Данное изобретение относится к распадающейся загружаемой таблетке в прессованной форме, где таблетка содержит: i) по меньшей мере 60 мас./мас.% сорбирующего материала, выбранного из фармацевтически приемлемых оксидов металла и силикатов металла, имеющих удельную площадь поверхности (площадь поверхности по БЭТ) по меньшей мере 50 м ² /г, при измерении газовой адсорбцией, или смеси указанных сорбирующих материалов, и ii) фармацевтически приемлемый дезинтегрант или смесь дезинтегрантов и имеет следующие характеристики: а) пористость 45 об./об.% или больше, b) твердость по меньшей мере 20 Н и с) емкость загрузки по меньшей мере 30% жидкости. Изобретение также относится к способу получения распадающейся загружаемой таблетки, включающему стадии: i) смешивания по меньшей мере 60 мас./мас.% сорбирующего материала, выбранного из оксидов металла и силикатов металла, имеющих удельную площадь поверхности (площадь поверхности по БЭТ) по меньшей мере 50 м ² /г, при измерении газовой адсорбцией или смесей указанного сорбирующего материала с дезинтегрантом или смесью дезинтегрантов, ii) прессования твердой смеси с целью формования таблеток с твердостью в диапазоне от 20 до 150 Н. Полученная таблетка подходит для получения таблетки, содержащей активное вещество, например, посредством погружения таблетки в жидкость, содержащую активное вещество. Таким образом, изобретение предоставляет новый фармацевтический продукт и безопасный и воспроизводимый способ получения фармацевтических таблеток.

[0001] Распадающаяся загружаемая таблетка в прессованной форме, содержащая:

[0002] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.1, где металл в составе указанного оксида металла или указанного силиката металла выбран из группы, состоящей из натрия, калия, магния, кальция, цинка, алюминия, титана и кремния.

[0003] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.1 или 2, где сорбирующий материал представляет собой оксид металла, выбранный из группы, состоящей из оксида магния, оксида кальция, оксида цинка, оксида алюминия, диоксида титана, включая Tronox A-HP-328 и Tronox A-HP-100, диоксида кремния, включая Aerosil, Cab-O-Sil, Syloid, Aeroperl, Aeroperl 300, Sunsil (гранулы диоксида кремния), Zeofree, Sipernat, Zeopharm S 170, Zeopharm 6000, а также их смеси.

[0004] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.3, где оксид металла представляет собой диоксид титана или диоксид кремния, или их смеси.

[0005] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.3 или 4, где оксид металла представляет собой непористый силикат, включающий коллоидные диоксиды кремния типа Aerosil.

[0006] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.3 или 4, где оксид металла представляет собой пористый силикат, включающий Syloid, Porasil и Lichrosorp.

[0007] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.1 или 2, где сорбирующий материал представляет собой силикат металла, выбранный из группы, состоящей из силиката натрия, силиката калия, силиката магния, силиката кальция, включая синтетический силикат кальция, силиката цинка, силиката алюминия, алюмосиликата натрия, силиката магния-алюминия, метасиликата магния-алюминия, метасиликата алюминия, а также их смесей.

[0008] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.1 или 2, где силикат металла представляет собой набухающую глину типа смектита, выбранную из группы, включающей бентонит, вигум и лапонит.

[0009] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.1, где силикат металла выбран из силикатов щелочноземельных металлов и силикатов алюминия, включающих метасиликат магния-алюминия.

[0010] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.7, где силикат металла представляет собой Neusilin US2.

[0011] Распадающаяся загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, где дезинтегрант представляет собой супердезинтегрант.

[0012] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.11, где супердезинтегрант выбран из группы, состоящей из натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, включающей Ac-Di-Sol ®, CLD-2 ®, поперечно-сшитого поливинилпирролидона, включающего Polyplasdone-X1R, Polyplasdone-XL 10R, Kollidon-CLR, и геллановой камеди.

[0013] Распадающаяся загружаемая таблетка по любому из пп.1-10, где дезинтегрант выбран из группы, состоящей из формалин-казеина, L-ГПЦ, хитина, хитозана, полимеризованного агара, акриламида, ксилана, смекты, глины key-jo, поперечно-сшитого карбоксиметилгуара и модифицированного крахмала тапиоки, альгиновой кислоты или альгинатов, микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, производных целлюлозы, натриевой соли кроскармеллозы, кросповидона, калия полакриллина, натриевой соли крахмалгликолята, крахмала, пептизированного крахмала и карбоксиметилкрахмала.

[0014] Распадающаяся загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, где концентрация дезинтегранта в таблетке составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 15 мас./мас.%.

[0015] Распадающаяся загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, где дезинтегрант представляет собой геллановую камедь.

[0016] Распадающаяся загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, дополнительно включающая гидрофильное вещество.

[0017] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.16, где гидрофильное вещество действует как смачивающая добавка или увлажнитель.

[0018] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.16 или 17, где концентрация указанного гидрофильного вещества выбрана из следующих значений:самое большее приблизительно 15 мас./мас.%, самое большее приблизительно 10 мас./мас.%, самое большее приблизительно 7,5 мас./мас.%, самое большее приблизительно 5 мас./мас.% и самое большее приблизительно 2,5 мас./мас.%.

[0019] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.16 или 17, где гидрофильное вещество выбрано из группы, состоящей из сахаров, сахароспиртов и полиолов.

[0020] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.19, где сахар выбран из группы, состоящей из глюкозы, фруктозы, сахарозы, мальтозы, ксилозы, сорбозы, мальтитозы, раффинозы и лактозы.

[0021] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.19, где сахароспирт выбран из группы, состоящей из ксилита, эритрита, сорбита, маннита, мальтита, инозита.

[0022] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.19, где полиол представляет собой глицерин.

[0023] Распадающаяся загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, включающая один или несколько сорбирующих материалов, выбранных из оксидов металла и силикатов металла, и самое большее 40 мас./мас.% лактозы, которая имеет пористость 45 об.% или больше.

[0024] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.23, в которой один или несколько сорбирующих материалов присутствуют в концентрации приблизительно 65 мас./мас.% или больше.

[0025] Распадающаяся загружаемая таблетка по п.23 или 24, где один или несколько сорбирующих материалов, обеспечивающих таблетку, которая имеет пористость 45 об.% или больше, присутствуют в таблетке в концентрации приблизительно 70 мас./мас.% или больше.

[0026] Распадающаяся загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, имеющая твердость, выбранную из следующих значений:приблизительно 20 Н или больше; приблизительно 25 Н или больше; приблизительно 30 Н или больше; приблизительно 35 Н или больше; приблизительно 40 Н или больше; приблизительно 45 Н или больше; или приблизительно 50 Н или больше.

[0027] Распадающаяся загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, имеющая хрупкость приблизительно 5% или меньше.

[0028] Способ получения распадающейся загружаемой таблетки по любому из пп.1-27, включающий стадии:

[0029] Способ по п.28, дополнительно включающий добавление на стадии i) фармацевтически приемлемых наполнителей.

[0030] Способ получения загруженной таблетки, включающий стадию загрузки загружаемой таблетки, полученной по п.28 или 29, фармацевтически приемлемой жидкой композицией, включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, за период времени, который является достаточным для насыщения загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией.

[0031] Способ по п.30, где загрузка осуществляется посредством распыления.

[0032] Способ по п.30, где загрузка осуществляется путем погружения загружаемой таблетки в избыток фармацевтически приемлемой жидкой композиции, включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.

[0033] Способ по любому из пп.30-32, где продолжительность стадии загрузки составляет самое большее приблизительно 2 ч, причем количество загружаемых таблеток соответствует 1 кг.

[0034] Способ по любому из пп.30-33, где стадия загрузки включает нагревание.

[0035] Способ по п.34, где нагревание является достаточным для перевода в жидкое состояние композиции, включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.

[0036] Способ по любому из пп.30-35, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет вязкость самое большее приблизительно 600 мПа/с при температуре самое большее приблизительно 150 °С.

[0037] Способ по любому из пп.30-36, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет точку плавления по меньшей мере приблизительно 0 °С и самое большее приблизительно 250 °С.

[0038] Способ по п.37, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет точку плавления приблизительно 5 °С или больше.

[0039] Способ по любому из пп.30-38, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция включает масло или маслоподобный материал.

[0040] Способ по любому из пп.30-39, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция включает фармацевтически приемлемый растворитель.

[0041] Способ по п.39, где масло или маслоподобный материал выбран из группы, включающей растительные масла, гидрогенизированные растительные масла, а также животные жиры.

[0042] Способ по п.39, где масло или маслоподобный материал выбран из группы, состоящей из абрикосового масла, миндального масла, масла авокадо, касторового масла, кокосового масла, масла какао, кукурузного масла, хлопкового масла, виноградного масла, масла жожоба, льняного масла, кукурузного масла, оливкового масла, пальмового масла, арахисового масла, персикового масла, макового масла, рапсового масла, кунжутного масла, соевого масла, подсолнечного масла, масла расторопши, орехового масла, масла зародышей пшеницы, говяжьего жира, лярда, таллового масла, китового жира, а также их смесей.

[0043] Способ по п.42, где масло или маслоподобный материал представляет собой гидрофильное масло или маслоподобный материал, выбранный из группы, состоящей из полиэфиров гликолей; полиоксиэтиленов; полиоксипропиленов; полоксамеров и их смесей, или гидрофильное масло или маслоподобный материал, выбранный из группы, состоящей из ксилита, сорбита, тартрата калия-натрия, трибегената сахарозы, глюкозы, рамнозы, лактита, бегеновой кислоты, монометилового эфира гидрохинона, ацетата натрия, этилфумарата, миристиновой кислоты, лимонной кислоты, Gelucire 50/13, Gelucire 44/14, Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-ester 7, Sucro-ester 11, Sucro-ester 15, мальтозы, маннита и их смесей.

[0044] Способ по п.43, где полиэфиры гликолей выбраны из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, полипропиленгликолей и их смесей.

[0045] Способ по п.39, где масло или маслоподобный материал представляет собой гидрофобное масло или маслоподобный материал, выбранный из группы, состоящей из насыщенных углеводородов с нормальной цепью, сложных эфиров сорбитана, парафинов; жиров и масел; сложных эфиров полиэфиргликолей; высшей жирной кислоты; высших спиртов; низкоплавких восков; полимеров NVP, полимеров PVP, акриловых полимеров или их смесей.

[0046] Способ по п.45, где жиры и масла выбраны из группы, состоящей из масла какао, говяжьего жира, лярда; высшая жирная кислота выбрана из группы, состоящей из стеариновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты; высшие спирты выбраны из группы, состоящей из цетанола, стеарилового спирта; низкоплавкие воски выбраны из группы, состоящей из:глицерилмоностеарата, глицерилмоноолеата, гидрогенизированного масла, миристилового спирта, стеарилового спирта, замещенных и/или незамещенных моноглицеридов, замещенных и/или незамещенных диглицеридов, замещенных и/или незамещенных триглицеридов, желтого воска, белого воска, карнаубского воска, касторового воска, японского воска, ацетилатмоноглицеридов.

[0047] Способ по п.39, где масло или маслоподобный материал представляет собой полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 35000.

[0048] Способ по п.39, где масло или маслоподобный материал представляет собой полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 100000 до приблизительно 7000000.

[0049] Способ по п.39, где масло или маслоподобный материал представляет собой полоксамер.

[0050] Способ по п.49, где полоксамер представляет собой Полоксамер 188, Полоксамер 237, Полоксамер 338 или Полоксамер 407.

[0051] Способ по п.39, где масло или маслоподобный материал представляет собой сложный эфир сорбитана.

[0052] Способ по п.39, где масло или маслоподобный материал представляет собой смесь гидрофильных и/или гидрофобных материалов.

[0053] Способ по п.39, где масло или маслоподобный материал представляет собой растворитель или полутвердый наполнитель, выбранный из группы, состоящей из следующего:пропиленгликоль, полигликолированные глицериды, Gelucire 44/14, сложные жирные материалы растительного происхождения, масло какао, карнаубский воск, растительные масла, включающие миндальное масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, кунжутное масло, соевое масло, оливковое масло, касторовое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, рапсовое масло, виноградное масло; гидрогенизированные растительные масла, включающие гидрогенизированное арахисовое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное кокосовое масло; натуральные жировые материалы животного происхождения, включающие пчелиный воск, ланолин, жирные спирты, включающие цетиловый, стеариловый, лауриновый, миристиновый, пальмитиновый, стеариновый жирные спирты; сложные эфиры, включающие стеарат глицерина, стеарат гликоля, этилолеат, изопропилмиристат; жидкие переэтерифицированные полусинтетические глицериды, Miglycol 810/812; амиды или алканоламиды жирных кислот, включающие этанолстеарамид, диэтаноламид жирных кислот кокосового масла, сложные эфиры уксусной кислоты с моно- и диглицеридами, сложные эфиры лимонной кислоты с моно- и диглицеридами, сложные эфиры молочной кислоты с моно- и диглицеридами, моно и диглицериды, сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, полирицинолеат полиглицерина, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, моностеараты сорбитана, тристеараты сорбитана, стеароиллактилаты натрия, стеароиллактилаты кальция, сложные эфиры диацетилвинной кислоты с моно- и диглицеридами.

[0054] Способ по любому из пп.30-53, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция представляет собой дисперсию, выбранную из группы, включающей эмульсию, микроэмульсию и суспензию.

[0055] Способ по п.54, где микроэмульсия представляет собой самомикроэмультирующуюся систему доставки лекарственного средства (SMEDDS).

[0056] Способ по любому из пп.30-55, где концентрация фармацевтически приемлемой жидкой композиции в таблетке составляет приблизительно 5 мас./мас.% или больше.

[0057] Способ по любому из пп.30-56, где активное вещество диспергировано в фармацевтически приемлемой жидкой композиции.

[0058] Способ по любому из пп.30-56, где активное вещество, по меньшей мере, частично растворено в фармацевтически приемлемой жидкой композиции.

[0059] Способ по п.56, где активное вещество, по меньшей мере, частично присутствует в аморфной форме.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому продукту в виде распадающихся таблеток в спрессованой форме, в которые, с применением простого, универсального и воспроизводимого способа, может быть введено относительно высокое количество фармацевтически приемлемой жидкой композиции, например, несущей терапевтически, профилактически и/или диагностически активное вещество. Новый продукт в форме таблеток может производиться крупными партиями и храниться до использования, причем каждая партия или подпартия может быть загружена одинаковыми или различными фармацевтически приемлемыми жидкими композициями и/или активными веществами. Кроме того, изобретение включает таблетки, загруженные указанной жидкой композицией, а также способ их производства.

Изобретение предоставляет способ получения таблеток, включающих активное вещество, подходящих для обеспечения быстрого высвобождения, благодаря введению распадающихся наполнителей с целью влияния на доступность активного вещества, например, высвобождаемого и/или абсорбируемого при пероральном введении. Изобретение применимо для введения в таблетки веществ, имеющих низкую растворимость в воде, и особенно в таких случаях, когда вещество желательно доставить в микрокристаллической и/или аморфной форме с целью повышения высвобождения и абсорбции.

Таким образом, изобретение предоставляет способ получения таблеток, включающих активное вещество вместе с подходящим и относительно высоким количеством жидкости, что влияет на доступность активного вещества, например, высвобождаемого и/или абсорбируемого при пероральном введении.

