Изобретение относится к применению гетероциклического соединения общей формулы (I) в получении лекарственного средства для ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека. Изобретение также относится к ингибированию развития болезни Альцгеймера у человека, при необходимости, включающему введение человеку эффективного количества соединения общей формулы (I)

[0001] Применение гетероциклического соединения общей формулы (I)

[0002] Применение по п.1, где указанное гетероциклическое соединение представляет собой одно или несколько гетероциклических соединений, выбранных из группы, состоящей из

[0003] Применение по п.1 или 2, где указанное гетероциклическое соединение представляет собой спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан].

[0004] Применение по пп.1-3, где указанное гетероциклическое соединение вводят перорально.

[0005] Применение гетероциклического соединения общей формулы (I)

[0006] Применение по п.5, где указанное гетероциклическое соединение представляет собой спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан].

[0007] Способ ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека, включающий введение человеку эффективного количества соединения общей формулы (I)

[0008] Способ по п.7, где указанное гетероциклическое соединение представляет собой спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан].

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, к ингибитору развития болезни Альцгеймера, содержащему гетероциклическое соединение, имеющее специфическую структуру.

Уровень техники

Болезнь Альцгеймера представляет собой нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся деменцией, в отношении которого в настоящее время не существует эффективного лечения. Генетические и биологические исследования показали, что к этиологическим факторам болезни Альцгеймера относится продукция и отложение β-амилоида (А β) (например, см., Drug News & Perspectives. Vol. 17, No. 5, June 2004, Trends Neurosci., 20:154-159 (1997) и Science, 297:353-356 (2002)). Следовательно, ингибитор отложения β-амилоида может быть эффективным средством для прекращения развития болезни Альцгеймера.

Ингибиторы γ-секретазы были разработаны для ингибирования продуцирования β-амилоида, но эти соединения могут иметь побочные эффекты из-за своей ингибиторной активности в отношении гена Notch или N-кадгерина (см., например, J. Biol. Chem., 276:45394-45402 (2001)). Куркумин является компонентом Curcuma longa, в большом количестве содержащемся в карри, и обладает противовоспалительной и антиоксидантной активностью, эквивалентной рецептурным нестероидным противовоспалительным препаратам (NSAID). Исследования показали, что куркумин ингибирует патологию, связанную с образованием амилоида. Однако куркумин не ингибирует β-амилоидные отложения в достаточной степени (например, см., Pharmacia, Japanese Pharmacology Association, vol. 38, No. 9, 891-892, 2002). Следовательно, существует потребность в разработке эффективных препаратов, обладающих достаточным эффектом и минимальными побочными реакциями.

В буклете международной публикации WO 01/009131 и в буклете международной публикации WO 02/060907 описаны свойства, улучшающие функцию мозга, содержащие гетероциклические соединения специфической структуры. Гетероциклические соединения описаны в качестве средств, улучшающих функцию мозга, для лечения потери памяти и расстройства запоминания/удерживания информации в памяти при сенильной деменции, болезни Альцгеймера и сопутствующих расстройствах. Однако ингибиторная активность в отношении β-амилоидных отложений и ингибирующая активность в отношении развития болезни Альцгеймера не описаны (например, см. буклет международной публикации № 01/009131 и буклет международной публикации № 2002/060907).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к применению гетероциклического соединения общей формулы (I) в получении лекарственного средства для ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека:

где структурная единица общей формулы

представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (III)

где в общей формуле (I) R ₃ и R ₄ вместе образуют спирокольцо общей формулы (IV)

где структурная единица B представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V)

указанная структурная единица B связана в положении, обозначенном * в общей формуле (V), с образованием спирокольца.

Соединения формулы (I) могут использоваться в качестве средства, замедляющего развитие болезни Альцгеймера.

Изобретение также относится к ингибированию развития болезни Альцгеймера у человека, при необходимости, включающему введение человеку эффективного количества соединения общей формулы (I).

Изобретение также относится к способу ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека, включающему введение человеку эффективного количества соединения общей формулы (I).

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлены фотографии, показывающие действие соединения 1 в отношении ряда β-амилоид-иммунореактивных клеток у мышей, склонных к физиологическому старению (SAMP8).

На фиг. 2 представлено графическое пояснение действия соединения 1 в отношении ряда β-амилоид-иммунореактивных клеток у мыши, склонной к физиологическому старению (SAMP8).

Варианты наилучшего осуществления изобретения

В настоящем документе ниже описаны варианты осуществления настоящего изобретения. Варианты осуществления, описанные ниже, относятся к применению гетероциклического соединения общей формулы (I) в получении лекарственного средства для ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека:

где структурная единица общей формулы (II)

представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (III)

в общей формуле (I) R ₃ и R ₄ вместе образуют спирокольцо общей формулы (IV)

где структурная единица B представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V)

указанная структурная единица B связана в положении, обозначенном * в общей формуле (V), с образованием спирокольца.

Кроме того, изобретение относится к применению гетероциклического соединения общей формулы (I) для ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека и к способу ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека, включающему введение человеку эффективного количества соединения общей формулы (I).

Когда в структуре гетероциклического соединения общей формулы (I) присутствуют асимметрические атомы углерода, то благодаря таким асимметрическим атомам углерода присутствуют его изомеры и их смесь (рацемическая модификация). В таких случаях каждый из них относится к гетероциклическому соединению, используемому в вариантах осуществления, описанных ниже.

Гетероциклическое соединение имеет общую формулу (I). В общей формуле (I) следующие термины имеют следующие значения, определенные конкретно ниже и сопровождаемые примерами.

Гетероциклическое соединение, используемое в практике настоящего изобретения, конкретно не ограничено в рамках вышеописанной конкретной структуры. Например, могут быть использованы следующие соединения:

3,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дипропилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибутилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-диаллилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-диаллил-8-бензилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-ди(2-пропинил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-8-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-8-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-8-этоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

8-аллилокси-3,3-дибензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-8-изопропоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-8-циклопропилметилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-8-циклогептилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-6,8-дихлоримидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-8-хлор-6-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-8-бензилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

8-амино-3,3-дибензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

8-ацетиламино-3,3-дибензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибензил-8-бензиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(3-хлорбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(3-фторбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(4-фторбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(2,4-дихлорбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(4-диметиламинобензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(4-бифенилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(4-цианобензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(4-гидроксибензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(3-фенил-1-пропил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(2,4-дифторбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(4-нитробензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(4-карбоксибензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

8-бензилокси-3,3-бис-(1-фенилэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

8-бензилокси-3,3-бис-(3-метилбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

8-бензилокси-3,3-бис-(4-метилбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3-бензил-3-(4-фторбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3-этил-3-(4-фторбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

8-метил-3,3-бис-(3-пиридилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

8-метил-3,3-бис-(4-пиридилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(2-тиенилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(2-фурилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан],

спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-[2,3]дигидрофенантрен],

спиро[имидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он-5,2'-бензо[f]индан],

спиро[имидазо[1,2-b]тиазол-6(5Н)-он-5,2'-индан],

спиро[2-метилимидазо[1,2-b]тиазол-6(5Н)-он-5,2'-бензо[f]индан],

5,5-бис-(4-фторбензил)имидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-дибензилимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-бис-(4-метилбензил)имидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-бис-(4-цианобензил)имидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-дибензил-2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-бис-(4-фторбензил)-2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-дициклогексил-2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-бис-(4-цианобензил)-2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-ди(2-бутенил)имидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-дибутилимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-дициклогексилимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-бис-(2-тиенилметил)имидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

спиро[2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он-5,2'-бензо[f]индан],

5,5-дибутил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-ди(2-бутенил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-бис-(4-метилбензил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-бис-(2-тиенилметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-бис-(4-фторбензил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

5,5-дибензил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он,

спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-бензо[f]индан],

2-гидрокси-3-(2-нафтилметил)имидазо[1,2-а]пиридин,

3-бензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

спиро[5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-бензо[f]индан],

3,3-дициклогексил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(2-тиенилметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дибутил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

