Изобретение относится к новому агонисту LXR β, который является полезным в качестве профилактического и/или терапевтического средства от атеросклероза; артериосклероза, такого, который развивается в результате диабета; дислипидемии; гиперхолестеринемии; связанных с липидами заболеваний; воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами; кожных заболеваний, таких как аллергические кожные заболеваний; диабета; или болезни Альцгеймера. Представлено карбинольное соединение общей формулы (I) или его соль, или их сольват.

[0001] Карбинольное соединение, представленное следующей общей формулой (I), или его соль, или их сольват:

[0002] Лекарственное средство, обладающее активностью агониста печеночного рецептора X (LXR), содержащее карбинольное соединение, или его соль, или их сольват по п.1 в качестве активного ингредиента.

[0003] Лекарственное средство по п.2, которое представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство от атеросклероза, артериосклероза, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера.

[0004] Регулятор LXR, содержащий карбинольное соединение, или его соль, или их сольват по п.1 в качестве активного ингредиента.

[0005] Фармацевтическая композиция, состоящая из карбинольного соединения, или его соли, или их сольвата по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

[0006] Способ профилактики и/или лечения атеросклероза, артериосклероза, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера, включающий введение эффективного количества карбинольного соединения, или его соли, или их сольвата по п.1 пациенту, нуждающемуся в лечении.

[0007] Применение карбинольного соединения, или его соли, или их сольвата по п.1 для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения атеросклероза, артериосклероза, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера.

Область техники

Изобретение относится к замещенному карбинольному соединению, содержащему циклический линкер, которое является новым агонистом LXR β, полезным в качестве профилактического и/или терапевтического средства от атеросклероза; артериосклероза такого, который развивается в результате диабета; дислипидемии; гиперхолестеринемии; связанных с липидами заболеваний; воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами; кожных заболеваний, таких как аллергические кожные заболевания; диабета или болезни Альцгеймера.

Уровень техники

Печеночный X рецептор (LXR) является ядерным рецептором, который был клонирован как "рецептор-сирота", лиганд и функция которого являются неизвестными. Последующие исследования, как об этом сообщалось, показали, что некоторые оксистерины, включая 22-R-гидроксихолестерин, действуют в качестве лиганда для LXR (не патентные документы 1-3). LXR, вместе с ретиноидным X рецептором (RXR), который представляет собой еще один ядерный рецептор, образует гетеродимер, чтобы лиганд-зависимым образом контролировать транскрипцию целевого гена.

В качестве подтипов LXR у млекопитающих известно, что существуют типы LXR генов ( α и β). LXR α и LXR β распознают ту же самую последовательность в ДНК и активируют транскрипцию соседнего гена-мишени. Однако экспрессия-распределение этих двух генов сильно различаются. LXR α специфическим образом экспрессируется в тканях, связанных с метаболизмом холестерина, таких как печень, тонкий кишечник или жировая ткань, тогда как LXR β экспрессируется повсеместно почти во всех тканях, которые были исследованы (не патентные документы 4 и 5).

Многие из группы генов, идентифицированных как целевые гены LXR, представляют собой гены (АроЕ, СЕТР и LPL), связанные с обратным транспортом холестерина (RCT), включая ABC транспортеры (АВСА1, ABCG1, ABCG5 и ABCG8). Поэтому ожидается, что активация LXR будет повышать экспрессию этих генов и активировать пути обратного транпорта холестерина, увеличивая, таким образом, отток холестерина с периферии и повышая затем уровни HDL холестерина, а также снижая содержание холестерина на пораженном артериосклерозом участке (не патентный документ 6).

Кроме того, сообщалось, что LXR играют важную роль, через NF-кВ супрессию, в контроле экспрессии воспалительных медиаторов, таких как NO-синтаза, циклооксигеназа-2 (СОХ-2) и интерлейкин-6 (IL-6) (не патентный документ 7). Хорошо известно, что воспаление является очень важным на участке поражения артериосклерозом и, как это ожидается, лиганды LXR или агонисты LXR будут препятствовать обострению артериосклероза, благодаря экспрессии макрофагов-воспалительных медиаторов на пораженном участке (не патентные документы 6 и 8).

Кроме того, мыши, у которых отсутствовал LXR α- и LXR β, которых содержали на диете с высоким содержанием холестерина, как сообщалось, демонстрировали такие симптомы как ожирение печени и повышенный уровень LDL-холестерина, а также пониженный уровень HDL-холестерина в крови, по сравнению с нормальными мышами, которых содержали на диете с высоким содержанием холестерина (непатентные документы 9 и 10). Более конкретно, существуют серьезные основания для предположения, что LXR играют важную роль в метаболизме холестерина. Более того, при анализе симптомов мышиных моделей артериосклероза, имеющих нормальные функции LXR α и LXR β в печени, тонком кишечнике и т.п., но при отсутствии LXR α и LXR β в макрофагах, было обнаружено, что активности LXR α и LXR β в макрофагах сильно влияют на развитие артериосклероза (не патентный документ 11). Поэтому считается, что активация обратного транспорта холестерина через активацию LXR, особенно в макрофагах, является важной для лечения артериосклероза.

Что касается применений, регуляторы LXR или агонисты LXR, раскрытые в документах предшествующего уровня техники, согласно сообщениям, применяются при заболеваниях, таких как гиперхолестеринемия и атеросклероз (патентные документы 1 и 2). Кроме того, сообщалось, что мыши с дефицитом LDL-рецептора, которым давали пищу с высоким содержанием жира и вводили LXR лиганд, показали повышенный уровень HDL холестерина, пониженные уровни VLDL и LDL холестерина и уменьшенную площадь участка поражения артериосклерозом (не патентный документ 12).

Кроме того, ожидается, что лиганды LXR или агонисты LXR должны контролировать метаболизм сахара в печени и жировой ткани и, таким образом, улучшать состояние при диабете (непатентные документы 6 и 8). Недавно было сообщение о том, что введение агониста LXR улучшало чувствительность к инсулину и уровень глюкозы в крови в животных моделях диабета (непатентные документы 13 и 14). Более того, он показан как потенциальное терапевтическое лекарственное средство от болезни Альцгеймера, воспалительных заболеваний или кожных заболеваний (не патентный документ 15).

Однако были сообщения о том, что агонисты LXR повышают уровень LDL холестерина у видов животных, содержащих белки переноса холестерилового эфира (СЕТР) (не патентный документ 16). Кроме того, в экспериментах на животных наблюдали, что активация LXR в печени при введении агониста LXR усиливает синтез жирных кислот и триглицеридов через транскрипционную активацию ферментов, которые являются важными для синтеза жирных кислот, например, синтаза жирных кислот (FAS) или стеарил-СоА жирнокислотная десатураза (SCD-1) (не патентный документ 17). Между тем, в документах предшествующего уровня техники отсутствует какое-либо раскрытие LXR α/ β селективности в отношении раскрытых регуляторов LXR, лигандов LXR, агонистов LXR и т.п.

Поэтому в идеале существует потребность в синтетическом LXR-связывающем соединении без обострения эффекта дислипидемии, которое действует через усиление синтеза жирных кислот и триглицеридов, но сохраняет при этом агонистическую активность в отношении активации обратного транспорта холестерина ABC транспортерами и в отношении повышенного оттока холестерина из макрофагов. В качестве одного подхода к решению этой проблемы, считается, что соединение, которое селективно активирует LXR β, имеет идеальный профиль и, как ожидают, будет подавлять активацию LXR α, высокий уровень экспрессии которого наблюдается в печени, по сравнению с регуляторами LXR, раскрытыми в документах предшествующего уровня техники, и подавлять соответствующие побочные эффекты повышения синтеза жирных кислот и триглицеридов (непатентные документы 6, 8, 15, 18 и 19). Однако поскольку лиганд-связывающие сайты LXR α и LXR β являются высоко гомологичными, полагают, что создание соединения, которое по-разному действует на LXR α и LXR β, не является простой задачей.

На самом деле были сообщения о соединениях, обладающих LXR-агонистическим эффектом, таких как производное бензофуран-5-уксусной кислоты (патентный документ 3), производное 2-аминохиназолин-4-она (патентный документ 4), тетрагидрохинолиновое производное (не патентный документ 5), тетрагидрокарбазольное производное (патентный документ 6), изохинолиновое производное (патентный документ 7) и нафталиновое производное (патентный документ 8), GW3965, который представляет собой производное ароматического аминоспирта (пример 16, описанный в патентном документе 9), и Т0901317, который представляет собой бензолсульфонамидное производное (пример 12, описанный в патентном документе 10), но до настоящего времени не было никаких сообщений об агонисте с высокой селективностью в отношении LXR β, и существует необходимость в соединении с высокой селективностью в отношении LXR β.

В то же время, было сообщение об агонисте LXR, имеющем хинолиновый скелет (патентный документ 11, непатентные документы 20-22). Например, сообщалось, что WAY-254011 (соединение 4 не-патентного документа 22), который представляет собой хинолиновое производное, обладает LXR β-селективным сродством к связыванию ( α/ β отношение составляет 1:5). Не патентный документ 22, кроме того, сообщает о соединении, демонстрирующем α/ β отношение вплоть до 1:50, что касается сродства к связыванию. Однако, что касается агонистического эффекта, который был измерен по активности трансактивации Gal 4, наивысшая подтвержденная селективность в виде α/ β отношения составляла только до около 1:2,7. Это показывает, что эффект соединения на LXR для экспрессии целевого гена является слабым, несмотря на селективное связывание соединения с LXR β. Поэтому все еще остается насущная потребность в соединении, которое обладает эффектом селективной в отношении LXR β экспрессии целевого гена.

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы.

[Патентный документ 1] Опубликованный японский перевод международной публикации РСТ No. 2002-539155.

[Патентный документ 2] Опубликованный японский перевод международной публикации РСТ No. 2004-509161.

[Патентный документ 3] WO2003/82192.

[Патентный документ 4] WO2004/24161.

[Патентный документ 5] WO2004/72046.

[Патентный документ 6] Патентная публикация США No. 2005/215577.

[Патентный документ 7] WO2004/58717.

[Патентный документ 8] WO2005/23188.

[Патентный документ 9] WO2002/24632.

[Патентный документ 10] WO2000/54759.

[Патентный документ 11] WO2005/58834.

He патентные документы.

[He патентный документ 1] Janowski et al., Nature, 383, pp.728-731, 1996.

[He патентный документ 2] Lehmann et al., J. Biol. Chem., 272, pp.3137-3140, 1997.

[He патентный документ 3] Fu et al., J. Biol. Chem., 276, pp.38378-38387, 2001.

[He патентный документ 4] Auboeuf et al., Diabetes, 46, pp.1319-1327, 1997.

[He патентный документ 5] Lu et al., J. Biol. Chem., 276, pp.37735-37738, 2001.

[He патентный документ 6] Zelcer et al., J. Clin. Invest., 116, pp.607-614, 2006.

[He патентный документ 7] Mangelsdorf et al., Nat. Med., 9, pp.213-219, 2003.

[He патентный документ 8] Geyeregger et al., Cell. Mol. Life Sci. 63, pp.524-539, 2006.

[He патентный документ 9] Peet et al., Cell, 93, pp.693-704, 1998.

[He патентный документ 10] Alberti et al., J. Clin. Invest., 107, pp.565-573, 2001.

[He патентный документ 11] Tangirala et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, pp.11896-11901, 2002.

[He патентный документ 12] Terasaka et al., FEBS Lett., 536, pp.6-11, 2003.

[He патентный документ 13] Cao et al., J. Biol. Chem., 278, pp.1131-1136, 2003.

[He патентный документ 14] Laffitte et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, pp.5419-5424, 2003.

[He патентный документ 15] Lala et al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 6, pp.934-943, 2005.

[He патентный документ 16] Pieter et al., J.Lipid Res., 46, pp.2182-2191, 2005.

[He патентный документ 17] Schultz et al., Genes Dev., 14, pp.2831-2838, 2000.

[He патентный документ 18] Lund et al.,

Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 23, pp.1169-1177, 2003.

[He патентный документ 19] Bradley et al., Drug Discov. Today Ther. Strateg. 2, pp.97-103, 2005.

[He патентный документ 20] Hu et al., J. Med. Chem., 49, pp.6151-6154, 2006.

[He патентный документ 21] Hu et al., Bioorg. Med. Chem., 15, pp.3321-3333, 2007.

[He патентный документ 22] Hu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, pp.54-59, 2008.

Раскрытие настоящего изобретения

[Задача, решаемая настоящим изобретением]

Таким образом, целью настоящего изобретения является получение нового соединения, которое демонстрирует агонистическую активность с высокой селективностью в отношении LXR β.

[Средства решения задачи]

Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования для достижения указанной выше цели, и в результате было обнаружено, что соединение, имеющее структуру, в которой карбинольный скелет и имидазолидин-2,4-дионовый скелет связаны через циклический линкер, то есть, соединение, представленное общей формулой (I), описанной ниже, обладает агонистической активностью с высокой селективностью в отношении LXR β, и, таким образом, было создано настоящее изобретение.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к [1] карбинольному соединению, представленному следующей общей формулой (I), или его соли, или их сольвату:

где R ¹ представляет собой атом водорода или С ₁ - ₈ алкокси-С ₁ - ₈ алкильную группу;

R ² представляет собой атом водорода или С _1-8 алкильную группу;

R ³ представляет собой С ₁ - ₈ алкильную группу, С _6-10 арильную группу или 5-11-членную гетероциклическую группу, где С _6-10 арил и 5-11-членный гетероцикл могут быть замещены 1-3 одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже группы А;

или R ² и R ³ вместе могут образовывать 5-7-членный карбоцикл;

R ⁴ представляет собой атом водорода или С _1-8 алкильную группу;

X ¹ , X ² , X ³ и X ⁴ , каждый независимо, представляет собой N или CR ⁵ ;

R ⁵ представляет собой атом водорода, С _1-8 алкильную группу или С _2-8 алкенильную группу;

Y представляет собой простую связь или -O-;

Z представляет собой фенилен или пиридиндиил, где фенилен или пиридиндиил могут быть замещены 1-3 одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из атома галогена, С _1-8 алкильной группы, цианогруппы, гидроксигруппы, C _1-8 алкоксигруппы, С _6-10 арил-С _1-8 алкоксигруппы и С _1-8 алкокси-С _1-8 алкильной группы;

L представляет собой С _1-8 алкильную цепь, которая может быть замещена оксогруппой, или -О-(С _1-8 алкил)цепь,

где 5-11-членный гетероцикл означает 5-7-членный ароматический, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл или конденсированный гетероцикл, полученный путем конденсации указанных выше гетероциклов и бензольного кольца или пиридинового кольца, где указанные выше гетероциклы содержат 1-3 гетероатома, выбранных из атом азота и атома кислорода.

Группа А включает атом галогена, С _1-8 алкильную группу, галоген-С _1-8 алкильную группу, нитрогруппу, гидроксигруппу, С _1-8 алкоксигруппу, С _3-8 циклоалкилоксигруппу, галоген-C _1-8 алкоксигруппу, С _6-10 арил-С _1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 С _1-8 алкильными группами, С _1-8 алкилтиогруппу, С _3-8 циклоалкилтиогруппу, С _1-8 алкилсульфинильную группу и C _1-8 алкилсульфонильную группу;

[2] лекарственному средству, обладающему активностью агониста печеночного рецептора X (LXR), содержащему карбинольное соедиение или его соль, или их сольват в соответствии с пунктом [1] в качестве активного ингредиента;

[3] лекарственному средству в соответствии с пунктом [2], которое представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство от атеросклероза, артериосклероза, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера;

[4] регулятору LXR, содержащему карбинольное соедиение или его соль, или их сольват в соответствии с пунктом [1] в качестве активного ингредиента;

[5] фармацевтической композиции, состоящей из карбинольного соедиения или его соли, или их сольвата в соответствии с пунктом [1] и фармацевтически приемлемого носителя;

[6] способу профилактики и/или лечения атеросклероза, артериосклероза, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера, который включает введение эффективного количества карбинольного соедиения или его соли, или их сольвата в соответствии с пунктом [1] пациенту, нуждающемуся в лечении; и

[7] применению карбинольного соедиения или его соли, или их сольвата в соответствии с пунктом [1] для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения атеросклероза, артериосклероза, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера.

Описание вариантов воплощения изобретения

Термины в настоящем изобретении определяются следующим образом.

В настоящем изобретении, примеры атома "галогена" в качестве атома галогена, в составе галоген-С _1-8 алкильной группы или галоген-С _1-8 алкоксигруппы включают атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода и т.д.

В настоящем изобретении "С _1-8 алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомов углерода, и примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 2-метилбутильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу и т.д.

В настоящем изобретении "галоген-С _1-8 алкильная группа" означает группу, где один или несколько, предпочтительно 1-9 атомов галогена являются связанными с С _1-8 алкильной группой, и примеры включают трифторметильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2-бромэтильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4-фторбутильную группу, 4-хлорбутильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, пентафторэтильную группу, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтильную группу и т.д.

В настоящем изобретении "С _2-8 алкенильная группа" означает линейную или разветвленную алкенильную группу с 2-8 атомами углерода, содержащую углерод-углеродную двойную связь на любом одном или нескольких участках в алкильной цепи. Примеры включают этенильную группу, проп-1-ен-1-ильную группу, проп-2-ен-1-ильную группу, проп-1-ен-2-ильную группу, бут-1-ен-1-ильную группу, бут-2-ен-1-ильную группу, бут-3-ен-1-ильную группу, бут-1-ен-2-ильную группу, бут-3-ен-2-ильную группу, пент-1-ен-1-ильную группу, пент-4-ен-1-ильную группу, пент-1-ен-2-ильную группу, пент-4-ен-2-ильную группу, 3-метил-бут-1-ен-1-ильную группу, гекс-1-ен-1-ильную группу, гекс-5-ен-1-ильную группу, гепт-1-ен-1-ильную группу, гепт-6-ен-1-ильную группу, окт-1-ен-1-ильную группу, окт-7-ен-1-ильную группу и т.д.

В настоящем изобретении "С _2-8 алкинильная группа" означает линейную или разветвленную алкинильную группу с 2-8 атомами углерода, содержащую углерод-углерод тройную связь на любом одном или нескольких участках в алкильной цепи. Примеры включают этинильную группу, проп-1-ин-1-ильную группу, проп-2-ин-1-ильную группу, бут-1-ин-1-ильную группу, бут-3-ин-1-ильную группу, 1-метилпроп-2-ин-1-ильную группу, пент-1-ин-1-ильную группу, пент-4-ин-1-ильную группу, гекс-1-ин-1-ильную группу, гекс-5-ин-1-ильную группу и т.д.

Конкретные примеры "С _1-8 алкоксигруппы" в настоящем изобретении включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, 1-метилэтоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, неопентоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 1-этилпропоксигруппу, н-гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу, 3-метилпентоксигруппу, 2-метилпентоксигруппу, 1-метилпентоксигруппу, 3,3-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 1,2-диметилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2,3-диметилбутоксигруппу, 1-этилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу и т.д. Кроме того, "C _1-8 алкокси C _1-8 алкильная группа" относится к группе, где "C _1-8 алкоксигруппа" связана с указанной выше "С _1-8 -алкильной группой", и примеры включают метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиметильную группу, этоксиэтильную группу и т.д.

Кроме того, конкретные примеры "С ₃ - ₈ циклоалкилоксигруппы" по настоящему изобретению включают циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и т.д.

В настоящем изобретении "галоген-С _1-8 алкоксигруппа" означает группу, где указанная выше галоген-С _1-8 алкильная группа связана с атомом кислорода, и примеры включают трифторметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 2-бромэтоксигруппу, 3-фторпропоксигруппу, 3-хлорпропоксигруппу, 4-фторбутоксигруппу, 4-хлорбутоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 3,3,3-трифторпропоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтоксигруппу и т.д.

В настоящем изобретении примеры "С _1-8 ацильной группы" включают алкилкарбонильную группу, такую как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа и пивалоильная группа; алкенилкарбонильную группу, такую как акрилоильная группа; и арилкарбонильную группу, такую как бензоильная группа и т.д. Кроме того, примеры "C _1-8 ацилоксигруппы" включают алкилкарбонилоксигруппу, такую как формилоксигруппа, ацетилоксигруппа, пропионилоксигруппа, бутирилоксигруппа, изобутирилоксигруппа, валерилоксигруппа, изовалерилоксигруппа и пивалоилоксигруппа; алкенилкарбонилоксигруппу, такую как акрилоилоксигруппа; и арилкарбонилоксигруппу, такую как бензоилоксигруппа и т.д.

В настоящем изобретении "С _6-10 арильная группа" означает моноциклическую или полициклическую арильную группу с 6-10 атомами углерода. В настоящем изобретении полициклическая арильная группа охватывает частично насыщенные группы помимо полностью ненасыщенных групп. Примеры включают фенильную группу, нафтильную группу, азуленильную группу, инденильную группу, инданильную группу, тетралинильную группу и т.д.

В настоящем изобретении примеры "С _6-10 арилкарбонильной группы" включают бензоильную группу, нафтоильную группу и т.д.

В настоящем изобретении "С _6-10 арил-С _1-8 алкильная группа" означает группу, где С _6-10 арильная группа, указанная ниже, и вышеуказанная С _1-8 алкильная группа являются связанными. Примеры включают бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенил-н-пропильную группу, 4-фенил-н-бутильную группу, 5-фенил-н-пентильную группу, 8-фенил-н-октильную группу, нафтилметильную группу и т.д.

В настоящем изобретении, "С _3-8 циклоалкильная группа" означает циклическую алкильную группу с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и т.д. Предпочтительно "С ₃ - ₈ циклоалкильная группа" представляет собой "С _3-6 циклоалкильную группу" с 3-6 атомами углерода.

В настоящем изобретении "5-11-членная гетероциклическая группа" означает 5-7-членный ароматический гетероцикл, насыщенный гетероцикл, ненасыщенный гетероцикл или конденсированный гетероцикл, полученный путем конденсации указанных выше гетероциклов и бензольного кольца или пиридинового кольца, где указанные выше гетероциклы содержат 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в дополнение к атому углерода, в качестве атомов, образующих кольцо. Примеры включают 2-фурильную группу, 3-фурильную группу, 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу, пиррол-1-ильную группу, пиррол-2-ильную группу, пиррол-3-ильную группу, пиридин-2-ильную группу, пиридин-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, пиразин-2-ильную группу, пиразин-3-ильную группу, пиримидин-2-ильную группу, пиримидин-4-ильную группу, пиримидин-5-ильную группу, пиримидин-6-ильную группу, пиридазин-3-ильную группу, пиридазин-4-ильную группу, 1,3-бензодиоксол-4-ильную группу, 1,3-бензодиоксол-5-ильную группу, 1,4-бензодиоксин-5-ильную группу, 1,4-бензодиоксин-6-ильную группу, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6-ильную группу, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-4-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-5-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-6-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-7-ильную группу, бензофуран-2-ильную группу, бензофуран-3-ильную группу, бензофуран-4-ильную группу, бензофуран-5-ильную группу, бензофуран-6-ильную группу, бензофуран-7-ильную группу, бензотиофен-2-ильную группу, бензотиофен-3-ильную группу, бензотиофен-4-ильную группу, бензотиофен-5-ильную группу, бензотиофен-6-ильную группу, бензотиофен-7-ильную группу, хиноксалин-2-ильную группу, хиноксалин-5-ильную группу, хиноксалин-6-ильную группу, индол-1-ильную группу, индол-2-ильную группу, индол-3-ильную группу, индол-4-ильную группу, индол-5-ильную группу, индол-6-ильную группу, индол-7-ильную группу, изоиндол-1-ильную группу, изоиндол-2-ильную группу, изоиндол-4-ильную группу, изоиндол-5-ильную группу, изоиндол-6-ильную группу, изоиндол-7-ильную группу, изобензофуран-1-ильную группу, изобензофуран-4-ильную группу, изобензофуран-5-ильную группу, изобензофуран-6-ильную группу, изобензофуран-7-ильную группу, хромен-2-ильную группу, хромен-3-ильную группу, хромен-4-ильную группу, хромен-5-ильную группу, хромен-6-ильную группу, хромен-7-ильную группу, хромен-8-ильную группу, имидазол-1-ильную группу, имидазол-2-ильную группу, имидазол-4-ильную группу, имидазол-5-ильную группу, пиразол-1-ильную группу, пиразол-3-ильную группу, пиразол-4-ильную группу, пиразол-5-ильную группу, тиазол-2-ильную группу, тиазол-4-ильную группу, тиазол-5-ильную группу, оксазол-2-ильную группу, оксазол-4-ильную группу, оксазол-5-ильную группу, изоксазол-3-ильную группу, изоксазол-4-ильную группу, изоксазол-5-ильную группу, пирролидин-2-ильную группу, пирролидин-3-ильную группу, бензоимидазол-1-ильную группу, бензоимидазол-2-ильную группу, бензоимидазол-4-ильную группу, бензоимидазол-5-ильную группу, бензотиазол-2-ильную группу, бензотиазол-4-ильную группу, бензотиазол-5-ильную группу, бензоксазол-2-ильную группу, бензоксазол-4-ильную группу, бензоксазол-5-ильную группу, хинолин-2-ильную группу, хинолин-3-ильную группу, хинолин-4-ильную группу, хинолин-5-ильную группу, хинолин-6-ильную группу, хинолин-7-ильную группу, хинолин-8-ильную группу, изохинолин-1-ильную группу, изохинолин-3-ильную группу, изохинолин-4-ильную группу, изохинолин-5-ильную группу, изохинолин-6-ильную группу, изохинолин-7-ильную группу, изохинолин-8-ильную группу, 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, морфолиновую группу, 1,2,3-триазол-1-ильную группу, 1,2,3-триазол-4-ильную группу, 1,2,3-триазол-5-ильную группу, 1,2,4-триазол-1-ильную группу, 1,2,4-триазол-3-ильную группу, 1,2,4-триазол-5-ильную группу, тетразол-1-ильную группу, тетразол-2-ильную группу, индолин-4-ильную группу, индолин-5-ильную группу, индолин-6-ильную группу, индолин-7-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ильную группу и т.д.

Конкретные примеры "моно-С _1-8 алкиламиногруппы" по настоящему изобретению включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу, изопентиламиногруппу, неопентиламиногруппу, 1-метилбутиламиногруппу, 1-этилпропиламиногруппу, н-гексиламиногруппу, изогексиламиногруппу, 4-метилпентиламиногруппу, 3-метилпентиламиногруппу, 2-метилпентиламиногруппу, 1-метилпентиламиногруппу, 3,3-диметилбутиламиногруппу, 2,2-диметилбутиламиногруппу, 1,1-диметилбутиламиногруппу, 1,2-диметилбутиламиногруппу, 1,3-диметилбутиламиногруппу, 2,3-диметилбутиламиногруппу, 1-этилбутиламиногруппу, 2-этилбутиламиногруппу и т.д.

Конкретные примеры "ди-С _1-8 алкиламиногруппы" по настоящему изобретению включают диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метил-н-пропиламиногруппу, этил-н-пропиламиногруппу, ди-н-пропиламиногруппу, метилизопропиламиногруппу, этилизопропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, метил-н-бутиламиногруппу, этил-н-бутиламиногруппу, н-пропил-н-бутиламиногруппу, ди-н-бутиламиногруппу, ди-втор-бутиламиногруппу, ди-трет-бутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, дигексиламиногруппу и т.д.

Конкретные примеры "С _1-8 алкилтиогруппы" по настоящему изобретению включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, 1-метилбутилтиогруппу, 1-этилпропилтиогруппу, н-гексилтиогруппу, изогексилтиогруппу, 4-метилпентилтиогруппу, 3-метилпентилтиогруппу, 2-метилпентилтиогруппу, 1-метилпентилтиогруппу, 3,3-диметилбутилтиогруппу, 2,2-диметилбутилтиогруппу, 1,1-диметилбутилтиогруппу, 1,2-диметилбутилтиогруппу, 1,3-диметилбутилтиогруппу, 2,3-диметилбутилтиогруппу, 1-этилбутилтиогруппу, 2-этилбутилтиогруппу, трифторметилтиогруппу, трихлорметилтиогруппу и т.д.

Конкретные примеры "С _3-8 циклоалкилтиогруппы" по настоящему изобретению включают циклопропилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопентилтиогруппу, циклогексилтиогруппу, циклогептилтиогруппу, циклооктилтиогруппу и т.д.

Конкретные примеры "С _1-8 алкилсульфинильной группы" по настоящему изобретению включают метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, н-пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, н-бутилсульфинильную группу, изобутилсульфинильную группу, втор-бутилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, н-пентилсульфинильную группу, изопентилсульфинильную группу, неопентилсульфинильную группу, 1-метилбутилсульфинильную группу, 1-этилпропилсульфинильную группу, н-гексилсульфинильную группу, изогексилсульфинильную группу, 4-метилпентилсульфинильную группу, 3-метилпентилсульфинильную группу, 2-метилпентилсульфинильную группу, 1-метилпентилсульфинильную группу, 3,3-диметилбутилсульфинильную группу, 2,2-диметилбутилсульфинильную группу, 1,1-диметилбутилсульфинильную группу, 1,2-диметилбутилсульфинильную группу, 1,3-диметилбутилсульфинильную группу, 2,3-диметилбутилсульфинильную группу, 1-этилбутилсульфинильную группу, 2-этилбутилсульфинильную группу, трифторметилсульфинильную группу, трихлорметилсульфинильную группу и т.д.

Конкретные примеры "С _1-8 алкилсульфонильной группы" по настоящему изобретению включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, н-бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, н-пентилсульфонильную группу, изопентилсульфонильную группу, неопентилсульфонильную группу, 1-метилбутилсульфонильную группу, 1-этилпропилсульфонильную группу, н-гексилсульфонильную группу, изогексилсульфонильную группу, 4-метилпентилсульфонильную группу, 3-метилпентилсульфонильную группу, 2-метилпентилсульфонильную группу, 1-метилпентилсульфонильную группу, 3,3-диметилбутилсульфонильную группу, 2,2-диметилбутилсульфонильную группу, 1,1-диметилбутилсульфонильную группу, 1,2-диметилбутилсульфонильную группу, 1,3-диметилбутилсульфонильную группу, 2,3-диметилбутилсульфонильную группу, 1-этилбутилсульфонильную группу, 2-этилбутилсульфонильную группу, трифторметилсульфонильную группу, трихлорметилсульфонильную группу и т.д.

Конкретные примеры "С _6-10 арилтиогруппы" по настоящему изобретению включают фенилтиогруппу, п-толилтиогруппу, п-хлорфенилтиогруппу, нафтилтиогруппу, азуленилтиогруппу и т.д.

Конкретные примеры "С _6-10 арилсульфинильной группы" по настоящему изобретению включают бензолсульфинильную группу, п-толуолсульфинильную группу, п-хлорбензолсульфинильную группу, нафталин-1-илсульфинильную группу, нафталин-2-илсульфинильную группу и т.д.

Конкретные примеры "С _6-10 арилсульфонильной группы" по настоящему изобретению включают бензолсульфонильную группу, п-толуолсульфонильную группу, п-хлорбензолсульфонильную группу, нафталин-1-илсульфонильную группу, нафталин-2-илсульфонильную группу и т.д.

Конкретные примеры "С _1-8 алкоксикарбонильной группы" по настоящему изобретению включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, 1-метилэтоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, н-пентоксикарбонильную группу, изопентоксикарбонильную группу, неопентоксикарбонильную группу, 1-метилбутоксикарбонильную группу, 1-этилпропоксикарбонильную группу, н-гексилоксикарбонильную группу, изогексилоксикарбонильную группу, 3-метилпентоксикарбонильную группу, 2-метилпентоксикарбонильную группу, 1-метилпентоксикарбонильную группу, 3,3-диметилбутоксикарбонильную группу, 2,2-диметилбутоксикарбонильную группу, 1,1-диметилбутоксикарбонильную группу, 1,2-диметилбутоксикарбонильную группу, 1,3-диметилбутоксикарбонильную группу, 2,3-диметилбутоксикарбонильную группу, 1-этилбутоксикарбонильную группу, 2-этилбутоксикарбонильную группу и т.д.

В настоящем изобретении "С _3-8 циклоалкенильная группа" означает группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь на любом одном или нескольких участках в карбоцикле указанной выше "С _3-8 циклоалкильной группы", и примеры включают циклопропеновую группу, циклобутеновую группу, циклопентеновую группу, циклогексеновую группу, циклогептеновую группу, циклооктеновую группу, циклогексадиеновую группу и т.д. Кроме того, "С _3-8 циклоалкенилС _1-8 алкильная группа" означает группу, где "С _3-8 циклоалкенильная группа" связана с С _1-8 алкильной группой.

В настоящем изобретении "5-7-членный карбоцикл" означает углеводородное кольцо с 5-7 атомами углерода, и примеры включают циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо, циклопентеновое кольцо, циклогексеновое кольцо, циклогептеновое кольцо и т.д.

В настоящем изобретении "С _3-8 циклоалкилС _1-8 алкильная группа" означает группу, где указанная выше "С _3-8 циклоалкильная группа" связана с С _1-8 алкильной группой, и примеры включают циклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу, циклогексилметильную группу и т.д.

В настоящем изобретении "С _3-8 циклоалкилС _2-8 алкенильная группа" означает группу, где указанная выше "С _3-8 циклоалкильная группа" связана с С _2-8 алкенильной группой, и примеры включают 2-циклопропилэтен-1-ильную группу, 2-циклобутилэтен-1-ильную группу, 2-циклопентилэтен-1-ильную группу, 2-циклогексилэтен-1-ильную группу и т.д.

В настоящем изобретении "С _3-8 циклоалкилС _2-8 алкинильная группа" означает группу, где указанная выше "С _3-8 циклоалкильная группа" связана с С _2-8 алкинильной группой, и примеры включают 2-циклопропилэтинильную группу, 2-циклобутилэтинильную группу, 2-циклопентилэтинильную группу, 2-циклогексилэтинильную группу и т.д.

В настоящем изобретении, "С _6-10 арилС _2-8 алкенильная группа" означает группу, где указанная выше "С _6-10 арильная группа" связана с С _2-8 алкенильной группой, и примеры включают стирильную группу, циннамильную группу, 4-фенил-3-бутен-1-ильную группу, 5-фенил-4-пентен-1-ильную группу, 6-фенил-6-гексен-1-ильную группу и т.д.

В настоящем изобретении, "С _6-10 арилС _1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 C _1-8 алкильными группами" означает группу, где указанная выше "С _6-10 арилС _1-8 алкильная группа", которая может быть замещена 1-3 C _1-8 алкильными группами в кольце, связана с атомом кислорода, и примеры включают бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, нафтилметилоксигруппу, 2-метилбензилоксигруппу, 3-метилбензилоксигруппу, 4-метилбензилоксигруппу, 3,4-диметилбензилоксигруппу и т.д.

В настоящем изобретении, "С _1-8 алкоксиС _1-8 алкильная группа" означает группу, где указанная выше С _1-8 алкоксигруппа связана с C _1-8 алкильной группой, и примеры включают этоксиметильную группу, этоксиэтильную группу, этоксигексильную группу, этоксиоктильную группу, н-пропоксиметильную группу, 1-метилэтоксиметильную группу, н-бутоксиэтильную группу, н-бутоксиметильную группу, трет-бутоксипропильную группу, н-пентоксиэтильную группу, неопентоксиметильную группу, изогексилоксиэтильную группу, 3-метилпентоксиметильную группу, 2-метилпентоксипропильную группу, 1-метилпентоксипропильную группу, 2-этилбутоксигексильную группу и т.д.

В настоящем изобретении, "С _1-8 алкильная цепь" означает двухвалентную углеводородную цепь с 1-8 атомами углерода, которая является линейной или разветвленной, и примеры включают метиленовую цепь, этиленовую цепь, триметиленовую цепь, метилэтиленовую цепь, тетраметиленовую цепь, 1-метилметиленовую цепь, 1,2-диметилэтиленовую цепь, пентаметиленовую цепь, 1-метилтетраметиленовую цепь, 2-метилтетраметиленовую цепь, гексаметиленовую цепь, гептаметиленовую цепь, октаметиленовую цепь и т.д.

В настоящем изобретении "-O-(С _1-8 алкил) цепь" означает группу, где указанная выше "С _1-8 алкильная цепь" связана с атомом кислорода, и примеры включают -О-(метилен)овую цепь, -O-(этилен)овую цепь, -О-(триметилен)овую цепь, -О-(1-метилэтилен)овую цепь, -О-(тетраметилен)овую цепь, -О-(1-метилметилен)овую цепь, -О-(1,2-диметилэтилен)овую цепь, -O-(пентаметилен)овую цепь, -О-(1-метилтетраметилен)овую цепь, -O-(2-метилтетраметилен)овую цепь, -О-(гексаметилен)овую цепь, -O-(гептаметилен)овую цепь, -О-(октаметилен)овую цепь и т.д.

В настоящем изобретении, "С _2-8 алкенильная цепь" означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь с 2-8 атомами углерода, содержащую углерод-углеродную двойную связь на любом одном или нескольких участках в С _2-8 алкильной цепи. Примеры включают виниленовую цепь, пропениленовую цепь, 1-метилвиниленовую цепь, бутениленовую цепь (например, 1-бутениленовую цепь, 2-бутениленовую цепь или т.п.), 1,2-диметилвиниленовую цепь, пентениленовую цепь, 1-метилбутениленовую цепь, 2-метилбутениленовую цепь, гексениленовую цепь, гептениленовую цепь, октениленовую цепь, изопреновую цепь и т.д.

В настоящем изобретении "С _6-10 арильная цепь" означает двухвалентную ароматическую углеводородную кольцевую группу, и примеры включают о-фениленовую цепь, м-фениленовую цепь, п-фениленовую цепь и т.д.

В настоящем изобретении, "5-11-членная гетероарильная цепь" означает двухвалентную группу, которая представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в дополнение к атому углерода, в качестве атомов, образующих кольцо, или конденсированный гетероцикл, полученный путем конденсации бензольного кольца и 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1-4 атома азота, кислорода или серы в качестве гетероатомов. Примеры включают 2,3-фурандиильную группу, 2,3-тиофендиильную группу, 2,3-пирролдиильную группу, 2,3-пиридиндиильную группу, 2,4-пиридиндиильную группу, 2,6-пиридиндиильную группу, 2,5-пиридиндиильную группу, 3,5-пиридиндиильную группу 2,3-пиразиндиильную группу, 2,4-пиримидиндиильную группу, 3,4-пиридазиндиильную группу, 2,3-бензофурандиильную группу, 2,3-бензотиофендиильную группу, 2,3-хиноксалиндиильную группу, 2,3-индолдиильную группу, 1,3-изоиндолдиильную группу, 1,3-изобензофурандиильную группу, 2,4-хромендиильную группу, 2,4-имидазолдиильную группу, 3,4-пиразолдиильную группу, 2,4-тиазолдиильную группу, 2,4-оксазолдиильную группу, 3,4-изоксазолдиильную группу, 2,4-бензоимидазолдиильную группу, 2,4-бензотиазолдиильную группу, 2,4-бензоксазолдиильную группу, 2,4-хинолиндиильную группу, 1,4-изохинолиндиильную группу и т.д.