Уровень техники

Многие лекарственные вещества имеют, и как ожидается, многие из будущих лекарственных веществ будут иметь нежелательные свойства, особенно в отношении, например, растворимости в воде и биодоступности при пероральном приеме. Поэтому крайне необходимы новые технологии, которые позволяют доставлять, в особенности терапевтически и/или профилактически активные вещества, в организм относительно простым способом, и в то же время обеспечивают желаемый терапевтический и/или профилактический ответ.

В области фармацевтики приготовление фармацевтических композиций, включающих одно или более активных веществ и различных наполнителей, является обычной практикой. Одна из причин приготовления указанных фармацевтических композиций заключается в управлении доступностью активного вещества после приема фармацевтической композиции.

Для приготовления фармацевтической композиции для перорального введения активные вещества часто вводятся в агломерированный препарат с целью обеспечения активных веществ в форме, которая может быть спрессована в таблетки или введена в капсулы.

Кроме обеспечения активного вещества в форме, которая может быть спрессована в таблетки, могут быть также разработаны агломераты для обеспечения желаемой доступности активного вещества после приема фармацевтической композиции, включающей указанные гранулы.

Повышение биодоступности при пероральном введении плохо растворимых в воде лекарственных средств, а также обеспечение хорошо растворимого в воде препарата в форме препарата с замедленным высвобождением остается одним из наиболее перспективных аспектов разработки лекарственных средств, и дальнейшее развитие методов агломерации может обеспечить ценные инструменты для указанных целей.

Одним из наиболее часто используемых способов гранулирования является влажное гранулирование, в котором смесь порошков, включающих активное вещество, смешивается с жидкостью, обычно с водной средой, при механическом воздействии с целью изготовления гранул. Обычно гранулы, изготовленные посредством влажного гранулирования, высушивают перед использованием.

Агломерация в расплаве и контролируемая агломерация являются методами для агломерации активного вещества, по сути осуществляемой посредством расплавления фармацевтически приемлемого носителя, такого как масло или маслоподобный материал, растворения или диспергирования одного или более активных веществ в расплавленном носителе с последующим нанесением полученной таким образом смеси на материал в форме частиц, представляющий собой наполнитель, в результате чего частицы агрегируют друг с другом и образуют агломераты.

В WO 03/004001 (авторами настоящей заявки) описана новая методика контролируемой агломерации, которая позволяет вводить относительно высокое количество масла или маслоподобного материала в материал в виде частиц. Методика основана на способе, который включает распыление композиции носителя, содержащего масло или маслоподобный материал, на материал в виде частиц. Условия способа позволяют вводить в материал в виде частиц относительно высокое количество масла или маслоподобного материала. Обычно способ включает нагревание композиции носителя и поддержание температуры композиции носителя во время нанесения. Поскольку нанесение осуществляют посредством распыления, в целях предотвращения проблем, связанных с забиванием сопла распылителя и т.д., необходим строгий контроль температуры распыляющего оборудования.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения нашли намного более простое решение. Они установили, что можно изготовить таблетку, содержащую лишь инертные фармацевтически приемлемые наполнители (хотя в некоторых случаях также может быть приемлемым введение в них активного вещества), и когда таблетку обрабатывают фармацевтически приемлемой жидкой композицией, например, содержащей активное вещество, таблетка, благодаря своей пористости, будет впитывать жидкую композицию. Наиболее неожиданным результатом указанной загрузки активного вещества в инертную таблетку являются относительно малые затраты времени и воспроизводимость, то есть одинаковое количество жидкой композиции впитывается при использовании одного и того же типа и размера таблетки и жидкой композиции (см. примеры, приведенные здесь).

Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что для того, чтобы гарантировать достаточное высвобождение и/или скорость высвобождения активного вещества, которое впоследствии может быть введено в таблетку, в таблетку важно вводить один или более дезинтегрантов (разрыхлителей).

Введение одного или более дезинтегрантов имеет большое значение для гарантированного обеспечения относительно быстрого и/или практически полного высвобождения активного вещества. Предусматривается, что введение одного или более дезинтегрантов существенно не влияет на емкость пористой таблетки при введении активного вещества, тем более что концентрация одного или более дезинтегрантов, которая требуется для достижения желаемого эффекта, является относительно низкой.

Ранее авторы настоящего изобретения полагали, что введение одного или более супердезинтегрантов в некоторые композиции пористых таблеток, по-видимому, существенно не влияло на высвобождение активного вещества. Однако, как показано в примерах здесь, общая картина была намного более сложной. Таким образом, например, время распада пористой таблетки, в которую была введена жидкая композиция, сильно зависит от конкретного типа используемой жидкости, а использование дезинтегрантов, включающих супердезинтегранты, необязательно в комбинации с одним или более гидрофильными веществами, которые могут способствовать смачиванию таблетки, по-видимому, оказывает значительное влияние на скорость высвобождения активного вещества, которое было введено в пористые таблетки с жидкой композицией.

Таким образом, настоящее изобретение основано на наблюдении того, что введение одного или более дезинтегрантов является важным для способствования относительно быстрому высвобождению активного вещества из загруженной таблетки. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления введение гидрофильной добавки, такой как смачивающая добавка или увлажнитель, позволяет воде воздействовать на таблетку и возможно вносит свой вклад в более быстрый распад и/или высвобождение активного вещества из таблетки. Согласно информации, известной авторам настоящего изобретения, инертные таблетки с вышеуказанными свойствами не были известны или не использовались прежде в области фармацевтики для загрузки таблеток жидкостями, например, содержащими активное вещество.

US 2002/0086055 (Alza Corporation) относится к композициям, где жидкая фармацевтическая композиция введена в твердые лекарственные формы посредством диспергирования пористых частиц, включающих жидкость, в лекарственные формы с осмотически расширяющимся слоем. В указанном документе спрессованые загружаемые таблетки не описаны.

WO 00/38655 (Alza Corporation) относится к лекарственным формам, включающим множество частиц. Указанные частицы представляют собой заполненные пористые частицы, где композиция, используемая для заполнения пор пористых частиц, представляет собой композицию с жидким активным веществом, сохраняющуюся в порах в процессе прессования. В указанном документе спрессованые загружаемые таблетки не описаны.

WO 002005/051358 (Alza Corporation) относится к системе доставки лекарственного средства, где лекарственное средство образует комплекс с полимером и находится в контакте с пористым носителем и где комплекс полимера и лекарственного средства отсоединяется от носителя после контакта с водой. Таблетки получены путем обычной загрузки лекарственным средством с помощью смешивания или гранулирования перед прессованием в таблетки, и дополнительно предложено, что композиция может использоваться с системой ALZA OROS ™ PUSH-PULL в соответствии с описанием US 2002/0086055 и WO 00/38655 выше (также от Alza Corporation). В указанном документе спрессованые загружаемые таблетки не описаны.

US 6399591 относится к незагруженным таблеткам, включающим абсорбентный материал в концентрации 0,1-5% и до 98% разбавителя или связующего вещества, а также до 10% дезинтегранта. В пяти приведенных примерах абсорбент используется в концентрации 1,25% или 1,53%, а активное вещество - до 14%. Таким образом, какого-либо описания высокопористой спрессованой таблетки в соответствии с настоящим изобретением не приведено.

US 2005/0019398 относится к мгновенно растворимой композиции для перорального приема, включающей супердезинтегранты и диспергирующие добавки, имеющей площадь поверхности в диапазоне 0,98-209 м ² /г. В указанном документе спрессованые загружаемые таблетки не описаны.

US 2004/0253312 относится к лекарственной форме для перорального приема с твердым ядром и оболочкой, включающей одно или более отверстий. Упоминается, что ядро имеет пористость менее 40%, предпочтительно 30%. Ядра таблеток изготовлены путем смешивания компонентов с активным веществом перед прессованием. В указанном документе спрессованые загружаемые таблетки не описаны.

WO 03/063831 относится к получению таблеток с высокой загрузкой малорастворимого активного компонента. Высокую загрузку получают путем приготовления аморфной твердой дисперсии лекарственного средства, включающей полимер, повышающий концентрацию. Упоминается, что твердая аморфная дисперсия имеет тенденцию подвергаться пластической деформации в процессе прессования в таблетки, что может привести к недопустимо низкой пористости таблетки. Чтобы гарантировать необходимую пористость таблетки, обеспечивающую требуемое капиллярное впитывание воды таблеткой для ее быстрого распада, в композицию перед прессованием были включены порообразователи, в результате чего пористость составила по меньшей мере 0,15. В указанном документе спрессованые загружаемые таблетки не описаны.

Таблетки, обеспечиваемые настоящим изобретением, могут быть загружены любым типом активного вещества, а также они могут быть разработаны для любого типа высвобождения активного вещества. Во всех случаях активное вещество должно присутствовать в жидкой форме. Само активное вещество может представлять собой жидкость и/или активное вещество может быть диспергировано или растворено в подходящей среде перед введением в таблетку.

Загрузка инертных таблеток зависит от типа, природы и концентрации сорбирующего материала, который содержится в таблетке. Однако критическим параметром являются не только свойства сорбирующего материала, содержащегося в таблетке, но также и свойства самой таблетки. В связи с этим наиболее критическими свойствами являются способность таблетки: i) сорбировать фармацевтически приемлемую жидкую композицию в достаточном количестве, ii) сохранять количество сорбированной жидкости при хранении без какого-либо испарения жидкой композиции с поверхности таблетки, и iii) высвобождать активное вещество, когда таблетка подвергается испытанию на растворение in vitro и/или вводится перорально субъекту, такому как животное, включая человека. В данном контексте понятие "сорбировать" включает "абсорбировать" наряду с "адсорбировать" и, соответственно, сорбирующий материал включает абсорбирующий материал, а так же адсорбирующий материал.

Чтобы выполнить указанные требования, авторы настоящего изобретения установили, что критическим параметром таблеток, в которые вводят активное вещество, является пористость таблетки.

Таким образом, настоящее изобретение относится к распадающейся загружаемой таблетке в прессованной форме, где таблетка содержит:

i) по меньшей мере 60 мас./мас.% сорбирующего материала, выбранного из фармацевтически приемлемых оксидов металла и силикатов металла, имеющих удельную площадь поверхности (площадь поверхности по БЭТ) по меньшей мере 50 м ² /г, при измерении газовой адсорбцией, или смеси указанных сорбирующих материалов, и

ii) фармацевтически приемлемый дезинтегрант или смесь дезинтегрантов;

и имеет следующие характеристики:

a) пористость 45 об./об.% или больше,

b) твердость по меньшей мере 20 Ньютон и

c) емкость загрузки по меньшей мере 30% жидкости.

Предпочтительно металл в составе указанного оксида металла или указанного силиката металла выбран из группы, состоящей из натрия, калия, магния, кальция, цинка, алюминия, титана и кремния.

Сорбирующий материал может представлять собой собой оксид металла, выбранный из группы, состоящей из оксида магния, оксида кальция, оксида цинка, оксида алюминия, диоксида титана, включая Tronox A-HP-328 и Tronox A-HP-100, диоксида кремния, включая Aerosil, Cab-O-Sil, Syloid, Aeroperl, Aeroperl 300, Sunsil (гранулы диоксида кремния), Zeofree, Sipernat, Zeopharm S 170, Zeopharm 6000, а также их смеси. При этом оксид металла представляет собой диоксид титана или диоксид кремния, или их смеси. Оксид металла может представлять собой непористый силикат, включающий коллоидные диоксиды кремния типа Aerosil; либо пористый силикат, включающий, в частности, Syloid, Porasil и Lichrosorp.

Предпочтительно сорбирующий материал представляет собой силикат металла, выбранный из группы, состоящей из силиката натрия, силиката калия, силиката магния, силиката кальция, включая синтетический силикат кальция, силиката цинка, силиката алюминия, алюмосиликата натрия, силиката магния-алюминия, метасиликата магния-алюминия, метасиликата алюминия, а также их смесей. Силикат металла представляет собой набухающую глину типа смектита, выбранную из группы, включающей бентонит, вигум и лапонит. При этом силикат металла может быть выбран из силикатов щелочно-земельных металлов и силикатов алюминия, включающих метасиликат магния-алюминия. Предпочтительно силикат металла представляет собой Neusilin US2; где дезинтегрант представляет собой супердезинтегрант, который может быть выбран из группы, состоящей из натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Ac-Di-Sol ®, CLD-2 ®), поперечно-сшитого поливинилпирролидона (Polyplasdone-X1R, Polyplasdone-XL 10R, Kollidon-CLR) и геллановой камеди. Дезинтегрант также может быть выбран из группы, состоящей из формалин-казеина, L-ГПЦ, хитина, хитозана, полимеризованного агара, акриламида, ксилана, смекты, глины key-jo, поперечно-сшитого карбоксиметилгуара и модифицированного крахмала тапиоки, альгиновой кислоты или альгинатов, микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и других производных целлюлозы, натриевой соли кроскармеллозы, кросповидона, калия полакриллина, натриевой соли крахмалгликолята, крахмала, пептизированного крахмала и карбоксиметилкрахмала. При этом концентрация дезинтегранта в таблетке составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 15 мас./мас.%. Предпочтительно дезинтегрант представляет собой геллановую камедь.

В одном из вариантов изобретения распадающаяся загружаемая таблетка дополнительно включает гидрофильное вещество, которое действует как смачивающая добавка или увлажнитель. Концентрация указанного гидрофильного вещества выбрана из следующих значений: самое большее, приблизительно 15 мас./мас.%, самое большее приблизительно 10 мас./мас.%, самое большее приблизительно 7,5 мас./мас.%, самое большее приблизительно 5 мас./мас.% и самое большее приблизительно 2,5 мас./мас.%. Далее, гидрофильное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из сахаров, сахароспиртов и полиолов. Предпочтительно сахар выбран из группы, состоящей из глюкозы, фруктозы, сахарозы, мальтозы, ксилозы, сорбозы, мальтитозы, раффинозы и лактозы; где сахароспирт выбран из группы, состоящей из ксилита, эритрита, сорбита, маннита, мальтита, инозита. Полиол может представлять собой глицерин.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения распадающаяся загружаемая таблетка включает один или несколько сорбирующих материалов, выбранных из оксидов металла и силикатов металла, которые - входя в состав таблетки при ее изготовлении наряду с, самое большее, 40 мас./мас.% лактозы - обеспечивают таблетку, которая имеет пористость 45 об.% или больше. При этом один или несколько сорбирующих материалов присутствуют в концентрации приблизительно 65 мас./мас.% или больше. Предпочтительно один или несколько сорбирующих материалов, обеспечивающих таблетку, которая имеет пористость 45 об.% или больше, присутствуют в таблетке в концентрации, выбранной из следующих: приблизительно 70 мас./мас.% или больше; приблизительно 80 мас./мас.% или больше; приблизительно 90 мас./мас.% или больше; или приблизительно 95 мас./мас.% или больше.

Распадающаяся загружаемая таблетка может иметь твердость, выбранную из следующих значений: приблизительно 20 Н или больше; приблизительно 25 Н или больше; приблизительно 30 Н или больше; приблизительно 35 Н или больше; приблизительно 40 Н или больше; приблизительно 45 Н или больше; или приблизительно 50 Н или больше; при этом хрупкость таблетки составляет приблизительно 5% или меньше.

Изобретение также относится к способу получения распадающейся загружаемой таблетки, включающему стадии:

i) смешивания по меньшей мере 60 мас./мас.% сорбирующего материала, выбранного из оксидов металла и силикатов металла, имеющих удельную площадь поверхности (площадь поверхности по БЭТ) по меньшей мере 50 м ² /г, при измерении газовой адсорбцией, или смесей указанного сорбирующего материала с дезинтегрантом или смесью дезинтегрантов,

ii) прессования твердой смеси с целью формования таблеток с твердостью в диапазоне от 20 до 150 Н.

