Изобретение относится к новым соединениям, пригодным для введения радиоактивных изотопов или которые уже мечены ¹⁸ F, способам получения такого соединения, композициям, содержащим такие соединения, наборам, содержащим такие соединения или композиции, и применениям таких соединений, композиций или наборов для лечения и для диагностической визуализации путем позитронно-эмиссионной томографии (PET).

[0001] Соединение формулы I

[0002] Соединение в соответствии с п.1, где R3 выбирают из группы, включающей -I+((C6-C12)арил)(Х-), -I+((C5-C14)гетероарил)(Х-), нитро, -N+(Me)3(X-), галоген, в частности хлор, бром и йод, мезилокси, тозилокси, трифторметилсульфонилокси, нонафторбутилсульфонилокси, (4-бромфенил)сульфонилокси, (4-нитрофенил)сульфонилокси, (2-нитрофенил)сульфонилокси, (4-изопропилфенил)сульфонилокси, (2,4,6-триизопропилфенил)сульфонилокси, (2,4,6-триметилфенил)сульфонилокси, (4-трет-бутилфенил)сульфонилокси и (4-метоксифенил)сульфонилокси.

[0003] Соединение в соответствии с п.2, где X- выбирают из группы, включающей анион неорганической кислоты и анион органической кислоты.

[0004] Соединение в соответствии с любым из п.3, где X- выбирают из группы, включающей CF3S(O)2O-, C4F9S(O)2O-, CF3COO-, H3CCOO-, анион йодида, анион бромида, анион хлорида, анион перхлората (ClO4-) и анион фосфата.

[0005] Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов, которое выбирают из группы соединений, включающей

[0006] Соединение 2-[2-({ацетил[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат

[0007] Соединение 2-[2-({ацетил[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат

[0008] Соединение в соответствии с любым из пп.1-4, где L представляет собой [18F]-фтор, или соединение по пп.5, 6 или 7, где мезилоксигруппа и тозилоксигруппа заменены [18F]-фтором.

[0009] Соединение в соответствии с любым из пп.1-4, где L представляет собой [19F]-фтор, или соединение по пп.5, 6 или 7, где мезилоксигруппа и тозилоксигруппа заменены [19F]-фтором.

[0010] Способ синтеза соединения, как определено в п.8 или 9, где соединение в соответствии с пп.1-7 подвергают реакции с F-фторирующим средством, где F = 18F или 19F.

[0011] Способ в соответствии с п.10, где указанное F-фторирующее средство представляет собой соединение, содержащее F-анионы, предпочтительно соединение выбирают из группы, включающей 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]-гексакозан KF, т.е. соль краун-эфира Kryptofix KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF и соли тетраалкиламмония F, такие как N-(бутил)4-F-(фторид тетрабутиламмония), где F = 18F или 19F.

[0012] Соединение формулы VI

[0013] Способ синтеза соединения, как определено в п.8 или 9, который включает следующие стадии:

[0014] Способ в соответствии с п.13, где В выбирают из группы, включающей йод, бром, хлор, мезилокси, тозилокси, трифторметилсульфонилокси и нонафторбутилсульфонилокси.

[0015] Композиция для лечения и для диагностической визуализации путем позитронно-эмиссионной томографии, содержащая соединение в соответствии с любым из пп.1-9 и 12 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

[0016] Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-9 в качестве фармацевтического или диагностического средства или визуализирующего средства.

[0017] Применение композиции в соответствии с п.15 в качестве фармацевтического или диагностического средства или визуализирующего средства.

[0018] Применение соединения в соответствии с п.8 в качестве диагностического средства или визуализирующего средства, в частности, для заболеваний центральной нервной системы.

[0019] Применение композиции в соответствии с п.15, где композиция содержит соединение в соответствии с п.8 в качестве диагностического средства или визуализирующего средства, в частности, для заболеваний центральной нервной системы.

[0020] Набор, включающий запечатанный сосуд, содержащий заранее определенное количество соединения в соответствии с a) пп.5 или 1-4 при условии, что L не представляет собой фтор, b) п.12 или c) формулами V и VI, как определено в любом из пп.12, 13.

[0021] Способ обнаружения присутствия периферического бензодиазепинового рецептора (транслокаторного белка) в организме пациента, который включает введение в организм пациента обнаруживаемого количества соединения в соответствии с п.8 или композиции в соответствии с п.15, где композиция содержит соединение по п.8, и обнаружение указанного соединения или указанной композиции путем позитронно-эмиссионной томографии.

[0022] Соединение, выбранное из группы, включающей соединения, которые имеют следующие структуры:

[0023] Соединение, которое имеет структуру

[0024] Соединение, которое имеет структуру

[0025] Фармацевтическая или диагностическая композиция, содержащая соединение, как определено в п.23 или 24.

[0026] Набор, включающий запечатанный сосуд, содержащий соединение, как определено в п.23 или 24, или фармацевтическую композицию в соответствии с п.25.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным для введения радиоактивных изотопов или которые уже мечены ¹⁸ F, способам получения такого соединения, композициям, содержащим такие соединения, наборам, содержащим такие соединения или композиции, и применениям таких соединений, композиций или наборов для лечения и для диагностической визуализации путем позитронно-эмиссионной томографии (PET).

Уровень техники

Молекулярная визуализация предоставляет возможности определять прогрессирование заболевания или терапевтическую эффективность раньше, чем большинство общепринятых методов в области онкологии, неврологии и кардиологии. Были разработаны несколько перспективных технологий визуализации, такие как построение оптических изображений, MRI, SPECT и PET; PET представляет чрезвычайный интерес для разработки лекарственных средств в связи с его высокой чувствительностью и способностью предоставлять количественные и кинетические данные.

Например, изотопы, эмитирующие позитроны, включают углерод, йод, фтор, азот и кислород. Эти изотопы могут заменять их нерадиоактивные аналоги в целевых соединениях с получением индикаторов, которые действуют биологически и являются химически идентичными оригинальным молекулам для PET визуализации. Из этих изотопов ¹⁸ F является наиболее часто используемым изотопом вследствие его относительно долгого периода полураспада (111 мин), что позволяет осуществить приготовление диагностических индикаторов и последующее изучение биохимических процессов. Дополнительно, его низкая β+ энергия (634 кэВ) также является благоприятной.

Нуклеофильная ароматическая и алифатическая реакция [ ¹⁸ F]-фтор-фторирования является чрезвычайно важной для меченных [ ¹⁸ F]-фтором радиофармацевтических средств, которые используются в условиях in vivo в качестве визуализирующих средств для нацеливания и визуализации заболеваний, например солидных опухолей или заболеваний головного мозга. Чрезвычайно важными техническими задачами при использовании меченных [ ¹⁸ F]-фтором радиофармацевтических средств являются быстрое приготовление и введение радиоактивного соединения в связи с тем фактом, что изотопы ¹⁸ F имеют период полураспада только около 111 мин.

Известно несколько методов для введения ¹⁸ F в ароматическое кольцо (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L. (ред.), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, p. 15-50). Одним из последних открытий является вытеснение уходящей группы йодония с помощью [ ¹⁸ F]-фторида, ср., например, WO 2005/061415 (A1), WO 2005/097713 (A1), WO 2007/010534 (A2), WO 2007/073200 (A1) и WO 2007/141529 (A1).

Периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR) экспрессируется в большинстве органов, и описано, что его экспрессия повышена в активированной микроглии в головном мозге, которые являются наименьшим типом глиальных клеток, действующих в качестве иммунных клеток центральной нервной системы (ЦНС). Микроглия относится к другим фагоцитным клеткам, включая макрофаги и дендритные клетки. Полагают, что микроглия является чрезвычайно подвижными клетками, которые выполняют различные важные функции в защите нервной системы. Полагают, что они также играют роль в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, деменция, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз. Микроглия ответственна за продуцирование воспалительной реакции до инсультов (J. Neuroinflammation, 2004, Jul. 30; 1(1):14.).

Чрезвычайно важной задачей является создание эффективного CNS-PET индикатора, фармакокинетика которого в головном мозге оптимизирована. Следовательно, PET лиганд должен поступать в головной мозг в достаточном количестве. После этого большая фракция этих молекул должна сильно связываться с мишенью. После этого те молекулы, которые не были связаны, должны быть удалены из окружающей области ("промывание" из головного мозга) для получения изображения с высоким сигналом по отношению к окружающему фону.

Меченная С-11 изотопом версия PK11195 (1а) широко используется для визуализации в условиях in vivo нейровоспаления и PBR, но его сигнал в головном мозге не достаточно интенсивный для стабильного количественного анализа.

Кроме того, было показано, что можно разрабатывать более эффективные позитрон-эмитирующие лиганды, такие как [ ¹⁸ F]-DPA714 (1.2), [ ¹¹ C]-DAA1106 (2) (например, Eur. J. Pharmacol. 1999 Apr. 29; 371 (2-3):197-204 и Life Sci. 1999; 64(16):1455-64) и [ ¹⁸ F]-фторэтил-DAA1106 (3) (например, J. Nucl. Med., (2006), 47, 43-50), для визуализации PBR: соединения 2 и 3 имеют лучшую связывающую способность к PBR и лучшее накопление в головном мозге, по сравнению с [ ¹¹ С]-PK11195 (1.1а).

Нерадиоактивная версия соединения 2 заявляется семейством патентов-аналогов, связанным с WO 99/006353, тогда как соединение 3 заявляется семейством патентов-аналогов, связанным US 6870069.

Недавно было опубликованы новые [ ¹⁸ F] и [ ¹¹ С] меченные PBR лиганды, которые называются [ ¹⁸ F]-FEPPA, (4) и (5) соответственно (Nuclear Medicine and Biology, 35 (2008), 305-314 и J. Med. Chem. (2008), 51, 17-30 соответственно). "[ ¹⁸ F]-FEPPA [соединение 4] проявляет умеренное поглощение головным мозгом [стандартизированное значение поглощения (SUV 0,6 через 5 мин)] и медленное вымывание (SUV 0,35 через 60 мин)" (цитируется согласно Nuclear Medicine and Biology, 35 (2008)). Таким образом, соединение 4 приводит к получению изображения с относительно низким соотношением сигнал/шум.

Производные такого типа также охватываются патентной заявкой WO 2007/060157 и представителями соответствующего семейства патентов-аналогов.

Будет являться желательным обеспечить новые ¹⁸ F-меченые соединения и способы, пригодные для визуализации заболеваний, которые сопровождаются повышенным уровнем PBR рецептора, в особенности обеспечить визуализирующие средства и доступные способы, которые легко осуществлять и которые способны визуализировать определенные уровни PBR рецептора с достаточным соотношением сигнал/фон. Эта задача решается с помощью последующего изобретения (ср. фиг. 1).

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения формулы I. Если эти соединения формулы I не являются ¹⁸ F-мечеными или ¹⁹ F-мечеными, но вместо этого содержат подходящую уходящую группу, то они являются исходными веществами для синтеза ¹⁸ F-меченых или ¹⁹ F-меченых соединений формулы I. ¹⁹ F-меченые соединения формулы I представляют собой стандартные эталонные соединения (в качестве идентификационных средств и для проверки качества) синтеза для ¹⁸ F-меченых соединений формулы I. В следующих соединениях формулы I, которые содержат подходящую уходящую группу и не содержат ¹⁸ F или ¹⁹ F, также обозначаются как "предшественники соединений, которые имеют формулы I". Кроме того, те соединения формулы I, которые содержат ¹⁹ F вместо подходящей уходящей группы, также обозначаются как " ¹⁹ F стандартные эталонные соединения, которые имеют формулу I". Кроме того, те соединения формулы I, которые содержат ¹⁸ F и которые не содержат подходящую уходящую группу, также обозначаются как " ¹⁸ F-меченые соединения формулы I".

Изобретение дополнительно обеспечивает способ визуализации заболеваний, способ, который включает введение пациенту обнаруживаемого количества ¹⁸ F-меченого соединения формулу I или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или пролекарства.

Изобретение также обеспечивает ¹⁸ F-меченые или ¹⁹ F-меченые соединения формулы I для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также обеспечивает диагностические композиции, содержащие меченные радиоактивным изотопом соединения, предпочтительно ¹⁸ F-меченые соединения формулы I, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Другим аспектом изобретения является применение соединений формулы I для приготовления лекарственного средства, в частности ¹⁸ F- или ¹⁹ F-меченых соединений формулы I.

Изобретение также обеспечивает способ синтеза ¹⁸ F-меченых соединений формулы I из предшественников соединений, которые имеют формулу I.

Изобретение также обеспечивает способ синтеза ¹⁹ F-меченых соединений формулы I из предшественников соединений, которые имеют формулу I.

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения формулы VI. Эти соединения служат в качестве предшественников соединений для соединений формулы I путем взаимодействия соединений формулы IV с соединениями формулы VI. Соединения формулы IV могут быть получены путем ¹⁸ F- или ¹⁹ F-фторирования соединения формулы V.

Изобретение также обеспечивает способ синтеза ¹⁸ F-меченых соединений формулы I путем взаимодействия соединений формулы IV с соединениями формулы VI. Соединения формул IV могут быть получены путем ¹⁸ F- или ¹⁹ F-фторирования соединения формулы V.

Изобретение также обеспечивает набор для приготовления радиофармацевтического препарата, указанный набор содержит запечатанный сосуд, содержащий заранее определенное количество предшественника соединения, которое имеет формулу I, или соединений формулы V и VI.

