EA 018625B1 20130930 Номер и дата охранного документа EA201170829 20091216 Регистрационный номер и дата заявки EP08172202.7 20081218 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2009/067321 20091216 Номер международной заявки (PCT) WO2010/070008 20100624 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа EAb21309 Номер бюллетеня [RU] ЗАМЕЩЕННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ Название документа [8] C07D471/04, [8] A61K 31/4188, [8] A61P 25/28 Индексы МПК [BE] Гейсен Хенрикус Якобус Мария, [BE] Макдональд Грегор Джеймс, [BE] Бишофф Франсуа Поль, [ES] Тресадерн Гэри Джон, [ES] Трабанко-Суарес Андрес Авелино, [BE] Ван Брандт Свен Францискус Анна, [BE] Бертело Дидье Жан-Клод Сведения об авторах [US] ЯНССЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US), [GB] ЦЕЛЛЬЗОМ ЛИМИТИД (GB) Сведения о патентообладателях [US] ЯНССЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US), [GB] ЦЕЛЛЬЗОМ ЛИМИТИД (GB) Сведения о заявителях WO 2008137139 A WO 2008065199 A WO 2007131991 A1 Цитируемые документы
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000018625b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

Изобретение относится к новым замещенным бициклическим производным имидазола формулы (I), где R 0 , R 1 , R 3 , R 4 , X, A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , Y 1 , Y 2 и Y 3 имеют значения, определенные в формуле изобретения. Соединения согласно изобретению применимы в качестве модуляторов гамма-секретазы. Кроме того, изобретение относится к получению подобных новых соединений, фармацевтических композиций, содержащих указанное новое соединение в качестве активного ингредиента, а также к использованию указанных соединений в качестве лекарственного средства.


Формула

[0001] Соединение формулы (I)

[0002] Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (I-а)

[0003] Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

[0004] Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

[0005] Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

[0006] Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

[0007] Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где X является N, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или гидрат.

[0008] Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

[0009] Соединение по любому из пп.1 и 3-8, где

[0010] Соединение по п.1, где данное соединение представляет собой

[0011] Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10.

[0012] Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства.

[0013] Применение соединения по любому из пп.1-10 для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, черепно-мозговой травмы, незначительного ухудшения познавательной способности, старческой дряхлости, слабоумия, слабоумия с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктного слабоумия, синдрома Дауна, слабоумия, связанного с болезнью Паркинсона, и слабоумия, связанного с β-амилоидом.

[0014] Применение по п.13, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

[0015] Применение соединения по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для модулирования активности γ-секретазы.


Полный текст патента

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым замещенным бициклическим производным имидазола, применимым в качестве модуляторов γ-секретазы (GSM). Кроме того, изобретение относится к способам получения подобных новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение в качестве активного ингредиента, а также к использованию указанных композиций в качестве лекарственного средства.

Предшествующая область техники

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное нарушение, отмечаемое потерей памяти, познавательной способности и поведенческой стабильности. AD поражает 6-10% населения в возрасте свыше 65 лет и до 50% в возрасте свыше 85 лет. Она является основной причиной слабоумия и третьей основной причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. В настоящее время не существует эффективного лечения AD. Общая себестоимость в отношении AD в США превышает 100 биллионов долларов ежегодно.

У AD нет простой этиологии, однако ее связывают с определенными факторами риска, включающими (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травму головы; прочие факторы включают токсины окружающей среды и низкий уровень образования. Конкретные нейропаталогические поражения в лимбическом отделе и коре головного мозга включают внутриклеточные неврофибриллярные узлы, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточных отложений фибриллярных агрегатов белков бета-амилоида (амилоидные бляшки). Основным компонентом амилоидных бляшек являются бета-амилоидные (А-бета, Абета или А β) белки различной длины. Предполагают, что их вариант, представляющий собой A β1-42-белок (Абета-42), является основным агентом, вызывающим болезнь, который приводит к образованию амилоида. Другой вариант представляет собой A β1-40-белок (Абета-40). Амилоид-бета является протеолитическим продуктом белка-предшественника, белка-предшественника бета-амилоида (бета-APP или APP).

Семейные, аутосомно-доминантные формы с ранним началом AD связывались с миссенс-мутациями в белке-предшественнике β-амилоида (бета-APP или APP) и в белках презенилинах 1 и 2. У некоторых пациентов формы с поздним началом AD коррелировали со специфическим аллелем аполипопротеинового Е гена (ApoE) и, позднее, нахождением мутации в альфа-2-макроглобулине, которое может быть связано по меньшей мере с 30% популяции с AD. Несмотря на эту неоднородность, все формы AD проявляют похожие патологические данные исследований. Лучшие ключи к логическому терапевтическому подходу к AD дает генетический анализ. Все мутации, найденные к настоящему времени, касаются количественного или качественного производства амилоидогенных белков, известных как Абета-белки (А β), в особенности А β42, и дают весомое основание для "гипотезы амилоидного каскада" AD (Tanzi and Bertram, 2005, Cell, 120, 545). Вероятная связь между генерированием А β белка и патологией AD подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов образования А β и является весомым основанием для терапевтического подхода к модулированию уровней А β.

Высвобождение А β белков модулируется по меньшей мере двумя видами протеолитической активности, называемыми β- и γ-секретазой, расщепляющими N-конец (связь Met-Asp) и С-конец (остатки 37-42) А β белка соответственно. В секреторном пути есть свидетельство того, что β-секретаза расщепляет первой, приводя к секреции s-APP β (sP) и сохранению 11 кДа мембраносвязанного карбоксильного терминального фрагмента (CTF). Предполагается, что последний дает начало белкам А β после расщепления γ-секретазой. Количество более длинного изоформа, А β42, селективно увеличивается у пациентов, имеющих определенные мутации в конкретном белке (презенилине), и эти мутации коррелировали с ранним началом наследственной болезни Альцгеймера. Поэтому многие исследователи предполагают, что А β42 является основным виновником патогенеза болезни Альцгеймера.

Теперь стало ясно, что активность γ-секретазы нельзя приписать одному конкретному белку, но фактически она связана с совокупностью различных белков.

Активность γ-секретазы свойственна мультипротеиновому комплексу, содержащему по меньшей мере четыре компонента: гетеродимер презенилина (PS), никастрин, aph-1 и pen-2. Гетеродимер PS состоит из амино- и карбокситерминального PS фрагментов, образующихся в результате эндопротеолиза белка-предшественника. На поверхности этого гетеродимера находятся два аспартата каталитического сайта. Недавно было высказано предположение о том, что рецептором субстрата γ-секретазы служит никастрин. Функции других членов γ-секретазы неизвестны, но все они необходимы для активности (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research. 1(3): 175-181).

Таким образом, несмотря на то что молекулярный механизм второй стадии расщепления до сих пор оставался невыясненным, комплекс γ-секретазы стал одной из главных целей в поиске соединений для лечения болезни Альцгеймера.

Для нацеливания на γ-секретазу при болезни Альцгеймера предлагались различные стратегии, от нацеливания непосредственно на каталитический сайт, разработки субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов активности γ-секретазы (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, vol. 1, 1-6). Соответственно, было описано множество соединений, имеющих секретазы в качестве мишеней (Larner, 2004. Secretases as therapeutic targets in Alzheimer's disease: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents. 14, 1403-1420).

В самом деле, это открытие недавно было подтверждено биохимическими исследованиями, в которых было показано влияние некоторых NSAID на γ-секретазу (Weggen et al. (2001), Nature. 414, 6860, 212 и WO 01/78721 и US 2002/0128319; Morihara et al. (2002), J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003), J. Clin. Invest. 112, 440). Возможными ограничениями к использованию NSAID для предупреждения или лечения AD является их ингибирующая активность в отношении СОХ ферментов, которая может привести к нежелательным побочным эффектам, и их малое проникновение в ЦНС. (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720).

WO 2006/135667 относится, помимо прочего, к соединениям имидазопиридина, которые ингибируют активность фермента 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы I типа.

US 2008/0280948 Al относится к аминофенильным производным, которые являются модуляторами бета-амилоида.

WO 2008/137139 относится к гетероциклическим производным и их использованию в качестве модуляторов γ-секретазы.

WO 2004/110350 относится к арильным соединениям и их использованию для модулирования А β.

Имеется насущная необходимость в новых соединениях, которые модулируют активность γ-секретазы, открывая, таким образом, новые пути к лечению болезни Альцгеймера. Цель настоящего изобретения заключается в преодолении или улучшении по меньшей мере одного недостатка предшествующей области или в предоставлении применимой альтернативы. Соответственно, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении подобных новых соединений.

Сущность изобретения

Было найдено, что соединения настоящего изобретения применимы в качестве модуляторов γ-секретазы. Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции могут быть использованы для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

и их стереоизомерным формам,

где R 0 представляет собой водород, галоген или C 1-4 алкил;

R 1 представляет собой водород, С 1-4 алкил или галоген;

X представляет собой CR 7 или N, где R 7 является водородом или галогеном;

А 1 представляет собой CR 2 или N;

А 2 представляет собой CR 8 или N;

каждый из А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из А 1 , А 2 , А 3 и А 4 представляют собой N;

R 2 представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси;

R 8 представляет собой водород или галоген;

R 3 представляет собой водород; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, галоген, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, Ar, C 1-6 алкилокси, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; карбоксил, С 2-4 алкенил, NR 5 R 6 -карбонил; циклоС 3-7 алкил; Ar; тетрагидропиранил; C 1-6 алкилкарбонил; С 1-6 алкилоксикарбонил или Ar-O-CH 2 -;

где каждый А независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C 1-4 алкилокси, циано, NR 5 R 6 , морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C 1-4 алкилокси и NR 5 R 6 ; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С 1-4 алкилокси, циано, C 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

каждый R 5 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил, C 1-6 алкилкарбонил или C 1-4 алкилокси(CH 2 CH 2 O) n -CH 2 -карбонил;

n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

каждый R 6 независимо представляет собой водород или C 1-4 алкил;

R 4 представляет собой водород; циано; галоген; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С 1-4 алкилокси; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, NR 5 R 6 , С 1-4 алкилокси, гидроксил и формиламино;

Y 1 представляет собой CH или N;

Y 2 представляет собой CR 9 или N;

Y 3 представляет собой CH или N;

при условии, что только один из Y 1 , Y 2 и Y 3 может являться N;

R 9 представляет собой водород, галоген, С 1-4 алкилокси, циано, циклоС 3-7 алкил, тетрагидропиранил, С 2-4 алкенил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и C 1-4 алкилокси;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I) и содержащим их фармацевтическим композициям.

Неожиданно было найдено, что настоящие соединения модулируют активность γ-секретазы in vitro и in vivo и, следовательно, применимы для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера (AD), черепно-мозговой травмы, незначительного ухудшения познавательной способности (MCI), старческой дряхлости, слабоумия, слабоумия с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктного слабоумия, синдрома Дауна, слабоумия, связанного с болезнью Паркинсона, и слабоумия, связанного с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера и других нарушений с бета-амилоидной патологией (например, глаукомы).

В свете упомянутой выше фармакологии соединений формулы (I) следует, что они подходят для применения в качестве лекарственного средства.

Более конкретно, данные соединения применимы для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктного слабоумия, слабоумия боксеров или синдрома Дауна.

Настоящее изобретение относится также к использованию соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам для получения лекарственного средства для модулирования активности γ-секретазы.

Предпочтительно применение соединения формулы (I) для модулирования активности γ-секретазы, приводящего к уменьшению относительного количества образовавшихся А β42-белков.

Одно из преимуществ соединений или части соединений настоящего изобретения может заключаться в их повышенном проникновении в ЦНС.

Теперь настоящее изобретение будет описано дополнительно. В последующих эпизодах различные аспекты изобретения определены более подробно. Каждый определенный таким образом аспект можно объединить с любым другим аспектом или аспектами, если нет указаний на обратное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный, можно объединить с любым другим признаком или признаками, которые указаны как предпочтительные или преимущественные.

Подробное описание

При описании соединений данного изобретения использованные термины следует истолковывать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не предписано иначе.

При указании количества заместителей термин "один или более" означает от одного заместителя до максимально возможного количества заместителей, т.е. от замещения одного атома водорода до замещения всех атомов водорода заместителями, каждый из которых индивидуально выбирают из указанных групп, при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение приводит к химически стабильному соединению, т.е. к соединению, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до применимой степени чистоты и составление из него терапевтического средства. Таким образом, предпочтительными являются один, два, три или четыре заместителя. В частности, предпочтительными являются один, два или три заместителя. Более конкретно, предпочтителен один заместитель.

Термин "галоид", или "галоген", в качестве группы или части группы является общим для фтора, хлора, брома, йода, если не указано иначе.

Термин "C 1-6 алкил" в качестве группы или части группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы C n H 2n+1 , где n является числом от 1 до 6. C 1-6 алкильные группы включают от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в настоящем описании. При использовании подстрочного индекса после атома углерода этот подстрочный индекс относится к количеству атомов углерода, которые может содержать названная группа. Так, например, C 1-6 алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы в интервале от 1 до 6 атомов углерода и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и т.д.

Термин "С 1-4 алкил" в качестве группы или части группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы C n H 2n+1 , где n является числом в интервале от 1 до 4. С 1-4 алкильные группы включают от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в настоящем описании. При использовании подстрочного индекса после атома углерода этот подстрочный индекс относится к количеству атомов углерода, которые может содержать названная группа. Так, например, С 1-4 алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы в интервале от 1 до 4 атомов углерода и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.д.

В рамках данного изобретения С 2-4 алкенил представляет собой линейный или разветвленный углеводородный радикал, включающий от 2 до 4 атомов углерода, содержащий двойную связь, такой как этенил, пропенил, бутенил, 1-пропен-2-ил и т.д.

Термин "C 1-6 алкилокси" в качестве группы или части группы относится к радикалу формулы R b -O-, где R b представляет собой C 1-6 алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкоксилов включают метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси и гексилокси.

Термин "С 1-4 алкилокси" в качестве группы или части группы относится к радикалу формулы R c -O-, где R c представляет собой С 1-4 алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкилоксилов включают метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.

Термин "циклоС 3-7 алкил", сам по себе или в комбинации, относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящего циклоС 3-7 алкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин "циклоС 3-7 алкилокси", сам по себе или в комбинации, относится к насыщенному циклоС 3-7 алкил-O-, где циклоС 3-7 алкил определен выше. Неограничивающие примеры подходящего циклоС 3-7 алкила включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.

Химические названия соединений настоящего изобретения образовывали в соответствии с правилами номенклатуры, принятыми химической реферативной службой (CAS). В случае таутомерных форм образовывали название изображенной таутомерной формы данной структуры. Однако должно быть ясно, что другая, не изображенная, таутомерная форма также включена в рамки настоящего изобретения.

В случае, когда любая переменная величина появляется более одного раза в любом компоненте, каждое определение является независимым.

Будет понятно, что некоторые соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереоизомерные формы могут иметь один или более хиральных центров и существовать в виде стереоизомерных форм.

Использованный выше термин "стереоизомерные формы" определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию, заместители двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимию относительно указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) включены в рамки данного изобретения.

Указание на конкретную стереоизомерную форму означает, что указанная форма, по существу, не содержит, т.е. соединена менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, даже более предпочтительно менее чем с 5%, еще более предпочтительно менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1%, другого изомера (изомеров).

Указание на конкретную региоизомерную форму означает, что указанная форма, по существу, не содержит, т.е. соединена менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, даже более предпочтительно менее чем с 5%, еще более предпочтительно менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1%, другого изомера (изомеров).

Для терапевтического использования соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в рамки настоящего изобретения.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и основания, упомянутые ранее или далее, включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислоты и основания, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты можно удобно получать обработкой формы основания подобной подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная кислота и подобные кислоты, или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Наоборот, указанные солевые формы можно превратить в форму свободного основания обработкой соответствующим основанием.

Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, можно также перевести в их нетоксичные формы аддитивных солей металла или амина обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.д., соли органических оснований, например первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, дизтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабаминовые соли и соли аминокислот, например, такие как аргининовые, лизиновые и т.д. Наоборот, солевую форму можно перевести в форму свободной кислоты обработкой кислотой.

Термин "сольват" включает гидраты и формы присоединения растворителей, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примерами подобных форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.д.

Соединения формулы (I), полученные описанными ниже способами, можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно разделить друг от друга при помощи известных в данной области методик разделения. Один из способов разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что данная реакция протекает стереоспецифически. В случае, если желателен конкретный стереоизомер, указанное соединение предпочтительно синтезировали бы стереоспецифическими способами получения. В данных способах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные вещества.

В рамках данного изобретения подразумевается, что соединение согласно данному изобретению включает все изотопные комбинации своих химических элементов. В рамках данного изобретения химический элемент, в частности, упоминаемый в связи с соединением согласно формуле (I), включает все изотопы и изотопные смеси данного элемента. Например, при упоминании водорода подразумевают, что он относится к 1 Н, 2 Н, 3 Н и их смесям.

Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению, по существу, включает соединение с одним или более изотопами одного или более элементов и их смесями, включая радиоактивное соединение, называемое также соединением, меченным радиоактивным изотопом, где один или более нерадиоактивных атомов замещен одним из его радиоактивных изотопов. Под термином "соединение, меченное радиоактивным изотопом" подразумевается любое соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль, которое содержит по меньшей мере один радиоактивный атом.

Например, соединение можно пометить позитрон- или гамма-излучающими радиоактивными изотопами. В случае методик со связыванием радиолиганда предпочтительным для замещения является атом 3 Н или атом 125 I. Для отображения наиболее широко используемыми позитрон-излучающими (PET) радиоактивными изотопами являются 11 С, 18 F, 15 O и 13 N, все из которых образуются в ускорителе и имеют период полураспада 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов столь малы, их реально использовать только в институтах, имеющих ускоритель на месте для их получения, что ограничивает, таким образом, их использование. Наиболее широко используемыми среди них являются 18 F, 99m Tc, 210 Tl и 123 I. Манипуляции с данными радиоактивными изотопами, их получение, выделение и внедрение в молекулу известны специалисту.

В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы 3 H, 11 C, 18 F, 122 I, 123 I, 125 I, 131 I, 75 Br, 76 Br, 77 Br и 82 Br.