3,3-дипропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он,

спиро[имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он-3,2'-бензо[f]индан],

3,3-ди(2-бутенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(2-тиенилметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(4-фторбензил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,

3,3-дициклогексилимидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(4-цианобензил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,

3,3-бис-(4-метилбензил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он,

4,4-дибензил-1-метил-5-оксо-4,5-дигидроимидазол,

спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(4'-фториндан)],

спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5'-метоксииндан)],

спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5'-иодиндан)],

спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(4'-цианоиндан)],

спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,2'-индан],

спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-((1,2,5-тиадиазо)[4,5-с]индан)],

спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,2'-((1,2,5-тиадиазо)[4,5-с]индан)],

спиро[имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он-3,4'-(1'-циклопентен)],

спиро[имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он-3,2'-индан],

спиро[имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он-3,2'-((1,2,5-тиадиазо)[4,5-с]индан)],

спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5'-трифторметилиндан)],

спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-бензо[е]индан],

спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,1'-(3'-циклопентен)],

спиро[8-бензилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,1'-(3'-циклопентен)],

спиро[7,8,9,10-тетрагидроимидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,1'-циклопентан],

спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,1'-циклопентан] и

спиро[5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан].

Гетероциклическое соединение формулы (I) может находиться в форме гидрата или солей добавления кислот в качестве фармацевтически приемлемой соли. Возможные соли добавления кислот включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, гидробромид, нитрат и фосфатные соли, и соли органических кислот, такие как ацетат, оксалат, пропионат, гликолят, лактат, пируват, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, бензоат, циннамат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и салицилат.

Способ введения, композиция и дозирование гетероциклического соединения для млекопитающих, в частности человека, описаны в документе ниже. Гетероциклическое соединение можно вводить перорально или парентерально. Композиции для перорального введения включают таблетки, покрытые оболочкой таблетки, порошки, гранулы, капсулы, микрокапсулы и сиропы. Композиции для парентерального введения включают растворы для инъекций (включая лиофилизированные и растворенные для применения растворы), адгезивные кожные пластыри и суппозитории.

Эти композиции можно получить, используя фармацевтически приемлемые наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие вещества, суспендирующие вещества, эмульгирующие вещества, антисептические вещества, стабилизаторы и диспергирующие вещества, такие как лактоза, сахароза, крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, каолин, карбонат кальция, тальк, стеарат магния и дистиллированная вода или физиологический раствор. Конкретные фармацевтически приемлемые компоненты включают маннит, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния. Доза изменяется в зависимости от симптомов, возраста и веса тела пациента. Взрослый пациент может принимать от 0,1 до 60 мг в сутки от одной до трех доз.

Авторы обнаружили, что гетероциклическое соединение, имеющее вышеописанную специфическую структуру, обладает ингибиторной активностью в отношении отложений β-амилоида в гиппокампе при проведении иммуногистохимии β-амилоида, как описано в примерах ниже. Скрининг производных соединения на ингибирующую активность в отношении отложений β-амилоида показал, что производные азаиндолизинона, в которых индановое кольцо образует спирокольцо, обладают мощной ингибиторной активностью в отношении отложений β-амилоида. Вышеуказанное соединение демонстрирует ингибирную активность в отношении отложений β-амилоида, основываясь на новом механизме, отличном от антиокислительной активности. Также была показана высокая безопасность соединения в доклиническом исследовании в качестве ингибитора развития болезни Альцгеймера.

Ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий гетероциклическое соединение, имеющее вышеописанную специфическую структуру, эффективен при более низких дозах, благодаря своему механизму действия, который отличен от механизма действия куркумина, компонента Curcuma longa, содержащегося в большом количестве в карри и обладающего антиокислительной активностью. Соответственно, этот ингибитор является новым ингибитором развития болезни Альцгеймера, имеющим отличный от куркумина механизм действия.

Ингибитор развития болезни Альцгеймера в соответствии с этим вариантом осуществления представляет собой предпочтительно спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], так как это соединение демонстрировало превосходную ингибирующую активность в отношении отложений β-амилоида при проведении иммуногистохимии β-амилоида в гиппокампе, которая является типичным исследованием ингибиторной активности в отношении отложений β-амилоида на модели животного, как описано ниже в примерах.

Ингибитор развития болезни Альцгеймера можно вводить любым способом, который обеспечивает уменьшение отложений β-амилоида у млекопитающих. Предпочтительно ингибитор развития болезни Альцгеймера в соответствии с этим вариантом осуществления вводят перорально. В другом варианте осуществления соединение, ингибирующее развитие болезни Альцгеймера, можно вводить в составе адгезивного кожного пластыря. Альтернативно, соединение, ингибирующее развитие болезни Альцгеймера, может входить в состав таблеток, покрытых оболочкой таблеток, порошков, гранул, капсул, микрокапсул и сиропов, так как ингибитор отложения β-амилоида в форме пероральных композиций проще вводить млекопитающим, включая человека.

Ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение в соответствии с этим вариантом осуществления, предпочтительно вводят в виде эффективной пероральной дозы, равной 0,0005 мг/кг массы тела или выше. В одном из вариантов осуществления соединение вводят как часть лекарственной формы для однократного приема, содержащей 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг. Когда ингибитор развития болезни Альцгеймера вводят в эффективной пероральной дозе, равной низшему значению или выше, ингибирующая активность в отношении отложений β-амилоида у млекопитающих, включая человека, улучшается по сравнению с введением более низких доз.

Как описано выше, ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий гетероциклическое соединение, имеющее вышеуказанную специфическую структуру, демонстрирует превосходную ингибирующую активность в отношении отложений β-амилоида. Так как β-амилоид является нейротоксичным и связан с этиологией болезни Альцгеймера, то можно предположить, что введение соединения формулы (I) человеку, при необходимости, будет замедлять или ингибировать развитие болезни Альцгеймера. У такого пациента может быть как очень ранняя, так и поздняя стадии болезни Альцгеймера. Например, у пациента может наблюдаться очень мягкая форма упадка умственных способностей (стадия 2), мягкая форма упадка умственных способностей (ранняя болезнь Альцгеймера, стадия 3), умеренная форма упадка умственных способностей (мягкая или ранняя стадия болезни Альцгеймера, стадия 4), умеренно тяжелая форма упадка умственных способностей (умеренная или средняя стадия болезни Альцгеймера, стадия 5), тяжелая форма упадка умственных способностей (умеренно тяжелая или средняя стадия болезни Альцгеймера, стадия 6) или очень тяжелая форма упадка умственных способностей (тяжелая или последняя стадия болезнь Альцгеймера, стадия 7).

Ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение, можно вводить любым способом, который обеспечивает замедление или ингибирование развития болезни Альцгеймера. Предпочтительно ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение в соответствии с этим вариантом осуществления, вводят перорально. В другом варианте осуществления ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение, можно вводить как часть адгезивного кожного пластыря. Альтернативно, ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение, может входить в состав таблеток, покрытых оболочкой таблеток, порошков, гранул, капсул, микрокапсул и сиропов, так как ингибитор отложений β-амилоида в форме пероральной композиции проще вводить млекопитающим, включая человека.

Ингибитор развития болезни Альцгеймера, содержащий соединение в соответствии с этим вариантом осуществления, предпочтительно вводят в виде эффективной пероральной дозы, составляющей 0,0005 мг/кг массы тела или выше. В одном из вариантов осуществления соединение вводят как часть лекарственной формы для однократного приема, содержащей 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг.

Варианты осуществления по настоящему изобретению описаны выше. Эти варианты осуществления даны с помощью примеров. Настоящее изобретение может быть осуществлено различными способами, и они не являются ограничивающими изобретение.

Например, некоторые предпочтительные пределы эффективных доз для перорального введения определены в вышеуказанных вариантах осуществления. Тем не менее, для других форм введения могут быть определены другие пределы эффективных доз. Например, предпочтительный предел эффективных доз для введения путем инъекции может быть определен в зависимости от ситуации. Более того, кроме эффективных доз, для конкретных форм введения могут быть определены предпочтительные пределы интервалов введения путем проведения обычных исследований.