В предпочтительном варианте осуществления способа он дополнительно включает добавление на стадии i) фармацевтически приемлемых наполнителей.

Изобретение также включает способ получения загруженной таблетки, включающий стадию загрузки загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией, включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, за период времени, который является достаточным для насыщения загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией.

Предпочтительно загрузка осуществляется посредством распыления, либо путем погружения загружаемой таблетки в избыток фармацевтически приемлемой жидкой композиции, включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ. Продолжительность стадии загрузки составляет, самое большее, приблизительно 2 ч, причем количество загружаемых таблеток соответствует 1 кг.

В одном из вариантов изобретения загрузка включает нагревание, которое является достаточным для перевода в жидкое состояние композиции, включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.

Предпочтительно фармацевтически приемлемая жидкая композиция, получаемая вышеприведенным способом, имеет вязкость самое большее приблизительно 600 мПа/с при температуре, самое большее приблизительно 150 °С; при этом фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет точку плавления по меньшей мере приблизительно 0 °С и самое большее приблизительно 250 °С; фармацевтически приемлемая жидкая композиция может иметь точку плавления приблизительно 5 °С или больше. Композиция может включать фармацевтически приемлемый растворитель.

Предпочтительно фармацевтически приемлемая жидкая композиция включает масло или маслоподобный материал, который выбран из группы, включающей растительные масла, гидрогенизированные растительные масла, животные жиры. Кроме того, масло или маслоподобный материал может быть выбран из группы, состоящей из абрикосового масла, миндального масла, масла авокадо, касторового масла, кокосового масла, масла какао, кукурузного масла, хлопкового масла, виноградного масла, масла жожоба, льняного масла, кукурузного масла, оливкового масла, пальмового масла, арахисового масла, персикового масла, макового масла, рапсового масла, кунжутного масла, соевого масла, подсолнечного масла, масла расторопши, орехового масла, масла зародышей пшеницы, говяжьего жира, лярда, таллового масла, китового жира, а также их смесей.

Предпочтительно масло или маслоподобный материал представляет собой гидрофильное масло или маслоподобный материал, выбранный из группы, состоящей из: полиэфиров гликолей; полиоксиэтиленов; полиоксипропиленов; полоксамеров и их смесей, или гидрофильное масло или маслоподобный материал может быть выбран из группы, состоящей из ксилита, сорбита, тартрата калия-натрия, трибегената сахарозы, глюкозы, рамнозы, лактита, бегеновой кислоты, монометилового эфира гидрохинона, ацетата натрия, этилфумарата, миристиновой кислоты, лимонной кислоты, Gelucire 50/13, Gelucire 44/14, Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-ester 7, Sucro-ester 11, Sucro-ester 15, мальтозы, маннита и их смесей. Полиэфиры гликолей могут быть выбраны из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, полипропиленгликолей и их смесей.

В предпочтительных вариантах изобретения масло или маслоподобный материал представляет собой гидрофобное масло или маслоподобный материал, выбранный из группы, состоящей из насыщенных углеводородов с нормальной цепью, сложных эфиров сорбитана, парафинов; жиров и масел; сложных эфиров полиэфиргликолей; высшей жирной кислоты; высших спиртов; низкоплавких восков; полимеров NVP, полимеров PVP, акриловых полимеров или их смесей. При этом жиры и масла выбраны из группы, состоящей из: масла какао, говяжьего жира, лярда; высшая жирная кислота выбрана из группы, состоящей из: стеариновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты; высшие спирты выбраны из группы, состоящей из: цетанола, стеарилового спирта; низкоплавкие воски выбраны из группы, состоящей из глицерилмоностеарата, глицерилмоноолеата, гидрогенизированного масла, миристилового спирта, стеарилового спирта, замещенных и/или незамещенных моноглицеридов, замещенных и/или незамещенных диглицеридов, замещенных и/или незамещенных триглицеридов, желтого воска, белого воска, карнаубского воска, касторового воска, японского воска, ацетилатмоноглицеридов.

Масло или маслоподобный материал может представлять собой полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 35000, от приблизительно 800 до приблизительно 35000, от приблизительно 1000 до приблизительно 35000, где полиэтиленгликоль может быть выбран из группы, включающей полиэтиленгликоль 1000, полиэтиленгликоль 2000, полиэтиленгликоль 3000, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 5000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 7000, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоль 9000, полиэтиленгликоль 10000, полиэтиленгликоль 15000, полиэтиленгликоль 20000 или полиэтиленгликоль 35000; либо полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 100000 до приблизительно 7000000, от приблизительно 100000 до приблизительно 1000000, от приблизительно 100000 до приблизительно 600000, от приблизительно 100000 до приблизительно 400000 или от приблизительно 100000 до приблизительно 300000.

В предпочтительном варианте масло или маслоподобный материал представляет собой полоксамер, который включает Полоксамер 188, Полоксамер 237, Полоксамер 338 или Полоксамер 407. В другом варианте осуществления изобретения масло или маслоподобный материал представляет собой сложный эфир сорбитана. Также, масло или маслоподобный материал может представлять собой смесь гидрофильных и/или гидрофобных материалов.

В одном из вариантов осуществления изобретения масло или маслоподобный материал представляет собой растворитель или полутвердый наполнитель, выбранный из группы, состоящей из следующих: пропиленгликоль, полигликолированные глицериды, Gelucire 44/14, сложные жирные материалы растительного происхождения, масло какао, карнаубский воск, растительные масла, миндальное масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, кунжутное масло, соевое масло, оливковое масло, касторовое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, рапсовое масло, виноградное масло; гидрогенизированные растительные масла, гидрогенизированное арахисовое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное кокосовое масло; натуральные жировые материалы животного происхождения, пчелиный воск, ланолин, жирные спирты, цетиловый, стеариловый, лауриновый, миристиновый, пальмитиновый, стеариновый жирные спирты; сложные эфиры, стеарат глицерина, стеарат гликоля, этилолеат, изопропилмиристат; жидкие переэтерифицированные полусинтетические глицериды, Miglycol 810/812; амиды или алканоламиды жирных кислот, этанолстеарамид, диэтаноламид жирных кислот кокосового масла, сложные эфиры уксусной кислоты с моно- и диглицеридами, сложные эфиры лимонной кислоты с моно- и диглицеридами, сложные эфиры молочной кислоты с моно- и диглицеридами, моно- и диглицериды, сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, полирицинолеат полиглицерина, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, моностеараты сорбитана, тристеараты сорбитана, стеароиллактилаты натрия, стеароиллактилаты кальция, сложные эфиры диацетилвинной кислоты с моно- и диглицеридами.

Также фармацевтически приемлемая жидкая композиция представляет собой дисперсию, выбранную из группы, включающей эмульсию, микроэмульсию и суспензию, при этом микроэмульсия представляет собой самомикроэмультирующуюся систему доставки лекарственного средства (SMEDDS) или суспензию.

Концентрация фармацевтически приемлемой жидкой композиции в таблетке может составлять приблизительно 5 мас./мас.% или больше; при этом активное вещество может быть диспергировано в фармацевтически приемлемой жидкой композиции либо, по меньшей мере, частично растворено в фармацевтически приемлемой жидкой композиции. При этом, в одном из вариантов, активное вещество, по меньшей мере, частично присутствует в аморфной форме.

Стандартные таблетки, используемые в области фармацевтики, имеют намного меньшую пористость, чем таблетки согласно изобретению. Одной из причин, по которой избегают применения очень пористых таблеток, является то, что указанные таблетки не имеют достаточной прочности, необходимой для обычного обращения с таблетками в процессе их упаковки и хранения, то есть они не удовлетворяют требованиям фармакопеи в отношении твердости и хрупкости. Кроме того, другим критическим параметром является способность и возможность таблетки, загруженной активным веществом, высвобождать активное вещество из таблетки. В связи с этим, критическим параметром, по-видимому, является присутствие дезинтегранта в таблетке.

Пористость определяют как отношение объема пустот в таблетке и полного объема таблетки согласно Уравнению 1 в приведенных здесь примерах.

Понятие "емкость загрузки" определено в примере 1, приведенном здесь.

Загружаемые таблетки

В настоящем контексте понятие "инертная таблетка" используется для обозначения таблетки, которая содержит лишь те компоненты, которые обычно считаются инертными в отношении терапевтического действия. Более конкретно, указанная таблетка включает фармацевтически приемлемые наполнители, выбранные из группы, включающей наполнители, разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества и т.д. Такие добавки, как, например, регуляторы рН, буферные добавки, добавки, усиливающие действие активного вещества, смачивающие добавки, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты и т.д. Понятие "загружаемая таблетка", используемая в данном контексте, обозначает "инертную таблетку", как определено выше, но дополнительно имеющую пористость по меньшей мере приблизительно 45 об./об.%, чтобы обеспечить требуемую загрузку жидкостью, подходящую твердость по меньшей мере 20 кН, которая гарантирует, что таблетка имеет достаточную механическую прочность, чтобы выдерживать стандартную обработку, и кроме того, таблетка имеет емкость загрузки 30% или больше. Однако в некоторых случаях может представлять интерес введение активного вещества в указанную таблетку и, соответственно, понятие "загружаемая таблетка" также включает соответствующие случаи. В предпочтительном варианте осуществления таблетки являются "инертными" и "носителями", то есть без какого-либо содержания активного вещества перед загрузкой.

Однако, как показано в примерах, приведенных здесь, авторы настоящего изобретения установили, что таблетки, имеющие высокую пористость, можно загрузить фармацевтически приемлемой жидкостью, предпочтительно включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ (в дальнейшем кратко обозначаемых "активное вещество"). Загруженные таблетки являются достаточно прочными, чтобы выдерживать стандартное обращение в процессе их дополнительной обработки (например, нанесения покрытия), упаковки, хранения и т.д., то есть они удовлетворяют требованиям фармакопеи в отношении твердости и хрупкости.

В конкретном варианте осуществления распадающаяся загружаемая таблетка в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает - при испытании, как здесь описано - загрузку таблетки по меньшей мере 30 мас./мас.%, такую как, например, по меньшей мере 35 мас./мас.%, по меньшей мере 40 мас./мас.%, по меньшей мере 45 мас./мас.% или по меньшей мере 50 мас./мас.% кукурузного масла (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки). Указанный тест гарантирует, что таблетка обладает способностью сорбировать жидкую композицию, которая подходит для применения при изготовлении таблеток. Важным аспектом также является то, что, как только жидкость была сорбирована, она будет оставаться в таблетке. Таким образом, средний вес 20 таблеток после загрузки жидкостью изменится самое большее на ±10%, например, самое большее на ±7,5%, самое большее на ±5%, самое большее на ±2,5% или самое большее на ±1% после хранения при нормальной температуре в течение по меньшей мере 1 месяца, например, в течение по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 1 года.

Как указано выше, загружаемые таблетки в соответствии с изобретением являются достаточно прочными, чтобы выдерживать стандартную обработку таблеток, то есть они обладают твердостью 20 Н или больше, такой как, например, приблизительно 25 Н или больше, приблизительно 30 Н или больше, приблизительно 35 Н или больше, приблизительно 40 Н или больше, приблизительно 45 Н или больше, или приблизительно 50 Н или больше. Верхний предел твердости составляет приблизительно 150 Н, например, приблизительно 120 Н. Между высокой пористостью таблетки с одной стороны и достаточно высокой твердостью с другой стороны существует естественный баланс. Обычно чем выше твердость таблетки, тем ниже пористость, так как твердость зависит от компактности таблетки, то есть от того, насколько сильно таблетка была спрессована. Однако, при помощи сорбирующих материалов, описанных здесь, авторы изобретения сочли возможным получить необходимый баланс между достаточной твердостью таблеток, превосходной пористостью таблеток и превосходной емкостью загрузки таблеток.

Кроме того, таблетки в соответствии с изобретением имеют хрупкость приблизительно 5% или меньше, такую как, например, приблизительно 4% или меньше, приблизительно 3% или меньше, приблизительно 2% или меньше, такую как приблизительно 1% или меньше, приблизительно 0,5% или меньше, или приблизительно 0,1% или меньше.

Как указано выше, загружаемые таблетки в соответствии с изобретением включают один или несколько сорбирующих материалов и, необязательно, дополнительные фармацевтически приемлемые наполнители. Однако важно, чтобы по меньшей мере один сорбирующий материал имел подходящие свойства относительно обеспечения таблетки пористостью 45 об./об.% или больше и чтобы указанный сорбирующий материал присутствовал в достаточном количестве, в результате чего полученная таблетка также имела бы желаемую пористость. Указанные сорбирующие материалы обычно представляют собой фармацевтически приемлемые наполнители и в некоторых случаях обозначены здесь как "фармацевтически приемлемые, обеспечивающие пористость наполнители". В связи с этим авторы настоящего изобретения установили, что если сорбирующий материал изготовлен в форме таблеток вместе с максимум 50 мас./мас.% лактозы или других фармацевтически приемлемых наполнителей, используемых для прямого прессования, таких как, например, Emcompress, и при этом полученные таблетки имеют пористость 45% (по объему) или больше, то тогда фармацевтически приемлемый наполнитель является подходящим для использования в настоящем контексте. Используется лактоза, подходящая для прямого прессования.

В таблетках-носителях общее количество сорбирующих материалов, которые имеют вышеуказанные свойства (то есть удовлетворяют вышеуказанному испытанию), соответствует по меньшей мере 50 мас./мас.%, например, по меньшей мере 55 мас./мас.%, по меньшей мере 60 мас./мас.%, по меньшей мере 65 мас./мас.%, по меньшей мере 70 мас./мас.%, по меньшей мере 80 мас./мас.%, по меньшей мере 90 мас./мас.%, по меньшей мере 95 мас./мас.% или по меньшей мере 98 мас./мас.%, например 100 мас./мас.% в расчете на общую массу таблетки. Как было упомянуто здесь выше, в таблетке также присутствует дезинтегрант. Таким образом, в тех случаях, когда дезинтегрант не обладает вышеуказанными свойствами, относящимися к пористости таблетки, общее количество сорбирующих материалов, которые обладают вышеуказанными свойствами (то есть удовлетворяют вышеуказанному испытанию), соответствует по меньшей мере 50 мас./мас.%, например, по меньшей мере 55 мас./мас.%, по меньшей мере 60 мас./мас.%, по меньшей мере 65 мас./мас.%, по меньшей мере 70 мас./мас.%, по меньшей мере 80 мас./мас.% или по меньшей мере 85 мас./мас.%, при этом концентрация одного или нескольких дезинтегрантов, присутствующих в таблетке, составляет самое большее 15 мас./мас.%. В связи с этим важно отметить, что предпочтительно поддерживать концентрации каких-либо других компонентов в таблетках на максимально возможном низком уровне, чтобы гарантировать максимально возможную высокую концентрацию сорбирующего материала, так как емкость загрузки таблетки зависит от пористости. Другими словами, если необходима высокая загрузка, то предпочтительна высокая концентрация порообразующих наполнителей и наоборот.

В предпочтительных аспектах один или несколько сорбирующих материалов присутствуют в таблетке в концентрации приблизительно 50 мас./мас.% или больше, в такой как, например, приблизительно 60 мас./мас.% или больше, в такой как, например, приблизительно 70 мас./мас.% или больше, приблизительно 80 мас./мас.% или больше, приблизительно 90 мас./мас.% или больше, или приблизительно 95 мас./мас.% или больше.