Настоящее изобретение также обеспечивает набор для визуализации заболеваний. Более специфически, соединения согласно настоящему изобретению пригодны для визуализации заболеваний ЦНС, включая, но не ограничиваясь только ими, воспалительные и аутоиммунные, аллергические, инфекционные и инициированные токсином и инициированные ишемией заболевания, фармакологически инициированное воспаление с патофизиологической значимостью, нейровоспаление, нейродегенеративные заболевания. В другом варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению пригодны для визуализации тканей, в частности опухолей. Примерами воспалительных и аутоиммунных заболеваний являются хронические воспалительные заболевания кишечника (воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), артрит, атерома, атеросклероз, воспалительная кардиомиопатия, пузырчатка, астма, рассеянный склероз, диабет, инсулинозависимый сахарный диабет I типа, ревматоидный артрит, волчанковые заболевания и другие коллагенозы, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, реакция "трансплантат против хозяина" и отторжение трансплантата. Примерами аллергических, инфекционных и инициированных токсином и инициированных ишемией заболеваний являются: саркоидоз, астма, гиперчувствительный пневмонит, сепсис, септический шок, эндотоксиновый бактериально-токсический шок, инфекционно-токсический шок, токсическая печеночная недостаточность, ARDS (острый респираторный дистресс-синдром), эклампсия, кахексия, острые вирусные инфекции (например, мононуклеоз, молниеносный гепатит) и повреждение органа после реперфузии. Примером фармакологически инициированного воспаления с патофизиологической значимостью является "первый эффект дозы" после введения антител к Т-клеткам, таких как OKT3. Примером системных воспалительных реакций, происхождение которых все еще не выяснено, является эклампсия. Примерами нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний, которые связаны с регуляцией PBR, являются деменция, СПИД-деменция, боковой амиотрофический склероз, энцефалит, невропатическая боль, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Дауна, болезнь диффузных телец Леви, болезнь Хантингтона, лейкоэнцефалопатия, энцефалопатии, септическая энцефалопатия, гепатическая энцефалопатия, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Альцгеймера, лобно-височная деменция, гиппокампальный склероз, нейроцистицеркоз, эпилепсия, удар, ишемия, опухоли головного мозга, депрессия, шизофрения, злоупотребление лекарственными средствами. Следовательно, изобретение также относится к применению визуализирущих соединений для диагностики этих заболеваний, а также для стратификации терапии и мониторинга терапии.

В предпочтительном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению пригодны для визуализации рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, деменции с тельцами Леви, лейкоэнцефалопатии, эпилепсии, невропатической боли, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, энцефалопатий, опухолей головного мозга, депрессии, злоупотребления лекарственными средствами, хронических воспалительных заболеваний кишечника, атеромы, атеросклероза, артрита, ревматоидного артрита, фармакологически инициированного воспаления, системного воспаления неизвестного происхождения.

В более предпочтительном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению пригодны для визуализации рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, лейкоэнцефалопатии, энцефалопатий, эпилепсии, опухолей головного мозга, злоупотребления лекарственными средствами, хронических воспалительных заболеваний кишечника, атеромы, ревматоидного артрита, фармакологически инициированного воспаления и системного воспаления неизвестного происхождения.

В JP 2000-001476 рассмотрены соединения, сходные с описанными в настоящем изобретении, и их применение для лечения заболеваний.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где R ¹ и R ² , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей (G ³ )арил, замещенный (G ³ )арил, (G ³ -(C ₁ -C ₈ )алкил)арил, (G ³ -(C ₁ -C ₈ )алкокси)арил, (G ³ -(C ₂ -C ₈ )алкинил)арил, (G ³ -(C ₂ -C ₈ )алкенил)арил, замещенный (G ³ -(C ₁ -C ₈ )алкил)арил, замещенный (G ³ -(C ₁ -C ₈ )алкокси)арил, замещенный (G ³ -(C ₂ -C ₈ )алкинил)арил и замещенный (G ³ -(C ₂ -C ₈ )алкенил)арил;

G ¹ , G ² и G ³ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород и L, при условии, что соединения формулы I содержат только один L;

L выбирают из группы, включающей R ³ , [ ¹⁸ F]-фтор и [ ¹⁹ F]-фтор;

R ³ представляет собой уходящую группу;

R ⁶ выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C ₁ -C ₅ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₂ -C ₅ )алкенил и (C ₁ -C ₅ )алкокси;

n представляет собой целое число от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 2, более предпочтительно от 0 до 1, еще более предпочтительно 1;

включая все изомерные формы указанного соединения, включая, но не ограничиваясь только ими, энантиомеры и диастереоизомеры, а также рацемические смеси,

и любая его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс или пролекарство.

В предпочтительном варианте осуществления R ¹ и R ² в формуле I, независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей (G ³ )фенил, (G ³ -(C ₁ -C ₅ )алкил)фенил, (G ³ -(C ₁ -C ₅ )алкокси)фенил, (G ³ -(C ₂ -C ₅ )алкинил)фенил, (G ³ -(C ₂ -C ₅ )алкенил)фенил, замещенный (G ³ )фенил, замещенный (G ³ -(C ₁ -C ₅ )алкил)фенил, замещенный (G ³ -(C ₁ -C ₅ )алкокси)фенил, замещенный (G ³ -(C ₂ -C ₅ )алкинил)фенил и замещенный (G ³ -(C ₂ -C ₅ )алкенил)фенил;

в более предпочтительном варианте осуществления R ¹ и R ² в формуле I, независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей (R ⁴ )(R ⁵ )(G ³ )фенил, (R ⁴ )(R ⁵ )(G ³ -(C ₁ -C ₄ )алкил)фенил, (R ⁴ )(R ⁵ )(G ³ -(C ₁ -C ₄ )алкокси)фенил, (R ⁴ )(R ⁵ )(G ³ -(C ₂ -C ₄ )алкенил)фенил и (R ⁴ )(R ⁵ )(G ³ -(C ₂ -C ₄ )алкинил)фенил;

в еще более предпочтительном варианте осуществления R ¹ и R ² в формуле I, независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей (R ⁴ )(R ⁵ )(G ³ )фенил, (R ⁴ )(R ⁵ )(G ³ -(C ₂ -C ₃ )алкил)фенил и (R ⁴ )(R ⁵ )(G ³ -(C ₂ -C ₃ )алкокси)фенил;

в наиболее предпочтительном варианте осуществления R ¹ и R ² в формуле I, независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей (R ⁴ )(R ⁵ )(G ³ )фенил и (R ⁴ )(R ⁵ )(G ³ -(C ₂ -C ₃ )алкокси)фенил;

где R ⁴ и R ⁵ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C ₁ -C ₅ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₂ -C ₅ )алкенил и (C ₁ -C ₅ )алкокси;

в предпочтительном варианте осуществления R ⁴ и R ⁵ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, метокси и трифторметил;

в еще более предпочтительном варианте осуществления R ⁴ и R ⁵ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, фтор, метил и метокси;

в предпочтительном варианте осуществления R ⁶ выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, метокси и трифторметил;

в более предпочтительном варианте осуществления R ⁶ выбирают из группы, включающей водород, фтор хлор и метил;

в еще более предпочтительном варианте осуществления R ⁶ выбирают из группы, включающей водород и хлор;

в наиболее предпочтительном варианте осуществления R ⁶ представляет собой водород;

в одном варианте осуществления L представляет собой [ ¹⁸ F]-фтор;

в одном варианте осуществления L представляет собой [ ¹⁹ F]-фтор;

в одном варианте осуществления L представляет собой R ³ ;

в предпочтительном варианте осуществления R ³ выбирают из группы, включающей -I ⁺ (арил)(Х ^- ), -I ⁺ (гетероарил)(Х ^- ), нитро, -N ⁺ (Me) ₃ (X ^- ), галоген, в частности хлор, бром и йод, мезилокси, тозилокси, трифторметилсульфонилокси, нонафторбутилсульфонилокси, (4-бромфенил)сульфонилокси, (4-нитрофенил)сульфонилокси, (2-нитрофенил)сульфонилокси, (4-изопропилфенил)сульфонилокси, (2,4,6-триизопропилфенил)сульфонилокси, (2,4,6-триметилфенил)сульфонилокси, (4-трет-бутилфенил)сульфонилокси и (4-метоксифенил)сульфонилокси;

в более предпочтительном варианте осуществления R ³ выбирают из группы, включающей нитро, -N ⁺ (Me) ₃ (X ^- ), галоген, в частности хлор, бром и йод, мезилокси, тозилокси, трифторметилсульфонилокси, нонафторбутилсульфонилокси, (4-бромфенил)сульфонилокси, (4-нитрофенил)сульфонилокси, (2-нитрофенил)сульфонилокси, (4-изопропенил)сульфонилокси, (2,4,6-триизопропилфенил)сульфонилокси, (2,4,6-триметилфенил)сульфонилокси, (4-трет-бутил-фенил)сульфонилокси и (4-метоксифенил)сульфонилокси;

в еще более предпочтительном варианте осуществления R ³ выбирают из группы, включающей нитро, -N ⁺ (Me) ₃ (X ^- ), хлор, бром, мезилокси и тозилокси;

где X ^- выбирают из группы, включающей анион неорганической кислоты и анион органической кислоты;

в предпочтительном варианте осуществления X ^- выбирают из группы, включающей CF ₃ S(O) ₂ O ^- , C ₄ F ₉ S(O) ₂ O ^- , CF ₃ COO ^- , H ₃ CCOO ^- , анион йодида, анион бромида, анион хлорида, анион перхлората (CLO ₄ ^- ) и анион фосфата;

в еще более предпочтительном варианте осуществления X ^- выбирают из группы, включающей CF ₃ S(O) ₂ O ^- C ₄ F ₉ S(O) ₂ O ^- , анион йодида, анион бромида и CF ₃ COO ^- .

Термин "анион неорганической или органической кислоты", как используется в настоящем описании, относится к соответствующему основанию минеральных кислот, включая, но не ограничиваясь только ими, кислоты, такие как угольная, азотная или серная кислота, хлористый водород, бромистый водород, йодистый водород, фосфорная кислота, перхлорная кислота, или к соответствующему основанию подходящих органических кислот, которые включают, но не ограничиваясь только ими, кислоты, такие как алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические и гетероциклические карбоновые и сульфоновые кислоты, примерами которых являются муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, фумаровая, пировиноградная, бензойная, аминобензойная, мезиловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, толуолсульфоновая, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновая кислота и сульфаниловая кислота.

Термин "соответствующее основание", как используется в настоящем описании, относится к сопряженному основанию, которое получается после отщепления протона от кислоты.

В одном варианте осуществления общей формулы I L представляет собой R ³ ; они представляют собой вышеуказанные "предшественники соединений".

Предпочтительные "предшественники соединений, которые имеют формулы I", представляют собой

В другом варианте осуществления общей формулы I L представляет собой [ ¹⁸ F]-фтор, они представляют собой ¹⁸ F-меченые соединения, которые имеют формулу I.

Предпочтительные " ¹⁸ F-меченые соединения, которые имеют формулу I", представляют собой

В еще другом варианте осуществления общей формулы I L представляет собой [ ¹⁹ F]-фтор, они представляют собой вышеуказанные "стандартные эталонные соединения, которые имеют формулу I".

Предпочтительные "стандартные эталонные соединения, которые имеют формулу I", представляют собой

R ³ представляет собой уходящую группу, которая известна или очевидна для специалиста в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только ими, те, которые описаны или указаны в Synthesis (1982), c. 85-125, табл. 2 (с. 86 (последнее название в этой табл. 2 необходимо откорректировать: "n-C ₄ F ₉ S(O) ₂ -О-нонафлат" вместо "n-C ₄ H ₉ S(O) ₂ -O-нонафлат"), Carey and Sundberg, Organische Synthese (1995), с. 279-281, табл. 5.8 или Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, схема 1, 2, 10 и 15 и др.). (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions (2006), в: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (ред.), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, c. 15-50, подробно: схема 4, c. 25, схема 5, с. 28, табл. 4, с. 30, фиг. 7, c. 33).

Следует принять во внимание, что в любом месте в настоящем описании при употреблении терминов "арил", "гетероарил" или любого другого термина, относящегося к ароматической системе, это также охватывает возможность, что такая ароматическая система замещена или несколькими подходящими заместителями, такими как ОН, галоген, (C ₁ -C ₆ )алкил, CF ₃ , CN, (C ₁ -C ₆ )алкенил, (C ₁ -C ₆ )алкинил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, NH ₂ , NO ₂ , S(O) ₂ OH, -S(O) ₂ NH ₂ и др.

Термин "арил", как используется в настоящем описании, отдельно или в виде части другой группы, относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим группам, содержащим от 6 до 12 углеродов в кольцевой части, предпочтительно 6-10 углеродов в кольцевой части, таким как фенил, нафтил или тетрагидронафтил, которые сами могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо и индивидуально выбранными из группы, включающей галоген, нитро, ((C ₁ -C ₆ )алкил)карбонил, циано, нитрил, гидроксил, трифторметил, ((C ₁ -C ₆ )алкил)сульфонил, (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси и (C ₁ -C ₆ )алкилсульфанил. Как указано выше, такой "арил" дополнительно может быть замещен одним или несколькими заместителями.

Термин "гетероарил", как используется в настоящем описании, относится к группам, имеющим от 5 до 14 кольцевых атомов; 6, 10 или 14 π электронов, общих в циклической структуре, и содержащим атомы углерода (которые могут быть замещены галогеном, нитро, (C ₁ -C ₆ )карбонилом, циано, нитрилом, трифторметилом, (C ₁ -C ₆ )сульфонилом, (C ₁ -C ₆ )алкилом, (C ₁ -C ₆ )алкокси или (C ₁ -C ₆ )сульфанилом) и 1, 2, 3 или 4 гетероатома кислорода, азота или серы (где примерами таких гетероарильных групп являются тиенильная, бензо[b]тиенильная, нафто[2,3-b]тиенильная, тиантренильная, фурильная, фуранильная, пиранильная, изобензофуранильная, бензоксазолильная, хроменильная, ксантенильная, феноксатиинильная, 2Н-пирролильная, пирролильная, имидазолильная, пиразолильная, пиридильная, пиразинильная, пиримидинильная, пиридазинильная, индолизинильная, изоиндолильная, 3Н-индолильная, индолильная, индазолильная, пуринильная, 4Н-хинолизинильная, изохинолильная, хинолильная, фталазинильная, нафтиридинильная, хиназолинильная, циннолинильная, птеридинильная, 4аН-карбазолильная, карбазолильная, карболинильная, фенантридинильная, акридинильная, перимидинильная, фенантролинильная, феназинильная, изотиазолильная, фенотиазинильная, изоксазолильная, фуразанильная и феноксазинильная группы).