Примеры

Настоящее изобретение дополнительно описано с помощью примеров. Однако настоящее изобретение ими не ограничивается.

Пример 1. Ингибиторная активность в отношении отложений β-амилоида.

Для того чтобы продемонстрировать, что соединения, имеющие формулу (I), обладают ингибирующей активностью в отношении отложений β-амилоида, исследовали активность соединения 1 в отношении отложений β-амилоида.

В эксперименте использовали мышь, склонную к физиологическому старению (SAMP8) (самец в возрасте 8 месяцев на начало проведения исследования). Приблизительно 0,1 мг/кг/день соединения 1 вводили путем добавления в питьевую воду. Через восемь недель после введения дозы извлекали головной мозг мыши, фиксировали в метакарне (метанол:хлороформ:уксусная кислота = 6:3:1) и заливали парафином. Затем делали срезы толщиной 8 мкм, используя микротом.

Срезы иммунохимически окрашивали комплексом стрептавидин-биотин, используя набор VECTASTATIN ABC. Через 1 ч инкубации в 10% нормальной козьей сыворотке антиамилоидные β (А β) антитела разбавляли десятикратно PBS и инкубировали при 4 °C в течение ночи. На следующий день промывали PBS, в течение 1,5 ч инкубировали с вторичными биотинилированными антикроличьими антителами, промывали PBS и инкубировали в течение 1,5 ч со стрептавидином, меченным пероксидазой. Иммунную реакцию визуализировали с помощью системы DAB и готовили образцы.

Иммунореактивные А β-подобные гранулы в гиппокампе подсчитывали под микроскопом. А β-подобные иммунореактивные гранулы наблюдали в виде скоплений коричневого цвета в гиппокампе. Количество определяли для каждого среза отдельно.

На фиг. 1 представлены снимки, демонстрирующие влияние соединения 1 на амилоидные β-иммунореактивные клетки мыши, склонной к физиологическому старению (SAMP8). На снимках вверху показаны изображения с окрашенными амилоидными β-подобными гранулами в гиппокампе мыши, склонной к физиологическому старению (SAMP8), получавшей водопроводную воду в качестве питьевой воды в течение 2 месяцев, начиная с возраста 8 месяцев. На снимках внизу представлены изображения с окрашенными участками амилоидной β-подобной иммунореактивности в гиппокампе мыши, склонной к физиологическому старению (SAMP8), получавшей соединение 1 вместе с питьевой водой в эффективной пероральной дозе, равной 0,1 мг/кг массы тела, в течение 2 месяцев.

На фиг. 2 графически показано влияние соединения 1 на амилоидные β-иммунореактивные клетки мышей, склонной к физиологическому старению (SAMP8). Эффективная пероральная доза соединения 1 отложена по оси абсцисс, а количество амилоидных β-иммунореактивных гранул отложено по оси ординат. Мышь под номером девять, склонная к физиологическому старению (SAMP8), не получала соединение 1. Пятая, восьмая и седьмая мыши, склонные к физиологическому старению (SAMP8), получали соединение 1 в пероральной дозе, составляющей 0,002, 0,01 и 0,1 мг/кг массы тела соответственно.

Как показано на фиг. 1 и 2, амилоидную β-подобную иммунореактивность в гиппокампе наблюдали у мыши, склонной к физиологическому старению (SAMP8), получавшей водопроводную воду в качестве питьевой воды в течение 2 месяцев, начиная с возраста 8 месяцев. В то же время амилоидная β-подобная иммунореактивность снижалась у мыши, склонной к физиологическому старению (SAMP8), получавшей с питьевой водой соединение 1 в пероральной дозе, равной 0,002, 0,01 и 0,1 мг/кг/день, в течение 2 месяцев. Количество амилоидных β-иммунореактивных гранул значительно (*) уменьшилось в результате введения соединения 1.

Как описано выше, соединение 1 ингибирует отложение β-амилоида. Патологии, связанные с отложениями амилоида, для лечения которых может использоваться соединение 1 в способе ингибирования развития болезни Альцгеймера, при которой β-амилоид, как полагают, является этиологическим фактором.

Как было показано выше, соединение с формулой (I) обладает ингибирующей активностью в отношении отложений β-амилоида при проведении иммуногистохимии β-амилоида.

Получение соединений вариантов осуществления

Некоторые гетероциклические соединения общей формулы (I), полученные способом, описанным в примерах буклета международной публикации № 01/09131, описаны далее в качестве примера. Более конкретно, соединения синтезировали согласно описанию буклета международной публикации № 01/09131 и брошюры буклета международной публикации 2002/060907.

Пример получения 1.

Далее рассмотрен пример получения спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 1) общей формулы, представленной ниже

Метоксид натрия в количестве 56,1 г (1,04 моль) растворяли в 15 л метанола и последовательно добавляли при комнатной температуре 2-амино-1-(этоксикарбонилметил)пиридиний бромид в количестве 90,0 г (0,0345 моль) и α, α'-дихлор-о-ксилен в количестве 60,0 г (0,0342 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол = 15:1) с получением сырого продукта. Сырой продукт промывали этилацетатом и затем перекристаллизовывали из метанола с получением 36 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества белого цвета.

Результаты анализа полученного соединения представлены ниже. Результаты показали, что полученное соединение представляло собой искомое соединение.

Точка плавления: 206 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,16 (2Н, д, J=16 Гц), 3,89 (2Н, д, J=16 Гц), 6,49 (1Н, т, J=7 Гц), 7,1-7,2 (2Н, м), 7,2-7,3 (4Н, м), 7,61 (1Н, т, J=7 Гц);

MS m/z: 236 (M ⁺ ).

Пример получения 2.

Каждое из соединений 2-40 формулы (I) получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным приведенному в примере получения 1. Результаты анализа соединений приведены для каждого соединения. Результаты показали, что полученные соединения представляли собой искомые соединения 2-40.

3,3-Дибензил-8-изопропоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 2)

Точка плавления: 247-248 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,03 (6Н, д, J=6 Гц), 3,15 (2Н, д, J=14 Гц), 3,56 (2Н, д, J=14 Гц), 4,60 (1Н, септ., J=6 Гц), 6,48 (1Н, т, J=7 Гц), 6,79 (1Н, д, J=8 Гц), 6,9-7,2 (11Н, м);

MS m/z: 372 (М ⁺ )

3,3-Дибензил-8-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 3)

Точка плавления: 274-275 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,17 (2Н, д, J=14 Гц), 3,56 (2Н, д, J=14 Гц), 3,69 (3Н, с), 6,49 (1Н, т, J=7 Гц), 6,67 (1Н, д, J=8 Гц), 6,9-7,2 (11Н, м);

MS m/z: 344 (М ⁺ ).

3,3-Дибензил-8-циклопропилметилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 4)

Точка плавления: 236-237 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,12 (2Н, кв., J=5 Гц), 0,45 (2Н, кв., J=6 Гц), 0,99 (1Н, м), 3,16 (2Н, д, J=14 Гц), 3,55 (2Н, д, J=14 Гц), 3,73 (2Н, д, J=7 Гц), 6,47 (1Н, т, J=7 Гц), 6,76 (1Н, д, J=8 Гц), 7,0-7,2 (11Н, м);

MS m/z: 384 (М ⁺ ).

3,3-Дибензил-6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 5)

Точка плавления: 246-248 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,16 (2Н, д, J=14 Гц), 3,55 (2Н, д, J=14 Гц), 6,70 (1Н, д, J=10 Гц), 7,0-7,2 (12Н, м);

MS m/z: 348 (М ⁺ ).

8-Аллилокси-3,3-дибензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 6)

Точка плавления: 214-215 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,16 (2Н, д, J=14 Гц), 3,56 (2Н, д, J=14 Гц), 4,4-4,5 (2Н, м), 5,0-5,2 (2Н, м), 5,7-5,9 (1Н, м), 6,47 (1Н, т, J=7 Гц), 6,74 (1Н, д, J=8 Гц), 6,9-7,2 (11Н, м);

MS m/z: 370 (М ⁺ ).