Другие группы, которые не определены в настоящем описании, имеют их обычные определения.

Далее следуют примеры предпочтительных способов по настоящему изобретению.

В общей формуле (I) R ¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или С _1-8 алкокси-С _1-8 алкильную группу, более предпочтительно атом водорода или метоксиметильную группу, и особенно предпочтительно атом водорода.

В общей формуле (I) R ² предпочтительно представляют собой С _1-8 алкильную группу и R ³ предпочтительно представляют собой C _1-8 алкильную группу, С _6-10 арильную группу или 5-11-членную гетероциклическую группу.

В общей формуле (I) С _1-8 алкильная группа R ² и R ³ предпочтительно представляет собой линейную С _1-8 алкильную группу, более предпочтительно линейную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа или н-бутильная группа, и особенно предпочтительно метильную группу или этильную группу.

В общей формуле (I) С _6-10 арильная группа R ³ предпочтительно представляют собой фенильную группу или нафтильную группу, и более предпочтительно фенильную группу. Предпочтительная фенильная группа содержит заместитель и заместитель предпочтительно представляет собой атом галогена, такой как атом фтора и атом хлора; С _1-8 алкильную группу, такую как метильная группа, 1-метилэтильная группа и 1,1-диметилэтильная группа; С _1-8 алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, н-бутоксигруппа, 1-метилэтоксигруппа и циклопропилоксигруппа; С _1-8 алкилтиогруппу, такую как метилтиогруппа и циклопропилтиогруппа; C _1-8 алкилсульфинильную группу, такую как метилсульфинильная группа; С _1-8 алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонильная группа; нитрогруппу; С _6-10 арилС _1-8 алкоксигруппу, такую как фенилметоксигруппа; и особенно предпочтительно С _1-8 алкоксигруппу, такую как 1-метилэтоксигруппа.

В общей формуле (I) 5-11-членная гетероциклическая группа R ³ предпочтительно представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, ненасыщенный гетероцикл или конденсированный гетероцикл, полученный путем конденсации указанных выше гетероциклов и бензольного кольца или пиридинового кольца, где указанные выше гетероциклы содержат 1 или 3 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, в дополнение к атому углерода, в качестве атомов, образующих кольцо. Примеры включают пиридильную группу, фуранильную группу, пиразинильную группу, 1, 3-бензодиоксонильную группу, 1,4-бензодиоксинильную группу, 2,3-дигидробензофуранильную группу, хиноксалинильную группу, фуро[2,3-b]пиридинильную группу, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридинильную группу и 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридинильную группу и более предпочтительно 1,3-бензодиоксонильную группу, 1,4-бензодиоксинильную группу и 2,3-дигидробензофуранильную группу. Эти 5-11-членные гетероциклические группы могут содержать заместитель и заместитель предпочтительно представляет собой С _1-8 алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, 1-метилэтоксигруппа и н-бутоксигруппа.

Когда R ² и R ³ вместе образуют 5-7-членный карбоцикл, R ² и R ³ предпочтительно представляют собой циклопентановое кольцо.

В общей формуле (I), R ⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода или С _1-8 алкильную группу, такую как метильная группа.

В общей формуле (I) предпочтительно X ¹ , X ² , X ³ и X ⁴ представляют собой N или CR ⁵ .

В общей формуле (I) R ⁵ предпочтительно представляет собой атом водорода или С _1-8 алкильную группу. Примеры С _1-8 алкильной группы R ⁵ включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 2-метилбутильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу и т.д. Из них С _1-8 алкильная группа, такая как метильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, изобутильная группа, н-пентильная группа и н-октильная группа являются предпочтительными.

В общей формуле (I) Y предпочтительно представляет собой простую связь или -О-.

В общей формуле (I) Z предпочтительно представляет собой м-фениленовую группу или п-фениленовую группу и предпочтительно представляет собой 2,3-пиридиндиильную группу, 2,4-пиридиндиильную группу, 2,6-пиридиндиильную группу или 3,5-пиридиндиильную группу.

Кроме того, предпочтительный заместитель, который связан с указанными группами, представляет собой атом галогена, такой как атом хлора и атом иода; С _1-8 алкильную группу, такую как метильная группа; цианогруппу; гидроксигруппу; C _1-8 алкоксигруппу, такую как метоксигруппа и этоксигруппа; С _6-10 арилС _1-8 алкоксигруппу, такую как бензилоксигруппа; или C _1-8 алкоксиС _1-8 алкильную группу, такую как метоксиметильная группа.

В общей формуле (I), L предпочтительно представляет собой С _1-8 алкильную цепь, С _1-8 алкильную цепь, замещенную оксогруппой, или -О-(С _1-8 алкильную) цепь и более предпочтительно С _1-8 алкильную цепь. Особенно предпочтительным фрагментом, представляющим собой алкильную цепь, является метиленовая цепь, этиленовая цепь, триметиленовая цепь, 1-метилметиленовая цепь, тетраметиленовая цепь или пентаметиленовая цепь, и особенно предпочтительной является этиленовая цепь.

Примеры аддитивной соли карбинольного соедиения, представленного общей формулой (I), включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль; соли органических оснований, такие как соль аммония и соль триалкиламина; соли минеральных кислот, такие как гидрохлоридная соль и сульфат; и соли органических кислот, такие как ацетат. Нет никаких конкретных ограничений, при условии, что это должна быть фармацевтически приемлемая соль.

Примеры сольвата карбинольного соедиения, представленного общей формулой (I), включают гидрат и т.д. Когда присутствует геометрический изомер или оптический изомер соединения по настоящему изобретению, такие изомеры включены в объем настоящего изобретения. Когда присутствует геометрический изомер, (Е)-изомер является предпочтительным.

Соединение (I) можно получить различными известными способами, без конкретного ограничения, и, например, их можно получить в соответствии со следующим реакционным способом. Более конкретно, путем взаимодействия производного, представленного общей формулой (II), с имидазолидин-2,4-дионовым соединением, представленным общей формулой (III), можно получить соединение (I). Этот реакционный путь, представленный формулой химической реакции, представляет собой следующий:

(где R ^1A представляет собой описанный выше R ¹ или защитную группу для гидроксильной группы; R ² , R ³ , R ⁴ , X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , Y, Z и L имеют значения, определенные выше; и W ¹ представляет собой атом галогена или гидроксильную группу).

Защитная группа R ^1A может быть преобразована в R ¹ с использованием традиционного способа (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition: John Wiley & Sons, Inc.).

Кроме того, если присутствуют другие функциональные группы, которые взаимодействуют с имидазолидин-2,4-дионовым соединением, представленным общей формулой (III), представляющее интерес соединение можно получить путем защиты с использованием традиционного способа (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition: John Wiley & Sons, Inc.), с последующим удалением защиты в подходящий момент времени.

Когда W ¹ представляет собой атом галогена, вещество (I), представляющее интерес, можно получить путем взаимодействия производного, представленного общей формулой (II), с имидазолидин-2,4-дионовым соединением (III) в растворителе, в присутствии или в отсутствие основания. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, метилэтилкетон, воду и т.д. Основание конкретно не ограничено и, например, можно использовать следующие: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; соли спиртов с металлами, такие как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий. Вещество, представляющее интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от -80 до 150 °С, предпочтительно от 0 до 100 °С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.

Когда W ¹ представляет собой гидроксильную группу, соединение (I) можно получить, подвергая реакции Мицунобу производное, представленное общей формулой (II), и имидазолидин-2,4-дионовое соединение, представленное общей формулой (III). Реакцию можно осуществить путем растворения производного, представленного общей формулой (II), имида, представленного общей формулой (III), и фосфинового реагента в реакционном растворителе, затем добавляя к смеси азореагент или этилендикарбоновокислотный реагент и обеспечивая возможность осуществления реакции в атмосфере аргона или азота при температуре в пределах от 0 до 100 °С, предпочтительно при температуре в пределах от комнатной температуры до 80 °С, в течение времени от 2 ч до 1 дня. В качестве растворителя в этой реакции можно использовать следующие: N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, нитрометан, ацетон, этилацетат, бензол, хлорбензол, толуол, хлороформ, метиленхлорид и т.д. Из них N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и ацетонитрил являются предпочтительными и N,N-диметилформамид и тетрагидрофуран являются особенно предпочтительными. Примеры фосфинового реагента включают триалкилфосфины, такие как триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин, триизопропилфосфин, трибутилфосфин, триизобутилфосфин и трициклогексилфосфин; и триарилфосфины, такие как трифенилфосфин и дифенилфосфинополистирол. Из них, триметилфосфин, трибутилфосфин и трифенилфосфин являются предпочтительными. Примеры азореагента включают диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат, 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид) (TMAD), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ADDP), 1,1'-азобис(N,N-диизопропилформамид) (TIPA), 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион (DHTD) и т.п., и диэтилазодикарбоксилат является особенно предпочтительным.

Производное, представленное общей формулой (II), можно получить с использованием следующего реакционного способа:

(где R ^1A представляет собой описанный выше R ¹ или защитную группу для гидроксильной группы; X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , Y, Z и L имеют значения, определенные выше; W ¹ представляет собой атом галогена или гидроксильную группу; и W ² представляет собой группу, которая может вывезти на -L-W ¹ ).

Производное общей формулы (VI), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем взаимодействия производного, представленного общей формулой (IV), с производным бороновой кислоты (V) в растворителе, в присутствии основания и в присутствии металлического катализатора. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пропионитрил. Основание конкретно не ограничено и, например, можно использовать пиридин или триэтиленамин. Металлический катализатор конкретно не ограничен и можно использовать палладиевый катализатор, никелевый катализатор, оксид меди или соль меди. Предпочтительно используют ацетат меди (II). Реагент для удаления воды, образующейся в реакции, такой как молекулярное сито, может присутствовать в реакционной смеси. Производное общей формулы (IV), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от -80 до 150 °С, предпочтительно от 0 до 100 °С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней. -W ² представляет собой группу, которая может быть преобразована в -L-W ¹ (например, -СН ₃ , -СН=СН ₂ , -СНО, -CN или -СО ₂ Ме), и -W ² может быть преобразован в -L-W ¹ известным способом.

Производное (IX), которое представляет собой соединение общей формулы (VI), где Y представляет собой атом кислорода, можно получить с использованием следующего реакционного способа:

(где R ^1A представляет собой описанный выше R ¹ или защитную группу для гидроксильной группы; X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , Z и W ² имеют значения, определенные выше; и W ³ представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена, метансульфонильная группа и трифторметансульфонильная группа).

Диариловый эфир можно получить из фенольного производного, представленного общей формулой (VII) или общей формулой (XI), и арильного производного, представленного общей формулой (VIII) или общей формулой (X), содержащего удаляемую группу. Способ получения диариловых эфиров описан в литературе (Tetrahedron 56 (2000) pp5045-5065) или т.п. Производное общей формулы (IX), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем взаимодействия соединения (VII) с соединением (VIII) или взаимодействия соединения (X) с соединением (XI) в растворителе в присутствии основания и в присутствии металлического катализатора. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил и т.д. Основание конкретно не ограничено, и, например, можно использовать следующие: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; соли спиртов с металлами, такие как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий. Металлический катализатор конкретно не ограничен, и можно использовать палладиевый катализатор, никелевый катализатор, оксид меди, соль меди или т.п. Производное общей формулы (IX), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от -80 до 150 °С, предпочтительно от 0 до 100 °С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.

Производное (IX'), которое представляет собой соединение общей формулы (VI), где Y представляет собой простую связь, можно получить с использованием следующего реакционного способа через реакцию конденсации, общеизвестную как реакция Сузуки.

(где R ^1A представляет собой описанный выше R ¹ или защитную группу для гидроксильной группы; и X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , W ¹ , W ² , W ³ и Z имеют значения, определенные выше).

Производное общей формулы (IX'), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем введения удаляемой группы в производное, представленное общей формулой (VII), общеизвестным способом (Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.) с получением производного (X) и затем взаимодействия производного (X) с производным бороновой кислоты (V) в растворителе в присутствии основания и в присутствии палладиевого катализатора. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пропионитрил. Палладиевый катализатор конкретно не ограничен, и можно использовать следующие: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), бис (трифенилфосфин)палладий(II) диацетат, бис (трифенилфосфин)дихлорпалладий (II), палладий(II)диацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или т.п. В этой реакции, используют основание для достижения предпочтительной скорости реакции, и можно использовать различные органические или неорганические основания, например, такие как следующие: карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, лития ацетат, натрия ацетат, калия ацетат, оксид магния, оксид кальция, гидроксид бария, трилитийфосфат, тринатрийфосфат, трикалийфосфат, фторид цезия, карбонат цезия, оксид алюминия, триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, 2,2,6,6-тетраметил-N-метилпиперидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д. Производное общей формулы (IX'), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от -80 до 150 °С, предпочтительно от 0 до 100 °С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.

Производное, представленное общей формулой (VII), можно получить различными способами, без конкретного ограничения и, например, его можно получить в соответствии со следующим реакционным способом:

(где R ^1A представляет собой описанный выше R ¹ или защитную группу; X ¹ , X ² , X ³ и X ⁴ имеют значения, определенные выше; W ⁴ представляет собой защитную группу для гидроксильной группы; и W ⁵ представляет собой атом галогена или удаляемый остаток).

Защитная группа W ⁴ может быть введена в производное 4-оксибензойной кислоты (XII) с применением обычно используемого способа, описанного в литературе (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.), для обеспечения условий защиты для защитной группы.

Гексафторкарбинольное соединение (XV) можно получить из карбоновокислотного соединения (XIII), полученного указанным выше способом путем преобразования, со ссылкой на известную литературу (Tetrahedron 61 (2005) 1813-1819).

Карбоновокислотное соединение (XIII) преобразуют в галогенангидрид кислоты, ангидрид кислоты, сложный эфир или амид (XIV) со ссылкой на традиционно используемый способ (Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.), и затем можно получить гексафторкарбинольное соединение (XV) с использованием (трифторметил)триметилсилана и тетраметиламмонийфторида.

В литературе указано использование (трифторметил)триметилсилана в качестве источника трифторметила, но такие источники не ограничиваются этим, и также можно использовать следующие: триэтил(трифторметил)силан, триизопропил(трифторметил)силан, метилдифенил(трифторметил)силан, диметил(дифенил)трифторметилсилан или т.п. Кроме того, перфторалкилирование также возможно, когда используют перфторалкилсиланы, такие как (пентафторэтил)триметилсилан и (гептафторпропил)триметилсилан. В литературе указано использование тетраметиламмонийфторида в качестве фторсодержащего соединения, но такие соединения не ограничиваются этим, и также можно использовать следующие: тетраалкиламмониевые соли, такие как тетраэтиламмонийфторид и тетрабутиламмонийфторид; и соли металлов, такие как фторид лития, фторид натрия, фторид калия и фторид цезия. Помимо диметоксиэтана, в качестве растворителя можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, N, N-диметилформамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевину, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, метилэтилкетон или т.п.

Путем взаимодействия полученного гексафторкарбинольного соединения (XV) с галогенидом R ^1A в растворителе, в присутствии или в отсутствие основания, можно получить вещество (XVI), представляющее интерес. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевину, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, метилэтилкетон, воду и т.д. Галогенид R ^1A также можно использовать в качестве растворителя. Основание конкретно не ограничено, и, например, можно использовать следующие: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; соли спиртов с металлами, такие как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; и метало-органические соединения, такие как диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий.

Кроме того, также возможно введение R ^1A в качестве защитной группы в гексафторкарбинольное соединение (XV). Можно указать традиционно используемый способ (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) для обеспечения условий защиты для защитной группы.

Способ удаления защитной группы W ⁴ в соединении (XVI), полученном описанным выше способом, конкретно не ограничен, и его можно осуществить со ссылкой на традиционно используемый способ (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) для обеспечения условий удаления защитной группы.

Кроме того, производное, представленное общей формулой (VII), можно получить с использованием следующего способа:

(где R ^1A представляет собой описанный выше R ¹ или защитную группу; и X ¹ , X ² , X ³ и X ⁴ имеют значения, определенные выше).

Путем взаимодействия анилинового производного (XVII) с гексафторацетоном в растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствие кислоты, можно синтезировать соединение (XVIII). Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевину, диметилсульфоксид или воду. Кислота конкретно не ограничена, и также можно использовать п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту или т.п., но не ограничиваясь этим. Вещество, представляющее интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от 0 до 250 °С, предпочтительно от 100 до 200 °С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.

Аминогруппа соединения (XVIII) может быть преобразована в гидроксильную группу со ссылкой на традиционно используемый способ (Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.). Более конкретно, диазониевую соль, полученную путем диазотирования соединения (XVIII), можно подвегнуть терморазложению в водном растворе кислоты с получением фенольного производного (XIX).

R ^1A можно ввести в качестве защитной группы в фенольное производное (XIX). Можно указать традиционно используемый способ (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) для обеспечения условий защиты для защитной группы.

Кроме того, производное 4-гидроксифенилгексафторпропила, представленное общей формулой (XXII), можно получить с использованием известного способа (WO2006/037480, Патентная публикация США No. 3396159).

(где R ^1A представляет собой описанный выше R ¹ или защитную группу; R ⁵ , X ¹ , X ³ и X ⁴ имеют значения, определенные выше; и W ⁶ представляет собой атом галогена).

Путем взаимодействия производного, представленного общей формулой (XXI), с галогенирующим агентом в растворителе, в присутствии или в отсутствие основания, можно получить производное общей формулы (XXII), которое является веществом, представляющим интерес. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, изопропанол, воду и т.д. Кроме того, галогенирующий агент или основание также можно использовать в качестве растворителя. Основание конкретно не ограничено, и, например, можно использовать следующие: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; соли спиртов с металлами, такие как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; метало-органические соединения, такие как диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий; или органические основания, такие как пиридин и триэтиламин. Галогенирующий агент конкретно не ограничен, и, например, можно использовать хлор, бром, иод, тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмоний бромид, тетрабутиламмоний иодид, N-хлорсукцинимид, н-бромсукцинимид, N-иодсукцинимид или тетрабромид углерода. Кроме того, галогенидная соль, такая как бромид калия, иодид калия, бромид натрия и иодид натрия может быть окислена при помощи окислителя, такого как раствор перекиси водорода или водный раствор гипохлорита натрия, с получением галогенирующего агента в системе, который предназначен для использования в реакции. Производное общей формулы (XXII), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от -80 до 150 °С, предпочтительно от 0 до 100 °С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.

Путем взаимодействия производного, представленного общей формулой (XXII), с метало-органическим соединением в растворителе, в присутствии катализатора и в присутствии или в отсутствие основания, можно получить производное общей формулы (XX), которое является веществом, представляющим интерес. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, изопропанол или воду. Основание конкретно не ограничено, и, например, можно использовать следующие: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; соли спиртов с металлами, такие как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; металло-органические соединения, такие как диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий; или фторидные соли, такие как тетраэтиламмонийфторид, тетрабутиламмонийфторид, фторид лития, фторид натрия, фторид калия и фторид цезия. Катализатор конкретно не ограничен и, например, можно использовать палладиевые реагенты или т.п., такие как следующие: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), бис (трифенилфосфин)палладий(II) диацетат, бис (трифенилфосфин) дихлорпалладий (II), палладий(II) диацетат или тетракис(трифенилфосфин)палладий (0). Металло-органическое соединение конкретно не ограничено, и можно использовать органическое соединение бора, органическое соединение цинка, органическое соединение олова или т.п., содержащее R ⁵ . Кроме того, можно добавить галогенированный металл, такой как бромид меди(I), иодид меди (I) или т.п., для осуществления переметаллирования и затем использования в реакции. Производное общей формулы (XX) которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от -80 до 150 °С, предпочтительно от 0 до 100 °С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.

Способ получения имидазолидин-2,4-дионового производного (III) описан в патенте Германии № 335993, и различные производные имидазолидин-2,4-диона можно получить со ссылкой на этот патент.

Карбинольное соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, можно получить с использованием описанных выше способов и затем, необязательно, можно очистить с использованием обычного способа очистки, такого как способ перекристаллизации и колоночной хроматографии. Более того, описанное выше соединение необязательно может быть преобразовано в указанную выше желаемую соль или сольват обычным способом.

Полученное таким образом карбинольное соединение, представленное общей формулой (I), или его соль, или их сольват (далее в настоящем описании иногда обобщенно указаны как "соединения, представленные общей формулой (I)") демонстрирует превосходный эффект агониста LXR β, как показано в примерах испытаний, описанных ниже, и является полезным в качестве активного ингредиента профилактического и/или терапевтического средства от заболеваний животных, включая человека, являющихся результатом аномального метаболизма холестерина, например, атеросклероза; артериосклероза, такого, который развивается в результате диабета; дислипидемии; гиперхолестеринемии; связанных с липидами заболеваний; воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами; кожных заболеваний, таких как аллергические кожные заболеваний; диабета; или болезни Альцгеймера.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит карбинольное соединение, представленное общей формулой (I), или его соль или их сольват. Фармацевтическую композицию можно использовать независимо, но, как правило, ее используют путем формулирования с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой и т.п. Форма введения фармацевтической композиции конкретно не ограничена, и желательную форму можно выбрать в соответствии с терапевтическим назначением. Например, форма введения может представлять собой любую, например, при помощи перорального препарата, инъекции, суппозитория, мази, ингаляции, глазных капель, назального препарата, адгезивного пластыря и т.п. Фармацевтическую композицию, подходящую для таких форм введения, можно получить в соответствии с известным способом формулирования лекарственных средств.

При получении твердой пероральной композиции к карбинольному соединению, представленному общей формулой (I), можно добавить эксципиент и затем, необязательно, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, краситель, отдушку, улучшитель запаха или т.п., и затем придать форму таблетки, таблетки с покрытием, гранул, порошка, капсулы или т.п. обычным способом. Добавка может представлять собой такие вещества, которые обычно используют в данной области. Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, Каолин, микрокристаллическую целлюлозу и силикат. Примеры связующего включают воду, этанол, пропанол, простой сироп, раствор декстрозы, крахмальный раствор, желатиновый раствор, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, щеллак, фосфат кальция и поливинилпирролидон. Примеры разрыхлителя включают сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеарат и лактозу. Примеры смазывающего вещества включают очищенный тальк, стеарат, боракс, полиэтиленгликоль и т.п. Примеры отдушки включают сахарозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту и винную кислоту.

При получении жидкой пероральной композиции, к карбинольному соединению, представленному общей формулой (I), можно добавить отдушку, буфер, стабилизатор, улучшитель запаха или т.п., и затем можно получить жидкую композицию, сироп, эликсир или т.п. обычным способом. Отдушка может представлять собой такую, как указано выше, и примеры буфера включают цитрат натрия, и примеры стабилизатора включают трагакант, аравийскую камедь, желатин и т.д.

При получении препарата для инъекций, к карбинольному соединению, представленному общей формулой (I), можно добавить вещество, регулирующее рН, буфер, стабилизатор, изотонический агент, местный анестетик или т.п., и затем можно пролучить препарат для подкожной, внутримышечной и внутривенной инъекции обычным способом. Примеры вещества, регулирующего рН, и буфера включают цитрат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия и т.д. Примеры стабилизатора включают натрия пиросульфит, EDTA, тиогликолевую кислоту и тиомолочную кислоту. Примеры местного анестетика включают прокаин гидрохлорид и лидокаин гидрохлорид. Примеры изотонического агента включают хлорид натрия, глюкозу и т.д.

При получении суппозитория, к карбинольному соединению, представленному общей формулой (I), можно добавить известный носитель для суппозиториев, например, полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао или триглицерид жирной кислоты и, необязательно, затем добавить поверхностно-активное вещество, такое как Tween ^RT , и затем переработать в форму суппозитория обычным способом.

При получении мази, карбинольное соединение, представленное общей формулой (I), может быть, необязательно, сформулировано с традиционно используемым основой, стабилизатором, увлажнителем, консервантом или т.п., и затем смешано и сформулировано обычным способом. Примеры основы включают жидкий парафин, вазелин, пчелиный воск, октилдодециловый спирт, парафин и т.д. Примеры консерванта включают метил п-гидроксибензоат, этил п-гидроксибензоат, пропил п-гидроксибензоат и т.д.

Помимо указанного выше, карбинольное соединение, представленное общей формулой (I), можно сформулировать в виде препарата для ингаляций, глазных капель или назального препарата обычным способом.

Доза карбинольного соединения, представленного общей формулой (I), варьирует в зависимости от возраста, массы тела, симптома, формы введения, количества доз и т.п., но, как правило, предпочтительно введение карбинольного соединения, представленного общей формулой (I), взрослому в количестве 1-1000 мг в день в виде одной или нескольких раздельных доз, либо перорально, либо парентерально.

Примеры

Настоящее изобретение далее описано со ссылкой на следующие примеры, хотя объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

Пример получения 1. Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола.

а) Получение метил 4-(2-пропен-1-ил)оксибензоата.

Раствор метил 4-гидроксибензоата (15,21 г, 0,10 моль), аллилхлорида (11,48 г, 0,15 моль) и карбоната калия (20,73 г, 0,15 моль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) перемешивали при 50 °С в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (19,27 г, выход 100%) получали в виде бледно-желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,86 (3Н, с), 4,55 (2Н, ддд, J=1,6, 1,6, 5,3 Гц), 5,29 (1Н, ддд, J=1,6, 3,0, 10,6 Гц), 5,41 (1Н, ддд, J=1,6, 3,0, 17,5 Гц), 6,02 (1Н, ддд, J=5,3, 10,6, 17,5 Гц), 6,90 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,97 (2Н, д, J=8,9 Гц).

b) Получение метил 4-гидрокси-3-(2-пропен-1-ил)бензоата.

Смешанный раствор метил 4-(2-пропен-1-ил)оксибензоата (19,17 г, 0,10 моль) и N,N-диметиланилина (40 мл) кипятили с обратным холодильником при 210 °С в течение 18 ч. К реакционному раствору добавляли разбавленную хлористо-водородную кислоту (1 моль/л) и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (12,26 г, выход 64%) получали в виде бесцветного порошка.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,44 (2Н, д, J=6,2 Гц), 3,89 (3Н, с), 5,10-5,16 (1Н, м), 5,18 (1Н, с), 5,93-6,17 (2Н, м), 6,85 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,78-7,88 (2Н, м).

с) Получение метил 4-гидрокси-3-пропилбензоата.

К смешанному раствору метил 4-гидрокси-3-(2-пропен-1-ил)бензоата (12,16 г, 0,63 моль) и метанола (50 мл) добавляли катализатор 10% палладий на углероде (608 мг) и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор выделяли фильтрованием из реакционного раствора, который затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (10,83 г, выход 88%) получали в виде бесцветного порошка.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,96 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,61 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,89 (3Н, с), 4,16 (1Н, ушир.с), 6,82 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,78 (1Н, дд, J=2,0, 8,6 Гц) 7,83 (1Н, д, J=2,0 Гц).

d) Получение метил 4-бензилокси-3-пропилбензоата.

Раствор метил 4-гидрокси-3-пропилбензоата (7,00 г, 36,0 ммоль), бензилбромида (11,48 г, 0,15 моль) и карбоната калия (20,73 г, 0,15 моль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревали и перемешивали при 80 °С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (10,25 г, выход 100%) получали в виде бледно-желтого масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,66 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,86 (3Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,88 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,27-7,43 (5Н, м) 7,83-7,88 (2Н, м).

е) Получение 4-бензилокси-3-пропилбензоата.

Раствор метил 4-бензилокси-3-пропилбензоата (6,84 г, 24,1 ммоль) и водного раствора гидроксида натрия (2 моль/л, 30 мл) в этаноле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали, затем подкисляли при помощи разбавленной хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (6,35 г, выход 98%) получали в виде белого порошка.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,68 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,09 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,31-7,49 (7Н, м).

f) Получение 2-(4-бензилокси-3-пропилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.

Смешанный раствор 4-бензилокси-3-пропилбензоата (6,34 г, 23,5 ммоль) и тионилхлорида (6,3 мл) нагревали при 70 °С в течение 2 ч. Растворитель отгоняли в вакууме. К полученному остатку добавляли диметоксиэтан (20 мл) и тетраметиламмонийфторид (4,82 г, 51,7 ммоль), затем добавляли по каплям (трифторметил)триметилсилан (7,35 г, 51,7 ммоль) при -78 °С в атмосфере аргона и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли разбавленную хлористо-водородную кислоту (1 моль/л) и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (6,58 г, выход 72%) получали в виде бледно-желтого масла.

¹ H-ЯMP (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,68 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,39 (1Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,93 (1Н, дд, J=2,3, 7,3 Гц), 7,30-7,51 (7Н, м).

g) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенил(бензил) эфира.

К смешанному раствору 2-(4-бензилокси-3-пропилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (264,0 мг, 0,67 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (чистота 50%) (38,9 мг, 0,81 ммоль) в условиях охлаждения льдом и затем добавляли хлорметилметиловый эфир (65,0 мг, 0,81 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (264,9 мг, выход 90%) получали в виде бледно-желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,68 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,54 (3Н, с), 4,83 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,29-7,44 (7Н, м).

h) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола.

К смешанному раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенил (бензил)эфира (264,9 мг, 0,61 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли катализатор 10% палладий на углероде (30 мг) и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор выделяли фильтрованием из реакционного раствора, который затем концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение (221,1 мг, выход 100%) получали в виде бледно-желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,62 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,77 (1Н, ушир.с), 6,81 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,30 (1Н, д, J=8, 6 Гц) 7, 33 (1Н, с).

Пример получения 2. Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола:

а) Получение 2-(4-амино-3-пропилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола.

Смесь 2-пропиланилина (3,00 г, 21,2 ммоль), гидрата трифторацетона (4,5 мл) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (422 мг, 2,12 ммоль) подвергали взаимодействию в микроволновом реакторе (Biotage: Initiator) при 170 °С в течение 1,5 ч. Реакцию осуществляли для 7 партий и всего 20,86 г (0,15 моль) 2-пропиланилина подвергали взаимодействию. Полученные реакционные растворы объединяли, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (34,70 г, выход 75%) получали в виде желто-коричневого кристаллического порошка.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,65 (2Н, квт, J=7,6, 7,6 Гц), 2,68 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,39 (1Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,93 (1Н, дд, J=2,3, 7,3 Гц), 7,30-7,51 (2Н, м).

b) Получение 2-(4-гидрокси-3-пропилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола.

Со ссылкой на способ, описанный в патентной публикации США № 3396159, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, исходя из 2- (4-амино-3-пропилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,97 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,57-1,72 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,39 (1Н, с), 4,97 (1Н, с), 6,82 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,39-7,44 (2Н, м).

с) Получение 2-пропил-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенилацетата.

К 2-(4-гидрокси-3-пропилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолу (13,76 г, 45,5 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли пиридин (14,7 мл) при комнатной температуре и затем уксусной ангидрид (17,3 мл). После перемешивания в течение ночи к смеси добавляли метанол (300 мл) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор затем концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (13,67 г, выход 87%) получали в виде красно-коричневого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,96 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,59 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,33 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,75 (1Н, ушир.с), 7,10 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, д, J=8, б Гц), 7,59 (1Н, с).

d) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола.

К 2-пропил-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенилацетату (13,67 г, 39,7 ммоль) в дихлорметане (160 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (27,6 мл) и затем хлорметилметиловый эфир (6,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 40 °С в течение 18 ч, добавляли метанол при комнатной температуре (20 мл), перемешивали в течение 1,5 ч, затем добавляли карбонат калия (11 г, 39,7 ммоль) и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (10,87 г, выход 79%) получали в виде бледно-желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,62 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,77 (1Н, ушир.с), 6,81 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,30 (1Н, д, J=8,6 Гц) 7,33 (1Н, с).

Пример получения 3. Получение 1-(3-(бромметил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси(пропан-2-ил)-2-пропилбензола.

а) Получение (3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанола.

К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола (1,58 г, 4,56 ммоль) в дихлорметане (45 мл) добавляли молекулярные сита 4А (3,00 г), 3-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (2,08 г), ацетат меди(II) (1,66 г) при комнатной температуре и затем добавляли пиридин (1,85 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (1,65 г, выход 80%) получали в виде бесцветного кристаллического порошка.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,62-1,71 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,70-4,71 (2Н, м), 4,86 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,90-6,92 (1Н, м), 7,03-7,15 (2Н, м), 7,31-7,47 (3Н, м).

b) Получение 1-(3-(бромметил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбензола.

К раствору (3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил) метанола (1,09 г, 2,40 ммоль) в метиленхлориде (24 мл) добавляли трифенилфосфин (0,95 г) и тетрабромид углерода(1,27 г) при 0 °С. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (1,04 г, выход 85%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59-1,70 (2Н, м), 2,67 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,47 (2Н, с), 4,86 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,90 (1Н, ддд, J=1,0, 2,0, 8,0 Гц), 7,05 (1Н, дд, J=1,0, 1,5 Гц), 7,16 (1Н, ддд, J=1,5, 2,0, 8,0 Гц), 7,30-7,48 (3Н, м).

Пример получения 4. Получение (3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанола.

а) Получение 3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензальдегида.

3-Формилбороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3 а), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,63-1,69 (2Н, м), 2,64 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,24-7,66 (5Н, м), 7,89 (1Н, д, J=8,4 Гц), 9,99 (1Н, с).

b) Получение (3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанола.

К раствору 3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензальдегида (1,79 г, 3,97 ммоль) в метаноле добавляли борогидрид натрия (0,16 г) при 0 °С. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (1,79 г, выход 100%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,62-1,71 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,70-4,71 (2Н, м), 4,86 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,90-6,92 (1Н, м), 7,03-7,15 (2Н, м), 7,31-7,47 (3Н, м).

Пример 1. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-а) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)этанон (446 мг, 2,72 ммоль) растворяли в этаноле (200 мл) и воде (200 мл). К полученной смеси добавляли цианид натрия (200 мг, 4,08 ммоль) и карбонат аммония (918 мг, 9,55 ммоль) и перемешивали при 70 °С в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали, промывали водой и смесью гексан/этилацетат и сушили с использованием безводного сульфата натрия. 5-(Бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (326 мг, выход 51,2%) получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,83 (3Н, с), 5,99 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,95 (1Н, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 6,99 (1Н, д, J=2,2 Гц).

К раствору 1-(3-(бромметил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбензола (15, 5 мг, 30,0 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (0,25 мл) добавляли карбонат калия (8,3 мг) и 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (156 мг) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли 2 моль/л раствора хлористого водорода в этилацетате (1 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (9,1 мг, выход 57%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,58-1,68 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,60 (1Н, с), 4,64 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,73-7,56 (10Н, м).

Пример 2. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)имидазолидин-2,4-диона.

2-а) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-диона.

2-а-1) Получение 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)пропан-1-она.

К раствору 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)нитрила (20 г, 136 ммоль) в тетрагидрофуране (680 мл) добавляли этилмагнийбромид (204 мл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. В условиях охлаждения льдом, к реакционному раствору добавляли воду и 1М серной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)пропан-1-он (17,7 г, выход 73%) получали в виде желтого масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,21 (3Н, т, J=7,3 Гц), 2,93 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 6,04 (2Н,с), 6,85 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,45 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,57 (1Н, дд, J=1,7, 8,1 Гц).

2-а-2) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-диона.

1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)пропан-1-он использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,80 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,97-2,21 (2Н, м), 4,21 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,93 (1Н, дд, J=2,2, 8,1 Гц), 6,95 (1Н, д, J=2,2 Гц).

5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,80 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,57-1,66 (2Н, м), 1,97-2,21 (2Н, м), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,84 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 5,95 (1Н, с), 6,16 (1Н, с), 6,73-7,55 (10Н, м).

Пример 3. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

3-а) Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1,4-Бензодиоксан-6-илметилкетон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а) и 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,73 (3Н, с), 4,21 (4Н, с), 7,39 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,43 (1H, дд, J=2,7, 8,0 Гц), 7,84 (1H, д, J=2, 7 Гц).

5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 1,74 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,21-4,30 (4Н, м), 4,63 (2Н, с), 5,86 (1Н,с), 6,75-6,96 (5Н, м), 7,05-7,08 (1Н, м), 7,14-7,29 (2Н, м), 7,39-7,44 (1Н, м), 7,54-7,56 (1Н, м).

Пример 4. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)имидазолидин-2,4-диона.

4-а) Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-диона.

4-а-1) Получение 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил) пропан-1-она.

1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)нитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 2-а), и 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)пропан-1-он получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,21 (3Н, т, J=7,3 Гц), 2,93 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 5,64 (4Н, с), 6,45 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,05 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,17 (1Н, дд, J=1,7, 8,1 Гц).

4-а-2) 1-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)пропан-1-он использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,69 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,97-2,21 (2Н, м), 4,21 (4Н, с), 6,81 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,93 (1Н, дд, J=2,2, 8,1 Гц), 6,95 (1Н, д, J=2,2 Гц).

5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,80 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59-1,68 (2Н, м), 1,98-2,22 (2Н, м), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,83 (1Н, с), 4,23-4,24 (4Н, м), 4,62 (2Н, с), 5,71 (1Н, с), 6,73-7,55 (10Н, м).

Пример 5. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-а) Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

2,3-Дигидробензофуран (10 г, 83,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (400 мл). К полученной смеси добавляли последовательно ацетилхлорид (11,8 мл, 167 ммоль) и хлорид алюминия (33,3 г, 250 ммоль) при -10 °С и перемешивали при -10 °С в течение 0,5 ч. К реакционному раствору добавляли 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. 1-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этанон (13,4 г, выход 99%) получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,55 (3Н, с), 3,25 (2Н, т, J=8,6 Гц), 4,67 (2Н, т, J=8,6 Гц), 6,80 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,80 (1Н, дд, J=1,9, 8,1 Гц), 7,85 (1Н, д, J=1,9 Гц).

1-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,69 (3Н, с), 3,32 (2Н, т, J=8,6 Гц), 4,74 (2Н, т, J=8,6 Гц), 6,87 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,22 (1Н, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 7,34 (1Н, д, J=2,2 Гц).

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,58-1,69 (2Н, м), 1,77 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,12 (2Н, т, J=8,3 Гц), 3,81 (1Н, с), 4,56 (2Н, т, J=8,3 Гц), 4,65 (2Н, с), 5,83 (1Н, с), 6,69-7,27 (8Н, м), 7,39 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).