Гетероарил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо и индивидуально выбранными из группы, включающей галоген, нитро, ((C ₁ -C ₆ )алкил)карбонил, циано, нитрил, гидроксил, трифторметил, ((C ₁ -C ₆ )алкил)сульфонил, (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкенил, (C ₁ -C ₆ )алкинил, (C ₁ -C ₆ )алкокси и (C ₁ -C ₆ )сульфанил. Как указано выше, такой гетероарил дополнительно может быть замещен одним или несколькими заместителями.

Как используется далее в описании и в пунктах формулы, термин "алкил", самостоятельно или в виде части другой группы, относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе с 1-10 атомами углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гептил, гексил, децил. Алкильные группы также могут быть замещены, например, атомами галогена, гидроксильными группами, C ₁ -C ₄ -алкоксигруппами или C ₆ -C ₁₂ -арильными группами (которые, в свою очередь, также могут быть замещены, например, 1-3 атомами галогена). Более предпочтительно алкил представляет собой C ₁ -C ₁₀ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкил или C ₁ -C ₄ -алкил.

Как используется далее в описании и в пунктах формулы, термин "алкенил" и "алкинил" определяются аналогично алкилу, но содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную или тройную связь соответственно.

Как используется далее в описании и в пунктах формулы, термин "алкокси (или алкилокси)" относится к алкильным группам, соответственно связанным с помощью атома кислорода, где алкильная часть имеет значения, указанные выше.

Как используется в описании и в пунктах формулы, заместитель G ³ , которые имеет значения, указанные выше, и является частью заместителей "алкил", "алкенил", "алкинил" и "алкокси", может быть присоединен с помощью любого атома углерода соответствующего заместителя "алкила", "алкенила", "алкинила" и "алкокси". Таким образом, например, термин "(G ³ -(C ₁ -C ₈ )алкокси)арил" должен включать различные возможности относительно позиционной изомерии, например (G ³ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -О-)арил, (CH ₃ -CH ₂ -CH ₂ -CH(G ³ )-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -О-)арил и (CH(-CH ₂ -CH ₂ -G ³ )(-CH ₂ -CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -O-)арил и т.д.

Когда используется термин "замещенный", то это указывает на то, что один или несколько атомов водорода в атоме, указанном в выражении "замещенный", заменен группой, выбранной из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома, и что замещение приводит к химически стабильного соединения, т.е. соединения, которое достаточно стабильное для выдерживания выделения в пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и препарата в фармацевтическую композицию. Замещающие группы могут быть выбраны из атомов галогена (фтор, хлор, бром, йод), гидроксильных групп, -SO ₃ H, нитро, ((C ₁ -C ₆ )алкил)карбонила, циано, нитрила, трифторметила, ((C ₁ -C ₆ )алкил)сульфонила, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₂ -C ₆ )алкенила, (C ₁ -C ₆ )алкинила, (C ₁ -C ₆ )алкокси и (C ₁ -C ₆ )сульфанила.

Во втором аспекте изобретения обеспечиваются ¹⁸ F-меченые соединения формулы I и ¹⁹ F стандартные эталонные соединения формулы I в качестве лекарственного средства или фармацевтического средства.

Изобретение также относится к применению ¹⁸ F-меченых соединений формулы I и ¹⁹ F стандартных эталонных соединений формулы I для приготовления лекарственного средства или фармацевтического средства для лечения.

В более предпочтительном варианте осуществления применение охватывает лечение заболевания ЦНС. Заболевания ЦНС включают, но не ограничиваясь только ими, воспалительные и аутоиммунные, аллергические, инфекционные и инициированные токсином и инициированные ишемией заболевания, фармакологически инициированное воспаление с патофизиологической значимостью, нейровоспаление, и нейродегенеративные заболевания. Более предпочтительно заболевание ЦНС выбирают из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, деменции с тельцами Леви, лейкоэнцефалопатии, эпилепсии, невропатической боли, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, энцефалопатий, опухолей головного мозга, депрессии, злоупотребления лекарственными средствами, хронических воспалительных заболеваний кишечника, атеромы, атеросклероза, артрита, ревматоидного артрита, фармакологически инициированного воспаления, системного воспаления неизвестного происхождения.

В одном варианте осуществления заболевание представляет собой ревматоидный артрит.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания центральной нервной системы, как определено выше, который включает стадию введения пациенту подходящего количества соединения формулы I, предпочтительно ¹⁸ F-меченого соединения формулы I или ¹⁹ F стандартного эталонного соединения формулы I.

В третьем аспекте изобретения обеспечиваются ¹⁸ F-меченые соединения формулы I в качестве диагностического визуализирующего средства или визуализирующего средства, предпочтительно в качестве визуализирующего средства для PET применений. Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что соединения формулы I и родственные производные, например соединение формулы I, где L = йод (например, I-123) пригодны в качестве визуализирующих средств для SPECT применений.

Изобретение также относится к применению ¹⁸ F-меченых соединений формулы I для приготовления визуализирующего средства. В более предпочтительном варианте осуществления применение охватывает визуализацию заболеваний ЦНС. Заболевания ЦНС включают, но не ограничиваясь только ими, воспалительные и аутоиммунные, аллергические, инфекционные и инициированные токсином и инициированные ишемией заболевания, фармакологически инициированное воспаление с патофизиологической значимостью, нейровоспаление и нейродегенеративные заболевания.

Более предпочтительно заболевание ЦНС выбирают из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, деменции с тельцами Леви, лейкоэнцефалопатии, эпилепсии, невропатической боли, бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, энцефалопатий опухолей головного мозга, депрессии, злоупотребления лекарственными средствами, хронических воспалительных заболеваний кишечника, атеромы, атеросклероза, артрита, ревматоидного артрита, фармакологически инициированного воспаления, системного воспаления неизвестного происхождения.

Настоящее изобретение также относится к способу визуализации, который включает стадию введения пациенту обнаруживаемого количества ¹⁸ F-меченого соединения формулы I и визуализации указанного пациента.

Было обнаружено, что соединения формулы I проявляют хорошее начальное поглощение головным мозгом и хорошую элиминацию в более поздние промежутки времени. Этот факт выражается соотношением поглощения головным мозгом у мышей в течение от 2 до 30 мин (процент поглощения инъецированной дозы на 1 г ткани (% ID/г)). Более высокое соотношение обозначает лучшее соотношение сигнала к фону. Таким образом, например, соединение 21 имеет более высокое соотношение 4,85 по сравнению, например, с FEDAA (3), которое проявляет соотношение 2,00 и DPA-714 (1.2), проявляя соотношение 2,43 (ср. фиг. 2).

В четвертом аспекте изобретения обеспечиваются фармацевтические композиции, которые содержат соединение в соответствии с формулой I, предпочтительно ¹⁸ F-меченые соединения формулы I, или ¹⁹ F стандартные эталонные соединения формулы I, или их фармацевтически приемлемую соль неорганической или органической кислоты, их гидрат, комплекс, сложный эфир, амид, сольват или пролекарство. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит физиологически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или наполнитель.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соединение формулы I, которое представляет собой его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, комплекс, сложный эфир, амид, сольват или пролекарство.

Как используется далее в описании и в пунктах формулы, термины "неорганическая кислота" и "органическая кислота", относятся к минеральным кислотам, включая, но не ограничиваясь только ими, кислоты, такие как угольная, азотная, соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фосфорная кислота, перхлорная, перхлорная или серная кислота или их кислые соли, такие как гидросульфат калия, или к подходящим органическим кислотам, которые включают, но не ограничиваясь только ими, такие кислоты, как алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые кислоты, примерами которых являются муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, фумаровая, пировиноградная, бензойная, аминобензойная, мезиловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, толуолсульфоновая, трифторметансульфоновая, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновая кислота и сульфаниловая кислота соответственно.

В пятом аспекте изобретения обеспечивается радиофармацевтическая композиция, которая содержит ¹⁸ F-меченое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль неорганической или органической кислоты, его гидрат, комплекс, сложный эфир, амид, сольват или пролекарство.

Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит физиологически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или наполнитель.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно соединения, меченные радиоактивным изотопом в соответствии с формулой I, которые обеспечиваются изобретением, могут вводиться внутривенно в любом фармацевтически приемлемом носителе, например общепринятой среде, такой как водная солевая среда, или в среде плазмы крови, в виде фармацевтической композиции для внутривенной инъекции. Такая среда также может содержать общепринятые фармацевтические материалы, такие как, например, фармацевтически приемлемые соли для доведения осмотического давления, буферы, консерванты и др. Из них предпочтительной средой является физиологический солевой раствор и плазма.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители известны специалисту в данной области техники. В этом отношении можно указать ссылку, например, на Remington's Practice of Pharmacy, 13-e изд. и в J. of Pharmaceutical Science & Technology, vol. 52, 5, sept.-oct., p. 238-311, включенная в настоящее изобретение путем ссылки.

Концентрация соединений формулы I, предпочтительно ¹⁸ F-меченого соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемого носителя, например в водной среде, отличается в зависимости от конкретной области применения. Достаточное количество присутствует в фармацевтически приемлемом носителе, если достигается удовлетворительная визуализация обнаруживаемой мишени (например, PBR (транслокатор, или воспаленный участок, или опухоль).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности ¹⁸ F-радиоактивно меченые соединения в соответствии с настоящим изобретением, т.е. ¹⁸ F-меченые соединения формулы I, которые обеспечиваются изобретением, могут вводиться внутривенно в любом фармацевтически приемлемом носителе, например общепринятой среде, такой как водная солевая среда, или в среде плазмы крови, в виде фармацевтической композиции для внутривенной инъекции. Такая среда также может содержать общепринятые фармацевтические материалы, такие как, например, фармацевтически приемлемые соли для доведения осмотического давления, буферы, консерванты и др. Из них предпочтительной средой является изотонический солевой раствор и плазма. Подходящие фармацевтически приемлемые носители известны специалистам в данной области техники. В этом отношении можно указать ссылку, например, Remington's Practice of Pharmacy, 11-е изд. и в J. of Pharmaceutical Science & Technology, vol. 52, 5, sept.-oct., p. 238-311.x

В соответствии с изобретением соединения, меченные радиоактивным изотопом, которые имеют общую химическую формулу I, либо в виде нейтральной композиции, либо в виде соли с фармацевтически приемлемым противоионом вводят в дозированной форме для инъекции для однократного введения. Для приготовления раствора для инъекции после радиоактивного мечения можно использовать любые общепринятые носители, которые известны специалисту в данной области, такие как стерильный солевой раствор или плазма, для диагностической визуализации различных органов, опухолей и т.д. в соответствии с изобретением. Как правило, доза диагностического средства для однократного введения имеет радиоактивность от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мКи, предпочтительно от 1 до 20 мКи. Для радиотерапевтического средства радиоактивность терапевтической единичной дозы составляет от приблизительно 10 до 700 мКи, предпочтительно от 50 до 400 мКи. Раствор для инъекций в единичной дозе составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 30 мл. Для диагностических целей после внутривенного введения визуализация органа или заболевания в условиях in vivo может происходить в течение нескольких минут. Тем не менее, если это является желательным, то визуализация происходит в течение нескольких часов или даже больше после инъекции пациентам. В большинстве случаев достаточное количество вводимой дозы будет накапливаться в области, подлежащей визуализации, в течение приблизительно 0,1 ч для позволения осуществления сцинтиграфической визуализации. В соответствии с настоящим изобретением для диагностических целей можно использовать любой общепринятый метод сцинтиграфической визуализации.

Как используется далее в описании и в пунктах формулы, термин "пролекарство" обозначает любое ковалентно связанное соединение, которое высвобождает активное исходное фармацевтическое средство в соответствии с формулой I, предпочтительно ¹⁸ F-меченого соединения формулы I.

Термин "пролекарство", как используется в тексте данного описания, обозначает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так, что образуемый в условиях in vivo продукт биопревращения производного представляет собой активное лекарственное средство, как определено для соединений формулы I. Документ Goodman и Gilman (The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics, 8 ред., McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15), в котором в общем описаны пролекарства, включен в данное изобретение в качестве ссылки. Пролекарства соединения согласно настоящему изобретению получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что модификации отщепляются, либо путем обычной обработки или в условиях in vivo с образованием исходного соединения. Пролекарства соединений согласно настоящему изобретению включают те соединения, в которых, например, гидроксигруппа, такая как гидроксигруппа на асимметричном атоме углерода, или аминогруппа связана с любой группой таким образом, что при введении пролекарства пациенту она отщепляется с образованием свободной гидроксильной группы или свободной аминогруппы соответственно. Типичные примеры пролекарств описаны, например, в WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 и WO 99/33792, все эти источники включены в описание в качестве ссылки.

Пролекарства могут характеризоваться очень хорошей растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы в условиях in vivo.

Для специалиста в данной области техники является очевидным, что реакция радиофторирования соединений формулы I, где L представляет собой R ³ , могут вызывать образование побочных продуктов и соединений, которые не представлены формулой I. Эти продукты характеризуются обстоятельством, где, например, L представляет собой гидроксил или -N(Me) ₂ , (осуществляется необязательно с реакциями нуклеофильного ароматического замещения) или где, например, L представляет собой гидроксил, где, например, предшественник соединения димеризуется в виде простого эфира или где уходящую группу удаляют, что приводит к получению соответствующего алкена (осуществляется необязательно с реакциями нуклеофильного алифатического замещения). Такие побочные продукты и сходные производные обычно выделяют из реакционной смеси, но они могут все еще присутствовать в определенных количествах в радиофармацевтической композиции, которую вводят пациенту или млекопитающему.