Описанные выше и прочие термины, используемые в данном описании, хорошо известны специалистам в данной области.

Теперь излагаются предпочтительные признаки данного изобретения.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

и их стереоизомерным формам,

где R 0 представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкил;

R 1 представляет собой водород, С 1-4 алкил или галоген;

X представляет собой CR 7 или N, где R 7 является водородом или галогеном;

А 1 представляет собой CR 2 или N;

А 2 представляет собой CR 8 или N;

каждый из А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из А 1 , А 2 , А 3 и А 4 представляют собой N;

R 2 представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси;

R 8 представляет собой водород или галоген;

R 3 представляет собой водород; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, галоген, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, Ar, C 1-6 алкилокси, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; карбоксил, С 2-4 алкенил, NR 5 R 6 -карбонил; циклоС 3-7 алкил; Ar; тетрагидропиранил; C 1-6 алкилкарбонил; С 1-6 алкилоксикарбонил или Ar-О-CH 2 -;

где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С 1-4 алкилокси, циано, NR 5 R 6 , морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С 1-4 алкилокси и NR 5 R 6 ; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

каждый R 5 независимо представляет собой водород, С 1-4 алкил, C 1-6 алкилкарбонил или C 1-4 алкилокси(CH 2 CH 2 O) n -CH 2 -карбонил;

n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

каждый R 6 независимо представляет собой водород или С 1-4 алкил;

R 4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С 1-4 алкилокси; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, NR 5 R 6 , С 1-4 алкилокси, гидроксил и формиламино;

Y 1 представляет собой CH или N;

Y 2 представляет собой CR 9 или N;

Y 3 представляет собой CH или N;

при условии, что только один из Y 1 , Y 2 и Y 3 может являться N;

R 9 представляет собой водород, галоген, С 1-4 алкилокси, циано, циклоС 3-7 алкил, тетрагидропиранил, С 2-4 алкенил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и C 1-4 алкилокси;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, к которым применяется одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:

(a) R 0 представляет собой водород или С 1-4 алкил;

(b) R 1 представляет собой водород или С 1-4 алкил;

(c) X представляет собой CH или N;

(d) R 3 представляет собой водород; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, галоген, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, Ar, C 1-6 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; карбоксил, С 2-4 алкенил, NR 5 R 6 -карбонил; циклоС 3-7 алкил; Ar; тетрагидропиранил; С 1-6 алкилкарбонил; C 1-6 алкилоксикарбонил или Ar-O-CH 2 -;

где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C 1-4 алкилокси, циано, NR 5 R 6 , морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и NR 5 R 6 ; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C 1-4 алкила, или пиридинил;

(e) n равно 2;

(f) R 4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; С 1-4 алкилокси; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей NR 5 R 6 , С 1-4 алкилокси, гидроксил и формиламино;

(g) Y 1 представляет собой CH или N;

Y 2 представляет собой CR 9 ;

Y 3 представляет собой CH или N;

при условии, что только один из Y 1 и Y 3 может являться N;

(h) R 9 представляет собой водород, галоген, тетрагидропиранил, С 2-4 алкенил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, к которым применяется одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:

(a) R 0 представляет собой водород или метил;

(b) R 1 представляет собой водород, метил или этил;

(c) X представляет собой CH или N;

(d) A 1 представляет собой CR 2 или N;

(e) A 2 представляет собой CR 8 или N;

(f) каждый из A 3 и A 4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из A 1 , A 2 , A 3 и A 4 являются N;

(g) R 2 представляет собой водород, фтор или метокси;

(h) R 8 представляет собой водород или фтор;

(i) R 3 представляет собой водород; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, фтор, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, Ar, изопропилокси и циклогексил; карбоксил, этенил; NR 5 R 6 -карбонил; циклопропил; Ar; тетрагидропиранил; этилкарбонил; C 1-6 алкилоксикарбонил или Ar-O-CH 2 -;

где каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей хлор, фтор, метокси, циано, NR 5 R 6 , морфолинил, изобутил, метил и метил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор и NR 5 R 6 ; бензимидазолил, необязательно замещенный одной или более метильными группами; или пиридинил;

(j) каждый R 5 независимо представляет собой водород, метил, этил, метилкарбонил, этилкарбонил или метокси(CH 2 CH 2 O) n -CH 2 -карбонил;

(k) n равно 2;

(l) каждый R 6 независимо представляет собой водород, метил или этил;

(m) R 4 представляет собой водород, циано, бром, хлор, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; метокси, С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей NR 5 R 6 , метокси, гидроксил и формиламино;

(n) Y 1 представляет собой CH или N;

Y 2 представляет собой CR 9 ;

Y 3 представляет собой CH или N;

при условии, что только один из Y 1 и Y 3 может являться N;

(о) R 9 представляет собой водород, фтор, хлор, бром, тетрагидропиранил, 2-метил-1-пропен-3-ил; фенил, необязательно замещенный одной или более метоксигруппами; или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям согласно любым другим вариантам осуществления или любой комбинации других вариантов осуществления, где соединения формулы (I) ограничены соединениями формулы (I-а)

включая их любую стереохимически изомерную форму,

и фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям, где формула (I) ограничена формулой (I-а)

и к их стереоизомерным формам,

где R 0 представляет собой водород или C 1-4 алкил; предпочтительно водород, метил или этил, более предпочтительно водород или метил; еще более предпочтительно водород;

R 1 представляет собой водород, С 1-4 алкил или галоген; предпочтительно водород или С 1-4 алкил, более предпочтительно водород или метил; еще более предпочтительно метил;

X представляет собой CR 7 или N, где R 7 является водородом или галогеном, предпочтительно X представляет собой CH или N;

А 1 представляет собой CR 2 или N;

каждый из А 2 , А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из А 1 , А 2 , А 3 и А 4 являются N;

R 2 представляет собой водород, галоген или C 1-4 алкилокси;

R 3 представляет собой водород; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, Ar, С 1-6 алкилокси, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-O-CH 2 -;

предпочтительно R 3 представляет собой водород; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, Ar, C 1-6 алкилокси, и циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-O-CH 2 -;

более предпочтительно R 3 представляет собой С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Ar, тетрагидропиранила; или Ar;

еще более предпочтительно R 3 представляет собой метил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Ar, или Ar;

каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C 1-4 алкилокси, циано, NR 5 R 6 , морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

предпочтительно каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, метокси, циано, NR 5 R 6 , CF 3 , морфолинил и С 1-4 алкил; 1-метилбензимидазолил; или пиридинил; где каждый R 5 независимо представляет собой водород, или C 1-4 алкил; предпочтительно C 1-4 алкил; более предпочтительно этил;

каждый R 6 независимо представляет собой водород или C 1-4 алкил; предпочтительно С 1-4 алкил; более предпочтительно этил;

R 4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C 1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

предпочтительно R 4 представляет собой водород, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; или C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C 1-4 алкилокси;

более предпочтительно R 4 представляет собой водород или C 1-6 алкил;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

R 0 представляет собой водород или С 1-4 алкил;

R 1 представляет собой водород, С 1-4 алкил или галоген;

X представляет собой CR 7 или N, где R 7 является водородом или галогеном;

А 1 представляет собой CR 2 или N;

каждый из А 2 , А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из А 1 , А 2 , А 3 и А 4 представляют собой N;

R 2 представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси;

R 3 представляет собой водород; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, Ar, C 1-6 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-O-CH 2 -;

каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C 1-4 алкилокси, циано, NR 5 R 6 , морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила; или пиридинил;

каждый R 5 независимо представляет собой С 1-4 алкил;

каждый R 6 независимо представляет собой С 1-4 алкил;

R 4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C 1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

R 0 представляет собой водород или С 1-4 алкил;

R 1 представляет собой водород или С 1-4 алкил;

X представляет собой CH или N;

А 1 представляет собой CR 2 или N;

каждый из А 2 , А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из А 1 , А 2 , А 3 и А 4 представляют собой N;

R 2 представляет собой водород, галоген или C 1-4 алкилокси;

R 3 представляет собой водород; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, Ar, С 1-6 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-O-CH 2 -;

каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C 1-4 алкилокси, циано, NR 5 R 6 , морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила; или пиридинил;

каждый R 5 независимо представляет собой С 1-4 алкил;

каждый R 6 независимо представляет собой С 1-4 алкил;

R 4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; или С 1-4 алкил;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

R 0 представляет собой водород или метил;

R 1 представляет собой водород, метил, этил или бром;

X представляет собой CR 7 или N, где R 7 является водородом или хлором;

А 1 представляет собой CR 2 или N;

каждый из А 2 , А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из А 1 , А 2 , А 3 и А 4 представляют собой N;

R 2 представляет собой водород, фтор или метокси;

R 3 представляет собой водород; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, Ar, изопропилокси, циклопентил и циклогексил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-О-CH 2 -;

каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метокси, циано, NR 5 R 6 , морфолинил, метил, этил, изобутил и трифторметил; бензимидазолил, необязательно замещенный одним метилом; или пиридинил;

R 5 представляет собой этил;

R 6 представляет собой этил;

R 4 представляет собой водород, циано, хлор, йод, бром; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более метоксигруппами, или трифторметил;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где

R 0 представляет собой водород или метил;

R 1 представляет собой водород, метил или этил;

X представляет собой CH или N;

А 1 представляет собой CR 2 или N;

каждый из А 2 , А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из А 1 , А 2 , А 3 и А 4 представляют собой N;

R 2 представляет собой водород, фтор или метокси;

R 3 представляет собой водород; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей морфолинил, пиперидинил, Ar, изопропилокси, и циклогексил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-О-CH 2 -;

каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метокси, циано, NR 5 R 6 , морфолинил, метил, изобутил и трифторметил; бензимидазолил, необязательно замещенный одной или более метильными группами; или пиридинил;

R 5 представляет собой этил;

R 6 представляет собой этил;

R 4 представляет собой водород, циано, хлор, йод, бром; фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора; или C 1-6 алкил;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении предоставлены соединения согласно любому из других вариантов осуществления, где

R 0 представляет собой водород или C 1-4 алкил;

R 1 представляет собой водород, С 1-4 алкил или галоген;

X представляет собой CR 7 или N, где R 7 представляет собой водород или галоген;

А 1 представляет собой CR 2 или N;

каждый из А 2 , А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не более двух из А 1 , А 2 , А 3 и А 4 представляют собой N;

R 2 представляет собой водород, галоген или C 1-4 алкилокси;

R 3 представляет собой водород; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, Ar, C 1-6 алкилокси, циклоС 3-7 алкилокси и циклоС 3-7 алкил; циклоС 3-7 алкил; тетрагидропиранил; Ar или Ar-O-CH 2 -;

каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, C 1-4 алкилокси, циано, NR 5 R 6 , морфолино, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C 1-4 алкила; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкил, и C 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

каждый R 5 независимо представляет собой водород или C 1-4 алкил;

каждый R 6 независимо представляет собой водород или C 1-4 алкил;

R 4 представляет собой водород, циано, галоген, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген и фенил; фенилкарбонил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена; C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C 1-4 алкилокси; или С 1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I-а)

и к их стереоизомерным формам,

где R 0 представляет собой водород или С 1-4 алкил;

R 1 представляет собой водород, С 1-4 алкил или галоген;

X представляет собой CR 7 или N, где R 7 является Н или галогеном;

А 1 представляет собой CR 2 или N;

каждый из А 2 , А 3 и А 4 независимо представляет собой CH или N;

при условии, что не больше двух из А 1 , А 2 , А 3 и А 4 являются N;

R 2 представляет собой водород, галоген или С 1-4 алкилокси;

R 3 представляет собой водород; С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, морфолино, пиперидинила, пирролидинила, Ar, С 1-6 алкилокси, циклоС 3-7 алкилокси или циклоС 3-7 алкила; тетрагидропиранил; Ar или -CH 2 -O-Ar;

каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С 1-4 алкилокси, циано, NR 5 R 6 , морфолино, С 1-4 алкила или C 1-4 алкила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена; бензимидазолил, необязательно замещенный С 1-4 алкилом; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С 1-4 алкилокси, циано, С 1-4 алкила илиС 1-4 алкила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена;

каждый R 5 независимо представляет собой водород или С 1-4 алкил;

каждый R 6 независимо представляет собой водород или С 1-4 алкил;

R 4 представляет собой водород, фенил, необязательно замещенный галогеном или фенилом; карбонилфенил, необязательно замещенный галогеном; С 1-6 алкил, необязательно замещенный C 1-4 алкилокси; С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена; циано или галоген;

и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.

В другом варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, к которым применяются одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:

(a) R 0 представляет собой водород;

(b) R 1 представляет собой С 1-4 алкил;

(c) X представляет собой CH или N;

(d) А 1 представляет собой CR 2 ;

(e) А 2 представляет собой N;

(f) А 3 и А 4 представляют собой CH;

(g) R 2 представляет собой С 1-4 алкилокси;

(i) R 3 представляет собой Ar или С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

(j) каждый Ar независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

(k) R 4 представляет собой водород или C 1-6 алкил;

(l) Y 1 представляет собой CH;

(m) Y 2 представляет собой CH;

(n) Y 3 представляет собой CH.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, к которым применяются одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:

(a) R 1 представляет собой метил;

(b) R 2 представляет собой метокси;

(c) R 3 представляет собой Ar или C 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;

(d) каждый Ar независимо представляет собой фенил, замещенный одним или более атомами хлора;

(e) R 4 представляет собой водород или метил.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления или любой комбинации других вариантов осуществления, где R 3 представляет собой С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где

R 3 представляет собой фенил;

R 4 представляет собой метил.

В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где

R 3 представляет собой фенил, замещенный в мета-положении и необязательно замещенный в других положениях;

R 4 представляет собой водород или метил.

В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где

R 3 представляет собой фенил, замещенный в орто-положении и необязательно дополнительно замещенный в других положениях;

R 4 представляет собой водород или метил.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где

R 3 представляет собой метил, замещенный одной или более фенильными группами, где фенил необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, С 1-4 алкилокси, циано, NR 5 R 6 , морфолинил, С 1-4 алкил, и С 1-4 алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена;

R 4 представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления в данном изобретении предоставлены соединения согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где R 2 представляет собой C 1-4 алкилокси, предпочтительно метокси.

В одном из вариантов осуществления в данном изобретении предоставлены соединения согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где С 1-6 алкил выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

В одном из вариантов осуществления в данном изобретении предоставлены соединения согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где С 1-4 алкил выбирают из группы, включающей метил, этил и н-пропил.

В одном из вариантов осуществления в данном изобретении предоставлены соединения согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где X является N.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где

Y 1 представляет собой CH или N;

Y 2 представляет собой CR 4 ;

Y 3 представляет собой CH или N;

при условии, что лишь один из Y 1 и Y 3 может представлять собой N.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где Y 1 представляет собой CH; Y 2 представляет собой CR 4 ; a Y 3 представляет собой CH.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где

Y 1 представляет собой CH;

Y 2 представляет собой CH;

Y 3 представляет собой CH.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где

Y 1 представляет собой N;

Y 2 представляет собой CR 4 ;

Y 3 представляет собой CH.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где

Y 1 представляет собой CH;

Y 2 представляет собой N;

Y 3 представляет собой CH.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединениям согласно любому из других вариантов осуществления, где

Y 1 представляет собой CH;

Y 2 представляет собой CR 4 ;

Y 3 представляет собой N.

В следующем варианте осуществления данное изобретение относится к соединению согласно любому из других вариантов осуществления, где

А 1 представляет собой CR 2 ;

А 2 , А 3 и А 4 представляют собой CH.

В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к любому из предшествующих вариантов осуществления или любой комбинации предшествующих вариантов осуществления, где соединения ограничены соединениями формулы (I-а).

В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) выбирают из группы, включающей:

2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

3-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2,4-диметоксифенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

4-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]бензонитрил,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-[4-(диэтиламино)фенил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-[(4-фторфенил)метил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.2HCl.2Н 2 О,

2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-пропилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.2HCl,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метил-2-[2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.2HCl,

2-(2-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

3-этил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-пропилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-бутил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-пропилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-[4-(4-морфолинил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2-пиридинил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метил-2-[4-(2-метилпропил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

3-хлор-2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2,4-дифторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

3-этил-2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2,6-дифторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2,4-дифторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

3-бром-2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(1,1-диметилэтил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(3-пиридинил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(3-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(3-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2,3-дифенилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[4-(1Н-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-[(4-фторфенокси)метил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-пиридинил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин,

этиловый эфир 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты.HCl,

N-[3-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

3-[8-[[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-4-метилбензонитрил,

8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновая кислота,

2-[(4-фторфенокси)метил]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

8-[[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино]-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-метанол,

6-бром-2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин,

2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин,

2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-[3-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-этенил-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-этил-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2-хлорфенил)-N-[2-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-[(4-фторфенил)метил]-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридазин-8-амин,

2-(4-фторфенил)-8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-3-метанол,

N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.1,1HCl.1,5H 2 O,

2-(4-фторфенил)-8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-3-метанамин,

N-[[2-(4-фторфенил)-8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]метил]формамид,

8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-альфа,альфа-диметил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-метанол,

2-(4-фторфенил)-3-(метоксиметил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

этиловый эфир 8-[[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино]-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.1HCl.0,4Н 2 О,

этиловый эфир 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метил-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

6-хлор-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-(3-метоксипропил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.1HCl,

2-циклопропил-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-циклопропил-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-циклопропил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

6-хлор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

6-фтор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.1,8HCl.0,9H 2 O,

2-(4-фторфенил)-3-(2-метоксиэтил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

6-хлор-2-(5-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

6-хлор-2-(5-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

6-хлор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

3-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-4-метилбензонитрил,

N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-3-метил-2-[2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.1,7HCl.0,25H 2 O,

2-(4-фторфенил)-3-метокси-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[[2-(2-хлорфенил)-8-[[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]метил]-N-метилацетамид,

2-(2-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-[5-(аминометил)-2-метилфенил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.1,8HCl.2,1H 2 O,

8-[[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино]-N,N-диметил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанамин,

2-(2-хлорфенил)-8-[[3-метокси-4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино]-N,N-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанамин,

N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-(метоксиметил)-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2-хлорфенил)-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

6-фтор-N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(5-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

2-(5-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

2-(2-хлорфенил)-3-(метоксиметил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[[3-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-4-метилфенил]метил]пропанамид,

N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(5-фтор-2-метилфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-альфа,альфа-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-метанол,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

8-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино-N,N-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид,

N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-3-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-6-(2-метоксифенил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метил-6-(1-метилэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

1-метилэтиловый эфир 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты,

1,1-диметиловый эфир 8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты.1,5HCl,

1-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-1-пропанон.H 2 O.3HCl,

6-фтор-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(2-метилпропил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фторфенил)-3-метокси-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-N-[[3-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]-4-метилфенил]метил]ацетамид.3Н 2 О.1,7HCl,

6-хлор-2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-6-(1-метилэтенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-6-(1-метилэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амин,

2-(1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-альфа-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-метанол,

N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(3-метоксифенил)-N-[3-метокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(3-метоксифенил)-3-метил-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-бутил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.2HCl,

2-бутил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-[(1-метилэтокси)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.2HCl,

2-(4-фторфенокси)-3-йод-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[4-(4-этил-1Н-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(1-пиперидинилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(3-метоксифенил)-3-метил-N-[2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-пиримидинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-морфолинилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(3-метоксифенил)-3-метил-N-[4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(3-метоксифенил)-3-метил-N-[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-[2-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-[3-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

3-гексил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фторфенил)-8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбонитрил,

3-[1,1'-дифенил]-2-ил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

3-хлор-2-(циклогексилметил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

(4-фторфенил)-[8-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]метанон,

3-[1,1'-дифенил]-3-ил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-метил-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2-метилфенил)-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(5-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2-метилфенил)-N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2,3-диметил-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2-хлорфенил)-3-метил-N-[5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-метокси-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-бутил-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин.2HCl,

2-(2-хлорфенил)-3-метил-N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(2-метилфенил)-N-[5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(5-фтор-2-метилфенил)-N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-пиридинил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-пиридинил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

N-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин и

N-[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(5-метокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин,

включая их любую стереохимически изомерную форму и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) представляет собой 2-(2-хлорфенил)-N-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-амин, включая его любую стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) представляет собой N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин, включая его любую стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) представляет собой N-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(2,2,2-трифторэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амин, включая его любую стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.

