые после удаления защиты дают соединения формулы LVIII(а), при взаимодействии которых с соединениями формулы LIX (где X представляет собой галоген), получают соединения формулы LX(а), после восстановления которых получают соединения формулы LXI(а), при взаимодействии которых с гидроксиламина гидрохлоридом получают соединения формулы LXII(а), которые в конце приводят во взаимодействие с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы LXIII(а) (где R _3b представляет собой алкил или циклоалкил, а R ₁ , R ₂ , R ₃ и М такие же, как определено ранее).

Соединения формулы LII могут быть получены путем нагревания соединений формулы LI в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле, в присутствии среды, характеризующейся высокой точкой кипения, например простого дифенилового эфира, диметилсульфоксида или их смеси(ей).

Соединения формулы LIII могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы LII с оксигалогенидом фосфора при нагревании.

Взаимодействие соединений формулы LIII с соединениями формулы LIV или соединениями формулы VI с получением соединений формулы LV или соединений формулы LV(а) соответственно может быть осуществлено в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы LIII с соединениями формулы LIV или соединениями формулы VI может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, пиридина, трет-бутилата калия, гидрида натрия или их смеси(ей).

Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы LV или в соединениях формулы LV(а) с получением соединений формулы LVI или соединений формулы LVI(а) соответственно может быть осуществлен в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или смеси спирта и воды.

Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы LV или в соединениях формулы LV(а) может быть осуществлен в присутствии одного или более неорганических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы LVI или соединений формулы LVI(а) с соединениями формулы IX с получением соединений формулы LVII или соединений формулы LVII(а) соответственно может быть осуществлено в присутствии одного или более активирующих реагентов, например гидроксибензотриазола, оксима ацетона, 2-гидроксипиридина или их смеси(ей), и одного или более реагентов сочетания, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида, 1,3-дициклогексил-карбодиимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах; например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы LVI или соединений формулы LVI(а) с соединениями формулы IX может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например N-метилморфолина; N-этилдиизопропиламина; 4-диалкиламинопиридинов, например 4-диметиламинопиридина; или их смеси(ей).

Удаление защиты с соединений формулы LVII или соединений формулы LVII(а) с получением соединений формулы LVIII или соединений формулы LVIII(а) соответственно может быть осуществлено в присутствии одной или более кислот, например соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы LVIII или соединений формулы LVIII(а) с соединениями формулы LIX с получением соединений формулы LX или соединений формулы LX(а) соответственно может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия или карбоната калия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях).

Восстановление соединений формулы LX или соединений формулы LX(а) с получением соединений формулы LXI или соединений формулы LXI(а) соответственно может быть осуществлено в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах; например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях).

Восстановление соединений формулы LX или соединений формулы LX(а) может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (витрида), алюмогидрида лития или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы LXI или соединений формулы LXI(а) с гидроксиламина гидрохлоридом с получением соединений формулы LXII или соединений формулы LXII(а) соответственно может быть осуществлено в присутствии ацетата натрия в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле, бутаноле или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы LXII или соединений формулы LXII(а) с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы LXIII или соединений формулы LXIII(а) соответственно может быть осуществлено в присутствии одного или более чем одного галогенирующего агента, например гипохлорита натрия, N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы LXII или соединений формулы LXII(а) с соединениями формулы XIII может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей).

Удаление защиты с соединений формулы LXIII с получением соединений формулы LXIV может быть осуществлено в присутствии палладия-на-угле/водорода, гидроксида палладия-на-угле с водородом, формиата аммония/палладия-на-угле, в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы LXIV с соединениями формулы LXV c получением соединений формулы LXVI может быть осуществлено в присутствии одного или более чем одного металлического катализатора переноса, например трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), ацетата палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), тетракис(метилдифенилфосфин)палладия(0), транс-дихлор-бис-(метилдифенилфосфин)палладия(II), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(II), бис-[1,2-бис-(дифенилфосфино)этан]палладия(0), иодида меди(I), оксида меди(I), бромида меди(I), хлорида меди(I) или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы LXIV с соединениями формулы LXV может быть осуществлено в присутствии одного или более фосфиновых лигандов, например xantphos (4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин), 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцена, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)дифенилового простого эфира (DPEphos), хлорида бис-(триэтилфосфин)никеля(II), (R,S)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, (S)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, (R)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы LXIV с соединениями формулы LXV может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например аминов, например N-этилдиизопропиламина, триэтиламина или диметиламинопиридина, алкилата щелочных металлов, например трет-бутилата натрия, трет-бутилата калия, метилата натрия, метилата лития, метилата калия или метилата цезия, гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида натрия, гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида цезия, галогенидов щелочных металлов, например фторида калия, карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы LXIV с соединениями формулы LXV может быть осуществлено в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диоксане или тетрагидрофуране, амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях).

Схема XII

Соединения формулы LXVII могут быть получены в соответствии со следующей схемой XII. Согласно ей в результате гидролиза сложноэфирной связи в соединениях формулы LXVII(а) (где R _1a представляет собой алкил), получают соединения формулы LXVII (где R ₃ и М такие же, как определено ранее, а кольцо D представляет собой циклобутильное или циклогексильное кольцо).

Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы LXVII(а) с получением соединений формулы LXVII может быть осуществлен в присутствии одной или более кислот, например соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях).

Схема XIII

Соединения формул LXX, LXXI, LXXII и LXXIV могут быть получены в соответствии со следующей схемой XIII. Согласно ей соединения формулы LXVIII:

(a) защищают с получением соединений формулы LXIX (где Pr ₁ представляет собой защитную группу, например тозилат, мезилат или трифлат), при взаимодействии которых с цианидом натрия получают соединения формулы LXX:

(1) в результате гидролиза которых получают соединения формулы LXXI (где R ₁ , R ₂ , R ₃ , m и М такие же, как определено ранее),

(2) в результате циклизации которых получают соединения формулы LXXII (где R ₁ , R ₂ , R ₃ , m и М такие же, как определено ранее);

(b) приводят во взаимодействие с соединениями формулы LXXIII (где X представляет собой галоген), с получением соединений формулы LXXIV (где R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m и М такие же, как определено ранее).

Защита соединений формулы LXVIII с получением соединений формулы LXIX может быть осуществлена с использованием одного или более защитных реагентов, например п-толуолсульфонилхлорида, метилсульфонилхлорида или трифторметансульфонилхлорида, в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диоксане, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях).

Защита соединений формулы LXVIII с получением соединений формулы LXIX может быть осуществлена в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы LXIX с цианидом натрия с получением соединений формулы LXX может быть осуществлено в присутствии одного или более растворителей, например амидов, например диметилформамида, диметилацетамида или их смеси(ей).

Гидролиз соединений формулы LXX с получением соединений формулы LXXI может быть осуществлен в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или смеси спирта и воды.

Гидролиз соединений формулы LXX может быть осуществлен в присутствии одного или более неорганических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей).

Циклизация соединений формулы LXX с получением соединений формулы LXXII может быть осуществлена в присутствии азида натрия и триэтиламина гидрохлорида в одном или более растворителях, например амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы LXVIII с соединениями формулы LXXIII с получением соединений формулы LXXIV может быть осуществлено в присутствии одного или более гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития, карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, алкилата щелочных металлов, например трет-бутилата калия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; воде; или их смеси(ях).

Схема XIV

Соединения формул LXXI, LXXV(a) и LXXV(b) могут быть получены в соответствии со следующей схемой XIV. Согласно ей в результате гидролиза сложноэфирной связи в соединениях формулы LXXVI (где R _1a представляет собой алкил), получают соединения формулы LXXI, которые приводят во взаимодействие с карбонатом аммония или соединениями формулы LXXV с получением соединений формулы LXXV(a) (где R ₁ , R ₂ , R _3, m и М такие же, как определено ранее), или соединений формулы LXXV(b) (где R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R' ₄ , m и М такие же, как определено ранее) соответственно.

Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы LXXVI с получением соединений формулы LXXI может быть осуществлен в одном или более растворителях, например воде; простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или их смеси(ях).

Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы LXXVI может быть осуществлен в присутствии одного или более неорганических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей).

Взаимодействие соединений формулы LXXI с карбонатом аммония или соединениями формулы LXXV с получением соединений формулы LXXV(а) или соединений формулы LXXV(b) соответственно может быть осуществлено в присутствии одного или более активирующих реагентов, например гидроксибензотриазола, оксима ацетона, 2-гидроксипиридина или их смеси(ей), и одного или более реагентов сочетания, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида, 1,3-дициклогексил-карбодиимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах; например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде, или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы LXXI с карбонатом аммония или соединениями формулы LXXV может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например N-метилморфолина; N-этилдиизопропиламина; 4-диалкиламинопиридинов, например 4-диметиламинопиридина; или их смеси(ей).

Схема XV

Соединения формул LXXVIII, LXXX и LXXXI могут быть получены в соответствии со следующей схемой XV. Согласно ей после взаимодействия соединений формулы LXIX (где Pr ₁ представляет собой защитную группу, например тозилат, мезилат или трифлат), с азидом натрия получают соединения формулы LXXVII, после восстановления которых получают соединения формулы LXXVIII, после взаимодействия которых с:

(a) соединениями формулы LXXIX (где X представляет собой галоген), получают соединения формулы LXXX (где R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m и М такие же, как определено ранее);

(b) соединениями формулы LXXIII (где X представляет собой галоген), получают соединения формулы LXXXI (где R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , m и М такие же, как определено ранее).

Взаимодействие соединений формулы LXIX с азидом натрия с получением соединений формулы LXXVII может быть осуществлено в одном или более растворителях, например амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде, или их смеси(ях).

Восстановление соединений формулы LXXVII с получением соединений формулы LXXVIII может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например боргидрида натрия, боргидрида лития, алюмогидрида лития или водорода в присутствии палладия-на-угле, в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире, диоксане или тетрагидрофуране; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или их смеси(ях).

Взаимодействие соединений формулы LXXVIII с соединениями формулы LXXIX или соединениями формулы LXXIII с получением соединений формулы LXXX или соединений формулы LXXXI соответственно может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях).

Соединения формулы Ia могут быть получены, следуя способам, описанным в WO 2007/031977.

На приведенных выше схемах, там, где упомянуты конкретные растворители, основания, кислоты, восстанавливающие агенты, окисляющие агенты, активирующие реагенты, реагенты сочетания, галогенирующие агенты, металлические катализаторы переноса, фосфиновые лиганды, мезилирующие агенты, катализаторы - кислоты Льюиса, дебензилирующие агенты, защитные реагенты и т.д., следует понимать, что могут быть использованы другие растворители, основания, кислоты, восстанавливающие агенты, окисляющие агенты, активирующие реагенты, реагенты сочетания, галогенирующие агенты, металлические катализаторы переноса, фосфиновые лиганды, мезилирующие агенты, катализаторы - кислоты Льюиса, дебензилирующие агенты, защитные реагенты и т.д., известные специалистам в данной области техники. Аналогично, температура и продолжительность реакций могут быть отрегулированы в соответствии с небходимыми требованиями.

Иллюстративный список промежуточных соединений включает соединения, приведенные ниже:

4-(циклогексиламино)-1-этил-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 1),

1-этил-N-метокси-N-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 2),

1-этил-4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 3),

4-(циклопропиламино)-1-этил-N-метокси-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 4),

4-(циклопропиламино)-N-метокси-N-1,3-триметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 5),

4-(циклопентиламино)-1-этил-N-метокси-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 6),

4-(циклопентиламино)-N-метокси-N-1,3-триметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 7),

4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 8),

1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 9),

1-этил-4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 10),

4-циклопропиламино-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 11),

4-(циклопропиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 12),

4-(циклопентиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 13),

4-(циклопентиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 14),

4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 15),

1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 16),

1-этил-4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 17),

4-циклопропиламино-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 18),

4-(циклопропиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 19),

4-(циклопентиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 20),

4-(циклопентиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 21),

трет-бутил-4-({1-этил-5-[метокси(метил)карбамоил]-1H-пиразоло-[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение № 22),

1-этил-N-метокси-4-[(3-метоксифенил)амино]-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 23),

4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 24),

4-(бензиламино)-1-этил-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 25),

1-этил-4-[(3-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 26),

трет-бутил-4-[(1-этил-5-формил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение № 27),

4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 28),

4-(бензиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 29),

1-этил-4-[(3-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 30),

4-(бензиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 31),

трет-бутил-4-[(1-этил-5-[(E)-(гидроксиимино)метил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение № 32),

4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 33).

