Настоящее изобретение относится к новым средствам для лечения рефрактерного эпилептического состояния, т.е. состояния заболевания, которое полностью или, по крайней мере, частично устойчиво к воздействию одного или более лекарств, которые обычно применяются для лечения эпилептического статуса и/или эпилепсии. Данные средства также пригодны для лечения и даже предотвращения отдаленных последствий рефрактерного эпилептического статуса, к которым относятся повреждения нейронов и эпилептогенез. Предлагается применение (R)-2-ацетамид-N-бензил-3-метоксипропионамида (лакозамида) для получения фармацевтической композиции, которая может использоваться для предотвращения, облегчения и/или лечения рефрактерного эпилептического состояния. Лакозамид также может применяться для получения фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения или лечения эпилептогенеза. Дополнительно предлагается фармацевтическая композиция, содержащая лакозамид и по крайней мере один бензодиазепин.

[0001] Применение (R)-2-ацетамид-N-бензил-3-метоксипропионамида (лакозамида) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения и/или лечения рефрактерного эпилептического состояния, где рефрактерное эпилептическое состояние является, по крайней мере частично, устойчивым к одному или более лекарствам, которые применяются для лечения эпилептического статуса и/или эпилепсии, где это одно или более средств отличается от лакозамида.

[0002] Применение по п.1, где рефрактерным эпилептическим состоянием является рефрактерный эпилептический статус (status epilepticus) и/или состояние, связанное с рефрактерным эпилептическим статусом.

[0003] Применение по любому из предыдущих пунктов, где рефрактерным эпилептическим состоянием является status epilepticus, эпилептический припадок, повторяющийся эпилептический припадок и/или кластер эпилептических припадков, продолжающийся по меньшей мере в течение приблизительно 30 мин.

[0004] Применение по любому из предыдущих пунктов, где рефрактерное эпилептическое состояние является, по меньшей мере, частично рефрактерным или по существу рефрактерным относительно лекарственных средств, используемых в лечении эпилептического статуса и/или эпилепсии, более конкретно против по меньшей мере одного лекарственного средства, выбранного из бензодиазепинов, барбитуратов и противоэпилептических средств, отличающихся от лакозамида, предпочтительно выбранных из диазепама, лоразепама, мидазолама, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина, фосфенитоина, окскарбазепина, ламотригина, габапентина, прегабалина, вальпроевой кислоты, пентобарбитала, тиопентала, пропафола и их фармацевтически приемлемых солей.

[0005] Применение по любому из предыдущих пунктов, где эпилептическое состояние включает в себя фокальные эпилептические припадки и/или генерализованные эпилептические припадки, и/или где эпилептическое состояние включает в себя конвульсивные эпилептические припадки, такие как тоническо-клонические, тонические, клонические или миоклонические припадки и/или неконвульсивные эпилептические припадки, такие как абсансы (малые эпилептические припадки) или атонические припадки, и/или где эпилептическое состояние или связанное состояние включает в себя острые повторяющиеся эпилептические припадки и/или кластеры эпилептических припадков.

[0006] Применение по любому из предыдущих пунктов, где состоянием, связанным с рефрактерным status epilepticus, является эпилептогенез, индуцированный эпилептическим статусом.

[0007] Фармацевтическая композиция, содержащая (а) лакозамид, (b) по меньшей мере один бензодиазепин.

[0008] Фармацевтическая композиция по п.7, где бензодиазепином является диазепам, лоразепам и/или мидазолам.

[0009] Фармацевтическая композиция по п.7 или 8 для предотвращения, облегчения и/или лечения эпилептического нарушения.

[0010] Применение лакозамида для приготовления фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения и/или лечения эпилептогенеза, где эпилептогенез индуцирован рефрактерным эпилептическим статусом.

[0011] Применение по п.10, где эпилептогенез включает развитие эпилепсии, такой как хроническая эпилепсия, или эпилептическое состояние, выбранное из status epilepticus, эпилептического припадка, повторяющегося эпилептического припадка и/или кластера эпилептических припадков, продолжающегося в течение по меньшей мере 30 мин.

[0012] Применение по п.11, где эпилептическое состояние включает фокальные эпилептические припадки и/или генерализованные эпилептические припадки и/или где эпилептическое состояние включает конвульсивные эпилептические припадки, такие как тоническо-клонические, тонические, клонические или миоклонические эпилептические припадки, и/или неконвульсивные эпилептические припадки, такие как абсансы или атонические припадки, и/или где эпилептическое состояние или связанное состояние включает острые повторяющиеся эпилептические припадки и/или кластеры эпилептических припадков.

Данное изобретение притязает на приоритет предварительной заявки на патент США 60/813967 от 15 июня 2006 г., которая включена здесь путем отсылки. Данная заявка также притязает на приоритет ЕР 06013655.3 от 30 июня 2006 г., которая включена здесь путем отсылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к применению лакозамида для лечения рефрактерного эпилептического статуса (status epilepticus) (SE) или родственного состояния.

В частности, данное изобретение относится к применению комбинации лакозамида и лекарственного средства, используемого в лечении SE, такого как бензодиазепины, противосудорожные средства или барбитураты, в частности бензодиазепина, для лечения рефрактерного status epilepticus и/или состояния, связанного с рефрактерным эпилептическим статусом, такого как эпилептогенез или эпилептогенез, вызванный рефрактерным эпилептическим статусом.

Сведения о предшествующем уровне техники

Патент США № 5378729 описывает пептидные соединения, проявляющие активность в отношении нервной системы (ЦНС) и применимые в лечении эпилепсии, нервной тревожности, психоза и бессонницы. ЕР 1541138 описывает пептидные соединения, применимые для лечения status epilepticus. Однако ни один из этих патентов не описывает применения этих соединений для лечения рефрактерного эпилептического статуса и/или родственного состояния, такого как эпилептогенез или эпилептогенез, вызванный эпилептическим статусом.

Эпилептические припадки являются следствием пароксизмальной дисфункции головного мозга, связанной с избыточной активностью нейронов, которая приводит к изменению поведения или сознания. Эпилепсия представляет повторяемость двух или более неспровоцированных эпилептических припадков и представляет собой хроническое заболевание головного мозга. Приблизительно 0,5% населения страдает от эпилепсии и у 10% населения отмечается по меньшей мере хотя бы один эпилептический припадок на протяжении жизни.

Имеется два основных типа эпилептических припадков: парциальные (или фокальные) эпилептические припадки, которые возникают в некотором местоположении в головном мозге, но могут распространяться в ходе этого события; и генерализованные (большие) припадки, которые могут влиять на оба полушария одновременно. Парциальные припадки проявляются множественными путями (спутанность сознания, автоматические движения тела, галлюцинации и т.д.) в зависимости от участка в головном мозге, который поражается, и, если они распространяются в головном мозге, могут заканчиваться генерализованным тоническо-клоническим приступом (конвульсией). Психомоторный эпилептический припадок (эпилептический припадок автоматизма) возникает в височной доле и характеризуется нарушением сознания, часто предшествующим галлюцинаторной ауре (предвестнику эпилептического припадка). Если парциальный эпилептический припадок распространяется в головном мозге, он может заканчиваться генерализованным эпилептическим припадком, например тоническо-клонической конвульсией. Имеются несколько типов генерализованных эпилептических припадков: конвульсивные (тоническо-клонические, тонические, клонические, миоклонические) и неконвульсивные (абсансы (малые эпилептические припадки), атонические). Обычно все типы эпилептических припадков длятся несколько минут - менее 5 мин. Конвульсивные эпилептические припадки, в частности тоническо-клонические приступы, обычно приводят к нарушению сознания.

Эпилептический статус (status epilepticus) определяется в настоящее время как эпилептический припадок, который длится в течение 30 или более минут, или ряд последовательных эпилептических припадков, которые имеют место в течение 30 или более минут, во время которых субъект не полностью восстанавливает сознание. Однако многие клиницисты и авторы многочисленных недавних статей, в которых описываются большие исследования, считают, что пациент находится в эпилептическом статусе, если эпилептический припадок длится более 5 мин.

Для целей данной заявки эпилептический статус (SE) будет пониматься как эпилептический припадок, в котором генерализованный или парциальный эпилептический припадок длится дольше 5 мин или в котором ряд генерализованных или парциальных эпилептических припадков имеет место во время периода, длящегося более 5 мин, без полного восстановления сознания между припадками.

Имеются два основных типа эпилептического статуса: генерализованный (конвульсивный и неконвульсивный) и фокальный. Генерализованный конвульсивный статус является наиболее тяжелым типом и ассоциирован с высокой распространенностью болезни и смертностью. Эпилептический статус может встречаться у пациентов с более ранним диагнозом эпилепсии. Однако появление статуса является более частым у субъектов без более ранней эпилепсии и часто связано с тяжелым и острым заболеванием головного мозга (например, энцефалит или инсульт). Кроме этих заболеваний, ряд состояний, в том числе гипогликемия, гипертермия, передозировка лекарственных средств и синдром отмены алкоголя или лекарственного средства, может стать причиной SE. Таким образом, противосудорожная активность соединения или комбинации, например, в моделях или у пациентов с психомоторным эпилептическим припадком, необязательно является прогностической в отношении активности против SE. SE является не только угрожающим жизни заболеванием, но вызывает также потерю нервных клеток и эпилептогенез.

Status epilepticus или родственные состояния представляют состояния, требующие немедленного вмешательства, и фармакологическое лечение предпочтительно должно проводиться с использованием внутривенного лечения. Лекарственные средства, используемые в настоящее время для начального лечения, включают в себя вводимые внутривенно бензодиазепины (например, диазепам или лоразепам), противосудорожные средства (например, фенитоин, фосфенитоин или вальпроевую кислоту) и барбитураты (например, фенобарбитал). Используется также внутривенно вальпроевая кислота. Также могут быть использованы ректальный или внутримышечный способы введения. Несмотря на эти первоочередные методы более 40% субъектов не отвечают на это лечение. При этих обстоятельствах фармакологической коме, индуцированной, например, пентобарбиталом, тиопенталом, пропофолом, для лечения эпилептического статуса требуется высокая доза мидазолама или других бензодиазепинов.

Недавние исследования, проведенные на популяции, показывают, что status epilepticus все еще несет угрозу внезапной смерти 27% взрослых, и существует общее мнение, что используемые стандартные лекарственные средства являются неудовлетворительными. Хотя при их введении на очень раннем этапе развития эпилептического статуса они работают относительно хорошо, но быстро теряют эффективность, если эпилептические припадки продолжаются более получаса. Барбитураты и другие GABA-эргические лекарственные средства никогда не становятся полностью неактивными, но могут требоваться такие высокие дозы, что побочные токсичные действия полностью препятствуют успеху лечения. Например, в животных моделях эффективность бензодиазепинов может уменьшаться в 20 раз в пределах 30 мин самоподдерживающегося эпилептического статуса. Другие противосудорожные средства, такие как фенитоин, также теряют эффективность, но более медленно. Таким образом, раннее начало введения противосудорожных средств является решающим в современном лечении status epilepticus и предотвращении его последствий, например потери нервных клеток и эпилептогенеза (см. обзор Chen J.W., Wasterlain CG ₁ Lancet Neurol 2006, 5:246-56).

Оптимальное лечение рефрактерного эпилептического статуса и предотвращение его последствий, определенных здесь, не было достигнуто.

Встречаемость эпилепсии после status epilepticus является в 3 раза более высокой, чем после единственного "нормального" эпилептического припадка, что указывает на то, что status epilepticus является высокоэпилептогенным (см. обзор Chen and Wasterlain Lancet Neurology 2006). До сих пор ни одно лекарственное средство не обнаруживало ингибирования эпилептогенеза, индуцированного эпилептическим статусом у людей.