3,3-Дибензил-8-бензилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 7)

Точка плавления: 240-241 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,17 (2Н, д, J=14 Гц), 3,57 (2Н, д, J=14 Гц), 5,03 (2Н, с), 6,39 (1Н, т, J=8 Гц), 6,65 (1Н, д, J=8 Гц), 7,0-7,2 (16Н, м);

MS m/z: 420 (М ⁺ ).

8-Бензилокси-3,3-бис-(1-фенилэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 8)

Точка плавления: 234-235 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,52 (6Н, д, J=7 Гц), 3,51 (2Н, кв., J=7 Гц), 5,11 (2Н, с), 6,14 (1Н, т, J=7 Гц), 6,41 (1Н, д, J=7 Гц), 6,63 (1Н, д, J=8 Гц), 7,0-7,2 (15Н, м);

MS m/z: 448 (М ⁺ ).

3,3-Дибензил-8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 9)

Точка плавления: 262-263 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,05 (3Н, с), 3,31 (2Н, д, J=14 Гц), 3,56 (2Н, д, J=14 Гц), 6,60 (1Н, т, J=7 Гц), 6,9-7,2 (12Н, м);

MS m/z: 328 (М ⁺ ).

3,3-Дибензил-5,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 10)

Точка плавления: 237-238 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,07 (3Н, с), 2,80 (3Н, с), 3,40 (2Н, д, J=15 Гц), 3,71 (2Н, д, J=15 Гц), 6,11 (1Н, с), 6,34 (1Н, с), 7,0-7,2 (10Н, м);

MS m/z: 342 (М ⁺ ).

3,3-Дибензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 11)

Точка плавления: > 300 °C;

¹ H-ЯМР (ДМСО-d ₆ ) δ: 3,39 (4Н, с), 6,60 (1Н, д, J=9 Гц), 6,8-7,2 (11Н, м), 7,56 (1Н, т, J=7 Гц), 8,75 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 314 (М ⁺ ).

3,3-Дибензил-8-циклопентилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 12)

Точка плавления: 268-269 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,4-1,7 (8Н, м), 3,15 (2Н, д, J=14 Гц), 3,55 (1Н, д, J=14 Гц), 4,7-4,9 (1Н, м), 6,47 (1Н, т, J=7 Гц), 6,72 (1Н, д, J=8 Гц), 6,9-7,2 (11Н, м);

MS m/z: 398 (М ⁺ ).

3,3-Дибензил-6,8-дихлоримидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 13)

Точка плавления: 260-261 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,17 (2Н, д, J=14 Гц), 3,55 (2Н, д, J=14 Гц), 6,9-7,3 (11Н, м), 7,41 (1Н, д, J=2 Гц);

MS m/z: 382 (М ⁺ ).

3,3-Дибензил-8-хлор-6-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 14)

Точка плавления: 234-236 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,22 (2Н, д, J=14 Гц), 3,55 (2Н, д, J=14 Гц), 6,9-7,0 (4Н, м), 7,1-7,4 (7Н, м), 7,51 (1Н, д, J=2 Гц);

MS m/z: 416 (М ⁺ ).

8-Бензилокси-3,3-бис-(3-метилбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 15)

Точка плавления: 233-235 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,20 (6Н, с), 3,14 (2Н, д, J=14 Гц), 3,48 (2Н, д, J=14 Гц), 5,05 (2Н, с), 6,38 (1Н, т, J=7 Гц), 6,68 (1Н, д, J=8 Гц), 6,7-7,3 (14Н, м);

MS m/z: 448 (М ⁺ ).

8-Метил-3,3-бис-(4-пиридилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 16)

Точка плавления: 228-230 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,01 (3Н, с), 3,13 (2Н, д, J=14 Гц), 3,60 (2Н, д, J=14 Гц), 6,60 (1Н, т, J=7 Гц), 6,95 (4Н, д, J=6 Гц), 7,22 (1Н, д, J=7 Гц), 7,46 (1Н, д, J=7 Гц), 8,40 (4Н, д, J=6 Гц);

MS m/z: 330 (М ⁺ ).

3,3-бис-(4-Фторбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 17)

Точка плавления: 290-292 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,13 (2Н, д, J=14 Гц), 3,56 (2Н, д, J=14 Гц), 6,62 (1Н, т, J=7 Гц), 6,7-6,9 (5Н, м), 6,9-7,1 (4Н, м), 7,39 (1Н, т, J=7 Гц), 7,52 (1Н, ушир.д, J=7 Гц);

MS m/z: 350 (М ⁺ ).

3,3-бис-(4-Диметиламинобензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 18)

Точка плавления: > 300 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,86 (12Н, с), 3,09 (2Н, д, J=14 Гц), 3,37 (2Н, д, J=14 Гц), 6,4-6,6 (5Н, м), 6,7-6,9 (5Н, м), 7,2-7,3 (1Н, м), 7,37 (1Н, т, J=7 Гц);

MS m/z: 400 (М ⁺ ).

3,3-бис-(3-Хлорбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 19)

Точка плавления: 271-272 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,14 (2Н, д, J=14 Гц), 3,53 (2Н, д, J=14 Гц), 6,66 (1Н, т, J=7 Гц), 6,80 (1Н, д, J=7 Гц), 6,9-7,2 (8Н, м), 7,43 (1Н, т, J=7 Гц), 7,51 (1Н, ушир.д, J=7 Гц);

MS m/z: 382 (M ⁺ ).

3,3-бис-(4-Метоксибензил)имидазо[1,2-a]пиридин-2(3Н)-он (соединение 20)

Точка плавления: 248-251 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,66 (6Н, с), 3,67 (2Н, д, J=15 Гц), 4,00 (2Н, д, J=15 Гц), 6,59 (4Н, д, J=9 Гц), 6,93 (4Н, д, J=9 Гц), 7,50 (1Н, т, J=7 Гц), 6,71 (1Н, д, J=7 Гц), 7,91 (1Н, т, J=7 Гц), 9,78 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 374 (М ⁺ ).

3,3-бис-(4-Бифенилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 21)

Точка плавления: > 300 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,25 (2Н, д, J=14 Гц), 3,62 (2Н, д, J=14 Гц), 6,58 (1Н, т, J=7 Гц), 6,77 (1Н, д, J=7 Гц), 7,11 (4Н, д, J=7 Гц), 7,3-7,6 (16Н, м);

MS m/z: 466 (М ⁺ ).

3,3-бис-(4-Цианобензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 22)

Точка плавления: 294 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,19 (2Н, д, J=14 Гц), 3,70 (2Н, д, J=14 Гц), 6,6-6,8 (2Н, м), 7,13 (4Н, д, J=7 Гц), 7,43 (1Н, т, J=7 Гц), 7,45 (4Н, д, J=7 Гц), 7,62 (1Н, ушир.д, J=7 Гц);

MS m/z: 364 (M ⁺ ).

3,3-бис-(4-Гидроксибензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 23)

Точка плавления: 276,5-277,5 °C;

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD-CDCl ₃ (1:1)) δ: 3,62 (2Н, д, J=14 Гц), 3,66 (2Н, д, J=14 Гц), 6,58 (4Н, д, J=9 Гц), 6,78 (4Н, д, J=9 Гц), 7,17 (1Н, д, J=7 Гц), 7,63 (1Н, т, J=7 Гц), 8,12 (1Н, т, J=7 Гц), 9,25 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 346 (М ⁺ ).

3,3-Диаллилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 24)

Точка плавления: 64-66 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,56 (2Н, дд, J=9 Гц, J=14 Гц), 2,86 (2Н, дд, J=6 Гц, J=14 Гц), 4,99 (2Н, дд, J=1 Гц, J=7 Гц), 5,04 (2Н, д, J=1 Гц), 5,4-5,6 (2Н, м), 6,67 (1Н, т, J=7 Гц), 7,17 (1Н, д, J=7 Гц), 7,52 (1Н, д, J=7 Гц), 7,59 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 214 (М ⁺ ).