Кроме того, важно, чтобы удельная площадь поверхности (площадь поверхности по БЭТ) сорбирующего материала была относительно большой, такой как, например, по меньшей мере 50 м ² /г при измерении адсорбцией газа. В конкретных вариантах осуществления удельная площадь поверхности такой величины, как приблизительно 100 м ² /г или больше, например 150 м ² /г или больше, 200 м ² /г или больше, 250 м ² /г или больше, 300 м ² /г или больше, 350 м ² /г или больше, или 400 м ² /г или больше.

Ниже приводится список сорбирующих материалов, которые являются фармацевтически приемлемым материалом, которые имеют подходящие свойства и которые обеспечивают подходящую пористость распадающейся загружаемой таблетки в соответствии с изобретением. Индивидуальные сорбирующие материалы могут использоваться по отдельности или в комбинации, при условии, что выполняется общая задача относительно пористости.

В связи с этим следует отметить, что таблетки прессуют с применением определенной силы при прессовании. Однако сила прессования, по возможности, не является настолько низкой, что ставит под угрозу выполнение требований относительно твердости и хрупкости таблеток, то есть указанные требования гарантируют, что таблетки являются достаточно прочными.

Подходящие сорбирующие материалы, которые могут использоваться при получении таблетки в соответствии с изобретением, выбраны из группы, включающей оксиды металлов, силикаты металлов, карбонаты металлов, фосфаты металлов, сульфаты металлов, сахароспирты, сахара, а также целлюлозу и производные целлюлозы. Металл обычно выбирается из группы, включающей натрий, калий, магний, кальций, цинк, алюминий, титан и кремний. Подходящий для использования в соответствии с изобретением оксид металла может быть выбран из группы, включающей оксид магния, оксид кальция, оксид цинка, оксид алюминия, диоксид титана, включающий Tronox А-НР-328 и Tronox А-НР-100, диоксиды кремния, включающие Aerosil, Cab-O-Sil, Syloid, Aeroperl, Sunsil (гранулы диоксида кремния), Zeofree, Sipernat, а также их смеси.

В конкретном варианте осуществления оксид металла представляет собой диоксид титана или диоксид кремния, или их смеси.

Силикаты можно разделить на следующие группы:

Набухающие глины, относящиеся к смектитам, например бентонит, вигум, лапонит.

Гидраты силикатов алюминия или щелочно-земельных металлов. К указанной группе относится Neusilin, основанный на искуственной полимеризации (метасиликат магния-алюминия).

Диоксиды кремния делятся на пористые и непористые диоксиды кремния:

Непористые коллоидные диоксиды кремния, например Aerosil (коллоидный диоксид кремния),

Пористые силикагели, например Syloid, Porasil, Lichrosorp

Другие, например Zeopharm S170, Zeopharm 6000, Aeroperl 300

Neusilin является торговой маркой различных сортов алюмометасиликата магния с содержанием Al ₂ O ₃ от 29,1 до 35,5%, содержанием MgO в диапазоне 11,4-14,0% и содержанием SiO ₂ от 29,2 до 35,6%.

Предпочтительный тип Neusilin в соответствии с настоящим изобретением присутствует в форме сферических тонких гранул, которая является подходящей для таблетирования и соответствует следующим сортам: Neusilin S1 с площадью поверхности 110 м ² /г и уровнем адсорбции масла 1,3 мл/г; Neusilin SG1 с площадью поверхности также 110 м ² /г и уровнем адсорбции масла 1,3 мл/г; Neusilin NS2N с площадью поверхности 250 м ² /г и уровнем адсорбции масла 2,2 мл/г; и Neusilin US2 с площадью поверхности 300 м ² /г и уровнем адсорбции масла 3,0 мл/г (согласно описанию производителя).

Таким образом, распадающаяся загружаемая таблетка в соответствии с изобретением может включать оксид металла, который является непористым силикатом, включающим коллоидный диоксид кремния, такой как Aerosil, и/или пористым силикатом, включающим, например, Syloid, Porasil и Lichrosorp. В других вариантах осуществления сорбирующий материал, используемый в соответствии с изобретением, представляет собой силикат металла, выбранный из группы, включающей силикат натрия, силикат калия, силикат магния, силикат кальция, включающий синтетический силикат кальция, такой как, например, Hubersorp, силикат цинка, силикат алюминия, алюмосиликат натрия, такой как, например, Zeolex, силикат магния-алюминия, метасиликат магния-алюминия, метасиликат алюминия, Neusilin SG2 и Neusilin US2, а также их смеси.

Силикатом металла может быть также набухающая глина, относящаяся к смектитам, выбранная из группы, включающей бентонит, вигум и лапонит, и/или силикат металла выбран из силикатов щелочноземельного металла и силикатов алюминия, включающих метасиликат магния-алюминия. В конкретном варианте осуществления силикат металла представляет собой Neusilin.

Другие сорбирующие материалы могут быть найдены среди следующих наполнителей, хотя в некоторых случаях только определенные качества индивидуальных наполнителей могут соответствовать приведенному выше требованию.

Как указано выше подходящим сорбирующим материалом может быть карбонат металла, такой как карбонат, выбранный из группы, включающей карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат цинка и карбонат алюминия, а также их смеси. Некоторые из перечисленных карбонатов могут особенно подходить для использования в качестве основы композиции для шипучих распадающихся таблеток, упомянутых ниже.

Другая соль металла, подходящая для использования в соответствии с изобретением, представляет собой фосфаты металлов, выбранные из группы, включающей фосфат натрия, гидрофосфат динатрия, дигидрофосфат натрия, фосфат калия, гидрофосфат дикалия, дигидрофосфат калия, фосфат кальция, фосфат магния, фосфат цинка и фосфат алюминия.

Более конкретно, сорбирующий материал может представлять собой фосфат кальция, выбранный из группы, включающей безводный двухосновный фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция и трехосновный фосфат кальция.

Безводный двухосновный фосфат кальция обычно выбирается из группы, включающей A-Tab, моногидрофосфат кальция, ортофосфат кальция, Di-Cafos AN, ортофосфат дикальция, Е341, безводный Emcompress, Fujicalin, кальциевую соль фосфорной кислоты (1:1), а также вторичный фосфат кальция и их смеси. Дигидрат двухосновного фосфата кальция может быть выбран из группы, включающей Cafos, дигидрат гидроортофосфата кальция, дигидрат моногидрофосфата кальция, Calipharm, Calstar, Di-Cafos, ортофосфат дикальция, DI-TAB, Emcompress, дигидрат кальциевой соли фосфорной кислоты (1:1), вторичный фосфат кальция, Fujiclin SG.

Примеры трехосновных фосфатов кальция включают, например, гидроксиапатит, кальциевую соль фосфорной кислоты (2:3), осажденный фосфат кальция, третичный фосфат кальция, Tri-Cafos, диортофосфат трикальция, ортофосфат трикальция, фосфат трикальция, TRI-CAL, WG, TRI-TAB.

Другие подходящие соли металлов включают сульфаты металлов, такие как, например, сульфат натрия, гидросульфат натрия, сульфат калия, гидросульфат калия, сульфат кальция, сульфат магния, сульфат цинка и/или сульфат алюминия.

Примеры подходящих сульфатов кальция включают, например, безводный сульфат кальция, включая ангидрит, безводный гипс, безводный сульфат извести, Destab, Drierte, E516, карстенит, муриацит, и Snow White или дигидрат сульфата кальция, включая алебастр, Cal-Tab, Compactrol, Destab, E516, гипс, легкий шпат, тяжелый шпат, природный сульфат кальция, осажденный сульфат кальция, молотый гипс, шелковистый шпат, селенит, высокосортный гипс и высокосортный гипс USG.

В других вариантах осуществления сорбирующий материал может представлять собой сахароспирт, выбранный из группы, включающей сорбит (такой как, например, Sorbogem, SPI Pharma), ксилит, маннит (такой как, например, Mannogem, SPI Pharma), мальтит, инозит, маннит (например, Pealitol SP 100), и/или сорбирующий материал может представлять собой сахар, выбранный из группы, включающей моно-, ди- или полисахариды, включая сахарозу, глюкозу, фруктозу, сорбозу, ксилозу, лактозу, декстран, производные декстрана, циклодекстрины. Как вытекает из следующего далее, указанные вещества могут также быть включены в качестве гидрофильного вещества, действующего как смачивающая добавка или увлажнитель.

Целлюлоза и производные целлюлозы могут также являться подходящим сорбирующим материалом для получения таблеток в соответствии с изобретением. Однако указанные вещества, по-видимому, являются менее эффективными для обеспечения достаточной пористости. Примеры включают целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, Celphere, производные целлюлозы, включая пористые гранулы целлюлозы: ацетат целлюлозы Celluflow TA-25 и целлюлозу Celluflow C-25, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу и т.д.

Как указано выше, важным компонентом в распадающейся пористой таблетке в соответствии с изобретением является один или несколько дезинтегрантов. В связи с этим, могут использоваться обычные дезинтегранты и так называемые супердезинтегранты. В предпочтительном варианте осуществления предпочтительно, чтобы концентрация дезинтегранта была как можно более низкой, что указывает на то, что супердезинтегрант является предпочтительным при условии обеспечения достаточного уменьшения времени распада (по сравнению с таблеткой, не включающей дезинтегрант). Супердезинтегрант обычно обеспечивает большую эффективность распада, то есть приемлемый распад таблетки может быть получен с использованием низких концентраций (то есть менее чем приблизительно 10-15 мас./мас.%) супердезинтегранта.

Супердезинтегранты используются в фармацевтических твердых лекарственных формах: таблетки, гранулы, капсулы или свечи, распад которых при контакте с желудочнокишечной средой обычно эффективно усиливается. Механизмы действия супердезинтегрантов включают набухание, капиллярное действие или деформацию. Основные супердезинтегранты, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Ac-Di-Sol ®, CLD-2 ®) и поперечно-сшитый поливинилпирролидон (Polyplasdone-X1R, Polyplasdone-XL 10R, Kollidon-CLR), получены из различных источников и имеют различные свойства. При низкой концентрации 1-8%, 1-3% и 0,5-5% соответственно, они обычно обеспечивают хорошую распадаемость. Эффективность действия супердезинтегрантов зависит от их собственных физических и химических свойств, разбавителя, способа получения и хранения.

Хотя существует много дезинтегрантов, поиск подходящих дезинтегрантов продолжается и включает использование или изменение натуральных продуктов, например: формалин - казеин, L-ГПЦ, хитин, хитозан, полимеризованный агар акриламид, ксилан, смекта, глина key-jo, поперечно-сшитый карбоксиметилгуар и модифицированный крахмал тапиоки, которые включены для использования в качестве дезинтегранта или компонента смеси дезинтегрантов или "основы дезинтеграции" загруженной таблетки согласно настоящему изобретению. Другие примеры включают, например альгиновую кислоту или альгинаты, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, калий полакриллин, натриевую соль крахмалгликолята, крахмал, пептизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал (например, Primogel ® и Explotab ®) и т.д.

Используемое здесь понятие "основа дезинтеграции" означает комбинацию веществ, которые вместе улучшают распадаемость загруженной таблетки и включают, например набухающий дезинтегрант вместе с осмотическим веществом; дезинтегрант вместе с шипучим веществом; и комбинацию различных дезинтегрантов. Кроме того, указанное понятие может использоваться для выбора определенного дезинтегранта по отношению к системе носителей, поскольку различные носители оказывают различный эффект на распадаемость таблетки, что также демонстрируется в примерах. Кроме того, могут применяться различные основы дезинтеграции, например, связанные с использованием неизвестных до настоящего времени наполнителей, проявляющих дезинтегрирующий эффект в таблетках в соответствии с изобретением и/или в объединении дезинтегрантов с другими наполнителями, оказывающими синергический или усиливающий эффект на распад и/или оптимизирующими дезинтегрант по отношению к системе носителей и желаемому времени распада или высвобождения. В связи с этим следует отметить, что авторы настоящего изобретения установили, что геллановая камедь в настоящем контексте ведет себя как супердезинтегрант. В конкретном варианте осуществления дезинтегрант представляет собой геллановую камедь, или геллановая камедь является компонентом смеси дезинтегрантов.

Обычно один или несколько дезинтегрантов присутствуют в таблетке в соответствии с изобретением в концентрации от 0,1 мас./мас.% до 15 мас./мас.%, такой как 0,2-10 мас./мас.%, такой как 0,3-8 мас./мас.%, такой как 0,4-8 мас./мас.%, такой как 0,5-5 мас./мас.%. В конкретных вариантах осуществления соответствующая концентрация составляет по меньшей мере 1 мас./мас.%.

Более конкретно, таблетка в соответствии с изобретением, включающая дезинтегрант или смесь дезинтегрантов, обладает уменьшенным временем распада по сравнению с таблеткой, не включающей такое же количество указанного дезинтегранта или смеси дезинтегрантов.

В конкретном варианте осуществления таблетка в соответствии с изобретением имеет время распада самое большее 120 с, как проверено согласно Европейской Фармакопее, такое как самое большее 90 с, такое как самое большее 60 с, такое как самое большее 45 с, такое как самое большее 35 с, такое как самое большее 30 с, такое как самое большее 25 с.

Кроме того, или в качестве альтернативы, в конкретном варианте осуществления, в таблетке в соответствии с изобретением время высвобождения 25 или 50%, или 75, или 80% терапевтически, профилактически и/или диагностически активного вещества уменьшено самое большее на 50%, например самое большее на 40%, например самое большее на 30%, например самое большее на 20% от времени для того же % высвобождения, измеренного при растворении аналогичной таблетки, не включающей дезинтегрант, в методе растворения согласно Фармакопее США.

Распадаемость и/или высвобождение терапевтически, профилактически и/или диагностически активного вещества из таблетки изобретения также можно регулировать.

В связи с этим по меньшей мере 25%, например по меньшей мере 33%, например по меньшей мере 50% (мас.) терапевтически, профилактически и/или диагностически активного вещества высвобождается в течение 30 мин, при испытании по методике растворения согласно Фармакопее США, и/или по меньшей мере 80 мас./мас.% терапевтически, профилактически и/или диагностически активного вещества высвобождается в течение 45 мин, при испытании по методике растворения согласно Фармакопее США.

Кроме того, в предпочтительном варианте осуществления дезинтегрант используется в комбинации с гидрофильным веществом, которое ведет себя как смачивающая добавка или увлажнитель, облегчая, таким образом, контакт между водой и твердой таблеткой или компонентами таблетки. По-видимому, указанное вещество вносит свой вклад в общее уменьшение времени распада (сравни с приведенными здесь примерами), а эффект дезинтегранта (дезинтегрантов) (включая супердезинтегранты) усилен в присутствии указанного гидрофильного вещества. По настоящему изобретению концентрация указанного гидрофильного вещества обычно составляет самое большее приблизительно 15 мас./мас.%, например, самое большее приблизительно 10 мас./мас.%, самое большее приблизительно 7,5 мас./мас.%, самое большее приблизительно 5 мас./мас.% или самое большее приблизительно 2,5 мас./мас.%.

Кроме того, гидрофильное вещество может усиливать взаимодействие воды с дезинтегрантом.

Примеры гидрофильных веществ, подходящих для использования в данном контексте, включают, например, сахар, а также сахароспирты и полиолы. Конкретные примеры подходящих сахаров включают глюкозу, фруктозу, сахарозу, мальтозу, ксилозу, сорбозу, мальтитозу, рафинозу и лактозу.