Наиболее часто используемым является введение мидазолама (см. Claassen et al., Neurology 57 (2001), 1036-1042), пропофола или пентобарбитала (Stecker et al., Epilepsia 39 (1998), 18-26). Метаанализ на основе обзора литературы Claassen et al. (Epilepsia 43 (2002), 146-153) реакции пациентов в рефрактерном эпилептическом статусе на лечение мидазоламом, пропофолом или пентобарбиталом обнаружил низкую частоту неуспешности лечения, но высокую встречаемость гипотензии для пентобарбитала, большое число "прорывных" эпилептических припадков для мидазолама и сходное большое число абстинентных припадков для всех терапий. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в дополнительных вариантах терапии рефрактерного SE.

Хотя эпилептические припадки являются общим симптомом как для эпилепсии, так и для status epilepticus, status epilepticus часто встречается у субъектов, не страдающих от эпилепсии. Различные другие заболевания, такие как инсульт, травма головного мозга, энцефалит или различные состояния, такие как гипогликемия, гипертермия, передозировка лекарственных средств или алкоголя или синдром отмены лекарственных средств, могут быть причиной status epilepticus. Таким образом, противосудорожная активность в моделях психомоторных эпилептических припадков или у пациентов с психомоторными эпилептическими припадками не является обязательно прогностической в отношении активности против эпилептического статуса.

Считается, что существующие противоэпилептические лекарственные средства действуют через отличающиеся механизмы действия, в том числе, например, изменяя размножение импульса через взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами кальция или калия или влияя на нейротрансмиссию либо потенцирующими ингибиторными системами GABA ( γ-аминомасляной кислоты), либо ингибированием возбуждающих глутаматных систем.

(R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид (лакозамид, ранее называемый SPM 927 или харкосеридом) является функционализированной аминокислотой, первоначально синтезированной в качестве противосудорожного средства. Лакозамид является, по-видимому, более сильным и эффективным в сравнении с другими клинически эффективными противосудорожными лекарственными средствами (фенитоином, карбамазепином) при оценке в нескольких противосудорожных моделях животных.

Лакозамид является представителем класса соединений, охватываемых формулами (I), (II) и/или (III), обеспеченными здесь, которые обычно являются хорошо переносимыми. Таким образом, особенно в случаях, когда рефрактерный характер SE не может быть преодолен увеличением дозы стандартного противоэпилептического лекарственного средства вследствие риска неприемлемых побочных действий, способ данного изобретения может быть предпочтительным.

Применение соединений формул (I), (II) и/или (III) для лечения рефрактерного эпилептического статуса (status epilepticus) не сообщалось. Таким образом, данное изобретение относится к применению лакозамида для приготовления фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения и/или лечения рефрактерного status epilepticus и/или состояния, родственного рефрактерному status epilepticus.

Кроме того, обеспечен способ лечения рефрактерного эпилептического статуса и/или родственного состояния у субъекта, предусматривающий введение лакозамида этому субъекту.

Отдаленными последствиями status epilepticus, в том числе рефрактерного status epilepticus, являются повреждения нейронов, например потеря клеток в гиппокампе, и эпилептогенез, т.е. появление спонтанных эпилептических припадков в пределах нескольких месяцев - нескольких лет после первого приступа status epilepticus.

"Состояние, связанное с эпилептическим статусом" или "состояние, связанное с рефрактерным эпилептическим статусом" включает в себя в данном контексте состояние, вызванное эпилептическим статусом, например эпилептогенез или потеря нервных клеток. "Эпилептогенез" включает в себя в данном контексте развитие эпилепсии, например хронической эпилепсии или эпилептического состояния, описанного здесь.

Неожиданно было обнаружено, что лакозамид (50 мг/кг), введенный спустя 40 мин после возникновения самоподдерживающегося status epilepticus (SSSE) у крыс со стимуляцией перфорантного пути, давал 40% уменьшение частоты эпилептических припадков и кумулятивной продолжительности припадков. Процент крыс, развивающих хроническую эпилепсию после 6 месяцев, снижался со 100 до 30%. Подобным образом количество эпилептических припадков в неделю после шести месяцев уменьшалось на 60%. Спустя 6 месяцев после индукции SSSE 100% обработанных носителем животных развивали спонтанные повторяющиеся эпилептические припадки, причем среднее их количество было равно 110 эпилептических припадкам в неделю. После лечения лакозамидом (30-50 мг/кг) только 30% крыс развивали спонтанные повторяющиеся эпилептические припадки, и частота эпилептических припадков уменьшалась на 60%. Литературные данные указывают на то, что самоподдерживающийся status epilepticus в этой модели является отвечающим на лечение бензодиазепинами или гидантоинами (фенитоином и фосгенитоином) в пределах первых 10 мин эпилептического статуса, но позднее становится рефрактерным к этим агентам (Mazarati et al. 1999, Neurosci. Lett. 265:187-190).

В модели SE крыс с литием/пилокарпином лечение лакозамидом (50 мг/кг) при 10 мин после появления status epilepticus все еще приводило к уменьшенным симптомам моторных эпилептических припадков, в то время как стандартные лекарственные средства против status epilepticus были полностью неэффективными. Хотя стандартные лекарственные средства против status epilepticus, например бензодиазепины, были неэффективными, комбинация 50 мг/кг лакозамида, вводимого спустя 10 мин после возникновения status epilepticus, и 20 мг/кг диазепама, вводимого спустя 15 мин после возникновения status epilepticus, была неожиданно превосходящей только лакозамид, так как полное прекращение эпилептических припадков достигалось у всех крыс, получающих это комбинированное лечение.

Из этих экспериментальных результатов сделан вывод, что соединения формул (I), (II) и/или (III), в частности лакозамид, или комбинация соединений формул (I), (II) и/или (III), в частности лакозамида, с дополнительным лекарственным средством, используемым в лечении SE, таким как бензодиазепины, противосудорожные средства или барбитураты, в частности бензодиазепин, такой как диазепам, лоразепам, мидазолам, клоназепам, клоразепат и/или клобазан, пригодны для лечения долго длящегося эпилептического статуса, который становится рефрактерным или который является или становится рефрактерным в ходе его продолжения.

Соединения формул (I), (II) и/или (III), в частности лакозамид, хорошо переносятся, что является преимуществом в сравнении с другими обычно используемыми терапевтическими средствами для лечения рефрактерных эпилептических состояний, таких как рефрактерный status epilepticus.

Без связывания себя теорией, авторы считают, что способ действия соединений формул (I), (II) и/или (III) отличается от способа действия обычных противоэпилептических лекарственных средств. Соединения формул (I), (II) и/или (III) не действуют на ионные каналы способом, сравнимым с другими известными противоэпилептическими лекарственными средствами, в то время как GABA-индуцируемые токи усиливаются, но не наблюдается прямое взаимодействие с известным подтипом рецептора GABA. Индуцируемые глутаматом токи аттенуируются, но эти соединения не взаимодействуют непосредственно с каким-либо подтипом рецептора глутамата.

В данном контексте "эпилептическое состояние" относится к состоянию заболевания, включающему в себя status epilepticus, эпилептический припадок, повторяющийся эпилептический припадок и/или кластер эпилептических припадков.

В данном контексте "рефрактерное эпилептическое состояние" относится к патологическому состоянию, включающему в себя status epilepticus, эпилептический припадок, рефрактерный эпилептический припадок и/или кластер эпилептических припадков, которое является, по меньшей мере, частично устойчивым или, по существу, устойчивым против одного или нескольких лекарственных средств, применяемых в лечении status epilepticus и/или эпилепсии. В частности, эти лекарственные средства отличаются от соединений формул I, II и/или III, определенных выше. Более конкретно, оно относится к патологическому состоянию, которое является, по меньшей мере, частично рефрактерным или, по существу, рефрактерным против по меньшей мере одного лекарственного средства, выбранного из бензодиазепинов, барбитуратов и противосудорожных средств, отличающихся от соединений формул I, II и/или III, определенных здесь, в частности выбранных из диазепама, лоразепама, мидазолама, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина, фосфенитоина, окскарбазепина, ламотригина, габапентина, прегабалина, вальпроевой кислоты, пентобарбитала, тиопентала, пропофола и их фармацевтически приемлемых солей.

Рефрактерный эпилептический статус или родственное состояние у конкретного пациента могут присутствовать a priori или могут быть вызваны продолжительностью эпилептического статуса.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения рефрактерный эпилептический статус включает в себя status epilepticus, эпилептический припадок, повторяющийся эпилептический припадок и/или кластер (серию) эпилептических припадков, который становится, по меньшей мере, частично рефрактерным вследствие его продолжительности в течение по меньшей мере приблизительно 30 мин, по меньшей мере приблизительно 45 мин или по меньшей мере приблизительно 60 мин.

В некоторых вариантах осуществления SE, который лечат способом данного изобретения, является исходно отвечающим на лечение одним или несколькими лекарственными средствами, применяемыми в лечении status epilepticus и/или эпилепсии, описанных выше, но становится, по меньшей мере, частично рефрактерным, когда он длится по меньшей мере приблизительно 30 мин, по меньшей мере приблизительно 45 мин или по меньшей мере приблизительно 60 мин.

Лакозамид может быть использован в первоочередном лечении рефрактерного состояния, считающегося рефрактерным вследствие продолжительности этого патологического состояния, определенной выше. Более конкретно, фармацевтическая композиция данного изобретения является пригодной для первоочередного лечения рефрактерного эпилептического статуса или родственного состояния.

Лакозамид может быть также использован в лечении второго ряда рефрактерного состояния, когда устойчивость к терапии уже стала очевидной в предыдущем лечении, в частности в лечении бензодиазепинами, барбитуратами и противосудорожными средствами, отличающимися от соединений формул (I), (II) и/или (III), в частности фенитоином, фосфенитоином и вальпроатом. Более конкретно, фармацевтическая композиция данного изобретения пригодна для лечения второго ряда рефрактерного эпилептического статуса или родственного состояния.

Эпилептические припадки в рефрактерном эпилептическом статусе могут быть фокальными эпилептическими припадками и генерализованными эпилептическими припадками. Генерализованные эпилептические припадки могут быть конвульсивными генерализованными припадками, такими как тоническо-клонические, тонические, клонические или миоклонические припадки, или могут быть неконвульсивными эпилептическими припадками, такими как абсансы (малые эпилептические припадки) или атонические припадки. Обычно рефрактерный эпилептический статус включает в себя, по меньшей мере, частичную потерю сознания.

Таким образом, в одном варианте осуществления рефрактерный status epilepticus или родственное состояние включает в себя фокальные эпилептические припадки и/или генерализованные эпилептические припадки. В другом варианте осуществления рефрактерный status epilepticus или родственное состояние включает в себя конвульсивные припадки, такие как тоническо-клонические, тонические, клонические или миоклонические припадки, и/или неконвульсивные припадки, такие как абсансы (малые эпилептические припадки) или атонические припадки.

Еще в одном варианте осуществления рефрактерный эпилептический статус или родственное состояние включает в себя острые повторяющиеся эпилептические припадки и/или кластеры эпилептических припадков.

Другим аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая лакозамид, для предотвращения, облегчения и/или лечения рефрактерного эпилептического состояния, такого как рефрактерный эпилептический статус или родственное состояние.