3,3-Диаллил-8-бензилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 25)

Точка плавления: 160-162 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,54 (2Н, дд, J=8 Гц, J=14 Гц), 2,86 (2Н, дд, J=6 Гц, J=14 Гц), 4,96 (2Н, дд, J=1 Гц, J=5 Гц), 5,01 (2Н, д, J=1 Гц), 5,29 (2Н, с), 5,4-5,6 (2Н, м), 6,53 (1Н, дд, J=7 Гц, J=8 Гц), 6,94 (1Н, д, J=7 Гц), 7,16 (1Н, д, J=8 Гц), 7,3-7,5 (5Н, м);

MS m/z: 320 (M ⁺ ).

3,3-бис-(3-Фенил-1-пропил)имидазо[1,2-a]пиридин-2(3Н)-он (соединение 26)

Точка плавления: 227-228 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,9-1,1 (2Н, м), 1,4-1,6 (2Н, м), 1,6-1,8 (2Н, м), 2,0-2,2 (2Н, м), 2,3-2,5 (2Н, м), 2,5-2,7 (2Н, м), 6,61 (1Н, т, J=7 Гц), 7,0-7,1 (4Н, м), 7,1-7,3 (8Н, м), 7,58 (1Н, т, J=7 Гц);

MS m/z: 370 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-[2,3]дигидрофенантрен] (соединение 27)

Точка плавления: 262 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ): 3,12 (2Н, д, J=17 Гц), 3,98 (2Н, д, J=17 Гц), 6,18 (1Н, т, J=7 Гц), 6,48 (1Н, д, J=7 Гц), 7,24 (1Н, д, J=7 Гц), 7,34 (2Н, д, J=7 Гц), 7,4-7,6 (3Н, м), 7,86 (2Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 286 (М ⁺ ).

3,3-бис-(2,4-Дифторбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 28)

Точка плавления: 269-271 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,38 (2Н, д, J=14 Гц), 3,47 (2Н, д, J=14 Гц), 6,5-6,7 (3Н, м), 6,7-6,8 (3Н, м), 7,2-7,5 (3Н, м), 7,6-7,7 (1Н, м);

MS m/z: 368 (M ⁺ ).

3,3-Дипропилимидазо[1,2-a]пиридин-2(3Н)-он (соединение 29)

Точка плавления: 73-75 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,7-0,9 (8Н, м), 1,1-1,3 (2Н, м), 1,6-1,8 (2Н, м), 2,0-2,2 (2Н, м), 6,73 (1Н, т, J=7 Гц), 7,19 (1Н, д, J=7 Гц), 7,50 (1Н, д, J=7 Гц), 7,63 (1Н, т, J=7 Гц);

MS m/z: 218 (М ⁺ ).

3,3-бис-(2-Тиенилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 30)

Точка плавления: 289,5 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,41 (2Н, д, J=15 Гц), 3,70 (2Н, д, J=15 Гц), 6,64 (1Н, т, J=7 Гц), 6,7-7,0 (5Н, м), 7,07 (2Н, дд, J=1 Гц, J=5 Гц), 7,38 (1Н, д, J=7 Гц), 7,48 (1Н, т, J=7 Гц);

MS m/z: 326 (М ⁺ ).

8-Ацетиламино-3,3-дибензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 31)

Точка плавления: 235-237 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,05 (3Н, с), 3,20 (2Н, д, J=14 Гц), 3,55 (2Н, д, J=14 Гц), 6,61 (1Н, т, J=7 Гц), 6,9-7,1 (4Н, м), 7,1-7,2 (7Н, м), 7,78 (1Н, ушир.с), 8,39 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 371 (М ⁺ ).

3,3-бис-(2-Фурилметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 32)

Точка плавления: 205 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,37 (4Н, с), 6,11 (2Н, д, J=3 Гц), 6,23 (2Н, дд, J=2 Гц, J=3 Гц), 6,56 (1Н, т, J=7 Гц), 6,97 (1Н, д, J=7 Гц), 7,20 (2Н, д, J=2 Гц), 7,22 (1Н, д, J=7 Гц), 7,51 (1Н, т, J=7 Гц);

MS m/z: 294 (М ⁺ ).

3,3-Диметилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 33)

Точка плавления: 200-202 °C;

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD-CDCl ₃ (1:1)) δ: 1,93 (6Н, с), 7,72 (1Н, т, J=7 Гц), 7,78 (1Н, д, J=7 Гц), 8,50 (1Н, т, J=7 Гц), 9,01 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 162 (М ⁺ ).

3,3-Дибутилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 34)

Точка плавления: 100,5-102 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,6-0,9 (8Н, м), 1,0-1,3 (6Н, м), 1,6-1,8 (2Н, м), 2,0-2,2 (2Н, м), 6,71 (1Н, т, J=7 Гц), 7,19 (1Н, д, J=7 Гц), 7,50 (1Н, д, J=7 Гц), 7,62 (1Н, т, J=7 Гц);

MS m/z: 246 (М ⁺ ).

3,3-Ди(2-пропинил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 35)

Точка плавления: 172-175 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,07 (2Н, т, J=3 Гц), 2,80 (2Н, дд, J=3 Гц, J=17 Гц), 3,08 (2Н, дд, J=2,6 Гц, J=17 Гц), 6,75 (1Н, т, J=7 Гц), 7,24 (1Н, д, J=7 Гц), 7,69 (1Н, т, J=7 Гц), 8,02 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 210 (M ⁺ ).

3,3-Дибензил-8-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 36)

Точка плавления: 283-285 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,20 (2Н, д, J=14 Гц), 3,55 (2Н, д, J=14 Гц), 6,58 (1Н, т, J=7 Гц), 6,87 (1Н, д, J=7 Гц), 6,9-7,0 (4Н, м), 7,07 (1Н, д, J=7 Гц), 7,1-7,2 (6Н, м);

MS m/z: 330 (М ⁺ ).

3,3-Дибензил-8-бензиламиноимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 37)

Точка плавления: 250 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,42 (2Н, д, J=14 Гц), 3,70 (2Н, д, J=14 Гц), 4,35 (2Н, д, J=6 Гц), 6,93 (1Н, д, J=7 Гц), 7,0-7,3 (16Н, м), 7,48 (1Н, д, J=7 Гц), 8,66 (1Н, ушир.с);

MS m/z: 419 (М ⁺ ).

3,3-бис-(4-Нитробензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 38)

Точка плавления: > 300 °C;

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD-CDCl ₃ (1:1)) δ: 3,21 (2Н, д, J=14 Гц), 3,67 (2Н, д, J=14 Гц), 6,66 (1Н, т, J=7 Гц), 6,75 (1Н, д, J=7 Гц), 7,15 (4Н, д, J=9 Гц), 7,39 (1Н, т, J=7 Гц), 7,42 (4Н, д, J=9 Гц), 7,56 (1Н, д,J=7 Гц);

MS m/z: 404 (М ⁺ ).

8-Амино-3,3-дибензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 39)

Точка плавления: 283-285 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,17 (2Н, д, J=14 Гц), 3,53 (2Н, д, J=14 Гц), 4,06 (2Н, ушир.с), 6,4-6,5 (2Н, м), 6,94 (1Н, т, J=7 Гц), 7,0-7,1 (4Н, м), 7,1-7,2 (6Н, м);

MS m/z: 330 (М ⁺ ).

3,3-бис-(4-Метоксикарбонилбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 40)

Точка плавления: 289-290 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,22 (2Н, д, J=14 Гц), 3,66 (2Н, д, J=14 Гц), 3,86 (6Н, с), 6,60 (1Н, т, J=7 Гц), 6,70 (1Н, д, J=7 Гц), 7,0-7,1 (4Н, м), 7,35 (1Н, т, J=7 Гц), 7,50 (1Н, д, J=7 Гц), 7,8-7,9 (4Н, м);

MS m/z: 430 (М ⁺ ).

