Соединения формулы (1), где R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с), R10 обозначает C ₁ -С ₃ алкил, a R11 обозначает C ₁ -С ₃ алкил или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь, А обозначает С(О) или S(O) ₂ , и R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16, пиридинил, замещенный R17 и R18, нафталенил, замещенный R19 и R20, хинолинил, замещенный R21, или индолил, замещенный R22, являются новыми эффективными ингибиторами фосфодиэстеразы типа 4.

[0001] Соединение формулы 1

[0002] Соединение формулы 1 по п.1, где R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

[0003] Соединение формулы 1 по п.1, где R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

[0004] Соединение формулы 1 по п.1, где R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

[0005] Соединение формулы 1 по п.1, где R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

[0006] Соединение формулы 1 по п.1, где R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

[0007] Соединение формулы 1 по п.1, где R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

[0008] Соединение формулы 1 по п.1, где R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

[0009] Соединение формулы 1 по п.1, где R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

[0010] Соединение формулы 1 по п.1, где R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

[0011] Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

[0012] Соединение формулы 1 по п.1, которое представляет собой 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он или его соль.

[0013] Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединений формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера по любому из пп.1-12, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически пригодным вспомогательным соединением.

[0014] Фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор, включающие по меньшей мере одно соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера по любому из пп.1-12 в смеси по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства, агонисты β2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты рецептора лейкотриена, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы-5, иммунодепрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные поверхностно-активные вещества и антибиотики, и по меньшей мере одно фармацевтически пригодное вспомогательное соединение.

[0015] Применение соединения формулы 1 или его соли, стереоизомера или соли стереоизомера по любому из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу-4.

[0016] Применение соединения формулы 1 или его соли, стереоизомера или соли стереоизомера по любому из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей.

[0017] Применение по п.16, где острое или хроническое заболевание дыхательных путей выбрано из группы, включающей бронхит, аллергический бронхит, бронхиальную астму, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), легочную гипертензию и фиброз легких.

[0018] Применение соединения формулы 1 или его соли, стереоизомера или соли стереоизомера по любому из пп.1-12 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики аллергического ринита.

[0019] Способ лечения или профилактики заболевания, интенсивность симптомов которого снижается при ингибировании фосфодиэстеразы-4, причем включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения, его фармацевтически пригодной соли, стереоизомера или его фармацевтически пригодной соли по любому из пп.1-12 в терапевтически эффективном количестве.

Область настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям пиразолона, которые можно использовать в фармацевтической промышленности для получения фармацевтических композиций.

Предпосылки создания настоящего изобретения

В международной патентной заявке WO 98/31674 описаны соединения фталазинона в качестве ингибиторов PDE4. В международных патентных заявках WO 02/064584, WO 02/085906, WO 2004/017974, WO 2004/018449, WO 2004/018451, WO 2004/018457, WO 2005/075456 и W O2005/075457 описаны соединения фталазинона или пиридазинона в качестве ингибиторов PDE4, содержащие в качестве заместителя пиперидинил. В европейской патентной заявке ЕР 0126651 описаны 2,4-дигидро-5-[(замещенный)фенил]-4,4-дизамещенный-3Н-пиразол-3-оны и 2,4-дигидро-5-[(замещенный)фенил]-4,4-дизамещенный-3Н-пиразол-3-тионы, которые можно использовать в качестве кардиотонических и гипотензивных агентов. В USP2903460 описаны соединения пиразолона, содержащие в качестве заместителя пиперидинил, в качестве анальгетических и жаропонижающих соединений. В международной патентной заявке WO 2008138939 описаны соединения пиразолона, содержащие в качестве заместителя пиперидинил, в качестве ингибиторов PDE4. В международной патентной заявке WO 2008156102 описаны соединения, содержащие ядро пиразолона, присоединенного к конденсированной гетероциклической системе, в качестве ингибиторов ФДЭ3/4.

Описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Неожиданно было установлено, что соединения пиразолона, подробно описанные ниже, обладают удивительными свойствами и значительными преимуществами.

В настоящем изобретении предлагается соединение формулы 1

где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R3 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкилметоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R4 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R5 обозначает C ₁ -С ₂ алкил и

R6 обозначает водород или C ₁ -С ₂ алкил,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает C ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R8 обозначает C ₁ -С ₂ алкил и

R9 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R8 и R9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает С ₁ -С ₃ алкил и

R11 обозначает С ₁ -С ₃ алкил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает С(О) или S(O) ₂ ,

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16, пиридинил, замещенный R17 и R18, нафталенил, замещенный R19 и R20, хинолинил замещенный R21, или индолил замещенный R22,

где R13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₃ -С ₇ циклоалкилоксигруппу, С ₃ -С ₇ циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбониламиногруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбонилоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу,

R14 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу,

R15 обозначает водород, галоген или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R17 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

R19 обозначает галоген, гидроксигруппу, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, аминогруппу или моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу,

R20 обозначает водород, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

R21 обозначает С ₁ -С ₄ алкил,

R22 обозначает С ₁ -С ₄ алкил,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

Термин С ₁ -С ₄ алкил обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами указанных групп являются бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

Термин С ₁ -С ₃ алкил обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Примерами указанных групп являются пропил, изопропил, этил и метил.

Термин С ₁ -С ₂ алкил обозначает алкильную группу с прямой цепью, содержащую от 1 до 2 атомов углерода. Примерами указанных групп являются этил и метил.

Термин С ₁ -С ₄ алкоксигруппа обозначает группу, которая кроме атома кислорода содержит алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами указанных групп являются бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, этоксигруппа и метоксигруппа.

Термин C ₁ -С ₂ алкоксигруппа обозначает группу, которая кроме атома кислорода содержит алкильную группу с прямой цепью, содержащую от 1 до 2 атомов углерода. Примерами указанных групп являются этоксигруппа и метоксигруппа.

Термин С ₁ -С ₄ алкоксигруппа, полностью или частично замещенная фтором, обозначает, например, 2,2,3,3,3-пентафторпропоксигруппу, перфторэтоксигруппу, 1,2,2-трифторэтоксигруппу и прежде всего 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу, причем предпочтительной является дифторметоксигруппа. Термин "частично" в данном контексте обозначает, что более половины атомов водорода в С ₁ -С ₄ алкоксигруппе заменены на атомы фтора.

Термин C ₁ -С ₂ алкоксигруппа, полностью или частично замещенная фтором, обозначает, например, перфторэтоксигруппу, 1,2,2-трифторэтоксигруппу, 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу, причем предпочтительной является дифторметоксигруппа. Термин "частично" в данном контексте обозначает, что более половины атомов водорода в С ₁ -С ₂ алкоксигруппе заменены на атомы фтора.

Термин С ₁ -С ₄ алкилкарбониламиногруппа обозначает, например, пропиониламиногруппу [С ₃ Н ₇ С(О)NH-] и ацетиламиногруппу [СН ₃ С(О)NH-].

Термин С ₁ -С ₄ алкилкарбонил обозначает карбонильную группу, к которой присоединена одна из вышеуказанных С ₁ -С ₄ алкильных групп. Примером является ацетильная группа [СН ₃ С(О)-].

Термин С ₁ -С ₄ алкилкарбонилоксигруппа содержит кроме атома кислорода одну из вышеуказанных С ₁ -С ₄ алкилкарбонильных групп. Примером является ацетоксигруппа [СН ₃ С(О)-О-].

Термин С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил обозначает карбонильную группу, к которой присоединена одна из вышеуказанных С ₁ -С ₄ алкильных групп. Примерами являются метоксикарбонил [СН ₃ О-С(О)-] и этоксикарбонил [СН ₃ СН ₂ О-С(О)-].

Термин С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппа обозначает С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, к которой присоединена одна из вышеуказанных С ₁ -С ₄ алкоксикарбонильных групп. Примерами являются этоксикарбонилметоксигруппа [СН ₃ -СН ₂ -О-С(О)-СН ₂ -О-] и метоксикарбонилметоксигруппа [СН ₃ О-С(О)-СН ₂ -О-].

Термин моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппа содержит кроме атома азота одну или две из вышеуказанных С ₁ -С ₄ алкильных групп. Предпочтительной является ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппа, прежде всего диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа и диизопропиламиногруппа.

Термин моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламинокарбонил обозначает карбонильную группу, к которой присоединена одна из вышеуказанных моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногрупп. Примерами являются метил-аминокарбонил и диметиламинокарбонил.

Термин С ₃ -С ₇ циклоалкоксигруппа обозначает циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу или циклогептилоксигруппу.

Термин С ₃ -С ₅ циклоалкоксигруппа обозначает циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу или циклопентилоксигруппу.

Термин С ₃ -С ₇ циклоалкилметоксигруппа обозначает циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу или циклогептилметоксигруппу.

Термин С ₃ -С ₅ циклоалкилметоксигруппа обозначает циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу или циклопентилметоксигруппу.

Термин галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно фтор, хлор и бром.

Термин 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь, обозначает циклопентан и циклогексан.

Термин 3-, 4-, 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь, обозначает циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклогексан.

Примерами фенильных радикалов, замещенных R13, R14, R15 и R16, являются 2-цианофенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 4-изопропилфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 2-метил-4-фторфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-изопропоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 4-(дифторметокси)фенил, 2-метокси-5-хлорфенил, 5-изопропокси-2-метилфенил, 2-циклопентилоксифенил, 5-трет-бутокси-2-метилфенил, 5-дифторметокси-2-метилфенил, 5-трифторметокси-2-метилфенил, 5-циклопропилметокси-2-метилфенил, 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил, 2-фтор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-гидроксифенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 5-бензилокси-2-хлорфенил, 2-хлор-5-этоксифенил, 2-хлор-5-изопропоксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 2-хлор-5-(этоксикарбонилметокси)фенил, 2-метил-5-(этоксикарбонилметокси)фенил, 4-гидрокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 3-аминофенил, 3-диметиламинофенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 5-амино-2-хлорфенил, 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5[(2,6-дихлорбензил)окси]-2-метилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил, 4-(метилкарбонилокси)фенил, 3-метилкарбониламинофенил, 2-(гидроксикарбонил)фенил, 3-(гидроксикарбонил)фенил, 2-(метоксикарбонил)фенил, 3-(метоксикарбонил)фенил и 3,5-бис-(метоксикарбонил)фенил.

Примерами пиридинильных радикалов, замещенных R17 и R18, являются 3-метилпиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил и 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил.

Примерами нафталенильных радикалов, замещенных R19 и R20, являются 1-бромнафталин-2-ил, 8-бромнафталин-1-ил, 1-метоксинафталин-2-ил, 2-метоксинафталин-1-ил, 2-метилнафталин-1-ил, 3-метоксинафталин-2-ил, 6-гидроксинафталин-1-ил, 4-диметиламинонафталин-1-ил и 4,7-диметоксинафталин-2-ил.

Примером хинолинила, замещенного R21, является 4-метилхинолин-2-ил.

Примерами индолила, замещенного R22, являются 1-метил-1H-индол-4-ил и 1-метил-1H-индол-5-ил.

Следует понимать, что пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил или индолил связаны с карбонильной или сульфонильной группой через атом углерода в цикле. Термин пиридинил обозначает, если не указано иное, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил. Термин хинолинил обозначает, если не указано иное, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил или хинолин-8-ил. Термин изохинолинил обозначает, если не указано иное, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил или изохинолин-8-ил. Термин хиноксанил обозначает, если не указано иное, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-5-ил или хиноксалин-6-ил. Термин 1,6-нафтиридинил обозначает, если не указано иное, 1,6-нафтиридин-2-ил, 1,6-нафтиридин-3-ил, 1,6-нафтиридин-4-ил, 1,6-нафтиридин-5-ил, 1,6-нафтиридин-7-ил или 1,6-нафтиридин-8-ил. Термин 1,8-нафтиридинил обозначает, если не указано иное, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,8-нафтиридин-3-ил, 1,8-нафтиридин-4-ил. Термин индолил обозначает, если не указано иное, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил или индол-7-ил.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает C ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R3 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкилметоксигруппу или C ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R4 обозначает C ₁ -С ₂ алкоксигруппу или C ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R5 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R6 обозначает водород или C ₁ -С ₂ алкил,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает C ₁ -С ₂ алкоксигруппу или C ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R8 обозначает C ₁ -С ₂ алкил и

R9 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R8 и R9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает C ₁ -С ₃ алкил и

R11 обозначает С ₁ -С ₃ алкил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает С(О) или S(O) ₂ ,

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16, или пиридинил замещенный R17 и R18,

где R13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, C ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₃ -С ₇ циклоалкилоксигруппу, С ₃ -С ₇ циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди-С ₁ -С ₄ алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбониламиногруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбонилоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу,

R14 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, C ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу,

R15 обозначает водород, галоген или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R17 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, аминогруппу или моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R3 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкилметоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R4 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R5 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R6 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R8 обозначает C ₁ -С ₂ алкил и

R9 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R8 и R9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает C ₁ -С ₃ алкил и

R11 обозначает C ₁ -С ₃ алкил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиро-связь,

А обозначает С(О),

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил замещенный R13, R14, R15 и R16, пиридинил замещенный R17 и R18, нафталенил замещенный R19 и R20, хинолинил замещенный R21, или индолил замещенный R22,

где R13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₃ -С ₇ циклоалкилоксигруппу, С ₃ -С ₇ циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбониламиногруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбонилоксигруппу, C ₁ -С ₄ алкоксикарбонил или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу,

R14 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, C ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу,

R15 обозначает водород, галоген или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R17 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

R19 обозначает галоген, гидроксигруппу, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, аминогруппу или моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу,

R20 обозначает водород, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

R21 обозначает С ₁ -С ₄ алкил,

R22 обозначает С ₁ -С ₄ алкил,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R3 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкилметоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R4 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R5 обозначает C ₁ -С ₂ алкил и

R6 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R8 обозначает C ₁ -С ₂ алкил и

R9 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R8 и R9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает C ₁ -С ₃ алкил и

R11 обозначает C ₁ -С ₃ алкил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает С(О),

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16, или пиридинил, замещенный R17 и R18,

где R13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₃ -С ₇ циклоалкилоксигруппу, С ₃ -С ₇ циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбониламиногруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбонилоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу,

R14 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу,

R15 обозначает водород, галоген или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R17 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает C ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R3 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкилметоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R4 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R5 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R6 обозначает водород или C ₁ -С ₂ алкил,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R8 обозначает C ₁ -С ₂ алкил и

R9 об означает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R8 и R9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает С ₁ -С ₃ алкил и

R11 обозначает С ₁ -С ₃ алкил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает S(O) ₂ ,

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16, или пиридинил, замещенный R17 и R18, нафталенил, замещенный R19 и R20, хинолинил, замещенный R21 или индолил замещенный R22,

где R13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₃ -С ₇ циклоалкилоксигруппу, С ₃ -С ₇ циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбониламиногруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбонилоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу,

R14 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу,

R15 обозначает водород, галоген или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R17 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

R19 обозначает галоген, гидроксигруппу, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, аминогруппу или моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу,

R20 обозначает водород, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

R21 обозначает С ₁ -С ₄ алкил,

R22 обозначает С ₁ -С ₄ алкил,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R3 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкоксигруппу, С ₃ -С ₅ циклоалкилметоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R4 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R5 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R6 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R8 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R9 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R8 и R9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает С ₁ -С ₃ алкил и

R11 обозначает C ₁ -С ₃ алкил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает S(O) ₂ ,

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил замещенный R13, R14, R15 и R16, или пиридинил, замещенный R17 и R18,

где R13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₃ -С ₇ циклоалкилоксигруппу, С ₃ -С ₇ циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбониламиногруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбонилоксигруппу, C ₁ -С ₄ алкоксикарбонил или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу,

R14 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил, аминогруппу или моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу,

R15 обозначает водород, галоген или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R17 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R3 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₃ -С ₅ циклоалкилметоксигруппу,

R4 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу

R5 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R6 обозначает водород или C ₁ -С ₂ алкил,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу,

R8 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R9 обозначает водород или C ₁ -С ₂ алкил,

или R8 и R9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает C ₁ -С ₂ алкил и

R11 обозначает С ₁ -С ₃ алкил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает С(О),

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил замещенный R13, R14, R15 и R16, или пиридинил, замещенный R17 и R18, нафталенил, замещенный R19 и R20, хинолинил, замещенный R21, или индолил, замещенный R22,

где R13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₃ -С ₇ циклоалкилоксигруппу, С ₃ -С ₇ циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, аминокарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу, C ₁ -С ₄ алкилкарбониламиногруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбонилоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу,

R14 обозначает водород, галоген, аминогруппу, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил,

R15 обозначает водород, галоген или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R17 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

R19 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу или ди(С ₁ -С ₂ )алкиламиногруппу,

R20 обозначает водород, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

R21 обозначает С ₁ -С ₄ алкил,

R22 обозначает С ₁ -С ₄ алкил,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу,

R3 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₃ -С ₅ циклоалкилметоксигруппу,

R4 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу,

R5 обозначает C ₁ -С ₂ алкил и

R6 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу,

R8 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R9 обозначает водород или C ₁ -С ₂ алкил,

или R8 и R9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает C ₁ -С ₂ алкил и

R11 обозначает C ₁ -С ₂ алкил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает С(О),

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16, или пиридинил, замещенный R17 и R18,

где R13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₃ -С ₇ циклоалкилоксигруппу, С ₃ -С ₇ циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, аминокарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбониламиногруппу, C ₁ -С ₄ алкилкарбонилоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу,

R14 обозначает водород, галоген, аминогруппу, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил,

R15 обозначает водород, галоген или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R17 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, ди(С ₁ -С ₂ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R3 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₃ -С ₅ циклоалкилметоксигруппу,

R4 обозначает C ₁ -С ₂ алкоксигруппу

R5 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R6 обозначает водород или C ₁ -С ₂ алкил,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу,

R8 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R9 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R8 и R9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает C ₁ -С ₂ алкил и

R11 обозначает C ₁ -С ₃ алкил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает S(O) ₂ ,

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16, пиридинил, замещенный R17 и R18, нафталенил, замещенный R19 и R20, хинолинил, замещенный R21, или индолил, замещенный R22,

где R13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₃ -С ₇ циклоалкилоксигруппу, С ₃ -С ₇ циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, аминокарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбониламиногруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбонилоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу,

R14 обозначает водород, галоген, аминогруппу, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил,

R15 обозначает водород, галоген или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R17 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, ди(С ₁ -С ₂ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

R19 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу или ди(С ₁ -С ₂ )алкиламиногруппу,

R20 обозначает водород, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

R21 обозначает С ₁ -С ₄ алкил,

R22 обозначает С ₁ -С ₄ алкил,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу,

R3 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₃ -С ₅ циклоалкилметоксигруппу,

R4 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу,

R5 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R6 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает С ₁ -С ₂ алкоксигруппу,

R8 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R9 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или R8 и R9 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает С ₁ -С ₂ алкил и

R11 обозначает С ₁ -С ₂ алкил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный углеводородный цикл, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает S(O) ₂ ,

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил замещенный R13, R14, R15 и R16, или пиридинил замещенный R17 и R18,

где R13 обозначает галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксикарбонил, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, С ₃ -С ₇ циклоалкилоксигруппу, С ₃ -С ₇ циклоалкилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, моно- или ди(С ₁ -С ₄ )алкиламиногруппу, аминокарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбониламиногруппу, С ₁ -С ₄ алкилкарбонилоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил или C ₁ -С ₄ алкоксикарбонил(С ₁ -С ₄ )алкоксигруппу,

R14 обозначает водород, галоген, аминогруппу, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С _4- алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, или С ₁ -С ₄ алкоксикарбонил,

R15 обозначает водород, галоген или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R17 обозначает галоген, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, ди(С ₁ -С ₂ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, галоген, С ₁ -С ₄ алкил или С ₁ -С ₄ алкоксигруппу,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или дифторметоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает метоксигруппу,

R8 обозначает метил,

R9 обозначает водород,

R10 обозначает метил или этил,

R11 обозначает метил, этил или пропил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает С(О),

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16, пиридинил, замещенный R17 и R18, нафталенил, замещенный R19 и R20, или хинолинил, замещенный R21,

где R13 обозначает фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, C ₁ -С ₂ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, циклопентилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, бензилоксигруппу, 2,6-дихлорбензилоксигруппу, аминогруппу, ди(С ₁ -С ₂ )алкиламиногруппу, аминокарбонилметоксигруппу, С ₁ -С ₂ алкилкарбониламиногруппу, С ₁ -С ₂ алкилкарбонилоксигруппу, С ₁ -С ₂ алкоксикарбонил или С ₁ -С ₂ алкоксикарбонилметоксигруппу,

R14 обозначает водород, фтор, хлор, аминогруппу, С ₁ -С ₂ алкил, С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R15 обозначает водород, хлор или С ₁ -С ₂ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

R17 обозначает фтор, хлор, С ₁ -С ₂ алкил, трифторметил, C ₁ -С ₂ алкоксигруппу, ди(С ₁ -С ₂ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, фтор, С ₁ -С ₂ алкил или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу,

R19 обозначает бром, C ₁ -С ₂ алкил, С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, ди(С ₁ -С ₂ )алкиламиногруппу,

R20 обозначает водород, C ₁ -С ₂ алкил или C ₁ -С ₂ алкоксигруппу,

R21 обозначает С ₁ -С ₂ алкил,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает метоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород,

R7 обозначает метоксигруппу,

R8 обозначает метил,

R9 обозначает водород,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает С(О),

R12 обозначает фенил, нафталенил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, 1,6-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, индолил, фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16, или пиридинил, замещенный R17 и R18,

где R13 обозначает фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, С ₁ -С ₂ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, С ₁ -С ₄ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором, циклопентилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, аминокарбонилметоксигруппу, С ₁ -С ₂ алкилкарбониламиногруппу, С ₁ -С ₂ алкилкарбонилоксигруппу, С ₁ -С ₂ алкоксикарбонил или С ₁ -С ₂ алкоксикарбонилметоксигруппу,

R14 обозначает водород, фтор, хлор, аминогруппу, С ₁ -С ₂ алкил, C ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R15 обозначает водород, хлор или С ₁ -С ₂ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

R17 обозначает фтор, хлор, C ₁ -С ₂ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, ди(С ₁ -С ₂ )алкиламиногруппу, пиперидинил или морфолинил,

R18 обозначает водород, фтор, C ₁ -С ₂ алкил или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу,

или соль указанного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или дифторметоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает метоксигруппу,

R8 обозначает метил,

R9 обозначает водород,

R10 обозначает метил или этил,

R11 обозначает метил, этил или пропил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает С(О),

R12 обозначает фенил, 3-диметиламинофенил, 2-этилфенил, 3-метилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-хлор-5-этоксифенил, 2-хлор-5-изопропоксифенил, 3-(ацетилокси)фенил, 3-метилкарбониламинофенил, 2-метил-4-гидроксифенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-изопропоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 2-трифторметоксифенил, 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил, 5-циклопропилметокси-2-метилфенил, 5-изопропокси-2-метилфенил, 5-изопропокси-2-хлорфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 2-циклопентилоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2-фтор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 5-трет-бутокси-2-метилфенил, 5-дифторметокси-2-метилфенил, 5-трифторметокси-2-метилфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-бромфенил, 2,3-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 5-амино-2-хлорфенил, 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 5-бензилокси-2-хлорфенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-(2,6-дихлорбензил)окси-2-метилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил, 1-бромнафталин-1-ил, 8-бромнафталин-1-ил, 2-метилнафталин-1-ил, 6-гидроксинафталин-1-ил, 1-метоксинафталин-2-ил, 2-метоксинафталин-1-ил, 3-метоксинафталин-2-ил, 4,7-диметоксинафталин-2-ил, 4-(диметиламино)нафталин-1-ил, 4-(трифторметил)пиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 2-(пиперидин-1 -ил)пиридин-4-ил, 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил, хинолин-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8-ил, 4-метилхинолин-2-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,6-нафтиридин-5-ил, 1H-индол-2-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил или хиноксалин-2-ил,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает метоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу,

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород,

R7 обозначает метоксигруппу,

R8 обозначает метил,

R9 обозначает водород,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает С(О),

R12 обозначает 2,4,6-трихлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил, 5-изопропокси-2-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-циклопентилоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2-фтор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 5-амино-2-хлорфенил, 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил, нафталин-1-ил, 4-(трифторметил)пиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил, 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил, хинолин-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,6-нафтиридин-5-ил, 1Н-индол-2-ил, 1H-индол-4-ил, 1H-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил или хиноксалин-2-ил,

или соль указанного соединения.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а)

где

R2 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или дифторметоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу, этоксигруппу или циклопропилметоксигруппу,

R10 обозначает метил или этил,

R11 обозначает метил, этил или пропил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает С(О),

R12 обозначает фенил, 3-диметиламинофенил, 2-этилфенил, 3-метилфенил, 2-хлор-5-этоксифенил, 2-хлор-5-изопропоксифенил, 3-(ацетилокси)фенил, 3-метилкарбониламинофенил, 2-метил-4-гидроксифенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-изопропоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 2-трифторметоксифенил, 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил, 5-циклопропилметокси-2-метилфенил, 5-изопропокси-2-метилфенил, 5-изопропокси-2-хлорфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 2-циклопентилоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2-фтор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 5-трет-бутокси-2-метилфенил, 5-дифторметокси-2-метилфенил, 5-трифторметокси-2-метилфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-бромфенил, 2,3-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 5-амино-2-хлорфенил, 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 5-бензилокси-2-хлорфенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-(2,6-дихлорбензил)окси-2-метилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил, 1-бромнафталин-1-ил, 8-бромнафталин-1-ил, 2-метилнафталин-1-ил, 6-гидроксинафталин-1-ил, 1-метоксинафталин-2-ил, 2-метоксинафталин-1-ил, 3-метоксинафталин-2-ил, 4,7-диметоксинафталин-2-ил или 4-(диметиламино)нафталин-1-ил,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а)

где

R2 обозначает метоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает С(О),

R12 обозначает 2,4,6-трихлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил, 5-изопропокси-2-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-циклопентилоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2-фтор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-гидроксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-амино-3-трифторметилфенил, 5-амино-2-хлорфенил, 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 2-(метилкарбонилокси)фенил, 3-(метилкарбонилокси)фенил или нафталин-1-ил,

или соль указанного соединения.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а)

где

R2 обозначает метоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает С(О),

R12 обозначает 4-(трифторметил)пиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 2-(пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил или 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил,

или соль указанного соединения.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а)

где

R2 обозначает метоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает С(О),

R12 обозначает хинолин-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8-ил, 4-метилхинолин-2-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,6-нафтиридин-5-ил, 1H-индол-2-ил, 1H-индол-4-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил или хиноксалин-2-ил,

или соль указанного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а)

где

R2 обозначает метоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает С(О),

R12 обозначает хинолин-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, 1,8-нафтиридин-2-ил, 1,6-нафтиридин-5-ил, 1Н-индол-2-ил, 1H-индол-4-ил, 1H-индол-5-ил, 1H-индол-6-ил, 1Н-индол-7-ил или хиноксалин-2-ил,

или соль указанного соединения.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (b)

где

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает метил,

Rl1 обозначает метил,

А обозначает С(О),

R12 обозначает 2-гидроксифенил, 2-фторфенил, 2,5-диметилфенил, 2-метоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 5-гидрокси-2-метилфенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-дифторметокси-2-метилфенил, 5-трифторметокси-2-метилфенил или 2-(метилкарбонилокси)фенил,

или соль указанного соединения.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (b)

где

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает С(О),

R12 обозначает 2-гидроксифенил, 2-метоксифенил или 2-(метилкарбонилокси)фенил,

или соль указанного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (с)

где

R7 обозначает метоксигруппу,

R8 обозначает метил,

R9 обозначает водород

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает С(О),

R12 обозначает 5-(бензилокси)-2-метилфенил или 5-гидрокси-2-метилфенил,

или соль указанного соединения.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает метоксигруппу или дифторметоксигруппу, R3 обозначает метоксигруппу или циклопропилметоксигруппу, R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает метоксигруппу,

R8 обозначает метил,

R9 обозначает водород,

R10 обозначает метил или этил,

R11 обозначает метил, этил или пропил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает S(O) ₂ ,

R12 обозначает фенил, нафталенил, хинолинил, индолил, фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16, или индолил, замещенный R22,

где R13 обозначает фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксикарбонил, С ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₂ алкоксикарбонил, С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R14 обозначает водород, хлор, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксикарбонил,

R15 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

R22 обозначает C ₁ -С ₂ алкил,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает метоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу,

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород,

R7 обозначает метоксигруппу,

R8 обозначает метил,

R9 обозначает водород,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает S(O) ₂ ,

R12 обозначает фенил, нафталенил, хинолинил или фенил, замещенный R13, R14, R15 и R16,

где R13 обозначает фтор, хлор, бром, цианогруппу, гидроксикарбонил, C ₁ -С ₄ алкил, трифторметил, С ₁ -С ₂ алкоксикарбонил, С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или С ₁ -С ₂ алкоксигруппу, полностью или частично замещенную фтором,

R14 обозначает водород, хлор, С ₁ -С ₄ алкил, С ₁ -С ₂ алкоксигруппу или C ₁ -С ₂ алкоксикарбонил,

R15 обозначает водород или С ₁ -С ₄ алкил,

R16 обозначает водород или С ₁ -С ₂ алкил,

или соль указанного соединения.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

R7 обозначает метоксигруппу,

R8 обозначает метил,

R9 обозначает водород,

R10 обозначает метил и

R11 обозначает метил, этил или пропил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает S(O) ₂ ,

R12 обозначает фенил, 2-цианофенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-изопропилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 5-хлор-2-метоксифенил, 3-(метоксикарбонил)фенил, 3,5-бис-(метоксикарбонил)фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил, 1-метил-1Н-индол-4-ил, 1-метил-1H-индол-5-ил или хинолин-8-ил,

или соль, стереоизомер или соль стереоизомера указанного соединения.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а), (b) или (с)

где

R2 обозначает метоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу,

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород,

R7 обозначает метоксигруппу,

R8 обозначает метил,

R9 обозначает водород,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает S(O) ₂ ,

R12 обозначает фенил, 2-цианофенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 4-метоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3-(метоксикарбонил)фенил, 3,5-бис(метоксикарбонил)фенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил или хинолин-8-ил,

или соль указанного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а)

где

R2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,

R10 обозначает метил и

R11 обозначает метил, этил или пропил,

или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

А обозначает S(O) ₂ ,

R12 обозначает фенил, 2-цианофенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-изопропилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 5-хлор-2-метоксифенил, 3-(метоксикарбонил)фенил, 3,5-бис(метоксикарбонил)фенил, нафталин-1-ил или нафталин-2-ил,

или стереоизомер указанного соединения.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а)

где

R2 обозначает метоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает S(O) ₂ и

R12 обозначает фенил, 2-цианофенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 4-метоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 3-(метоксикарбонил)фенил, 3,5-бис(метоксикарбонил)фенил, нафталин-1-ил или нафталин-2-ил.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а)

где

R2 обозначает метоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу,

R7 обозначает метил,

R8 обозначает метил,

А обозначает S(O) ₂ и

R12 обозначает 1-метил-1H-индол-4-ил, 1 -метил- 1Н-индол-5-ил или хинолин-8-ил,

или соль указанного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (а)

где

R2 обозначает метоксигруппу,

R3 обозначает метоксигруппу,

R7 обозначает метил,

R8 обозначает метил,

А обозначает S(O) ₂ и

R12 обозначает хинолин-8-ил,

или соль указанного соединения.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (b)

где

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород,

или R5 и R6 вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентан, присоединенный через спиросвязь,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает S(O) ₂ и

R12 обозначает 2-цианофенил, 2-фторфенил, 3-метилфенил или нафталин-2-ил.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (b)

где

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил, А обозначает S(O) ₂ и

R12 обозначает 2-цианофенил, 2-фторфенил или нафталин-2-ил.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (b)

где

R4 обозначает метоксигруппу,

R5 обозначает метил,

R6 обозначает водород,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает S(O) ₂ и

R12 обозначает 1-метил-1Н-индол-4-ил или хинолин-8-ил, или его соль.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где

R1 обозначает производное фенила формулы (с)

где

R7 обозначает метоксигруппу,

R8 обозначает метил,

R9 обозначает водород,

R10 обозначает метил,

R11 обозначает метил,

А обозначает S(O) ₂ и

R12 обозначает 3-метилфенил.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (а) и R2, R3, R10, R11, А и R12 имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (а) и R2 обозначает метоксигруппу, R3 обозначает метоксигруппу, a R10, R11, А и R12 имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, a R2, R3, А и R12 имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R2 обозначает метоксигруппу, R3 обозначает метоксигруппу, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, а А и R12 имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1-ил, a R2, R3, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1-ил, А обозначает группу формулы С(О), a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 2-гидроксифенил, 3-метоксифенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2-(метоксикарбонил)фенил, a R2, R3, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 2-гидроксифенил или 3-метоксифенил, А обозначает группу формулы С(О), a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 2,4,6-триизопропилфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2-(метоксикарбонил)фенил, А обозначает соединение формулы S(O) ₂ , a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 3-метилфенил, 3-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2-циклопентилоксифенил, a R2, R3, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 3-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2-циклопентилоксифенил, А обозначает группу формулы С(О), a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 3-метилфенил, А обозначает группу формулы S(O) ₂ , a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 2-бромфенил, 2,3-дихлорфенил, 2-хлорфенил или 2,3-дифторфенил, а R2, R3, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 2-бромфенил, 2-хлорфенил или 2,3-дифторфенил, А обозначает группу формулы С(О), a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 2,3-дихлорфенил, А обозначает группу формулы S(O) ₂ , a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 5-гидрокси-2-метилфенил, 2-хлор-5-изопропоксифенил, 2-хлор-5-этоксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 2,6-диметоксифенил или 2,5-диметилфенил, a R2, R3, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 5-гидрокси-2-метилфенил, 2-хлор-5-изопропоксифенил, 2-хлор-5-этоксифенил, 2-хлор-5-(метилкарбониламино)фенил, 2,6-диметоксифенил или 2,5-диметилфенил, А обозначает группу формулы С(О), a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает нафталин-1-ил, 2-метоксинафталин-1-ил, 4,7-диметоксинафталин-2-ил или 8-бромнафталин-1-ил, a R2, R3, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает нафталин-1-ил, 2-метоксинафталин-1-ил, 4,7-диметоксинафталин-2-ил или 8-бромнафталин-1-ил, А обозначает группу формулы С(О), a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 2-метоксифенил или 2-этилфенил, a R2, R3, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 3-хлорфенил, 2-метоксифенил или 2-этилфенил, А обозначает группу формулы С(О), a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2-хлорфенил, А обозначает группу формулы S(O) ₂ , a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 5-циклопропилметокси-2-метилфенил, 5-[(2,6-дихлорбензил)окси]-2-метилфенил или 5-дифторметокси-2-метилфенил, a R2, R3, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 5-циклопропилметокси-2-метилфенил, 5-[(2,6-дихлорбензил)окси]-2-метилфенил или 5-дифторметокси-2-метилфенил, А обозначает группу формулы С(О), a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает нафталин-1-ил или 2-метилнафталин-1-ил, a R2, R3, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 2-метилнафталин-1-ил, А обозначает группу формулы С(О), a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает нафталин-1-ил, А обозначает группу формулы S(O) ₂ , a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 1Н-индол-6-ил, а R2, R3, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (a), R12 обозначает 1Н-индол-6-ил, А обозначает группу формулы С(О), a R2, R3, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), a R4, R5, R6, R10, R11, А и R12 имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, a R10, R11, А и R12 имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, a R4, R5, R6, А и R12 имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А и R12 имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R12 обозначает 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1-ил, a R4, R5, R6, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О), и R12 обозначает 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1-ил.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R12 обозначает 2-гидроксифенил, 3-метоксифенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2-(метоксикарбонил)фенил, a R4, R5, R6, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и R12 обозначает 2-гидроксифенил или 3-метоксифенил.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы S(O) ₂ и R12 обозначает 2,4,6-триизопропилфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2-(метоксикарбонил)фенил.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R12 обозначает 3-метилфенил, 3-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2-циклопентилоксифенил, a R4, R5, R6, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и R12 обозначает 3-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2-циклопентилоксифенил.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы S(O) ₂ и R12 обозначает 3-метилфенил.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его стереоизомер, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R12 обозначает 2-метоксифенил, 2-фторфенил или 2,5-диметилфенил, a R4, R5, R6, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и R12 обозначает 2-метоксифенил, 2-фторфенил или 2,5-диметилфенил.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R12 обозначает 2-метил-5-дифторметоксифенил, 5-(бензилокси)-2-метилфенил или 5-гидрокси-2-метилфенил, a R4, R5, R6, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и R12 обозначает 2-метил-5-дифторметоксифенил, 5-(бензилокси)-2-метилфенил или 5-гидрокси-2-метилфенил.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R12 обозначает 1-метил-1Н-индол-4-ил, a R4, R5, R6, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы S(O) ₂ и R12 обозначает 1-метил-1Н-индол-4-ил.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R12 обозначает 2-метилкарбонилоксифенил, 2-гидроксифенил или 3-метилфенил, a R4, R5, R6, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и R12 обозначает 2-метилкарбонилоксифенил или 2-гидроксифенил.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы S(O) ₂ и R12 обозначает 3-метилфенил.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R12 обозначает хинолин-8-ил, a R4, R5, R6, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (b), R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы S(O) ₂ и R12 обозначает хинолин-8-ил.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (с), R12 обозначает 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1-ил, a R7, R8, R9, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (с), R7 обозначает метоксигруппу, R8 обозначает метил, R9 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и R12 обозначает 2-(аминокарбонилметокси)фенил, 2-бромфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-5-гидроксифенил или нафталин-1-ил.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (с), R12 обозначает 2-гидроксифенил, 3-метоксифенил, 2,4,6-триизопропилфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2-(метоксикарбонил)фенил, a R7, R8, R9, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (с), R7 обозначает метоксигруппу, R8 обозначает метил, R9 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и R12 обозначает 2-гидроксифенил или 3-метоксифенил.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где R1 обозначает производное фенила формулы (с), R7 обозначает метоксигруппу, R8 обозначает метил, R9 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы S(O) ₂ и R12 обозначает 2,4,6-триизопропилфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или 2-(метоксикарбонил)фенил.

В еще одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, стереоизомер или соль стереоизомера, где R1 обозначает производное фенила формулы (с), R12 обозначает 3-метилфенил, 3-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2-циклопентилоксифенил, a R7, R8, R9, R10, R11 и А имеют значения, определенные выше.

В одном предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1 или его соль, где R1 обозначает производное фенила формулы (с), R7 обозначает метоксигруппу, R8 обозначает метил, R9 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы С(О) и R12 обозначает 3-этоксифенил, 5-бензилокси-2-метилфенил, 5-гидрокси-2-метилфенил или 2-циклопентилоксифенил.

В другом предпочтительном варианте предлагается соединение формулы 1, где R1 обозначает производное фенила формулы (с), R7 обозначает метоксигруппу, R8 обозначает метил, R9 обозначает водород, R10 обозначает метил, R11 обозначает метил, А обозначает группу формулы S(O) ₂ и R12 обозначает 3-метилфенил.

Следует понимать, что настоящее изобретение включает все комбинации заместителей, упомянутых выше. Прежде всего, настоящее изобретение включает все комбинации предпочтительных групп, описанных в данном контексте.

Соли соединений формулы 1 или соли стереоизомеров соединений формулы 1 включают все неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли оснований, прежде всего все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли оснований, прежде всего все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли оснований, обычно применяемые в фармацевтике.

Примеры кислотно-аддитивных солей включают, но не ограничиваясь только ими, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, нитраты, сульфаты, ацетаты, трифторацетаты, цитраты, D-глюконаты, бензоаты, 2-(4-гидроксибензоил)бензоаты, бутираты, сульфосалицилаты, малеаты, лаураты, малаты, лактаты, фумараты, сукцинаты, оксалаты, тартраты, стеараты, бензолсульфонаты (безилаты), толуолсульфонаты (тозилаты), метансульфонаты (мезилаты), лаурилсульфонаты, 3-гидрокси-2-нафтоаты, лактобионаты, галактараты, пироглутаматы, эмбонаты и аскорбаты.

Соли оснований включают, но не ограничиваясь только ими, соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина и гуанидина.

Соли включают водонерастворимые и, прежде всего, водорастворимые соли.

Соединения, соли, стереоизомеры или соли стереоизомеров по настоящему изобретению, например, если они получены в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителей. Следовательно, в объем настоящего изобретения включены все сольваты соединений, солей, стереоизомеров или солей стереоизомеров по настоящему изобретению. Предпочтительным примером указанных сольватов являются гидраты.

Соединения формулы 1 и их соли включают стереоизомеры. В случае, если R10 и R11 представляют различные группы, и/или R5 и -CH ₂ R6, соответственно R8 и -CH ₂ R9 представляют различные группы, соединения формулы 1 или их соли содержат один или два стереогенных центра. Каждый из указанных стереогенных центров может находиться в абсолютной конфигурации R или абсолютной конфигурации S (согласно классификации Кана, Ингольда и Прелога).

Соответственно, стереоизомеры (4R) и (4S) в случае соединения формулы 1а*, стереоизомеры (2R), (2S), (4R), (4S), (2R,4R), (2R,4S), (2S,4R) и (2S,4S) в случае соединения формулы 1b*, стереоизомеры (2R), (2S), (4R), (4S), (2R,4R), (2R,4S), (2S,4R) и (2S,4S) в случае соединения формулы 1с*,

включены в объем настоящего изобретения (числа обозначают атомы, указанные в формуле 1a*, 1b* и 1с*).

Настоящее изобретение дополнительно включает все смеси стереоизомеров, упомянутых выше, независимо от их соотношения, включая рацематы.

Некоторые из соединений формулы 1, их солей, стереоизомеров и их солей могут существовать в кристаллических формах (полиморфные формы), которые также включены в объем настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению можно получить, как описано ниже.

Как показано на схеме 1, соединения формулы 1, где R1, R10, R11, А и R12 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии соответствующего соединения формулы 4 с соединением формулы 2, где X обозначает галоген, предпочтительно хлор, а А и R12 имеют значения, определенные выше, в пригодном растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, предпочтительно в присутствии основания, такого как, например, карбонит калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, предпочтительно при КТ.

В другом варианте соединения формулы 1, где R1, R10, R11, А и R12 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии соответствующего соединения формулы 4 с соединением формулы 3, где R12 имеет значения, определенные выше, с использованием стандартных способов конденсации амидной группы, таких как, например, применение систем конденсирующих реагентов, ангидридов или активированных эфиров, как описано в литературе, например, в книге Chan Weng С. и White Peter D., Fmoc Solid Phase Synthesis: A Practical Approach, Oxford University Press (2000).

Соединения формулы 4, где R1, R10 и R11 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии соответствующего соединения формулы 5 с производным пиперидина, активированным в положении 4 и содержащим защитную группу в положении 1, таким как, например, трет-бутиловый эфир 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты или трет-бутиловый эфир 4-(метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, в инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он или диоксан, в присутствии сильного основания, такого как, например, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, и предпочтительно при повышенной температуре, например от 80 до 150 °С.

В другом варианте соединения формулы 4, где R1, R10 и R11 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии соответствующего соединения формулы 6 с дигидрохлоридом пиперидин-4-илгидразина в смеси растворителей метанол/вода, предпочтительно при повышенной температуре, прежде всего при температуре кипения смеси растворителей.

Соединения формулы 5, где R1, R10 и R11 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии соответственно замещенного эфира α, α-дизамещенной- β-оксобензолпропионовой кислоты формулы 6 с гидразингидратом в пригодном растворителе, таком как, например, спирт, такой как этанол или метанол, предпочтительно при повышенной температуре, прежде всего при температуре кипения растворителя. Замещенный эфир α, α-дизамещенной- β-оксобензолпропионовой кислоты может обозначать С ₁ -С ₄ алкиловый эфир, прежде всего, предпочтительно (как показано на схеме 1) метиловый эфир.

Соединения формулы 6, где R1, R10 и R11 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии активированного производного бензойной кислоты формулы 8, где R1 имеет значения, определенные выше, с эфиром формулы 7, где R10 и R11 имеют значения, определенные выше, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, N,N-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он, в присутствии сильного основания, такого как, например, диизопропиламин, бутиллитий или гидрид натрия, при низких температурах, предпочтительно ниже -40 °С.

В другом варианте соединения формулы 6, где R1, R10 и R11 имеют значения, определенные выше, можно получить при взаимодействии производного арилгалогенида формулы 10, где R1 имеет значения, определенные выше, с диэфиром формулы 9, где R10 и R11 имеют значения, определенные выше, в присутствии металлсодержащего соединения. Предпочтительно производное арилбромида формулы 10, где R1 имеет значения, определенные выше, превращают в соответствующий реагент Гриньяра стандартными способами. Полученный реагент Гриньяра затем взаимодействует с диэфиром формулы 9, где R10 и R11 имеют значения, определенные выше, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или толуол, при низких температурах, предпочтительно ниже -40 °С.

Пригодные эфиры формулы 7 обозначают, например, метиловый эфир 2-метилпропановой кислоты, метиловый эфир 2-метилбутановой кислоты, метиловый эфир 2-этилбутановой кислоты, метиловый эфир 2-метилпентановой кислоты и метиловый эфир циклопентанкарбоновой кислоты.

Эфиры формулы 7 являются коммерческими препаратами или их можно получать по известным методикам.

Пригодные диэфиры формулы 9 обозначают, например, диметиловый эфир диметилмалоновой кислоты, диметиловый эфир этил(метил)малоновой кислоты, диметиловый эфир диметилмалоновой кислоты, диметиловый эфир метил(пропил)малоновой кислоты и диметиловый эфир циклопентан-1,1-дикарбоновой кислоты.

Диэфиры формулы 9 являются коммерческими препаратами или их можно получать по известным методикам.

Активированные производные бензойной кислоты формулы 8 можно получать, например, по методикам, описанным в международных патентных заявках WO 92/12961, WO 94/02465, WO 95/01338 и WO 96/03399.

Соединения формулы 10 являются коммерческими препаратами или их можно получать по известным методикам.

Альтернативный способ получения соединений формулы 5 описан в ЕР 0126651.

Схема реакции 1

Соединения формулы 1 можно превращать в дополнительные соединения формулы 1 по известным методикам.

Например:

соединение формулы 1, где R12 содержит остаток эфира карбоновой кислоты (например, где R12 обозначает 3-метоксикарбонилфенил), можно получить из соединения формулы 1, где R12 содержит остаток карбоновой кислоты (например, где R12 обозначает 3-гидроксикарбонилфенил), по реакции этерификации,

соединение формулы 1, где R12 содержит остаток гидроксила (например, где R12 обозначает 2-гидроксифенил), можно получить из соединения формулы 1, где R12 содержит защищенную гидроксигруппу (например, где R12 обозначает 2-ацетилоксифенил, 2-бензилоксифенил или 2-метоксиметоксифенил), по соответствующей реакции удаления защитных групп,

соединение формулы 1, где R12 содержит алкоксигруппу (например, где R12 обозначает 2-циклопентилоксифенил), можно получить из соединения формулы 1, где R12 содержит гидроксигруппу (например, где R12 обозначает 2-гидроксифенил), по реакции алкилирования с использованием, например, алкилгалогенида и основания,

соединение формулы 1, где R12 содержит аминогруппу (например, где R12 обозначает 3-аминофенил), можно получить из соединения формулы 1, где R12 содержит нитрогруппу (например, где R12 обозначает 2-нитрофенил), по реакции восстановления с использованием, например, катализатора на основе палладия в атмосфере водорода,

соединение формулы 1, где R12 содержит остаток амида карбоновой кислоты (например, где R12 обозначает 3-ацетиламинофенил), можно получить из соединения формулы 1, где R12 содержит аминогруппу (например, где R12 обозначает 3-аминофенил), по реакции конденсации амидной группы с использованием, например, хлорангидрида и основания.

Дополнительные соединения формулы 1 можно получить при использовании временной защитной группы с целью введения конкретного заместителя в конце последовательности реакций. Указанный способ можно предпочтительно использовать, например, для введения различных алкоксигрупп в положение заместителя R3. В примерах 23 и 40 использовали указанный способ, где в качестве временной защитной группы для гидроксигруппы в положении R3 использовали бензильную группу.

Как известно специалистам в данной области техники, если в исходном или промежуточном соединении присутствует несколько реакционных центров, необходимо временно блокировать один или более реакционных центров защитными группами, чтобы провести реакцию с участием требуемого реакционного центра. Подробное описание использования множества стандартных защитных групп можно найти, например, в книге Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3-е изд. (1999), или в книге Р. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers (2000).

Соединения по настоящему изобретению выделяют и очищают известными способами, например отгонкой растворителя в вакууме и перекристаллизацией остатка, полученного из пригодного растворителя, или очищают известными методами, таким как колоночная хроматография на пригодном сорбенте.

Соли соединений формулы 1 и их стереоизомеров можно получить при растворении соединения в свободной форме в пригодном растворителе (например, в кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как хлористый метилен или хлороформ, низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, низкомолекулярном алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат или изопропилацетат, или воде), который содержит требуемую кислоту или основание, или к которому добавлены требуемая кислота или основание. Для получения соли можно использовать кислоту или основание, в эквимолярном соотношении или в другом соотношении в зависимости от требуемого типа кислоты или основания (моно- или полиосновные кислота или основание), и в зависимости от типа требуемой соли. Соли получают фильтрованием, повторным осаждением, осаждением с использованием осадителя для данной соли или упариванием растворителя. Полученные соли можно превратить в соединения в свободной форме, которые, в свою очередь, можно превратить в соли. Таким образом, фармацевтически неприемлемые соли, которые могут образовываться, например, при получении продукта в промышленных масштабах, можно превратить в фармацевтически приемлемые соли способами, известными специалисту в данной области техники.

Чистые диастереомеры и чистые энантиомеры соединений по настоящему изобретению можно получить, например, асимметрическим синтезом, при использовании хиральных исходных соединений и при разделении полученных энантиомерных и диастереомерных смесей. Предпочтительно чистые диастереомерные и чистые энантиомерные соединения по настоящему изобретению получают при использовании хиральных исходных соединений.

Энантиомерные и диастереомерные смеси можно разделить на чистые энантиомеры и чистые диастереомеры способами, известными специалисту в данной области техники. Предпочтительно диастереомерные смеси разделяют кристаллизацией, частичной фракционной кристаллизацией или хроматографией.

Энантиомерные смеси можно разделить, например, при образовании диастереомеров с использованием хирального вспомогательного агента, разделении полученных диастереомеров и удалении хирального вспомогательного агента. Хиральные вспомогательные агенты, например хиральные кислоты, можно использовать для разделения энантиомерных оснований, а хиральные основания можно использовать для разделения энантиомерных кислот при образовании диастереомерных солей. Кроме того, диастереомерные производные, такие как диастереомерные эфиры, можно получать из энантиомерных смесей спиртов или энантиомерных смесей кислот, соответственно используя хиральные кислоты или хиральные спирты, соответственно, в качестве хиральных вспомогательных агентов. Кроме того, для разделения энантиомерных смесей можно использовать диастереомерные комплексы или диастереомерные клатраты. В другом варианте, энантиомерные смеси можно разделить с использованием хиральных разделяющих колонок методом хроматографии. Другим пригодным способом для выделения энантиомеров является разделение с использованием ферментов.

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными вариантами, описанными в данном контексте, но включает все модификации, включенные в объем и сущность изобретения, как определено в пунктах формулы изобретения.

Приведенные примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают его объем. Дополнительные соединения по настоящему изобретению, получение которых не описано подробно, можно получить аналогичными способами.

Соединения, приведенные в примерах, и их соли, стереоизомеры и соли стереоизомеров представляют собой предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Примеры

В примерах использованы следующие сокращения: ДХМ - дихлорметан, ТГФ - тетрагидрофуран, ДМФА - N,N-диметилформамид, ТЭА - триэтиламин, DIPEA - диизопропилэтиламин, РЕ - петролейный эфир (60:80), HOBt - 1-гидроксибензотриазол, HOAt - 1-гидрокси-7-азабензотриазол, EDCi*HCl -гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, DCC - N,N'-дициклогексилкарбодиимид, TOTU - тетрафторборат О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-N,N,N',N'-тетраметилурония, Т _пл -температура плавления, Т _кип - температура кипения, КТ - комнатная температура (20-25 °С), МС - масс спектрометрия, МС-ВР: - масс спектрометрия высокого разрешения, ТСХ - тонкослойная хроматография.

Конечные продукты

Общий метод синтеза 1 (ОМ1)

Один эквивалент исходного аминосоединения (схема 1, соединение формулы 4) и два эквивалента ТЭА растворяли в соответствующем количестве ДХМ (10 мл ДХМ на 1 ммоль исходного аминосоединения) и в реакционную смесь добавляли один эквивалент соответствующего хлорангидрида (схема 1, соединение формулы 2). В другом варианте один эквивалент гидрохлорида исходного аминосоединения использовали при добавлении трех вместо двух эквивалентов ТЭА. Реакционную смесь перемешивали при КТ до завершения реакции по данным ТСХ (обычно в течение 12-24 ч). Реакцию останавливали при добавлении 1 М водного раствора карбоната натрия. Фазы разделяли и органическую фазу промывали еще одной порцией 1 М водного раствора карбоната натрия, а затем 2М водной хлористо-водородной кислотой. Органическую фазу сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали или кристаллизацией (обычно из этилацетата и диэтилового эфира) или колоночной хроматографией (обычно на силикагеле, элюент: система этилацетат и петролейный эфир), при этом получали соответствующее указанное в заголовке соединение.

Общий метод синтеза 2 (ОМ2)

Раствор 1,2 экв. исходной карбоновой кислоты (схема 1, соединение формулы 3), 1,25 экв. HOAt, 1,25 экв. TOTU и 2 экв. DIPEA в безводном ДМФА (2 мл ДМФА на 1,2 ммоль исходной карбоновой кислоты) перемешивали при КТ в течение 30 мин, добавляли 1 экв. исходного аминосоединения (схема 1, соединение формулы 4) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ до завершения реакции по данным ТСХ (обычно в течение 1-3 ч). Обработку реакционной смеси можно производить одним из следующих способов (С1 или С2): способ 1 (С1) использовали, если реакционный продукт выпадал в осадок в ходе реакции. В таком случае твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали водой и диэтиловым эфиром, твердое вещество сушили при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. Способ 2 (С2) использовали, если реакционный продукт не выпадал в осадок в ходе реакции. В таком случае реакционную смесь распределяли между водой и ДХМ, фазы разделяли, органическую фазу сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией (обычно на силикагеле, элюент: ДХМ), при этом получали соответствующее указанное в заголовке соединение.

Общий метод 3 (ОМ3)

Один эквивалент исходного аминосоединения (схема 1, соединение формулы 4) и 1,3 эквивалента исходной карбоновой кислоты (схема 1, соединение формулы 3) растворяли в ДХМ (10 мл ДХМ на 1 ммоль исходного аминосоединения) и в реакционную смесь добавляли 1,2 эквивалента EDCi*HCl, реакционную смесь перемешивали при КТ до завершения реакции по данным ТСХ (обычно в течение 1-3 ч). Реакцию останавливали при добавлении 1М водного раствора карбоната натрия. Фазы разделяли и органическую фазу промывали еще одной порцией 1М водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали кристаллизацией (обычно из метанола), при этом получали соответствующее указанное в заголовке соединение.

Химические названия конечных продуктов составляли с использованием номенклатуры ACD/NAME Library DLL 9.6.0.7481.

1. 2-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2-цианобензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение.

Т _пл 198-199 °С. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ N ₄ O ₅ S, рассч. 496,1780, найд. 496,1776.

2. Метиловый эфир 2-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и метилового эфира 2-(хлорсульфонил)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 179 °С.

МС-ВР: C ₂₆ H ₃₁ N ₃ O ₇ S, рассч. 529,1883, найд. 529,1880.

3. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 4-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение.

МС-ВР: C ₂₅ H ₃₁ N ₃ O ₅ S, рассч. 485,1984, найд. 485,1993.

4. 2-{1-[(4-трет-Бутилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₇ N ₃ O ₅ S, рассч. 527,2454, найд. 527,2470.

5. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(4-метоксифенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 4-метоксибензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₃₁ N ₃ O ₆ S, рассч. 501,1934, найд. 501,1949.

6. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и хинолин-8-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₀ N ₄ O ₅ S, рассч. 522,1937, найд. 522,1937.

7. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(нафталин-1-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и нафталин-1-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₁ N ₃ O ₅ S, рассч. 521,1984, найд. 521,1993.

8. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(2-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₃₁ N ₃ O ₅ S, рассч. 458,1984, найд. 458,1998.

9. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2,4,6-три(пропан-2-ил)фенил]сульфонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₃ H ₄₇ N ₃ O ₅ S, рассч. 597,3236, найд. 597,3236.

10. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₆ H ₃₃ N ₃ O ₇ S, рассч. 531,2039, найд. 531,2057.

11. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 217 °С. МС-ВР: C ₂₅ H ₃₁ N ₃ O ₅ S, рассч. 485,1984, найд. 485,1990.

12. 3-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты

Смесь 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1, 10 г), 3-(ацетилокси)бензойной кислоты (8 г) и DCC (7 г) в ДХМ (150 мл) перемешивали в течение 2 ч до завершения реакции по данным анализа ТСХ. Реакцию останавливали добавлением воды, фазы разделяли, органическую фазу снова промывали водой, сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₁ N ₃ O ₆ , рассч. 493,2213, найд. 493,2221.

13. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₉ N ₃ O ₅ S, рассч. 471,1828, найд. 471,1834.

14. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-фторфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2-фторбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₈ FN ₃ O ₅ S, рассч. 489,1734, найд. 489,1749.

15. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-(трифторметокси)фенил]сульфонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ F ₃ N ₃ O ₆ S, рассч. 555,1651, найд. 555,1667.

16. 2-{1-[(4-Хлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₈ ClN ₃ O ₅ S, рассч. 505,1438, найд. 505,1444.

17. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(нафталин-2-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и нафталин-2-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₁ N ₃ O ₅ S, рассч. 521,1984, найд. 521,1984.

18. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ F ₃ N ₃ O ₅ S, рассч. 539,1702, найд. 539,1707.

19. 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(2,3,5,6-тетраметилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2,3,5,6-тетраметилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₇ N ₃ O ₅ S, рассч. 527,2454, найд. 527,2458.

20. 2-{1-[(2-Бромфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2-бромбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₈ BrN ₃ O ₅ S, рассч. 549,0933, найд. 549,0943.

21. 2-{1-[(2,5-Дихлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₇ Cl ₂ N ₃ O ₅ S, рассч. 539,1048, найд. 539,1044.

22. 2-(1-[(2-Хлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2-хлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₈ ClN ₃ O ₅ S, рассч. 505,1438, найд. 505,1454.

23. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-2-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Стадия 2.

2-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (1,1 г) (см. ниже) и карбонат калия (0,95 г) суспендировали в ацетонитриле (20 мл), затем добавляли (бромметил)циклопропан (0,44 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 16 ч до завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₇ N ₃ O ₆ , рассч. 535,2682, найд. 535,2677.

Стадия 1.

2-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В11*HCl) и 2,6-диметоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали 2-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он.

24. Диметиловый эфир 5-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)изофталевой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и диметилового эфира 5-(хлорсульфонил)изофталевой кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 202 °С. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₃ N ₃ O ₉ S, рассч. 587,1938, найд. 587,1944.

25. 3-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты. Затем вместо методики, описанной в ОМ1, использовали следующую методику. Реакцию останавливали при добавлении 1М водного раствора карбоната натрия, фазы разделяли и водную фазу подкисляли водной хлористо-водородной кислотой. Водную фазу экстрагировали ДХМ, органическую фазу сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 244 °С. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₉ N ₃ O ₇ S, рассч. 515,1726, найд. 515,1732.

26. Метиловый эфир 3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензойной кислоты

3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензойную кислоту (0,5 г, соединение, описанное в примере 25) суспендировали в метаноле (20 мл), добавляли конц. серную кислоту (0,2 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток переносили в ДХМ, органическую фазу промывали водным раствором карбоната натрия (5%) и сушили над MgSO ₄ . Растворитель упаривали при пониженном давлении, неочищенный продукт кристаллизовали из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл . 214 °С. МС-ВР: C ₂₆ H ₃₁ N ₃ O ₇ S, рассч. 529,1883, найд. 529,1897.

27. 2-({4-[4-(3,4-Диметоксифенил)-1-оксо-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (соединение В10*HCl) и 2-цианобензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 174-176 °С. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₀ N ₄ O ₅ S, рассч. 522,1937, найд. 522,1949.

28. 2-({4-[3-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}сульфонил)бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*HCl) и 2-цианобензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₂ N ₄ O ₅ S, рассч. 536,2093, найд. 536,2093.

29. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*HCl) и хинолин-8-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₄ N ₄ O ₅ S, рассч. 562,2250, найд. 562,2260.

30. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-[1-(нафталин-2-илсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*HCl) и нафталин-2-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₁ H ₃₅ N ₃ O ₅ S, рассч. 561,2297, найд. 561,2306.

31. 2-{1-[(2-Фторфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*HCl) и 2-фторбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₂ FN ₃ O ₅ S, рассч. 529,2047, найд. 529,2058.

32. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В12*HCl) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией продукта, содержащего фракции из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 183 °С. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₅ N ₃ O ₅ S, рассч. 525,2297, найд. 525,2314.

33. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(пиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и пиридин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 153 °С. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₈ N ₄ O ₄ , рассч. 436,2111, найд. 436,2112.

34. 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-метоксиникотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₃₀ N ₄ O ₅ , рассч. 466,2216, найд. 466,2221.

35. 2-{1-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3,5-дифторпиридин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₆ F ₂ N ₄ O ₄ , рассч. 472,1922, найд. 472,1932.

36. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-метилпиридин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 450,2267, найд. 450,2279.

37. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-3-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-3-карбоновой кислоты. t _пл . 199 °C. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 486,2267, найд. 486,2274.

38. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2,6-диметоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2,6-диметоксиникотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 7:3:2), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₆ H ₃₂ N ₄ O ₆ , рассч. 496,2322, найд. 496,2323.

39. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 49:49:3), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 486,2267, найд. 486,2272.

40. 5-[(3-Циклопропилметокси)-4-метоксифенил]-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Стадия 2.

5-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (1,0 г, см. ниже) и карбонат калия (0,92 г) суспендировали в ацетонитриле (20 мл), добавляли (бромметил)циклопропан (0,43 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи до завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат/ДХМ, 1:3) и кристаллизацией продукта, содержащего фракции из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₅ N ₃ O ₅ , рассч. 505,2577, найд. 505,2595.

Стадия 1.

5-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В11*HCl) и 2-метоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали продукт: 5-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он.

41. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(1,8-нафтиридин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1,8-нафтиридин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 49:49:3), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₂₉ N ₅ O ₄ , рассч. 487,2220, найд. 487,2224.

42. 2-[1-(3-Хлоризоникотиноил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-хлоризоникотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 10:10:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₇ N ₄ O ₄ , рассч. 470,1721, найд. 470,1731.

43. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-(трифторметил)никотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 10:12:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₇ F ₃ N ₄ O ₄ , рассч. 504,1984, найд. 504,1991.

44. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(1,6-нафтиридин-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1,6-нафтиридин-5-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/метанол, 95:5), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₂₉ N ₅ O ₄ , рассч. 487,2220, найд. 487,2221.

45. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хиноксалин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хиноксалин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₂₉ N ₅ O ₄ , рассч. 487,2220, найд. 487,2230.

46. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-[1-(изохинолин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и изохинолин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 5:5:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 486,2267, найд. 486,2281.

47. 5-{1-[3-Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)бензоил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₂₇ F ₂ N ₃ O ₆ , рассч. 571,2494, найд. 571,2499.

48. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-8-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-8-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 486,2267, найд. 486,2270.

49. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(2-пиперидин-1-илизоникотиноил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-пиперидин-1-илизоникотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир, 5:6), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₇ N ₅ O ₄ , рассч. 519,2846, найд. 519,2851.

50. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-4-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/диэтиловый эфир/метанол, 5:5:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 486,2267, найд. 486,2278.

51. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(2-морфолин-4-илизоникотиноил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-морфолин-4-илизоникотиновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/метанол, 95:5), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₅ N ₅ O ₅ , рассч. 521,2638, найд. 521,2654.

52. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-[1-(изохинолин-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и изохинолин-5-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 210 °С. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 486,2267, найд. 486,2276.

53. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-5-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 486,2267, найд. 486,2283.

54. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-7-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и изохинолин-7-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 234 °С. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 486,2267, найд. 486,2267.

55. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(хинолин-6-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и хинолин-6-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 203 °С. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 486,2267, найд. 486,2274.

56. 5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(изохинолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и изохинолин-4-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ/метанол, 97:3), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 486,2267, найд. 486,2280.

57. 5-(3,4-диметоксифенил)-2-[1-(1Н-индол-5-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл > 270 °С. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 474,2267, найд. 474,2279.

58. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-[1-(1Н-индол-6-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1Н-индол-6-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 247 °С. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 474,2267, найд. 474,2262.

59. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-[1-(1Н-индол-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1Н-индол-4-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 235 °С. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 474,2267, найд. 474,2262.

60. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-[1-(1Н-индол-7-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1Н-индол-7-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 234 °С. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₀ N ₄ O ₄ рассч. 474,2267, найд. 474,2276.

61. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-[1-(1Н-индол-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1Н-индол-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт обрабатывали ДМФА, твердое вещество удаляли фильтрованием, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 265 °С. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 474,2267, найд. 474,2278.

62. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(2,4,6-трихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2,4,6-трихлорбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 155-159 °С. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₆ Cl ₃ N ₃ O ₄ , рассч. 537,0989, найд. 537,0977.

63. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и бензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 199-201 °С. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₆ N ₃ O ₄ , рассч. 435,2158, найд. 435,2156.

64. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2,4-диметоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат/петролейный эфир, 2:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 206-208 °С. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₃ N ₃ O ₆ , рассч. 495,2369, найд. 495,2389.

65. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 3-метоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₆ H ₃₁ N ₃ O ₅ , рассч. 465,2264, найд. 465,2267.

66. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 3-фторбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ FN ₃ O ₄ , рассч. 453,2064, найд. 453,2064.

67. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 4-метоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₆ H ₃₁ N ₃ O ₅ , рассч. 465,2264, найд. 465,2274.

68. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(нафталин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 1-нафтоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₁ N ₃ O ₄ , рассч. 485,2315, найд. 485,2323.

69. 2-{1-[(3-Хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 3-хлорбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ ClN ₃ O ₄ , рассч. 469,1768, найд. 469,1757.

70. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 3-этоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат) и кристаллизацией фракций, содержащих продукт, из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 154-156 °С. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₃ N ₃ O ₅ , рассч. 479,2420, найд. 479,2430.

71. 2-{1-[(4-Бромфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 4-бромбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ BrN ₃ O ₄ , рассч. 513,1263, найд. 513,1272.

72. 2-{1-[(2-Бромфенил)карбонил1пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-бромбензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ BrN ₃ O ₄ , рассч. 513,1263, найд. 513,1270.

73. 2-(1-{[4-Амино-3-(трифторметил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-амино-3-(трифторметил)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/метанол, 4:1) и кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₆ H ₂₉ F ₃ N ₄ O ₄ , рассч. 518,2141, найд. 518,2145.

74. 4-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-(ацетилокси)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₁ N ₃ O ₆ , рассч. 493,2213, найд. 493,2225.

75. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил] пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*HCl) и 2-метоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₅ N ₃ O ₅ , рассч. 505,2577, найд. 505,2596.

76. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

3-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты (10 г, соединение описано в примере 12) растворяли в смеси ТГФ (200 мл), ацетона (100 мл) и метанола (200 мл). В полученную смесь добавляли раствор гидроксида натрия в метаноле (2 М, 200 мл), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Реакционную смесь подкисляли конц. водной хлористоводородной кислотой, основную часть растворителей удаляли при пониженном давлении, до выпадения в осадок неочищенного продукта. Твердое вещество собирали и промывали водой, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₉ N ₃ O ₅ , рассч. 451,2107, найд. 451,2125.

77. 2-({4-[3-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*HCl) и 2-(хлоркарбонил)фенилового эфира уксусной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₅ N ₃ O ₆ , рассч. 533,2526, найд. 533,2530.

78. 2-[1-(2-Гидроксибензоил)пиперидин-4-ил]-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

2-({4-[3-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты (0,15 г, соединение описано в примере 77) растворяли в метаноле (20 мл), добавляли раствор гидроксида калия в метаноле (1М, 0,32 мл), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. рН реакционной смеси доводили до 5,5 при добавлении 1М водной хлористо-водородной кислоты, растворители удаляли при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/метанол, 95:5), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С ₂₈ Н ₃₃ М ₃ О ₅ , рассч. 491,2420, найд. 491,2431.

79. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-хлорфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 5-(бензилокси)-2-хлорбензоилхлорида (соединение F3). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₂ H ₃₄ ClN ₃ O ₅ , рассч. 575,2187, найд. 575,2197.

80/81. 2-(1-{[2-Хлор-5-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он и 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[3-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Стадия 2.

Смесь 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (0,3 г) (см. ниже) и карбоната калия (0,25 г) суспендировали в ацетонитриле (5 мл). В смесь добавляли 2-иодпропан (0,18 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение приблизительно 16 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, дважды 1 М раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель и этилацетат), при этом получали два указанных в заголовке соединения в виде отдельных фракций (F1 и F2).

F1: MC-BP: C ₂₈ H ₃₄ ClN ₃ O ₅ , рассч. 527,2187, найд. 527,2195

F2: MC-BP: C ₂₈ H ₃₅ N ₃ O ₅ , рассч. 493,2577, найд. 493,2569.

Стадия 1.

Смесь 2-{1-[(2-Хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она

2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-хлорфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (5,08 г, соединение описано в примере 79) растворяли в метаноле (20 мл) в атмосфере азота, добавляли палладий на угле (0,53 г, 10%) и формиат аммония (2,81 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который переносили в этилацетат и трижды промывали водой. После кристаллизации из этилацетата получали смесь 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она. MC-BP: C ₂₅ H ₂₈ ClN ₃ O ₅ и C ₂₅ H ₂₉ N ₃ O ₅ , рассч. 485,1717 и 451,2107, найд. 485,1733 и 451,2118.

82. Этиловый эфир [4-хлор-3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фенокси]уксусной кислоты

Стадия 2.

Смесь 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (2,1 г) (см. ниже) и карбоната калия (1,2 г) суспендировали в ДМФА (75 мл). В смесь добавляли этилбромацетат (0,76 мл) и реакционную смесь нагревали при 50 °С в атмосфере азота в течение ночи до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу трижды промывали водой, сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель и этилацетат), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₄ ClN ₃ O ₇ , рассч. 571,2085, найд. 571,2102.

Стадия 1.

Смесь 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она

2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-хлорфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (5,08 г, соединение описано в примере 79) растворяли в атмосфере азота в метаноле (20 мл) и добавляли палладий на угле (0,53 г, 10%) и формиат аммония (2,81 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который переносили в этилацетат и трижды промывали водой. После кристаллизации из этилацетата получали смесь 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ ClN ₃ O ₅ и C ₂₅ H ₂₉ N ₃ O ₅ , рассч. 485,1717 и 451,2107, найд. 485,1733 и 451,2118.

84. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 5-(бензилокси)-2-метилбензоилхлорида (соединение F2). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 142-145 °С. МС-ВР: C ₃₃ H ₃₇ N ₃ O ₅ , рассч. 555,2733, найд. 555,2724.

85. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (4,0 г, соединение описано в примере 84) растворяли в атмосфере азота в метаноле (80 мл) и добавляли палладий на угле (0,4 г, 10%) и формиат аммония (2,25 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 мин до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который переносили в этилацетат и дважды промывали водой и солевым раствором. После кристаллизации из этилацетата и петролейного эфира получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 214-215 °С. МС-ВР: C ₂₆ H ₃₁ N ₃ O ₅ , рассч. 465,2264, найд. 465,2276.

86. Этиловый эфир [3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)-4-метилфенокси]уксусной кислоты

5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,5 г, соединение описано в примере 85) и карбонат калия (0,3 г) суспендировали в ДМФА (20 мл), добавляли этилбромацетат (0,2 мл) и реакционную смесь нагревали при 50 °С в атмосфере азота в течение приблизительно 16 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу дважды промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₇ N ₃ O ₇ , рассч. 551,2632, найд. 551,2639.

87. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-метил-5-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,28 г, соединение описано в примере 85) и карбонат калия (0,25 г) суспендировали в ацетонитриле (5 мл). В смесь добавляли 2-иодпропан (0,31 г) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение приблизительно 16 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, дважды 1 М раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₇ N ₃ O ₅ , рассч. 507,2733, найд. 507,2737.

88. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В12) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение F1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₆ H ₄₁ N ₃ O ₅ , рассч. 595,3046, найд. 595,3043.

89. 2-{1-[(5-Гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,3 г, соединение описано в примере 88) растворяли в атмосфере азота в метаноле (20 мл) и добавляли палладий на угле (0,04 г, 10%) и формиат аммония (0,32 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией (аминофаза силикагеля и ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₅ N ₃ O ₅ , рассч. 505,2577, найд. 505,2578.

90. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-фтор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Стадия 2.

5-(3,4-Диметоксифенил)-2-(1-{[2-фтор-5-(метоксиметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,51 г, см. ниже) растворяли в безводном метаноле (25 мл). В атмосфере азота в смесь порциями добавляли диэтилэфират трифторида бора (0,25 мл), при этом смесь перемешивали в течение трех суток до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Летучее вещество удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ FN ₃ O ₅ , рассч. 469,2013, найд. 469,2006.

Стадия 1.

5-(3,4-Диметоксифенил)-2-(1-{[2-фтор-5-(метоксиметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

В раствор гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (4,5 г, соединение В1*HCl) в ДХМ (60 мл) добавляли раствор 2-фтор-5-(метоксиметокси)бензойной кислоты (2,4 г) в ДХМ (20 мл), ТЭА (1,7 мл), HOBt (1,7 г) и EDCi*HCl (2,4 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Реакцию останавливали при добавлении 1 М водной хлористо-водородной кислоты, фазы разделяли и органическую фазу снова промывали 1 М водной хлористо-водородной кислотой, водой, дважды 1 М водным раствором карбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали 5-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-{[2-фтор-5-(метоксиметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он.

91. 2-{1-[(5-Амино-2-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Стадия 2.

2-{1-[(2-Хлор-5-нитрофенил)карбонил]пиперидин~4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,51 г, см. ниже) растворяли в этилацетате (15 мл) и добавляли палладий на угле (0,05 г, 5%). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение приблизительно 16 ч в атмосфере водорода до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали кристаллизацией из этилацетата и колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат/ДХМ, 9:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₉ ClN ₄ O ₄ , рассч. 484,1877, найд. 484,1887.

Стадия 1.

2-{1-[(2-Хлор-5-нитрофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3.4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2-хлор-5-нитробензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/этилацетат, 1:1) и кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали 2-{1-[(2-хлор-5-нитрофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он.

92. N-[4-Хлор-3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фенил]ацетамид

2-{1-[(5-Амино-2-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,18 г, соединение описано в примере 91) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (0,17 мл) и ацетилхлорид (0,032 мл), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение приблизительно 16 ч до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь промывали 0,5 М водной серной кислотой, дважды 1 М водным раствором карбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₁ ClN ₄ O ₅ , рассч. 526,1983, найд. 526,1993.

93. 2-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2-(хлоркарбонил)фенилового эфира уксусной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₁ N ₃ O ₆ , рассч. 493,2213, найд. 493,2221.

94. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

2-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фениловый эфир уксусной кислоты (17 г, соединение описано в примере 93) растворяли в ТГФ (200 мл), добавляли раствор гидроксида натрия в метаноле (2 М, 200 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Реакционную смесь подкисляли конц. водной хлористо-водородной кислотой, основную часть растворителей удаляли при пониженном давлении до выпадения неочищенного продукта в осадок. Твердое вещество собирали и промывали водой, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 212-213 °С. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₉ N ₃ O ₅ , рассч. 451,2107, найд. 451,2119.

95. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,8 г, соединение описано в примере 76) и карбонат калия (0,75 г) суспендировали в ДМФА (10 мл), добавляли 1,1,1-трифтор-2-иодэтан (0,4 г) и реакционную смесь нагревали при 100 °С в течение 8 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в ДХМ. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат/петролейный эфир/ТЭА, 10:10:1) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₀ F ₃ N ₃ O ₅ , рассч. 533,2138, найд. 533,2141.

96. 2-(1-{[2-(Циклопентилокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(2-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (1,0 г, соединение описано в примере 94) и карбонат калия (1,0 г) суспендировали в ацетонитриле (20 мл), добавляли иодциклопентан (0,5 г) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. Т _пл 176 °С. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₇ N ₃ O ₅ , рассч. 519,2733, найд. 519,2736.

97. 2-[2-({4-[3-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фенокси]ацетамид

5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(2-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (1,0 г, соединение описано в примере 94) и карбонат калия (1,0 г) суспендировали в ацетонитриле (20 мл), добавляли 2-хлорацетамид (0,3 г) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в ДХМ. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₂ N ₄ O ₆ , рассч. 508,2322, найд. 508,2316.

98. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ F ₃ N ₃ O ₅ S, рассч. 539,1702, найд. 539,1705.

99. 2-{1-[(5-Хлор-2-метоксифенил)сульфонил1пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₃₀ ClN ₃ O ₆ S, рассч. 535,1544, найд. 535,1547.

100. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[4-(пропан-2-ил)фенил]сульфонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-(пропан-2-ил)бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₅ N ₃ O ₅ S, рассч. 513,2297, найд. 513,2297.

101. 2-(1-{[2-Хлор-4-(трифторметил)фенил]сульфонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-хлор-4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₇ ClF ₃ N ₃ O ₅ S, рассч. 573,1312, найд. 573,1314.

103. 2-{1-[(2,3-Дихлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₇ Cl ₂ N ₃ O ₅ S, рассч. 539,1049, найд. 539,1043.

104. 2-{1-[(3,5-Дихлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₇ Cl ₂ N ₃ O ₅ S, рассч. 539,1049, найд. 539,1042.

105. 2-{1-[(2,6-Дихлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₇ Cl ₂ N ₃ O ₅ S, рассч. 539,1049, найд. 539,1043.

106. 2-{1-[(2,4-Дихлорфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₇ Cl ₂ N ₃ O ₅ S, рассч. 539,1049, найд. 539,1041.

107. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(4-фтор-2-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-фтор-2-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₃₀ FN ₃ O ₅ S, рассч. 503,1890, найд. 503,1891.

108. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(1-метил-1Н-индол-4-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1-метил-1Н-индол-4-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₂ N ₄ O ₅ S, рассч. 524,2093, найд. 524,2091.

109. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(1-метил-1H-индол-5-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1-метил-1Н-индол-5-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₂ N ₄ O ₅ S, рассч. 524,2093, найд. 524,2097.

110. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-{1-[(1-метил-1Н-индол-4-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*HCl) и 1-метил-1Н-индол-4-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₆ N ₄ O ₅ S, рассч. 564,2406, найд. 564,2409.

111. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5*HCl) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₅ N ₃ O ₅ S, рассч. 525,2297, найд. 525,2298.

112. 5-(7-Метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В6*HCl) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₇ N ₃ O ₅ S, рассч. 551,2454, найд. 551,2449.

113. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В3*HCl) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₃ F ₂ N ₃ O ₅ S, рассч. 561,2109, найд. 561,2114.

114. 5-(3,4-Диэтоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В2*HCl) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₅ N ₃ O ₅ S, рассч. 513,2297, найд. 513,2297.

115. 4-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-2,3-дазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (соединение В10*HCl) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₃ N ₃ O ₅ S, рассч. 511,2141, найд. 511,2141.

116. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В9*HCl) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₆ H ₃₃ N ₃ O ₅ S, рассч. 499,2141, найд. 499,2138.

117. 5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-2-пиперидин-4-ил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В8*HCl) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₅ N ₃ O ₅ S, рассч. 513,2297, найд. 513,2298.

118. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В7) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₅ N ₃ O ₅ S, рассч. 513,2294, найд. 513,2295.

119. 2-(1-{[5-Циклопропилметокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Раствор 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (0,35 г, соединение описано в примере 85) и (бромметил)циклопропана (0,11 мл) в этаноле (8 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (0,11 мл, 10н.) и перемешивали в атмосфере азота в течение приблизительно 16 ч при 80 °С до практически полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₇ N ₃ O ₅ , рассч. 519,2733, найд. 519,2735.

120. 2-[1-({5-[(2,6-Дихлорбензил)окси]-2-метилфенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Раствор 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (0,40 г, соединение описано в примере 85) и 2-(бромметил)-1,3-дихлорбензола (0,41 г) в этаноле (5 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (0,17 мл, 10н.) и перемешивали в атмосфере азота в течение приблизительно 6 ч при 80 °С до практически полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₃ H ₃₅ Cl ₂ N ₃ O ₅ , рассч. 623,1954, найд. 623,1955.

121. 2-{1-[(5-трет-Бутокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Раствор 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (0,47 г, соединение описано в примере 85) и 1,1-ди-трет-бутокси-N,N-диметилметанамина (0,50 мл) в безводном толуоле (10 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение приблизительно 90 мин при 100 °С, при этом добавляли три дополнительные порции 1,1-ди-трет-бутокси-N,N-диметилметанамина (0,50 мл каждая) через каждые 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин при 125 °С до практически полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₉ N ₃ O ₅ , рассч. 521,2890, найд. 521,2891.

122. 2-(1-{[5-(Дифторметокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (0,47 г, соединение описано в примере 85) и иодид тетрабутиламмония (37 мг) в сосуде высокого давления растворяли в смеси метанола (20 мл) и диоксана (5 мл). Реакционную смесь замораживали в сухом льду до твердого состояния и на замороженную реакционную смесь наслаивали ТГФ (4 мл), затем в сосуд под давлением подавали хлор(дифтор)метан (2,8 г). Сосуд высокого давления нагревали в течение 90 мин до 70 °С и после охлаждения реакционной смеси до КТ ее распределяли между диэтиловым эфиром и водой. После разделения фаз органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₁ F ₂ N ₃ O ₅ , рассч. 515,2232, найд. 515,2231.

123. 2-(1-{[5-(Дифторметокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5) и 5-(дифторметокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение F4). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₅ F ₂ N ₃ O ₅ , рассч. 555,2545, найд. 555,2547.

124. 2-(1-{[5-(Дифторметокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В6) и 5-(дифторметокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение F4). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₂ H ₃₇ F ₂ N ₃ O ₅ , рассч. 581,2701, найд. 581,2707.

125. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-метил-5-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-метил-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (соединение F5). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₀ F ₃ N ₃ O ₅ , рассч. 533,2138, найд. 533,2142.

126. 5-(7-Метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-метил-5-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В6) и 2-метил-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (соединение F5). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₂ H ₃₆ F ₃ N ₃ O ₅ , рассч. 599,2607, найд. 599,2607.

127. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-метоксинафталин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-метоксинафталин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₃ N ₃ O ₅ , рассч. 515,2420, найд. 515,2416.

128. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(2-метилнафталин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-метилнафталин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₃ N ₃ O ₄ , рассч. 499,2471, найд. 499,2467.

129. 2-{1-[(4,7-Диметоксинафталин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4,7-диметоксинафталин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₁ H ₃₅ N ₃ O ₆ , рассч. 545,2526, найд. 545,2524.

130. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-[1-(нафталин-2-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и нафталин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₁ N ₃ O ₄ , рассч. 485,2315, найд. 485,2314.

131. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(3-метоксинафталин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₃ N ₃ O ₅ , рассч. 515,2420, найд. 515,2426.

132. 2-{1-[(1-Бромнафталин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1-бромнафталин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₀ BrN ₃ O ₄ , рассч. 563,1420, найд. 563,1412.

133. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-(1-{[4-(диметиламино)нафталин-1-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С1, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-(диметиламино)нафталин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₁ H ₃₆ N ₄ O ₄ , рассч. 528,2737, найд. 528,2739.

134. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-метилбензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₆ H ₃₁ N ₃ O ₄ , рассч. 449,2315, найд. 449,2318.

135. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[2-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-(трифторметокси)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₆ H ₂₈ F ₃ N ₃ O ₅ , рассч. 519,1981, найд. 519,1984.

136. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(1-{[3-(диметиламино)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(диметиламино)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₄ N ₄ O ₄ , рассч. 478,2580, найд. 478,2587.

137. 2-{1-[(2,4-Диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5) и 2,4-диметоксибензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₇ N ₃ O ₆ , рассч. 535,2682, найд. 535,2683.

138. 2-{1-[(2,5-Диметилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5) и 2,5-диметилбензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₇ N ₃ O ₄ , рассч. 503,2784, найд. 503,2791.

139. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(1-метоксинафталин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 1-метоксинафталин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₀ H ₃₃ N ₃ O ₅ , рассч. 515,2420, найд. 515,2425.

140. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(6-гидроксинафталин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 6-гидроксинафталин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₁ N ₃ O ₅ , рассч. 501,2264, найд. 501,2265.

141. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(4-метилхинолин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-метилхинолин-2-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₂ N ₄ O ₄ , рассч. 500,2424, найд. 500,2423.

142. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В5) и 5-бензилокси-2-метилбензойной кислоты (соединение F1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ) и кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₆ H ₄₁ N ₃ O ₅ , рассч. 595,3046, найд. 595,3051.

143. 2-{1-[(5-Гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 142). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из ДХМ и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₅ N ₃ O ₅ , рассч. 505,2577, найд. 505,2579.

144. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В6) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение F1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₈ H ₄₃ N ₃ O ₅ , рассч. 621,3203, найд. 621,3200.

145. 2-{1-[(5-Гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 144). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₁ H ₃₇ N ₃ O ₅ , рассч. 531,2733, найд. 531,2731.

146. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В3) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение F1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₆ H ₃₉ F ₂ N ₃ O ₅ , рассч. 631,2858, найд. 631,2856.

147. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 146). Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 1:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₉ H ₃₃ F ₂ N ₃ O ₅ , рассч. 541,2388, найд. 541,2396.

148. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В2) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение F1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), а затем повторной хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 6:4), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₅ H ₄₁ N ₃ O ₅ , рассч. 583,3046, найд. 583,3047.

149. 5-(3,4-Диэтоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1 -{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 148). Растворитель упаривали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₅ N ₃ O ₅ , рассч. 493,2577, найд. 493,2578.

150. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4-(3,4-диметоксифенил)-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 4-(3,4-диметоксифенил)-2-пиперидин-4-ил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (соединение В10) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение F1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), а затем повторной хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 6:4), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₅ H ₃₉ N ₃ O ₅ , рассч. 581,2890, найд. 581,2894.

151. 4-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4-(3,4-диметоксифенил)-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (соединение описано в примере 150). Растворитель упаривали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₃ N ₃ O ₅ , рассч. 491,2420, найд. 491,2423.

152. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В9) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение F1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), а затем повторной хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 6:4), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₄ H ₃₉ N ₃ O ₅ , рассч. 569,2890, найд. 569,2888.

153. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-этил-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4-метил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 152). Растворитель упаривали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₃ N ₃ O ₅ , рассч. 479,2420, найд. 479,2415.

154. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-2-пиперидин-4-ил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В8) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение F1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), а затем повторной хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 6:4), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₅ H ₄₁ N ₃ O ₅ , рассч. 583,3046, найд. 583,3049.

155. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4-метил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 154). Растворитель упаривали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₅ N ₃ O ₅ , рассч. 493,2577, найд. 493,2585.

156. 2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В7) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение F1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), а затем повторной хроматографией (силикагель, элюент: циклогексан/этилацетат, 1:1), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₅ H ₄₁ N ₃ O ₅ , рассч. 583,3046, найд. 583,3046.

157. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 156). Растворитель упаривали при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₅ N ₃ O ₅ , рассч. 493,2577, найд. 493,2574.

158. 2-{1-[(8-Бромнафталин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 8-бромнафталин-1-карбонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: С ₂₉ Н ₃₀ BrN ₃ O ₄ , рассч. 563,1420, найд. 563,1421.

159. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(4-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 4-гидрокси-2-метилбензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₆ H ₃₁ N ₃ O ₅ , рассч. 465,2264, найд. 465,2265.

160. 2-(1-{[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в PG2-C2, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₃ H ₃₉ F ₂ N ₃ O ₆ , рассч. 611,2807, найд. 611,2805.

161. Метиловый эфир 3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₁ N ₃ O ₆ , рассч. 493,2213, найд. 493,2218.

162. 2-{1-[(3-Аминофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Стадия 2.

5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-нитрофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (2,5 г, см. ниже) растворяли в смеси этилацетата (50 мл) и этанола (20 мл), затем добавляли палладий на угле (0,70 г, 5%). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 4 ч при 60 °С в атмосфере водорода до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита и тщательно промывали смесью этилацетата и этанола. Растворители удаляли при пониженном давлении, полученный неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₃₀ N ₄ O ₄ , рассч. 450,2267, найд. 450,2267.

Стадия 1.

5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-нитрофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 3-нитробензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: ДХМ/этилацетат, 1:1) и кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-нитрофенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он.

163. N-[3-({4-[3-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-ил}карбонил)фенил]ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 3-(ацетиламино)бензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₂ N ₄ O ₅ , рассч. 492,2373, найд. 492,2362.

164. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-метоксибензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₆ H ₃₁ N ₃ O ₅ , рассч. 465,2264, найд. 465,2263.

165. 2-{1-[(2-Хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2-хлорбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ ClN ₃ O ₄ , рассч. 469,1768, найд. 469,1769.

166. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2,6-диметоксибензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₃ N ₃ O ₆ , рассч. 495,2369, найд. 495,2370.

167. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2,5-диметилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2,5-диметилбензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₃ N ₃ O ₄ , рассч. 463,2471, найд. 463,2475.

168. 2-{1-[(2,3-Дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2,3-дифторбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₇ F ₂ N ₃ O ₄ , рассч. 471,1970, найд. 471,1968.

169. 2-{1-[(2,6-Дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2,6-дифторбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₇ F ₂ N ₃ O ₄ , рассч. 471,1970, найд. 471,1970.

170. 2-{1-[(2-Фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1*HCl) и 2-фторбензоилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из этилацетата и диэтилового эфира, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₈ H ₃₂ FN ₃ O ₄ , рассч. 493,2377, найд. 493,2377.

171. 2-{1-[(2-Хлор-5-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Стадия 2.

Смесь (0,3 г) 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (оба соединения см. ниже) и карбонат калия (0,17 г) суспендировали в ДМСО (20 мл). В смесь добавляли 2-иодэтан (0,08 мл) и реакционную смесь перемешивали при 55 °С в атмосфере азота в течение приблизительно 3,5 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, полученный остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой, дважды 1 М водным раствором гидроксида натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюент: этилацетат), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₂ ClN ₃ O ₅ , рассч. 513,2031, найд. 513,2022.

Стадия 1.

Смесь 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она

2-(1-{[5-(Бензилокси)-2-хлорфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (5,08 г), соединение описано в примере 79) в атмосфере азота растворяли в метаноле (20 мл), добавляли палладий на угле (0,53 г, 10%) и формиат аммония (2,81 г).

Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин до полного потребления исходного материала по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита, растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенный продукт, который переносили в этилацетат и трижды промывали водой. После кристаллизации из этилацетата получали смесь 2-{1-[(2-хлор-5-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 5-(3,4-диметоксифенил)-2-{1-[(3-гидроксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₈ ClN ₃ O ₅ и C ₂₅ H ₂₉ N ₃ O ₅ , рассч. 485,1717 и 451,2107, найд. 485,1733 и 451,2118.

172. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-{1-[(2-этилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ3, с использованием в качестве исходных соединений 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В1) и 2-этилбензойной кислоты. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₇ H ₃₃ N ₃ O ₄ , рассч. 463,2471, найд. 463,2472.

173. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ1, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В4*HCl) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₁ H ₃₅ N ₃ O ₅ S, рассч. 561,2297, найд. 561,2300.

174. 5-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-{1-[(3-метилфенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 173). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₄ H ₂₉ N ₃ O ₅ S, рассч. 471,1828, найд. 471,1830.

175. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-2-(1-{[5-(бензилокси)-2-метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ОМ2-С2, с использованием в качестве исходных соединений гидрохлорида 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В4*HCl) и 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение F1). Неочищенный продукт очищали хроматографией (аминофаза силикагеля, элюент: ДХМ), при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₃₉ H ₄₁ N ₃ O ₅ , рассч. 631,3046, найд. 631,3043.

176. 5-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-2-{1-[(5-гидрокси-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, с использованием в качестве исходного соединения 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-2-(1-{[5-(бензилокси)-2- метилфенил]карбонил}пиперидин-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение описано в примере 175). Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из метанола, при этом получали указанное в заголовке соединение. МС-ВР: C ₂₅ H ₂₉ N ₃ O ₅ , рассч. 451,2107, найд. 451,2103.

Исходные соединения

В1. 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Вариант 1. Получение указанного в заголовке соединения из соединения С1

NaH (20 г, 60% в минеральном масле) суспендировали в сухом ДМФА (500 мл) в атмосфере сухого азота, порциями добавляли 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он (124 г, соединение С1) и перемешивали в течение еще 30 мин при КТ до образования раствора светло-желтого цвета. Затем одной порцией добавляли трет-бутиловый эфир 4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (168 г, соединение Е1) в ДМФА (150 мл) и смесь помещали на предварительно нагретую масляную баню (140 °С) и нагревали в течение 1,0 ч. Смесь охлаждали до 50 °С (при этом часть толуолсульфоната натрия кристаллизовалась), добавляли воду (1000 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл, пять раз). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл, пять раз), солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO ₄ и концентрировали в вакууме. Полученное масло растворяли в этаноле (300 мл), добавляли 1 М H ₂ SO ₄ (300 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Этанол удаляли в вакууме, добавляли воду (200 мл) и промывали ДХМ (100 мл, пять раз). Водный слой подщелачивали добавлением NaOH (40 г) в воде (250 мл) и экстрагировали дихлорметаном (200 мл, три раза), сушили над MgSO ₄ и концентрировали в вакууме. Масло суспендировали в смеси этанола (300 мл) и концентрированной соляной кислоты (30 мл) и нагревали до полного растворения, охлаждали на ледяной бане до выпадения осадка. Полученный осадок сушили, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (соединение В1*HCl). Т _пл . 217-220 °С.

Гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В1*HCl) суспендировали в воде, водный слой подщелачивали при добавлении 5 М водного раствора гидроксида натрия до рН 10. Водную фазу экстрагировали ДХМ три раза, сушили над MgSO ₄ и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение (соединение В1). Т _пл 119-122 °С.

Вариант 2. Получение указанного в заголовке соединения из соединения D1

Метиловый эфир 3-(3,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (1000 г, соединение D1) растворяли в метаноле (10,5 л). Затем быстро добавляли дигидрохлорид пиперидин-4-илгидразина (2500 г), растворенного в воде (4 л). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 сут. Реакционную смесь охлаждали до 20 °С, добавляли воду (10 л) и затем метанол удаляли перегонкой в вакууме. Водный раствор выдерживали при КТ в течение ночи, охлаждали и добавляли водный раствор гидроксида натрия (при концентрации 10 моль/л, приблизительно 2 л) в течение от 4 до 5 ч, поддерживая температуру ниже 20 °С и рН выше 13, при этом в ходе добавления гидроксида натрия продукт кристаллизовался. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 10 °С, фильтровали через пресс-фильтр, промывали водой (0,5 л) и сушили при 50 °С в сушилке с циркулирующим потоком воздуха, при этом получали указанное в заголовке соединение (соединение В1). Т _пл 119-122 °С.

B2. 5-(3,4-Диэтоксифенил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(3,4-диэтоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С2) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В2*HCl). Т _пл 221-224 °С.

B3. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С3) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В3*HCl). Т _пл 236-237 °С.

B4. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С4) и трет-бутилового эфира 4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В4*HCl). Т _пл 243 °С (разл.).

B5. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С5) и трет-бутилового эфира 4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В5*HCl). Т _пл > 260 °С.

B6. 5-(7-Метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(7-метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С6) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В6*HCl). Т _пл 212 °С (разл.).

B7. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С7) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали указанное в заголовке соединение (соединение В7). Т _пл 178-179 °С.

B8. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-метил-2-пиперидин-4-ил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С8) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В8*HCl). Т _пл 147-152 °С.

В9. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 5-(3,4-диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение С9) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В9*HCl). Т _пл 214-216 °С.

B10. 4-(3,4-Диметоксифенил)-2-пиперидин-4-ил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 1), при использовании 4-(3,4-диметоксифенил)-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она (соединение С10) и трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение Е1) в качестве исходных соединений, при этом получали гидрохлорид указанного в заголовке соединения (соединение В10*HCl). Т _пл 235 °С (разл.).

B11. 5-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 89, при использовании гидрохлорида 5-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-она (соединение В4*HCl) в качестве исходного соединения (соединение В11).

B12. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере В1 (вариант 2), при использовании метилового эфира 3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (соединение D12) и дигидрохлорида пиперидин-4-илгидразина в качестве исходных соединений, при этом получали указанное в заголовке соединение (соединение В12). Т _пл . 125 °С (разл.).

С1. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Метиловый эфир 3-(3,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (192 г, соединение D1) растворяли в этаноле (600 мл), добавляли гидразингидрат (145 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Смесь концентрировали в вакууме, ресуспендировали в этаноле (400 мл) и снова концентрировали. Твердое вещество нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин в этаноле (400 мл), охлаждали до КТ и фильтровали. Полученное соединение промывали этанолом (50 мл), добавляли диэтиловый эфир (100 мл) и сушили в вакууме при 50 °С. Т _пл 193-194 °С.

С2. 5-{3,4-Диэтоксифенил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С1, при использовании метилового эфира 3-(3,4-диэтоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (соединение D2) и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Т _пл 121-122 °С.

С3. 5-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С1, при использовании метилового эфира 3-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (соединение D3) и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Т _пл 83-85 °С.

С4. 5-[3-(Бензилокси)-4-метоксифенил]-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С1, при использовании метилового эфира 3-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (соединение D4) и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Т _пл 201-206 °С.

С5. 5-(7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Диизопропиламин (1,1 г) растворяли в ТГФ (50 мл) в атмосфере сухого азота, охлаждали до 0 °С и по каплям добавляли n-BuLi (7,5 мл, 1,6 М в гексане). Затем смесь охлаждали до -40 °С на бане ацетон/азот и добавляли метиловый эфир 2-метилпропановой кислоты (1,2 г). Полученную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при -40 °С, затем по каплям добавляли 7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-4-карбонилхлорид (2,6 г), растворенный в ТГФ (50 мл), в течение 60 мин, поддерживая температуру ниже -40 °С. Охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение еще 60 мин при КТ, добавляли 4 М раствор соляной кислоты (10 мл), ТГФ удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали этилацетатом. Раствор этилацетата последовательно промывали водой (50 мл), 1 М раствором карбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO ₄ и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этаноле, добавляли гидразингидрат (2,4 г) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до КТ осадок отделяли фильтрованием и сушили. Т _пл 202-205 °С.

С6. 5-(7-Метокси-3Н-спиро[1-бензофуран-2,1'-циклопентан]-4-ил)-4,4-диметил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С5, при использовании 7-метокси-2,2-спироциклопентил-2,3-дигидробензофуран-4-карбонилхлорида, метилового эфира 2-метилпропановой кислоты и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Т _пл 214-215 °С.

С7. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диэтил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С5, при использовании 3,4-диметоксибензоилхлорида, метилового эфира 2-этилбутановой кислоты и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Т _пл 41-42 °С .

С8. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-метил-4-пропил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С5, при использовании 3,4-диметоксибензоилхлорида, метилового эфира 2-метилпентановой кислоты и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Т _пл 119-120 °С.

С9. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-этил-4-метил-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С5, при использовании 3,4-диметоксибензоилхлорида, метилового эфира 2-метилбутановой кислоты и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Т _пл 145-146 °С.

С10. 4-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-он

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере С5, при использовании 3,4-диметоксибензоилхлорида, метилового эфира циклопентанкарбоновой кислоты и гидразингидрата в качестве исходных соединений. Т _пл . 200-202 °С

D1. Метиловый эфир 3-(3,4-диметоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты

Диизопропиламин (124 мл) растворяли в ТГФ (500 мл) в атмосфере сухого азота, охлаждали до 0 °С и по каплям добавляли n-BuLi (550 мл, 1,6 М в гексане). Затем смесь охлаждали до -40 °С на бане ацетон/азот и добавляли метиловый эфир 2-метилпропановой кислоты (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение еще 15 мин при -40 °С, затем по каплям в течение 60 мин добавляли 3,4-диметоксибензоилхлорид (160,5 г), растворенный в ТГФ (750 мл), поддерживая температуру смеси при ниже -40 °С. Охлаждающую баню удаляли и перемешивали в течение еще 60 мин при КТ, добавляли 4 М раствор соляной кислоты (150 мл), слой ТГФ отделяли и промывали водой (100 мл), 1 М раствором карбоната натрия (200 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO ₄ и концентрировали в вакууме.

ЯМР (CDCl ₃ ): δ 1,56 (s, 6H), 3,65 (s, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 3,91 (s, 3Н), 6,82 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,41 (dd, 1H, J 1,4, 8,4 Гц), 7,99 (d, 1H, J 1,4 Гц).

D2. Метиловый эфир 3-(3,4-диэтоксифенил)-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере D1, при использовании метилового эфира 2-метилпропановой кислоты и 3,4-диэтоксибензоилхлорида в качестве исходных соединений.

ЯМР (CDCl ₃ ): δ 1,31-1,54 (dt, 6Н, J 5,6 Гц), 1,56 (s, 6H), 3,65 (s, 3Н), 4,07 (m, 6Н), 6,82 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,41 (dd, 1H, J 1,4, 8,4 Гц), 7,99 (d, 1H, J 1,4 Гц).

D3. Метиловый эфир 3-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере D1, при использовании метилового эфира 2-метилпропановой кислоты и 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилхлорида в качестве исходных соединений.

ЯМР (CDCl ₃ ): δ 1,20-1,33 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 6H), 1,46 (s, 6H), 3,65 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,82 (d, J 5,7 Гц, 2H), 6,30 (s, 0,4H), 6,68 (s, 0,6H), 7,07 (d, J 8,4 Гц, 1H), 7,27 (dd, 1H, J 1,4, 8,4 Гц), 7,49 (d, 1H, J 1,4 Гц).

D4. Метиловый эфир 3-[3-(бензилокси)-4-метоксифенил]-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере D1, при использовании метилового эфира 2-метилпропановой кислоты и 3-бензилокси-4-метоксибензоилхлорида в виде исходных соединений.

ЯМР (CDCl ₃ ): 1,46 (s, 6Н), 3,60 (s, 3Н), 3,92 (s, 3Н), 5,12 (2, 2Н), 6,83 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,20-7,55 (m, 7H).

D12. Метиловый эфир 3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2,2-диметил-3 -оксопропаноовой кислоты

Стадия 2.

Mg (2,63 г) в безводном ТГФ (75 мл) предварительно нагревали до 55 °С, обрабатывали иодом (20 мг) и метилиодидом (20 мг), добавляли 5-бром-7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран (25,7 г, см. ниже) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч до полного растворения Mg. Диметиловый эфир диметилмалоновой кислоты (20 г) растворяли в безводном ТГФ (40 мл), охлаждали до -60 °С и по каплям в течение 1 ч при указанной температуре добавляли свежеприготовленный реагент Гриньяра. Реакционную смесь нагревали до 5 °С, реакцию останавливали при добавлении насыщенного водного раствора хлорида аммония (250 мл), дважды экстрагировали эфиром, объединенные органические слои сушили над MgSC ₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт содержал небольшое количество непрореагировавшего диметилового эфира диметилмалоновой кислоты, который в основном можно удалить при перегонке в вакууме. Неочищенный продукт использовали в реакции циклизации без дополнительной очистки.

Стадия 1.

5-Бром-7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран

7-Метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран (56 г) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (200 мл), порциями добавляли N-бромсукцинимид (58 г), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 50 °С, реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, в смесь добавляли воду и диэтиловый эфир, фазы разделяли, органическую фазу промывали 1 М водным раствором карбоната натрия, сушили над MgSO ₄ , растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали при перегонке в вакууме, при этом получали 5-бром-7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран. Т _кип. 122-124 °С (0,007 мбар)

Е1. трет-Бутиловый эфир 4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (201 г), триэтиламин (160 мл) и 4-диметиламинопиридин (6,0 г) растворяли в ДХМ (750 мл), добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (191 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч, охлаждали на ледяной бане и подкисляли 1 М H ₂ SO ₄ (100 мл), органический слой промывали водой (300 мл, два раза), 1 М раствором Na ₂ CO ₃ (250 мл, два раза), сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали в вакууме. Т _пл 98-101 °С

F1. 5-(Бензилокси)-2-метилбензойная кислота

Стадия 4.

Бензиловый эфир 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (5,5 г, см. выше) растворяли в 2 М водном растворе гидроксида натрия (100 мл), перемешивали при КТ в течение 2 сут и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, дважды промывали диэтиловым эфиром, подкисляли концентрированной соляной кислотой, экстрагировали ДХМ, органическую фазу сушили над MgSO ₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение.

Стадия 3. Бензиловый эфир 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты

Смесь 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (2,6 г, см. ниже), карбоната калия (7,0 г) и бензилхлорида (3,8 мл) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 50 °С в течение 2 ч до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и фазы разделяли. Органическую фазу три раза промывали 1 М раствором карбоната натрия и один раз солевым раствором, сушили над MgSO ₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали бензиловый эфир 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. 5-Гидрокси-2-метилбензойная кислота

В смесь 5-амино-2-метилбензойной кислоты (4,27 г, см. ниже), концентрированной серной кислоты (6 мл) и воды (10 мл) добавляли лед (50 мл), затем по каплям добавляли нитрит натрия (2,1 г) в воде (15 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 7 °С. После перемешивания смеси в течение 30 мин по каплям при нагревании с обратным холодильником добавляли концентрированную серную кислоту (20 мл) и воду (20 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин и перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь распределяли между водой и этилацетатом, органическую фазу сушили над MgSO ₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Для дальнейшей очистки полученный неочищенный продукт растворяли в диэтиловом эфире, органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO ₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали 5-гидрокси-2-метилбензойную кислоту, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 1. 5-Амино-2-метилбензойная кислота

2-Метил-5-нитробензойную кислоту (5,24 г) растворяли в этаноле (250 мл), добавляли палладий на угле (0,5 г, 5%) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при КТ в течение ночи до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ. Смесь фильтровали через слой целита и растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали неочищенную 5-амино-2-метилбензойную кислоту, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

F2. 5-(Бензилокси)-2-метилбензоилхлорид

В смесь 5-(бензилокси)-2-метилбензойной кислоты (3,3 г, соединение F1) в ДХМ (80 мл) добавляли оксалоилхлорид (1,4 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали указанное в заголовке соединение, которое использовали без дополнительной очистки.

F3. 5-(Бензилокси)-2-хлорбензоилхлорид

Стадия 4.

Указанное в заголовке соединение 5-(бензилокси)-2-хлорбензоилхлорид получали аналогично тому, как описано в примере F2, при использовании 5-(бензилокси)-2-хлорбензойной кислоты в качестве исходного соединения.

Стадия 3.

5-(Бензилокси)-2-хлорбензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере F1 (стадия 4), при использовании бензилового эфира 5-(бензилокси)-2-хлорбензойной кислоты в качестве исходного соединения.

Стадия 2.

Бензиловый эфир 5-(бензилокси)-2-хлорбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере F1 (стадия 3), при использовании 2-хлор-5-гидроксибензойной кислоты в качестве исходного соединения.

Стадия 1.

2-Хлор-5-гидроксибензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере F1 (стадия 2), при использовании 5-амино-2-хлорбензойной кислоты в качестве исходного соединения.

F4. 5-(Дифторметокси)-2-метилбензойная кислота

Стадия 3.

Метиловый эфир 5-(дифторметокси)-2-метилбензойной кислоты (47,5 г) растворяли в смеси метанола (120 мл), гидроксида натрия (10,4 г) и воды (80 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч при КТ до полного завершения реакции по данным анализа ТСХ, большую часть упаривали при пониженном давлении и полученный раствор подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты. Осадок отделяли и промывали петролейным эфиром, при этом получали указанное в заголовке соединение.

Стадия 2.

Метиловый эфир 5-(дифторметокси)-2-метилбензойной кислоты

Хлор(дифтор)метан при перемешивании в течение 90 мин добавляли в смесь метилового эфира 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (50 г, см. ниже), тетрабутиламмонийбромида (1,21 г), водного раствора гидроксида натрия (52 г, 50 мас.%) и диоксана (500 мл). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат подкисляли до рН 1-2 при добавлении 1н. водного раствора соляной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом три раза, объединенные органические слои сушили над MgSO ₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали на колонке (силикагель и петролейный эфир), при этом получали метиловый эфир 5-(дифторметокси)-2-метилбензойной кислоты, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 1.

Метиловый эфир 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты

В смесь 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (107 г, соединение, описанное в примере F1, стадия 2) в метаноле (1000 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (251,1 г). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч при КТ. После удаления из смеси при пониженном давлении большей части растворителя добавляли воду (100 мл) и рН доводили до 7 при добавлении насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу три раза экстрагировали этилацетатом (200 мл), объединенные органические слои сушили над MgSO ₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении, при этом получали метиловый эфир 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

F5. 2-Метил-5-(трифторметокси)бензойная кислота

Стадия 3.

Указанное в заголовке соединение 2-метил-5-(трифторметокси)бензойную кислоту получали аналогично тому, как описано в примере F4 (стадия 3), при использовании метилового эфира 2-метил-5-(трифторметокси)бензойной кислоты в качестве исходного соединения.

Стадия 2.

Метиловый эфир 2-метил-5-(трифторметокси)бензойной кислоты

Метиловый эфир 2-метил-5-(трифторметокси)бензоат получали аналогично методу, описаному в литературе: М. Kuroboshi, К. Suzuki, T. Hiyama, Oxidative Desulfurization-Fluorination of Xanthates: A Convenient Synthesis of Trifluoromethyl Ethers and Difluoro(methylthio)methyl Ethers, Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992); K. Kanie, Y. Tanaka, K. Suzuki, M. Kuroboshi, T. Hiyama, A Convenient Synthesis of Triflouromethyl Ethers by Oxidative Desulfurization-Fluorination of Dithiocarbonates, Bull. Chem. Soc. Jpn., 73, 471-484 (2000). Согласно данному методу метиловый эфир 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (соединение, описанное в примере F4, стадия 1) взаимодействует с соответствующим ксантатом метилового эфира 2-метил-5-{[(метилсульфанил)карбонотиоил]оксо}бензойной кислоты в присутствии CS ₂ , которое затем превращали в указанное в заголовке соединение метиловый эфир 2-метил-5-(трифторметокси)бензойной кислоты при обработке комплексом ксантата фторводород/пиридин и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином.

Промышленная применимостьПрименение в медицине

Соединения формулы 1, соли соединений формулы 1, стереоизомеры соединений формулы 1 и соли стереоизомеров соединений формулы 1 по настоящему изобретению в данном контексте называются соединениями по настоящему изобретению. Прежде всего, соединения по настоящему изобретению можно использовать в фармацевтике.

Соединения по настоящему изобретению в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (PDE4) обладают важными фармацевтическими свойствами, что позволяет их использовать в качестве коммерческих препаратов.

Ингибиторы PDE4 можно использовать при лечении или профилактике различных заболеваний и нарушений. Их можно использовать, с одной стороны, для лечения бронхиальных заболеваний (для лечения обструкции дыхательных путей за счет бронхорасширяющего действия, но также за счет повышения частоты дыхания или активности дыхательного центра) и для устранения эректильной дисфункции за счет их сосудорасширяющего действия, но, с другой стороны, прежде всего, для лечения нарушений, прежде всего, воспалительной природы, например, воспаления дыхательных путей, кожи, кишечника, глаз, ЦНС и суставов, которые опосредуются медиаторами, такими как гистамин, ФАТ (фактор активации тромбоцитов), производные арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, альфа-, бета- и гамма-интерфероны, фактор некроза опухоли (ФНО) или свободные кислородсодержащие радикалы и протеазы.

Прежде всего, ингибиторы PDE4 можно использовать при лечении или профилактике различных заболеваний или нарушений, таких как, например:

острые и хронические заболевания дыхательных путей, такие как, но не ограничиваясь только ими, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОБЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), легочная гипертензия и фиброз легких,

заболевания, связанные с аллергией и/или хронические, иммунологические мнимые реакции в отделе верхних дыхательных путей (гортань, нос) и в расположенных рядом отделах (придаточные пазухи носа, глаза), такие как, но не ограничиваясь только ими, аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюктивит и также назальные полипы,

дерматологические заболевания, прежде всего, пролиферативные, воспалительные и аллергические, такие как, но не ограничиваясь только ими, псориаз (обыкновенный), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит (экзема), себорейная экзема, лишай простой, солнечные ожоги, зуд в анально-половых отделах, очаговая алопеция, гипертрофические шрамы, дискоидная красная волчанка, фолликулярный и обширный пиодерматоз, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические нарушения кожи,

заболевания, связанные с избыточным высвобождением ФНО и лейкотриенов, такие как, например, заболевания артритного типа, например ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритные состояния,

фиброзные заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, кистозный фиброз, легочный фиброз, фиброз печени и фиброз почек, вирусный, алкогольный или острый, индуцированный лекарственными средствами, и быстротечный гепатит, жировой гепатоз (алкогольный и неалкогольный стеатогепатит),

заболевания иммунной системы, такие как, но не ограничиваясь только ими, СПИД, рассеянный склероз, реакция трансплантат-против-хозяина, отторжение аллотрансплантата,

кахексия, раковая кахексия, кахексия при СПИД,

виды шока, такие как, но не ограничиваясь только ими, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока и респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ),

заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона и язвенный колит,

кардиологические заболевания, которые поддаются лечению ингибиторами ФДЭ, такие как сердечная недостаточность,

заболевания, которые поддаются лечению ингибиторами ФДЭ за счет их ткане-релаксантного действия, такие как, например, эректильная дисфункция, почечные колики и колики мочеточника, связанные с почечными камнями или онколитическим действием (для лечения преждевременных родов), гломерулонефрит и другие инфекции мочевых путей,

несахарный диабет, сахарный диабет (тип I и, прежде всего, тип II), рак (прежде всего, лимфоидный и миелоидный лейкоз), остеопороз,

заболевания, связанные подавлением церебрального метаболизма, такие как, но не ограничиваясь только ими, церебральная деменция, старческое слабоумие (болезнь Альцгеймера), нарушение памяти, связанное с болезнью Паркинсона или маразм,

а также заболевания центральной нервной системы, такие как, но не ограничиваясь только ими, депрессия, состояние тревоги, повреждение спинного мозга, шизофрения или артериосклеротическая деменция.

Таким образом, настоящее изобретение, кроме того, относится к соединениям по настоящему изобретению для применения при лечении или профилактике заболеваний, прежде всего заболеваний, интенсивность симптомов которых снижается при действии фосфодиэстеразы 4, прежде всего заболеваний, описанных выше.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям по настоящему изобретению для применения при лечении или профилактике представленных ниже заболеваний:

острые и хронические заболевания дыхательных путей, такие как бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОБЛ, легочная гипертензия и фиброз легких,

аллергический ринит,

и кожные заболевания, такие как псориаз и атопический дерматит (экзема),

ревматоидный артрит,

и воспаления желудочно-кишечного тракта, такие как заболевание Крона и язвенный колит.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу 4, прежде всего фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, интенсивность симптомов которых снижается под действием ингибиторов фосфодиэстеразы 4, предпочтительно фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, описанных выше.

Прежде всего, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей, таких как, но не ограничиваясь только ими, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ, легочная гипертензия или фиброз легких.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики аллергического ринита. Более того, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний кожи, таких как, но не ограничиваясь только ими, псориаз или атопический дерматит (экзема).

Настоящее изобретение относится также к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики ревматоидного артрита.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики воспаления желудочно-кишечного тракта, такого как, но не ограничиваясь только ими, заболевание Крона и язвенный колит.

Прежде всего, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве соединения для описанных выше применений предлагаются соединения, описанные в разделе Примеры, или фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении, кроме того, предлагается способ лечения или профилактики заболеваний, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.

Прежде всего, в настоящем изобретении предлагается способ лечения или профилактики одного из указанных выше заболеваний, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.

Прежде всего, в настоящем изобретении предлагается способ лечения или профилактики заболевания, интенсивность симптомов которого снижается при действии ингибиторов фосфодиэстеразы 4, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики острого и хронического заболевания дыхательных путей, такого как, но не ограничиваясь только ими, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ, легочная гипертензия или фиброз легких, причем указанный способ заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении предлагается также способ лечения или профилактики аллергического ринита, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.

Более того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения или профилактики заболеваний кожи, таких как, но не ограничиваясь только ими, псориаз или атопический дерматит (экзема), который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении также предлагается способ лечения или профилактики ревматоидного артрита, который заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения или профилактики заболевания желудочно-кишечного тракта, такого как, но не ограничиваясь только ими, болезнь Крона и язвенный колит, причем указанный способ заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению.

В представленных выше способах пациент предпочтительно является млекопитающим, более предпочтительно человеком. Более того, в представленных выше способах можно использовать по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению. Предпочтительно использовать одно или два соединения по настоящему изобретению, более предпочтительно использовать одно соединение по настоящему изобретению.

В самом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения описанные выше способы лечения или профилактики одного из описанных выше заболеваний, заключаются во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, как описано в разделе Примеры, или его фармацевтически приемлемой соли.

Фармацевтические композиции

В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

Предпочтительно фармацевтическая композиция включает одно или два соединения по настоящему изобретению. Более предпочтительно фармацевтическая композиция включает одно соединение по настоящему изобретению.

Прежде всего, в предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает соединение, описанное в разделе Примеры, или его фармацевтически приемлемую соль в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, которая ингибирует фосфодиэстеразу 4, и указанная фармацевтическая композиция предназначена, прежде всего, для лечения или профилактики заболеваний, интенсивность которых снижается под действием ингибиторов фосфодиэстеразы 4, прежде всего, указанная композиция предназначена для профилактики и лечения заболеваний, указанных выше.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, описанным выше, прежде всего, предназначенным для профилактики и лечения одного или более следующих заболеваний: острые и хронические заболевания дыхательных путей, такие как, бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОБЛ, легочная гипертензия и фиброз легких, аллергический ринит и заболевания кожи, такие как псориаз и атопический дерматит (экзема), ревматоидный артрит и воспаление желудочно-кишечного тракта, такое как болезнь Крона и язвенный колит.

Соединения по настоящему изобретению и, соответственно, фармацевтические композиции, включающие соединению по настоящему изобретению, можно вводить любым пригодным способом, например, пероральным, сублингвальным, буккальным, внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным, подкожным, внутрикожным, местным, чрескожным, назальным, в глаза, внутрибрюшинным, внутригрудинным, внутрикоронарным, трансуретральным, ректальным или вагинальным способом, ингаляцией или вдуванием. В зависимости от характеристик конкретного соединения предпочтительным введением являются ингаляция или пероральное введение соединений по настоящему изобретению.

Ингаляционные и интраназальные фармацевтические композиции

Ингаляции включают местное введение в легкие, например, в виде аэрозольных или сухих порошковых композиций.

Составы для ингаляций включают порошковые композиции, предпочтительно содержат лактозу, и композиции-спреи, которые представляют собой, например, водные растворы или суспензии или аэрозоли, которые доставляют из резервуара под давлением, с использованием пригодного пропеллента, например, 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана, диоксида углерода или других пригодных газов.

Класс пропеллентов, который характеризуется минимальным озоно-истощающим эффектом по сравнению со стандартными хлорфторуглеводородами, включает гидрофторуглеводороды и ряд медицинских аэрозольных составов с использованием систем пропеллентов, как описано, например, в ЕР 0372777, WO 91/04011, WO 91/11173, WO 91/11495, WO 91/14422, WO 93/11743 и ЕР 0553298. В данных заявках описано получение аэрозолей в упаковке под давлением, предназначенных для введения лекарственных средств. В указанных заявках описаны также попытки исключить проблемы, связанные с использованием этого нового класса пропелентов, прежде всего, проблем стабильности, связанные с получением фармацевтических составов. В заявках предлагается, например, добавление одного или более эксципиентов, таких как полярные сорастворители или увлажняющие агенты (например, спирты, такие как этанол), алканы, диметиловый эфир, ПАВ (включающие фторированные и нефторированные ПАВ, карбоновые кислоты, такие как олеиновая кислота, полиэтоксилаты и др.) или агенты-наполнители, такие как сахар (см., например, WO 02/30394) и носители, такие как кромоглициевая кислота и/или недокромил в концентрациях, при которых не проявляются терапевтическая и профилактическая активности (см. WO 00/07567). Аэрозольная форма может также представлять собой аэрозольный распылитель.

Для получения аэрозольных суспензий соединение по настоящему изобретению следует тонко измельчать, чтобы обеспечить ингаляцию практически всего соединения по изобретению в легкие после введения аэрозольного состава, таким образом средний размер частиц соединения по настоящему изобретению должен составлять менее 100 мкм, предпочтительно менее 20 мкм, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1 до 10 мкм (значение D50, например, определенное методом лазерной дифракции).

Сухие порошковые композиции для ингаляции: для получения фармацевтических композиций, пригодных (например, оптимизированных) для введения ингаляцией, получают фармацевтическую композицию, например, в виде сухой порошковой композиции для ингаляции. Сухой порошок содержит тонко измельченное соединение по настоящему изобретению не обязательно в смеси с тонко измельченным фармацевтически приемлемым носителем, который предпочтительно присутствует, и может содержать одно или более материалов, которые обычно используют в качестве носителей в сухих порошковых композициях для ингаляций, например сахариды, включающие моносахариды, дисахариды, полисахариды и альдиты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крахмал, декстран или маннит. Наиболее предпочтительным носителем является лактоза, прежде всего, в форме моногидрата.

Сухой порошок можно расфасовывать в желатиновые или пластиковые капсулы или блистеры, предназначенные для использования в сухих порошковых устройствах для ингаляции, причем предпочтительно, суммарная масса соединения по настоящему изобретению в смеси с носителем в каждой капсуле должна составлять от 5 до 50 мг. В другом варианте, сухой порошок может содержаться в резервуаре сухого порошкового устройства для ингаляции, включающем множество доз. Капсулы и ампулы, например, из желатина, или блистеры, например, из многослойной алюминиевой фольги, предназначенные для использования в ингаляторе или вдувателе, могут содержать порошкообразную смесь соединений по настоящему изобретению и пригодную порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал, предпочтительно лактозу. В данном объекте соединение по настоящему изобретению тонко измельчают, чтобы обеспечить ингаляцию практически всего соединения по изобретению в легкие после введения сухого порошкообразного состава, таким образом, размер частиц соединений по настоящему изобретению должен составлять менее 100 мкм, предпочтительно менее 20 мкм и более предпочтительно в диапазоне от 1 до 10 мкм (значение D50, например, определенное методом лазерной дифракции). Твердый носитель по настоящему изобретению, в основном, характеризуется максимальным диаметром частиц 300 мкм, предпочтительно 200 мкм, и наиболее предпочтительный средний диаметр частиц составляет от 40 до 100 мкм, предпочтительно от 50 до 75 мкм. Размер частиц соединения по настоящему изобретению и твердого носителя по настоящему изобретению, если он присутствует в сухих порошковых композициях, можно снизить стандартными методами до требуемого уровня, например, измельчением в воздухоструйной мельнице, шаровой мельнице или вибрационной мельнице, микроосаждением, сушкой с распылением, лиофилизацией или перекристаллизацией из сверхкритической среды.

Если композиция по настоящему изобретению в форме ингаляции представляет собой тонко измельченные частицы, то в качестве сухого порошкового устройства для ингаляции используют, например, устройство для ингаляции сухих порошков, предназначенное для доставки сухих порошковых форм из капсулы или блистера, содержащих стандартную дозу сухого порошка или несколько доз сухого порошка, в составе устройства для ингаляции. Такие устройства для ингаляции сухого порошка известны в данной области. Например, можно упомянуть ингаляторы Cyclohaler , Diskhaler ®, Rotadisk, Turbohaler ®, Novolizer ®, Easyhaler ®, Jethaler ®, Clickhaler ® или устройства для ингаляции сухого порошка, описаные ЕР 0505321, ЕР 407028, ЕР 650410, ЕР 691865 или ЕР 725725 (Ultrahaler ®).

Составы для ингаляции распылением можно перерабатывать в смеси с водным носителем при добавлении агентов, таких как кислота или щелочь, буферные вещества, агенты для регуляции изотоничности или антимикробные средства. Их можно стерилизовать фильтрацией или нагреванием в автоклаве. Пригодные способы для такого типа введения известны в данной области техники. В качестве примера следует упомянуть способ Mystic ® (см., например, US 6397838, US 6454193 и US 6302331).

Предпочтительные стандартные лекарственные формы включают составы, содержащие фармацевтически эффективную дозу, как описано в данном контексте, или часть этого количества активного агента. Таким образом, в случае составов, предназначенных для доставки отмеренной дозы из аэрозольного резервуара под давлением, при одном нажатии на кнопку аэрозольного резервуара доставляется половина терапевтически эффективного количества, а при двух нажатиях на кнопку доставляется полная терапевтически эффективная доза.

В сухой порошковой композиции для ингаляции содержание соединения по настоящему изобретению может, например, составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 70% (например, приблизительно от 1% до приблизительно 50%, например, от приблизительно 5% до приблизительно 40%, например, от приблизительно 20% до приблизительно 30%) в расчете на массу композиции.

В случае интраназального введения, например, спреи и растворы предпочтительно используют в виде капель. Интраназальные спреи или капли в нос могут содержать водные или неводные носители в присутствии или отсутствии агентов, таких как загустители, буферные вещества или кислота или щелочь для регуляции рН, агенты для регуляции изотоничности, консерванты или антиоксиданты.

Фармацевтические композиции, пригодные для наружного местного введения

"Наружное местное" введение обозначает местное введение на наружную часть тела (то есть, исключая, например, легкие или полость рта, но включая губы или глаза). Наружное местное введение (то есть, через кожу/чрескожно) можно осуществлять, например, при нанесении на участки кожи, пораженные заболеванием или предрасположенные к заболеваниям кожи, таким как, например, атопический дерматит или псориаз.

В случае наружного местного введения (например, через кожу/чрескожно) пригодными фармацевтическими составами являются, например, мази, кремы (обычно фармацевтические композиции типа "масло-в-воде" или "вода-в-масле", обычно эмульсия), лосьоны, пасты, гели, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, масла, спреи и пластыри (например, но не ограничиваясь только ими, чрескожные терапевтические системы).

В наружной местной фармацевтической композиции, например, мази или композиции типа "масло-в-воде" или "вода-в-масле, содержание соединения по настоящему изобретению обычно составляет от 0,05 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 3 мас.%, еще более предпочтительно от 0,5 до приблизительно 2,5 мас.%, в расчете на массу композиции.

Фармацевтические композиции для перорального или парентерального введения

Для парентерального способа введения, такого как, например, внутривенное, подкожное или внутримышечное введение предпочтительно используют растворы (например, но не ограничиваясь только ими, стерильные растворы, изотонические растворы). Их предпочтительно вводят инъекцией или вливанием.

Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального (например, внутривенного, подкожного или внутримышечного) введения могут включать раствор или суспензию соединения по настоящему изобретению в стерильном парентерально приемлемом носителе (например, стерильная вода) или парентерально приемлемом масле. В другом варианте, раствор можно лиофилизировать. Лиофилизированную фармацевтическую композицию, пригодную для парентерального введения, можно при необходимости непосредственно перед применением растворять в соответствующем растворителе, например, в стерильной воде или стерильном парентерально приемлемом водном растворе.

Фармацевтическая композиция для перорального введения является жидкой или твердой, например представляет собой сироп, суспензию или эмульсию, а также может представлять собой, например, таблетку, таблетку с покрытием (драже), пилюлю, пакетик, капсулу (микротаблетку) или гранулы.

Жидкий состав может необязательно включать суспензию или раствор соединения по настоящему изобретению в фармацевтически приемлемом жидком носителе, например, в водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или в не водном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Состав дополнительно может содержать суспендирующий агент, консервант, ароматизатор и/или краситель.

Фармацевтическая композиция для перорального введения в виде таблетки может включать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, носители и/или эксципиенты), пригодных для получения составов таблеток. Носителем может, например, являться лактоза, целлюлоза или маннит, или носитель может включать указанные агенты. Таблетки могут также содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, например связующий агент, смазывающее вещество и/или дезинтегрирующий агент для таблеток.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для перорального или парентерального введения предпочтительно содержат соединение или соединения по настоящему изобретению в общем количестве от 0,1 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 5 до 95 мас.%, прежде всего от 20 от 80 мас.% в расчете на массу композиции.

В основном, в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ можно использовать любые известные агенты для получения конкретной фармакологической композиции. Например, вспомогательные вещества включают, но не ограничиваясь только ими, растворители, эксципиенты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, солюбилизаторы, гелеобразующие вещества, основы мазей, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие вещества, загустители, комплексообразующие вещества, дезинтегрирующие агенты, буферные вещества, агенты, повышающие проницаемость, полимеры, смазывающие вещества, агенты для нанесения покрытий, пропелленты, вещества для регуляции тоничности, ПАВ, красители, ароматизаторы, подсластители и красители. Прежде всего, используют вспомогательные вещества, соответствующие требуемому составу и требуемому способу введения.

Фармацевтические композиции/составы можно получать способами, известными специалистам в данной области, например, при растворении, перемешивании, грануляции, получении драже, растирании в порошок, эмульгировании, инкапсулировании, включении в матрицу или лиофилизации.

Дозировка

В основном фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят в дозе, содержащей соединение по настоящему изобретению в диапазоне, известном для ингибиторов фосфодиэстеразы 4.

Фармацевтически приемлемые соединения по настоящему изобретению предпочтительно вводят в суточной дозе (для взрослых пациентов), например, в пероральной или парентеральной дозе от 0,01 до 250 мг один раз в сутки, предпочтительно от 0,05 до 100 мг один раз в сутки, более предпочтительно от 0,05 до 10 мг один раз в сутки, в назальной или ингаляционной дозе от 0,001 до 10 мг один раз в сутки, предпочтительно от 0,01 до 7,5 мг один раз в сутки, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг один раз в сутки, соединения по настоящему изобретению в расчете на соединение в свободной форме (т.е. не в виде гидрата, сольвата или соли соединения).

В связи с этим следует отметить, что доза зависит, например, от конкретного используемого соединения, вида животного, подлежащего лечению, возраста, массы тела, состояния здоровья, пола и диеты субъекта, нуждающегося в лечении, способа и времени введения, скорости выведения, тяжести заболевания, подлежащего лечению, и комбинации лекарственного средства.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде однократной дозы один раз в сутки или в виде многократных разделенных доз, например от 2 до 4 доз в сутки. Однократная доза фармацевтической композиции может содержать в случае введения ингаляцией, например, от 0,001 до 10 мг, предпочтительно от 0,01 до 7,5 мг, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг соединения по настоящему изобретению. Предпочтительно введение фармацевтической композиции в виде однократной дозы один раз в сутки.

Комбинации

В зависимости от конкретного заболевания, подлежащего лечению или профилактике, можно необязательно совместно вводить дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или профилактики указанного заболевания, с соединениями по настоящему изобретению.

В предпочтительном варианте по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению вводят совместно по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетические агенты, агонисты β ₂ -адренорецепторов, антагонисты рецепторов H1, антагонисты рецепторов лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодепрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы редуктазы HMG-CoA, легочные поверхностно-активные вещества и антибиотики.

Термин "терапевтический агент" включает кортикостероиды, антихолинергетические агенты, агонисты β ₂ -адренорецеторов, антагонисты рецепторов H1, антагонисты рецепторов лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодепрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы редуктазы HMG-CoA, легочные ПАВ и антибиотики в виде свободных соединений, фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, фармацевтически приемлемых производных, описанных выше (например, но не ограничиваясь только ими, производные эфиров, N-оксиды и т.п.), сольваты (гидраты), описанные выше и стереоизомеры соединений, солей, производных и сольватов.

Совместное введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетические агенты, агонисты β ₂ -адренорецепторов, антагонисты рецепторов H1, антагонисты рецепторов лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодепрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы редуктазы HMG-CoA, легочные ПАВ и антибиотики можно осуществлять в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.

Термин "фиксированная комбинация" обозначает комбинацию, в которой соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент, предназначенный для совместного введения, присутствуют в стандартной лекарственной форме или однократной лекарственной дозе. Примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент входят в состав смеси для однократного введения. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент находятся в составе одной лекарственной формы без предварительного смешивания.

"Нефиксированная комбинация" или "набор компонентов" обозначает комбинацию, в которой соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент находятся в составе нескольких стандартных лекарственных форм. В нефиксированной комбинации или в наборе компонентов соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент представлены в виде отдельных составов. Их упаковывают в одну упаковку в виде отдельных компонентов комбинации, предназначенных для одновременного, последовательного или раздельного применения в комбинированной терапии. Предпочтительно одновременное или последовательное введение соединения по настоящему изобретению и терапевтического агента. В случае последовательного или раздельного введения соединений по настоящему изобретению и терапевтического агента, соединение по настоящему изобретению можно вводить до или после введения терапевтического агента.

При последовательном введении период между введением соединения по настоящему изобретению и терапевтического агента (или наоборот) по возможности должен быть коротким (например, период, необходимый для проглатывания одной таблетки после другой).

При раздельном введении необходим длительный период между введением соединения по настоящему изобретению и терапевтического агента. В предпочтительном варианте соединение по настоящему изобретению вводят в тот период, когда терапевтический агент (или наоборот) уже оказывает терапевтический эффект на пациента, нуждающегося в лечении.

В более предпочтительном варианте совместно вводят по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетические средства, агонисты β ₂ -адренорецепторов, антагонисты рецепторов H1, антагонисты рецепторов лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодепрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы редуктазы HMG-CoA, легочные ПАВ и антибиотики, причем при таком введении наблюдается более высокий терапевтический эффект по сравнению с суммарным терапевтическим эффектом, который наблюдается, если соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент вводили каждый в отдельности.

Типы составов соединения по настоящему изобретению и терапевтического агента в нефиксированной комбинации или в наборе компонентов являются одинаковыми, т.е. оба компонента, соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент, представлены, например, в виде порошка, раствора или суспензии, предназначенных для введения ингаляцией, или являются различными, то есть предназначенных для различных форм введения, например, соединение по настоящему изобретению представлено в виде порошка, раствора или суспензии, предназначенных для введения ингаляцией, а терапевтический агент находится в виде таблетки или капсулы для перорального введения.

В связи с этим в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов, которая включает по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетические средства, агонисты β ₂ -адренорецепторов, антагонисты рецепторов H1, антагонисты рецепторов лейкотриенов, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодепрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы редуктазы HMG-CoA, легочные ПАВ и антибиотики, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), агонист β ₂ -адренорецепторов и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированные комбинации, нефиксированные комбинации или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и салбутамол, соединение по настоящему изобретению и милветерол, соединение по настоящему изобретению и индакатерол, соединение по настоящему изобретению и кармотерол, соединение по настоящему изобретению и салметерол, соединение по настоящему изобретению и формотерол, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью салбутамола является сульфат салбутамола. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью милветерола является гидрохлорид милветерола. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью кармотерола является гидрохлорид кармотерола. В еще одном предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью сальмотерола является ксинафоат салметерола. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью формотерола является полуфумарат формотерола. В еще одном предпочтительном варианте R,R-формотерол является стереоизомером формотерола. В другом предпочтительном варианте L-тартрат R,R-формотерола является фармацевтически приемлемой солью R,R-формотерола.

Предпочтительно агонистом β ₂ -адренорецептора является агонист β ₂ -адренорецептора пролонгированного действия, прежде всего, предпочтительно агонисты β ₂ -адренорецепторов оказывают терапевтический эффект в течение 12-24 ч. Более того, предпочтительно агонист β ₂ -адренорецептора предназначен для введения ингаляцией один раз в сутки и для одновременного введения ингаляцией.

Предпочтительно комбинация соединения по настоящему изобретению и агониста β ₂ -адренорецептора предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы и ХОБЛ.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), кортикостероид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и будезонид, соединение по настоящему изобретению и флутиказон, соединение по настоящему изобретению и беклометазон, соединение по настоящему изобретению и мометазон, соединение по настоящему изобретению и ацетонид тримцинолона, или соединение по настоящему изобретению и циклезонид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемым производным флутиказона является флутиказон-17-пропионат. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемым производным флутиказона является флутиказон-17-фуроат. В еще одном предпочтительном варианте фармацевтически приемлемым производным беклометазона является беклометазон-17,21-дипропионовый эфир. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемым производным мометазона является фуроат мометазона.

Комбинация соединения по настоящему изобретению и кортикостероида предпочтительно предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы, ХОЗЛ, аллергического ринита или заболевания кожи, такого как, например, атопический дерматит. Предпочтительно кортикостероид предназначен для местного применения, внутриназального введения или введения ингаляцией, в некоторых случаях, кортикостероид можно использовать также перорально.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), антихолинергетическое средство и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают: соединение по настоящему изобретению и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению и тиотропия бромид или соединение по настоящему изобретению и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению и даротропия бромид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В предпочтительном варианте (R,R)-гликопиррония бромид является стереоизомером гликопиррония бромида. В другом предпочтительном варианте тиотропия бромид используют в форме его моногидрата.

Предпочтительно антихолинергическое средство вводят ингаляцией. Комбинация соединения по настоящему изобретению и антихолинергического средства предназначена для лечения и профилактики ХОЗЛ.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), антагонисты рецепторов H1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В более предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и азеластин, соединение по настоящему изобретению и олопатадин, соединение по настоящему изобретению и лоратадин, соединение по настоящему изобретению и деслоратадин или соединение по настоящему изобретению и цетиризин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью азеластина является гидрохлорид азеластина. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью олапатадина является гидрохлорид олапатадина. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью цетиризина является гидрохлорид цетиризина. В предпочтительном варианте стереоизомером цетиризина является левоцетиризин. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью левоцетиризина является дигидрохлорид левоцетиризина.

Комбинация соединения по настоящему изобретению и агониста рецептора H1 предпочтительно предназначена для лечения и профилактики аллергического ринита.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), антагонист рецепторов лейкотриенов и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и монтелукаст, соединение по настоящему изобретению и пранлукаст или соединение по настоящему изобретению и зафирлукаст и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью монтелукаста является монтелукаст натрия. В другом предпочтительном варианте пранлукаст используют в форме его моногидрата.

Комбинация соединения по настоящему изобретению и антагониста рецепторов лейкотриенов предпочтительно предназначена для лечения и профилактики бронхиальной астмы.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), ингибитор 5-липоксигеназы и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинации или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и зилеутон, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Комбинация соединения по настоящему изобретению и ингибитора 5-липоксигеназы предпочтительно предназначена для лечения и профилактики бронхиальной астмы.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), ингибитор 5-фосфодиэстеразы и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и силденафил, соединение по настоящему изобретению и варденафил, соединение по настоящему изобретению и тадалафил, соединение по настоящему изобретению и уденафил или соединение по настоящему изобретению и аванафил и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью сиденафила являются полуцетрат сиденафила, цитрат сиденафила и мезилат сиденафила, прежде всего, предпочтительно использовать цитрат сиденафила. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью варденафила являются гидрохлорид варденафила или дигидрохлорид варденафила. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью аванафила является безилат аванафила.

Комбинация соединения по настоящему изобретению и ингибитора ФДЭ5 предпочтительно предназначена для лечения и профилактики легочной гипертензии и ХОБЛ.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), антагонист эндотелина и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и бозентан, соединение по настоящему изобретению и амбризентан, соединение по настоящему изобретению и атразентан, соединение по настоящему изобретению и дарузентан, соединение по настоящему изобретению и клазозентан или соединение по настоящему изобретению и авозентан и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В другом предпочтительном варианте бозентан используют в форме его моногидрата. В еще одном предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью клазозентана является динатриевая соль клазозентана. В другом предпочтительном вариантие фармацевтически приемлемыми солями атразентана являются гидрохлорид атразентана или натриевая соль атразентана. В другом предпочтительном вариантие используют R-энантиомер атразентана. В еще одном предпочтительном вариантие используют S-энантиомер дарузентана.

Комбинация соединения по настоящему изобретению и антагонистов эндотелина 5 предпочтительно предназначена для лечения и профилактики легочной гипертензии и ХОЗЛ.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), ингибитор редуктазы HMG-CoA и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и ловастатин, соединение по настоящему изобретению и правастатин, соединение по настоящему изобретению и симвастатин, соединение по настоящему изобретению и аторвастатин, соединение по настоящему изобретению и флувастатин, соединение по настоящему изобретению и розувастатин, соединение по настоящему изобретению и питавастатин, соединение по настоящему изобретению и бервастатин, соединение по настоящему изобретению и далвастатин или соединение по настоящему изобретению и гленвастатин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемыми солями правастатина являются калиевая, литиевая, натриевая и полукальциевая соли правастатина. Предпочтительно фармацевтически приемлемой солью правастатина является натриевая соль правастатина. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью симвастатина является натриевая соль симвастатина. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемыми солями аторвастатина являются калиевая, натриевая и полукальциевая соли аторвастатина. Наиболее предпочтительной фармацевтически приемлемой солью аторвастатина является полукальциевая соль аторвастатина. Например, в качестве гидрата аторвастатина можно упомянуть тригидрат и полуторагидрат полукальциевой соли аторвастатина. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью флувастатина является натриевая соль флувастатина. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемыми солями розувастатина являются калиевая, литиевая, нариевая, полумагниевая и полукальциевая соли розувастатина. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью розувастатина является полукальциевая соль розувастатина. В еще одном предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью розувастатина является натриевая соль розувастатина. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемыми солями питавастатина являются калиевая, натриевая и полукальциевая соли питавастатина. В другом предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью питавастатина является полукальциевая соль питавастатина.

Комбинация соединения по настоящему изобретению и ингибитора редуктазы HMG-CoA предпочтительно предназначена для лечения и профилактики ХОЗЛ.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), легочный ПАВ и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и лузупултид, соединение по настоящему изобретению и альфа-поракант, соединение по настоящему изобретению и синапултид, соединение по настоящему изобретению и беракант, соединение по настоящему изобретению и бовакант, соединение по настоящему изобретению и кольфосцерилапальмитат, соединение по настоящему изобретению и ПАВ-ТА или соединение по настоящему изобретению и калфакант и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Комбинация соединения по настоящему изобретению и легочного ПАВ предпочтительно предназначена для лечения и профилактики бронхиальной астмы или ХОЗЛ.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), антибиотик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и амоксициллин, соединение по настоящему изобретению и ампициллин, соединение по настоящему изобретению и левофлоксацин, соединение по настоящему изобретению и кларитромицин, соединение по настоящему изобретению и ципрофлоксацин, соединение по настоящему изобретению и телитромицин или соединение по настоящему изобретению и азитромицин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В предпочтительном варианте амоксициллин используют в форме его тригидрата. В другом предпочтительном варианте ампициллин используют в форме его тригидрата. В еще одном предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью ампициллина является натриевая соль ампициллина. В другом предпочтительном варианте левофлоксацин используют в форме его полугидрата. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемой солью ципрофлоксацина является моногидрат гидрохлорида ципрофлакцина. В другом предпочтительном варианте азитролицин используют в форме его моногидрата.

Комбинация соединения по настоящему изобретению и антибиотиков предпочтительно предназначена для лечения и профилактики осложнений, связанных с бронхиальной астмой и ХОЗЛ.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), кортикостероид, агонист β ₂ -адренорецепторов и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению, будезонид и сальбутамол, соединение по настоящему изобретению, будезонид и милветерол, соединение по настоящему изобретению, будезонид и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, будезонид и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, будезонид и салметерол, соединение по настоящему изобретению, будезонид и формотерол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и салбутамол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и милветерол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и салметерол, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и формотерол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и салбутамол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и милветерол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и салметерол, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и формотерол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и салбутамол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и милветерол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и салметерол, соединение по настоящему изобретению, мометазон и формотерол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и салбутамол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и милветерол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и салметерол, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и формотерол, соединение по настоящему изобретению, циклезонид и салбутамол, соединение по настоящему изобретению, циклезонид и милветерол, соединение по настоящему изобретению, циклезонид и индакатерол, соединение по настоящему изобретению, циклезонид и кармотерол, соединение по настоящему изобретению, циклезонид и салметерол или соединение по настоящему изобретению, циклезонид и формотерол, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор комонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), агонист β ₂ -адренорецепторов, антихолинергическое средство и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению, салбутамол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, сальбутамол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, салбутамол и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, салбутамол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, салбутамол и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, милветерол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, милветерол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, милветерол и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, милветерол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, милветерол и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, салметерол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, салметерол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, салметерол и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, салметерол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, салметерол и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, формотерол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, формотерол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, формотерол и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, формотерол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, формотерол и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, индакатерол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, индакатерол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, индакатерол и тиотропия бромид, оединение по настоящему изобретению, индакатерол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, индакатерол и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, кармотерол и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, кармотерол и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, кармотерол и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, кармотерол и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, кармотерол и даротропия бромид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), кортикостероид, антихолинергическое средство и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению, будезонид и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, будезонид и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, будезонид и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, будезонид и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, будезонид и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, флютиказон и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, флутиказон и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и гликопиррониябромид, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, беклометазон и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, мометазон и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, мометазон и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, мометазон и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, мометазон и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, мометазон и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и ипратропия бромид, соединение по настоящему изобретению, ацетонид триамцинолона и даротропия бромид, соединение по настоящему изобретению, циклесонид и гликопиррония бромид, соединение по настоящему изобретению, цикледонид и аклидиния бромид, соединение по настоящему изобретению, цикледонид и тиотропия бромид, соединение по настоящему изобретению, цикледонид и ипратропия бромид соединение по настоящему изобретению, цикледонид и даротропия бромид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Указанные выше тройные комбинации используют предпочтительно для лечения и профилактики бронхиальной астмы или ХОЗЛ.

Примеры комбинаций, прежде всего, для наружного местного введения (например, для лечения атопического дерматита или псориаза), могут включать соединение по настоящему изобретению и иммунодепрессант, например ингибитор кальциневрина, такой как пимекролимус или такролимус.

Таким образом, в другом предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), иммунодепрессанты и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и пимекролимус, соединение по настоящему изобретению и такролимус, соединение по настоящему изобретению и метотрексат, соединение по настоящему изобретению и аскомицин или соединение по настоящему изобретению и циклоспорин А и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Наружный местно вводимый иммунодепрессант или вводимый в виде наружно-местной композиции можно вводить отдельно от соединения по настоящему изобретению (нефиксированная комбинация или набор компонентов), или он может содержаться в смеси с соединением по настоящему изобретению в составе наружно-местной композиции (фиксированная комбинация). В предпочтительном варианте наружно-местная комбинация представляет собой крем, содержащий пимекролимус в концентрации приблизительно 1 мас.%. В другом предпочтительном варианте наружно-местная комбинация представляет собой мазь, содержащую такролимус в концентрации от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,1 мас.%.

Другие комбинации для наружного местного введения, прежде всего, для лечения или профилактики атопического дерматита и псориаза, могут включать соединение по настоящему изобретению и кортикостероид. Кроме комбинаций кортикостероидов, описанных выше, можно также использовать комбинации кортикостероидов, представленные ниже.

В предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанного в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), кортикостероид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и преднизолон, соединение по настоящему изобретению и дексаметазон, соединение по настоящему изобретению и бетаметазон или соединение по настоящему изобретению и гидрокортизон, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В другом предпочтительном варианте описанные выше кортикостероиды используют в форме сложного эфира, такого как, например, валерат-ацетат преднизолона, бутират гидрокортизона, ацетат гидрокортизона, валерат дексаметазона, пропионат дексаметазона, дипропионат дексаметазона, бутират пропионат-бутерат бетаметазона или валерат-ацетат преднизолона.

Дополнительные комбинации для наружного местного введения, прежде всего, для лечения псориаза, могут включать соединение по настоящему изобретению и аналог витамина D.

Таким образом, в другом предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению (прежде всего, соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в одном из примеров, или его фармацевтически приемлемая соль), аналог витамина D и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Прежде всего, в предпочтительном варианте упомянутые выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение по настоящему изобретению и калцитриол, соединение по настоящему изобретению и калципотриол или соединение по настоящему изобретению и такалцитол, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В случае, если два (или все) компоненты комбинации - соединение по настоящему изобретению, а также и терапевтический агент(агенты) - в составе описанных выше комбинаций, оба или все можно использовать для введения ингаляцией, причем в предпочтительном варианте предлагается одновременное введение двух (или всех) компонентов комбинации ингаляцией с использованием устройства для ингаляции комбинации. Такое устройство для ингаляции комбинации может включать объединенную фармацевтическую композицию для одновременного введения ингаляцией композиции, включающей оба (или все) индивидуальные соединения конкретной комбинации.

В другом варианте устройство для ингаляции комбинации может содержать отдельные соединения конкретной комбинации, которые вводят одновременно, но хранят отдельно (или полностью, или частично разделяют в случае трехкомпонентных комбинаций), например, в виде отдельных фармацевтичеких композиций.

В случае нефиксированной комбинации или набора компонентов, содержащих по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства, агонисты β ₂ -адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты рецептора лейкотриена, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодипрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы редуктазы HMG-CoA, легочные ПАВ и антибиотики, соединение по настоящему изобретению и терапевтический агент, можно вводить одинаковым способом, например, не ограничиваясь только им, ингаляцией (или наружным местным способом), или различными способами, например, но не ограничиваясь только ими, соединение по настоящему изобретению можно, например, вводить ингаляцией, а терапевтический агент можно вводить перорально.

В случае совместного введения по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению совместно по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства, агонисты β ₂ -адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты рецептора лейкотриена, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодипрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы редуктазы HMG-CoA, легочные ПАВ и антибиотики, в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов, доза соединения по настоящему изобретению также как и доза терапевтического агента находится в диапазоне доз для стандартной монотерапии, при этом наиболее вероятно, что в случае совместного введения соединения(ий) по настоящему изобретению и терапевтического агента можно снизить соответствующие дозы каждого соединения за счет индивидуального типа действия, которые положительно влияют друг на друга и усиливают действие друг друга.

В случае совместного введения по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению совместно по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства, агонисты β ₂ -адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты рецептора лейкотриена, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, иммунодипрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы редуктазы HMG-CoA, легочные ПАВ и антибиотики, в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов, однократная доза соответствующей фармацевтической композиции/состава составляет в случае перорального или парентерального введения от 0,01 до 250 мг, предпочтительно от 0,05 до 100 мг, более предпочтительно от 0,05 до 10 мг, или в случае назального введения или введения ингаляцией от 0,001 до 10 мг, предпочтительно от 0,01 до 7,5 мг, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг соединения по настоящему изобретению и от 0,01 до 4000 мг, предпочтительно от 0,1 до 2000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг, еще более предпочтительно от 1 до 500 мг терапевтического агента, в зависимости от терапевтического агента, использованного для лечения заболевания, и способа введения. Предпочтительно массовое соотношение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного терапевтического агента в фармацевтической композиции/составе составляет от 1000:1 до 1:1000, более предпочтительно от 100:1 до 1:100, еще более предпочтительно от 25:1 до 1:25.

Биологические испытания

Вторичный медиатор, циклический АМФ (цАМФ), известен как ингибитор воспалительных и иммунокомпетентных клеток. Изоферменты PDE4 в значительной степени экспрессируются в клетках, принимающих участие в инициации и распространении воспалительных заболеваний (см. книгу Н. Tenor и С. Schudt, "Phosphodiesterase Inhibitors", "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, стр. 21-40 (1996)), и их ингибирование приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ и таким образом к ингибированию клеточной активации (J.E. Souness и др., Immunopharmacology, т. 47, стр.127-162 (2000)).

Противовоспалительная активность ингибиторов PDE4, определенная на различных моделях животных in vivo, описана в статье М.М. Teixeira, TiPS, т. 18, стр. 164-170 (1997). Для изучения ингибирования PDE4 на клеточном уровне (in vitro) можно использовать множество провоспалительных ответных реакций. Примеры включают продуцирование супероксидов нейтрофильными (С. Schudt и др., Arch. Pharmacol., т. 344, стр. 682-690 (1991)) или эозинофильными (А. Hatzelmann и др., Brit. J. Pharmacol., т.114, стр. 821-831 (1995)) гранулоцитами, которое можно оценивать методом индуцированной люминолом хемилюминесценции, или синтез фактора некроза опухоли- α моноцитами, макрофагами или дендритными клетками (Gantner и др., Brit. J. Pharmacol., т. 121, стр. 221-231 (1997)) и Pulmonary Pharmacol. Therap., т. 12, стр. 377-386 (1999)). Кроме того, иммуномодулирующую активность ингибиторов PDE4 можно оценивать при ингибировании ответной реакции Т-клеток, такой как синтез или пролиферация цитокинов (D.M. Essayan, Biochem. Pharmacol., т. 57, стр. 965-973 (1999)). Вещества, которые ингибируют секрецию вышеуказанных провоспалительных медиаторов, являются веществами, которые ингибируют PDE4. Ингибирование PDE4 соединениями по изобретению является таким образом основным показателем подавления воспалительных процессов.

Метод определения ингибирующей активности в отношении PDE4

Фермент PDE4B1 (GB № L20966) предоставлен проф. М. Conti (Стэнфордский университет, США). Его амплифицировали из исходной плазмиды (pCMV5) методом ПЦР с использованием праймеров Rb18 (5'-CAGACATCCTAAGAGGGGAT - 3') и Rb10 (5'- AGAGGGGGATTATGTATCCAC - 3') и клонировали в вектор pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, NL).

Рекомбинантный бакуловирус получали методом гомологичной рекомбинации в клетках насекомых SF9. Экспрессионные плазмиды трансфектировали совместно с ДНК Baculo-Gold (Pharmingen, Гамбург) с использованием стандартной методики (Pharmingen, Гамбург). Супернатанты рекомбинантного вируса, не содержащие вирус дикого типа, отбирали, используя метод бляшек. Затем получали супернатанты с высоким титром вируса с использованием трехкратной амплификации. PDE4B1 экспрессировали в клетках SF21 при инфицировании 2 × 10 ⁶ клеток/мл вирусной суспензией, множественность заражения которой (MOI) составляла от 1 до 10 в бессывороточной среде Insect Express Sf9-S2 (PAA, Pasching, Австрия). Клетки культивировали при 28 °С в течение 48-72 ч, затем клетки центрифугировали в течение 5-10 мин при l000 ×g и 4 °С.

Клетки насекомых SF21 ресуспендировали в концентрации приблизительно 10 ⁷ клеток/мл в ледяном (4 °С) буферном растворе для гомогенизации (20 мМ трис, рН 8,2, содержащем следующие компоненты: 140 мМ NaCl, 3,8 мM KCl, 1 мМ ЭГТА, 1 мМ MgCl ₂ , 10 мМ β-меркаптоэтанол, 2 мМ бензамидин, 0,4 мМ агент Pefablock, 10 мкМ лейпептин, 10 мкМ пепстатин А, 5 мкМ ингибитор трипсина) и разрушали ультразвуком. Гомогенат затем центрифугировали в течение 10 мин при 1000 ×g и супернатант хранили при -80 °С до следующего применения (см. ниже). Содержание белка определяли методом Бредфорд (BioRad, Munich), используя в качестве стандарта БСА.

Активность PDE4B1 ингибировали соединениями по изобретению модифицированным методом с использованием сцинцилляционных гранул SPA фирмы Amersham Biosciences (см. инструкции по применению "ферментативный анализ фосфодиэстеразы [ ³ Н]цАМФ SPA, код TRKQ 7090", анализ проводили в 96-луночных микротитрационных планшетах. Реакционная смесь объемом 100 мкл содержала 20 мМ трис-буферный раствор (рН 7,4), 0,1 мг/мл БСА, 5 мМ Mg ²⁺ , 0,5 мкМ цАМФ (включая приблизительно 50000 имп/мин [ ³ Н]цАМФ), 1 мкл соответствующего вещества, разбавленного в ДМСО, и количество рекомбинантного ФДЭ (супернатант 1000 ×g, см. выше), достаточное для превращения 10-20% цАМФ в указанных экспериментальных условиях. Конечная концентрация ДМСО в реакционной смеси (1% об./об.) в основном не влияет на активность исследуемого ФДЭ. После предварительной инкубации в течение 5 мин при 37 °С, реакцию останавливали при добавлении субстрата (цАМФ) и анализируемый образец инкубировали в течение еще 15 мин, затем реакцию останавливали добавлением гранул SPA (50 мкл). В соответствии с инструкцией фирмы-производителя, частицы SPA предварительно ресуспендировали в воде, а затем их разбавляли водой в соотношении 1:3 (об./об.), разбавленный раствор содержал также 3 мМ IBMX для полного ингибирования активности ФДЭ. После седиментации частиц (> 30 мин) микротитрационные планшеты анализировали в люминесцентном анализаторе. Соответствующие значения IC ₅₀ соединений для ингибирования активности PDE4B1 рассчитывали по кривым зависимости эффекта от концентрации методом нелинейной регрессии.

Ингибирующая активность (-logIC ₅₀ моль/л) составляла более 8,0 для следующих соединений:

соединения 1-3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13-15, 18-22, 25, 28-32, 34-39, 42, 43, 45, 46, 48-65, 66, 67, 68-82, 84-97, 98-101, 103-111, 114, 116-117, 119-145, 147-149, 150-160, 163-166, 168-172. Номер соединения соответствует номеру примера.

Анализ in vivo.

Модель ЛПС-индуцированного воспаления легких у крыс (метод А)

Введение

При воздействии аэрозоля липополисахарида (ЛПС) на крыс развивается воспаление, главным образом воспаление нейтрофилов, которое можно оценить по бронхоальвеолярному лаважу (БАЛ). Модели ЛПС-индуцированного воспаления легких являются надежным методом исследования и обычно используются для оценки исследуемых соединений, модулирующих немедленный иммунный ответ. Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 вводили крысам внутритрахеальным вдуванием за 2 ч до интраназального введения дозы ЛПС. Противовоспалительную активность ингибиторов фосфодиэстеразы оценивали по общему содержанию легочных лейкоцитов и нейтрофилов в БАЛ через 16 ч после введения ЛПС.

Материалы и методы

Животные

В эксперименте использовали самцов крыс Sprague Dawley массой 250-300 г. Крыс доставляли за 1 неделю до экспериментов и обеспечивали им свободный доступ к воде и корму.

Внутритрахеальное вдувание сухого порошкаСостав смеси

Исследуемое соединение в кристаллическом и измельченном виде смешивали с лактозой для ингаляции до концентрации 10 мг/кг (Респитоза ® SV003, DMV International, Нидерланды). Респитозу ® и исследуемое соединение переносили в пробирки объемом 12 мл и перемешивали в течение 10 мин. Из этой исходной смеси готовили серийные разведения.

Метод вдувания соединений

Для вдувания исследуемых соединений использовали устройство, включающее катетер Abbocath ®-T (18G ×51 мм), одноходовой запорный кран и шприц объемом 5 мл. Устройство заполняли смесью взвешенных исследуемых соединений непосредственно через запорный кран. Интубацию крыс проводили визуально и при кратковременной анестезии галотаном.

Дозировка соединений

Вводимая доза смешанного материала составляла 10 мг/кг массы. Ожидаемая потеря материала в устройстве составляла 25%, поэтому использовали увеличенную по массе дозу 12,5 мг/кг. За один день до эксперимента регистрировали массу тела и среднюю массу тела использовали для расчета смешанной дозы на одну крысу. Животным, которым вводили индуцирующую дозу ЛПС, и контрольным животным (которым не вводили ЛПС) вводили респитозу ®, не содержащую лекарственное средство, в качестве плацебо. Исследуемые смеси соединения и респитозы вводили за 2 ч до введения ЛПС.

Введение индуцирующей дозы ЛПС

Животных, которые находились в сознании и в покое, присоединяли к системе для интраназального введения (CR equipment SA, Tannay, Switzerland) и вводили аэрозоль ЛПС в течение 30 мин. Аэрозоль, содержащий ЛПС, с использованием сжатого воздуха подавали в устройство для распыления лекарственного средства (OCTURNO Medizintechnik GmbH, Германия). Раствор ЛПС (Е. coli, серотип 055В5, арт. # L2880, № # 114K4103, Sigma-Aldrich, 0,15 мг/мл, разбавленный в 0,1% растворе гидроксиламина в ФСБ) непрерывно подавали насосом плунжерного типа (20 мл/ч) в устройство для распыления. Аэрозоль диспергировали и в смеси со сжатым воздухом подавали в систему для интраназального введения. Всем крысам за исключением отрицательного контроля вводили ЛПС.

Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ)

Через 16 ч после введения индуцирующей дозы ЛПС животных умерщвляли трапаналом (тиопентал, 350 мг/крыса, 2 мл/крыса, внутрибрюшинно), регистрировали конечную массу тела и проводили БАЛ.

Трахею извлекали, вставляли трубку и осторожно промывали легкие in situ три раза с использованием 4 мл ФСБ.

Суммарное и дифференцированное число клеток

Определение общего числа лейкоцитов и нейтрофилов в клетках BALF проводили в автоматической системе для дифференциации лейкоцитов (ХТ-2000iV, Sysmex, Norderstedt, Германия).

Анализ данных

Подавление общего числа ЛПС-индуцированных клеток и притока нейтрофилов в легкие рассчитывали в %, используя средние значения числа клеток в каждой группе лечения по сравнению с контрольными группами по формуле:

Статистический анализ первичных данных числа клеток проводили методом однофакторного анализа ANOVA и апостериорного критерия множественного сравнения Дуннета данных, полученных в группах лечения исследуемых соединений, по сравнению с положительным контролем. Критерий Грабса использовали для выявления выбросов значений.

Пример результатов для соединений, исследованных методом А (номера соединений соединений соответствуют номерам примеров):

Соединения 2, 9, 11, 14, 18, 65, 68, 69, 70, 72, 84, 85, 90, 94, 96 и 97 после введения в дозе 1 мг/кг снижают число нейтрофилов в диапазоне от 22 до 60% от ообщего числа клеток и, соответственно, снижают число нейтрофилов в диапазоне от 15 до 53% по сравнению с группой плацебо.

Анализ in vivo: Модель ЛПС-индуцированного воспаления легких у крыс (метод В)

Введение

Введение крысам аэрозольного липополисахарида (ЛПС) вызывает воспаление легких, главным образом нейтрофильное воспаление, которое можно оценивать по бронхоальвеолярному лаважу (БАЛ). Модели ЛПС-индуцированного воспаления легких являются надежным методом исследования и обычно используются для оценки исследуемых соединений, модулирующих немедленный иммунный ответ, селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 вводили внутритрахеально вдуванием за 1 ч до введения стимулирующей дозы ЛПС интраназально. Противовоспалительную активность селективных ингибиторов фосфодиэстеразы оценивали по общему числу легочных лейкоцитов и нейтрофилов в БАЛ через 4 ч после введения ЛПС.

Материалы и методы

Животные

В эксперименте использовали самцов крыс Sprague Dawley массой 250-300 г. Крыс доставляли за 1 неделю до экспериментов и обеспечивали свободный доступ к воде и корму.

Внутритрахеальное вдувание сухого порошка

Подготовка соединения

Исследуемое соединение в кристаллическом и измельченном виде суспендировали в воде для инъекции (Braun, Melsungen, Германия), содержащей 0,02% твин 20 (Sigma-Aldrich, Schnelldorf, Германия) для внутритрахеального капельного вливания. Суспензии исследуемого соединения обрабатывали в ультразвукой бане для разрушения агломератов, при этом получали гомогенные суспензии. Необходимые дозы готовили в виде серийных разведений из исходной суспензии, которую получали для введения максимальной дозы в каждом эксперименте.

Метод капельного вливания соединения

Суспензию соединения вводили внутритрахеально с использованием устройства для распыления Microsprayer ® (Perm Century Inc., США)). Для интубации в трахею крыс вставляли иглу устройства Microsprayer. Длину иглы устройства для распыления подбирали таким образом, чтобы исключить повреждение бифуркации трахеи. Интубацию крыс проводили визуально при введении иглы устройства Microsprayer в трахею при кратковременной анестезии изофураном. Затем суспензию по каплям вливали в легкие.

Дозировка соединения

Вводимый объем суспензии соединения составлял 0,5-1 мл/кг. За один день до эксперимента регистрировали массу тела и среднюю массу тела использовали для расчета смешанной дозы на одну крысу. Животным, которым вводили индуцирующую дозу ЛПС, и контрольным животным (которым не вводили ЛПС) вводили в качестве плацебо водный раствор твин 20, не содержащий лекарственное средство. Исследуемые соединения и плацебо вводили за 1 ч до введения ЛПС.

Введение индуцирующей дозы ЛПС

Животных, которые находились в сознании и в покое, присоединяли к системе для интраназального введения (CR equipment SA., Tannay, Switzerland) и вводили аэрозоль ЛПС в течение 30 мин. Аэрозоль, содержащий ЛПС, с использованием сжатого воздуха подавали в устройство для распыления лекарственного средства (Pari LC Sprint Star, Pari GmbH, Германия). Раствор ЛПС (Е. coli, серотип 055В5, арт. # L2880, № # L048K4126, Sigma-Aldrich, 1 мг/мл разведенный в ФСБ) готовили за 30 мин до начала. Аэрозоль диспергировали и в смеси со сжатым воздухом подавали в систему для интраназального введения со скоростью 600 л/ч. Всем крысам за исключением отрицательного контроля вводили ЛПС.

Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ)

Через 4 ч после введения индуцирующей дозы ЛПС животных анестезировали изофураном и умерщвляли смещением шейных позвонков. Для проведения БАЛ трахею извлекали, вставляли трубку и осторожно промывали легкие in situ три раза с использованием 4 мл ФСБ, содержащего 0,5% раствор бычьего сывороточного альбумина (Serva, Darmstadt, Германия).

Суммарное и дифференцированное число клеток

Определение общего числа лейкоцитов и нейтрофилов в клетках BALF проводили в автоматической системе для дифференциации лейкоцитов (ХТ-2000iV, Sysmex, Norderstedt, Германия).

Анализ данных

Полученные значения для каждого образца корректировали с учетом базовой линии по формуле:

Корректированное с учетом базовой линии число клеток = число клеток - среднее число (группа отрицательного контроля

Все последующие расчеты проводили с использованием корректированных значений с учетом базовой линии.

Влияние соединений на общее число ЛПС-индуцированных клеток и приток нейтрофилов в легкие рассчитывали в %, используя средние значения числа клеток в каждой группе лечения по сравнению с контрольными группами по формуле:

где Y обозначает среднее значение числа клеток, корректированное с учетом базовой линии, в группе лечения соединением,

К обозначает среднее значение числа клеток, корректированное с учетом базовой линии, в группе лечения плацебо.

Статистический анализ первичных данных числа клеток проводили методом однофакторного анализа ANOVA и апостериорного критерия множественного сравнения Даннета данных, полученных в группах лечения исследуемых соединений, по сравнению с положительным контролем. Критерий Грабса использовали для выявления выбросов значений.

Пример результатов для соединений, исследованных методом Б (номера соединений соответствует номерам примеров):

Соединения 12, 16, 24, 38, 45 и 78 после введения в дозе 1 мг/кг снижают число нейтрофилов в диапазоне от 25 до 50% от общего числа клеток и, соответственно, снижают число нейтрофилов в диапазоне от 18 до 47% нейтрофилов по сравнению с группой плацебо.