Конкретные примеры подходящих сахароспиртов включают ксилит, эритрит, сорбит, маннит, мальтит, инозит, а конкретные примеры подходящих полиолов включают, например, глицерин.

Таким образом, смесь дезинтегрантов или основ дезинтеграции согласно настоящему изобретению может включать два или более компонентов, выбранных из набухающих камедей, предпочтительно геллановой камеди, супердезинтегрантов, шипучих добавок, а также осмотических и/или гидрофильных компонентов, таких как ксилит, и других фармацевтических наполнителей, улучшающих или регулирующих параметры распада таблетки.

Другие фармацевтически приемлемые наполнители для использования в распадающейся таблетке-носителе в соответствии с изобретением.

Загружаемая таблетка может, конечно, включать другие фармацевтически приемлемые наполнители, такие как фармацевтически приемлемые наполнители, обычно применяемые при изготовлении таблеток.

В настоящем контексте понятие "фармацевтически приемлемый наполнитель" предназначено для обозначения любого материала, который является инертным в том смысле, что указанный материал по существу не обладает никаким терапевтическим и/или профилактическим действием per se. Указанный наполнитель можно добавить с целью обеспечения получения фармацевтической, косметической и/или пищевой композиции, которая имеет приемлемые технические свойства.

Примеры подходящих наполнителей для использования в распадающейся таблетке-носителе в соответствии с изобретением включают наполнители, разбавители, дезинтегранты, связующие вещества, смазывающие вещества и т.д., или их смеси. Поскольку композицию или твердую лекарственную форму в соответствии с изобретением можно применять в различных целях, выбор наполнителей обычно заставляет принимать во внимание указанные различные применения. Другими фармацевтически приемлемыми наполнителями для подходящего применения являются, например, подкисляющие добавки, подщелачивающие добавки, консерванты, антиоксиданты, буферные добавки, хелатирующие добавки, красители, комплексообразующие добавки, эмульгирующие и/или солюбилизирующие добавки, ароматизаторы и отдушки, увлажнители, подсластители, смачивающие добавки и т.д.

Примеры подходящих наполнителей, разбавителей и/или связующих веществ включают лактозу (высушенную распылением лактозу, α-лактозу, β-лактозу, Tabletose ®, различные сорта Pharmatose ®, Microtose ® или Fast-Floe ®), микрокристаллическую целлюлозу (различные сорта Avicel ®, Elcema ®, Vivacel ®, Ming Tai ® или Solka-Floc ®), гидроксипропилцеллюлозу, L-гидроксипропилцеллюлозу(слабозамещенную), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) (например, Methocel E, F и K, Metolose SH от Shin-Etsu, Ltd, такую как, например сорта Methocel E и Metolose 60 SH с вязкостью 4000 сП, сорта Methocel F и Metolose 65 SH с вязкостью 4000 сП, сорта Methocel K с вязкостью 4000, 15000 и 100000 сП; а также сорта Metolose 90 SH с вязкостью 4000, 15000, 39000 и 100000 сП), полимеры метилцеллюлозы (такие как, например, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel А4М), гидроксиэтилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилен, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, сахарозу, агарозу, сорбит, маннит, декстрины, мальтодекстрины, крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, маисовый крахмал и рисовый крахмал), фосфат кальция (например, основный фосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидрат фосфата дикальция), сульфат кальция, карбонат кальция, альгинат натрия, коллаген и т.д.

Конкретные примеры разбавителей включают, например, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраны, декстрин, декстрозу, фруктозу, каолин, лактозу, маннит, сорбит, крахмал, пептизированный крахмал, сахарозу, сахар и т.д.

Конкретные примеры связующих веществ включают, например, гуммиарабик, альгиновую кислоту, агар, кальциевую соль каррагенана, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, пектин, ПЭГ, повидон, пептизированный крахмал и т.д.

Скользящие и смазывающие вещества могут быть также включены в таблетку. Примеры включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция или стеарат другого металла, тальк, воски и глицериды, легкое минеральное масло, ПЭГ, глицерилбегенат, коллоидный диоксид кремния, гидрогенизированные растительные масла, кукурузный крахмал, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли, алкилсульфаты, бензоат натрия, ацетат натрия и т.д.

Другие наполнители, которые могут быть включены в распадающуюся загружаемую таблетку согласно изобретению, представляют собой, например, ароматизаторы, красители, корригенты, регуляторы рН, буферные добавки, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, смачивающие добавки, регуляторы влажности, поверхностные-активные добавки, суспендирующие добавки, усилители абсорбции, добавки для модифицированного высвобождения и т.д.

Другие добавки в композиции или твердой лекарственной форме в соответствии с изобретением могут представлять собой антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистая кислота, монотиоглицерин, метабисульфит калия, пропилгаллат, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, ацетат токоферола, полусукцинат токоферола, TPGS или другие производные токоферола, и т.д. Композиция-носитель может также содержать, например, стабилизаторы. Концентрация антиоксиданта и/или стабилизатора в композиции-носителе составляет обычно приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мас./мас.%.

Композиция или твердая лекарственная форма в соответствии с изобретением могут также включать одно или несколько поверхностно-активных веществ или веществ, обладающих поверхностно-активными свойствами. Предполагается, что указанные вещества принимают участие в смачивании малорастворимого активного вещества и, таким образом, способствуют улучшению характеристик растворимости активного вещества.

Ниже приведены примеры поверхностно-активных веществ.

Подходящие наполнители для использования в таблетке в соответствии с изобретением включают поверхностно-активные вещества, такие как, например, амфифильные поверхностно-активные вещества, описанные Lipocine, Inc в WO 00/50007. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают:

i) полиэтоксилированные жирные кислоты, такие как, например, сложные моно- или диэфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля или их смеси, такие как, например, моно- или диэфиры полиэтиленгликоля с лауриновой кислотой, олеиновой кислотой, стеариновой кислотой, миристиновой кислотой, рицинолевой кислотой, причем полиэтиленгликоль может быть выбран из ПЭГ 4, ПЭГ 5, ПЭГ 6, ПЭГ 7, ПЭГ 8, ПЭГ 9, ПЭГ 10, ПЭГ 12, ПЭГ 15, ПЭГ 20, ПЭГ 25, ПЭГ 30, ПЭГ 32, ПЭГ 40, ПЭГ 45, ПЭГ 50, ПЭГ 55, ПЭГ 100, ПЭГ 200, ПЭГ 400, ПЭГ 600, ПЭГ 800, ПЭГ 1000, ПЭГ 2000, ПЭГ 3000, ПЭГ 4000, ПЭГ 5000, ПЭГ 6000, ПЭГ 7000, ПЭГ 8000, ПЭГ 9000, ПЭГ 1000, ПЭГ 10000, ПЭГ 15000, ПЭГ 20000, ПЭГ 35000;

ii) сложные эфиры полиэтиленгликоля и глицерина с жирными кислотами, то есть такие сложные эфиры как вышеуказанные, но в форме глицериловых сложных эфиров индивидуальных жирных кислот;

iii) сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля, этиленгликоля, ПЭГ или сорбита, например, с растительными маслами, такими как, например, гидрогенизированное касторовое масло, миндальное масло, пальмовое масло, касторовое масло, абрикосовое масло, оливковое масло, арахисовое масло, гидрогенизированное пальмовое масло и т.п.;

iv) полиглицеринизированные жирные кислоты, такие как, например, стеарат полиглицерина, олеат полиглицерина, рицинолеат полиглицерина, линолеат полиглицерина;

v) сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, таких как, например, монолаурат пропиленгликоля, рицинолеат пропиленгликоля и т.п.;

vi) моно- и диглицериды, такие как, например, глицерилмоноолеат, глицерилдиолеат, глицерилмоно- и/или диолеат, глицерилкаприлат, глицерилкапрат и т.д.;

vii) стерин и производные стерина;

viii) сложные эфиры полиэтиленгликоля и сорбитана с жирными кислотами (ПЭГ-сорбитановые сложные эфиры жирных кислот), такие как сложные эфиры ПЭГ с различной молекулярной массой, указанной выше, и рядом различных Твинов ®;

ix) алкиловые эфиры полиэтиленгликоля, такие как, например, олеиловый эфир ПЭГ и лауриловый эфир ПЭГ;

х) сложные эфиры Сахаров, такие как, например, монопальмитат сахарозы и монолаурат сахарозы;

xi) эфиры полиэтиленгликоля и алкилфенолов, такие как, например, Triton" серии X или N;

xii) блоксополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, такие как, например, серия Pluronic ®, серия Synperonic ®, Emkalyx ®, Lutrol ®, Supronic ® и т.д. Родовым названием указанных полимеров является "полоксамеры", а их подходящими примерами в настоящем контексте являются Полоксамер 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 и 407;

xiii) сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как серия Span ® или серия Ariacel ®, такие как, например, монолаурат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моноолеат сорбитана, моностеарат сорбитана и т.д.;

xiv) сложные эфиры низших спиртов и жирных кислот, такие как, например, олеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат и т.д.;

xv) ионные поверхностно-активные вещества, включающие катионные, анионные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, соли жирных кислот, соли желчных кислот, фосфолипиды, сложные эфиры фосфорной кислоты, карбоксилаты, сульфаты и сульфонаты и т.д.

Когда поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ присутствуют в композиции или твердой лекарственной форме по изобретению, концентрация поверхностно-активного вещества (веществ) находится обычно в диапазоне приблизительно 0,1-80 мас./мас.%, таком как, например, приблизительно 0,1-20 мас./мас.%, приблизительно 0,1-15 мас./мас.%, приблизительно 0,5-10 мас./мас.%, или, в качестве альтернативы, приблизительно 0,10-80 мас./мас.%, например, приблизительно 10-70 мас./мас.%, приблизительно 20-60 мас./мас.% или приблизительно 30-50 мас./мас.%.

Таблетки, загруженные фармацевтически приемлемой жидкостью

Таблетки, описанные выше, разработаны так, что они могут быть загружены фармацевтически приемлемой жидкой композицией в концентрации приблизительно 20 мас./мас.% или более, такой как, например, приблизительно 25 мас./мас.% или более, приблизительно 30 мас./мас.% или более (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки). Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к указанным таблеткам.

Пустые таблетки (то есть загружаемые таблетки) могут быть загружены путем погружения таблеток в жидкость, содержащую активное вещество (вещества). Как описано в примерах здесь, таблетки будут впитывать строго определенное количество жидкости, то есть они будут загружены строго определенным количеством активного вещества. Также могут использоваться другие методы, такие как распыление жидкости на таблетки в подходящем аппарате. Нет необходимости удалять избыток жидкости с таблеток, например с помощью центрифугирования; после высыхания на воздухе таблетки кажутся сухими и гладкими, без какого-либо проявления липкости.

В предпочтительных аспектах фармацевтически приемлемая жидкая композиция присутствует в концентрации приблизительно 40 мас./мас.% или более, такой как, например, приблизительно 50 мас./мас.% или более, или приблизительно 60 мас./мас.% или более (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки).

Критическим параметром в связи с загрузкой жидкой композиции является вязкость жидкой композиции. Загрузка может быть осуществлена любым возможным способом, таким как, например, помещение таблеток в подходящий контейнер, содержащий жидкость, или распыление жидкости на таблетки в подходящем аппарате, таком как, например, стандартное оборудование для нанесения покрытий, такое как ванна для нанесения покрытий, перфорированная емкость или псевдоожиженный слой. При распылении жидкой композиции на таблетки особенно важна вязкость жидкости. Таким образом, в конкретном варианте осуществления фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет вязкость самое большее приблизительно 600 мПа/с при температуре самое большее приблизительно 150 °С.

Кроме того, фармацевтически приемлемая жидкая композиция обычно имеет точку плавления, по меньшей мере, приблизительно 0 °С и самое большее приблизительно 250 °С, такую как, например, приблизительно 5 °С или больше, такую, например, приблизительно 10 °С или больше, приблизительно 15 °С или больше, приблизительно 20 °С или больше, или приблизительно 25 °С или больше. Точка плавления не является особо критической, так как жидкая композиция может быть нагрета или охлаждена при загрузке таблеток жидкой композицией.

Фармацевтически приемлемая жидкая композиция может быть на водной основе, или она может быть на основе органического растворителя или масла, или маслоподобного материала. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что распадающуюся загружаемую таблетку в соответствии с изобретением можно погрузить в воду и, после насыщения водой (которое занимает всего несколько минут или меньше), таблетка оказывается с холодной, но все же сухой поверхностью, то есть вода и жидкость на водной основе могут также использоваться в качестве подходящей фармацевтически приемлемой жидкой композиции.

Однако в отношении загрузки таблеток активными веществами, содержащимися в жидкости на водной или органической основе, предполагается более широкое использование. Указанные жидкости включают масло или маслоподобные материалы, или фармацевтически приемлемые растворители.

Указанные масла или маслоподобные материалы могут быть выбраны из группы, включающей воду, растительные масла, гидрогенизированные растительные масла, а также животные жиры.

Подходящие примеры включают масло абрикоса, миндальное масло, масло авокадо, касторовое масло, кокосовое масло, масло какао, кукурузное масло, хлопковое масло, виноградное масло, масло жожоба, льняное масло, масло кукурузы, оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, персиковое масло, маковое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, соевое масло, подсолнечное масло, масло расторопши, ореховое масло, масло из зародышей пшеницы, говяжий жир, лярд, талловое масло, китовый жир, а также их смеси.

Другими примерами являются гидрофильные масла или маслоподобные материалы, выбранные из группы, включающей полиэфиры гликолей, такие как, например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли; полиоксиэтилены; полиоксипропилены; полоксамеры и их смеси, или гидрофильные масла или маслоподобные материалы могут быть выбраны из группы, включающей ксилит, сорбит, тартрат калия-натрия, трибегенат сахарозы, глюкозу, рамнозу, лактит, бегеновую кислоту, монометиловый эфир гидрохинона, ацетат натрия, этилфумарат, миристиновую кислоту, лимонную кислоту, Gelucire 50/13, другие типы Gelucire, типа, например, Gelucire 44/14 и т.д., Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-ester 7, Sucro-ester 11, Sucro-ester 15, мальтозу, маннит и их смеси.

Масло или маслоподобный материал также могут представлять собой гидрофобное масло или маслоподобный материал, выбранные из группы, включающей: насыщенные углеводороды с нормальной цепью, сложные эфиры сорбитана, парафины; жиры и масло, такие как, например, масло какао, говяжий жир, лярд, сложные эфиры полиэфиргликолей; высшую жирную кислоту, такую как, например, стеариновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, высшие спирты, такие как, например, цетанол, стеариловый спирт, низкоплавкие воски, такие как, например, глицерилмоностеарат, глицерилмоноолеат, гидрогенизированное талловое масло, миристиловый спирт, стеариловый спирт, замещенные и/или незамещенные моноглицериды, замещенные и/или незамещенные диглицериды, замещенные и/или незамещенные триглицериды, желтый пчелиный воск, белый пчелиный воск, карнаубский воск, касторовый воск, японский воск, ацетилатмоноглицериды; полимеры NVP, полимеры PVP, акриловые полимеры, или их смеси.

Подходящие полиэтиленгликоли обычно имеют среднюю молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 35000, такую как, например, от приблизительно 800 до приблизительно 35000, от приблизительно 1000 до приблизительно 35000, такие как, например, полиэтиленгликоль 1000, полиэтиленгликоль 2000, полиэтиленгликоль 3000, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 5000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 7000, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоль 9000, полиэтиленгликоль 10000, полиэтиленгликоль 15000, полиэтиленгликоль 20000 или полиэтиленгликоль 35000. В некоторых случаях может использоваться полиэтиленгликоль с молекулярной массой от приблизительно 35000 до приблизительно 100000.