Пример получения 3.

Далее описан пример получения 5,5-бис-(4-фторбензил)имидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-она (соединение 43) общей формулы, представленной ниже

Сначала к этанольному раствору этоксида натрия, полученного из 210 мг (9,0 ммоль) металлического натрия, добавляли 300 мг (1,4 ммоль) 2-амино-3-этоксикарбонилметилтиазолий бромида, а затем 1,15 мл (9,0 ммоль) п-фторбензилбромида (10 мл) при охлаждении на льду и перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали несколько раз, используя этилацетат, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол = 10:1). Указанное в заголовке соединение в количестве 852 мг (80,0%) получали в виде кристаллического вещества. Перекристаллизация из этанола давала кристаллическое вещество белого цвета с точкой плавления выше 300 °C.

Результаты анализа полученного соединения приведены ниже. Результаты показали, что полученное соединение представляло собой искомое соединение.

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD-CDCl ₃ (1:1)) δ: 3,23 (2Н, д, J=14 Гц), 3,43 (2Н, д, J=14 Гц), 6,66 (1Н, д, J=4 Гц), 6,8-6,9 (4Н, м), 6,9-7,1 (4Н, м), 7,28 (1Н, д, J=4 Гц);

MS m/z: 356 (М ⁺ ).

Пример получения 4.

Каждое соединение 44-68 общей формулы, соответствующей исходным веществам, получали способом, аналогичным описанному в примере получения 3. Результаты анализа полученных соединений представлены ниже. Результаты показали, что полученные соединения представляли собой целевые соединения.

5,5-Дибензилимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он (соединение 44)

Точка плавления: > 300 °C;

¹ H-ЯМР (ДМСО-d ₆ ) δ: 3,69 (2Н, д, J=15 Гц), 3,74 (2Н, д, J=15 Гц), 7,27 (1Н, д, J=4 Гц), 7,3-7,4 (4Н, м), 7,5-7,6 (6Н, м), 8,44 (1Н, д, J=4 Гц);

MS m/z: 320 (M ⁺ ).

3,3-Дибензилимидазо[1,2-a]пиримидин-2(3Н)-он (соединение 45)

Точка плавления: > 300 °C;

¹ H-ЯМР (ДМСО-d ₆ ) δ: 3,42 (4Н, дд, J=14 Гц, J=16 Гц), 6,9-7,0 (5Н, м), 7,1-7,2 (6Н, м), 8,46 (1Н, дд, J=3 Гц, J=5 Гц), 9,07 (1Н, дд, J=2 Гц, J=6 Гц);

MS m/z: 315 (М ⁺ ).

5,5-бис-(4-Метилбензил)имидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он (соединение 46)

Точка плавления: > 300 °C;

¹ H-ЯМР (ДМСО-d ₆ ) δ: 2,20 (6Н, с), 3,24 (2Н, д, J=14 Гц), 3,36 (2Н, д, J=14 Гц), 6,84 (4Н, д, J=8 Гц), 6,89 (1Н, д, J=4 Гц), 6,97 (4Н, д, J=8 Гц), 8,03 (4Н, д, J=4 Гц);

MS m/z: 348 (М ⁺ ).

5,5-бис-(4-Цианобензил)имидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он (соединение 47)

Точка плавления: 264-267 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,23 (2Н, д, J=14 Гц), 3,56 (2Н, д, J=14 Гц), 6,54 (1Н, д, J=6 Гц), 7,02 (1Н, д, J=6 Гц), 7,15 (4Н, д, J=9 Гц), 7,51 (4Н, д, J=9 Гц);

MS m/z: 370 (М ⁺ ).

5,5-Дибензил-2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он (соединение 48)

Точка плавления: > 300 °C;

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD-CDCl ₃ (1:1)) δ: 2,34 (3Н, д, J=1 Гц), 3,28 (2Н, д, J=13 Гц), 3,43 (2Н, д, J=13 Гц), 7,0-7,1 (4Н, м), 7,1-7,3 (7Н, м);

MS m/z: 334 (М ⁺ ).

5,5-бис-(2-Тиенилметил)имидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он (соединение 49)

Точка плавления: 286 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,43 (2Н, д, J=15 Гц), 3,60 (2Н, д, J=15 Гц), 6,49 (1Н, д, J=5 Гц), 6,7-7,0 (5Н, м), 7,12 (2Н, дд, J=1 Гц, J=6 Гц);

MS m/z: 332 (М ⁺ ).

3,3-бис-(2-Тиенилметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он (соединение 50)

Точка плавления: 192 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD-CDCl ₃ (1:1)) δ: 3,54 (2Н, д, J=15 Гц), 3,76 (2Н, д, J=15 Гц), 6,7-6,9 (5Н, м), 7,11 (2Н, дд, J=1 Гц, J=5 Гц), 8,23 (1Н, дд, J=2 Гц, J=6 Гц), 8,62 (1Н, дд, J=2 Гц, J=4 Гц);

MS m/z: 327 (М ⁺ ).

5,5-Дибензил-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6(5Н)-он (соединение 51)

Точка плавления: 233-236 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,03 (2Н, д, J=14 Гц), 3,23 (2Н, т, J=7 Гц), 3,41 (2Н, д, J=14 Гц), 3,63 (2Н, т, J=7 Гц), 7,1-7,2 (4Н, м), 7,2-7,3 (6Н, м);

MS m/z: 322 (М ⁺ ).

2-Гидрокси-3-(2-нафтилметил)имидазо[1,2-а]пиридин (соединение 52)

Точка плавления: 205 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD-CDCl ₃ (1:1)) δ: 3,41 (1Н, д, J=15 Гц), 3,76 (1Н, д, J=15 Гц), 6,72 (1Н, т, J=7 Гц), 7,02 (1Н, д, J=9 Гц), 7,29 (1Н, д, J=9 Гц), 7,4-7,5 (2Н, м), 7,58 (2Н, ушир.с), 7,6-7,9 (4Н, м);

MS m/z: 274 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3H)-он-3,2'-бензо[f]индан] (соединение 53)

Точка плавления: 214 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD-CDCl ₃ (1:1)) δ: 3,33 (2Н, д, J=16 Гц), 4,02 (2Н, д, J=16 Гц), 6,58 (1Н, т, J=7 Гц), 7,16 (1Н, д, J=7 Гц), 7,24 (1Н, д, J=9 Гц), 7,5-7,6 (2Н, м), 7,74 (1Н, т, J=8 Гц), 7,8-7,9 (4Н, м);

MS m/z: 286 (М ⁺ ).

3-Бензилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 54)

Точка плавления: 182 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,09 (1Н, дд, J=8 Гц, J=15 Гц), 3,64 (1Н, дд, J=4 Гц, J=15 Гц), 4,58 (1Н, дд, J=4 Гц, J=8 Гц), 6,47 (1Н, т, J=7 Гц), 7,0-7,1 (2Н, м), 7,1-7,2 (2Н, м), 7,3-7,4 (3Н, м), 7,54 (1Н, т, J=7 Гц);

MS m/z: 224 (М ⁺ ).