Иллюстративный список соединений включает соединения, приведенные ниже:

N-циклогексил-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 1),

N-циклогексил-1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 2),

N-циклогексил-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 3),

N-циклогексил-1-этил-5-(1-окса-7-тиа-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 4),

N-циклогексил-1-этил-5-(7-оксидо-1-окса-7-тиа-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 5),

N-циклогексил-1-этил-5-(5-окса-2-тиа-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 6),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 7),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 8),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 9),

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол (соединение № 10),

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол (соединение № 11),

N-циклогексил-5-(1,7-диокса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 12),

4-{[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол (соединение № 13),

N-циклогексил-5-(2,2-диоксидо-5-окса-2-тиа-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 14),

трет-бутил-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 15),

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанон (соединение № 16),

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанона оксим (соединение № 17),

N-циклогексил-1-этил-5-(1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина гидрохлоридная соль (соединение № 18),

4-{[1-этил-5-(1,9,12-триокса-2-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол (соединение № 19),

4-{[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанон (соединение № 20),

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанон (соединение № 21),

3-{1-этил-4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-он (соединение № 22),

N-циклогексил-5-[8-(2,2-диметилпропаноил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 23),

N-циклогексил-1-этил-5-{8-[(трифторметил)сульфонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил}-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 24),

N-циклогексил-1-этил-5-[8-(этилсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро-[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 25),

N-циклогексил-5-[8-(циклопропилметил)-1-окса-2,8-диазаспиро-[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 26),

5-(8-ацетил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-циклогексил-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 27),

N-циклогексил-5-(2,5-диокса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 28),

N-циклопропил-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 29),

N-циклопропил-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 30),

N-циклопропил-1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 31),

N-циклопентил-1,3-диметил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 32),

N-циклопентил-1,3-диметил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 33),

N-циклопентил-1,3-диметил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 34),

N-циклопропил-1,3-диметил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 35),

N-циклопропил-1,3-диметил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 36),

N-циклопропил-1,3-диметил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 37),

N-циклопентил-1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 38),

N-циклопентил-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 39),

N-циклопентил-5-(1,7-диокса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 40),

1-(4-метоксибензил)-N-(3-метоксифенил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 41),

(цис- или транс-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 42),

(цис- или транс-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 43),

5-[2-(бензилокси)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 44),

(цис- или транс-)3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 45),

3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-он (соединение № 46),

7-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 47),

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 48),

5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 49),

1-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 50),

5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 51),

1-этил-N-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 52),

N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 53),

N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 54),

1-(4-метоксибензил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-(1,9,12-триокса-2-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 55),

5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 56),

7-[1-(4-метоксибензил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 57),

1-(циклопропилметил)-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 58),

1-бутил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 59),

1-(1-метилэтил)-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 60),

5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-пропил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 61),

5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 62),

N-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 63),

N-(1-бутилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 64),

2-(4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)этанол (соединение № 65),

N-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 66),

1-этил-N-[1-(1-метилэтил)пиперидин-4-ил]-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 67),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(1-пропилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 68),

N-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 69),

1-этил-N-[1-(1-метилэтил)пиперидин-4-ил]-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 70),

1-циклопентил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 71),

1-(циклопропилметил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 72),

1-(1-метилэтил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 73),

5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-пропил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 74),

1-циклопентил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 75),

1-(циклопропилметил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 76),

1-(1-метилэтил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 77),

5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1-пропил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 78),

1-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 79),

N-циклогексил-1-этил-5-(1,9,12-триокса-2-азадиспиро[4.2.4.2]-тетрадец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 80),

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-он (соединение № 81),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиперидин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 82),

трет-бутил-4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат (соединение № 83),

1-этил-N-(1-этилпиперидин-4-ил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 84),

1-этил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 85),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиперидин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 86),

трет-бутил-4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат (соединение № 87),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(1-пропилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 88),

N-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 89),

2-(4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)этанол (соединение № 90),

N-циклогексил-1-(4-метоксибензил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 91),

3-[1-(4-метоксибензил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-он (соединение № 92),

7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ол (соединение № 93),

1-этил-N-(3-метоксифенил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 94),

(цис- или транс-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 95),

(транс- или цис-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 96),

5-{2-[(бензилокси)метил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил}-1-(4-метоксибензил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 97),

(транс- или цис-)3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 98),

7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 99),

1-(4-метоксибензил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 100),

5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 101),

1-(4-метоксибензил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 102),

5-{2-[(бензилокси)метил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 103),

{7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метанол (соединение № 104),

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 105),

(цис- или транс-)7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 106),

(транс- или цис-)7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 107),

(цис- или транс-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 108),

(транс- или цис-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 109),

1-(4-метоксибензил)-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 110),

5-[2-(бензилокси)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-(4-метоксибензил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 111),

этил-(цис- или транс-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 112),

этил-(транс- или цис-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 113),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 114),

3-{[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 115),

3-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 116),

3-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 117),

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонитрил (соединение № 118),

3-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 119),

3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]-пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонитрил (соединение № 120),

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ол (соединение № 121),

7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ол (соединение № 122),

7-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 123),

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 124),

7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 125),

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-этил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 126),

N-этил-7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 127),

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 128),

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-циклогексил-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 129),

N-{7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}ацетамид (соединение № 130),

N-{7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}ацетамид (соединение № 131),

4-{[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 132),

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 133),

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 134),

4-{[5-(2-циано-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 135),

1-этил-3-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 136),

1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 137),

1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 138),

7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 139),

N-циклогексил-1-этил-3-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 140),

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 141),

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-амин (соединение № 142),

4-{[5-(2-циано-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 143),

4-{[1-этил-5-(2-гидрокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 144),

4-{[1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 145),

4-{[1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 146),

4-{[1-этил-5-(8-гидрокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 147),

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 148),

3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 149),

4-{[5-(8-карбамоил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 150),

3-{[5-(8-карбамоил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 151),

3-{1-этил-4-[(3-гидроксициклобутил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 152),

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 153),

3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 154),

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 155),

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 156),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-3-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 157),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 158),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 159),

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 160),

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3.4]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 161),

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 162),

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 163),

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 164),

3-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло-[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 165),

3-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 166),

3-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонитрил (соединение № 167),

7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 168),

7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло-[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ол (соединение № 169),

7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 170),

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-3-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 171),

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 172),

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонитрил (соединение № 173),

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 174),

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 175),

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ол (соединение № 176),

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 177),

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-циклогексил-1-этил-3-метил-H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 178),

4-{[1-этил-3-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 179),

4-{[1-этил-5-(8-гидрокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 180),

3-{[1-этил-3-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 181),

3-{[1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 182),

3-{[1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 183),

3-{[5-(2-циано-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 184),

3-{[5-(2-циано-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 185),

3-{[1-этил-5-(8-гидрокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 186),

3-{[1-этил-5-(8-гидрокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 187),

3-{[1-этил-5-(2-гидрокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 188),

3-{[1-этил-5-(2-гидрокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 189),

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 190),

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 191),

N-(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)ацетамид (соединение № 192),

N-(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)ацетамид (соединение № 193),

N-(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)пропанамид (соединение № 194),

N-(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)пропанамид (соединение № 195),

3-{[5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 196),

3-{[5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 197),

3-({5-[2-(ацетиламино)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 198),

3-({5-[2-(ацетиламино)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 199),

3-({1-этил-5-[2-(пропаноиламино)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 200),

3-({1-этил-3-метил-5-[2-(пропаноиламино)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 201),

N-этил-7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 202),

N-{7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}пропанамид (соединение № 203),

N-{7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}пропанамид (соединение № 204),

N-{7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}пропанамид (соединение № 205),

4-{[5-(8-амино-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 206),

4-{[5-(8-амино-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 207),

4-({5-[8-(ацетиламино)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 208),

4-({5-[8-(ацетиламино)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 209),

4-({1-этил-3-метил-5-[8-(пропаноиламино)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 210),

4-({1-этил-5-[8-(пропаноиламино)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 211),

7-{4-[(4-карбоксициклогексил)амино]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 212),

7-{4-[(4-карбоксициклогексил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 213),

4-{[5-(2-карбамоил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 214),

4-{[5-(2-карбамоил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 215),

4-({1-этил-3-метил-5-[2-(метилкарбамоил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 216),

4-({1-этил-5-[2-(метилкарбамоил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 217),

4-({1-этил-5-[2-(этилкарбамоил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 218),

4-({1-этил-5-[2-(этилкарбамоил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 219),

3-{4-[(4-карбоксициклогексил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 220),

3-{4-[(4-карбоксициклогексил)амино]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 221),

4-{[5-(8-карбамоил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 222),

4-({1-этил-5-[8-(метилкарбамоил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 223),

4-({1-этил-3-метил-5-[8-(метилкарбамоил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 224),

4-({1-этил-5-[8-(этилкарбамоил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 225),

4-({1-этил-5-[8-(этилкарбамоил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 226),

4-{[1-этил-5-(8-метокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амиино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 227),

4-{[5-(8-этокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 228),

4-({1-этил-5-[8-(2-гидроксиэтокси)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 229),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 230),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 231),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиридин-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 232),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиразин-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 233),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиримидин-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 234),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-1,2,4-триазин-5-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 235),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-1,3-тиазол-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 236),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-4H-1,2,4-триазол-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 237),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-2H-тетразол-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 238),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-1H-тетразол-5-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 239),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиримидин-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 240),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиридин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 241),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 242),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 243),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиридин-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 244),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиримидин-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 245),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиримидин-5-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 246),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-1,2,4-триазин-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 247),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-1,3-тиазол-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 248),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-4H-1,2,4-триазол-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 249),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-2H-тетразол-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 250),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-1H-тетразол-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 251),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиридин-3-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 252),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиридин-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 253),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиримидин-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 254),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиримидин-5-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 255),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-1,2,4-триазин-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 256),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-1H-тетразол-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 257),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-2H-тетразол-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 258),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-4H-1,2,4-триазол-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 259),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-1,3-тиазол-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 260),

1-этил-N-фуран-3-ил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 261),

1-этил-N-фуран-3-ил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 262),

1-этил-N-фуран-3-ил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 263),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиразин-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 264),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиразин-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 265),

7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 266),

7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 267),

метил-7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксилат (соединение № 268),

этил-7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксилат (соединение № 269),

трет-бутил-7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксилат (соединение № 270),

7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-метил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 271),

7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-этил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 272),

N-циклопропил-7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 273),

7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 274),

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-циклопропил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 275),

N-циклопропил-7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 276),

1-этил-5-(8-метокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 277),

5-(8-этокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 278),

N-циклогексил-5-(8-этокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 279),

N-циклогексил-1-этил-5-(8-метокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 280),

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-этил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 281),

N-циклопропил-3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 282),

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-циклопропил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 283),

N-циклопропил-3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 284),

N-этил-3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 285),

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-этил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 286),

этил-3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 287),

метил-3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 288),

трет-бутил-3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 289),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-(8-метокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 290),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-5-(8-этокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 291),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-1,2,4-триазин-3-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 292),

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-1,2,4-триазин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 293),

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-1,2,4-триазин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 294),

1-этил-5-(2-метокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 295),

N-циклогексил-1-этил-5-(2-метокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 296),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-(2-метокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 297),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-5-(2-этокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 298),

N-циклогексил-5-(2-этокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 299),

5-(2-этокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 300),

{7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метанол (соединение № 301),

(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)метанол (соединение № 302),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-[2-(метоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 303),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-5-[2-(этоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 304),

N-циклогексил-5-[2-(этоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 305),

5-[2-(этоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 306),

1-этил-5-[2-(метоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 307),

N-циклогексил-1-этил-5-[2-(метоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 308),

5-[2-(аминометил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-N-циклогексил-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 309),

5-[2-(аминометил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 310),

5-[2-(аминометил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 311),

N-[(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)метил]ацетамид (соединение № 312),

N-[(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)метил]пропанамид (соединение № 313),

N-({7-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метил)пропанамид (соединение № 314),

N-({7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метил)пропанамид (соединение № 315),

N-({7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метил)ацетамид (соединение № 316),

N-({7-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метил)ацетамид (соединение № 317),

1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 318),

N-циклогексил-1-этил-5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]-окт-6-ен-7-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 319),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-[2-(1H-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 320),

1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-[8-(1H-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 321),

N-циклогексил-1-этил-5-[8-(1Н-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]-дец-2-ен-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 322),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-[8-(1H-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 323),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-[8-(2H-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 324),

N-циклогексил-1-этил-5-[8-(2Н-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]-дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 325),

1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[8-(2H-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 326),

1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[2-(2H-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 327),

N-циклогексил-1-этил-5-[2-(2H-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 328),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-[2-(2Н-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 329),

этил-3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 330),

этил-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 331),

метил-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 332),

метил-3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 333),

трет-бутил-3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 334),

трет-бутил-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 335),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 336),

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-(1окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 337),

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-амин (соединение № 338),

или их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты, стереоизомеры, таутомеры, геометрические изомеры, рацематы, региоизомеры, пролекарства, метаболиты, полиморфы или N-оксиды.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает "утвержденный органом власти (regulatory agency) федерального или государственного управления или приведенный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения на животных и более конкретно на людях".

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным соединений, которые могут быть модифицированы путем образования их соответствующих кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но этим не ограничиваются, соли основных остатков (таких как амины), полученные присоединением минеральных или органических кислот, либо щелочные или органические соли кислотных остатков (таких как остатки карбоновых кислот) и тому подобное.

Термин "фармацевтически приемлемые сольваты" относится к сольватам с водой, таким как гидраты, полугидрат или полуторагидрат, или с фармацевтически приемлемыми растворителями, например сольватам с обычными органическими растворителями, как этанол и тому подобное. Такие сольваты также попадают в объём данного описания.

Настоящее изобретение также включает в свой объём пролекарства этих агентов. В общем случае такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные этих соединений, которые легко превращаются in vivo в необходимое соединение. Традиционные методики отбора и получения пролекарств известны.

Описанные соединения могут подвергаться метаболизму in vivo, и эти метаболиты также попадают в объём данного изобретения.

Термин "полиморфы" включает все кристаллические формы, а также аморфную форму соединений, описанных в данном изобретении, и как таковые они также предназначены для включения в настоящее изобретение.

Включены все стереоизомеры соединений по изобретению, либо в смеси, либо в чистой или по существу чистой форме. Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические центры на любом из атомов углерода, включая все заместители. Вследствие этого соединения по настоящему изобретению могут существовать в энантиомерных или диастереомерных формах или в виде их смеси. В данных способах получения в качестве исходных веществ могут быть использованы рацематы, энантиомеры или диастереомеры. Если получают диастереомерные или энантиомерные продукты, то они могут быть разделены традиционными методами, например хроматографией или фракционной кристаллизацией.

Термин "таутомер" включает один из двух или более структурных изомеров, которые находятся в равновесии и легко переходят из одной изомерной формы в другую. Кроме того, некоторые соединения общей формулы (I) могут присутствовать в таутомерных формах.

Термин "геометрические изомеры" относится к соединениям, имеющим одну и ту же молекулярную формулу, что и другие соединения, но иную геометрическую конфигурацию, как, например, когда атомы или группы атомов присоединены в разных пространственных положениях с обеих сторон двойной связи или другой жесткой связи.

Термин "региоизомеры" относится к соединениям, имеющим одну и ту же молекулярную формулу, но различающимся по возможности образования связи (connectivity) между атомами.

Термин "рацемат" включает смесь равных количеств лево- и правовращающих стереоизомеров (зеркальных стереоизомеров) хиральных молекул.

Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом на этом кольце.

В другом аспекте настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно описываемое соединение или одну фармацевтически приемлемую соль, один фармацевтически приемлемый сольват, стереоизомер, таутомер, геометрический изомер, рацемат, региоизомер, пролекарство, метаболит, полиморф или N-оксид вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть введены млекопитающему для лечения таким путем, посредством которого активное соединение эффективно переносится в соответствующее или желаемое место действия, таким как пероральный, назальный, легочный, трансдермальный или парентеральный (ректальный, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный). Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит фармацевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, приготовленного вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Выбор фармацевтического носителя, эксципиента или разбавителя может быть сделан с учетом предполагаемого способа введения и обычной фармацевтической практики.

При желании соединения по изобретению и/или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, стереоизомеры, таутомеры, геометрические изомеры, рацематы, региоизомеры, пролекарства, метаболиты, полиморфы или N-оксиды предпочтительно можно применять в комбинации с одним или более чем одним другим соединением. Примеры других соединений, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по этому изобретению и/или их фармацевтически приемлемыми солями, фармацевтически приемлемыми сольватами, стереоизомерами, таутомерами, геометрическими изомерами, рацематами, региоизомерами, пролекарствами, метаболитами, полиморфами или N-оксидами, включают β2-агонисты, кортикостероиды, антагонисты лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы, хемокиновые ингибиторы, ингибиторы р38 киназы, антихолинергические средства, противоаллергические средства, антагонисты PAF (фактора активации тромбоцитов), ингибиторы EGFR (рецептор эпидермального фактора роста)-киназы, антагонисты мускариновых рецепторов или их комбинации.

Один или более чем один β2-агонист, как он описан в данном изобретении, может быть выбран из β2-агонистов, описанных в данной области техники. β2-агонисты могут включать одно или более соединений, описанных в патентах США № № 3705233, 3644353, 3642896, 3700681, 4579985, 3994974, 3937838, 4419364, 5126375, 5243076, 4992474 и 4011258.

β2-Агонисты включают, например, одно или более чем одно из следующего: альбутерола, сальбутамола, билтолтерола, пирбутерола, левосальбутамола, тулобутерола, тербуталина, бамбутерола, метапротеренола, фенотерола, сальметерола, кармотерола, арформотерола, формотерола и их фармацевтически приемлемых солей или их сольватов.

Кортикостероиды, которые описаны в данном изобретении, могут быть выбраны из кортикостероидов, описанных в данной области техники. Кортикостероиды могут включать одно или более соединений, описанных в патентах США № № 3312590; 3983233; 3929768; 3721687; 3436389; 3506694; 3639434; 3992534; 3928326; 3980778; 3780177; 3652554; 3947478; 4076708; 4124707; 4158055; 4298604; 4335121; 4081541; 4226862; 4290962; 4587236; 4472392; 4472393; 4242334; 4014909; 4098803; 4619921; 5482934; 5837699; 5889015; 5278156; 5015746; 5976573; 6337324; 6057307; 6723713; 6127353 и 6180781.

Кортикостероиды могут включать, например, одно или более чем одно из следующего: алклометазона, амцинонида, амелометазона, беклометазона, бетаметазона, будесонида, циклесонида, клобетазола, клотиказона, циклометазона, дефлазакорта, депродона, дексбудесонида, дифлоразона, дифлупредната, флутиказона, флунизолида, галометазона, галопредона, гидрокортизона, метилпреднизолона, мометазона, предникарбата, преднизолона, римексолона, тиксокортола, триамцинолона, улобетазола, рофлепонида, GW 215864, KSR 592, ST-126, дексаметазона и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов. Предпочтительные кортикостероиды включают, например, флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и дексаметазон. Примеры возможных солей или производных включают натриевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. В некоторых случаях кортикостероиды также могут присутствовать в форме своих гидратов.

Антагонист лейкотриенов может быть выбран из соединений, например, описанных в патентах США № № 5565473, US 5583152, US 4859692 или US 4780469.

Примеры антагониста лейкотриенов включают, но этим не ограничиваются, монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и их фармацевтически приемлемые соли.

Ингибиторы 5-липоксигеназы могут быть выбраны, например, из соединений в патентах США № № 4826868 или 4873259 либо европейских патентах № № ЕР 419049, ЕР 542356 или ЕР 542355. Примеры могут включать, но этим не ограничиваются, атрелейтон, зифло (зилейтон), АВТ-761, фенлейтон или тепоксалин.

Примеры хемокиновых ингибиторов включают, но этим не ограничиваются, эндогенные лиганды хемокиновых рецепторов или их производные и непептидные низкомолекулярные соединения или антитела к хемокиновым рецепторам.

Примеры эндогенных лигандов хемокиновых рецепторов включают, но этим не ограничиваются, MIP-1 α (макрофагапьный воспалительный протеин-1 α), MIP-1 β, Rantes (хемокины, синтезируемые нормальными Т-лимфоцитами (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted)), SDF-1 α (фактор-1 α стромальных клеток (stromal cell-derived factor-1 α)), SDF-1 β, MCP-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (monocyte chemotactic protein 1)), MCP-2, MCP4, эотаксин, MDC (выделяемые макрофагами хемокины (macrophage-derived chemokines)). Примеры производных эндогенных лигандов включают, но этим не ограничиваются, AOP (аминооксипентан)-RANTES, Met-SDF-1 α, Met-SDF-1 β.

Примеры антител к хемокиновым рецепторам включают, но этим не ограничиваются, Pro-140.

Примеры непептидных низкомолекулярных соединений включают, но этим не ограничиваются, антагонистов и агонистов рецепторов CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4 (хемокиновые рецепторы с мотивом C-С и С-Х-С).

Ингибиторы р38 киназы включают соединения, описанные в WO 06021848, WO 06016237, WO 06056863, WO 06117657 и WO 06082492. Любая ссылка на вышеупомянутые ингибиторы р38 киназы также включает любые их фармакологически приемлемые соли, которые могут существовать.

Антихолинергические средства включают, например, соли тиотропия, соли ипратропия, соли окситропия, соли соединений, известные из WO 02/32899: тропенола N-метил-2,2-дифенилпропионат, скопина N-метил-2,2-дифенилпропионат, скопина N-метил-2-фтор-2,2-дифенилацетат и тропенола N-метил-2-фтор-2,2-дифенилацетат; а также соли соединений, известные из WO 02/32898: тропенола N-метил-3,3',4,4'-тетрафторбензилат, скопина N-метил-3,3',4,4'-тетрафторбензилат, скопина N-метил-4,4'-дихлорбензилат, скопина N-метил-4,4'-дифторбензилат, тропенола N-метил-3,3'-дифторбензилат, скопина N-метил-3,3'-дифторбензилат и тропенола N-этил-4,4'-дифторбензилат, возможно в форме их гидратов и сольватов. Под солями понимают такие соединения, которые содержат, в дополнение к вышеупомянутым катионам, в виде противоиона, анион с одним отрицательным зарядом, выбранный среди хлорида, бромида и метансульфоната.

Предпочтительные антихолинергические средства включают, например, тиотропия бромид, ипратропия бромид, окситропия бромид, тропенола 2,2-дифенилпропионата метобромид, скопина 2,2-дифенилпропионата метобромид, скопина 2-фтор-2,2-дифенилацетата метобромид, тропенола 2-фтор-2,2-дифенилацетата метобромид, тропенола 3,3',4,4'-тетрафторбензилата метобромид, скопина 3,3',4,4'-тетрафторбензилата метобромид, скопина 4,4'-дихлорбензилата метобромид, скопина 4,4'-дифторбензилата метобромид, тропенола 3,3'-дифторбензилата метобромид, скопина 3,3'-дифторбензилата метобромид и тропенола 4,4'-дифторбензилата этилбромид.

Противоаллергические средства включают, например, эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, гексахлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, деслоратадин и меклизин. Предпочтительные противоаллергические агенты включают, например, эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, эбастин, деслоратадин и мизоластин. Любая ссылка на вышеупомянутые противоаллергические агенты также включает любые их фармакологически приемлемые соли, которые могут существовать.

Антагонисты PAF включают, например, 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3-(4-морфолинил)-3-пропанон-1-ил]-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3- α][1,4]диазепин и 6-(2-хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-[(4-морфолинил)карбонил]-4Н,7Н-циклопента[4.5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин.

Ингибиторы EGFR-киназ включают, например, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{4-[(S)-(2-оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-этокси)-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор4-фторфенил)амино]-7-[4-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[(4-{N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-[(этоксикарбонил)метил]амино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7-циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин. Любая ссылка на вышеупомянутые ингибиторы EGFR-киназ также включает любые их фармакологически приемлемые соли, которые могут существовать.

Антагонисты мускариновых рецепторов включают вещества, которые напрямую или опосредованно блокируют активацию мускариновых холинергических рецепторов. Примеры включают, но этим не ограничиваются, четвертичные амины (например, метантелин, ипратропий, пропантелин), третичные амины (например, дицикломин, скополамин) и трициклические амины (например, телензепин). Другие антагонисты мускариновых рецепторов включают бензтропин, гексагидро-сила-дифенидола гидрохлорид (HHSID гидрохлорид), (+/-)-3-хинуклидинил-ксантин-9-карбоксилата гемиоксалат (QNX гемиоксалат), телензепина дигидрохлорид и толтеродин, оксибутинин и атропин.

В примерах, приведенных ниже, продемонстрированы методики синтеза для получения репрезентативных соединений. Примеры приведены для иллюстрации конкретного аспекта описания и не ограничивают объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения.

Подробности эксперимента

Пример 1а. Получение 1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-амина.

Это соединение синтезировали в соответствии с методикой, приведенной в Bioorganic and medicinal chemistry letters, 13, 1133-1136 (2003).

Пример 1b. Получение 1-этил-3-метил-1H-пиразол-5-амина.

Это соединение синтезировали в соответствии с методикой, приведенной в Chem. Pharm. Bull. 52(9), 1098-1104 (2004).

Пример 1с. Получение тетрагидро-2Н-пиран-4-амина гидрохлорида.

Это соединение синтезировали в соответствии с методикой, приведенной в Tetrahedron letters, 42, 4257-4259, (2001).

Пример 1d. Получение тетрагидро-2H-тиопиран-4-амина.

Стадия а. Тетрагидро-4H-тиопиран-4-он (15 г; 0,129 моль), гидроксиламина гидрохлорид (15,27 г; 0,219 моль) и ацетата натрия тригидрат (30 г; 0,219 моль) объединяли в смеси воды (150 мл) и этанола (60 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение примерно 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Твердое соединение, которое выделяли, отфильтровывали и сушили под вакуумом.

Выход: 15 г (99%).

Стадия b. Алюмогидрид лития (6,96 г; 0,183 моль) переносили в тетрагидрофуран (80 мл) и к нему по каплям добавляли раствор оксима тетрагидро-4H-тиопиран-4-она (8 г; 0,0610 моль) (стадия а) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0 °С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение примерно 4 ч и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Проводили экстракцию с использованием этилацетата, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Выход: 8 г (неочищенное) (100%).

Пример 2. Получение диэтил-{[(1-этил-1H-пиразол-5-ил)амино]метилиден}пропандиоата.

Смесь 5-амино-1-этилпиразола (5 г; 0,0448 моль) и диэтилэтокси-метиленмалоната (10,35 мл; 0,0448 моль) перемешивали при 120 °C в течение примерно 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая вязкое масло.

Выход: 15 г (неочищенное) (124%).

Аналогичным образом получали следующие соединения:

диэтил-{[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)амино]метилиден}пропандиоат;

диэтил-({[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил]амино}метилиден)пропандиоат.

Аналогичным образом может быть получено следующее соединение:

диэтил-{[(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино]метилиден}пропандиоат.

Пример 2а. Получение этил-4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата.

Дифениловый эфир (180 мл) нагревали примерно до 230 °C (внутренняя температура 200-210 °C) в атмосфере инертного газа в круглодонной колбе, оснащенной комплектом для перегонки (distillation set), и по каплям добавляли раствор диэтил-({[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил]амино}метилиден)пропандиоата (85 г; 0,227 моль) (пример 2) в абсолютном этаноле (130 мл). Реакционную смесь нагревали в течение примерно 2 ч. Летучие растворимые вещества отгоняли. Смесь охлаждали до 45 °C и по каплям добавляли метанол (150 мл). Твердое вещество, которое выпадало в осадок, отфильтровывали, промывали метанолом и гексаном и сушили под вакуумом.

Выход: 33 г (неочищенное) (45%);

m/z: (M ⁺ +1) 328,10.

Пример 3. Получение этил-4-хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата.

Смесь диэтил-{[(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)амино]метилиден}пропандиоата (15 г; 0,0533 моль) (пример 2) и оксихлорида фосфора (76,64 мл; 0,7998 моль) нагревали при 110-120 °C с перемешиванием в течение примерно 4 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали и затем по каплям выливали в ледяную воду. Бледно-желтое твердое вещество, которое выделяли, отфильтровывали. Твердое вещество сначала дважды промывали ледяной водой, затем окончательно гексаном и сушили под вакуумом.

Выход: 10 г (70%);

m/z: (M ⁺ +1) 254,2.

Аналогичным образом получали следующее соединение: этил-4-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат.

Аналогичным образом может быть получено следующее соединение: этил-4-хлор-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат.

Пример 3а. Получение этил-4-хлор-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 3, используя этил-4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат (пример 2а).

m/z: (M ⁺ +1) 346,09.

Пример 4. Получение этил-4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата.

Циклогексиламин (9,07 мл; 0,7905 моль) добавляли к смеси этил-4-хлор-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата (10 г; 0,0395 моль) (пример 3) в ацетонитриле. После перемешивания в течение приблизительно 2 ч при 110 °C ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая коричневатое твердое вещество.

Выход: 9,6 г (78%);

m/z: (M ⁺ +1) 317,22.

Аналогичным образом получали следующие соединения:

этил-1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат,

m/z: (M ⁺ +1) 319,26;

этил-1-этил-4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат,

m/z: (M ⁺ +1) 333,06;

этил-4-циклопропиламино-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат,

m/z: (M ⁺ +1) 275,0;

этил-4-(циклопропиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат;

этил-4-(циклопентиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат;

этил-4-(циклопентиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат;

этил-1-(4-метоксибензил)-4-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат,

m/z: (M ⁺ +1) 427,14;

этил-4-(циклогексиламино)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат,

m/z: (M ⁺ +1) 409,22;

этил-4-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]амино}-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат,

m/z: (M ⁺ +1) 418,39;

этил-1-(4-метоксибензил)-4-[(3-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат,

m/z: (M ⁺ +1) 433,63;

этил-1-(4-метоксибензил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат,

m/z: (M ⁺ +1) 411,14;

этил-4-(бензиламино)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат,

m/z: (M ⁺ +1) 417,14;

этил-1-этил-4-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат.

Пример 4а. Получение 4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты.

Раствор этил-4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата (0,013 моль) (пример 3) в диоксане обрабатывают раствором гидроксида калия (0,13 моль в 30 мл воды). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 3-4 ч и концентрируют при пониженном давлении. Её подкисляют соляной кислотой до рН примерно 3-4, экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом и сушат под вакуумом.

Пример 4b. Получение 4-{[4-(трет-бутоксикарбонил)циклогексил]амино}-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты.

Раствор 4-хлор-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,0088 моль) (пример 4а) в ацетонитриле обрабатывают трет-бутил-4-аминоциклогексанкарбоксилатом (0,026 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 3-4 ч. Растворитель выпаривают, добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают колоночной хроматографией.

Аналогичным образом может быть получено следующее соединение:

4-{[3-(трет-бутоксикарбонил)циклобутил]амино}-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота.

Пример 4с. Получение этил-4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата.

Этил-1-(4-метоксибензил)-4-(тетрагидро-2H-гиопиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат (500 мг; 0,00117 моль) (пример 4) переносили в дихлорметан (5 мл). При 0 °C добавляли м-хлорпербензойную кислоту (600 мг; 0,00352 моль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и проводили экстракцию с использованием дихлорметана. Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом аммония и затем рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Выход: 500 мг (93%);

m/z: (M ⁺ +1) 495,16.

Аналогичным образом может быть получено следующее соединение:

этил-4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат.

Пример 5. Получение 4-циклогексиламино-1-этил-1Н-пиразоло[3.4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты.

Раствор гидроксида натрия (4,09 г в 20 мл воды) добавляли к раствору этил-4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата (9,32 г; 0,0294 моль) (пример 4) в этаноле. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 14 ч при комнатной температуре и затем нагревали в течение примерно 1 ч при 60 °C. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Водный слой подкисляли, используя соляную кислоту (2н.), до рН примерно 4-5. Полученное белое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме.

Выход: 9 г неочищенного (100%);

m/z: (M ⁺ +1) 289,22.

Аналогичным образом получали следующие соединения:

1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

m/z: (M ⁺ +1) 291,36;

1-этил-4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

m/z: (M ⁺ +1) 305,10;

4-циклопропиламино-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

m/z: (M ⁺ +1) 274,2;

4-(циклопропиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту;

4-(циклопентиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту;

4-(циклопентиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту;

4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту;

4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

m/z: (M ⁺ +1) 383,28;

4-(бензиламино)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

m/z: (M ⁺ +1) 389,08;

4-(циклогексиламино)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту;

4-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]амино}-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

m/z: (M ⁺ +1) 390,40;

1-(4-метоксибензил)-4-[(3-метоксифенил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

m/z: (M ⁺ +1) 405,05;

1-(4-метоксибензил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту,

m/z: (M ⁺ +1) 383,28.

Пример 6. Получение 4-(циклогексиламино)-1-этил-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамида (промежуточное соединение № 1).

4-Циклогексиламино-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (0,200 г; 0,0006 моль) (пример 5) и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (0,102 г; 0,0010 моль) переносили в диметилформамид. При 0 °C добавляли гидроксибензотриазол (0,162 г; 0,0012 моль) и N-метилморфолин (0,30 мл; 0,0027 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1 ч. Добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,266 г; 0,0012 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 14 ч. Добавляли воду и осуществляли экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Соединение очищали препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 136 мг (59%);

m/z: (M ⁺ +1) 332,26.

Аналогичным образом получали следующие промежуточные соединения:

1-этил-N-метокси-N-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 2),

m/z: (M ⁺ +1) 334,11;

1-этил-4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-N-метокси-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 3),

m/z: (M ⁺ +1) 348,05;

4-(циклопропиламино)-1-этил-N-метокси-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 4),

m/z: (M ⁺ +1) 290,2;

4-(циклопропиламино)-N-метокси-N-1,3-триметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 5);

4-(циклопентиламино)-1-этил-N-метокси-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 6);

4-(циклопентиламино)-N-метокси-N-1,3-триметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 7);

4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 24),

m/z: (M ⁺ +1) 382,10;

4-(бензиламино)-N-метокси-1-(4-метоксибензил)-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид,

m/z: (M ⁺ +1) 432,10;

4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-N-метокси-1-(4-метоксибензил)-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид,

m/z: (M ⁺ +1) 474,06;

4-(циклогексиламино)-N-метокси-1-(4-метоксибензил)-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид,

m/z: (M ⁺ +1) 332,26;

1-этил-N-метокси-4-[(3-метоксифенил)амино]-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение № 23);

трет-бутил-4-({1-этил-5-[метокси(метил)карбамоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение № 22),

m/z: (M ⁺ +1) 433,36;

N-метокси-1-(4-метоксибензил)-4-[(3-метоксифенил)амино]-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид,

m/z: (M ⁺ +1) 448,15;

N-метокси-1-(4-метоксибензил)-N-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид,

m/z: (M ⁺ +1) 426,38.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

трет-бутил-3-({1-этил-5-[метокси(метил)карбамоил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклобутанкарбоксилат;

трет-бутил-4-({1-этил-5-[метокси(метил)карбамоил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоксилат.

Пример 6а. Получение 4-(бензиламино)-N-метокси-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамида.

Трифторуксусную кислоту (5,35 мл; 69,6 ммоль) добавляли к раствору 4-(бензиламино)-N-метокси-1-(4-метоксибензил)-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамида (3 г; 6,96 ммоль) (пример 6) в дихлорэтане (20 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение примерно 2 ч в атмосфере инертного газа. Её охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Выход: 2 г (92%).

Аналогичным образом получали следующее соединение:

4-(циклогексиламино)-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид,

m/z: (M ⁺ +1) 304,12.

Пример 6b. Получение 4-(бензиламино)-1-этил-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамида (промежуточное соединение № 25).

Этилиодид (1,52 г; 9,63 ммоль) и карбонат калия (2,214 г; 16,05 ммоль) добавляли к раствору 4-(бензиламино)-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамида (1 г; 3,21 ммоль) (пример 6а) в диметилформамиде и реакционную смесь перемешивали при 60 °C в течение примерно 5 ч. Её охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем.

Выход: 0,800 г (73%);

m/z: (M ⁺ +1) 340,22.

Пример 7. Получение 4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида (промежуточное соединение № 8).

Толуол охлаждали до температуры от -30 до -35 °C и добавляли витрид (0,12 мл; 0,0006 моль). Примерно через 10 мин добавляли 4-(циклогексиламино)-1-этил-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (0,10 г; 0,0003 моль) (пример 6) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 4 ч. По каплям добавляли раствор лимонной кислоты (10%) для того, чтобы погасить реакцию, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Соединение очищали препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 54 мг (65%);

m/z: 273,23.

Аналогичным образом получали следующие промежуточные соединения:

1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 9),

m/z: (M ⁺ +1) 275,06;

1-этил-4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 10),

m/z: (M ⁺ +1)289,06;

4-циклопропиламино-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 11), m/z: (M ⁺ +1) 231,1;

4-циклопропиламино-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 12);

4-(циклопентиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 13);

4-(циклопентиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 14);

1-этил-4-[(3-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 26);

1-(4-метоксибензил)-4-[(3-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид,

m/z: (M ⁺ +1) 389,08;

трет-бутил-4-[(1-этил-5-формил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение № 27),

m/z: (M++1) 374,35;

4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 28),

m/z: (M ⁺ +1) 323,19;

4-(бензиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид (промежуточное соединение № 29),

m/z: (M ⁺ +1) 281,11;

4-(циклогексиламино)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид,

m/z: (M ⁺ +1) 365,31;

1-(4-метоксибензил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегид;

m/z: (M ⁺ +1) 367,10.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

трет-бутил-4-[(1-этил-5-формил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)амино]циклогексан-карбоксилат;

трет-бутил-3-[(1-этил-5-формил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)амино]циклобутан-карбоксилат.

Пример 8. Получение 4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксима (промежуточное соединение № 15).

Гидроксиламина гидрохлорид (0,255 г; 0,0036 моль) и ацетат натрия (0,301 г; 0,0036 моль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида (0,250 г; 0,0009 моль) (пример 7) в этаноле. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Этанол удаляли при пониженном давлении и остаток выливали в воду. Указанное в заголовке соединение затем отфильтровывали, дважды промывали водой и окончательно гексаном.

Выход: 0,202 г (77%);

m/z: (M ⁺ +1) 288,31.

Аналогичным образом получали следующие промежуточные соединения:

1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 16),

m/z: (M ⁺ +1) 290,13;

1-этил-4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 17),

m/z: (M ⁺ +1) 304,11;

4-циклопропиламино-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 18),

m/z: (M ⁺ +1) 246,1;

4-(циклопропиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 19);

4-(циклопентиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 20);

4-(циклопентиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 21);

1-этил-4-[(3-метоксифенил)амино]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 30);

трет-бутил-4-[(1-этил-5-[(E)-(гидроксиимино)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение № 32),

m/z: (M ⁺ +1) 389,22;

4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 33),

m/z: (M ⁺ +1) 338,22;

4-(бензиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (промежуточное соединение № 31);

4-(циклогексиламино)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим;

1-(4-метоксибензил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим,

m/z: (M ⁺ +1) 382,21;

1-(4-метоксибензил)-4-[(3-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим,

m/z: (M ⁺ +1) 404,11.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

трет-бутил-3-({1-этил-5-[(Z)-(гидроксиимино)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклобутанкарбоксилат;

трет-бутил-4-({1-этил-5-[(E)-(гидроксиимино)метил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоксилат.

Пример 8(а). Получение 8-метилен-1,4-диоксаспиро[4,5]декана.

трет-Бутилат калия (3,230 г; 28,812 ммоль) и трифенилфосфинметилиодид (10,286 г; 28,812 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Смесь охлаждали до -78 °C и перемешивали при той же температуре в течение примерно 15 мин. По каплям добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он (3,0 г; 19,208 ммоль) в тетрагидрофуране, смесь перемешивали при той же температуре в течение примерно 30 мин, затем её нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи; экстракцию осуществляли этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистку проводили колоночной хроматографией.

Выход: 2,0 г (67%);

m/z: (M ⁺ +1) 155.

ЯМР: ( δ, CDCl ₃ ): 4.66 (s, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.29-2.26 (t, 4H), 1.71-1.67 (t, 4H).

Аналогичным образом получали следующее соединение:

{[(3-метилиденциклобутил)метокси]метил}бензол.

Пример 8(b). Получение 2-метилиден-5,8-диоксаспиро[3.4]октана.

Стадия а. Получение 3-[(бензилокси)метил]-2,2-дихлорциклобутанона.

Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя методике, описанной в WO 2006/092691.

Стадия b. Получение 3-[(бензилокси)метил]циклобутанона.

Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя методике, описанной в WO 2006/092691.

Стадия с. Получение 2-[(бензилокси)метил]-5,8-диоксаспиро[3.4]октана.

п-Толуолсульфоновую кислоту (2,0 г) добавляли к раствору 3-[(бензилокси)метил]циклобутанона (25,0 г; 131,6 ммоль) (стадия b) и 1,2-этандиола (8,98 г; 144,7 ммоль) в бензоле и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником с удаление воды посредством аппарата Дина-Старка. Примерно через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией. Выход: 22,0 г (71%).

Стадия d. Получение 5,8-диоксаспиро[3.4]окт-2-илметанола.

Палладий-на-угле (10%) добавляли к раствору 2-[(бензилокси)метил]-5,8-диоксаспиро[3.4]октана (22,0 г; 94,0 ммоль) (стадия с) в метаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение примерно 4 ч. Её фильтровали через слой целита и остаток промывали метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении.

Выход: 14,0 г (97%).

Стадия е. Получение 2-(бромметил)-5,8-диоксаспиро[3.4]октана.

Трифенилфосфин (6,28 г; 24 ммоль) в дихлорметане добавляли по каплям к раствору 5,8-диоксаспиро[3.4]окт-2-илметанола (2,3 г; 16 ммоль) (стадия d) и тетрабромметана (6,62 г; 20 ммоль) в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией.

Выход: 1,3 г (39,4%).

Стадия f. Получение 2-метилиден-5,8-диоксаспиро[3.4]октана.

Смесь 2-(бромметил)-5,8-диоксаспиро[3.4]октана (1,3 г; 6,28 ммоль) (стадия е), полиэтиленгликоля (PEG-600) (0,5 г), 50%-ного водного раствора гидроксида натрия (5 мл) и бензола кипятили с обратным холодильником в течение примерно 12 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией.

Выход: 0,26 г (33%).

Пример 9. Получение N-циклогексил-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4,4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 1).

Метиленциклопентан (0,073 мл; 0,0006 моль) добавляли к 4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксиму (0,1 г; 0,0003 моль) (пример 8) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 5 мин. К реакционной смеси медленно в течение примерно 5 мин добавляли гипохлорит натрия (5 мл) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение примерно 5 ч. Органический растворитель выпаривали и остаток экстрагировали в этилацетат. Органический слой концентрировали и полученное указанное в заголовке соединение очищали препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 40%;

m/z: (M ⁺ +1) 368,36.

ЯМР: ( δ, CDCl ₃ ): 8.93-8.91 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.49-4.44 (q, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.20-1.66 (m, 14H), 1.51-1.48 (t, 3Н).

Аналогичным образом получали следующие соединения:

N-циклогексил-1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 2),

выход: 30%;

m/z: (M ⁺ +1) 354,38;

N-циклогексил-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 3),

выход: 28%;

m/z: (M ⁺ +1) 382,41;

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 7),

выход: 28,5%;

m/z: (M ⁺ +1) 356,10;

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 8),

выход: 25,6%;

m/z: (M ⁺ +1) 370,10;

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 9),

выход: 26,1%;

m/z: (M ⁺ +1) 384,12;

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол (соединение № 10),

выход: 32,6%;

m/z: (M ⁺ +1) 384,08;

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол (соединение № 11),

выход: 33,4%;

m/z: (M ⁺ +1) 398,09;

4-{[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол (соединение № 13),

выход: 35,3%;

m/z: (M ⁺ +1) 370,08;

трет-бутил-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 15),

выход: 56%;

m/z: (M ⁺ OC(СН ₃ ) ₃ ) 410;

4-{[1-этил-5-(1,9,12-триокса-2-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол (соединение № 19),

выход: 6,0%;

m/z: (M ⁺ +1) 456,05;

N-циклопропил-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 29),

выход: 21,68%;

m/z: (M ⁺ +1) 340,2;

N-циклопропил-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 30),

выход: 28,6%;

m/z: (M ⁺ +1) 326,2;

N-циклопропил-1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 31),

выход: 15,87%;

m/z: (M ⁺ +1) 312,2;

N-циклопентил-1,3-диметил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 32),

выход: 28,6%;

m/z: (M ⁺ +1) 340,1;

N-циклопентил-1,3-диметил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 33),

выход: 22%;

m/z: (M ⁺ +1) 354,2;

N-циклопентил-1,3-диметил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 34),

выход: 23,29%;

m/z: (M ⁺ +1) 368,1;

N-циклопропил-1,3-диметил-5-(1-окса-2-азаспиро[4,4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 35),

выход: 23,44%;

m/z: (M ⁺ +1) 326,1;

N-циклопропил-1,3-диметил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 36),

выход: 15,74%;

m/z: (M ⁺ +1) 312,1;

N-циклопропил-1,3-диметил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 37),

выход: 18,11%;

m/z: (M ⁺ +1) 340,1;

N-циклопентил-1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 38),

выход: 32,3%;

m/z: (M ⁺ +1) 340,1;

N-циклопентил-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 39),

выход: 31%;

m/z: (M ⁺ +1) 354,2;

1-(4-метоксибензил)-N-(3-метоксифенил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 41),

выход: 21%;

m/z: (M ⁺ +1) 484,06;

7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 47),

выход: 19%;

m/z: (M ⁺ +1)381,16;

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 48),

выход: 65%;

m/z: (M ⁺ +1) 379,23;

1-(4-метоксибензил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-(1,9,12-триокса-2-азадиспиро[4.2А2]тетрадец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 55),

выход: 59%;

m/z: (M ⁺ +1) 534,19;

7-[1-(4-метоксибензил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 57),

выход: 48%;

m/z: (M ⁺ +1) 473,22;

N-циклогексил-1-этил-5-(1,9,12-триокса-2-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 80),

выход: 65%;

m/z: (M ⁺ +1) 420,21;

трет-бутил-4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат (соединение № 83),

выход: 37%;

m/z: (M ⁺ +1) 469,42;

трет-бутил-4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат (соединение № 87),

выход: 26%;

m/z: (M ⁺ +1) 483,39;

N-циклогексил-1-(4-метоксибензил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 91),

выход: 72%;

m/z: (M ⁺ +1) 460,35;

1-этил-N-(3-метоксифенил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 94),

выход: 16%;

m/z: (M ⁺ +1) 392,17;

5-{2-[(бензилокси)метил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил}-1-(4-метоксибензил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 97),

выход: 47%;

m/z: (M ⁺ +1) 568,19;

1-(4-метоксибензил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 100),

выход: 37%;

m/z: (M ⁺ +1) 476,34;

1-(4-метоксибензил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 102),

выход: 42%;

m/z: (M ⁺ +1) 462,17;

1-(4-метоксибензил)-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 110),

выход: 38%;

этил-(цис- или транс-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 112),

выход: 20%;

m/z: (M ⁺ +1) 454,2;

этил-(транс- или цис-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 113),

выход: 19%;

m/z: (M ⁺ +1) 454,2.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

N-циклогексил-1-этил-5-(1,8,11-триокса-2-азадиспиро[4.1.4.1]додец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин;

N-бензил-1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин;

трет-бутил-3-{[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоксилат;

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 114);

1-этил-3-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 136);

1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 137);

1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 138);

7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 139);

N-циклогексил-1-этил-3-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 140);

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 141);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-3-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 157);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 158);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 159);

7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (соединение № 266);

метил-7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-окса-6-азаспиро[3.4]-6-ен-2-карбоксилат (соединение № 268);

этил-7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксилат (соединение № 269);

трет-бутил-7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксилат (соединение № 270);

этил-3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 287);

метил-3-{4[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 288);

трет-бутил-3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 289);

этил-3-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 330);

этил-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 331);

метил-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 332);

метил-3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 333);

трет-бутил-3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 334);

трет-бутил-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение № 335);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 336);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 337).

Пример 10. Получение метил-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3.4-b]пиридин-5-ил]-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4.5-дигидроизоксазол-5-карбоксилата.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике из примера 9.

Выход: 54%;

m/z: (M ⁺ +1) 444,45.

Аналогичным образом получали следующие соединения:

метил-3-[4-(циклопентиламино)-1,3-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилат;

{3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-4,5-дигидроизоксазол-5,5-диил}диметанол.

Пример 11. Получение 2-{3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)этанола.

Боргидрид натрия (14 мг; 0,00036 моль) добавляли к метил-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилату (80 мг; 0,00018 моль) (пример 10) в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли метанол (2 капли) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Её гасили насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли этилацетатом и экстрагировали рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Выход: 70 мг (98%);

m/z: (M ⁺ +1) 388,28.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ): 8.77-8.75 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.47-4.44 (q, 2H), 3.95-3.74 (m, 5H), 3.60-3.37 (m, 2H), 2.11-1.36 (m, 15H).

Аналогичным образом получали следующее соединение:

2-{3-[4-(циклопентиламино)-1,3-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил}этанол.

Пример 12. Получение (3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-4.5-дигидроизоксазол-5-ил)метила метансульфоната.

2-{3-[4-(Циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил}этанол (150 мг; 0,00038 моль) (пример 11) переносили в смесь дихлорметана и хлороформа (10 мл:10 мл). При 0 °С добавляли триэтиламин (0,153 г; 0,001513 моль) и метансульфонилхлорид (0,173 г; 0,001513 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0 °C в течение примерно 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.

Выход: 280 мг (неочищенное).

Аналогичным образом получали следующее соединение:

{3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-4,5-дигидроизоксазол-5,5-диил}бис-(метил)-диметансульфонат.

Пример 13. Получение N-циклогексил-1-этил-5-(1-окса-7-тиа-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 4).

(3-[4-(Циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)метил-метансульфонат (280 мг; 0,00051 моль) (пример 12) переносили в диметилформамид (5 мл). Добавляли сульфид натрия наногидрат (372 мг; 0,0015 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 90-100 °C в течение ночи. Добавляли воду, проводили экстракцию этилацетатом, органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли препаративной тонкослойной хроматографией с использованием этилацетата (40%) в гексане в качестве растворителя.

Выход: 100 мг (65%);

m/z: (M ⁺ +1) 386,32.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ): 8.84-8.83 (d, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 4.90-4.44 (q, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.56-2.97 (m, 6H), 2.42-1.25 (m, 14H).

Аналогичным образом получали следующее соединение:

N-циклогексил-1-этил-5-(5-окса-2-тиа-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 6),

выход: 14,6%;

m/z: (M ⁺ +1) 372,16.

Пример 14. Получение N-циклогексил-1-этил-5-(7-оксидо-1-окса-7-тиа-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 5).

N-Циклогексил-1-этил-5-(1-окса-7-тиа-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (70 мг; 0,00018 моль) (пример 13) переносили в метанол и осуществляли перемешивание в течение примерно пяти минут. Добавляли воду (1 мл). Добавляли периодат натрия (38 мг; 0,00018 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 5 ч. Осуществляли фильтрование и остаток промывали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли препаративной тонкослойной хроматографией с использованием этилацетата (60%) в гексане.

Выход: 68,5%;

m/z: (M ⁺ +1) 402,26.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ) 8.69-8.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.48-4.45 (q, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 3Н), 3.15-3.11 (m, 3Н), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.8-2.7 (m,1H), 2.14-1.46 (m, 13H).

Пример 15. Получение N-циклогексил-5-(2,2-диоксидо-5-окса-2-тиа-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 14).

N-Циклогексил-1-этил-5-(5-окса-2-тиа-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (70 мг; 0,00018 моль) (пример 13) переносили в дихлорметан. Добавляли м-хлорпербензойную кислоту (48 мг; 0,00028 моль) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Проводили экстракцию водой. Органический слой промывали раствором гидроксида натрия (1 н.; 10 мл) и рассолом. Его концентрировали в вакууме. Полученное указанное в заголовке соединение очищали препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 28%;

m/z: (M ⁺ +1) 403,98.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ): 8.96 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.68-4.64 (d, 2H), 4.60-4.55 (q, 2H), 4.45-4.42 (d, 2H), 3.97-3.93 (m, 3Н), 2.15-1.45 (m, 10Н), 1.42-1.08 (m, 3Н).

Пример 16. Получение N-циклогексил-5-(1,7-диокса-2-азаспиро[4,4]нон-2-ен-3-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 12).

2-{3-[4-(Циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-(гидроксиметил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил}этанол (150 мг; 0,00038 моль) (пример 11), трифенилфосфин (132 мг; 0,00050 моль) и сукцинимид (42 мг; 0,00042 моль) переносили в безводный тетрагидрофуран. По каплям добавляли диизопропил-азодикарбоксилат (0,115 мл; 0,00058 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Выход: 42%;

m/z: (M ⁺ +1) 370,06.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ): 10.03 (s, 1H), 8.10-8.03 (d, 2Н), 4.83-4.13 (q, 2H), 4.10-3.99 (m, 3Н), 3.82-3.80 (d, 1H), 3.55-3.53 (d, 2H), 2.66-2.11 (m, 2H), 1.7-1.25 (m, 10Н), 0.89-0.82 (m, 3Н).

Аналогичным образом получали следующее соединение:

N-циклопентил-5-(1,7-диокса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 40),

выход: 26%;

m/z: (M ⁺ +1) 356,1.

Пример 17. Получение 4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанона (соединение № 16).

4-{[1-Этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол (100 мг; 0,251 ммоль) (пример 9) растворяли в дихлорметане и реакционную смесь охлаждали до 5 °C. Добавляли хлорхромат пиридиния (108 мг; 0,502 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 5 мин при той же температуре. Её нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. Разбавляли дихлорметаном и фильтровали с использованием целита. Органические слои объединяли, концентрировали и очищали препаративной тонкослойной хроматографией с использованием этилацетата.

Выход: 50 мг (50%);

m/z: (M ⁺ +1) 396,00.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ): 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.60-4.57 (q, 2H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.64-2.40 (m, 6H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 4H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.69-1.42 (m, 5H).

Аналогичным образом получали следующие соединения:

4-{[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанон (соединение № 20),

выход: 5,0%;

m/z: (M ⁺ +1) 367,97;

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанон (соединение № 21),

выход: 9,6%;

m/z: (M ⁺ +1) 381,95.

Пример 18. Получение 4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанона оксима (соединение № 17).

4-{[1-Этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанон (0,025 г; 0,063 ммоль) (пример 17), гидроксиламина гидрохлорид (0,008 г; 0,126 ммоль) и карбонат калия (0,043 г; 0,315 ммоль) переносили в ацетонитрил и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 6 ч. Избыток растворителя удаляли при пониженном давлении и выделенное твердое вещество промывали гексаном и сушили в вакууме.

Выход: 60%;

m/z: (M ⁺ +1) 411,15.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ): 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.41-4.32 (q, 2H), 4.31-4.30 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 3Н), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.77-1.39 (m, 15H).

Пример 19. Получение этил-5-(бромметил)-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилата.

4-(Циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбальдегида оксим (200 мг; 0,0006 моль) (пример 8) переносили в смесь дихлорметан:хлороформ (10 мл:5 мл). Добавляли этил-2-(бромметил)акрилат (0,2 мл; 0,00103 моль). По каплям добавляли гипохлорит натрия (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией.

Выход: 66%;

m/z: (M ⁺ +1) 479,97.

Пример 20. Получение {5-(бромметил)-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил}метанола.

Этил-5-(бромметил)-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоксилат (200 мг; 0,0004 моль) (пример 19) переносили в тетрагидрофуран (15 мл). Порциями добавляли боргидрид натрия (31 мг; 0,0008 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Её гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Органический растворитель удаляли, добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Выход: 65,7%;

m/z: (M ⁺ +1) 437,94.

Пример 21. Получение N-циклогексил-5-(2.5-диокса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 28).

{5-(Бромметил)-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил}метанол (110 мг; 0,00025 моль) (пример 20) растворяли в этаноле (10 мл). Добавляли воду (2 мл), затем гидроксид калия (20 мг; 0,00050 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Выход: 28%;

m/z: (M ⁺ +1) 356,07.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ): 8.85 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.06-5.04 (d, 2H), 4.80-4.78 (d, 2H), 4.55-4.49 (q, 2H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.15-1.26 (m, 13H).

Пример 22. Получение N-циклогексил-1-этил-5-(1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина гидрохлоридной соли (соединение № 18).

Этанольный раствор хлористого водорода (25 мл) добавляли к трет-бутил-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилату (700 мг; 0,00148 моль) (пример 9). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Выпавшее в осадок белое твердое вещество сушили под вакуумом.

Выход: 96%;

m/z: (M ⁺ +1) 383,02.

ЯМР ( δ, D ₂ O: 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.33-4.27 (q, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.40 (s, 2Н), 3.34-3.22 (m, 4Н), 2.11-1.41 (m, 14Н), 1.36-1.32 (m, 3Н).

Пример 23. Получение N-циклогексил-5-[8-(2,2-диметилпропаноил)-1-окса-2.8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-ил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 23).

N-Циклогексил-1-этил-5-(1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин, гидрохлоридную соль (70 мг; 0,00016 моль) (пример 22) переносили в дихлорметан (10 мл). При 0 °C добавляли триэтиламин (0,07 мл; 0,00050 моль) и пивалоилхлорид (0,030 мл; 0,00025 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Её разбавляли дихлорметаном, промывали раствором бикарбоната натрия, экстрагировали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 66%;

m/z: (M ⁺ +1) 467,15.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ): 9.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 4.56-4.50 (q, 2H), 4.11-4.08 (d, 2H), 3.9 (s, 1H), 3.53-3.4 (m, 2H), 3.2 (s, 2H), 2.14-1.7 (m, 4H) 1.6-1.5 (m, 13H), 1.51-1.2 (m,9H).

Аналогичным образом получали следующие соединения:

N-циклогексил-1-этил-5-{8-[(трифторметил)сульфонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 24),

выход: 29%;

m/z: (M ⁺ +1) 515,02;

N-циклогексил-1-этил-5-[8-(этилсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 25),

выход: 50%;

m/z: (M ⁺ +1) 475,12;

5-(8-ацетил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-циклогексил-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 27),

выход: 70%;

m/z: (M ⁺ +1) 425,11.

Пример 24. Получение N-циклогексил-5-[8-(циклопропилметил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-3-ил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 26).

N-Циклогексил-1-этил-5-(1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин, гидрохлоридную соль (70 мг; 0,00016 моль) (пример 22) переносили в диметилформамид (5 мл). Добавляли карбонат калия (69 мг; 0,00050 моль) и циклопропанметилхлорид (0,20 мл; 0,000021 моль). Реакционную смесь перемешивали при 70-80 °C в течение ночи. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 27%;

m/z: (M ⁺ +1) 437,16.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ): 8.72 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 4.50-4.44 (q, 2H), 3.9 (s, 1H), 3.34-3.31 (d, 2H), 3.0 (bs, 2H), 2.7 (bs, 2H), 2.25-1.25 (m, 20H), 0.72 (s, 2H), 0.34 (s, 2H).

Пример 25. Получение 3-{1-этил-4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4,5]дец-2-ен-8-она (соединение № 22).

4-{[1-Этил-5-(1,9,12-триокса-2-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанол (0,040 г; 0,087 моль) (пример 9) растворяли в дихлорметане и смесь охлаждали до 5 °C. По каплям в течение примерно 1 ч добавляли трифторуксусную кислоту (0,050 г; 0,439 ммоль). Добавляли воду (0,1 мл) и смесь энергично перемешивали в течение примерно 6 ч при комнатной температуре. Её разбавляли дихлорметаном, промывали бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией.

Выход: 57,5%;

m/z: (M ⁺ +1) 411,98.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ): 9.47 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H) 4.00 (s, 1Н), 3.84-3.83 (d, 1Н), 3.64 (s, 1Н), 3.37 (s, 2Н), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.44-2.40 (d, 2Н), 2.33-2.29 (d, 4Н), 2.15-2.08 (m, 5Н), 168-1.53 (m, 6Н).

Аналогичным образом получали следующие соединения:

3-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-он (соединение № 46);

выход: 28%;

m/z: (M ⁺ +1) 398,14;

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-он (соединение № 81);

выход: 69%;

m/z: (M ⁺ +1) 396,24;

3-[1-(4-метоксибензил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-он (соединение № 92);

выход: 48%;

m/z: (M ⁺ +1) 490,10.

Пример 26. Получение (цис- или транс-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ола (соединение № 42) и (транс- или цис-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ола (соединение № 43).

3-[4-(Циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-он (100 мг; 0,000253 моль) (пример 25) в метаноле охлаждали до -78 °C и последовательно добавляли хлорид церия (187 мг; 0,00075 моль) и боргидрид натрия (28 мг; 0,00075 моль). Реакционную смесь перемешивали при -78 °С в течение примерно 2-3 ч. Её гасили 5%-ной соляной кислотой и рассолом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Указанные в заголовке соединения разделяли препаративной тонкослойной хроматографией.

Соединение № 42, выход: 15%, чистота по данным HPLC: 97,81%.

Соединение № 43, выход: 10%, чистота по данным HPLC: 93,86%.

m/z: (M ⁺ +1) 398,21.

Соединение № 42, ЯМР ( δ, CDCl ₃ ) 8.90-8.88 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.26-1.42 (m, 21Н).

Соединение № 43, ЯМР ( δ, CDCl ₃ ) 8.91-8.90 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.89-3.64 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.16-1.25 (m, 21Н).

Аналогичным образом получали следующие соединения:

(цис- или транс-)3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 45);

выход: 28%;

чистота по данным HPLC: 99,59%;

m/z: (M ⁺ +1) 400,22;

(транс- или цис-)3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 98);

выход: 35%;

чистота по данным HPLC: 96,94%;

m/z: (M ⁺ +1) 400,22.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 148);

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 160);

3-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 165);

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (соединение № 172).

Пример 27. Получение 9-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,7-диокса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додец-8-ен-2-карбонитрила.

Бензилтриэтиламмонийхлорид (23 мг; 0,00001 моль) добавляли к смеси 50%-ного раствора гидроксида калия и тетрагидрофурана (10 мл) и смесь охлаждали до 0 °C. К этой реакционной смеси добавляли хлорацетонитрил (0,020 мл; 0,00026 моль) и 3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-он (100 мг; 0,00025 моль) (пример 25) в тетрагидрофуране. Её перемешивали в течение примерно 4 ч при комнатной температуре и добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 80 мг (72%);

m/z: (M ⁺ +1) 435,12.

Пример 28. Получение (цис- или транс-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3.4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты (соединение № 95) и (транс- или цис-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты (соединение № 96).

Бромид лития (23 мг; 0,0002 моль) добавляли к смеси диметилформамида (0,17 мл), ацетонитрила (0,17 мл) и воды (1,2 мл). Примерно через 15 мин добавляли 9-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1,7-диокса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додец-8-ен-2-карбонитрил (80 мг; 0,00018 моль) (пример 27) и реакционную смесь нагревали при 90 °С в течение примерно 10-12 ч. Ацетонитрил выпаривали, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Указанные в заголовке соединения разделяли препаративной тонкослойной хроматографией.

Соединение № 95: выход: 10,25%, хиральная чистота: 99,69%.

Соединение № 96: выход: 13%, хиральная чистота: 99,81%.

m/z: (M ⁺ +1) 426,20.

Соединение № 95: ( δ, CDCl ₃ ) ЯМР 8.95-8.94 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.51-4.45 (q, 2Н), 3.93-3.92 (m, 1Н), 3.31 (s, 2Н), 2.56 (m, 1Н), 2.20-2.13 (m, 4Н), 1.95-1.89 (m, 2Н), 1.84-1.7 (m, 6Н), 1.70-1.55 (m, 6Н), 1.51-1.48 (t, 3Н).

Соединение № 96: ( δ, CDCl ₃ ) ЯМР 8.91-8.89 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97(s, 1H), 4.49-4.439 (q, 2Н), 3.92 (m, 1Н), 3.25 (s, 1Н), 2.42 (m, 1Н), 2.17-2.66 (m, 4Н), 1.85-1.82 (m, 2Н), 1.68-1.61 (m, 6Н), 1.54-1.49 (m, 6Н), 1.47-1.41 (t, 3Н).

Пример 29. Получение 5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 49).

1-(4-Метоксибензил)-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (1,8 г; 4 ммоль) (пример 9) растворяли в трифторуксусной кислоте (4,56 г; 40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 4 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и по каплям добавляли раствор бикарбоната натрия. Её экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Выход: 1,5 г (87%);

m/z: (M ⁺ +1) 328,56.

ЯМР: ( δ, CDCl ₃ ) 9.14 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.68-3.65 (t, 2Н), 3.61(s, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.92-1.89 (d, 1H), 1.65-1.15 (m, 8Н).

Аналогичным образом получали следующее соединение:

5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 101),

выход: 32%;

m/z: (М ⁺ +1) 356,14.

Пример 30. Получение 5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(2,2.2-трифторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 56).

1,1,1-Трифтор-2-йодэтан (0,07 г; 0,33 ммоль) и карбонат калия (0,125 г; 0,9 ммоль) добавляли к раствору 5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (0,1 г; 0,3 ммоль) (пример 29) в диметилформамиде и реакционную смесь нагревали при 80 °C в течение примерно 3 ч. Её разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией.

Выход: 0,046 г (37%);

m/z: (M ⁺ +1) 410,18.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ) 9.11 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.07-5.01 (m, 2Н), 4.15 (S, 1Н), 4.05-4.02 (d, 2Н), 3.66-3.63 (d, 2Н), 3.61-3.58 (d, 2Н), 2.60-2.54 (m, 2Н), 2.28-2.23 (m, 2Н), 1.89-1.25 (m, 6Н).

Аналогичным образом получали следующие соединения:

1-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 50);

выход: 21%;

m/z: (M ⁺ +1) 342,18;

5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 51);

выход: 26%;

m/z: (M ⁺ +1) 424,56;

1-(циклопропилметил)-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 58);

выход: 22%;

m/z: (M ⁺ +1)382,18;

1-бутил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 59);

выход: 20%;

m/z: (M ⁺ +1) 384,20;

1-(1-метилэтил)-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 60);

выход: 24%;

m/z: (M ⁺ +1) 370,17;

5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-пропил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 61);

выход: 20%;

m/z: (M ⁺ +1) 370,17;

5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 62);

выход: 38%;

m/z: (M ⁺ +1) 438,17;

1-циклопентил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 71);

выход: 17%;

m/z: (M ⁺ +1) 424,23;

1-(циклопропилметил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 72);

выход: 18%;

m/z: (M ⁺ +1) 410,20;

1-(1-метилэтил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 73);

выход: 20%;

m/z: (М ⁺ +1) 398,25;

5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-пропил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 74);

выход: 20%;

m/z: (M ⁺ +1) 398,18;

1-циклопентил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 75);

выход: 28%;

m/z: (М ⁺ +1) 410,20;

1-(циклопропилметил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 76);

выход: 32%;

m/z: (M ⁺ +1) 396,17;

1-(1-метилэтил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 77);

выход: 25%;

m/z: (M++1) 384,22;

5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1-пропил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 78);

выход: 28%;

m/z: (M ⁺ +1) 384,22;

1-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 79);

выход: 17%;

m/z: (M ⁺ +1) 356,16;

5-{2-[(бензилокси)метил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил}-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 103);

выход: 52%;

m/z: (M ⁺ +1) 476,14.

Пример 31. Получение 1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиперидин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 82).

трет-Бутил-4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат (950 мг; 0,00196 моль) (пример 9) переносили в дихлорметан. При 0 °С добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Её разбавляли дихлорметаном и подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Выход: 550 мг (74%);

m/z: (M ⁺ +1) 369,18.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ) 9.03-9.015 (d, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.966 (s, 1Н), 4.50-4.45 (q, 2H), 4.12 (s, 1Н), 3.45 (s, 2Н), 3.24-3.21 (2Н, d), 2.93-1.72 (m, 14H), 1.52-1.48 (t, 3H).

Аналогичным образом получали следующее соединение:

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиперидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 86);

выход: 65%;

m/z: (M ⁺ +1) 383,35.

Пример 32. Получение N-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 63).

1-Этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиперидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (70 мг; 0,0018 моль) (пример 31) переносили в ацетонитрил и добавляли карбонат калия (126 мг; 0,0009 моль) и циклопентилбромид (0,020 мл; 0,0002 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи. Ацетонитрил удаляли и к остатку добавляли воду. Осуществляли экстракцию этилацетатом и делали промывки рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 25 мг (32%);

m/z: (M ⁺ +1) 437,23.

ЯМР ( δ, CDCl ₃ ) 9.06 (d, 1Н), 8.13 (1Н, s), 7.95 (s, 1H), 4.50-4.45 (q, 2H), 3.22 (s, 2Н), 3.01 (m, 1H), 1.97-1.25 (m, 27H), 1.51-1.48 (t, 3Н).

Аналогичным образом получали следующие соединения:

1-этил-N-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 52);

выход: 24%;

m/z: (M ⁺ +1) 447,17;

N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 53);

выход: 28%;

m/z: (M ⁺ +1) 425,21;

N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 54);

выход: 28%;

m/z: (M ⁺ +1) 411,18;

N-(1-бутилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 64);

выход: 32%;

m/z: (M ⁺ +1) 425,28;

2-(4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)этанол (соединение № 65);

выход: 22%;

m/z: (M ⁺ +1) 413,20;

N-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 66);

выход: 38%;

m/z: (M ⁺ +1) 423,20;

1-этил-N-[1-(1-метилэтил)пиперидин-4-ил]-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 67);

выход: 34%;

m/z: (M ⁺ +1) 411,25;

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(1-пропилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 68);

выход: 34%;

m/z: (M ⁺ +1) 411,25;

N-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 69),

выход: 30%;

m/z: (M ⁺ +1) 451,27;

1-этил-N-[1-(1-метилэтил)пиперидин-4-ил]-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 70);

выход: 32%;

m/z: (M ⁺ +1) 425,21;

1-этил-N-(1-этилпиперидин-4-ил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 84);

выход: 9%;

m/z: (M ⁺ +1) 411,41;

1-этил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 85),

выход: 7%;

m/z: (M ⁺ +1) 397,24;

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(1-пропилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 88);

выход: 32%;

m/z: (M ⁺ +1) 425,24;

N-[1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил]-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 89);

выход: 37%;

m/z: (M ⁺ +1) 437,26;

2-(4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}пиперидин-1-ил)этанол (соединение № 90);

выход: 38%;

m/z: (M ⁺ +1) 427,25.

Пример 33. Получение простого бензил-3-метилиденциклобутилового эфира.

Стадия а. Получение [3-(бензилокси)циклобутил]метанола.

Раствор в тетрагидрофуране 3-(бензилокси)циклобутанкарбоновой кислоты (2,5 г; 11,36 ммоль) добавляли к раствору боргидрида натрия (0,52 г; 13,63 ммоль) в тетрагидрофуране. Примерно через 15 мин при 0 °С к этому раствору добавляли раствор йода (1,44 г; 5,68 ммоль) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Её гасили разбавленной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали разбавленным раствором гидроксида натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Выход: 1,1 г (50%).

Стадия b. Получение [3-(бензилокси)циклобутил]метилметансульфоната.

Метансульфонилхлорид (0,16 г; 1,1 ммоль) и триэтиламин (0,26 г; 2,6 ммоль) добавляли к раствору [3-(бензилокси)циклобутил]метанола (0,25 г; 1,3 ммоль) (стадия а) в дихлорметане при 0 °C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Её разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Выход: 0,27 г (14%).

Стадия с. Получение простого бензил-3-метилиденциклобутилового эфира.

Иодид натрия (0,45 г; 3 ммоль) и 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена (0,304 г; 2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору [3-(бензилокси)циклобутил]-метилметансульфоната (0,27 г; 1 ммоль) (стадия b) в диметоксиэтане и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение примерно 2 ч. Её оставляли достигать комнатной температуры и затем перемешивали с диэтиловым эфиром и водой в течение примерно 10 мин. Эфирный слой отделяли и водный слой промывали эфиром. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали на силикагеле.

Выход: 0,050 г (39,6%).

Пример 34. Получение 5-[2-(бензилокси)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 44).

Стадия а. Получение 5-[2-(бензилокси)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-(4-метоксибензил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 111).

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 9.

Выход: 0,40 г (75%);

m/z: (M ⁺ +1) 554,0.

Стадия b. Получение 5-[2-(бензилокси)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина.

Трифторуксусную кислоту (0,41 г; 3,61 ммоль) добавляли к раствору 5-[2-(бензилокси)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-(4-метоксибензил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (0,4 г; 0,72 ммоль) (стадия а) в дихлорэтане (5 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение примерно 2 ч в атмосфере инертного газа. Её охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Выход: 0,21 г (45%).

Стадия с. Получение 5-[2-(бензилокси)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 44).

Этилиодид (0,227 г; 1,45 ммоль) и карбонат калия (0,2 г; 1,45 ммоль) добавляли к раствору 5-[2-(бензилокси)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (0,21 г; 0,48 ммоль) (стадия b) в диметилформамиде и реакционную смесь перемешивали при 60 °C в течение примерно 5 ч. Её охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем.

Выход: 0,055 г (25%);

m/z: (M ⁺ +1) 462,18.

ЯМР: ( δ, CDCl ₃ ) 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 4.52-4.48 (m, 4H), 4.3-4.03 (m, 1H), 4.17(s, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 1.50-1.28 (m, 11H).

Пример 35. Получение 7-[1-этил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-она (соединение № 93).

Палладий-на-угле (10%; 0,010 г) добавляли к раствору 5-[2-(бензилокси)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (0,055 г; 0,12 ммоль) (пример 34) в метаноле и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение примерно 12 ч. Её фильтровали через слой целита и остаток промывали метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Выход: 0,021 г (47%);

m/z: (M ⁺ +1) 372,10.

ЯМР: ( δ, CDCl ₃ ) 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.63-4.49 (m, 3H), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.63-3.61(m, 4H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.79-1.28 (m, 7H).

Аналогичным образом получали следующее соединение:

{7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метанол (соединение № 104),

выход: 39%;

m/z: (M ⁺ +1) 387,13.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ол (соединение № 121);

7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ол (соединение № 122);

7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ол (соединение № 169);

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ол (соединение № 176);

{7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метанол (соединение № 301);

(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)метанол (соединение № 302).

Пример 36. Получение 1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3.4-b]пиридин-4-амина.

Гидроксид палладия-на-угле (1 г) добавляют к раствору N-бензил-1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (1 г; 0,0022 моль) (пример 9) в метаноле и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение примерно 12 ч. Её фильтруют через слой целита и остаток промывают метанолом. Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 37. Получение 1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиридин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 230).

2,2'-бис-(Дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,3 экв.), ацетат палладия (0,09 экв.) и карбонат цезия (1,5 экв.) добавляют к 4-бромпиридину (1 экв.) в безводном диоксане в атмосфере инертного газа. Добавляют 1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (1,3 экв.) (пример 36) и реакционную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение примерно 10-12 ч. Её охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенное соединение очищают колоночной хроматографией.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 231);

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиридин-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 232);

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиразин-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 233);

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиримидин-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 234);

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-1,2,4-триазин-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 235);

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-1,3-тиазол-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 236);

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-4H-1,2,4-триазол-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 237);

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-2H-тетразол-5-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 238);

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-1H-тетразол-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 239);

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-пиримидин-5-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 240);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 241);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиридин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 242);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиридин-3-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 243);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиридин-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 244);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиримидин-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 245);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиримидин-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 246);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-,2,4-триазин-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 247);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-1,3-тиазол-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 248);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-4H-1,2,4-триазол-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 249);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-2H-тетразол-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 250);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-1H-тетразол-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 251);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиридин-3-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 252);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиридин-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 253);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиримидин-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 254);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиримидин-5-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 255);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-1,2,4-триазин-5-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 256);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-1H-тетразол-5-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 257);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-2H-тетразол-5-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 258);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-4H-1,2,4-триазол-4-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 259);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-1,3-тиазол-2-ил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 260);

1-этил-N-фуран-3-ил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 261);

1-этил-N-фуран-3-ил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 262);

1-этил-N-фуран-3-ил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 263);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-пиразин-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 264);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-пиразин-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 265);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-1,2,4-триазин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 292);

1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-1,2,4-триазин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 293);

1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-1,2,4-триазин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 294).

Пример 38. Получение 3-{[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновой кислоты (соединение № 115).

Трифторуксусную кислоту (4 экв.) добавляют к раствору трет-бутил-3-{[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоксилата (1 экв.) (пример 9) в дихлорэтане и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч в атмосфере инертного газа. Её охлаждают и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

3-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 116);

3-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 117);

4-{[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 132);

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 133);

4-{[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 134);

4-{[5-(2-циано-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 135);

4-{[5-(2-циано-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 143);

4-{[1-этил-5-(2-гидрокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 144);

4-{[1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 145);

4-{[1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 146);

4-{[1-этил-5-(8-гидрокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 147);

4-{[5-(8-карбамоил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 150);

3-{[5-(8-карбамоил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 151);

4-{[1-этил-3-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 179);

4-{[1-этил-5-(8-гидрокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 180);

3-{[1-этил-3-метил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 181);

3-{[1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 182);

3-{[1-этил-3-метил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 183);

3-{[5-(2-циано-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 184);

3-{[5-(2-циано-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 185);

3-{[1-этил-5-(8-гидрокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 186);

3-{[1-этил-5-(8-гидрокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 187);

3-{[1-этил-5-(2-гидрокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 188);

3-{[1-этил-5-(2-гидрокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 189);

3-{[5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 196);

3-{[5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 197);

3-({5-[2-(ацетиламино)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 198);

3-({5-[2-(ацетиламино)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 199);

3-({1-этил-5-[2-(пропаноиламино)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 200);

3-({1-этил-3-метил-5-[2-(пропаноиламино)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклобутанкарбоновая кислота (соединение № 201);

4-{[5-(8-амино-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 206);

4-{[5-(8-амино-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 207);

4-({5-[8-(ацетиламино)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 208);

4-({5-[8-(ацетиламино)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 209);

4-({1-этил-3-метил-5-[8-(пропаноиламино)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 210);

4-({1-этил-5-[8-(пропаноиламино)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 211);

7-{4-[(4-карбоксициклогексил)амино]-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 212);

7-{4-[(4-карбоксициклогексил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 213);

4-{[5-(2-карбамоил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 214);

4-{[5-(2-карбамоил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 215);

4-({1-этил-3-метил-5-[2-(метилкарбамоил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 216);

4-({1-этил-5-[2-(метилкарбамоил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 217);

4-({1-этил-5-[2-(этилкарбамоил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 218);

4-({1-этил-5-[2-(этилкарбамоил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 219);

3-{4-[(4-карбоксициклогексил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 220);

3-{4-[(4-карбоксициклогексил)амино]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 221);

4-{[5-(8-карбамоил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 222);

4-({1-этил-5-[8-(метилкарбамоил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 223);

4-({1-этил-3-метил-5-[8-(метилкарбамоил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 224);

4-({1-этил-5-[8-(этилкарбамоил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 225);

4-({1-этил-5-[8-(этилкарбамоил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 226);

4-{[1-этил-5-(8-метокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 227);

4-{[5-(8-этокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 228);

4-({1-этил-5-[8-(2-гидроксиэтокси)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил}амино)циклогексанкарбоновая кислота (соединение № 229).

Пример 39. Получение 3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил-4-метилбензолсульфоната.

3-[4-(Циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (0,0025 моль) (пример 26) растворяют в дихлорметане. Добавляют триэтиламин (0,0050 моль) при 0 °С и добавляют п-толуолсульфонилхлорид (0,0050 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 5 ч. Добавляют воду и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией.

Аналогичным образом может быть получено следующее соединение: 3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил-4-метилбензолсульфонат.

Пример 40. Получение 3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонитрила (соединение № 173).

3-[4-(Циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил-4-метилбензолсульфонат (0,0018 моль) (пример 39) переносят в диметилформамид. Добавляют цианид натрия (0,0036 моль) и реакционную смесь перемешивают при 60-65 °C в течение ночи. Добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают колоночной хроматографией.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонитрил (соединение № 118);

3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонитрил (соединение № 120);

3-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонитрил (соединение № 167).

Пример 41. Получение N-циклогексил-1-этил-5-[8-(1H-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 322).

3-[4-(Циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонитрил (0,00098 моль) (пример 40), азид натрия (0,00147 моль) и триэтиламина гидрохлорид (0,00147 моль) переносят в толуол. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Толуол удаляют и добавляют воду. Проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают колоночной хроматографией.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-[2-(1H-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 318);

N-циклогексил-1-этил-5-[2-(1H-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 319);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-[2-(1H-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 320);

1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-[8-(1H-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 321);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-[8-(1H-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 323);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-[8-(2H-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 324);

N-циклогексил-1-этил-5-[8-(2H-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 325);

1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-5-[8-(2Н-тетразол-5-ил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 326);

1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-[2-(2H-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 327);

N-циклогексил-1-этил-5-[2-(2Н-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 328);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-[2-(2Н-тетразол-5-ил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 329).

Пример 42. Получение N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-(8-метокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина (соединение № 290).

3-{4-[(1,1-Диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ол (0,00025 моль) (пример 26) и карбонат калия (0,00050 моль) переносят в диметилформамид и добавляют метилиодид (0,0010 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают колоночной хроматографией.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

1-этил-5-(8-метокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 277);

5-(8-этокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 278);

N-циклогексил-5-(8-этокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 279);

N-циклогексил-1-этил-5-(8-метокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 280);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-5-(8-этокси-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 291);

1-этил-5-(2-метокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 295);

N-циклогексил-1-этил-5-(2-метокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 296);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-(2-метокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 297);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-5-(2-этокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 298);

N-циклогексил-5-(2-этокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 299);

5-(2-этокси-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 300);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-5-[2-(метоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 303);

N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-5-[2-(этоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 304);

N-циклогексил-5-[2-(этоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 305);

5-[2-(этоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 306);

1-этил-5-[2-(метоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 307);

N-циклогексил-1-этил-5-[2-(метоксиметил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 308).

Пример 43. Получение 7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновой кислоты (соединение № 105).

7-[4-(Циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбонитрил (300 мг; 0,00079 моль) (пример 9) растворяли в этаноле (10 мл). Добавляли водный гидроксид калия (178 мг; 0,0031 моль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение примерно 3-4 ч. Этанол выпаривали, реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли разбавленной соляной кислотой до рН примерно 6. Её экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение. Указанное в заголовке соединение очищали препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 2%;

m/z: (M ⁺ +1) 398,14.

ЯМР: ( δ, CDCl ₃ ) 9.05-9.03 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.6-2.68 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 4H), 1.70-1.57 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 3Н).

Аналогичным образом получали следующее соединение:

7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновую кислоту (соединение № 99),

выход: 50%;

m/z: (M ⁺ +1) 400,09.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 168);

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 175);

7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоновая кислота (соединение № 267).

Пример 44. Получение (цис- или транс-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты (соединение № 95).

Этил-(цис- или транс-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (130 мг; 0,000286 моль) (пример 9) переносили в тетрагидрофуран (5 мл). К нему добавляли водный гидроксид лития (48 мг; 0,00147 моль) в 2 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь подкисляли 3н. соляной кислотой до рН примерно 6. Проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Указанное в заголовке соединение очищали препаративной тонкослойной хроматографией.

Выход: 53%;

m/z: (M ⁺ +1) 426,20.

Аналогичным образом получали следующее соединение:

(транс- или цис-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновую кислоту (соединение № 96);

выход 62%;

m/z: (M ⁺ +1) 426,20.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 119);

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 161);

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 162);

3-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 166);

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновая кислота (соединение № 174).

Пример 45. Получение (иис- или транс-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамида (соединение № 108).

(цис- или транс-)3-[4-(Циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновую кислоту (70 мг; 0,00016 моль) (пример 44), карбонат аммония (47 мг; 0,00049 мг), гидроксибензотриазол (24 мг; 0,00018 моль) переносили в диметилформамид. При 0 °С добавляли N-метилморфолин (0,03 мл; 0,00032 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1 ч при этой температуре. Добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (34 мг; 0,00018 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищали колоночной хроматографией.

Выход 28,9%.

m/z: (M ⁺ +1) 425,15.

ЯМР: ( δ, CDCl ₃ ) 8.82-8.80 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.43-4.37 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.20-1.59 (m, 18H).

Хиральная чистота: 99,73%.

Аналогичным образом получали следующее соединение:

(транс- или цис-)3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 109),

выход 43,4%;

m/z: (M ⁺ +1) 425,15;

ЯМР: ( δ, CDCl ₃ ) 8.79-8.77 (m, 1Н), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.08-1.40 (m, 18H);

хиральная чистота: 97,81%.

Аналогичным образом получали следующие соединения:

(цис- или транс-)7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 106),

выход: 2%;

m/z: (M ⁺ +1) 397,13;

(транс- или цис-)7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 107),

выход: 2%;

m/z: (M ⁺ +1) 397,13.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 123);

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 124);

7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 125);

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-этил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 126);

N-этил-7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 127);

3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 149);

3-{1-этил-4-[(3-гидроксициклобутил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 152);

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 153);

3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 154);

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 155);

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 156);

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 163);

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 164);

7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 170);

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 177);

N-этил-7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 202);

7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-метил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 271);

7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-этил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 272);

N-циклопропил-7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 273);

7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 274);

7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-циклопропил-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 275);

N-циклопропил-7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-карбоксамид (соединение № 276);

3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-N-этил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 281);

N-циклопропил-3-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 282);

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-циклопропил-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 283);

N-циклопропил-3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 284);

N-этил-3-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 285);

3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-этил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксамид (соединение № 286).

Пример 46. Получение 5-(8-азидо-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-циклогексил-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амина.

3-[4-(Циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил-4-метилбензолсульфонат (0,00090 моль) (пример 39) переносят в диметилформамид. Добавляют азид натрия (0,0027 моль). Реакционную смесь перемешивают при 60-70 °C в течение ночи. Её охлаждают, добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают колоночной хроматографией.

Пример 47. Получение 3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-амина (соединение № 338).

Алюмогидрид лития (0,0018 моль) переносят в тетрагидрофуран. Добавляют 5-(8-азидо-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-циклогексил-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (0,00047 моль) (пример 46). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Её гасят водным раствором сульфата натрия, затем этилацетатом. Проводят фильтрацию через набивку целита и экстракцию этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают колоночной хроматографией.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 128);

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-циклогексил-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 129);

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-3-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 171);

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-циклогексил-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 178);

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 190);

5-(2-амино-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 191);

5-[2-(аминометил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-N-циклогексил-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 309);

5-[2-(аминометил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-1-этил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 310);

5-[2-(аминометил)-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил]-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение № 311).

Пример 48. Получение 3-[4-(ииклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3.4-b]пиридин-5-ил]-N-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-амина (соединение № 142).

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике примера 24.

Пример 49. Получение N-{7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}ацетамида (соединение № 130).

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике примера 23.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

N-{7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}ацетамид (соединение № 131);

N-(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)ацетамид (соединение № 192);

N-(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)ацетамид (соединение № 193);

N-(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)пропанамид (соединение № 194);

N-(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)пропанамид (соединение № 195);

N-{7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}пропанамид (соединение № 203);

N-{7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}пропанамид (соединение № 204);

N-{7-[1-этил-3-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}пропанамид (соединение № 205);

N-[(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)метил]ацетамид (соединение № 312);

N-[(7-{4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил)метил]пропанамид (соединение № 313);

N-({7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метил)пропанамид (соединение № 314);

N-({7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метил)пропанамид (соединение № 315);

N-({7-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метил)ацетамид (соединение № 316);

N-({7-[1-этил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-2-ил}метил)ацетамид (соединение № 317).

Пример 50. Эффективность соединений.

(а)(1) Анализ фермента PDE4B.

Эффективность соединений в качестве ингибиторов PDE4 определяли в ферментативном анализе с использованием клеточного лизата клеток HEK293, трансфицированных PDE4В2-плазмидами, в качестве источника PDE4B. Ферментативную реакцию проводили в присутствии цАМФ (1 мкМ) при 30 °C в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения в течение 45-60 мин. Затем отбирали аликвоту этой реакционной смеси для ELISA-анализа и определение уровня цАМФ в образце проводили, следуя протоколу из набора. Концентрация цАМФ в образце напрямую коррелировала со степенью ингибирования фермента PDE4. Результаты выражали в процентном отношении к контролю и приводили величины IC ₅₀ для тестируемых соединений. Было установлено, что величины IC ₅₀ для тестируемых соединений лежат в диапазоне концентраций от 3 нМ до 10 мкМ.

(а)(2) Анализ фермента PDE7.

Эффективность соединений в качестве ингибиторов PDE7 определяли в ферментативном анализе с использованием рекомбинантного фермента PDE7A человека (J. Med. Chem. (2000) 43, 683-689). Ферментативную реакцию проводили в присутствии цАМФ (1 мкМ) при 37 °C в присутствии или в отсутствие тестируемого соединения в течение 60 мин. Затем отбирали аликвоту этой реакционной смеси для ELISA-анализа и определение уровня цАМФ в образце проводили, следуя протоколу из набора. Концентрация цАМФ в образце напрямую коррелировала со степенью ингибирования фермента PDE7. Результаты выражали в процентном отношении к контролю и было установлено, что величины IC ₅₀ для тестируемых соединений, рассчитанные с использованием Graph pad prism, лежат в диапазоне концентраций от 3 нМ до 10 мкМ.

(b) Основанный на использовании клеток анализ высвобождения TNF- α.

Метод выделения мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMNC).

Цельную кровь человека собирали в вакуумированные пробирки, содержащие гепарин или EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) в качестве антикоагулянта. Кровь разбавляли (1:1) в стерильном забуференном фосфатом физиологическом растворе и 10 мл аккуратно наслаивали на градиент фикол-гипак (Ficoll Hypaque) (5 мл; плотность 1,077 г/мл) в конической центрифужной пробирке объемом 15 мл. Образец центрифугировали при 3000 об/мин в течение 25 мин в откидном роторе при комнатной температуре. После центрифугирования собирали клетки на границе раздела фаз (interface of cells), разбавляли по меньшей мере 1:5 PBS (забуференным фосфатом физиологическим раствором) и три раза промывали центрифугированием при 2500 об/мин в течение 10 мин при комнатной температуре. Клетки ресуспендировали в несодержащей сыворотку среде RPMI 1640 в концентрации 2 млн клеток/мл.

Стимуляция LPS (липополисахаридом) PBMNC человека.

PBMN клетки (0,1 мл; 2 млн/мл) инкубировали совместно с 20 мкл раствора соединения (конечная концентрация DMSO 0,2%) в течение 10 мин в 96-луночном микротитрационном планшете с плоскодонными лунками. Соединения первоначально растворяли в DMSO и разбавляли в среде до конечной концентрации DMSO 0,2%. Затем добавляли LPS (конечная концентрация 1 мкг/мл) в объеме 10 мкл на лунку. Через 30 мин в каждую лунку добавляли по 20 мкл фетальной сыворотки теленка (конечная концентрация 10%). Культуры инкубировали в течение ночи при 37 °С в атмосфере 5% СО ₂ и 95% воздуха. Затем супернатант извлекали и тестировали с применением ELISA по высвобождению TNF- α, используя имеющийся в продаже набор (например, BD Biosciences). В случае цельной крови образцы плазмы разбавляли 1:20 для проведения ELISA.

Уровень TNF- α в обработанных лунках сравнивали с контролями, обработанными растворителем (0,2% DMSO в среде RPMI) и ингибирующую эффективность соединения выражали в виде величин IC ₅₀ , рассчитанных с использованием Graph pad prism. Было установлено, что величины IC ₅₀ для тестируемых соединений лежат в диапазоне концентраций от 5 нМ до 2,5 мкМ.

(c) Анализ in vitro для оценки эффективности соединений в комбинации с ингибиторами р38 МАР-киназы (митоген-активируемой протеинкиназы).

Провести данный анализ, как описано в (b), выше, с индивидуальными соединениями и их комбинациями в субоптимальных дозах.

(d) Анализ in vitro для оценки эффективности соединений в комбинации с β2-агонистами.

Измерение повышения уровня внутриклеточного цАМФ в клетках U937.

Вырастить клетки U937 (человеческая клеточная линия промоноцитов) в несодержащей эндотоксинов среде RPMI 1640 + HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), содержащей 10% (об./об.) инактивированной нагреванием фетальной сыворотки теленка и 1% (об./об.) раствора антибиотиков (5000 IU(международных единиц)/мл пенициллина, 5000 мкг/мл стрептомицина). Ресуспендировать клетки (0,25 ×10 ⁶ /200 мкл) в буферном растворе Кребса и инкубировать при 37 °С в течение 15 мин в присутствии тестируемых соединений или растворителя (0,2% DMSO в среде RPMI). Инициировать образование цАМФ путем добавления 50 мкл 10 мкМ простагландина (PGE2). Остановить реакцию через 15 мин добавлением 1н. HCl (50 мкл) и поместить реакционную смесь на лед на 30 мин. Отцентрифугировать образец (450 ×g, 3 мин) и измерить уровни цАМФ в супернатанте, используя набор для иммуноферментного анализа цАМФ (Assay Designs). Рассчитать процент ингибирования по приведенной далее формуле и рассчитать величину IC ₅₀ , используя Graph pad prism.