В настоящее изобретение также входят способы получения соединений формулы (I) и ее подгрупп. В описанных реакциях может потребоваться защита для реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси, амино, или карбоксигрупп в случаях, когда они необходимы в конечном продукте, для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Стандартные защитные группы можно использовать в соответствии с обычной практикой, см., например, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999.

Соединения формулы (I) и их подгруппы можно получить при помощи последовательности стадий, описанных ниже. В целом, их получают из исходных веществ, которые либо коммерчески доступны, либо получаются стандартными способами, очевидными для специалистов в данной области. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно получить при использовании стандартных синтетических способов, обычно применяемых специалистами в области органической химии.

Общее получение некоторых типичных примеров показано ниже.

Экспериментальная методика 1.

В целом, соединения формулы (I) можно получить, как описано ниже на схеме 1, где галоген определяют как Br, Cl или I и где все остальные переменные величины определены выше.

Схема 1

Соединения формулы (I) можно получить реакцией сочетания промежуточного соединения формул (II) и (III). Данную реакцию можно осуществить в присутствии подходящего основания, например, такого как CsCO 3 или трет-бутилат натрия. Данную реакцию можно осуществить в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как толуол, N,N-диметилформамид (ДМФА), трет-бутанол или диоксан. Реакцию обычно осуществляют в присутствии каталитической системы, включающей подходящий катализатор, такой как ацетат палладия(II) (Pd(ОАс) 2 ) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd 2 (dba) 3 ) и лиганд, такой как (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-[дифенилфосфин] (Xantphos), [1,1'-динафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин] (BINAP) или дициклогексил[2',4',6'-трис-(1-метилэтил)-[1,1'-дифенил]-2-ил]фосфин (X-phos). Предпочтительно данную реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа, такой как атмосфера азота или аргона. Скорость реакции и выход можно повысить нагреванием при помощи микроволнового облучения. Для соединений формулы (I), где Y 1 =N, может не потребоваться никакого катализатора, и сочетание можно также осуществить в кислых условиях, например при использовании HCl или метансульфоновой кислоты в спиртовом растворителе, таком как 2-пропанол.

Экспериментальная методика 2.

Соединения формулы (I), где X является CH и R 0 является Н, называемые здесь соединениями формулы (I-х), можно также получить реакцией конденсации промежуточного соединения (IV) с источником аммиака, например, таким как ацетат аммония (NH 4 (OAc)), получая соединения формулы (I-х).

Схема 2

Из соединений формулы (I) или формулы (I-х), где R 4 представляет собой водород, можно также получить производные относительно других групп R 4 при помощи реакций электрофильного ароматического замещения, таких как галогенирование (например, такое как хлорирование или бромирование). Из полученных соединений (I) или (I-х), где R 4 представляет собой галоген, можно получить следующие производные относительно других групп R 4 . Для введения дополнительных схем замещения в соединения формулы (I) или формулы (I-х) можно использовать как R 3 , так и R 4 группы, содержащие подходящие функциональные группы, например, такие как галоген, (защищенные) амины, спирты или кетоны.

Экспериментальная методика 3.

Промежуточное соединение формулы (II) можно получить восстановлением промежуточного соединения формулы (V), как показано на схеме 3, где все переменные величины определены выше. Восстановление (V) в (II) можно проводить стандартным способом, например, таким как восстановительное гидрирование или восстановление при помощи металла или соли металла и кислоты [например, такого металла, как железо, или соли металла, такой как SnCl 2 , и кислоты, такой как неорганическая кислота (хлористо-водородная кислота, серная кислота или т.п.) или органическая кислота (уксусная кислота или т.п.)] или другими хорошо известными способами превращения нитрогруппы в соответствующий амин.

Схема 3

Экспериментальная методика 4.

Промежуточное соединение формулы (II) можно также получить катализируемой медью реакцией промежуточного соединения формулы (VI) с необязательно замещенным имидазолом или триазолом формулы (VII) согласно схеме 4. На схеме 4 галоген определен как Br или I, а все остальные переменные величины упомянуты выше. Реакцию можно осуществить в защитной атмосфере, например, такой как атмосфера N 2 . Перемешивание, повышенная температура (например, в интервале 70-200 °С) и/или давление могут повысить скорость данной реакции. Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, например, таком как диметилсульфоксид (ДМСО) или ДМФА. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, например, такого как K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 или триэтиламин (Et 3 N). Реакцию можно осуществить в присутствии лиганда, такого как N,N'-диметилэтилендиамин или 1,10-фенантролин. Типичные медные катализаторы, которые можно использовать в данной реакции в каталитических или стехиометрических количествах, представляют собой соли меди, например, такие как оксид меди(I), йодид меди(I) или бромид меди(I). Аминогруппу в промежуточном соединении (VI) можно защитить перед реакцией (и удалить защиту после реакции) при использовании подходящей аминозащищающей группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999.

Схема 4

Промежуточные соединения формулы (VI) или (VII) являются коммерчески доступными или могут быть получены специалистами в данной области.

Экспериментальная методика 5.

Альтернативным образом, промежуточное соединение формулы (II) можно также получить превращением галоген-заместителя в промежуточном соединении формулы (VIII), где галоген определяют как Br или I и где все прочие переменные величины определяют, как упомянуто выше, в аминогруппу или защищенную аминофункцию, которую впоследствии можно перевести в аминогруппу, согласно схеме 5.

Схема 5

Экспериментальная методика 6.

Промежуточное соединение формулы (V) можно получить при помощи нуклеофильного ароматического замещения промежуточного соединения (IX) необязательно защищенным имидазолом или триазолом формулы (VII) согласно схеме 6, где галоген определен как F, Cl или Br и где все остальные переменные величины определены, как упомянуто выше. Реакцию можно осуществить в защитной атмосфере, например, такой как атмосфера N 2 . Перемешивание, повышенная температура (например, в интервале 70-200 °С) и/или давление могут повысить скорость данной реакции. Обычно реакцию можно проводить в органическом растворителе, например, таком как ДМСО, ДМФА или N-метилпирролидон (NMP) в присутствии основания, например, такого как K 2 CO 3 , CS 2 CO 3 или Et 3 N.

Схема 6

Промежуточные соединения формулы (IX) и формулы (VII) являются коммерчески доступными или могут быть получены специалистами в данной области.

Экспериментальная методика 7.

Промежуточное соединение формулы (VIII), где по меньшей мере один из А 1 или А 3 является N, называемые здесь промежуточным соединением формулы (VIII-а), можно получить при помощи нуклеофильного ароматического замещения промежуточного соединения формулы (X), где по меньшей мере один из А 1 или А 3 является N, необязательно замещенным имидазолом или триазолом формулы (VII) согласно схеме 7, где галоген 2 определен как F, Cl или Br, где галоген определен как Br и Cl и где все остальные заместители определены, как упомянуто выше. Реакцию можно осуществить в условиях, сходных с условиями, описанными в экспериментальной методике 6.

Схема 7

Экспериментальная методика 8.

Промежуточное соединение формулы (III) можно получить реакцией конденсации промежуточного соединения формулы (XI) и промежуточного соединения формулы (XVII), как показано на схеме 8, где галоген 2 ограничен Br и Cl и где все остальные переменные величины определены, как упомянуто выше. Реакцию можно осуществить в инертном относительно реакции растворителе, например, таком как этанол или н-бутанол, или смешиванием реагентов без растворителя. Реакцию можно просто проводить при повышенной температуре в интервале от 50 °С до температуры кипения реакционной смеси. Скорость и выход реакции можно повысить нагреванием при помощи микроволнового облучения.

Схема 8

Экспериментальная методика 9.

Промежуточное соединение формулы (XII) можно подвергнуть формилированию, получая промежуточное соединение (IV) в соответствии со схемой 9, где все заместители определены, как упомянуто выше. Реакцию формилирования можно осуществить в присутствии ангидрида кислоты, например, такого как уксусный ангидрид (Ас 2 О). Обычно реакцию можно осуществить в присутствии растворителя, например, такого как муравьиная кислота (НСООН).

Схема 9

Экспериментальная методика 10.

Промежуточное соединение формулы (XII) можно получить реакцией сочетания промежуточного соединения формулы (XIII) и промежуточного соединения формулы (III) в условиях, аналогичных описанным для экспериментальной методики 1. На схеме 10 R представляет собой Н или трифторметилкарбонил (CF 3 C(O)), а остальные заместители определены, как раньше.

Схема 10

Экспериментальная методика 11.

Промежуточное соединение формулы (XIII) можно получить восстановлением промежуточного соединения формулы (XIV) согласно схеме 11. Данную реакцию можно проводить стандартным способом, например, таким как восстановительное гидрирование или восстановление при помощи металла или соли металла и кислоты [например, такого металла, как железо, или соли металла, такой как SnCl 2 , и кислоты, такой как неорганическая кислота (хлористо-водородная кислота, серная кислота или т.п.) или органическая кислота (уксусная кислота или т.п.)] или другими хорошо известными способами превращения нитрогруппы в соответствующий амин. На схеме 11 R представляет собой Н или трифторметилкарбонил (CF 3 C(O)), а остальные заместители определены, как раньше.

Схема 11

Экспериментальная методика 12.

Промежуточное соединение формулы (XIV) можно получить алкилированием промежуточного соединения формулы (XVI) промежуточным соединением формулы (XV), где галоген определен как Cl или Br, в присутствии инертного относительно реакции растворителя, например, такого как ДМФА, и подходящего основания, например, такого как Cs 2 CO 3 или K 2 CO 3 . На схеме 12 R представляет собой Н или трифторметилкарбонил (CF 3 C(O)), а остальные заместители определены, как раньше.

Схема 12

Промежуточные соединения формул (VI), (VII), (IX)-(XI), (XV)-(XVII) являются коммерчески доступными или могут быть получены специалистами в данной области.

При необходимости или желании, можно осуществить одну или более из следующих стадий в любом порядке.

Соединения формулы (I) или (III), любую их подгруппу, их аддитивные соли, сольваты и стереохимически изомерные формы можно перевести в следующие соединения с использованием методик, известных в данной области.

Специалисты в данной области примут во внимание, что в описанных выше способах для функциональных групп промежуточных соединений может потребоваться блокировка защитными группами. В случае блокировки функциональных групп промежуточных соединений защитными группами с них можно снять защиту после стадии реакции.

Фармакология.

Было найдено, что соединения настоящего изобретения модулируют активность γ-секретазы. Следовательно, соединения настоящего изобретения и их фармакологически приемлемые композиции применимы для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера (AD), черепно-мозговой травмы, незначительного ухудшения познавательной способности (MCI), старческой дряхлости, слабоумия, слабоумия с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктного слабоумия, синдрома Дауна, слабоумия, связанного с болезнью Паркинсона, и слабоумия, связанного с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера.

Использованный здесь термин "модулирование активности γ-секретазы" относится к воздействию на обработку APP комплексом γ-секретазы. Предпочтительно он относится к воздействию, при котором общая скорость обработки APP остается, по существу, такой, как в отсутствие указанных соединений, но при котором относительные количества продуктов обработки изменяются, более предпочтительно таким образом, что количество образованного А β42-пептида уменьшается. Например, могут образовываться различные виды Абета (например, Абета-38 или другие виды пептида Абета с более короткой последовательностью аминокислот вместо Абета-42) или относительные количества продуктов являются разными (например, изменяется соотношение Абета-40 и Абета-42, предпочтительно в сторону увеличения).

Ранее было показано, что комплекс γ-секретазы также принимает участие в обработке белка Notch. Notch представляет собой сигнальный белок, играющий решающую роль в процессах развития (например, обзор Schweigsguth F (2004), Curr. Biol. 14, R129). Что касается использования модуляторов γ-секретазы в терапии, представляется особенно предпочтительным не препятствовать деятельности γ-секретазы в отношении обработки Notch, чтобы избежать предполагаемых побочных эффектов. Несмотря на то что ингибиторы γ-секретазы проявляют побочные эффекты вследствие сопутствующего ингибирования обработки Notch, модуляторы γ-секретазы могут иметь преимущество селективного уменьшения выработки высокоагрегируемых и высокотоксичных форм А β, т.е. А β42. Таким образом, предпочтительны такие соединения, которые не оказывают воздействия на деятельность комплекса γ-секретазы в отношении обработки белка Notch.

Подразумевается, что использованный здесь термин "лечение" относится ко всем способам, при которых может иметь место замедление, прекращение, подавление или остановка развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.

Изобретение относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам для использования в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится также к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основанию и сольватам для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, выбранных из болезни Альцгеймера (AD), черепно-мозговой травмы, незначительного ухудшения познавательной способности (MCI), старческой дряхлости, слабоумия, слабоумия с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктного слабоумия или синдрома Дауна.

В одном варианте осуществления указанное заболевание или состояние предпочтительно представляет собой болезнь Альцгеймера.

Изобретение относится также к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам для лечения указанных заболеваний.

Изобретение относится также к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний или состояний, опосредуемых γ-секретазой.

Изобретение относится также к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты или основания и сольватам для получения лекарственного средства.

Изобретение относится также к использованию соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для получения лекарственного средства для модулирования активности γ-секретазы.

Изобретение относится также к использованию соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения любого из болезненных состояний, упомянутых здесь выше.

Изобретение относится также к использованию соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания и сольватов для получения лекарственного средства для лечения любого из болезненных состояний, упомянутых здесь выше.

В данном изобретении особое предпочтение отдается соединениям формулы (I) или любой их подгруппе, значение IC 50 которых для ингибирования выработки А β42-белка составляет менее 1000 нМ, предпочтительно менее 100 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ, еще более предпочтительно менее 20 нМ, при определении при помощи соответствующего анализа, такого как анализы, использованные в приведенных ниже примерах.

Соединения настоящего изобретения можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутого здесь ранее.

В свете применимости соединения формулы (I) предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих заболеванием любой из упомянутых здесь выше болезней, или способ его предупреждения у теплокровных животных, включая людей.

Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или сольвата, теплокровным животным, включая людей.

Специалисты в области лечения подобных болезней могли бы определить эффективное терапевтическое суточное количество из результатов теста, представленных здесь далее. Эффективное терапевтическое суточное количество составило бы от около 0,005 до 50 мг/кг, в особенности от около 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более конкретно от около 0,01 до 25 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,01 до 15 мг/кг, более предпочтительно от около 0,01 до 10 мг/кг, еще более предпочтительно от около 0,01 до 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от около 0,05 до 1 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, называемого здесь также активным ингредиентом, необходимое для достижения терапевтического эффекта, безусловно, будет изменяться для каждого отдельного основания, например для конкретного соединения, способа введения, возраста и состояния реципиента, и конкретного нарушения или заболевания, подлежащего лечению.

Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех приемов в день. В данных способах лечения из соединений согласно изобретению предпочтительно составляют препараты перед введением. Как описано здесь далее, подходящие фармацевтические препараты получают по известным методикам с использованием хорошо известных и легкодоступных ингредиентов.

Соединения настоящего изобретения, которые подходят для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера или ее симптомов, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Комбинационная терапия включает введение препарата разовой фармацевтической дозы, который содержит соединение формулы (I) и один или более дополнительных терапевтических агентов, а также введение соединения формулы (I) и каждого дополнительного терапевтического агента в виде собственного отдельного фармацевтического дозированного препарата. Например, соединение формулы (I) и терапевтический агент можно вводить пациенту вместе в виде разовой пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждый агент можно вводить в виде отдельной пероральной дозированной композиции.

Несмотря на то что активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно представить его в виде фармацевтической композиции.

Соответственно, в настоящем изобретении предоставлена также фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле (I).

Носитель или разбавитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не опасным для его реципиента.

Для простоты введения из рассматриваемых соединений можно составлять препараты в виде различных фармацевтических форм с целью введения. Из соединений согласно изобретению, в частности соединений согласно формуле (I), их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания, их стереохимически изомерных форм или любой их подгруппы или комбинации, можно составить препарат в виде различных фармацевтических форм с целью введения. В качестве подходящих композиций можно указать все композиции, которые обычно используются для системно вводимых лекарственных средств.

Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента соединяют в виде хорошо перемешанной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, при этом данный носитель может принимать множество различных форм в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Данные фармацевтические композиции желательны в виде разовых лекарственных форм, подходящих, в частности, для введения перорально, ректально, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в виде пероральной дозированной формы можно использовать любые обычные фармацевтические среды, например, такие как вода, гликоли, масла, спирты и т.д. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие вещества и т.д. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие своей простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные разовые лекарственные формы, в которых обычно используются твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду по меньшей мере в большей части, хотя можно включить другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь раствора соли и глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), можно составить в масле для продолжительного действия. Подходящие для этой цели масла представляют собой, например, арахисовое масло, кунжутное масло, масло семян хлопчатника, кукурузное масло, соевое масло, синтетические эфиры глицерина и длинноцепочечных жирных кислот и их смеси с другими маслами. Можно также получить суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.д. Кроме того, в их число входят препараты в виде твердой формы, предназначенные для переведения, непосредственно перед использованием, в препараты в виде жидкой формы. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель обычно содержит агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно соединенный с подходящими добавками любой природы в минорных долях, при этом данные добавки не оказывают существенного неблагоприятного воздействия на кожу. Подобные добавки могут облегчить введение на кожу и/или могут оказаться полезными для получения желательных композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в виде чрескожного пластыря, в виде наносимого пятна, в виде мази. Аддитивные соли кислоты или основания соединения формулы (I) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с формой соответствующего основания или кислоты более подходят для получения водных композиций.

Особенно выгодно составлять упомянутые выше фармацевтические композиции в виде разовых лекарственных форм для простоты введения и единообразия дозировки. Используемая здесь разовая лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая доза включает определенное заранее количество активного ингредиента, рассчитанного для оказания желательного терапевтического воздействия в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами подобных дозированных форм являются таблетки (включая шероховатые таблетки или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пастилки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.д. и их отдельные множества.

Поскольку соединения согласно данному изобретению являются эффективными перорально вводимыми соединениями, особенно предпочтительны фармацевтические композиции, содержащие указанные композиции для перорального введения.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может оказаться выгодным использовать α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, в частности гидроксиалкил-замещенные циклодекстрины, например 2-гидроксипропил- β-циклодекстрин или сульфобутил- β-циклодекстрин. Повысить растворимость и/или стабильность соединений согласно данному изобретению в фармацевтических композициях могут также сорастворители, такие как спирты.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно включать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% соединения формулы (I) и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные соотношения приведены из расчета на общую массу композиции.

Настоящее изобретение иллюстрировано следующими примерами.

Примеры

В описании и приведенных примерах приняты следующие обозначения и сокращения:

DCM - хлористый метилен,

MeOH - метанол,

ЖХМС - хромато-масс-спектрометрия,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

кт - комнатная температура,

AcOH - уксусная кислота,

т.пл. - температура плавления,

ОФ - обращенная фаза,

q.s. - достаточное количество,

BDS - силикагель, дезактивированный основанием,

мин - минута(ы),

ч - час(ы),

ВД - внутренний диаметр,

EtOAc - этилацетат,

AC 2 O - уксусный ангидрид,

Et 3 N - триэтиламин,

BINAP - [1,1'-динафталин]-2,2'-диил-бис-[дифенилфосфин] (рацемический),

нас. - насыщенный,

водн. - водный,

Et 2 O - диэтиловый эфир,

EtOH - этанол,

экв. - эквивалент,

катализатор DAPCy - (SP-4-1)-бис-(ацетат- κO)-бис-(N-циклогексилциклогексанамин)палладий, называемый также диацетатом транс-бис-(дициклогексиламин)палладия,

DME - 1,2-диметоксиэтан,

DIPE - диизопропиловый эфир,

р.см. - реакционная смесь(и),

DMA - N,N-диметилацетамид,

NMP - N-метил-2-пирролидинон,

ТГФ - тетрагидрофуран,

ДМСО - диметилсульфоксид,

мас./об. - масса/объем,

ДМФА - N,N-диметилформамид,

DIPEA - диизопропилэтиламин,

KOtBu - трет-бутилат калия,

NaOMe - метилат натрия,

mCPBA - метахлорпербензойная кислота,

PPh 3 - трифенилфосфин,

HBTU - гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония,

X-phos - дициклогексил[2',4',6'-трис-(1-метилэтил)-[1,1'-дифенил]-2-ил]фосфин,

DIBAH - гидрид диизобутилалюминия,

KOAC - ацетат калия,

Pd 2 (dba) 3 - трис-[ μ-[(1,2- η):4,5- η)-(1Е,4Е)-1,5-дифенил-1,4-пентадиен-3-он]]дипалладий.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1.

а) Получение промежуточного соединения 1

Смесь 1-хлор-2-метокси-4-нитробензола (50 г, 0,26 моль), 4-метил-1Н-имидазола (43,77 г, 0,53 моль) и K 2 CO 3 (36,84 г, 0,26 моль) в ДМСО (500 мл) реагировала в автоклаве в атмосфере N 2 в течение 6 ч при 150 °С. Данную реакцию осуществляли 3 раза с 50 г 1-хлор-2-метокси-4-нитробензола. Затем три р.см. обрабатывали вместе. Смесь выливали в 6 л ледяной воды. Осадок отфильтровывали и промывали H 2 O. Осадок растворяли в DCM и промывали данный раствор H 2 O. Отделенный органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель. Остаток суспендировали в DIPE, фильтровали и сушили в печи.

Выход: 48,54 г промежуточного соединения 1 (26,0%).

b) Получение промежуточного соединения 2а и промежуточного соединения 2

Промежуточное соединение 1 (13,2 г, 56,6 ммоль) растворяли в MeOH (250 мл). К раствору добавляли Pd/C (0,5 г) и перемешивали полученную суспензию при 50 °С в атмосфере Н 2 (атмосферное давление) в течение ночи. После поглощения Н 2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали. Органический слой упаривали, получая промежуточное соединение 2а (свободное основание). Промежуточное соединение 2а растворяли в растворе HCl/EtOH и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток кристаллизовали из EtOH с петролейным эфиром (q.s.), получая требуемый продукт.

Выход: 4,7 г промежуточного соединения 2 (41,0%).

Пример А2.

а) Получение промежуточного соединения 3

Раствор брома (10,49 г, 65,67 ммоль) в AcOH (15 мл) прибавляли к раствору 1-(4-фторфенил)-2-пропанона (4,54 г, 29,85 ммоль) в AcOH (10 мл) и 48% раствору HBr (5 мл). Р.см. перемешивали в течение 6 ч при к.т. Затем прибавляли ацетон (50 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали в вакууме и экстрагировали DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ) и концентрировали в вакууме в течение ночи. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/гептан 5/95). Фракции продукта собирали и упаривали в вакууме.

Выход: 5,00 г промежуточного соединения 3 (72,5%).

b) Получение промежуточного соединения 4

Смесь 3-бром-2-пиридинамина (3,12 г, 18,03 ммоль) и промежуточного соединения 3 (5,00 г, 21,64 ммоль) в 100 мл EtOH перемешивали и нагревали в течение ночи при 75 °С. Растворители выпаривали в вакууме и распределяли остаток между DCM и 0,5н. раствором NaOH. Отделенный органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме, получая 7 г сырого продукта. Часть сырого продукта (3,5 г) очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ) [RP Shandon Hyperprep ® C18 BDS (8 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствора NH 4 HCO 3 в H 2 O)/MeOH/CH 3 CN]. Требуемые фракции собирали и обрабатывали.

Выход: 1,70 г промежуточного соединения 4 (30,9%).

Пример A3.

а) Получение промежуточного соединения 5

1-Йод-2,5-пирролидиндион (2,28 г, 10,15 ммоль) прибавляли к раствору 8-бромимидазо[1,2-а]пиридина (2 г, 10,15 ммоль) в CH 3 CN (8 мл). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме и очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 2,89 г промежуточного соединения 5 (84,6%).

b) Получение промежуточного соединения 6

Смесь промежуточного соединения 5 (0,577 г, 1,79 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты (275 мг, 1,97 ммоль), катализатора DAPCy (52,28 мг, 0,089 ммоль) и K 3 PO 4 (1,14 г, 5,36 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали и упаривали фильтрат в вакууме. Остаток растворяли в DCM, промывали нас. водн. раствором NaHCO 3 , сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 98/2). Фракции продукта объединяли и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 0,101 г промежуточного соединения 6 (19,4%).

Пример А4.

а) Получение промежуточного соединения 7

3-Бром-2-пиридинамин (0,504 г, 2,9 ммоль) и K 2 CO 3 (0,392 г, 2,84 ммоль) прибавляли к раствору 2-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанона (0,784 г, 3,8 ммоль) в EtOH (10 мл). Р.см. перемешивали при 75 °С в течение 4 ч, а затем охлаждали до к.т. После этого прибавляли DCM и промывали раствор нас. водн. раствором NaHCO 3 . Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексан:EtOAc (соотношения: 15:1, 10:1, 5:1, 1:1)). Требуемые фракции собирали и обрабатывали.

Выход: 0,096 г промежуточного соединения 7 (12,0%).

Пример А5.

а) Получение промежуточного соединения 8

Смесь 3-бром-2-пиридинамина (1 г, 5,78 ммоль) и 2-бром-1-фенил-1-пропанона (1,48 г, 6,94 ммоль) в EtOH (20 мл) перемешивали и нагревали при 100 °С в течение 2 дней. Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Shandon Hyperprep ® С18 BDS (8 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствора NH 4 HCO 3 в H 2 O)/MeOH]. Фракции продукта собирали и обрабатывали.

Выход: 0,850 г промежуточного соединения 8 (51,2%).

Пример А6.

а) Получение промежуточного соединения 9 и промежуточного соединения 10

Смесь 1-фтор-2-метокси-4-нитробензола (821,414 мг, 4,8 ммоль), 5-метил-1Н-1,2,4-триазола (800 мг, 9,63 ммоль), K 2 CO 3 (4,8 ммоль) и ДМСО (8 мл) перемешивали при 120 °С в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. р.см. выливали в ледяную Н 2 О. Осадок отфильтровали, промывали H 2 O и сушили в вакууме при 50 °С.

Выход: 0,554 г промежуточного соединения 9 (49%).

Водн.насыщ. слой NaCl экстрагировали DCM и сушили органический слой (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: DCM). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 0,147 г промежуточного соединения 10 (13%).

b) Получение промежуточного соединения 11

К Pd/C 10% (150 мг) прибавляли MeOH (50 мл) в атмосфере N 2 . Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в DIPE (1 мл) и промежуточное соединение 9 (550 мг, 2,35 ммоль). Р.см. перемешивали при 25 °С в атмосфере Н 2 до абсорбирования 3 экв. Н 2 . Катализатор отфильтровывали на диатомовой земле. Фильтрат упаривали, а остаток суспендировали в DIPE, фильтровали и сушили в вакууме.

Выход: 0,350 г промежуточного соединения 11 (73,0%).

Пример А7.

а) Получение промежуточного соединения 12

Смесь 3-бром-2-пиридинамина (50 г, 289 ммоль) и 2-бром-1-(4-фторфенил)этанона (75,3 г, 346,8 ммоль) в EtOH (300 мл) нагревали при 75 °С в течение 17 ч. Р.см. охлаждали до к.т. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали EtOH (50 мл) и сушили в вакууме, получая фракцию 1. Соответствующий фильтрат концентрировали до объема 100 мл. К концентрату прибавляли EtOH (20 мл) и DIPE (100 мл), что приводило к осаждению продукта. Твердое вещество отфильтровывали, промывали смесью DIPE (50 мл) и EtOH (10 мл) и сушили в вакууме, получая фракцию 2. Фракции 1 и 2 объединяли и перемешивали в течение 30 мин в нас. водн. растворе NaHCO 3 (500 мл). Данную смесь экстрагировали DCM (500 мл). Отделенный органический слой сушили (Na 2 SO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток кристаллизовали из EtOAc. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме.

Выход: 46,5 г промежуточного соединения 12 (55,3%).

Пример А8.

а) Получение промежуточного соединения 13

Смесь 1-фтор-2-метокси-4-нитробензола (7 г, 40 ммоль), 1Н-1,2,4-триазола (4,28 г, 60 ммоль), K 2 CO 3 (8,31 г, 60 ммоль) и ДМФА (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при 75 °С. Растворитель выпаривали и растворяли остаток в EtOAc/Н 2 О. Водн. слой 3 раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 4,4 г промежуточного соединения 13.

Сырой продукт использовали на следующей стадии как есть.

b) Получение промежуточного соединения 14

К Pd/C 10% (300 мг) прибавляли MeOH (50 мл) в атмосфере N 2 . Прибавляли 0,4% раствор тиофена в DIPE (2 мл) и промежуточное соединение 13 (3,13 г, 11,4 ммоль). Р.см. перемешивали при 25 °С в атмосфере Н 2 до абсорбирования 3 экв. Н 2 . Катализатор отфильтровывали на диатомовой земле и упаривали фильтрат. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 98/2). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 1,4 г промежуточного соединения 14 (64,8%).

Пример А9.

а) Получение промежуточного соединения 15

3-Бром-2-пиридинамин (24,9 г, 144 ммоль), 2-бром-1-(3-метоксифенил)-1-пропанон (42 г, 172,8 ммоль) и 250 мл н-бутанола нагревали при температуре кипения в течение 3 ночей. Смесь распределяли между DCM и Н 2 О. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 98/2). Самые чистые фракции концентрировали при пониженном давлении и кристаллизовали остаток из DIPE.

Выход: 19 г промежуточного соединения 15 (41,6%).

Пример А10.

а) Получение промежуточного соединения 16

Смесь 4-бром-2-хлорпиримидина (5 г, 25,8 ммоль), 4-метил-1Н-имидазола (4,25 г, 51,7 ммоль) и K 2 CO 3 (10,72 г, 77,5 ммоль) в NMP (100 мл) нагревали при 85 °С в течение ночи. Смесь распределяли между DCM и H 2 O. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель. К остатку добавляли H 2 O, а выпавший осадок выделяли фильтрованием и сушили в вакууме.

Выход: 4,7 г промежуточного соединения 16 (76%).

b) Получение промежуточного соединения 17

Смесь натриевой соли 2-метил-2-пропанола (1,688 г, 17,6 ммоль), BINAP (195 мг, 0,314 ммоль), Pd 2 (dba) 3 (287 мг, 0,314 ммоль), промежуточного соединения 16 (3 г, 12,5 ммоль) и имина бензофенона (2,27 г, 12,5 ммоль) в толуоле (40 мл, предварительно деоксигенированного) перемешивали и нагревали при 120 °С в течение 4 ч. Смесь распределяли между DCM и Н 2 О. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 3,4 г промежуточного соединения 17.

с) Получение промежуточного соединения 18

1н. водн. раствор HCl (11 мл, 11 ммоль) прибавляли к раствору промежуточного соединения 17 (3,4 г, 4,1 ммоль) в ТГФ (10 мл). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и распределяли остаток между DCM и Н 2 О, подщелачивали водн. раствором NH 4 OH до рН 10. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 98/2 до 95/5). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 0,36 г промежуточного соединения 18 (16% после 2 стадий).

Пример A11.

а) Получение промежуточного соединения 19

К раствору 5-бромпиридин-2-иламина (5 г, 28,9 ммоль), 4-метил-1Н-имидазола (5,9 г, 72 ммоль) и Cs 2 CO 3 (9,4 г, 28,9 ммоль) в ДМСО (100 мл) прибавляли CuI (8,25 г, 43 ммоль) в токе N 2 . Р.см. нагревали при 130 °С в течение 2 дней, затем охлаждали и добавляли CH 3 CN. Осадок синего цвета отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и распределяли остаток между DCM и H 2 O. Органическую фазу сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 98/2 до 95/5). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 0,628 г промежуточного соединения 19.

Водн. слой концентрировали, чтобы выпало больше продукта, который отфильтровывали и сушили в вакууме.

Выход: 0,16 г промежуточного соединения 19 (общий выход 15%).

Пример А12.

а) Получение промежуточного соединения 20

Гидрохлоридную соль 8-бром-2-хлорметилимидазол[1,2-а]пиридина (0,3 г, 1,06 ммоль) и 2-пропанол (0,122 мл, 1,59 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и прибавляли гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 0,106 г, 2,3 ммоль). Р.см. перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и H 2 O. Органическую фазу сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/EtOAc от 91/9 до 83/17). Самые чистые фракции концентрировали при пониженном давлении.

Выход: 0,11 г промежуточного соединения 20 (44%).

Пример А13.

а) Получение промежуточного соединения 21

Гидрохлоридную соль 8-бром-2-хлорметилимидазол[1,2-а]пиридина (0,14 г, 0,5 ммоль), 4-фторфенол (0,072 г, 0,64 ммоль) и Cs 2 CO 3 (0,419 г, 1,29 ммоль) в ДМФА (1,3 мл) перемешивали при 45 °С в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и H 2 O. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/EtOAc от 100/1 до 83/17). Самые чистые фракции концентрировали при пониженном давлении.

Выход: 0,111 г промежуточного соединения 21 (69%).

Пример А14.

а) Получение промежуточного соединения 22

Гидрохлоридную соль 8-бром-2-хлорметилимидазо[1,2-а]пиридина (0,4 г, 1,42 ммоль), пиперидин (0,14 мл, 1,56 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,367 мл, 2,13 ммоль) в DMA (5 мл) перемешивали при 50 °С в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и нас. водн. раствором NaHCO 3 . Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 95/5 до 91/9). Самые чистые фракции концентрировали при пониженном давлении.

Выход: 0,136 г промежуточного соединения 22 (33%).

Пример А15.

а) Получение промежуточного соединения 23

К ДМФА (7 мл) прибавляли хлорокись фосфора (0,59 мл, 6,34 ммоль) при 0 °С и перемешивали смесь в течение 0,5 ч при данной температуре. Прибавляли 8-бромимидазо[1,2-а]пиридин (0,5 г, 2,53 ммоль) при 0 °С и перемешивали р.см. при к.т. в течение ночи. Р.см. выливали в охлажденный льдом водн. раствор Na 2 CO 3 и экстрагировали DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток растирали с DIPE. Твердое вещество выделяли и сушили на воздухе.

Выход: 0,45 г промежуточного соединения 23 (78%).

b) Получение промежуточного соединения 24

Раствор 1-бром-4-фторбензола (0,5 г, 2,86 ммоль) в ТГФ (6,4 мл) прибавляли к суспензии магния (63 мг, 2,6 ммоль) и этилмагнийхлорида (2 капли 1 М раствора в ТГФ) в ТГФ (6 мл) при к.т. в атмосфере N 2 . Смесь нагревали при кипении в течение 10 мин, затем охлаждали до к.т. Полученную смесь прибавляли к раствору промежуточного соединения 23 (0,234 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (0,9 мл) и перемешивали р.см. при к.т. в течение ночи. Р.см. выливали в нас. водн. раствор NH 4 Cl и экстрагировали DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/MeOH от 83/17 до 50/50). Самые чистые фракции концентрировали при пониженном давлении.

Выход: 0,07 г промежуточного соединения 24 (21%).

с) Получение промежуточного соединения 25

К раствору промежуточного соединения 24 (0,07 г, 0,22 ммоль) в ацетоне (3 мл) прибавляли раствор Na 2 Cr 2 O 7 в водн. H 2 SO 4 (реагент Джонса) (0,092 мл, 0,44 ммоль) и перемешивали р.см. при к.т. в течение 15 мин. Прибавляли Et 2 O (1,5 мл) и 2-пропанол (0,046 ммоль) и отфильтровывали осадок зеленого цвета. Фильтрат распределяли между EtOAc и нас. водн. раствором NaHCO 3 . Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель.

Выход: 0,07 г промежуточного соединения 25, который использовали на следующей стадии как есть.

Пример А16.

а) Получение промежуточного соединения 26

К раствору 2-метокси-4-нитроанилина (50 г, 0,297 моль) в пиридине (125 мл) прибавляли по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (41,4 мл, 0,297 моль). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем распределяли между DCM и ледяной водой. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток растирали с гептаном. Осадок выделяли и сушили на воздухе.

Выход: 75 г промежуточного соединения 26 (95%).

b) Получение промежуточного соединения 21

1-Бромбутан-2-он (5 г, 31,8 ммоль) прибавляли по каплям к суспензии промежуточного соединения 26 (4,2 г, 15,9 ммоль), йодида калия (0,264 г, 1,59 ммоль) и Cs 2 CO 3 (10,4 г, 31,8 ммоль) в ДМФА (320 мл). Образовавшийся осадок желтого цвета отфильтровывали, промывали H 2 O и сушили в вакууме.

Выход: 4,2 г промежуточного соединения 27 (79%).

с) Получение промежуточного соединения 28

К Pd/C 10% (1 г) прибавляли MeOH (150 мл) в атмосфере N 2 . Затем прибавляли 0,4% раствор тиофена в DIPE (2 мл) и промежуточное соединение 27 (4 г, 12 ммоль). Р.см. перемешивали при 25 °С в атмосфере Н 2 до абсорбирования 3 экв. Н 2 . Катализатор отфильтровывали на диатомовой земле и упаривали фильтрат. Остаток распределяли между DCM и H 2 O. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 2,7 г промежуточного соединения 28 (74%).

d) Получение промежуточного соединения 29

Натриевую соль 2-метил-2-пропанола (0,99 г, 10,3 ммоль), BINAP (0,12 г, 0,193 ммоль), диацетат палладия(II) (29 мг, 0,13 ммоль) и промежуточное соединение 28 (1,18 г, 3,87 ммоль) прибавляли к раствору промежуточного соединения 15 (818 мг, 2,58 ммоль) в толуоле (15 мл) и продували смесь N 2 в течение 5 мин. Р.см. перемешивали и нагревали при 100 °С в течение ночи в атмосфере N 2 . Прибавляли H 2 O и экстрагировали смесь DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Shandon Hyperprep ® C18 BDS (8 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствора NH 4 HCO 3 в H 2 O)/MeOH/CH 3 CN]. Фракции продукта собирали и обрабатывали.

Выход: 236 мг промежуточного соединения 29 (21%).

с) Получение промежуточного соединения 30

Смесь муравьиной кислоты (0,2 мл, 2,07 ммоль) и Ac 2 O (3 мл) перемешивали при 0 °С в течение 0,5 ч. Затем прибавляли по каплям раствор промежуточного соединения 29 (230 мг, 0,52 ммоль) в DCM (6 ммоль) и перемешивали полученную р.см. при к.т. в течение 1 ч. Р.см. нейтрализовывали до рН 7 водн. 1н. NaOH, a затем экстрагировали DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме.

Выход: 250 мг промежуточного соединения 30, которое использовали на следующей стадии как есть.

Пример А17.

а) Получение промежуточного соединения 31

Смесь муравьиной кислоты (12,8 мл, 340 ммоль) и Ac 2 O (8,54 мл, 91 ммоль) перемешивали при к.т. в течение 40 мин. Прибавляли по каплям раствор 3-амино-6-бром-2-метоксипиридин (5 г, 24,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) и перемешивали полученную р.см. в течение ночи при 60 °С. Р.см. охлаждали и выливали в ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали (H 2 O) и сушили.

Выход: 5,2 г промежуточного соединения 31 (76%) (полученного в виде соли муравьиной кислоты, НСООН).

b) Получение промежуточного соединения 32

К смеси промежуточного соединения 31 (5,2 г, 18,8 ммоль), KI (0,343 г, 2,06 ммоль) и Cs 2 CO 3 (21,4 г, 65,9 ммоль) в ДМФА (50 мл) прибавляли по каплям 1-хлорпропан-2-он (4,34 г, 46,9 ммоль). Р.см. перемешивали при к.т. в течение ночи, а затем выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадок суспендировали в DIPE. Осадок отфильтровывали, промывали DIPE и сушили.

Выход: 4,43 г промежуточного соединения 32 (82%).

с) Получение промежуточного соединения 33

Промежуточное соединение 32 (4,4 г, 15,3 ммоль) прибавляли к смеси CH 3 COONH 4 (5,41 г, 70,2 ммоль) в AcOH (10 мл). Р.см. нагревали при кипении в течение 1 ч. Р.см. охлаждали до к.т. и выливали в смесь ледяной воды и EtOAc. Смесь подщелачивали 50% мас./об. водн. раствором NaOH до рН 9. Органический слой отделяли, сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество использовали на следующей стадии реакции как есть.

Выход: 3,78 г сырого промежуточного соединения 33.

d) Получение промежуточного соединения 34

Натриевую соль 2-метил-2-пропанола (0,717 г, 7,46 ммоль), BINAP (464 мг, 0,746 ммоль), Pd 2 (dba) 3 (342 мг, 0,373 ммоль), промежуточное соединение 33 (1,0 г, 3,73 ммоль) и имин бензофенона (0,845 г, 4,66 ммоль) в толуоле (20 мл, предварительно деоксигенированный) перемешивали и нагревали при 100 °С в течение 2 ч в условиях микроволнового облучения. Смесь охлаждали и удаляли растворитель в вакууме. К остатку прибавляли ТГФ (50 мл) и 1н. водн. раствор HCl (50 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 1 ч. Р.см. подщелачивали 10% водн. раствором Na 2 CO 3 и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 95/5). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 0,6 г промежуточного соединения 34 (выход 52% после 2 стадий реакции).

Пример А18.

а) Получение промежуточного соединения 35

К смеси гидрата 4-фторфенилглиоксаля (4,5 г, 26,5 ммоль) и 2-амино-3-бромпиридина (4,72 г, 26,5 ммоль) в DCM (100 мл) прибавляли эфират BF 3 (0,154 мл, 1,32 ммоль). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме.

Выход: 4 г промежуточного соединения 35 (49%).

b) Получение промежуточного соединения 36

К охлажденному льдом раствору промежуточного соединения 35 (1,06 г, 3,45 ммоль) в ДМФА (50 мл) прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 10,3 ммоль). Р.см. перемешивали при 0 °С в течение 15 мин, затем прибавляли CH 3 I (0,258 мл, 4,14 ммоль) и перемешивали полученную р.см. при к.т. в течение ночи. Р.см. гасили H 2 O, а затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между DCM и H 2 O, органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикателе (элюент: н-гептан/EtOAc от 100/0 до 50/50). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток суспендировали в DIPE и сушили в вакууме.

Выход: 445 мг промежуточного соединения 36 (40%).

Пример А19.

а) Получение промежуточного соединения 31

2-Амино-3-бромпиридин (12,0 г, 69 ммоль) и этиловый эфир 3-бромпировиноградной кислоты (20,0 г, 0,104 ммоль) растворяли в EtOH и нагревали при кипении в течение 60 ч. Раствор охлаждали до к.т. и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в EtOAc и промывали нас. водн. NaHCO 3 , H 2 O и раствором соли. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Shandon Hyperprep ® C18 BDS (8 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствора NH 4 HCO 3 в H 2 O)/MeOH]. Фракции продукта собирали и обрабатывали.

Выход: 10 г промежуточного соединения 37 (50%).

b) Получение промежуточного соединения 38

Промежуточное соединение 37 (350 мг, 1,3 ммоль) прибавляли к кипящему раствору CH 3 MgBr (3 М в ТГ, 0,91 мл, 2,73 ммоль) в ТГФ (10,5 мл) и продолжали кипячение в течение 15 мин. Раствор охлаждали до к.т. Затем добавляли H 2 O и перемешивали раствор в течение 5 мин. Раствор подкисляли водн. 1н. HCl до рН 2. ТГФ выпаривали при пониженном давлении. Прибавляли нас. раствор K 2 CO 3 до нейтрального рН. Смесь дважды экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои сушили (MgSO 4 ), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 97,5/2,5). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 240 мг промежуточного соединения 38 (72%).

с) Получение промежуточного соединения 39

Промежуточное соединение 37 (2,02 г, 7,4 ммоль) растворяли в смеси диоксан/Н 2 О (16 мл/4 мл) и охлаждали смесь на бане со льдом. Прибавляли LiOH (355 мг, 14,8 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 20 ч при к.т. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Смесь охлаждали с использованием бани со льдом и подкисляли водн. 1н. раствором HCl до рН 4. Осадок отфильтровывали, промывали холодной водой (10 мл) и сушили в вакууме.

Выход: 1,5 г промежуточного соединения 39 (88%).

d) Получение промежуточного соединения 40

К промежуточному соединению 39 (1,6 г, 6,6 ммоль) медленно прибавляли SOCl 2 (15 мл, 206 ммоль) при охлаждении льдом. Полученный раствор нагревали до температуры кипения в течение 4 ч, а затем охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с DIPE и, наконец, продукт сушили.

Выход: 1,7 г промежуточного соединения 40 (99%).

с) Получение промежуточного соединения 41

К охлажденной льдом суспензии промежуточного соединения 40 (300 мг, 1,16 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавляли 2 М раствор диметиламина в ТГФ (0,58 мл, 1,16 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и перемешивали в течение 3 ч при к.т. Прибавляли следующий эквивалент диметиламина (0,58 мл, 1,16 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение ночи. Растворитель выпаривали.

Выход: 151 мг промежуточного соединения 41 (49%).

f) Получение промежуточного соединения 42

Суспензию промежуточного соединения 39 (322 мг, 1,34 ммоль) и карбонилдиимидазола (238 мг, 1,47 ммоль) в ТГФ (11 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Прибавляли DIPEA (0,233 мл, 1,34 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 30 мин при к.т. После этого к суспензии добавляли ДМФА (2 мл) и перемешивали смесь в течение 60 ч при к.т. Р.см. охлаждали до 0 °С и прибавляли O,N-диметилгидроксиламин (143 мг, 1,47 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 ч при к.т. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM и 3 раза промывали Н 2 О. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 216 мг промежуточного соединения 42 (57%).

д) Получение промежуточного соединения 43

К раствору промежуточного соединения 42 (125 мг, 0,44 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) прибавляли промежуточное соединение 2а (80 мг, 0,396 ммоль), Pd 2 (dba) 3 (40 мг, 0,044 ммоль), X-phos (42 мг, 0,088 ммоль) и Cs 2 CO 3 (430 мг, 1,32 ммоль) в атмосфере N 2 . Р.см. нагревали при 90 °С в течение 22 ч. Затем добавляли H 2 O и экстрагировали смесь DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 71 мг промежуточного соединения 43 (40%).

Пример А20.

а) Получение промежуточного соединения 44

К охлажденному (-78 °С) раствору этил 8-йод-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (1,0 г, 2,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) прибавляли DIBAH (1 M в гексане, 2,6 мл, 2,6 ммоль). Р.см. перемешивали при -78 °С в течение 1 ч, затем прибавляли еще 1 экв. DIBAH (1 M в гексане) и продолжали перемешивание при -78 °С в течение 1 ч. Р.см. гасили Н 2 О (5 мл). Смесь распределяли между DCM и Н 2 О. Органический слой отделяли, сушили (MgSO 4 ) и фильтровали. Добавляли MnO 2 (4,53 г, 52 ммоль) и перемешивали р.см. при к.т. в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли и концентрировали фильтрат в вакууме.

Выход: 0,51 г промежуточного соединения 44 (использовали на следующей стадии как есть).

b) Получение промежуточного соединения 45

Раствор KOtBu (0,505 г, 4,5 ммоль) и бромида метилтрифенилфосфония (1,6 г, 4,5 ммоль) в Et 2 O (15 мл) перемешивали при 0 °С в течение 1 ч. Прибавляли раствор промежуточного соединения 44 (0,51 г, 1,5 ммоль) в Et 2 O (10 мл) при 0 °С и перемешивали р.см. в течение 18 ч при к.т. Р.см. фильтровали через диатомовую землю и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток снова вводили в реакцию в тех же условиях и обрабатывали. Вновь полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: DCM). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 55 мг промежуточного соединения 45 (11%).

Пример А21.

а) Получение промежуточного соединения 46

1,1,3-Трихлорацетон (11,3 мл, 88,7 ммоль) в DME (10 мл) прибавляли по каплям к раствору 2-амино-3-бромпиридина (10,0 г, 57,8 ммоль) в DME (90 мл) и нагревали при 40 °С в течение ночи. Затем р.см. нагревали при 80 °С в течение 4 ч, охлаждали до к.т. и прибавляли DIPEA (10 мл, 57,8 ммоль). После этого р.см. нагревали при 80 °С в течение 60 ч. Смесь охлаждали до к.т. и добавляли DCM и H 2 O. Смесь подщелачивали добавлением K 2 CO 3 , затем фильтровали и слои разделяли. Водн. слой экстрагировали DCM, а объединенный органический слой промывали H 2 O и раствором соли, сушили (MgSO 4 ), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: DCM). Фракции продукта (смесь промежуточного соединения 46 и дихлор-предшественника) собирали и выпаривали растворитель в вакууме. К остатку добавляли суспензию СаСО 3 (13,1 г, 131 ммоль) в H 2 O (200 мл) и нагревали р.см. при 90 °С в течение 1 ч, а затем в течение ночи при к.т. Смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали раствором соли, сушили (MgSO 4 ), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 97,5/2,5). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 7,25 г промежуточного соединения 46 (56%).

b) Получение промежуточного соединения 64

Триметилтрифторметилсилан (8,25 мл, 55,8 ммоль) прибавляли к дегазированному и охлажденному льдом раст. промежуточного соединения 46 (6,1 г, 27,1 ммоль) в DME (92 мл). К данной смеси прибавляли CsF (823 мг, 5,4 ммоль) и перемешивали р.см. при к.т. в течение 30 мин. Прибавляли следующий 1 экв. триметилтрифторметилсилана и перемешивали р.см. при к.т. в течение 1 ч. Р.см. охлаждали на бане со льдом и прибавляли 1н. водн. раст. HCl (40 мл) и перемешивали р.см. при к.т. в течение 5 ч. Прибавляли еще 1н. водн. раст. HCl (10 мл) и перемешивали р.см. при 45 °С в течение ночи. Смесь частично концентрировали в вакууме, чтобы удалить органические растворители. Добавляли H 2 O и смесь охлаждали и подщелачивали нас. водн. раствором NaHCO 3 до рН 8. Полученные твердые вещества отфильтровывали, промывали H 2 O и сушили в вакууме.

Выход: 5,9 г промежуточного соединения 64 (74%).

с) Получение промежуточного соединения 65

К раствору промежуточного соединения 64 (490 мг, 1,51 ммоль) в DCM (10 мл) прибавляли SOCl 2 (0,44 мл, 6 ммоль) и пиридин (0,244 мл, 3 ммоль) при охлаждении льдом. Полученный раствор нагревали при 45 °С в течение ночи, а затем охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между DCM и водн. раствором K 2 CO 3 . Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме.

Выход: 0,55 г сырого промежуточного соединения 65, который использовали на следующей стадии как есть.

Пример А22.

а) Получение промежуточного соединения 47

К ДМФА (3,5 мл) прибавляли хлорокись фосфора (1,25 мл, 13,7 ммоль) при 0 °С и перемешивали смесь в течение 30 мин при 0 °С. Прибавляли промежуточное соединение 12 (1 г, 3,44 ммоль) при 0 °С и перемешивали р.см. при к.т. и прибавляли ДМФА (5 мл). Р.см. перемешивали при к.т. в течение ночи. Р.см. выливали на лед и нейтрализовывали смесь добавлением NaHCO 3 . Смесь экстрагировали DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток растирали с DIPE. Твердое вещество выделяли и сушили на воздухе.

Выход: 0,625 г промежуточного соединения 47 (57%).

b) Получение промежуточного соединения 48

К раствору промежуточного соединения 47 (200 мг, 0,63 ммоль) в MeOH (5 мл) и ТГФ (2 мл) прибавляли NaBH 4 (28 мг, 0,75 мл). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 15 мин, а затем растворители удаляли. Остаток распределяли между DCM и Н 2 О. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 90 мг промежуточного соединения 48 (45%).

с) Получение промежуточного соединения 49

К раствору промежуточного соединения 48 (90 мг, 0,28 ммоль) в DCM (2 мл) прибавляли SOCl 2 (33 мг, 0,28 ммоль). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем прибавляли водн. нас. раст. NaHCO 3 и отделяли органический слой. Органический слой фильтровали через диатомовую землю и концентрировали фильтрат.

Выход: 90 мг промежуточного соединения 49 (95%).

d) Получение промежуточного соединения 50

К раствору промежуточного соединения 49 (90 мг, 0,265 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли 0,5 М раствор NaOMe в MeOH (0,64 мл, 0,32 ммоль). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем удаляли растворители в вакууме. Остаток распределяли между DCM и H 2 O. Органический слой фильтровали через диатомовую землю и концентрировали фильтрат. Остаток растирали с DIPE и сушили в вакууме.

Выход: 60 мг промежуточного соединения 50 (67%).

с) Получение промежуточного соединения 51

Раствор KOtBu (0,87 г, 7,74 ммоль) в ТГФ (7 мл) прибавляли к суспензии хлорида метоксиметилентрифенилфосфония (1,53 г, 4,47 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -15 °С. Р.см. перемешивали в течение 30 мин. Затем прибавляли раствор промежуточного соединения 47 (0,95 г, 3 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 5 °С и перемешивали р.см. в течение 1 ч при к.т. Р.см. распределяли между DCM и Н 2 О. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH 99/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 700 мг промежуточного соединения 51 (68%, смесь E/Z).

Пример А23

а) Получение промежуточного соединения 52

К промежуточному соединению 12 (2 г, 6,87 ммоль) в DCM (25 мл) прибавляли 1-йод-2,5-пирролидиндион (2,32 г, 10,3 ммоль). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем промывали Н 2 О. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с DIPE и сушили в вакууме.

Выход: 1,2 г промежуточного соединения 52 (42%).

b) Получение промежуточного соединения 53

Смесь промежуточного соединения 52 (600 мг, 1,44 ммоль), 3-метоксипропина (111 мг, 1,58 ммоль), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (40 мг, 0,057 ммоль), CuI (10 мг, 0,053 ммоль) в Et 3 N (6 мл) перемешивали при 50 °С в течение 20 ч в атмосфере N 2 . Смесь распределяли между DCM и Н 2 О. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH 99/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 170 мг промежуточного соединения 53 (33%).

Пример А24.

Получение промежуточного соединения 54

Смесь 3,5-дибромпиразин-2-иламина (5 г, 19,8 ммоль) и 2-бром-1-(4-фтор-2-метилфенил)этанона (13,7 г, 59,3 ммоль) нагревали при 100 °С в течение 76 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: н-гептан/EtOAc 90/10). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток суспендировали в DIPE и сушили в вакууме.

Выход: 3,1 г промежуточного соединения 54 (41%).

Пример A25.

Получение промежуточного соединения 55

Смесь 4-бром-6-хлорпиридазин-3-иламина (5 г, 24 ммоль) и 2-бром-1-(2-хлор-2-метилфенил)этанона (10 г, 43 ммоль) в 2-пропаноле (20 мл) нагревали при 100 °С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и растирали остаток с DIPE. Твердое вещество растворяли в DCM и промывали водн. нас. раст. NaHCO 3 . Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH 95/5). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 3,1 г промежуточного соединения 55 (38%).

Пример А26.

Получение промежуточного соединения 56

К смеси 2-амино-5-йодпиридина (5,03 г, 22,4 ммоль), 3-метил-1Н-1,2,4-триазола (2,42 г, 29,1 ммоль) и Cs 2 CO 3 (14,60 г, 44,81 ммоль) в ДМФА (40 мл) прибавляли CuI (1,71 г, 8,9 ммоль) и N,N'-диметилэтилендиамин (1,91 мл, 17,92 ммоль). Р.см. нагревали при 110 °С в течение 7 ч, затем р.см. охлаждали, добавляли EtOAc и промывали смесь Н 2 О. Н 2 О слой 5 раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Shandon Hyperprep ® С18 BDS (8 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствора NH 4 HCO 3 в H 2 O)/MeOH/CH 3 CN]. Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 1,5 г промежуточного соединения 56 (38%).

b) Получение промежуточного соединения 51

Промежуточное соединение 56 (3,3 г, 18,8 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл), прибавляли Et 3 N (13,1 мл, 94,2 ммоль) и Ас 2 О (17,8 мл, 188,4 ммоль). Р.см. перемешивали при 65 °С в течение 18 ч. Р.см. охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в DIPE. Полученный осадок отфильтровывали, промывали DIPE и сушили.

Выход: 3,25 г промежуточного соединения 57 (79%).

с) Получение промежуточного соединения 58

Промежуточное соединение 57 (10 г, 46,0 ммоль) растворяли в DCM (500 мл). К раствору прибавляли mCPBA (14,75 г, 59,84 ммоль). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Прибавляли DCM и раствор 10% NaHCO 3 в H 2 O. Органическую фазу отделяли и 2 раза промывали раствором 10% NaHCO 3 в H 2 O. Объединенные водные слои экстрагировали 10 × DCM. Объединенные органические слои сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель.

Выход: 10,1 г промежуточного соединения 58 (94%).

d) Получение промежуточного соединения 59

Промежуточное соединение 58 (10,1 г, 43,3 ммоль) растворяли в Ас 2 О (307 мл, 3,25 ммоль). Р.см. перемешивали при 80 °С в течение 2 ч. Р.см. охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в DIPE. Полученный осадок отфильтровывали.

Выход: 10,5 г сырого промежуточного соединения 59, которое использовали на следующей стадии как есть.

е) Получение промежуточного соединения 60

Промежуточное соединение 59 (2,5 г, 9,1 ммоль) и K 2 CO 3 (1,26 г, 9,1 ммоль) прибавляли к MeOH (30 мл). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Остаток очищали без выпаривания растворителя колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 90/10). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток суспендировали в DIPE. Твердое вещество отфильтровывали, промывали DIPE и сушили.

Выход: 1 г промежуточного соединения 60 (47%).

f) Получение промежуточного соединения 61

Промежуточное соединение 60 (1 г, 4,28 ммоль), CH 3 I (0,4 мл, 6,43 ммоль) и Ag 2 CO 3 (1,18 г, 4,29 ммоль) перемешивали в ДМФА (50 мл) при 60 °С в течение 4 ч. Р.см. охлаждали до к.т. и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/EtOAc от 100/0 до 0/100). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 450 мг промежуточного соединения 61 (42%).

g) Получение промежуточного соединения 62

Промежуточное соединение 61 (1,1 г, 4,45 ммоль) растворяли в MeOH (120 мл) и прибавляли 10% NaOH в H 2 O (30 мл). Р.см. перемешивали при 80 °С в течение 3 ч. Р.см. охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между DCM и H 2 O. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме.

Выход: 870 мг промежуточного соединения 62 (95%).

Пример А27.

Получение промежуточного соединения 63

Промежуточное соединение 63 получали, вводя во взаимодействие промежуточные соединения 11 и 51 по аналогии с методикой, описанной для соединения 181, пример В11.а.

В. Получение соединений.

Пример В1.

а) Получение соединения 1

Натриевую соль 2-метил-2-пропанола (0,495 г, 5,15 ммоль), BINAP (0,08 г, 0,13 ммоль), диацетат палладия(II) (19 мг, 0,08 ммоль) и промежуточное соединение 2 (0,454 г, 2,23 ммоль) прибавляли к раствору 8-бром-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридина (0,5 г, 1,72 ммоль) в толуоле (20 мл) и продували смесь N 2 в течение 5 мин. Р.см. перемешивали и нагревали при 100 °С в течение ночи в атмосфере N 2 . Прибавляли EtOAc и промывали H 2 O и раствором соли. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток кристаллизовали из DIPE. Твердое вещество выделяли и сушили в вакууме.

Выход: 0,49 г соединения 1 (69%).

а-1) Получение соединения 1 (альтернативная методика)

Раствор 8-бром-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридина (3,2 г, 10,99 ммоль) в толуоле (100 мл), нагреваемый на масляной бане при 80 °С, продували N 2 в течение 15 мин. Прибавляли натриевую соль 2-метил-2-пропанола (4,23 г, 43,97 ммоль), BINAP (0,51 г, 0,82 ммоль), диацетат палладия(II) (0,12 г, 0,55 ммоль) и промежуточное соединение 2 (3,16 г, 13,19 ммоль) и продолжали продувание N 2 в течение 5 мин. Масляную баню нагревали до 100 °С и перемешивали р.см. в течение 16 ч при данной температуре. Прибавляли H 2 O и затем разбавляли EtOAc (300 мл). Слои разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3 ×200 мл). Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме, получая твердое вещество почти белого цвета. Данную фракцию растирали с DIPE/CH 3 CN и перемешивали в течение 2 ч. Белый осадок выделяли и сушили на воздухе.

Выход: 3,74 г соединения 1 (82,3%).

b) Получение соединения 2

К раствору соединения 1 (223 мг, 0,54 ммоль) в DCM (25 мл) прибавляли 1-хлор-2,5-пирролидиндион (72 мг, 0,54 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи при к.т. Р.см. гасили водн. раствором NaOH (10 мл, 1 М раствор) и разделяли слои. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Shandon Hyperprep ® C18 BDS (8 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор NH 4 HCO 3 в H 2 O)/CH 3 CN]. Фракции продукта собирали и обрабатывали.

Выход: 120 мг соединения 2 (50%).

с) Получение соединения 51

1-Йод-2,5-пирролидиндион (3,282 г, 14,6 ммоль) прибавляли к соединению 1 (5,02 г, 12,1 ммоль) в смеси хлороформа (500 мл) и уксусной кислоты (20 мл). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем прибавляли 10% водн. раствор Na 2 SO 3 (50 мл) и хлороформ (100 мл). Слои разделяли и последовательно промывали органический слой 10% водн. раствором Na 2 SO 3 (25 мл) и 1н. водн. раствором NaOH. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 5,76 г соединения 57 (88%).

d) Получение соединения 58

Смесь соединения 57 (500 мг, 0,927 ммоль), Pd 2 (dba) 3 (17 мг, 0,0185 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (20,5 мг, 0,037 ммоль), цинка (7,3 мг, 0,11 ммоль), Zn(CN) 2 в DMA (10 мл) загружали в сосуд для микроволновой печи в атмосфере N 2 . Смесь перемешивали и нагревали при 150 °С при помощи микроволнового облучения в течение 1 ч. Р.см. выливали в водн. раствор NH 4 OH и экстрагировали DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Shandon Hyperprep ® C18 BDS (8 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор NH 4 HCO 3 в H 2 O)/MeOH/CH 3 CN]. Фракции продукта собирали и обрабатывали.

Выход: 275 мг соединения 58 (68%).

е) Получение соединений 122 и 100

Смесь соединения 58 (150 мг, 0,34 ммоль), никеля Ренея (50 мг) в 7н. растворе NH 3 в MeOH (40 мл) перемешивали при 14 °С в атмосфере Н 2 (атмосферное давление). После поглощения Н 2 (2 экв.) катализатор отфильтровывали через диатомовую землю и промывали ДМФА. Объединенные органические слои упаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Shandon Hyperprep ® С18 BDS (10 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,05% раствор ТФУ в H 2 O и 5% CH 3 CN)/CH 3 CN]. Фракции продукта собирали и обрабатывали.

Выход: 41 мг соединения 122 (27%) и 11 мг соединения 100 (7%).

f) Получение соединения 101

В автоклав из нержавеющей стали со смесью соединения 57 (1570 мг, 2,91 ммоль), диацетата палладия(II) (13 мг, 0,058 ммоль), 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана (48 мг, 0,116 ммоль), KOAc (570 мг, 5,82 ммоль) в смеси 1/1 смеси ТГФ/MeOH (20 мл) нагнетали 30 бар атмосферы СО. Смесь перемешивали и нагревали при 100 °С в течение 16 ч. Р.см. охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между DCM и Н 2 О, а органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH 99/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток (400 мг, 0,85 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и прибавляли к суспензии LiAlH 4 (32 мг) в ТГФ (14 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем прибавляли H 2 O (1 мл) и 1н. водн. раствор NaOH (3 мл). Полученную смесь экстрагировали DCM, а органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH 99/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток суспендировали в DIPE и сушили в вакууме.

Выход: 46 мг соединения 101 (12%).

Пример В2.

Получение соединения 3

Натриевую соль 2-метил-2-пропанола (384,42 мг, 4 ммоль), BINAP (46,7 мг, 0,075 ммоль), диацетат палладия(II) (11,33 мг, 0,05 ммоль) и промежуточное соединение 2 (359,56 мг, 1,5 ммоль) прибавляли к раствору промежуточного соединения 4 (305,15 мг, 1 ммоль) в толуоле (10 мл, предварительно деоксигенированном) в атмосфере N 2 . Р.см. нагревали в течение ночи при 100 °С. Затем прибавляли H 2 O и экстрагировали смесь DCM. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 96/4). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток растворяли в Et 2 O, а затем прибавляли 1н. HCl в Et 2 O. Осадок (соль HCl) отфильтровывали и сушили.

Выход: 0,145 г соединения 3 (27,0%, .2HCl.2H 2 O).

Пример В3.

Получение соединения 4

Промежуточное соединение 2 (0,106 г, 0,44 ммоль), диацетат палладия(II) (0,004 мг, 0,017 ммоль), натриевую соль 2-метил-2-пропанола (0,131 мг, 1,37 ммоль) и BINAP (0,016 мг, 0,026 ммоль) прибавляли к раствору промежуточного соединения 7 (0,096 мг, 0,34 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере N 2 . Через суспензию барботировали газообразный N 2 и нагревали суспензию в течение ночи при 100 °С. Р.см. давали остыть до к.т., а затем разбавляли EtOAc и промывали H 2 O и раствором соли. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/1 до 20/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из DIPE. Продукт сушили в вакууме при к.т.

Выход: 0,079 г соединения 4 (57%).

Пример В4.

Получение соединения 5

Натриевую соль 2-метил-2-пропанола (256 г, 2,66 ммоль), BINAP (31,1 мг, 0,05 ммоль), диацетат палладия(II) (7,54 мг, 0,033 ммоль) и промежуточное соединение 2а (203 мг, 1 ммоль) прибавляли к раствору промежуточного соединения 8 (191,21 г, 0,67 ммоль) в толуоле (8 мл, предварительно деоксигенированном) в атмосфере N 2 . Р.см. нагревали в течение ночи при 100 °С. Затем прибавляли H 2 O и экстрагировали смесь DCM. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 96/4). Требуемые фракции собирали и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из DIPE/CH 3 CN. Осадок отфильтровали и сушили.

Выход: 0,195 г соединения 5 (71,5%).

Пример В5.

Получение соединения 6

Натриевую соль 2-метил-2-пропанола (276 г, 2,78 ммоль), BINAP (45 мг, 0,07 ммоль), диацетат палладия(II) (10 мг, 0,046 ммоль) и промежуточное соединение 11 (189 мг, 0,93 ммоль) прибавляли к раствору промежуточного соединения 12 (270 мг, 0,93 ммоль) в толуоле (5 мл, предварительно дегазированном и помещенном в атмосферу N 2 ). Р.см. дегазировали и помещали в атмосферу N 2 . Р.см. перемешивали в течение ночи при 100 °С. Прибавляли H 2 O (q.s.) и экстрагировали смесь DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH 99/1). Фракции продукта собирали и упаривали. Остаток суспендировали в DIPE (q.s.) и капле CH 3 CN. Продукт отфильтровали и сушили в вакууме при 50 °С.

Выход 73 мг соединения 6.

Пример В6.

Получение соединения 7

Промежуточное соединение 14 (190 мг, 1 ммоль), Pd 2 (dba) 3 (92 мг, 0,1 ммоль), X-phos (105 мг, 0,22 ммоль) и Cs 2 CO 3 (978 мг, 3 ммоль) прибавляли к раствору промежуточного соединения 15 (317 мг, 1 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере N 2 . Р.см. нагревали при 110 °С в течение 20 ч. Прибавляли H 2 O и экстрагировали смесь DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 98/2). Первую фракцию продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 0,038 г соединения 7 (8,9%).

Вторую фракцию продукта собирали и выпаривали растворитель, получая 250 мг сырого соединения 7. Данную сырую фракцию далее очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Shandon Hyperprep ® C18 BDS (8 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор NH 4 HCO 3 в H 2 O)/MeOH/CH 3 CN]. Фракции продукта собирали и обрабатывали.

Выход: 181 мг соединения 7 (42,4%).

Пример В7.

Получение соединения 63

Промежуточное соединение 30 (220 мг, 0,466 ммоль) прибавляли к смеси NH 4 (OAc) (0,179 г, 2,32 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл). Р.см. нагревали при кипении в течение 1 ч и нейтрализовывали до рН 7 водн. 1н. раствором NaOH, a затем экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали раствором соли, сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 96/4). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель. Остаток дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Shandon Hyperprep ® C18 BDS (8 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор NH 4 HCO 3 в H 2 O)/MeOH/CH 3 CN]. Фракции продукта собирали и обрабатывали.

Выход: 88 мг соединения 63 (41,7%).

Пример В8.

а) Получение соединения 107

Смесь соединения 105 (полученного по аналогии с соединением 7, пример В6) (432 мг, 0,99 ммоль), никеля Ренея (200 мг) в 7н. растворе NH 3 в MeOH (100 мл) перемешивали при 14 °С в атмосфере Н 2 (атмосферное давление). После поглощения Н 2 (2 экв.) катализатор отфильтровывали на диатомовой земле и промывали MeOH. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между DCM и H 2 O, а органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 90/10). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель в вакууме.

Выход: 350 мг соединения 107 (80%).

b) Получение соединения 111

К охлажденной льдом смеси соединения 107 (20 мг, 0,046 ммоль) и Et 3 N (13 мкл, 0,091 ммоль) в DCM (1 мл) прибавляли н-пропионилхлорид (3,8 мкл, 0,043 ммоль). Р.см. перемешивали при к.т в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и распределяли остаток между DCM и H 2 O. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 93/7). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 10 мг соединения 111 (44%).

с) Получение соединения 114

К раствору [2-(2-метоксиэтокси)этокси]уксусной кислоты (40 мкл, 0,26 ммоль) и DIPEA (57 мкл, 0,32 ммоль) в ДМФА (1 мл) прибавляли HBTU (107 мг, 0,28 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при к.т. к данной смеси прибавляли соединение 107 (95 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали р.см. при к.т. в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и растворяли остаток в DCM. Органический слой промывали H 2 O и нас. водн. раствором Na 2 CO 3 , сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель. Полученное масло растворяли в CH 3 CN и переводили в HCl соль добавлением 6н. раствора HCl в 2-пропаноле. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме.

Выход: 36 мг соединения 114 (23%; .3H 2 O.1,7HCl).

Пример В9.

Получение соединения 117

К охлажденному льдом раствору промежуточного соединения 43 (50 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (1 мл) прибавляли 1 М раствор CH 3 CH 2 MgBr в ТГФ (0,49 мл, 0,49 ммоль) в атмосфере N 2 . Р.см. нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч, затем снова охлаждали до 0 °С и прибавляли еще CH 3 CH 2 MgBr (0,25 мл, 0,25 ммоль). Р.см. нагревали до к.т., перемешивали в течение 2 ч, вновь охлаждали до 0 °С и снова прибавляли CH 3 CH 2 MgBr (0,25 мл, 0,25 ммоль). Р.см. нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли H 2 O и подкисляли раствор до рН 3 при помощи водн. 1н. раствора HCl. Раствор перемешивали в течение 45 мин и подщелачивали NaHCO 3 . Летучие продукты выпаривали. Продукт экстрагировали 3 × DCM. Объединенные органические слои сушили (MgSO 4 ), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Vydac Denali C18 (10 мкм, 250 г, ВД 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор NH 4 HCO 3 в H 2 O)/CH 3 CN]. Фракции продукта собирали и обрабатывали. Полученное масло растворяли в CH 3 CN и добавляли 6н. раствор HCl в 2-пропаноле. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме.

Выход: 15 мг соединения 117 (32%; .Н 2 О.3HCl).

Пример В10.

Получение соединения 127

Смесь промежуточного соединения 63 (350 мг, 0,74 ммоль) и никеля Ренея (50 мг) в ТГФ (40 мл) перемешивали при к.т. в атмосфере Н 2 (атмосферное давление). После поглощения Н 2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали на диатомовой земле. Растворитель выпаривали и распределяли остаток между DCM и H 2 O. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 99/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель. Остаток растирали с DIPE и каплей CH 3 CN. Затем продукт сушили в вакууме.

Выход: 26 мг соединения 127 (7%).

Пример В11.

а) Получение соединения 181

Промежуточное соединение 11 (408 мг, 2 ммоль), Pd 2 (dba) 3 (184 мг, 0,2 ммоль), X-phos (0,21 г, 0,44 ммоль) и Cs 2 CO 3 (1,95 г, 6 ммоль) прибавляли к раствору этил 8-йод-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (0,768 г, 2 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) в атмосфере N 2 . Р.см. нагревали при 110 °С в течение 2 ч. Затем прибавляли H 2 O и экстрагировали смесь EtOAc. Органический слой промывали раствором соли, сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 97/3). Фракцию продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 0,509 г соединения 181 (55%).

b) Получение соединения 152

Раствор соединения 181 (0,509 г, 1,1 ммоль) в ТГФ (3,3 мл) прибавляли по каплям к суспензии LiAlH 4 (84 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (10 мл). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем разбавляли EtOAc. Органический слой промывали 3н. водн. раствором NaOH, сушили (MgSO 4 ), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 50/1 до 10/1). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 377 мг соединения 152 (82%).

с) Получение соединения 147

К раствору PPh 3 (0,167 г, 0,64 ммоль) в ТГФ (40 мл) прибавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,12 мл, 0,62 ммоль) при 0 °С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем прибавляли соединение 152 (0,172 г, 0,41 ммоль) и 4-фторфенол (46 мг, 0,41 ммоль). Р.см. перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем распределяли между DCM и водн. 1н. раствором NaOH. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с ОФ [RP Luna C18, подвижная фаза: градиент (25 мМ водн. раствор NH 4 HCO 3 )/(1/1 CH 3 CN/MeOH) от 47/53 до 18/82]. Фракции продукта собирали и обрабатывали.

Выход: 46 мг соединения 147 (22%).

Пример В12.

а) Получение соединения 154

Промежуточное соединение 11 (38 мг, 0,15 ммоль), Pd 2 (dba) 3 (14 мг, 0,015 ммоль), X-phos (14 мг, 0,015 ммоль) и Cs 2 CO 3 (145 г, 0,44 ммоль) прибавляли к раствору промежуточного соединения 45 (50 мг, 0,15 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере N 2 . Р.см. нагревали при 100 °С в течение 18 ч. Затем прибавляли H 2 O и экстрагировали смесь DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: Et 2 O/гептан от 1/1 до 2/1). Фракцию продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 0,034 г соединения 154 (54%).

b) Получение соединения 153

К Pd/C (10%, 30 мг) прибавляли ТГФ (40 мл) в атмосфере N 2 . Затем прибавляли 0,4% раствор тиофена в DIPE (1 мл) и соединение 154 (30 мг, 0,072 ммоль). Р.см. перемешивали при 25 °С в атмосфере Н 2 до абсорбирования 1 экв. Н 2 . Катализатор отфильтровывали на диатомовой земле. Фильтрат упаривали и очищали остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: Et 2 O/гептан от 1/1 до 1/0). Фракцию продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 0,027 г соединения 153 (88%).

Пример В13.

Получение соединения 159

К Pd/C (10%, 500 мг) прибавляли 1/1 смесь ТГФ и MeOH (100 мл) в атмосфере N 2 . Затем прибавляли 0,4% раствор тиофена в DIPE (1 мл), соединение 157 (полученное по примеру В6, 141 мг, 0,3 ммоль) и KOAc (36 мг, 0,36 ммоль) и перемешивали р.см. при 25 °С в атмосфере Н 2 до абсорбирования 1 экв. Н 2 . Катализатор отфильтровывали на диатомовой земле. Фильтрат упаривали и распределяли остаток между DCM и нас. водн. раствором NaHCO 3 . Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель.

Выход: 0,103 г соединения 159 (79%).

Пример В14.

а) Получение соединения 174

Промежуточное соединение 34 (1,22 г, 6 ммоль), Pd 2 (dba) 3 (640 мг, 0,07 ммоль), X-phos (670 мг, 1,4 ммоль) и Cs 2 CO 3 (6,87 г, 21 ммоль) прибавляли к раствору промежуточного соединения 55 (2,74 г, 6 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (50 мл) в атмосфере N 2 . Р.см. нагревали при 100 °С в течение 16 ч. Затем прибавляли H 2 O и экстрагировали смесь DCM. Объединенные органические слои сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 97/3). Фракцию продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 1,2 г соединения 174 (34%).

b) Получение соединения 171

К смеси соединения 174 (306 мг, 0,66 ммоль) в диоксане (10 мл) и нас. водн. растворе NaHCO 3 (5 мл) прибавляли 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (132 мг, 0,79 ммоль) и Pd(PPh 3 ) 4 (38 мг, 0,033 ммоль). Р.см. нагревали в условиях микроволнового облучения при 160 °С в течение 10 мин. Р.см. охлаждали и фильтровали через диатомовую землю, используя EtOAc в качестве элюента. Фильтрат упаривали и очищали остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 97/3).

Выход: 0,25 г соединения 171 (81%).

с) Получение соединения 163

К смеси MeOH (40 мл) и Pd/C (5%, 50 мг) прибавляли соединение 171 (120 мг, 0,25 ммоль) в атмосфере N 2 . Р.см. перемешивали при 25 °С в атмосфере Н 2 до абсорбирования 1 экв. Н 2 . Смесь фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат упаривали и очищали остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 95/5). Фракцию продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 0,055 г соединения 163 (46%).

Пример В15.

а) Получение соединения 177

Раствор промежуточного соединения 11 (318 мг, 1,56 ммоль), промежуточного соединения 54 (400 мг, 1,04 ммоль) и DIPEA (269 мг, 2,08 ммоль) в CH 3 CN (5 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения в течение 3 ч при 160 °С, а затем в течение 2 ч при 170 °С. Р.см. охлаждали, а полученный осадок отфильтровывали, промывали CH 3 CN и DIPE и сушили. Осадок дополнительно очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 97/3). Фракцию продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 0,044 г соединения 177 (8%).

b) Получение соединения 176

К Pd/C (10%, 50 мг) прибавляли MeOH (40 мл) в атмосфере N 2 . Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в DIPE (1 мл) и перемешивали смесь при 25 °С в атмосфере Н 2 в течение 30 мин. Прибавляли соединение 177 (100 мг, 0,2 ммоль) и КОАс (39 мг, 0,39 ммоль) и перемешивали р.см. при 25 °С в атмосфере Н 2 до абсорбирования 1 экв. Н 2 . Катализатор отфильтровали на диатомовой земле. Фильтрат упаривали и очищали остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 95/5). Фракцию продукта собирали и выпаривали растворитель. Остаток растирали с DIPE и сушили в вакууме.

Выход: 0,065 г соединения 176 (77%).

Пример В16.

Получение соединения 145

Промежуточное соединение 62 (160 мг, 0,78 ммоль), Pd 2 (dba) 3 (71 мг, 0,078 ммоль), X-phos (74 мг, 0,156 ммоль) и Cs 2 CO 3 (762 г, 2,34 ммоль) прибавляли к раствору 8-бром-2-(2-хлорфенил)-3-метилимидазо[1,2-а]пиридина (полученного согласно методике синтеза, описанной в примере А9; 301 мг, 0,94 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (20 мл) в атмосфере N 2 . Р.см. нагревали при 100 °С в течение 16 ч. Затем р.см. охлаждали до к.т., прибавляли H 2 O и экстрагировали смесь DCM. Объединенные органические слои сушили (MgSO 4 ), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 95/5). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с DIPE. Осадок собирали и сушили в вакууме.

Выход: 0,210 г соединения 145 (60%).

Пример В17.

а) Получение соединения 182

Промежуточное соединение 34 (195 мг, 0,96 ммоль), Pd 2 (dba) 3 (88 мг, 0,096 ммоль), X-phos (100 мг, 0,211 ммоль) и Cs 2 CO 3 (935 г, 2,87 ммоль) прибавляли к раствору промежуточного соединения 65 (300 мг, 0,96 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (23 мл) в атмосфере N 2 . Р.см. нагревали при 110 °С в течение ночи. Прибавляли Н 2 О и экстрагировали смесь DCM. Органический слой сушили (MgSO 4 ), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH(NH 3 ) от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и выпаривали растворитель.

Выход: 0,020 г соединения 182 (5%).

b) Получение соединения 179

К Pd/C (10%, 20 мг) прибавляли MeOH (30 мл) в атмосфере N 2 . Затем добавляли 0,4% раствор тиофена в DIPE (0,1 мл) и соединение 182 (20 мг, 0,046 ммоль). Р.см. перемешивали при 25 °С в атмосфере Н 2 до абсорбирования 1 экв. Н 2 . Катализатор отфильтровали на диатомовой земле. Фильтрат упаривали и очищали остаток колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: DCM/MeOH от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с DIPE. Твердое вещество выделяли и сушили в вакууме.

Выход: 5 мг соединения 179 (27%).

Соединения 1-71, 73-84, 86-91, 94, 98 и 100-182 в табл. 1-10 являются перечислением соединений, полученных по аналогии с одним из описанных выше примеров. В случае, когда не указана соль, соединение получали в виде свободного основания. Соединения 72, 85, 92, 93, 95-97 и 99 в табл. 2, 5 и 6 являются перечислением соединений, которые можно получить по аналогии с одним из описанных выше примеров. "Пр." относится к номеру примера, согласно методике которого соединение было или можно синтезировать. " № соед." означает номер соединения. Номера примеров, отмеченные звездочкой "*", были подробно описаны в разделе примеров.

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 5

Таблица 6

Таблица 7

Таблица 8

Таблица 9

Таблица 10

Аналитическая часть.

ЖХМС.

Общая методика А.

ЖХ измерение проводили с использованием системы Acquity UPLC (Waters), включающей бинарный насос, систему ввода образца, колоночный нагреватель (установленный при 55 °С), детектор с диодной матрицей (DAD) и колонку, указанную в соответствующих методах далее. Часть потока из колонки направляли в масс-спектрометр. МС-детектор был конфигурирован источником ионизации электроспреем. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,18 с с использованием времени выдержки 0,02 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3,5 кВ, а температуру источника поддерживали при 140 °С. В качестве газа-распылителя использовали азот. Получение данных осуществляли при помощи системы данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Общая методика В.

ВЭЖХ измерение проводили с использованием системы для жидкостной хроматографии серии Agilent 1100, включающей бинарный насос с дегазатором, автоматический пробоотборник, колоночную печь, УФ-детектор и колонку, указанную в соответствующих методах далее. Часть потока из колонки направляли в масс-спектрометр. МС-детектор был конфигурирован источником ионизации электроспреем. Капиллярное напряжение составляло 3 кВ, квадрупольную температуру поддерживали при 100 °С, а температура десольватации составляла 300 °С. В качестве газа-распылителя использовали азот. Получение данных осуществляли при помощи системы данных Agilent Chemstation.

Общая методика С.

ВЭЖХ измерение проводили с использованием системы Alliance НТ 2790 (Waters), включающей кватернарный насос с дегазатором, автоматический пробоотборник, колоночную печь (установленную при 40 °С, если не указано иначе), детектор с диодной матрицей (DAD) и колонку, указанную в соответствующих методах далее. Часть потока из колонки направляли в масс-спектрометр. МС-детектор был конфигурирован источником ионизации электроспреем. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 1 с с использованием времени выдержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ, а температуру источника поддерживали при 140 °С. В качестве газа-распылителя использовали азот. Получение данных осуществляли при помощи системы данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Общая методика D.

ВЭЖХ измерение проводили с использованием HP 1100 от Agilent Technologies, включающей насос (кватернарный или бинарный) с дегазатором, автоматический пробоотборник, колоночную печь, детектор с диодной матрицей (DAD) и колонку, указанную в соответствующих методах далее. Часть потока из колонки направляли в масс-спектрометр. МС-детектор был конфигурирован источником ионизации электроспреем. В качестве газа-распылителя использовали азот. Температуру источника поддерживали при 140 °С. Получение данных осуществляли при помощи программного обеспечения MassLynx-Openlynx.

ЖХМС способ 1.

В дополнение к общей методике A: UPLC с обращенными фазами (сверхпроизводительная жидкостная хроматография) проводили на колонке С18 с гибридом мостикового этилсилоксана/оксид кремния (ВЕН) (1,7 мкм, 2,1 ×50 мм, Waters Acquity) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Для осуществления условий градиента от 95% А и 5% В до 5%А и 95% В в течение 1,3 мин использовали две подвижные фазы (25 мМ ацетата аммония (NH 4 OAC) в H 2 O/CH 3 CN 95/5; подвижная фаза B: CH 3 CN) и выдерживали в течение 0,3 мин. Использовали объем ввода 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

ЖХМС способ 2.

В дополнение к общей методике A: UPLC с обращенными фазами (ОФ) проводили на колонке С18 ВЕН (1,7 мкм, 2,1 ×50 мм, Waters Acquity) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Для осуществления условий градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в течение 1,3 мин использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% муравьиной кислоты в Н 2 О/MeOH 95/5; подвижная фаза B: MeOH) и выдерживали в течение 0,2 мин. Использовали объем ввода 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

ЖХМС способ 3.

В дополнение к общей методике В: ВЭЖХ ОФ проводили на колонке YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 ×50 мм) со скоростью потока 2,6 мл/мин. Использовали прохождение градиента от 95% воды и 5% CH 3 CN до 95% CH 3 CN в течение 4,80 мин и выдерживали в течение 1,20 мин. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1400. Объем ввода составлял 10 мкл. Температура колонки составляла 35 °С.

ЖХМС способ 4.

В дополнение к общей методике С: Колоночный нагреватель устанавливали при 60 °С. ВЭЖХ ОФ проводили на колонке Xterra MS С18 (3,5 мкм, 4,6 ×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Для осуществления условий градиента от 100% А до 50% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 100% В в течение 0,5 мин использовали 3 подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ NH 4 OAc + 5% CH 3 CN; подвижная фаза B: CH 3 CN; подвижная фаза С: MeOH) и выдерживали данные условия в течение 1 мин и устанавливали повторное равновесие при 100% А в течение 1,5 мин. Объем ввода составлял 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

ЖХМС способ 5.

В дополнение к общей методике С: Колоночный нагреватель устанавливали при 45 °С. ВЭЖХ ОФ проводили на колонке Atlantis С18 (3,5 мкм, 4,6 ×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Для осуществления условий градиента от 100% В до 5% В + 95% А в течение 9 мин, до 100% В в течение 9 мин использовали 2 подвижные фазы (подвижная фаза A: 70% MeOH + 30% H 2 O; подвижная фаза B: 0,1% муравьиная кислота в H 2 O/MeOH 95/5) и выдерживали данные условия в течение 3 мин. Объем ввода составлял 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

ЖХМС способ 6.

В дополнение к общей методике С: ВЭЖХ ОФ проводили на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6 ×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Для осуществления условий градиента от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 1% А и 99% В в течение 1 мин использовали 3 подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ NH 4 OAc + 5% CH 3 CN; подвижная фаза B: CH 3 CN; подвижная фаза С: MeOH) и выдерживали данные условия в течение 1 мин и устанавливали повторное равновесие при 100% А в течение 1,5 мин. Объем ввода составлял 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.

ЖХМС способ 7.

В дополнение к общей методике D: ВЭЖХ ОФ проводили на картридже XBD-C18 (1,8 мкм, 2,1 ×30 мм) от Agilent, со скоростью потока 1 мл/мин, при 60 °С. Использованные условия градиента представляли собой: от 90% А (0,5 г/л раствора NH 4 OH), 5% В (CH 3 CN), 5% С (MeOH) до 50% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 100% В в течение 7 мин и устанавливали равновесие до первоначальных условий в течение 7,5 до 9,0 мин. Объем ввода составлял 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (время пролета, TOF) получали только способом положительной ионизации путем сканирования от 100 до 750 в течение 0,5 с с использованием времени задержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ, а напряжение на конусе составляло 20 В. Стандарным веществом, использованным для калибровки стандартной массы, был лейцин-энкафалин.

ЖХМС способ 8.

В дополнение к общей методике A: UPLC ОФ проводили на колонке ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1 ×50 мм, Waters Acquity) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Для прохождения условия градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в течение 1,3 мин использовали 2 подвижные фазы (25 мМ NH 4 OAc в H 2 O/CH 3 CN 95/5; подвижная фаза B: CH 3 CN) и выдерживали в течение 0,3 мин. Объем ввода составлял 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В для способа положительной ионизации и 30 В для способа отрицательной ионизации.

Температуры плавления.

Для ряда соединений (отмеченных "ДСК") температуры плавления определяли при помощи DSC823e (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряли при градиенте температуры 30 °С/мин. Максимум температуры составлял 400 °С. Значения являются максимальными значениями.

Для ряда соединений (отмеченных "М") температуры плавления определяли в открытых капиллярах в аппарате Mettler FP62. Температуры плавления измеряли при градиенте температуры от 3 до 10 °С/мин. Максимум температуры составлял 300 °С. Температуру плавления считывали с цифрового дисплея.

Результаты аналитических измерений приведены в табл. 11.

Таблица 11

Время удерживания (Rt) в мин, [М+Н]+ пик (протонированная молекула), метод ЖХМС и т.пл. (температура плавления в °С) (н.о. означает не определено; разл. означает разложение)

Для соед. № 100 был определен пик [М-Н] - : R t 6,04; [М-Н] - 469; ЖХМС метод 5.

Для соед. № 122 был определен пик [М-Н] - : R t 5,03; [М-Н] - 441; ЖХМС метод 5.

ЯМР.

Для ряда соединений спектры ЯМР 1 Н регистрировали на спектрометре Bruker DPX-360, Bruker DPX-400, Bruker Avance 600 со стандартными последовательностями импульсов, работающими при 360, 400, 500 и 600 МГц соответственно, с использованием в качестве растворителей хлороформа-d (дейтерированного хлороформа, CDCl 3 ) или ДМСО-d 6 (дейтерированного ДМСО, диметил-d 6 сульфоксида). Химические сдвиги ( δ) приведены в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМС), который использовали в качестве внутреннего стандарта.

Фармакология.

А) Скрининг соединений изобретения на предмет активности модулирования γ-секретазы.

А1) Способ 1.

Скрининг проводили с использованием клеток SKNBE2, содержащих APP 695-дикого типа, выращенных в модифицированной среде Дульбекко-Игла/питательной смеси F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (НАМ), поставляемой Gibco (кат. № 31330-38), содержащей 5% сыворотки/Fe с добавкой 1% несущественных аминокислот. Клетки выращивали почти до слияния.

Скрининг проводили с использованием анализа, описанного у Citron et al. (1997), Nature Medicine, 3:67. Вкратце, клетки помещали в 96-луночный планшет в концентрации примерно 10 5 клеток/мл за день до добавления соединений. Соединения прибавляли в лунки в Ultraculture (Lonza, BE12-725F) с добавкой 1% глутамина (Invitrogen, 25030-024) в течение 18 ч. Данные среды анализировали двумя сэндвичевыми методами ELISA в отношении А β42 и А β общего. Токсичность соединений анализировали при помощи реагента клеточной пролиферации WST-1 (Roche, 1644807) согласно протоколу производителя.

Для количественной оценки А β42 к клеточной надосадочной жидкости использовали коммерчески доступные наборы реагентов для ферментосвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA) (Innotest ® β-Amyloid (1-42) , Innogenetics N.V., Ghent, Belgium). А β42 ELISA проводили, по существу, согласно протоколу производителя. Вкратце, стандарты (разбавления синтетического A β1-42) готовили в полипропиленовых пробирках Эппендорфа с конечными концентрациями от 8000 до 3,9 пг/мл (шаг разбавления 1/2). Образцы, стандарты и контроль (100 мкл) прибавляли к планшету, покрытому анти-А β42, снабженному набором реагентов (иммобилизованное антитело селективно распознает С-терминальный конец антигена). Планшет оставляли для инкубации в течение 3 ч при 25 °С, чтобы дать возможность сформироваться комплексу антитело-амилоид. После этой инкубации и последующих стадий промывания прибавляли селективный конъюгат анти-А β-антитело (биотинилированный 3D6) и инкубировали минимум в течение 1 ч, чтобы дать возможность сформироваться комплексу антитело-амилоид-антитело. После инкубации и последующих стадий промывания прибавляли конъюгат стрептавидин-пероксидаза с последующим прибавлением через 30 мин смеси 3,3',5,5'-тетраметилбензидин (ТМВ)/перекиси, что приводило к превращению субстрата в окрашенный продукт. Данную реакцию останавливали добавлением серной кислоты (0,9н.), а интенсивность окраски измеряли методом фотометрии при помощи считывающего устройства ELISA с фильтром 450 нм.

Для количественной оценки количества А β общего в клеточной надосадочной жидкости образцы и стандарты добавляли в планшет, покрытый 6Е-10. Планшет оставляли для инкубации в течение ночи при 4 °С, чтобы дать возможность образоваться комплексу антитело-амилоид. После инкубации и соответствующих стадий промывания прибавляли селективный конъюгат анти-А β-антитело (биотинилированный 4G8) и инкубировали минимум в течение 1 ч, чтобы дать возможность образоваться комплексу антитело-амилоид-антитело. После инкубации и соответствующих стадий промывания прибавляли конъюгат стрептавидин-пероксидаза с последующим прибавлением через 30 мин флуорогенного субстрата пероксидазы Quanta Blu согласно инструкциям производителя (Pierce Corp., Rockford, II).

Чтобы получить значения, приведенные в табл. 12а, сигмоидальные кривые доза-отклик анализировали методом компьютеризированного вычерчивания эмпирической кривой с нанесением на график процента ингибирования относительно концентрации соединения. Для определения IC 50 использовали 4-параметрическое уравнение (модель 205) в XLfit. Верх и низ кривой устанавливали как 100 и 0 соответственно, а наклон горба устанавливали как 1. IC 50 представляет собой концентрацию соединения, необходимую для ингибирования биологического эффекта на 50% (здесь это концентрация, при которой уровень белка А β снижается на 50%).

Значения IC 50 приведены в табл. 12а.

Таблица 12a

Чтобы получить данные, приведенные в табл. 12b, данные вычисляли в виде процентной доли максимального количества амилоида β42, определенного в отсутствие тестируемого соединения.

Сигмоидальные кривые зависимости доза-отклик анализировали с использованием нелинейного регрессионного анализа с процентной долей контроля, нанесенного на график относительно log концентрации соединения. Для определения IC 50 использовали 4-параметрическое уравнение. Значения, приведенные в табл. 12b, являются средними значениями IC 50 .

Значения IC 50 приведены в табл. 12b.

Таблица 12b

А2) Способ 2.

Скрининг проводили с использованием клеток SKNBE2, содержащих APP 695-дикого типа, выращенных в модифицированной среде Дульбекко-Игла/питательной смеси F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (НАМ), поставляемой Invitrogen (кат. № 10371-029), содержащей 5% сыворотки/Fe с добавкой 1% несущественных аминокислот, 1-глутамина 2 мМ, Hepes 15 мМ, пенициллина 50 ед/мл и стрептомицина 50 мкг/мл. Клетки выращивали почти до слияния.

Скрининг осуществляли с использованием модификации анализа, описанного у Citron et al. (1997), Nature Medicine, 3:67. Вкратце, клетки помещали в 384-луночный планшет в концентрации 10 4 клеток/лунку в Ultraculture (Lonza, BE12-725F) с добавкой 1% глутамина (Invitrogen, 25030-024), 1% несущественной аминокислоты (NEAA), пенициллина 50 ед/мл и стрептомицина 50 мкг/мл в присутствии тестируемого соединения в различных тестовых концентрациях. Смесь клетка/соединение инкубировали в течение ночи при 37 °С, 5% CO 2 . На следующий день среды анализировали двумя сэндвичевыми методами иммуноанализа относительно А β42 и А β общего.

Количественную оценку концентраций А β общего и А β42 в клеточной надосадочной жидкости проводили с использованием технологии Aphalisa (Perkin-Elmer). Aphalisa представляет собой анализ сэндвичевым методом с использованием биотинилированного антитела, связанного с донорными гранулами, покрытыми стрептавидином, и антитела, конъюгированнрого с акцепторными шариками. В присутствии антигена гранулы приходят в тесное соседство. Возбуждение донорных гранул вызывало высвобождение молекул синглетного кислорода, которые инициировали каскад переноса энергии в акцепторных гранулах, приводя к излучению света. Для оценки количества А β42 в клеточной надосадочной жидкости моноклональное антитело, специфическое к С-концу А β42 (JRF/cA β42/26), связывали с рецепторными гранулами и использовали биотинилированное антитело, специфичное к N-концу А β (JRF/A βN/25), для взаимодействия с донорными гранулами. Для оценки количества A β общего в клеточной надосадочной жидкости моноклональное антитело, специфическое к N-концу А β (JRF/A βN/25), связывали с рецепторными гранулами, а биотинилированное антитело, специфичное к средней области А β (биотилированный 4G8), использовали для взаимодействия с донорными гранулами.

Чтобы получить данные, приведенные в табл. 12с, их вычисляли в виде процентной доли максимального количества амилоида β42, определенного в отсутствие тестируемого соединения. Сигмоидальные кривые зависимости доза-отклик анализировали с использованием нелинейного регрессионного анализа с процентной долей контроля, нанесенного на график относительно log концентрации соединения. Для определения IC 50 использовали 4-параметрическое уравнение. Значения, приведенные в табл. 12b, являются средними значениями IC 50 . Значения IC 50 приведены в табл. 12с.

Таблица 12c

В) Демонстрация эффективности in vivo.

Снижающие А β42 агенты данного изобретения можно использовать для лечения AD у млекопитающих, таких как люди, или альтернативно, показа эффективности на животных моделях, таких как мышь, крыса или морская свинка, но не ограничиваясь ими. У млекопитающего может не быть диагностировано AD или может не быть генетической предрасположенности к AD, но он может быть трансгенным, так, что он перепроизводит и, в конечном итоге, откладывает А β по аналогии с тем, что наблюдается у людей, пораженных AD.

Снижающие А β42 агенты можно вводить в любой стандартной форме с использованием любого стандартного способа. Например, но без ограничения, снижающие А β42 агенты могут находиться в виде жидкости, таблеток или капсул, которые можно принимать перорально или путем инъекции. Снижающие А β42 агенты можно вводить в любой дозе, которой достаточно для существенного снижения уровня А β42 в крови, плазме крови, сыворотке, спинномозговой жидкости (CSF) или мозге.

Для определения того, снизит ли экстренное введение снижающего А β42 агента in vivo, использовали нетрансгенных грызунов, например мышей или крыс. Альтернативно, можно использовать мышей Tg2576 в возрасте от двух до трех месяцев, экспрессирующих APP695, содержащих "шведский" вариант, или модель трансгенной мыши, разработанную Dr. Fred Van Leuven (K.U. Leuven, Бельгия) и соавторами, с нейроноспецифической экспрессией клинического мутанта белка-предшественника амилоида человека [V7171] (Moechars et al., 1999, J. Biol. Chem. 274, 6483). Молодые трансгенные мыши имеют высокую концентрацию А β в мозге, но не детектируемое отложение А β. В возрасте приблизительно 6-8 месяцев трансгенные мыши начинают проявлять спонтанное нарастающее накопление β-амилоида (А β) в мозге, приводящее в итоге к амилоидным бляшкам в подушковидном мицелии, гиппокампе и коре головного мозга. Животных, получавших лечение снижающим А β42 агентом, исследовали и сравнивали с животными, не получавшими лечения или получавшими лечение носителем, а количественную оценку концентрации растворимого А β42 и A β общего в мозге проводили стандартными методами, например, с использованием ELISA. Периоды лечения изменялись от часов до дней и регулировались на основании результатов по снижению А β42, как только можно было установить течение времени с начала воздействия.

Приведен типичный протокол измерения снижения А β42 in vivo, но он представляет собой лишь один из множества вариантов, которые можно было бы использовать для оптимизации уровня детектируемого А β. Например, из снижающих А β соединений получали составы в 20% Captisol ® (сульфобутильный эфир β-циклодекстрина) в воде или 20% гидроксипропильном β-циклодекстрине. Снижающие А β агенты вводили в виде разовой пероральной дозы или путем любого приемлемого способа введения животным, не получавшим пищи в течение ночи. Спустя 4 ч животных умерщвляли и проводили анализ концентрации А β42.

Кровь собирали декапитацией и кровоизвлечением в обработанные ЭДТУ собирающие пробирки. Кровь центрифугировали при 1900 ×g в течение 10 мин при 4 °С, а плазму выделяли и мгновенно замораживали для последующего анализа. Извлекали мозг из черепа и ромбовидный мозг. Извлекали мозжечок и разделяли левое и правое полушарие. Левое полушарие хранили при -18 °С для количественного анализа концентрации тестируемых соединений. Правое полушарие промывали физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS) и мгновенно замораживали на сухом льду и хранили при -80 °С до гомогенизации для биохимических анализов.

Мозги мышей повторно суспендировали в 10 объемах 0,4% DEA (диэтиламин)/50 мМ NaCl pH 10 (для нетрансгенных животных) или 0,1% 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфоната (CHAPS) в физиологическом растворе с Tris-буфером (TBS) (для трансгенных животных), содержащем ингибиторы протеазы (Roche-11873580001 или 04693159001) на 1 г ткани, например 0,158 г мозга и 1,58 мл 0,4% DEA. Все образцы гомогенизировали действием ультразвука в течение 30 с на льду при 20% выходной мощности (импульсный режим). Гомогенаты центрифугировали при 221,300 ×g в течение 50 мин. Затем полученные высокоскоростные надосадочные жидкости переносили в чистые пробирки и впоследствии необязательно очищали перед следующей стадией. Часть надосадочной жидкости нейтрализовывали 10% 0,5 М Tris-HCl и использовали ее для количественной оценки А β общего.

Полученные надосадочные жидкости очищали на колонках Waters Oasis HLB с обращенными фазами (Waters Corp., Milford, MA), чтобы удалить неспецифическое иммунореактивное вещество из лизатов мозга перед последующим определением А β. При использовании вакуумной линии все растворы пропускали через колонки со скоростью приблизительно 1 мл/мин, так что вакуумметрическое давление соответственно регулировали в течение процедуры. Колонки предварительно обрабатывали 1 мл 100% MeOH перед установлением равновесия с 1 мл H 2 O. Не нейтрализованные лизаты мозга загружали в колонку. Затем загруженные образцы дважды промывали, при этом первое промывание осуществляли 1 мл 5% MeOH, а второе промывание осуществляли 1 мл 30% MeOH. Наконец, А β элюировали с колонок и собирали в 100 ×30 мм стеклянные пробирки раствором 90% MeOH с 2% NH 4 OH. После этого элюат переносили в пробирки на 1,5 мл и концентрировали в высокоскоростном концентраторе при высоком нагреве примерно в течение 1,5-2 ч при 70 °С. Затем концентрированный А β повторно суспендировали в несодержащей сыворотки среде общего назначения Ultraculture (Cambrex Corp., Walkersville, MD) с добавленными ингибиторами протеазы согласно рекомендациям производителей.

Для оценки количества А β42 в растворимой фракции гомогенатов мозга использовали коммерчески доступные наборы реагентов ферментосвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA) (например, Innotest ® β-Amyloid (1-42) , Innogenetics N.V., Ghent, Бельгия). ELISA A β42 проводили с использованием планшета, снабженного только данным набором. Вкратце, стандарты (разбавления синтетического A β1-42) готовили в пробирке Эппендорфа на 1,5 мл в Ultraculture с конечными концентрациями, изменяющимися от 25000 до 1,5 пг/мл. Образцы, стандарты и контроль (60 мкл) прибавляли к планшету, покрытому анти-А β42 (иммобилизованное антитело селективно распознает С-терминальный конец антигена). Планшет оставляли для инкубации в течение ночи при 4 °С, чтобы дать возможность образоваться комплексу антитело-амилоид. После инкубации и последующих стадий промывания прибавляли селективный конъюгат анти-А β-антитело (биотинилированное детектирующее антитело, например биотинилированный 4G8 (Covance Research Products, Dedham, MA) и инкубировали минимум в течение 1 ч, чтобы дать возможность образоваться комплексу антитело-амилоид-антитело. После инкубации и соответствующих стадий промывания прибавляли конъюгат стрептавидина с пероксидазой с последующим прибавлением через 50 мин флуорогенного субстрата пероксидазы Quanta Blu согласно инструкциям производителя (Pierce Corp., Rockford, II). Снятие кинетических показаний осуществляли каждые 5 мин в течение 30 мин (возбуждение 320/эмиссия 420). Для оценки количества А β общего в растворимой фракции гомогенатов мозга образцы и стандарты добавляли в планшет, покрытый JRF/rA β/2. Планшет оставляли для инкубации в течение ночи при 4 °С, чтобы дать возможность образоваться комплексу антитело-амилоид. После этого осуществляли ELISA, как для определения А β42.

На данной модели было бы предпочтительным по меньшей мере 20% снижение А β42 по сравнению с необработанными животными.

Результаты приведены в табл. 13.

Таблица 13

С. Примеры композиций.

"Активный ингредиент" (а.и.), используемый в данных примерах, относится к соединению формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в частности к любому из иллюстративных соединений.

Типичные примеры рецептов для препаратов данного изобретения представляют собой следующее.

1. Таблетки.

2. Суспензия.

Водную суспензию готовят для перорального введения таким образом, чтобы в каждом миллилитре содержалось от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и до 1 мл воды.

3. Препараты для инъекций.

Парентеральную композицию готовят перемешиванием 1,5% (мас./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе NaCl или в 10 об.% пропиленгликоля в воде.

4. Мазь.

В данном примере активный ингредиент можно заменить тем же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности тем же количеством любого из иллюстративных соединений.

Разумные изменения не должны рассматриваться как выход за рамки изобретения. Очевидно, что предложенное таким образом изобретение специалисты в данной области могут изменять многими способами.