В конкретном варианте осуществления изобретения маслом или маслоподобным материалом может являться полиэтиленоксид с молекулярной массой от приблизительно 2000 до приблизительно 7000000, такой как, например, от приблизительно 2000 до приблизительно 100000, от приблизительно 5000 до приблизительно 75000, от приблизительно 10000 до приблизительно 60000, от приблизительно 15000 до приблизительно 50000, от приблизительно 20000 до приблизительно 40000, от приблизительно 100000 до приблизительно 7000000, такой как, например, от приблизительно 100000 до приблизительно 1000000, от приблизительно 100000 до приблизительно 600000, от приблизительно 100000 до приблизительно 400000 или от приблизительно 100000 до приблизительно 300000.

В соответствии с изобретением могут также использоваться полоксамеры. Соответствующие примеры включают Полоксамер 188, Полоксамер 237, Полоксамер 338 или Полоксамер 407, или другие блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, такие как серии Pluronic ® и/или Tetronic ®. Подходящие блоксополимеры серии Pluronic ® включают полимеры с молекулярной массой приблизительно 3000 или больше, с такой как, например, от приблизительно 4000 до приблизительно 20000, и/или с вязкостью (по Брукфильду) от приблизительно 200 до приблизительно 4000 сП, с такой как, например, от приблизительно 250 до приблизительно 3000 сП. Подходящие примеры включают Pluronic F38, Р65, P68LF, Р75, F77, Р84, Р85, F87, F88, F98, Р103, Р104, Р105, F108, Р123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 и т.д. Подходящие блоксополимеры серии Tetronic включают полимеры с молекулярной массой приблизительно 8000 или больше, такой как, например, от приблизительно 9000 до приблизительно 35000, и/или с вязкостью (по Брукфильду) от приблизительно 500 до приблизительно 45000 сП, с такой как, например, от приблизительно 600 до приблизительно 40000. Вязкости, приведенные выше, определены при 60 °С для веществ, которые при комнатной температуре являются пастами, и при 77 °С для веществ, которые при комнатной температуре являются твердыми веществами.

В другом варианте осуществления маслом или маслоподобным материалом может быть сложный эфир сорбитана, такой как, например, диизостеарат сорбитана, диолеат сорбитана, монолаурат сорбитана, моноизостеарат сорбитана, моноолеат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, сесквиизостеарат сорбитана, сесквиолеат сорбитана, сесквистеарат сорбитана, триизостеарат сорбитана, триолеат сорбитана, тристеарат сорбитана или их смеси.

Кроме того, или в качестве альтернативы, масло или маслоподобный материал может представлять собой смесь различных масел или маслоподобных материалов, такую как, например, смесь гидрофильных и/или гидрофобных материалов, или растворителя, или полутвердого наполнителя, такого как, например, пропиленгликоль, полигликолизированные глицериды, включая Gelucire 44/14, сложные жирные материалы растительного происхождения, включающие масло какао, карнаубский воск, растительные масла, такие как, например, миндальное масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, кунжутное масло, соевое масло, оливковое масло, касторовое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, рапсовое масло, виноградное масло и т.д.; гидрогенизированные растительные масла, такие как, например, гидрогенизированное арахисовое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное кокосовое масло; натуральные жировые материалы животного происхождения, включающие пчелиный воск, ланолин, жирные спирты, включающие цетиловый, стеариловый, лауриновый, миристиновый, пальмитиновый, стеариновый жирные спирты; сложные эфиры, включающие стеарат глицерина, стеарат гликоля, этилолеат, изопропилмиристат; жидкие переэтерифицированные полусинтетические глицериды, включающие Miglycol 810/812; амиды или алканоламиды жирных кислот, включающие этанолстеарамид, диэтаноламид жирных кислот кокосового масла, сложные эфиры уксусной кислоты с моно- и диглицеридами, сложные эфиры лимонной кислоты с моно- и диглицеридами, сложные эфиры молочной кислоты с моно- и диглицеридами, моно и диглицериды, сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, полирицинолеат полиглицерина, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, моностеараты сорбитана, тристеараты сорбитана, стеароиллактилаты натрия, стеароиллактилаты кальция, сложные эфиры диацетилвинной кислоты с моно- и диглицеридами, и т.д.

Фармацевтически приемлемая жидкая композиция также может являться дисперсией, включающей эмульсию, микроэмульсию, например, самомикроэмультирующуюся систему доставки лекарственного средства (SMEDDS) или суспензию.

Обычно концентрация фармацевтически приемлемой жидкой композиции в таблетке составляет приблизительно 5 мас./мас.% или больше, например, приблизительно 10 мас./мас.% или больше, приблизительно 15 мас./мас.% или больше, приблизительно 20 мас./мас.% или больше, приблизительно 25 мас./мас.% или больше, приблизительно 30 мас./мас.% или больше, приблизительно 35 мас./мас.% или больше, приблизительно 40 мас./мас.% или больше, приблизительно 45 мас./мас.% или больше, приблизительно 50 мас./мас.% или больше, приблизительно 60 мас./мас.% или больше, или приблизительно 70 мас./мас.% или больше.

Таблетки, полученные после загрузки распадающейся загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией, обычно удовлетворяют требованиям фармакопеи. Так, таблетка в соответствии с изобретением обычно имеет твердость, по меньшей мере, приблизительно 20 Н и/или хрупкость, самое большее приблизительно 5%, такую как, например, самое большее приблизительно 4%, самое большее приблизительно 3%, самое большее, приблизительно 2%, самое большее приблизительно 1% или самое большее приблизительно 0,5%.

Кроме того, предполагается, что загрузка жидкости в распадающуюся загружаемую таблетку по изобретению приводит, по существу, к гомогенному распределению жидкости внутри таблетки.

Кроме того, таблетки могут быть разработаны так, чтобы высвобождать активное вещество по существу немедленно или модифицированным способом. Таблетка, разработанная для немедленного высвобождения, обычно имеет время распада самое большее 15 мин, при испытании по методике согласно Европейской Фармакопее, тогда как таблетка с пленочным покрытием может иметь время распада самое большее приблизительно 30 мин. Для таблеток с модифицированным высвобождением важным параметром является высвобождение активного вещества.

Из стандартной таблетки в соответствии с изобретением по меньшей мере 75% терапевтически, профилактически и/или диагностически активного вещества высвобождается в течение 30 мин, при испытании по методике растворения согласно Фармакопее США. В другом варианте осуществления уровень высвобождения из таблетки составляет 80% в течение 45 мин.

Как указано выше, предпочтительным воплощением является таблетка, загруженная одним или несколькими терапевтически, профилактически и/или диагностически активными веществами.

Основа дезинтеграции композиции шипучей таблетки

В высоколипофильной среде характеристики набухания дезинтегранта могут быть ухудшены и, таким образом, может использоваться либо дополнительный дезинтегрант или наполнитель, либо другая основа дезинтеграции.

Указанные другие наполнители, используемые в комбинации с дезинтегрантами, могут представлять собой вещества, обеспечивающие шипучий эффект, либо высокоосмотические или гидрофильные вещества, которые увеличивают количество воды, взаимодействующей с дезинтегрантом. Последний может использоваться, что важно, с гелеобразующей добавкой, так как гель со временем может образовать растворимый слой, имеющий низкую относительную скорость растворения в воде. Шипучий эффект может уменьшить распад посредством внутреннего высвобождения диоксида углерода. Композиция шипучей таблетки основана на комбинации карбонатов металлов с источником кислоты. Карбонаты металлов представляют собой такие соединения, как бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия, карбонат кальция, а также сесквикарбонат натрия. Источниками кислот являются такие соединения, как лимонная кислота, дигидроцитрат натрия, гидроцитрат динатрия, винная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, дигидрофосфат натрия, а также кислый сульфит натрия. Кислотный компонент может быть исключен из композиции таблетки, поскольку шипучий эффект достигается in vivo при растворении таблетки в кислотном желудочном соке, который реагирует с карбонатом металла.

Покрытие

Таблетка может быть также покрыта пленочным покрытием, например, для немедленного или модифицированного высвобождения, энтеросольбильным покрытием, покрытием модифицированного высвобождения, защитным покрытием, антиадгезивным покрытием и т.д.

Подходящими материалами для покрытия являются, например, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, акриловые полимеры, этилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы, поливинилацетат-фталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, желатин, сополимер метакриловой кислоты, полиэтиленгликоль, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический парафин, зеин.

В материал покрытия могут быть добавлены пластификаторы и другие компоненты. В материал покрытия можно также добавить такое же или другое активное вещество.

Покрытие, наносимое из расплава

Гидрофобная поверхность загруженной липидом таблетки в соответствии с изобретением может предотвратить адгезию полимерного покрытия, наносимого в водном или органическом растворителе. В качестве альтернативы, подходящим является покрытие, наносимое из расплава, для которого используются различные липофильные плавкие липиды, распыляемые в расплавленной форме с использованием стандартного оборудования для нанесения покрытий и твердеющие на поверхности таблетки. Подходящими для нанесения покрытия из расплава являются такие вещества, как полигликолизированные глицериды (Gelucire 50/02, Gelucire 62/05, Gelucire 53/10), полиглицерилпальмитостеарат, глицерилбегенат (Compritol 888 АТО), глицерилстеарат (Precirol WL), глицерилпальмитостеарат (Precirol АТО 5), полигликолизированные ненасыщенные глицериды (Labrafil M1944).

Активные вещества

В настоящем контексте терапевтически и/или профилактически активное вещество включает в себя любое биологически и/или физиологически активное вещество, которое обладает действием на животное, такое как, например, млекопитающее, подобное человеку. Указанное понятие включает лекарственные вещества, гормоны, гены или последовательности генов, антигенсодержащий материал, белки, пептиды, питательные компоненты, такие как, например, витамины, минералы, липиды, углеводы и их смеси. Таким образом, указанное понятие включает вещества, которые находят применение при лечении и/или профилактике заболеваний или нарушений, поражающих животных или людей, или при регуляции любого физиологического состояния животного или человека. Указанное понятие также включает любое биологически активное вещество, которое при введении в эффективной дозе оказывает действие на живые клетки или организмы.

Примерами активных веществ, подходящих для применения в таблетке в соответствии с изобретением, являются в принципе любые активные вещества, такие как, например, легкорастворимые в воде, а также более слаборастворимые или нерастворимые активные вещества. Так, примерами активных веществ, подходящих для применения, являются, например, антибактериальные вещества, антигистамины и противоотечные средства, противовоспалительные средства, противопаразитарные средства, противовирусные средства, местные анестетики, противогрибковые средства, амебициды или трихомоноцидные средства, анальгетики, успокоительные средства, средства, препятствующие свертыванию крови, противоартритные средства, антиастматические средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, антидепрессанты, противодиабетические средства, средства против глаукомы, антималярийные средства, противомикробные средства, противоопухолевые средства, средства против ожирения, антипсихотические средства, антигипертензивные средства, противокашлевые средства, средства против аутоиммунных нарушений, средства против импотенции, средства против паркинсонизма, средства против болезни Альцгеймера, жаропонижающие средства, антихолинергические средства, противоязвенные средства, средства, понижающие аппетит, бета-блокаторы, бета-2-агонисты, бета-агонисты, средства, снижающие уровень глюкозы в крови, бронходилататоры, средства, действующие на центральную нервную систему, сердечно-сосудистые средства, средства, повышающие когнитивную способность, контрацептивы, средства, снижающие уровень холестерина, цитостатики, диуретики, гермициды, Н2-блокаторы, гормональные средства, снотворные средства, инотропные средства, миорелаксанты, средства для сокращения мышц, антидепрессанты, седативные средства, симпатомиметики, вазодилататоры, сосудосуживающие средства, транквилизаторы, электролитные добавки, витамины, противораздражающие средства, стимуляторы, антигормоны, антагонисты лекарственных средств, средства, регулирующие липидный обмен, средства, способствующие выведению мочевой кислоты, сердечные гликозиды, отхаркивающие средства, слабительные средства, контрастные вещества, радиофармацевтические средства, средства для получения изображения, пептиды, ферменты, факторы роста и т.д.

Конкретные примеры включают, например:

противовоспалительные лекарственные средства, такие как, например, ибупрофен, индометацин, напроксен, налорфин;

средства против паркинсонизма, такие как, например, бромкриптин, биперидин, бензгексол, бензтропин и т.д.;

антидепрессанты, такие как, например, имипрамин, нортриптилин, притиптилин и т.д.;

антибиотики, такие как, например, клиндамицин, эритромицин, фусидовая кислота, гентамицин, мупироцин, амфомицин, неомицин, метронидазол, сульфаметизол, бацитрацин, фрамицетин, полимиксин В, азитромицин и т.д.;

противогрибковые средства, такие как, например, миконазол, кетоконазол, клотримазол, амфотерицин В, нистатин, мепирамин, эконазол, флуконазол, флуцитоцин, гризеофульвин, бифоназол, аморофин, микостатин, итраконазол, тербинафин, терконазол, толнафтат и т.д.;

противомикробные средства, такие как, например, метронидазол, тетрациклины, окситетрациклины, пенициллины и т.д.;

противорвотные средства, такие как, например, метоклопрамид, дроперидол, галоперидол, прометазин и т.д.;

антигистамины, такие как, например, хлорфенирамин, терфенадин, трипролидин и т.д;

противомигренозные средства, такие как, например, дигидроэрготамин, эрготамин, пизофиллин и т.д.;

коронарные, церебральные или периферические вазодилататоры, такие как, например, нифедипин, дилтиазем и т.д.;

антиангинальные средства, такие как, например, нитроглицерин, изосорбида динитрат, молсидомин, верапамил и т.д.;

блокаторы кальциевых каналов, такие как, например, верапамил, нифедипин, дилтиазем, никардипин и т.д.;

гормональные средства, такие как, например, эстрадиол, эстрон, эстриол, полиэстрадиол, полиэстриол, диенэстрол, диэтилстильбэстрол, прогестерон, дигидропрогестерон, ципростерон, даназол, тестостерон и т.д.;

противозачаточные средства, такие как, например, этинилэстрадиол, линестренол, этинодиол, норэтистерон, местранол, норгестрел, левоноргестрел, дезодестрел, медроксипрогестерон и т.д.;

антитромботические средства, такие как, например, гепарин, варфарин и т.д.;

диуретики, такие как, например, гидрохлоротиазид, флунаризин, миноксидил и т.д.;

антигипертензивные средства, такие как, например, пропанолол, метопролол, клонидин, пиндолол и т.д;

кортикостероиды, такие как, например, беклометазон, бетаметазон, бетаметазон-17-валерат, бетаметазон-дипропионат, клобетазол, клобетазол-17-бутират, клобетазол-пропионат, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлукортолон, флуметазон, флуметазон-пивалат, флуоцинолона ацетонид, флуоциноид, гидрокортизон, гидрокортизон-17-бутират, гидрокортизона бутепрат, метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид, гацинонид, флупреднида ацетат, алклометазон-дипропионат, флуокортолон, флутиказон-пропионат, мометазон-фурат, дезоксиметазон, дифлуразон-диацетат, галхинол, клиохинол, хлорхиналдол, флуоцинолон-ацетонид и т.д.;

дерматологические средства, такие как, например, нитрофурантоин, дитранол, клиохинол, гидроксихинолин, изотретионин, метоксален, метотрексат, третионин, триоксален, салициловая кислота, пеницилламин и т.д.;

стероиды, такие как, например, эстрадиол, прогестерон, норэтиндрон, левоноргестрел, этинодиол, левоноргестрол,

норгестимат, гестанин, дезогестрел, 3-кетон-дезогестрел,

демегестон, прометоэстрол, тестостерон, спиронолактон и его сложные эфиры и т.д.;

нитросоединения, такие как, например, амилнитраты, нитроглицерин и изосорбида нитрат и т.д.;

опиоиды, такие как, например, морфин, бупренорфин, оксиморфон, гидроморфон, кодеин, трамадол и т.д.;

простагландины, такие как, например, члены из ряда PGA, PGB, PGE или PGF, такие как, например, минопростол, динопростон, карбопрост, энепростил и т.д.;

пептиды, такие как, например, факторы, высвобождающие гормон роста, факторы роста (например, эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста нервов (NGF), TGF, PDGF, инсулиновый фактор роста (IGF), фибробластный фактор роста (aFGF, bFGF и т.д.)), соматостатин, кальцитонин, инсулин, вазопрессин, интерфероны, IL-2 и т.д., урокиназа, серратиопептидаза, супероксиддисмутаза, тиротропин-высвобождающий гормон, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LH-RH), кортикотропин-высвобождающий гормон, гормон, высвобождающий гормон роста (GHRH), окситоцин, эритропоэтин (ЕРО), колониестимулируюший фактор (CSF) и т.д.

Другие представляющие интерес активные вещества включают убихинон (коэнзим Q10), омега-3-жирные кислоты, включая рыбьи жиры, содержащие указанные жирные кислоты, статины, включая симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин, флувастатин, розувастатин и т.д., а также фенофибрат.

Также представляют интерес отпускаемые по рецепту лекарственные средства, такие как следующие.

Сердечно-сосудистые лекарственные средства

Зокор ®, Липитор ®, Превахол ®, Мевалотин ®, Мевакор ®, Лескол ®, Трикор ®, Норваск ®, Козаар и Гизаар ®, Принивил и Принзид ®, Диован ®/Ко-Диован ®, Зестрил ®, Вазотех ® и Вазеретик ®, Лотензин ®/Сибацен ® и Лотрел ®, Адалат ®, Топрол-XL ®/Селокен ®, Тритаце ®/Деликс ®, Аккуприл ® и Аккуретик ®, Авапро ® и Авалид ®, Плендил ®, Моноприл ®, Блопресс ®, Атаканд ®, Тенормин ®, Авапро ®/Апровел ®, Корег ®, Алтаце ®, Капотен ®, Плавике ®, Ловенокс ®/Клексан ®, Фраксипарин ®, РеоПро ®, Паналдин ®, Кордарон ®.

Лекарственные средства для центральной нервной системы

Паксил/Сероксат ®, Золотофт ®, Прозак ®, Прозак Викли ® и Сарафем ®, Эффексор ®, Веллбутрин ®, Целекса ® ^, Ремерон ®, Серзон ®, Ципрекса ®, Риспердал ®, Сероквел ®, Клозарил ®/Лепонекс ®, Нейронтин ®, Депакток ®, Ламиктал ®, Топамакс ®, Тегретол ®, Имитрекс ®/Имигран ®, Зомиг ®, Максалт ®, Амбиен ®, Стилнокс ®, Ултан/Севоран ®, Диприван ®, БуСпар ®, Ксанакс ®, Арицепт ®, Мемантин ®, Аддералл ®, Дистониа ®, Ботокс ®.

Антибактериальные средства

Аугментин ®, Ципро ®/Ципробай ®, Зитромакс ®, Биаксин ®, Леваквин ® и Флоксин ®, Роцефин ®, Примаксин ®, Цефтин ®/Циннат ®, Кравит ®, Зосин ®/Тазоцин ®, Цефзил ®, Теквин ®, Тортаз ® /Фортум ®, Комбивир ®, Церит ®, Валтрекс ®, Эпивир ®, Зовиракс ®, Криксиван ®, Вирацепт ®, Вирамун ®, Калетра ®, Дифлюкан ®, Ламизил ®, Споранокс ®.

Респираторные лекарственные средства

КларитинАллегра ®, Телфаст ®, Зиртек ®, Флоназа ®/Фликсоназа ®, Атровент ®, Назонекс ®, Ринокорт ®, Алезион ®, Сингуляр ®, Фловент ®/Фликсотид ®, Адваир ®/Серетид ®, Серевент ®, Пулмикорт ®, Вентолин ®, Комбивент ®, Синагис ®, Мукосолван ®.

Желудочно-кишечные лекарственные средства

Прилозек ®/Лозек ®, Превацид ®, Гастер ®, Такепрон ®, Зантак ®, Пантозол, Нексиум, Протоникс ®, Ацифекс ®/Париет ®, Пепцид ®, Аксид ®, Зотон ®, Зофран ®.

Противоопухолевые лекарственные средства

Таксол ®, Таксотер ®, Нолвадекс ®, Герцептин, Эллен ®/Фарморубицин ®, Лупрон ®, Золадекс ®, Леуплин ®, Казодекс ®, Интрон А ®, ПегИнтрон ® и Ребертрон ®, Ритуксан ®, Гемзар ®, Параплатин ®, Камптосар ®.

Противоартритные лекарственные средства/анальгетики

Целебрекс ®, Виокс ®, Энбрел ®, Ремикад ®, Вольтарен ®, Мобик ®, Дурагезик ®, Ультрам ® и Ультрацет ®.

Средства для лечения заболеваний крови

Прокрит ®/Эпрекс ®, Эпоген ®, Эпогин ®, Неорекормон ®, Нейпоген ®, Новосевен ®.

Лекарственные средства при диабете

Глюкофаг ®, Хумулин Авандиа ®, Хумалог ®, Актос ®, Амарил ®, Глюкованс ®, Глюкофаг XR ®, Глюкотрол XL ®, Прекоза ®/Глюкобай ®.

Регуляторы метаболизма костей

Фозамакс ®, Эвиста ®, Миакальцин ®, Актон ®, Аредиа ®.

Средства для лечения мочевого нарушения

Харнал ®, Проскар ®, Кардура ®, Фломакс ®, Детрол ®.

Гормоны

Премарин ®, Премфаз ® и Премпро ®, Эстрадерм ®, Синтроид ®.

Иммуносупрессивные средства

Неорал /Сандиммун ®, ЦельСепт, Рапамун ®, Такролимус, например Програф ®, Медрол ®.

Лекарственные средства для лечения рассеянного склероза

Авонекс ®, Бетасерон ®/Бетаферон ®, Ребиф ®, Копаксон ®.

Биологические средства

Превнар ®, Энгерикс-В ®, Инфанрикс ®, Гамимун N ®.

Лекарственные средства при половой дисфункции

Виагра ®.

Средства для получения изображений

Иопамирон ®, Омнипак ®, Магневист ®.

Офтальмические лекарственные средства

Ксалатан ®, Трусопт ® и Косопт ®.

Дерматологические лекарственные средства

Аккутан ®/Роаккутан ®, Клеоцин.

Терапевтические средства при нарушении роста

Генотропин ®, Гуматроп ®.

Лекарственные средства при бесплодии

Гонал-F ®, Фоллистим (пурегон ®).

Лекарственные средства при болезни Гоше

Церезим ®.

Лекарственные средства при ожирении

Ксеникал ®.

Лекарственные средства при акромегалии

Сандостатин ®.

Контрацептивы

Депо-Провера ®.

Другие представляющие интерес примеры активных веществ, которые являются слаборастворимыми, слегка растворимыми или не растворимыми в воде, приведены в таблицах ниже:

Таблица 1. Кандидаты плохорастворимых лекарственных средств

Таблица 2. Плохорастворимые лекарственные средства с низкой биодоступностью

Примером малорастворимого препарата, загружаемого в носитель в соответствии с изобретением, является 15%-ный (мас./мас.) раствор Ципразидон свободного основания, растворяемого при 100 °С в растворяющей смеси, включающей примерно равные части растворителя, который является либо 2-пирролидоном, либо 2-метилпирролидоном, и высокоплавкого твердого вещества, которое является либо лецитином, полимером поливинилпирролидона или его производным.

Количество активного вещества, включенного в таблетку, может быть выбрано в соответствии с известными технологиями приготовления лекарственных препаратов. В основном, доза активного вещества, присутствующего в таблетке согласно изобретению, зависит помимо прочего от конкретного лекарственного вещества, возраста и состояния пациента и от излечиваемого заболевания.

В конкретном варианте осуществления изобретения терапевтически, профилактически и/или диагностически активное вещество является твердым при температуре окружающей среды.

Однако это не является абсолютным требованием, и указанное активное вещество может быть также жидким при комнатной температуре. Активное вещество может также присутствовать в форме дисперсии активного вещества в фармацевтически приемлемой жидкой композиции, или активное вещество может присутствовать в форме эмульсии, включая SMEDD (самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства).

Как указано выше, активное вещество может быть диспергировано в фармацевтически приемлемой жидкой композиции. В конкретном варианте осуществления активное вещество является, по меньшей мере, частично растворенным в фармацевтически приемлемой жидкой композиции и/или оно, по меньшей мере, частично присутствует в аморфной форме.

Другие аспекты изобретения

Изобретение относится также к способу получения таблетки, включающему в себя следующие стадии:

i) получение загружаемой таблетки, как определено здесь, необязательно включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ,

ii) загрузка загружаемой таблетки, полученной на стадии i), фармацевтически приемлемой жидкой композицией, как определено в любом из пп.33-59 формулы, необязательно включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ за некоторый период времени, который является достаточным для насыщения загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией.

Загрузку загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией, необязательно включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, обычно осуществляют распылением, или загрузку осуществляют посредством погружения загружаемой таблетки в избыток фармацевтически приемлемой жидкой композиции, необязательно включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.

В указанном выше способе период времени на стадии ii) обычно составляет самое большее приблизительно 60 мин, такой как, например, самое большее 45 мин или самое большее 30 мин для количества загружаемых таблеток, соответствующего 1 кг (а также соответствующие периоды времени для партий, имеющих массу, отличную от 1 кг).

Описание фигур

На фиг. 1 показано растворение таблетки в соответствии с изобретением с и без геллановой камеди, как описано в примере 7.

На фиг. 1В показано растворение матрицы до таблетирования, как описано в примере 7.

На фиг. 2 показаны спрессованные загружаемые таблетки, включающие 99% Neusilin US2 и 1% стеарата магния. Таблетки были изготовлены на ротационной таблетирующей машине Korch PH 100, оборудованной 12-мм штампами; скорость вращения - 39 об./мин; количество таблеток, производимых в минуту - 234; среднее давление прессования - 2,4 кН; средняя твердость таблеток - 91 Н; средний вес таблеток - 172,4 мг; средняя пористость таблеток - 78,5%. Изготовленные таблетки являются однородными и подходят для дальнейшей обработки, такой как загрузка жидкостью.

Изобретение далее поясняется посредством следующих неограничивающих примеров.

МетодикиИспытание на хрупкость

Хрупкость загружаемых спрессованых таблеток может быть проверена в соответствии с Фармакопеей США согласно испытанию таблеток на хрупкость 1216, или в соответствии с Европейской Фармакопеей согласно испытанию 2.9.7 - Хрупкость таблеток без покрытия.

Аппарат, отвечающий указанным описаниям, поставляется такими фирмами-поставщиками лабораторного оборудования, как VanKel Technology Group, 13000 Weston Parkway, Cary, NC 27513, или Erweka Instruments, Inc., 56 Quirk Road, Milford, CT 06460.

Методика испытаний

Для таблеток с массой не более 650 мг возьмите образец целых таблеток, соответствующий 6,5 г. Для таблеток с массой более 650 мг, возьмите 10 целых таблеток. Перед испытанием таблетки должны быть тщательно обеспылены. Точно взвесьте образец таблеток и поместите таблетки в барабан. Вращайте барабан приблизительно 100 раз на скорости 25 об./мин, после чего извлеките таблетки. Удалите следы пыли с таблеток как раньше, а затем точно взвесьте.

Обычно испытание проводится однократно. Если в образце таблеток после испытания в барабане присутствуют явно треснувшие, расколотые или поломанные таблетки, образец не проходит испытание. Если результаты сомнительны или если потеря веса больше, чем заданное значение, испытание должно быть повторено дважды, после чего определяют средние значения трех испытаний.

Максимальное среднее значение потери веса от трех образцов, составляющее не более 1,0%, считают полностью приемлемым для готового лекарственного продукта.

Однако согласно настоящему изобретению для загружаемой спрессованой таблетки может быть приемлемой более высокая потеря веса, такая как 1,5%, такая как 2%, такая как 2,5%, пока емкость загрузки таблетки обеспечивает воспроизводимую загрузку жидкостью.

Примеры

Пример 1. Приготовление загружаемых таблеток и их свойства

Шесть композиций для таблеток приготовили на основе маслоабсорбирующих материалов Aeroperl 300 (диоксид кремния, Degussa), Neusilin US2 (метасиликат магния-алюминия, Fuji Chemical Industry), Avicel (микрокристаллическая целлюлоза, FMC) и Fujicalin SG, (безводный двухосновный фосфат кальция, Fuji Chemical Industry).

Композиция 1.

Neusilin US2 - 99%

Стеарат магния - 1%

Композиция 2.

Avicel PH102 - 99%

Стеарат магния - 1%

Композиция 3.

Aeroperl 300 - 80%

ПЭГ 6000 - 19%

Стеарат магния 1%

Композиция 4.

Aeroperl 300 - 55%

Avicel PH 101 - 44%

Стеарат магния - 1%

Композиция 5.

Avicel PH 102 - 99%

Стеарат магния - 1%

Композиция 6.

Fujicalin - 99%

Стеарат магния - 1%

Стеарат магния смешивали с остальными компонентами в смесителе Turbula в течение 3 мин. Таблетки прессовали на таблетирующей машине Diaf TM20 с одним штампом. Размер таблетки: 9 мм (круглая таблетка в форме сложного конуса).

Таблетки помещали в кукурузное масло на 24 ч. Абсорбция масла завершалась в течение первого часа.

Таблетки композиции 5 загружали Imwitor 308, Sasol (глицерилмонокаприлатом), 10%-ным раствором Симвастатина. Загрузку маслом проводили при температуре выше температуры плавления Imwitor 308 (т.пл. 35 °С), составлявшей 40 °С.

Композиция 1

Таблица 3. Абсорбционная емкость по маслу таблеток, содержащих Neusilin US2 (композиция 1)

Твердость таблеток определяли с помощью анализатора твердости таблеток Schleuninger 8M.

Таблица 4. Твердость таблетки до и после загрузки маслом (композиция 1)

Время дезинтеграции до и после загрузки маслом не превышало 24 ч. Время дезинтеграции уменьшалось менее чем до 15 мин при добавлении Ac-di-sol в концентрации 1% (до загрузки) и до 5 ч после загрузки. Ac-di-sol (натриевая соль кроскармеллозы, ГМС) является супердезинтегрантом, который не влияет на абсорбционную емкость Neusilin по маслу.

Пористость таблеток перед загрузкой вычисляют на основе плотности таблетки ρ _t и "истинной плотности" ρ _s компонентов. Пористость ε таблетки вычисляют согласно уравнению 1.

Уравнение 1

Плотность таблетки основана на отношении между массой и объемом таблетки. "Истинная плотность" компонентов основана на газовой пикнометрической плотности, определенной в гелии с использованием Micromeritics Accupyc 1330.

