Согласно настоящему изобретению описана новая фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая кветиапин и каррагинан.

[0001] Фармацевтическая композиция, содержащая кветиапин или его соль и лямбда-каррагинан.

[0002] Фармацевтическая композиция по п.1, в которой кветиапин находится в форме кветиапина гемифумарата.

[0003] Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-2, дополнительно содержащая органическую кислоту.

[0004] Фармацевтическая композиция по п.3, в которой органическая кислота выбрана из группы, включающей лимонную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, бензойную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и их смеси.

[0005] Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, дополнительно содержащая анионный полимер.

[0006] Фармацевтическая композиция по п.5, в которой анионный полимер выбран из группы, включающей ацетатфталат целлюлозы, сополимер метакриловой кислоты, ацетатсукцинат целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и/или смеси указанных веществ.

[0007] Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, дополнительно содержащая полиэтиленгликоль.

[0008] Фармацевтическая композиция по п.7, где полиэтиленгликоль обладает молекулярной массой в диапазоне от 4000 до 8000.

[0009] Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, дополнительно содержащая маннит.

[0010] Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, содержащая

[0011] Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая

[0012] Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, содержащая от 50 до 800 мг кветиапина в форме кветиапина гемифумарата.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей кветиапин и каррагинан.

Предшествующий уровень техники

Кветиапин представляет собой атипичное антипсихотическое средство с установленной эффективностью в лечении шизофрении, демонстрирует эффективность в лечении острой мании и депрессии, связанной с биполярным расстройством. Кветиапин либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с литием или дивалпрексом натрия (вальпроатом semisodium) в целом хорошо переносится и эффективен в уменьшении маниакальных симптомов у взрослых пациентов и пациентов подросткового возраста с острой биполярной манией и разрешен для применения у взрослых по данному показанию. В качестве монотерапии данное лекарственное средство также эффективно в уменьшении симптомов депрессии у пациентов с биполярной депрессией.

Кветиапин и его гемифумаратная соль впервые были описаны в ЕР 240228. Позже были опубликованы многие другие заявки на патент, относящиеся к кветиапину, такие как ЕР 282236, ЕР 907364, WO 9906381, ЕР 1218009, ЕР 1448169, ЕР 1482945, WO 2005028457, WO 2005041935, WO 2007036599, ЕР 1252151.

Каррагинан представляет собой гидроколлоид, полученный путем экстракции водой или водной щелочью из некоторых членов класса Rhodophyceae (красные морские водоросли). Каррагинан главным образом состоит из калиевых, натриевых, кальциевых, магниевых и аммониевых сульфатных эфиров галактозы и сополимеров 3,6-ангидрогалактозы. В указанном полимере данные гексозы поочередно связаны α-1,3 и β-1,4. Преобладающие сополимеры в указанном гидроколлоиде обозначаются каппа-, йота- и лямбда-каррагинан. Каппа-каррагинан представляет собой главными образом полимер с регулярным чередованием мономерных единиц D-галактоза-4-сульфата и 3,6-ангидро-D-галактозы. Йота- каррагинан является аналогичным за исключением того, что 3,6-ангидрогалактоза сульфатирована по 2 атому углерода. Между каппа-каррагинаном и йота-каррагинаном существует непрерывное множество промежуточных композиций, отличающихся по степени сульфатирования по 2 атому углерода. В лямбда-каррагинане чередующиеся мономерные звенья главным образом представляют собой D-галактоза-2-сульфат (1,3-связанный) и D-галактоза-2,6-дисульфат (1,4-связанный). Содержание сульфата эфира для каррагинана находится в диапазоне от 18 до 40%. Кроме того, он содержит неорганические соли, получаемые из морских водорослей и в результате процесса извлечения из экстракта. λ-Каррагинан (лямбда-каррагинан) представляет собой негелеобразующий полимер, содержащий около 35 мас.% сульфата эфира и не содержащий 3,6-ангидрогалактозу.

В WO 97/45124 описан состав кветиапина с замедленным высвобождением, содержащий гидрофильную матрицу, содержащую гелеобразующий агент. Недостатком указанной композиции является то, что уровень гелеобразования композиции и, таким образом, скорость ее растворения трудно контролировать, т.к. она также зависит от физиологических факторов.