Как обсуждалось выше, было неожиданно обнаружено, что комбинация лакозамида и диазепама, вводимая спустя 15 мин после появления эпилептического статуса, была превосходящей в сравнении с введением только лакозамида, в модели эпилептического статуса животного, так как достигалось полное устранение эпилептических припадков у всех крыс этим комбинированным лечением. Было обнаружено, что диазепам, вводимый в этой временной точке отдельно, был неэффективным. Таким образом, соединения формул I, II и/или III могут также вводиться с дополнительным активным агентом, например с противоэпилептическим лекарственным средством, в частности с бензодиазепиновым лекарственным средством.

Следующим аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) лакозамид и

(b) по меньшей мере один дополнительный активный агент, например бензодиазепин, предпочтительно диазепам, лоразепам, мидазолам, клоназепам, клоразепат и/или клобазан.

В конкретном варианте осуществления этим дополнительным активным агентом является противоэпилептический агент, например, содержащий по меньшей мере один бензодиазепан, барбитурат, и/или противосудорожное (антиконвульсивное) средство, другое, чем соединение формулы (I).

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит одну из конкретных комбинаций лакозамина и диазепама, лакозамина и лоразепама или лакозамина и мидазолама. В этом варианте осуществления соединением (а) является лакозамид и соединением (b) является диазепам, лоразепам или мидазолам.

В данном контексте "бензодиазепин" включает в себя любой бензодиазепин, используемый для лечения эпилептического статуса, в том числе диазепам, лоразепам, мидазолам, клоназепам, клоразепат и клобазан. Предпочтительными бензодиазепинами являются диазепам, лоразепам и/или мидазолам. Дополнительные противоэпилептические лекарственные средства включают в себя также противосудорожные средства и/или барбитураты.

Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию агентов (а) и (b), определенную выше, является полезной для предотвращения, облегчения и/или лечения любого эпилептического состояния, в частности рефрактерного состояния, определенного выше.

Рефрактерные эпилептические состояния, лечимые способом данного варианта осуществления, включают в себя не только рефрактерный SE, как определено выше, но также эпилептические припадки, повторяющиеся эпилептические припадки и кластеры эпилептических припадков, которые являются, по меньшей мере, частично устойчивыми или, по существу, устойчивыми к лечению противоэпилептическими лекарственными средствами, такими как бензодиазепины, барбитураты и/или противосудорожные средства, другие, чем компоненты формулы (I), в том числе эпилептические припадки, которые не включают в себя обязательно потерю сознания.

Еще одним аспектом данного изобретения является применение лакозамида для приготовления фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения и/или лечения эпилептогенеза. В этом использовании "эпилептогенез" включает в себя все варианты эпилептогенеза, описанные здесь.

Еще одним аспектом данного изобретения является способ предотвращения, облегчения и/или лечения эпилептогенеза, предусматривающий введение лакозамида субъекту, нуждающемуся в этом. В этом способе "эпилептогенез" включает в себя все варианты эпилептогенеза, описанные здесь. В одном варианте осуществления эпилептогенез является связанным с эпилептическим статусом, таким как рефрактерный эпилептический статус.

В одном варианте осуществления способ предотвращения, облегчения и/или лечения эпилептогенеза по данному изобретению предусматривает введение дополнительного активного агента, в частности бензодиазепина, такого как диазепам, лоразепам и/или мидазолам.

В другом варианте осуществления в способе предотвращения, облегчения и/или лечения эпилептогенеза по данному изобретению лакозамид вводят после проявления эпилептического статуса. В этом способе предотвращения, облегчения и/или лечения эпилептогенеза по данному изобретению лакозамид может быть введен спустя по меньшей мере 10 мин или по меньшей мере 30 мин после проявления эпилептического статуса. Лакозамид может вводиться в дозе около 50 - около 500 мг. Лакозамид может вводиться внутривенно.

Лакозамид и дополнительный активный агент, например бензодиазепин, могут быть введены в состав одного фармацевтического препарата (единая лекарственная форма) для одновременного введения или могут быть введены в состав двух или более отдельных препаратов (отдельные лекарственные формы) для одновременного и/или последовательного введения. Эти два отдельных препарата в отдельных лекарственных формах могут вводиться одним и тем же способом или различными способами.

Отдельные лекарственные формы могут быть необязательно совместно упакованы, например, в едином контейнере или во множестве контейнеров в единой внешней упаковке или предоставлены вместе в отдельной упаковке ("общее предоставление"). В качестве примера совместной упаковки или общего предоставления рассматривается набор, содержащий в отдельных контейнерах лакозамид и бензодиазепин. В другом примере лакозамид и дополнительный активный агент, например бензодиазепин, упакованы раздельно и доступны для продажи независимо один от другого, но совместно продаются или распространяются для применения в соответствии с этим изобретением. Отдельные лекарственные формы могут быть также предоставлены субъекту раздельно и независимо для применения в соответствии с этим изобретением.

В следующем варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит отдельную лекарственную форму, содержащую лакозамид и по меньшей мере один дополнительный активный агент, например бензодиазепин.

Дополнительно обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая лакозамид, по меньшей мере один бензодиазепин и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция данного изобретения содержит отдельные лекарственные формы, содержащие:

(i) лакозамид и

(ii) вторую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный активный агент, например бензодиазепин.

Еще в одном варианте осуществления данного изобретения вторая композиция (ii), содержащая по меньшей мере один дополнительный активный агент, может быть коммерчески доступной композицией.

Фармацевтическую композицию по данному изобретению готовят в одном варианте осуществления для введения млекопитающим, предпочтительно человеку.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению, в частности композиция, содержащая лакозамид и по меньшей мере один бензодиазепин, может быть приготовлена для введения спустя по меньшей мере около 10 мин, по меньшей мере около 15 мин, по меньшей мере около 20 мин, по меньшей мере около 40 мин, по меньшей мере около 45 мин или по меньшей мере около 60 мин после проявления status epilepticus или родственного состояния.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению, в частности композиция, содержащая лакозамид и по меньшей мере один бензодиазепин, может быть приготовлена для введения пациентам, страдающим от рефрактерного эпилептического статуса, который является, по меньшей мере, частично или, по существу, устойчивым против лекарственных средств, используемых в лечении эпилептического статуса, конкретно выбранных из диазепама, лоразепама, мидазолама, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина, фосфенитоина, окскарбазепина, ламотригина, габапентина, прегабалина, вальпроевой кислоты, пентобарбитала, тиопентала, пропофола и их фармацевтически приемлемых солей.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению, содержащая (а) лакозамид и (b) по меньшей мере один дополнительный активный агент, например бензодиазепин, может быть приготовлена для предотвращения, облегчения и/или лечения эпилептического статуса (в том числе рефрактерного и нерефрактерного эпилептического статуса) и/или эпилепсии.

Еще одним аспектом данного изобретения является способ предотвращения, облегчения и/или лечения рефрактерного эпилептического состояния, где этот способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, лакозамида, необязательно вместе с дополнительным активным агентом, например бензодиазепином.

В одном варианте осуществления этот способ дополнительно предусматривает введение второго активного агента, в частности противоэпилептического агента, выбранного из бензодиазепинов, барбитуратов и противосудорожных агентов, других, чем соединения формулы (I).

Дополнительным аспектом данного изобретения является способ предотвращения, облегчения и/или лечения рефрактерного эпилептического состояния, где этот способ предусматривает совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом, лакозамида и бензодиазепина, в частности диазепама, лоразепама и/или мидазолама, в терапевтически эффективных количествах. Один вариант осуществления предусматривает ковведение (совместное введение) одной из конкретных комбинаций лакозамида и диазепама, лакозамида и лоразепама или лакозамида и мидазолама.

Согласно любому из вышеупомянутых вариантов осуществления иллюстративным соединением формулы (I) является лакозамид, (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид.

В способе данного изобретения лакозамид отдельно или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным соединением, например бензодиазепином, предпочтительно вводят субъекту, нуждающемуся в этом, после проявления этого состояния, например, спустя около 10 мин, около 15 мин, около 20 мин, около 30 мин, около 40 мин, около 45 мин, около 60 мин или более после проявления этого состояния.

Термин "совместное введение" относится к множеству агентов, которые при введении субъекту вместе или раздельно являются коактивными в индукции терапевтической пользы для этого субъекта. Такое ковведение называют также "комбинацией", "комбинированной терапией", "совместной терапией", "вспомогательной терапией" или "дополнительной терапией". Например, один агент может потенцировать или усиливать терапевтическое действие другого или уменьшать вредное побочное действие другого, или могут вводиться один или несколько агентов в более низкой дозе, чем при отдельном их использовании, или может быть обеспечена большая терапевтическая польза, чем при отдельном использовании, или могут дополняющим образом нацеливаться разные аспекты, симптомы или этиологические факторы заболевания или состояния.

Ковведение предусматривает введение комбинации агентов в количествах, достаточных для достижения и/или поддержания терапевтически эффективных концентраций, например концентраций в плазме, у субъекта, нуждающегося в этом. Ковведение предусматривает одновременное и/или последовательное введение. Одновременное введение предусматривает введение этих агентов в виде единой композиции или в виде разных композиций.

Последовательное введение обычно предусматривает введение лакозамида и второго активного агента в пределах интервала до приблизительно 90 мин, например до приблизительно 60, до приблизительно 45, до приблизительно 40, до приблизительно 30, до приблизительно 20, до приблизительно 10 и до приблизительно 5 мин. Интервал введения может зависеть от лекарственных форм и способов введения этих агентов. Лакозамид может вводиться первым, или второй активный агент может вводиться первым.

Когда способ дополнительно предусматривает введение второго активного агента, как в данном варианте осуществления, лакозамид и второй активный агент, например бензодиазепин, могут быть заключены в одну фармацевтическую композицию (единая лекарственная форма) для введения в одно и то же время или, альтернативно, могут быть заключены в два или более различных препарата (отдельные лекарственные формы) для одновременного или последовательного введения. Отдельные лекарственные формы могут вводиться одним и тем же способом или разными способами.

Отдельные лекарственные формы могут быть необязательно совместно упакованы, например, в едином контейнере или во множестве контейнеров внутри единой внешней упаковки или совместно предоставлены в отдельной упаковке ("общее предоставление"). В качестве примера совместной упаковки или общего предоставления рассматривается набор, содержащий в отдельных контейнерах лакозамид и бензодиазепин. В другом примере лакозамид и бензодиазепин упакованы раздельно и доступны для продажи независимо один от другого, но продаются и распространяются совместно для применения в соответствии с этим изобретением. Отдельные лекарственные формы могут также предоставляться субъекту раздельно и независимо для применения в соответствии с этим изобретением.

Еще в одном варианте осуществления данного изобретения терапевтическая комбинация содержит лакозамид и по меньшей мере один бензодиазепин. Эта комбинация может быть использована для лечения любого медицинского состояния, отвечающего на нее, в том числе, без ограничения, эпилептических состояний, таких как SE, например, когда такие состояния являются или становятся рефрактерными, как описано выше.

Любой бензодиазепин может быть использован в этой комбинации, в частности бензодиазепин, имеющий противоэпилептическую активность, такой как один или несколько из диазепама, лоразепама, мидазолама, клоназепама, клоразепата и клобазана.

Лакозамид и бензодиазепин, например диазепам, лоразепам или мидазолам, присутствуют в комбинации в терапевтически эффективном общем и относительном количествах. Например, в комбинации, содержащей лакозамид и диазепам, лакозамид может присутствовать в количестве, обеспечивающем дозу около 50 - около 500 мг, и диазепам в количестве, обеспечивающем дозу около 10 - около 100 мг.

Каждый из компонентов этой терапевтической комбинации может быть обеспечен в фармацевтической композиции, приспособленной для желаемого способа доставки, например, в виде инъецируемой композиции, где эти компоненты должны вводиться внутривенно. Каждая фармацевтическая композиция содержит один или несколько эксципиентных соединений, как более полно описано выше. Например, бензодиазепин может быть обеспечен в форме коммерчески доступной фармацевтической композиции.