В шестом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где L представляет собой [ ¹⁹ F]-фтор, предпочтительными соединениями формулы I, где L представляет собой [ ¹⁹ F]-фтор, являются следующие.

Если в соединении в соответствии с настоящим изобретением присутствует хиральный центр или другая форма изомерного центра, то объемом настоящего изобретения охватываются все формы такого стереоизомера, включая энантиомеры и диастереоизомеры. Соединения, содержащие хиральный центр, могут использоваться в качестве рацемической смеси или в качестве энантиомерно обогащенной смеси или рацемическая смесь может быть разделена с помощью хорошо известных методик и отдельный изомер может использоваться самостоятельно. В тех случаях когда соединения имеют ненасыщенные углерод-углеродные двойные связи, то объемом настоящего изобретения охватываются как (Z)-изомер, так и (Е)-изомеры. В тех случаях когда соединения могут существовать в таутомерных формах, таких как кетоенольные таутомеры, то каждая такая таутомерная форма подпадает под объем настоящего изобретения, независимо от того, существуют ли они в равновесии или преобладает одна форма.

Если специально не указано иначе, при указании соединений формулы, в настоящем изобретении per se, а также их любой фармацевтической композиции настоящее изобретение охватывает все гидраты, соли, сольваты, комплексы и пролекарства соединений согласно изобретению. Пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные соединения, которые высвобождают активное исходное фармацевтическое средство в соответствии с формулой I.

Термин "галоген" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I).

В седьмом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где R ¹⁰ выбирают из группы, включающей (C ₁ -C ₆ )алкил и водород;

R ¹⁶ выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C ₁ -C ₅ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₂ -C ₅ )алкенил и (C ₁ -C ₅ )алкокси;

А ³ и А ⁴ являются одинаковыми или разными и имеют структуру (R ¹² )(R ⁴ )(R ⁵ )фенил;

R ¹² выбирают из группы, включающей R ¹³ и водород;

R ¹³ представляет собой гидрокси при условии, что соединения формулы VI содержат только один R ¹³ ;

R ⁴ и R ⁵ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C ₁ -C ₅ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₂ -C ₅ )алкенил и (C ₁ -C ₅ )алкокси;

включая все изомерные формы указанного соединения, включая, но не ограничиваясь только ими, энантиомеры и диастереоизомеры, а также рацемические смеси и любую его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс или пролекарство.

В предпочтительном варианте осуществления R ¹⁶ выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, йод, метил, метокси и трифторметил;

в более предпочтительном варианте осуществления R ¹⁶ выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, йод и метил;

в еще более предпочтительном варианте осуществления R ¹⁶ выбирают из группы, включающей водород и хлор;

в наиболее предпочтительном варианте осуществления R ¹⁶ представляет собой водород;

в предпочтительном варианте осуществления R ⁴ и R ⁵ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, метокси и трифторметил;

в более предпочтительном варианте осуществления R ⁴ и R ⁵ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, фтор, метил и метокси;

в предпочтительном варианте осуществления R ¹⁰ выбирают из группы, включающей метил и водород;

при условии, что соединения формулы VI содержат только один R ¹² .

В восьмом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I, где L представляет собой [ ¹⁸ F]-фтор или [ ¹⁹ F]-фтор.

Неожиданно были идентифицированы два метода получения таких соединений.

В первом варианте изобретения предшественник соединения в соответствии с формулой I, где L представляет собой R ³ , как определено выше, подвергают реакции с F-фторирующим средством.

Предпочтительно указанное F-фторирующее средство представляет собой соединение, содержащее F-анионы, предпочтительно соединение, выбранное из группы, включающей 4, 7, 13, 16, 21, 24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]-гексакозан KF, т.е. соль краун-эфира Kryptofix KF, KF, HF, KHF ₂ , CsF, NaF и соли тетраалкиламмония F, такие как N-(бутил) ₄ -F (фторид тетрабутиламмония), и где F = ¹⁸ F или ¹⁹ F.

Более специфически, по отношению к ¹⁸ F-меченым соединениям формулы I первый вариант осуществления способа введения радиоактивного изотопа для получения ¹⁸ F-меченого соединения формулы I включает стадию ¹⁸ F-введения радиоактивного изотопа в соединение формулы I, имеющее подходящую уходящую группу с фторирующим средством для получения ¹⁸ F-меченого соединения формулы I.

Термин "введение радиоактивного изотопа" в молекулу, как используется в настоящем описании, обычно относится к введению ¹⁸ F-атома в молекулу. Фторирующее средство имеет значения, указанные выше, где F = ¹⁸ F.

Во втором варианте осуществления способ синтеза соединений формулы I, где L представляет собой [ ¹⁸ F]-фтор или [ ¹⁹ F]-фтор, включает следующие стадии:

F-фторирование соединения формулы V

с F-фторирующим средством, получая соединение формулы IV

замещение указанного соединения формулы IV с соединением формулы VI

где F представляет собой [ ¹⁸ F]-фтор или [ ¹⁹ F]-фтор;

а представляет собой целое число от 0 до 5, предпочтительно от 0 до 2, более предпочтительно от 0 до 1;

В представляет собой уходящую группу, предпочтительно галоген, в частности хлор, бром, йод, мезилокси, тозилокси, трифторметилсульфонилокси, нонафторбутилсульфонилокси, (4-бромфенил)сульфонилокси, (4-нитрофенил)сульфонилокси, (2-нитрофенил)сульфонилокси, (4-изопропилфенил)сульфонилокси, (2,4,6-триизопропилфенил)сульфонилокси, (2,4,6-триметилфенил)сульфонилокси, (4-трет-бутилфенил)сульфонилокси и (4-метоксифенил)сульфонилокси;

R ¹⁰ выбирают из группы, включающей (C ₁ -C ₆ )алкил и водород;

R ¹⁶ выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C ₁ -C ₅ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₂ -C ₅ )алкенил и (С ₁ -С ₅ )алкокси;

А ³ и А ⁴ являются одинаковыми или разными и имеют структуру (R ¹² )(R ⁴ )(R ⁵ )фенил;

R ¹² выбирают из группы, включающей R ¹³ и водород;

R ¹³ представляет собой гидрокси при условии, что соединения формулы VI содержат только один R ¹³ ;

R ⁴ и R ⁵ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C ₁ -C ₅ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₂ -C ₅ )алкенил и (C ₁ -C ₅ )алкокси;

в предпочтительном варианте осуществления R ⁴ и R ⁵ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, метокси и трифторметил;

в более предпочтительном варианте осуществления R ⁴ и R ⁵ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, фтор, метил и метокси;

в предпочтительном варианте осуществления R ¹⁰ выбирают из группы, включающей водород и метил;

в предпочтительном варианте осуществления R ¹⁶ выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, йод метил, метокси и трифторметил;

в более предпочтительном варианте осуществления R ¹⁶ выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, йод и метил;

в еще более предпочтительном варианте осуществления R ¹⁶ выбирают из группы, включающей водород и хлор;

в наиболее предпочтительном варианте осуществления R ¹⁶ представляет собой водород;

где указанное F-фторирующее средство имеет значения, указанные выше, и F = ¹⁸ F или ¹⁹ F,

при условии, что соединения формулы VI содержат только один R ¹² .

Предпочтительно В выбирают из группы, включающей йод, бром, хлор, мезилокси, тозилокси, трифторметилсульфонилокси и нонафторбутилсульфонилокси.

Более специфически, второй вариант осуществления способа введения радиоактивного изотопа для получения ¹⁸ F-меченого соединения формулы I включает следующие стадии:

¹⁸ F введение радиоактивной метки в соединение формулы V с фторирующим средством, получая соединение формулы (IV); и

замещение соединения формулы IV с соединением формулы VI.

¹⁸ F-меченое соединение формулы IV представляет собой

или его фармацевтически приемлемые соли неорганической или органической кислоты, его гидраты, комплексы, сложные эфиры, амиды, сольваты или пролекарства,

где В представляет собой уходящую группу;

уходящая группа В известна или очевидна для специалиста в данной области техники и она представляет собой те группы, но не ограничиваясь только ими, которые описаны или указаны в Synthesis (1982), с. 85-125, табл. 2 (с. 86 (последнее указание в табл. 2 необходимо скорректировать: "n-C ₄ F ₉ S(O) ₂ -O-нонафлат" вместо "n-C ₄ H ₉ S(O) ₂ -O-нонафлат"), Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), с. 279-281, табл. 5.8 или Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, схемы 1, 2, 10 и 15;

в более предпочтительном варианте осуществления В выбирают из группы, включающей:

a) йод,

b) бром,

c) хлор,

d) мезилокси,

e) тозилокси,

f) трифторметилсульфонилокси и

g) нонафторбутилсульфонилокси;

а представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно от 0 до 2 и более предпочтительно целое число от 0 до 1.

Соединение формулы V представляет собой

или его фармацевтически приемлемые соли неорганической или органической кислоты, его гидраты, комплексы, сложные эфиры, амиды, сольваты или пролекарства,

где В имеет значения, указанные выше для соединений формулы IV; и

а имеет значения, указанные выше для соединений формулы IV;

фторирующее средство значений, указанных выше.

В предпочтительном варианте осуществления фторирующее средство представляет собой производное радиоактивного изотопа фтора. Более предпочтительно производное радиоактивного изотопа фтора представляет собой ¹⁸ F производное. Более предпочтительно ¹⁸ F производное представляет собой 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозан K ¹⁸ F (соль краун-эфира Kryptofix K ¹⁸ F), K ¹⁸ F, H ¹⁸ F, KH ¹⁸ F ₂ , Cs ¹⁸ F, Na ¹⁸ F или соль тетраалкиламмония ¹⁸ F (например [18F]-фторид тетрабутиламмония). Более предпочтительно фторирующее средство представляет собой K ¹⁸ F, H ¹⁸ F или KH ¹⁸ F ₂ , наиболее предпочтительно K ¹⁸ F ( ¹⁸ F анион фторида).

Реакцию радиоактивного фторирования можно осуществлять, например, в обычном реакционном сосуде (например, сосуде Wheaton), который известен для специалиста в данной области техники или в микрореакторе. Реакцию можно нагревать с помощью обычных методов, например с помощью масляной бани, нагревательного блока или микроволнового облучения. Реакции радиоактивного фторирования можно осуществлять в диметилформамиде с карбонатом калия в качестве основания и "Kryptofix" в качестве краун-эфира. Также можно использовать другие растворители, которые известны квалифицированному специалисту в данной области техники. Эти возможные условия включают, но не ограничиваясь только ими, диметилсульфоксид и ацетонитрил в качестве растворителя и тетраалкиламмоний и тетраалкилфосфоний карбонат в качестве основания. В качестве сорастворителя в такой реакции можно использовать воду и/или спирт. Реакции радиоактивного фторирования осуществляют в течение от 1 до 60 мин. Предпочтительные продолжительности реакций составляют от 5 до 50 мин. Дальнейшие предпочтительные продолжительности реакций составляют от 10 до 40 мин. Эти и другие условия для такого радиоактивного фторирования известны специалистам в данной области техники (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions (2006), в: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (ред.), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, p. 15-50). Радиоактивное фторирование можно осуществлять в "горячей камере" и/или путем применения модуля (обзор: Krasikowa, Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling (2006), в: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (ред.), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, p. 289-316), что позволяет осуществить автоматизированный или полуавтоматизированный синтез.

Кроме того, изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В одном варианте осуществления указанное соединение представляет собой ¹⁸ F-меченое соединение.

В другом варианте осуществления указанное соединение представляет собой ¹⁹ F-меченое соединение.

В еще другом варианте осуществления указанное соединение представляет собой предшественник соединения.

Изобретение также обеспечивает соединение в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно ¹⁸ F- или ¹⁹ F-меченое соединение в соответствии с настоящим изобретением или композицию в соответствии с настоящим изобретением для применения в качестве фармацевтического или диагностического средства или визуализирующего средства.

Изобретение также обеспечивает применение соединения в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно ¹⁸ F- или ¹⁹ F-меченого соединения в соответствии с настоящим изобретением или композиции в соответствии с настоящим изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения, и/или диагностики, и/или визуализации заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).

Изобретение также обеспечивает ¹⁸ F-меченое соединение формулы I или композицию, содержащую такое соединение, для применения в качестве диагностического средства или визуализирующего средства, в частности, для заболеваний центральной нервной системы.

Изобретение также обеспечивает набор, включающий запечатанный сосуд, содержащий заранее определенное количество соединения:

а) которое представляет собой предшественник соединения, которое имеет формулу I, или

б) соединения формулы V и соединения формулы VI, как определено выше.

Изобретение также обеспечивает способ обнаружения присутствия PBR рецептора (транслокаторного белка) в организме пациента, предпочтительно для визуализации заболевания центральной нервной системы у пациента, который включает

введение в организм пациента обнаруживаемого количества ¹⁸ F-меченого соединения в соответствии с настоящим изобретением или композиции, которая содержит такое соединение; и

обнаружение указанного соединения или указанной композиции путем позитронно-эмиссионной томографии (PET).

Изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания центральной нервной системы, который включает стадию введения пациенту подходящего количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно ¹⁸ F- или ¹⁹ F-меченого соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Схема общего синтеза трициклического структурного каркаса, содержащего ароматические кольцевые системы А, В и С, представлена на схеме 1, таким образом, соединения типа Е1 алкилируют с анионами фенола, получая соединения типа Е2, тогда как "(N)" представляет собой азотсодержащий заместитель, предпочтительно нитро, и "(X)" представляет собой уходящую группу, например галоген. Заместитель "(N)" превращают в производное анилина Е3 с помощью методов, которые известны специалистам в данной области техники (например, если "(N)" представляет собой нитро, то реакция гидрирования приводит к желательному соединению Е3). Реакция восстановительного аминирования с альдегидами типа Е8 приводит к получению анилинов типа Е4.