3,3-Ди(2-бутенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он (соединение 55)

Точка плавления: 149,5 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,55 (6Н, д, J=6 Гц), 2,51 (2Н, дд, J=8 Гц, J=15 Гц), 2,76 (2Н, дд, J=8 Гц, J=15 Гц), 5,1-5,3 (2Н, м), 5,4-5,7 (2Н, м), 6,69 (1Н, дд, J=5 Гц, J=6 Гц), 7,75 (1Н, дд, J=2 Гц, J=6 Гц), 8,7 (1Н, дд, J=2 Гц, J=5 Гц);

MS m/z: 243 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(4'-фториндан)] (соединение 56)

Точка плавления: 148,0 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,24 (2Н, дд, J=18 Гц, J=22 Гц), 3,88 (2Н, т, J=18 Гц), 6,55 (1Н, т, J=7 Гц), 7,01 (1Н, т, J=9 Гц), 7,10 (1Н, д, J=7 Гц), 7,2-7,3 (3Н, м), 7,63 (1Н, т, J=8 Гц);

MS m/z: 254 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5'-метоксииндан)] (соединение 57)

Точка плавления: 150,0-152,0 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,08 (2Н, дд, J=6 Гц, J=17 Гц), 3,8-4,0 (5Н, м), 6,49 (1Н, т, J=7 Гц), 6,8-6,9 (2Н, м), 7,1-7,3 (3Н, м), 7, 60 (1Н, т, J=7 Гц);

MS m/z: 266 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5'-йодиндан)] (соединение 58)

Точка плавления: 167-171 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,14 (2Н, дд, J=6 Гц, J=17 Гц), 3,82 (2Н, дд, J=17 Гц, J=18 Гц), 6,57 (1Н, т, J=7 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8 Гц), 7,1-7,3 (2Н, м), 7,6-7,7 (3Н, м);

MS m/z: 362 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(4'-цианоиндан)] (соединение 59)

Точка плавления: 247,7 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,26 (2Н, дд, J=3 Гц, J=18 Гц), 3,93 (2Н, дд, J=6 Гц, J=18 Гц), 6,56 (1Н, т, J=7 Гц), 7,15 (1Н, д, J=7 Гц), 7,23 (1Н, д, J=9 Гц), 7,44 (1Н, д, J=8 Гц), 7,6-7,7 (3Н, м);

MS m/z: 261 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 60)

Точка плавления: 201-203 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,22 (2Н, д, J=17 Гц), 3,91 (2Н, д, J=17 Гц), 6,74 (1Н, д, J=7 Гц), 6,89 (1Н, д, J=7 Гц), 7,32 (4Н, с), 7,6-7,7 (2Н, м), 7,79 (1Н, т, J=7 Гц), 8,63 (1Н, д, J=8 Гц);

MS m/z: 286 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-((1,2,5-тиадиазо)[4,5-с]индан)] (соединение 61)

Точка плавления: 86-88 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ -CD ₃ OD (1:1)) δ: 3,44 (2Н, д, J=18 Гц), 4,00 (2Н, д, J=18 Гц), 6,71 (1Н, т, J=7 Гц), 7,2-7,4 (2Н, м), 7,81 (1Н, т, J=7 Гц), 7,97 (2Н, с);

MS m/z: 294 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,2'-((1,2,5-тиадиазо)[4,5-с]индан)] (соединение 62)

Точка плавления: 271,5 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,39 (2Н, д, J=16 Гц), 4,04 (2Н, ушир.д, J=16 Гц), 6,77 (1Н, д, J=7 Гц), 6,81 (1Н, д, J=7 Гц), 7,6-7,8 (2Н, м), 7,82 (1Н, ушир.с, J=8 Гц), 7,95 (2Н, ушир.с), 8,65 (1Н, д, J=8 Гц);

MS m/z: 344 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[1,2-а]пиримидин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 63)

Точка плавления: 195,5 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,17 (2Н, д, J=17 Гц), 3,92 (2Н, д, J=17 Гц), 6,53 (1Н, дд, J=5 Гц, J=6 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=2 Гц, J=6 Гц), 7,32 (4Н, с), 8,72 (1Н, дд, J=2 Гц, J=5 Гц);

MS m/z: 237 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(5'-трифторметилиндан)] (соединение 64)

Точка плавления: 176,5-179,5 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,25 (2Н, д, J=17 Гц), 3,92 (2Н, д, J=17 Гц), 6,57 (1Н, т, J=7 Гц), 7,1-7,2 (2Н, м), 7,44 (1Н, д, J=8 Гц), 8,5-8,7 (3Н, м);

MS m/z: 304 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-бензо[е]индан] (соединение 65)

Точка плавления: 256,0 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,33 (1Н, д, J=17 Гц), 3,56 (1Н, д, J=17 Гц), 4,09 (2Н, т, J=17 Гц), 6,50 (1Н, т, J=7 Гц), 7,22 (1Н, д, J=9 Гц), 7,29 (1Н, д, J=7 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8 Гц), 7,5-7,7 (4Н, м), 7,83 (1Н, д, J=8 Гц), 7,92 (1Н, д, J=6 Гц);

MS m/z: 286 (М ⁺ ).

3,3-Диаллилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 66)

Точка плавления: 64-66 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,56 (2Н, дд, J=9 Гц, J=14 Гц), 2,86 (2Н, дд, J=6 Гц, J=14 Гц), 4,99 (2Н, дд, J=1 Гц, J=7 Гц), 5,40 (2Н, д, J=1 Гц), 5,4-5,6 (2Н, м), 6,67 (1Н, т, J=7 Гц), 7,17 (1Н, д, J=7 Гц), 7,52 (1Н, д, J=7 Гц), 7,59 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 214 (М ⁺ ).

3,3-бис-(2-Циклогексенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 67)

Точка плавления: 245-247 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,4-2,0 (12Н, м), 2,9-3,1 (2Н, м), 5,29 (1Н, ушир.д, J=10 Гц), 5,8-6,0 (3Н, м), 6,62 (1Н, т, J=7 Гц), 7,17 (1Н, д, J=9 Гц), 7,5-7,7 (2Н, м);

MS m/z: 294 (М ⁺ ).

3,3-Диаллилимидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он (соединение 68)

Точка плавления: 108-110 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,62 (2Н, дд, J=8 Гц, J=14 Гц), 2,89 (2Н, дд, J=6 Гц, J=14 Гц), 4,9-5,1 (4Н, м), 5,4-5,6 (2Н, м), 6,91 (1Н, д, J=7 Гц), 7,25 (1Н, д, J=7 Гц), 7,6-7,7 (2Н, м), 7,80 (1Н, т, J=8 Гц), 8,57 (1Н, д, J=8 Гц);

MS m/z: 264 (М ⁺ ).

Пример получения 5.

Далее описан пример получения спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,4'-(1'-циклопентен)] (соединение 69) общей формулы

К раствору 1,0 г (3,8 ммоль) 3,3-диаллилимидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-она в хлороформе (80 мл), полученного способом, аналогичным описанному в примере получения 1, добавляли реагент Граббса в количестве 80 мг (0,24 ммоль) в атмосфере аргона и нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь оставляли отстаиваться для охлаждения и растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Экстрагированные слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол = 10:1) с получением 748 мг (83,5 %) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-коричневого цвета.

Результаты анализа полученного соединения представлены ниже. Результаты показали, что полученное соединение представляло собой искомое соединение.

Точка плавления: 173,5 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,70 (2Н, д, J=17 Гц), 3,30 (2Н, д, J=17 Гц), 5,92 (2Н, с), 6,89 (1Н, д, J=7 Гц), 7,33 (1Н, д, J=7 Гц), 7,6-7,8 (2Н, м), 7,79 (1Н, т, J=7 Гц), 8,60 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 236 (М ⁺ ).

Пример получения 6.

Соединение 70 общей формулы, представленной ниже и соответствующей исходным веществам, получали способом, аналогичным описанному в примере получения 5. Результаты исследования полученного соединения представлены ниже для каждого соединения. Результаты показали, что полученное соединение представляло собой искомое соединение 70.

Спиро[8-бензилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,4'-(1'-циклопентен)] (соединение 70)

Точка плавления: 178,5-180,5 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,64 (2Н, д, J=16 Гц), 3,29 (2Н, д, J=16 Гц), 5,30 (2Н, с), 5,88 (2Н, с), 6,49 (1Н, дд, J=6 Гц, J=8 Гц), 6,94 (1Н, дд, J=6 Гц, J=8 Гц), 6,94 (1Н, д, J=8 Гц), 7,2-7,5 (5Н, м);

MS m/z: 292 (М ⁺ ).

Пример получения 7.

