В изобретении описана фармацевтическая таблетка или слой таблетки, содержащий антагонист ангиотензинового рецептора II телмисартан в аморфной форме, щелочной реагент и сорбит, отличающийся тем, что удельная площадь поверхности сорбита равна 0,75-3,5 м ² /г.

[0001] Фармацевтическая таблетка, содержащая антагонист ангиотензинового рецептора II телмисартан в аморфной форме, щелочной реагент и сорбит, отличающаяся тем, что удельная площадь поверхности сорбита равна 0,75-3,5 м2/г.

[0002] Слой фармацевтической таблетки, содержащий антагонист ангиотензинового рецептора II телмисартан в аморфной форме, щелочной реагент и сорбит, отличающийся тем, что удельная площадь поверхности сорбита равна 0,75-3,5 м2/г.

[0003] Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, отличающийся тем, что удельная площадь поверхности сорбита равна 1,4-3,0 м2/г.

[0004] Таблетка или слой таблетки по п.3, отличающийся тем, что удельная площадь поверхности сорбита равна 2,0-2,5 м2/г.

[0005] Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, содержащий сорбит с D(0,5) средним размером частиц, равным 100-350 мкм.

[0006] Таблетка или слой таблетки по п.5, содержащий сорбит с D(0,5) средним размером частиц, равным 120-300 мкм.

[0007] Таблетка или слой таблетки по п.6, содержащий сорбит с D(0,5) средним размером частиц, равным 150-200 мкм.

[0008] Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, в которой щелочной реагент выбран из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов, основные аминокислоты и меглумин.

[0009] Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, содержащий 10-160 мг телмисартана.

[0010] Таблетка или слой таблетки по п.9, содержащий 20-80 мг телмисартана.

[0011] Таблетка или слой таблетки по п.10, содержащий 40-80 мг телмисартана.

[0012] Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, содержащий аморфный телмисартан, обладающий средним размером частиц, равным <80 мкм.

[0013] Таблетка или слой таблетки по п.12, содержащий аморфный телмисартан, обладающий средним размером частиц, равным 20-55 мкм.

[0014] Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, дополнительно содержащий другие инертные наполнители или вспомогательные вещества.

[0015] Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, в которой другие инертные наполнители и вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей связующие, носители, разрыхлители, наполнители, смазывающие вещества, реагенты, регулирующие сыпучесть, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, красители, реагенты, регулирующие рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы.

[0016] Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, приготовленные распылительной сушкой водного раствора, содержащего телмисартан и щелочной реагент, с получением высушенного распылительной сушкой гранулята, смешивание указанного высушенного распылительной сушкой гранулята с сорбитом с получением премикса и смешивание указанного премикса с смазывающим веществом с получением конечной смеси.

[0017] Таблетка по п.1, упакованная во влагостойкий упаковочный материал, такой как блистерная упаковка из алюминиевой фольги или полипропиленовые пробирки и флаконы из полиэтилена высокой плотности.

[0018] Применение фармацевтической таблетки по п.1 для лечения гипертензии по отдельности или в сочетании с лечением или предупреждением патологического состояния, выбранного из группы, включающей хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, удар, инфаркт миокарда, преходящий ишемический приступ, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, резистентность к инсулину, нарушенную переносимость глюкозы, преддиабет, сахарный диабет типа 2, диабетическую нефропатию, метаболический синдром (синдром X), ожирение, дислипидемию, гипертриглицеридемию, повышенную концентрацию С-реактивного белка в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина(а) в сыворотке, повышенную концентрацию гомоцистеина в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина низкой плотности (ЛНП)-холестерина в сыворотке, повышенную концентрацию связанной с липопротеином липазы (А2) в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина высокой плотности (ЛВП)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию ЛВП(2b)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию адипонектина в сыворотке, ухудшение познавательной способности и слабоумие.

