EA201990436A1 20190830 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/201990436 Полный текст описания EA201990436 20170801 Регистрационный номер и дата заявки US62/370,036 20160802 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2017/044821 Номер международной заявки (PCT) WO2018/026767 20180208 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21908 Номер бюллетеня [**] ПРИМЕНЕНИЕ ОКИСЛЕННЫХ СУЛЬФАТОВ ХОЛЕСТЕРИНА (ОСХ) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И КОЖНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ Название документа [8] A01N 1/02, [8] A61K 31/575 Индексы МПК [US] Жэнь Шуньлинь, [US] Линь Вэйци, [US] Браун Джеймс И., [US] Тиувес Феликс, [US] Ким Мее Джин, [US] Микшталь Эндрю Р., [US] У Хунвэй, [US] Ли Минь Л., [US] Су Хуэй-Чин, [US] Тамраз Вилма Сведения об авторах [US] ВИРДЖИНИЯ КОММОНВЕЛТ ЮНИВЕРСИТИ, [US] ДЬЮРЕКТ КОРПОРЕЙШН Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201990436a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Представлены способы лечения и профилактического лечения воспалительных заболеваний кожи и кожных повреждений. Например, способы могут включать контакт кожи с окисленным сульфатом холестерина (OCX), например 5-холестен-3, 25-диол, 3-сульфатом (25HC3S), или его фармацевтически приемлемой солью.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Представлены способы лечения и профилактического лечения воспалительных заболеваний кожи и кожных повреждений. Например, способы могут включать контакт кожи с окисленным сульфатом холестерина (OCX), например 5-холестен-3, 25-диол, 3-сульфатом (25HC3S), или его фармацевтически приемлемой солью.


Евразийское (21) 201990436 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A01N1/02 (2006.01)
2019.08.30 A61K31/575 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2017.08.01
(54) ПРИМЕНЕНИЕ ОКИСЛЕННЫХ СУЛЬФАТОВ ХОЛЕСТЕРИНА (ОСХ) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И КОЖНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
62/370,036; 62/470,576 2016.08.02; 2017.03.13 US
PCT/US2017/044821
WO 2018/026767 2018.02.08
Заявитель:
ВИРДЖИНИЯ КОММОНВЕЛТ
ЮНИВЕРСИТИ; ДЬЮРЕКТ КОРПОРЕЙШН (US)
Изобретатель:
Жэнь Шуньлинь, Линь Вэйци, Браун Джеймс И., Тиувес Феликс, Ким Мее Джин, Микшталь Эндрю Р., У Хунвэй, Ли Минь Л., Су Хуэй-Чин, Тамраз
Вилма (US)
Представитель: Медведев В.Н. (RU)
(57) Представлены способы лечения и профилактического лечения воспалительных заболеваний кожи и кожных повреждений. Например, способы могут включать контакт кожи с окисленным сульфатом холестерина (OCX), например 5-холестен-3, 25-диол, 3-сульфатом (25HC3S), или его фармацевтически приемлемой солью.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-554758ЕА/061 ПРИМЕНЕНИЕ ОКИСЛЕННЫХ СУЛЬФАТОВ ХОЛЕСТЕРИНА (OCX) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ И КОЖНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение в общем относится к лечению и профилактическому лечению воспалительного заболевания кожи и/или кожных повреждений.
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время доступны ограниченные эффективные способы лечения многих воспалительных заболеваний кожи, таких как дерматит (включая контактный дерматит, атопический дерматит и экзему). Дерматит относится к множеству кожных состояний, которые воспаляют кожу и характеризуются покраснением, набуханием, образованием волдырей, образованием корок, образованием чешуек, мокнутием и/или зудом. Некоторые типы дерматита вызываются аллергиями, но основная их часть не имеет известных причин. Обычные раздражители, которые могут вызвать дерматит, включают мыла, слюну, различные продукты питания, моющие средства, детские лосьоны и парфюмерию. Растения (особенно ядовитый плющ, дуб и сумах), а также металлы (например, никель, хром и ртуть), косметика и определенные лекарственные средства также могут вызывать контактный дерматит. Одним из способов лечения контактного дерматита являются антигистамины, например, дифенгидрамин (Benadryl(r)) и гидроксизин (Atarax(r)) . Однако эти лекарственные средства могут вызывать сонливость, и не всегда эффективны. Другим способом являются стероидные кремы, которые помогают снижать воспаление кожи, зуд и набухание. Однако чрезмерное применение стероидов может повредить кожу. Кроме того, существует множество других типов воспаления кожи, например, УФ эритема, псориаз и эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП) , для которых способы лечения ограничены, и обычно применяют глюкокортикоиды и анти-ФНО антитела. Однако много раз эти агенты либо теряли эффективность, либо назначались системно и поэтому вызывали
нежелательные побочные эффекты. В частности, псориаз очень тяжело контролировать или лечить.
Кожные повреждения также известны как неподдающиеся лечению, независимо от того, вызваны они воспалением или нет. Например, диабетические язвы трудно лечить, и они могут вызвать губительные для здоровья последствия, если они их не удается быстро и тщательно залечить.
С учетом вышесказанного, существует необходимость в улучшенных агентах и способах лечения и профилактического лечения воспалительных заболеваний кожи и кожных повреждений. Например, существует необходимость в альтернативных способах лечения и профилактического лечения воспалительных заболеваний кожи и кожных повреждений без значительных побочных эффектов.
СУЩНОСТЬ
Данное описание адресовано этим нуждам и в нем представлено лечение и/или профилактическое лечение воспалительных заболеваний кожи и кожных повреждений введением одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) субъекту, нуждающемуся в таковом.
Аспекты описания включают:
1. Способ лечения или профилактического лечения
воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения у
субъекта, нуждающегося в таковом, включающий
введение субъекту количества одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX), которое эффективно для лечения или профилактического лечения воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения.
2. Способ из аспекта 1, где воспалительное заболевание кожи включает, по меньшей мере, одно из псориаза, дерматита, эритропоэтической протопорфирии (ЭПП) и ультрафиолетовой (УФ) эритемы.
3. Способ из аспекта 1, где воспалительное заболевание кожи включает псориаз.
4. Способ из аспекта 1, где воспалительное заболевание кожи включает дерматит.
5. Способ из аспекта 4, где дерматит включает контактный
дерматит.
6. Способ из аспекта 4, где дерматит включает атопический дерматит.
7. Способ из аспекта 4, где дерматит включает экзему.
8. Способ из аспекта 4, где дерматит включает себоррейный дерматит.
9. Способ из аспекта 4, где дерматит включает ксерозный дерматит.
10. Способ из аспекта 4, где дерматит включает монетовидный дерматит.
11. Способ из аспекта 1, где воспалительное заболевание кожи включает эритропоэтическую протопорфирию (ЭПП).
12. Способ из аспекта 1, где воспалительное заболевание кожи включает ультрафиолетовую (УФ) эритему.
13. Способ из аспекта 1, где кожное повреждение включает кожную язву, такую как диабетическая язва.
14. Способ из аспекта 13, где кожная язва включает нейротрофическую язву, венозную язву, артериальную язву или ишемическую язву.
15. Способ из аспекта 14, где нейротрофическая язва содержит диабетическую язву.
16. Способ из аспекта 13, где кожная язва содержит пролежень.
17. Способ по любому из аспектов 1-16, где один или более OCX содержит 5-холестен-З, 25-диол, 3-сульфат (25HC3S) или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Способ по любому из аспектов 1-16, где один или более OCX содержит 5-холестен-З, 25-диол, дисульфат (25HCDS) или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Способ по любому из аспектов 1-18, где один или более OCX вводят субъекту в дозе от около 0,001 мг/кг/сутки до около 100 мг/кг/сутки.
20. Способ по любому из аспектов 1-19, где один или более OCX вводят субъекту в дозе от около 0,01 мг/кг/сутки до около 10 мг/кг/сутки.
21. Способ по любому из аспектов 1-20, где один или более
OCX вводят субъекту в дозе от около 0,1 мг/кг/сутки до около 1 мг/кг/сутки.
22. Способ по любому из аспектов 1-21, где один или более OCX вводят субъекту в дозе от 1 мкг/единицу дозирования до 10 мг/единицу дозирования.
23 .
Способ из
аспектов 19-
22, где единицей дозирования
является
одна инъекция.
24 .
Способ из аспектов 19 и
22, где единицей дозирования
является
1 мл крема.
25.
Способ по любому из аспе
ктов 1-24, где
один
или более
OCX
ввод
ят с частотой
от ежедневно
до ежегодно.
26.
Способ по любому из аспе
ктов 1-25, где
один
или более
OCX
ввод
ят с частотой
от ежедневно
до полугодично.
27 .
Способ по любому из аспе
ктов 1-26, где
один
или более
OCX
ввод
ят с частотой
от ежедневно
до ежеквартально.
28 .
Способ по любому из аспе
ктов 1-27, где
один
или более
OCX
ввод
ят с частотой
от ежедневно
до ежемесячно.
29.
Способ по любому из аспе
ктов 1-28, где
один
или более
OCX
ввод
ят с частотой
от ежедневно
до еженедельно.
30 .
Способ по
любому из
аспектов 1-29,
где
введение
проводят
, по меньшей
мере, либо местно, либо системно.
31.
Способ по
любому из
аспектов 1-30,
где
введение
проводят
, по меньшей
мере, местно,
перорально или
инъекцией.
32 .
Способ по
любому из
аспектов 1-31,
где
введение
проводят
местно.
33 .
Способ по
любому из
аспектов 1-32,
где
введение
проводят
инъекцией.
34 .
Способ по
любому из
аспектов 1-33,
где
введение
проводят
ежедневной инъекцией.
35.
Способ по
любому из
аспектов 1-33,
где
введение
проводят
еженедельной
инъекцией.
36.
Способ по
любому из
аспектов 1-33,
где
введение
проводят
ежемесячной
инъекцией.
37 .
Способ по
любому из
аспектов 1-36,
где
введение
проводят
инъекцией в
поврежденное место.
38 .
Способ по
любому из
аспектов 1-36,
где
введение
проводят подкожной инъекцией.
39. Способ по любому из аспектов 1-36, где введение проводят внутримышечной инъекцией.
40. Способ по любому из аспектов 1-36, где введение проводят внутривенной инъекцией.
41. Способ по любому из аспектов 1-32, где введение проводят перорально.
42. Способ по любому из аспектов 1-41, где один или более OCX вводят в виде фармацевтического состава, где фармацевтический состав содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
43. Способ из аспекта 42, где фармацевтическим составом является лосьон или крем.
44. Способ из аспекта 42, где фармацевтическим составом является состав с контролируемым выделением.
45. Способ из аспекта 42, где фармацевтическим составом является суспензия.
46. Способ по любому из аспектов 42-45, где, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один олигосахарид.
47. Способ из аспекта 46, где, по меньшей мере, один олигосахарид содержит линейный олигосахарид, разветвленный олигосахарид или циклический олигосахарид.
48. Способ из аспекта 46, где, по меньшей мере, один олигосахарид содержит циклодекстрин или производное циклодекстрина.
49. Способ из аспекта 48, где циклодекстрин или производное циклодекстрина содержит гидроксипропил-|3-циклодекстрин.
50. Способ по любому из аспектов 42-49, где, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один спирт.
51. Способ из аспекта 50, где, по меньшей мере, один спирт содержит диол.
52. Способ по любому из аспектов 42-51, где, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит
39.
пропиленгликоль.
53. Способ по любому из аспектов 42-52, где, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один полиалкиленгликоль.
54. Способ по любому из аспектов 42-53, где, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один полиэтиленгликоль.
55. Способ по любому из аспектов 42-54, где, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один полисорбат.
56. Способ по любому из аспектов 42-55, где, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, одну соль.
57. Способ из аспекта 56, где, по меньшей мере, одна соль содержит хлорид натрия.
58. Способ по любому из аспектов 42-57, где, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один консервант.
59. Способ по любому из аспектов 42-58, где, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один буфер.
60. Способ по любому из аспектов 42-59, где фармацевтический состав содержит физиологический раствор с фосфатным буфером.
61. Способ по любому из аспектов 42-60, где фармацевтический состав не содержит гидроксипропилциклодекстрин.
62. Способ по любому из аспектов 42-61, где фармацевтический состав не содержит гидроксипропил-|3-циклодекстрин.
63. Один или более окисленные сульфаты холестерина (OCX), определенные в любом из аспектов 1, 17 и 18, для применения в способе лечения или профилактического лечения воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения.
64. Один или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) для применения по аспекту 63, где способом является способ,
63.
определенный по любому из аспектов 1-62.
65. Применение одного или более окисленных сульфатов
холестерина (OCX), определенных по любому из аспектов 1, 17 и
18, для производства лекарственного средства для применения в
способе лечения или профилактического лечения воспалительного
заболевания кожи или кожного повреждения.
66. Применение по пункту 65, где способом является способ,
определенный по любому из аспектов 1-62.
Другие аспекты включают:
67. Композицию, содержащую:
окисленный сульфат холестерина (OCX);
улучшитель проникновения через кожу; и
загуститель.
68. Композиция по аспекту 67, где OCX содержит 5-холестен-3, 25-диол, 3-сульфат (25HC3S) или его фармацевтически приемлемую соль.
69. Композиция по аспекту 67, где OCX содержит 5-холестен-3, 25-диол, дисульфат (25HCDS) или его фармацевтически приемлемую соль.
70. Композиция по любому из аспектов 67-69, где OCX присутствует в количестве от около 0,1% масс, до около 50% масс, от массы композиции.
71. Композиция по любому из аспектов 67-70, где OCX присутствует в количестве от около 0,5% масс, до около 10% масс, от массы композиции.
72. Композиция по любому из аспектов 67-71, где улучшитель проникновения через кожу содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из алканола, жирного спирта, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта.
73. Композиция по любому из аспектов 67-72, где улучшитель
проникновения через кожу содержит, по меньшей мере, один
компонент, выбранный из этанола, диметилсульфоксида, олеилового
спирта, изопропилового спирта, изопропилмиристата, цетилового
спирта, полисорбата, пропиленгликольмонолаурата,
сорбитанлаурата, 2-(2-этоксиэтокси)этанола,
каприлокапроилполиоксила-8 глицерида, полиглицерилолеата,
68.
полиоксиэтилированного гликолизированного глицерида, олеиновой
кислоты, циклодекстрина или производного циклодекстрина,
пропиленгликоля, дипропиленгликоля, полиэтиленгликоля,
ПЭГилированного каприлового/капринового глицерида, пирролидона, 2-пирролидона, N-метилпирролидона, лаурилсульфата натрия, лаурокапрама и изопропилпальмитата лецитина.
74. Композиция по любому из аспектов 67-73, где улучшитель
проникновения через кожу содержит, по меньшей мере, один
компонент, выбранный из этанола, цетилового спирта, полисорбата,
пропиленгликольмонолаурата, сорбитанлаурата, 2- (2-
этоксиэтокси)этанола, каприлокапроилполиоксила-8 глицерида,
полиглицерилолеата, полиоксиэтилированного гликолизированного
глицерида, олеиновой кислоты, циклодекстрина или производного
циклодекстрина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля,
полиэтиленгликоля, ПЭГилированного каприлового/капринового
глицерида и изопропилпальмитатлецитина.
75. Композиция по любому из аспектов 67-74, где улучшитель проникновения через кожу содержит ПЭГ-8 каприловый/каприновый глицерид.
76. Композиция по любому из аспектов 67-75, где улучшитель проникновения через кожу содержит (2-гидроксипропил)-бета-циклодекстрин.
77. Композиция по любому из аспектов 67-76, где улучшитель проникновения через кожу присутствует в композиции в количестве от около 1% масс, до около 98% масс, от массы композиции.
78. Композиция по любому из аспектов 67-77, где улучшитель проникновения через кожу присутствует в композиции в количестве от около 5% масс, до около 50% масс, от массы композиции.
79. Композиция по любому из аспектов 67-7 8, где улучшитель проникновения через кожу присутствует в композиции в количестве от около 7% масс, до около 20% масс, от массы композиции.
80. Композиция по любому из аспектов 67-79, где загуститель содержит поверхностно-активное вещество.
81. Композиция по любому из аспектов 67-80, где загуститель содержит не ионное поверхностно-активное вещество.
82. Композиция по любому из аспектов 67-81, где загуститель
74.
содержит амфифильное поверхностно-активное вещество.
83. Композиция по любому из аспектов 67-82, где загуститель содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из полиакриловой кислоты, полиакриловой кислоты, поперечно сшитой с аллилсахарозой, полиакриловой кислоты, поперечно сшитой с аллилпентаэритритолом, полиакриловой кислоты и С10-С3 0 алкилакрилата, поперечно сшитых с аллилпентаэритритолом, поли(этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль)-блок-
поли(этиленгликоля), полоксамера, производного целлюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и карбомера.
84. Композиция по любому из аспектов 67-83, где загуститель содержит полоксамер, поли(пропиленгликолевый) блок которого имеет молекулярную массу 1500-5000 г/моль и массовую долю поли(этиленгликоля) 70-90% масс.; такой как полоксамер 188 и 407 .
85. Композиция по любому из аспектов 67-84, где загуститель содержит полоксамер, поли(пропиленгликолевый) блок которого имеет молекулярную массу 1700-1900 г/моль и массовую долю поли(этиленгликоля) 70-90% масс.; предпочтительно, полоксамер 188 .
86. Композиция по любому из аспектов 67-85, где загуститель присутствует в композиции в количестве от около 0,2% масс, до около 40% масс, от массы композиции.
87. Композиция по любому из аспектов 67-86, где загуститель присутствует в композиции в количестве от около 0,2% масс, до около 2% масс, от массы композиции.
88. Композиция по любому из аспектов 67-86, где загуститель присутствует в композиции в количестве от около 10% масс, до около 40% масс, от массы композиции.
89. Композиция по любому из аспектов 67-88, также содержащая мягчитель.
90. Композиция по любому из аспектов 67-89, также содержащая, по меньшей мере, один мягчитель, выбранный из полисорбата и сорбитанлаурата.
91. Композиция по аспекту 89 или 90, где мягчитель присутствует в композиции в количестве от около 2% масс, до
89.
около 10% масс, от массы композиции.
92. Композиция по любому из аспектов 67-91, также содержащая регулятор рН.
93. Композиция по любому из аспектов 67-92, также содержащая регулятор рН, содержащий, по меньшей мере, один компонент, выбранный из троламина, лимонной кислоты, фосфорной кислоты, гидроксида натрия и одноосновный натрий.
94. Композиция по любому из аспектов 67-92, также содержащая регулятор рН, содержащий троламин.
95. Композиция по любому из аспектов 92-94, где регулятор рН присутствует в композиции в количестве от около 0,5% масс, до 4% масс, от массы композиции.
96. Композиция по любому из аспектов 67-95, также содержащая консервант.
97. Композиция по любому из аспектов 67-96, также содержащая парабен.
98. Композиция по любому из аспектов 67-97, также содержащая, по меньшей мере, один компонент, выбранный из метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена и бутилпарабена.
99. Композиция по любому из аспектов 67-98, также содержащая консервант, содержащий метилпарабен.
100. Композиция по любому из аспектов 96-99, где консервант присутствует в композиции в количестве от около 0,1% масс, до около 1% масс, от массы композиции.
101. Композиция по любому из аспектов 67-100, также содержащая воду.
102. Композиция по аспекту 101, где вода присутствует в количестве от около 0,5% масс, до около 90% масс, от массы композиции.
103. Композиция по аспекту 101, где вода присутствует в количестве от около 1% масс, до около 10% масс, от массы композиции.
104. Композиция по аспекту 101, где вода присутствует в количестве от около 50% масс, до около 90% масс, от массы композиции.
105. Композиция по любому из аспектов 67-104, где
композиция не является эмульсией.
106. Композиция по любому из аспектов 67-104, где композиция содержит микроэмульсию.
107. Композиция по любому из аспектов 67-104, где композиция содержит раствор.
108. Композиция по аспекту 107, где раствором является лосьон.
109. Композиция по любому из аспектов 67-104, где композицией является крем.
110. Композиция по любому из аспектов 67-104, где композиция содержит гель.
111. Композиция по любому из аспектов 67-104, где композиция содержит суспензию.
112. Композиция по любому из аспектов 67-104, где композиция содержит аэрозоль.
113. Композиция по аспекту 111, где суспензия содержит частицы, содержащие OCX.
114. Композиция по аспекту 113, где частицы имеют средний размер частиц от около 1 мкм до около 10 мкм.
115. Композиция по любому из аспектов 67-114, где композиция имеет рН 4-8, например, рН 4-7.
116. Композиция по любому из аспектов 67-115, где композиция имеет рН 5-6.
117. Композиция, содержащая:
окисленный сульфат холестерина (OCX);
улучшитель проникновения через кожу; и
растворитель, отличный от улучшителя проникновения через
кожу.
118. Композиция по аспекту 117, где OCX содержит 5-холестен-3, 25-диол, 3-сульфат (25HC3S) или его фармацевтически приемлемую соль.
119. Композиция по любому из аспектов 117-118, где OCX присутствует в количестве от около 0,1% масс, до около 50% масс, от массы композиции.
12 0. Композиция по любому из аспектов 117-119, где улучшитель проникновения через кожу содержит, по меньшей мере,
один компонент, выбранный из алканола, жирного спирта, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта.
121. Композиция по любому из аспектов 117-120, где
улучшитель проникновения через кожу содержит, по меньшей мере,
один компонент, выбранный из этанола, цетилового спирта,
полисорбата, монолаурата пропиленгликоля, сорбитанлаурата, 2- (2-
этоксиэтокси)этанола, глицерида каприлокапроила полиоксила-8,
полиглицерилолеата, полиоксиэтилированного гликолизированного
глицерида, олеиновой кислоты, циклодекстрина или производного
циклодекстрина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля,
полиэтиленгликоля, ПЭГилированного каприлового/капринового
глицерида и изопропилпальмитата лецитина.
122. Композиция по любому из аспектов 117-121, где улучшитель проникновения через кожу присутствует в композиции в количестве от около 1% масс. до около 98% масс, от массы композиции.
12 3. Композиция по любому из аспектов 117-122, где
растворитель содержит, по меньшей мере, один компонент,
выбранный из пропиленкарбоната, диметилсульфоксида,
полиэтиленгликоля, N-метилпирролидона и минерального масла.
124. Композиция по любому из аспектов 117-123, где растворитель присутствует в композиции в количестве от около 1% масс, до около 98% масс, от массы композиции.
Другие аспекты включают:
125. Способ лечения или профилактического лечения воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения у субъекта, нуждающегося в таковом, включающий введение субъекту количества композиции по любому из аспектов 67-124, которое достаточно для лечения или профилактического лечения воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения.
126. Способ из аспекта 125, где воспалительное заболевание кожи содержит, по меньшей мере, одно из псориаза, дерматита, эритропоэтической протопорфирии (ЭПП) и ультрафиолетовой (УФ) эритемы.
127. Способ из аспекта 125, где воспалительное заболевание кожи содержит псориаз.
126.
128. Способ из аспекта 125, где воспалительное заболевание кожи содержит дерматит.
12 9. Способ из аспекта 12 8, где дерматит содержит контактный дерматит.
130. Способ из аспекта 128, где дерматит содержит
атопический дерматит.
131. Способ из аспекта 128, где дерматит содержит экзему.
132. Способ из аспекта 128, где дерматит содержит
себоррейный дерматит.
133. Способ из аспекта 128, где дерматит содержит ксерозный
дерматит.
134. Способ из аспекта 128, где дерматит содержит
монетовидный дерматит.
135. Способ из аспекта 125, где воспалительное заболевание кожи содержит эритропоэтическую протопорфирию (ЭПП).
136. Способ из аспекта 125, где воспалительное заболевание кожи содержит ультрафиолетовую (УФ) эритему.
137. Способ из аспекта 125, где кожное повреждение содержит кожную язву, такую как диабетическая язва.
138. Способ из аспекта 137, где кожная язва содержит нейротрофическую язву, венозную язву, артериальную язву или ишемическую язву.
139. Способ из аспекта 138, где нейротрофическая язва содержит диабетическую язву.
140. Способ из аспекта 137, где кожная язва содержит пролежень.
141. Способ по любому из аспектов 125-140, где один или более OCX вводят субъекту в дозе от около 0,001 мг/кг/сутки до около 100 мг/кг/сутки.
142. Способ по любому из аспектов 125-141, где один или более OCX вводят субъекту в дозе от 1 мкг/единицу дозирования до 10 мг/единицу дозирования.
143. Способ из аспекта 142, где единицей дозирования является 1 мл крема.
144. Способ по любому из аспектов 125-143, где один или более OCX вводят с частотой от ежедневного до ежемесячного.
135.
145. Способ по любому из аспектов 125-143, где один или более OCX вводят с частотой от ежедневного до еженедельного.
146. Способ по любому из аспектов 125-145, где введение проводят локально.
147. Способ по любому из аспектов 125-146, где введение проводят местно.
148. Один или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) для применения по аспекту 63, где способом является способ, определенный по любому из аспектов 125-147.
149. Способ по любому из аспектов 1-62, где указанное введение субъекту количества одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) содержит введение субъекту композиции, определенной по любому из аспектов 67-124.
150. Один или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) для применения по аспекту 64, где указанное введение субъекту количества одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) содержит введение субъекту композиции, определенной по любому из аспектов 67-124.
151. Применение по аспекту 66, где указанное введение субъекту количества одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) содержит введение субъекту композиции, определенной по любому из аспектов 67-124.
152. Способ по любому из аспектов 42-62, где
фармацевтический состав составляют для ВВ вливания, и он
содержит декстрозу и хлорид натрия.
Другие аспекты включают:
153. Композиция, содержащая: окисленный сульфат холестерина (OCX); гидроксипропил |3-циклодекстрин (HPbCD) ; и физиологический раствор с фосфатным буфером.
154. Композиция по аспекту 153, где OCX является 25HC3S.
155. Композиция, содержащая: окисленный сульфат холестерина (OCX); полиэтиленгликоль 3350; полисорбат 80;
153.
хлорид натрия; и
физиологический раствор с фосфатным буфером.
156. Композиция по аспекту 155, где OCX является 25HC3S.
Для избежания сомнений, композиции из аспектов 153-156 могут применяться в способах по аспектам 1-62, один или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) для применения по аспекту 64 (где указанное введение субъекту количества одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) содержит введение субъекту указанной композиции) и применением по аспекту 6 6 (где указанное введение субъекту количества одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) содержит введение субъекту указанной композиции).
Другие аспекты описания представляют способ лечения или
профилактического лечения воспалительного заболевания кожи или
кожного повреждения у субъекта, нуждающегося в таковом,
включающий введение субъекту количества одного или более
окисленных сульфатов холестерина (OCX), которое достаточно для
лечения или профилактического лечения воспалительного
заболевания кожи или кожного повреждения. В некоторых аспектах,
воспалительное заболевание кожи содержит, по меньшей мере, одно
из псориаза, дерматита, эритропоэтической протопорфирии (ЭПП) и
ультрафиолетовой (УФ) эритемы. В некоторых аспектах,
воспалительное заболевание кожи содержит псориаз. В некоторых
аспектах, воспалительное заболевание кожи содержит дерматит. В
некоторых аспектах, дерматит содержит контактный дерматит. В
некоторых аспектах, дерматит содержит атопический дерматит. В
некоторых аспектах, дерматит содержит экзему. В некоторых
аспектах, дерматит содержит себорейный дерматит. В некоторых
аспектах, дерматит содержит ксерозный дерматит. В некоторых
аспектах, дерматит содержит монетовидный дерматит. В некоторых
аспектах, воспалительное заболевание кожи содержит
эритропоэтическую протопорфирию (ЭПП). В некоторых аспектах, воспалительное заболевание кожи содержит ультрафиолетовую (УФ) эритему. В некоторых аспектах, кожное повреждение содержит кожную язву. В некоторых аспектах, кожная язва содержит нейротрофическую язву, венозную язву, артериальную язву или
ишемическую язву. В некоторых аспектах, нейротрофическая язва содержит диабетическую язву. В некоторых аспектах, кожная язва содержит пролежень. В других аспектах, один или более OCX содержит 5-холестен-З, 25-диол, 3-сульфат (25HC3S) или его фармацевтически приемлемую соль. В других аспектах, один или более OCX содержит 5-холестен-З, 25-диол, дисульфат (25HCDS) или его фармацевтически приемлемую соль. В других аспектах, один или более OCX вводят субъекту в дозе от около 0,001 мг/кг/сутки до около 100 мг/кг/сутки. В других аспектах, один или более OCX вводят субъекту в дозе от 1 мкг/единицу дозирования до 10 мг/единицу дозирования. В других аспектах, единицей дозирования является одна инъекция. В других аспектах, единицей дозирования является 1 мл крема. В дополнительных аспектах, один или более OCX вводят с частотой от ежедневной до ежемесячной. В дополнительных аспектах, один или более OCX вводят с частотой от ежедневной до еженедельной. В дополнительных аспектах, введение проводят, по меньшей мере, локально или системно. В дополнительных аспектах, введение проводят, по меньшей мере, местно, перорально или инъекцией. В дополнительных аспектах, введение проводят местно. В дополнительных аспектах, введение проводят инъекцией. В дополнительных аспектах, введение проводят перорально. В других аспектах, один или более OCX вводят в виде фармацевтического состава, где фармацевтический состав содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент. В других аспектах, фармацевтическим составом является лосьон или крем. В других аспектах, фармацевтическим составом является состав с контролируемым выделением. В других аспектах, фармацевтическим составом является суспензия. В других аспектах, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один олигосахарид. В других аспектах, по меньшей мере, один олигосахарид содержит линейный олигосахарид, разветвленный олигосахарид или циклический олигосахарид. В других аспектах, по меньшей мере, один олигосахарид содержит циклодекстрин или производное циклодекстрина. В других аспектах, циклодекстрин или производное
циклодекстрина содержит гидроксипропил-р-циклодекстрин. В других аспектах, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один спирт. В других аспектах, по меньшей мере, один спирт содержит диол. В других аспектах, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит пропиленгликоль. В других аспектах, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один полиалкиленгликоль. В других аспектах, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один полиэтиленгликоль. В других аспектах, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один полисорбат. В других аспектах, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, одну соль. В других аспектах, по меньшей мере, одна соль содержит хлорид натрия. В других аспектах, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один консервант. В других аспектах, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один буфер. В других аспектах, фармацевтический состав содержит физиологический раствор с фосфатным буфером. В других аспектах, фармацевтический состав не содержит гидроксипропилциклодекстрин. В других аспектах, фармацевтический состав не содержит гидроксипропил-р-циклодекстрин.
Другие аспекты представляют один или более окисленных сульфатов холестерина (OCX), определенных здесь, для применения в способе лечения или профилактического лечения воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения.
Дополнительные аспекты представляют один или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) для применения как описано здесь и для способов, описанных здесь.
В других аспектах представлено применение одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX), определенных здесь, для производства лекарственного средства для применения в способе лечения или профилактического лечения воспалительного
заболевания кожи или кожного повреждения. В некоторых аспектах, способом является способ, описанный здесь. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Данное изобретение также описано в представленном ниже описании изобретения, со ссылкой на указанное множество не ограничивающих чертежей, где:
Фигуры 1А, 1В и 1С. А, частота случаев гистопатологических данных в местах введения у крыс (самцов и самок); В, частота случаев гистопатологических данных в местах введения у собак (самцов и самок); С, опухание места инъекции (всего случаев/количество собак).
Фигура 2. Эритема (краснота) у мышей, леченных примерами.
Фигуры ЗА и ЗВ. А, Уровни IL-17 и В, ФНОа белка в псориазной коже/повреждениях, измеренные ELISA в соответствии с примерами.
Фигура 4А и В. Типовые диаграммы исследования мест введения лекарственного средства. А, Опция 1; В, Опция 2.
Фигура 5А и В. Сумма оценок LPSI. А, разница между средним для лекарственного средства или носителя к необработанным оценкам LPSI; В, оценки LPSI для 25HC3S в растворе или суспензии: разница между средним для лекарственного средства к оценкам LPSI носителя.
Фигура 6А-С. Отдельные компоненты LPSI. Оценки для А, шелушения, В, уплотнения и С, эритемы. Разница между средним для лекарственного средства к носителю, показано с 90% доверительными интервалами (ДИ).
Фигура 7. Количество лекарственного средства, найденное в подкожном слое в первом и втором исследованиях истечения в трупной коже.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способы лечения и/или профилактического лечения воспалительных заболеваний кожи и кожных повреждений у субъекта, нуждающегося в таковом, описаны здесь, как способы для лечения и/или профилактического лечения состояний, которые приводят к, вызывают или вызваны, или которые связаны с воспалительными
заболеваниями кожи. Способы обычно включают контакт поврежденной
кожи или кожи, которая будет повреждена, с, по меньшей мере,
одним окисленным сульфатом холестерина (OCX), в количестве,
которое эффективно или достаточно для лечения и/или
профилактического лечения заболевания/состояния. Способы обычно
включают идентификацию или диагностику субъектов, которые
нуждаются в таком лечении, например, субъектов, которые получат
пользу от такого лечения, например, из-за предрасположенности к
воспалительному заболеванию кожи, или уже имеющим, по меньшей
мере, один признак или симптом воспалительного заболевания кожи.
Например, субъектом может быть компонент конкретной популяции
пациентов, таких, которые имеют кожные заболевания из-за острого
поражения (например, воздействия или предполагаемого воздействия
агента, повреждающего кожу), или которые имеют хронические
состояния (например, длительное воздействие агентов,
повреждающих кожу, генетические предрасположенности к воспалительному заболеванию кожи, и т.д.), или которые имеют другие состояния (такие как диабет), которые предрасполагают их к кожным расстройствам, и/или другие причины.
В некоторых аспектах в данном описании представлены способы, в которых кожное воспаление лечат местно, т.е. местным введением, подкожным введением прямо в или рядом с поврежденной областью, и т.д. с получением местной дозы в поврежденной области, которая достаточна для облегчения симптомов. Другими словами, в некоторых аспектах, заявленные способы охватывают доставку, которая не является системной. Однако, в некоторых аспектах, пути доставки для конкретного диагноза (такого как кожное воспаление или кожные повреждения) могут быть обработаны системно или более чем одним способом введения (например, системная инъекция в сочетании с местной доставкой). Кроме того, субъекты, леченные конкретным путем, как описано здесь (например, местно или местной подкожной инъекцией) могут или не могут проходить лечение одним или более OCX, вводимыми тем же или другим путем для другого, сопутствующего заболевания или состояния. Например, субъект может уже лечиться, по меньшей мере, одним OCX (например, при высоком холестерине, отказе
органов и т.д.), принимая состав OCX (например, перорально, внутривенно и т.д.) . Такое лечение не мешает введению, в дополнение, лечения для воспаления кожи. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Применяют следующие определения:
В данном описании, "по меньшей мере, один" означает один, два, три, четыре или более.
Лечить и профилактически лечить
В данном описании, "профилактически лечить"
("профилактическое лечение", "профилактически леченный" и т.д.) и "предотвращать" ("предотвращение", "предотвращая" и т.д.) относится взаимозаменяемо к предотвращению или предупреждению возникновения, по меньшей мере, одного симптома воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения, профилактическим введением, по меньшей мере, одного OCX субъекту, нуждающемуся в
таковом. В общем, "профилактика" или "профилактика" относится к снижению вероятности возникновения заболевания у пациента. Как правило, специалист в данной области считает, что субъект подвержен риску или подвержен развитию, по меньшей мере, одного симптома заболевания или нежелательного состояния, или считает, что может развиться, по меньшей мере, один симптом заболевания/состояния при отсутствии медицинского вмешательства. В общем, для "предотвращения" или "профилактического лечения" введение осуществляют до того, как субъект заимеет, или станет известно или подтвердится, что он имеет симптомы заболевания (состояния, расстройства, синдрома и т.д.; если не указано иначе, эти термины применяют здесь взаимозаменяемо). Другими словами, симптомы могут еще не быть явными или наблюдаемыми. Субъект может считаться подверженным риску из-за множества факторов, включая, но не ограничиваясь ими: генетическую предрасположенность; недавний известный или предполагаемы или неизбежный в будущем контакт с токсичным агентом (например, токсичным химическим или лекарственным средством, радиацией, и т.д.); или контакт или взаимодействие с другим стрессором или сочетанием стрессоров, которые связаны или ассоциированы с
развитием заболевания/состояния, которое предотвращается. В некоторых аспектах предотвращения воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения, субъект может уже демонстрировать симптомы потенциального предшественника воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения, например, эритемы. В таких аспектах, лечение субъекта предотвращает токсичные или опасные эффекты или исходы (результаты) предшествующего состояния. "Предотвращение" или "профилактическое лечение" заболевания или состояния может включать полное предотвращение возникновения определяемых симптомов или, альтернативно, может включать уменьшение или ослабление степени, тяжести или длительности, по меньшей мере, одного симптома воспалительного заболевания кожи, которые могут возникнуть в отсутствии медицинского вмешательства, представленного здесь, т.е. если не вводят один или более OCX. Альтернативно, субъект может испытывать симптомы ранней стадии, и предотвращается развитие до резко выраженного заболевания.
В некоторых аспектах, предотвращаемым исходом или результатом заболевания является смерть субъекта.
"Лечить" (лечение, обработка и т.д.) в данном описании относится к введению, по меньшей мере, одного OCX субъекту, который уже демонстрирует, по меньшей мере, один симптом воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения. Другими словами, у субъекта измерен, определен или наблюдается, по меньшей мере, один параметр, который ассоциирован с заболеванием. "Лечение" воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения включает ослабление или облегчение, или в некоторых случаях, полную ликвидацию, по меньшей мере, одного симптома воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения, который присутствовал до или во время введения одного или более OCX. Таким образом, например, лечение псориаза включает профилактику или лечения повреждения, связанного с псориазом.
В данном описании, "кожа" относится к мембранной ткани, образующей внешнее покрытие или покров тела животного. У
позвоночных кожа содержит эпидермис и дерму. Однако данное описание включает профилактику или лечение воспаления или кожного повреждения других тканей, которые образуют часть телесного барьера с окружающей средой, таких как мембраны (например, слизистые мембраны), т.е. тонкие податливые слои ткани, которые выстилают внешние доступные полости или области тела, такие как слизистые оболочки рта, носа, ушей, влагалища, прямой кишки, и конъюнктива глаз, и т.д. ЛЕЧИМЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ/СОСТОЯНИЯ
У субъектов, которых лечат композициями и способами, описанными здесь, в общем диагностировано "воспалительное заболевание кожи" или "воспалительное расстройство кожи" и/или они страдают от одного или более кожных повреждений. В некоторых аспектах, воспалением является не инфекционное воспаление, например, воспаление не ассоциировано или не вызвано инфекционным агентом. Симптомы воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения могут возникать в одном месте (локации) на субъекте, или могут возникать во множестве мест. В некоторых аспектах, одно или более воспалительных кожных расстройств и одно или более кожных повреждений могут возникать у субъекта, либо в прилегающих областях кожи или мембраны, либо в отдельных местах на субъекте.
Воспалительные заболевания кожи обычно характеризуются, например, покрасневшей, зудящей, сухой, шершавой, воспаленной и раздраженной кожей, и кожа также может иметь волдыри, чешуйчатые бляшки и т.д. В некоторых аспектах, воспалительное заболевание кожи является острым, обычно проходящим в течение нескольких дней или недель даже без лечения, и композиции и способы из данного описания облегчают симптомы во время нормализации заболевания (например, уменьшают зуд, красноту и т.д.) и/или ускоряют исчезновение симптомов. Альтернативно, в некоторых аспектах, кожное воспалительное заболевание/расстройство является хроническим, например, без лечения, или даже при традиционном лечении, симптомы остаются в течение недель, месяцев или лет, или даже бесконечно. Применение композиций и
способов из данного описания облегчает (предоставляет облегчение) симптомы хронического кожного воспаления, хотя болезнь продолжается (например, уменьшают зуд, красноту, растрескивание и шелушение кожи, ускоряют заживление кожных повреждений, и т.д.) и/или также частично или полностью вылечивают (вызывают полное или практически полное исчезновение) симптомы, которые иначе бы присутствовали.
"Воспалительные заболевания кожи" охватывают заболевания и
состояния, вызванные воздействием конкретного, известного или
определяемого этиологического агента, в также
заболевания/состояния, причины которые менее отчетливо выражены, например, они возникают из-за иммунного расстройства или дисфункции (например, аутоиммунной реакции) на стресс, на не идентифицированную аллергию, на генетическую предрасположенность и т.д., и/или из-за более чем одного фактора.
"Кожное повреждение" в данном описании относится к основном к области кожи, которая имеет аномальный рост или внешний вид по сравнению с кожей вокруг нее. Например, область кожи может демонстрировать повреждение одного или более внешних слоев кожи (по меньшей мере, эпидермиса и, вероятно, дермы и/или подкожного слоя (гиподермы), которое обнажает нижнюю ткань. Кожные повреждения включают, например, кожные язвы, т.е. местный дефект, разрыв или полость на поверхности кожи, образованные отслойкой или некротизированной воспалительной тканью. Язвы, например, могут быть нейротрофическими или ишемическими по природе, включая пролежни, диабетические язвы (которые часто являются язвами на ступнях) и т.д. Пролежень, также известный как пролежень или пролежневая язва, характеризуется локализованным повреждением кожи и/или лежащей под ней ткани, обычно над костным выступом, в результате давления, или давления в сочетании со сдвигом. Такие язвы обычно возникают при лежании в одном положении так долго, что кровоток в коже нарушается давлением, например, на спине или на ягодицах, и/или особенно над костными выступами, такими как крестец (крестцовый пролежень). Композиции и способы, описанные здесь, могут
применяться для лечения любой из четырех стадий (I-IV) пролежней. Лечение венозных или артериальных язв, обычно ног или ступней, также включено. Кожные повреждения также включают такие, которые вызваны преднамеренными или случайными разрывами, например, порезы, царапины, иссечения и т.д., с или без сопутствующего воспаления или инфекции. Кожное повреждение также может быть названо рана, открытая рана и т.д. Первопричиной кожного повреждения может быть воспаление, инфекция (например, вирусная или бактериальная инфекция), невропатия, ишемия, некроз (например, возникающих в диабетических язвах) или сочетание одной или более из них. Кроме того, многие кожные заболевания вызваны и/или характеризуются и воспалением и одним или более кожными повреждениями, и все такие кожные заболевания и/или повреждения или их симптомы могут быть лечены композициями и способами, описанными здесь.
Чтобы избежать сомнений, кожное повреждение включает некроз кожи. Таким образом, способы и методики, описанные здесь, подходят для лечения или профилактического лечения некроза кожи.
Воспалительные заболевания/расстройства кожи (особенно хронические воспалительные заболевания кожи) включают, но не ограничены ими, например: атопический дерматит, все типы псориаза, акне, ихтиоз, контактный дерматит, экзему, фотодерматоз, сухость кожи, простой герпес, опоясывающий лишай (опоясывающий герпес), солнечные ожоги (например, тяжелые солнечные ожоги) и т.д. Ссылка на псориаз относится ко всем типам псориаза, если не указано иначе.
В некоторых аспектах, лечимым заболеванием/состоянием
является псориаз, включая псориаз складок, каплевидный,
пустулезный, ногтевой, фоточувствительный и эритродермический
псориаз. Псориаз обычно распознается как иммунное расстройство,
и может быть вызван или ассоциирован с такими факторами, как
инфекция (например, ангина или молочница) , стресс, повреждение
кожи (порезы, шрамы, сильные укусы, тяжелые солнечные ожоги),
определенные лекарственные средства (включая литий,
противомалярийные средства, квинидин, индометацин) и т.д., и может сопутствовать другим иммунным состояниям, таким как диабет
2 типа, сердечнососудистое заболевание, высокое кровяное давление, болезнь Крона, высокий холестерин, депрессия, язвенный колит и т.д. Псориаз, возникающий по этим причинам, или по любой другой причине или неизвестной причине, может быть лечен составами и способами, описанными здесь.
В некоторых случаях, индивидуумы (пациенты) определяются как страдающие псориазом, если они демонстрируют одно из следующих: 1) воспаленные опухшие кожные повреждения, покрытые серебристо-белыми чешуйками (бляшечный псориаз или псориаз обыкновенный); 2) небольшие красные точки, возникающие на туловище, руках или ногах (каплевидный псориаз); 3) гладкие воспаленные повреждения без шелушения на гнущихся поверхностях кожи (псориаз складок); 4) обширное покраснение и отслойка мелких чешуек, с или без зуда и опухания (эритродермический псориаз); 5) пузырчатые повреждения (пустулезный псориаз); 6) приподнятыми воспаленными повреждениями волосистой части головы, покрытыми серебристо-белыми чешуйками (псориаз волосистой части головы); 7) разъеденные ногти на руках, с или без желтоватого обесцвечивания, крошащиеся ногти или воспаление и отсоединение ногтя от ногтевого ложа (ногтевой псориаз).
В некоторых аспектах, лечимым заболеванием/состоянием
является форма дерматита, который является общим термином,
определенным воспалением кожи. Дерматит также называют в данной
области техники экземой. Экзема также может быть названа
"атопический дерматит", например, см. интернет-сайт American
Academy of Dermatology, расположенный
"aad.org/public/diseases/eczema/atopic-dermatitis" . Эти обозначения могут применяться взаимозаменяемо для описания множества состояний, которые вызывают зудящую воспаленную кожную сыпь, и относятся к любому поверхностному воспалительному процессу, вовлекающему, в первую очередь, эпидермис, отмеченному сначала краснотой, зудом, мелкими папулами и везикулами, выступанием влаги, мокнутием и образованием коросты, и потом образованием чешуек, лихенизацией и частой пигментацией.
Известны различные типы атопического дерматита/экземы,
включая астеатозную экзему, герпетическую экзему, монетовидную экзему, нейродерматит, ксерозную экзему эритему (сухое шелушение, мелкое растрескивание и зуд кожи, возникает в основном во время зимы, когда низкая влажность в нагретых комнатах вызывает избыточную потерю воды из рогового слоя) и себорейный дерматит. Эти состояния обычно являются неинфекционными расстройствами, характеризующимися хронически воспаленной кожей и, иногда, невыносимым зудом, и они часто связаны со стрессом и аллергическими расстройствами, которые вовлекают дыхательную систему, такими как астма и сенная лихорадка. Хотя атопический дерматит может появляться в любом возрасте, наиболее часто он возникает у детей и подростков, например, детская экзема. Характеризуемая кожей, которая мокнет и покрывается коркой, детская экзема наиболее часто возникает на лице и волосистой части головы. Состояние обычно улучшается до второго дня рождения ребенка, и медицинский уход может контролировать симптомы до этого времени.
Детская форма экземы может сначала проявляться вскоре после рождения, часто на четвертый месяц жизни младенца. Детская экзема обычно проявляется как красная, сухая, слегка шелушащаяся, растрескавшаяся и экскориированная кожа, или иногда влажная и мокнущая кожа. Детская экзема наиболее часто проявляется вокруг лица, волосистой части головы, шеи и областей, находящихся в подгузнике. Старшие дети и подростки обычно демонстрируют проявления болезни в сгибающихся областях и на щеках. У менее чем у половины детей, пораженных детской экземой, болезнь проходит к четырем годам; но даже у этих детей, болезнь может возникнуть в более старшем возрасте. Большая часть жертв экземы все еще испытывают случайные вспышки в подростковые и юношеские годы, вплоть до тридцати лет, в это время болезнь обычно исчезает.
Взрослая форма экземы обычно проявляется в находящихся спереди от локтевого сустава и подколенных областях, и в некоторых случаях вокруг кистей, ступней и лица. Пораженная кожа обычно сухая, эритематозная и экскориирована бактериальными корками и краснотой.
Локализованная форма экземы, которая возникает у отдельных индивидуумов, преимущественно проявляется вокруг запястий, коленей, кистей, ступней и ушей, а также в околоанальных, перивульварных и мошоночных областях.
Одними из неблагоприятных последствий атопической экземы являются прурит или зуд, которые связаны с этим заболеванием. Пораженные атопической экземой часто считают зуд пожизненным спутником. Любое облегчение от такого невыносимого зуда является клинической пользой для пострадавшего субъекта. Существует множество факторов, которые играют роль в возникновении атопической экземы, такие как диетические и эмоциональные факторы. Более того, сезонные колебания являются важным фактором для атопической экземы, обычно становящейся хуже во время зимы.
Одним из наибольших страхов людей, пораженных атопической экземой, является повышенный риск вирусной инфекции и, в частности, заражения вирусом простого герпеса или вирусом коровьей оспы. Кроме того, страдающие атопической экземой аномально подвержены раздражителям из окружающей среды. Следовательно, пораженным болезнью часто советуют носить мягкую и легкую одежду; держаться подальше от источников тепла; принимать короткие ванны или душ, не превышающие пяти минут с применением минимального количества мыла; избегать первичных раздражителей, таких как краски, чистящие средства, растворители, химические спреи, порошки и подобные; и иногда менять место жительства на теплый, не меняющийся климат с сухой температурой, где экстремальные температуры крайне редки.
В одном аспекте, атопическим дерматитом является контактный аллергический дерматит, вызванный, например, воздействием агента, который вызывает аллергическую реакцию. Общие пусковые механизмы атопического дерматита включают, например, мыло и бытовые очистители (например, многоцелевые очистители, моющие средства для посуды, стиральные порошки, стеклоочистители, полироли, очистители сточных труб, дезинфицирующие средства и т.д.); одежда (например, жесткие ткани, такие как шерсть); тепло; контакт с латексом; косметика и ингредиенты косметики (например, аскорбиновая кислота, парабеновые консерванты и
альфагидроксикислоты, такие как гликолевая кислота, яблочная кислота и молочная кислота); масла из растений, таких как ядовитый плющ, ядовитый дуб и ядовитый сумах; контакт с пищей, особенно кислой пищей или специями; никель, обычный компонент бижутерии, браслетов для часов, молний и т.д.; солнцезащитные средства и их ингредиенты, например, химические соединения на основе пара-аминобензойной кислоты (ПАБК); и т.д.
В некоторых аспектах, предотвращаемым или лечимым кожным воспалением является "опрелость", которая может возникать у младенцев, но также у других индивидуумов с недержанием мочи. Опрелость может быть классифицирована как i) пеленочный или контактный дерматит; или ii) возникающая из-за кожной инфекции, такой как стафилококковая или стрептококковая бактериальная инфекция или дрожжевая/грибковая инфекция (например, Candida); или iii) вызванная аллергической реакцией, например, из-за чистящих средств, компонентов подгузника и т.д.
В других аспектах, предотвращаемым или лечимым кожным воспалением является розацеа. Точная причина этого кожного состояния неизвестна. Симптомы могут включать гиперемию и покраснение в центре лица или даже на плечах, груди и спине; видимые лопнувшие кровеносные сосуды (сосудистую сеточку); распухшую, чувствительную кожу, которая может гореть или зудеть; сухую кожу; грубую, шелушащуюся кожу; кожу, уплотненную бугристой структурой; красные и раздраженные глаза и набухшие веки; и т.д. Все типы розацеа могут предотвращаться или лечиться с применением композиций и способов, описанных здесь, включая эритематозно-телеангиэктатическую розацеа, папулезно-пустулезную розацеа, фиматозную розацеа и глазную розацеа.
ПРОСТОЙ ГЕРПЕС
В некоторых аспектах, лечимый пациент имеет вирус герпеса. Из всех вирусов герпеса, действие Herpesvirus hominis безусловно наиболее часто встречается. Herpesvirus hominis, который отвечает за простой герпес, имеет две разных формы: тип I и тип II. Тип I вызывает Herpes labialis (пероральный герпес) в форме герпетической лихорадки и уродливых поражений вокруг губ или
носа. Тип II вызывает Herpes genitalis (генитальный герпес) в форме нарывов, которые возникают ниже талии, преимущественно в области гениталий. Два типа незначительно варьируются в отношении природы их поведения, и каждый может занимать место другого. Таким образом, тип II может вызывать герпетическую лихорадку, а тип I также может поражать гениталии. Тем не менее, тип II отвечает за, по меньшей мере, около восьмидесяти процентов (80%) генитального герпеса.
Оба типа I и II могут передаваться при половом и при не половом контакте; однако, генитальный герпес обычно передается при половом сношении. Заражение гениталий типом I или заражение рта типом II может происходить через орально-генитальный контакт. Вирус герпетической лихорадки может передаваться, если два человека целуются или просто при использовании одного полотенца для вытирания лица. Глаза могут быть заражены просто при трении их после прикосновения к зараженной области. Таким образом, существует множество путей передачи вирусов простого герпеса типов I и II. Более того, хотя и не обычно, передача вирусов может происходить даже до проявления симптомов простого герпеса или до того, как зараженный человек поймет, что он заражен простым герпесом.
Симптомы заражения простым герпесом включают развитие скопления мелких волдырей или пузырьков, иногда предваряемое или сопровождающееся лихорадкой или распуханием лимфатических желез. Пузырьки могут лопаться, и волдыри исчезают, обычно в течение трех недель после первых симптомов. Однако вирус остается в теле в течение всей жизни, находясь в спящем режиме в таких местах, как слюнные железы, нервная ткань и лимфатические узлы. После восстановления после первого приступа, последующие заражения могут возникать в течение нескольких следующих лет, до постепенного снижения частоты приступов. Неожиданно, однако, рецидивы могут возникать в течение всей оставшейся жизни человека. Рецидивы заражений герпесом затем часто провоцируются стрессом, усталостью, воздействием солнца, травмой, лихорадкой или менструацией.
Другие осложнения могут развиться у тех, кто поражен
вирусом простого герпеса. Если человек, страдающий простым герпесом, касается волдыря или пузырька и затем трет глаза, у него может развиться серьезная глазная инфекция, известная как герпетический кератит. Тысячи американцев ежегодно теряют зрение из-за этой болезни.
Для женщин, генитальный простой герпес несет особенные риски. Начиная с того, что генитальный простой герпес связан с раком шейки матки. У страдающих герпесом женщин в пять-семь раз выше вероятность того, что у них разовьется рак шейки матки, по сравнению с не зараженными женщинами. Генитальный простой герпес также может вызвать серьезные врожденные дефекты. Беременная женщина с активным генитальным простым герпесом имеет пятидесятипроцентный (50%) шанс перехода болезни на ее ребенка при прохождении ребенка через родовые пути. Около пятидесяти процентов (50%) новорожденных детей, имеющих простой герпес, умирают от заражения; семьдесят пять процентов (75%) выживших страдают слепотой или повреждением мозга. К счастью, если волдыри находят незадолго до даты родов, врач может провести кесарево сечение для предотвращения заражения новорожденного, возможного при прохождении родовых путей.
Большинство американцев поражены вирусом простого герпеса; более того, восемьдесят процентов (80%) населения Америки имеют вирус простого герпеса, и антитела против вируса были найдены в практически девяносто пяти процентах (95%) тестированных образцов крови. Хотя некоторые люди никогда не имели симптомов (возможно благодаря тому, что их иммунные системы отражают вирус так, что он не может продолжать атаку), около семи из восьми, которые имели половой контакт с вирусом простого герпеса, заразились. По оценкам, от тридцати (30) до семидесяти (70) миллионов американцев периодически страдают от наиболее частой формы заражения простым герпесом, то есть герпетической лихорадкой. Более того, по оценкам, от пяти (5) до двадцати (20) миллионов американцев страдают генитальным простым герпесом, и каждый год еще полмиллиона американцев вступают в эти ряды.
Так как не существует известного эффективного лечения простого герпеса, общее количество человек, пораженных простым
герпесом, продолжает увеличиваться. Ученые испытали и отклонили многие разные пути лечения герпеса, такие как витамин С, цинк, простой эфир и ледяные пакеты. СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ
Примеры OCX, которые применяют в способах и композициях, описанных здесь, включают, но не ограничены ими, 5-холестен-З, 25-диол, 3-сульфат (25HC3S); 5-холестен-З, 25-диол, дисульфат
(25HCDS); 5-холестен, 3, 27-диол, 3-сульфат; 5-холестен, 3, 27-диол, 3, 27-дисульфат; 5-холестен, 3,7-диол, 3-сульфат; 5-холестен, 3,7-диол, 3,7-дисульфат; 5-холестен, 3, 24-диол, 3-сульфат; 5-холестен, 3, 24-диол, 3, 24-дисульфат; 5-холестен, 3-ол, 24, 25-эпокси 3-сульфат; и их соли, особенно их фармацевтически приемлемые соли. Описание 2 5HC3S представлено в, например, патенте США № 8,399,441, который включен сюда в качестве ссылки полностью. Описание 25HCDS представлено, например, в опубликованной заявке на патент США № 20150072962, которая включена сюда в качестве ссылки полностью. В определенных аспектах, OCX выбирают из 5-холестен-З, 25-диол, 3-сульфата (25HC3S) и 5-холестен-З, 25-диол, дисульфата (25HCDS)
(либо отдельно, либо в сочетании). В других аспектах, OCX является 5-холестен-З, 25-диол, 3-сульфат (25HC3S). OCX обычно являются синтетическими вариантами OCX, которые существуют в природе в теле.
В одном аспекте, OCX является 5-холестен-З, 25-диол, 3-сульфат (2 5HC3S) формулы
и/или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте, OCX является 5-холестен-ЗР, 25-диол, 3-сульфат (2 5HC3S) формулы
HO2SCT ^
и/или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте, OCX является 5-холестен-З, 25-диол, дисульфат (2 5HCDS) формулы
и/или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых аспектах, OCX является 5-холестен-ЗР, 25-диол, дисульфат 2 5HCDS формулы
и/или его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых аспектах, один или более окисленные сульфаты холестерина содержат 5-холестен-З, 25-диол, 3-сульфат (25HC3S) или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых аспектах, один или более окисленные сульфаты холестерина содержат 5-холестен-3, 25-диол, дисульфат (25HCDS) или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых аспектах, один или более окисленных сульфатов холестерина состоят из 5-холестен-З, 25-диол, 3-сульфата (2 5HC3S) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых аспектах, один или более окисленных сульфатов холестерина состоят из 5-холестен-З, 25-диол, дисульфата (2 5HCDS) или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения могут вводиться в чистой форме или в фармацевтически приемлемом составе (также названном здесь фармацевтический состав или фармацевтическая композиция), включающем подходящие эликсиры, связующие агенты и подобные (в общем названные "носители") или в виде фармацевтически приемлемых солей (например, солей щелочного металла, таких как соли натрия, калия, кальция или лития, аммония и т.д.) или других комплексов. Должно быть понятно, что фармацевтически приемлемые составы включают твердые, полутвердые и жидкие материалы, обычно применяемые для получения твердых, полутвердых и жидких дозированных форм, таких как таблетки, капсулы, кремы, лосьоны и аэрозольные дозированные формы, и т.д.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные
твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы
и различные органические растворители. Примеры твердых носителей
включают лактозу, гипс, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин,
агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую
кислоту или низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких
носителей включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло,
фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот,
полиоксиэтилен, изопропилмиристат или воду. Другие
носители/разбавители включают: арахисовое масло, этилкокоат,
октилкокоат, полиоксиэтиленированное гидрированное касторовое
масло, жидкий парафин, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль,
парафин, целлюлозы, парабены, стеариловый спирт,
полиэтиленгликоль, изопропилмиристат и феноксиэтанол. Также, носитель или разбавитель может включать любой материал с замедленным высвобождением, известный в данной области техники, такой как глицеринмоностеарат или глицериндистеарат, отдельно или в смеси с воском. Кроме того, соединения могут быть составлены с водными или масляными носителями. Вода может применяться в качестве носителя для приготовления композиций, которые также могут включать обычные буферы и агенты, делающие композицию изотонической.
Другие потенциальные добавки и другие материалы
(предпочтительно, такие, которые в целом признаны безопасными
[GRAS]) включают: красители; вкусовые добавки; поверхностно-активные вещества (например, не ионные поверхностно-активные вещества, включая полисорбат (такой как TWEEN(r)2 0, 40, 60 и 8 0 монолаурат полиоксиэтиленсорбитана), сложные эфиры сорбитана
(такие как Span(r) 20, 40, 60 и 85) и полоксамеры (такие как Pluronic(r) L44, Pluronic(r) F68, Pluronic(r) F87, Pluronic(r) F108 и Pluronic(r) F127); цвиттерионные поверхностно-активные вещества, такие как лецитин; анионные поверхностно-активные вещества, такие как додецилсульфат натрия (ДСН) и сульфированное касторовое масло; и катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония и цетримид). Поверхностно-активные вещества включают, но не ограничены ими, полиоксил 35 касторовое масло (Cremophor(r) EL) , полиоксил 4 0 гидрированное касторовое масло (Cremophor(r) RH 40), полиоксил 60 гидрированное касторовое масло (Cremophor(r) RH 60), сукцинат d-a-токоерилполиэтиленгликоля 1000 (TPGS), полиоксиэтиленовые эфиры 12-гидроксистеариновой кислоты (например, Solutol(r) HS-15) , ПЭГ каприловые/каприновые глицериды, такие как ПЭГ 300 каприловые/каприновые глицериды
(например, Softigen(r) 161), ПЭГ каприловые/каприновые триглицериды, такие как ПЭГ 4 00 каприловые/каприновые триглицериды (например, Labrafil(r) M-1944CS), ПЭГ линолевые глицериды, такие как ПЭГ 300 линолевые глицериды (например, Labrafil(r) M-2125CS), полиоксил 8 стеарат (например, ПЭГ 400 моностеарат), полиоксил 40 стеарат (например, ПЭГ 1750 моностеарат), масло перечной мяты, олеиновая кислота, стеариновая кислота, и т.д.); и растворители, стабилизаторы, эликсиры и связующие агенты или инкапсулянты (лактоза, липосомы и т.д.).
Твердые разбавители и эксципиенты включают лактозу,
крахмал, обычные разрыхлители, покрытия и подобные. Также могут
применяться консерванты, такие как бензиловый спирт, фенол,
хлорбутанол, 2-этоксиэтанол, метилпарабен, этилпарабен,
пропилпарабен, бензойная кислота, сорбиновая кислота, сорбат
калия, хлоргексидин, 3-крезол, тимеразол, соли фенилмеркурата, бензоат натрия, бромид цетримония, хлорид бензетония, этилгексилглицерин, бромид алкилтриметиламмония, цетиловый спирт, стериловый спирт, хлорактамид, трихлорокарбан, бронопол, 4-хлорокрезол, 4-хлороксиленол, гексахлорферен, дихлорфен или хлорид бензалкония. Разбавители или носители, которые помогают переносу активного ингредиента через кожный барьер, например, которые способны пересекать кератиновый слой кожи, могут быть включены, например диметилсульфоксид или уксусная кислота; также могут быть добавлены промоторы абсорбции, такие как диметилацетамид, трихлорэтанол или трифторэтанол, определенные спирты (изопропанол, глицерин и т.д.).
В некоторых аспектах фармацевтического состава, по меньшей
мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит
олигосахарид, например, линейный олигосахарид, разветвленный
олигосахарид или циклический олигосахарид. Циклическим
олигосахаридом может быть циклодекстрин, например,
гидроксипропил-р-циклодекстрин. В другом аспекте, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент не включает гидроксипропилциклодекстрин. В другом аспекте, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент не включает гидроксипропил-р-циклодекстрин.
Олигосахаридом является сахаридный полимер, содержащий две или более молекулы сахара (мономеры), например, 2-200 молекул сахара, например, 3-100 молекул сахара или 3-10 молекул сахара. "Циклический олигосахарид" относится к олигосахариду, который является циклическим. Обычно циклический олигосахарид содержит 5 или более молекул сахара, которые вместе образуют кольцо, например, 5-200 молекул сахара, например, 5-100 молекул сахара или 5-10 молекул сахара. Циклические олигосахариды включают соли циклических олигосахаридов.
"Циклодекстрин" ("ЦД") относится к семейству синтетических соединений, содержащих молекулу сахара, связанную вместе с кольцом (циклические олигосахариды). Циклодекстрины являются циклическими олигосахаридами с гидроксильными группами на
внешней поверхности и полостью в центре. Их внешняя поверхность является гидрофильной и поэтому они обычно растворимы в воде, но полость имеет липофильный характер. Наиболее частыми циклодекстринами являются а-циклодекстрин, р-циклодекстрин и у-циклодекстрин, состоящий из б, 7 и 8 а-1,4-связанных глюкозных единиц, соответственно. Количество этих единиц определяет размер полости. Циклодекстрины обычно содержат 5 или более oc-D-глюкопиранозидных единиц, связанных 1-"4, как в амилозе. Типовые циклодекстрины содержит от шести до восьми единиц в кольце, создавая коническую форму, и включают: а (альфа)-циклодекстрин, б-компонентное кольцо; Р (бета)-циклодекстрин: 7-компонентное кольцо и у (гамма)-циклодекстрин, 8-компонентное кольцо. Также известны большие циклодекстриновые кольца, например содержащие более 100 oc-D-глюкопиранозидных единиц. Циклодекстрины, подходящие для медицинских целей, легко доступны коммерчески. Циклодекстрины включают соли циклодекстринов.
Различные производные ЦД также могут применяться, включая, но не ограничиваясь ими: хлорамфеникол/метил-р-ЦД; сильно растворимые в воде, произвольно замещенные гидроксиалкильные производные Р~ и у-ЦД, такие как 2-гидроксипропил-р-циклодекстрин и 2-гидроксипропил-у-циклодекстрин; сульфоалкильные эфирные ЦД, такие как сульфобутиловый эфир р-циклодекстрина; замещенные жирами ЦД; диметил-р-ЦД, произвольно метилированные Р~ЦД и подобные. В некоторых аспектах, циклодекстрином является р-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир р-циклодекстрина.
Обычные производные циклодекстринов получают алкилированием
(например, метил- и этил-р-циклодекстрин) или
гидроксиалкилированием гидроксильных групп (например,
гидроксипропильные и гидроксиэтильные производные а-, Р~ и у-циклодекстрина) или замещением первичных гидроксильных групп с сахаридами (например глюкозил- и мальтозил-р-циклодекстрин). Например, производные циклодекстринов включают циклодекстрины, которые замещены алкилом, замещены гидроксиалкилом, замещены
сульфоалкиловым эфиром или замещены алкиловым эфиром, в которых
алкильная группа содержит 1-8 атомов углерода, например, 2-5
атома углерода. В таких производных циклодекстрин может быть
полностью или частично замещен алкилом, замещен гидроксиалкилом,
замещен сульфоалкиловым эфиром или замещен алкиловым эфиром
(т.е. все или, более часто, только некоторые из природных
гидроксильных групп циклодекстрина замещены алкильными
заместителями, гидроксиалкильными заместителями,
сульфоалкильными эфирными заместителями или алкильными эфирными заместителями). Производные циклодекстринов также включают простые эфиры циклодекстрина. Гидроксипропил-|3-циклодекстрин и его получение добавлением пропиленоксида к р-циклодекстрину, и гидроксиэтил р-циклодекстрин и его получение добавлением
этиленоксида к р-циклодекстрину описано в патенте Gramera et al. (патент США № 3,459,731, выдан в августе 1969) более 20 лет назад, который включен сюда в качестве ссылки. Полный обзор циклодекстринов представлен в Cyclodextrins and their industrial uses, editor Dominique Duchene, Editions Sante, Paris, 1987, которая включена сюда в качестве ссылки. Более свежий обзор представлен в J. Szejtli: Cyclodextrins in drug formulations: Part 1, Pharm. Techn. Int. 3(2), 15-22 (1991); и J. Szejtli: Cyclodextrins in drug formulations: Part II, Pharm. Techn. Int. 3(3), 16-24 (1991), которые включены сюда в качестве ссылки.
Циклодекстрины, одобренные для парентерального применения, включают два р-циклодекстрина (гидроксипропил р-циклодекстрин "HPbCD", также известный как гидроксипропил бетадекс, и сульфобутиловый эфир р-циклодекстрин "SBECD") , а-циклодекстрин и у-циклодекстрин. HPbCD и другие циклодекстрины также одобрены для перорального, местного, кожного, подъязычного, буккального, глазного и назального введения.
В некоторых аспектах фармацевтического состава, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит спирт, например, диол (например пропиленгликоль). В других аспектах, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит полиэтиленгликоль и/или полисорбат и/или соль
(например, хлорид натрия) и/или консервант и/или буфер (например, физиологический раствор с фосфатным буфером).
В некоторых аспектах фармацевтического состава, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент содержит, по меньшей мере, один и, в некоторых аспектах, оба полиэтиленгликоль и полисорбат, вместе с, например, физиологическим раствором с фосфатным буфером. В некоторых аспектах, таким составом является суспензия.
В некоторых аспектах, по меньшей мере, один OCX вводят в виде композиции, которую получают в твердых формах, таких как таблетки, пилюли, порошки, суппозитории, различные составы с медленным или длительным выделением, и подобные, или в виде жидких растворов, суспензий, эмульсий и т.д., или жидкостей, подходящих для инъекции и/или внутривенного введения. Также могут быть получены твердые формы, подходящие для растворения в или суспендирования в жидкостях перед введением. Активные ингредиенты могут быть смешаны с эксципиентами, которые фармацевтически приемлемы и совместимы с активными ингредиентами, например, фармацевтически и физиологически приемлемыми носителями. Подходящие эксципиенты включают, например, воду, солевой раствор, декстрозу, глицерин, этанол и подобные, или их сочетания. Кроме того, композиция может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН буферные агенты и подобные. Пероральные дозированные формы могут включать различные загустители, вкусовые добавки, разбавители, эмульгаторы, диспергирующие добавки, связующие агенты, покрытия и подобные. Композиция в соответствии с данным изобретением может содержать любые такие дополнительные ингредиенты так, чтобы получить композицию в форме, подходящей для предполагаемого способа введения. Другие подходящие составы для применения в соответствии с данным изобретением могут быть найдены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences 22nd edition, Allen, Loyd V., Jr editor (Sept 2012); и Akers, Michael J. Sterile Drug Products: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality; publisher Informa Healthcare (2010), которые
включены сюда в качестве ссылок.
В некоторых аспектах, по меньшей мере, один OCX доставляют в форме крема, геля, лосьона, жидкости, мази, коллодия, пены, пасты, аэрозоля, распыляемого раствора, дисперсии, твердого карандаша, эмульсии, микроэмульсии, глазных капель, капель в нос, ушных капель и подобных, которые могут быть составлены с применением подходящих эксципиентов, таких как, например, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, загустители, солнцезащитные агенты, увлажнители, охлаждающие агенты, отбеливающие кожу агенты, кондиционирующие агенты для кожи, защитные вещества для кожи, мягчители, увлажнители, красители и сочетания двух или более из них.
Подходящими улучшителями проникновения через кожу могут быть, например, сульфоксиды, спирты, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, многоатомные спирты, амиды, поверхностно-активные вещества, терпены, алканоны и органические кислоты, среди прочих. Конкретные примеры подходящих сульфоксидов включают диметилсульфоксид (ДМСО) и децилметилсульфоксид, среди прочих. Подходящие спирты включают алканолы, такие как этанол, пропанол, бутанол, пентанол, гексанол, октанол, н-октанол, нонанол, деканол, 2-бутанол, 2-пентанол и бензиловый спирт; жирные спирты, такие как каприловый спирт, дециловый спирт, лауриловый спирт, 2-лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, стариловый спирт, олеиловый спирт, линолеиловый спирт и линолениловый спирт; изопропиловый спирт и 2 - (2-этокси)этанол. Примеры подходящих жирных кислот включают линейные жирные кислоты, такие как валериановая кислота, гептановая кислота, пелагоновая кислота, капроновая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота и каприловая кислота; и разветвленные жирные кислоты, такие как изовалериановая кислота, неопентановая кислота, неогептановая кислота, неононановая кислота, триметилгексановая кислота, неодекановая кислота и изостеариновая кислота. Примеры подходящих жирных кислот включают сложные эфиры алифатической жирной кислоты, такие как изопропил н-бутират, изопропил н-гексаноат, изопропил н
деканоат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат и
октилдодецилмиристат; сложные эфиры алкилжирной кислоты, такие
как этилацетат, бутилацетат, метилацетат, метилвалерат,
метилпропионат, диэтилсебакат и этилолеат; и диизопропиладипат и
диметилизосорбид. Примеры подходящих многоатомных спиртов
включают пропиленгликоль, пропиленгликоль монолаурат,
бутиленгликоль, полиэтиленгликоль, этиленгликоль,
диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль,
этоксидигликоль, пентиленгликоль, глицерин, пропандиол,
бутандиол, пентандиол, гексантриол и глицерин. Примеры
подходящих амидов включают мочевину, диметилацетамид,
диэтилтолуамид, диметилформамид (ДМФ), диметилоктамид,
диметилдекамид, биоразлагаемую циклическую мочевину (например,
1- алкил-4-имидазолин-2-он) , производные пирролидона,
биоразлагаемые производные пирролидона (например, сложные эфиры
жирных кислот N-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидона), циклические
амиды, гексаметиленлаурамид и его производные, диэтаноламин и
триэтаноламин. Примеры производных пирролидона включают 1-метил-
2- пирролидон, 2-пирролидон, 1-лаурил-2-пирролидон, 1-метил-4-
карбокси-2-пирролидон, 1-гексил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-
лаурил-4-карбокси-2-пирролидон, 1-метил-4-метоксикарбонил-2-
пирролидон, 1-гексил-4-метоксикарбонил-2-пирролидон, 1-лаурил-4-
метоксикарбонил-2-пирролидон, N-циклогексилпирролидон, N-
диметиламинопропилпирролидон, N-кокоалкилпирролидон, N-
таллоалкилпирролидон и N-метилпирролидон. Примеры циклических
амидов включают 1-додецилазациклогептан-2-он (например,
AzoneRTM) , 1-геранилазациклогептан-2-он, 1-
фарнезилазациклогептан-2-он, 1-геранилазациклогептан-2-он, 1-
(3,7-диметилоктил)азациклогептан-2-он, 1- (3,7,11-
триметилдодецил)азациклогептан-2-он, 1-геранилазациклогексан-2-
он, 1-геранилазациклопентан-2,5-дион и 1-фарнезилазациклопентан-
2-он. Другие примеры включают лауриллактат, каприлокапроил
полиоксил-8 глицерид, полиглицерилолеат, полиоксиэтилированный
гликолизированный глицерид и изопропилпальмитат лецитина. В
некоторых аспектах, улучшителем проникновения через кожу
является один или более из Lauroglcol(tm) 90, этанола, Transcutol(r)
(диэтиленгликольмоноэтилового эфира), Labrasol(r) (ПЭГ-8
каприловых/каприновых глицеридов), Plurol(r) Oleique
(Полиглицерил-3 олеата), Labrafil(r) 2125cs, олеиновой кислоты, HPbCD, пропиленгликоля (ПГ) и изопропилпальмитата лецитина (LIPS). В некоторых случаях, улучшитель проникновения через кожу также действует как растворитель.
В некоторых случаях, улучшитель проникновения через кожу присутствует в составе в количестве от около 1% масс, до около 98% масс, например, от 1% масс, до 90% масс, от 2% масс, до 50% масс, от 5% масс, до 50% масс, или от 7% масс, до 20% масс, от массы композиции.
Типовые загустители включают, но не ограничены ими:
цетеариловый спирт, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид,
синтетические полимеры и растительные камеди; производные
целлюлозы (метилцеллюлозу (МЦ), карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ),
гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу),
карбомеры (полиакриловые кислоты, такие как Carbopol(r) 910,
Carbopol(r) 941), цетеариловый спирт, алюмосиликат магния,
сополимер таурата акрилоилдиметила, различные мультиблоковые
сополимеры, полоксамеры (Pluronic(r)), различные полимеры
карбоновых кислот (например, акрилаты), сульфонированные
полимеры (например таурат полиакрилоилдиметилнатрия), глины,
двуокись кремния и сополимеры, гидрофобно модифицированные
производные и их смеси. Камеди, включая натуральные камеди,
включают аравийскую камедь, агар, альгин, альгиновую кислоту,
альгинат аммония, амилопектин, альгинат кальция, каррагинан
кальция, карнитин, каррагинан, декстрин, желатин, геллановую
камедь, гуаровую камедь, хлорид гидроксипропилтримония гуара,
гекторит, гиалуроновую кислоту, гидрированную двуокись кремния,
пирогенный диоксид кремния, гидроксипропилхитозан,
гидроксипропилгуар, камедь карайя, камедь бобов рожкового дерева, камедь натто, альгинат калия, альгинат натрия, каррагинан калия, альгинат пропиленгликоля, смолу склероций, карбоксиметилдекстран натрия, каррагинан натрия, трагакантовую
камедь, ксантановую камедь, их производные и их смеси. В некоторых аспектах, загустителем является один или более из полиакриловой кислоты, полиакриловой кислоты, поперечно сшитой с аллилсахарозой (Carbopol(r)) , полиакриловой кислоты, поперечно сшитой с аллилпентаэритритолом (Carbopol(r)) , полиакриловой кислоты и С10-С30 алкилакрилата, поперечно сшитых с аллилпентаэритритолом (Carbopol(r)), поли(этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль)-блок-поли(этиленгликоля) (Lutrol(r)F127) или
полоксамера 188 (Pluronic(r) F68).
Типовые увлажнители включают, но не ограничены ими, многоатомные спирты. Например, увлажнитель может содержать, по меньшей мере, один из глицерина, пропиленгликоля, ПЭГ, раствора сорбита и 1,2,6 гексантриола.
Типовые регуляторы рН включают, но не ограничены ими:
адипиновую кислоту, нейтрализующие агенты на основе
алифатического амина (этаноламин, триэтаноламин,
диизопропаноламин), альфа-кетоглутаровую кислоту, 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол, 2-амино-2-метил-1-пропанол, 1-амино-2-пропанол, бикарбонат аммония, фосфат аммония, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, цитрат кальция, гидроксид кальция, лимонную кислоту, фосфорную кислоту, винную кислоту, гидроксид натрия, фосфат, одноосновный фосфат натрия, карбонат, ацетат, гидроксид натрия, гидроксид калия, троламин и подобные. В некоторых аспектах, троламин применяют для корректировки рН. В некоторых случаях, регулятором рН является буфер.
Мягчителем является мягкий, воскообразный, смазывающий загуститель, который предотвращает потерю воды и оказывает смягчающее и успокаивающее действие на кожу. Примеры мягчителей включают такие ингредиенты, как растительные масла, минеральное масло, масло ши, масло какао, вазелин и жирные кислоты (животные масла, включая эму, норку и ланолин, где последний является единственным ингредиентом, наиболее схожим с маслом нашей кожи). Более промышленные мягчительные ингредиенты, такие как триглицериды, бензоаты, миристаты, пальмитаты и стеараты, обычно имеют воскообразную текстуру и внешний вид, но придают
большинству увлажнителей их превосходную текстуру и ощущение.
Типовые мягчители, например, для применения в водном
лосьоне, имеющем низкий рН и повышенные характеристики
распределения и скольжения, включают, но не ограничены ими,
олеиновую кислоту, соевый лецитин, С12-С15 алкилбензоат,
стеариновую кислоту, белый воск, желтый воск, карнаубский воск,
воск цетилового эфира, микрокристаллический воск, парафин,
пчелиный воск, каприловый/каприновый триглицерид, глицерин,
глицерилстеарат, глицериды ПЭГ-10 подсолнечного масла;
растительные масла, такие как подсолнечное масло, пальмовое
масло, оливковое масло, масло эму, масло бабассу, масло
первоцвета вечернего, масло пальмовой косточки, хлопковое масло,
масло жожоба, масло пенника лугового, масло сладкого миндаля,
масло канолы, соевое масло, масло авокадо, сафлоровое масло,
кокосовое масло, кунжутное масло, масло рисовых отрубей и масло
виноградных косточек; минеральное масло; сложные эфиры, такие
как изопропилстеарат, изостеарилизононаноат,
диэтилгексилфумарат, диизостеарилмалат, триизоцетиловый цитрат,
стеарилстеарат, дигликольстеарат, метилпальмитат и
метилгептилизостеарат; вазелин; водный ланолин, ланолиновое
масло, ланолиновый спирт и ланолиновый воск; длинноцепочечные
спирты, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт,
бегениловый спирт, изостеариловый спирт, 2-гексилдеканол и
миристиловый спирт; диметиконовые жидкости различной
молекулярной массы и их смеси; стеариловый эфир PPG-15 (также известный как арлатон Е) ; масло ши; оливковое масло; подсолнечное масло; кокосовое масло; масло жожоба; шоколадное масло; сквалан и сквален; изопарафины; полиэтиленгликоли различной молекулярной массы; полипропиленгликоли различной молекулярной массы; и их смеси. В некоторых аспектах, Tween(r) и/или Span(r) применяют в качестве мягчителя(ей).
Примеры эмульгаторов включают, но не ограничены ими, полоксамер, эмульгирующий воск, лаурилсульфат натрия, пропиленгликоль моностеарат, моноэтиловый эфир диэтилгликоля, докузат натрия, этоксилированные спирты, такие как лаурет-23,
цетет-2, цетет-10, цетет-20, цетет-21, цетеарет-20, стеарет-2,
стеарет-10, стеарет-20, стеарет-21, олет-2, олет-10, олет-20,
стеарет-100, стеарет-21; этоксилированные алкилаты, такие как
стеарат ПЭГ, стеарат ПЭГ-8, стеарат ПЭГ-40 (то есть, стеарат
полиоксиэтилена 40), стеарат ПЭГ-2, стеарат ПЭГ-50, пальмитат
ПЭГ-2 0, пальмитат ПЭГ-2 и стеарат ПЭГ-100; сорбитанмоноалкилаты,
такие как стеарат сорбитана; сорбитанлаурат; сорбитанолеат и
сорбитанпальмитат; другие алкилированные сорбитаны, такие как
сорбитантристеарат, сорбитансесквиолеат и сорбитантриолеат;
этоксилированные сорбитаны, такие как полисорбат 20, полисорбат
21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61, полисорбат 65,
полисорбат 80, полисорбат 81, ПЭГ-4 0 сорбитанперолеат и
полисорбат 85; ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло
(также известное как Эмульсоген HCW-04 9); сложные эфиры лимонной
кислоты (такие как Citrem N12 Veg К от Danisco Inc.); сложные
эфиры молочной кислоты; сложные эфиры уксусной кислоты;
алкилполигликозиды; сульфосукцинаты и производные
сульфосукцината, такие как диоктилсульфосукцинат натрия; и их смеси.
Типовые консерванты включают, но не ограничены ими: имидочевину, кислоты, такие как бензойная кислота, сорбиновая кислота, борная кислота и т.д.; сложные эфиры, такие как метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбат калия и т.д.; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт и т.д.; фенолы, такие как фенол, хлоркрезол, о-фенилфенол, феноксиэтанол и т.д.; ртутные соединения, такие как тиомерсал, нитромерсол, фенилртутный нитрат, фенилртутный ацетат и т.д.; и четвертичные аммониевые соединения, такие как хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния и т.д., и их комбинация, например, комбинация метилпарабена и пропилпарабена.
В некоторых случаях, составы в соответствии с данным изобретением включают хелатирующий агент, такой как тетраацетат этилендиамина.
В некоторых случаях, составы в соответствии с данным изобретением включают антиоксидант, такой как бутилированный
гидроксианизол или бутилированный гидрокситолуол.
В некоторых случаях, составы в соответствии с данным изобретением включают растворитель, такой как вода, очищенная вода, гексиленгликоль, пропиленгликоль, олеиловый спирт, пропиленкарбонат, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон и минеральное масло. В некоторых случаях, состав включает растворитель, в котором растворим OCX. В некоторых случаях, растворитель также действует как улучшитель проникновения через кожу. В других случаях, растворитель не действует как улучшитель проникновения через кожу. Растворитель может присутствовать в количестве от около 1% масс, до около 98% масс, например, от около 2% масс, до около 75% масс, от 3% масс, до около 50% масс, от 4% масс, до около 25% масс, и от 5% масс, до около 10% масс, по отношению от массы состава.
Специалист в данной области техники поймет, что некоторые эксципиенты могут иметь более одной роли или функции в композиции. Например, полиэтиленгликоль может функционировать как загуститель и как мягчитель.
В других аспектах, по меньшей мере, один OCX чрезкожно вводят в форме чрезкожного пластыря или устройства для ионтофореза. Другие компоненты могут быть необязательно введены в чрежкожные пластыри. Например, композиции и/или чрезкожные пластыри могут быть составлены с одним или более консервантами или бактериостатическими агентами, включающими, но не ограниченными ими, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, хлоркрезол, хлорид бензалкония и подобные. Тканые подушечки или рулоны перевязочного материала, например марли, могут быть пропитаны композициями в растворе, лосьоне, креме, мази или другой подобной форме, которая также может применяться для местного нанесения. В одном варианте, композиции в соответствии с данным изобретением вводят в виде чрезкожного пластыря. В другом варианте, композиции в соответствии с данным изобретением вводят в виде чрезкожного пластыря с замедленным выделением. Чрезкожные пластыри в соответствии с данным изобретением могут включать, например, адгезивную матрицу, полимерную матрицу, резервуарный пластырь, матрицу или ламинированный монолит, и
обычно содержат один или более подложек, адгезивов, улучшителей проникновения, необязательной мембраны, контролирующей скорость, и защитный слой, который удаляют для раскрытия адгезивов перед применением. Пластыри на основе полимерной матрицы также содержат материал, образующий полимерную матрицу.
В одном аспекте, OCX объединяют со стандартной USP гидрофильной мазью; тысяча граммов которой содержит следующие соединения в указанных количествах:
Метилпарабен 0,25 г
Пропилпарабен 0,15 г
Лаурилсульфат натрия 10 г
Пропиленгликоль 12 0 г
Стеариловый спирт 2 50 г
Медицинский вазелин 2 50 г
Очищенную воду 37 0 г
Ингредиенты гидрофильной мази USP, где мазь обычно доступна из множества источников, могут быть объединены следующим образом. Сначала стеариловый спирт и медицинский вазелин плавят на паровой бане и нагревают до около 7 5°С. Другие ингредиенты растворяют в очищенной воде и также нагревают до около 75°С. Все ингредиенты затем смешивают вместе и перемешивают до застывания смеси.
Должно быть понятно, что описанная выше гидрофильная мазь дана только в качестве примера, и что множество других носителей также могут подходить, таких как основа для мази из олеиновой кислоты.
В другом примерном аспекте, композиция содержит один или
более из воды, минерального масла (жидкого парафина),
глицерилстеарата SE, пропиленгликоля, стеариновой кислоты,
изопропилмиристата, изопропилпальмитата, сложных цетиловых
эфиров, пропиленгликольстеарата SE, токоферилацетата (витамин Е
ацетат, например, около 12000 М.Е. витамина Е), цетилового
спирта, минерального масла и ланолинового спирта (например,
жидкого парафина и ланолинового спирта), стеарилового спирта,
триэтаноламина, двуокиси титана, тринатрий ЭДТК,
диазолидинилмочевины, метилпарабена, пропилпарабена и бензоата натрия.
В некоторых аспектах, фармацевтическим составом является (а) лосьон или крем, или (Ь) состав с контролируемым выделением или (с) суспензия. Суспензия является предпочтительным аспектом данного описания.
Контролируемое выделение относится к подаче или доставке соединений в течение времени и обычно относится к зависимому от времени выделению. Контролируемое выделение имеет несколько вариантов, таких как замедленное выделение (где подразумевается пролонгированное выделение) , импульсное выделение (выбросы лекарственного средства в разные моменты времени), отложенное выделение (например, в целевые разные области желудочно-кишечного тракта) и т.д. Составы с контролируемым выделением могут пролонгировать действие лекарственного средства и поддерживать уровни лекарственного средства в пределах желательного терапевтического окна для избежания потенциально опасных пиков концентрации лекарственного средства после проглатывания или инъекции, и для максимизации терапевтической эффективности. В дополнение к пилюлям, капсулам и впрыскиваемым лекарственным носителям (которые могут иметь дополнительную функцию выделения), формы лекарств с контролируемым выделением включают гели, имплантаты, устройства и чрезкожные пластыри.
В некоторых аспектах, составы в соответствии с данным изобретением получают объединением, по меньшей мере, одного OCX с носителем. В других аспектах, составы получают растворением лекарственного средства в улучшителе проникновения с последующим добавлением других эксципиентов, таких как один или более загустителей. В композиции, которая содержит улучшитель проникновения через кожу и загуститель, загуститель обычно отличается от улучшителя проникновения через кожу.
Каждый эксципиент из, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого эксципиента, если присутствует, обычно присутствует в процентном соотношении, например, от около 1 до около 99%, например, от около 10 до около 90%, например, около 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75,
80, 85, 90 или 95%, относительно массового процента к общему составу, или относительно объемного процента к общему составу, соответствующим образом.
Конечное количество OCX в композиции также может варьироваться, но в общем составляет около 1-99% (масс./масс.). В зависимости от состава, ожидается, что активные компоненты
(например, по меньшей мере, один OCX) будет присутствовать в количестве от около 0,1% до около 99% (масс./масс.) композиции, или от около 0,5 до 50%, от 0,5 до 20%, от 1 до 80% или от около 10 до 50% (масс./масс.), и транспортный "носитель" составляет от около 1% до около 99,9% (масс./масс.) композиции. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут включать любые подходящие фармацевтически приемлемые добавки или адъюнкты в той степени, до которой они не затрудняют или не вмешиваются в терапевтическое действие OCX.
В некоторых аспектах, если единственный (только один) OCX
(например, 25HC3S или 25HCDS) присутствует в жидкости, лосьоне или кремовой композиции (включая жидкие растворы, суспензии, такие как жидкие суспензии, лосьоны, кремы и т.д.), концентрация OCX обычно составляет от около 0,01 до около 200 мг/мл, или от около 0,1 to 100 мг/мл, и обычно от около 1 до около 50 мг/мл, например, около 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг/мл. Если присутствует множество OCX (например, 2 или более, например, 2, 3, 4, 5 или более) в жидкости, лосьоне или кремовой композиции, концентрация каждого обычно составляет от около 0,01 до около 200 мг/мл, или от около 0,1 до 100 мг/мл, и обычно от около 1 до около 50 мг/мл, например, около 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг/мл.
В некоторых аспектах, если единственный (только один) OCX
(например, 25HC3S или 25HCDS) присутствует в твердой или полутвердой композиции (например, геле или другом отвержденном препарате), концентрация OCX обычно составляет от около 0,01 до около 75% (масс./масс. ) или от около 0,1 до около 50%
(масс./масс.), и обычно от около 1 до около 25% (масс./масс.), например, около 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50%
(масс./масс.). Если присутствует множество OCX (например, 2 или более, например, 2, 3, 4, 5 или более) в твердой или полутвердой композиции, концентрация каждого обычно составляет от около 0,01 до около 75% (масс./масс.) или от около 0,1 до около 50%
(масс./масс.), и обычно от около 1 до около 25% (масс./масс.), например, около 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50%
(масс./масс.).
В некоторых аспектах, если единственный (только один) OCX (например, 25HC3S или 25HCDS) присутствует в лиофилизированной твердой композиции (например, для восстановления носителем перед введением), концентрация OCX обычно составляет от около 0,01 до около 75% (масс./масс.), от около 0,1 до около 50% (масс./масс.), и обычно от около 1 до около 15% (масс./масс.), например, около 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15% (масс./масс.). Если присутствует множество OCX (например, 2 или более, например, 2, 3, 4, 5 или более) в лиофилизированной твердой композиции, концентрация каждого обычно составляет от около 0,01 до около 75% (масс./масс.), от около 0,1 до около 50% (масс./масс.) , и обычно от около 1 до около 15% (масс./масс.), например, около 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15% (масс./масс.).
В некоторых аспектах, составы содержат один или более OCX,
описанные здесь, вместе с пропиленгликолем и/или
циклодекстрином. Пропиленгликоль, если присутствует,
присутствует в процентах об./об., например, от около 1 до около 99%, например, от около 10 до около 90%, например около 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95%, в отношении объемного процента всего состава.
В некоторых аспектах, ЦД присутствует в жидкости или
растворенном продукте в количестве от около 1 до около 65%
(масс./об.), например, около 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30 или 40%
(масс./об.). В некоторых аспектах, количество составляет 25%
(масс./об.). В некоторых аспектах, ЦД присутствует в
лиофилизированном твердом продукте (например, для
восстановления) в количестве от около 1 до около 90% (масс./масс.) , например, около 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 или
90% (масс./масс.). В некоторых аспектах, количество составляет 8 9% (масс./масс.). В некоторых аспектах, ЦД присутствует в твердом продукте для введения в количестве от около 1 до около 90% (масс./масс.) , например, около 1, 5, 10, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% (масс./масс.). В некоторых аспектах, количество составляет 89% (масс./масс.).
Во многих случаях, высокое содержание воды снижает растворимость OCX, например, 25HC3S. В некоторых случаях, для повышения концентрации 25HC3S, воду исключают или ограничивают в композициях, и двуокись кремния применяют в качестве загустителя с получением геля. В некоторых аспектах, вода присутствует в композиции в количестве от около 0,5% масс, до около 90% масс, например, от около 50% масс, до 90% масс, от около 1% масс, до около 10% масс, или от около 1% масс, до около 5% масс, от массы композиции.
В некоторых аспектах, композиция содержится во флаконе, например, стеклянном флаконе. В других аспектах, композиция содержится в пробирке или пульверизаторе. В других аспектах, композиция содержится в аэрозольном или распылительном контейнере.
ВВЕДЕНИЕ
Осуществление способов обычно включает идентификацию пациентов, страдающих, или находящихся в зоне риска развития воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения, или состояния, ассоциированного с воспалительным заболеванием кожи или кожным повреждением, и введение одного или более OCX в приемлемой форме подходящим путем. Профилактическое лечение также рассматривается и включает, например, введение после известного или предположительного воздействия этиологического агента (например, ядовитого плюща), и/или на очень ранних стадиях заболевания; или пациенту, который имел симптомы заболевания, которое исчезло, но для которого возможен рецидив, или который имеет известные факторы риска (такие как генетическая предрасположенность, прошлое воздействие вредного вещества, которое вызывает воспаление кожи, кожные повреждения и т.д.) и подобное.
Композиции (препараты) в соответствии с данным изобретением составляют для и вводят любым из множества подходящих средств, известных специалисту в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими: местно, перорально или парентерально, включая внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожной инъекцией, подкожной инъекцией, внутриочаговой инъекцией, внутрибрюшинной инъекцией и т.л., или другими путями, такими как чрезкожный, подъязычный, ректальный и буккальный, ингаляции аэрозоля, внутривагинальный, интраназальный, различными каплями (такими как глазные капли) и спреями, препаратами для инсуффляции, или прямой подкожной доставкой в пораженную область, и т.д. В некоторых аспектах, способ введения зависит от природы или стадии лечимого состояния, например, типа или степени воспалительного заболевания кожи, и т.д. Введение может быть локальным или системным.
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию, которую применяют в способах в соответствии с данным изобретением, составляют для местного введения, включая введение непосредственно на кожу или мембрану субъекта, например, в область, требующую лечения. Фармацевтические композиции для местного введения, например, могут быть в форме растворов, кремов, мазей, желе, гелей, спреев, пен, порошков, липосом или водных или масляных растворов или суспензий, жидкостей и т.д., которые втирают, распыляют или "наносят" на кожу или мембрану. Далее, активным агентом может быть пропитано устройство доставки, такое как повязка, которая покрывает пораженную область.
В случае местного нанесения на волосистую часть головы, фармацевтическая композиция может быть составлена в виде шампуня. В случае местного нанесения на кожу, фармацевтическая композиция может быть составлена как добавка к промывочной воде (например, в форме пены для ванн или геля для душа или крема) , такой как вода для ванны. Такие фармацевтические композиции для местного введения могут включать разбавители или носители, которые также подходят для применения в косметике.
Фармацевтические композиции для местного введения нанесением на кожу могут включать увлажнители, и лосьоны и кремы для загара, защиты от и блокировки солнечных лучей.
Фармацевтическая композиция для местного введения может быть представлена в подходящем контейнере, таком как пипетка, для прямого нанесения одной или двумя точками на кожу, например, для введения животным, таким как собака или кошка. Например, пипетка может иметь отламывающий конец и содержать одну дозу активного ингредиента, так, чтобы прямое нанесение всего содержимого пипетки одной или двумя точками на кожу давало желаемую дозу активного ингредиента.
Альтернативно, местное введение может достигаться диффузией из или через подходящий материал на кожу, т.е. где активный ингредиент содержится с возможностью отделения или наносится на материал для выделения на кожу при контакте с ней. Например, подходящие материалы могут быть представлены в форме повязки, перчаток, носков и т.д.
В некоторых аспектах, пероральное введение особенно эффективно при применении профилактически, например, для предотвращения воспалительного заболевания кожи или кожных повреждений. В некоторых аспектах, если повреждение уже имеется, и особенно если диагностировано воспалительное заболевание кожи и/или кожное повреждение, способ введения обычно является местным, подкожным или внутрикожным.
Субъектом, которому вводят OCX, обычно является млекопитающее, часто человек, но это не всегда так. Ветеринарное применение этой технологии также рассматривается, например, для животных компаньонов (кошек, собак и т.д.) или для домашнего скота и фермерских животных, для лошадей, и даже для "диких" животных, которые имеют особую ценность или находятся под наблюдением ветеринара, например, животных в заповедниках или зоопарках, раненых животных, которых реабилитируют, и т.д.
В некоторых аспектах, композиции вводят в сочетании с другими терапиями и способами лечения, такими как лекарственные средства для облегчения различной боли, противоартритные агенты, различные химиотерапевтические агенты, лечение аллергии
(например, антигистаминами), фототерапия, антибиотики, диеты
(например, ограничительные диеты), стероиды и подобные, в зависимости от заболевания, которым поражен субъект. "В сочетании с" относится и к введению разных препаратов, и к лечению одним или более дополнительными агентами во время или перекрываясь с курсом лечения описанными здесь композициями, а также к включению одного или более дополнительных агентов в композиции в соответствии с данным изобретением.
В некоторых случаях, композицию OCX вводят профилактически или терапевтически индивидууму до, одновременно (сопутствующее) или последовательно с другими способами лечения или агентами
(например, лечение несколькими лекарствами, адъювантная терапия), включая другие способы лечения или лекарственные средства, которые применяют в лечении, например, псориаза и/или кожных повреждений. Лекарства (т.е. лекарственные средства), подходящие для комбинированных терапий в соответствии с данным изобретением, включают лекарства против боли (аналгетики), включающие, но не ограниченные ими, ацетаминофен, кодеин, пропоксифен напсилат, оксикодон гидрохлорид, гидрокодон битартрат и трамадол; билпрепараты, такие как адалимумаб и этанерцепт; метотрексат; лефлуномид (оригинальное торговое наименование Arava(r)) ; сульфасалазин; циклоспорин; соли золота; азатиоприн; противомалярийные средства; пероральные стероиды
(например, преднизон); колхицин; не стероидные
противовоспалительные средства, включающие, но не ограниченные ими, салициловую кислоту (аспирин), ибупрофен, индометацин, целекоксиб, рофекоксиб, кеторолак, намбуметон, пироксикам, напроксен, оксапрозин, сулиндак, кетопрофен, диклофенак, другие ингибиторы СОХ-1 и СОХ-2, производные салициловой кислоты, производные пропионовой кислоты, производные уксусной кислоты, производные фумаровой кислоты, производные карбоновой кислоты, производные масляной кислоты, оксикамы, пиразолы и пиразолоны. Другие агенты, подходящие для применения в сочетании с одним или более OCX, включают местные стероиды, системные стероиды, глюкокортикоиды, антагонисты воспалительных цитокинов, антитела
против белков поверхности Т клетки, антралин, деготь, аналоги витамина D (включая витамин D3 и его аналоги, например, 1,25-дигидрокси витамин D3 и кальципротриен), местные ретиноиды, пероральные ретиноиды (включая, но не ограничиваясь ими, этретинат, ацитретин и изотретиноин), местную салициловую кислоту, гидроксимочевину, миноциклин, мизопростол, пероральный коллаген, пеницилламин, б-меркаптопурин, хлорметин, габапентин, бромкриптин, соматостатин, пептид Т, анти-СБ4 моноклональное антитело, фумаровую кислоту, полиненасыщенные липиды этилового эфира, цинк, местные масла (включая рыбий жир, ореховые масла и растительные масла) , алоэ вера, местный жожоба, местные соли Мертвого моря, местный капсаицин, местный марьин чертополох, местный гамамелис, увлажнители и местные солевые слабительные. Способы лечения, подходящие для применения в сочетании с одним или более OCX для лечения псориаза и/или кожных повреждений, включают, но не ограничены ими, плазмафорез, фототерапию ультрафиолетовым светом В, псорален в сочетании с ультрафиолетовым светом A (PUNA), фотохимиотерапию и солнечные ванны. Если один или более OCX вводят одновременно с другими терапевтическими агентами, они могут вводиться в одной или разных композициях.
Введение композиций в соответствии с данным изобретением проводят с любой подходящей частотой, в соответствии с типом состава и лечимым состоянием. Например, если применяется местное введение, введение обычно происходит от около 1 до около 5 раз в сутки, или раз в несколько дней, или один раз в неделю, или один раз в месяц, и т.д. Введение также может быть "при необходимости". Кроме того, в некоторых аспектах, применяют сочетание способов введения, например, сначала могут применяться внутрикожные или подкожные инъекции, затем менее инвазивное, самостоятельное местное лечение при уменьшении симптомов, затем инъекции в случае "обострения" симптомов, и т.д. Альтернативно, местное лечение может применяться исключительно. Кроме того, время дня и количество раз в сутки, которое применяется для введения фармацевтического состава, может варьироваться и
наиболее оптимально определяется специалистом в данной области техники, таким как терапевт. В некоторых аспектах, составы вводят от трех раз от ежедневного до ежегодного, например, два раза от ежедневного до ежегодного, от ежедневного до ежегодного, от ежедневного до полугодового, от ежедневного до квартального, от ежедневного до ежемесячного или от ежедневного до еженедельного. Как описано в примере 5, для нескольких пациентов области, леченные одной инъекцией 2 5HC3S в суспензии, наблюдают от 4 до 9 месяцев после инъекции. У, по меньшей мере, некоторых пациентов лечимая область имеет меньше признаков псориаза. У, по меньшей мере, некоторых из этих пациентов, нелеченная область также имеет меньше признаков псориаза.
В некоторых случаях, вводимая доза составляет от около 1 мг/см2 до около 5000 мг/см2, например, от около 10 мг/см2 до около 1000 мг/см2. Желаемое местное нанесение OCX в или на лечимую область кожи или мембраны может составлять от около 0,01 мг/см2 до около 50 мг/см2, например от около 0,1 до около 10 мг/см2. Местные или внутриочаговые дозы обычно составляют от около 1 миллиграмма до около 50000 миллиграммов OCX, такого как 2 5HC3S или его фармацевтически приемлемая соль, на персону в сутки. В некоторых аспектах, доза составляет от около 10 миллиграммов до около 2 000 миллиграммов на персону в сутки, или от около 100 миллиграммов до около 1000 миллиграммов на персону в сутки. В пероральных и впрыскиваемых формах доставки обычно применяют дозы, например, от около 0,001 до около 100 мг или более соединения на кг массы тела за 24 ч, и предпочтительно, от около 0,01 до около 50 мг соединения на кг массы тела за 24 ч, и более предпочтительно, от около 0,1 до около 10 мг соединения на кг массы тела за 2 4 ч. Суточные не местные дозы обычно составляют от около 0,1 миллиграммов до около 5000 миллиграммов OCX, такого как 25HC3S или его фармацевтически приемлемая соль, на персону в сутки. В некоторых аспектах, доза составляет от около 10 миллиграммов до около 2 000 миллиграммов на персону в сутки, или от около 100 миллиграммов до около 1000 миллиграммов на персону в сутки. В некоторых аспектах, точная вводимая доза варьируется в зависимости от природы предотвращаемой или лечимой
болезни, способа введения, биодоступности, конкретного состава, который вводят, возраста, пола, массы тела и общего состояния здоровья конкретного пациента, точной этиологии заболевания, длительности или развития лечимого заболевания или состояния или того, является ли лечение профилактическим или предназначено для лечения.
OCX обычно вводят в формах, не присутствующих в природе в теле, и в концентрациях, которые значительно выше тех, которые существуют в природе. Например, для 25HC3S природные уровни обычно составляют, например, от около 2 нг/мл или менее вплоть до около 5 нг/мл в плазме. Концентрация OCX (например, 25HC3S) в крови или плазме пациента, лечимого OCX (например, 25HC3S), обычно больше около 5 нг/мл, и обычно варьируется от около 50 нг/мл до около 5000 нг/мл, например, от около 80 нг/мл до около 3000 нг/мл, например, от около 100 до около 2000 нг/мл или от около 200 до около 1000 нг/мл.
ВТОРИЧНЫЕ СОСТОЯНИЯ И ПОПУЛЯЦИЯ ПАЦИЕНТОВ
В дополнение к демонстрации воспаления кожи, в некоторых аспектах, популяции субъектов, лечимых способами, описанными здесь, могут иметь или не иметь симптомы и/или диагностированные высокие уровни холестерина (гиперхолестеринемия, например, уровни холестерина в сыворотке в интервале около 2 00 мг/дл или более), или состояние, ассоциированное с высокими уровнями холестерина, например, гиперлипидемию, атеросклероз, болезнь сердца, удар, болезнь Альцгеймера, желчекаменную болезнь, холестатическое заболевание печени и т.д. В некоторых аспектах, популяции субъектов, лечимых способами, описанными здесь, не имеют симптомы и/или у них не диагностированы высокие уровни холестерина (гиперхолестеринемия, например, уровни холестерина в сыворотке в интервале около 200 мг/дл или более), или состояние, ассоциированное с высокими уровнями холестерина, например, гиперлипидемию, атеросклероз, болезнь сердца, удар, болезнь Альцгеймера, желчекаменную болезнь, холестатическое заболевание печени и т.д.
В других аспектах, популяции субъектов, лечимых способами, описанными здесь, могут иметь или не иметь симптомы и/или
диагностированные расстройства печени, такие как гепатит,
воспаление печени, вызванные в основном разными вирусами, а
также некоторыми ядами (например, спиртом); аутоиммунные
(аутоиммунный гепатит) или наследственные состояния; не
алкогольную жировую болезнь печени, ряд заболеваний,
ассоциированных с ожирением и характеризуемых избытком жира в
печени, которые могут примести к гепатиту, т.е. стеатогепатит
и/или цирроз; цирроз, т.е. образование фиброзной рубцовой ткани
в печени из-за замены мертвых клеток печени (смерть клеток
печени может быть вызвана, например, вирусным гепатитом,
алкоголизмом или контактом с другими токсичными для печени
химическими веществами); гемохроматоз, наследственное
заболевание, вызванное аккумулированием железа в теле, в итоге приводящее к повреждение печени; рак печени (например, первичная печеночно-клеточная карцинома или холангиокарцинома и метастазирующие раки, обычно из других частей желудочно-кишечного тракта); болезнь Вильсона, наследственная болезнь, которая вызывает удержание меди в теле; первичный склерозирующий холангит, воспалительное заболевание желчных протоков, вероятно аутоиммунное по природе; первичный билиарный цирроз, аутоиммунное заболевание мелких желчных протоков; синдром Бадда-Киари (сужение печеночной вены); синдром Жильбера, генетическое расстройство метаболизма билирубина, найденное у около 5% населения; гликогеноз II типа; а также различные детские заболевания печени, например, включающие атрезию желчных протоков, дефицит альфа-1 антитрипсина, синдром Алажиля и прогрессирующий наследственный внутрипеченочный холестаз, и т.д. Кроме того, травматическое повреждение печени может лечиться или не лечиться, например, повреждение, вызванное несчастным случаем, огнестрельные раны и т.д. Также повреждение печени, вызванное определенными лекарственными средствами, может или не может предотвращаться или лечиться, например, такими лекарственными средствами, как антиаритмический агент амиодарон, различные противовирусные лекарственные средства (например, нуклеозидные аналоги), аспирин (реже как часть синдрома Рейе у детей), кортикостероиды, метотрексат, тамоксифен, тетрациклин и
т.д., которые известны как повреждающие печень. В других аспектах, популяции субъектов, лечимых способами, описанными здесь, не имеют симптомы и/или у них не диагностированы расстройства печени, такие как гепатит, воспаление печени, вызванные в основном разными вирусами, а также некоторыми ядами
(например, спиртом); аутоиммунные (аутоиммунный гепатит) или наследственные состояния; не алкогольную жировую болезнь печени, ряд заболеваний, ассоциированных с ожирением и характеризуемых избытком жира в печени, которые могут примести к гепатиту, т.е. стеатогепатит и/или цирроз; цирроз, т.е. образование фиброзной рубцовой ткани в печени из-за замены мертвых клеток печени
(смерть клеток печени может быть вызвана, например, вирусным гепатитом, алкоголизмом или контактом с другими токсичными для печени химическими веществами); гемохроматоз, наследственное заболевание, вызванное аккумулированием железа в теле, в итоге приводящее к повреждение печени; рак печени (например, первичная печеночно-клеточная карцинома или холангиокарцинома и метастазирующие раки, обычно из других частей желудочно-кишечного тракта); болезнь Вильсона, наследственная болезнь, которая вызывает удержание меди в теле; первичный склерозирующий холангит, воспалительное заболевание желчных протоков, вероятно аутоиммунное по природе; первичный билиарный цирроз, аутоиммунное заболевание мелких желчных протоков; синдром Бадда-Киари (сужение печеночной вены); синдром Жильбера, генетическоге расстройство метаболизма билирубина, найденное у около 5% населения; гликогеноз II типа; а также различные детские заболевания печени, например, включающие атрезию желчных протоков, дефицит альфа-1 антитрипсина, синдром Алажиля и прогрессирующий наследственный внутрипеченочный холестаз, и т.д. Кроме того, в некоторых случаях, пациенты, лечимые описанными здесь способами, не имеют травматическое повреждение печени, например, повреждение, вызванное несчастным случаем, огнестрельные раны и т.д. Кроме того, в некоторых случаях, пациенты, лечимые описанными здесь способами, не имеют повреждение печени, вызванное определенными лекарственными средствами, может или не может предотвращаться или лечиться,
например, такими лекарственными средствами, как антиаритмический агент амиодарон, различные противовирусные лекарственные средства (например, нуклеозидные аналоги), аспирин (реже как часть синдрома Рейе у детей), кортикостероиды, метотрексат, тамоксифен, тетрациклин и т.д., которые известны как повреждающие печень.
В других аспектах, популяции субъектов, лечимые описанными здесь способами, могут иметь или не иметь симптомы не алкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и/или не алкогольного стеатогепатита (NASH). В других аспектах, популяции субъектов, лечимые описанными здесь способами, не имеют симптомы не алкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и/или не алкогольного стеатогепатита (NASH).
В других аспектах, популяции субъектов, лечимые описанными здесь способами, могут иметь или не иметь симптомы воспалительных заболеваний кишечника и/или диабета (например, диабет 2 типа, возникший у взрослого). В других аспектах, популяции субъектов, лечимые описанными здесь способами, не имеют симптомы воспалительных заболеваний кишечника и/или диабета (например, диабет 2 типа, возникший у взрослого).
В других аспектах, популяции субъектов, лечимые описанными здесь способами, могут иметь или не иметь симптомы дефицита лептина и/или резистентности к лептину и/или нарушения липидного обмена. Эти субъекты могут иметь или не иметь i) генетическую мутацию, которая вызывает низкие уровни образования лептина, или образования не функционирующей или плохо функционирующей молекулы лептина, такие как возникают при дефиците лептина (LD) (например, мутацию в гене LEP г кодирующем лептин); или ii) дефект подачи сигнала лептина, вызванный, например, врожденной или приобретенной аномалией или дефицитом функционирования рецептора лептина, например, из-за генетической мутации рецЗептора лептина (например, мутации в Ob (lep) гене, который кодирует рецептор лептина), или из-за приобретенной потери чувствительности рецептора к связыванию с лептином, которая возникает при резистентности к лептину (LR); или iii) нарушение липидного обмена, которое обычно является врожденным. Нарушения
липидного обмена включают, например, болезнь накопления нейтрального жира, болезнь Гоше, болезнь Ньюмана-Пика, болезнь Фабри, болезнь Фарбера, ганглиозидозы, такие как GM1 ганглиозидоз и GM2 ганглиозидоз (например, болезнь Тея-Сакса и болезнь Сандхоффа), болезнь Краббе, метахроматическая лейкодистрофия (MLD, включая позднюю детскую, юношескую и взрослую MLD), и расстройства дефицита кислой липазы, такие как болезнь Вольмана и болезнь накопление эфиров холестерола. В других аспектах, популяции субъектов, лечимые описанными здесь способами, не имеют симптомы дефицита лептина и/или резистентности к лептину и/или нарушения липидного обмена. Эти субъекты могут иметь или не иметь i) генетическую мутацию, которая вызывает низкие уровни образования лептина, или образования не функционирующей или плохо функционирующей молекулы лептина, такие как возникают при дефиците лептина (LD) (например, мутацию в гене LEP г кодирующем лептин); или ii) дефект подачи сигнала лептина, вызванный, например, врожденной или приобретенной аномалией или дефицитом функционирования рецептора лептина, например, из-за генетической мутации рецЗептора лептина (например, мутации в Ob (lep) гене, который кодирует рецептор лептина), или из-за приобретенной потери чувствительности рецептора к связыванию с лептином, которая возникает при резистентности к лептину (LR); или iii) нарушение липидного обмена, которое обычно является врожденным. Нарушения липидного обмена включают, например, болезнь накопления нейтрального жира, болезнь Гоше, болезнь Ньюмана-Пика, болезнь Фабри, болезнь Фарбера, ганглиозидозы, такие как GM1 ганглиозидоз и GM2 ганглиозидоз (например, болезнь Тея-Сакса и болезнь Сандхоффа), болезнь Краббе, метахроматическая лейкодистрофия (MLD, включая позднюю детскую, юношескую и взрослую MLD), и расстройства дефицита кислой липазы, такие как болезнь Вольмана и болезнь накопление эфиров холестерола.
В других аспектах, популяции субъектов, лечимые описанными здесь способами, могут иметь или не иметь симптомы недостаточности или дисфункции органа, например, недостаточности или дисфункции сердца, легких (например, легких, поврежденных
легочным фиброзом, например, ассоциированным с хронической астмой), печени, поджелудочной железы, почек, мозга, кишечника, толстой кишки, щитовидной железы и т.д., например, вызванные сепсисом и/или ишемией, включая острую недостаточность органа. В других аспектах, лечимые описанными здесь способами, не имеют симптомы недостаточности или дисфункции органа, например, недостаточности или дисфункции сердца, легких (например, легких, поврежденных легочным фиброзом, например, ассоциированным с хронической астмой), печени, поджелудочной железы, почек, мозга, кишечника, толстой кишки, щитовидной железы и т.д., например, вызванные сепсисом и/или ишемией, включая острую недостаточность органа.
Данное изобретение далее иллюстрировано следующими примерами. Эти примеры являются не ограничивающими и не ограничивают объем изобретения. Если не указано иначе, все проценты, части и т.д., представленные в примерах, являются массовыми.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1. Инъекционные исследования
Инъекционные исследования проводят следующим образом: I. исследование большой (однократной дозы) внутримышечной (ВМ) инъекции у крыс; II. двухнедельное исследование подкожной (ПК) инъекции у крыс; и III. двухнедельное исследование ПК инъекции у собак.
I. Исследование однократной большой дозы
Для исследования однократной большой дозы крысы Hannover Wistar (группа п=5/пол/доза) получают одну ВМ инъекцию с последующим периодом наблюдения со 2 по 14 день. Тестируемый раствор включает 30 мг/мл натриевой соли 25HC3S в носителе (250 мг/мл гидроксипропил-р-циклодекстрин в 10 мМ натрий-фосфатном буфере в стерильной воде). Дозы с количеством 0 (носитель), 3, 10 и 30 мг/кг натриевой соли 25HC3S вводят в дозах 1,0, 0,1, 0,3 и 1,0 мл/кг. Результаты показывают от минимальной до умеренной дегенерации/регенерации мышц, кровоизлияние и воспаление в инъецированных заболевших мышцах, и тяжесть была одинаковой у
крыс, получивших носитель и лекарственное средство. Изменения были менее тяжелыми (только минимальными) через 14 дней, что показывает частичное восстановление; никакого четкого эффекта присутствия объема 25HC3S или носителя не наблюдалось. Было сделано заключение, что раствор 25HC3S хорошо переносится, и что локальные изменения происходили вероятно из-за воздействия инъекционной травмы (иглы) и/или носителя.
II. Двухнедельное исследование ПК инъекции у крыс
В отдельном исследовании, крысы Hannover Wistar (группа п=12/пол/доза) получают ежедневно ПК инъекции раствора 30 мг/мл натриевой соли 25HC3S в носителе (250 мг/мл гидроксипропил-(3-циклодекстрин в 10 мМ натрий-фосфатном буфере в стерильной воде) в течение 2 недель. Дозы с количеством 0 (носитель), 15, 45 и 150 мг/кг натриевой соли 25HC3S вводят в дозах 5,0, 0,5, 1,5 и 5,0 мл/кг. Через 14 дней введения дозы всех крыс умерщвляют и вскрывают.
Результаты показывают более низкий (22%) средний холестерин в сыворотке у самцов, получавших 150 мг/кг 25HC3S по сравнению с контролем с носителем через 2 недели, и более высокую (10%) среднюю массу печени у 150 мг/кг 25HC3S самцов и самок по сравнению с контролем. Цитоплазматическую вакуолизацию проксимальных канальцев почек наблюдают в контроле с носителем, а также у крыс, получавших наибольшую дозу (150 мг/кг); тяжесть была одинаковой у контроля с носителем и крыс. Было отмечено минимальное повышение альвеолярных макрофагов в легких у контроля с носителем и крыс, получивших лекарственное средство, также была коллагеновая дегенерация, кровоизлияние, воспаление и некроз/дегенерация мышц поверхностного слоя в местах инъекции у носителя и крыс, получавших лекарственное средство. Однако, как показано на фигуре 1А, коллагеновая дегенерация и кровоизлияние было ниже у крыс, получавших 25HC3S по сравнению с носителем.
III. Двухнедельное исследование ПК инъекции у собак
В отдельном исследовании, собаки породы бигль (группа п=4/пол/доза) получают ежедневно ПК инъекции в течение 2 недель. Тестируемый раствор включает 30 мг/мл натриевой соли 25HC3S в
носителе (250 мг/мл гидроксипропил-(3-циклодекстрин в 10 мМ натрий-фосфатном буфере в стерильной воде) в течение 2 недель. Дозы с количеством 0 (носитель), 3, 10 и 30 мг/кг 25HC3S вводят в дозах 1,0, 0,1, 0,33 и 1,0 мл/кг. Через 14 дней введения дозы всех крыс умерщвляют и вскрывают. Результаты показали фиброплазию, кровоизлияние, воспаление и некроз в местах введения носителя и лекарственного средства; частота и тяжесть были в общем выше в контрольном носителе по сравнению с собаками, получавшими лекарственное средство (см. фигуру 1В) . Кроме того, опухание в месте инъекции было заметно меньше у собак, получавших 2 5HC3S, по сравнению с получавшими только носитель (фигура 1С).
Снижение воспаления, некроза и гиперплазии позволяет предположить, что 2 5HC3S может снижать воспаление, некроз и гиперплазию.
ПРИМЕР 2. Оценка противовоспалительного действия 25HC3S, вводимого внутрикожно в мышиной модели псориаза, вызванного имиквимодом (IMQ)
МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
Животные
Субъектами исследования являются 4 0 самцов мышей Balb/C (18-22 г). Животных, не имеющих признаков клинического дистресса, заболевания или повреждения в течение 72-часового карантина, принимают в исследование и они получают обычный уход на протяжении исследования. На спинах всех мышей выбривают область 1,5 см х 2 см. Составы
Два состава 25HC3S, Состав А и Состав В, применяют для исследования.
Состав А представляет собой прозрачный раствор натриевой
соли 25HC3S (30 мг/мл) в носителе раствора (250 мг/мл
гидроксипропилбетадекса (бета циклодекстрин, 2-
гидроксипропиловый эфир, частично замещенный
поли(гидроксипропиловый) эфир бета циклодекстрина) и 10 мМ натрий-фосфатного буфера в стерильной воде). Носитель хранят при
температуре 2-8°С и оставляют при комнатной температуре на 30 мин перед смешиванием с порошковым 2 5HC3S непосредственно перед применением. Растворение 25HC3S в Носителе А было быстрым и кажется полным при смешивании.
Состав В представляет собой суспензию молочного цвета натриевой соли 25HC3S (25 мг/мл) в носителе суспензии (30 мг/мл полиэтиленгликоля 3350, 3 мг/мл полисорбата 80, 7,5 мг/мл NaCl и 10 мМ натрий-фосфатного буфера в стерильной воде). 25HC3S измельчают с применением Fluid Energy Model 00 Jet-O-Mizer(tm) до среднего размера частиц приблизительно 5 микрон (измеренного на Malvern Mastersizer 2000, оборудованном дисперсионной секцией гидро 2000S) перед добавлением к носителю. Носитель хранят при 2-8°С и помещают в условия комнатной температуры на 3 0 мин до смешивания с порошковым 2 5HC3S непосредственно перед применением. Так как Состав В является суспензией, применяют следующий протокол смешивания: 3,0 мл носителя суспензии добавляют во флакон, содержащий ранее взвешенный порошковый 25HC3S. Флакон встряхивают в течение 15 минут на планшетном встряхивателе с получением однородной белой суспензии, и затем вручную переворачивают 5-10 раз, и встряхивают в течение еще 5 минут. Кроме того, непосредственно перед введением флакон вручную переворачивают 5-10 раз для однородности суспензии.
Введение IMQr носителя и 25HC3S
IMQ наносят местно один раз ежедневно утром на выбритую кожу спины (50 мг) и правое ухо (25 мг) каждой мыши для того, чтобы вызвать псориазоподобные условия в течение б дней (Дни 05) .
25HC3S в носителе или только носитель (N=10 мышей/группу) вводят один раз по вечерам в Дни 1 и 4 внутрикожной инъекцией. Инъекции делают приблизительно через б часов после дневного нанесения IMQ. Внутрикожные инъекции (50 мкл/мышь) делают в место повреждения кожи на спине.
Для состава в виде раствора, лечимым мышам дают дозу 1,5 мг 2 5HC3S каждый день, а в группе суспензии лечимым мышам дают дозу 1,2 5 мг 2 5HC3D на инъекцию.
Отслеживание и измерение параметров
У мышей отслеживают признаки дистресса и делают ежедневные
фотографии очагов на спине. Эритема, шелушение и утолщение кожи
спины оценивает ежедневно по шкале от 0 до 4 независимый эксперт
(слепой), где 0=нет; 1=незначительные; 2=умеренные;
3=выраженные; и 4=очень выраженные. Суммарную оценку (эритема+шелушение+утолщение) рассчитывают как показатель тяжести воспаления (по шкале 0-12). Утолщение кожи спины измеряют электронным толщинометром как показатель отека. Окончание (День 6)
Всех мышей в исследовании анестезируют и обескровливают. Кровь собирают, обрабатывают до сыворотки и хранят при -8 0°С для анализа.
Цитокиновый анализ
Половину кожи спины гомогенизируют для измерения цитокинов ФНОа и IL-17 с помощью ELISA. РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты этого исследования представлены на Фигурах 2 и ЗА и ЗВ. Как можно увидеть на Фигуре 2, эритема (покраснение) кожи спины значительно снижается у мышей, леченных суспензией Состава В. Эритема кожи спины значительно не снижается у мышей, леченных Составом А, и эритема правого уха значительно не снизилась у мышей, леченных Составом А или В.
Фигуры ЗА и ЗВ показывают уровни IL-17 и ФНОа белка, соответственно, в псориазной коже/очагах, измеренные ELISA. Как можно видеть, IL-17 изменяется ниже в группе Состава В по сравнению с соответствующей группой носителя, в то время как никаких основных различий не наблюдается для Состава А и соответствующей группе носителя. Наоборот, уровни ФНОа белка умеренно понижались в кожной ткани у мышей, леченных Составом А, по сравнению с носителем, но повышаются у мышей, леченных Составом В по сравнению с соответствующим носителем. Хотя эти результаты кажутся противоречивыми, одно из предостережений этого исследования заключается в том, что в зависимости от того, где была собрана ткань (в месте внутрикожной инъекции, которая
содержалась в небольшой области очага по сравнению с не подвергшимися воздействию областями псориазного очага), уровни белка могут значительно различаться в леченных группах. Итого, было обнаружено, что 2 5HC3S способствует снижению покраснения в модели псориаза у грызунов.
ПРИМЕР 3. Терапия хронического дерматит после воздействия ядовитого плюща у человека (5 мг/мл натриевой соли 25HC3S в местном креме, наружное применение)
Описание случая: Мужчина доброволец (60 лет) страдает от хронического дерматита с интенсивным зудом после воздействия ядовитого плюща два года назад. Пораженную область наружно обрабатывают 0,5 мл 5 мг/мл натриевой соли 25HC3S в лосьоне для тела (Сососаге(r), крем с витамином Е) один раз в три дня, всего три раза. В течение двух дней зуд стихает и краснота и опухание уменьшается. Кожа практически полностью восстанавливается в течение 10 дней.
ПРИМЕР 4. Местные составы
Местные составы 2 5HC3S готовят с применением коммерческих носителей и сделанных на заказ композиций. Оценка составов
У перечисленных композиций оценивают текстуру, гомогенность и физическую стабильность при комнатной температуре, т.е. 25°С, отслеживанием любого признака разделения фаз.
Коммерческие носители, применяемые для 25HC3S составов для местного введения
PLO2 0(tm), PLO2 0 Flowable(tm), БаИзСтабильная L0(tm) и HRT (гормонозаместительная терапия) Botanical Base получают от HUMCO(tm). Кремом с витамином Е является Сососаге(r), содержащий 12000 М,Е, витамина Е.
Получение 25HC3S в коммерческих носителях
Составы получают добавлением 2 5HC3S к носителю и смешивают с применением стержня или гомогенизации. В таблице 1 показана 25HC3S лекарственная нагрузка, внешний вид и физическая стабильность.
Таблица 1. Композиция составов, полученных с применением
Сделанные на заказ композиции Материалы:
Carbopol(r) 971Р NF и Carbopol(r) 974Р NF получают от Lubrizol. Pluronic(r) F68, олеиновую кислоту, Tween(r) 80, Tween 60, олеиловый спирт (Novol(tm)) , Span(r) 2 0 получают от CRODA. Lauroglcol(tm) 90, Transcutol(r), Labrasol(r), Plurol(r) Oleique, Labrafil(r) 2125cs получают от Gattefosse. ДМСО получают от Gaylord Chemical Company, дипропилгликоль от DOW Chemical Company, лактат лаурила
(Ceraphyl(tm) 31) от Ashland, Kolliphore(r) P407 (Lutrol(r) F127) получают от Mutcher Inc. Все другие добавки покупают у Spectrum. Получение составов:
Все составы готовят на основе воды (м/в эмульсии), гелей и одной микроэмульсии. Carbopol(r), Lutrol(r) F127 и/или Pluronic(r) F68 применяют в качестве загустителей. Этанол, Lauroglcol(tm) 90,
Transcutol(r), Labrasol(r), Plurol(r) Oleique, Labrafil(r) 2125cs,
олеиновую кислоту, HPbCD, пропиленгликоль (ПГ) ,
изопропилпальмитат лецитина основу для раствора (LIPS) применяют в качестве улучшителей проникновения через кожу. Tween(r) и Span(r) применяют в качестве поверхностно-активных веществ. Троламин применяют для корректировки рН состава.
В композициях, содержащих HPbCD (006 и 007) лекарственное средство растворяют в 25% растворе гидроксипропил бета циклодекстрина (HPbCD), смешанного с остальными добавками. Смеси лекарственных средств добавляют к загустителю (Carbopol(r)) до полного желирования.
Все другие составы получают добавлением порошка 2 5HC3S к носителям и смешиванием.
Составы перечислены в таблицах 2, 4, б и 8. В таблицах 3, 5, 7 и 9 показан внешний вид и физическая стабильность составов. Физическая стабильность каждого состава показана с момента получения. В таблице 10 показана композиция микроэмульсионного состава и ее физическая стабильность.
№ композиции
Физический внешний вид
Физическая стабильность
25°С
1 день, 32°С
010
Крем
Стабильная, 2 месяца
Нет разделения фаз, нет текучести
Oil
Крем с низкой вязкостью
Стабильная, 1 месяц
Нет разделения фаз
012
Крем с низкой вязкостью
Стабильная, 1 месяц
Нет разделения фаз
013
Крем
Стабильная, 1 месяц
Нет разделения фаз, нет текучести
014
Густая паста
Стабильная, 1 месяц
Нет разделения фаз, нет текучести
Таблица б.
из таблицы б
№ композиции
Физический внешний вид
Физическая стабильность
25°С
1 ч, 32°С
015
Гель с низкой вязкостью
Стабильная, 1 месяц
Нет текучести, нет разделения фаз
016
Эмульсия с низкой
Носитель: фазы разделились, 1 день
Нет разделения фаз, нет
вязкостью
Состав: стабильная, 2 недели
текучести
017
Крем
Стабильная, 1 месяц
Нет разделения фаз, нет текучести
018
Вязкий крем
019
Крем
Стабильная, 1 месяц
Стабильность под вопросом, течет
020
Прозрачный гель
Стабильная, 1 месяц
Нет текучести, нет разделения фаз
021
Крем
Стабильная, 3 недели
Нет текучести, нет разделения фаз
022
Крем
Фазы разделились, 1 день
НТ: не тестировали Таблица 8.
Компоненты, % масс./масс.
№ состава
25HC3S
Carbopol 974
0,5
0,5
LIPS
Lutrol F127
15, 2
11,4
Троламин
ПЭГ 4 00
ЕТОН
Tween 8 0
Диметилсульфоксид (ДМСО)
45, 5
Лауриллактат
Олеиловый спирт
Дипропиленгликоль
Олеиновая кислота
№ композиции
Физический
Физическая
стабильность
внешний вид
25°С
1 ч, 32°С
Эмульсия с низкой
024
вязкостью при 5°С
Крем с высокой вязкостью при 25°С
Стабильная, 2 недели
Нет текучести, нет разделения фаз
025
Гель
Стабильная, 2 недели
Нет разделения фаз, нет текучести
026
Гель
Стабильная, 2 недели
Нет разделения фаз, нет текучести
027
Крем
Стабильная, 2 недели
Нет разделения фаз, нет текучести
028
Густая эмульсия
Стабильная, 1 неделя
029
Крем
Стабильная, 1 неделя
Под вопросом
030
Крем
Фазы разделились, 1 день
Таблица '
.0. Микроэмульсионный состав.
Компоненты, % масс./масс.
№ композиции 02 3
Физическая стабильность при 25°С
25HC3S
1,3
Transcutol(r)
7,9
Labrafil(r) М 1922 CS
4, 6
Стабильная через 1 неделю
Labrasol(r)
38, 9
Plurol(r) Oleique
6, 9
Вода
40,4
Химическая стабильность местных составов 25HC3S Химическую стабильность составов, содержащих приблизительно 5% 25HC3S отслеживают при 25°С и 40°С. Образцы готовят помещением около 0,5 g взвешенного состава в 2 мл стеклянные флаконы, закупоривают и герметично закрывают. Двойной образец применяют для каждой температуры и момента времени. Композиции,
использованные для тестирования химической стабильности, и результаты показаны в таблице 11. Дано среднее значение для 2 образцов.
ПРИМЕР 5. Предварительное исследование клинической эффективности для оценки эффективность и безопасности однократных внутриочаговых доз 2 5HC3S у пациентов с псориазом
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Целями этого исследования являются:
получение предварительных результатов эффективности внутриочаговой инъекции 25HC3S у пациентов с псориазом, оцениваемых реакцией образования микробляшек.
- оценка безопасности 25HC3S у пациентов с псориазом.
сравнение результатов эффективности различных составов для внутриочагового введения 25HC3S. План испытаний:
испытание представляет собой двойное слепое, среди участников, рандомизированное, контролируемое носителем активным препаратом, однодозовое исследование. Участники проходят скрининг в течение 2 8 дней введения. Выбирают целевые псориазные бляшки.
День 0: каждого участника обрабатывают 2 различными составами исследуемого лекарственного средства, 2 составами носителя, одним активным препаратом и оставляют одну необработанную область (всего б обработок). Каждую обработку делают каждому участнику внутриочаговой инъекцией, за исключением необработанной области.
- У участников требуют придти на амбулаторный прием для оценки микробляшек на 1 день, 2 день, 7 день и 14 день.
Составы для обработки: В таблице 12 перечислены составленные лекарственные продукты, и в таблице 13 перечислены введенные количества.
Таблица 12. Тестируемые составы
Тестируемая обработка
Состав
Раствор 25HC3S
30 мг/мл 25HC3S в 250 мг/мл HPbCD с 10 мМ натрий-фосфатного буфера в стерильной воде для инъекций
Суспензия 25HC3S
25 мг/мл 25HC3S в 3% полиэтиленгликоле 3350, 0,3% Полисорбат 80, 0,75% хлорид натрия, 10 мМ натрий-фосфатного буфера в стерильной воде для инъекций
Носитель для раствора
250 мг/мл HPbCD с 10 мМ натрий-фосфатного буфера в стерильной воде для инъекций
Десять пациентов с псориазом от умеренного до тяжелого включают в эти клинические испытания после отбора. Чтобы участник подходил для испытания, все целевые бляшки должны иметь Коэффициент тяжести локального Псориаза (LPSI) > б. В день 0: каждого участника обрабатывают 2 различными составами исследуемого лекарственного средства, 2 составами носителя, одним активным препаратом и оставляют одну необработанную область (всего б обработок).
Каждую обработку вводят каждому участнику в виде внутриочаговой инъекции в разные маленькие целевые области (микробляшки) внутри целевой бляшки. Дозы вводят демаскированным
шприцом, настроенным на введение внутриочаговых инъекций. Делают три инъекции для каждой обработки. Необработанные области не получают инъекции, но их отмечают для последующих наблюдений демаскированным шприцом. Диаграммы предполагаемых шаблонов мест инъекций иллюстрированы на фигуре 4А и В.
В дни 1, 2, 7 и 14: Участников требуют придти на амбулаторный прием для оценки микробляшек. основной исследователь оценивает реакции на исследуемую обработку слепым методом, используя LPSI, в котором применяются 5-балльная шкала оценки эритемы, уплотнения и шелушения. Результаты оценки показаны на фигуре 5А и В и на фигуре 6А-С.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Действие 25HC3S на псориаз оценивают через изменение оценки LPSI по сравнению с носителем или необработанной областью в данном анализе микробляшек. Для каждого состава в целевой бляшке субъекта сравнение лекарственного средства и носителя проводят через получение разницы и 95% доверительного интервала (ДИ) изменения оценок LPSI во время контрольного визита.
Как ожидается, положительное действие активного препарата, Kenalog (r)-10, на бляшки наблюдается (данные не показаны) в конце периода оценки Исследователя для этого исследования (14 день). 25HC3S в растворе не показывает действие по облегчению псориаза, основываясь на оценках LPSI, по сравнению с носителем на 14 день оценочного периода (фигура 5А и В). Наоборот, 25HC3S в суспензии снижает среднюю оценку LPSI на 14 день, приблизительно на 0,7 единиц, по сравнению с носителем (фигура 5А и В). Повышение LPSI на 0,8 единиц также наблюдается на 2 день, что в основном относят за счет реакции на чужеродное тело в виде частиц 25HC3S в суспензии.
Более тщательное исследование категорий, которые определяют LPSI, показывает, что 25HC3S в группе обработки суспензией оказан наибольшее влияние на отшелушивание, хотя снижение также наблюдается в уплотнении и эритеме в меньше степени, по сравнению с носителем (фигура 6А-С). В итоге, 2 5HC3S, вводимый внутриочагово, демонстрирует эффективность на псориазных бляшках
через снижение LPSI в данном предварительном исследовании клинической эффективности.
У некоторых пациентов области, обработанные одной инъекцией суспензии 25HC3S, наблюдают от 4 до 9 месяцев после введения. У, по меньшей мере, некоторых из этих пациентов обработанные области кажутся менее псориазными. У, по меньшей мере, некоторых из этих пациентов необработанная область также кажется менее псориазной.
ПРИМЕР 6. Инфузионная совместимость
2 5HC3S для инъекции является стерильным порошком для инъекции в растворе. Стабильность 25HC3S в 10 мл стеклянном флаконе с пробкой, покрытой FluroTec(r), изучают вплоть до 12 месяцев при 2-8°С, б месяцев при 25°С/бО% ОВ и б месяцев при 40°С/75% ОВ, при этом флаконы хранят в перевернутом положении. На основе полученных данных стабильности делают заключение, что есть хорошая совместимость между 2 5HC3S и системой укупорки контейнера, как показано ниже.
Таким же образом стабильность носителя для 25HC3S для инъекций (Носитель) в 10 мл стеклянном флаконе с пробкой, покрытой FluroTec(r), изучают вплоть до 12 месяцев при 2-8°С, б месяцев при 25°С/бО% ОВ и б месяцев при 40°С/75% ОВ, при этом флаконы хранят в перевернутом положении. Носителем является 250 мг/мл HPbCD с 10 мМ фосфатного буфера. На основе полученных данных стабильности делают заключение, что есть хорошая совместимость между Носителем и системой укупорки контейнера, как показано ниже.
Совместимость составленного 25HC3S раствора с 5% декстрозой и 0Г9% хлоридом натрия для вливания и два типа инфузионных систем
После составления с носителем, 30 мг/мл продукт 25HC3S разбавляют в 100 мл 5% декстрозы для инъекций, USP, или 0,9% хлориде натрия для инъекций, USP, и вводят субъектам в виде ВВ вливания в дозе от 30 мг до 150 мг 25HC3S. Это осуществляется добавлением 1,0 мл (для 30 мг дозы) или 5,0 мл (для 150 мг дозы) или любого объема в указанных пределах 3 0 мг/мл продукта 2 5HC3S
в 100 мл пакет для вливаний с декстрозой или хлоридом натрия. Все содержимое смеси в пакете для вливаний вливают субъекту в течение приблизительно 2 часов со скоростью 50 мл/час.
Исследование физической и химической стабильности проводят для 3 0 мг, 4 8 мг и 300 мг дозы 2 5HC3S в пакетах для вливаний с 5% декстрозой и 0,9% хлоридом натрия. Описания двух инфузионных растворов, применяемых для разбавления составленного 25HC3S для инъекций, представлены в таблице 14. Описания двух типов систем для вливания тестируют с продуктом 2 5HC3S, разбавленным в 5% декстрозе и 0,9% хлориде натрия, перечислены в таблице 15. Трубки в инфузионной системе с каталожным номером 2Н84 8 0 состоят из поливинилхлорида (ПВХ) , а трубки в инфузионной системе с каталожным номером 2С8858 состоят из полиэтилена, с покрытием, за исключением короткого откачивающего сегмента (приблизительно 12 дюймов), которое состоит из ПВХ.
активированным клапаном Люэра Clearlink, с 0,22 микронным фильтром
2 5HC3S для инъекций и носитель для 2 5HC3S для инъекций, которые хранят при 2-8°С в течение приблизительно 16 месяцев, применяют для исследования совместимости. После формирования, 30 мг (1,0 мл сформированного продукта), 4 8 мг (1,6 мл сформированного продукта) или 300 мг (10 мл сформированного продукта) добавляют в 100 мл пакеты для инфузий с 5% декстрозой и 0,9% хлоридом натрия, тщательно смешивают и хранят в течение 24 часов при комнатной температуре и при 2-8°С. Пакеты для инфузий с этикеткой Hospira 100 мл декстрозы и хлорида натрия имеют переполнение, следовательно, действительное среднее наполнение составляет 107 мл. Принимая во внимание переполнение на пакет для инфузий и дополнительный объем, введенный добавлением составленного продукта 25HC3S в каждый пакет, ожидаемые концентрации 25HC3S составляют 0,28 мг/мл, 0,44 мг/мл и 2,56 мг/мл в пакетах для инфузий. Два типа инфузионных систем затем присоединяют к пакетам для инфузий, содержащим лекарственное средство, и все содержимое элюируют через инфузионные системы со скоростью приблизительно 50 мл/час при комнатной температуре. Образцы собирают из пакетов для инфузий с 25HC3S в Т=0 и через 24 часа, и из общего элюента, пропущенного через инфузионные системы, и тестируют концентрацию 2 5HC3S с применением ВЭЖХ, Визуальный внешний вид раствора, осмолярность (с применением способа USP <785> ) и рН (с применением способа USP <7 91> ) также измеряют в собранных образцах.
Результаты совместимости для 25HC3S с 5% декстрозой и 0,9% хлоридом натрия, и с двумя типами инфузионных систем, показаны в таблице 16 и таблице 17, соответственно.
Таблица 16. Стабильность 25HC3S, разбавленного и хранящегося в пакете для вливания с 5% декстрозой в течение 24 часов и элюированного через два типа инфузионных систем (эффективность)
Приблизите
льная концентрац ия 25HC3S в пакете
для инфузий (мг/мл)
пакета
для инфузий с
декстро Зой
т=о
конц. (мг/мл)
24 часа при
25°С концентрация в мг/мл и (% оставшегося по сравнению с Т=0)
24 часа при 2-8°С
концентрация в мг/мл и (%
оставшегося по сравнению с Т=0)
После хранения в пакете для инфузий и сбора из инфузионной системы. Концентрация в
мг/мл и (% оставшегося по сравнению с Т=0)
0,276
0,276 (100,0%)
Baxter 2Н8480 0,276 (100,0%)
0,28
0,277
0,277 (100,0%)
Baxter 2С8858 0,277 (100,0%)
0,280
0,280 (100,0%)
Baxter 2Н8480 0,280 (100,0%)
0,279
0,280 (100,4%)
Baxter 2C8858 0,280 (100,4%)
0,447
0,447 (100,0%)
Baxter 2H8480 0,448 (100,2%)
0,44
0, 442
0, 442 (100,0%)
Baxter 2C8858 0, 442 (100,0%)
0,439
0,438 (99,8%)
Baxter 2H8480 0,440 (100,2%)
0,439
0,440 (100,2%)
Baxter 2C8858 0,440 (100,2%)
2,500
2,470 (98,8%)
Baxter 2H8480 2,480 (99,2%)
2,56
2,510
2, 520 (100,4%)
Baxter 2C8858 2, 545 (101,4%)
2, 530
2, 550 (100,8%)
Baxter 2H8480 2, 540 (100,4%)
в пакете для инфузий с 0,9% хлоридом натрия в течение 24 часов и
элюированного через два типа инфузионных систем (эффективность)
ПриблиЗител
ьная концентр аци я 25HC3S в
№ пакета
для инфузий
Т=0 конц.
24 часа при
25°С концентрация в мг/мл и (%
24 часа при 2-8°С
концентрация в мг/мл и (%
После хранения в пакете для инфузий и сбора из инфузионной системы.
пакете для инфузий (мг/мл)
хлоридом натрия
(мг/мл)
оставшегося по сравнению с Т=0)
оставшегося по сравнению с Т=0)
Концентрация в
мг/мл и (% оставшегося по сравнению с Т=0)
0,273
0,272 (99,6%)
Baxter 2Н8480 0,272 (99,6%)
0,28
0,274
0,274 (100,0%)
Baxter 2С8858 0,274 (100,0%)
0,274
0,275 (100,4%)
Baxter 2Н8480 0,275 (100,4%)
0,275
0,275 (100,0%)
Baxter 2C8858 0,275 (100,0%)
0, 434
0, 434 (100,0%)
Baxter 2H8480 0, 433 (99,8%)
0,44
0, 424
0, 424 (100,0%)
Baxter 2C8858 0, 424 (100,0%)
0, 434
0, 434 (100,0%)
Baxter 2H8480 0, 434 (100,0%)
0, 425
0, 425 (100,0%)
Baxter 2C8858 0, 426 (100,2%)
2,56
2,450
2,500 (102,0%)
Baxter 2H8480 2, 460
(100,4%)
2, 530
2, 525
(99,8%)
Baxter 2C8858 2, 520 (99,6%)
2, 530
2,510 (99,2%)
Baxter 2H8480 2, 530 (100,0%)
2, 525
2, 520 (99,8%)
Baxter 2C8858 2, 520 (99,8%)
Концентрации 25HC3S в 5% декстрозе через 24 часа при комнатной температуре и при 2-8°С, и после элюирования через инфузионные системы составляла в пределах 1,4% от целевой концентрации в исходный момент времени Т=0. Также наблюдали стабильность 25HC3S в 0,9% хлориде натрия, где через 24 часа при комнатной температуре и при 2-8°С, и после элюирования через инфузионные системы составляла в пределах 2,0% от целевой концентрации в исходный момент времени Т=0.
Осмолярность и данные рН для 25HC3S в 5% декстрозе в Т=0 и через 2 4 часа и после элюирования через два типа инфузионных систем показаны в таблице 18. Осмолярность и данные рН для 25HC3S в 0,9% хлориде натрия в Т=0 и через 24 часа и после элюирования через два типа инфузионных систем показаны в таблице 19. Данные осмолярности для растворов дектрозы и хлорида натрия, содержащих лекарственное средство, не показали устойчивых тенденций в течение времени в пакете для инфузий или после элюирования через инфузионные системы. рН раствора декстрозы, содержащего лекарственное средство, также не показал устойчивых тенденций в течение времени и после элюирования через инфузионные системы. рН раствора хлорида натрия, содержащего лекарственное средство в количестве приблизительно 0,2 8 мг/мл 25HC3S, показал приблизительное снижение на 0,5 рН единиц в течение 24 часов в пакетах для инфузий, и снижается на приблизительно одну десятую рН после элюиирования через инфузионные системы. рН раствора хлорида натрия, содержащего лекарственное средство в количестве приблизительно 0,44 мг/мл 2 5HC3S не показал устойчивых тенденций в течение времени в
пакетах для инфузий, но снижается на несколько десятых рН после элюиирования через инфузионные системы. рН раствора хлорида натрия, содержащего лекарственное средство в количестве приблизительно 2,56 мг/мл 25HC3S показан незначительное снижение на десятую часть рН в течение времени в пакетах для инфузий, и падает на несколько десятых рН после элюиирования через инфузионные системы.
Растворы 25HC3S в декстрозе и хлориде натрия во всех трех концентрациях остаются прозрачными и бесцветными растворами через 24 часа в пакете для инфузий и после элюиирования через инфузионные системы.
The внешний вид пакетов для инфузий и инфузионных систем также остался таким же, как до и после применения растворов 25HC3S.
Совместимость 2 5HC3S в дозе 3 0 мг, 4 8 мг и 300 мг в смеси с 100 мл декстрозы и хлорида натрия, и с двумя инфузионными системами продемонстрирована данными стабильности приемлемой концентрацией 25HC3S, рН, осмолярности и физического внешнего вида.
Таблица 18. Стабильность 25HC3S, разбавленного и хранящегося в пакете для вливаний с 5% декстрозой в течение 24 часов и элюированного через два типа инфузионных систем (осмолярность и рН)
ПриблиЗител
ьная концентр аци я 25HC3S в пакете для инфузий (мг/мл)
пакета
для инфузий с
декстро Зой
Т=0 осмоляр ность (ммоль/ кг)и рН
24 часа при
25°С осмолярность (ммоль/ кг)и рН
24 часа при 2-8°С
осмолярность (ммоль/ кг) и рН
После хранения в пакете для инфузий и сбора из инфузионной
системы. осмолярность (ммоль/ кг)и рН
247 7,09 252 7, 12
Baxter 2Н8480 252 6, 99
0,2?
250 7, 03 249 7, 05
Baxter 2С1 252 7, 04
251 7,10 250 7,09
Baxter 2H8480 251
хранящегося в пакете для вливаний с 0,9% хлоридом натрия в течение 2 4 часов и элюированного через два типа инфузионных
систем (осмолярность и рН)
ПриблиЗител
ьная концентр аци я 25HC3S в
пакета
для инфузий с
Т=0 осмолярн ость
24 часа при
25°С осмолярность
24 часа при 2-8°С
осмолярность
После хранения в пакете для инфузий и сбора из инфузионной
пакете для инфузий
хлоридо м
натрия
(ммоль/ кг)и рН
(ммоль/ кг)и рН
(ммоль/ кг) и рН
системы. осмолярность
(мг/мл)
(ммоль/ кг)и рН
0,28
278
275
Baxter 2Н8480
6, 39
5, 93
276 5,78
277 6, 43
277 5, 92
Baxter 2C8858 276 5,83
277 6, 45
276 5,87
Baxter 2H8480 277 5,81
278 6,40
276 5,99
Baxter 2C8858 276 5,78
277 7,30
280 7, 33
Baxter 2H8480 286 7,09
0,44
279 7,43
280 7,41
Baxter 2C8858 288 7,20
284 7,21
281 7,43
Baxter 2H8480 282 7, 13
280 7,44
281 7,19
Baxter 2C8858 281 7,16
282 6,20
282 6, 01
Baxter 2H8480 283 5,81
2,56
282 6, 10
282 5,86
Baxter 2C8858 279 5,83
282 6, 07
283 5, 93
Baxter 2H8480 283 5, 72
281 6, 11
283 5,96
Baxter 2C8858 283 5,70
ПРИМЕР 7. Тестирование физической стабильности состава
МЕТОДЫ
Составы, показанные ниже в таблицах 2 0 и 21, получают
следующим образом. 25HC3S растворяют в смеси
растворителей/улучшителей проникновения/поверхностно-активного вещества, за исключением воды. Полимер Carbopol(r) отдельно
растворяют в воде и добавляют троламин с получением геля. Раствор 25HC3S затем добавляют в гель Carbopol и смешивают. Конечные составы обычно представляют собой крем или гель. РЕЗУЛЬТАТЫ
стабильности
стабильности
Внешний вид полученных составов показан ниже в таблицах 2 0 и 21. Большинство составов оставляют при комнатной температуре на 4 месяца. Их физическую стабильность записывают как показано ниже в таблицах 2 0 и 21.
- повышение содержания лекарственного средства, проникшего
в кожу
- улучшение стабильности местных составов
повышение растворимости лекарственного средства в
составах
СТРАТЕГИЯ
1. Коммерческие носители
- Крем с витамином Е от Сососаге
- Четыре других носителя
2. Носители, разработанные и оцениваемые в компании (фокус на крем или гель)
- Все носители на основе воды (В/М эульсия и гели)
Загустители: Carbopol 974 (поперечно-сшитый полимер полиакриловой кислоты), Pluronic F68
- Эмульгаторы: Tween 80, Span 2 0
- Улучшители проникновения в кожу
EtOH, пропиленгликоль, DiPG, лауриллактат, олеиновая кислота, олеиловый спирт, липидные эксципиенты (лабрафил М2125, лаурогликоль), раствора изопропилпальмитатлецитина (LIPS)
СПОСОБЫ
Получают составы, показанные ниже в таблице 22. Каждый из представленных ниже составов, содержащих лекарственное средство, включают 1% масс, не радиомеченного 2 5HC3S, так как максимальная лекарственная нагрузка в кремах или гелях на основе Carbopol составляет 1% масс. В положительном контроле С1, 20% масс. ДМСО включен в EtOH для получения лекарственной нагрузки 1% масс.
Методика смешивания радиомеченного C14-2 5HC3S с каждым составом следующая. Состав (1 мл каждого) помещают в 1 мл флаконы. В каждый флакон добавляют 5 мкл EtOH, содержащего горячий продукт (С14 радиомеченный 2 5HC3S). Смесь смешивают с применением небольшого плунжера в течение 4-5 минут до однородности.
Указанные выше составы тестируют на трупной коже следующим образом. Трупную кожу Dermatomed получают с областей бедра и живота. Всего 4 образца донорской кожи (4 отдельных эксперимента) применяют в исследовании. Образцы кожи помещают на диффузоры (см. ниже) за, по меньшей мере, 2 часа до введения. Целостность образцов кожи исследуют измерением общей потери воды из эпидермиса (ОПВЭ).
Диффузоры имеют площадь поверхности 1 см2. Каждый образец в каждый момент тестирования имеет 2-3 повтора.
Доза составляет 10-25 мкл состава, каждый из которых содержит 0,2-0,5 мкКи радиоактивности на диффузор.
Рецепторной жидкостью является 6% ПЭГ 400 в ФРФБ. Скорость потока рецепторной жидкости является постоянной 4,7 мл/ч.
Для нанесения дозы чистое количество определяют разницей массы до и после нанесения дозы.
Общее время обработки кожи составляет 24 часа. Через 8
часов обработки кожи, hours of skin exposure, остаток дозы на
поверхности кожи удаляют 5% мыльной водной промывкой следующим
образом: (1) два раза небольшими ватными шариками, смоченными 5%
прозрачным жидким мылом Ivory(r) (Proctor and Gamble); и (2) два
раза ватными шариками, смоченными дистиллированной
деионизированной водой для восстановления остаточного содержания лекарственного средства, и наконец, сушат сухим ватным шариком. Через 16 дополнительного воздействия на кожу (после промывки кожи) эксперимент заканчивают.
Дозированную кожу сначала удаляют с помощью пластыря 10 раз, затем нагреванием разделяют жизнеспособный эпидермис и дерму. Образцы рецепторной жидкости собирают в 30 мин, 1 час, 2 часа и каждые 2 часа до конца эксперимента. Для всех образцов считывают радиоактивность.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Как отмечено выше, исследование включает 4 донора кожи с 3 экспериментами проникновения на донора. Очень незначительное количество лекарственного средства найдено в рецепторной жидкости. Результаты показаны в таблицах 23 и 24.
Пластыри 3-4
1, 07
1, 34
0,91
0, 57
1,74
1, 52
3,75
2, 33
0,29
0,30
Пластыри 5-6
0,71
0,89
0, 63
0, 57
1, 13
0, 82
2, 04
1,46
0,28
0,36
Пластыри 7-8
0, 33
0,39
0,41
0, 37
0,85
0, 68
1,30
0, 72
0, 17
0,22
Пластыри 9-10
0,23
0,23
0,22
0,11
0,70
0,49
0, 62
0,38
0,11
0, 15
Эпидермис
0,70
0,59
1, 04
0,80
1,26
0,79
2,83
1,48
0,38
0,45
Дерма
0,19
0,23
0,20
0,22
0, 72
0, 53
0,58
0, 53
0,09
0, 07
Край (без дозы)
1,26
2, 33
0, 54
0,43
5,81
5,51
1,29
0,96
0, 69
1,18
Промывка поверхности
96, 06
11,79
90,45
12, 55
67, 36
18, 12
65, 75
25, 52
100,35
14, 80
Абсорбированная поверхность
98, 66
10, 02
94, 90
7,74
72, 11
17, 34
101,82
15, 35
Роговой слой
2,36
2,75
2,18
1,50
4,44
3,40
7, 72
4,25
0,87
0,96
Глубинный слой кожи
0,89
0,76
1,24
0, 93
1,98
0,79
3,41
1,81
0,47
0,49
Дозированная кожа
3,25
3, 34
3,43
2,29
6,41
3, 92
11, 13
5,71
1, 34
1,45
Не дозированная кожа
1,26
2, 33
0, 54
0,43
5,81
5,51
1,29
0,96
0, 69
1,18
Всего абсориброванная кожа
4,51
5,25
3,97
2, 65
12,23
5,71
12,43
6, 13
2,03
2,25
Все фирменные составы (за исключением F2) были лучше, чем коммерческий носитель (F1), учитывая количество лекарственного средства в глубоком слое кожи. Порядок результатов CI > F9 > F5 > F6 > F8 > F4 > F7.
- CI: EtOH (80%), ДМСО (20%)
- F9: олеиловый спирт (10%), диПГ (20%), Н20 (57%)
- F5: ПГ (40%), Н20 (54%)
- F6: ПГ (15%), олеиновая кислота (10%), Н20 (62%)
- F8: ПГ (20%), EtOH (10%), ДМСО (20%), Н20 (47%)
- F4: Лауриллактат (2,5%), Н20 (87%)
- F7: ПЭГ400 (40%), Н20 (57%)
Следующие тенденции наблюдаются для улучшителей проникновения (УП)
- С1 против F8 EtOH: выше УП
- F9 против F5 OAlc+диПД лучше, чем ПГ
- F5 против F7
ПГ лучше, чем ПЭГ4 0 0
- F5 против F6
ПГ может быть примерно такой же, как OA.
- F5 против F4
ЛЛ может быть более эффективным, чем ПГ (диффузия на
единицу концентрации).
ПРИМЕР 9. Тестирование химической стабильности состава Составы F4, F5, F6 и F9 из примера 8 тестируют для
определения химической стабильности, как показано в таблице 25.
После хранения составов в течение 3 недель при температуре,
показанной ниже, оставшееся количество лекарственного средства
оценивают ВЭЖХ.
Таблица 25. Химическая стабильность некоторых составов,
СПОСОБЫ
Составы, показанные в таблицах 2 6 и 27, получают с применением методики, описанной в примере 7, за исключением составов 44, 46, 48 и 50. Конечные составы обычно являются кремом или гелем.
Состав 44 получают согласно следующим стадиям:
1) Лекарственное средство растворяют в растворе HPbCD в
воде.
2) Изопропилпальмитат и Tween 60 смешивают с расплавленным цетиловым спиртом при 60°С.
3) Раствор лекарственного средства добавляют к смеси
цетилового спирта/IPM и Tween 60 и смешивают до получения
однородного крема.
Составы 4 6, 4 8 и 50 получают согласно следующим стадиям:
1) Лекарственное средство растворяют в смеси
растворителей/улучшителей проникновения.
2) Затем добавляют двуокись кремния и смешивают до
получения геля.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Внешний вид полученных составов показан в таблицах 2 6 и 2 7 ниже. Некоторые составы выдерживали при комнатной температуре в течение 2 месяцев. Их физическая стабильность записана, как показано ниже в таблице 26.
Таблица 26. Исследование физической стабильности составов
Компоненты, % масс./масс.
№ формы 46
№ формы 47
№ формы 48
№ формы 50
25HC3S
8,4
5,7
5,5
ПЭГ 4 00
83,7
64, 1
3,6
3,1
ЕТОН
9,7
8,5
ДМСО
Пропиленгликоль
27,5
диПГ
50,7
Олеиловый спирт
25,4
Олеиновая кислота
Лауриллактат
Вода
Двуокись кремния, Si02
7,3
Внешний вид
Непрозрачн ый гель
Раствор
Мутный гель высокой вязкости
Жидкий гель
ЦЕЛИ
максимизация содержания лекарственного средства, проникшего в кожу
- по отношению к F9 и F5/F6
- улучшение проникающей способности
- максимизация лекарственной нагрузки СТРАТЕГИЯ
применять множество улучшителей проникновения для синергетического эффекта
снизить содержание воды для улучшения растворимости лекарственного средства (не применять Carbopol в качестве загустителя)
увеличить ПГ: хороший улучшитель проникновения и посредственный солюбилизатор (~30 мг/мл)
добавить/сохранить EtOH: прекрасный улучшитель проникновения, но не очень хороший солюбилизатор (~3 мг/мл)
- добавить небольшое количество ПЭГ 4 00: плохой улучшитель проникновения, но прекрасный солюбилизатор (-130 мг/мл)
- применить БЮг в качестве загустителя, который не требует
воды
СПОСОБЫ
Составы, показанные в таблице 2 8 ниже, получают с применением методики, описанной в примере 8.
В исследование включен один донор кожи и 5 экспериментов проникновения. Очень незначительные количества лекарственного средства найдены в рецепторной жидкости. Результаты показаны ниже в таблице 29.
- Составы с 6% лекарственной нагрузкой показывают лучший результат по количеству лекарственного средства, проникшего в глубинный слой кожи, чем составы с 1% лекарственной нагрузкой.
- Составы F14 и Контроль показывают наибольшее количество лекарственного средства, проникшего в глубинный слой кожи.
Количество лекарственного средства, найденное в первом и втором исследованиях истечения из трупной кожи (примеры 8 и 11, соответственно), суммировано на фигуре 7.
ПРИМЕР 12. Тестирование химической стабильности состава
Состав F14 из примера 11 тестируют на химическую стабильность, как показано в таблице 30. После хранения состава в течение 1 недели при показанных ниже температуре и влажности, оставшееся количество лекарственного средства анализируют ВЭЖХ.
Таблица 30. Химическая стабильность Состава F14
Условия хранения
% масс. 25HC3S
% оставшегося к 1 месяцу при 5°С
1 месяц 5°С
6, 22 (6,23, 6,21)
1 месяц 25°С/бО% ОВ
6, 15
98, 9
6, 23
100,2
1 месяц 40°С/75% ОВ
6, 10
98, 1
6, 18
99, 4
ПРИМЕР 13. Тестирование физической и химической стабильности состава СПОСОБЫ
Составы, показанные ниже в таблицах 31 и 32, получают с применением методики, описанной в примере 10. РЕЗУЛЬТАТЫ
Внешний вид полученных составов показан ниже в таблицах 31 и 32. 6% масс 25HC3S были полностью в растворе в полученных композициях. Составы из таблицы 32 выдерживают при комнатной температуре в течение одного месяца и записывают их физическую стабильность.
Таблица 31. Составы для исследования физической стабильности
Компоненты, % масс./масс.
№- формы 57
№ формы 58
№ формы 59
№ формы 60
25HC3S
ПЭГ 4 00
9,4
4,8
4,7
4,8
ЕТОН
56, 4
56, 4
56, 4
56, 4
ДМСО
14,2
14, 1
18,7
Пропиленгликоль
21,6
14, 1
9,4
Вода
1,9
1,9
Двуокись кремния
4,7
4,7
4,7
4,7
Внешний вид
Непрозрачный гель низкой
Непрозрачный гель низкой
Непрозрачный гель низкой
Непрозрачный гель низкой
вязкости
вязкости
вязкости
вязкости
Физическая
стабильность при
комнатной
температуре через
1 месяц
Составы 61 и 64 тестируют на химическую стабильность как
показано в таблице 33. После хранения состав в течение 1 недели
НТ: Не тестировали
при температуре и влажности, показанных ниже, количество оставшегося лекарственного средства оценивают ВЭЖХ.
с обычным псориазом (т.е. бляшечным псориазом). СОСТАВ
Активное соединение, 25HC3S, получают в двух составах, как показано ниже в таблице 34. Плацебо содержит те же эксципиенты без активного соединения.
Таблица 34.
Исследование является случайным простым слепым, плацебо-контролируемым, диагностическим клиническим исследованием.
Включены мужчины и женщины, страдающие слабым, умеренным или тяжелым обычным псориазом. Пациенты должны прекратить любые другие способы лечения псориаза за, по меньшей мере, 4 недели до
начала исследования (в зависимости от лечения, проводившегося ранее). Всем пациентам одновременно наносят активный и плацебо составы на симметричные бляшки. Включают и обрабатывают всего, по меньшей мере, 10 пациентов на состав.
В исследовании активный или плацебо состав наносят ежедневно-еженедельно на пораженные области тела в течение от 1 до 4 недель. Доза составляет от 1 мг/см2 до 60 мг/см2. Результаты лечения оценивают с недельными интервалами до 4 недели и затем отслеживают в течение от 1 до 12 месяцев после прекращения терапии исследования.
Если не указано иначе, ссылка на соединение или компонент включает само соединение или компонент, а также в сочетании с другими соединениями или компонентами, такими как смеси соединений.
В данном описании, единственное число включает множественное число, если контекст четко не указывает на обратное.
Для всех численных интервалов, представленных здесь, должно быть понятно, что интервалы включают все целые числа в пределах наивысшего и наинизшего значения интервала, а также все десятичные доли в пределах этих значений, например, с шагом 0,1.
Для всех численных значений, представленных здесь, значение охватывает все статистически значимые значения, окружающие численное значение.
Хотя изобретение описано в предпочтительных вариантах, специалист в данной области техники поймет, что изобретение может практиковаться с модификациями в пределах сути и объема аспектов и формулы изобретения. Следовательно, данное изобретение не должно ограничиваться описанными выше вариантами, но должно включать все модификации и эквиваленты в пределах сути и объема представленного описания.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения или профилактического лечения
воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения у
субъекта, нуждающегося в таковом, включающий
введение субъекту количества одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX), которое достаточно для лечения или профилактического лечения воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения.
2. Способ по пункту 1, где воспалительное заболевание кожи включает, по меньшей мере, одно из псориаза, дерматита, эритропоэтической протопорфирии (ЭПП) и ультрафиолетовой (УФ) эритемы.
3. Способ по пункту 1, где воспалительное заболевание кожи включает псориаз.
4. Способ по пункту 1, где воспалительное заболевание кожи включает дерматит.
5. Способ по любому из пунктов 1-4, где один или более OCX содержит 5-холестен-З, 25-диол, 3-сульфат (25HC3S) или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ по любому из пунктов 1-5, где один или более OCX вводят субъекту в дозе от около 0,001 мг/кг/сутки до около 100 мг/кг/сутки.
7. Способ по любому из пунктов 1-6, где один или более OCX вводят с частотой от ежедневной до ежегодной.
8. Способ по любому из пунктов 1-7, где введение проводят по меньшей мере, одним из местного и системного способов.
9. Способ по любому из пунктов 1-8, где введение проводят по меньшей мере, одним из местного, перорального или инъекционного способов.
10. Способ по любому из пунктов 1-9, где введение проводят местно.
11. Способ по любому из пунктов 1-10, где введение проводят инъекцией.
12. Способ по любому из пунктов 1-9, где введение проводят перорально.
13. Способ по любому из пунктов 1-12, где один или более
OCX вводят в виде фармацевтического состава, где фармацевтический состав содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
14. Способ по пункту 13, где фармацевтическим составом является лосьон или крем.
15. Один или более окисленных сульфатов холестерина (OCX), определенных в пункте 1 или 5, для применения в способе лечения или профилактического лечения воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения, где способом является способ, определенный в любом из пунктов 1-14.
16. Применение одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX), определенных в любом из пунктов 1 и 5, для производства лекарственного средства для применения в способе лечения или профилактического лечения воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения, где способом является способ, определенный в любом из пунктов 1-14.
17. Композиция, содержащая:
окисленный сульфат холестерина (OCX);
улучшитель проникновения через кожу; и
загуститель.
18. Композиция по пункту 17, где OCX содержит 5-холестен-З,
2 5-диол, 3-сульфат (2 5HC3S) или его фармацевтически приемлемую
соль .
19. Композиция по любому из пунктов 17-18, где OCX присутствует в количестве от около 0,1% масс, до около 50% масс, от массы композиции.
20. Композиция по любому из пунктов 17-19, где OCX присутствует в количестве от около 0,5% масс, до около 10% масс, от массы композиции.
21. Композиция по любому из пунктов 17-20, где улучшитель проникновения через кожу содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из алканола, жирного спирта, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта.
22. Композиция по любому из пунктов 17-21, где улучшитель проникновения через кожу содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из этанола, цетилового спирта, полисорбата,
19.
пропиленгликольмонолаурата, сорбитанлаурата, 2- (2-
этоксиэтокси)этанола, глицерида каприлокапроилполиоксила-8,
полиглицерилолеата, полиоксиэтилированного гликолизированного
глицерида, олеиновой кислоты, циклодекстрина или производного
циклодекстрина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля,
полиэтиленгликоля, ПЭГилированного каприлового/капринового
глицерида и изопропилпальмитатлецитина.
23. Композиция по любому из пунктов 17-22, где улучшитель проникновения через кожу присутствует в композиции в количестве от около 1% масс, до около 98% масс, от массы композиции.
24. Композиция по любому из пунктов 17-23, где улучшитель проникновения через кожу присутствует в композиции в количестве от около 5% масс, до около 50% масс, от массы композиции.
25. Композиция по любому из пунктов 17-24, где загуститель
содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из
полиакриловой кислоты, полиакриловой кислоты, поперечно-сшитой с
аллилсахарозой, полиакриловой кислоты, поперечно-сшитой с
аллилпентаэритритолом, полиакриловой кислоты и С10-С3 0
алкилакрилата, поперечно-сшитого с пентаэритритолом,
поли(этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль)-блок-
пол^ этиленгликоля ) , полоксамера, производного целлюлозы,
метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и карбомера.
26. Композиция по любому из пунктов 17-25, где загуститель присутствует в композиции в количестве от около 0,2% масс, до около 4 0% масс, от массы композиции.
27. Композиция, содержащая:
окисленный сульфат холестерина (OCX);
улучшитель проникновения через кожу; и
растворитель, отличающийся от улучшителя проникновения через кожу.
28. Композиция по пункту 27, где OCX содержит 5-холестен-З,
2 5-диол, 3-сульфат (2 5HC3S) или его фармацевтически приемлемую
соль .
29. Композиция по любому из пунктов 27-28, где OCX
присутствует в количестве от около 0,1% масс, до около 50% масс,
от массы композиции.
30. Композиция по любому из пунктов 27-29, где улучшитель проникновения через кожу содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из алканола, жирного спирта, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта.
31. Композиция по любому из пунктов 27-30, где улучшитель
проникновения через кожу содержит, по меньшей мере, один
компонент, выбранный из этанола, цетилового спирта, полисорбата,
пропиленгликольмонолаурата, сорбитанлаурата, 2- (2-
этоксиэтокси)этанола, глицерида каприлокапроилполиоксила-8,
полиглицерилолеата, полиоксиэтилированного гликолизированного
глицерида, олеиновой кислоты, циклодекстрина или производного
циклодекстрина, пропиленгликоля, дипропиленгликоля,
полиэтиленгликоля, ПЭГилированного каприлового/капринового
глицерида и изопропилпальмитатлецитина.
32. Композиция по любому из пунктов 27-31, где улучшитель проникновения через кожу присутствует в композиции в количестве от около 1% масс, до около 98% масс, от массы композиции.
33. Композиция по любому из пунктов 27-32, где растворитель содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из пропиленкарбоната, диметилсульфоксида, полиэтиленгликоля, N-метилпирролидона и минерального масла.
34. Композиция по любому из пунктов 27-33, где растворитель присутствует в композиции в количестве от около 1% масс, до около 98% масс, от массы композиции.
35. Способ лечения или профилактического лечения
воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения
субъекта, нуждающегося в таковом, включающий
введение субъекту количества композиции по любому из пунктов 17-34, которое достаточно для лечения или профилактического лечения воспалительного заболевания кожи или кожного повреждения.
36. Способ по пункту 35, где воспалительное заболевание
кожи включает, по меньшей мере, одно из псориаза, дерматита,
эритропоэтической протопорфирии (ЭПП) и ультрафиолетовой (УФ)
эритемы.
37. Один или более из окисленных сульфатов холестерина
(OCX) для применения по пункту 15, где указанное введение субъекту количества одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) включает введение субъекту композиции по любому из пунктов 17-34.
38. Применение по пункту 16, где указанное введение субъекту количества одного или более окисленных сульфатов холестерина (OCX) включает введение субъекту композиции по любому из пунктов 17-34.
По доверенности
554758
* Носитель ¦25HC3S
Фиброплазия Некроз Воспаление Кровоизлияние
ФИГ.1В
ФИГ.1С
Дни ***р-значение <0.001;
двухфакторный ANOVA, апостериорный критерий множественного сравнения Бонферрони
ФИГ.2
ФИГ.ЗА
1000
JEL ^
МП"
III!
t & г°У J> # с/ #
^ .cj^
ФИГ.ЗВ
Место инъекции (100 мкл/инъекцию)
Опция 1 (пример) Область бляшки
Код обработки
. ~1 см
~1.5см
' > 0.5СМ
: : Необработанная:
Пример: \ Обработка А \ Инъекция 1 (100 мкл/инъекцию)\
Область обработки
Потенциальная область диффузии лекарственного средства/носителя
ФИГ.4А
Инъекция 2
Инъекция 3
Опция 2 (пример)
Область бляшки
Место инъекции (100 мкл/инъекцию)
Область обработки
[Необработанная-
Код обработки
ФИГ.4В
25HC3S к необработанной
ФИГ.5А
Шелушение (90% CI)
^ ^4W ^ *"
ФИГ.6А
Уплотнение (90% CI)
ФИГ.6В
ФИГ.6С
F2 F3 F4 F5
F6 F7 F8 F9
Состав
С2 F11 F12 F13 F14 С1
ФИГ.7
1/12
1/12
1/12
1/12
1/12
1/12
3/12
3/12
5/12
5/12
5/12
5/12
5/12
5/12
9/12
9/12
10/12
10/12
11/12
11/12