Пример 6. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метил-5-(хиноксалин-6-ил)имидазолидин-2,4-диона.

6-а) Получение 5-метил-5-(хиноксалин-6-ил)имидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-(хиноксалин-6-ил)имидазолидин-2,4-дион получали в соответствии со способом, описанным в выложенной патентной заявке Японии № 63-280080.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,91 (3Н, с), 8,07 (1Н, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 8,15 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,25 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,90 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,92 (1Н, д, J=2,0 Гц).

5-Метил-5-(хиноксалин-6-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-HMP (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,43-1,53 (2Н, м), 1,93 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,67 (2Н, с), 5,03 (1Н, с), 6,67-7,30 (6Н, м), 7,40-7,55 (2Н, м), 7,90-8,30 (3Н, м), 8,88-8,90 (2Н, м).

Пример 7. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

7-а) Получение 5- (4-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(1-Метоксифенил-4-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (DMSO) δ: 1,78 (3Н, с), 3,69 (3Н, с), 6,95 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,4 Гц), 8,58 (1Н, с), 10,71 (1Н, с).

5-(4-Метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1, для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,67 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,78 (1Н, с), 4,64 (2Н, с), 6,74-7,56 (11Н, м).

Пример 8. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

8-а) Получение 5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(1-Метоксифенил-2-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (DMSO) δ: 1,63 (3Н, с), 3,71 (3Н, с), 6,94-7,04 (2Н, м), 7,32-7,40 (2Н, м), 7,93 (1Н, с), 10,59 (1Н, с).

5-(2-Метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,57-1,71 (2Н, м), 1,75 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,70 (3Н, с), 3,79 (1Н, с), 4,71 (2Н, с), 6,20 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,81-7,57 (10Н, м).

Пример 9. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

9-а-1) Получение 1-[4-(1-метилэтокси)фенил]этанона.

1-(4-Гидроксифенил)этанон (15,0 г, 110 ммоль) растворяли в ацетоне (125 мл). К полученной смеси последовательно добавляли карбонат калия (30,4 г, 220 ммоль) и 1-метилэтилиодид (16,5 мл, 165 ммоль) и затем перемешивали при 70 °С в течение 8 ч. Реакционный раствор фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли воду и этилацетат и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. 1-[4-(1-Метилэтокси)фенил]этанон (18,2 г, выход 93%) получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,37 (6Н, д, J=5,9 Гц), 2,56 (3Н, с), 4,65 (1Н, септ, J=5,9 Гц), 6,90 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,92 (2Н, д, J=8,9 Гц).

9-а-2) Получение 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-[4-(1-Метилэтокси)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2, 4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,28 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,72 (3Н, с), 4,59 (1Н, септ, J=5,9 Гц), 6,89 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,38 (2Н, д, J=8, 6 Гц).

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, J=5,4 Гц), 1,56-1,68 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,67 (1Н, с), 4,52 (1Н, септ, J=5,4 Гц), 4,64 (2Н, с), 5,71 (1Н, с), 6,74-7,40 (11Н, м).

Пример 10. Получение 5-(4-бутоксифенил)-3-(3-(4-(1,1,1, 3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

10-а-1) Получение 1-(4-бутоксифенил)этанона.

1-Бутилиодид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 9-а-1), и 1-(4-бутоксифенил)этанон получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,97 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,41-1,49 (2Н, м), 1,70-1,81 (2Н, м), 2,50 (3Н, с), 3,97 (2Н, т, J=7,3 Гц), 6,88 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,88 (2Н, д, J=8,9 Гц).

10-а-2) Получение 5-(4-бутоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-[4-(1-Бутокси)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а) и 5-(4-бутоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (DMSO) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,35-1,73 (4Н, м), 3,95 (2Н, т, J=7,3 Гц), 6,93 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,34 (2Н, д, J=8,9 Гц), 8,52 (1Н, с), 10,69 (1Н,с).

5-(4-Бутоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89-0,99 (6Н, м), 1,40-1,80 (6Н, м), 1,77 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,74 (1Н, с), 3,93 (2Н, т, J=6,5 Гц), 4,64 (2Н, с), 5,80 (1Н, с), 6,76 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,82-6,88 (3Н, м), 6,93 (1Н, дд, J=1,0, 1,0 Гц), 7,04-7,08 (1Н, м), 7,15-7,55 (5Н, м).

Пример 11. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион.

11-а-1) Получение 1-[4-(1-(4-метилфенилметокси))фенил]этанона.

4-Метилбензилбромид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 9-а-1), и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,35 (3Н, с), 2,50 (3Н, с), 4,99 (2Н, с), 6,90-6,96 (4Н, м), 7,29 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,33 (2Н, д, J=8,9 Гц).

11-а-2) Получение 5-метил-5-(4-(1-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона.

1-[4-(1-(4-Метилфенилметокси))фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,74 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 4,99 (2Н, с), 5,80 (1Н, с), 6,90-6,96 (4Н, м), 7,29 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,33 (2Н, д, J=8,9 Гц), 8,60 (1Н, с).

5-Метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,70 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 4,99 (2Н, с), 5,80 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,83-7,55 (14Н, м).

Пример 12.

Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

12-а) Получение 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(6-Метоксипиридин-3-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,74 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 6,81 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,81 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 8,23 (1Н, д, J=2,7 Гц).

5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,86 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,51-1,59 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,10 (3Н, с), 4,64 (2Н, с), 6,70-7,30 (6Н, м), 7,40-7,56 (2Н, м), 7,83-7,84 (1Н, м), 8,10-8,20 (1Н, м).

Пример 13. Получение 5-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

13-а-1) Получение 6-хлор-N-метилникотинамида.

К раствору 6-хлор-N-метилникотиноилхлорида (7,39 г, 42,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли метиламин (42 мл, 84,0 ммоль) и триэтиламин (6,4 мл, 4 6,2 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме, затем фильтровали и промывали тетрагидрофураном. Полученный остаток перекристаллизовывали (этилацетат/гексан) и 6-хлор-N-метилникотинамид (6,52 г, выход 91%) получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,04 (3Н, д, J=4,9 Гц), 6,39 (1Н, ушир.с), 7,41 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,10 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 8,74 (1Н, д, J=2,4 Гц).

13-а-2) Получение 6-этокси-N-метилникотинамида.

К раствору 6-хлор-N-метилникотинамида (500 мг, 2,93 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли гидрид натрия (чистота 50%) (176 мг, 7,33 ммоль) в условиях охлаждения льдом. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме, затем фильтровали, промывали водой и этилацетатом и затем сушили. 6-Этокси-N-метилникотинамид (556 мг, выход > 100%) получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,41 (3Н, т, J=7,3 Гц), 3,02 (3Н, д, J=4,9 Гц), 4,40 (2Н,кв, J=7,3 Гц), 6,01 (1Н, ушир.с), 6,75 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,99 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 8,53 (1Н, д, J=2,4 Гц).

13-а-3) Получение 6-этокси-N-метокси-N-метилникотинамида.

К раствору 6-этокси-N-метилникотинамида (556 мг, 3,09 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при 50 °С в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме, затем добавляли 4н. водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрировали в вакууме. К раствору полученного неочищенного продукта в этаноле (10 мл) добавляли 4н. водный раствор хлористо-водородной кислоты (4,0 мл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при 50 °С в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме, затем добавляли 4н. водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и концентрировали в вакууме. Затем полученный неочищенный продукт растворяли в тионилхлориде (3,0 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (3,0 мл). К полученной смеси добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиамина (643 мг, 6,60 ммоль) и диизопропилэтиламин (223 мкл, 1,28 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и 6-этокси-N-метокси-N-метилникотинамид (493 мг, 2,35 ммоль) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,41 (3Н, т, J=7,3 Гц), 3,38 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 4,41 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 6,73 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,99 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 8,63 (1Н, д, J=2,2 Гц).

13-а-4) Получение 1-(6-этоксипиридин-3-ил)этанона.

6-Этокси-N-метокси-N-метилникотинамид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 2-а), и указанное в заголовке соединение 1-(6-этоксипиридин-3-ил)этанона получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,42 (3Н, т, J=7,3 Гц), 2,57 (3Н, с), 4,44 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 6,76 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,14 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 8,76 (1Н, д, J=2,4 Гц).

13-а-5) Получение 5-(6-этоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(6-Этоксипиридин-3-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(6-этоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,74 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 6,81 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,81 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 8,23 (1Н, д, J=2,7 Гц).

5-(6-Этоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,19-1,61 (5Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,35-4,50 (2Н, м), 4,63 (2Н, с), 6,70-7,57 (8Н, м), 8,00-8,29 (2Н, м).

Пример 14. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(6-пропоксипиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.

14-а-1) Получение N-метил-6-пропоксиникотинамида.

Аналогичную реакцию и обработку осуществляли для 6-хлор-N-метилникотинамида, используя 1-пропанол вместо этанола в примере 13-а), и N-метил-6-пропоксиникотинамид получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,03 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,81 (2Н, ткв, J=7,0, 7,3 Гц), 3,02 (3Н, д, J=4,9 Гц), 4,29 (2Н, т, J=7,0 Гц), 6.05 (1Н, ушир.с), 6,76 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,99 (1Н, дд, J=2,4, 8.6 Гц), 8,53 (1Н, д, J=2,4 Гц).

14-а-2) Получение N-метокси-N-метил-6-пропоксиникотинамида.

N-метил-6-пропоксиникотинамид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 13-а), и N-метокси-N-метил-6-пропоксиникотинамид получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,03 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,82 (2Н, ткв, J=6,8, 7,3 Гц), 3,37 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 4,30 (2Н, т, J=6,8 Гц), 6,74 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,99 (1Н, дд, J=1,9, 8,6 Гц), 8,63 (1Н, д, J=1, 9 Гц).

14-а-3) Получение 1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этанона.

N-метокси-N-метил-6-пропоксиникотинамид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 2-а), и 1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этанон получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,03 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,82 (2Н, ткв, J=7,0, 7,3 Гц), 2,57 (3Н, с), 4,33 (2Н, т, J=7,0 Гц), 6,78 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1Н, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 8,76 (1Н, д, J=2,2 Гц).

14-а-4) Получение 5-метил-5-(6-пропоксипиридин-3-ил)-имидазолидин-2,4-диона.

1-(6-Пропоксипиридин-3-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-метил-5-(6-пропоксипиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 1,31 (6Н, д, J=6,l Гц), 1,75 (3Н, с), 5,18-5,27 (1Н, м), 6,74 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,78 (1Н, дд, J=1,9, 8,8 Гц), 8,22 (1Н, д, J=1,9 Гц).

5-Метил-5-(6-пропоксипиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,04 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,51-1,91 (4Н, м), 1,75 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,11-4,60 (4Н, м), 6,70-7,49 (8Н, м), 7,80-8,20 (2Н, м).

Пример 15. Получение 5-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

15-а-1) Получение 5-(3, 4-диметоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-[4-(1,2-Диметокси)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(3,4-диметоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (DMSO) δ: 1,62 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,93-7,01 (3Н, м), 8,58 (1Н, с), 10,73 (1Н, с).

5-(3,4-Диметоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,84 (1Н, с), 3,85 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 6,72 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,81-7,56 (9Н, м).

Пример 16. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-диона.

16-а-1) Получение 5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-диона.

1-[4-(1-Метил)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,74 (3Н, с), 2,32 (3Н, с), 7,20 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,38 (2Н, д, J=8,6 Гц).

5-Метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил) -5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59-1,70 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,33 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,62 (1Н, с), 4,64 (2Н, с), 5,73 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,83-6,88 (1Н, м), 6,93-6,95 (1Н, м), 7,04-7,35 (6Н, м), 7,38-7,56 (2Н, м).

Пример 17. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-диона.

17-а) Получение 5-метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-диона.

1-[4-(1-Нитро)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,71 (3Н, с), 7,78 (2Н, д, J=8,6 Гц), 8,27 (2Н, д, J=8,6 Гц), 8,82 (1Н, с), 10,98 (1Н, с).

5-Метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,55-1,69 (2Н, м), 1,84 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,85 (1Н, с), 4,65 (2Н, с), 6,48 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,84-6,91 (1Н, м), 7,02-7,06 (1Н, м), 7,30-7,32 (2Н, м), 7,40-7,44 (1Н, м), 7,55-7,57 (1Н, м), 7,68-7,72 (2Н, м), 8,18-8,23 (2Н, м).

Пример 18. Получение 5-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

18-а-1) Получение 5-(3,4-дихлорфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-[4-(3,4-Дихлор)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(3,4-дихлорфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (DMSO) δ: 1,65 (3Н, с), 7,46-7,54 (1Н, м), 7,67-7,73 (2Н, м), 8,70 (1Н, с), 10,91 (1Н, с).

5-(3,4-Дихлорфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59-1,70 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,61 (1Н, с), 4,64 (2Н, с), 5,84 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,84-7,58 (9Н, м).

Пример 19. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил) имидазолидин-2,4-диона.

19-а-1) Получение метил 6-(метилтио)никотината.

К метил 6-хлорникотинату (100 мг, 0,583 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли тиометоксид натрия (41 мг) в условиях охлаждения льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и метил 6-(метилтио)никотинат (120 мг, выход > 100%) получали в виде желтого масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,61 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 7,23 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,05 (1Н, дд, J=1,6, 8,1 Гц), 9,02 (1Н, д, J=1,6 Гц).

19-а-2) Получение 6-(метилтио)никотиновой кислоты.

Этил 6-тиометоксиникотинат (120 мг, 0,583 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (5 мл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, добавляли 4н. водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили с использованием безводного сульфата натрия. 6-(Метилтио) никотиновую кислоту (78 мг, выход 79%) получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,62 (3Н, с), 7,27 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,09 (1Н, дд, J=1,6, 8,4 Гц), 9,09 (1H, д, J=1,6 Гц).

19-а-3) Получение N-метокси-N-метил-6-(метилтио)никотинамида.

6-(Метилтио)никотиновую кислоту использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 13-а), и N-метокси-N-метил-6-(метилтио)никотинамид получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,60 (3Н, с), 3,38 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 7,23 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,88 (1Н, дд, J=1,6, 8,6 Гц), 8,84 (1Н, д, J=1,6 Гц).

19-а-4) Получение 1-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона.

N-метокси-N-метил-6-(метилтио)никотинамид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 13-а), и 1-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанон получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,59 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 7,25 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,02 (1Н, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,98 (1Н, д, J=2,4 Гц).

19-а-5) Получение 5-метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил) имидазолидин-2,4-диона.

1-(6-(Метилтио)пиридин-3-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,75 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 7,28 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=1,9, 8,6 Гц), 8,50 (1Н, д, J=1,9 Гц).

5-метил-5-(6-метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

1Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,76 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,36-1,47 (2Н, м), 1,70 (3Н, с), 2,43-2,48 (2Н, м), 2,49 (3Н, с), 4,52-4,60 (2Н, м), 5,52 (1Н, ушир.с), 6,43 (1Н, с), 6,53 (1Н, с), 6,73 (1Н, д, J=8,5 Гц), 6,85-6,94 (2Н, м), 7,09 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,18-7,22 (1Н, м), 7,37-7,40 (1Н, м), 7,52 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,57 (1Н, дд, J=2,4, 8,5 Гц), 8,21 (1Н, д, J=1,7 Гц).

Пример 20. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(6-(метилсульфинил)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.

К раствору 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона (10 мг, 0,0159 ммоль) в ацетонитриле (640 мкл) добавляли хлорид тантала (0,6 мг, 0,00159 ммоль) и 30% раствор перекиси водорода (71 мкл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в условиях охлаждения льдом в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и указанное в заголовке соединение (7,2 мг, выход 70%) получали в виде желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,65 (2Н, м), 1,88 (3Н, с), 2,62-2,65 (2Н, м), 2,81-2,83 (3Н, м), 4,64-4,74 (2Н, м), 5,74 (1Н, ушир.с), 6,36 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,51 (1Н, дд, J=7,4, 8,1 Гц), 6,73-6,78 (1Н, м), 6,95 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,14 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,30-7,38 (2Н, м), 7,57 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,87-7,92 (1Н, м), 8,71 (1Н, д, J=2,2, 10,1 Гц).

Пример 21. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.

К раствору 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона (10 мг, 0,0159 ммоль) в метаноле (640 мкл) добавляли хлорид тантала (0,6 мг, 0,00159 ммоль) и 30% раствор перекиси водорода (71 мкл, 0,07967 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в условиях охлаждения льдом в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и указанное в заголовке соединение (11,3 мг, выход > 99%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,65 (2Н,м), 1,85 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,21 (3Н, с), 4,31 (1Н, ушир.с), 4,66 (2Н, с), 6,61 (1Н, с), 6,75 (1Н, д, J=8,5 Гц), 6,87-6,92 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,30 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=2,0, 8,5 Гц), 7,58 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,10 (1Н, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 8,84 (1Н, д, J=2,0 Гц).

Пример 22. Получение 5-(фуран-2-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

22-а-1) Получение 5-(фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-[Фуран-2-ил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (DMSO) δ: 1,62 (3Н, с), 6,43 (1Н, с), 6,97-7,06 (2Н, м), 7,42-7,46 (1Н, м), 8,58 (1Н, с).

5-(Фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,58-1,72 (2Н, м), 1,77 (3Н, с), 2,66 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,66 (1Н, с), 4,70 (2Н, с), 5,65 (1Н, с), 6,30-6,35 (2Н, м), 6,79 (1Н, д, J=1,5 Гц), 6,84-6,90 (1Н, м), 6,98 (1Н, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 7,07-7,56 (5Н, м).

Пример 23. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.

1,5,5-Триметилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,34 (6Н, с), 1,57-1,69 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,87 (3Н, с), 4,00 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 6,80-7,57 (7Н, м).

Пример 24. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-1,3-диазаспиро[4,4]нонан-2,4-диона.

24-а-1) Получение 1,3-диазаспиро[4,4]нонан-2,4-диона.

Циклопентанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 1,3-диазаспиро[4,4]нонан-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,78-2,09 (8Н, м).

1,3-Диазаспиро[4,4]нонан-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,57-2,20 (10Н, м), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,92 (1Н, с), 4,64 (2Н, с), 5,90 (1Н, с), 6,81 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,84-6,95 (2Н, м), 7,07-7,31 (2Н, м), 7,43 (1Н, дд, J=1,5, 8,6 Гц), 7,56 (1Н, д, J=1,5 Гц).

Пример 25. Получение (Е)-3-(3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-3-(проп-1-енил)пиридин-2-илокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 2-хлор-5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)пиридина.

К раствору 6-хлорникотинатхлорида (500 мг, 2,84 ммоль) в этиленгликольдиметиловом эфире (20 мл) добавляли тетраметиламмоний фторид (7 94 мг, 8,52 ммоль) и трифторметилтриметилсилан (1,4 мл, 8,52 ммоль) при температуре -78 °С. Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. К реакционному раствору добавляли воду и 1н. раствор хлористо-водородной кислоты в условиях охлаждения льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (1,0 г). К раствору неочищенного продукта (1,0 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,52 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (324 мл, 4,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 40 °С в течение ночи. Затем добавляли диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,52 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (324 мкл, 4,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 40 °С в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали хлороформом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (790 мг, выход 8 6%) получали в виде желтого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,57 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 7,46 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,93 (1Н, дд, J=2,9, 8,6 Гц), 8,67 (1Н, д, J=2,9 Гц).

b) Получение 3-аллил-2-хлор-5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)пиридина.

К раствору 2-хлор-5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)пиридина (50 мг, 0,155 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли бутиллитий (71 мкл, 1,70 ммоль) при температуре -78 °С и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Добавляли аллилиодид (71 мкл, 0,773 ммоль) при температуре -78 °С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (36 мг, выход 64%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,54-3,57 (5Н, м), 4,88 (2Н, с), 5,12-5,25 (2Н, м), 5,88-5,98 (1Н, с), 7,81 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,52 (1Н, д, J=2,2 Гц).

с) Получение метил (Е)-3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-3-(проп-1-енил) пиридин-2-илокси)бензоата.

К раствору 3-аллил-2-хлор-5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)пиридина (80 мг, 0,220 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (14,4 мг, 0,330 ммоль) и метиловый эфир 3-оксибензойной кислоты (50 мг, 0,330 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при 80 °С в течение 18 ч и затем перемешивали при 100 °С в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (81 мг, выход 76,5%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,98 (3Н, дд, J=1,7, 6,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,46 (1Н, квд, J=6,6, 15,6 Гц), 6,71 (1Н, дд, J=1,7, 15,6 Гц), 7,36-7,39 (1Н, м), 7,49-7,53 (1Н, м), 7,83 (1Н, т, J=2,0 Гц), 7,92-7,95 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,18 (1Н, д, J=2,2 Гц).

d) Получение (Е)-(3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-3-(проп-1-енил)пиридин-2-илокси)фенил)метанола.

К раствору метил (Е)-3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-3-(проп-1-енил) пиридин-2-илокси)бензоата (81 мг, 0,168 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли литийалюминийгидрид (9,6 мг, 0,252 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли метанол и воду, фильтровали с использованием целита и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и указанное в заголовке соединение (72 мг, выход 94,9%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,97 (3Н, дд, J=1,7, 6,6 Гц), 3,55 (3Н,с), 4,68 (1Н, с), 4,74 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,45 (1Н, квд, J=6,6, 15,3 Гц), 6,70 (1Н, дд, J=1,7, 15,3 Гц), 6,95-7,10 (2Н, м), 7,19-7,30 (1Н, м), 7,41-7,44 (1Н, м), 7,95 (1Н, с), 8,19 (1Н, с).

е) Получение (Е)-3-(3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-3-(проп-1-енил)пиридин-2-илокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

После взаимодействия и обработки (Е)-(3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-3-(проп-1-енил)пиридин-2-илокси)фенил)метанола таким же способом, как в примере получения 3 b), использовали 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,31 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,77 (3Н, с), 1,96 (3Н, дд, J=1,4, 6,8 Гц), 4,25 (1Н, с), 4,51 (1Н, септ, J=5,9 Гц), 4,66 (2Н, с), 5,91 (1Н, с), 6,44 (1Н, дд, J=6,8, 15,9 Гц), 6,68 (1Н, дд, J=1,4, 15,9 Гц), 6,83 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,05-7,38 (6Н, м), 8,02 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,23 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Пример 26. Получение 3-(3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-3-пропилпиридин-2-илокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

(Е)-3-(3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-3-(проп-1-енил)пиридин-2-илокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 1с), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,99 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (6Н, Д, J=6,5 Гц), 1,64-1,78 (5Н, м), 2,71 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,51 (1Н, септ, J=6,5 Гц), 4,65-4,66 (2Н, м), 6,11 (1Н, с), 6,81-6,87 (3Н, м), 7,02-7,20 (3Н, м), 7,26-7,37 (3Н, м), 7,79 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,25 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Пример 27. Получение 3-(1-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенил)этил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 1-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанола.

К тетрагидрофурановому раствору (6 мл) 3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензальдегида (300 мг, 666 мкмоль) добавляли тетрагидрофурановый раствор метилмагнийбромида(0,97 моль/л, 830 мкл) при 0 °С в атмосфере аргона. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (308 мг, выход 99%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,50 (3Н, д, J=6,8 Гц), 1,59-1,71 (2Н, м), 2,69 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,85-4,90 (3Н, м), 6,80-6,88 (2Н, м), 7,06-7,16 (2Н, м), 7,30-7,46 (3Н, м).

b) Получение 3-(1-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил) этил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

К раствору 1-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил) этанола 40,0 мг, 85,8 мкмоль), 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (32,0 мг) и трифенилфосфина (56,3 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (около 2,2 моль/л раствор в толуоле, 97,5 мкл) в условиях охлаждения льдом. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К полученному соединению добавляли 2 моль/л раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции раствор концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (37,2 мг, выход 66%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,56-1,84 (8Н, м), 2,66 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,68 (1Н,с), 4,51 (1Н, септ, J=5,9 Гц), 5,31 (1Н, кв, J=7,0 Гц), 5,66 (1Н, с), 6,68-7,55 (11Н, м).

Пример 28. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(1-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 27 b) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,60-1,84 (8Н, м), 2,66 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,13-3,20 (2Н, м), 3,82 (1Н, с), 4,51-4,60 (2Н, м), 5,30 (1Н, кв, J=6,5 Гц), 5,80 (1Н, с), 6,65-7,55 (10Н, м).

Пример 29. Получение 3-(1-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенил)этил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 27 b) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,54-1,80 (8Н, м), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,09 (3Н, с), 4,16-4,24 (2Н, м), 5,23 (1Н, с), 6,72-7,57 (8Н, м), 8,02-8,34 (2Н, м).

Пример 30. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-1-(3-винилфенокси)бензола.

3-Винилфенилбороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3 а), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,96 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,61-1,74 (2Н, м), 2,70 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,28 (1Н, дд, J=0,5, 10,8 Гц), 5,74 (1Н, дд, J=0,5, 17,6 Гц), 6,69 (1Н, дд, J=10,8, 17,6 Гц), 6,83 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,87 (1Н, ддд, J=1,4, 2,4, 8,1 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=1,9, 2,4 Гц), 7,19 (1Н, ддд, J=1,4, 1,9, 8,1 Гц), 7,31 (1Н, дд, J=8,1, 8,1 Гц), 7,30-7,50 (2Н, м).

b) Получение 2-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)оксирана.

К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-1-(3-винилфенокси) бензола.

(686 мг, 1,52 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (510 мг), м-хлорпербензойную кислоту (60%) (880 мг) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (552 мг, выход 78%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59-1,70 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,78 (1Н, дд, J=2,7, 5,7 Гц), 3,15 (1Н, дд, J=4,l, 5,7 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,85 (1Н, дд, J=2,7, 4,1 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,89-6,96 (2Н, м), 7,07 (1Н, ддд, J=1,4 Гц, 1,4, 8,1 Гц), 7,30-7,40 (2Н, м), 7,48 (1Н, д, J=1,4 Гц).

с) Получение 2-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанола.

К раствору 2-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил) оксирана (550 мг, 1,18 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (400 мл) и цианоборогидрид натрия (222 мг) при 0 °С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (252 мг, выход 46%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,62-1,71 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, J=7,3 Гц), 2,87 (2Н, т, J=6,5 Гц), 3,41-4,57 (4Н, м), 3,88 (2Н, дт, J=6,5, 6,5 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,81-7,08 (4Н, м), 7,27-7,46 (3Н, м).

d) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

2-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанол использовали вместо 1-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанола; и 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона для аналогичной процедуры, как в примере 27 b), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,57-1,70 (2Н, м), 1,69 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,93 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,70-3,79 (3Н, м), 5,77 (1Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,73-6,95 (7Н, м), 7,17 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).

Пример 31. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенэтил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 30 d) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-HMP (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,58-1,71 (2Н, м), 1,98-2,13 (2Н, м), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,91 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,62 (1Н, с), 3,74 (2Н, т, J=7,3 Гц), 5,85 (1Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,74-6,96 (7Н, м), 7,18 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).

Пример 32. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенэтил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 30d) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,58-1,70 (2Н, м), 1,98-2,13 (2Н, м), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,91 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,70 (1Н, с), 3,73 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,22-4,25 (4Н, м), 5,77 (1Н, с), 6,73-7,29 (8Н, м), 7,43 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).

Пример 33. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенетил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 30d) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, J=6,5 Гц), 1,59-1,69 (2H, м), 1,71 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,93 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,69 (1Н, с), 3,76 (2Н, т, J=7,0 Гц), 4,51 (1Н, септ, J=6,5 Гц), 6,74-6,86 (6Н, м), 6,93 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,16-7,27 (3Н, м), 7,42 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).

Пример 34. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 4-(4-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензальдегида:

4-Формилбороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3а), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,54-1,66 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,01 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,02-7,07 (2Н, м), 7,44-7,55 (2Н, м), 7,85-7, 91 (2Н, м), 9,95 (1Н, с).

b) Получение (4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанола.

4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензальдегид использовали для аналогичной процедуры, как в примере получения 4b), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-1,70 (3Н, м), 2,68 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,69 (2Н, д, J=5,9 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,96-7,01 (2Н, м), 7,30-7,47 (4Н, м).

с) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2, 4-диона.

4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанол использовали для аналогичной процедуры, как в примере 30 d), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,57-1,71 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,62 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 5,85 (1Н, с), 5,95 (2Н, с), 6,75-7,00 (6Н, м), 7,32 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).

Пример 35. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 34с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,80 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,57-1,70 (4Н, м), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,93 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,70-3,79 (3Н, м), 5,77 (1Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,73-6,95 (7Н, м), 7,17 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).

Пример 36. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 34с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,58-1,68 (2Н, м), 2,01-2,25 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,57 (1H, с), 4,20-4,24 (4H, м), 4,61 (2Н, с), 5,83 (1Н, с), 6,78-7,00 (6Н, м), 7,33 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).

Пример 37. Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропоксифенокси) бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 34 с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,59-1,68 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (1Н, с), 4,53 (1Н, септ, J=5, 9 Гц), 4,63 (2Н, с), 5,71 (1Н, с), 6,80-6,91 (5Н, м), 7,30-7,35 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,56 (2Н, с).

Пример 38. Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-1-(4-винилфенокси)бензола.

4-Винилфенилбороновую кислоту использовали вместо фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3 а), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,61-1,70 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,21 (1Н, дд, J=1,5, 10,8 Гц), 5,68 (1Н, дд, J=1,5, 17,6 Гц), 6,70 (1Н, дд, J=10,8, 17,6 Гц), 6,85 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,92-6,99 (2Н, м), 7,34-7,48 (4Н, м).

b) Получение 2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанола.

К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-1-(4-винилфенокси) бензола (242 мг, 539 мкмоль) в хлороформе (5 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (181 мг) и м-хлорпербензойную кислоту (60%)(310 мг) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали бесцветное масло. К раствору в тетрагидрофуране (2 мл) этого вещества добавляли комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (40 мкл) и цианоборогидрид натрия (40 мг) при 0 °С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (76 мг, выход 30%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59-1,71 (2Н, м), 2,69 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,87 (2Н, т, J=6,5 Гц), 3,55 (3Н, с), 3,88 (2Н, т, J=6,5 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,82 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,93-6,98 (2Н, м), 7,20-7,23 (2Н, м), 7,30-7,47 (2Н, м).

с) Получение 1-(4-(2-бромэтил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбензола.

2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанол использовали для аналогичной процедуры, как в примере получения 3 b), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59-1,71 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,15 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 3,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,91-6,97 (2Н, м), 7,18-7,21 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,56 (1Н, с).

d) Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2, 4-диона.

1-(4-(2-Бромэтил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбензол использовали для аналогичной процедуры, как в примере 9, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,29 (6Н, д, J=6,2 Гц), 1,62-1,71 (2Н, м), 1,72 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,92 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,75 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,77 (1Н, с), 4,49 (1Н, септ, J=6,2 Гц), 5,73 (1Н, с), 6,73 (2Н, д, J=8,6 Гц), 6,81-6,91 (4Н, м), 7,10-7,14 (2Н, м), 7,42 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (2Н, с).

Пример 39. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 38d) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59-1,70 (2Н, м), 1,96-2,16 (2Н, м), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,91 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,73 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,78 (1Н, с), 4,11-4,18 (4Н, м), 5,88 (1Н, с), 6,70-7,12 (8Н, м), 7,42 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,54 (1Н, с).

Пример 40. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 2-хлор-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридина.

2-Хлорпиридин-4-бороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3 а), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,52-1,66 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,76 (1Н, дд, J=2,2, 5,4 Гц), 7,07 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,50-7,57 (3Н, м), 8,26 (1Н, д, J=5,4 Гц).

b) Получение 4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метилпиридина.

К раствору 2-хлор-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридина (867 мг, 559 мкмоль) в 1,4-диоксане добавляли раствор триметилалюминия в гептане (2 моль/л, 1,13 мл) и комплекс тетракис трифенилфосфин палладия (218 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона и затем полученную смесь нагревали при 80 °С. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления воды и 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (780 мг, выход 94%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-1,64 (2Н, м), 2,52 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,30 (1Н, дд, J=2,2, 5,7 Гц), 7,03 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,46-7,55 (3Н, м), 8,36 (1Н, д, J=5,7 Гц).

с) Получение (4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метилацетата.

К раствору 4-(4-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метилпиридина (780 мг, 1,78 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (2,05 г) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли уксусной ангидрид и нагревали от окружающей температуры до 140 °С. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли метанол (4 мл) при комнатной температуре, затем нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (490 мг, выход 5 6%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,56-1,66 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 5,20 (2Н, с), 6,71 (1Н, дд, J=2,4, 5,7 Гц), 6,89 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,05 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,50-7,57 (2Н, м), 8,47 (1Н, д, J=5,7 Гц).

d) Получение (4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метанола.

К раствору (4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил) метилацетата (221 мг, 446 мкмоль) в метаноле (3 мл) добавляли карбонат калия (123 мг) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Остаток нейтрализовали путем добавления воды и 2 моль/л хлористо-водородной кислоты при комнатной температуре, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (167 мг, выход 83%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,55-1,63 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,71 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,74 (1Н, дд, J=2,4, 5,7 Гц), 6,78 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,04 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,48-7,56 (2Н, м), 8,43 (1Н, д, J=5,7 Гц).

е) Получение 2-(бромметил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридина.

(4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метанол подвергали аналогичной процедуре, как в примере получения 3b), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,50-1,64 (2Н, м), 2,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,50 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,70 (1Н, дд, J=2,4, 5,7 Гц), 6,99 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,49-7,57 (2Н, м), 8,45 (1Н, д, J=5,7 Гц).

f) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

2-(Бромметил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,52-1,61 (2Н, м), 1,75 (3Н, с), 2,48 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,02 (2Н, с), 5,98 (2Н, с), 6,77-7,28 (6Н, м), 7,72 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1Н, с), 8, 68 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 41. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,80-0,92 (6Н, м), 1,51-1,60 (2Н, м), 2,00-2,19 (2Н, м), 2,46 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,00 (2Н, с), 5,98 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,98 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,03 (1Н, с), 7,04 (1Н, с), 7,09 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,17 (1Н, д, J=6,5 Гц), 7,72 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,67 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 42. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,80-0,92 (6Н, м), 1,50-1,70 (2Н, м), 1,90-2,20 (2Н, м), 2,46 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,00-4,30 (4Н, м), 4,63 (2Н, с), 5,86 (1Н,с), 6,78-7,26 (6Н, м), 7,70-7,80 (2Н, м), 7, 72-7,78 (1Н, м).

Пример 43. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил) -5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,50-1,61 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,46 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,23 (2Н, т, J=8,1 Гц), 3,39 (1Н, с), 4,59 (2Н, т, J=8,1 Гц), 5,11 (2Н, с), 6,77 (1Н, д, 8,6 Гц), 6,91 (1Н, с), 7,06-7,28 (4Н, м), 7,71 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,77 (1Н, с), 8,71 (1Н, д, J=5,9 Гц).

Пример 44. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-Метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,55-1,65 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,81 (3Н, с), 5,14 (2Н, с), 6,95-7,44 (7Н, м), 7,72 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,68 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 45. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,34-1,58 (2Н, м), 1,73 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,57 (1Н, с), 4,49-4,60 (1Н, м), 4,77 (2Н, с), 4,88 (1Н, с), 6,48 (1Н, с), 6,65-6,99 (3Н, м), 7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,36 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,43-7,54 (2Н, м), 8,37 (1Н, д, J=5,9 Гц).

Пример 46. Получение 5-(4-бутоксифенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-Бутоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,0 Гц), 0,96 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,37-1,59 (4Н, м), 1,70-1,81 (5Н, м), 2,46 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,96 (2Н, т, J=6,5 Гц), 5,03 (2Н, с), 6,91 (2Н, д, J=8,6 Гц), 6,95 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,17 (1Н, д, J=6,5 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,71 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,78 (1Н, с), 8,68 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 47. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,50-1,59 (5Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,46 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,01 (2Н, с), 5,02 (2Н, с), 6,97-7,39 (11Н, с), 7,71 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,78 (1Н, с), 8,67 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 48. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-1,62 (2Н, м), 1,81 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,38 (1Н, с), 4,18 (3Н, с), 5,08 (2Н, с), 7,08-7,33 (5Н, м), 7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,73 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,69 (1Н, д, J=6, 8 Гц).

Пример 49. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,52-1,60 (2Н, м), 1,77 (3Н, с), 2,36 (3Н, с), 2,46 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,00 (2Н, с), 7,01-7,45 (7Н, м), 7,72 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,68 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 50. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,51-1,60 (2Н, м), 1,83 (3Н, с), 2,47 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,03 (2Н, с), 7,03-7,25 (3Н, м), 7,70-7,81 (4Н, м), 8,27 (2Н, д, J=8,6 Гц), 8,68 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 51. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-(6-метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,76 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,37 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 1,82 (3Н, с), 2,40 (2Н, т, 7,6 Гц), 2,59 (3Н, с), 4,76-4,79 (2Н, м), 5,65 (1Н, с), 6,19 (1Н, с), 6,43 (1Н, с), 6,82-6,86 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,21 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,59 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,68 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,77 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 8,12 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,39 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Пример 52. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.

3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 21, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,86 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 1,89 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,22 (3Н, с), 4,73-4,82 (2Н, м), 5,30 (1Н, с), 6,65 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,75 (1Н, дд, J=2,2, 5,7 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,19 (1Н, с), 7,59 (1Н, д, J=5,7, 8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,21 (1Н, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 8,33 (1Н, д, J=5,7 Гц), 8,91 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Пример 53. Получение 5-(фуран-2-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(Фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1, 3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,55-1,64 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,3 Гц), 5,10 (2Н, с), 6,36-6,45 (2Н, м), 7,10-7,25 (3Н, м), 7,40 (1Н, с), 7,72 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,69 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Пример 54. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.

1,5,5-Триметилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,39 (6Н, с), 1,52-1,64 (2Н, м), 2,52 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,90 (3Н, с), 5,02 (2Н, с), 6,95 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,30 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,72 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,69 (1Н, д, J=7,3 Гц).

Пример 55. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нонан-2,4-диона.

1,3-Диазаспиро[4,4]нонан-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-HMP (CD ₃ OD) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,27-2,36 (ЮН, м), 2,52 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,01 (2Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,27 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,73 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,70 (1Н, д, J=7,3 Гц)..

Пример 56. Получение 3-(1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиколинальдегида.

К раствору (4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метанола (110 мг, 446 мкмоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляли 2-иодоксипербензойную кислоту (136 мг) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 92%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,52-1,66 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 7,02-7,08 (2Н, м), 7,46 (1Н, J=2,7 Гц), 7,50-7,58 (2Н, м), 8,66 (1Н, д, J=5,4 Гц), 10,05 (1Н, с).

b) Получение 1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этанола.