[0019] Применение фармацевтической таблетки, содержащей слой по п.2, для лечения гипертензии по отдельности или в сочетании с лечением или предупреждением патологического состояния, выбранного из группы, включающей хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, удар, инфаркт миокарда, преходящий ишемический приступ, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, резистентность к инсулину, нарушенную переносимость глюкозы, преддиабет, сахарный диабет типа 2, диабетическую нефропатию, метаболический синдром (синдром X), ожирение, дислипидемию, гипертриглицеридемию, повышенную концентрацию С-реактивного белка в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина(а) в сыворотке, повышенную концентрацию гомоцистеина в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина низкой плотности (ЛНП)-холестерииа в сыворотке, повышенную концентрацию связанной с липопротеином липазы (А2) в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина высокой плотности (ЛВП)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию ЛВП(2b)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию адипонектина в сыворотке, ухудшение познавательной способности и слабоумие.

[0020] Применение по п.18 или 19, где подвергающимся лечению или предупреждению патологическим состоянием является хроническая стабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия, удар, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, диабет, дислипидемия или слабоумие.

[0021] Способ приготовления таблетки по п.1, включающий

[0022] Способ приготовления слоя таблетки по п.2, включающий

Настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетке или слою таблетки, содержащему активный ингредиент телмисартан, щелочной реагент и сорбит.

Телмисартан является антагонистом ангиотензинового рецептора II, разработанного для лечения гипертензии и других заболеваний, раскрытым в ЕР-А-502314. Его химическое название - 4'-[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-илметил]бифенил-2-карбоновая кислота, обладающая следующей структурой:

Телмисартан получают и поставляют в виде свободной кислоты. Он характеризуется очень плохой растворимостью в водных системах в физиологическом диапазоне значений рН в желудочно-кишечном тракте, составляющем от 1 до 7. Как показано в WO 00/43370, кристаллический телмисартан существует в двух полиморфных формах, обладающих разными температурами плавления. При воздействии тепла и влаги обладающая меньшей температурой плавления полиморфная форма В превращается в обладающую большей температурой плавления полиморфную форму А. Кроме того, телмисартан можно получить в аморфной форме, т.е. в виде затвердевшего раствора или стекла, обладающего температурой стеклования T _g > 50 °С или предпочтительно > 80 °С.

Телмисартан продается в виде таблеток с дозами, равными 20, 40 и 80 мг. Таблетки по 20 мг являются круглыми, обладают диаметром 7 мм и толщиной примерно 2,5 мм. Таблетки по 40 и 80 мг обладают отвальной формой и представляют собой двухслойные таблетки, содержащие гидрохлортиазид (ГХТА) в качестве второго активного ингредиента. Длина овальных таблеток равна от 12 до 16,2 мм, ширина находится в диапазоне от 5,8 до 7,9 мм и толщина от 3,8 до 6,2 мм.

Фармакологическая активность телмисартана делает необходимым включение в таблетку разбавителя. Кроме того, для проглатывания препаратов немедленного высвобождения желательно готовить таблетки или слои таблеток, содержащих телмисартан, по аналогии с описанием, приведенным в статье Европейской Фармакопеи "Tablets for Use in the Mouth". Как показано в WO 03/059327, это означает, наличие характеристик растворения, определяющихся процессом размывания, а не распадом матрицы, и требует наличия подходящего растворимого в воде разбавителя. В WO 03/059327 раскрыты сорбит как предпочтительный разбавитель для телмисартана и также зарегистрированные фармацевтические композиции телмисартана, включающие сорбит в качестве наполнителя. Кроме того, сорбит обычно является более дешевым инертным наполнителем, чем альтернативные наполнители, такие как ксилит.

Кроме того, плохая растворимость и липофильный характер телмисартана требуют принятия особых мер для обеспечения зарегистрированных скоростей растворения телмисартана из таблетки или слоя таблетки соответственно. В соответствии с определением в статье ФСША (Фармакопея США) Q должно быть более 75%, предпочтительно более 85%. Таким образом, в контексте настоящего изобретения необходимо принять меры, чтобы не менее 75% и обычно не менее 85% содержащегося в лекарственном препарате телмисартана растворялось через 30 мин.

По данным WO 03/059327 такими мерами являются включение в таблетку щелочного реагента, который обеспечивает растворение телмисартана в водной среде, и использование аморфной формы телмисартана, которую можно получить распылительной сушкой.