WO 03/000293 относится к фармацевтическому составу для перорального введения, содержащему йота-каррагинан, один или несколько гелеобразующих полимеров и основной фармацевтически активный компонент. Фармацевтические составы, содержащие кветиапин, не описаны.

В WO 03/039516 описан способ улучшения растворения плохо диспергируемого лекарственного средства, например кветиапина фумарата, включающий смешивание указанного плохо диспергируемого лекарственного средства с флотирующим агентом и гранулирование смеси. В качестве флотирующих агентов приведены: нерастворимая в воде целлюлоза, альгинат натрия, альгинат пропиленгликоля, порошок трагаканта или ксантановая камедь.

Краткое описание графических материалов

Чертеж представляет собой профиль растворения кветиапина из таблеток согласно примеру 22.

Подробное описание изобретения

Задача, решаемая настоящим изобретением, заключается в обеспечении фармацевтической композиции, устраняющей вышеуказанные недостатки (т.е. сложность контроля скорости растворения из-за гелеобразующего агента, присутствующего в составе).

Настоящее изобретение описывает фармацевтическую композицию и способы ее получения, содержащую твердую матричную систему кветиапина или его соли и ненабухающий (т.е. негелеобразующий) агент, такой как негелеобразующий каррагинан. Композиция согласно настоящему изобретению способна пролонгировать высвобождение кветиапина из композиции по меньшей мере до 12 ч, предпочтительно по меньшей мере до 16 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере до 20 ч.

Предпочтительные воплощения настоящего изобретения описаны в зависимых пунктах формулы изобретения.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена способами, известными из существующего уровня техники, такими как прямое прессование порошкообразной смеси активного вещества и выбранных эксципиентов или прессование предварительно гранулированной порошкообразной смеси активного вещества и выбранных эксципиентов. Грануляцию можно осуществлять сухими способами, влажными способами или способами грануляции из расплава. Сухую грануляцию можно осуществлять способами, известными из уровня техники, такими как комкование или компактирование, при которых порошкообразную смесь лекарственного средства и выбранных эксципиентов прессуют с получением таблеток путем использования оборудования, такого как устройство для комкования или роликовый пресс, с последующим измельчением полученных комприматов в гранулят и возможно просеиванием указанного гранулята. Способы влажной грануляции можно осуществлять путем использования грануляторов, таких как гранулятор с малым усилием сдвига или большим усилием сдвига, или гранулятор с псевдоожиженным слоем, в которых агломерации частиц достигают путем добавления жидкости для грануляции, содержащей растворитель, выбранный из воды, органических растворителей, таких как спирты с одним-четырьмя атомами углерода, или кетоны, например, ацетон, или эфиры, например, этилацетат, или их смесь, в котором возможно могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы эксципиенты, выбранные из разбавителей, связующих веществ, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ, органических кислот. Грануляцию из горячего расплава можно осуществлять способами, известными из уровня техники, такими как экструзия горячего расплава или грануляция из расплава. Экструзию горячего расплава осуществляют путем экструзии нагретой смеси экструзионного полимера, активного вещества и необязательно других наполнителей, выбранных из каррагинана, анионного полимера, органической кислоты, разбавителя или смазывающего вещества, с последующим охлаждением, измельчением и возможно просеиванием полученного экструдата с получением гранулята с необходимым распределением частиц по размерам. Грануляцию из расплава можно осуществлять путем агломерации порошкообразной смеси активного вещества и наполнителей, выбранных из каррагинана, анионного полимера, органической кислоты, и возможно других эксципиентов, выбранных из разбавителей, антиоксидантов или поверхностно-активных веществ, с расплавленным связующим веществом с температурой плавления ниже 130 °С, предпочтительно ниже 100 °С и наиболее предпочтительно ниже 80 °С способами, известными из уровня техники, такими как грануляция из расплава в грануляторах с большим усилием сдвига или в грануляторах с псевдоожиженным слоем.

Предпочтительно, каррагинан представляет собой лямбда-каррагинан, а кветиапин предпочтительно находится в форме кветиапина гемифумарата. Более предпочтительно, кветиапина гемифумарат представляет собой кветиапина гемифумарат формы I, как определено в WO 03/080065.

Активный компонент предпочтительно используют в форме порошка, обладающего средним размером частиц от 5 до 300 мкм.

Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат от 10 до 80 мас.%, более предпочтительно от 25 до 55 мас.% и наиболее предпочтительно от 30 до 45 мас.% кветиапина. Например, композиции могут содержать 50, 150, 200, 300, 400, 600 или 800 мг кветиапина. Наиболее предпочтительными являются композиции, содержащие 200 или 400 мг кветиапина, предпочтительно в форме кветиапина гемифумарата.

Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат от 5 до 80 мас.%, предпочтительно от 15 до 65 мас.% и наиболее предпочтительно от 20 до 55 мас.% негелеобразующего каррагинана, предпочтительно лямбда-каррагинана.

Если не указано иное, все проценты, приведенные в настоящем описании, представляют собой массовые проценты (мас.%) и основаны на общей массе композиции.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены в разных лекарственных формах, таких как таблетки или капсулы. Предпочтительно, композиция согласно настоящему изобретению находится в форме таблеток, которые могут быть изготовлены путем прямого прессования или гранулирования. Вода, органические растворители, смешивающиеся с водой, такие как этанол, изопропанол, метанол, ацетон или их смесь, могут быть использованы в качестве жидкости для грануляции.

В композиции могут быть использованы дополнительные наполнители, выбранные из разбавителей, связующих веществ, модификаторов скорости высвобождения лекарственного средства, разрыхлителей, веществ, способствующих скольжению, или смазывающих веществ.

Разбавители могут быть выбраны из водорастворимых разбавителей, таких как лактоза, маннит, декстран, или нерастворимых в воде разбавителей, таких как кристаллическая целлюлоза, наприме, микрокристаллическая целлюлоза, соли щелочно-земельных металлов и фосфорной кислоты, например, гидрофосфат кальция в безводном или гидратированном состоянии и т.д. Разбавители предпочтительно используют в диапазоне от 5 до 65 мас.%, более предпочтительно в диапазоне от 10 до 40 мас.% и наиболее более предпочтительно в диапазоне от 20 до 27 мас.%. Лактоза, в частности моногидрат альфа-лактозы, и маннит являются предпочтительными. Моногидрат альфа-лактозы коммерчески доступен под торговой маркой Tablettose ®.

Связующие вещества могут быть выбраны из негелеобразующих связующих веществ, таких как повидон с низкой молекулярной массой, например Повидон K12, K17, K25 и/или K30. Их используют предпочтительно в диапазоне от 1 до 5%.

Поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из анионных и/или неионных поверхностно-активных веществ, таких как додецилсульфат натрия.

Смазывающие вещества могут быть выбраны из стеаратов металлов, натрия крахмала фумарата, талька, бензоата натрия или смесей указанных веществ.

Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кветиапин или его соль, негелеобразующий каррагинан и органическую кислоту. Предпочтительно, каррагинан представляет собой лямбда-каррагинан, а кветиапин предпочтительно находится в форме кветиапина гемифумарата. Указанная органическая кислота может быть выбрана из группы, включающей лимонную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, бензойную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и/или их смеси. Также могут быть использованы соли данных кислот. Кислоты предпочтительно используют в количестве от 1 до 30 мас.%, более предпочтительно от 5 до 15 мас.%.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кветиапин или его соль, негелеобразующий каррагинан и анионный полимер. Предпочтительно, каррагинан представляет собой лямбда-каррагинан, а кветиапин предпочтительно находится в форме кветиапина гемифумарата. Анионные полимеры могут быть выбраны из группы, включающей ацетатфталат целлюлозы, такой как эфир целлюлозы С-А-Р Eastman; сополимер метакриловой кислоты, такой как виды Эудрагит L, Эудрагит S и Эудрагит FS; ацетатсукцинат целлюлозы, такой как ацетатсукцинат гипромеллозы (ГПМЦ) (HPMCAS, Aqoat ®); фталат поливинилацетата, такой как Sureteric; фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦФ), такой как ГПМЦФ-50, ГПМЦФ-55, и/или смеси указанных веществ. Предпочтительные анионные полимеры представляют собой полимеры ацетатсукцината ГПМЦ, такие как коммерческий доступный Aquoat (AS-HF, AS-MF, AS-LF, AS-HG, AS-MG, AS-LG), сополимеры метакриловая кислота-этилакрилат, такие как коммерчески доступный Эудрагит L100-55, и сополимер метакриловая кислота-метилметакрилат, такой как коммерчески доступный Эудрагит L100. Один или несколько анионных полимеров предпочтительно используют в количестве от 1 до 90 мас.%, более предпочтительно от 5 до 60 мас.% и наиболее предпочтительно от 10 до 35 мас.%.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кветиапин или его соль, негелеобразующий каррагинан и ПЭГ (полиэтиленгликоль). Предпочтительно, каррагинан представляет собой лямбда-каррагинан, а кветиапин предпочтительно находится в форме кветиапина гемифумарата. Предпочтительно, ПЭГ представляет собой ПЭГ с низкой ММ (молекулярной массой), более предпочтительно ПЭГ, обладающей средней ММ в диапазоне от 4,000 до 8,000 г/моль, такой как ПЭГ 4000 или ПЭГ 8000. Полиэтиленгликоль предпочтительно используют в количестве от 4 до 50 мас.%, более предпочтительно от 8 до 35 мас.% и наиболее предпочтительно от 12 до 24 мас.%.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кветиапин или его соль, негелеобразующий каррагинан и маннит. Предпочтительно, каррагинан представляет собой лямбда-каррагинан, а кветиапин предпочтительно находится в форме кветиапина гемифумарата.

Органическая кислота, анионный полимер, ПЭГ и/или маннит могут быть необязательно использованы вместе.

В соответствии с наиболее предпочтительным воплощением настоящего изобретения, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат:

от 25 до 55 мас.%, предпочтительно от 30 до 45 мас.% кветиапина предпочтительно в форме кветиапина гемифумарата,

от 15 до 65 мас.%, предпочтительно от 20 до 55 мас.% негелеобразующего каррагинана предпочтительно лямбда-каррагинана,

и необязательно от 0,5 до 2 мас.% смазывающего вещества, предпочтительно стеарата магния.

В соответствии с другим предпочтительным воплощением настоящего изобретения, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению дополнительно содержат:

от 10 до 40 мас.% разбавителя, предпочтительно лактозы, в частности моногидрата альфа-лактозы, маннита и/или дигидрата дикальцийфосфата, и/или

от 5 до 15 мас.% органической кислоты, предпочтительно лимонной кислоты и/или фумаровой кислоты, и/или

от 10 до 35 мас.% анионного полимера, в частности ацетатсукцината ГПМЦ, и/или сополимера метакриловой кислоты, и/или

от 12 до 24 мас.% полиэтиленгликоля, в частности полиэтиленгликоля, обладающего средней молекулярной массой 4,000.

Если фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению находится в форме таблетки, на указанную таблетку может быть необязательно нанесена пленочная оболочка, улучшающая внешний вид и физико-химические характеристики таблетки, не влияя на профиль высвобождения кветиапина. Например, подходящие агенты для нанесения покрытия могут быть выбраны из группы, включающей поливиниловый спирт (ПВС), покрытия на основе коповидона (Коллидон VA-64), покрытия на основе ГПМЦ (Opadry ®), натрийкарбоксиметилцеллюлоза, покрытия на основе блок-сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля и/или сополимеры метакрилата (Eudragit EPO). Указанные покрытия могут необязательно содержать дополнительные компоненты, такие как стабилизаторы, препятствующие прилипанию агенты, пластификаторы, пигменты и красители.

Лямбда-каррагинан может обладать средним размером частиц в диапазоне от 5 до 500 мкм. Органическая кислота может обладать средним размером частиц в диапазоне от 5 до 1000 мкм.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может находиться в форме круглых, капсулоподобных или овальных таблеток с максимальным диаметром в диапазоне от 8 до 16 мм, предпочтительно от 10 до 14 мм. Прочность матричных таблеток без оболочки на раздавливание может составлять от 80 до 200 Н, предпочтительно от 100 до 160 Н.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть упакована в подходящую первичную упаковку, такую как контейнеры из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с крышкой, такой как крышка из полипропилена (ПП), и с влагопоглотителем или без него, блистеры из алюминиевой фольги или блистеры из полихлортрифторэтилена (Aclar ®), или любую другую подходящую упаковку с низкой проницаемостью для водяного пара, такую как блистеры, изготовленные из многослойной полимерной фольги, в которой различные полимерные материалы комбинированы с получением одной фольги.

Кроме того, инертные газы, такие как азот, аргон или гелий, или вакуум могут быть использованы для обеспечения инертной атмосферы вокруг лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, в герметичной первичной упаковке. Термин "инертная атмосфера" согласно настоящему изобретению означает, что концентрация кислорода в атмосфере вокруг твердой лекарственной формы, такой как таблетка, содержащей кветиапин или его соль, упакованной в первичную упаковку, составляет менее 10 об.%, предпочтительно менее 5 об.% и наиболее предпочтительно менее 2 об.%. Концентрация кислорода в атмосфере, окружающей таблетку, может быть определена путем газовой хроматографии.

Настоящее изобретение проиллюстрировано со ссылкой на следующие примеры. Однако указанные примеры никоим образом не ограничивают объем формулы изобретения. Специалистам в данной области техники очевидно, что могут быть осуществлены различные модификации, касающиеся как материалов, так и способов, в рамках целей и интересов данного изобретения.

Примеры

Тестирования растворимости, как показано на фиг. 1, осуществляли с использованием аппарата 1 согласно Фармакопее США, корзинок со скоростью 100 об/мин, 900 мл фосфатного буфера с рН 6,8. Оценку растворения образцов путем ВЭЖХ осуществляли с использованием аналитической колонки Gemini C-18, 50 мм × 4,6 мм, 5 мкм. Используемые условия хроматографирования были следующими: детектирование при 250 нм, буфер подвижной фазы рН 9,0 (3,08 г CH ₃ COONH ₄ /1000 мл Н ₂ О, рН доводили до 9,0 триэтиламином C ₆ H ₁₅ N): CH ₃ CN = 50:50 (об.), поток 1,0 мл/мин, вводимый объем 10 мкл, температура колонки 30 °С.

Размер частиц кветиапина гемифумарата

В табл. 1 показано распределение частиц по размерам партий кветиапина гемифумарата, используемых в получении составов согласно настоящему изобретению. Кветиапина гемифумарат использовали в кристаллической форме I в соответствии с WO 03/080065.

Таблица 1

D[4,3]... среднеобъемный диаметр частиц (средний диаметр частиц).

D10... по меньшей мере 10% частиц обладают объемным диаметром меньше указанного значения.

D50... по меньшей мере 50% частиц обладают объемным диаметром меньше указанного значения.

D90... по меньшей мере 90% частиц обладают объемным диаметром меньше указанного значения.

Удельная площадь поверхности образцов составляла от 0,3 до 5 кв. м/г по данным 6-точечного метода БЭТ (Брунауэра, Эммета, Тейлора).

Средний диаметр частиц определяли методом рассеяния лазерного излучения с использованием устройства Malvern-Mastersizer MS 2000 с Изопар L (Isopar L) в качестве разбавляющей среды. Объемное распределение частиц по размерам определяют путем измерения углового распределения лазерного излучения, рассеянного гомогенной суспензией частиц.

Размер частиц фумаровой кислоты

В табл. 2 показано распределение частиц по размерам фумаровой кислоты, используемой в примерах согласно настоящему изобретению.

Таблица 2

Описания торговых наименований

Процедура для примеров 1-25:

а) Прямое прессование:

Смешивают наполнители. Добавляют активный компонент и смешивают с наполнителями. К полученной смеси добавляют стеарат магния, наконец, гомогенную смесь смешивают и прессуют на таблетировочной машине или

б) Влажная грануляция:

Смешивают наполнители за исключением стеарата магния. Добавляют активный компонент и смешивают с эксципиентами, и гранулируют с помощью жидкости для грануляции. К полученному грануляту добавляют стеарат магния, наконец, гомогенную смесь смешивают и прессуют на таблетировочной машине.

Пример 1

*... масса свободного основания кветиапина

Пример 2

*... масса свободного основания кветиапина

Пример 3

*... масса свободного основания кветиапина

Пример 4

... масса свободного основания кветиапина

Пример 5

Пример 6

Пример 7

Пример 8

Пример 9

Пример 10

Пример 11

Пример 12

Пример 13

Пример 14

Пример 15

Пример 17

Пример 19

Пример 20

Пример 21

Пример 22

Пример 23

Пример 24

Пример 25

Пример 26. Грануляция из расплава

Плавят ПЭГ 4000 и добавляют все остальные компоненты за исключением стеарата Mg и смешивают. Затем смесь охлаждают и пропускают через сито. К полученной смеси добавляют стеарат Mg, наконец, гомогенную смесь смешивают и прессуют на таблетировочной машине.