4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиколинальдегид использовали для аналогичной процедуры, как в примере 27а), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,40 (3Н, д, J=6,5 Гц), 1,53-1,67 (2Н, м), 2,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,00-4,15 (1Н, м), 4,80-4,89 (3Н, м), 6,68 (1Н, дд, J=2,3, 5,7 Гц), 6,83 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,03 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,47-7,56 (2Н, м), 8,40 (1Н, д, J=5,7 Гц).

с) Получение 3-(1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этанол использовали для аналогичной процедуры, как в примере 27b), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,52-1,85 (8Н, м), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,48-4,54 (1Н, м), 4,69 (1Н, с), 5,32-5,36 (1Н, м), 6,32 (1Н, с), 6,86-6,92 (1Н, м), 6,78-6,88 (3Н, м), 6,98-7,04 (1Н, м), 7,34-7,40 (2Н, м), 7,57 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 57. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 56 с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-1,85 (8Н, м), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,20 (2Н, т, J=8,1 Гц), 3,82 (1Н, с), 4,52-4,60 (2Н, м), 5,32-5,36 (1Н, м), 6,12 (1Н, с), 6,44-7,36 (6Н, м), 7,57 (1Н, д, 8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, J=5,9 Гц).

Пример 58. Получение 3-(1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 56с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,83 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,42-1,84 (8Н, м), 2,48 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,97 (3Н, с), 4,64 (2Н, м), 6,70-7,30 (6Н, м), 7,40-7,56 (2Н, м), 7,83-7,84 (1Н, м), 8,10-8,20 (1Н, м).

Пример 59. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 3-бром-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридина.

2-Хлорпиридин-4-бороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3а), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,60-1,68 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,51 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,20 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,45-7,48 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,32 (1Н, дд, J=1,4, 2,2 Гц), 8,46 (1Н, д, J=1,4 Гц).

b) Получение 5-(4-(1,1,1, 3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)никотинонитрила.

К раствору 3-бром-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридина (320 мг, 637 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли цианид цинка (112 мг) и комплекс тетракис трифенилфосфин палладия (74 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона и полученную смесь подвергали взаимодействию в микроволновой печи (80 Вт, 10 мин). После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (239 мг, выход 84%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,58-1,68 (2Н, м), 2,62 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,45 (1Н, ДД, J=1,6, 2,4 Гц), 7,49-7,59 (2Н, м), 8,59 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,63 (1Н, д, J=1,4 Гц).

с) Получение метил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)никотината.

К раствору 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)никотинонитрила (508 мг, 1,13 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли серную кислоту (280 мкл) и затем кипятили с обратным холодильником. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме, нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при 0 °С, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (340 мг, выход 69%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,58-1,72 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,95 (3Н, с), 4,74 (1Н, с), 6,88 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,55 (1Н, дд, J=2,0, 8,9 Гц), 7,65 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,66 (1Н, дд, J=1,6, 2,7 Гц), 8,48 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,96 (1Н, д, J=1,6 Гц).

d) Получение 3-(бромметил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридина.

К раствору метил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)никотината (340 мг, 777 мкмоль) в метиленхлориде (7 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (540 мкл) и хлорметилметиловый эфир (117 мкл) при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали хлороформом и затем сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли литийалюминийгидрид (33 мг) при 0 °С в атмосфере аргона. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления воды и 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, экстрагировали этилацетатом и затем сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме. К раствору полученного остатка в метиленхлориде (7 мл) добавляли трифенилфосфин (178 мг) и тетрабромид углерода (245 мг) при 0 °С. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (341 мг, выход 8 5%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,57-1,72 (2Н, м), 2,67 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,66 (3Н, с), 4,46 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,33 (1Н, дд, J=2,0, 2,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,52 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,30 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,41 (1Н, д, J=2,0 Гц).

е) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

3-(Бромметил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,48-1,71 (2Н, м), 1,77 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,78 (2Н, с), 5,95 (2Н, с), 6,76-7,85 (7Н, м), 8,31 (1Н, с), 8,70 (1Н, с).

Пример 60. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 59е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82-0,93 (6Н, м), 1,45-1,65 (2Н, м), 1,90-2,20 (2Н, м), 2,52 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,02-4,30 (4Н, м), 4,76 (2Н, с), 6,83-7,26 (4Н, м), 7,50-7,90 (3Н, м), 8,33 (1Н, с), 8,78 (1Н, с).

Пример 61. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 59е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,47-1,70 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,20 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,57 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,77 (2Н, с), 6,77-7,83 (7Н, м), 8,30 (1Н, с), 8,71 (1Н, с).

Пример 62. Получение 3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-3-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 59е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,30 (6Н, д, J=6,5 Гц), 1,40-1,90 (5Н, м), 2,52 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,40-4,60 (1Н, м), 4,78 (2Н, с), 6,83-7,82 (8Н, м), 8,30 (1Н, с), 8,74 (1Н, с).

Пример 63. Получение 3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-3-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 5 9 е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,50-1,70 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,37 (3Н, с), 4,11 (2Н, с), 7,00-7,20 (3Н, м), 7,60-7,75 (2Н, м), 7,96 (1Н, с), 8,22-8,53 (3Н, м).

Пример 64. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение метил 2-хлор-5-нитроизоникотината.

К 2-хлор-4-метил-5-нитропиридину (2,19 г, 12. 7 ммоль) добавляли серную кислоту (12,7 мл) и затем триоксид хрома (3,80 г). После завершения реакции к реакционному раствору добавляли крошки льда и перемешивали. Полученный твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали с использованием холодной воды и затем сушили в вакууме. К раствору полученного твердого вещества в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 2 моль/л раствор триметилсилилдиазометандиэтилового эфира (4,4 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (1,90 г, выход 70%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,99 (3Н, с), 7,61 (1Н, с), 9,06 (1Н, с).

b) Получение метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-нитроизоникотината.

К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола (1,68 г, 4,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли карбонат калия (1,34 г) и метил 2-хлор-5-нитроизоникотинат (1,58 г) и полученную смесь перемешивали на масляной бане с температурой масла 80 °С. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (1,86 г, выход 73%) получали в виде бесцветного масла.

¹ H-HMP (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,52-1,64 (2Н, м), 2,53 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 7,13 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,14 (1Н, с), 7,50-7,56 (2Н, м), 8, 88 (1Н, с).

с) Получение метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодизоникотината.

К раствору метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-нитроизоникотината (1,80 г, 3,41 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 20 мас.%, палладий на углероде (300 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и фильтрат концентрировали в вакууме. К раствору остатка и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,32 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли иодид калия (1,07 г) и водный раствор (2 мл) нитрита натрия (0,32 г) при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (750 мг, выход 54%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,08 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,45 (1Н, с), 7,47-7,51 (2Н, м), 8,59 (1Н, с).

d) Получение метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) изоникотината.

К раствору метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодизоникотината (88 мг, 146 мкмоль) в метаноле (2 мл) добавляли 20 мас.%, палладий на углероде (10 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (52 мг, выход 75%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,54-1,68 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,11 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,45-7,52 (3Н, м), 7,57 (1Н, д, J=5,4 Гц) 8,30 (1Н, д, J=5,4 Гц).

е) Получение 4-(бромметил)-2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридина.

К раствору метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) изоникотината (52 мг, 103 мкмоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли литийалюминийгидрид (6 мг) при 0 °С в атмосфере аргона. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления воды и 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, экстрагировали этилацетатом и затем сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме. К раствору полученного остатка в метиленхлориде (1 мл) добавляли трифенилфосфин (50 мг) и тетрабромид углерода (67 мг) при 0 °С. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (54 мг, выход 99%) получали в виде бесцветного масла. ¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,54-1,68 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,40 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,96 (1Н, д, J=0,8 Гц), 7,05 (1Н, дд, J=0,8, 5,4 Гц), 7,09 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,43-7,51 (2Н, м), 8,15 (1Н, д, J=5,4 Гц).

f) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

4-(Бромметил)-2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-1,66 (2Н, м), 1,74 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,73 (2Н, с), 5,97 (2Н, с), 6,55-7,28 (6Н, м), 7,61 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,22 (1Н, д, J=5,l Гц).

Пример 65. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,81-0,92 (6Н, м), 1,51-1,62 (2Н, м), 2,00-2,20 (2Н, м), 2,52 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,65 (2Н, с), 5,98 (2Н, с), 6,79-6,84 (2Н, м), 6,96 (1Н, дд, J=1,9, 8,1 Гц), 7,02-7,06 (3Н, м), 7,59 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,16 (1Н, д, J=5,7 Гц).

Пример 66. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,52-1,66 (2Н, м), 1,74 (3Н, с), 2,54 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,00-4,30 (4Н, м), 4,67 (2Н, с), 6,81-7,26 (6Н, м), 7,57-7,68 (2Н, м), 8,19 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Пример 67. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,54-1,63 (2Н, м), 1,68 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,20 (2Н, т, J=8,8 Гц), 4,00 (1Н, с), 4,13 (2Н, т, J=8,8 Гц), 4,70 (2Н, с), 5,98 (1Н, с), 6,75-6,80 (2Н, м), 6,90 (1Н, дд, J=1,2, 5,1 Гц), 7,01 (1Н, J=8,6 Гц), 7,18 (1Н, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,51 (1Н, дд, J=1,9, 8,6 Гц), 7,60 (1Н, д, J=1,9 Гц), 8,08 (1Н, д, J=5,1 Гц).

Пример 68. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-Метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-1,67 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,72 (3Н, с), 4,76 (2Н, с), 6,91-7,45 (7Н, м), 7,58 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,19 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Пример 69. Получение 3-( (2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,51-1,65 (2Н, м), 1,73 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,01 (1Н, с), 4,48-4,60 (1Н, м), 4,75 (2Н, с), 5,93 (1Н, с), 6,77 (1Н, с), 6,86-6,91 (2Н, м), 7,02 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,34 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,51 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,09 (1Н, д, J=5,1 Гц).

Пример 70. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,44-1,54 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,96 (3Н, с), 4,48 (1Н, д, J=10,8 Гц), 4,69 (1Н, д, J=10,8 Гц), 5,28 (1Н, с), 6,27 (1Н, с), 6,53 (1Н, д, J=1,2 Гц), 6,78 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,91 (1Н, дд, J=1,2, 5,1 Гц), 7,02 (1Н, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,72 (1Н, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 8,05 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,14 (1Н, д, J=5,1 Гц).

Пример 71. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,51-1,65 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,67 (2Н, с), 6,80 (1Н, с), 7,01-7,06 (2Н, м), 7,16-7,38 (4Н, м), 7,58 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,16 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Пример 72. Получение 5-(3,4-дихлорфенил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(3,4-Дихлорфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-1,62 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,67 (2Н, с), 6,81 (1Н, с), 7,01-7,67 (7Н, м), 8,17 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Пример 73. Получение 5-(фуран-2-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(Фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3] диоксол-5-ил) -5-метилимидазолидин-2, 4-диона в примере 64f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-1,67 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,74 (2Н, с), 6,36-6,41 (2Н, м), 6,88 (1Н, с), 7,05-7,28 (2Н, м), 7,39 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,60 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,20 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Пример 74. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.

1,5,5-Триметилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,40 (6Н, с), 1,52-1,64 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,91 (3Н, с), 4,68 (2Н, с), 6,77 (1Н, с), 6,95 (1Н, с), 7,00-7,06 (2Н, м), 7,57 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,65 (1Н, с), 8,19 (1Н, д, J=5,l Гц).

Пример 75. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нонан-2,4-диона.

1,3-Диазаспиро[4,4]нонан-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-2,14 (ЮН, м), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,68 (2Н, с), 6,79 (1Н, с), 7,05-7,08 (4Н, м), 7,60 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,20 (1Н, д, J=5,9 Гц).

Пример 76. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метил-3-нитропиридина.

2-Хлор-6-метил-5-нитропиридин использовали вместо метил 2-хлор-5-нитроизоникотината для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 64 b), и указанное в заголовке соединение (1,90 г, выход 65%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,52-1,66 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,74 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,82 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,47-7,55 (2Н, м), 8,38 (1Н, д, J=8,6 Гц).

b) Получение 6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иод-2-метилпиридина.

6-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метил-3-нитропиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 64с), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,68 (2Н, м), 2,56-2,61 (5Н, м), 3,56 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,39 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,07 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,39-7,50 (2Н, м), 7,96 (1Н, д, J=8,6 Гц).

с) Получение 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-6-метилпиридина.

6-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иод-2-метилпиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 64d), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,55 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,90 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,05 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,38-7,50 (2Н, м), 7,57 (1Н, дд, J=7,3, 8,1 Гц).

d) Получение (6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси-2-ил)-метилацетата.

2-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси-6-метилпиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере получения 40с), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,65 (2Н, м), 2,08 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,75 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,05 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,09 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,40-7,50 (2Н, м), 7,70 (1Н, дд, J=8,0, 8,0 Гц).

е) Получение (6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метанола.

(6-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метилацетат использовали для аналогичной процедуры, как в примере 40d), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,57-1,77 (2Н, м), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,75 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,98 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,40-7,52 (2Н, м), 7,71 (1Н, дд, J=7,6, 7,6 Гц).

f) Получение 2-(бромметил)-6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридина.

(6-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метанол использовали для аналогичной процедуры, как в примере получения 3b), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,65 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,74 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,12 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,19 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,44 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,52 (1Н, с), 7,70 (1Н, дд, J=7,8, 7,8 Гц).

д) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

2-(Бромметил)-6-(4-(1,1,1,3,3,З-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,51 (ЗН, с), 1,52-1,67 (2Н, м) , 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,76 (2Н, с), 5,95 (2Н, с), 6,76 (1Н, дд, J=7,3, 7,3 Гц), 6,89-7,08 (5Н, м), 7,53-7,72 (3Н, м).

Пример 77. Получение 5-(бензо[с1][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76 г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,82 (3Н, т, J=7, 3 Гц), 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,55-1,64 (2Н, м), 1,94-2,12 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,67 (2Н, с), 5,96 (2Н, с), 6,68 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,79 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,86 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,00 (1Н, дд, J=1,9, 8,4 Гц), 7,03-7,27 (2Н, м), 7,50-7,69 (3Н, м).

Пример 78. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76 г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-1,63 (2Н, м), 1,62 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,18 (2Н, т, J=8,9 Гц), 4,56 (2Н, т, J=8,9 Гц), 4,67 (2Н, с), 6,72 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,84 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,94 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,04-7,12 (2Н, м), 7,52 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с), 7,58-7,60 (1Н, м), 7,67 (1Н, дд, J=8,1, 8,3 Гц).

Пример 79. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-Метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,48 (3Н, с), 1,49-1,63 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,82 (3Н, с), 4,70 (1Н, д, J=16,2 Гц), 4,80 (1Н, д, J=16,2 Гц), 6,80 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,91-7,73 (9Н, м).

Пример 80. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,30 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,36 (3Н, с), 1,51-1,62 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,41 (1Н, с), 4,46-4,56 (1Н, м), 4,67 (2Н, с), 6,83-6,89 (3Н, м), 6,93 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,27 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,51-7,55 (2Н, м), 7,67 (1Н, дд, J=7,3, 7,8 Гц).

Пример 81. Получение 5-(4-бутоксифенил)-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-Бутоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,97 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,43-1,80 (9Н, м), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,91 (2Н, т, J=6,2 Гц), 4,70 (2Н, с), 6,76 (2Н, д, J=7,8 Гц), 6,84-6,91 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,35 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,54 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с), 7,67 (1Н, дд, J=7,8, 7,8 Гц).

Пример 82. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,50 (3Н, с), 1,54-1,64 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,70 (2Н, с), 5,00 (2Н, с), 6,73-7,42 (11Н, м), 7,55 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,67 (1Н, дд, J=7,8, 7,8 Гц).

Пример 83. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,73 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,33-1,44 (2Н, м), 1,48 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,93 (1Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,68 (1Н, д, J=16,7 Гц), 4,76 (1Н, д, J=16,7 Гц), 5,85 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,84 (1Н, д, J=8, 1 Гц), 6,94 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,07 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,54 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,63-7,76 (3Н, м).

Пример 84. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-п-толилимидазолидин-2, 4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,47 (3Н, с), 1,53-1,63 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,69 (2Н, с), 6,77 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,90 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,16 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,33 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,52-7,58 (2Н, м), 7,67 (1Н, дд, J=7,3, 7,8 Гц).

Пример 85. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил) -5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,44 (3Н, с), 1,51-1,65 (2Н, м), 2,54-2,64 (2Н, м), 4,71 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,94 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,10 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,18-7,72 (5Н, м), 8,18 (2Н, д, J=8,6 Гц).

Пример 86. Получение 5-(3,4-дихлорфенил)-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(3,4-Дихлорфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,44 (3Н, с), 1,51-1,64 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,70 (2Н, с), 6,77 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,92 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,15-7,60 (5Н, м), 7,69 (1Н, дд, J=7,3, 8,1 Гц).

Пример 87. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.

1,5,5-Триметилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,15 (6Н, с), 1,50-1,63 (2Н, м), 2,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,79 (3Н, с), 4,71 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,95 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,56 (1H, с), 7,69 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц).

Пример 88. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нонан-2,4-диона.

1,3-Диазаспиро[4,4]нонан-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,50-2,00 (10Н, м), 2,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,69 (2Н, с), 6,78 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,93 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,04 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,52 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,69 (1Н, дд, J=7,8, 8,1 Гц).

Пример 89. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 2-бром-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридина.

2-Бромпиридин-5-бороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3 а), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDC1 ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,71 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=3,0, 8,6 Гц), 7,40-7,54 (3Н, м), 8,16 (1Н, д, J=3,0 Гц).

b) Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиколинонитрила.

2-Бром-5-(4-(1,1,1,3,3,З-гексафтор-2-(метоксиметокси)-пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 59b), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,58-1,68 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,01 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,20-7,26 (1Н, м), 7,49-7,69 (3Н, м), 8,45 (1Н, д, J=2,4 Гц).

с) Получение метил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиколината.

5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиколинонитрил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 59с), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,58-1,66 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,00 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,21-7,26 (1Н, м), 7,50-7,66 (2Н, м), 8,11 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,47 (1Н, д, J=2,7 Гц).

d) Получение 2-(бромметил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридина.

Метил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиколинат использовали для аналогичной процедуры, как в примере 59d), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,60-1,71 (2Н, м), 2,66 (2Н, т, J==7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,57 (2Н,с), 4,86 (2Н,с), 6,89 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,40-7,52 (3Н, м), 8,33 (1Н, д, J=2,7 Гц).

е) Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

2-(Бромметил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,69 (2Н, м), 1,86 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,18 (2Н, т, J=8,5 Гц), 4,16 (1Н, с), 4,57 (2Н, т, J=8,6 Гц), 4,82 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 6,75 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,83 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,15-7,26 (3Н, м), 7,39 (1Н, с), 7,47 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,21 (1Н, д, J=1,6 Гц).

Пример 90. Получение 3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 89е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,93 (1Н, с), 4,40-4,58 (1Н, м), 4,82 (2Н,с), 5,82 (1Н,с), 6,81-6,89 (3Н, м), 7,14-7,49 (6Н, м), 8,24 (1Н, с).

Пример 91. Получение 3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 89е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,55-1,69 (2Н, м), 1,88 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,92 (3Н, с), 4,22 (1Н, с), 4,82 (2Н, с), 6,25 (1Н, с), 6,45 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,83 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,16-7,23 (1Н, м), 7,48 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,77 (1Н, дд, J=1,6, 3,5 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, J=1,6 Гц).

Пример 92. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(2-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилфенил-3-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенилтрифторметансульфоната.

К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола (301 мг, 0,869 ммоль) в метиленхлориде (9 мл) добавляли пиридин (0,2 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,21 мл) при 0 °С. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (360 мг, выход 87%) получали в виде бесцветного масла. MS (EI): 478.

b) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-3'-винилбифенила.

К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенилтрифторметансульфоната (238 мг, 497 мкмоль) в 1,4-диоксане добавляли фосфат калия (401 мг), 3-винилфенилбороновую кислоту (88 мг) и комплекс тетракис трифенилфосфин палладия (57 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона и полученную смесь нагревали при 80 °С. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления воды и 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (175 мг, выход 81%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-1,64 (2Н, м), 2,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 5,30 (1Н, дд, J=0,5, 10,8 Гц), 5,76 (1Н, дд, J=0,5, 17,6 Гц), 6,70 (1Н, дд, J=10,8, 17,6 Гц), 6,30-7,55 (7Н, м).

с) Получение 2-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ил)оксирана.

4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-3'-винилбифенил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 30b, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,41-1,52 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,83 (1Н, дд, J=2,4, 5,7 Гц), 3,18 (1Н, дд, J=4,1, 5,7 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,85 (1Н, дд, J=2,4, 4,1 Гц), 4,89, (2Н, с), 7,21-7,51 (7Н, м).

d) Получение 2-(4'-(1,1, 1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ил)этанола.

2-(4'-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ил)оксиран использовали для аналогичной процедуры, как в примере 30 с), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,45-1,54 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,93 (2Н, т, J=6, 6 Гц), 3,58 (3Н, с), 3,91 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,89 (2Н, с), 7,17-7,40 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,51 (1Н, с).

е) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(2-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ил) этил-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

2-(4'-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ил)этанол использовали для аналогичной процедуры, как в примере 30 d), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,80 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,43-1,52 (2Н, м), 1,67 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,99 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,72 (1Н, с), 3,79 (2Н, т, J=7,3 Гц), 5,77 (1Н, с), 5,93 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,81 (1Н, дд, J=1,9, 8,1 Гц), 6,87 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,13-7,29 (5Н, м), 7,52 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с).

Пример 93. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(2-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ил) этил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 92 е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,78-0,83 (6Н, м), 1,43-1,52 (2Н, м), 1,95-2,20 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,97 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,70 (1Н, с), 3,77 (2Н, т, J=7,3 Гц), 5,86 (1Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,71 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,85 (1Н, дд, J=1,9, 8,1 Гц), 6,95 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,11-7,27 (5Н, м), 7,52 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с).

Пример 94. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(2-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ил)этил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 92е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,77-0,83 (6Н, м), 1,43-1,52 (2Н, м), 1,93-2,12 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,97 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,77 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,79 (1Н, с), 4,20-4,29 (4Н, м), 5,86 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,85 (1Н, дд, J=1,9, 8,1 Гц), 6,97 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,12-7,27 (5Н, м), 7,52 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с).

Пример 95. Получение 3-(2-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ил)этил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 92е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,80 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,30 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,42-1,51 (2Н, м), 1,69 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,99 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,74 (1Н, с), 3,80 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,50 (1Н, септ, J=5,9 Гц), 5,69 (1Н, с), 6,79 (2Н, д, 8,6 Гц), 7,13-7,31 (7Н, м), 7,51 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с).

Пример 96. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пропил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ола.

3-Гидроксифенилбороновую кислоту использовали вместо 3-винилфенилбороновой кислоты в примере 92 b) для аналогичной реакции и обработки, и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,41-1,57 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 6,76-6,78 (1Н, м), 6,82-6,85 (2Н, м), 7,22-7,32 (2Н, м), 7,44 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,50 (1Н, с).

b) Получение 3'-3-(бромпропокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенила.

К раствору 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ола (59,7 мг, 0,141 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,25 мл) добавляли карбонат калия (40,0 мг) и 1,3-дибромпропан (0,115 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (76,2 мг, выход 99%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,83 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,42-1,57 (2Н, м), 2,29-2,38 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 3,62 (2Н, т, J=6,5 Гц), 4,13 (2Н, т, J=5,7 Гц), 4,90 (2Н, с), 6,84-6,91 (3Н, м), 7,29-7,38 (2Н, м), 7,45 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,50 (1Н, с).

с) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пропил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

3'-(3-Бромпропокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,42-1,55 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,09-2,18 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,73 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,78 (1Н, шир.с), 3,99 (2Н, т, J=5,9 Гц), 5,93 (2Н, с), 5,96 (1Н, шир.с), 6,72-6,98 (6Н, м), 7,16-7,31 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).

Пример 97. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пропил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 96 с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,6 Гц), 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,42-1,55 (2Н, м), 2,02-2,18 (4Н, м), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,72 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,74 (1Н, шир.с), 3,97 (2Н, т, J=6,2 Гц), 5,93 (2Н, с), 6,12 (1Н, шир.с), 6,73 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,76-6,87 (3Н, м), 6,93 (1Н, дд, J=8,1, 1,9 Гц), 7,03 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,16-7,30 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).

Пример 98. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пропил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 96с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,0 Гц), 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,42-1,55 (2Н, м), 2,02-2,18 (4Н, м), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,71 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,77 (1Н, шир.с), 3,97 (2Н, т, J=6,2 Гц), 4,22 (4Н, с), 5,98 (1Н, шир.с), 6,77-6,87 (3Н, м), 6,81 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,94 (1Н, дд, J=8,6, 1,9 Гц), 7,03 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,16-7,30 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).

Пример 99. Получение 3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пропил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 96с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,42-1,55 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,09-2,18 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,73 (1Н, шир.с), 3,73 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,99 (2Н, т, J=6,5 Гц), 4,47-4,56 (1Н, м), 5,82 (1Н, шир.с), 6,79-6,87 (5Н, м), 7,16-7,36 (4Н, м), 7,53 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).

Пример 100. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(4-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)бутил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 3'-(4-бромбутокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенила.

1,4-Дибромбутан использовали вместо 1,3-дибромпропана для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 96 b), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,45-1,57 (2Н, м), 1,96-2,11 (4Н, м), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,53 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,02 (2Н, т, J=5,5 Гц), 4,89 (2Н, с), 6,81-6,91 (3Н, м), 7,25-7,35 (2Н, м), 7,45 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,50 (1Н, с).

b) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(4-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)бутил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

3'-(4-Бромбутокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,42-1,55 (2Н, м), 1,78 (7Н, шир.с), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,59 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,65 (1Н, шир.с), 3,97 (2Н, т, J=5,9 Гц), 5,79 (1Н, шир.с), 5,95 (2Н, с), 6,77-6,97 (6Н, м), 7,16-7,32 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).

Пример 101. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(4-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)бутил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 100b) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,42-1,56 (2Н, м), 1,78-1,80 (4Н, м), 2,00-2,23 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,57 (2Н, т, J=5, 9 Гц), 3,74 (1Н, шир.с), 3,96 (2Н, т, J=5,l Гц), 5,95 (2Н, с), 6,08 (1Н, шир.с), 6,78 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,79-6,87 (3Н, м), 6,94 (1Н, дд, J=8,4, 1,9 Гц), 7,03 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,16-7,32 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,59 (1Н, с).

Пример 102. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(4-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)бутил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 100b) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯНР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,3 Гц), 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,42-1,56 (2Н, м), 1,78-1,80 (4Н, м), 1,99-2,24 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, J=8,1 Гц), 3,56 (2Н, т, J=5,9 Гц), 3,80 (1Н, шир.с), 3,96 (2Н, т, J=5,1 Гц), 4,22 (4Н, с), 6,02 (1Н, шир.с), 6,79-6,88 (3Н, м), 6,85 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,95 (1Н, дд, J=8,6, 1,9 Гц), 7,02 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,16-7,32 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,59 (1Н, с).

Пример 103. Получение 3-(4-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)бутил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 100 b) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,43-1,56 (2Н, м), 1,80 (7Н, шир.с), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,59 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,68 (1Н, шир.с), 3,97 (2Н, т, J=5,7 Гц), 4,48-4,57 (1Н, м), 5,73 (1Н, шир.с), 6,80-6,89 (5Н, м), 7,19-7,37 (4Н, м), 7,53 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).

Пример 104. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(5-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси) пентил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 3'-(5-бромпентилокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенила.

1,5-Дибромпентан использовали вместо 1,3-дибромпропана для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 96b), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,45-1,98 (8Н, м), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,44 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,00 (2Н, т, J=6,3 Гц), 4,90 (2Н, с), 6,81-6,91 (3Н, м), 7,29-7,35 (2Н, м), 7,45 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,50 (1Н, с).

b) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(5-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пентил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

3'-(3-бромпентилокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,43-1,54 (4Н, м), 1,62-1,83 (4Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,53 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,69 (1Н, шир.с), 3,93 (2Н, т, J=6,2 Гц), 5,80 (1Н, шир.с), 5,93 (2Н, с), 6,76-6,96 (6Н, м), 7,16-7,32 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,60 (1Н, шир.с).

Пример 105. Получение 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-этил-3-(5-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пентил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 104b) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,6 Гц), 0,88 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,43-1,54 (4Н, м), 1,62-1,82 (4Н, м), 1,99-2,23 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,52 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,67 (1Н, шир.с), 3,92 (2Н, т, J=6,2 Гц), 5,90 (1Н, шир.с), 5,93-5,95 (2Н, м), 6,76-7,02 (6Н, м), 7,16-7,33 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,60 (1Н, шир.с).

Пример 106. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(5-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пентил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 104b) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,6 Гц), 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,43-1,56 (4Н, м), 1,62-1,84 (4Н, м), 1,98-2,24 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,51 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,85 (1Н, шир.с), 3,92 (2Н, т, J=6,2 Гц), 4,21 (4Н, с), 6,01 (1Н, шир.с), 6,79-7,02 (6Н, м), 7,16-7,31 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7, 60 (1Н, шир.с).

Пример 107. Получение 3-(5-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пентил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 104b) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,31 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,43-1,54 (4Н, м), 1,59-1,83 (4Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,53 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,70 (1Н, шир.с), 3,93 (2Н, т, J=6,5 Гц), 4,48-4,57 (1Н, м), 5,73 (1Н, шир.с), 6,79-6,88 (5Н, м), 7,19-7,36 (4Н, м), 7,51-7,60 (2Н, м).

Пример 108. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-илокси)пропил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 4'-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-ола.

4-Оксифенилбороновую кислоту использовали вместо 3-винилфенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 92b), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯНР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,44-1,64 (2Н, м), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,60 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,94-6,98 (3Н, м), 7,20-7,26 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,49 (1Н, с).

b) Получение 4'-(3-бромпропокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенила.

4'-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-ол использовали для аналогичной процедуры, как в примере 96b), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,44-1,64 (2Н, м), 2,31-2,40 (2Н, м), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,60 (3Н, с), 3,64 (2Н, т, J=6,5 Гц), 4,52 (2Н, т, J=6,2 Гц), 4,89 (2Н, с), 6,94-6,98 (3Н, м), 7,20-7,26 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,49 (1Н, с).

с) Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-илокси)пропил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

4'-(3-Бромпропокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯMP (CDCl ₃ ) δ: 0,79-0,96 (3Н, м), 1,44-1,64 (2Н, м), 1,78-1,79 (3Н, м), 2,12-2,17 (2Н, м), 2,55-2,64 (2Н, м), 3,65 (1Н, ушир.с), 3,70-3,78 (2Н, м), 3,94-4,04 (2Н, м), 5,93 (1Н, ушир.с), 5,94-5,96 (2Н, м), 6,74-7,00 (5Н, м), 7,16-7,26 (3Н, м), 7,42-7,59 (2Н, м).

Пример 109. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-илокси)пропил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 108с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,79-0,96 (6Н, м), 1,44-1,61 (2Н, м), 2,06-2,18 (4Н, м), 2,55-2,64 (2Н, м), 3,69-3,76 (2Н, м), 3,93-4,02 (2Н, м), 5,82-5,84 (1Н, м), 5,94-5,96 (2Н, м), 6,75-7,04 (5Н, м), 7,16-7,30 (3Н, м), 7,42-7,58 (2Н, м).

Пример 110. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-илокси)пропил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 108с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,79-0,93 (6Н, м), 1,44-1,64 (2Н, м), 2,00-2,22 (4Н, м), 2,56-2,63 (2Н, м), 3,58-3,65 (1Н, м), 3,69-3,76 (2Н, м), 3,92-4,02 (2Н, м), 4,22-4,23 (4Н, м), 5,89-5,94 (1Н, м), 6,81-7,03 (5Н, м), 7,15-7,27 (3Н, м), 7,42-7,58 (2Н, м).

Пример 111. Получение 3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-илокси)пропил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 108с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,79-0,95 (3Н, м), 1,29-1,33 (6Н, м), 1,44-1,64 (2Н, м), 1,78-1,80 (3Н, м), 2,12-2,17 (2Н, м), 2,56-2,61 (2Н, м), 3,64 (1Н, ушир.с), 3,73-3,78 (2Н, м), 3,94-4,04 (2Н, м), 4,49-4,54 (1Н, м), 5,77 (1Н, ушир.с), 6,82-6,88 (3Н, м), 7,16-7,58 (8Н, м).

Пример 112. Получение 5-(4-(1-(1-метилэтил))фенил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

112-а) Получение 5-(4-(1-(1-метилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(4-(1-(1-Метилэтил))фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-(1-(1-метилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, DMSO) δ: 1,18 (6Н, д, J=7,0 Гц), 1,63 (3Н, с), 2,87 (1Н, септ, J=7,0 Гц), 7,25 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,37 (2Н, д, J=8,4 Гц), 8,54 (1Н, с), 10,73 (1Н, с).

5-(4-(1-(1-Метилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,22 (6Н, д, J=7,0 Гц), 1,62 (2Н, квт, J=7,4, 7,6 Гц), 1,78 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,88 (1Н, септ, J=7, 0 Гц), 3,82 (1Н, ушир.с), 4,63 (2Н, с), 5,82 (1Н, ушир.с), 6,78 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,86 (1Н, дд, J=7,6, 1,9 Гц), 6,94 (1Н, с), 7,07 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,16-7,30 (3Н, м), 7,34 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1Н, с).

Пример 113. Получение 5-(4-(1-(1,1-диметилэтил))фенил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

113-а) Получение 5-(4-(1-(1,1-диметилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(4-(1-(1,1-Диметилэтил))фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-(1-(1,1-диметилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, DMSO) δ: 1,26 (9Н, с), 1,63 (3Н, с), 7,35-7,43 (4Н, м), 8,56 (1Н, с), 10,73 (1Н, с).

5-(4-(1-(1,1-Диметилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,29 (9Н, с), 1,62 (2Н, квт), J=7,4, 7,6 Гц), 1,78 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,89 (1Н, шир.с), 4,63 (2Н, с), 5,91 (1Н, шир.с), 6,79 (1Н, д, J=8,7 Гц), 6,86 (1Н, дд, J=7,6, 1,9 Гц), 6,94 (1Н, т, J=1,9 Гц), 7,07 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,17 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,23-7,30 (2Н, м), 7,36 (2Н, д, J=1,4 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,56 (1Н, с).

Пример 114. Получение 5-(2-нафтил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

114-а) Получение 5-(2-нафтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(2-Нафтил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2-нафтил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, DMSO) δ: 1,77 (3Н, с), 7,51-7,62 (3Н, м), 7,62-8,00 (4Н, м), 8,73 (1Н, с), 10,86 (1Н, с).

5-(2-Нафтил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,59 (2Н, квт, J=7,0, 7,6 Гц), 1,89 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,85 (1Н, шир.с), 4,66 (2Н, с), 6,08 (1Н, шир.с), 6,76 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,85 (1Н, дд, J=8,1, 1,9 Гц), 6,96 (1Н, т, J=1,9 Гц), 7,07 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,17 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,22-7,28 (2Н, м), 7,38 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,47-7,52 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,79-7,84 (2Н, м), 7,89 (1Н, д, J=1,6 Гц).

Пример 115. Получение 5-[4-(1-метилэтокси)-3-фторфенил]-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

115-а) Получение 5-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

115-а-1) Получение изопропил 3-фтор-4-(1-метилэтокси)бензоата.

3-Фтор-4-гидроксибензойную кислоту (500 мг, 3,20 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (16 мл). К полученной смеси последовательно добавляли гидрид натрия (чистота 50%) (384 мг, 8,01 ммоль) и 1-метилэтилиодид (959 мкл, 9,61 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 60 °С в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и изопропил 3-фтор-4-(1-метилэтокси)бензоат (618 мг, выход 80%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,35 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,39 (6Н, д, J=6,0 Гц), 4,61-4,70 (1Н, м), 5,17-5,26 (1Н, м), 6,97 (1Н, дд, J=8,3, 8,6 Гц), 7,73 (1Н, дд, J=2,2, 11,5 Гц), 7,78 (1Н, ддд, J=1,2, 2,2, 8,6 Гц).

115-а-2) Получение 3-фтор-4-(1-метилэтокси)бензойной кислоты.

Изопропил 3-фтор-4-(1-метилэтокси)бензоат (618 мг, 2,57 ммоль) растворяли в метаноле (13 мл). К полученной смеси добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (13 мл) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 60 °С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. 3-Фтор-4-(1-метилэтокси)бензойную кислоту (505 мг, выход 99%) получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,42 (6Н, д, J=6, 1 Гц), 4,65-4,74 (1Н, м), 7,00 (1Н, ДД, J=8,3, 8,6 Гц), 7,80 (1Н, дд, J=2,0, 11,5 Гц), 7,85 (1Н, ддд, J=1,2, 2,0, 8,6 Гц).

115-а-3) Получение 3-фтор-4-(1-метилэтокси)-N-метокси-N-метилбензамида.

3-Фтор-4-(1-метилэтокси)бензойную кислоту (100 мг, 0,505 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,5 мл). К полученной смеси добавляли последовательно гидрохлорид метоксиметиламина (99 мг, 1,01 ммоль), WSC-HCl (106 мг, 0,555 ммоль), триэтиламин (422 мкл, 3,03 ммоль) и HOBt ∙H ₂ O (34 мг, 0,252 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. 3-Фтор-4-(1-метилэтокси)-N-метокси-N-метилбензамид (117 мг, выход 96%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,39 (6Н, д, J=6, 1 Гц), 3,36 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 4,58-4,67 (1Н, м), 6,97 (1Н, дд, J=8,3, 8,8 Гц), 7,52 (1Н, ддд, J=1,0, 2,0, 8,3 Гц), 7,55 (1Н, дд, J=2,0, 12,2 Гц).

115-а-4) Получение 1-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)этанона.

К раствору 3-фтор-4-(1-метилэтокси)-N-метокси-N-метилбензамида (117 мг, 0,485 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) добавляли метилмагнийбромид (750 мкл, 0,728 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч в условиях охлаждения льдом. К реакционному раствору добавляли воду и 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты в условиях охлаждения льдом и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. 1-(3-Фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)этанон (94 мг, выход 99%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,41 (6Н, д, J=6, 1 Гц), 2,55 (3Н, с), 4,64-4,73 (1Н, м), 6,99 (1Н, дд, J=8,0, 8,8 Гц), 7,69 (1Н, дд, J=2,2, 12,0 Гц), 7,71 (1Н, ддд, J=1,0, 2,2, 8,0 Гц).