Схема 1

Соединения типа Е3 также могут быть превращены в соединения Е5 путем реакции амидирования или N-ацетилирования, которые известны специалисту в данной области техники. Соединения типа Е4 могут быть превращены в амиды типа 6. Но также реакции алкилирования соединений типа Е5 с алкилирующими средствами типа Е9, представляющие "С-кольцо", приводят к получению соединений типа Е6. Существует два подхода для введения ¹⁸ F метки (и необязательно также соответствующей ¹⁹ F метки). Например, инсталляцию подходящей уходящей группы можно осуществить путем мезилирования соответствующего спирта (ср. схему 2: (9) →(10)). Но также реакцию алкилирования небольших ¹⁸ F-меченых строительных блоков (простетические группы, Е10) можно использовать для их связывания с нуклеофильной функциональной группой для введения в соединения типа Е6 (ср. схему 3, (15) →(19)).

На схеме 2 описан предпочтительный пример методов синтеза соединений формулы I.

Схема 2

Анилин 6 (J. Med. Chem. (2002), 45, 23, 5182-5185) и альдегид 7 (EP 1894915 A1) превращают в реакции восстановительного аминирования, используя трис-(ацетокси)борогидрид натрия. Последующая реакция ацетилирования неочищенного вторичного анилина приводит к получению желательного продукта 8. Тетрагидропиранильный простой эфир 8 отщепляют в кислотных условиях, используя PPTS в метаноле. Желательный спирт 9 превращают в соответствующий мезилат 10, используя мезилхлорид и триэтил и основание Хьюнига в дихлорметане. При последующем фторировании с KF и Kryptofix получают желательное [ ¹⁸ F]-меченое соединение 11. Реакцию радиоактивного фторирования можно осуществлять, например, в типичном реакционном сосуде (например, сосуде Wheaton), который известен специалисту в данной области техники или в микрореакторе. Реакцию можно нагревать с помощью обычных способов, например масляной бани, нагревательного блока или микроволн. Реакции радиоактивного фторирования осуществляют в диметилформамиде с карбонатом калия в качестве основания и "Kryptofix" в качестве краун-эфира. Также можно использовать другие растворители, которые известны специалистам в данной области техники. Эти возможные условия включают, но не ограничиваясь только ими, диметилсульфоксид и ацетонитрил в качестве растворителя и тетраалкиламмоний и тетраалкилфосфоний карбонат в качестве основания. В качестве сорастворителя в такой реакции можно использовать воду и/или спирт. Реакции радиоактивного фторирования осуществляют в течение 1-60 мин. Предпочтительные продолжительности реакций составляют от 5 до 50 мин. Дальнейшие предпочтительные продолжительности реакций составляют от 10 до 40 мин. Эти и другие условия для такого радиоактивного фторирования известны специалистам в данной области техники (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (ред.), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, p. 15-50). Радиоактивное фторирование можно осуществлять в "горячей камере" и/или путем применения модуля (обзор: Krasikowa, Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling (2006), в: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (ред.), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, p. 289-316), что позволяет осуществить автоматизированный или полуавтоматизированный синтез.

Другой подход представлен в качестве примера на схеме 3. Анилин 12 (ABCR) и альдегид 13 (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 2614-2617) подвергают реакции друг с другом с помощью реакции восстановительного аминирования, используя трис-(ацетокси)борогидрид натрия. Последующее ацетилирование неочищенного продукта приводит к получению желательного продукта 14. Бензиловый простой эфир 14 отщепляют с помощью методов, известных специалисту в данной области техники. Используют типичное гетерогенное каталитическое гидрирование с водородом и палладием на угле для получения фенола 15. Фенол 15 можно либо алкилировать с [ ¹⁸ F]-фторэтил бромидом (который образуется из 2-бромэтил трифлата (Bioorg. Med. Chem.; 11; 12; 2003; 2519-2528)), получая соединение 19. При алкилировании соединения 15 с 2-бензилоксиэтил бромидом, используя карбонат натрия в качестве основания в ацетонитриле, получают соединение 16. Соединение 15 также можно алкилировать с 1-фтор-2-йодэтаном или с 1-бром-2-фторэтаном. Продукт этого превращение представляет собой соответствующий ¹⁹ F эталонный стандарт 20 для опытов радиоактивного фторирования, используя мезилат 18. Мезилат 18 может быть получен из спирта 17 путем применения мезилхлорида и триэтиламина в дихлорметане. Гидрирование бензилового эфира 16 с водородом на палладии/угле в изопропаноле приводит к вышеуказанному спирту 17.

Схема 3

Аналогичные соединения, которые могут быть получены путем вышеописанных методов, представляют собой:

На схеме 4 показан другой подход для синтеза соединений формулы I.

Схема 4

Соединение 22 (схема 4) получают из 3-нитро-2-феноксипиридина путем окисления с трет-бутил гидропероксидом (например, Journal of Medicinal Chemistry; English; 50; 1; 2007; 2-5). Бромирование спирта 22 осуществляют с фосфорным трибромидом (например, Tetrahedron Letters; English; 32; 34; 1991; 4263-4266), получая соединение 23. Восстановление нитрогруппы соединения 23 осуществляют, используя железный порошок в кислоте (например, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas; 64; 1945; 102, 104).

При восстановительном аминировании (например, Journal of Organic Chemistry (2004), 69, 35) 2-метоксибензальдегида с анилином 24 получают амин 25, который можно ацетилировать, получая амид 26. При введении радиоактивного изотопа бромпиридина 26 с ¹⁸ F фторидом калия получают желательное соединение, меченное ¹⁸ F 27. Методики введения радиоактивной метки во фторпиридины известно специалистам в данной области техники (Dolle и др. (2006), в: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (ред), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg).

При нерадиоактивном фторировании соединения 26 с фторидом калия или тетрабутиламмониевым реагентом получают соответствующее ¹⁹ F эталонное соединение.

Соединения в соответствии с изобретением можно использовать в методах визуализации, диагностики и лечения нарушений центральной нервной системы и нейродегенеративных нарушений. Предпочтительным методом визуализации является PET. Нарушения центральной нервной системы или нейродегенеративные нарушения могут представлять собой, но не ограничиваясь только ими, болезнь Альцгеймера, деменцию, рассеянный склероз или боковой амиотрофический склероз.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. На схеме показаны пути синтеза соединений согласно изобретению.

Фиг. 1.1. Поглощение и элиминирование [ ¹⁸ F]-радиоактивности в крови и головном мозге на протяжении времени после внутривенной инъекции [ ¹⁸ F]-2d нормальным мышам (n=3 на момент времени).

Фиг. 1.2. Поглощение и элиминирование [ ¹⁸ F]-радиоактивности в крови и головном мозге на протяжении времени после внутривенной инъекции [ ¹⁸ F]-5d нормальным мышам (n=3 на момент времени).

Фиг. 2. Соотношение поглощения в головном мозге у мышей в течение 2-30 мин (процент поглощения инъецированной дозы на 1 г ткани (% ID/г)) соединения 21 по сравнению с FEDAA (3) и DPA-714. Более высокое соотношение обозначает лучшее соотношение сигнала к фону.

Фиг. 2.1. Ex vivo ауторадиография поперечных срезов головного мозга крыс, обработанных каиновой кислотой на моделях крыс и соответствующих ложных контролей через 30 мин после инъекции [ ¹⁸ F]-2d (A-C).

Активированную микроглию визуализировали на идентичных срезах с последующей иммуногистохимией, используя Ох-42 антитело (D-I). Крыс, обработанных каиновой кислотой (А), сравнивали с ложно обработанными крысами (С). Отмечали интенсивность сигнала в участке гиппокампа, что, как известно, подвергается влиянию на этой модели. У крыс, обработанных каиновой кислотой, совместная инъекция [ ¹⁹ F]-2e блокирует эти сигналы (В). Прямоугольники имеют размер 1000 мкм (D, F, Н) и 100 мкм (E, G, I). Срезы расположены на -3,1 мм брегмы. Участки, представляющие интерес для количественной оценки и расчета соответствующего отношения гиппокамп/мозжечок, обозначены пунктирными кругами.

Фиг. 2.2. Ex vivo ауторадиография поперечных срезов головного мозга крыс, обработанных каиновой кислотой у крыс и соответствующих ложных контролей через 30 мин после инъекции [ ¹⁸ F]-5d (A-C).

Активированную микроглию визуализировали на идентичных срезах с последующей иммуногистохимией, используя Ох-42 антитело (D-I). Крыс, обработанных каиновой кислотой (А), сравнивали с ложно обработанными крысами (С). Отмечали интенсивность сигнала в участке гиппокампа, что, как известно, подвергается влиянию на этой модели. У крыс, обработанных каиновой кислотой, совместная инъекция [ ¹⁹ F]-5е блокирует эти сигналы (В). Прямоугольники имеют размер 1000 мкм (D, F, Н) и 100 мкм (E, G, I). Срезы расположены на -3,1 мм брегмы. Участки, представляющие интерес для количественной оценки и расчета соответствующего отношения гиппокамп/мозжечок, обозначены пунктирными кругами.

Фиг. 3. Отношение сигнал/фон, выраженное в виде соотношения гиппокамп/мозжечок, рассчитывали согласно определенным количественным сигналам ex vivo ауторадиографии со срезов головного мозга крыс, обработанных каиновой кислотой.

Экспериментальный раздел

Общие процедуры.

А. Фторирование с нерадиоактивным [ ¹⁹ F]-фторидом.

К раствору 1 экв. исходного вещества в ацетонитриле (2 мл/экв.) добавляли 1,1 экв. фторида калия и Kryptofix (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали под воздействием микроволн (130 °С, 15 мин) и снова охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разводили с помощью 10 мл простого диэтилового эфира и 10 мл воды. Органическую фазу отделяли. Водную фазу три раза экстрагировали с помощью 10 мл простого диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором и высушивали с помощью сульфата магния. Растворитель упаривали и остаток очищали путем колоночной хроматографии с градиентом этилацетат-гексан.

В. Фторирование с радиоактивным [ ¹⁸ F]-фторидом.

Водный [ ¹⁸ F]-фторид (0,1-5 ГБк) улавливали на QMA картридже и элюировали с помощью 5 мг K2,2,2 в 0,95 мл MeCN +1 мг K ₂ CO ₃ в 50 мкл воды в сосуд Wheaton (5 мл). Растворитель удаляли путем нагревания при 120 °С в течение 10 мин в потоке азота. Добавляли безводный MeCN (1 мл) и упаривали, как описано выше. Эту стадию повторяли три раза. Добавляли раствор исходного вещества (1 мг) в 300 мкл безводного ДМФА. После нагревания при 120 °С в течение 10 мин неочищенную реакционную смесь анализировали, используя аналитическую ВЭЖХ: АСЕ3-С18 50 ×4,6 мм; градиент растворителей: начало 5% ацетонитрил - 95% ацетонитрил в воде в течение 7 мин, поток: 2 мл/мин. Желательный ¹⁸ F-меченый продукт подтверждали путем совместной инъекции с соответствующим нерадиоактивным ¹⁹ F фтор-стандартом при аналитической ВЭЖХ. Неочищенный продукт предварительно очищали с помощью С18 SPE картриджа и (50-2500 МБк) этого предварительно очищенного продукта очищали путем препаративной ВЭЖХ: АСЕ 5-C18-HL 250 ×10 мм; 62% изократический ацетонитрил в воде 25 мин, поток: 3 мл/мин. Желательный продукт подтверждали (30-2000 МБк), что снова подтверждали путем совместной инъекции с нерадиоактивным ¹⁹ F-фтор стандартом при аналитической ВЭЖХ. Образец разводили с помощью 60 мл воды и иммобилизировали на Chromafix C18 (S) картридже, который промывали 5 мл воды и элюировали с помощью 1 мл этанола для доставки 20-1800 МБк продукта в 1000 мкл EtOH.

Н. Алкилирование фенолов.

К перемешиваемому раствору 1 экв. исходного вещества (производное фенола) и 1,5 экв. карбоната калия в диметилформамиде 3 мл/1 экв. добавляли 2,5 ммоль алкилирующего средства. Реакционную смесь нагревали при 70 °С в течение 6 ч или под воздействием микроволн до 110 °С в течение 15 мин. Растворитель реакционной смеси упаривали. Добавляли воду и метил трет-бутиловый эфир. Органическую фазу отделяли. Водную фазу три раза экстрагировали с помощью метил трет-бутилового эфира диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промывали водой, соляным раствором и высушивали с помощью сульфата магния. Растворитель упаривали и остаток очищали путем колоночной хроматографии с градиентом этилацетат-гексан.

I. Превращение спирта в соответствующий О-сульфонат.

К раствору 1 экв. исходного вещества и 1,5 экв. диизопропилэтиламина в 3 мл/ммоль дихлорметана добавляли 1,3 экв. мезил хлорида в небольшом количестве дихлорметана по каплям при -10 °С. Перемешиваемую реакционную смесь нагревали в течение 4,5 ч до комнатной температуры и разводили дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и соляным раствором. Органическую фазу высушивали с помощью сульфата магния. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния (градиент этилацетат-гексан).

K. Превращение спирта в соответствующий О-сульфонат (версия 2).

К раствору 1 экв. исходного вещества в дихлорметане (1,4 мл/экв.) и пиридине (1,4 мл/экв.) пиридин добавляли (1,1 экв.) арил сульфонил хлорид в дихлорметане (1 мл/экв.) по каплям при -10 °С. Перемешиваемую реакционную смесь нагревали в течение 4,5 ч до комнатной температуры и разводили дихлорметаном. Органическую фазу промывали 0,25н. серной кислотой (три раза), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и соляным раствором. Органическую фазу высушивали с помощью сульфата магния. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния (градиент этилацетат-гексан).

L(1). Гетерогенное гидрирование.