Альтернативно, лакозамид и бензодиазепин могут быть обеспечены в единой фармацевтической композиции, приспособленной для конкретного способа введения.

Таким образом, еще в одном варианте осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция содержит:

(a) лакозамид;

(b) по меньшей мере один бензодиазепин, например диазепам, лоразепам, мидазолам, клоназепам, клоразепат и/или клобазан; и

(с) по меньшей мере один фармакологически приемлемый эксципиент.

В данном контексте "фармацевтически приемлемый эксципиент" включает в себя любой и все вещества, упомянутые выше, и любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие абсорбцию агенты для фармацевтически активных веществ, известные в данной области. За исключением случаев, когда любой общепринятый эксципиент является несовместимым с одним или несколькими активными ингредиентами, предусматривается его применение в фармацевтической композиции данного варианта. Один или несколько дополнительных активных агентов, наряду с указанными выше, могут необязательно присутствовать.

Поскольку status epilepticus является кризисной ситуацией, требуется немедленное введение дакозамида и необязательно дополнительного активного агента, например бензодиазепина. Последовательное введение предусматривает введение лакозамида и дополнительного активного агента в пределах интервала до 5, до 10, до 20, до 30, до 40, до 60 или до 90 мин. Этот интервал введений лакозамида и дополнительного активного агента может зависеть от лекарственных форм. Лакозамид может вводиться первым или дополнительный активный агент может вводиться первым.

Структура соединения, имеющего общую формулу (I)

где R обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклил, циклоалкил или циклоалкилалкил и R является незамещенным или замещенным по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;

R ₁ обозначает водород или алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, арил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкилалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой;

R ₂ и R ₃ обозначают независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, арилалкил, арил, галоген, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкилалкил или Z-Y, где R ₂ и R ₃ могут быть незамещенными или замещенными по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной электрон группой;

Z обозначает О, S, S(О) ₃ , NR ₄ , NR' ₆ , PR ₄ или химическую связь;

Y обозначает водород, алкил, арил, арилалкил, алкенил, алкинил, галоген, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклил и Y является незамещенным или замещенным по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой при условии, что когда Y обозначает галоген, Z обозначает химическую связь, или

ZY, взятые вместе, обозначают NR ₄ NR ₅ R ₇ , NR ₄ OR ₅ , ONR ₄ R ₇ , OPR ₄ R ₅ , PR ₄ OR ₅ , SNR ₄ R ₇ , NR ₄ SR ₇ , SPR ₄ R ₅ , PR ₄ SR ₇ , NR ₄ PR ₅ R ₆ , PR ₄ NR ₅ R ₇ или N ⁺ R ₅ R ₆ R ₇ ,

R' ₆ обозначает водород, алкил, алкенил или алкинил, который может быть незамещенным или замещенным по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;

R ₄ , R ₅ и R ₆ обозначают независимо водород, алкил, арил, арилалкил, алкенил или алкинил, где R ₄ , R ₅ и R ₆ могут быть незамещенными или замещенными по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;

R ₇ обозначает R ₆ , или COOR ₈ , или COR ₈ , где R ₇ может быть незамещенным или замещенным по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;

R ₈ обозначает водород или алкил или арилалкил, и эта арильная или алкильная группа может быть незамещенной или замещена по меньшей мере одной электроноакцепторной группой и/или по меньшей мере одной электронодонорной группой;

n равно 1-4;

а равно 1-3,

или является его фармацевтически приемлемой солью.

Соединение формулы (I) может иметь общую формулу (II)

где Ar обозначает арил, который является незамещенным или замещенным по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, предпочтительно галогеном, более предпочтительно фтором;

R ₁ обозначает алкил, предпочтительно алкил, содержащий 1-3 атома углерода, более предпочтительно метил; и

R ₃ имеет определенное здесь значение,

или является его фармацевтически приемлемой солью.

Соединение формул (I) и/или (II) также может иметь общую формулу (III)

где R ₉ обозначает один или более заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, нитро, карбокси, формила, карбоксиамидо, арила, четвертичного аммония, галогеналкила, арилалканоила, гидрокси, алкокси, карбалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилокси, меркапто, алкилтио, алкилмеркапто и дисульфида;

R ₃ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арилалкила, алкокси, алкоксиалкила, арила, гетероциклила, гетероциклилалкила, N-алкокси-N-алкиламино, N-алкоксиамино и N-карбалкокси; и

R ₁ обозначает алкил, предпочтительно алкил, содержащий 1-3 атома углерода, более предпочтительно метил,

или является его фармацевтически приемлемой солью.

Соединения формул (I), (II) и/или (III) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут существовать в рацемической или оптически активных формах. Конфигурация около каждого асимметричного углерода может быть конфигурацией D- или L-формы. В данной области хорошо известно, что конфигурация околохиральных атомов углерода может быть также описана как R или S в системе номенклатуры Кана-Прелога-Ингольда.

В данном контексте термин "конфигурация" относится, в частности, к конфигурации около атома углерода, к которому присоединены R ₂ и R ₃ или Н и R ₃ , даже в том случае, когда другие хиральные центры могут присутствовать в этой молекуле. Таким образом, при ссылке на конкретную конфигурацию, такую как D или L, должно быть понятно, что она обозначает D- или L-стереоизомер при атоме углерода, к которому присоединены R ₂ и R ₃ или Н и R ₃ . Однако она также включает в себя все возможные энантиомеры и диастереомеры при других хиральных центрах, если они присутствуют в этом соединении.

Соединения формул (I), (II) и/или (III) относятся ко всем оптическим изомерам, т.е. соединения формул (I), (II) и/или (III) являются либо L-стереоизомером, либо D-стереоизомером (при атоме углерода, к которому присоединены R ₂ и R ₃ или Н и R ₃ ). Эти стереоизомеры могут быть обнаружены в смесях L- и D-стереоизомера, например рацемических смесях. Предпочтительным является D-стереоизомер.

Предпочтительно соединения формулы (I) находятся в конфигурации R. Предпочтительно также соединения формулы (III) находятся в конфигурации R.

Предпочтительно соединения формул I, II и/или III в конфигурации R являются, по существу, энантиомерно чистыми. В данном контексте термин "по существу, энантиомерно чистые" относится к содержанию энантиомера R по меньшей мере 99,5%. Это соответствует энантиомерному избытку 99%. Соответствующие количества энантиомеров R и S могут быть определены хиральной колоночной хроматографией, например ВЖХ с "ChiralPak" в качестве хиральной стационарной фазы.

В одном варианте осуществления лакозамид является, по существу, энантиомерно чистым.

В данном контексте термин "по существу, энантиомерно чистый" означает наличие энантиомерной чистоты по меньшей мере 88%, предпочтительно 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95, 96, 97, 98 или 99%.

Термин "алкил" (отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами)) обозначает имеющий прямую или разветвленную цепь, насыщенный гидрокарбильный заместитель, предпочтительно содержащий 1-20 атомов углерода (C ₁ -С ₂₀ -алкил), более предпочтительно 1-8 атомов углерода (C ₁ -C ₈ -алкил), даже более предпочтительно 1-6 атомов углерода (C ₁ -С ₆ -алкил) и наиболее предпочтительно 1-3 атома углерода (C ₁ -С ₃ -алкил). Алкильные группы включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, амил, гексил и т.п. Кроме того, алкильные группы включают в себя также галогенированные алкильные группы до пергалогенирования, например трифторметил, если нет другого указания.

Термин "алкокси" (отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами)) относится к -О-алкилу и обозначает имеющий прямую или разветвленную цепь заместитель алкокси, предпочтительно содержащий 1-20 атомов углерода (С ₁ -С ₂₀ -алкокси), более предпочтительно 1-8 атомов углерода (С ₁ -С ₈ -алкокси), даже более предпочтительно 1-6 атомов углерода (C ₁ -С ₆ -алкокси) и наиболее предпочтительно 1-3 атома углерода (C ₁ -С ₃ -алкокси). Эти алкоксигруппы включают в себя метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и т.п. Кроме того, алкоксигруппы включают в себя галогенированные алкоксигруппы до пергалогенирования, если нет другого указания.

Термин "алкоксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной по меньшей мере одной алкоксигруппой. Алкоксиалкильные группы включают в себя метоксиметильные (-СН ₂ -ОСН ₃ ) группы, метоксиэтильные (-СН ₂ -СН ₂ -ОСН ₃ ) группы, этоксиметильные (-СН ₂ -О-СН ₂ СН ₃ ) группы и т.п.

Термин "N-алкоксиамино" относится к аминогруппам, замещенным одной или двумя алкоксигруппами, например -NH-N(OCH ₃ ) ₂ .

Термин "N-алкокси-N-алкиламино" относится к аминогруппам, замещенным алкоксигруппой и алкильной группой, например -N(СН ₃ )(ОСН ₃ ), -N(CH ₃ )(OCH ₂ -CH ₃ ) и т.п.

Термин "N-карбалкокси" относится к аминогруппам, замещенным карбалкоксигруппой, например -NH(C(O)-O-CH ₃ ), -NH(C(O)O-CH ₂ -CH ₃ ).

Термин "арил" при использовании отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами) относится к ароматической группе, которая содержит 6-18 кольцевых атомов углерода (С ₆ -С ₁₈ -арил), предпочтительно 6-10 кольцевых атомов углерода (С ₆ -С ₁₀ -арил) и включает в себя полициклические ароматические группы. Эти арильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и могут быть конденсированными кольцами. Полициклическое ароматическое соединение в данном контексте включает в себя бициклические и трициклические конденсированные ароматические кольцевые системы, содержащие 10-18 кольцевых атомов углерода. Арильные группы включают в себя фенил и полициклические ароматические группы, например нафтил, антраценил, фенантренил, азуленил и т.п. Арильная группа включает в себя также такие группы, как ферроценил. Арильные группы могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными электроноакцепторными и/или электронодонорными группами. Предпочтительной арильной группой является фенил, который может быть незамещенным или моно- или полизамещенным электроноакцепторными и/или электронодонорными группами.

Термин "арилалкил" при использовании здесь отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами) обозначает алкильную группу, определенную здесь, несущую арильный заместитель, определенный здесь. Предпочтительными арилалкильными группами являются арил-С ₁ -С ₆ -алкил, арил-С ₁ -С ₃ -алкил, С ₆ -С ₁₀ -арилалкил, С ₆ -С ₁₀ -арил-С ₁ -С ₆ -алкил, С ₆ -С ₁₀ -арил-С ₁ -С ₃ -алкил. Более предпочтительными арилалкильными группами являются фенил-С ₁ -С ₆ -алкил и фенил-С ₁ -С ₃ -алкил. Даже более предпочтительные арилалкильные группы включают в себя, например, бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилизопропил, фенилбутил, дифенилметил, 1,1-дифенилэтил, 1,2-дифенилэтил и т.п. Наиболее предпочтительным является бензил.

Термин "алкенил" (отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами)) обозначает имеющий прямую или разветвленную цепь алкенильный заместитель, содержащий по меньшей мере одну двойную связь и предпочтительно содержащий 2 - приблизительно 20 атомов углерода (С ₂ -С ₂₀ -алкенил), более предпочтительно 2 - приблизительно 8 атомов углерода (С ₂ -С ₈ -алкенил) и даже более предпочтительно 2 - приблизительно 6 атомов углерода (С ₂ -С ₆ -алкенил), наиболее предпочтительно 2 или 3 атома углерода (С ₂ -С ₃ -алкенил). Алкенильная группа может быть в Z- или Е-форме. Алкенильные группы включают в себя винил, пропенил, 1-бутенил, изобутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, (Z)-4-метил-2-пентенил, (Е)-4-метил-2-пентенил, пентадиенил, например 1,3- или 2,4-пентадиенил и т.п.