115-а-5) Получение 5-[4-(1-метилэтокси)-3-фторфенил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(3-Фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-[4-(1-метилэтокси)-3-фторфенил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,32 (6Н, д, J=6,l Гц), 1,72 (3Н, с), 4,55-4,64 (1Н, м), 7,09 (1Н, дд, J=8,6, 9,0 Гц), 7,22 (1Н, ддд, J=1,0, 2,2, 8,6 Гц), 7,24 (1H, дд, J=2,2, 10,7 Гц).

5-[4-(1-Метилэтокси)-3-фторфенил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо [d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,34 (6Н, д, J=6,2 Гц), 1,62 (2Н, квт), J=7,4, 7,6 Гц), 1,76 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,85 (1Н, шир.с), 4,52 (1Н, септ, 6,2 Гц), 4,64 (2Н, с), 5,87 (1Н, шир.с), 6,77 (1Н, д, J=8,5 Гц), 6,86 (1Н, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,93 (1Н, т, J=8,5 Гц), 7,05-7,12 (2Н, м), 7,15 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,20 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,23-7,30 (1Н, м), 7,41 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,55 (1Н, с).

Пример 116. Получение 5-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

116-а) Получение 5-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

116-а-1) Получение 5-(1-метилэтокси)-2-метилпиридина.

5-Гидрокси-2-метилпиридин (11,0 г, 100 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (100 мл). К полученной смеси добавляли гидрид натрия (7,2 г, 150 ммоль) и 1-метилэтаниодид (12 мл, 121 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли 1-метилэтаниодид (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 60 °С в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 5-(1-метилэтокси)-2-метилпиридин (12,7 г, выход 84%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,34 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,48 (3Н, с), 4,52 (1Н, септ, J=6,0 Гц), 7,03-7,10 (2Н, м), 8,17 (1Н, д, J=2,4 Гц).

116-а-2) Получение 5-(1-метилэтокси)-2-метилпиридин 1-оксида.

5-(1-Метилэтокси)-2-метилпиридин (227 мг, 0,661 ммоль) растворяли в дихлорметане (7,5 мл). К полученной смеси добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (408 мг, 0,733 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 0 °С в течение 45 мин. К реакционному раствору добавляли этилацетат, насыщенный водный раствор метабисульфита натрия и водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и 5-(1-метилэтокси)-2-метилпиридин 1-оксид (240 мг, выход 6%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,35 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,46 (3Н, с), 4,47 (1Н, септ, J=6,2 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 7,11 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,2 Гц).

116-а-3) Получение [5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]метилацетата.

5-(1-Метилэтокси)-2-метилпиридин 1-оксид (234 мг, 1,40 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (3,0 мл) и полученную смесь перемешивали при 140 °С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли метанол при комнатной температуре, перемешивали, затем концентрировали в вакууме и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и [5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]метилацетат (209 мг, выход 71%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,36 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,13 (3Н, с), 4,58 (1Н, септ, J=6,2 Гц), 5,13 (2Н, с), 7,17 (1Н, дд, J=2,4, 8,1 Гц), 7,26-7,30 (1Н, м), 8,27 (1Н, д, J=2,4 Гц).

116-а-4) Получение [5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]метанола.

[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]метилацетат (209 мг) растворяли в метаноле (2,0 мл), добавляли карбонат калия (276 мг, 2,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и [5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]метанол (137 мг, выход 83%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,36 (6Н, д, J=6,0 Гц), 4,57 (1Н, септ, J=6,0 Гц), 4,69 (2Н, с), 7,15-7,22 (2Н, м), 8,23 (1Н, с).

116-а-5) Получение 5-(1-метилэтокси)пиколинальдегида.

[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]метанол (30 мг, 0,198 ммоль) растворяли в ацетоне (2,0 мл). К полученной смеси добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (3,1 мг, 0,020 ммоль) и трихлоризоциануровую кислоту (50 мг, 0,218 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 0 °С в течение 5 мин. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 5-(1-метилэтокси)пиколинальдегид (25 мг, выход 85%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,41 (6Н, д, J=6, 4 Гц), 4,71 (1Н, септ, J=6,4 Гц), 7,25-7,27 (1Н, м), 7,95 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,39 (1Н, д, J=2,8 Гц), 9,98 (1Н, с).

116-а-6) Получение 1-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]этанола.

5-(1-Метилэтокси)пиколинальдегид (24 мг, 0,145 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл). К полученной смеси добавляли метилмагния бромид (230 мкл, 0,218 ммоль) в условиях охлаждения льдом, перемешивали при 0 °С в течение 30 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли 1н. водный раствор хлористо-водородной кислоты, водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 1-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]этанол (27 мг, выход 98%) получали в виде коричневого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,36 (6Н, д, J=6, 0 Гц), 1,48 (3Н, д, J=6,4 Гц), 4,57 (1H, септ, J=6,0 Гц), 4,85 (1H, кв, J=6,4 Гц), 7,17-7,21 (2H, м), 8,19-8,20 (1Н, м).

116-а-7) Получение 1-[5-(1-метилэтокси) пиридин-2-ил]этанона.

1-[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]этанол (22 мг, 0,119 ммоль) растворяли в ацетоне (1,2 мл). К полученной смеси добавляли 2,2,5,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (2,0 мг, 0,012 ммоль) и трихлоризоциануровую кислоту (30 мг, 0,131 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 0 °С в течение 10 мин. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 1-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]этанон (20 мг, выход 94%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,40 (6Н, д, J=6,2 Гц), 2,68 (3Н, с), 4,68 (1Н, септ, J=6,2 Гц), 7,22 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 8,03 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,28 (1Н, д, J=2,7 Гц).

116-а-8) Получение 5-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,33 (6Н, д, J=6,2 Гц), 1,79 (3Н, с), 4,67 (1Н, септ, J=6,2 Гц), 7,36 (1Н, дд, J=2,7, 8,9 Гц), 7,46 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,18 (1Н, д, J=2,7 Гц).

5-[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо [d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,36 (6Н, д, J=5,8 Гц), 1,63 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 1,83 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,52 (2Н, с), 4,77 (1Н, септ, J=5,8 Гц), 6,82-6,89 (2Н, м), 6,95 (1Н, с), 7,08 (1Н, д,J=8,0 Гц), 7,31 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,50 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,74-7,80 (2Н, м), 8,26 (1Н, с).

Пример 117. Получение 5-(2-(бензилокси)пиридин-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

117-а) Получение 5-(2-(бензилокси)пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

117-а-1) Получение 5-бром-2-(бензилокси)пиридина.

2-Гидрокси-5-бромпиридин (1,00 г, 5,75 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (23 мл) и к полученной смеси добавляли гидрид натрия (чистота 50%) (253 мг, 6,32 ммоль) в атмосфере аргона в условиях охлаждения льдом. Через пять минут к полученной смеси добавляли бензилбромид (6,82 мл, 6,90 ммоль) при этой же температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В условиях охлаждения льдом к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=1/1). 5-Бром-2-(бензилокси)пиридин (1,51 г, выход 99%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 5,10 (2Н, с), 6,54 (1Н, д, J=9,5 Гц), 7,28-7,39 (7Н, м).

117-а-2) Получение 1-(2-(бензилокси)пиридин-5-ил)этанона.

В атмосфере аргона 5-бром-2-(бензилокси)пиридин (100 мг, 0,38 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (46 мг, 0,04 ммоль) растворяли в толуоле (1,5 мл). К полученной смеси добавляли 1-этоксиэтенил три-н-бутилолово (140 мл, 0,42 ммоль) и перемешивали при 100 °С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3н. раствор хлористо-водородной кислоты и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения до рН=8. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита, добавляли этилацетат и экстрагировали. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (н-гексан/этилацетат=1/1). 1-(2-(Бензилокси)пиридин-5-ил)этанон (51 мг, выход 59%) получали в виде бледно-желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,39 (3Н, с), 5,19 (2Н, с), 6,61 (1Н, д, J=9,7 Гц), 7,30-7,39 (5Н, м), 7,86 (1Н, дд, J=2,7, 9,7 Гц), 8,09 (1Н, д, J=2,7 Гц).

117-а-3) Получение 5-(2-(бензилокси)пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(2-(Бензилокси)пиридин-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2-(бензилокси)пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 1,67 (3Н, с), 5,19 (1Н, д, J=14,6 Гц), 5,23 (1Н, д, J=14,6 Гц), 6,61 (1Н, д, J=9,5 Гц), 7,29-7,34 (5Н, м), 7,67 (1Н, дд, J=2,7, 9,5 Гц), 7,78 (1Н, д, J=2,7 Гц).

5-(2-(Бензилокси)пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯMP (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,58-1,62 (2Н, м), 1,64 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, J=7,5 Гц), 4,60 (2Н, с), 5,17 (1Н, д, J=14,4 Гц), 5,22 (1Н, д, J=14,4 Гц), 6,59 (1Н, д, J=9,0 Гц), 6,82 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,84-6,88 (1Н, м), 7,02 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,10-7,31 (7Н, м), 7,49 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, J=9,5 Гц), 7,79 (1Н, с).

Пример 118. Получение 5-(2-дифторметоксипиридин-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

118-а) Получение 5-(2-дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

118-а-1) Получение N-метокси-N-метил-2-гидроксиникотинамида.

2-Гидроксиникотиновую кислоту (2,00 г, 14,4 ммоль) и метоксиметиламин (2,80 г, 28,8 ммоль) растворяли в метиленхлориде (70 мл). К полученной смеси добавляли дициклогексилкарбодиимид (5,90 г, 28,8 ммоль), триэтиламин (4,00 мл) и 4-N,N-диметиламинопиридин (176 мг, 1,44 ммоль) при 0 °С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционному раствору добавляли небольшое количество воды и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и образовавшееся кристаллическое вещество фильтровали. Снова добавляли этилацетат, и образовавшееся кристаллическое вещество фильтровали таким же образом. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=1/1) и N-метокси-N-метил-2-гидроксиникотинамид (2,18 г, выход 84%) получали в виде бесцветного твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,35 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 6,58 (1Н, д, J=9,4 Гц), 8,00 (1Н, дд, J=2,4, 9,4 Гц), 8,15 (1Н, д, J=2,4 Гц).

118-а-2) Получение N-метокси-N-метил-2-дифторметоксиникотинамида.

N-метокси-N-метил-2-гидроксиникотинамид (500 мг, 2,7 6 ммоль), хлордифторацетат натрия (505 мг, 3,31 ммоль) и гидроксид натрия (132 мг, 3,31 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (1,4 мл). Полученную смесь перемешивали при 125 °С в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол=9/1). N-метокси-N-метил-2-дифторметоксиникотинамид (341 мг, выход 53%) получали в виде желтого масла.

1Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,39 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 6,93 (1Н, дд, J=8,6 Гц), 7,51 (1Н, т, J=72,5 Гц), 8,14 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 8,63 (1Н, д, J=2,4 Гц).

118-а-3) Получение 1-(2-(дифторметокси)пиридин-5-ил)этанона.

N-метокси-N-метил-2-дифторметоксиникотинамид (336 мг, 1,45 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (7,3 мл). Добавляли 0,93 М метилмагнийбромид (2,4 мл, 2,18 ммоль) по каплям при 0 °С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли 1н. раствор хлористо-водородной кислоты при этой же температуре. Затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1). 1-(2-(Дифторметокси)пиридин-5-ил)этанон (264 мг, выход 98%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,61 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7.54 (1Н, т, J=72,2 Гц), 8,30 (1Н, дд, J=2,0, 8,5 Гц), 8,78 (1Н, д, J=2,0 Гц).

118-а-4) Получение 5-(2-дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(2-(Дифторметокси)пиридин-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2-дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 1,77 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7.55 (1Н, т, J=73,0 Гц), 8,01 (1Н, дд, J=2,7, 8,5 Гц), 8,35 (1Н, д, J=2,7 Гц).

5-(2-Дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,55-1,64 (2Н, м), 1,72 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, J=7,5 Гц), 4,60 (2Н, с), 6,80-6,87 (2Н, м), 6,95 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,03 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,04-7,29 (3Н, м), 7,47-7,53 (1Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,29 (1Н, с).

Пример 119. Получение 3-(2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

119-а-1) Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитробензальдегида.

К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола (500 мг, 1,44 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7,2 мл) добавляли карбонат калия (300 мг, 2,17 ммоль). В условиях охлаждения льдом к полученной смеси добавляли 5-фтор-2-нитробензальдегид (220 мг, 1,30 ммоль) и перемешивали при 60 °С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат). 5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитробензальдегид (576 мг, выход 89%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,60 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,58 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 7,03 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,17 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 7,40 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,52 (1Н, д, J=8,6 Гц),7,59 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, J=8,6 Гц), 10,45 (1Н, с).

119-а-2) Получение (5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитрофенил)метанола.

К раствору 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитробензальдегида (576 мг, 1,16 ммоль) в метаноле (5,8 мл) добавляли борогидрид натрия (46 мг, 1,22 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в условиях охлаждения льдом в течение 20 мин. К реакционному раствору добавляли воду и 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. (5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитрофенил)метанол (575 мг, выход 99%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,60 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 5,00 (2Н, с), 6,84 (1Н, дд, J=2,7, 8,9 Гц), 7,02 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,32 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,56 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, J=8,9 Гц).

119-а-3) Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитробензил фенилкарбамата.

К раствору (5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитрофенил)метанола (221 мг, 0,444 ммоль) в дихлорметане (2,2 мл) добавляли пиридин (72 мкл, 0,889 ммоль). К смеси добавляли фенилизоцианат (97 мкл, 0,889 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат).

5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитробензилфенилкарбамат (249 мг, выход 91%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,65 (2Н, с), 6,74 (1Н, с), 6,88 (1Н, дд, J=2,7, 8,9 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,07-7,13 (1Н, м), 7,20 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,29-7,39 (4Н, м), 7,47 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,55 (1Н, с), 8,20 (1Н, д, J=8,9 Гц).

119-а-4) Получение 2-амино-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил фенилкарбамата.

К 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитробензилфенилкарбамату (249 мг, 0,424 ммоль) добавляли уксусную кислоту (2,0 мл) и воду (400 мкл) и затем добавляли порошок железа (451 мг, 8,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия, фильтровали с использованием целита и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. 2-Амино-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензилфенилкарбамат (218 мг, выход 92%) получали в виде желтого аморфного вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,97 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,69 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,72 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,16 (2Н, с), 6,71 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,72 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,87 (1Н, дд, J=2,7, 8,4 Гц), 6,97 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,05-7,11 (1Н, м), 7,26-7,42 (6Н, м).

119-а-5) Получение 2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензилфенилкарбамата.

К раствору 2-амино-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил фенилкарбамата (215 мг, 0,367 ммоль) в диоксане (1,8 мл) добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (180 мкл) и к полученной смеси добавляли водный раствор нитрита натрия (38 мг, 0,550 ммоль) при 5 °С и перемешивали при 5 °С в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли раствор хлорида меди (73 мг, 0,733 ммоль) в хлористо-водородной кислоте при 5 °С и перемешивали при 50 °С в течение ночи. К реакционному раствору добавляли Зн водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат). 2-Хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензилфенилкарбамат (97 мг, выход 47%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,65 (2Н, т, J=7,3 Гц), 5,28 (2Н, с), 6,84-6,87 (2Н, м), 7,06-7,10 (1Н, м), 7,12 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,29-7,39 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, J=7,l Гц), 7,58 (1Н, с). 119-а-6) Получение 2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-бензилфенилкарбамата.

К раствору 2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензилфенилкарбамата (97 мг, 0,173 ммоль) в дихлорметане (870 мкл) добавляли диизопропилэтиламин (121 мкл, 0,692 ммоль) в условиях охлаждения льдом. К полученной смеси добавляли хлорметилметиловый эфир (26 мкл, 0,346 ммоль) и перемешивали при 40 °С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли метанол, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 2-хлор-5-(4-(1,1,1, 3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензилфенилкарбамат (60 мг, выход 57%) получали в виде бледно-желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,66 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,71 (1Н, с), 6,83 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,87 (1Н, дд, J=2,4, 8,9 Гц), 7,05-7,11 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,28-7,40 (6Н, м), 7,48 (1Н, с).

119-а-7) Получение (2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанола.

К раствору 2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензилфенилкарбамата (60 мг, 0,3 67 ммоль) в метаноле (1,0 мл) добавляли водный раствор метоксида натрия (32 мг, 0,590 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду для удаления метанола в вакууме и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат). (2-Хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанол (56 мг, выход > 100%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,77 (2Н, с), 4,86 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=8,5 Гц), 6,85 (1Н, дд, J=2,9, 8,8 Гц), 7,19 (1Н, д, J=2,9 Гц), 7,33 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,37 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,48 (1Н, с).

119-а-8) Получение 3-(2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

(2-Хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил) метанол (10 мг, 0,0212 ммоль), 5-метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион (16 мг, 0,0635 ммоль) и трифенилфосфин (16 мг, 0,0635 ммоль) добавляли и сушили в вакууме. Добавляли N,N-диметилформамид (300 мкл) и в условиях охлаждения льдом добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата в тетрагидрофуране (29 мкл, 0,0635 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат). 3-(2-Хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (7,6 мг, выход > 100%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,l Гц), 1,30 (6Н, д, J=6,l Гц), 1,60 (2Н, квт, J=7,l, 7,6 Гц), 1,74 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,51 (1Н, септ, J=6, 1 Гц), 4,76 (2Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,82 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,81-6,85 (4Н, м), 7,32 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,33 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1Н, д, J=9,0 Гц), 7,47 (1Н, с). К раствору 3-(2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (7,4 мг, 0,011 ммоль) в этилацетате (300 мкл) добавляли раствор 4н хлористого водорода в этилацетате (300 мкл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляли раствор 4н. хлористого водорода в этилацетате (300 мкл) и перемешивали при 50 °С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (7,0 мг, выход 95%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,30 (3Н, д, J=6,0 Гц), 1,31 (3Н,д, J=6,0 Гц), 1,60 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 1,73 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,51 (1Н, септ, J=6,0 Гц), 4,77 (2Н, с), 5,75 (1Н, с), 6,68 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,78-6,83 (4Н, м), 7,31 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,32 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,56 (1Н, с).

Пример 120. Получение 3-(2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

120-а-1) Получение 2,6-дипропил-4-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил]фенола.

Метил 4-гидрокси-3-пропилбензоат подвергали пропилированию в соответствии с примером получения 1, стадии а)-с), с получением метил 3,5-дипропил-4-гидроксибензоата. Затем 2,6-дипропил-4-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил]фенол получали в виде белого порошка в соответствии с Примером получения 1, стадии d)-h).

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,97 (6Н, т, J=7,6 Гц), 1,64 (4Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,59 (4Н, т, J=7,6 Гц), 3,54 (3Н, с), 4,83 (2Н, с), 4,88 (1Н, с), 7,19 (2Н, с).

120-а-2) Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)-2-нитробензальдегида.

2,6-Дипропил-4-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил]фенол использовали вместо 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола для реакции и обработки, аналогичных описанным в 119-а-1), и 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)-2-нитробензальдегид получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,86 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,56 (4Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,40 (4Н, т, J=7,3 Гц), 3,58 (2Н, с), 4,90 (3Н, с), 6,96 (1Н, дд, J=3,0, 9,2 Гц), 7,29 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,42 (2Н, с), 8,16 (1Н, д, J=9,2 Гц), 10,46 (1Н, с).

120-а-3) Получение (2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензальдегида.

К раствору 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)-пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)-2-нитробензальдегида (100 мг, 0,186 ммоль) в диоксане/воде (2:1, 1,7 мл) последовательно добавляли порошок железа (26 мг, 0,465 ммоль) и уксусную кислоту (290 мкл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия в условиях охлаждения льдом и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. К раствору полученного неочищенного продукта (98 мг) в ацетонитриле (0,744 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (106 мг, 0,558 ммоль), добавляли смешанный водный раствор (воды 100 мкл) нитрита натрия (26 мг, 0,372 ммоль) и иодида калия (77 мг, 0,4 65 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при этой же температуре в течение 5 мин. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и (2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензальдегид (8,0 мг, выход 7,0%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,85 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,50-1,59 (4Н, м), 2,41 (4Н, т, J=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,74 (1Н, дд, J=3,0, 8,6 Гц), 7,31 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,38 (2Н, с), 7,82 (1Н, д, J=8,6 Гц), 10,01 (1Н, с).

120-а-4) Получение (2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)фенил)метанола.

К раствору (2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензальдегида (25 мг, 0,0404 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли борогидрид натрия (1,7 мг, 0,4 45 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду в условиях охлаждения льдом и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. (2-Иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)фенил)метанол (27 мг, выход > 100%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,85 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,51-1,60 (4Н, м), 1,96 (1Н, т, J=6,3 Гц), 2,43 (4Н, т, J=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,62 (2Н, д, J=6,3 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,34 (1Н, дд, J=2,9, 8,6 Гц), 7,00 (1Н, д, J=2,9 Гц), 7,36 (2Н, с), 7,64 (1Н, д, J=8,6 Гц).

120-а-5) Получение 3-(2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

(2-Иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)фенил)метанол использовали вместо (2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанола для реакции и обработки, аналогичных описанным в 119-а-8), и 3-(2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,83 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,30 (3Н, д, J=5,8 Гц), 1,31 (3Н, д, J=5,8 Гц), 1,46-1,55 (4Н, м), 1,68 (3Н, с), 2,36 (4Н, т, J=7,1 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,49-4,55 (1Н, м), 4,61 (2Н, с), 4,88-4,92 (2Н, м), 5,74 (1Н, с), 6,36 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,46 (1Н, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 6,87 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,34 (2Н, с), 7,35 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,67 (1Н, д, J=8,8 Гц).

3-(2-Иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)-пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 3-(2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси) фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,83 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,30 (3Н, д, J=6,l Гц), 1,31 (3Н, д, J=6,l Гц), 1,46-1,55 (4Н, м), 1,67 (3Н, с), 2,37 (4Н, т, J=7,6 Гц), 4,47-4,55 (1Н, м), 4,62 (2Н, с), 5,61 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, J=2,7 Гц), 6,43 (1Н, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 6,87 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,35 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,43 (2Н, с), 7,67 (1Н, д, J=8,8 Гц).

Пример 121. Получение 3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

К раствору 3-(2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)дифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (12 мг, 0,0149 ммоль) в метаноле добавляли палладий на углероде (2,0 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита, концентрировали в вакууме и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,82 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, J=6,1 Гц), 1,48-1,57 (4Н, м), 1,74 (3Н, с), 2,40 (4Н, т, J=7,6 Гц), 4,48-4,55 (1Н, м), 4,60 (2Н, с), 5,69 (1Н, с), 6,59 (1Н, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 6,72 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,86 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,92 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,32 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,43 (2Н, с).

Пример 122. Получение 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 38d) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,61-1,63 (2Н, м), 1,68 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, J=7,4 Гц), 2,91 (2Н, т, J=6,l Гц), 3,73 (2Н, т, J=6,l Гц), 4,04 (3Н, с), 6,72 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,77 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,11 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,14-7,24 (1Н, м), 7,47 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, J=6,2 Гц), 8,27 (1Н, д, J=2,4 Гц).

Пример 123. Получение 5-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 38 d) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (3Н, д, J=5,9 Гц), 1,32 (3Н, д, J=5,9 Гц), 1,58-1,72 (2Н, м), 1,75 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, J=6,8 Гц), 2,93 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,75 (2Н, т, J=7,0 Гц), 4,65-4,74 (1Н, м), 6,68 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,76 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,12 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,48 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с), 7,70 (2Н, ушир.с), 8,22 (1Н, с).

Пример 124. Получение 5-(2-дифторметоксипиридин-5-ил)-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-Дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 38d) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,65 (2Н, квт), J=7,3, 7,5 Гц), 1,67 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,91 (2Н, т, J=6,7 Гц), 3,74 (2Н, т, J=6,7 Гц), 6,72 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,75 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,90 (1Н, дд, J=0,6, 8,8 Гц), 7,08 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,30-7,40 (1Н, м), 7,48 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,84 (1Н, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 8,24 (1Н, д, J=2,5 Гц).

Пример 125. Получение 5-(2-бензилоксипиридин-5-ил)-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-Бензилоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 38d) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56 (3Н, с), 1,65 (2Н, квт, J=7,3, 7,5 Гц), 2,65 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,89 (2Н, т, J=6,7 Гц), 3,72 (2Н, т, J=6,7 Гц), 5,17 (2Н, с), 6,53 (1Н, д, J=9,2 Гц), 6,72 (2Н, д, J=8,6 Гц), 6,73 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,07 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,25-7,30 (5Н, м), 7,47 (1Н, д, J=9,5 Гц), 7,48 (1Н, д, J=9,5 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Пример 126. Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метилфенетил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

126-а-1) Получение 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил) фенокси]-1-нитробензола.

4-Фтор-2-метил-1-нитробензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-a-1), и 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-1-нитробензол получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,60 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,62 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,81 (1Н, дд, J=2,2, 9,0 Гц), 6,87 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,48 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,55 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, J=9,0 Гц).

126-а-2) Получение 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фениламина.

К раствору 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-1-нитробензола (293 мг, 0,609 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли палладий на углероде (2 9 мг) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита, концентрировали в вакууме и 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фениламин (274 мг, выход > 100%) получали в виде красновато-пурпурного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,97 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,68 (2Н, квт), J=7,4, 7,8 Гц), 2,17 (3Н, с), 2,71 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,54 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 6,68 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,70 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,73 (1Н, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,78 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,27 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,40 (1Н, с).

126-а-3) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-метилфенокси)-2-пропилбензола.

К раствору 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси] фениламина (271 мг, 0,600 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (342 мг, 1,80 ммоль). К полученной смеси добавляли смешанный водный раствор (воды 400 мкл) нитрита натрия (83 мг, 1,20 ммоль) и иодида калия (249 мг, 1,50 ммоль) при 10 °С, перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-метилфенокси)-2-пропилбензол (226 мг, выход 67%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, 3=1,6 Гц), 1,64 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,41 (3Н, с), 2,66 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 6,54 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 6,83 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,91 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,37 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, J=8,6 Гц).

126-а-4) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метил-4-винилфенокси)-2-пропилбензола.

4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-метилфенокси)-2-пропилбензол (265 мг, 0,471 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4,7 мл) и воде (0,9 мл). К полученной смеси последовательно добавляли пинаконовый эфир винилбороновой кислоты (280 мкл, 1,65 ммоль), тетракис трифенилфосфин палладий (54 мг, 0,0471 ммоль) и карбонат натрия (300 мг, 2,83 ммоль) и перемешивали при 80 °С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/хлороформ) и 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метил-4-винилфенокси)-2-пропилбензол (218 мг, выход > 100%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,66 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,34 (3Н, с), 2,68 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,85 (2Н, с), 5,26 (1Н, дд, J=1,4, 11,1 Гц), 5,59 (1Н, дд, J=1,4, 17,3 Гц), 6,77-6,81 (2Н, м), 6,83 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,89 (1Н, дд, J=11,1, 17,3 Гц), 7,34 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,45 (1Н, с), 7,46 (1Н, д, J=8,9 Гц).

126-а-5) Получение 2-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фенил}этанола.

4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метил-4-винилфенокси)-2-пропилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38-b) и 2-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фенил}этанол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,67 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,33 (3Н, с), 2,69 (2Н, т, J=7,3 Гц), 2,89 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,55 (3Н, с), 3,82-3,88 (2Н, м), 4,85 (2Н, с), 6,78 (1Н, дд, J=2,7, 8,4 Гц), 6,80 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,85 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,34 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,45 (1Н, с).

126-а-6) Получение эфира 2-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этил толуол-4-сульфоновой кислоты.

К раствору 2-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанола (189 мг, 0,0393 ммоль) в дихлорметане (300 мкл) добавляли пиридин (16 мкл, 0,197 ммоль) и затем добавляли водный раствор хлорангидрида п-толуолсульфоновой кислоты (11 мг, 0,059 ммоль) при 0 °С и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К полученной смеси добавляли пиридин (8,0 мкл, 0,0985 ммоль) и затем добавляли водный раствор хлорангидрида п-толуолсульфоновой кислоты (5,5 мг, 0,030 ммоль) при 0 °С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором хлористо-водородной кислоты и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат). Эфир 2-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этил толуол-4-сульфоновой кислоты (13 мг, выход 50%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,67 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,68 (2Н, т, J=7,3 Гц), 2,96 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,17 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,71 (1Н, дд, J=2,7, 8,4 Гц), 6,77 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,78 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,02 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,34 (1Н, м), 7,31 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,46 (1Н, с), 7,73 (2Н, д, J=7,8 Гц).

2-{2-Метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил} этил толуол-4-сульфоновую кислоту и 5-((1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,30 (6Н, д, J=6,1 Гц), 1,66 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 1,74 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,80-2,96 (2Н, м), 3,63 (1Н, с), 3,71 (2Н, т, J=7,4 Гц), 4,50 (1Н, септ, J=6,1 Гц), 5,68 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, J=5,8 Гц), 6,75 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,78 (1Н, с), 6,85 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,54 (1Н, с).

Пример 127. Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метоксифенетил)-5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

127-а-1) Получение 4-фтор-2-метокси-1-нитробензола.

К раствору 4-фтор-2-гидрокси-1-нитробензола (100 мг, 0,637 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,2 мл) добавляли карбонат калия (132 мг, 0,955 ммоль), затем добавляли метилиодид (48 мкл, 0,764 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору затем добавляли карбонат калия (132 мг, 0,955 ммоль), затем метилиодид (48 мкл, 0,764 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 60 °С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.

4-Фтор-2-метокси-1-нитробензол (118 мг, выход > 100%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ .) δ: 3,97 (3Н, с), 6,74 (1Н, ддд, J=2,4, 7,8, 9,0 Гц), 6,80 (1Н,дд, J=2,4, 10,2 Гц), 7,97 (1Н, дд, J=6,l, 9,0 Гц).

127-а-2) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метокси-4-нитрофенокси)-2-пропилбензола.

4-Фтор-2-метоксинитробензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а-1), и 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метокси-4-нитрофенокси)-2-пропилбензол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,61 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,43 (1Н, дд, J=2,4, 9,0), 6,69 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,02 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,56 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, J=9,0 Гц).

127-а-3) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-метоксифенокси)-2-пропилбензола.

4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метокси-4-нитрофенокси)-2-пропилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примерах 12 6-а-2) и 126-а-3), и 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-метоксифенокси)-2-пропилбензол получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,98 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,70 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,73 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,54 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 6,47 (1Н, дд, J=2,0, 8,8), 6,56 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,70 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,72 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,28 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,42 (1Н, с).

127-а-4) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метокси-4-винилфенокси)-2-пропилбензола.

4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-метоксифенокси)-2-пропилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126-а-4), и 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метокси-4-винилфенокси)-2-пропилбензол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,67 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,23 (1Н, дд, J=1,7, 11,2 Гц), 5,68 (1Н, дд, J=1,7, 17,8 Гц), 6,50 (1Н, дд, J=2,2, 8,5), 6,58 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,87 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=11,2, 17,8 Гц), 7,36 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,47 (1Н, с).

127-а-5) Получение 2-{2-метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фенил}этанола.

4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метокси-4-винилфенокси)-2-пропилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38 b), и 2-{2-метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фенил}этанол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,96 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,68 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,89 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3.55 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 3,83 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,48 (1Н, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 6,59 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,84 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,12 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,35 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,46 (1Н, с).

127-а-6) Получение 1-(2-бромэтил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метоксибензола.

2-{2-Метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил} этанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38-с), и 1-(2-бромэтил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метоксибензол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,96 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,67 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,15 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3.56 (3Н, с), 3,57 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,80 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 6,47 (1Н, дд, J=2,4, 8,1), 6,58 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,84 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,10 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,36 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,47 (1Н, с).

1-(2-Бромэтил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метоксибензол использовали вместо 1-(4-(2-бромэтил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбензола в примере 38 d) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,96 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,23 (6Н, д, J=6,1 Гц), 1,61 (3Н, с), 1,63-1,72 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,88 (2Н, т, J=6,5 Гц), 3,72 (3Н, с), 3,74 (2Н, т, J=6,5 Гц), 4,47-4,51 (1Н, м), 6,19 (1Н, дд, J=2,2, 8,0 Гц), 6,52 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,74 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,80 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,25-7,29 (3Н, м), 7,49 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1Н, с).

Пример 128. Получение 3-(2-(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-(-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

128-а-1) Получение 2-бензилокси-4-фтор-1-нитробензола.

Бензилиодид использовали вместо метилиодида для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 127-а-1), и 2-бензилокси-4-фтор-1-нитробензол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 5,23 (2Н, с), 6,74 (1Н, ддд, J=2,4, 7,3, 9,0 Гц), 6,83 (1Н,дд, J=2,4, 10,2 Гц), 7,33-7,47 (5Н, м), 7,97 (1Н, дд, J=6,l, 9,0 Гц).

128-а-2) Получение 2-(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-нитробензола.

2-Бензилокси-4-фтор-1-нитробензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а-1), и 2-(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-нитробензол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,55 (2Н, квт), J=7,1, 7,8 Гц), 2,50 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 5,18 (2Н, с), 6,50 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 6,58 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,92 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,31-7,39 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, J=8,6 Гц).

128-а-3) Получение 2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фениламина.

2-(Бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-нитробензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126-а-2), и 2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фениламин получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,97 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,68 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,70 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 6,50 (1Н, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,61 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,67 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,72 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,33-7,40 (7Н, м).

128-а-4) Получение 2-(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-иодбензола.

2-Бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фениламин использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126-а-3), и 2-(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-иодбензол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,36 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 6,52 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,78 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,31-7,43 (6Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, J=8,6 Гц).

128-а-5) Получение 2-(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-винилбензола.

2-(Бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-иодбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126-а-4), и 2-(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-винилбензол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,64 (2Н, квт, J=7,6, 7,6 Гц), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 5,23 (1Н, дд, J=1,5, 11,2 Гц), 5,70 (1Н, дд, J=1,5, 17,8 Гц), 6,54 (1Н, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 6,58 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,81 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=11,2, 17,8 Гц), 7,32-7,38 (6Н, м), 7,46 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,47 (1Н, с).

128-а-6) Получение 2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанола.

2-(Бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-винилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38-b), и 2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), J=7,6, 7,8 Гц), 2,66 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,94 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,86 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,86 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 6,52 (1Н, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 6,61 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,79 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,31-7,37 (6Н, м), 7,46 (1Н, с).

128-а-7) Получение 2-(бензилокси)-1-(2-бромэтил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси) пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензола.

2-{2-Бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фенил}этанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38-с), и 2-(бензилокси)-1-(2-бромэтил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,65 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,21 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,61 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,86 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 6,51 (1Н, дд, J=2,4, 8,1 Гц), 6,60 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,79 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,13 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,31-7,42 (6Н, м), 7,46 (1Н, с).

2-(Бензилокси)-1-(2-бромэтил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензол использовали вместо 1-(4-(2-бромэтил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбензола в примере 38d) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,l Гц), 1,28 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,61-1,69 (2Н, м), 1,69 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, J=7,3 Гц), 2,99 (2Н, ушир.с), 3,83 (2Н, ушир.с), 4,44-4,52 (1Н, м), 5,02 (2Н, с), 6,33 (1Н, д, J=8,5 Гц), 6,54 (1Н, с), 6,71 (1Н, д, J=8,5 Гц), 6,82 (2Н, д, J=6, 6 Гц), 6,92 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,17-7,44 (8Н, м), 7,54 (1Н, с).

Пример 129. Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-гидроксифенетил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

3-(2-(Бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенэтил)-5-(-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 121), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,29 (6Н, д, J=6,l Гц), 1,60-1,68 (2Н, м), 1,70 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,90 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,75 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,45-4,51 (1Н, м), 5,87 (1Н, с), 6,38 (1Н, дд, J=1,9, 8,3 Гц), 6,44 (1Н, д, J=1,9 Гц), 6,79 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,82 (2Н, д, J=8,5 Гц), 6,92 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,26 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,54 (1Н, с).

Пример 130. Получение 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-3-(2-{2-метоксиметил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

130-а-1) Получение {2-амино-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]фенил}метанола.

(5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитрофенил)метанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а), и {2-амино-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}метанол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,97 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,68 (2Н, квт), J=7,0, 7,3 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,54 (3Н, с), 4,66 (2Н, с), 4,83 (2Н, с), 6,69 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,71 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,82-6,86 (2Н, м), 7,28 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,41 (1Н, с).

130-а-2) Получение 4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенилметанола.

{2-Амино-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил} метанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а), и 4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенилметанол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,64 (2Н, квт), J=7,0, 7,8 Гц), 2,66 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,65 (2Н, д, J=5,9 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,65 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 6,85 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,17 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,37 (1Н, д, J=8, 9 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, J=8,6 Гц).

130-а-3) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-(метоксиметил)фенокси)-2-пропилбензола.

4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенилметанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 127-а-3), и 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-(метоксиметил)фенокси)-2-пропилбензол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,66 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,47 (3Н, с), 3,55 (3Н, с), 4,40 (2Н, с), 4,85 (2Н, с), 6,64 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 6,83 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,13 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,36 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, J=8,6 Гц).

130-а-4) Получение 4-(1,1, 1, 3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-(метоксиметил)-4-винилфенокси)-2-пропилбензола.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 127-а-4), и 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-(метоксиметил)-4-винилфенокси)-2-пропилбензол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,66 (2Н, квт), J=7,0, 7,8 Гц), 2,68 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,42 (3Н, с), 3,56 (3Н, с), 4,49 (2Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,31 (1Н, дд, J=1,4, 10,8 Гц), 5,64 (1Н, д, J=1,4, 17,3 Гц), 6,83 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,90 (1Н, дд, J=2,4, 7,8 Гц), 6,93 (1Н, дд, J=10,8, 17,3 Гц), 7,03 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,35 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,52 (1Н, д, J=7,8 Гц).

130-а-5) Получение 2-{2-метоксиметил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанола.

4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-(метоксиметил)-4-винилфенокси)-2-пропилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38 b), и 2-{2-метоксиметил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил} этанол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,66 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,39 (1Н, т, J=5,4 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,3 Гц), 2,92 (2Н, т, J=6,5 Гц), 3,44 (3Н, с), 3,55 (3Н, с), 3,86 (2Н, дт, J=5,4, 6,5 Гц), 4,45 (2Н, с), 4,85 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,92 (1Н, дд, J=2,4, 8,1 Гц), 7,01 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,24 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,34 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,46 (1Н, с).

2-{2-Метоксиметил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фенил}этанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в 127-а-6) и последующих примерах, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,30 (6Н, д, J=5,7 Гц), 1,66 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 1,75 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,41 (3Н, с), 3,73 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,46 (2Н, с), 4,50 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 5,78 (1Н, с), 6,74 (1Н, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,74 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,84 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,00 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,54 (1Н, с).