Далее описан пример получения 3,3-дипропил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-она (соединение 71) общей формулы

К раствору 300 мг (1,4 ммоль) 3,3-диаллилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-она в этаноле (30 мл), полученного способом, аналогичным описанному в примере получения 5, добавляли 10%-ный палладий на угле в количестве 100 мг и смесь каталитически восстанавливали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Нерастворимые вещества отфильтровывали и растворитель удаляли из фильтрата отгонкой при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1) с получением 281 мг (90,3%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества. Перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат (10:1) давала кристаллическое вещество белого цвета с точкой плавления 98,5-101 °C.

Результаты анализа полученного соединения представлены ниже. Результаты показали, что полученное соединение представляло собой искомое соединение.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,86 (6Н, т, J=7 Гц), 0,9-1,1 (2Н, м), 1,1-1,2 (2Н, м), 1,4-1,6 (2Н, м), 1,7-2,0 (6Н, м), 2,79 (2Н, т, J=6 Гц), 3,19 (2Н, т, J=6 Гц);

MS m/z: 222 (М ⁺ ).

Пример получения 8.

Соединения 72-77 общей формулы, соответствующей исходным веществам, получали способом, аналогичным описанному в примере получения 7.

Результаты анализа полученных соединений представлены ниже для каждого соединения. Результаты показали, что полученные соединения представляли собой искомые соединения 72-77.

3,3-Дициклогексил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 72)

Точка плавления: 218-220 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,9-1,4 (8Н, м), 1,5-2,0 (18Н, м), 2,79 (2Н, т, J=6 Гц), 3,30 (2Н, т, J=6 Гц);

MS m/z: 302 (М ⁺ ).

3,3-Дибутил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 73)

Точка плавления: 35-40 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (6Н, т, J=7 Гц), 0,9-1,4 (8Н, м), 1,6-2,2 (8Н, м), 3,2-3,4 (4Н, м);

MS m/z: 250 (М ⁺ ).

Спиро[7,8,9,10-тетрагидроимидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,1'-циклопентан] (соединение 74)

Точка плавления: 270,5 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,8-2,2 (10Н, м), 2,3-2,5 (2Н, м), 2,6-2,8 (4Н, м), 6,44 (1Н, д, J=7 Гц), 7,35 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 242 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[2,1-а]изохинолин-2(3Н)-он-3,1'-циклопентан] (соединение 75)

Точка плавления: 164,5-167,5 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,8-2,3 (6Н, м), 2,4-2,6 (2Н, м), 6,94 (1Н, д, J=7 Гц), 7,33 (1Н, д, J=7 Гц), 7,6-7,7 (2Н, м), 7,79 (1Н, т, J=6 Гц), 8,60 (1Н, д, J=8 Гц);

MS m/z: 238 (М ⁺ ).

Спиро[5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-бензо[f]индан] (соединение 76)

Точка плавления: 252,5 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ -CD ₃ OD (1:1)) δ: 1,9-2,1 (4Н, м), 3,0-3,2 (4Н, м), 3,50 (2Н, д, J=18 Гц), 3,79 (2Н, д, J=18 Гц), 7,4-7,5 (2Н, м), 7,75 (2Н, с), 7,8-7,9 (2Н, м);

MS m/z: 290 (М ⁺ ).

Спиро[5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 77)

Точка плавления: 276,5 °C (разложение);

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ -CD ₃ OD (1:1)) δ: 1,9-2,1 (4Н, м), 3,0-3,3 (4Н, м), 3,45 (2Н, д, J=17 Гц), 3,66 (2Н, д, J=17 Гц), 7,30 (4Н, с);

MS m/z: 240 (М ⁺ ).

Пример получения 9.

Каждое соединение 78-81 общей формулы, соответствующей исходным веществам, получали способом, аналогичным рассмотренному в примере получения 1. Результаты анализа полученных соединений представлены ниже для каждого соединения. Результаты показали, что полученные соединения представляли собой искомые соединения 78-81.

3,3-бис-(4-Хлорбензил)имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 78)

Точка плавления: 293,0-296,0 °C.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,11 (2Н, д, J=14 Гц), 3,55 (2Н, д, J=14 Гц), 6,62 (1Н, т, J=7 Гц), 6,78 (1Н, д, J=8 Гц), 6,94 (4Н, д, J=8 Гц), 7,12 (4Н, д, J=8 Гц), 7,40 (1Н, т, J=7 Гц), 7,47 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 382 (М ⁺ )

8-Циклопропилметилокси-3,3-диаллилимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он (соединение 79)

Точка плавления: 139,0-142,0 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,35-0,40 (2Н, м), 0,60-0,65 (2Н, м), 1,30-1,40 (1Н, м), 2,50-2,60 (2Н, м), 2,80-2,90 (2Н, м), 3,94 (2Н, д, J=7 Гц), 4,96 (2Н, ушир.с), 5,02 (2Н, ушир.с), 5,40-5,65 (2Н, м), 6,57 (1Н, т, J=7 Гц, J=8 Гц), 6,91 (1Н, д, J=8 Гц), 7,16 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 284 (М ⁺ ).

Спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-(4'-гидроксииндан)] (соединение 80)

Точка плавления: 240,0 °C (дец.);

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 3,17 (1Н, д, J=17 Гц), 3,19 (1Н, д, J=17 Гц), 3,50 (1Н, д, J=17 Гц), 3,61 (1Н, д, J=17 Гц), 6,63 (1Н, д, J=8 Гц), 6,70-6,80 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, J=8 Гц), 7,12 (1Н, д, J=9 Гц), 7,51 (1Н, д, J=7 Гц), 7,81 (1Н, д, J=8 Гц);

MS m/z: 352 (М ⁺ ).

Спиро[8-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 81)

Точка плавления: 285,0-290,0 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,22 (2Н, д, J=17 Гц), 3,91 (2Н, д, J=17 Гц), 6,57 (1Н, дд, J=6 Гц, J=7 Гц), 6,82 (1Н, д, J=6 Гц), 7,27 (1Н, д, J=7 Гц), 7,31 (4Н, с);

MS m/z: 352 (М ⁺ ).

Пример получения 10.

Каждое соединение 82-83 общей формулы, соответствующей исходным веществам, получали способом, аналогичным описанному в примере получения 5. Результаты анализа полученных соединений представлены ниже для каждого соединения. Результаты показали, что полученные соединения представляли собой искомые соединения 82-83.

Спиро[8-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,4'-(1'-циклопентен)] (соединение 82)

Точка плавления: 200,0-202,0 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ): 2,64 (2Н, д, J=17 Гц), 3,29 (2Н, д, J=17 Гц), 3,96 (3Н, с), 5,88 (2Н, с), 6,57 (1Н, дд, J=7 Гц, J=8 Гц), 6,91 (1Н, д, J=8 Гц), 7,29 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 216 (М ⁺ ).

Спиро[8-циклопропилметилоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,4'-(1'-циклопентен)] (соединение 83)

Точка плавления: 134,0-137,0 °C;

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,35-0,40 (2Н, м), 0,60-0,70 (2Н, м), 1,30-1,40 (1Н, м), 2,64 (2Н, д, J=16 Гц), 3,28 (2Н, д, J=16 Гц), 3,98 (2Н, д, J=7 Гц), 5,88 (2Н, с), 6,54 (1Н, дд, J=7 Гц, J=8 Гц), 6,92 (1Н, д, J=8 Гц), 7,28 (1Н, д, J=7 Гц);

MS m/z: 256 (М ⁺ ).

Пример фармацевтической композиции.

В приведенной таблице представлена характерная фармацевтическая композиция, которая может быть введена в соответствии с изобретением.

Настоящее изобретение описано выше с помощью примеров. Иллюстрации приведены в качестве примеров. Для специалиста в данной области очевидно, что могут иметь место различные варианты, и эти варианты также входят в объем настоящего изобретения.

Например, в вышеуказанных примерах в качестве млекопитающего используют мышь. Однако могут быть использованы другие млекопитающие, в том числе человек. Даже в этих случаях вышеуказанные соединения 1-83 демонстрируют активность антидепрессанта, нейропротектора, ингибитора отложения β-амилоида или средства замедляющего старение у других млекопитающих, в том числе у человека.