Если определить D(0,5) как размер частиц, при котором 50 об.% использующегося вещества обладают размером менее соответствующего числового значения D(0,5), то размер частиц D(0,5) аморфного телмисартана, использующегося для приготовления зарегистрированных композиций телмисартана, находится в диапазоне 20-55 мкм, а размер частиц D(0,5) сорбита находится в диапазоне 160-190 мкм, т.е. составляет менее 150 мкм. Меньший размер частиц сорбита приведет к улучшению устойчивости в расслаивании наполнителя сорбита, активного ингредиента телмисартана и других компонентов фармацевтической композиции и приведет к улучшенной и более воспроизводимой однородности фармацевтической композиции. Однако частицы сорбита размером менее 150 мкм не приведут к таблеткам необходимой твердости, которая для таблеток, содержащих 80 мг телмисартана, соответствующих примеру 1, должна быть более 100 Н, предпочтительно более 130 Н, при ее определении, как прочность при раздавливании с помощью прибора Erweka TBH30. При выражении в виде прочности на разрыв в соответствии с описанием в публикации Newton et al. (J. Pharm. Pharmac. 23 Suppl., 195S-201S (1971)) для круглых плоских таблеток, таких как таблетка, соответствующая примеру 2, это эквивалентно значению, равному не менее 1,6 Н/мм ² , предпочтительно > 2,1 Н/мм ² .

Фармацевту известно, что расслоение компонентов является обычным техническим затруднением, когда размеры частиц активного ингредиента, с одной стороны, и разбавителя, с другой стороны, различаются более чем в два раза, как в случае зарегистрированной композиции, включающей телмисартан и сорбит (обычно 175 мкм (сорбит) : 38 мкм (телмисартан) = 4,6). Это значительное различие размеров в конечном счете приводит к композиции, которую необходимо забраковать, поскольку она не соответствует установленным техническим условиям.

В фармацевтическом производстве установленная твердость таблеток обычно обеспечивается путем соответствующего регулирования давления уплотнения. Вплоть до максимального усилия, разрешенного для обработки, эта методика обеспечивает компенсацию колебаний уплотняемости при переходе от партии к партии, которые, в свою очередь, обусловлены естественными колебаниями физических параметров ингредиентов. Например, высушенный распылительной сушкой аморфный телмисартан, приготовленный по методике, раскрытой в WO 03/059327, может обладать насыпными плотностями, равными от 0,4 до 0,6 г/мл.

Кроме того, известно, что прессование до более высоких значений твердости может привести к ухудшению растворения. По этой причине ранее не могли изготавливать таблетки или слои таблеток, содержащие телмисартан, одновременно обладающие наиболее предпочтительными значениями скорости растворения и твердости.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что не размер частиц, а удельная площадь поверхности сорбита, использованного для приготовления таблетки или слоя таблетки, содержащего телмисартан, в первую очередь определяет твердость таблетки или слоя таблетки и скорость растворения активного ингредиента телмисартана. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению сорбита, обладающего удельной площадью поверхности, равной 0,75-3,5 м ² /г, для приготовления таблеток или слоев таблеток телмисартана, тогда как использовавшийся ранее сорбит обладал удельной площадью поверхности, равной 0,3-0,7 м ² /г.

Удельную площадь поверхности определяют в соответствии с ФСША, статья <846> , методика 2, с использованием подходящего калиброванного прибора для определения по методике БЭТ (по изотерме адсорбции Брунауэра-Эметта-Теллера) (Micromeritics ASAP 2400 или эквивалентный) при 77 K с помощью азота. Масса образца составляет от 3 до 5 г. Образец дегазируют при 40 °С в течение 2 ч в вакууме. Определение по 6 точкам проводят при р/р0 = 0,07-0,22.

Таблетки, приготовленные в контексте настоящего изобретения, обладают улучшенной твердостью, а также более высокими скоростями растворения в предпочтительном диапазоне давлений уплотнения, составляющем <60% от максимального усилия, разрешенного для обработки. Кроме того, значительно улучшаются воспроизводимость характеристик растворения и твердости, что приводит к меньшим колебаниям значений в партии и между партиями. Это сводит к минимуму опасность отклонения от установленных технических условий.