Пример 131. Получение 2-{2-[4-(4-(1-метилэтокси)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]-этил}-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрила.

131-а-1) Получение 2-нитро-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]бензонитрила.

5-Фтор-2-нитробензонитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а-1), и 2-нитро-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,60 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,59 (3Н, с), 4,91 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,37 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J=9,2 Гц).

131-а-2) Получение 2-амино-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]бензонитрила.

2-Нитро-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси~1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а), и 2-амино-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,96 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,66 (2Н, квт), J=7,0, 7,8 Гц), 2,68 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,85 (2Н, с), 6,61 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,77 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,05-7,10 (2Н, м), 7,34 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,45 (1Н, с).

131-а-3) Получение 2-иод-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]бензонитрила.

2-Амино-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]бензонитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 120-а), и 2-иод-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,61 (2Н, квт), J=7,6, 7,8 Гц), 2,60 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,91 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,93 (1Н, дд, J=2,4, 8,9 Гц), 7,19 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,46 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, J=8,9 Гц).

131-а-4) Получение 5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-винилбензонитрила.

2-Иод-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126-а-4), и 5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-винилбензонитрил получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,63 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 5,50 (1Н, д, J=10,8 Гц), 5,87 (1Н, д, J=17,6 Гц), 6,90 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,04 (1Н, дд, J=10,8, 17,6 Гц), 7,17 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=2,2, 7,6 Гц), 7,44 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,53 (1Н, с), 7,66 (1Н, д, J=7,6 Гц).

131-а-5) Получение 2-оксиранил-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]бензонитрила.

5-[2-Пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-винилбензонитрил (14 мг, 0,030 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мкл). К полученной смеси добавляли гидрокарбонат натрия (7,5 мг, 0,089 ммоль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (8,5 мг, 0,030 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем к полученной смеси снова добавляли гидрокарбонат натрия (7,5 мг, 0,089 ммоль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (8,5 мг, 0,030 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 2-оксиранил-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил (5,5 мг, выход 38%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7, 6 Гц), 1,62 (2Н, квт), J=7,6, 7,8 Гц), 2,62 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,77 (1Н, дд, J=2,2, 5,7 Гц), 3,27 (1Н, дд, J=3,8, 5,7 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,23 (1Н, дд, J=2,2, 3,8 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,89 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,18-7,22 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, J=8, б Гц), 7,45 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,53 (1Н, с).

131-а-6) Получение 2-(2-гидроксиэтил)-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрила.

К раствору 2-оксиранил-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрила (5,0 мг, 0,0102 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мкл) последовательно добавляли трифторид бора.диэтиловый эфир (2,5 мкл, 0,0204 ммоль) и цианоборогидрид натрия (2,6 мг, 0,0409 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к полученной смеси снова последовательно добавляли трифторид бора ∙диэтиловый эфир (2,5 мкл, 0,0204 ммоль) и цианоборогидрид натрия (2,6 мг, 0,0409 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и 2-(2-гидрокси-этил)-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]бензонитрил (2,2 мг, выход 44%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,63 (2Н, квт), J=7,6, 7,8 Гц), 2,63 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,09 (2Н, т, J=5,9 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,92-3,98 (2Н, м), 4,87 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=2,4, 8,1 Гц), 7,22 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,52 (1Н, с).

2-(2-Гидрокси-этил)-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] бензонитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в 127-а-6) и последующих примерах, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,28 (6Н, д, J=5,7 Гц), 1,63 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 1,73 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,14 (2Н, т, J=5,7 Гц), 3,86 (2Н, т, J=5,7 Гц), 4,47 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 5,86 (1Н, с), 6,75 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,83 (2Н, д, J=8,9 Гц), 6,93 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 7,09 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,11 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,30 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,51 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,60 (1Н, с).

Пример 132. Получение 2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]этил}-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрила.

5-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-диона в примере 131 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 1,71 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,14 (2Н, т, J=6,5 Гц), 3,86 (2Н, т, J=6,5 Гц), 4,14-4,18 (4Н, м), 5,86 (1Н, с), 6,75 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,83 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,88 (1Н, дд, J=1,9, 8,1 Гц), 6,92 (1Н, д, J=1,9 Гц), 6,95 (1Н, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,10 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,12 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,51 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,60 (1H, с).

Пример 133. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо [d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,30 (3Н, д, J=5,9 Гц), 1,31 (3Н, д, J=5,9 Гц), 1,51-1,65 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,60-4,69 (1Н, м), 4,76 (2Н, с), 6,75 (1Н, дд, J=2,4, 5,9 Гц), 7,04 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,13 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,35 (1Н, дд, J=3,0, 8,9 Гц), 7,51 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,64 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,71 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, J=3, 0 Гц), 8,34 (1Н, д, J=5, 9 Гц).

Пример 134. Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

134-а) Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

134-а-1) Получение 1-(4-(2-метилаллилокси)фенил)этанона.

1-(4-Гидроксифенил)этанон (1,36 г, 10 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл) и к полученной смеси последовательно добавляли иодид тетрабутиламмония (370 мг, 1,0 ммоль), карбонат калия (2,76 г, 20 ммоль) и 3-хлор-2-метил-1-пропен (1,5 мл, 15 ммоль) и перемешивали при 70 °С в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли воду и этилацетат и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. 1-(4-(2-метилаллилокси)фенил)этанон (1,71 г, выход 90%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,84 (3Н, с), 2,56 (3Н, с), 4,50 (2Н, с), 4,95-5,15 (2Н, м), 6,95 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,93 (2Н, д, J=8,9 Гц).

134-а-2) Получение 1-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)этанона.

1-(4-(2-Метилаллилокси)фенил)этанон (85 мг, 0,450 ммоль) растворяли в PEG400 (0,3 мл) и перемешивали при 250 °С в течение 2 ч в условиях микроволнового облучения. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 1-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)этанон (42 мг, выход 50%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,50 (6Н, с), 2,54 (3Н, с), 3,04 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,78-7,81 (2Н, м).

134-а-3) Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,43 (6Н, с), 1,72 (3Н, с), 3,02 (2Н, с), 6,64 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,28 (1Н, с).

5-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,45 (6Н, с), 1,57 (2Н, квт, J=7,6, 7,8 Гц), 1,81 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,99 (2Н, с), 3,78 (1Н, с), 4,77 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 6,65-6,70 (3Н, м), 7,01 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,22 (1Н, ДД, J=1, 9, 8,6 Гц), 7,32 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, J=6,8 Гц).

Пример 135. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(3-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

135-а) Получение 5-[3-(1-метилэтокси)фенил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

135-а-1) Получение 1-(3-(1-метилэтокси)фенил)этанона.

1-(3-Гидроксифенил)этанон (1,36 г, 10 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл) и к полученной смеси последовательно добавляли карбонат калия (2,16 г, 20 ммоль) и 1-метилэтилиодид (1,5 мл, 15 ммоль) и перемешивали при 70 °С в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли воду и этилацетат и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1н водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. 1-(3-(1-метилэтокси)фенил)этанон (1,67 г, выход 94%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,35 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,55 (3Н, с), 4,63 (1Н, септ, J=6,0 Гц), 7,09 (1Н, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 7,35 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,48-7,52 (2Н, м).

135-а-2) Получение 5-[3-(1-метилэтокси)фенил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-[3-(1-Метилэтокси)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-[3-(1-метилэтокси)фенил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 1,30 (6Н, д, J=6,0 Гц), 1,73 (3Н, с), 4,60 (1Н, септ, J=6,0 Гц), 6,85 (1Н, дд, J=1,6, 8,3 Гц), 7,03-7,10 (2Н, м), 7,27 (1Н, т, J=8,3 Гц).

5-[3-(1-Метилэтокси)фенил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,56 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 1,82 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,8 Гц), 4,55 (1Н, септ, J=5,9 Гц), 4,77 (2Н, с), 6,00 (1Н, с), 6,65-6,68 (2Н, м), 6,83-6,87 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,04-7,08 (2Н, м), 7,24-7,30 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, J=6,2 Гц).

Пример 136. Получение 5-(4-(циклопропилтио)фенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

а) Получение 5-(4-(циклопропилтио)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

К дихлорметану (6,7 мл) последовательно добавляли ацетилхлорид (189 мкл, 2,66 ммоль) и хлорид алюминия (267 мг, 2,0 ммоль) при 0 °С. Полученную смесь перемешивали при 0 °С в течение 10 мин, затем добавляли раствор циклопропил(фенил)сульфана (200 мг, 1,33 ммоль) в дихлорметане (890 мкл) и перемешивали при 0 °С в течение 0,5 ч. К реакционному раствору добавляли 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 1-(4-(циклопропилтио)фенил)этанон (181 мг, выход 71%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,69-0,75 (2Н, м), 1,12-1,19 (2Н, м), 2,16-2,25 (1Н, м), 2,58 (3Н, с), 7,41 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,87 (2Н, д, J=8,9 Гц).

1-(4-(Циклопропилтио)фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-(циклопропилтио)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,56-0,62 (2Н, м), 1,05-1,12 (2Н, м), 1,74 (3Н, с), 2,18-2,26 (1Н, м), 7,34-7,44 (4Н, м).

5-(4-(Циклопропилтио)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,65-0,69 (2Н, м), 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,04-1,11 (2Н, м), 1,57 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 1,82 (3Н, с), 2,12-2,20 (1Н, м), 2,52 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,77 (2Н, с), 6,09 (1Н, с), 6,66 (1Н, с), 6,67 (1Н, д, J=5,4 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,35 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,43 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Пример 137. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,86 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,22 (6Н, д, J=6,7 Гц), 1,54 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 1,72 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,89 (1Н, септ, J=6,7 Гц), 4,70 (2Н, с), 6,66 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,80 (1Н, дд, J=2,6, 5,8 Гц), 7,09 (1Н, д, J=9,0 Гц), 7,25 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,42 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,63 (1Н, д, J=9,0 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, J=5,8 Гц).

Пример 138. Получение 5-(4-(1,1-диметилэтил)фенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1,1-Диметилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,30 (9Н, с), 1,56 (2Н, квт, J=7,6, 7,4 Гц), 1,78 (3Н, с), 2,45 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,03 (1Н, д, J=17,2 Гц), 5,13 (1Н, д, J=17,2 Гц), 6,92 (1Н, с), 7,06 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,13-7,28 (1Н, м), 7,41 (4Н, с), 7,70 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,76 (1Н, с), 8,71 (1Н, д, J=6,8 Гц).

Пример 139. Получение 5-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(3-Фтор-4-(1-метилэтокси))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,86 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,56 (2Н, квт, J=7,6, 7,3 Гц), 1,71 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,59 (1Н, септ, J=5, 9 Гц), 4,89 (2Н, с), 6,68 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,79 (1Н, дд, J=2,6, 5,9 Гц), 7,08-7,13 (1Н, м), 7,21-7,32 (3Н, м), 7,64 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, J=5,9 Гц).

Пример 140. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(4-(метилтио)фенил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(Метилтио)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 1,78 (3Н, с), 2,44 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,48 (3Н, с), 5,09 (2Н, с), 6,87 (1Н, с), 7,17 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,23 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,26 (2Н, Д, J=8,4Гц), 7,41 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,68-7,76 (2Н, м), 8,70 (1Н, д, J=6,8 Гц).

Пример 141. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(3-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

141-а) Получение 5-(4-(3-метокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

4-(3-Метокси)фенил)-1-этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-(3-метокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, DMSO) δ: 1,62 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 6,88-7,05 (3Н, м), 7,28-7,34 (1Н, м), 8,59 (1Н, с).

5-(4-(3-Метокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 1,78 (3Н, с), 2,45 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,82 (3Н, с), 5,05 (1Н, д, J=16,9 Гц), 5,23 (1Н, д, J=16,9 Гц), 6,88 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 6,92 (1Н, с), 7,05-7,34 (5Н, м), 7,70 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,76 (1Н, с), 8,71 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 142. Получение 3-((4-(4-(1, 1, 1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(пиридин-2-ил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,58 (2Н, квт), J=7,4, 7,3Гц), 1,93 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,4 Гц), 4,87 (1Н, д, J=17,6 Гц), 5,00 (1Н, д, J=17,6 Гц), 7,31 (1Н, д, J=5,9 Гц), 7,32 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,64-7,76 (3Н, м), 7,82 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,23 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,64 (1Н, д, J=6,9 Гц), 8,68 (1Н, д, J=7,8 Гц).

Пример 143. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-(пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,51-1,64 (2Н, м), 1,89 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,85 (1Н, д, J=18,4 Гц), 4,93 (1Н, д, J=18,4 Гц), 7,27-7,35 (3Н, м), 7,73 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,81 (1Н, с), 8,10-8,19 (1Н,м), 8,59-8,62 (1Н, м), 8,81-8,88 (2Н, м), 9,04 (1Н, с).

Пример 144. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(2-Трифторэтоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил) -5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,57 (2Н, квт), J=7,6, 7,3Гц), 1,76 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, J=7,б Гц), 4,83-4,94 (4Н, м), 6,94 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,27 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,37 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,75 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,80 (1Н, с), 7,91 (1Н, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 8,27 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,63 (1Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 145. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(нафталин-2-ил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Нафталин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,77 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,44 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 1,83 (3Н, с), 2,37 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,94 (2Н, с), 7,10 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,19 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,29 (1Н, дд, J=6,8, 2,6 Гц), 7,51-7,53 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, J=8,8, 2,0 Гц), 7,68 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,74 (1Н, с), 7,88-7,92 (3Н, м), 7,99 (1Н, с), 8,59 (1Н, д, J=6,8 Гц).

Пример 146. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(пиридин-4-ил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Пиридин-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1, 3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59 (2Н, квт), J=7,3, 7,6Гц), 1,89 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,98 (2Н, с), 7,30 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,33 (1Н, дд, J=6,8, 2,4 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,81 (1Н, с), 8,32 (2Н, д, J=6,8 Гц), 8,62 (1Н, д, J=6,8 Гц), 8,93 (2Н, д, J=6, 8 Гц).

Пример 147. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(пиразин-2-ил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Пиразин-1-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,60 (2Н, квт), J=7,3, 7,6Гц), 1,90 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,04 (2Н, с), 7,27 (1Н, дд, J=2,4, 6,7 Гц), 7,29 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,43 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,74 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,82 (1Н, с), 8,61-8,63 (3Н, м), 8,87 (1Н, с).

Пример 148. Получение 5-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

148-а-1) Получение этил 6-гидроксиникотината.

К раствору 6-гидроксиникотиновой кислоты (5,0 г, 35,9 ммоль) в этаноле (180 мл) добавляли серную кислоту (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 60 °С в течение 20 мин, затем добавляли серную кислоту (33,0 мл), перемешивали в течение 6,5 ч и кипятили с обратным холодильником. К реакционному раствору затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия в условиях охлаждения льдом и этанол выпаривали в вакууме. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Этил 6-гидроксиникотинат (5,33 г, выход 89%) получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,36 (3Н, т, J=7,l Гц), 4,33 (2Н, кв, J=7,l Гц), 6,58 (1Н,д, J=9,5 Гц), 8,01 (1Н, дд, J=2,4, 9,5 Гц), 8,19 (1Н, д, J=2,4 Гц), 12,43 (1Н, ушир.с).

148-а-2) Получение этил 6-гидрокси-5-иодникотината.

Этил 6-гидроксиникотинат (2,0 г, 12,0 ммоль) растворяли в пиридине (60 мл), затем добавляли иодид (6,07 г, 23,9 ммоль) и перемешивали при 60 °С в течение ночи. К реакционному раствору затем добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) и концентрировали в вакууме. Этил 6-гидрокси-5-иодникотинат (2,9 г, выход 83%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,37 (3Н, т, J=7,l Гц), 4,34 (2Н, кв, J=7,l Гц), 8,30 (1Н,д, J=2,2 Гц), 8,64 (1Н, д, J=2,2 Гц), 12,75 (1Н, ушир.с).

148-а-3) Получение этил 6-гидрокси-5-винилникотината.

К этил 6-гидрокси-5-иодникотинату (200 мг, 0,682 ммоль) добавляли N,N'-диметилформамид (4,1 мл) и воду (1,4 мл). К полученной смеси затем добавляли тетракис трифенилфосфин палладий (79 мг, 0,0682 ммоль), винилбороновую кислоту (417 мкл, 2,46 ммоль) и карбонат натрия (433 мг, 4,09 ммоль) и перемешивали при 80 °С в течение 20 мин. Затем к полученной смеси снова добавляли тетракис трифенилфосфин палладий (79 мг, 0,0682 ммоль) и винилбороновую кислоту (417 мкл, 2,46 ммоль) и перемешивали при 80 °С в течение 20 мин. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (хлороформ/ацетон) и концентрировали в вакууме. Этил 6-гидрокси-5-винилникотинат (95 мг, выход 72%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,38 (3Н, т, J=7,3 Гц), 4,35 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 5,45 (1Н, д, J=11,2 Гц), 6,15 (1Н, д, J=17,8 Гц), 6,80 (1Н, дд, J=11,2, 17,8 Гц), 8,08 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,14 (1Н, д, J=2,2 Гц), 12,49 (1Н, ушир.с).

148-а-4) Получение этил 3-гидрокси-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-5-карбоксилата.

К этил 6-гидрокси-5-винилникотинату (439 мг, 2,27 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (5,7 мл) и воду (5,7 мл). Затем к полученной смеси добавляли N-хлорсукцинимид (607 мг, 4,55 ммоль) в условиях охлаждения льдом, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли триэтиламин (1,26 мл, 9,09 ммоль) и перемешивали при 60 °С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и концентрировали в вакууме. Этил 3-гидрокси-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-5-карбоксилат (577 мг, выход > 100%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,39 (3Н, т, J=7,3 Гц), 2,92 (1Н, ушир.с), 4,37 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 4,58 (1Н, дд, J=3,0, 10,8 Гц), 4,75 (1Н, дд, J=7,0, 10,8 Гц), 5,48 (1Н, ушир.с), 8,34 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,82 (1Н, д, J=2,2 Гц).

148-а-5) Получение этилфуро[2, 3-b]пиридин-5-карбоксилата.

К раствору этил 3-гидрокси-2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-5-карбоксилата (577 мг, 2,27 ммоль) в дихлорметане (11 мл) добавляли триэтиламин (1,89 мл, 13,6 ммоль), затем добавляли метансульфоновый ангидрид (951 мг, 5,4 6 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/ацетон) и концентрировали в вакууме. Этилфуро[2,3-b]пиридин-5-карбоксилат (114 мг, выход 26%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,44 (3Н, т, J=7,3 Гц), 4,44 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 6,87 (1Н,д, J=2,7 Гц), 7,78 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,60 (1Н, д, J=1,9 Гц), 9,02 (1Н, д, J=1,9 Гц).

148-а-6) Получение фуро[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты.

К раствору этилфуро[2,3-b]пиридин-5-карбоксилата (114 мг, 0,597 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты, затем добавляли толуол и концентрировали в вакууме. Фуро[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту (259 мг, выход > 100%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 7,04 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,99 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,69 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,92 (1Н, д, J=2,0 Гц).

148-а-7) N-метокси-N-метилфуро[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид.

Фуро[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 13-а), и N-метокси-N-метилфуро[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,42 (3Н, с), 3,55 (3Н, с), 6,84 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,76 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,34 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,74 (1Н, д, J=2,2 Гц).

148-а-8) Получение 1-(фуро[2,3-b]пиридин-5-ил)этанона.

N-метокси-N-метилфуро[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 1-(фуро[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,71 (3Н, с), 6,90 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,80 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,56 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,97 (1Н, д, J=2,2 Гц).

148-а-9) Получение 5-(фуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(Фуро[2,3-b]пиридин-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(фуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,85 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,93 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,29 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1Н, д, J=2,2 Гц).

5-(фуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,83 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,51 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 1,84 (3Н, с), 2,47 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,96 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,21 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,26 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,37 (1Н, дд, J=2,4, 6,8 Гц), 7,73 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,30 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,42 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,63 (1Н, д, J=6,8 Гц).

Пример 149. Получение 5-(2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

149-а) Получение 5-(2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

К раствору 5-(фуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (22,5 мг, 0,097 ммоль) в метаноле (500 мкл) добавляли палладий на углероде (2,3 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме. 5-(2,3-Дигидрофуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде бледно-желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,75 (3Н, с), 3,30 (2Н, т, J=8,8 Гц), 4,66 (2Н, т, J=8,8 Гц), 7,80 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,98 (1Н, д, J=2,4 Гц).

5-(2,3-Дигидрофуро[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,86 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,55 (2Н, квт, J=7,3, 7,5 Гц), 1,73 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,27-3,31 (2Н, м), 4,66 (2Н, т, J=8,7 Гц), 4,71 (2Н, с), 6,69 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,81 (1Н, дд, J=2,4, 5,9 Гц), 7,12 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,64 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,71 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,33 (1Н, д, J=5,9 Гц).

Пример 150. Получение 3-((4-(4-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(4-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(1-Метоксифенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,86 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,49-1,59 (2Н, м), 1,72 (3Н, с), 2,48 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,97 (3Н, с), 4,92 (2Н, с), 6,92-6,96 (2Н, м), 7,12 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,25 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,37 (1Н, дд, J=2,7, 6,6 Гц), 7,38-7,42 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,64 (1Н, д, J=6,6 Гц).

Пример 151. Получение 5-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-(1,1-Дифторметокси)пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,49-1,59 (2Н, м), 1,75 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, J=7,0 Гц), 4,92 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,10-7,28 (3Н, м), 7,35-7,40 (1Н, м), 7,68-7,82 (2Н, м), 7,98-8,04 (1Н, м), 8,32 (1Н, д, J=5,9 Гц), 8,61 (1Н, д, J=7,0 Гц).

Пример 152. Получение 5-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-Бензилоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,52-1,60 (2Н, м), 1,67 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,5 Гц), 4,93 (2Н, с), 5,14 (1Н, д, J=14,4 Гц), 5,26 (1Н, д, J=14,4 Гц), 6,60 (1Н, д, J=9,3 Гц), 7,12-7,31 (7Н, м), 7,37 (1Н, д, J=7,0 Гц), 7,65 (1Н, д, J=9,3 Гц), 7,73 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,79-7,82 (2Н, м), 8,63 (1Н, д, J=6,8 Гц).

Пример 153. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)имидазолидин-2,4-диона.

153-а-1) Получение 1-(4-(аллилокси)фенил)этанона.

2-Гидроксиацетофенон (1,36 г, 10,0 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл). К полученной смеси добавляли карбонат калия (2,76 г, 20,0 ммоль) и аллилбромид (1,27 мл, 15,0 ммоль) при комнатной температуре и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/ этилацетат=10/1). 1-(4-(Аллилокси)фенил)этанон (1,76 г, 100%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,56 (3Н, с), 4,60-4,62 (2Н, м), 5,31-5,45 (2Н, м), 6,00-6,09 (1Н, м), 6,93-6,97 (2Н, м), 7,92-7,95 (2Н, м).

153-а-2) Получение 1-(3-аллил-4-гидроксифенил)этанона.

1-(4-(Аллилокси)фенил)этанон (80,0 мг, 0,45 ммоль) добавляли к полиэтиленгликолю 400 (0,3 мл) и перемешивали при 250 °С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (н-гексан/этилацетат=2/1) и 1-(3-аллил-4-гидроксифенил)этанон (63 мг, выход 79%) получали в виде бледного красно-коричневого твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,54 (3Н, с), 3,46 (2Н, д, J=6,2 Гц), 5,16-5,23 (2Н, м), 6,85 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,00-7,12 (1Н, м), 7,78-7,81 (2Н, м).

153-а-3) Получение 1-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)этанона.

1-(3-Аллил-4-гидроксифенил)этанон (56 мг, 0,32 ммоль) растворяли в метиленхлориде (1,6 мл). К полученной смеси добавляли хлорид циркония (IV) (90 мг, 0,38 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (н-гексан/этилацетат=4/1). 1-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил) этанон (24 мг, выход 43%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,49 (3Н, д, J=6,2 Гц), 2,54 (3Н, с), 2,84 (1Н, дд, J=7,0, 15,4 Гц), 3,36 (1Н, дд, J=8,9, 15,4 Гц), 4,98-5,07 (1Н, м), 6,77 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,77-7,82 (2Н, м).

Получение 5-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 1,40 (3Н, д, J=6,4 Гц), 1,72 (3Н, с), 2,80 (1Н, дд, J=7,6, 15,6 Гц), 3,30-3,35 (1Н, м), 4,86-4,91 (1Н, м), 6,67 (1Н, дд, J=8,4 Гц), 7,20 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,30 (1Н, с).

5-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,44 (3Н, д, J=6,5 Гц), 1,57 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 1,81 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,75-2,85 (2Н, м), 3,25-3,35 (1Н, м), 4,78 (2Н, с), 4,86-4,99 (1Н, м), 5,92 (1Н, с), 6,65-6,67 (2Н, м), 6,71 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,23 (1Н, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 7,34 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, J=6,8 Гц).

Пример 154. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)имидазолидин-2,4-диона.

154-а-1) Получение 1-(3-(аллилокси)фенил)этанона. 3-Гидроксиацетофенон (1,36 г, 10,0 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл), затем добавляли карбонат калия (2,76 г, 20,0 ммоль) и аллилбромид (1,27 мл, 15,0 ммоль) при комнатной температуре и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=10/1) и 1-(3-(аллилокси)фенил)этанон (1,76 г, 100%) получали в виде бледно-желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,59 (3Н, с), 4,60 (2Н, д, J=5,4 Гц), 5,31 (1Н, дд, J=1,5, 10,5 Гц), 5,43 (1Н, дд, J=1,5, 17,3 Гц), 6,02-6,11 (1Н, м), 7,13 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,37 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,50-7,55 (1Н, м).

154-а-2) Получение 1-(4-аллил-3-гидроксифенил)этанона.

1-(3-(Аллилокси)фенил)этанон (240 мг, 13,5 ммоль) добавляли к полиэтиленгликолю 400 (0,9 мл) и полученную смесь перемешивали при 250 °С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (н-гексан/этилацетат=2/1) и 1-(4-аллил-3-гидроксифенил)этанон (22 мг, 9%) получали в виде бесцветного твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,59 (3Н, с), 3,47 (2Н, д, J=6,5 Гц), 5,10-5,18 (2Н, м), 5,94-6,09 (1Н, м), 7,21 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,47 (1Н, дд, J=1,9, 8,1 Гц), 7,57 (1Н, д, J=1,9 Гц).

154-а-3) Получение 1-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанона.

1-(4-Аллил-3-гидроксифенил)этанон (863 мг, 4,90 ммоль) растворяли в метиленхлориде (25 мл), затем добавляли хлорид циркония (IV)(1,37 г, 5,88 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=6/1). 1-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанон (167 мг, выход 19%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 1,48 (3Н, д, J=6,4 Гц), 2,56 (3Н, с), 2,85 (1Н, дд, J=8,8, 16,0 Гц), 3,36 (1Н, дд, J=8,8, 16,0 Гц), 4,94-5,03 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,31 (1Н, с), 7,47 (1Н, д, J=7,6 Гц).

Получение 5-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 1,40 (3Н, д, J=6,0 Гц), 1,71 (3Н, с), 2,77 (1Н, дд, J=7,2, 15,6 Гц), 3,26-3,33 (1Н, м), 4,85-4,93 (1Н, м), 6,83 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,95 (1Н, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,0 Гц).

5-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1, 3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,45 (3Н, д, J=6,2 Гц), 1,57 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 1,79 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,79 (1Н, дд, J=7,6, 15,1 Гц), 3,29 (1Н, дд, J=8,6, 15,1 Гц), 4,76 (2Н, с), 4,87-5,01 (1Н, м), 5,99 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,68 (1Н, дд, J=2,4, 5,4 Гц), 6,90 (1Н, д, J=1,9 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=1,9, 7,8 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,13 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Пример 155. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-этил-3-((4-(4-(1,1,1,3,3, 3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.

155-а-1) Получение 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропан-1-она.

К раствору пропионилхлорида (0,72 мл, 8,30 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли хлорид алюминия (835 мг, 6,25 ммоль) при 0 °С в атмосфере аргона и перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли по каплям раствор 1,2-дигидробензофурана (500 мг, 4,15 ммоль) в дихлорметане (11 мл) при этой же температуре. После перемешивания в течение 5 минут к полученной смеси добавляли 1н. раствор HCl при 0 °С и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат) и 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропан-1-он (716 мг, выход 98%) получали в виде белого твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 1,21 (3Н, т, J=7,6 Гц), 2,94 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 3,25 (2Н, т, J=8,8 Гц), 4,66 (2Н, т, J=8,8 Гц), 6,80 (1Н, Д, J=8,4 Гц), 7,81 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,86 (1Н, с).

155-а-2) Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-диона.

1-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)пропан-1-он использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,95-2,01 (1Н, м), 2,14-2,20 (1Н, м), 3,20 (2Н, т, J=8,8 Гц), 4,54 (2Н, т, J=8,8 Гц), 6,71 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37 (1H, с).

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,03-2,33 (2Н, м), 2,51 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,20 (2Н, т, J=8,6 Гц), 4,57 (2Н, т, J=8,6 Гц), 4,76 (2Н, с), 6,08 (1Н, с), 6,64 (1Н, дд, J=2,2, 5,7 Гц), 6,70 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,75 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,24 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 7,40 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,32 (1Н, д, J=5,7 Гц).

Пример 156. Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

156-а-1) Получение 1-(3-(2-метил-3-пропенилокси)фенил)этанона.

3-Гидроксиацетофенон (1,36 г, 10,0 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл). К полученной смеси добавляли карбонат калия (2,76 г, 20,0 ммоль), 2-метил-2-пропенилхлорид (1,5 мл, 15,0 ммоль) и иодид тетра-н-бутиламмония (370 мг, 1,00 ммоль) при комнатной температуре и затем перемешивали при 80 °С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток затем очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=10/1) и 1-(3-(2-метил-3-пропенилокси)фенил) этанон (1,93 г, 100%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,83 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 4,49 (2Н, с), 5,01-5,11 (2Н, м), 7,01-7,16 (1Н, м), 7,37 (1Н, т, J=8,1 Гц), 7,49-7,55 (2Н, м).

156-а-2) Получение 1-(3-гидрокси-4-(2-метил-3-пропенил)фенил)этанона.

1-(3-(2-Метил-3-пропенилокси)фенил)этанон (765 мг, 13,5 ммоль) добавляли к полиэтиленгликолю 400 (0,9 мл). Полученную смесь перемешивали при 250 °С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (н-гексан/этилацетат=10/1) и 1-(3-гидрокси-4-(2-метил-3-пропенил)фенил)этанон (32 мг, 13%) получали в виде бесцветного твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,75 (3Н, с), 2,58 (3Н, с), 3,43 (2Н, с), 4,85-5,44 (2Н, мд, J=28,6 Гц), 7,19 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,43-7,50 (2Н, м).

156-а-3) Получение 1-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанона.

1-(3-Гидрокси-4-(2-метил-3-пропенил)фенил)этанон (1,15 г, 6,04 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). К полученной смеси добавляли хлористо-водородную кислоту (8 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 70 °С в течение 4,5 ч.

Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в условиях охлаждения льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат= 10/1). 1-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанон (961 мг, выход 84%) получали в виде красно-коричневого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,49 (6Н, с), 2,56 (3Н, с), 3,04 (2Н, с), 7,20 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,28 (1Н, д, J=1,4 Гц), 7,46 (1Н, дд, J=1,4, 7,8 Гц).

Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 1,43 (6Н, с), 1,72 (3Н, с), 3,00 (2Н, с), 6,80 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,94 (1Н, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,14 (1Н, д, J=8,0 Гц).

5-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ H-HMP (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,46 (6Н, с), 1,55 (2Н, квт, J=7,0, 7,3 Гц), 1,80 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,3 Гц), 2,98 (2Н, с), 4,77 (2Н, с), 5,93 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,68 (1Н, дд, J=2,4, 5,4 Гц), 6,87 (1Н, д, J=1,6 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=1,6, 7,8 Гц), 7,02 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,12 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Пример 157. Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион, полученный с использованием 4-гидроксиацетофенона вместо 3-гидроксиацетофенона в 156-а), использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,45 (6Н, с), 1,57 (2Н, квт, J=7,6, 7,8 Гц), 1,81 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,99 (2Н, с), 4,77 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 6,65-6,70 (3Н, м), 7,01 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,22 (1Н, дд, J=1,9, 8,6 Гц), 7,32 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, J=6,8 Гц).

Пример 158. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-( 6-тридейтерийметоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

158-а-1) Получение N-метокси-N-метил-6-тридейтерийметоксиникотинамида.

(2-Гидроксипиридин-5-ил)этанон (100 мг, 0,55 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). К полученной смеси добавляли иодтридейтерийметан (86 мл, 1,38 ммоль), затем добавляли гидрид алюминия (27 мг, 0,61 ммоль) при 0 °С и перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин к смеси добавляли иодтридейтерийметан (86 мл, 1,38 ммоль) и снова перемешивали в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли воду при 0 °С и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=1/1). N-метокси-N-метил-6-тридейтерийметоксиникотинамид (94 мг, выход 86%) получали в виде белого твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 3,34 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 6,53 (1Н, д, J=9,5 Гц), 7,85 (1Н, дд, J=2,4, 9,5 Гц), 8,09 (1Н, д, J=2,4 Гц).

158-а-2) Получение 1-(2-(тридейтерийметилокси)пиридин-5-ил)этанона.

N-метокси-N-метил-6-тридейтерийметоксиникотинамид (93 мг, 0,47 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2,4 мл) и по каплям добавляли 0,93 М метилмагнийбромид (0,76 мл, 0,70 ммоль) при 0 °С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и к реакционному раствору добавляли 1н. раствор хлористо-водородной кислоты при этой же температуре. Затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смешанным раствором хлороформ/метанол ( = 95/5). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1). Получали смесь, содержащую 1-(2-(тридейтерий метилокси)пиридин-5-ил)этанон (62 мг, выход 98%).

¹ H-HMP (CD ₃ OD) δ: 2,46 (3Н, с), 6,57 (1Н, д, J=9,7 Гц), 7,88 (1Н, дд, J=2,7, 9,7 Гц), 8,13 (1Н, д, J=2,7 Гц).

158-а-3) Получение 5-(2-тридейтерийметилоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(2-(Тридейтерийметилокси)пиридин-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 1,70 (3Н, с), 6,57 (1Н, д, J=9,5 Гц), 7,66 (1Н, дд, J=2,2, 9,5 Гц), 7,74 (1Н, д, J=2,2 Гц).

5-(2-Тридейтерийметилоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,58 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 1,77 (3Н, с), 2,54 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,78 (2Н, с), 6,21 (1Н, с), 6,52 (1Н, д, J=9,5 Гц), 6,63 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,74 (1Н, дд, J=2,2, 5,7 Гц), 6,94 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,48-7,56 (3Н, м), 7,65 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, J=5,7 Гц).

Пример 159. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 1,79 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,24 (4Н, с), 4,77 (2Н, с), 5,97 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, J=2,7 Гц), 6,67 (1Н, дд, J=2,7, 5,4 Гц), 6,85 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,07 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J=5,4 Гц).

Пример 160. Получение 5-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

160-а-1) Получение 2-метил-5-(1-(фенилтио)циклопропокси)пиридина.

Циклопропилфениловый тиоэфир (5,0 г, 33,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и по каплям добавляли н-бутиллитий (25,1 мл, 39,9 ммоль) при 0 °С в течение 5 мин в атмосфере аргона. Затем по каплям добавляли раствор N-иодсукцинимида (8,99 г, 39,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78 °С. Полученную смесь перемешивали в течение ночи и постепенно нагревали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали гексаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан), с получением неочищенного продукта ((1-иодциклопропил)(фенил) сульфан:циклопропилфенилтиоэфир=2,4:1) (5,64 г). Затем 5-гидрокси-2-метилпиридин (1,82 г, 16,7 ммоль) растворяли в толуоле (150 мл). К полученной смеси добавляли карбонат серебра (9,19 г, 33,3 ммоль) и смесь 1-иодциклопропил) (фенил)сульфан:циклопропилфенилтиоэфир (=2,4:1) (5,64 г, 16,7 ммоль (*в расчете на 1-иодциклопропил)(фенил)сульфан) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли уксусную кислоту (200 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 2-метил-5-(1-(фенилтио)циклопропокси)пиридин (1,88 г, выход 44%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ: 1,34-1,37 (2Н, м), 1,44-1,50 (2Н, м), 2,51 (3Н, с), 7,09 (1Н, д, J=8, 6 Гц), 7,22-7,35 (4Н, м), 7,46-7,52 (2Н, м), 8,31 (1Н, д, J=2,9 Гц).

160-а-2) Получение 2-метил-5-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)пиридина.

2-Метил-5-(1-(фенилтио)циклопропокси)пиридин (2,04 г, 7,93 ммоль) растворяли в хлороформе (15 мл), добавляли оксид алюминия (5,0 г), оксон (3,79 г, 6,18 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80 °С в течение 1 ч. Затем снова добавляли оксон (1,36 г, 2,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 2-метил-5-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)пиридин (542 мг, выход 24%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 1,42-1,46 (2Н, м), 1,91-1,94 (2Н, м), 2,47 (3Н, с), 7,22 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, дд, J=2,8, 8,6 Гц), 7,64 (2Н, тт, J=1,7, 7,0 Гц), 7,76 (1Н, тт, J=1,7, 7,0 Гц), 7,88 (2Н, тд, J=1,7, 7,0 Гц), 8,16 (1Н, д, J=2,8 Гц).

160-а-3) Получение 5-циклопропокси-2-метилпиридина.

2-Метил-5-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)пиридин (540 мг, 1,87 ммоль) растворяли в метаноле (5,5 мл) и к смеси добавляли фосфит натрия (671 мг, 5,598 ммоль) и амальгаму натрия (3,58 г, 7,47 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали путем дистилляции и 5-циклопропокси-2-метилпиридин (240 мг, выход 8 6%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,77-0,83 (4Н, м), 2,49 (3Н, с), 3,76 (1Н, тт, J=3,0, 5,7 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,25 (1Н, дд, J=2,9, 8,6 Гц), 8,31 (1Н, д, J=2,9 Гц).

160-а-4) Получение 5-циклопропокси-2-метилпиридин 1-оксида.

5-Циклопропокси-2-метилпиридин использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в 116-а), и 5-циклопропокси-2-метилпиридин 1-оксид получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,77-0,86 (4Н, м), 2,47 (3Н, с), 3,74 (1Н, тт, J=3,0, 5,7 Гц), 6,91 (1Н, дд, J=2,2, 8,8 Гц), 7,12 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,27 (1Н, д, J=2,2 Гц).