Максимальная емкость по загрузке кукурузного масла в расчете на массу вычисляют согласно уравнению 2.

емкость по загрузке мас./мас.

Уравнение 2

Плотность кукурузного масла

Таблица 5. Использование емкости по загрузке масла (композиция 1)

Композиция 2.

Таблица 6. Способность к абсорбции масла таблеток с Avicel (композиция 2)

Твердость таблетки определена с помощью анализатора твердости таблеток Schleuninger 8M.

Таблица 7. Твердость таблетки до и после загрузки маслом (композиция 2)

Таблица 8. Использование емкости по загрузке маслом (композиция 2)

Композиция 3.

Таблица 9. Способность к абсорбции масла таблеток с Aeroperl/PEG 6000 (композиция 3)

Твердость таблетки определена анализатором твердости таблетки Schleuninger 8M.

Таблица 10. Твердость таблетки до и после загрузки маслом (композиция 3)

Таблица 11. Использование емкости по загрузке маслом (композиция 3)

Композиция 4.

Таблица 12. Способность к абсорбции масла таблеток с Aeroperl/Avicel (композиция 4)

Таблица 13. Твердость таблетки до и после загрузки маслом (композиция 4)

Таблица 14. Время распада таблетки до и после загрузки маслом (композиция 4)

По сравнению с композицией 3 характеристики таблетирования и твердость таблеток были улучшены в результате добавления Avicel PH101 вместо ПЭГ 6000.

Композиция 5.

Таблица 15. Способность к абсорбции масла таблеток с Avicel, загруженных 10%-ым раствором Симвастатина в Imwitor 308 (композиция 5)

Таблица 16. Твердость таблетки до и после загрузки 10%-ым раствором Симвастатина в Imwitor 308 (композиция 5)

Таблица 17. Время распада таблетки до и после загрузки маслом (композиция 5)

Композиция 6.

Таблица 18. Способность к абсорбции масла таблеток с Fujicalin, загруженных кукурузным маслом(композиция 6)

Таблица 19. Твердость таблетки до и после загрузки кукурузным маслом (композиция 6)

Таблица 20. Время распада таблетки прежде и после загрузки кукурузным маслом (композиция 6)

С целью исследования влияния дезинтегранта и необязательно гидрофильного вещества на абсорбцию масла, также были приготовлены композиции, содержащие супердезинтегрант и, в некоторых случаях содержащие сахароспирт.

Таким образом были приготовлены следующие композиции (мас./мас.%)

Заключение

Пористые таблетки можно применять в качестве носителей для масляных композиций, таких как масла, эмульсии, микроэмульсии и полутвердые композиции, сжиженные при повышенной температуре, включающих лекарственные вещества, например, в жидкой форме, либо растворенные или диспергированные в жидком носителе. Масла можно наносить на таблетки с использованием стандартных способов нанесения покрытий (барабаны, перфорированные емкости или псевдоожиженный слой). Скорость подачи масла нужно регулировать для обеспечения баланса скорости абсорбции масла в ядра таблеток.

Способность к абсорбции масла определяется пористостью ядра таблетки. Масло заполняет поры таблеток почти с достижением насыщения.

Может применяться любое вещество, которое обеспечивает получение таблеток с пористостью в диапазоне 30-90%. В качестве материала для ядра таблеток можно применять материалы, отличные от указанных выше, такие как карбонат кальция, оксид магния, предпочтительно высушенные распылением, с удовлетворительной сыпучестью и высокой удельной площадью поверхности. Время распада таблеток можно регулировать добавлением стандартных дезинтегрантов таблеток, используемых также в композициях таблеток с немедленным высвобождением или матричных таблеток с регулируемым высвобождением.

Примеры пористых таблеток, загруженных активными веществами (APIs)

Пример 2. Описание таблеток с ядром

Neusilin US2 - 93 мг

Стеарат магния - 1 мг

Средняя твердость таблетки - 52 Н

Диаметр таблетки - 8 мм (сложный конус)

Таблетки прессовали на таблетирующей машине Diaf TM20 с одним штампом.

Описание загруженной таблетки (1 мг такролимуса)

Такролимус с концентрацией 0,95% растворяют в полиэтиленгликоле 400 и распыляют на таблетку с ядром из Neusilin US2 при температуре окружающей среды в емкости для нанесения покрытия. Состав загруженной 1 мг таблетки показан в табл. 3 и соответствует массе загруженной таблетки 200 мг и загрузке наполнителя 53 мас./мас.%. Средняя твердость таблетки: 52 Н.

Таблица 21. Состав таблетки с 1 мг такролимуса, загруженной раствором такролимуса в ПЭГ 400

Была также приготовлена подобная композиция, включающая 5 мг геллановой камеди и 2,5 мг ксилита.

Пример 3. Описание таблеток с ядром

Neusilin US2 - 198 мг

Стеарат магния - 2 мг

Средняя твердость таблетки - 42 Н

Диаметр таблетки - 10 мм (сложный конус)

Таблетки прессовали на таблетируюшей машине Diaf TM20 с одним штампом.

Описание загруженной таблетки (20 мг аторвастатина)

Аторвастатин с концентрацией 10% растворяют в расплавленном Imwitor 308 (глицерилмонокаприлат) при 40 °С, после чего раствор распыляют на таблетку с ядром из Neusilin US2, нагретую до 35 °С в емкости для нанесения покрытия. После загрузки загруженные таблетки охлаждают в холодильнике для отверждения наполнителя. Состав таблетки с загрузкой 20 мг показан в табл. 4 и соответствует массе загруженной таблетки 400 мг и загрузке наполнителя 50 мас./мас.%.

Средняя твердость таблетки: 48 Н.

Таблица 22. Состав таблетки с 20 мг аторвастатина, загруженной раствором аторвастатинав глицерилмонокаприлате

Была приготовлена подобная таблетка, дополнительно включающая 5 мг Ac-Di-Sol.

Пример 4. Описание таблеток с ядром

Neusilin US2 - 351 мг

Стеарат магния - 2 мг

Средняя твердость таблетки - 60 Н

Форма таблетки - удлиненная таблетка 9 × 19 мм

Таблетки прессовали на таблетируюшей машине Diaf TM20 с одним штампом.

Описание загруженной таблетки (145 мг фенофибрата)

Фенофибрат с концентрацией 35% растворяют в расплавленной смеси полиэтиленгликоля 6000 и полоксамера 188 (70:30) при температуре 80 °С, после чего раствор распыляют на таблетку с ядром из Neusilin US2, нагретую в емкости для нанесения покрытия до температуры 70 °С. Таблетки после загрузки охлаждают в емкости для нанесения покрытия до температуры ниже температуры плавления (60 °С) ПЭГ и полоксамера.

Состав таблетки, загруженной 145 мг фенофибрата, показан в табл. 5 и соответствует массе загруженной таблетки 767 мг и загрузке наполнителя 54 мас./мас.%. Средняя твердость таблетки: 57 Н.

Таблица 23. Состав таблетки с 145 мг фенофибрата, загруженной раствором фенофибрата в расплавленной смеси ПЭГ 6000 и полоксамера 188 (70:30)

Была приготовлена подобная таблетка, дополнительно включающая 10 мг Kollidon CL и 10 мг ксилита.

Пример 5. Описание таблеток с ядром

Neusilin US2 - 84 мг

Стеарат магния - 1 мг

Средняя твердость таблетки - 42 Н

Диаметр таблетки - 7 мм (сложный конус)

Таблетки прессовали на таблетируюшей машине Diaf TM20 с одним штампом.

Описание загруженной таблетки (10 мг симвастатина)

Симвастатин с концентрацией 10% растворяют в (МСТ) Viscoleo на ядре из Neusilin US2 в сосуде для нанесения покрытия. Состав загруженной 10 мг симвастатина таблетки показан в табл. 6, соответствующей массе загруженной таблетки 185 мг, соответствующей загрузке наполнителя 54 мас./мас.%.

Таблица 24. Состав таблетки с 10 мг симвастатина, загруженной раствором симвастатина в Viscoleo

Пример 6. Загрузка Viscoleo таблеток из Neusilin (глицерид со средней длиной цепи)

Способ таблетирования

Таблетки из Neusilin прессовали на таблетируюшей машине Diaf TM20 с одним штампом.

Свойства таблеток до загрузки

Диаметр таблетки - 9 мм

Форма таблетки - сложный конус

Масса таблетки - 134 мг

Разброс массы таблетки, S _rel - 1,6%

Твердость таблетки -51 Н (определено на анализаторе твердости Schleuninger M8).

Способ загрузки

50 г таблеток загружали viscoleo в лабораторной установке с псевдоожиженным слоем Phast FB 100 с применением для нанесения покрытия модуля с верхним соплом.

Воздушный поток при распылении: 1 м ³ /ч.

Воздушный поток в псевдоожиженом слое: 40 м ³ /ч.

Скорость подачи жидкости: 2,5 г/мин.

Время покрытия до насыщенния таблеток: 30 мин.

Увеличение веса: 67,5 г viscoleo.

Свойства таблеток после загрузки

Вес таблетки: 305 мг (загрузка 56 мас./мас.%)

Твердость таблетки: 51 Н

Разброс массы таблетки, S _rel : 5,1%.

Заключение

В целях загрузки пористых таблеток жидкой композицией за короткое время обработки применяется стандартное оборудование для нанесения покрытия, такое как установка с псевдоожиженным слоем. Таблетки быстро абсорбируют жидкость, нанесенную на поверхность таблетки посредством распыления. Загрузка жидкостью не влияет на твердость таблетки. Вес увеличивается на 1,6-5,2%, что находится в приемлемых пределах, связанных с изменением дозировки при введении активного вещества.

Пример 7. Высвобождение ибупрофена из загруженной таблетки

Таблетка с Neusilin, загруженная ибупрофеном в носителе на основе рапсового масла, сравнивается с подобной таблеткой, включающей также геллановую камедь и ксилит.

Высвобождение испытывали растворением согласно методике 2 в соответствии с Фармакопеей США, в буфере с рН 7,2, после чего количество ибупрофена измеряли с использованием УФ спектрофотометра (с длиной волны поглощения 222 нм)

Таблица 25. Материалы и методы

Таблица 26. Параметры растворения

Оборудование

Методика:

Таблица 27. Состав таблеток без геллановой камеди

Таблица 28. Состав таблеток с геллановой камедью

Гранулы, включающие дезинтегрант

Ксилит и геллановую камедь смешивают с добавлением небольшого количества EtOH, Neusilin US2, после чего смесь смешивают в миксере Turbola в течение 3 мин. Затем к смеси добавляют стеарат магния и смешивают еще ¹ / ₂ мин в миксере Turbola.

Таблетирование:

Оба типа таблеток (с и без дезинтегранта) изготавливали на DIAF весом приблизительно 145 мг и с твердостью приблизительно 50 Н.

Загрузка композиции с ибупрофеном:

Таблица 29. Композиция носителя/API

Ибупрофен смешивают с рапсовым маслом при нагревании приблизительно до 40 °С до образования гомогенной массы/раствора. Таблетки на основе neusilin добавляют к жидкости и выдерживают приблизительно 2 ч до полной загрузки (насыщения) раствором API/носителя. Вес полученной таблетки составил приблизительно 420 мг.

Растворение:

Температура: 37 °С

Скорость вращения: 75 об/мин

Среда: Буфер рН 7,2, 900 мл.

Отбор пробы: каждые ¹ / ₂ ч в течение 5 ч,

Расчет высвобождения

Стандарт ибупрофена приготовили в виде раствора ибупрофена в буфере с рН 7,2, а затем с помощью спектрофотометра измерили поглощение при длине волны 222 нм. При расчете высвобождаемого количества исходили из расчетного содержания ибупрофена, составляющего 54 мг в загруженной таблетке с геллановой камедью и 64 мг в таблетке без геллановой камеди. Исходное количество ибупрофена приняли за 100% чистого API. Кривая растворения демонстрирует, что ибупрофен, препарат с низкой растворимостью, очень медленно высвобождается из загруженной таблетки.

Результаты:

Из профилей высвобождения, описанных на фигуре 1А, очевидно, что высвобождение ибупрофена, малорастворимого лекарственного средства, без сомнения возрастает, когда геллановая камедь и ксилит включены в состав таблеток. Время растворения до 80% высвобождения уменьшается приблизительно с 1400 минут до приблизительно 270 мин, что приблизительно соответствует 80%-ному уменьшению времени растворения.

Таблица 30. Высвобождение, измеренное при растворении

Фиг. 1В показывает различие в высвобождении из матрицы (то есть смеси всех компонентов, содержавшихся в загруженной таблетке) до таблетирования с целью продемонстрировать то, что различие в высвобождении с и без геллановой камеди не связано с каким-либо влиянием способа таблетирования.

Пример 8. Время распада для различных супердезинтегрантов

Объем партии: 100 г

Диаметр штампа: 9 мм

Смешивающее оборудование: Turbula, 3 мин + ¹ / ₂ мин

Твердость: приблизительно 100 Н

К 100 г смеси Emcompress (фосфат дикальция) с 1% стеарата магния добавляли дезинтегрант в количествах, приведенных ниже.

Таблица 31. Время распада таблеток с различными композициями связующего вещества/дезинтегранта

Пример 9. Испытание геллановой камеди в качестве супердезинтегранта

Объем партии: 100 г

Диаметр штампа: 9 мм

Смешивающее оборудование: Turbula, 3 мин + ¹ / ₂ мин

Твердость: приблизительно 100 Н

К 100 г смеси Emcompress (фосфат дикалыдия) с 1% стеарата магния добавляли геллановую камедь в количествах, приведенных ниже.

Таблица 32. Распад таблеток с различными композициями связующего вещества/геллановой камеди

Данный пример демонстрирует, что геллановая камедь обладает неожиданно высокими дезинтегрирующими свойствами, подобными или даже более высокими, чем свойства дезинтегрантов, известных как супердезинтегранты, которые по сравнению с геллановой камедью демонстрировали недостаточно высокие интегрирующие свойства в загружаемых таблетках в соответствии с изобретением.

Пример 10. Оцененное время распада для различных носителей, используемых при загрузке таблетки

Были изготовлены таблетки со следующими компонентами: Neusilin 44,5 мг

Геллановая камедь 2,5 мг

Ксилит 2,5 мг

Стеарат магния 0,5 мг

Таблетки были загружены одним из носителей, указанных в таблице ниже, путем погружения таблеток в каждый носитель до насыщения.

Оцененное время распада основано на визуальном наблюдении растворения таблетки в водопроводной воде при окружающей температуре, то есть таблетки бросают в стакан водопроводной воды, а время, которое требуется для распада таблетки на первичные частицы, обозначается как оцененное время распада. Как видно из таблицы, носители, обладающие высокой растворимостью в воде (Gelucire/ПЭГ 400), демонстрируют более длительное время распада, чем маслообразные вещества. Таким образом, специалист, квалифицированный в данной области техники, может выбрать подходящий носитель в соответствии с определенным желаемым типом распада/высвобождения. Кроме того, распад может быть дополнительно улучшен дезинтегрантами или смесями согласно настоящему изобретению.

Таблица 33. Распад таблеток, загруженных различными носителями

Пример 11. Испытание влияния различного количества дезинтегранта на время распада (согласно Евр. Фарм.)

Таблица 34. Время распада с различными количествами одного и того же дезинтегранта

Как видно из таблицы, количество дезинтегранта может использоваться для регулирования скорости распада.

Пример 12. Испытание загруженных таблеток примера 11

Таблица 35. Распад в случае различных носителей с различным количеством одного и того жедезинтегранта