Фармацевтчеискую композицию, описанную в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве отдельного слоя таблетки в фиксированной комбинации доз, в которых телмисартан объединен с одним или большим количеством других активных ингредиентов, например, в двухслойных или трехслойных таблетках. Примерами таких других активных ингредиентов в отдельном слое, объединенном со слоем, содержащим телмисартан, являются диуретики, такие как гидрохлортиазид, антагонисты кальциевого рецептора, такие как амлодипин, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, такие как эналаприл, лизиноприл, рамиприл и т.п., ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как симвастатин или аторвастатин, противодиабетические средства, такие как метформин, глитазоны и ингибиторы DPP-IV.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетке или слою таблетки, содержащему, например, в растворяющейся матрице таблетки антагонист ангиотензинового рецептора II телмисартан, щелочной реагент и сорбит в качестве разбавителя, отличающейся тем, что сорбит обладает удельной площадью поверхности, равной 0,75-3,5 м ² /г. Предпочтительный диапазон значений удельной площади поверхности составляет 1,4-3,0 м ² /г и наиболее предпочтительный диапазон значений составляет 2,0-2,5 м ² /г.

Кроме того, сорбит, использующийся в препаратах, предлагаемых в настоящем изобретении, можно охарактеризовать размерами частиц D(0,5), находящимися в диапазоне, составляющем 100-350 мкм, а предпочтительные значения находятся в диапазоне, составляющем 120-300 мкм, и наиболее предпочтительные значения составляют 150-250 мкм.

Для обеспечения необходимой установленной скорости растворения активного средства телмисартана его предпочтительно использовать в аморфной форме с частицами размером менее 80 мкм, предпочтительно 20-55 мкм. Такую аморфную форму телмисартана можно приготовить по любой подходящей методике, известной специалистам в данной области техники, например путем сушки вымораживанием водных растворов, нанесения покрытия из частиц носителя в псевдоожиженном слое и осаждения растворителя на пеллеты из сахара или другие носители. Однако в основном аморфный телмисартан предпочтительно готовить по методике распылительной сушки, как это описано в WO 03/059327, где телмисартан готовят путем его растворения в очищенной воде с помощью одного или большего количества щелочных реагентов, таких как гидроксид натрия и/или меглумин. Необязательно можно прибавить солюбилизатор и/или замедлитель кристаллизации. Содержание сухого вещества в исходном водном растворе обычно составляет от 10 до 50 мас.%, предпочтительно от 20 до 40 мас.%. Затем водный раствор подвергают распылительной сушке при комнатной температуре или предпочтительно при повышенной температуре, равной, например, от 50 до 100 °С в прямоточном или противоточном устройстве для распылительной сушки при давлении распыления, равном, например, от 1 до 5 бар. Коротко говоря, условия распылительной сушки предпочтительно выбрать такими, чтобы высушенный распылительной сушкой гранулят, полученный в циклоне для разделения, обладал остаточной влажностью ≤5 мас.%, предпочтительно ≤3,5 мас.%. Для этого температуру выходящего воздуха в устройстве для распылительной сушки предпочтительно поддерживать равной примерно от 80 до 90 °С, а другие технологические параметры, такие как давление распыления, скорость распыления, температура входящего воздуха и т.п., регулировать в соответствии с ней. Полученный высушенный распылительной сушкой гранулят предпочтительно представляет собой мелкодисперсный порошок, обладающий следующим распределением частиц по размерам:

d ₁₀ : ≤20 мкм, предпочтительно ≤10 мкм;

d ₅₀ : ≤80 мкм, предпочтительно от 20 до 55 мкм;

d ₉₀ : ≤350 мкм, предпочтительно от 50 до 150 мкм.

После распылительной сушки активный ингредиент телмисартан, а также инертные наполнители, содержащиеся в высушенном распылительной сушкой грануляте, находятся в основном в аморфном состоянии и кристалличность не обнаруживается. Можно выбирать образование гранул телмисартана, обладающих низкой плотностью (0,4-0,5 г/мл) и высокой плотностью (0,5-0,6 г/мл).

В пересчете на 100 мас.ч. телмисартана высушенный распылительной сушкой гранулят предпочтительно содержит от 5 до 200 мас.ч. щелочного реагента и необязательно солюбилизатор и/или замедлитель кристаллизации. Конкретными примерами подходящих щелочных реагентов являются гидроксиды щелочных металлов, такие как NaOH и KOH; основные аминокислоты, такие как аргинин и лизин; и меглумин (N-метил-D-глюкамин), причем предпочтительными являются NaOH и меглумин.

Таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно содержит от 10 до 160 мг, предпочтительно от 20 до 80 мг или от 40 до 80 мг телмисартана. Предпочтительные дозы телмисартана равны 20, 40 и 80 мг.

В другом варианте осуществления таблетка или слой таблетки, содержащий телмисартан, сорбит и щелочной реагент, дополнительно включает инертные наполнители и/или вспомогательные вещества, такие как связующие, носители, разрыхлители, наполнители, смазывающие вещества, реагенты, регулирующие сыпучесть, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, красители, реагенты, регулирующие рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы. Инертные наполнители и/или вспомогательные вещества композиции таблетки или слоя таблетки предпочтительно выбирать такими, чтобы образовывалась не обладающая кислой реакцией быстро растворяющаяся матрица таблетки.

Таблетка или слой таблетки, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно включает от 3 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 35 мас.% телмисартана; от 0,25 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,40 до 15 мас.% щелочного реагента и от 30 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.% сорбита.

Смешивание проводят в 2 стадии, т.е. на первой стадии смешивания высушенный распылительной сушкой гранулят и разбавитель смешивают с помощью, например, смесителя с большим сдвиговым усилием или смесителя свободного падения, и на второй стадии смешивания смазывающее вещество смешивают с премиксом, предпочтительно также с помощью смесителя с большим сдвиговым усилием. Таким образом, смазывающее вещество, такое как стеарат магния, обычно прибавляют к премиксу в количестве, составляющем от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 2 мас.% в пересчете на массу композиции таблетки или слоя таблетки. Однако способ, предлагаемый в настоящем изобретении, не ограничивается этими методиками смешивания и обычно на разных стадиях способа можно использовать альтернативные методики смешивания.

Другие (необязательные) компоненты можно выбрать в виде одного или большего количества следующих инертных наполнителей и/или вспомогательных веществ в указанных количествах:

10-30 мас.%, предпочтительно 15-25 мас.% связующих и носителей;

0,01-5 мас.% разрыхлителя;

0,01-5 мас.%, предпочтительно 0,5-3 мас.% смазывающих веществ;

0,01-5 мас.%, предпочтительно 0,3-2 мас.% реагентов, регулирующих сыпучесть;

0,01-20 мас.%, предпочтительно 2-8 мас.% замедлителей кристаллизации;

0,01-10 мас.%, предпочтительно 2-8 мас.% солюбилизаторов;

0,01-1,5 мас.%, предпочтительно 0,1-0,8 мас.% красителей;

0,01-10 мас.%, предпочтительно 2-8 мас.% реагентов, регулирующих рН;

0,01-5 мас.%, предпочтительно 0,05-1 мас.% поверхностно-активных веществ и эмульгаторов.

Таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, являются немного гигроскопичными и поэтому их предпочтительно упаковывать во влагостойкий упаковочный материал, такой как блистерная упаковка из алюминиевой фольги или полипропиленовые пробирки и флаконы из полиэтилена высокой плотности, которые предпочтительно содержат осушитель.

Предпочтительный способ приготовления таблетки или слоя таблетки, предлагаемый в настоящем изобретении, включает:

a) приготовление водного раствора телмисартана, по меньшей мере одного щелочного реагента и необязательно солюбилизатора и/или замедлителя кристаллизации;

b) распылительную сушку указанного водного раствора с получением высушенного распылительной сушкой гранулята;

c) смешивание указанного высушенного распылительной сушкой гранулята с сорбитом, обладающим удельной площадью поверхности, равной 0,75-3,5 м ² /г, с получением премикса;

d) смешивание указанного премикса со смазывающим веществом с получением конечной смеси;

e) необязательно прибавление других инертных наполнителей и/или вспомогательных веществ на любой из стадий а)-d) и

f) прессование указанной конечной смеси в таблетку или слой таблетки.

Указанный способ можно применять для приготовления таблетки или слоя таблетки, предлагаемого в настоящем изобретении, предназначенного для лечения гипертензии по отдельности или в сочетании с лечением или предупреждением патологического состояния, выбранного из группы, включающей хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, удар, инфаркт миокарда, преходящий ишемический приступ, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, резистентность к инсулину, нарушенную переносимость глюкозы, преддиабет, сахарный диабет типа 2, диабетическую нефропатию, метаболический синдром (синдром X), ожирение, дислипидемию, гипертриглицеридемию, повышенную концентрацию С-реактивного белка в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина(а) в сыворотке, повышенную концентрацию гомоцистеина в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина низкой плотности (ЛНП)-холестерина в сыворотке, повышенную концентрацию связанной с липопротеином липазы (А2) в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина высокой плотности (ЛВП)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию ЛВП(2b)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию адипонектина в сыворотке, ухудшение познавательной способности и слабоумие.

Особенно предпочтительным является дополнительное лечение или предупреждение хронической стабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии, удара, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, диабета, дислипидемии или слабоумия.

В заключение, слой таблетки, предлагаемый в настоящем изобретении, можно спрессовать с одним или большим количеством слоев композиций таблеток, содержащих другие активные ингредиенты в многослойных таблетках, таких как двух- и трехслойные таблетки при заданной массе таблетки подходящего размера и прочности при раздавливании с использованием подходящего таблетирующего пресса. При изготовлении этих таблеток для улучшения смазывания необязательно можно использовать внешнюю систему распылительного смазывания матриц и пуансонов.

Для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения приведены следующие неограничивающие примеры.

Примеры

Пример 1. Таблетка (слой), содержащая 80 мг телмисартана.

Пример 2. Таблетка (слой), содержащая 40 мг телмисартана.

Пример 3. Таблетка (слой), содержащая 20 мг телмисартана.

Пример 4. Двухслойная таблетка, содержащая 80 мг телмисартана и 12,5 мг гидрохлортиазида (ГХТА).

Пример 5. Сопоставление твердости таблетки (слоя), содержащей 80 мг телмисартана.

Таблетка овальной формы, 16,2 ×7,9 ×4,6 мм (длина ×ширина ×высота).

а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м ² /г.

* Относительное стандартное отклонение

b). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м ² /г.

*НП - низкая плотность, равная 0,4-0,5 г/мл

**ВП - высокая плотность, равная 0,5-0,6 г/мл

Пример 6. Сопоставление скорости растворения таблетки (слоя), содержащей 80 мг телмисартана.

а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м ² /г.

b). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м ² /г.

Пример 7. Сопоставление твердости таблетки (слоя), содержащей 20 мг телмисартана.

Таблетка круглой формы, диаметр 7 мм, толщина 2,5 мм.

а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м ² /г.

b). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м ² /г.

Пример 8. Сопоставление твердости таблетки (слоя) телмисартана.

Твердость (80 мг телмисартана плюс 12,5 мг гидрохлортиазида, двухслойная таблетка).

а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м ² /г.

b). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м ² /г.

Пример 9. Сопоставление скорости растворения телмисартана (80 мг телмисартана плюс 12,5 мг гидрохлортиазида, двухслойная таблетка).

а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м ² /г.

b). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м ² /г.

Пример 10. Сопоставление твердости таблетки (слоя), содержащей 40 мг телмисартана (таблетка овальной формы, 12,0 ×5,8 ×3,8 мм (длина ×ширина ×высота)).

а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м ² /г.

b). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 1,3 м ² /г.

с). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 1,8 м ² /г.

d). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м ² /г.

Пример 11. Сопоставление твердости таблетки (слоя), содержащей 40 мг телмисартана (40 мг телмисартана плюс 12,5 мг гидрохлортиазида, двухслойная таблетка).

Таблетка овальной формы, 14,0 ×6,8 ×5,2 мм (длина ×ширина ×высота)).

а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м ² /г.

b). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 1,4 м ² /г.

с). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м ² /г.