Термин "акинил" (отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами)) обозначает имеющий прямую или разветвленную цепь алкинильный заместитель, содержащий по меньшей мере одну тройную связь и предпочтительно содержащий 2 - приблизительно 20 атомов углерода (С ₂ -С ₂₀ -алкинил), более предпочтительно 2 - приблизительно 8 атомов углерода (С ₂ -С ₈ -алкинил) и даже более предпочтительно 2 - приблизительно 6 атомов углерода (С ₂ -С ₆ -алкинил), наиболее предпочтительно 2 или 3 атома углерода (С ₂ -С ₃ -алкинил). Алкинильная группа включают в себя этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п.

Термин "циклоалкил" при использовании отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами) обозначает циклоалкильную группу, содержащую 3 - приблизительно 18 кольцевых атомов углерода (С ₃ -С ₁₈ -циклоалкил), предпочтительно 6 - приблизительно 10 кольцевых атомов углерода (С ₃ -С ₁₀ -циклоалкил), более предпочтительно 3 - приблизительно 6 атомов углерода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и эти кольца могут быть конденсированными. Циклоалкил может быть полностью насыщенным или частично насыщенным. Примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил, циклооктенил, циклогептенил, декалинил, гидроинданил, инданил, фенхил, пиненил, адмантил и т.п. Циклоалкильная группа включает в себя цис- и транс-формы. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными электроноакцепторной и/или электронодонорной группами. В соединенной мостиковой связью бициклической циклоалкильной группе заместители могут находиться либо в эндо-, либо в экзоположениях.

Термин "циклоалкилалкил" при использовании здесь отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами) обозначает алкильную группу, определенную здесь, несущую циклоалкильный заместитель, определенный здесь. Предпочтительными циклоалкилалкильными группами являются циклоалкил-С ₁ -С ₆ -алкил, циклоалкил-С ₁ -С ₃ -алкил, C ₁ -C ₁₀ -циклоалкилалкил, C ₁ -С ₁₀ -циклоалкил-С ₁ -С ₆ -алкил, С ₆ -С ₁₀ -циклоалкил-C ₁ -С ₃ -алкил. Более предпочтительная циклоалкилалкильная группа выбрана из циклогексил-C ₁ -С ₆ -алкила и циклогексил-С ₁ -С ₃ -алкила.

Термин "гало" или "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод.

Префикс "гало" указывает на то, что заместитель, к которому присоединен этот префикс, замещен одним или несколькими радикалами галогена. Например, галоалкил (галогеналкил) обозначает алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один водонорный радикал заменен радикалом галогена. Примеры галоалкилов (галогеналкилов) включают в себя хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т.п. Для дополнительной иллюстрации, "галоалкокси" (галогеналкокси) обозначает заместитель алкокси, в котором по меньшей мере один водонорный радикал заменен радикалом галогена. Примеры галогеналкоксизаместителей включают в себя хлорметокси, 1-бромэтокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси (также известный как "перфторметилокси"), 1,1,1-трифторэтокси и т.п. Должно быть понятно, что, если заместитель замещен более чем одним радикалом галогена, эти радикалы галогена могут быть идентичными или различными (если нет других указаний).

Термины "электроноакцепторный" и "электронодонорный" относятся к способности заместителя акцептировать или отдавать электроны, соответственно, относительно этой способности водорода, если атом водорода занимал то же самое положение в этой молекуле. Эти термины хорошо понятны квалифицированным в данной области специалистам и обсуждаются в Advanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp. 16-18 (1985), и это обсуждение включено здесь в качестве ссылки. Электроноакцепторные группы включают в себя галоген, в том числе бром, фтор, хлор, йод; нитро, карбокси, алкенил, алкинил, формил, карбоксиамидо, арил, четвертичный аммоний, галогеналкил, такой как трифторметил, арилалканоил, карбалкокси и т.п. Электронодонорные группы включают в себя такие группы, как гидрокси, алкокси, в том числе метокси, этокси и т.п.; алкил, такой как метил, этил и т.п.; амино, алкиламино, диалкиламино, арилокси, например фенокси, меркапто, алкилтио, алкилмеркапто, дисульфид (алкилдитио) и т.п. Специалисту с обычной квалификацией в данной области будет понятно, что некоторые из вышеуказанных заместителей могут рассматриваться как являющиеся электронодонорными или электроноакцепторными группами при различных химических условиях.

Электронодонорные и/или электроноакцепторные группы могут присутствовать независимо в любом из заместителей формул I, II и/или III, например в R, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R' ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ и/или R ₁₀ , определенных здесь.

По меньшей мере одна электроноакцепторная и/или по меньшей мере одна электронодонорная группа предпочтительно выбрана независимо из галогена, алкила, алкенила, алкинила, нитро, карбокси, формила, карбоксиамидо, арила, четвертичного аммония, галогеналкила, арилалканоила, гидрокси, алкокси, карбалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилокси, меркапто, алкилтио, алкилмеркапто, дисульфида, алканоила, аминоалкила, арилоила, циано, сульфонила, сульфоксида, гетероциклила, гуанидина, солей сульфония, меркаптоалкила и алкилдитио.

Термин "сульфид" включает в себя меркапто, меркаптоалкил и алкилтио, тогда как термин сульфид включает в себя меркапто, меркаптоалкил и алкилтио, в то время как термин дисульфид обозначает алкилдитио.

В соединениях формул (I), (II) и/или (III) по меньшей мере одна электроноакцепторная и/или по меньшей мере одна электронодонорная группа более предпочтительно выбрана независимо из галогена, алкила, алкенила, алкинила, нитро, карбокси, формила, карбоксиамидо, арила, четвертичного аммония, галогеналкила, арилалканоила, гидрокси, алкокси, карбалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилокси, меркапто, алкилтио, алкилмеркапто и дисульфида.

Даже более предпочтительно по меньшей мере одна электроноакцепторная и/или по меньшей мере одна электронодонорная группа выбрана из галогена, C ₁ -С ₆ -алкила, С ₂ -С ₆ -алкенила, C ₁ -С ₆ -алкинила, нитро, карбокси, формила, карбоксиамидо, С ₆ -С ₁₀ -арила, четвертичного аммония, C ₁ -С ₆ -галогеналкила, С ₆ -С ₁₀ -арил-С ₂ -С ₆ -алканоила, гидрокси, C ₁ -С ₆ -алкокси, С ₂ -С ₆ -карбалкокси, амино, C ₁ -С ₆ -алкиламино, C ₁ -С ₆ -диалкиламино, С ₆ -С ₁₀ -арилокси, меркапто, C ₁ -С ₆ -алкилтио, C ₁ -С ₆ -алкилмеркапто и дисульфида.

Даже более предпочтительно электроноакцепторные и/или электронодонорные группы могут быть также независимо выбраны из галогена, C ₁ -С ₆ -алкокси, нитро, карбокси, формила, карбоксиамидо, четвертичного аммония, гидрокси, амино, меркапто и дисульфида.

Наиболее предпочтительные электроноакцепторные и/или электронодонорные группы выбирают независимо из галогена, например фтора, и C ₁ -С ₆ -алкокси, например метокси и этокси.

Термин "карбалкокси" при использовании здесь отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами) обозначает -СО-О-алкил, где алкил имеет определенное здесь значение, с учетом того, что -СО-О-группа обеспечивает один атом углерода, кроме атомов углерода алкильной группы. Карбалкоксигруппа предпочтительно содержит 2 - приблизительно 20 атомов углерода (С ₂ -С ₂₀ -карбалкокси), более предпочтительно 2 - приблизительно 8 атомов углерода (С ₂ -С ₈ -карбалкокси), даже более предпочтительно 2 - приблизительно 6 атомов углерода (С ₂ -С ₆ -карбалкокси) и наиболее предпочтительно 2-3 атома углерода (С ₂ -С ₃ -карбалкокси).

Термин "алканоил" при использовании здесь отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами) обозначает алканоильную группу -СО-алкил, где алкил имеет определенное здесь значение, с учетом того, что группа -СО- обеспечивает один атом углерода, кроме атомов углерода в алкильной группе. Алканоил предпочтительно содержит 2 - приблизительно 20 атомов углерода (С ₂ -С ₂₀ -алканоил), более предпочтительно 2 - приблизительно 8 атомов углерода (С ₂ -С ₈ -алканоил), даже более предпочтительно 2 - приблизительно 6 атомов углерода (С ₂ -С ₆ -алканоил) и наиболее предпочтительно 2-3 атома углерода (С ₂ -С ₃ -алканоил). Алканоильная группа может иметь прямую или разветвленную цепь. Алканоильные группы включают в себя, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, третичный бутирил, пентаноил и гексаноил.

В применении здесь гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом в циклической структуре, предпочтительно один, два, три или четыре гетероатома. Этот по меньшей мере один гетероатом может быть независимо выбран из серы, азота и кислорода. Гетероциклические группы включают в себя гетероароматические группы и насыщенные и частично насыщенные гетероциклические группы. Гетероциклические группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и могут быть конденсированными кольцами. Гетероциклические группы включают в себя также так называемые бензогетероциклические группы. Гетероциклические группы могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными электроноакцепторными и/или электронодонорными группами. Гетероциклические группы предпочтительно содержат до 18 атомов углерода и в целом 17 кольцевых атомов углерода и могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными электроноакцепторными и/или электронодонорными группами.

Более предпочтительно гетероциклическая группа может быть независимо выбрана из 5- или 6-членных моноциклических гетероциклических групп и может быть незамещенной или моно- или полизамещенной электроноакцепторными и/или электронодонорными группами. Гетероциклическая группа может быть также более предпочтительно выбрана независимо из фурила, тиенила, пиразолила, пирролила, метилпирролила, имидазолила, индолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, изоксазолила, пиперидила, пирролинила, пиперазинила, хинолила, триазолила, тетразолила, изохинолила, бензофурила, бензотиенила, морфолинила, бензоксазолила, тетрагидрофурила, пиранила, индазолила, пуринила, индолинила, пиразолидинила, имидазолинила, имидазолидинила, пирролидинила, фуразанила, N-метиллиндолила, метилфурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиридила, эпокси, азиридино, оксетанила, азетидинила, N-оксидов азотсодержащих гетероциклов, таких как N-оксиды пиридила, пиразинила и пиримидинила и т.п. Даже более предпочтительно этими гетероциклическими радикалами являются вышеуказанные гетероциклические группы, которые являются моноциклическими.

Гетероциклические группы могут быть также более предпочтительно выбраны независимо из тиенила, фурила, пирролила, бензофурила, бензотиенила, индолила, оксазолила, метилпирролила, морфолинила, пиридила, пиразинила, имидазолила, пиримидинила и пиридазинила. Особенно предпочтительные гетероциклические группы независимо выбраны из фурила, оксазолила, пиридила, пиразинила, имидазолила, пиримидинида и пиридазинила. Наиболее предпочтительные гетероциклические группы независимо выбраны из фурила, пиридила и оксазолила.

Моноциклические 5- или 6-членные гетероциклические группы имеют предпочтительно формулу (IV)

или формулы, соответствующие ее частичной или полностью насыщенной форме, где n равно 0 или 1; и

R ₅₀ обозначает Н, электроноакцепторную или электронодонорную группу;

А, Е, L, J и G обозначают независимо СН или гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О, S; но когда n равно 0, G обозначает СН, или гетероатом, выбранный из группы, состоящей из NH, О и S, при условии, что максимально два из А, Е, L, J и G являются гетероатомами.