160-а-5) Получение (5-циклопропоксипиридин-2-ил)метанола.

5-Циклопропокси-2-метилпиридин 1-оксид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в 116-а), и (5-циклопропоксипиридин-2-ил)метанол получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,80-0,83 (4Н, м), 3,39 (1Н, ушир.с), 3,80 (1Н, тт, J=3,0, 5,9 Гц), 4,71 (2Н, с), 7,18 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,36 (1Н, дд, J=2,7, 8,5 Гц), 8,37 (1Н, д, J=2,7 Гц).

160-а-6) Получение 5-циклопропоксипиколинальдегида.

(5-Циклопропоксипиридин-2-ил)метсанным ванол использовали для реакции и обработки, аналогичных опи 116-а), и 5-циклопропоксипиколинальдегид получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,82-0,92 (4Н, м), 3,89 (1Н, тт, J=3,0, 5,8 Гц), 7,50 (1Н, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 7,98 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,53 (1Н, д, J=2,8 Гц), 10,00 (1Н, с).

160-а-7) Получение 1-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)этанола.

5-Циклопропоксипиколинальдегид использовали для обработки и реакции, аналогичной описанным в 116-а), и 1-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)этанол получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,79-0,83 (4Н, м), 1,49 (3Н, д, J=6,6 Гц), 3,79 (1Н, тт, J=3,0, 5,6 Гц), 3,94 (1Н, д, J=4,4 Гц), 4,85 (1Н, дкв, J=4,4, 6,6 Гц), 7,20 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,36 (1Н, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 8,34 (1Н, д, J=2,8 Гц).

160-а-9) Получение 1-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)этанона.

1-(5-Циклопропоксипиридин-2-ил)этанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в 116-а), и 1-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)этанон получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,81-0,91 (4Н, м), 2,68 (3Н, с), 3,86 (1Н, тт, J=3,0, 6,0 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 8,05 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,42 (1Н,д, J=2,7 Гц).

160-а-10) Получение 5-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(5-Циклопропоксипиридин-2-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,79-0,84 (4Н, м), 1,80 (3Н, с), 3,80 (1Н, тт, J=3,0, 5,9 Гц), 6,27 (1Н, шир.с), 7,38 (1Н, дд, J=2,9, 8,8 Гц), 7,51 (1Н, шир.с), 7,58 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,35 (1Н, д, J=2,9 Гц).

5-(5-Циклопропоксипиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,77-0,83 (4Н, м), 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,05 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,74-3,80 (1Н, м), 4,82 (2Н, с), 6,35 (1Н, с), 6,62 (1Н, дд, J=1,9, 5,7 Гц), 6,78 (1Н, д, J=1,9 Гц),7,01 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,36 (1Н, дд, J=2,4, 8,1 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,59 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,29 (1Н, д, J=5,7 Гц), 8,32 (1Н,д, J=2,4 Гц).

Пример 161. Получение 5-(4-циклопропоксифенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

161-а-1) Получение 1-(4-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанона.

4-Гидроксиацетофенон использовали вместо 2-гидрокси-5-метилпиридина в примере 160 для аналогичной реакции и обработки и 1-(4-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанон получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,38-1,42 (2Н, м), 1,45-1,49 (2Н, м), 2,57 (3Н, с), 7,13 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,28-7,36 (3Н, м), 7,46-7,49 (2Н, м), 7,96 (2Н, д, J=8,8 Гц).

161-а-2) Получение 1-(4-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанона.

1-(4-(1-(Фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 160, и 1-(4-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанон получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,37-1,41 (2Н, м), 1,96-2,00 (2Н, м), 2,57 (3Н, с), 7,17 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,55-7,59 (2Н, м), 7,68-7,71 (1Н, м), 7,86-7,90 (2Н, м), 7,91 (2Н, д, J=8,8 Гц).

161-а-3) Получение 5-метил-5-(4-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона.

1-(4-(1-(Фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,36-1,41 (2Н, м), 1,72 (3Н, с), 1,87-1,92 (2Н, м), 7,08 (2Н, д, J-8,9 Гц), 7,39 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,55-7,62 (2Н, м), 7,68-7,74 (1Н, м), 7,82-7,86 (2Н, м).

161-а-4) Получение 5-(4-циклопропоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-(4-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 160, и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,62-0,70 (2Н, м), 0,72-0,81 (2Н, м), 1,73 (3Н, с), 3,73-3,79 (1Н, м), 7,04 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,34 (2Н, д, J=8,9 Гц).

5-(4-Циклопропоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,74-0,79 (4Н, м), 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 1,82 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,68-3,75 (1Н, м), 4,77 (2Н, с), 5,98 (1Н, с), 6,66-6,69 (2Н, м), 7,00 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,04 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,43 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 162. Получение 5-(бензофуран-6-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

162-а-1) Получение 1-бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензола.

К раствору 3-бромфенола (1,68 г, 9,77 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (32 мл) добавляли гидрид натрия (чистота 50%) (516 мг, 10,7 ммоль) в условиях охлаждения льдом и добавляли бромацетоальдегид диэтилацеталь (1,76 мл, 11,7 ммоль) при 0 °С и полученную смесь перемешивали при 120 °С в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан). 1-Бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензол (2,69 г, выход > 100%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,25 (6Н, т, J=7,2 Гц), 3,57-3,70 (2Н, м), 3,72-3,80 (2Н, м), 3,98 (2Н, д, J=5,2 Гц), 4,82 (1Н, т, J=5,2 Гц), 6,84-6,87 (1Н, м), 7,07-7,15 (3Н, м).

162-а-2) Получение 6-бромбензофурана.

К раствору 1-бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензола (2,3 г, 8,35 ммоль) в толуоле (28 мл) добавляли РРА (5,0 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи и кипятили с обратным холодильником. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан). 6-Бромбензофуран (1,2 г, выход 68%, смесь с 7-бромбензофураном) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 6,75 (1Н, дд, J=1,1, 2,4 Гц), 7,36 (1Н, дд, J=1,6, 8,1 Гц), 7,46 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,60 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,68 (1Н, с).

162-а-3) Получение 1-(бензофуран-6-ил)этанона.

К раствору смеси 6-бромбензофурана и 7-бромбензофурана (1,12 г, 5,68 ммоль) в толуоле (19 мл) добавляли тетракис трифенилфосфин палладий (650 мг, 0,57 ммоль) и трибутил (1-этоксивинил)олово (2,11 мл, 6,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100 °С. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан). 1-(Бензофуран-6-ил)этанон (280 мг) получали в виде желтого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,67 (3Н, с), 6,83 (1Н, д, J=1,1 Гц), 7,65 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,78 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,89 (1Н, дд, J=1,1, 8,4 Гц), 8,12 (1Н, с).

162-а-4) Получение 5-(бензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

1-(Бензофуран-6-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(бензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,82 (3Н, с), 6,83 (1Н, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 7,32 (1Н, дд, J=1,6, 8,4 Гц), 7,63 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, J=2,2 Гц).

5-(Бензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,55 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 1,91 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, J=7,8 Гц), 4,79 (2Н, с), 6,13 (1Н, с), 6,66-6,68 (2Н, м), 6,75-6,76 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,42 (1Н, дд, J=1, 6, 8,1 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,60 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,73 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,35 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 163. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

163-а) Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 149, и 5-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,72 (3Н, с), 3,18 (2Н, т, J=8,6 Гц), 4,54 (2Н, т, J=8,6 Гц), 6,87 (1Н, д, J=1,4 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=2,2, 7,6 Гц), 7,19 (1Н, д, J=7,6 Гц).

5-(2,3-Дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,55 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 1,80 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,18 (2Н, т, J=8,9 Гц), 4,58 (2Н, т, J=8,9 Гц), 4,76 (2Н, с), 6,03 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,68 (1Н, дд, J=2,4, 5,9 Гц), 6,95 (1Н, д, J=1,9 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=1,9, 7,6 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,18 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J=5,9 Гц).

Пример 164. Получение 5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

164-а-1) Получение 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридина.

Хлорметилметокси эфир использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 9-а) и 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,50 (3Н, с), 3,48 (3Н, с), 5,17 (2Н, с), 7,07 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,27 (1Н, дд, J=3,0, 8,4 Гц), 8,29 (1Н, д, J=3,0 Гц).

164-а-2) Получение 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илбороновой кислоты.

К раствору 5-метоксиметокси-2-метилпиридина (3,0 г, 19,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли н-бутиллитий (18,4 мл, 29,4 ммоль) при -78 °С и полученную смесь перемешивали при -78 °С в течение 40 мин. Затем добавляли эфир (1-метилэтокси)бороновой кислоты (6,8 мл, 29,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -78 °С в течение 45 мин. К реакционному раствору добавляли 1н. водный раствор хлористо-водородной кислоты, постепенно нагревали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали и фильтровали с использованием диэтилового эфира и 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илбороновую кислоту (2,08 г, выход 54%) получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,53 (3Н, с), 3,52 (3Н, с), 5,31 (2Н, с), 5,80 (2Н, с), 7,54 (1Н, с), 8,41 (1Н, с).

164-а-3) Получение 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-(1Н)-она.

К раствору 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илбороновой кислоты (500 мг, 2,54 ммоль) в тетрагидрофуране (12,7 мл) добавляли водный раствор гидроксида пероксида (чистота 30%) (2,9 мл, 25,4 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор персульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали и фильтровали с использованием смеси хлороформ/метанол и 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4(1Н)-он (440 мг, выход > 100%) получали в виде желтого аморфного вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,37 (3Н, с), 3,44 (3Н, с), 5,11 (2Н, с), 6, 40 (1Н, с), 7,66 (1Н, с).

164-а-4) Получение 2-(5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илокси)этанола.

К раствору 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-(1Н)-она (1,28 г, 7,56 ммоль) в N, N'-диметилформамиде (19 мл) последовательно добавляли карбонат калия (2,10 г, 15,1 ммоль) и 2-бромэтанол (804 мкл, 11,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 90 °С в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси хлороформ/метанол, твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/ацетон) и 2-(5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илокси)этанол получали в виде оранжевого масла (900 мг, выход 56%).

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,48 (3Н, с), 3,54 (3Н, с), 3,99 (2Н, т, J=4,4 Гц), 4,16 (2Н, т, J=4,4 Гц), 5,16 (2Н, с), 6,70 (1Н, с), 8,21 (1Н, с).

164-a-5) Получение 4-(2-гидроксиэтокси)-6-метилпиридин-3-ола.

2-(5-(Метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илокси)этанол (900 мг, 4,22 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл). К полученной смеси добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в этилацетате (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции использовали 4н. водный раствор гидроксида натрия в условиях охлаждения льдом и реакционный раствор доводили до рН 8. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали смесью хлороформом/метанол и сушили. 4-(2-Гидроксиэтокси)-6-метилпиридин-3-ол (1,2 г) получали в виде белого твердого вещества, в виде неочищенного продукта.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,44 (3Н, с), 3,93 (2Н, т, J=4,4 Гц), 4,18 (2Н, шир.с), 6,95 (1Н, с), 7,76 (1Н, с).

164-а-6) Получение 7-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридина.

4-(2-Гидроксиэтокси)-6-метилпиридин-3-ол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 27-b), и 7-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,42 (3Н, с), 4,23-4,31 (4Н, м), 6,64 (1Н, с), 8, 04 (1Н, с).

164-а-7) Получение 7-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин 6-оксида.

7-Метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 116, и 7-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин 6-оксид получали в виде желтого твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,45 (3Н, с), 4,28-4,35 (4Н, м), 6,75 (1Н, с), 8,09 (1Н, с).

164-а-8) Получение (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метилацетата.

7-Метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-е]пиридин 6-оксид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 16), и (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)метилацетат получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,14 (3Н, с), 4,29-4,35 (4Н, м), 5,09 (2Н, с), 6,88 (1Н, с), 8,16 (1Н, с).

164-а-9) Получение (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метанола.

(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)метилацетат использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 116, и (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)метанол получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 4,29-4,35 (4Н, м), 4,62 (2Н, с), 6,76 (1Н, с), 8,12 (1Н, с).

164-а-10) Получение 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида.

(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)метанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 116), и 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-карбальдегид получали в виде желтого твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 4,39 (4Н, с), 7,51 (1Н, с), 8,31 (1Н, с), 9,93 (1Н, с).

164-а-11) Получение 1-(2, 3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)этанона.

2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 116, и 1-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)этанон получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,66 (3Н, с), 4,36 (4Н, с), 7,60 (1Н, с), 8,20 (1Н, с).

164-а-12) Получение 5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона 1-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,73 (3Н, с), 4,29-4,37 (4Н, м), 7,06 (1Н, с), 8,05 (1Н,с).

5-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40f) для аналогичной реакции и обработки и 5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 1,75 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,8 Гц), 4,25-4,33 (4Н, м), 4,81 (2Н, с), 6,55 (1Н, с), 6,62 (1Н, дд, J=2, 4, 5,7 Гц), 6,80 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,60 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,06 (1Н, с), 8,27 (1Н, д, J=5,7 Гц).

Пример 165. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

2,6-Дипропил-4-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил]фенол использовали вместо 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола и 2-хлорпиридин-4-бороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты в примере получения 3 для аналогичной реакции и обработки и полученный 2-хлор-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси) пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин и 5-метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 40, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ H-HMP (CDCl ₃ ) δ: 0,84 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, J=5,7 Гц), 1,53 (4Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 1,80 (3Н, с), 2,36 (4Н, т, J=7,8 Гц), 4,53 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 4,76 (2Н, с), 5,72 (1Н, с), 6,51-6,54 (2Н, м), 6,87 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,41 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,47 (2Н, с), 8,28 (1Н, д, J=5,l Гц).

Пример 166. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона в примере 165 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,84 (6Н, т, J=7,6 Гц), 1,52-1,63 (4Н, м), 1,68 (3Н, с), 2,38 (4Н, т, J=7,6 Гц), 5,25 (2Н, с), 5,96 (2Н, с), 6,82 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,94-7,00 (3Н, м), 7,20-7,30 (1Н, м), 7,60 (2Н, с), 8,59 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 167. Получение 3-( (4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-Метоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона в примере 165 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,85 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,47-1,60 (4Н, м), 1,73 (3Н, с), 2,38 (4Н, т, J=7,6 Гц), 3,96 (3Н, с), 4,52 (2Н, с), 6,94 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,09 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,62 (2Н, с), 7,90 (1Н, с), 8,24 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,65 (1Н, д, J=6,8 Гц).

Пример 168. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-(4-изопропилфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1-Метилэтил)фенил)5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона в примере 165 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,83 (6Н, т, J=7,4 Гц), 1,23 (6Н, д, J=7,l Гц), 1,47-1,60 (4Н, м), 1,71 (3Н, с), 2,35 (4Н, т, J=7,8 Гц), 2,91 (1Н, септ, J=4,0 Гц), 4,77 (2Н, с), 6,65-6,68 (2Н, м), 7,28 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,41 (2Н, т, J=8,5 Гц), 7,59 (2Н, с), 8,24 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,58 (1Н, д, J=6,6 Гц).

Пример 169. Получение 5-(4-трет-бутилфенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-(1,1-Диметилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона в примере 165 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,83 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,31 (9Н, с), 1,50 (4Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 1,71 (3Н, с), 2,35 (4Н, т, J=7,3 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,88 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, J=6,5 Гц), 7,38-7,47 (4Н, с), 7,59 (2Н, с), 8,56 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 170. Получение 5-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-(4-(1-метилэтокси-2-фтор)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона в примере 165 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ: 0,84 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,52 (4Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 1,69 (3Н, с), 2,37 (4Н, т, J=7,6 Гц), 4,60 (1Н, септ, J=5,9 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,92 (1Н, с), 7,06-7,14 (1Н, м), 7,19-7,28 (3Н, м), 7,60 (2Н, с), 8,58 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 171. Получение 3-((4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

171-а) Получение 3-(2-(бромметил)пиридин-4-илокси)-6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси) пропан-2-ил)-2-пропилпиридина.

Последовательно получали следующие соединения.

Получение (Z)-3-нитро-2-(проп-1-енил)пиридина.

Цис-пропенбороновую кислоту (в которой транс-форма смешана в количестве 10% или меньше) использовали вместо пинаколового эфира винилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126, и (Z)-3-нитро-2-(пропа-1-енил)пиридин получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,03 (3Н, дд, J=1,7, 7,3 Гц), 6,20-6,27 (1Н, м), 6,80 (1Н, квд, J=1,7, 11,7 Гц), 7,34 (1Н, дд, J-4,6, 8,1 Гц), 8,24 (1Н, дд, J=1,4, 8,1 Гц), 8,82 (1Н, дд, J=1,4, 4,6 Гц).

Получение (Е)-3-нитро-2-(пропа-1-енил)пиридина.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,02 (3Н, дд, J=1,4, 6,8 Гц), 7,03 (1Н, квд, J=1,4, 15,1Гц), 7,18-7,29 (2Н, м), 8,16 (1Н, дд, J=1,7, 8,3 Гц), 8,72 (1Н, дд, J=1,7, 4,6 Гц).

Получение 2-пропилпиридин-3-амина.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 121), и 2-пропилпиридин-3-амин получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,02 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,78 (2Н, квт), J=7,4, 7,8 Гц), 2,67 (2Н, т, J=7,8 Гц), 6,89-6,97 (2Н, м), 7,99 (1Н, дд, J=1,7, 4,4 Гц).

Получение 2-пропилпиридин-3-ола.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 2-пропилпиридин-3-ол получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,66 (2Н, т, J=7,6 Гц), 7,01 (1Н, дд, J=4,6, 8,1 Гц), 7,09 (1Н, дд, J=1,4, 8,1 Гц), 7,92 (1Н, дд, J=1,4, 4,6 Гц).

Получение 6-иод-2-пропилпиридин-3-ола.

2-Пропилпиридин-3-ол (2,42 г, 17,7 ммоль) растворяли в этаноле (40 мл) и воде (10 мл). К смеси добавляли иод (4,71 г, 18,6 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции этанол концентрировали в вакууме и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и 6-иод-2-пропилпиридин-3-ол (2,80 г, выход 60%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7, 6 Гц), 1,65 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,6 Гц), 6,84 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,3 Гц).

Получение 5-гидрокси-6-пропил пиколинонитрила.

6-Иод-2-пропилпиридин-3-ол (2,0 г, 7,60 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (30 мл). Добавляли динитрилцинк (1,34 г, 11,4 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (878 мг, 0,7 60 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин в условиях микроволнового облучения. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и 5-гидрокси-6-пропил пиколинонитрил (1,75 г, выход > 100%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,99 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,76 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,82 (2Н, т, J=7,6 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,46 (1Н, д, J=8,4 Гц).

Получение метил 5-гидрокси-6-пропилпиколината.

5-Гидрокси-6-пропилпиколинонитрил (1,73 г, 10,7 ммоль) растворяли в метаноле (80 мл). В условиях охлаждения льдом добавляли концентрированную серную кислоту (20 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем перемешивали при 100 °С в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 4н. водного раствора гидроксида натрия и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и метил 5-гидрокси-6-пропилпиколинат (980 мг, выход 47%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,72 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,88 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,90 (3Н, с), 7,25 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,89 (1Н, д, J=8,3 Гц).

Получение метил 5-(бензилокси)-6-пропил пиколината.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 127), и метил 5-(бензилокси)-6-пропил пиколинат получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,99 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,76 (2Н, квт), J=7,6, 7,8 Гц), 2,94 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,96 (3Н, с), 5,16 (2Н, с), 7,19 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,34-7,45 (5Н, м), 7,97 (1Н, д, J=8,6 Гц).

Получение 5-(бензилокси)-6-пропил пиколиновой кислоты.

Метил 5-(бензилокси)-6-пропилпиколинат (2,0 г, 5,02 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл). В условиях охлаждения льдом добавляли 4н. водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем снова добавляли 4н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор доводили примерно до рН 4-5 путем добавления 4н. водного раствора хлористо-водородной кислоты. Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром и 5-(бензилокси)-6-пропилпиколиновую кислоту (943 мг, выход 69%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,77 (2Н, т, J=7,3 Гц), 5,20 (2Н, с), 7,32-7,47 (6Н, м), 7,82 (1Н, д, J=8,3 Гц).

Получение перфторфенил 5-(бензилокси)-6-пропилпиколината.

5-(Бензилокси)-6-пропилпиколиновую кислоту (1,23 г, 4,53 ммоль) растворяли в этилацетате (150 мл). В условиях охлаждения льдом последовательно добавляли пентафторфенол (1,0 г, 5,44 ммоль) и N,N'-дициклогексилкарбодиимид (1,12 г, 5,44 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон) и перфторфенил 5-(бензилокси)-6-пропилпиколинат (1,56 г, выход 79%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,01 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,80 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,98 (2Н, т, J=7,8 Гц), 5,22 (2Н, с), 7,25 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,35-7,45 (5Н, м), 8,12 (1Н, д, J=8,5 Гц).

Получение 2-(5-(бензилокси)-6-пропилпиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.

Перфторфенил 5-(бензилокси)-6-пропилпиколинат (1,0 г, 2,29 ммоль) и тетраметиламмонийфторид (1,06 г, 11,4 ммоль) сушили при помощи вакуумного насоса и растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (26 мл). В условиях охлаждения льдом к смеси добавляли трифторметилтриметилсилан (1,69 мл, 11,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали в условиях охлаждения льдом в течение 1 ч. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 2-(5-(бензилокси)-6-пропилпиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (372 мг, выход 41%) получали в виде коричневого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,98 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,80 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,92 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,15 (2Н, с), 7,28-7,51 (7Н, м).

Получение 3-(бензилокси)-6-(1,1,1,3,3, 3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридина.

2-(5-(Бензилокси)-6-пропилпиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (537 мг, 1,37 ммоль) растворяли в N,N'-диметилформамиде (2,5 мл) и добавляли гидрид натрия (чистота 50%)(79 мг, 1,64 ммоль) и хлорид метоксиметилового эфира (113 мкл, 1,50 ммоль) в условиях охлаждения льдом. Полученную смесь перемешивали в условиях охлаждения льдом в течение 1,5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 3-(бензилокси)-6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин (407 мг, выход 68%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,78 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,86 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 7,17 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,34-7,42 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, J=8,5 Гц).

Получение 6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-ола.

3-(Бензилокси)-6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин (407 мг, 0,931 ммоль) растворяли в этаноле (2,0 мл) и добавляли палладий на углероде (40 мг). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-ол (304 мг, выход 94%) получали в виде коричневого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,97 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,80 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,78 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 7,12 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,5 Гц).

Получение 4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.

4-Гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-он (11,1 г, 88,0 ммоль) суспендировали в этаноле (5,0 мл), добавляли 28% водный раствор аммиака (55 мл) и полученную смесь перемешивали при 100 °С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ (25 мл) и простой эфир (25 мл) для экстрагирования твердого вещества, которое затем промывали последовательно хлороформом (10 мл), простым эфиром (10 мл) и тетрагидрофураном (30 мл) и концентрировали в вакууме. Затем полученный остаток снова промывали последовательно хлороформом (10 мл), простым эфиром (10 мл) и тетрагидрофураном (30 мл). 4-Гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (9,70 г, выход 88%) получали в виде бледно-желтого кристаллического вещества.

¹ Н ЯМР (DMSO) δ: 2,06 (3Н, с), 5,31 (1Н, д, J=1,4 Гц), 5,57 (1Н, д, J=1,4 Гц), 10,28 (1Н, шир.с), 10,87 (1Н, шир.с).

Получение 4-гидрокси-6-метил-3-нитропиридин-2(1Н)-она.

К 70% раствору азотной кислоты (30 мл) добавляли 4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (10,5 г, 83,9 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при 70 °С в течение 1,5 ч. Реакционный раствор добавляли к ледяной воде (70 мл) в условиях охлаждения льдом. Реакционный раствор фильтровали, промывали последовательно холодной водой, тетрагидрофураном и диэтиловым эфиром и затем сушили. 4-Гидрокси-6-метил-3-нитропиридин-2(1Н)-он (11,5 г, выход 80%) получали в виде желтого кристаллического вещества.

¹ Н ЯМР (DMSO) δ: 2,15 (3Н, с), 5,82 (1Н, с), 11,84 (1Н, шир.с), 12,25 (1Н, шир.с).

Получение 2,4-дихлор-6-метил-3-нитропиридина.

Гидрокси-6-метил-3-нитропиридин-2(1Н)-он (8,77 г, 51,6 ммоль) суспендировали в фосфорилхлориде при 0 °С и при перемешивании при 50 °С добавляли N,N-диэтиланилин (17 мл, 108 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100 °С. После завершения реакции к полученному веществу добавляли воду при комнатной температуре и фильтровали. Фильтрат промывали водой и сушили. 2,4-Дихлор-6-метил-3-нитропиридин (9,04 г, выход 84%) получали в виде черно-коричневого кристаллического вещества.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,06 (3Н, с), 7,63 (1Н, с).

Получение метил 4,6-дихлор-5-нитропиколината.

2, 4-Дихлор-6-метил-3-нитропиридин (15,0 г, 72,5 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (73 мл) в условиях охлаждения льдом и добавляли хромовую кислоту (21,7 г, 217 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при постепенном нагревании до комнатной температуры. После завершения реакции добавляли ледяную воду в условиях охлаждения льдом и полученную смесь фильтровали. К смеси добавляли тетрагидрофуран и полученную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (15,7 г). Полученный неочищенный продукт (15,7 г) растворяли в тетрагидрофуране (180 мл) и метаноле (180 мл). К реакционному раствору добавляли триэтиламин (90 мл, 652 ммоль) и метилхлорформиат (34 мл, 435 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. После завершения реакции добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) и метил 4,6-дихлор-5-нитропиколинат (12,6 г, выход 69%) получали в виде желтого кристаллического вещества.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 4,09 (3Н, с), 8,25 (1Н, с).

Получение метил 6-хлор-4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-5-нитропиколината.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 25 с), и метил 6-хлор-4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-5-нитропиколинат получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,75 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,71 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,59 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 4,97 (2Н, с), 7,43 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,72 (1Н, д, J=8,1 Гц).

Получение метил 5-амино-4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси) пиколината.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 171), и метил 5-амино-4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиколинат получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,80 (2Н, квт), J=7,6, 7,6 Гц), 2,82 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,96 (2Н, с), 7,30 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,42 (1Н, с), 7,59 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,26 (1Н, с).

Получение метил 4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-5-иодпиколината.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и метил 4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-5-иодпиколинат получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,80 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,76 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,58 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,97 (2Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,38 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,65 (1Н, д, J=8,6 Гц), 9,04 (1Н, с).

Получение (4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)метанола.

К раствору метил 4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-5-иодпиколината (500 мг, 0,823 ммоль) в тетрагидрофуране (8,2 мл) добавляли литийалюминийгидрид (63 мг, 1,65 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции к полученной смеси добавляли воду в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционный раствор фильтровали с использованием целита и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/ацетон) и (4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)метанол (141 мг, выход 38%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,76 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,75 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,73 (2Н, с), 4,95 (2Н, с), 6,73 (1Н, дд, J=2,4, 5,7 Гц), 6,82 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,37 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,61 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,46 (1Н, д, J=5,7 Гц).

Получение 3-(2-(бромметил)пиридин-4-илокси)-6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридина.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 38-с), и 3-(2-(бромметил) пиридин-4-илокси)-6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин получали в виде желтого масла.

¹ H-HMP (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,77 (2Н, квт), J=7,0, 7,6 Гц), 2,76 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,59 (3Н, с), 4,51 (2Н, с), 4,96 (2Н, с), 6,71 (1Н, дд, J=2,2, 5,7 Гц), 7,01 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,39 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,49 (1Н, д, J=5,7 Гц).

Получение 3-((4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиридин-2-ил) метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-Метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и 3-((4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиридин-2-ил) метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,32 (6Н, д, J=5,7 Гц), 1,74 (2Н, квт, J=7,0, 7,6 Гц), 1,84 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,54 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 4.79 (2Н, с), 4,95 (2Н, с), 5,72 (1Н, с), 6,67 (1Н, дд, J=1,9, 5,9 Гц), 6,71 (1Н, д, J=1,9 Гц), 6,88 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,34 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,41 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,59 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,42 (1Н,д, J=5,9 Гц).

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 1-b), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,28 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,74 (2Н, квт, J=7,3, 7,3 Гц), 1,74 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,59 (1Н, септ, J=5,9 Гц), 4,84 (2Н, с), 6,90 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,03 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,17 (1Н, дд, J=2,2, 6,5 Гц), 7,39 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,73 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7.80 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,54 (1Н, д, J=6,5 Гц).

Пример 172. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-(4-изопропилфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

172-а-1) Получение 2-(4-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодизоникотиновой кислоты.

К раствору метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодизоникотината (450 мг, 0,741 ммоль) в метаноле (3,5 мл) добавляли 3н. водный раствор гидроксида натрия (3,5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции добавляли 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали смесью хлороформ/метанол и органический слой сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме и 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодизоникотиновую кислоту (441 мг, выход > 100%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,53 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,91 (1Н, с), 7,15 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,54 (1Н, с), 8,34 (1Н, с).

172-а-2) Получение (2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метанола.

К раствору 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодизоникотиновой кислоты (441 мг, 0,741 ммоль) в тетрагидрофуране (3,7 мл) добавляли раствор борантетрагидрофуран (2,97 мл, раствор 1Mb ТГФ) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду, 1н. водный раствор гидроксида натрия и 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили с использованием сульфата натрия. Органический слой концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат). (2-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метанол (391 мг, выход 91%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,08 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,18 (1Н, с), 7,45 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,37 (1Н, с).

172-а-3) Получение 4-(бромметил)-2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридина.

(2-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38-с), и 4-(бромметил)-2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,60 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,46 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,08 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,12 (1Н, с), 7,46 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,45 (1Н, с).

4-(Бромметил)-2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин и 5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,22 (6Н, д, J=6,8 Гц), 1,52-1,60 (2Н, м), 1,83 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,0 Гц), 2,90 (1Н, септ, J=6,8 Гц), 3,86 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 6,01 (1Н, с), 6,46 (1Н, с), 7,00-7,60 (6Н, м), 8,40 (1Н, с).

Пример 173. Получение 5-(4-трет-бутилфенил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,29 (9Н, с), 1,52-1,79 (2Н, м), 1,83 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, J=7,8 Гц), 4,00 (1Н, с), 4,62 (2Н, с), 6,12 (1Н, с), 6,46 (1Н, с), 7,00-7,60 (6Н, м), 8, 41 (1Н, с).

Пример 174. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,52-1,63 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,91 (1Н, с), 4,22 (4Н, с), 4,62 (2Н, с), 5,98 (1Н, с), 6,44 (1Н, с), 6,85-7,23 (3Н, м), 7,52-7,59 (2Н, м), 8,40 (1Н, с).

Пример 175. Получение 3-( (2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метил-5-(нафталин-2-ил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Нафталин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,81 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,52-1,63 (2Н, м), 1,95 (3Н, с), 2,45 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,90 (1Н, с), 4,66 (2Н, с), 6,23 (1Н, с), 6,49 (1Н, с), 6,98 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,48-7,63 (5Н, м), 7,81-7,90 (4Н, м), 8,39 (1Н, с).

Пример 176. Получение 5-(фуран-2-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(Фуран-2-ил)5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,55-1,64 (2Н, м), 1,84 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=8,1 Гц), 3,83 (1Н, с), 4,69 (2Н, с), 5,83 (1Н, с), 6,36-6,44 (2Н, м), 6,71 (1Н, с), 7,03-7,60 (4Н, м), 8,40 (1Н, с).

Пример 177. Получение 3-((2-(4-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.

1,5,5-Триметилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)5-метилимидазолидин-2, 4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=6,8 Гц), 1,39 (6Н, с), 1,55-1,64 (2Н, м), 2,55 (3Н, т, J=8,1 Гц), 2,91 (3Н, с), 3,77 (1Н, с), 4,62 (2Н, с), 6,41 (1Н, с), 7,02-7,59 (4Н, м), 8,45 (1Н, с).

Пример 178. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(1-(4-Метилбензилокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,52-1,63 (2Н, м), 1,81 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,92 (1Н, с), 4,62 (2Н, с), 5,00 (2Н, с), 6,03 (1Н, с), 6,44 (1Н, с), 6,96-7,59 (10Н, м), 8,40 (1Н, с).

Пример 179. Получение 5-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(3-Фтор-4-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,32 (3Н, д, J=6,2 Гц), 1,33 (3Н, д, J=6,2 Гц), 1,49-1,62 (2Н, м), 1,81 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,81 (1Н, с), 4,53 (1Н, септ, J=6,2 Гц), 4,63 (2Н, с), 6,02 (1Н, с), 6,43 (1Н, с), 6,94-7,28 (4Н, м), 7,53 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,41 (1Н, с).

Пример 180. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,30 (3Н, д, J=6,0 Гц), 1,31 (3Н, д, J=6,0 Гц), 1,52-1,62 (2Н, м), 1,82 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=8,4 Гц), 3,82 (1Н, с), 4,52 (1Н, септ, J=6,0 Гц), 4,63 (2Н, с), 5,93 (1Н, с), 6,45 (1Н, с), 6,87-7,59 (6Н, м), 8,40 (1Н, с).

Пример 181. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,49-1,62 (2Н, м), 1,81 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=8,1 Гц), 3,80 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 5,96 (2Н, с), 6,44 (1Н, с), 6,79-7,23 (4Н, м), 7,53 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,40 (1Н, с).

Пример 182. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,52-1,63 (2Н, м), 1,82 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=8,1 Гц), 3,20 (2Н, т, J=8,6 Гц), 3,86 (1Н, с), 4,56 (2Н, т, J=8,6 Гц), 4,63 (2Н, с), 6,46 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,16-7,28 (2Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,53 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,40 (1Н, с).

Пример 183. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-Метоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,79 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,42-1,48 (2Н, м), 1,72 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,17 (3Н, с), 4,55 (1Н, д, J=17,4 Гц), 4,58 (1Н, д, J=17,4 Гц), 6,17 (1Н, с), 7,02 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,16-7,27 (2Н, м), 7,60 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,51 (1Н, с).

Пример 184. Получение 6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-4-((4-(4-(1-метилэтокси)фенил)-4-метил-2,5-диоксоизодазолидин-1-ил)метил)никотинонитрила.

3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 171, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,30 (3Н, д, J=5,7 Гц), 1,31 (3Н,д, J=5,7 Гц), 1,55 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 1,87 (3Н, с), 2,48 (2Н, т, J=7,8 Гц), 4,53 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 4,88 (2Н, с), 5,93 (1Н, с), 6,67 (1Н, с), 6,91 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,05 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,40 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 8,39 (1Н, с).

Пример 185. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Последовательно получали следующие соединения.

Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-винилпиридина.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 126, и 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-винилпиридин получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,66 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,68 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,45 (1Н, дд, J=1,2, 12,0 Гц), 6,12 (1Н, дд, J=1,2, 17,6 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=12,0, 17,6 Гц), 6,86 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,24 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 7,35 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,40 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J=2,7 Гц).

Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-(оксиран-2-ил)пиридин 1-оксида.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 30-b), и 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-(оксиран-2-ил)пиридин 1-оксид получали в виде бесцветного масла.

¹ H-HMP (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,73 (1Н, дд, J=2,7, 5,9 Гц), 3,30 (1Н, дд, J=4,3, 5,9 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,50 (1Н, дд, J=2,7, 4,3 Гц), 4,87 (2Н, с), 6,93 (1Н, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,47 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-(2-гидроксиэтил)пиридин 1-оксида.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 30-b), и 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-(2-гидроксиэтил)пиридин 1-оксид получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,11 (2Н, т, J=5,7 Гц), 3,53 (3Н, с), 3,91 (2Н, т, J=5,7 Гц), 4,88 (2Н, с), 7,13 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 7,50 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,53 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,60 (1Н, с), 8,11 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Получение 2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этанола.

К раствору 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-(2-гидроксиэтил)пиридин 1-оксида (2,29 г, 4,74 ммоль) в уксусной кислоте (24 мл) добавляли цинковый порошок (6,2 г, 94,7 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон) и 2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этанол (2,0 г, выход 90%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,67 (2Н, квт, J=7,6, 7,8 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,02 (2Н, т, J=5,6 Гц), 3.56 (3Н, с), 4,03 (2Н, т, J=5,6 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,17 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,26 (1Н, дд, J=3,0, 8,8 Гц), 7,40 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,28 (1Н, д, J=3,0 Гц).

Получение 2-(2-бромэтил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридина.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 38-с), и 2-(2-бромэтил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,96 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,67 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,35 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3.57 (3Н, с), 3,79 (2Н, т, J=6, 8 Гц), 4,87 (2Н, с), 6,85 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,20 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,26 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,41 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,35 (1Н, д, J=2,4 Гц).

5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,30 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,62 (2Н, квт, J=7,2, 7,6 Гц), 1,70 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,16 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,98 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,52 (1Н, септ, J=5,9 Гц), 6,85 (2Н, д, J=8,9 Гц), 6,96 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,27 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,33 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,48 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,68 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,72 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Пример 186. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-Метоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт), J=7,3, 7,4 Гц), 1,77 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,42 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,99 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,10 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,10-7,19 (1Н, м), 7,66-7,72 (3Н, м), 7,83 (1Н, д, J=8,5 Гц), 8,19-8,30 (2Н, м), 8,37 (1Н, с).

Пример 187. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (270 МГц, CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 1,71 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,10-3,20 (4Н,м), 3,98 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,56 (2Н, т, J=8,6 Гц), 6,73 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,98 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,29-7,34 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=7,0 Гц), 7,67 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,72 (1Н, с), 8,24 (1Н, с).

Пример 188. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(4-изопропилфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(1-(1-Метилэтил)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,96 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,16 (6Н, д, J=1,7 Гц), 1,63-1,69 (5Н, м), 2,68 (2Н, т, J=8,0 Гц), 2,82-2,86 (1Н, м), 3,25-3,30 (2Н, м), 3,87-3,93 (2Н, м), 6,92 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,20 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,35 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,54-7,75 (4Н, м), 8,36 (1Н, с).

Пример 189. Получение 5-(4-трет-бутилфенил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(1-трет-Бутилфенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,24 (9Н, с), 1,63-1,67 (5Н, м), 2,66-2,69 (2Н, м), 3,19-3,28 (2Н, м), 3,83-3,94 (2Н, м), 6,87 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,36-7,73 (8Н, м), 8,29 (1Н, с).