К перемешиваемому раствору около 20-50 мг палладия на угле (10%)) изопропанол (8 мл на 1 ммоль исходного вещества) бензиловый эфир (эдукт) добавляли в небольшом количестве изопропанол. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16-20 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с градиентом этилацетат-гексан.

L(2). Гидрирование с железом.

К перемешиваемому раствору 1 экв. исходного вещества (нитропроизводное) и 5 экв. железного порошка в этаноле (~86 экв) добавляли 1 мл/экв. HCl (37% водный раствор). Раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор охлаждали до 0 °С. По каплям добавляли 1н. NaOH (40 мл/ммоль исходного вещества). Добавляли дихлорметан и соляной раствор. Органическую фазу отделяли. Водный раствор мгновенно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором и высушивали с помощью сульфата магния. Растворитель упаривали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии с градиентом этилацетат-гексан.

W. Восстановительное аминирование и последующее ацетилирование.

Перемешиваемый раствор альдегида (1 экв.) и амина (1 экв.) в 60 мл дихлорэтана (рН 5) доводили с помощью ледяной уксусной кислоты до рН 5. К этому раствору добавляли 70 ммоль трис-ацетоксигидроборана натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и разводили с помощью 5 мл воды. Значение рН устанавливали с помощью водного раствора гидроксида натрия на рН 8-9. Смесь три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали водой и соляным раствором и высушивали с помощью сульфата магния. Желательный неочищенный продукт получали после упаривания. Неочищенный продукт разводили в безводном пиридине (1,3 мл/ммоль исходного вещества) и охлаждали до 0 °С. К перемешиваемому раствору добавляли 1,25 экв. уксусного ангидрида по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и упаривали до трети его объема и разводили дихлорметаном (2 мл/ммоль) и водой (2 мл/ммоль). Водную фазу три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором и высушивали с помощью сульфата магния. Растворитель упаривали и остаток очищали путем колоночной хроматографии с градиентом этилацетат-гексан.

Z. Снятие защиты ТНР эфира.

0,15 экв. PPTS добавляли к раствору 1 экв. тетрагидропиранильного эфира в 7 мл/ммоль метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и вливали к перемешиваемому раствору смеси воды со льдом и трет-бутилметилового эфира. Органическую фазу отделяли. Водную фазу три раза экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические фазы промывали разведенным гидрокарбонатом натрия, соляным раствором и высушивали с помощью сульфата магния. Растворитель упаривали и остаток очищали путем колоночной хроматографии с градиентом этилацетат-гексан.

Пример 1.

а) Синтез N-{2-[2-(бензилокси)этокси]-5-метоксибензил}-N-[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (1а).

4,1 г (20 ммоль) 2-(4-фторфенокси)пиридин-3-амина (Helv. Chim. Acta; 48; 1965; 336-347) и 5,7 г (20 ммоль) 2-[2-(бензилокси)этокси]-5-метоксибензальдегида (ЕР 1894915 А1) превращали в соответствии с общей методикой W. Желательный продукт получали в количественном выходе.

MS-ESI: 517 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 69,75%	Н 5,66%	N 5,42%
Обнаружено:	С 69,72%	Н 5,67%	N 5,40%

b) Синтез N-[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-N-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензил]ацетамида (1b).

Желательный продукт 1b (1,15 г) получали из 1а (1,67 г, 3,23 ммоль) в соответствии с общей методикой "L" с 83% выходом.

MS-ESI:427(M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 64,78%	Н 5,44%	N 6,57%
Обнаружено:	С 64,75%	Н 5,45%	N 6,56%

c) Синтез 2-[2-({ацетил[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфоната (1с).

Желательный продукт 1с получали с 97% выходом (350 мг) из 1b (300 мг, 0,7 ммоль) в соответствии с общей методикой "I".

MS-ESI:505 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 57,13%	Н 4,99%	N 5,55%
Обнаружено:	С 57,14%	Н 5,00%	N 5,56%

d) Синтез N-[2-(2-[ ¹⁸ F]-фторэтокси)-5-метоксибензил]-N-[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (1d).

Желательный продукт (1d) получали из (1с) в соответствии с общей методикой "В".

e) Синтез 2-(2-фторэтокси)-5-метоксибензальдегида (1е)/

Желательный продукт 1е получали в соответствии с общей методикой "Н" с 82% выходом (82 ммоль) из 100 ммоль 2-гидрокси-5-метоксибензальдегида (Aldrich) и 250 ммоль 1-бром-2-фторэтана (Aldrich).

MS-ESI:199 (М ⁺ +1, 100) (Aldrich).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 60,60%	Н 5,44%	N 5,59%
Обнаружено:	С 60,61%	Н 5,45%	N 5,59%

f) Синтез N-[2-(2-фторэтокси)-5-метоксибензил]-N-[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (1f) (эталонный стандарт).

Желательный продукт 1f получали из 1,51 ммоль (309 мг) 2-(4-фторфенокси)пиридин-3-амина (Helv. Chim. Acta; 48; 1965; 336-347) и 1,51 ммоль (300 мг) 1е с 88,2% выходом (572 мг) в соответствии с общей методикой "W".

MS-ESI:429 (М ⁺ +1, 100) (Aldrich).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 64,48%	Н 5,18%	N 6,54%
Обнаружено:	С 64,46%	Н 5,19%	N 6,54%

Пример 2.

а) Синтез N-[2-(4-метоксифенокси)пиридин-3-ил]-N-{5-метокси-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензил}ацетамида (2а).

Желательный продукт 2а получали из 463 мг 5-метокси-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензальдегида (ЕР 1894915 А1) и 340 мг 2-(4-метоксифенокси)пиридин-3-амина (J. Org. Chem.; 60; 16; 1995; 4991-4994) с 55% выходом в соответствии с общей методикой "W".

MS-ESI:523 (М ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 66,65%	Н 6,56%	N 5,36%
Обнаружено:	С 66,63%	Н 6,57%	N 5,35%

b) Синтез N-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензил]-N-[2-(4-метоксифенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (2b).

Желательный продукт 2b получали с 73% выходом (265 мг) из 2а (432 мг, 0,83 ммоль) в соответствии с общей методикой "Z".

MS-ESI:439 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 65,74%	Н 5,98%	N 6,39%
Обнаружено:	С 65,73%	Н 5,97%	N 6,39%

c) Синтез 2-[2-({ацетил[2-(4-метоксифенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфоната (2с).

Желательный продукт 2с получали с 96% выходом (289 мг) из 2b (256 мг, 0,58 ммоль) в соответствии с общей методикой "I".

MS-ESI:517 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 58,13%	Н 5,46%	N 5,42%
Обнаружено:	С 58,16%	Н 5,47%	N 5,41%

d) Синтез N-[2-(2-[ ¹⁸ F]-фторэтокси)-5-метоксибензил]-N-[2-(4-метоксифенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (2d).

Желательный продукт 2d получали из 2с в соответствии с общей методикой "В".

e) Синтез N-[2-(2-фторэтокси)-5-метоксибензил]-N-[2-(4-метоксифенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (2е).

Желательный продукт 2е получали из 0,3 ммоль (64,3 мг) 2-(4-метоксифенокси)пиридин-3-амина (J. Org. Chem.; 60; 16; 1995; 4991-4994) и 58,9 мг (0,3 ммоль) 1е с 76% выходом (100 мг) в соответствии с общей методикой "W".

MS-ESI:441 (М ⁺ +1, 100) (Aldrich).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 65,44%	Н 5,72%	N 6,36%
Обнаружено:	С 65,42%	Н 5,71%	N 6,37%

Пример 3.

a) Синтез N-[2-(4-йодфенокси)пиридин-3-ил]-N-{5-метокси-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензил}ацетамида (3а).

Желательный продукт 3а получали из 449 мг 5-метокси-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензальдегида (ЕР 1894915 А1) и 500 мг 2-(4-йодфенокси)пиридин-3-амина (J. Chem. Soc. (1931), 529, 533) с 75% выходом (747 мг) в соответствии с общей методикой "W".

MS-ESI:619 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 54,38%	Н 5,05%	N 4,53%
Обнаружено:	С 54,38%	Н 5,05%	N 4,53%

b) N-[2-(2-Гидроксиэтокси)-5-метоксибензил]-N-[2-(4-йодфенокси)пиридин-3-ил]ацетамид (3b).

Желательный продукт 3b получали с 75% выходом (459 мг) из 3а (707 мг, 1,14 ммоль) в соответствии с общей методикой "Z".

MS-ESI:535 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 51,70%	Н 4,34%	N 5,24%
Обнаружено:	С 51,72%	Н 4,35%	N 5,23%

c) Синтез 2-[2-({ацетил[2-(4-йодфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфоната.

Желательный продукт 3с получали с 96% выходом (494 мг) из 3b (431 мг, 0,81 ммоль) в соответствии с общей методикой "I".

MS-ESI:613 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 47,07%	Н 4,11%	N 4,57%
Обнаружено:	С 47,10%	Н 4,12%	N 4,56%

d) Синтез N-[2-([ ¹⁸ F]-2-фторэтокси)-5-метоксибензил]-N-[2-(4-йодфенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (3d).

Желательный продукт 3d получали из 3с в соответствии с общей методикой "В".

e) Синтез N-[2-(2-фторэтокси)-5-метоксибензил]-N-[2-(4-йодфенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (3е).

Желательный продукт 3е получали из 0,23 ммоль (71 мг) 2-(4-йодфенокси)пиридин-3-амина (J. Chem. Soc. (1931), 529, 533) и 45,1 мг (0,23 ммоль) 1е с 37% выходом (37,2 мг) в соответствии с общей методикой "W".

MS-ESI:537 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 51,51%	Н 4,13%	N 5,22%
Обнаружено:	С 51,53%	Н 4,14%	N 5,21%

Пример 4.

а) Синтез N-[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]-N-{5-метокси-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензил}ацетамида (4а).

Желательный продукт 4а получали из 0,25 г (1,22 ммоль) 2-(4-фторфенокси)пиридин-3-амина (ABCR) и 342 мг (1,17 ммоль) 5-метокси-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензальдегида (ЕР 1894915 А1) с 66% выходом (412 мг) в соответствии с общей методикой "W".

MS-ESI:511 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 65,87%	Н 6,12%	N 5,49%
Обнаружено:	С 65,85%	Н 6,11%	N 5,49%

b) Синтез N-[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]-N-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензил]ацетамида (4b).

Желательный продукт 4b получали с 84% выходом (140 мг) из 4а (200 мг, 0,39 ммоль) в соответствии с общей методикой "Z".

MS-ESI:427 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 65,87%	Н 6,12%	N 5,49%
Обнаружено:	С 65,85%	Н 6,11%	N 5,49%

c) Синтез 2-[2-({ацетил[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфоната (4с).

Желательный продукт 4с получали с 71% выходом (102 мг) из 4b (122 мг, 0,29 ммоль) в соответствии с общей методикой "I".

MS-ESI:505 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 57,13%	Н 4,99%	N 5,55%
Обнаружено:	С 57,15%	Н 5,00%	N 5,56%

d) Синтез N-[2-(2-[ ¹⁸ F]-фторэтокси)-5-метоксибензил]-N-[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (4d).

Желательный продукт 4d получали из 4с в соответствии с общей методикой "В".

e) Синтез N-[2-(2-фторэтокси)-5-метоксибензил]-N-[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (4е).

Желательный продукт 4е получали из 103 мг (0,5 ммоль) 2-(4-фторфенокси)пиридин-3-амина (ABCR) и 100 мг (0,5 ммоль) 1е с 74% выходом (159 мг) в соответствии с общей методикой "W".

MS-ESI:429 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 64,48%	Н 5,18%	N 6,54%
Обнаружено:	С 64,47%	Н 5,19%	N 6,53%

Пример 5.

а) Синтез N-[2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил]-N-{5-метокси-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензил}ацетамида (5а).

250 мг (1,17 мг) 2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-амина (ABCR) и 327 мг (1,17 мг) 5-метокси-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензальдегида (ЕР 1894915 А1) превращали в соответствии с общей методикой "W". Желательный продукт 5а (442 мг) получали с 73% выходом.

MS-ESI:621 (М ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 69,21%	Н 6,97%	N 5,38%
Обнаружено:	С 69,20%	Н 6,98%	N 5,37%

b) Синтез N-[2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил]-N-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензил]ацетамида (5b).

Желательный продукт 5b получали с 73% выходом (122 мг) из 5а (200 мг, 0,38 ммоль) в соответствии с общей методикой "Z".

MS-ESI:437 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 68,79%	Н 6,47%	N 6,42%
Обнаружено:	С 68,77%	Н 6,46%	N 6,43%

c) Синтез 2-[2-({ацетил[2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфоната (5с).

Желательный продукт 5с получали с 60% выходом (74 мг) из 4b (105 мг, 0,24 ммоль) в соответствии с общей методикой "I".

MS-ESI:515 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 60,69%	Н 5,88%	N 5,44%
Обнаружено:	С 60,68%	Н 5,89%	N 5,43%

d) Синтез N-[2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил]-N-[2-(2-[ ¹⁸ F]-фторэтокси)-5-метоксибензил]ацетамида (5d).

Желательный продукт 5d получали из 5с в соответствии с общей методикой "В".

e) Синтез N-[2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-ил]-N-[2-(2-фторэтокси)-5-метоксибензил]ацетамида (5е)

Желательный продукт 5е получали из 108 мг (0,5 мг) 2-(2,3-диметилфенокси)пиридин-3-амина (ABCR) и 100 мг (0,5 ммоль) 1е с 17% выходом (38 мг) в соответствии с общей методикой "W".

MS-ESI:439 (M ⁺ +1, 100) (Aldrich).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 68,48%	Н 6,21%	N 6,39%
Обнаружено:	С 68,46%	Н 6,22%	N 6,38%

Пример 6.

a) Синтез N-({5-метокси-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензил}-N-(2-феноксипиридин-3-ил)ацетамида (6а).

244 мг (1,31ммоль) 2-(фенокси)пиридин-3-амина (J. Med. Chem. (2002), 45, 23, 5182) и 367 мг (1,31 ммоль) 5-метокси-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]бензальдегида (ЕР 1894915 А1) превращали в соответствии с общей методикой "W". Желательный продукт 6а получали с 50% выходом (322 мг; 648 мкмоль).

MS-ESI:492 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 68,28%	Н 6,55%	N 5,69%
Обнаружено:	С 68,27%	Н 6,56%	N 5,68%

b) Синтез N-[2-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензил]-N-(2-феноксипиридин-3-ил)ацетамида (6b).

Желательный продукт 6b (438 мкмоль; 179 мг) получали с 73% выходом из 6а (295 мг, 0,6 ммоль) в соответствии с общей методикой "Z".

MS-ESI:409 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 67,63%	Н 5,92%	N 6,86%
Обнаружено:	С 67,62%	Н 5,93%	N 6,85%

c) Синтез 2-(2-{[ацетил(2-феноксипиридин-3-ил)амино]метил}-4-метоксифенокси)этил метансульфоната (6с).

Желательный продукт 6с получали с 94% выходом (146 мг, 0,3 ммоль) из 6b (130 мг, 0,32 ммоль) в соответствии с общей методикой "I".

MS-ESI:487 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 59,25%	Н 5,39%	N 5,76%
Обнаружено:	С 59,27%	Н 5,40%	N 5,77%

d) Синтез N-[2-([ ¹⁸ F]-2-фторэтокси)-5-метоксибензил]-N-(2-феноксипиридин-3-ил)ацетамида (6d).

Желательный продукт 6d получали из 6с в соответствии с общей методикой "В".

e) Синтез N-[2-(2-фторэтокси)-5-метоксибензил]-N-(2-феноксипиридин-3-ил)ацетамида (6е).

Желательный продукт 6e получали из 244 мг (1,31 ммоль) 2-(фенокси)пиридин-3-амина (J. Med. Chem. (2002), 45, 23, 5182) и 260 мг (1,31 ммоль) 1е с 82% выходом (442 мг) в соответствии с общей методикой "W".

MS-ESI:411 (М ⁺ +1, 100) (Aldrich).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 67,31%	Н 5,65%	N 6,83%
Обнаружено:	С 67,30%	Н 5,66%	N 6,82%

Пример 7.

а) Синтез 2-[4-(2-тетрагидропиранилоксиэтокси)фенокси]-3-нитропиридина (7а).

Желательный продукт 7а синтезировали в соответствии с модифицированной процедурой Alsaidi и др. (Synthesis; 11; 1980; 921-924), используя 2-хлор-3-нитропиридин (Aldrich) и 4-(2-тетрагидропиранилоксиэтокси)фенол (J. Med. Chem. (1998), 41, 9, 1540-1554). Желательный продукт 7а получали с 76% выходом.

MS-ESI:361 (М ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 59,99%	Н 5,59%	N 7,77%
Обнаружено:	С 60,00%	Н 5,58%	N 7,75%

b) 2-[4-(2-Тетрагидропиранилоксиэтокси)фенокси]пиридин-3-иламин (7b).

Желательный продукт 7b (526 мг; 1,6 ммоль) получали из 7а (722 мг; 2,0 ммоль) в соответствии с общей методикой "L2".

MS-ESI:330 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 65,44%	Н 6,71%	N 8,48%
Обнаружено:	С 65,42%	Н 6,70%	N 8,47%

c) Синтез N-(2,5-диметоксибензил)-N-(2-{4-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]фенокси}пиридин-3-ил)пропанамида (7с).

MS-ESI:537 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 67,15%	Н 6,76%	N 5,22%
Обнаружено:	С 67,12%	Н 6,75%	N 5,21%

Желательный продукт 7с (436 мг) получали из 7b (1,21 ммоль; 400 мг) и 2,5-диметокси-бензальдегида (Aldrich) в соответствии с общей методикой "W", за исключением того, что использовали не уксусный ангидрид, а пропионил хлорид. Желательный продукт получали с 67% выходом (0,81 ммоль).

d) Синтез N-(2,5-диметоксибензил)-N-(2-{4-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]фенокси}пиридин-3-ил)пропанамида (7d).

Желательный продукт 7d получали с 75% выходом (0,49 ммоль; 221 мг) из 7с (350 мг, 0,65 ммоль) в соответствии с общей методикой "Z".

MS-ESI:453 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 66,36%	Н 6,24%	N 6,19%
Обнаружено:	С 66,36%	Н 6,24%	N 6,19%

e) Синтез 2-[4-({3-[(2,5-диметоксибензил)-(пропаноил)амино]пиридин-2-ил}окси)фенокси]этил 4-метилбензолсульфоната (7е).

MS-ESI:607 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 63,35%	Н 5,65%	N 4,62%
Обнаружено:	С 63,33%	Н 5,65%	N 4,63%

Желательный продукт 7е (0,26 ммоль; 158 мг) получали из 7d (0,33 ммоль, 150 мг) в соответствии с общей методикой "K" с 75% выходом.

f) Синтез N-(2,5-диметоксибензил)-N-{2-[4-(2-[ ¹⁸ F]-фторэтокси)фенокси]пиридин-3-ил}пропанамида (7f).

Желательный продукт 7f получали из 7е в соответствии с общей методикой "В".

г) Синтез N-(2,5-диметоксибензил)-N-{2-[4-(2-фторэтокси)фенокси]пиридин-3-ил}пропанамида (7g).

Желательный продукт 7g (48 мг; 0,106 ммоль) синтезировали из 7f (0,156 ммоль; 94 мг) в соответствии с общей методикой "А" с 68% выходом

MS-ESI:455 (M ⁺ +1, 100).

Элементный анализ:

Рассчитано:	С 66,07%	Н 5,99%	N 6,16%
Обнаружено:	С 66,07%	Н 5,99%	N 6,16%

Биология.

Задачей настоящего изобретения является обнаружение улучшенного ¹⁸ F-меченого соединения по сравнению с известными из уровня техники, которое можно использовать для определения активированной микроглии с помощью PET визуализации, нацеливая периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR), также известный как 18 кДа транслокаторный белок (TSPO). Как видно из данных, предоставленных в настоящем изобретении, соединения [ ¹⁸ F]-2d и [ ¹⁸ F]-5d неожиданно проявляют улучшенное отношение сигнал/фон при поражениях головного мозга, индуцированных каиновой кислотой, у крыс по сравнению с известными мечеными веществами [ ¹⁸ F]-FEDAA1106 (3) и [ ¹⁸ F]-DPA-714(1, 2).

Биораспределение [ ¹⁸ F]-2d и [ ¹⁸ F]-5d исследовали у здоровых самцов мышей NMRI (вес тела 28,3-35,6 г, n=3 животных на момент времени) через 2, 5, 30, 60 и 180/240 мин после внутривенной инъекции 0,264 МБк [ ¹⁸ F]-2d и 0,268 МБк [ ¹⁸ F]-5d на животное соответственно. В указанные периоды времени количественно собирали порции мочи и испражнений. В соответствующие периоды времени мышей умертвляли и ткани удаляли. [ ¹⁸ F]-радиоактивность анализировали на гамма-счетчике (табл. 1.1, 2.1 и 1.2, 2.2).

[ ¹⁸ F]-2d проявляет высокое исходное поглощение головным мозгом [ ¹⁸ F]-радиоактивности (1,37 ±0,04% инъецированной дозы/г через 2 мин после инъекции) и высокое исходное элиминирование около 72% радиоактивности из головного мозга через 30 мин после инъекции (0,37 ±0,04% инъецированной дозы/г; фиг. 1.1) с соотношением 2 мин/30 мин 3,7 (табл. 3). В целом, количество радиоактивности в крови и головном мозге снижается в течение исследуемого периода времени. Не было обнаружено релевантного поглощения радиоактивности костями (2,3% инъецированной дозы/г через 180 мин). Существенная радиоактивность накапливается в органах с известной конститутивной экспрессией PBR (например, легкие, сердце, надпочечники).

Экскреция радиоактивности в течение наблюдаемого периода времени главным образом осуществляется через мочу (моча 13,09 ±1,33% инъецированной дозы, испражнения 0,59 ±0,61% инъецированной дозы через 180 мин после инъекции) (табл. 1.1).

[ ¹⁸ F]-5d проявляет высокое исходное поглощение головным мозгом [ ¹⁸ F]-радиоактивности (1,61 ±0,23% инъецированной дозы/г через 2 мин после инъекции) и высокое исходное элиминирование около 73% радиоактивности из головного мозга 30 мин после инъекции (0,44 ±0,15% инъецированной дозы/г; фиг. 1.2) с соотношением 2 мин/30 мин 3,7 (табл. 3). В целом, количество радиоактивности в крови и головном мозге снижается в течение исследуемого периода времени. Не было обнаружено релевантного поглощения радиоактивности костями (2,6% инъецированной дозы/г через 240 мин). Существенная радиоактивность накапливается в органах с известной конститутивной экспрессией PBR (например, легкие, сердце, надпочечники).

Экскреция радиоактивности в течение наблюдаемого периода времени главным образом осуществляется через мочу (моча 15,24 ±1,25% инъецированной дозы, испражнения 0,74 ±1,01% инъецированной дозы через 240 мин после инъекции) (табл. 1.2).

Используя модель эпилепсии, индуцируемой каиновой кислотой у крыс, и соответствующие ложные контроли, визуализировали накопление [ ¹⁸ F]-2d и [ ¹⁸ F]-5d ex vivo. Вкратце, эпилепсия индуцируется у крыс путем введения каиновой кислоты внутрибрюшинно. На восьмой день после начала лечения с применением каиновой кислоты [ ¹⁸ F]-2d и [ ¹⁸ F]-5d инъецировали в хвостовую вену крыс и их ложно обработанные контроли (PBS вместо каиновой кислоты) в дозе 25,8-35,8 МБк (приблизительно 1,0 мкг) на крысу. Через 30 мин после внутривенной инъекции крыс умерщвляли, извлекали головной мозг, быстро замораживали и готовили срезы в поперечном направлении в криостате. Срезы подвергали воздействию в планшетах Phospholmager в течение ночи. Полученные ауторадиографические сигналы анализировали качественно и количественно (фиг. 2.1А и С, 2.2А и С). После воздействия, срезы иммуногистохимически окрашивали с помощью Ох-42 антитела (анти-CD11b/c) для подтверждения индуцированной каиновой кислоты активации микроглии (фиг. 2.1D и Н, 2.2D и Н). Сигналы, локализованные главным образом в участке гиппокампа, что наблюдали с помощью ауторадиографии у крыс, обработанных каиновой кислотой, соответствовали иммуногистохимическим сигналам (фиг. 2.1D-E и фиг. 2.2D-E). Для определения специфичности [ ¹⁸ F]-2d и [ ¹⁸ F]-5d связывания крысам, обработанным каиновой кислотой, совместно инъецировали [ ¹⁹ F]-2e и [ ¹⁹ F]-5e соответственно. У этих крыс получали существенно уменьшенный ауторадиографический сигнал в соответствующих участках головного мозга (фиг. 2.1В и 2.2В), тогда как активация микроглии может быть подтверждена в этих отделах головного мозга с помощью Ох-42 окрашивания (фиг. 2.1F-G и 2.2F-G). Ложно обработанные контроли получали только инъекции [ ¹⁸ F]-2d или [ ¹⁸ F]-5d, но у них не наблюдали существенных ауторадиографических сигналов в гиппокампе или любом другом участке головного мозга, несмотря на то, что эти участки характеризуются конститутивной PBR экспрессией (фиг. 2.1С и 2.2С). Иммуногистохимически подтверждали отсутствие активированной микроглии (фиг. 2.1H-I и 2.2H-I). Ауторадиографические сигналы в желудочках обусловлены известной конститутивной экспрессией PBR в эпендимных клетках и клетках хороидного сплетения.

Ауторадиографические сигналы измеряли количественно. Измеряли интенсивность сигнала в участке гиппокампа, представляющем интерес (ROI), и сравнивали с ROI в мозжечке, который использовали в качестве сравнительного участка. Отношение сигнал/фон экспрессировали в виде отношения гиппокамп/мозжечок (табл. 3, фиг. 3) и оно было более высоким для 5d (3,0 ±0,9) и 5е (5,6 ±1,8) по сравнению с [ ¹⁸ F]-FEDAA1106 (1,2 ±0,2) и [ ¹⁸ F]-DPA-714 (2,4 ±0,5).

Неожиданно, отношение сигнал/фон, индуцированное с помощью [ ¹⁸ F]-2d и [ ¹⁸ F]-5d, а также их элиминирование из головного мозга, превышало соответствующие значения известных субстанций [ ¹⁸ F]-FEDAA1106 (3) и [ ¹⁸ F]-DPA-714 (1, 2) (табл. 3), тогда как все четыре соединения являлись лигандами PBR с высокой аффинностью, которые не связываются с CBR (центральный бензодиазепиновый рецептор) (табл. 4).

Экскреция [ ¹⁸ F]-радиоактивности через мочу и испражнения после [ ¹⁸ F]-2d инъекции у нормальных мышей, определенная с помощью гамма-счетчика, выраженная в виде % инъецированной дозы, приведена в табл. 1.1.

Таблица 1.1

% инъецированной дозы (разложение скорректировано)

Экскреция [ ¹⁸ F]-радиоактивности через мочу и испражнения после [ ¹⁸ F]-5d инъекции у нормальных мышей, определенная с помощью гамма-счетчика, выраженная в виде % инъецированной дозы, приведена в табл. 1.2.

Таблица 1.2

% инъецированной дозы (разложение скорректировано)

Биораспределение [ ¹⁸ F]-радиоактивности в различные моменты времени после [ ¹⁸ F]-2d инъекции у нормальных мышей, определенное с помощью гамма-счетчика в соответствующих органах, выраженное в виде % инъецированной дозы/г (n=3 на момент времени), показано в табл. 2.1. Поглощение меченого вещества в различных органах согласуется с известной локальной конститутивной экспрессией PBR.

Таблица 2.1

% инъецированной дозы/г (разложение скорректировано)

Биораспределение [ ¹⁸ F]-радиоактивности в различные моменты времени после [ ¹⁸ F]-5d инъекции у нормальных мышей, определенное с помощью гамма-счетчика в соответствующих органах, выраженное в виде % инъецированной дозы/г (n=3 на момент времени), показано в табл. 2.2. Поглощение меченого вещества в различных органах согласуется с известной локальной конститутивной экспрессией PBR.

Таблица 2.2

% инъецированной дозы/г (разложение скорректировано)

Таблица 3

Сравнение различных параметров [18F]-2d, [18F]-5d, [18F]-FEDAA1106 (3) и [18F]-DPA-714 (1, 2)

Таблица 4

Сравнение различных параметров [19F]-2e, [19F]-5e, [19F]-FEDAA1106 и [19F]-DPA-714

В частности, изобретение относится к следующему.

1. Соединение формулы I

где R ¹ и R ² , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей (G ³ )арил, замещенный (G ³ )арил, (G ³ -(C ₁ -C ₈ )алкил)арил, (G ³ -(C ₁ -C ₈ )алкокси)арил, (G ³ -(C ₂ -C ₈ )алкинил)арил, (G ³ -(C ₂ -C ₈ )алкенил)арил, замещенный (G ³ -(C ₁ -C ₈ )алкил)арил, замещенный (G ³ -(C ₁ -C ₈ )алкокси)арил, замещенный (G ³ -(C ₂ -C ₈ )алкинил)арил и замещенный (О ³ -(C ₂ -C ₈ )алкенил)арил;

G ¹ , G ² и G ³ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород и L, при условии, что соединения формулы I содержат только один L;

L выбирают из группы, включающей R ³ , [ ¹⁸ F]-фтор и [ ¹⁹ F]-фтор;

R ³ представляет собой уходящую группу;

n представляет собой целое число от 0 до 6;

включая все изомерные формы указанного соединения, включая, но не ограничиваясь только ими, энантиомеры и диастереоизомеры, а также рацемические смеси, и любая его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс или пролекарство.

2. Соединение в соответствии с п.1, где R ³ выбирают из группы, включающей -I ⁺ (арил)(Х ^- ), -I ⁺ (гетероарил)(Х ^- ), нитро, -N ⁺ (Me) ₃ (X ^- ), галоген, в частности хлор, бром и йод, мезилокси, тозилокси, трифторметилсульфонилокси, нонафторбутилсульфонилокси, (4-бромфенил)сульфонилокси, (4-нитрофенил)сульфонилокси, (2-нитрофенил)сульфонилокси, (4-изопропилфенил)сульфонилокси, (2,4,6-триизопропилфенил)сульфонилокси, (2,4,6-триметилфенил)сульфонилокси, (4-трет-бутилфенил)сульфонилокси и (4-метоксифенил)сульфонилокси.

3. Соединение в соответствии с п.2, где X ^- выбирают из группы, включающей анион неорганической кислоты и анион органической кислоты.

4. Соединение в соответствии с любым из пп.1-3, где X ^- выбирают из группы, включающей CF ₃ S(O) ₂ O ^- , C ₄ F ₉ S(O) ₂ O ^- , CF ₃ COO ^- , H ₃ CCOO ^- , анион йодида, анион бромида, анион хлорида, анион перхлората (CLO ₄ ^- ) и анион фосфата.

5. Соединение в соответствии с любым из вышеприведенных пунктов, которое выбрано из группы, включающей

2-[2-({ацетил[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат; или

2-[2-({ацетил[2-(4-йодфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат; или

2-(2-{[ацетил(2-феноксипиридин-3-ил)амино]метил}-4-метоксифенокси)этил метансульфонат; или

2-[2-({ацетил[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат; или

2-[2-({ацетил[2-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат; или

2-[2-({ацетил[2-(4-метоксифенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат; или

3-[2-({ацетил[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензолсульфонат; или

3-[2-({ацетил[2-(4-йодфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензолсульфонат; или

3-[2-({ацетил[2-(фенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензолсульфонат; или

3-[2-({ацетил[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензолсульфонат; или

3-[2-({ацетил[2-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензолсульфонат; или

3-[2-({ацетил[2-(4-метоксифенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]пропил 4-метилбензолсульфонат

6. Соединение 2-[2-({ацетил[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат

7. Соединение 2-[2-({ацетил[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]амино}метил)-4-метоксифенокси]этил метансульфонат

8. Соединение в соответствии с любым из пп.1-4, где L не представляет собой фтор, в частности не представляет собой [ ¹⁸ F]-фтор и не представляет собой [ ¹⁹ F]-фтор.

9. Соединение в соответствии с любым из пп.1-4, где L представляет собой [ ¹⁸ F]-фтор или соединение в соответствии с пп.5, 6 или 7, где мезилоксигруппа и тозилоксигруппа заменены [ ¹⁸ F]-фтор.

10. Соединение в соответствии с любым из пп.1-4, где L представляет собой [ ¹⁹ F]-фтор или соединение в соответствии с пп.5, 6 или 7, где мезилоксигруппа и тозилоксигруппа заменены [ ¹⁹ F]-фтором.

11. Способ синтеза соединения, как определено в п.9 или 10, где соединение в соответствии с пп.1-8 подвергают реакции с F-фторирующим средством, где F = ¹⁸ F или ¹⁹ F.

12. Способ в соответствии с п.11, где указанное F-фторирующее средство представляет собой соединение, содержащее F-анионы, предпочтительно соединение выбирают из группы, включающей 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]-гексакозан KF, т.е. соль краун-эфира Kryptofix KF, KF, HF, KH F ₂ , CsF, NaF и соли тетраалкиламмония F, такие как [ ¹⁸ F]-фторид тетрабутиламмония, и где F = ¹⁸ F или ¹⁹ F.

13. Соединение формулы VI

где R ¹⁰ выбирают из группы, включающей (C ₁ -C ₆ )алкил и водород;

R ¹⁶ выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C ₁ -C ₅ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₂ -C ₅ )алкенил и (C ₁ -C ₅ )алкокси;

А ³ и А ⁴ являются одинаковыми или разными и имеют структуру (R ¹² )(R ⁴ )(R ⁵ )-фенил;

R ¹² выбирают из группы, включающей R ¹³ и водород;

R ¹³ представляет собой гидрокси при условии, что соединения формулы VI содержат только один R ¹³ .

R ⁴ и R ⁵ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C ₁ -C ₅ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₂ -C ₅ )алкенил и (C ₁ -C ₅ )алкокси;

включая все изомерные формы указанного соединения, включая, но не ограничиваясь только ими, энантиомеры и диастереоизомеры, а также рацемические смеси, и любая его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс или пролекарство.

14. Способ синтеза соединения, как определено в п.9 или 10, который включает следующие стадии:

F-фторирование соединения формулы V

с F-фторирующим средством, получая соединение формулы IV

замещение указанного соединения формулы IV с соединением формулы VI

где F представляет собой [ ¹⁸ F]-фтор или [ ¹⁹ F]-фтор;

а представляет собой целое число от 0 до 5;

В представляет собой уходящую группу;

R ¹⁰ выбирают из группы, включающей (С ₁ -С ₆ )алкил и водород;

R ¹⁶ выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C ₁ -C ₅ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₂ -C ₅ )алкенил и (C ₁ -C ₅ )алкокси;

А ³ и А ⁴ являются одинаковыми или разными и имеют структуру (R ¹² )(R ⁴ )(R ⁵ )-фенил;

R ¹² выбирают из группы, включающей R ¹³ и водород;

R ¹³ представляет собой гидрокси при условии, что соединения формулы VI содержат только один R ¹³ ;

R ⁴ и R ⁵ , независимо и индивидуально, в каждом случае выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, (C ₁ -C ₅ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₂ -C ₅ )алкенил и (C ₁ -C ₅ )алкокси;

включая все изомерные формы указанного соединения, включая, но не ограничиваясь только ими, энантиомеры и диастереоизомеры, а также рацемические смеси, и любая его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс или пролекарство;

указанное F-фторирующее средство имеет значения, указанные в п.10,

F = ¹⁸ F или ¹⁹ F.

15. Способ в соответствии с п.14, где В выбирают из группы, включающей йод, бром, хлор, мезилокси, тозилокси, трифторметилсульфонилокси и нонафторбутилсульфонилокси.

16. Композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из пп.1-10 и 13 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

17. Композиция в соответствии с п.16, где указанное соединение представляет собой соединение в соответствии с п.9.

18. Композиция в соответствии с п.16, где указанное соединение представляет собой соединение в соответствии с п.10.

19. Композиция в соответствии с п.16, где указанное соединение представляет собой соединение в соответствии с п.8.

20. Композиция в соответствии с п. 16, где указанное соединение представляет собой соединение в соответствии с п.13.

21. Соединение в соответствии с любым из пп.1-10, предпочтительно в соответствии с п.8, или 9, или 31, или 32 или композиция в соответствии с любым из пп.16-20 или 36 в качестве фармацевтического или диагностического средства или визуализирующего средства.

22. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-10, предпочтительно в соответствии с пп.9, 10, 31 или 32 или композиция в соответствии с любым из пп.16-19 или 20 для приготовления лекарственного средства для лечения, и/или диагностики, и/или визуализации заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).

23. Соединение в соответствии с п.9, 31 или 32 или композиция в соответствии с п.17 или 36 для применения в качестве диагностического средства или визуализирующего средства, в частности, для лечения заболеваний центральной нервной системы.

24. Набор, включающий запечатанный сосуд, содержащий заранее определенное количество соединения в соответствии с a) п.5 или п.8, b) п.13 или с) формулами V и VI, как определено в любом из пп.14, 15.

25. Способ обнаружения присутствия периферического бензодиазепинового рецептора (транслокаторного белка) в организме пациента, предпочтительно для визуализации заболевания центральной нервной системы у пациента, который включает

введение в организм пациента обнаруживаемого количества соединения в соответствии с пп.9, 32 или 33 или композиции в соответствии с п.17 или 36;

обнаружение указанного соединения или указанной композиции путем позитронно-эмиссионной томографии (PET).

Предпочтительными заболеваниями центральной нервной системы являются болезнь Альцгеймера, деменция, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз.

26. Способ лечения заболевания центральной нервной системы, который включает стадию введения пациенту подходящего количества соединения в соответствии с любым из п.1-10 и 13, предпочтительно в соответствии с п.9 или 10.

Предпочтительными заболеваниями центральной нервной системы являются болезнь Альцгеймера, деменция, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз.

27. Способ мониторинга терапевтического эффекта у пациента, пригодного для лечения нейродегенеративного нарушения, путем визуализации пациента, леченного с помощью средства, используя соединение в соответствии с пп.9, 32 или 33.

Способ визуализации предпочтительно представляет собой PET.

28. Способ мониторинга ответа на терапию у млекопитающего, имеющего нейродегенеративное нарушение, который включает следующие стадии:

a) визуализация млекопитающего, используя радиоактивно меченый лиганд периферического бензодиазепинового рецептора в соответствии с пп.9, 32 или 33;

b) введение млекопитающему, который в этом нуждается, по меньшей мере одного средства, пригодного для лечения нейродегенеративного заболевания;

c) визуализация млекопитающего со стадии b), используя соединение а);

d) сравнение уровня нейровоспаления ЦНС, используя сигналы, полученные путем отношения радиоактивно меченого лиганда периферического бензодиазепинового рецептора.

29. Способ в соответствии с п.25, где стадии а), b), и/или с) повторяют, при необходимости.

Нейродегенеративное нарушение по пп.26-28 предпочтительно выбирают из группы нарушений, включающей болезнь Альцгеймера, деменцию, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз.

30. Соединение по пп.9, 32 или 33 и родственные производные, где ¹⁸ F заменен йодом (например, ¹²³ I). Эти соединения пригодны в качестве визуализирующих средств для SPECT применений.

31. Применение соединений по п.27 в SPECT применениях.

32. Соединение в соответствии с п.9, которое имеет структуру

33. Соединение в соответствии с п.9, которое имеет структуру

34. Соединение в соответствии с пп.32 и 33 в качестве диагностического соединения.

35. Соединение в соответствии с пп.32 и 33 в качестве диагностического соединения, пригодного для PET визуализации болезни Альцгеймера.

36. Фармацевтическая или диагностическая композиция, содержащая соединение в соответствии с пп.32 и 33.

37. Диагностическая композиция в соответствии с п.36 для PET визуализации болезни Альцгеймера.

38. Набор, включающий запечатанный сосуд, содержащий соединение в соответствии с п.32 или 33.

39. Фармацевтическая или диагностическая композиция, содержащая соединение в соответствии с п.9.

40. Диагностическая композиция, которая содержит соединение в соответствии с п.9 для PET визуализации.

41. Диагностическая композиция в соответствии с п.40 для визуализации нервного заболевания или заболевания ЦНС.

42. Диагностическая композиция в соответствии с п.41, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

43. Способ синтеза соединения в соответствии с п.32 или 33, который включает стадии взаимодействия подходящей молекулы предшественника с ¹⁸ F-фторирующим средством.

44. Способ синтеза соединения в соответствии с п.33, который включает фторирование соединения, имеющего формулу

с подходящим ¹⁸ F-фторирующим средством.

Кроме того, соединения в соответствии с пп.9, 10, 31 или 32 или композиции в соответствии с п.17 или 36 пригодны для диагностики ревматоидного артрита. В предпочтительном варианте осуществления способ диагностики ревматоидного артрита представляет собой PET визуализацию.