Когда n равно 0, вышеуказанная гетероароматическая группа является пятичленным кольцом, в то время как, если n равно 1, эта гетероциклическая группа является шестичленной моноциклической гетероциклической группой.

Если кольцо, изображенное в формуле (IV), содержит кольцевой атом азота, то формы N-оксида также рассматриваются как находящиеся в объеме этого изобретения.

Когда R ₂ или R ₃ является гетероциклической группой формулы (IV), она может быть связана с основной цепью кольцевым атомом углерода. Когда n равно 0, R ₂ или R ₃ могут быть дополнительно связаны с основной цепью кольцевым атомом азота.

Термин "гетероциклилалкил" при использовании здесь отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами) обозначает алкильную группу, определенную выше, несущую гетероциклильный заместитель, определенный выше. Предпочтительными гетероциклилалкильными группами являются гетероциклил-С ₁ -С ₆ -алкил, гетероциклил-С ₁ -С ₃ -алкил, где этим гетероциклилом может быть предпочтительная, более предпочтительная или наиболее предпочтительная гетероциклильная группа, определенные здесь.

Термин "алкилгетероциклил" при использовании здесь отдельно или в комбинации с другим термином (другими терминами) обозначает гетероциклическую группу, определенную выше, несущую по меньшей мере один алкильный заместитель, определенный выше. Предпочтительными алкилгетероциклильными группами являются C ₁ -С ₆ -алкилгетероциклил, C ₁ -С ₃ -алкилгетероциклил, где этой гетероциклической группой (гетероциклилом) может быть предпочтительная, более предпочтительная или наиболее предпочтительная гетероциклильная группа, определенные здесь.

В группах ZY, представляющих R ₂ и/или R ₃ в формуле (I) и/или (II), Z может быть О, S, S(O) _a , где а равно 1-3, NR ₄ , NR' ₆ , PR ₄ или химическую связь и Y может обозначать водород, алкил, арил, арилалкил, алкенил, алкинил, галоген, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклил и Y может быть незамещенным или замещен по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой при условии, что, когда Y обозначает галоген, Z обозначает химическую связь, или

ZY, взятые вместе, могут быть NR ₄ NR ₅ R ₇ , NR ₄ OR ₅ , ONR ₄ R ₇ , OPR ₄ R ₅ , PR ₄ OR ₅ , SNR ₄ R ₇ , NR ₄ SR ₇ , SPR ₄ R ₅ , PR ₄ SR ₇ , NR ₄ PR ₅ R ₆ , PR ₄ NR ₅ R ₇ Or N ⁺ R ₅ R ₆ R ₇ ,

где R ₄ , R ₅ , R' ₆ , R ₆ , R ₇ имеют определенные здесь значения.

Группы ZY, представляющие R ₂ и/или R ₃ в формуле (I) и/или (II), могут обозначать гидрокси, алкокси, например метокси, этокси, арилокси, например фенокси; тиоалкокси, например тиометокси, тиоэтокси; тиоарилокси, например тиофенокси; амино; алкиламино, например метиламино, этиламино; ариламино, например анилино; диалкиламино например диметиламино; триалкиламмониевую соль, гидразино; алкилгидразино и арилгидразино, например N-метилгидразино, N-фенилгидразино, карбалкоксигидразино, аралкоксикарбонилгидразино, арилоксикарбонилгидразино, гидроксиламино, например N-гидроксиламино (-NH-OH), алкоксиамино [(NHOR ₁₈ ), где R ₁₈ обозначает алкил], N-алкилгидроксиламино [(NR ₁₈ )OH, где R ₁₈ обозначает алкил], N-алкил-О-алкилгидроксиамино, т.е. [N(R ₁₈ )OR ₁₉ , где R ₁₈ и R ₁₉ обозначают независимо алкил], и О-гидроксиламино (-O-NH ₂ ); алкиламидо, например ацетамидо; трифторацетамидо; алкоксиамино (например, NH(ОСН ₃ ); и гетероциклиламино, например пиразоиламино.

В предпочтительной группе ZY Z обозначает О, NR ₄ или PR ₄ ; Y обозначает водород или алкил.

В другом предпочтительном варианте осуществления ZY обозначает NR ₄ R ₅ R ₇ , NR ₄ OR ₅ , ONR ₄ R ₇ ,

Более предпочтительно ZY обозначает NR ₄ OR ₅ или ONR ₄ R _7.

Другим более предпочтительным ZY является N-гидроксиамино, N-алкилгидроксиамино, N-алкил-О-алкилгидроксиамино, О-алкилгидроксиамино, N-алкокси-N-алкиламино, N-алкоксиамино или N-карбалкокси.

В формуле (I) R обозначает предпочтительно арил или арилалкил, более предпочтительно R обозначает арилалкил, где R является незамещенным или замещен по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой. R может быть фенилом или бензилом, наиболее предпочтительно бензилом, где R является незамещенным или замещен одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой. Если R является замещенным, R предпочтительно замещен на арильном кольце. В этом варианте осуществления по меньшей мере одна электронодонорная группа и/или по меньшей мере одна электроноакцепторная группа является предпочтительно галогеном, более предпочтительно фтором.

В формулах (I), (II) и/или (III) R ₁ обозначает Н или алкил. Более предпочтительно R ₁ обозначает алкил, предпочтительно содержащий 1-6 атомов углерода, более предпочтительно содержащий 1-3 атомов углерода. Наиболее предпочтительно группа R ₁ является метилом. R ₁ может быть незамещенным или замещен по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой.

Кроме того, предпочтительно один из R ₂ и R ₃ обозначает водород. Более предпочтительно, R ₂ обозначает водород. Другими предпочтительными группами R ₂ в формуле (I) являются арил, такой как фенил, арилалкил, такой как бензил, и алкил. Должно быть понятно, что предпочтительные группы R ₂ могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными электронодонорными и/или электроноакцепторными группами. Предпочтительно по меньшей мере одна электроноакцепторная группа в R ₂ является независимо алкокси, N-гидроксиамино, N-алкилгидроксиамино, N-алкил-О-алкилгидроксиамино или О-алкилгидроксиамино и особенно метокси или этокси.

В формулах (I), (II) и/или (III) R ₃ может быть водородом, алкильной группой, незамещенной или замещенной по меньшей мере одной электронодонорной и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, арильной группой, незамещенной или замещенной по меньшей мере одной электронодонорной и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, гетероциклилом, гетероциклилалкилом или ZY.

Предпочтительно R ₃ обозначает водород, алкил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одной электронодонорной и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, арил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одной электронодонорной и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, гетероциклил, гетероциклилалкил или ZY, где Z обозначает О, NR ₄ или PR ₄ ; Y обозначает водород или алкил;

ZY обозначает NR ₄ NR ₅ R ₇ , NR ₄ OR ₅ , ONR ₄ R ₇ ,

Предпочтительно также R ₃ обозначает алкил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одной электронодонорной и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой; или Z-Y, где Z-Y имеют определенные здесь значения.

Предпочтительно также R ₃ обозначает алкил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одной электронодонорной и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой; NR ₄ OR ₅ или ONR ₄ R ₇ , где R ₄ , R ₅ и R ₇ имеют определенные здесь значения.

Предпочтительно также R ₃ обозначает СН ₂ -Q, где Q обозначает алкокси, в частности, содержащий 1-3 атома углерода; или R ₃ обозначает NR ₄ OR ₅ или ONR ₄ R ₇ , где R ₄ , R ₅ и R ₇ имеют определенные здесь значения.

R ₃ обозначает также предпочтительно алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним алкокси, в частности содержащим 1-3 атома углерода.

R ₃ обозначает также предпочтительно CH ₂ -Q, где Q обозначает алкокси, предпочтительно содержащий 1-3 атома углерода, более предпочтительно Q является этокси или метокси.

R ₃ обозначает также предпочтительно NR ₄ OR ₅ или ONR ₄ R ₇ , где R ₄ , R ₅ и R ₇ имеют определенные здесь значения, например N-алкокси, N-алкокси-N-алкиламино или N-карбалкокси.

R ₃ обозначает также предпочтительно гетроциклил, гетероциклилалкил или арил, который может быть незамещенным или замещен по меньшей мере одной электронодонорной и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой. Наиболее предпочтительным гетероциклилом в R ₃ является фурил или оксазолил.

R ₃ также предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арилалкила, такого как бензил, алкокси, алкоксиалкила, арила, такого как фенил, гетероциклила, гетероциклилалкила, N-алкокси-N-алкиламино, N-алкоксиамино и N-карбалкокси.

Должно быть понятно, что предпочтительные группы R ₃ могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными электронодонорной и/или оттягивающей электрон группой. Предпочтительно эта по меньшей мере одна электроноакцепторная группа и/или по меньшей мере одна электронодонорная группа в R ₃ является независимо алкокси, N-гидроксиамино, N-алкилгидроксиамино, N-алкил-О-алкилгидроксиамино или О-алкилгидроксиамино и, в частности, метокси или этокси.

R ₄ , R ₅ , R ₆ , R' ₆ , R ₇ и R ₈ являются независимо водородом или алкилом.

R ₄ , R ₅ и R ₇ являются независимо водородом или алкилом, предпочтительно содержащим 1-3 атома углерода.

Наиболее предпочтительным арилом является фенил. Наиболее предпочтительным галогеном является фтор.

В соединениях формулы (I) R обозначает предпочтительно арилалкил, где R является незамещенным или замещен по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой.

В соединениях формулы (I) R ₁ обозначает предпочтительно алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой.

В соединениях формулы (I) R ₂ и R ₃ обозначают предпочтительно независимо водород, алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, арил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, гетероциклил, гетероциклиларил или ZY; где Z обозначает О, NR ₄ или PR ₄ ; и Y обозначает водород или алкил; или ZY обозначает NR ₄ NR ₅ R ₇ , NR ₄ OR ₅ , ONR ₄ R ₇ ,

где R ₄ , R ₅ и R ₇ имеют определенные здесь значения.

В соединениях формулы (I) предпочтительные группы R ₂ и R ₃ могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными электронодонорными и/или электроноакцепторными группами, такими как алкокси (например, метокси, этокси и т.п.), N-гидроксиамино, N-алкилгидроксиамино, N-алкил-О-алкилгидроксиамино и О-алкилгидроксиамино.

В соединениях формулы (I) по меньшей мере одна электронодонорная группа и/или по меньшей мере одна электроноакцепторная группа в R ₂ и/или R ₃ предпочтительно является независимо гидрокси или алкокси.

Более предпочтительно в соединениях формулы (I) R ₂ является водородом.

В соединениях формулы (II) R ₁ предпочтительно обозначает метил.

В предпочтительных соединениях формулы (II) R ₃ обозначает водород или алкил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой; или R ₃ обозначает гетероциклил, гетероциклилалкил или Z-Y, где Z-Y и гетероциклил имеют определенные здесь значения.

В других предпочтительных соединениях формулы (II) R ₃ обозначает алкильную группу, которая является незамещенной или замещена по меньшей мере одной электронодонорной группой и/или по меньшей мере одной электроноакцепторной группой, NR ₄ OR ₅ или ONR ₄ R ₇ , где R ₄ , R ₅ и R ₇ имеют определенные здесь значения и где эта по меньшей мере одна электронодонорная группа и/или по меньшей мере одна электроноакцепторная группа выбрана предпочтительно из гидрокси и алкокси.

В дополнительных предпочтительных соединениях формулы (II) R ₃ обозначает СН ₂ -Q, где Q обозначает алкокси, предпочтительно содержащий 1-3 атома углерода, более предпочтительно метокси, или R ₃ обозначает NR ₄ OR ₅ или ONR ₄ R ₇ , где R ₄ , R ₅ и R ₇ обозначают независимо водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода.

В других предпочтительных соединениях формулы (II) R ₃ обозначает -CH ₂ -Q, где Q обозначает алкокси, содержащий 1-3 атома углерода.

В соединениях формулы (II) Ar обозначает предпочтительно фенил, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним галогеном, предпочтительно по меньшей мере одним фтором. Более предпочтительно Ar в формуле (II) является незамещенным фенилом.

В предпочтительных соединениях формулы (III) R ₉ обозначает водород или фтор, R ₃ выбран из группы, состоящей из метоксиметила, фенила, N-метокси-N-метиламино и N-метоксиамино, и R ₁ обозначает метил.

Наиболее предпочтительные соединения формул (I), (II) и/или (III) включают в себя

(R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид;

(R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-этоксипропионамид;

О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламид;

О-метил-N-ацетил-D-серин-п-фторбензиламид;

N-ацетил-D-фенилглицинбензиламид;

бензиламид D-1,2-(N,О-диметилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты;

бензиламид D-1,2-(О-метилгидроксиламино)-2-ацетамидоуксусной кислоты;

D- α-ацетамидо-N-(2-фторбензил)-2-фуранацетамид;

D- α-ацетамидо-N-(3-фторбензил)-2-фуранацетамид.

Более предпочтительным является соединение формул (I), (II) и/или (III) в конфигурации R, предпочтительно, по существу, энантиомерно чистое, в котором заместитель R является бензилом, который замещен по меньшей мере одной группой галогена, в котором заместитель R ₃ является CH ₂ -Q, где Q является алкокси, содержащим 1-3 атома углерода, и в котором R ₁ является метилом. Предпочтительно R является незамещенным бензилом или бензилом или бензилом, замещенным по меньшей мере одной группой галогена, которая является группой фтора.

В зависимости от этих заместителей эти соединения могут образовывать также аддитивные соли.

Получение соединений формул (I), (II) и/или (III) описано в патентах США с номерами 5378729 и 5773475 и в международной заявке РСТ/ЕР 2005/010603, содержания которых включены в качестве ссылки.

Соединения формул (I), (II) и/или (III) применимы как таковые или могут быть использованы в форме солей ввиду основного характера, придаваемого присутствием свободной аминогруппы. Таким образом, соединения формул (I), (II) и/или (III) образуют соли с большим разнообразием кислот, неорганических и органических, в том числе фармацевтически приемлемые соли. Соли с терапевтически приемлемыми кислотами, конечно, применимы в приготовлении готовой формы, где наиболее выгодной является повышенная водорастворимость.

Эти фармацевтически приемлемые соли имеют также терапевтическую эффективность. Эти соли включают в себя соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, йодисто-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, перхлорная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновая (например, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота), фосфорная, малоновая кислоты и т.п.

Эпилептический статус (SE), который лечится способом данного изобретения, является по меньшей мере частично рефрактерным (резистентным) или, по существу, рефрактерным против по меньшей мере одного противоэпилептического средства, например бензодиазепина, барбитурата или противосудорожного средства, другого, чем соединение формул (I), (II) и/или (III). В конкретном варианте осуществления по меньшей мере одно противоэпилептическое средство, к которому SE является рефрактерным, выбрано из группы, состоящей из диазепама, лоразепама, мидазолама, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина, фосфенитоина, окскарбазепина, ламотригина, габапентина, прегабалина, вальпроевой кислоты, пентобарбитала, тиопентала, пропофола и их фармацевтически приемлемых солей.

Лакозамид используют в терапевтически эффективном количестве.

Врач будет определять дозу данных терапевтических агентов, которая будет наиболее подходящей, и она будет варьироваться в зависимости от формы введения и конкретного выбранного соединения, и, кроме того, она будет варьироваться в зависимости от подлежащего лечению пациента, типа подлежащего лечению заболевания. Врач обычно будет начинать лечение с малых доз, существенно меньших, чем оптимальная доза этого соединения, и увеличивать эту дозу малыми приращениями, пока не будет достигнут оптимальный при конкретных обстоятельствах эффект. При пероральном введении этой композиции будет необходимы более высокие количества активного агента для получения того же самого эффекта, который получают при введении меньшего количества парентерально. Эти соединения применимы таким же образом, что и сравнимые терапевтические агенты, и уровень дозы является уровнем того же порядка величин, что и уровень, обычно используемый с этими другими терапевтическими агентами.

В одном варианте осуществления лакозамид вводят в количествах в диапазоне приблизительно 1-100 мг на 1 кг массы тела в день, более предпочтительно в количествах в диапазоне приблизительно 1-10 мг на 1 кг массы тела в день. Эта схема введения доз может быть адаптирована врачом для оптимальной терапевтической реакции. Пациенты, нуждающиеся в этом, могут лечиться дозами лакозамида по меньшей мере 50 мг/день, предпочтительно по меньшей мере 200 мг/день, более предпочтительно по меньшей мере 400 мг/день и наиболее предпочтительно по меньшей мере 600 мг/день. Обычно, пациент, нуждающийся в этом, может лечиться максимальными дозами 6 г/день, более предпочтительно максимальными дозами 1 г/день, еще более предпочтительно максимальными дозами 600 мг/день и наиболее предпочтительно максимальными дозами 800 мг/день. Однако в некоторых случаях могут требоваться более высокие или более низкие дозы.

В другом предпочтительном варианте осуществления суточные дозы увеличивают, пока не достигается заданная суточная доза, которая поддерживается во время дальнейшего лечения.

Дозы, выраженные здесь в расчете на сутки, например мг/день, не должны интерпретироваться как дозы, требующие частоты введения один раз в день. Например, доза 300 мг/день может предоставляться в виде трех раз по 100 мг в день или в виде 600 мг каждый второй день.

Более типично в кризисной ситуации лакозамид вводят не в расчете на сутки (день), а pro re nata (p.r.n.) (сколько требуется, т.е. по мере необходимости), обычно после проявления SE. Например, однократная доза лакозамида является количеством приблизительно 50-500 мг. Такое введение может выполняться, например, в любое время, от времени непосредственно после проявления до приблизительно 60 мин или даже дольше после проявления SE. В различных вариантах осуществления введение выполняют при около 10, около 15, около 20, около 30, около 45 или около 60 мин после проявления SE.

Рефрактерный SE, когда этот SE является заболеванием генерализованного конвульсивного типа, является кризисной ситуацией, и обычно важно ввести лекарственное средство как можно скорее после проявления. Так, в конкретном варианте осуществления лакозамид вводят немедленно после проявления SE или как можно быстрее после него.

Лакозамид может быть использован в лечении первого ряда рефрактерного SE, например, когда более ранние приступы оказались рефрактерными к другим способам лечения.

Альтернативно, лакозамид может быть использован в лечении второго ряда рефрактерного SE, где резистентность была уже очевидной после предыдущего лечения первого ряда, например, одним или несколькими бензодиазепинами, барбитуратами или противосудорожными средствами, другими, чем соединения формулы (I), в частности фенитоином, фосфенитоином или вальпроевой кислотой.

Обычно в лечении второго ряда лакозамид вводят по меньшей мере около 10 мин, например по меньшей мере около 15, по меньшей мере около 20, по меньшей мере около 45 или по меньшей мере около 60 мин после проявления SE. Это введение может выполняться независимо от времени, когда эпилептический припадок или кластер эпилептических припадков становится рефрактерным к лечению первого ряда, но в одном варианте осуществления непосредственно или как можно скорее после того, как становится очевидной резистентность к лечению первого ряда.

Еще в одном варианте осуществления могут вводиться несколько разделенных доз каждый день. Например, могут вводиться три дозы в день, предпочтительно две дозы в день. Более предпочтительно вводить одну дозу в день.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления может вводиться некоторое количество лакозамида, которое приводит к концентрации в плазме 0,1-15 мкг/мл (впадина) и 5-18,5 мкг/мл (пик), рассчитанные как средние величины для множества подвергнутых лечению субъектов, внутривенное введение в экстренном лечении может приводить к максимальным уровням в плазме до 30 мкг/мл.

Лакозамид может вводиться общепринятым образом, например пероральным, внутривенным (в случае водорастворимых соединений), внутримышечным, внутриоболочечным, ректальным (например, в виде суппозитория, геля, жидкости и т.д.) или подкожным способом. Предпочтительным является пероральное, ректальное и/или внутривенное введение. В неотложной терапии наиболее предпочтительным является внутривенное введение.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может быть приготовлена для схемы лечения, описанной выше, в частности для лечения дозами, описанными выше, для достижения концентраций в плазме, описанных выше, в течение периодов введения и/или способов введения, указанных в вариантах осуществления данного изобретения, описанных выше.

Лакозамид может вводиться перорально, например, с инертным разбавителем или с ассимилируемым годным в пищу носителем, или соединение может быть заключено в желатиновые капсулы с жесткой или мягкой оболочкой, или оно может быть спрессовано в таблетки, или оно может быть включено непосредственно в продукты пищевого рациона. Для перорального терапевтического введения активное соединение лакозамид может быть включен с эксципиентами и использовано в форме принимаемых внутрь таблеток, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 1% активного соединения лакозамид. Процент этих композиций и препаратов может, конечно, варьироваться и может подходящим образом находиться между приблизительно 5 и приблизительно 80% массы этой стандартной формы. Количество активного соединения лакозамид в таких терапевтически применимых композициях является таким, что будет получена подходящая доза. Предпочтительные композиции или препараты согласно данному изобретению содержат приблизительно 10 мг - 6 г активного соединения лакозамид, например приблизительно 50-1000 мг или приблизительно 100-800 мг лакозамида.

Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут также содержать следующее: могут быть добавлены связывающее вещество, такое как трагакант, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смазывающий агент, такой как стеарат магния; и подслащивающий агент, такой как сахароза, лактоза или сахарин, или вкусовой агент, такой как мята перечная, винтергреновое масло или вишневый ароматизатор. Когда дозированной унифицированной формой является капсула, она может содержать наряду с материалами вышеуказанного типа жидкий носитель.

Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или иным образом модифицировать физическую форму стандартной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подслащивающего агента, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любой материал, используемый в приготовлении любой стандартной лекарственной формы, должен быть фармацевтически чистым и, по существу, нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и формы замедленного высвобождения. Например, обсуждаются лекарственные формы замедленного высвобождения, в которых активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которая, необязательно, может быть покрыта диффузионным барьером-покрытием для модификации свойств высвобождения этой смолы.

Активное соединение может также вводиться парентерально или внутрибрюшинно. Дисперсии могут быть также приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного применения, включают в себя стерильные водные растворы (в случае водорастворимых соединений) или дисперсии и стерильные порошки для экстренного приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях эта форма должна быть стерильной и должна быть текучей до такой степени, что она должна легко вводиться при помощи шприца. Она должна быть стабильной в условиях приготовления и хранения и должна предохраняться против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Должная текучесть может поддерживаться, например, при помощи покрытия, такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсий и с использованием поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может осуществляться различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тимеросалом и т.п. Во многих случаях, будет предпочтительным включение изотоничных агентов, например сахаров или хлорида натрия. Пролонгированная абсорбция инъекционных композиций может быть осуществлена с использованием в этих композициях агентов, задерживающих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

Стерильные инъекционные растворы готовят включением активного соединения в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, по мере необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии готовят включением различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из перечисленных выше ингредиентов. В случае приготовления стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами приготовления являются сушка в вакууме или лиофилизация, необязательно вместе с любым дополнительным желаемым ингредиентом.

В данном контексте "фармацевтически приемлемый носитель" включает в себя любые и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальный и противогрибковый агент, изотонические и задерживающие абсорбцию агенты для фармацевтических активных веществ, хорошо известных в данной области. За исключением случаев, когда любая общепринятая среда или любой общепринятый агент является несовместимым с активным ингредиентом, рассматривается их применение в этих терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты могут быть также включены в эти композиции.

Особенно предпочтительным является приготовление парентеральных композиций в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозы. Стандартная лекарственная форма обозначает в данном контексте физически дискретные единицы, подходящие в качестве унифицированных доз для субъектов-млекопитающих, подлежащих лечению; причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Специфические свойства для новых стандартных лекарственных форм этого изобретения диктуются (а) уникальными характеристиками активного материала и конкретным терапевтическим эффектом, который должен быть достигнут, и (b) недостатками, присущими области составления смесей такого активного материала для лечения заболевания в живых субъектах, имеющих патологическое состояние, в котором телесное здоровье нарушено, как описано подробно здесь, и непосредственно зависят от изложенных в (а) и (b) факторов.

Основной активный ингредиент составляют в смесь для удобного и эффективного введения в эффективных количествах с подходящим фармацевтически приемлемым носителем в стандартной лекарственной форме, как описано выше. Стандартная лекарственная форма может, например, содержать основное активное соединение в количествах, находящихся в диапазоне от приблизительно 10 мг до приблизительно 6 г. Если выразить в долях, активное соединение обычно присутствует в количестве приблизительно 1-750 мг/мл носителя. В случае композиций, содержащих дополнительные активные ингредиенты, эти дозы определяют со ссылкой на обычную дозу и способ введения указанных ингредиентов.

В данном контексте термин "пациент" или "субъект" относится к теплокровному животному и предпочтительно млекопитающим, таким как, например, кошки, собаки, лошади, коровы, свиньи, мыши и приматы, в том числе люди. Предпочтительным пациентом является человек.

Термин "лечить" относится либо к облегчению боли, ассоциированной с заболеванием или состоянием, для обеспечения частичного или полного облегчения заболевания пациента, либо к облегчению заболевания или состояния пациента. Более конкретно, если контекст не требует иного, термин "лечить", "лечение" или "обработка" включает в себя здесь превентивное или профилактическое применение лекарственного средства у субъекта, находящегося в рискованном состоянии или имеющего прогноз, включающий в себя рефрактерное эпилептическое состояние, а также применение такого соединения у субъекта, уже испытывающем рефрактерное эпилептическое состояние, в качестве терапии для облегчения, ослабления, уменьшения интенсивности или устранения такого состояния или лежащей в его основе причины. В конкретном аспекте введение лекарственного средства в соответствии со способом этого изобретения выполняют после проявления SE. В момент введения SE может уже быть рефрактерным или на основании предыдущих приступов или продолжительности эпилептических приступов может иметь прогноз превращения в рефрактерное состояние.

Лакозамид вводят пациенту, страдающему от вышеупомянутого типа нарушения, в эффективном количестве. Эти количества являются эквивалентными терапевтически эффективным количествам, описанным здесь выше.

Далее это изобретение иллюстрируется следующими фигурами и следующими примерами.

Перечень фигур

Фиг. 1 - эффекты лакозамида в модели самоподдерживающегося status epilepticus для лечения резистентного к лечению эпилептического статуса;

фиг. 2 - эффект раннего лечения на число SRS в неделю;

фиг. 3 - эффект позднего лечения на число эпилептических припадков в неделю.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияПримеры

Хотя стандартные противоэпилептические лекарственные средства могут действовать относительно хорошо при очень раннем предоставлении в ходе SE, они обычно теряют свою эффективность по мере продолжения эпилептических припадков, особенно, если эпилептические припадки длятся более приблизительно 30 мин.

Эти клинические признаки могут быть воспроизведены экспериментально, с использованием модели стимуляции перфорантного пути и использующей литий/пилокарпин модели эпилептического статуса. Лакозамид исследовали в этих двух моделях введением при определенном времени после проявления экспериментально индуцированного SE, когда стандартные лекарственные средства имеют уменьшенную эффективность или даже являются неактивными. Например, Mazarati et al. (1999, Neurosci Lett. 265:187-190) утверждали, что во время хода самоподдерживающегося эпилептического статуса (SSSE) в модели стимуляции перфорантных путей (PPS) резистентность к стандартным противосудорожным средствам развивалась прогрессирующим образом: диазепам и фенитоин были высокоэффективными при предоставлении перед проявлением SSSE, но теряли свою эффективность при задержке введения.

Лакозамид исследовали в модели стимуляции перфорантного пути и использующей литий/пилокарпин модели эпилептического статуса. Лакозамид исследовали в этих двух моделях для лечения рефрактерного эпилептического статуса, в которых лакозамид вводят при определенном периоде после проявления экспериментально индуцированного status epilepticus, когда стандартные лекарственные средства имеют уменьшенную эффективность или даже являются неактивными.

Следующие примеры иллюстрируют противосудорожную эффективность лакозамида отдельно или в комбинации с диазепамом в моделях для рефрактерного SE.

Пример 1. Модель стимуляции перфорантного пути.

Самцов крыс Wistar имплантировали стимулирующим электродом в ангулярный пучок перфорантного пути и регистрирующим электродом в нейроны зернистого слоя зубчатой извилины коры больших полушарий головного мозга. Стимуляцию перфорантного пути (PPS) проводили в течение 30 или 60 мин со следующими параметрами: 10 с, импульсы 20 Гц 1 мс, импульсы 30 В подавали каждую минуту вместе с непрерывной стимуляцией 2 Гц с теми же самыми параметрами.

Лакозамид инъецировали внутрибрюшинно спустя 40 мин после окончания PPS при дозе 50 мг/кг. Исследовали следующие показатели для количественного определения активности эпилептических припадков: кумулятивное время эпилептического припадка (продолжительность SSSE, с вычитанием межприпадочного времени (времени между двумя приступами эпилепсии)) и количество эпилептических приступов. Кроме того, количество спонтанных эпилептических приступов измеряли спустя 6 месяцев после индукции SSSE для оценки индуцированного эпилептическим статусом эпилептогенеза.

При начале лечения лакозамидом спустя 40 мин после PPS получали существенное уменьшение как частоты эпилептических припадков, так и кумулятивной длительности эпилептических припадков, как показано на фиг. 1.

Пример 2. Модель с литием/пилокарпином.

Крысы получали 3 ммоль/кг лития за 20-24 ч перед введением 40 мг/кг пилокарпина. Лечение лакозамидом начинали после 10 мин непрерывного быстрого образования спайков (потенциалов действия) высокой амплитуды на электроэнцефалограмме (EEG). Это время является временем, которое, как было продемонстрировано ранее, является резистентным к лечению стандартными клиническими анти-SE-лекарственными средствами в этой модели (см., например, исследование реакции на диазепам Walton & Treiman (1988) EXP. Neurol. 101:267-275).

Лечение лакозамидом (50 мг/кг) уменьшало симптомы моторных эпилептических припадков при условиях, когда стандартные лекарственные средства против эпилептического статуса были полностью неактивными.

Другой группе крыс через 5 мин после введения 50 мг/кг лакозамида вводили 20 мг/кг диазепама. У всех крыс получавших это комбинированное лечение был достигнут полный контроль над припадками.

Сделан вывод, что соединения данного изобретения, в частности, лакозамид, или комбинация соединений данного изобретения, в частности лакозамида с одним или несколькими лекарственными средствами, используемыми в лечении SE, такими как бензодиазепины, противосудорожные средства или барбитураты, предпочтительно бензодиазепин, в частности диазепам, являются подходящими для лечения рефрактерного status epilepticus или для лечения длительно длящегося SE, который является или становится рефрактерным в ходе его протекания.

Пример 3. Отдаленные эффекты лакозамида (модифицирующие заболевание эффекты).

SSSE индуцировали у крыс, как описано в примере 1. После индукции SSSE и по меньшей мере 6 месяцев ожидания ("латентный период") этих животных помещали в устройство для электроэнцефалографии (ЭЭГ)/телеметрии/видеозаписи непрерывно в течение двух недель для постоянной ЭЭГ и видеомониторинга, но вторую неделю, которая была более отдаленной от анестезии и хирургии, использовали для расчета частоты эпилептических припадков (24 ч/день × 7). Электрографические эпилептические припадки регистрировали программным обеспечением Harmony и подтверждали мануальным обследованием в автономном режиме ЭЭГ и видеозаписей. Рассчитывали следующие параметры: общее количество спайков эпилептических припадков в течение 7 дней наблюдения, средняя продолжительность эпилептического припадка, распределение свет-темнота.

Лечение эпилептического статуса спустя 10 мин после стимуляции перфорантного пути лакозамидом оказывало значимые действия на несколько отдаленных последствий эпилептического статуса. Количество спонтанных повторяющихся эпилептических припадков (SRS) в неделю (фиг. 2) уменьшалось с 110 ±8 в обработанных носителем животных до 85 ±5 у крыс, получающих 3 мг/кг лакозамида, и в животных, обработанных 10, 30 или 50 мг/кг соответственно, оно было равно 66 ±8, 42 ±8 и 34 ±6.

Это модифицирующее заболевание действие малых доз лакозамида наблюдали также при рассмотрении частоты спайков, которая уменьшалась с 9534 ±1114 спайка в неделю в контролях до 7557 ±1945 спайков в неделю в группе 3 мг/кг и до 3536 ±380, 2969 ±542 и 2588 ±370 спайков в неделю в группах 10, 30 и 50 мг/кг соответственно.

Лечение спустя 40 мин после стимуляции перфорантного пути уменьшало количество животных, обнаруживающих спонтанные повторяющиеся эпилептические припадки с 6/6 до 3/9 в двух объединенных группах лечения с более высокими дозами (р <0,05). При объединении этих двух групп обработки наиболее высокой дозой они имели уменьшенные количества эпилептических припадков с 110 ±8 до 55 ±32 припадков в неделю. При анализе обработок отдельными дозами количество эпилептических припадков в неделю изменялось со 110 ±8 до 100 ±7 (10 мг/кг лакозамида), 67 ±67 (30 мг/кг лакозамида) и 45 ±29 (50 мг/кг лакозамида), но эти изменения не были статистически значимыми (фиг. 3).

Однако медианное количество эпилептических припадков в группах 30 и 50 мг/кг было равно 0, отражая тот факт, что большинство животных не имели SRS.

Лакозамид был эффективным в качестве противосудорожного средства при предоставлении спустя 10 мин после стимуляции перфорантного пути в развитии эпилептического статуса и при дозах 10 мг/кг и выше он уменьшал количество эпилептических припадков, а также кумулятивное время, проводимое в припадке после лечения.

При хроническом характере эпилептических припадков раннее лечение лакозамидом (спустя 10 мин после стимуляции перфорантного пути) уменьшало частоту спонтанных повторяющихся эпилептических припадков и уменьшало частоту спайков.

Лечение установленного, самоподдерживающегося эпилептического статуса спустя 40 мин после стимуляции перфорантного пути (позднее лечение) давало статистически не значимое уменьшение количества эпилептических припадков.

Лечение лакозамидом при высокой дозе (30-50 мг/кг) уменьшало встречаемость хронических SRS и частоту этих SRS, что предполагает модифицирующее заболевание действие на хронический эпилептогенез.

Раннее лечение уменьшало тяжесть последующей хронической эпилепсии, давая модифицирующий заболевание эффект. После позднего лечения модифицирующий заболевание эффект наблюдали при объединении для анализа двух групп с высокими дозами.