Пример 190. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,63-1,68 (5Н, м), 2,64-2,69 (2Н, м), 3,23-3,30 (2Н, м), 3,91 (2Н, т, J=6,3 Гц), 4,14-4,16 (4Н, м), 6,79-6,87 (3Н, м), 6,99 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,61-7,75 (4Н, м), 8,42 (1Н, д, J=2,7 Гц).

Пример 191. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-метил-5-(нафталин-2-ил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(Нафталин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56-1,62 (2Н, м), 1,81 (3Н, с), 2,52-2,57 (2Н, м), 2,70 (1Н, с), 3,25-3,30 (2Н, м), 3,95 (2Н, т, J=6,4 Гц), 6,88 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,48-7,92 (11Н, м), 8,37 (1Н, с).

Пример 192. Получение 5-(фуран-2-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(Фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59-1,67 (5Н, м), 2,62 (2Н, т, J=8,3 Гц), 2,70 (1Н, с), 3,30-3,32 (2Н, м), 3,94-3,97 (2Н, м), 6,35-6,37 (1Н, м), 6,43 (1Н, д, J=3,4 Гц), 7,02 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,44 (1Н, с), 7,63 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,74 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,91 (1Н, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 8,57 (1Н, д, J=2,8 Гц).

Пример 193. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.

1,5,5-Триметилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,30 (6Н, с), 1,63-1,68 (2Н, м), 2,67 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,85 (3Н, с), 3,23 (2Н, т, J=6,1 Гц), 3,89 (2Н, т, J=6,1 Гц), 7,07 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,63 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,70-7,72 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, J=6,4 Гц), 8,49 (1Н, д, J=2,4 Гц).

Пример 194. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона.

5-(1-(1-Метилбензилокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,60-1,67 (5Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,70 (1Н, с), 3,20-3,26 (2Н, м), 3,90 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,98 (1Н, д, J=14,6 Гц), 5,02 (1Н, д, J=14,6 Гц), 6,95-7,32 (9Н, м), 7,54-7,74 (4Н, м), 8,40 (1Н, д, J=2,9 Гц).

Пример 195. Получение 5-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(1-(1-Метилэтокси)-2-фторфенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,28 (6Н, д, J=5,8 Гц), 1,61-1,68 (5Н, м), 2,64-2,70 (2Н, м), 3,15-3,29 (2Н, м), 3,92 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,55 (1Н, септ, J=5,8 Гц), 6,97-7,16 (4Н, м), 7,64-7,74 (4Н, м), 8,43 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Пример 196. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,57-1,68 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,30-3,36 (2Н, м), 3,92-3,98 (2Н, м), 4,68-4,77 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,63-7,74 (4Н, м), 7,92 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,00 (1Н, дд, J=2,7, 8,9 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,59 (1Н, д, J=2,7 Гц).

Пример 197. Получение 5-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-(Дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,61-1,68 (2Н, м), 1,70 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,05 (2Н, т, J=6,5 Гц), 3,84 (2Н, т, J=6,5 Гц), 6,78 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,89 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,18 (2Н, ушир.с), 7,30-7,35 (1Н, м), 7,54 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,65 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,91 (1Н, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,27 (1Н, д, J=2,4 Гц).

Пример 198. Получение 5-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-(Бензилоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,59 (3Н, с), 1,61-1,67 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,03 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,82 (2Н, т, J=6,4 Гц), 5,15 (1Н, д, J=14,4 Гц), 5,21 (1Н, д, J=14,4 Гц), 6,52 (1Н, д, J=9,8 Гц), 6,80 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,07 (1Н, дд, J=2,5, 8,5 Гц), 7,13 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,26-7,30 (5Н, м), 7,54-7,58 (2Н, м), 7,65 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, J=2,5 Гц), 8,02 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Пример 199. Получение 3-(2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-3-ил)этил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Последовательно получали следующие соединения.

Получение 6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-амина.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-амин получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,65 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 2,бб (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,85 (2Н, с), 6,78 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,93 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,11 (1Н, дд, J=3,0, 8,1 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,46 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, J=3,0 Гц).

Получение 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридина.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,59 (2Н, квт, J=7,0, 7,3 Гц), 2,57 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,78 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,45 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,95 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 8,35 (1Н, д, J=2,4 Гц).

Получение 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-винилпиридина.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 126), и 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-винилпиридин получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,61 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 5,30 (1Н, д, J=11,3 Гц), 5,72 (1Н, д, J=17,8 Гц), 6,68 (1Н, дд, J=11,3, 17,8 Гц), 6,90 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,09 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,45 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,81 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 8,17 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Получение 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-(оксиран-2-ил)пиридина.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 185), и 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-(оксиран-2-ил)пиридин получали в виде желтого масла.

¹ H-HMP (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,84 (1Н, дд, J=2,7, 5,1 Гц), 3,19 (1Н, дд, J=4,1, 5,1 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,88 (1Н, дд, J=2,7, 4,1 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,91 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,45 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,56 (1Н, д, J=2,4, 8,6 Гц), 8,17 (1Н, д, J=2,4 Гц).

Получение 2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил) этанола.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 38-b), и 2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)этанол получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,62 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,91 (2Н, т, J=5,7 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,90 (2Н, т, J=5,7 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,75 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,56 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,92 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 8,39 (1Н, д, J=2,4 Гц).

Получение 2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)этил 4-метилбензолсульфоната.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 126, и 2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)этил 4-метилбензолсульфонат получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,3 Гц), 2,93 (2Н, т, J=6,5 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,20 (2Н, т, J=6,5 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,05 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,32 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,44 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,50 (1Н, с), 7,52 (1Н, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,72 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,94 (1Н, д, J=2,4 Гц).

5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,26 (6Н, д, J=5,8 Гц), 1,56-1,63 (5Н, м), 2,57 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,92 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,74 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,55 (1Н, септ, J=5,8 Гц), 6,85 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,95 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,26 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,56-7,64 (4Н, м), 7,90 (1Н, с).

Пример 200. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 199 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,58-1,63 (5Н, м), 2,56 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,93-2,96 (2Н, м), 3,13 (2Н, т, J=8,8 Гц), 3,74-3,76 (2Н, м), 4,49 (2Н, т, J=8,8 Гц), 6,66-6,80 (2Н, м), 7,02-7,23 (3Н, м), 7,60-7,74 (3Н, м), 7,99 (1Н, с).

Пример 201. Получение 3-(4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)фенэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

После использования 6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-ола, полученного в примере 171, для аналогичных последовательных реакций, как в примере 38 а)-с), 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1-b) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,99 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,20 (3Н, д, J=6,0 Гц), 1,21 (3Н, д, J=6,0 Гц), 1,64 (3Н, с), 1,78-1,87 (2Н, м), 2,88-2,96 (4Н, м), 3,73 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,48 (1Н, септ, J=6,0 Гц), 6,76 (2Н, д, J=8,6 Гц), 6,82 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,12 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,28 (2Н, J=8,6 Гц), 7,56 (1Н, д, J=8,6 Гц).

Пример 202. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)фенэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 201 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,99 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,63 (3Н, с), 1,78-1,87 (2Н, м), 2,91-2,96 (2Н, м), 3,08-3,13 (2Н, м), 3,19 (2Н, т, J=8,6 Гц), 3,73 (2Н, т, J=6, 6 Гц), 4,47 (2Н, т, J=8,6 Гц), 6,64 (2Н, д, J=8,6 Гц), 6,83 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,08-7,21 (5Н, м), 7,56 (1Н, д, J=8,5 Гц).

Пример 203. Получение 3-(4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)фенэтил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2-Метоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 201 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,99 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,65 (3Н, с), 1,78-1,87 (2Н, м), 2,92-2,96 (4Н, м), 3,75 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,82 (3Н, с), 6,73 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,82 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,11-7,15 (3Н, м), 7,56 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,68 (1Н, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 8,14 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Пример 204. Получение 3-(2-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)этил)-5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Последовательно получали следующие соединения.

Получение 3-(6-бромпиридин-3-илокси)-6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридина.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 3, и 3-(6-бромпиридин-3-илокси)-6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,80 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,85 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,92 (2Н, с), 7,15 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=3,2, 8,4 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,53 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,18 (1Н, д, J=3,2 Гц).

Получение 6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-3-(6-винилпиридин-3-илокси)пиридина.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 126, и 6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-3-(6-винилпиридин-3-илокси)пиридин получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,97 (3Н, т, J=7, 0 Гц), 1,82 (2Н, квт), J=7,0, 7,6 Гц), 2,89 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,92 (2Н, с), 5,48 (1Н, дд, J=1,4, 10,8 Гц), 6,15 (1Н, дд, J=1,4, 17,6 Гц), 6,83 (1Н, дд, J=10,8, 17,6 Гц), 7,15 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,27 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,35 (1Н, д, J=2,7 Гц).

Получение 5-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-2-(оксиран-2-ил)пиридин 1-оксида.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 185, и 5-(6-(1,1, 1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-2-(оксиран-2-ил)пиридин 1-оксид получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,78 (2Н, квт), J=7,0, 7,3 Гц), 2,73 (1Н, дд, J=2, 7, 5,4 Гц), 2,79 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,30 (1Н, дд, J=4,l, 5,4 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,49 (1Н, дд, J=2,7, 4,1 Гц), 4,92 (2Н, с), 6,94 (1Н, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 7,24 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,30 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,04 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Получение 5-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-2-(2-гидроксиэтил)пиридин 1-оксида.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 185, и 5-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-2-(2-гидроксиэтил)пиридин 1-оксид получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,79 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,81 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,24 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,02 (2Н, т, J=7,0 Гц), 4,93 (2Н, с), 6,96 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 7,29 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,31 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,07 (1Н, д, J=2,2 Гц).

Получение 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(5-(6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-илокси)-6-пропилпиридин-2-ил) пропан-2-ола.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 185, и 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(5-(6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-илокси)-6-пропилпиридин-2-ил)пропан-2-ол получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,00 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,83 (2Н, квт, J=7,0, 7,6 Гц), 2,96 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,06 (2Н, т, J=5,9 Гц), 4,04 (2Н, т, J=5,9 Гц), 7,23 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,24 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,31 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 7,50 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,32 (1Н, д, J=2,7 Гц).

Получение 2-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)этил 4-метилбензолсульфоната.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 185, и 2-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)этил 4-метилбензолсульфонат получали в виде желтого масла:

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,01 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,83 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,95 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,15 (2Н, т, J=6,2 Гц), 4,43 (2Н, т, J=6,2 Гц), 7,18-7,33 (6Н, м), 7,50 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,73 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,25 (1Н, д, J=2,4 Гц).

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 1-b), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,01 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,28 (6Н, д, J=5,7 Гц), 1,76 (3Н, с), 1,83 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,95 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,12 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,90 (2Н, т, J=6,8 Гц), 4,47 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 5,54 (1Н, с), 6,81 (2Н, т, J=8,9 Гц), 7,04-7,10 (2Н, м), 7,24 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,48 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,18 (1Н, д, J=3,2 Гц).

Пример 205. Получение 3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Последовательно получали следующие соединения.

Получение 4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси-3-иодбензальдегида.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодбензальдегид получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,62-1,71 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, J=7,l Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,78 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,97 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,57 (1Н, с), 7,78 (1Н, дд, J=2,0, 8,3 Гц), 8,41 (1Н, д, J=2,0 Гц), 9,88 (1Н, с).

Получение 1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)этанола.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 27), и 1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)этанол получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,97 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,50 (3Н, д, J=6,8 Гц), 1,65-1,79 (2Н, м), 2,71 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,85 (2Н, с), 4,83-4,92 (1Н, м), 6,71 (1Н, д, J=8,9 Гц), 6,83 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,31 (1Н, дд, J=1,9, 8,9 Гц), 7,35 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, J=1,9 Гц).

Получение 1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)этанона.

1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)этанол (26 мг, 0,0446 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). К полученной смеси добавляли диоксид марганца (78 мг, 0,891 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме и 1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)этанон (16 мг, выход 60%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,60-1,74 (2Н, м), 2,58 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,93 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,46 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,55 (1Н, с), 7,87 (1Н, дд, J=1,9, 8,6 Гц), 8,48 (1Н, д, J=1,9 Гц).

Получение эфира 2-{3-иод-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтилтолуол-4-сульфоновой кислоты.

К раствору 1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)этанона (16 мг, 0,0268 ммоль) в ацетонитриле (268 мкл) добавляли гидрокси п-толуолсульфоксииодбензол (11 мг, 0,0268 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи кипятили с обратным холодильником. Затем снова добавляли гидрокси п-толуолсульфоксииодбензол (11 мг, 0,0268 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи и кипятили с обратным холодильником. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и эфир 2-{3-иод-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фенил}-2-оксоэтилтолуол-4-сульфоновой кислоты (5,4 мг, выход 28%) получали в виде бесцветного масла.

¹ H-HMP (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,61-1,70 (2Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,16 (2Н, с), 6,67 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,97 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,36 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,75 (1Н, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,85 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,34 (1Н, д, J=2,0 Гц).

5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции

и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,94 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,33 (6Н, д, J=6,l Гц), 1,61-1,70 (2Н, м), 1,93 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, J=7,l Гц), 4,51-4,58 (1Н, м), 4,85 (1Н, д, J=17,6 Гц), 4,88 (1Н, д, J=17,6 Гц), 5,63 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2Н, д, J=8,8 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,46 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,85 (1Н, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 8,49 (1Н, д, J=2,0 Гц).

Пример 206. Получение 3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенил)-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Соединение примера 205 использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 121, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,54-1,68 (2Н, м), 1,93 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,48-4,62 (1Н, м), 4,89 (1Н, д, J=17,8 Гц), 4,90 (1Н, д, J=17,8 Гц), 5,84 (1Н, с), 6,91 (2Н, д, J=8,9 Гц), 6,98 (2Н, д, J=8,9 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,47 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,54 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,95 (2Н, д, J=8,9 Гц).

Пример 207. Получение 5-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 2 05 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,54-1,67 (2Н, м), 1,91 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, J=7,8 Гц), 4,26 (4Н, с), 4,88 (1Н, д, J=17,6 Гц), 4,89 (1Н, д, J=17,6 Гц), 5,91 (1Н, с), 6,89 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,98 (2Н, д, J=8,9 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,04 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,09 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,54 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,95 (2Н, д, J=8,9 Гц).

Пример 208. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,53-1,67 (2Н, м), 1,93 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,23 (2Н, т, J=8,9 Гц), 4,59 (2Н, т, J=8,9 Гц), 4,89 (1Н, д, J=17,б Гц), 4,90 (1Н, д, J=17,6 Гц), 5,93 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,98 (2Н, д, J=8,9 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=1,9, 8,4 Гц), 7,42 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,53 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,95 (2Н, д, J=8,9 Гц).

Пример 209. Получение 3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Последовательно получали следующие соединения.

Получение 1-{2-метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]фенил}этанона.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 1-{2-метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фенил}этанон получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,46 (1Н, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,61 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,96 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,52 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, J=8,4 Гц).

Получение эфира 2-{2-метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтилтолуол-4-сульфоновой кислоты.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 205, и эфир 2-{2-метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтилтолуол-4-сульфоновой кислоты получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7, 6 Гц), 1,62 (2Н, квт), J=7,6, 7,8 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,89 (3Н, с), 5,24 (2Н, с), 6,46 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 6,56 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,55 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,88 (2Н, д, J=7,8 Гц).

5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо [d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,54-1,65 (2Н, м), 1,92 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,89 (3Н, с), 4,50-4,59 (1Н, м), 4,93 (2Н, с), 5,82 (1Н, с), 6,45 (1Н, дд, J=2,4, 8,9 Гц), 6,58 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,89-6,92 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, J-8,6 Гц), 7,45-7,49 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, J=8,9 Гц).

Пример 210. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 209 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,54-1,65 (2Н, м), 1,92 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, J=7,3 Гц), 3,23 (2Н, т, J=8,6 Гц), 3,89 (3Н, с), 4,59 (2Н, т, J=8,6 Гц), 4,93 (2Н, с), 5,88 (1Н, с), 6,45 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 6,58 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,79 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,30 (1Н, д,J=8,4 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, J=8,6 Гц).

Пример 211. Получение 3-(2-{2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Последовательно получали следующие соединения. Получение 2-этокси-4-фтор-1-нитробензола.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 127 и 2-этокси-4-фтор-1-нитробензол получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,50 (3Н, т, J=6,8 Гц), 4,17 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 6,70 (1Н, дд, J=2,7, 7,3 Гц), 6,76 (1Н, ддд, J=2,7, 8,9, 9,7 Гц), 7,93 (1Н, дд, J=5,9, 8,9 Гц).

Получение 2-этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-нитробензола.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 2-этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-нитробензол получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,48 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,61 (2Н, квт, J=7,6, 7,8 Гц), 2,61 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,13 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,42 (1Н, дд, J=2,2, 9,2 Гц), 6,65 (1Н, д, J=2,2 Гц),7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,48 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, J=9,2 Гц).

Получение 2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фениламина.

2-этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-нитробензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а), и 2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фениламин получали в виде желтого масла.

¹ H-HMP (CDCl ₃ ) δ: 0,98 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,44 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,71 (2Н, квт, J=7,0, 7,6 Гц), 2,73 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,03 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,84 (2Н, с), 6,47 (1Н, дд, J=2,4, 8,1 Гц), 6,55 (1Н, д, J=2, 4 Гц), 6,71 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,72 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,28 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,41 (1Н, с).

Получение 2-этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-иодбензола.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 2-этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-иодбензол получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,49 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,67 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,05 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,33 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 6,53 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,86 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, J=8,6 Гц).

Получение 2-этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-винилбензола.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 126), и 2-этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-винилбензол получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,96 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,44 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,67 (2Н, квт, J=7,0, 7,8 Гц), 2,69 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,01 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,86 (2Н, с), 5,22 (1Н, дд, J=1,4, 11,1 Гц), 5,71 (1Н, дд, J=1,4, 18,1 Гц), 6,49 (1Н, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 6,56 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,86 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,01 (1Н, дд, J=11,1, 18,1 Гц), 7,36 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,43 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,46 (1Н, с).

Получение 2-бром-1-{5-бром-2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанола.

2-Этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-винилбензол (53 мг, 0,108 ммоль) растворяли в диоксане (100 мкл). К полученной смеси добавляли смешанный водный раствор бромида натрия (16 мг, 0,151 ммоль) и бромата натрия (11 мг, 0,0753 ммоль) (воды 200 мкл) при комнатной температуре и затем добавляли концентрированную серную кислоту (6,4 мкл, 0,118 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/ этилацетат) и 2-бром-1-{5-бром-2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанол (49 мг, выход 68%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,98 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,39 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,72 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 2,74 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,83 (1Н, д, J=5,1 Гц), 3,51 (1Н, дд, J=8,1, 10,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 3,77 (1Н, дд, J=3,2, 10,3 Гц), 3,89-4,00 (2Н, м), 4,85 (2Н, с), 5,11-5,17 (1Н, м), 6,50 (1Н, с), 6,63 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,33 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,71 (1Н, с).

Получение 2-бром-1-{5-бром-2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанона.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 205, и 2-бром-1-{5-бром-2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанон получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,95 (3Н, т, J=7, 3 Гц), 1,46 (3Н, т, J=6,8 Гц), 1,68 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 2,66 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,97 (2Н, кв, J=6,8 Гц), 4,54 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,38 (1Н, с), 6,86 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,44 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,54 (1Н, с), 8,18 (1Н, с).

Получение 3-(2-(5-бром-2-этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо [d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и 3-(2-(5-бром-2-этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенил)-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,97 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,38 (6Н, д, J=5,7 Гц), 1,48 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,70 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 1,91 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,59 (3Н, с), 3,98 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,60 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 4,88 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,34 (1Н, с), 6,39 (1Н, с), 6,88 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,23 (1Н, дд, J=2,8, 8,6 Гц), 7,47 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,66 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,24 (1Н, д, J=2,8 Гц), 8,28 (1Н, с).

Получение 3-(2-{2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 121, и 3-(2-{2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,39 (6Н, д, J=5,7 Гц), 1,53 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,61 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,00 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,13 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,66 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 4,87 (2Н, с), 4,91 (2Н, с), 6,45 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 6,57 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,98 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,45 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,52 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,93 (1Н, д, J=8, 6 Гц), 8, 30 (1Н, с).

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 1-b), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,36 (6Н, д, J=5,7 Гц), 1,52 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,61 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 1,88 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,12 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,58 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 4,89 (2Н, с), 6,24 (1Н, с), 6,45 (1Н, дд, J=2,4, 8,9 Гц), 6,55 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,20 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 7,54 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,95 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,21 (1Н, д, J=2,7 Гц).

Пример 212. Получение 3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метилфенил)-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

212-а-1) Получение 1-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанона.

К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-метилфенокси)-2-пропилбензола (393 мг, 0,699 ммоль) в толуоле (7,0 мл) последовательно добавляли этоксивинилтрибутилолово (473 мкл, 1.40 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (162 мг, 0,140 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем добавляли этоксивинилтрибутилолово (94 6 мкл, 2,80 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 1.5 ч. После завершения реакции добавляли 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и 1-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанон (291 мг, выход 8 0%) получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,63 (2Н, квт), J=7,0, 7,6 Гц), 2,55 (3Н, с), 2,57 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,78 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 6,84 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,94 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, J=8,6 Гц).

212-а-2) Получение эфира 2-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил толуол-4-сульфоновой кислоты.

1-{2-Метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил} этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 205, и эфир 2-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтилтолуол-4-сульфоновой кислоты получали в виде желтого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,46 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,3 Гц), 5,10 (2Н, с), 6,74 (1Н, дд, J=1,9, 7,6 Гц), 6,83 (1Н, д, J=1,9 Гц), 6,97 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,54 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,55 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,83 (2Н, д, J=7,6 Гц).

5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,55-1,66 (2Н, м), 1,92 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, J=7,0 Гц), 4,50-4,59 (1Н, м), 4,78 (1Н, д, J=17,6 Гц), 4,80 (1Н, д, J=17,6 Гц), 5,94 (1Н, с), 6,77 (1Н, дд, J=2,4, 8,9 Гц), 6,83 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,90 (2Н, д, J=8,6 Гц), 6,96 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,45 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,53 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, J=8,9 Гц).

Пример 213. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метилфенил)-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 212 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,55-1,66 (2Н, м), 1,92 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,23 (2Н, т, J=8,6 Гц), 4,59 (2Н, т, J=8,6 Гц), 4,78 (1Н, д, J=17,6 Гц), 4,80 (1Н, д, J=17,6 Гц), 5,97 (1Н, с), 6,76 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 6,78 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,84 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,96 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,28 (1Н, дд, J=1,9, 8,6 Гц), 7,41 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,54 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, J=8,6 Гц).

Пример 214. Получение 3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метилфенил)-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 212 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,36 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,55-1,68 (2Н, м), 1,88 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,54-4,62 (1Н, м), 4,82 (2Н, с), 6,42 (1Н, с), 6,77 (1Н, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 6,84 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,96 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,20 (1Н, дд, J=2,4, 8,9 Гц), 7,54 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,61 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,21 (1Н, д, J=2,4 Гц).

Пример 215. Получение 3-(2-{4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметил-этил)фенокси]-2-метилфенил}-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Последовательно получали следующие соединения.

Получение 1-этил-2-(3-метил-4-нитрофенокси)-3-пропил-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)бензола.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 1-этил-2-(3-метил-4-нитрофенокси)-3-пропил-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)бензол получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,14 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 2,43 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,48 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 2,61 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 6,60 (1Н, дд, J=2,7, 9,2 Гц), 6,73 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,42 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, J=9,2 Гц).

Получение 4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфениламина.

1-Этил-2-(3-метил-4-нитрофенокси)-3-пропил-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)бензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а), и 4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфениламин получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,86 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,12 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,55 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,25 (3Н, с), 2,45 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,49 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,41 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,59 (1Н, с), 6,83 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,33 (1Н, с), 7,35 (1Н, с).

Получение 1-этил-2-(4-иод-3-метилфенокси)-3-пропил-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)бензола.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 1-этил-2-(4-иод-3-метилфенокси)-3-пропил-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)бензол получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,14 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,57 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 2,39 (3Н, с), 2,45 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,50 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 3,59 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 6,26 (1Н, дд, J=2,7, 7,6 Гц), 6,73 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7.37 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,63 (1Н, д, J=7,6 Гц).

Получение 1-{4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфенил}этанона.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 212, и 1-{4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфенил}этанон получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,14 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,57 (2Н, квт, J=7,0, 7,3 Гц), 2,44 (2Н, т, J=7,3 Гц), 2,49 (2Н, кв, J=7,6 Гц), 2,55 (6Н, с), 3,58 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 6,51 (1Н, дд, J=2,7, 8,9 Гц), 6,69 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7.38 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,71 (1Н, д, J=8,9 Гц).

Получение эфира 2-{4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфенил}-2-оксоэтил толуол-4-сульфоновой кислоты.

1-{4-[2-Этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфенил}этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 205, и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,16 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,59 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,41-2,53 (4Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,47 (3Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,53 (1Н, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 6,71 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,35 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,50 (1H, с), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,4 Гц).

5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,86 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,14 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,33 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,49-1,63 (2Н, м), 1,91 (3Н, с), 2,40-2,52 (4Н, м), 2,52 (3Н, с), 4,48-4,61 (1Н, м), 4,77 (1Н, д, J=17,3 Гц), 4,79 (1Н, д, J=17,3 Гц), 5,96 (1Н, с), 6,55 (1Н, дд, J=2,7, 8,9 Гц), 6,71 (1Н, д, J=2,7 Гц), 6,90 (2Н, fl,J=8,9 Гц), 7,45 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,49 (2Н, с), 7,71 (1Н, д, J=8,9 Гц).

Пример 216. Получение 3-(2-{4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфенил}-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 215 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,86 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,14 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,35 (6Н, д, J=6,2 Гц), 1,56 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 1,87 (3Н, с), 2,42-2,52 (4Н, м), 2,52 (3Н, с), 4,51-4,64 (1Н, м), 4,81 (2Н, с), 6,41 (1Н, с), 6,56 (1Н, дд, J=2,7, 8,4 Гц), 6,71 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,72 (1Н, д, J=8,4 Гц), 8,20 (1Н, д, J=2,4 Гц).

Пример 217. Получение 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Последовательно получали следующие соединения.

Получение 1-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]фенил}этанона.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 212, и 1-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанон получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 2,59 (2Н, т, J=7,8 Гц), 2,62 (3Н, с), 3,60 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 6,54 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 6,60 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,93 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,34-7,45 (6Н, м), 7,53 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, J=8,6 Гц).

Получение эфира 2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2, 2, 2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил) фенокси]фенил}-2-оксоэтил толуол-4-сульфоновой кислоты.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 205, и эфир 2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтилтолуол-4-сульфоновой кислоты получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,57 (2Н, квт), J=7,3, 7,3 Гц), 2,43 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, J=7,3 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 6,50-6,54 (2Н, м), 6,94 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,24-7,43 (7Н, м), 7,54 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,67 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,92 (1Н, д, J=9,2 Гц).

5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, J=5,7 Гц), 1,54 (2Н, квт, J=7,3, 7,8 Гц), 1,92 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, J=7,8 Гц), 4,55 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 4,84 (1Н, д, J=18,1 Гц), 4,85 (1Н, д, J=18,1 Гц), 5,12 (2Н, с), 5,72 (1Н, с), 6,48 (1Н, д, J=1,9 Гц), 6,53 (1Н, дд, J=1,9, 8,9 Гц), 6,89-6,93 (3Н, м), 7,28-7,37 (5Н, м), 7,45-7,50 (3Н, м), 7,61 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, J=8,9 Гц).

Пример 218. Получение 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксо-этил)-5-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 217 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,54 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 1,89 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,25 (4Н, с), 4,83 (1Н, д, J=18,6 Гц), 4,84 (1Н, д, J=18,6 Гц), 5,12 (2Н, с), 5,67 (1Н, с), 6,48 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,53 (1Н, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 6,89 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,93 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,04 (1Н, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 7,09 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,28-7,37 (5Н, м), 7,52 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, J=8,6 Гц).

Пример 219. Получение 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксо-этил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 217 и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,36 (6Н, д, J=6,5 Гц), 1,54 (2Н, квт, J=7,6, 7,8 Гц), 1,87 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, J=7,8 Гц), 4,58 (1Н, септ, J=6,5 Гц), 4,87 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 6,29 (1Н, с), 6,48 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,53 (1Н, дд, J=2,4, 8,9 Гц), 6,92 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,29-7,36 (5Н, м), 7,52 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,64 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,97 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,21 (1Н, д, J=2,7 Гц).

Пример 220. Получение 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(2,3-дигидро-бензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидро-бензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 217 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,87 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,54 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 1,91 (3Н, с), 2,48 (2Н, т, J=7,8 Гц), 3,22 (2Н, т, J=8,9 Гц), 4,58 (2Н, т, J=8,9 Гц), 4,83 (1Н, д, J=18,1 Гц), 4,85 (1Н, д, J=18,1 Гц), 5,11 (2Н, с), 5,85 (1Н, с), 6,48 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,52 (1Н, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 6,79 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,91 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,27-7,36 (6Н, м), 7,43 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, J=8,9 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, J=8,4 Гц).

Пример 221. Получение 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 217 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,88 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,54 (2Н, квт), J=7,6, 7,8 Гц), 1,84 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, J=7,8 Гц), 4,28-4,34 (4Н, м), 4,86 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 6,35 (1Н, с), 6,48 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,52 (1Н, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 6,92 (1Н, д, J=8, б Гц), 7,26-7,40 (6Н, м), 7,52 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,09 (1Н, с).

Пример 222. Получение 3-(2-{2-гидрокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

К раствору 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (46 мг, 0,0540 ммоль), полученного в примере 217, в метаноле (1,0 мл) добавляли палладий на углероде (5,0 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 85%) получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,34 (6Н, д, J=5,7 Гц), 1,61 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 1,94 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,56 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 4,90 (1Н, д, J=17,8 Гц), 4,92 (1Н, д, J=17,8 Гц), 5,75 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,55 (1Н, дд, J=2,4, 8,9 Гц), 6,92 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,46 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, J=8,9 Гц), 11,88 (1Н, с).

Пример 223. Получение 5-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-3-(2-{2-гидрокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 222 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,60 (2Н, квт), J=7,3, 7,8 Гц), 1,91 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,8 Гц), 4,27 (4Н, с), 4,89 (1Н, д, J=17,8 Гц), 4,91 (1Н, д, J=17,8 Гц), 5,79 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,55 (1Н, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 6,91 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,03 (1Н, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,09 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, J=8,9 Гц), 11,87 (1Н, с).

Пример 224. Получение 3-(2-{2-гидрокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 222 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,37 (6Н, д, J=5,7 Гц), 1,60 (2Н, квт, J=7,3, 7,3 Гц), 1,89 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,59 (1Н, септ, J=5,7 Гц), 4,93 (2Н, с), 6,34 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,55 (1Н, дд, J=2,2, 9,2 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,21 (1Н, дд, J=2,7, 7,3 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, J=9,2 Гц), 8,22 (1Н, д, J=2,7 Гц), 11,87 (1Н, с).

Пример 225. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-{2-гидрокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидро-бензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 222 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59 (2Н, квт), J=7,3, 7,6 Гц), 1,93 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,24 (2Н, т, J=8,9 Гц), 4,60 (2Н, т, J=8,9 Гц), 4,90 (1Н, д, J=17,6 Гц), 4,92 (1Н, д, J=17,6 Гц), 5,88 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,55 (1Н, дд, J=2,4, 8,9 Гц), 6,80 (1Н, д, J=8,4 Гц),7,05 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,29 (1Н, дд, J=1,9, 8,4 Гц), 7,41 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,56 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, J=8,9 Гц), 11,88 (1Н, с).

Пример 226. Получение 5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)-3-(2-{2-гидрокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 222 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,90 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,59 (2Н, квт), J=7,6, 7,8 Гц), 1,86 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, J=7,8 Гц), 4,28-4,36 (4Н, м), 4,92 (2Н, с), 6,37 (1Н, д, J=2,7 Гц), 6,48 (1Н, с), 6,55 (1Н, дд, J=2,7, 8,9 Гц), 7,05 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,56 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, J=8,9 Гц), 8,11 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).

Пример 227. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Последовательно получали следующие соединения.

Получение 1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этанона.

Для 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиколинонитрила осуществляли аналогичную реакцию и обработку, как в примере 2-а), и 1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этанон получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,63 (2Н, квт, J=7,6, 7,6 Гц), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,70 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,29 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,56 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,37 (1Н, д, J=2,7 Гц).

Получение 2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)-2-оксоэтил 4-метилбензолсульфоната.

Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 205, и 2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)-2-оксоэтил 4-метилбензолсульфонат получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,91 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, J=7,6 Гц), 5,58 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,26 (1Н, дд, J=1,9, 8,8 Гц), 7,36 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,59 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,90 (2Н, д, J=8,3 Гц), 8,02 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,29 (1Н, д, J=1,9 Гц).

5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,34 (6Н, д, J=6,l Гц), 1,60 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 1,93 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,55 (1Н, септ, J=6,1 Гц), 5,16 (1Н, д, J=18,5 Гц), 5,18 (1Н, д, J=18,5 Гц), 5,67 (1Н, с), 6,92 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,02 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,26 (1Н, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,48 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,59 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,37 (1Н, д, J=2,4 Гц).

Пример 228. Получение 5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

5-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 227 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,56 (2Н, квт), J=7,6, 7,8 Гц), 1,92 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, J=7,8 Гц), 5,17 (2Н, с), 5,99 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,05 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,25 (1Н, дд, J=2,9, 8,8 Гц), 7,60 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, J=8,8 Гц), 8,38 (1Н, д, J=2,9 Гц).

Пример 229. Получение 3-(1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)-1-оксопропан-2-ил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

Последовательно получали следующие соединения.

Получение 1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)пропан-1-она.

Для 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиколинонитрила осуществляли аналогичную реакцию и обработку, как в примере 2-а), с использованием этилмагнийбромида вместо метилмагнийбромида и 1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)пропан-1-он получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,22 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт, J=7,3, 7,6 Гц), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,21 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,30 (1Н, дд, J=2,7, 8,6 Гц), 7,48 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,56 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 8,36 (1Н, д, J=2,7 Гц).

Получение 1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)-1-оксопропан-2-ил 4-метилбензол сульфоната.

1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил) пропан-1-он использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 205, и 1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)-1-оксопропан-2-ил 4-метилбензолсульфонат получали в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,93 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,59 (3Н, д, J=7,l Гц), 1,63 (2Н, квт, J=7,3, 7,3 Гц), 2,43 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, J=7,3 Гц), 5,34 (1Н, кв, J=7,l Гц), 7,02 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,20 (1Н, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 7,31 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,60 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,84 (2Н, д, J=7,8 Гц), 8,07 (1Н, д, J=8,3 Гц), 8,32 (1Н, д, J=2,4 Гц).

5-(1-Метилэтоксифенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 0,92 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, J=5,9 Гц), 1,52-1,65 (2Н, м), 1,70-1,79 (3Н, м), 1,84 (3Н, с), 2,52-2,62 (2Н, м), 4,48-4,59 (1Н, м), 5,62-5,76 (1Н, м), 5,82 (1Н, с), 6,82-6,86 (1Н, м), 6,89 (2Н, д, J=8,9 Гц), 6,93-6,98 (1Н, м), 7,31-7,35 (1Н, м), 7,37 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,65 (1Н, с), 8,01-8,10 (1Н, м).

Пример испытания 1. Анализ трансактивации.

Конструкция плазмиды.

Лигандсвязывающий домен (LBD) кДНК LXR α и LXR β человека вставляли в положение, смежное с ДНК-связывающим доменом (DBD) GAL4-транскрипционного фактора дрожжей, вектора экспрессии млекопитающего pBIND (Promega) для получения конструкции для экспрессии, получая, таким образом, pBIND-LXR α/GAL4 и pBIND-LXR β/GAL4, соответственно. PG51uc, GAL4-респонсивная репортерная конструкция, представляет собой известный вектор, который является доступным от Promega, и содержит 5 копий GAL4-респонсивного элемента, расположенного в смежном положении с промотором, а также репортерным геном люциферазы.

Анализ.

LXR α/GAL4 или LXR β/GAL4 гибрид и стабильно экспрессирующие CAL4-респонсивный репортерный вектор pG51uc клетки СНОК-1 высевали в условиях 5% СО ₂ в атмосфере влажности при 37 °С, при плотности 20000 клеток/лунка в 96-луночный планшет, содержащий среду HAM-F12, которая содержала 10% иммобилизованную фетальную бычью сыворотку, 100 единиц/мл пенициллина G и 100 мкг/мл стрептомицина сульфата. Через 24 ч добавляли среду с растворенным в ней испытываемым соединением в пределах испытываемых концентраций (0,01 мкМ, 0,1 мкМ, 1 мкМ, 10 мкМ) и инкубировали с клетками в течение 24 ч. Путем использования Bright-Glo (Promega) в качестве субстрата для анализа люциферазы и измерения интенсивности люминесценции при помощи люминометра LB960 (Berthold Technologies) определяли эффект испытываемого соединения на активацию транскрипции люциферазы через LXR α- или LXR β-LBD. В то же время, Т0901317 (соединение примера 12 WO2000/54759) анализировали в качестве сравнительного соединения. Данные активности люциферазы представлены в табл. 1 как показатели активности (%эфф.) при соответствующей концентрации испытываемого соединения относительно интенсивности люминесценции Т0901317, равной 100 при 10 мкМ.

Результаты.

Как показано в табл. 1, было экспериментально подтверждено, что карбинольное соединение по настоящему изобретению является агонистом LXR, имеющим более высокую селективность в отношении LXR β, чем у Т0901317, который является контрольным веществом.

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Промышленная применимость

Карбинольное соедиение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, обладает агонистическим эффектом в отношении LXR β и является полезным в качестве профилактического и/или терапевтического средства или т.п. от атеросклероза, артериосклероза, такого, который развивается в результате диабета; дислипидемии; гиперхолестеринемии; связанных с липидами заболеваний; воспалительных заболеваний, вызванных воспалительными цитокинами, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, аллергические заболевания, астма, сепсис, псориаз и остеопороз; аутоиммунных заболеваний, таких как системный эритроматоз, язвенный колит и болезнь Крона; сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическое заболевание сердца и сердечная недостаточность; заболеваний сосудов головного мозга; заболеваний почек; диабета; диабетических осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, нервные заболевания и заболевания коронарных артерий; кожных заболеваний, таких как аллергические кожные заболевания; ожирения; нефрита; гепатита; рака; или болезни Альцгеймера и, более предпочтительно, в качестве профилактического и/или терапевтического средства или т.п. от атеросклероза, артериосклероза, такого, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, таких как аллергические кожные заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера.