EA201990070A1 20190628

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea201990070a*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Настоящее изобретение относится к новым производным алифатического пролинамида формулы I

и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, сольватам соли и пролекарствам, полезным для профилактики (например, замедления наступления или снижения риска развития) и лечения (например, контроля, облегчения или замедления прогрессирования) возрастной макулярной дегенерации (AMD) и связанных с ней заболеваний глаз. Эти заболевания включают сухую AMD, влажную AMD, географическую атрофию, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, полипообразную хориоидальную васкулопатию и дегенерацию ретинальных или фоторецепторных клеток. Изобретение, раскрытое в настоящем описании, дополнительно относится к способам профилактики, замедления развития и лечения сухой AMD, влажной AMD, и географической атрофии, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной васкулопатии, и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Соединения по изобретению являются ингибиторами HTRA1. Таким образом, соединения по изобретению являются полезными для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний, опосредованных (полностью или частично) HTRA1. Соединения по изобретению также являются полезными для ингибирования активности протеазы HTRA1 в глазу или локусе артрита или родственного состояния.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к новым производным алифатического пролинамида формулы I

Евразийское (21) 201990070 d3) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.06.28
(22) Дата подачи заявки 2017.06.15
(51) Int. Cl.
C07D 207/08 (2006.01) C07D 207/09 (2006.0l) C07D 401/04 (2006.0l) A61K31/40 (2006.01) A61K31/454 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ АЛИФАТИЧЕСКОГО ПРОЛИНАМИДА
(31) 62/352,965
(32) 2016.06.21
(33) US
(вв) PCT/US2017/037773
(87) WO 2017/222917 2017.12.28
(71) Заявитель:
ОРИОН ОФТАЛМОЛОДЖИ ЭлЭлСи (US)
(72) Изобретатель:
Чен Остин Чих-Юй (US), Гомес Роберт, Обалла Рената Марселла, Пауэлл Дэвид Эндрю (CA), Ропп Джеффри Роджер, Сейдерс Томас Джон (US), Шенг Тао (CA)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) и их фармацевтически приемлемым солям, соль-ватам, сольватам соли и пролекарствам, полезным для профилактики (например, замедления наступления или снижения риска развития) и лечения (например, контроля, облегчения или замедления прогрессирования) возрастной макулярной дегенерации (AMD) и связанных с ней заболеваний глаз. Эти заболевания включают сухую AMD, I влажную AMD, географическую атрофию, диабе- | тическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, полипообразную хориоидальную васкулопа-тию и дегенерацию ретинальных или фоторецеп-торных клеток. Изобретение, раскрытое в настоящем описании, дополнительно относится к способам профилактики, замедления развития и лечения сухой AMD, влажной AMD, и географической атрофии, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидаль-ной васкулопатии, и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Соединения по изобретению являются ингибиторами HTRA1. Таким образом, соединения по изобретению являются полезными для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний, опосредованных (полностью или частично) HTRA1. Соединения по изобретению также являются полезными для ингибирова-ния активности протеазы HTRA1 в глазу или локу-се артрита или родственного состояния.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-553759ЕА/042 ПРОИЗВОДНЫЕ АЛИФАТИЧЕСКОГО ПРОЛИНАМИДА
Уровень техники
Область техники, к которой относится изобретение [0001] Настоящее изобретение относится к новым производным алифатического пролинамида, фармацевтическим композициям, содержащим такие новые соединения, а также к способам профилактики и лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD) и связанных с ней заболеваний глаза.
Описание предшествующего уровня техники
[0002] Возрастная макулярная дегенерация (AMD) является основной причиной серьезной потери зрения у людей старше 60 лет. Возраст является основным фактором риска возникновения AMD: вероятность развития AMD утраивается после 55 лет. Однако многие факторы способствуют вероятности развития AMD у индивидуума.
[0003] Как приведено в WO 2001/00 62 62, "условия окружающей среды" могут модулировать скорость, с которой у человека развивается AMD, или тяжесть заболевания. В качестве возможного фактора риска было предложено воздействие света, так как AMD наиболее сильно влияет на макулу, где воздействие света является высоким, (см. Young, R. W. (1988), Surv. Ophthalmol. 32(4), 25269; Taylor, ч. R. et al. , (1990), Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. 88, 163-73; Schalch W. (1992), Exs, 62, 280-98). Количество времени, проведенное на открытом воздухе, связано с повышенным риском хориоидальной неоваскуляризации у мужчин, и ношение шляп и/или солнцезащитных очков связано с уменьшением частоты возникновения мягких друз (Cruickshanks, К. et al. , (1993), Arch. Ophthalmol., Ill, 514-518). Было также показано, что случайное воздействие микроволнового излучения связано с развитием многочисленных друз (Lim, J. et al., (1993), Retina. 13, 230-3). Удаление катаракты и легкая пигментация радужки также были отмечены как фактор риска в некоторых исследованиях (Sandberg, М. et al. , (1994), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35(6), 2734-40) . Это говорит о том, что: 1) глаза, склонные к катаракте, могут быть более склонны к развитию AMD; 2)
хирургический стресс удаления катаракты может привести к повышенному риску AMD, в результате воспаления или других вызванных операцией факторов; или 3) катаракта предотвращает чрезмерное воздействие света при падении на макулу и в некотором роде является профилактическим средством для AMD. Хотя возможно, что пигментация темными пятнами радужки может защитить макулу от повреждения светом, трудно провести различие между пигментацией радужки отдельно и другими, косегрегирующими генетическими факторами, которые могут быть фактическими факторами риска.
[0004] Курение, пол (женщины подвержены большему риску), ожирение и многократное воздействие ультрафиолетового излучения также увеличивают риск AMD.
[0005] Совсем недавно было обнаружено, что ряд однонуклеотидных полиморфов HTRA1 (SNP) связан с повышенным риском развития AMD. См., например, W02008/013893А2, WO2008/067040A2 и WO2008/094370A2. Эти SNP включают rsll200638, rsl0490924, rs3750848, rs3793917 и rs932275. В частности, было установлено, что аллель риска rsll200638 связана с повышенной экспрессией мРНК и белка HTRA1, и HTRA1 присутствует в друзах у пациентов с AMD. (см. Dewan et al., (2006), Science 314:989-992; Yang et al. , (2006), Science 314:992-993). Эти раскрытия предоставляют доказательства того, что HTRA1 является важным фактором в AMD и ее развитии.
[0006] В общих чертах, существует две формы AMD: сухая форма AMD и влажная форма AMD. Сухая форма является более распространенной и составляет 85-90% пациентов с AMD, и обычно не приводит к слепоте. При сухой форме AMD (также называемой не-неоваскулярной AMD или неэкссудативной AMD) друзы появляются в макуле глаза, клетки в макуле умирают, и зрение становится размытым. Сухая AMD может прогрессировать в три стадии: 1) ранняя, 2) промежуточная и 3) поздняя сухая форма AMD. Сухая форма AMD может также прогрессировать во влажную форму AMD во время любой из этих стадий.
[0007] Влажная форма AMD (также называемая неоваскулярной
или экссудативной AMD) связана с патологической
неоваскуляризацией заднего сегмента. Неоваскуляризация заднего
сегмента (PSNV), обнаруженная при экссудативной AMD,
характеризуется как патологическая хориоидальная
неоваскуляризация. Утечка из аномальных кровеносных сосудов, образующихся в этом процессе, повреждает макулу и ухудшает зрение, что в конечном итоге приводит к слепоте.
[0008] Конечная стадия AMD характеризуется полной дегенерацией нейросенсорной части сетчатки и нижележащего пигментного эпителия сетчатки в области желтого пятна. Поздний стадии AMD можно подразделить на географическую атрофию (GA) и экссудативную AMD. Географическая атрофия характеризуется прогрессирующей атрофией пигментного эпителия сетчатки (RPE). В то время как GA обычно считается менее тяжелой, чем экссудативная AMD, потому что ее начало является менее внезапным, до настоящего времени ни одно лечение не было эффективным для остановки или замедления ее прогрессирования.
[0009] В настоящее время лечение сухой формы AMD включает введение антиоксидантов, витаминов и/или цинка. Например, одно исследование в National Eye Institute оценило композицию, включающую витамин С, [3-каротин, оксид цинка и оксид меди.
[0010] Лечение влажной AMD также является недостаточным. Доступные лекарственные средства включают: бевацизумаб (Avastin(r), Genentech, CA) , ранибизумаб (Lucentis(r), Genentech, CA) , пегаптаниб (Macugen(r) Bausch & Lomb, NJ) , and афлиберцепт (Eylea(r), Regeneron, NY) . В каждом случае лекарство вводится в глаз. Инъекции могут повторяться каждые четыре-восемь недель для сохранения положительного эффекта медикаментозного лечения. При положительном результате зрение может частично восстановиться, так как кровеносные сосуды сокращаются и жидкость под сетчаткой поглощается, что позволяет клеткам сетчатки восстанавливать некоторые функции.
[ООН] Фармакологическая терапия для лечения макулярного отека, связанного с AMD, отсутствует. В настоящее время стандартом лечения является лазерная коагуляция, которая используется для стабилизации или устранения макулярного отека и замедления прогрессирования заболевания на более поздней стадии.
Лазерной фотокоагуляцией можно уменьшать ретинальную ишемию посредством разрушения здоровой ткани и, таким образом, уменьшения метаболических потребностей; она также может модулировать экспрессию и продукцию различных цитокинов и трофических факторов. В настоящее время нет способов лечения потери зрения после того, как сухая форма AMD вступает в позднюю стадию. Также не существует определенных способов предотвращения прогрессирования сухой формы AMD до поздней стадии, кроме как посредством предотвращения и/или уменьшения факторов риска и использования пищевых добавок, которые не могут гарантировать или не могут остановить прогрессирование AMD. Таким образом, существует потребность в терапевтических средствах, которые могут лечить сухую форму AMD и предотвращать прогрессирование сухой формы во влажную форму AMD.
[0012] Соединение (1-{З-циклогексил-2-[нафтален-2-
карбонил)-амино]-пропионил}-пирролидин-2-карбоновая кислота [5-(3-циклогексил-уреидо)-1-дигидроксиборанил-пентил]амид описано в Grau, S. et. al. , (2006), J. Biol. Chem., 2 81 (10) : 6124-612 9 и в WO2012/078540 (обозначен там как NVP-LB97 б) в качестве ингибитора HTRA1.
[0013] В дополнение к AMD, в ряде публикаций описана потенциальная роль HTRA1 и заболеваний, включая ретинальную ангиоматозную пролиферацию (Ohkuma, Y., et al., (2014) Clin. Ophthalmol., 8:143-8), фовеомакулярную пролиферацию (Chowers, I., et al. , (2015) Progress in Retinal and Eye Research, 47:6485) , заболевания опорно-двигательного аппарата, включая остеоартрит, дегенерацию позвоночного диска при ревматоидном артрите, мышечную дистрофию и остеопороз (Taiden, A.N. and Richards, P.J. (2013) Am. J. Pathology, 182 (5) : 1482-8), и лечение аутологичных хондроцитов перед внутрисуставной имплантацией (Ollitrault, D. et al. , (2015) Tissue Engineering, Part С Methods, 21(2) : 133-47) . Таким образом, ингибитор HTRA1 может продемонстрировать терапевтическую пользу при этих дополнительных показаниях.
Сущность изобретения
[0014] Настоящее изобретение относится к новым производным
алифатического пролинамида формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, сольватам солей и пролекарствам, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, а также к способам профилактики и лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD) и родственных заболеваний глаз, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Эти заболевания включают, но не ограничиваются ими, сухую AMD, влажную AMD, географическая атрофия, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, полипообразная хориоидальная васкулопатия и дегенерация ретинальных и фоторецепторных клеток. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами HTRA1 и являются полезными для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных (полностью или частично) HTRA1. Соединения по настоящему изобретению являются также полезными для ингибирования активности протеазы HTRA1 в глазу или локусе артрита или родственного состояния.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления [0015] В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
(I)
или их фармацевтически приемлемой соли, сольватам, сольватам соли или пролекарствам, где:
[0016] R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила и
(b) -гетероарила;
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -Ci-балкила,
(iv) -С2-6алкенила,
(v) -С2-6алкинила,
(vi) -C(0)R8,
(vii) -C02R8,
(viii) -CONR5R6,
(ix) -OH,
(x) -O-Ci-балкила,
(xi) -SH,
(xii) -S (0) p-Ci-балкила,
(xiii) -S(0)2NR5R6,
(xiv) -N02,
(xv) -NR5R6,
(xvi) -NHC(0)R8,
(xvii) -NHC(0)0R8,
(xviii) -NHC (0) NR5R6, и
(xix) -Ш302С1_6алкила,
где каждая алкильная группа из вариантов (iii), (х) , (xii) и (xix) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR8, -C02R8, CONR5R6, -NR5R6, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Б-С^алкила;
[0017] R2 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С3_8алкила,
(b) -Со-балкил-R7, и
(c) - (СН2) !_6-N(R13) (R13) ,
где каждая алкильная группа вариантов (а) и (Ь) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С1-4алкила,
(iii) -галогенС1-4алкила,
(iv) -ОН,
(v) -0-С1-4алкила,
(vi) -SH, и
(v)
(vii) -Б-С^алкила;
[0018] R3b и R3c вместе представляют _(СН2)2_3-, и R3a представляет собой Н; или
R3b и R3c, каждый, представляют собой Н, и R3a выбран из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -арил,
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, где каждый арил варианта (Ь) , НАг и Hcyl необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) - (СН2) о-з^НБОг-С^алкила, и
(v) - (СН2) о-з-302-С1_4алкила;
[0019] R4 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1_6алкила,
(b) -галогенС1_6алкила,
(c) -С2-6алкенила,
(d) -С2-6алкинила,
(e) -С1-6алкил-Сз-6Циклоалкила,
(f) -Ci-балкил-арила, где арил необязательно замещен нитро или -N (R13) (R13) ,
(д) -СЧ-балкил^9, и
(h) -галогенС1-6алкил^9;
[0020] каждый R5 и каждый R6 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -С1-6алкила,
(c) -С0-балкил-С3-12циклоалкила,
(a)
(d) -Со-балкил-гетероциклила,
(e) -Со-балкил-гетероарила, и
(f) -Со-балкил-арила,
где алкильная группа вариантов (b)-(f) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С (О) С1-4алкила,
(iii) -С (О) 0С1-4алкила,
(iv) -ОН,
(v) -ОС1-4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -БС1-4алкила,
(viii) -NH2,
(ix) -NH (С1_4алкил) , и
(x) -N (С1_4алкил) (С1_4алкил) ; или
R5, R6 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-7-членный моноциклический или б-11-членный бициклический гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный гетероатомный фрагмент, выбранный из -0-, -S(0)p- и -NR13-, и где указанный гетероцикл необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена, -галогенС1_4алкила, -ОН, -0-Ci_ 4алкила, -SH и -Б-С1_4алкила;
[0021] R7 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С3_10циклоалкила, и
(b) -гетероциклила,
где каждый из вариантов (а) и (Ь) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1-4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -ОН,
(iv) -0-С1-4алкила,
(v) -SH, и
(vi) -Б-С1-4алкила;
[0022] R8 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-6алкила,
(b) -С0-балкил-Сз-12циклоалкила,
(a)
c) -Со-б &лкил-гетероциклила,
d) -Со-б^лкил-гетероарила, и
e) -Со-еалкил-арила,
де каждая алкильная группа вариантов (a)-(e) на 1-3 группами, независимо выбранными из:
i) -галогена,
ii) -ОН,
iii) -ОС1-4алкила,
iv) -SH, и
v) -БС^алкила;
R9 выбран из группы, состоящей из:
необязательно
-NH2,
-NH-
-4алкила,
-N (C
1-4
алкил) 2i
-NH-
С (
=0)
-NH2,
-NH-
с (
=0)
-Ш-С!_4алкила,
-NH-
с (
=0)
-N (С1-4алкил) 2i
-NH-
с (
=0)
-Ш-С3_5алкенила,
-NH-
с (
=0)
-Ш-С3_5алкинила,
-NH-
с (
=0)
-Ш-С3_6циклоалкила,
j )
-NH-
с (
=0)
-NH-арила,
-NH-
с (
=0)
-NH-гетероцикла,
-NH-
с (
=0)
-NH-гетероарила,
-NH-
с (
=0)
-Ш-302-С1_4алкила,
-NH-
с (
=0)
-Ш-302-С3_6циклоалкила,
-NH-
с (
=0)
-0-С1-4алкила,
-NH-
с (
=0)
-О-С1-4 алкил арил а,
-NH-
с (
=0)
-С1-4алкила,
-NH-
с (
=0)
-С3-6циклоалкила,
-NH-
с (
=0)
-арила,
-NH-
с (
=0)
-гетероцикла,
-NH-
с (
=0)
-гетероарила, и
-NH-
so2-c
1-4алкила,
где каждый из вариантов (b)-(v) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (i) -С1-4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -ОН,
(iv) -0-С1-4алкила,
(v) -SH,
(vi) -Э-С1-4алкила;
(vii) -N02, и
(viii) -CN;
(ix)
[0023] R10, R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, галогена, -ОН и -Ci-б алкила; или
R10, R11 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют С3-12циклоалкил или гетероциклильную группу;
[0024] R13 выбран из группы, состоящей из:
(а)
-н,
(Ь)
-Ci
_4алкила,
(с)
-C(
) -Сцалкила,
(d)
-c(
)NH2,
(е)
-c(
) -NH (СЬ4алкил) ,
(f)
-c(
) -NH (С3_6циклоалкил) ,
(g)
-c(
) -N (С1_4алкил) 2/
(h)
-c(
) 0-С1_4алкила, и
(i)
-c(
) О-С^алкиларила;
[002
имеет значение 0, 1
[0026] Во втором варианте осуществления для соединения первого варианта осуществления, R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила и
(b) -гетероарила;
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -C(0)R8,
(iv) -CONR5R6,
(iii)
(v) -O-Ci-балкила,
(vi) -S (0) p-Ci-балкила,
(viii) -S(0)2NR5R6,
(ix) -NHC(0)R8,
(x) -NHC(0)0R8,
(xi) -ЫН302С1-6алкила,
где каждая алкильная группа из вариантов (iii), (х) , (xii) и (xix) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR8, -C02R8, CONR5R6, -NR5R6, -ОН, -О-СЧ^алкила, -SH и -Б-С^алкила.
[0027] В третьем варианте осуществления для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, R2 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1_6алкил^7, и
(b) - (СН2) !_6-N(R13) (R13) ,
где алкильная группа варианта (а) необязательно замещена 15 заместителями, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С1_4алкила,
(iii) -галогенС1_4алкила,
(iv) -ОН,
(v) -0-С1_4алкила,
(vi) -SH, и
(vii) -Э-С1_4алкила.
[0028] В четвертом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, R2 выбран из группы, состоящей из:
(a) - (СН2) i-6-R\ и
(b) - (СН2) !_6-N(R13) (R13) .
[0029] В пятом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, R3b и R3c, каждый, представляют собой Н, и R3a выбран из группы, состоящей из:
(b)
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, где каждый НАг и Hcyl необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) - (СН2) о-з^НБОг-С^алкила, и
(v) - (СН2) о-з-302-С1_4алкила .
[0030] В шестом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, R4 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-6алкила,
(b) -С2-6алкенила,
(c) -С1-6алкил-Сз-6Циклоалкила,
(d) -Ci-балкил-арила, где арил необязательно замещен нитро или -N (R13) (R13) , и
(e) -С1-6алкил^9.
[0031] В седьмом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, R4 представляет собой -С1-6алкил^9.
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват соли или пролекарство; где
[0032] В восьмом варианте осуществления, соединения первого варианта осуществления представляет собой соединение, имеющее формулу (1а):
[0 033] R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила и
(b) -гетероарила;
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -Ci-балкила,
(iv) -С2-6алкенила,
(v) -С2-6алкинила,
(vi) -C(0)R8,
(vii) -C02R8,
(viii) -CONR5R6,
(ix) -OH,
(x) -0-С1_6алкила,
(xi) -SH,
(xii) -S (О) р-С1_6алкила,
(xiii) -S(0)2NR5R6,
(xiv) -N02,
(xv) -NR5R6,
(xvi) -NHC(0)R8,
(xvii) -NHC(0)0R8,
(xviii) -NHC (0) NR5R6, и
(xix) -ЫН302С1_6алкила,
где каждая алкильная группа из вариантов (iii), (х) , (xii) и (xix) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR8, -C02R8, CONR5R6, -NR5R6, -ОН, -О-С^алкила, -SH и -Б-С^алкила;
[0034] каждый R5 и каждый R6 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -С1-6алкила,
(c) -С0-балкил-С3-12циклоалкила,
(d) -Со-балкил-гетероциклила,
(e) -Со-балкил-гетероарила, и
(a)
(f) -Со-балкил-арила,
где каждая из алкильных групп вариантов (b)- (f) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С (О) С1-4алкила,
(iii) -С (О) 0С1-4алкила,
(iv) -ОН,
(v) -0С1-4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -ЭС1-4алкила,
(viii) -NH2,
(ix) -NH (С1-4алкил) , и
(x) -N (С1-4алкил) (Сцалкил) ; или
R5, R6 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-7-членный моноциклический или б-11-членный бициклический гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный гетероатомный фрагмент, выбранный из -0-, -S(0)p- и -NR13-, и где указанный гетероцикл необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена, -галогенС1_4алкила, -ОН, -0-Ci_ 4алкила, -SH и -Б-С1_4алкила;
[0 035] R7 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С3_10циклоалкила, и
(b) -С4_10гетероциклила,
где каждый из вариантов (а) и (Ь) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1_4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -ОН,
(iv) -0-С1-4алкила,
(v) -SH, и
(vi) -Б-С1-4алкила;
[0 03б] R8 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-6алкила,
(b) -С0-балкил-Сз-12циклоалкила,
(c) -Со-балкил-гетероциклила,
(d) -Со-балкил-гетероарила, и
(a)
(е) -Со-балкил-арила,
где алкильная группа вариантов (a)-(e) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -0С1-4алкила,
(iv) -SH, и
(v) -БС^алкила;
[0 037] R9 выбран из группы, состоящей из:
(а)
-NH2,
(Ь)
-NH-
_4алкила,
(с)
-N (C
1-4
алкил) 2i
(d)
-NH-
С (
=0)
-NH2,
(е)
-NH-
с (
=0)
-Ш-С1-4алкила,
(f)
-NH-
с (
=0)
-N (С!_4алкил) 2i
(g)
-NH-
с (
=0)
-Ш-С3-5алкенила,
(h)
-NH-
с (
=0)
-Ш-С3-5алкинила,
(i)
-NH-
с (
=0)
-Ш-Сз-бДиклоалкила,
(j)
-NH-
с (
=0)
-NH-арила,
(k)
-NH-
с (
=0)
-NH-гетероцикла,
(1)
-NH-
с (
=0)
-NH-гетероарила,
(m)
-NH-
с (
=0)
-Ш-Б02-С1_4алкила,
(n)
-NH-
с (
=0)
-Ш-302-С3_6Циклоалкила,
(o)
-NH-
с (
=0)
-0-С!_4алкила,
(P)
-NH-
с (
=0)
-О-С1-4 алкил арил а,
(q)
-NH-
с (
=0)
-С1_4алкила,
(r)
-NH-
с (
=0)
-С3-6ЦИклоалкила,
(s)
-NH-
с (
=0)
-арила,
(t)
-NH-
С (
=0)
-гетероцикла,
(u)
-NH-
=0)
-гетероарила, и
(v)
-NH-
so2-c
1-4алкила,
где каждый из вариантов (b)-(v) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1-4алкила,
(ii) -галогена,
(i)
(iii) -0-С1-4алкила,
(iv) -SH,
(v) -Б-С^алкила;
(vi) -N02, и
(viii) -CN;
[0038] R10, R11, и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, галогена, -ОН и -Ci-6 алкила; или
R10, R11 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют Сз-12Диклоалкил или гетероциклильную группу;
[0039] R13 выбран из группы, состоящей из:
-н,
-Ci
-4 <
алкила,
-C(
) -Сцалкила,
-C(
)NH2,
-C(
) -NH (С1_4алкил) ,
-c(
) -NH (С3_6циклоалкил) ,
-c(
) -N (С1_4алкил) 2,
-c(
) 0-С1_4алкила, и
-c(
) О-С^алкиларила; и
[0040] р имеет значение 0, 1 или 2.
[0041] В девятом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, имеющего формулу (la), R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила, и
(b) -гетероарила;
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -C(0)R8,
(iv) -CONR5R6,
(v) -OH,
(vi) -O-Ci-балкила,
(vii) -S (0) p-Ci-балкила,
(viii) -S(0)2NR5R6,
(vii)
(ix) -NHC(0)R8,
(x) -NHC(0)OR8, и
(xi) -ШБОгСх-валкила,
где каждая алкильная группа вариантов (vi), (vii) и (xi) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенСЧ^алкила, -COR8, -C02R8, -CONR5R6, -NR5R6, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -3-С1-4алкила;
[0042] R7 представляет собой -С3-юЦиклоалкил;
[0043] R9 выбран из группы, состоящей из:
-NH-
(=0)
-Ш-С1-4алкила,
-NH-
(=0)
-N (С1-4алкил) 2i
-NH-
(=0)
-ЫН-Сз-5алкенила,
-NH-
(=0)
-ЫН-Сз-5алкинила,
-NH-
(=0)
-ЫН-С3_6циклоалкила,
-NH-
(=0)
-NH-арила,
-NH-
(=0)
-NH-гетероцикла,
-NH-
(=0)
-NH-гетероарила,
-NH-
(=0)
-NH-S 02- С !_4 алкила,
-NH-
(=0)
-ЫН-302-С3_6цикло алкила,
-NH-
(=0)
-0-С1_4алкила, и
-NH-
(=0)
-0-Ci-4 алкил арил а,
где каждый из вариантов (а)-(1) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1_4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -ОН,
(iv) -0-С1-4алкила,
(v) -SH, и
(vi) -3-С1-4алкила;
[0044] R10 и R11 каждый, представляют собой -С1-4алкил, или R10, R11 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют Сз-бДиклоалкил или 4-б-членный гетероцикл, и [0045] R12 представляет собой -ОН.
[0046] В десятом варианте осуществления, соединение первого варианта осуществления представляет собой соединение, имеющее формулу (lb):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват соли или пролекарство, где R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила, и
(b) -гетероарила;
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -C(0)R8,
(iv) -CONR5R6,
(v) -OH,
(vi) -O-Ci-балкила,
(vii) -S (0) p-Ci-балкила,
(viii) -S(0)2NR5R6,
(ix) -NHC(0)R8,
(x) -NHC(0)0R8,
(xi) -Ш302С1-6алкила, и
(xii) Сцалкила;
где каждая алкильная группа вариантов (vi), (vii) и (xi) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR8, -C02R8, -CONR5R6, -NR5R6, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Б-С^алкила;
[0047] R9 выбран из группы, состоящей из:
(a) -NH-C (=0) -Ш-С1_4алкила,
(b) -NH-C (=0)-N (С1_4алкил) 2,
(a)
-NH-
(=0)
-ЫН-Сз-5алкинила,
-NH-
(=0)
-NH-Сз-бДиклоалкила,
-NH-
(=0)
-NH-арила,
-NH-
(=0)
-NH-гетероцикла,
-NH-
(=0)
-NH-гетероарила,
-NH-
(=0)
-NH-S02-Ci-4 алкила,
-NH-
(=0)
-ЫН-БОг-Сз-бДикло алкила,
-NH-
(=0)
-0-С1-4алкила, и
-NH-
(=0)
-O-Ci-4 алкил арил а,
где каждый из вариантов (а)-(1) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1-4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -ОН,
(iv) -0-С1_4алкила,
(v) -SH, и
(vi) -3-С1_4алкила; и п имеет значение 1-5.
[0048] В одиннадцатом варианте осуществления, для соединения десятого варианта осуществления п имеет значение 4.
[0049] В двенадцатом варианте осуществления, для соединения десятого или одиннадцатого варианта осуществления, R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -C(0)R8,
(iv) -CONR5R6,
(v) -OH,
(vi) -O-Ci-балкила,
(vii) -S (0) p-Ci-балкила, и
(viii) -S(0)2NR5R6;
где каждая алкильная группа вариантов (vi) и (vii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1-4алкила, -COR8, -C02R8, -C0NH2, -ОН и -0-С1-4алкила.
[0050] В тринадцатом варианте осуществления, для соединения десятого или одиннадцатого варианта осуществления R1 представляет собой нафтил.
[0051] В четырнадцатом варианте осуществления, для соединения десятого или одиннадцатого варианта осуществления R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) 5- или б-членного моноциклического гетероарильного
кольца, имеющего гетероатом, выбранный из N, О и S, и
необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атомов N; и
(b) 8-, 9- или 10-членного конденсированного бициклического
гетероарильного кольца, имеющего гетероатом, выбранный из N, О и
S, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атомов N;
где каждый из вариантов (а) и (Ь) необязательно замещен группой, выбранной из: ОН и С^алкила.
[0052] В пятнадцатом варианте осуществления, соединение по первому варианту осуществления представляет собой соединение, выбранное из:
(2S)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-
4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
метил (3-( (S)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-метил-2-оксопентаноил)глицината;
(2S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-( (2-метоксиэтил)амино)-4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил)-4-фенилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклогексилуреидо)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4
амино-1-циклобутил-З,4-диоксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-4-метил-1,2-диоксогексан-З-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-амино-3,4-диоксо-1-фенилбутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-амино-1-циклобутил-З,4-диоксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2 гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(1-амино-7-(3-изобутилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклогексилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2 гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5
(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-этилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(1-амино-7-(3-(1-метил-1Я-пиразол-3-ил)уреидо)-1,2-диоксогептан ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, AS) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил) -Л/- (1-амино-7-(3-(изоксазол-3-ил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-
(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиримидин-5-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-
(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-(1-оксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)уреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиридин-3-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-
(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиридин-2-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-
(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(проп-2-ин-1-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(1-амино-7-(3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)уреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (7-(3-аллилуреидо)-1-амино-1,2-диоксогептан-З-ил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-(цианометил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(1-амино-7-(3-циклобутилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-1,2-диоксо-7-((трифторметил)сульфонамидо)гептан-3-ил)-4-
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-(циклопропилсульфонил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
бензил (5-((2S,AS)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-А-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-А-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
(2S, 4S) -1- ( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-1,2-диоксогекс-5-ен-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-( (2Я)-1-( (2S, 4S) -2-( (7-(3-пропаргилуреидо)-1-амино-1,2-диоксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)изоникотинамида;
(2S,4S)(7-(3-пропаргилуреидо)-1-амино-1,2-диоксогептан-З-ил) -1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N-(1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(проп-2-ин-1-ил)уреидо)гептан-3-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1,1-дигидроксиэтил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
бензил (5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-2-(1Я-бензо[d]имидазол-2-
карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5- ( (2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (1Я-бензо [d] имидазол-4-
карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-( (2S,4 S)-1-( (Я)-2-(1Я-бензо[d]имидазол-б-
карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1, б-
нафтиридин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1,6-
нафтиридин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1,8-
нафтиридин-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(хиноксалин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(хиназолин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(хиноксалин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1, 5-
нафтиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1, 6-
нафтиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1,8-
нафтиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(1,7-
нафтиридин-3-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1,5-
нафтиридин-3-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(хиноксалин-б-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-7-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1, 5-
нафтиридин-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5- ((2S,4S)-1-((.R) - З-циклогексил-2 - (1-метил-1Я-имидазол-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-l-((^)-З-циклогексил-2-(1-метил-1Я-имидазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5- ((2S,4S)-1-((.R) - З-циклогексил-2 - (1-метил-1Я-имидазол-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-l-((^)-З-циклогексил-2-(1Я-
пирроло[3,2-е]пиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2
карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1Я-индол-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1Я-индол-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(1Я-индол-б-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1Я-индазол-
4- карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(1Я-индазол-
5- карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1Я-индазол-
6- карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1Я-индазол-
7- карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(1-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(изоксазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(оксазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(оксазол-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-2-(3-карбамоилбензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(4-карбамоилбензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -2-(2-цианобензамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -2-(3-цианобензамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я) -2-(4-цианобензамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(2-
фторбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-
фторбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(2-
метоксибензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я) -З-циклогексил-2-(3-
метоксибензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-
метоксибензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(2-
((метилперокси)тио)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(3-
((метилперокси)тио)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-( (2-
метоксиэтил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(4-((2-амино-2-
оксоэтил)сульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил
(7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2- (4-
(изопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил
(7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я) -З-циклогексил-2-
(никотинамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил
(7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я) -З-циклогексил-2-
(пиколинамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил
(7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-
(изоникотинамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(пиримидин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(изохинолин-1-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(хинолин-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(хинолин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(изохинолин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7
диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(изохинолин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(хинолин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(хинолин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5- ((2S,4S)-1-((.R) - З-циклогексил-2 - (1-оксо-1, 2-дигидроизохинолин-3-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(изохинолин-3-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(хинолин-3-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-б-карбоксамидо)пропаноил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(изохинолин-
6- карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(изохинолин-
7- карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н
1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5- ((2S,4S)-1-((.R) - З-циклогексил-2 - (имидазо [1,2-
a] пиридин-б-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(хинолин-7-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я) -З-циклогексил-2-(пиридо[2,3-
b] пиразин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(пиридо[2,3-Ь]пиразин-б-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(пиридо[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-l-((^)-З-циклогексил-2-(1Н-1,2,3-
триазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5- ((2S,4S)-1-((.R) - З-циклогексил-2 - (1-метил-1Я-1,2,З-триазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
(2S,4S)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З
ил)-1-((Я)-2-(4-цианобензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N- ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-( (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Е-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-б-карбоксамида;
N-((2Я)-1-((2S,4S)-2-((1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Е-1,2, З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-
2- ил)хинолин-3-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(4-((2-амино-2-оксоэтил)сульфонил)бензамидо)-
3- циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -1- ( (Я) -З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N- ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-( (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Е-1,2, З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-7-карбоксамида;
(2S,4S)(1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -1-((R)-З-циклогексил-2-(4-((2-
метоксиэтил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-амино-1-(4-нитрофенил)-3,4-диоксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(1-(4-ацетамидофенил)-4-амино-З,4-диоксобутан-2-ил)-4-(5-(2
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-амино-1-(4-(3-циклогексилуреидо)фенил)-3,4-диоксобутан-2-ил)-4
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
бензил (2-((2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-амино-З,4-диоксобутил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (3S)-2-( (Я) -З-циклогексил-2-(4
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан 3-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5- ( (2S, 4S) -1- (2- (2-нафтамидо) -4- ( (1S, 4Я)
бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3
(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан 2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4S)-1-(2-(2-нафтамидо)-3-(тетрагидро-2Я-пиран-4 ил)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4S)-1-(2-(2-нафтамидо)-3-((3S,5S,7S)-адамантан 1-ил)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5- ( (2S, 4S) -1- (2- (2-нафтамидо) -3- ( (1S, 2Я, 5S) - б, б
диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)пропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата; и
бензил (5-((2S,4S)-1-(2-(2-нафтамидо)-3-(З-метилоксетан-3
ил)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1
ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-
диоксогептил)карбамата;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, соль сольвата или его пролекарство.
[0053] В шестнадцатом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из вариантов осуществления с первого по пятнадцатый и фармацевтически приемлемый носитель.
[0054] В семнадцатом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения заболевания глаза, выбранного из сухой AMD, влажной AMD, географической атрофии, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной васкулопатии, и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток, включающему: введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из первого по пятнадцатый варианты осуществления, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата соли или пролекарства, или фармацевтической композиции по шестнадцатому варианту осуществления.
[0055] В восемнадцатом варианте осуществления для способа
по семнадцатому варианту осуществления способ профилактики
выбирается из задержки начала заболевания и снижения риска
развития заболевания глаз, где заболевание глаз выбрано из сухой
AMD, влажной AMD, географической атрофии, диабетической
ретинопатияи, ретинопатии недоношенных, полипообразной
хориоидальной васкулопатии, и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток.
[0056] В девятнадцатом варианте осуществления, для способа
семнадцатого варианта осуществления способ лечения заболевания
глаз выбран из контроля, облегчения и замедления
прогрессирования, где заболевание выбрано из сухой AMD, влажной
AMD, географической атрофии, диабетической ретинопатии,
ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной
васкулопатии, и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток.
[0057] В двадцатом варианте осуществления для способа по любому из семнадцатого-девятнадцатого вариантов осуществления заболевание представляет собой географическую атрофию.
[0058] В двадцать первом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности протеазы HtrAl в глазу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого одного из соединений с первого по пятнадцатый варианты осуществления или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата соли или пролекарства, или фармацевтической композиции по шестнадцатому варианту осуществления.
[0059] Любой из отличительных признаков варианта осуществления применим ко всем вариантам осуществления, указанным в настоящем описании. Кроме того, любой из признаков варианта осуществления независимо может быть объединена, частично или полностью с другими вариантами осуществления, описанными в настоящем документе, любым способом, например, один, два или три или несколько вариантов осуществления могут быть объединены полностью или частично. Кроме того, любой из признаков варианта осуществления может быть сделан необязательным для других вариантов осуществления. Любой вариант осуществления способа может включать другой вариант осуществления соединения, и любой вариант осуществления соединения может быть сконфигурирован для выполнения способа другого варианта осуществления.
Определения
[0060] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в качестве ссылки в полном объеме, если не указано иное. В том случае, если для данного термина существует множество определений в настоящем описании, определения в этом разделе имеют преимущество, если не указано иное.
[00 61] Термин "пациент" включает млекопитающих, таких как
мыши, крысы, коровы, овцы, свиньи, кролики, козы, лошади, обезьяны, собаки, кошки и человек.
[00 62] Термин "гало" или "галоген" относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или йода.
[00 63] Термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной цепи, которая может быть прямой или разветвленной цепью, содержащей указанное число атомов углерода. Например, С1-6алкил указывает на то, что группа может иметь от 1 до б (включительно) атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой Ci-балкил, который представляет собой насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до б атомов углерода. Примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Обозначение "С0-Палкил" указывает на отсутствие алкильного фрагмента или присутствие алкильного фрагмента, имеющего от 1 до п атомов углерода. Так, например, термин "Со-балкил-R5" указывает, что группа R5 присоединена непосредственно к исходному фрагменту или что между R5 и исходным фрагментом существует промежуточная алкильная группа с 1-6 атомами углерода; такой промежуточной группой может быть, например, -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)- и -С(СН3)2-.
[00 64] Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой, по меньшей мере, один атом водорода замещен галогеном. В некоторых вариантах осуществления более одного атома водорода (например, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14) замещены галогеном. В этих вариантах осуществления каждый атом водорода может быть замещен одним и тем же галогеном (например, фтором), или атомы водорода могут быть замещены комбинацией различных галогенов (например, фтором и хлором). "Галогеналкил" включает также алкильные фрагменты, в которых все атомы водорода замещены галогеном (иногда называемые в данном описании пергалогеналкилами, например перфторалкил, такой как трифторметил).
[00 65] Как указано в настоящем описании, термин "алкокси" относится к группе формулы -О-(алкил). Алкокси может представлять собой, например, метокси, этокси, пропокси,
изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси или гексилокси. Аналогично, термин "тиоалкокси" относится к группе формулы -S(алкил). Аналогично, термин "тиоалкокси" относится к группе формулы -S(алкил). Термины "галогеналкокси" и "тиогалогеналкокси" относятся к О(галогеналкил) и -S(галогеналкил), соответственно. Термин "сульфгидрил" относится к -SH.
[00 66] Термин "аралкил" относится к алкильному фрагменту, в котором по меньшей мере один атом водорода алкила замещен арильной группой. Один из атомов углерода в алкильном фрагменте служит точкой присоединения аралкильной группы к другому фрагменту. Неограничивающие примеры "аралкила" включают бензильную, 2-фенилэтильную и 3-фенилпропильную группы.
[0067] Термин "алкенил" относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и имеющей одну или более углерод-углеродных двойных связей. Алкенильные группы могут включать, например, винил, аллил, 1-бутенил и 2-гексенил. В некоторых вариантах осуществления алкенил представляет собой С2_6алкенил.
[00 68] Термин "алкинил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и имеющей одну или несколько углерод-углеродных тройных связей. Алкинильные группы могут включать, например, этинил, пропаргил, 1-бутинил и 2-гексинил. В некоторых вариантах осуществления алкинил представляет собой С2_6алкинил.
[00 69] Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или
"гетероциклический", как используется в настоящем описании, если не указано иное, означает стабильную 4-, 5-, б- или 7-членную моноциклическую или стабильную б-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое (т.е. насыщенное или частично ненасыщенное) кольцо, которое состоит из атомов углерода и из одного-четырех, предпочтительно до трех, гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены в виде N-оксида, сульфоксида или сульфона, и где атом азота может быть
необязательно кватернизован. Гетероцикл может быть связан через
кольцевой атом углерода или, при наличии, через кольцевой атом
азота. Бициклические гетероциклические кольцевые системы могут
быть конденсированной, мостиковой или спиробициклической
гетероциклическиой кольцевой системой(ами). В некоторых
вариантах осуществления гетероциклил является моноциклическим,
имеющим 4-7, предпочтительно 4-6, кольцевых атомов, из которых 1
или 2 представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из
группы, состоящей из N, О и S. В некоторых вариантах
осуществления гетероциклильная группа является бициклической, и
в этом случае второе кольцо может быть ароматическим или
неароматическим кольцом, которое состоит из атомов углерода и из
от одного до четырех, предпочтительно до трех, гетероатомов,
независимо выбранных из группы состоящий из N, О и S, или второе
кольцо может представлять собой бензольное кольцо, или
"циклоалкил", или "циклоалкенил", как определено в настоящем
документе. Примеры таких гетероциклических групп включают, но не
ограничиваются ими, азетидин, хроман, дигидрофуран,
дигидропиран, диоксан, диоксолан, гексагидроазепин,
имидазолидин, имидазолин, индолин, изохроман, изоиндолин,
изотиазолин, изотиазолидин, изоксазолин, изоксазолидин,
морфолин, оксазолин, оксазолидин, оксетан, пиперазин, пиперидин,
дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиридазин, пиран,
пиразолидин, пиразолин, пирролидин, пирролин, тетрагидрофуран,
тетрагидропиран, тиаморфолин, тетрагидротиофен, тиазолин,
тиазолидин, тиоморфолин, тиетан, тиолан, сульфолан, 1,3-
диоксолан, 1, 3-оксазолидин, 1, 3-тиазолидин, тетрагидротиопиран,
тетрагидротриазин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, гексагидротриазин,
тетрагидрооксазин, тетрагидропиримидин, пергидроазепин,
пергидро-1,4-диазепин, пергидро-1,4-оксазепин, 7-
азабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.2.О]гептан, 7-
азабицикло[4.1.О]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, тропан, 2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан, дигидробензофуран, диидробензимидазолил, дигидробензоксазол и дигидробензотиазолил их оксиды или сульфоны или сульфоксиды и их N-оксиды или сульфоны или сульфоксиды.
[0070] Термин "циклоалкил" относится к полностью насыщенной
моноциклической, бициклической, трициклической или другой
полициклической углеводородной группе, имеющей указанное число
атомов углерода в кольце. Мультициклический циклоалкил может
быть конденсированной, мостиковой или спиро-кольцевой системами.
Циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими,
циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,
циклооктил, норборнил (бицикло[2.2.1]гептил), декалинил,
адамантил, спиропентил, бицикло[2.1.0]пентил,
бицикло[3.1.0]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил,
бицикло[5.1.0]октил, спиро[2.6]нонил, бицикло[2.2.0]гексил, спиро[3.3]гептил, бицикло[4.2.0]октил, бицикло[2.2.2]октил и спиро[3.5]нонил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил представляет собой моноциклический С3_8циклоалкил. В других вариантах осуществления циклоалкил представляет собой би- или трициклический С5_12циклоалкил. В других вариантах осуществления циклоалкил представляет собой спироциклический С5_12циклоалкил.
[0071] Термин "циклоалкенил" относится к частично
ненасыщенным моноциклическим, бициклическим, трициклическим или
другим полициклическим углеводородным группам. Углеродное кольцо
(например, насыщенное или ненасыщенное) является точкой
присоединения циклоалкенильного заместителя. Циклоалкенильные
фрагменты могут включать, например, циклопентенил,
циклогексенил, циклогексадиенил или норборненил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкенил представляет собой С4-юциклоалкенил. В других вариантах осуществления циклоалкенил представляет собой С4-бЦиклоалкенил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкенил является моноциклическим. В некоторых вариантах осуществления циклоалкенил является бициклическим.
[0072] Термин "арил", как используется в настоящем описании, предназначен для обозначения любого стабильного моноциклического или бициклического углеродного кольца, содержащего до б членов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры арила включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил.
[0073] Термин "гетероарил", как используется в настоящем
описании, если не указано иное, представляет собой стабильную 5-
, б- или 7-членную моноциклическую или стабильную 9 или 10-
членную конденсированную бициклическую кольцевую систему,
которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо,
которое состоит из атомов углерода и из от одного до четырех,
предпочтительно до трех, гетероатомов, выбранных из группы,
состоящей из N, О и S, где гетероатомы азота и серы могут быть
необязательно окислены, и гетероатом азота может быть
необязательно кватернизован. В случае "гетероарила", который
представляет собой бициклическую группу, второе кольцо
необязательно должно быть ароматическим и необязательно должно
содержать гетероатом. Соответственно, бициклический "гетероарил"
включает, например, стабильное 5- или б-членное моноциклическое
ароматическое кольцо, состоящее из атомов углерода и от одного
до четырех, предпочтительно до трех, гетероатомов, как
определено непосредственно выше, конденсированное с бензольным
кольцом, или вторым моноциклическим "гетероарилом" или
"гетероциклилом", "циклоалкилом" или "циклоалкенилом", как
определено выше. Примеры гетероарильных групп включают, но не
ограничиваются ими, бензимидазол, бензопиразол, бензизотиазол,
бензизоксазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиазол,
бензотиофен, бензотриазол, бензоксазол, циннолин, фуран,
фуразан, имидазол, индазол, индол, индолизин, изохинолин,
изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, фталазин,
птеридин, пурин, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин,
пиримидин, пиррол, хиназолин, хинолин, хиноксалин, тетразол,
тиадиазол, тиазол, тиофен, триазин, триазол, бензимидазол,
бензотиадиазол, изоиндол, пирролопиридины, имидазопиридины,
такие как имидазо[1,2-а]пиридин, пиразолопиридин,
пирролопиримидин и их N-оксиды.
[0074] Термин "ацил", как используется в настоящем описании, относится к тем группам, которые получены из органической кислоты путем удаления гидроксильной части кислоты. Соответственно, подразумевается, что ацил включает, например, ацетил, пропионил, бутирил, деканоил, пивалоил, бензоил и тому подобное.
[0075] Как используется в настоящем описании, термин "конденсированное" относится к соединению между двумя кольцами, в котором два соседних атома, имеющих по меньшей мере одну связь (насыщенную или ненасыщенную), являются общими для колец. Например, в следующей структуре кольца А и В являются
конденсированными v v . Примеры конденсированных кольцевых структур включают, но не ограничиваются ими, декагидронафтален, lH-индол, хинолон, хроман, бицикло[2.1.0]пентан и 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен.
[0076] Как используется в настоящем описании, термин "мостиковый" относится к связности, где три или более атомов совместно используются двумя кольцами. Следующие структуры
являются примерами "мостиковых" колец,
поскольку указанные атомы являются общими по меньшей мере для
двух колец. Примеры мостиковых кольцевых структур включают, но
не ограничиваются ими, бицикло[1.1.1]пентан, 2-
оксабицикло[1.1.1]пентан, 5-азабицикло[2.1.1]гексан, 6-
азабицикло[3.1.1]гептан, адамантан и норборнан.
[0077] Как используется в настоящем описании, термин "спиро" относится к связности между двумя кольцами, в которой кольца имеют только один общий атом. Например, в структуре
кольца С и D соединены спиросоединением. Примеры спиросвязанных кольцевых структур включают, но не ограничиваются
ими,
спиро[3.3]гептан, 2,б-диазаспиро[3.3]гептан, 2-окса-б-
спиро[4.5]декан
2, 6-
азаспиро[3.3]гептан, диоксаспиро[3.3]гептан.
[0078] Для каждого из указанных выше органических радикалов
любой атом может быть необязательно замещен, например, одним или несколькими заместителями.
[0079] Если не указано иное, когда связь изображена в химической структуре с > ЛЛЛ/, это означает, что связь расположена в стереоцентре, в котором структура может иметь либо S, либо R-конфигурацию, как это понимается в системе Кана-Ингольда для обозначения энантиомеров. Например, "ллл/ обозначение может
указывать, что связь в данном положении может быть или
или ^ . Присутствие wAA/v Не ограничивает примерное соединение только рацематом, но может включать все возможные стереоконфигурации.
[008 0] Термин "лечить" или "лечение" обычно относится к контролю, облегчению, улучшению, замедлению прогрессирования или устранению конкретного состояния после того, как состояние было установлено. В дополнение к своему обычному значению термин "предотвращение", "предотвращать" или "профилактика" также относится к задержке наступления или снижению риска развития конкретного состояния или процесса, который может привести к состоянию, или рецидиву симптомов состояния.
[0081] Термин "терапевтически эффективное количество" или
"эффективное количество" представляет собой количество,
достаточное для достижения полезных или желаемых клинических
результатов. Эффективное количество может быть введено за одно
или несколько введений. Эффективное количество представляет
собой количество, достаточное, чтобы смягчить, улучшить,
стабилизировать, купировать, замедлить или задержать
прогрессирование болезненного состояния. Формы и соли соединения
[0082] Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько центров асимметрии и, таким образом, существовать в виде рацематов и рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей, индивидуальных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров и диастереомерных смесей. Соединения по настоящему изобретению могут либо по природе
центров асимметрии, либо посредством ограниченного вращения присутствовать в форме изомеров (например, энантиомеров, диастереомеров).
[0083] Также должно быть понятно, что когда в соединениях по настоящему изобретению присутствуют два или более центров асимметрии, часто возможны несколько диастереомеров и энантиомеров представленных структур, и что чистые диастереомеры и чистые энантиомеры представляют предпочтительные варианты осуществления. Предполагается, что чистые стереоизомеры, чистые диастереомеры, чистые энантиомеры и их смеси входят в объем изобретения.
[0084] Все изомеры, будь то разделенные, чистые, частично чистые или рацемическая смесь соединений по настоящему изобретению, включены в объем настоящего изобретения. Очистка указанных изомеров и разделение указанных изомерных смесей могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области. Например, диастереомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные изомеры хроматографическими методами или кристаллизацией, и рацематы могут быть разделены на соответствующие энантиомеры или хроматографическими методами на хиральных фазах, или путем разделения.
[0085] Соединения по настоящему изобретению включают все цис, транс, син, анти, entgegen (напротив) (Е) и zusammen (вместе) (Z) изомеры, а также их смеси. Соединения по настоящему изобретению также могут быть представлены в различных таутомерных формах, в таких случаях настоящее изобретение явным образом включает все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем документе, хотя может быть представлена только одна таутомерная форма. Кроме того, в случаях, когда термин, используемый в настоящем изобретении, охватывает группу, которая может таутомеризоваться, все таутомерные формы прямо включены в него. Например, гидроксизамещенный гетероарил включает 2-гидроксипиридин, а также 2-пиридон, 1-гидроксиизохинолин, а также 4-оксо-1,2-дигироизохинолин и тому подобное. Все такие изомерные формы таких соединений явно включены в настоящее изобретение.
[008 6] Соединения по настоящему изобретению включают сами соединения, а также их соли, сольваты, сольваты соли и пролекарства, если это применимо. Соли для целей настоящего изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению. Соли, которые сами по себе не подходят для фармацевтического применения, но могут быть использованы, например, для выделения или очистки соединений в соответствии с настоящим изобретением. Например, соль может быть образована между анионом и положительно заряженным заместителем (например, амино) в соединении, описанном в настоящем документе. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат и ацетат. Кроме того, соль может также образовываться между катионом и отрицательно заряженным заместителем (например, карбоксилатом) в соединении, описанном в настоящем документе. Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония.
[0087] Как используется в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот с основными остатками, такими как амины; щелочные или органические соли с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты; и тому подобное. Когда соединение по настоящему изобретению является основными, фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, сульфоновая, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная,
яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая,
гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная,
салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая,
бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталендисульфоновая,
метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая,
камфорсульфоновая, глюконовая, миндальная, муциновая,
пантотеновая, щавелевая, изэтиновая и тому подобное.
[0088] Когда соединение по настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические и органические основания. Такие соли, которые могут быть получены, включают соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния, соль кальция, соль дициклогексиламина, соль Ы-метил-Б-глюкамина, соль трис(гидроксиметил)метиламина, соль аргинина, соль лизина и тому подобное.
[008 9] Списки подходящих солей можно найти в публикациях Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; S. M. Berge et al. , "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; и "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook"; Wermuth, C. G. and Stahl, P. ч. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-90 6390-2 6-8]; каждая из которых полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
[0090] Сольваты в контексте настоящего изобретения обозначают такие формы соединений согласно настоящему изобретению, которые образуют комплекс в твердом или жидком состоянии путем стехиоствориметрической координации с молекулами растворителя. Гидраты представляют собой особую форму сольватов, в которых координация происходит с водой. Гидраты являются предпочтительными сольватами в контексте настоящего изобретения. Образование сольватов описано более подробно в "Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry"; Reichardt, C. and Welton Т.; John Wiley & Sons, 2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6], содержание которого включено в настоящее описание посредством
ссылки в полном объеме. Специалист в данной области определит сольваты настоящего изобретения.
[0091] Настоящее изобретение также охватывает все подходящие изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, независимо от того, радиоактивны они или нет. Под изотопным вариантом соединения в соответствии с настоящим изобретением понимается соединение, в котором по меньшей мере один атом в соединении в соответствии с настоящим изобретением заменен на другой атом с таким же атомным номером, но с атомной массой, отличной от атомной массы, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединение согласно настоящему изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15N, 170, 180, 18F, 36С1, 82Вг, 1231 , 1241 , 1251 , 1291 и 1311. Конкретные изотопные варианты соединения по настоящему изобретению, особенно те, в которые включены один или несколько радиоактивных изотопов, могут быть полезными, например, для изучения механизма действия или распределения активного соединения в организме. Из-за сравнительно простого получения и обнаружения особенно подходят для этой цели соединения, меченные изотопами 3Н, 14С и/или 18F. Кроме того, включение изотопов, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, например, продлению периода полураспада в организме или уменьшению требуемой активной дозы. Такие модификации соединений по настоящему изобретению могут, следовательно, в некоторых случаях также составлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления атомы водорода соединений, описанных в настоящем документе, могут быть заменены атомами дейтерия. Изотопные варианты соединений по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, например, способами, описанными ниже, и способами, описанными в демонстрационных примерах, с использованием соответствующих изотопных модификаций конкретных
реагентов и/или исходных соединений в них.
[0092] Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарства соединений формулы I. Пролекарства, как правило, являются предшественниками лекарственного средства, которые после введения субъекту превращаются в активный или более активный вид посредством какого-либо процесса, такого как превращение химическим гидролизом или метаболическим путем. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин "введение" соединения должны охватывать лечение различных состояний, описанных с помощью конкретно раскрытого соединения или соединения, которое может не быть конкретно раскрыто, но которое превращается в указанное соединение in vivo после введения пациенту. Обычные процедуры выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs," ed. ч. Bundgaard, Elsevier, 1985 (Amsterdam, NL). Примеры пролекарств включают Ci_6 алкиловые эфиры групп карбоновой кислоты и сложные эфиры бороновых кислот, которые при введении субъекту способны обеспечивать активные соединения.
[0093] Соединения формулы I могут быть получены в виде пролекарств кетоамидного фрагмента. Примеры кетоновых пролекарств включают, но не ограничиваются ими, кетимин, оксим, аминал, кетал, гемиаминал, гемикетал, тиокетал, гидратированный кетон, которые при введении субъекту способны обеспечивать активные соединения. Карбонильные производные кетоамидов иллюстрируются формулами На и lib:
Г ^
\-> VNHR! vV
о о
Па ПЬ
X1 .X2 N
NHR5
где:
[0094] Xi и Х2, каждый независимо, выбраны из О, N и S; [0095] Yi и Y2, каждый независимо, выбраны из водорода, необязательно замещенного С1_6алкила, С3_юЦиклоалкила, Ci_
6гетероцикла, или Yi и Y2 соединены вместе с образованием группы: |-Yi-Y2-|
где Yi и Y2 образуют необязательно замещенный С2_6алкил, или необязательно замещенный гетероцикл. Необязательные заместители включают, например, гидроксил, галоген и С1_3алкокси;
[0096] Y3 представляет собой Н, С^алкил, -ОН или 0-Ci_ 4алкил.
[0097] Иллюстративные кетоновые пролекарства представляют собой:
Фармацевтические композиции
[0098] Термин "фармацевтическая композиция", как используется в настоящем описании, означает продукт, содержащий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно получен путем комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или путем других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную смешиванием соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или сольвата соли, и фармацевтически приемлемого носителя.
[0099] Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к носителю или адъюванту, которые могут быть введены пациенту вместе с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, солью сольвата или пролекарством, и которые не разрушает их фармакологическую активность и являются нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
[0100] Вводимое количество зависит от состава соединения, пути введения и т.п. и, как правило, определяется эмпирически в обычных исследованиях, и будут необходимы изменения в зависимости от цели, хозяина и пути введения и т.п. Как правило, количество активного соединения в единичной дозе препарата может варьироваться или регулироваться от примерно 1, 3, 10 или 30 до примерно 30, 100, 300 или 1000 мг, в зависимости от конкретного применения. Для удобства, при желании, общая дневная доза может быть разделена и введена по частям в течение дня.
[0101] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для инъекций включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для разведения в стерильные инъекционные растворы или дисперсии непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное) и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, за счет использования покрывающих материалов, таких как лецитин, за счет поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно-активных веществ.
[0102] Эти фармацевтические композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть обеспечено путем включения различных антибактериальных и противогрибковых
агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенол сорбиновой
кислоты и тому подобного. Также может быть желательно включить
изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и тому
подобное. Пролонгированная абсорбция инъекционной
фармацевтической формы может быть достигнута включением агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин. При желании и для более эффективного распределения соединения могут быть включены в системы медленного высвобождения или системы направленной доставки, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы.
[0103] Фармацевтические композиции, которые представляют собой инъекционные составы, можно стерилизовать, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых фармацевтических композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.
[0104] Твердые лекарственные формы быстрорастворимых фармацевтических композиций для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, Ь) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, с) увлажнителями, таким как глицерин, d) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, г) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат
кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли,
лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты.
[0105] Твердые фармацевтические композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых наполняемых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и тому подобное.
[0106] Твердые лекарственные формы быстрорастворимых фармацевтических композиций таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов. Они могут, необязательно, содержать агенты, придающие непрозрачность, и также могут быть формой, которая высвобождает активный(ые) ингредиент(ы) только или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, с задержкой. Примеры "заделывающих" фармацевтических композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.
[0107] Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, если необходимо, с одним или несколькими из указанных выше эксципиентов.
[0108] Жидкие лекарственные формы быстрорастворимых фармацевтических композиций для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый
спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита и их смеси.
[0109] Помимо инертных разбавителей, фармацевтические композиции для перорального применения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
[ОНО] Суспензии соединений настоящего изобретения, помимо
активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты,
такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты,
полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана,
микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.
[0111] Фармацевтические композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, поэтому плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
[0112] Лекарственные формы для местного введения соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают порошки, пластыри, спреи, мази и лекарственные формы для ингаляции. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
[0113] Лекарственные формы для нанесения на глаза включают растворы, суспензии, мази, гели, эмульсии, полоски, вкладыши, такие как контактные линзы, и имплантаты, которые могут вводиться местно, интравитреально, периокулярно и тому подобное.
Применения
[0114] Настоящее изобретение направлено на новые производные алифатического пролинамида формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, соли сольватов и
пролекарства, полезные для профилактики (например, замедления
наступления или снижения риска развития) и лечения (например,
контроля, облегчения или замедления прогрессирования возрастной
макулярной дегенерации (AMD) и родственных заболеваний глаз. Эти
заболевания включают сухую AMD, влажную AMD, географическая
атрофия, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных,
полипообразная хориоидальная васкулопатия, диабетический
макулярный отек (DME), другие ретинопатии, такие как
хороидальная неоваскуляризация (CNV), хориоидальная
неоваскулярная мембрана (CNVM), кистозный макулярный отек (СМЕ),
эпиретинальная мембрана (ERM) и макулярный разрыв,
гипертрофические изменения пигментного эпителия сетчатки (RPE),
атрофические изменения пигментного эпителия сетчатки, отслоение
сетчатки, окклюзия вены хориоидеи, окклюзия вены сетчатки,
ангиогенез роговицы после, например, кератита, трансплантации
роговицы или кератопластики, ангиогенеза роговицы вследствие
гипоксии (например, вызвано продолжительным ношением контактных
линз), птеригиум конъюнктивы, субретинальный отек,
интраретинальный отек, болезнь Штаргардта и дегенерация
ретинальных или фоторецепторных клеток. Настоящее изобретение,
раскрытое в настоящем документе, дополнительно направлено на
способы профилактики, замедления прогрессирования и лечения
сухой AMD, влажной AMD, и географической атрофии, диабетическая
ретинопатия, ретинопатия недоношенных, полипообразная
хориоидальная васкулопатия, диабетический макулярный отек (DME), другие ретинопатии, такие как хороидальная неоваскуляризация (CNV), хориоидальная неоваскулярная мембрана (CNVM), кистозный макулярный отек (СМЕ), эпиретинальная мембрана (ERM) и макулярный разрыв, гипертрофические изменения пигментного эпителия сетчатки (RPE), атрофические изменения пигментного эпителия сетчатки, отслоение сетчатки, окклюзия вены хориоидеи, окклюзия вены сетчатки, ангиогенез роговицы после, например, кератита, трансплантации роговицы или кератопластики, ангиогенеза роговицы вследствие гипоксии (например, вызвано продолжительным ношением контактных линз), птеригиум конъюнктивы, субретинальный отек, интраретинальный отек, болезнь
Штаргардта и дегенерация ретинальных или фоторецепторных клеток,
включающие: введение терапевтически эффективного количества
соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему
изобретению являются ингибиторами HTRA1. Таким образом,
соединения по настоящему изобретению являются полезными для
профилактики и лечения широкого спектра заболеваний,
опосредованных (полностью или частично) HTRA1. Соединения по
настоящему изобретению являются также полезными для
ингибирования активности протеазы HTRA1 в глазу и в других
областях. Благодаря своему профилю активности соединения по
настоящему изобретению особенно подходят для лечения и/или
профилактики заболеваний глаз, таких как возрастная макулярная
дегенерации (AMD), например, влажная AMD или сухая AMD,
географическая атрофия, диабетическая ретинопатия, болезнь
Штаргардта, хороидальная неоваскуляризация (CNV), и
диабетический макулярный отек (DME).
[0115] Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении других заболеваний, в которые может быть вовлечена HTRA1, включая ретинальную ангиоматозную пролиферацию, фовеомакулярную пролиферацию, заболевания опорно-двигательного аппарата, включая остеоартрит, дегенерацию позвоночного диска при ревматоидном артрите, мышечную дистрофию и остеопороз, и лечение аутологичных хондроцитов перед внутрисуставной имплантацией. Введение
[0116] Соединения и композиции, описанные в настоящем
документе, могут, например, быть введены перорально,
парентерально (например, подкожно, внутрикожно, внутривенно,
внутримышечно, интраартикулярно, внутриартериально,
интрасиновиально, интрастернально, интратекально, внутриочагово и путем внутричерепной инъекции или инфузии), путем ингаляции в виде спрея, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально, с помощью имплантированного резервуара, путем инъекции, подкожно, внутрибрюшинно, через слизистую оболочку или в офтальмологическом препарате с дозировкой в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 1000 мг/кг (например, от примерно 0,01
до примерно 100 мг/кг, от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, от примерно 1 до примерно 100 мг/кг, от примерно 1 до примерно 10 мг/кг) каждые 4-120 ч или в соответствии с требованиями конкретного лекарственного средства, лекарственной формы и/или пути введения. Взаимосвязь доз для животных и человека (в расчете на миллиграммы на квадратный метр поверхности тела) описана в публикации Freireich et al. , Cancer Chemother. Rep. 50, 219-244 (1966). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена на основе роста и массы пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970) . В определенных вариантах осуществления композиции вводят перорально или в виде инъекций. В настоящем описании способы включают введение эффективного количества соединения или композиции соединения для достижения желаемого или заявленного эффекта. Как правило, фармацевтические композиции по настоящему изобретению будут вводиться от примерно 1 до примерно б раз в день или в качестве альтернативы в виде непрерывной инфузии. Такое введение может применяться в качестве длительной или краткосрочной терапии.
[0117] Могут потребоваться более низкие или более высокие дозы, чем указанные выше. Конкретные дозы и схемы лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, тяжести и течения заболевания, состояния или симптомов, предрасположенности пациента к заболеванию, и решения лечащего врача.
[0118] Лекарственные формы включают от около 0,001 миллиграммов до около 2 000 миллиграммов (включая от приблизительно 0,001 миллиграммов до приблизительно 1000 миллиграммов, от приблизительно 0,001 миллиграммов до приблизительно 500 миллиграммов, от приблизительно 0,01 миллиграммов до приблизительно 2 50 миллиграммов, от приблизительно 0,01 миллиграммов до приблизительно 100 миллиграммов, от приблизительно 0,05 миллиграммов до
приблизительно 50 миллиграммов и от приблизительно 0,1 миллиграммов до приблизительно 2 5 миллиграммов) соединения формулы I (и/или соединения любой из других формул, описанных в настоящем документе) или соли (например, фармацевтически приемлемой соли), как определено где-либо в настоящем документе. Лекарственные формы могут дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель и/или дополнительное терапевтическое средство.
[0119] В отношении офтальмологического препарата, поскольку AMD и родственные заболевания (включая сухую AMD, влажную AMD, географическую атрофию, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, полипообразную хориоидальную васкулопатию и дегенерацию ретинальных или фоторецепторных клеток) в основном поражают заднюю стенку глаза, локальное введение, такое как местное введение, транссклеральная доставка лекарственного средства и интравитреальное введение, может быть предпочтительным по сравнению с системным введением. Интравитреальное введение может быть далее разделено на интравитреальные инъекции и интравитреальные имплантаты. Из них наиболее широко используется интравитреальная инъекция. Продукты, использующие интравитреальные инъекции, включают Trivaris(r) (триамцинолона ацетонид), Triescence(r) (триамцинолона ацетонид, Alcon Fort Worth, ТХ) , Macugen(r) (пегаптаниб натрия, Bausch and Lomb, Rochester, NY), Lucentis(r) (ранибизумаб для инъекций, Genentech, South San Francisco, CA) , Ozurdex(r) (дексаметазон, Allergan, Inc., Irvine, CA) and Iluvien(r) (флуоцинолона ацетонид, Alimera Sciences, Alpharetta, GA) . Предпочтительный диапазон доз для локального введения в заднюю стенку глаза составляет от 0,001 миллиграммов до 100 миллиграммов (включая от приблизительно 0,01 миллиграммов до приблизительно 500 миллиграммов, от приблизительно 0,05 миллиграммов до приблизительно 2 50 миллиграммов, от приблизительно 0,05 миллиграммов до приблизительно 100 миллиграммов, от приблизительно 0,1 миллиграммов до приблизительно 50 миллиграммов, от приблизительно 0,1
миллиграммов до приблизительно 2 5 миллиграммов и от приблизительно 0,1 миллиграммов до приблизительно 10 миллиграммов). Ссылки на тему доставки офтальмологических препаратов включают:
Kompella U.B. et al., Recent Advances in Ophthalmic Drug Delivery, Ther. Deliv. 2010 1(3): 435-456; Gaudana R. et al. , Ocular Drug Delivery, AAPS Journal, Vol. 12, No. 3: 348-360
(2010); Haghjou N. et al., Sustained Release Intraocular Drug Delivery Devices for Treatment of Uveitis, J. Ophthalmic Vis. Res. 2011; 6 (4) : 317-329; Kuno N. and Fujii S. Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems, Polymers (2011), 3:193-221; Patel A. et al. , Ocular Drug Delivery Systems: An Overview, World J. Pharmacol. (2013) 2:47-64; Morrison P. W. J. and Khutoryanskiy V. V. Advances in Ophthalmic Drug Delivery, Ther. Deliv. (2014) 5:1297-1315; Chen ч. Recent Developments in Ocular Drug Delivery, J. Drug Target (2015), 23:597-604; все из которых включены в качестве ссылки.
[0120] Для лечения и/или профилактики глазных нарушений, как описано выше, предпочтительным путем введения соединений по настоящему изобретению является местное введение в глаз или офтальмологическая система доставки лекарственного средства. Внутриглазные инъекции представляют собой еще один способ введения соединений по настоящему изобретению, который подходит для таких целей.
[0121] Доставка в области внутри глаза может быть осуществлена путем инъекции с использованием канюли или другого инвазивного устройства, предназначенного для введения точно отмеренных количеств желаемого препарата в конкретную камеру или ткань в глазу (например, заднюю камеру или сетчатку). Внутриглазная инъекция может быть в стекловидное тело
(интравитреально), под конъюнктиву (субконъюнктивально), в край глазницы (ретробульбарно), в склеру или под теноновую капсулу
(субтеноновая) и может быть в депо-форме. Другие внутриглазные пути введения и места и формы инъекций также рассматриваются и входят в объем настоящего изобретения.
[0122] Соединения по настоящему изобретению могут быть
составлены способом, известным специалистам в данной области,
для обеспечения адекватной доставки в заднюю стенку глаза,
которая может быть регулярной дозировкой, такой как глазные
капли, или с использованием системы доставки для обеспечения
контролируемого высвобождения, такого как медленное
высвобождение, соединений по настоящему изобретению.
[0123] Предпочтительные глазные лекарственные формы для соединений по настоящему изобретению включают водные растворы, суспензии или гели этих соединений в форме капель жидкости, жидких промываний, мазей или гелей в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления и применения таких форм. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в глаза при помощи липосом или других офтальмологических систем доставки, которые известны в данной области.
[0124] Подходящие уровни дозировки могут быть определены любым подходящим способом, известным специалисту в области лечения заболеваний глаз. Предпочтительно активное вещество вводят с частотой от 1 до 4 раз в день для местного применения или реже, если используется система доставки лекарственного средства. Как правило, глазная композиция, предназначенная для местного применения, содержит активный ингредиент в диапазоне концентраций от приблизительно 0,001% до 10%.
[0125] Тем не менее, фактические уровни доз и временная динамика введения активных ингредиентов в фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут варьироваться, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способ введения, не будучи токсичным для пациента. Следовательно, при необходимости может потребоваться отклонение от заявленных количеств, в частности, в зависимости от возраста, пола, массы тела, диеты и общего состояния здоровья пациента, пути введения, индивидуальной реакции на активный ингредиент, характера препарата, а также времени или интервала, в течение которого осуществляется введение. Таким образом, может быть достаточным в некоторых случаях проводить терапию с менее чем вышеупомянутым минимальным
количеством, тогда как в других случаях указанный верхний предел должен быть превышен. В случае введения больших количеств может быть целесообразно разделение их на несколько отдельных доз, распределенных в течение дня.
[0126] В одном аспекте соединения по настоящему изобретению
могут вводиться совместно с одним или несколькими
дополнительными средствами. Дополнительные средства включают, но
не ограничиваются ими, Acuvail(r) (офтальмологический раствор
кеторолака трометамин) , AK-Con-A(r)/OcuHist(r) (фенирамин малеат-
нафазолин НС1, офтальмологический раствор), Akten(r) (лидокаин НС1
офтальмологический гель), Alamast(r) (офтальмологический раствор
пемироласта калия), Alphagan(r) (офтальмологический раствор
бримонидина тартрата), Bepreve(r) (офтальмологический раствор
бепотастина безилата), Besivance(r) (офтальмологическая суспензия
безифлоксацина), Betaxon(r) (офтальмологическая суспензия
левобетаксолол НС1), Cosopt(r) (дорзоламид НС1 - тимолол малеат,
офтальмологический раствор), Cystaran(r) (цистеамин НС1
офтальмологический раствор), Durezol(r) (офтальмологическая
эмульсия дифлупредната) , Eylea(r) (афлиберцепт для
интравитреальной инъекции), Jetrea(r) (окриплазмин для
интравитреальной инъекции), Lotemax(r) (офтальмологическая
суспензия лотепреднол этабоната), Lucentis(r) (ранибизумаб для
инъекций), Lumigan(r) (офтальмологический раствор биматопроста),
Macugen(r) (пегаптаниб для интравитреальной инъекции), Ocuflox(r)
(офтальмологический раствор офлоксацина), Omidria(r) (фенилэфрин и
кеторолак для инъекций), Ozurdex(r) (интравитреальный имплантат
дексаметазона), Quixin(r) (офтальмологический раствор
левофлоксацина), Rescula(r) (унопростон изопропил
офтальмологический раствор 0,15%), Restasis(r) (офтальмологическая эмульсия циклоспорина) , Salagen(r) (пилокарпин НС1 таблетки),
Travatan(r) (офтальмологический раствор травопроста), Valcyte(r) (валганцикловир НС1 в таблетках и пероральном растворе),
Vistide(r) (цидофовир в таблетках), Visudyne(r) (вертепорфин для инъекций), Vitrasert(r) (ганцикловир, имплантат), Vitravene(r) (фомивирсен для инъекций), Zioptan(r) (офтальмологический раствор тафлупроста), Zirgan(r) (офтальмологический гель ганцикловира), и
Zymaxid(r) (офтальмологический раствор гатифлоксацина). Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить совместно с одним или несколькими ингибиторами VEGF-опосредованного ангиогенеза, такими как, например, АСТВ-1003
(Edding Pharm, CN) , апатиниб, акситиниб, бевацизумаб, бевазираниб, BMS-690514 (Bristol-Myers Squibb (BMS), NY), бриваниб, седираниб, СТ-322 (Adnexus/BMS, MA) , довитиниб, ленватиниб, форетиниб, КН-902/конберцепт (одобрен в CN для экссудативной макулярной дегенерации), линифаниб, MGCD-2 65
(Mirati Therapeutics, CA), мотесаниб, элпамотид, пазопаниб, пегаптаниб, ранибизумаб, регорафениб, рубоксистаурин, сорафениб, SU-14813 (Pfizer, СТ), сунитиниб, телатиниб, TG-100801, тивозаниб, TSU-68 (Taiho Pharmaceuticals, JP) , вандетаниб, варгатеф, ваталаниб и Carbometyx(r) (кабозантиниб, таблетки, Exelixis, CA), или с ингибиторами других сигнальных путей, такими как дисульфирам, фенретинид, мекамиламин, PF-04523655
(Pfizer, СТ) , сонепцизумаб, тандоспирон и волоциксимаб.
[0127] Дополнительные средства, которые могут быть
использованы для совместного введения, включают: известные
витамины и антиоксиданты, такие как AREDS/AREDS2 (добавки,
используемые в исследовании возрастных заболеваний
глаз/исследование 2, National Eye Institute, US), омега-3 жирные
кислоты, лютеин, зеаксантин, витамин А; модуляторы для
визуального цикла, такие как эмиксустат (ACU-4429, Acucela, WA);
противовоспалительные средства, такие как Illuvien(r)
(флуоцинолона ацетонид), сиролимус, Triesence(r)/Trivaris(r)
(триамцинолона ацетонид); дополнительные модуляторы, такие как лампализумаб, Soliris(r) (экулизумаб, Alexion, СТ); амилоид-модуляторы, такие как GSK933776 (GlaxosmithKline, РА), RN6G (PF-04382923, Pfizer, СТ) и фактора роста тромбоцитов-модуляторы,
такие как, например, Fovista(r) (пегплераниб, Ophthotech, NY).
[0128] В некоторых вариантах осуществления дополнительные средства могут быть введены отдельно (например, последовательно; по различным перекрывающимся графикам), как часть схемы многократного приема, от соединений по настоящему изобретению (например, одного или нескольких соединений формулы (I) и/или соединения любой из других формул, включая любые подроды или их конкретные соединения). В других вариантах осуществления эти средства могут быть частью разовой лекарственной формы, смешанной вместе с соединениями по настоящему изобретению в единой композиции. В еще одном варианте осуществления эти средства могут быть предоставлены в виде отдельной дозы, которую вводят примерно в то же время, что и одно или нескольких соединений формулы (I) (и/или соединение любой из других формул, включая любые подроды или их конкретные соединения) (например, одновременно с введением одного или нескольких соединений формулы (I) (и/или соединения любой из других формул, включая любые подроды или их конкретные соединения)). Когда композиции по настоящему изобретению включают комбинацию соединения формул, описанных в настоящем документе, и одного или нескольких дополнительных терапевтических или профилактических средств, и соединение, и дополнительное средство могут присутствовать в дозах в пределах от примерно 1 до 100%, и более предпочтительно примерно от 5 до 95% от дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии.
[0129] Композиции по настоящему изобретению могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители. В некоторых случаях рН композиции можно регулировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для повышения стабильности полученного соединения или его формы доставки.
[0130] Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В
случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно также добавляются смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, которую затем комбинируют с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены некоторые подсластители и/или ароматизаторы и/или красители. Биологическая функция
[0131] Полезность настоящего изобретения может быть продемонстрирована одним или несколькими из следующих способов или другими способами, известными в данной области техники: Анализ полноразмерного HTRA1
[0132] Серийные разведения (1/3) от 1000 мкМ до 0,051 мкМ
испытуемых соединений готовили в диметилсульфоксиде (DMSO).
Затем 2 мкл раствора из каждого разведения добавляли к 100 мкл 4
нМ полноразмерного человеческого His-HTRAl в буфере для анализа
(50 мМ Tris, рН 7, 5, 200 мМ NaCl и 0,25% 3-[(3-
холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат или CHAPS) в
белых несвязывающих 9б-луночных планшетах. Растворы для анализа
смешивали в течение 5 секунд на встряхивателе для планшета и
инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. Мса-
Н20РТ (Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys-OH
трифторацетатная соль) (Мса=7-метоксикумарин-4-уксусная кислота; Бпр=динитрофенил) (5 мкМ) в 100 мкл буфера для анализа добавляли в растворы для анализа. Реакционную смесь встряхивали в течение 5 секунд на встряхивателе для планшета и расщепление Мса-Н2ОРТ контролировали с помощью спектрофлюорометрии (SpectraMax МЗ от Molecular Devices, CA) в течение 10 минут (ЕхХ=330 нм; ЕтХ=420 нм) . Процент ингибирования рассчитывали с помощью подбора значений для стандартной математической модели для определения кривой доза-ответ.
Пример
HtrAl 1С50
(мкМ)
0, 013
0, 14
0, 057
0, 11
0, 013
0, 051
0, 017
0, 028
0, 058
0, 15
0, 050
0, 029
0, 044
0, 05
0, 057
0, 055
0, 034
0, 062
0, 076
0, 10
0, 043
0, 022
0, 021
0, 023
0, 020
0, 025
0, 069
0, 013
0, 035
0, 083
0, 017
0, 018
0, 021
0, 015
0, 071
0, 076
0,33
0, 051
0, 07
0, 02
0, 097
0, 053
0, 091
0,21
0, 17
0, 12
0, 072
0, 067
0, 11
0, 095
0,42
0, 15
0, 13
0, 059
0, 12
0, 18
0, 13
0,38
0,41
0, 14
0, 02
0, 023
0, 014
0, 043
0, 034
0, 024
0, 030
0, 040
0, 073
0, 11
0, 19
0, 077
0, 054
0, 13
0, 028
0, 024
0, 037
0, 024
0, 050
0, 029
0, 029
0, 15
0, 041
0, 015
0, 020
0, 027
0, 019
0, 053
0, 079
0, 040
0, 15
0, 060
0, 061
0, 062
0, 060
0, 063
0, 075
0, 040
0, 038
100
0, 045
101
0, 037
[0133] Исходные материалы, используемые для синтеза, готовили или получали из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, VWR Scientific, и тому подобное. Анализ методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили с использованием
спектрометра Varian Mercury 300 МГц с подходящим дейтерированным растворителем. LCMS Анализ LCMS проводили с использованием Waters Acquity UPLC с детектором QDA MS, используя Waters С18 ВЕН 1,7 мкМ, колонка 2,1x50 мм, элюируя смесью 95:5-0:100 H2O:MeCN+0,1% муравьиной кислоты при скорость потока 0,6 мл/мин в течение 3,5 минут. Детектор QDA MS был настроен на сканирование как в положительном, так и в отрицательном режимах, в диапазоне 100-1200 Дальтон. Общие способы получения соединений могут быть изменены с помощью соответствующих реагентов и условий для введения различных фрагментов, находящихся в структурах, которые приведены в настоящем описании.
Аббревиатуры
прибл. - приблизительно
Вое - трет-бутил карбонат
С - Цельсия
Cbz - карбоксибензил
Ср* - пентаметилциклопентадиен
DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DME - диметоксиэтан
DMF - диметилформамид
DMP - периодинан Десса-Мартина
DMSO - диметилсульфоксид
EDC - 1-этил-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид EtOAc - этилацетат Et - этил
Экв. - эквиваленты ч - часы
HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат HOBt - гидроксибензотриазол IBX - 2-йодоксибензойная кислота г - грамм л - литр
LCMS - жидкостная хроматография - масс-спектрометрия LiHMDS - бис(триметилсилил)амид лития
жид. - жидкий М - молярный Me - метил MeCN - ацетонитрил мг - миллиграммы мл - миллилитр ммоль - миллимоли моль - моль
Ms, Mes или Mesyl - метансульфонил
MS - масс-спектрометрия
МТВЕ - метил трет-бутиловый эфир
NHS - ЛЬгидроксисукцинимид
NMM - ЛЬметилморфолин
Рг или iPr - пропил или изопропил
Ph - фенил
Комнатная температура - температура окружающей среды, приблизительно 21-25°С
насыщ. - насыщенный THF - тетрагидрофуран
TLC - тонкослойная хроматография (обычно на основе силикагеля)
TFA - трифторуксусная кислота
Tf20 - трифторметансульфоновый ангидрид
мкл - микролитр
% масс- массовый процент
Общая схема синтеза
[0134] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены, как показано в следующих общих схемах синтеза. Эти соединения можно рассматривать как состоящие из четырех звеньев, как показано в общей структуре: А - группа R1-C(0), В - а-аминоацильная группа, С - пролильная группа, и D - а-аминокетоамидная группа. Все переменные в общей структуре и в схемах синтеза, если не указано иное, являются такими, как определено в формуле изобретения.
Общая структура
[0135] В схемах, если не указано иное, PG представляет собой обычную защитную группу (например, ВОС или CBz для аминогруппы, алкиловый эфир для группы карбоновой или бороновой кислоты); LG представляет собой уходящую группу (например, метансульфонилокси) ; Nuc представляет собой нуклеофил (например, N3 или пиперидин); и R представляет собой защитную группу или одно или несколько из необязательно защищенных звеньев А, В, С, D.
Способ А: Синтез амино-2-гидрокси-амидов
[013 6] Подходящим образом защищенная а-аминокислота (коммерчески доступная или иным образом полученная из соответствующего кетона с использованием известных процедур, таких как Naydenova, Е. D., et al. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 1199-1205) может быть восстановлена до первичного спирта (например, с использованием LiAH4) и затем окислена до альдегида с помощью соответствующего окислительного реагента (например, периодинан Десса-Мартина). Альтернативно, а-аминокислота может быть преобразована в альдегид посредством восстановления. Например, кислоту можно сочетать с N,О-диметилгидроксиламином в условиях амидного сочетания, описанных в литературе (например, Valeur, Е., et al. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 606-631), получая амид Вайнреба, который восстанавливают (например, с помощью LiAH4) с получением а-аминоальдегида. Получающийся в результате а-аминоальдегид подвергают взаимодействию с цианидом (например, KCN) в водных кислотных условиях (таких как водный NaHS03) с получением 1-амино-2-гидроксицианида. Цианид гидролизуют до гидроксиацетамида (например, с помощью окислительного условия, такого как перекись водорода). Последующий N-защищенный 1-амино
2-гидроксиацетамид преобразуют в 1-амино-2-гидроксиацетамид или его соль путем удаления азотзащийтно группы (например, с помощью сильной кислоты, такой как НС1, для Вос-группы).
PG^ 1) LAH восстановление 1) амид Вайнреба р <\ KCN
NH (5 экв. LAH) синтез NH водн. NaHS03
RaKs0H " ИЛИ tfKr" "
к П 2) DMP окисление 2) LiAH4 восстановление K f[
О О
PG цианид гидролиз р <\. NH2 О
> Н ^ N (например, Н202 или HCI) УН 9 снятие защиты RAlXN..
R4\^ " R4"V^NH2 6н Н
он он
или его соль
Способ В: Амидное сочетание
[0137] Во многих случаях ключевые связи в соединениях по настоящему изобретению могут быть образованы с помощью стандартной химии амидного сочетания. Например, замещенный пролиновый аналог (или его соль) можно соединить вместе с подходящей карбоновой кислотой для получения связанного продукта в стандартных условиях амидного сочетания (например, HATU, EtN(iPr)2, СН2С1г) • Типичные условия амидного сочетания были описаны в литературе, включая обзорную статью Eric Valeur and Mark Bradley in Chemical Society Reviews, 2009, 38, 606-631.
Зс Г <
.?3a
D2 \-~\ амидное сочетание
* / Y- R3b
^tf" + \ основание (например, EtN(/Pr)2
H о Qy~R растворитель (например,СН2С12)
R ОН + H2N ^ основание (например, EtN(/Pr)2 R
О Q <^R растворитель (например,СН2С12)
^ОН + H2N/1^YN
О R2 амидное сочетание О R2
R ОН + H2N Y основание (например, EtN(/Pr)2 R И
О О растворитель (например,СН2С12)
или соль
_R3b он н
+ ^N-^X^-N, амидное сочетание r3?
он р4 Д *"
^ w основание (например, EtN(/Pr)2 R
или соль растворитель (например,СН2С12) О р4 /^^V
О R5
Способ С: Синтез 4-замещенных пролиновых аналогов посредством нуклеофильного замещения
[0138] Спиртовую группу из 4-гидроксипролинового аналога преобразуют в подходящую уходящую группу (например, мезилат) в стандартных условиях и затем подвергают реакции в присутствии подходящего нуклеофила (например, амина, азида) в присутствии основания (например, Et3N или NaH) с получением 4-замещенного пролинового производного. Пролин может быть защищен на азоте пролина (например, Вое, Cbz) или может быть далее функционализирован а-аминокислотой или производным. Пролин может содержать 2-амидный или 2-сложноэфирный фрагмент.
R' представляет собой или OR или NHR
Способ D: Синтез 4-триазолзамещенных пролиновых аналогов [0139] Соответствующий 4-азидопролиновый аналог, полученный как в способе С, подвергают взаимодействию с концевым алкином
(таким как 2-метил-3-бутин-2-ол) в условиях циклоприсоединения, катализируемого переходным металлом (таким как Cp*RuCl(PPh3) 2r как описано в литературе: Вогеп, В. С, et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8923-8930), в результате чего получают 1,5-изомер 4-триазолзамещенных пролиновых аналогов. В качестве альтернативы, применяя другую каталитическую систему с переходным металлом
(такую как Си304/Ъ-аскорбиновая кислота, как описано в литературе: Rostovtsev, V. V., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599) 1, 4-циклоприсоединение продукта может быть облегчено.
катализатор 2 лиганд 2
например, CuS04 '
L-аскорбиновая кислота (у^"'
Ra является заместителем для гетероарильной группы, как определено в формуле ( R' представляет собой или OR или NHR
Способ Е: Модификация аминов у R4
[014 0] В некоторых примерах заместитель, близкий к кетоамиду или амино 2-гидроксиамиду, может быть далее функционализирован. Например, амин можно затем подвергнуть взаимодействию с рядом ацилирующих реагентов, включая изоцианаты, ацилхлориды и сульфонилхлориды, с получением дополнительных функционализированных аналогов.
Н ?Н Н Rb-X й f И ^ JT N Н Г N
R'NrSrNR5 - R' X" R5 - ЗГ" 'R5 ^ R' X" R5
HNP)n° например, R-NCO, R(0)CI, HN^"° HN^"° HN^"°
RS(0)2CI HNAQ RAQ Rb-S^Q
Rb представляет собой группу для мочевин, амидов и сульфонамидов, как указано в определении R9 для формулы (I)
Способ F: Синтез а-монозамещенных производных а-аминокислот [0141] Ряд а-монозамещенных производных а-аминокислот может быть получен трехстадийным синтезом из первичного спирта. Спирт сначала окисляют до альдегида в стандартных условиях окисления спирта (например, DMP окисление). Полученный альдегид можно подвергать взаимодействию с производными а-фосфорил-а-аминокислоты посредством реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса в соответствии со стандартными процедурами из литературы (например, St. Jean Jr. D. J., et al. J. Med. Chem., 2014, 57,
309-324) . Последующее гидрирование олефинов а, р-ненасыщенного p-аминоэфира может быть облегчено в обычных условиях гетерогенного каталитического гидрирования (например, Pd/C, Н2 баллон), с получением a-монозамещенного производного а-аминокислоты.
реакция Хорнера-
" ОМе Dr ?
7 окисление спиртов 7 °> п^ОМе Вадсворта-Эммонса
R\ ^\
1 окислитель (например, DMP) Ц + PG JL о основание (например, DBU)
ОН , гц п 1 О N "влкил
растворитель (например,ОН2012) н ^ растворитель (например, СН2С12)
(из коммерческих источников)
р7 н2 газ, 7
^ гидрирование олефинов ^
PG У о * PG
^-> Ллкил п(tm)ный металл ^-ЧЛлкил
Н Q (например, кат. Pd/C) Н Q
растворитель (например, МеОН)
Способ G: Окисление 2-гидроксиамидов до кетоамидов
[0142] 2-гидроксиамид может быть окислен до
соответствующего кетоамида в стандартных условиях окисления
спирта с использованием окислителей, таких как DMP или IBX.
Характерные условия для синтеза кетоамидов можно найти в
недавней обзорной статье Risi, Pollini and Zanirato in Chem.
Rev., 2016, 116, 3241-3305.
н § н
-nyV
R О
окисление спиртов
окислитель (например, DMP или IBX) растворитель (например, СН2С12 или DMSO)
н 9 н
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение А:
Н 0 N^f^X
метилпентанамид гидрохлорид
Cbz Н3С
Cbz' Н3С
н3с. хюн3
СН3
Н "НС!
сн3
EDC/HOBt EtN(/Pr)2 CH2CI2, 23 "С, 18 ч
3-амино-2-гидрокси-4-
LiAIH4
THF, 0 "С, 1 ч
Cbz Н3С
KCN
NaHS03, диоксан 0 - 23 "С, 18 ч
н °Н Cbz^yXN
н3с сн3
Н202 (3 экв. )
К2С03, МеОН 0 -23 "С, 2 4
[0143] Стадия 1: Получение бензил (S)-(l-
(метокси(метил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата
[0144] В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли N-Cbz-L-валин (18,6 г, 74 ммоль, 1,0 экв.), N, О-диметилгидроксиламин гидрохлорид (8,6 г, 8 8 ммоль, 1,2 экв.), EDC (17 г, 8 8 ммоль, 1,2 экв.), HOBt (1,2 г, 8,8 ммоль, 0,1 экв.) и СН2С12 (200 мл). Реакционную смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (31 мл, 177 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и выливали в делительную воронку 500 мл, содержащую воду (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (2x150 мл) . Объединенные органические слои промывали 1 М водным раствором НС1 (2x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и
концентрировали с получением желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии (11,3 г).
[0145] Стадия 2: Получение бензил (S)-(З-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата
[0146] В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли твердый ЫА1Н4
(3,6 г, 95 ммоль, 1,5 экв.) и безводный THF (100 мл) . Серую суспензию охлаждали до 0°С на ледяной бане и колбу снабжали 2 00 мл капельной воронкой. Получали раствор бензил (S)-(l-
(метокси(метил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (18,8 г, 64 ммоль, 1,0 экв.) в THF (100 мл) и добавляли по каплям через капельную воронку к серой суспензии в течение 3 0 минут.
Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительного 1 ч и затем охлаждали до -10°С на бане со льдом/насыщенным солевым раствором. Реакцию гасили добавлением по каплям водного раствора NaHS04 (11,4 г в 100 мл воды, 83 ммоль, 1,3 экв.) в течение 30 минут и густой суспензии давали нагреться до комнатной температуры. Суспензию промывали EtOAc (3x100 мл), который декантировали с твердого вещества, и объединенные органические вещества помещали в 500 мл делительную воронку. Органический слой промывали насыщ. водным ЫаНСОз (100 мл), 1 М водным раствором НС1 (100 мл), водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением слегка непрозрачного масла, которое использовали непосредственно без дальнейшей очистки.
[0147] Стадия 3: Получение бензил (1-циано-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)карбамата
[0148] В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли неочищенный бензил (S)-(3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (64 ммоль, 1,0 экв.) и 1,4-диоксан (66 мл). Раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали 4 0% водным раствором бисульфита натрия (33 мл, 12 8 ммоль, 2 экв.), затем KCN (8,3 г, 128 ммоль, 2 экв.). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (200 мл) и
выливали в 500 мл делительную воронку и экстрагировали EtOAc (3x100 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (150 г), при элюировании смесью 100:0-50:50 гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала целевое соединение в виде чистого масла (8,8 г).
[0149] Стадия 4: Получение бензил (1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-оксопентан-З-ил)карбамата
[0150] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли бензил (1-циано-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)карбамат (12,0 г, 4 6 ммоль, 1,0 экв.), К2С03 (7,0 г, 50 ммоль, 1,1 экв.) и метанол (180 мл). Оранжевую суспензию охлаждали до 0°С и добавляли 35% масс, водного Н202 (13, 3 мл, 137 ммоль, 3 экв.) . Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. TLC анализ в это время показал преобразование исходного материала. Реакцию охлаждали до 0°С и добавляли тиосульфат натрия (23 г, 14 6 ммоль, 3,2 экв.) в 4 порции в течение 3 0 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 0 минут. Желтую смесь выливали в делительную воронку 1 л, содержащую воду (600 мл) и экстрагировали EtOAc (3x150 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (140 г), при элюировании смесью 100:0-90:10 СН2С12:МеОН в качестве градиента, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтоватого цвета (4,25 г) .
[0151] Стадия 5: Получение 3-амино-2-гидрокси-4-метилпентанамид гидрохлорида
[0152] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли бензил (1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-оксопентан-3-ил)карбамат (4,25 г, 1,5 ммоль, 1,0 экв.) и метанол (20 мл) . Содержимое колбы продували
постоянным потоком N2 в течение 10 минут и затем добавляли 2 0% масс. Pd(OH)2 на угле (1,0 г) и продувку N2 продолжали еще в течение 10 минут, после чего впуск N2 заменяли баллоным Н2. Продувку содержимого колбы Н2 продолжали в течение 10 минут, и затем выпускное отверстие барботера удаляли и реакционную смесь перемешивали под баллоным Н2 в течение 18 ч в течение ночи. LCMS анализ показал, что осталось некоторое количество исходного материала, и поэтому добавляли 10 М водный раствор НС1 (64 0 мкл, 6,4 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали под баллоным Н2 в течение 4 ч пока не израсходуется весь исходный материал. Баллон Н2 удаляли, и черную суспензию фильтровали через слой целита на спеченном диске пластиковой воронки и слой промывали СН2С12 (3x10 мл) . Слабо желтый фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,23 г).
Промежуточное соединение В: (Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-
циклогексилпропановая кислота
[0153] Стадия 1: Получение метил (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноата
[0154] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли метил (Я)-2-амино-3-циклогексилпропаноат гидрохлорид (2,50 г, 11,3 ммоль, 1,0 экв.) и СН2С12 (30 мл) . Суспензию обрабатывали 2-нафтоилхлоридом (2,36 г, 12,4 ммоль, 1,1 экв.), затем EtN(iPr)2 (4,1 мл, 2 3,7 ммоль, 2,1 экв.). Слегка желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Анализ TLC показал полное превращение исходного материала. Реакцию гасили
водой (25 мл) и выливали в 2 50 мл делительную воронку, содержащую 1 М водный раствор НС1 (100 мл), и водный слой экстрагировали CH2CI2 (2x75 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40 г), при элюировании смесью 80:20 гексаны:EtOAc с получением указанного продукта в виде белой пены (2,36 г) .
[0155] Стадия 2: Получение (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропановой кислоты
[0156] В круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, добавляли метил (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноат (2,35 г, 6,92 ммоль, 1,0 экв.), THF (10 мл) и МеОН (10 мл) . Раствор обрабатывали 1 М водным раствором LiOH (10,4 мл, 10,4 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Анализ TLC показал полное превращение исходного материала. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученные твердые вещества растворяли в 5 мл метанола и подкисляли до рН <2 с помощью 1 М водного раствора НС1 (прибл. 15 мл) . Полученную белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем фильтровали через воронку Бюхнера, содержащую фильтровальную бумагу Whatman #1, в вакууме. Фильтровальную лепешку сушили в вакууме с получением белого свободнотекучего твердого вещества (2,07 г) .
Промежуточное соединение С: (2S, 4Я)-1-( (Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота
НзС^О-v^N.
-осн.
1)Tf20, EtN(/Pr)2
CH2CI2,
-78 до -20 °С, 1 ч _
2) пиперидин -20до 23 "С 18 ч
НзС-O^N-.
СН, о
-осн.
4 М HCI
,4-диоксане
МеОН, 23 "С 18ч
> HCI
Вое
HATU, EtN(/Pr)2 CH2CI2, 3 Дня
осн.
4 М HCI
,4-диоксане
Вое.
осн.
МеОН, 23 "С 18 ч
М водн. LiOH
THF/MeOH
23 "С, 1 ч
н 8
Промежуточное соединение С
[0157] Стадия 1: Получение 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4Я)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата
[0158] В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота загружали 1-(трет-бутил) 2-метил (2S, AS)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (10,0 г, 41 ммоль, 1,0 экв.) . Твердое вещество растворяли в СН2С12 (160 мл) и охлаждали до -7 8°С в сухом льду/ацетоне сосуда Дьюара. Холодный раствор обрабатывали EtN(iPr)2 (8,6 мл, 4 9 ммоль, 1,2 экв.) и затем трифторметансульфоновый ангидрид (7,4 мл, 4 5 ммоль, 1,1 экв.) добавляли по каплям в течение 3 0 минут. После перемешивания при -7 8°С в течение 1 ч, смесь нагревали до -2 0°С и пиперидин (8,1 мл, 82 ммоль, 2,0 экв.) добавляли по каплям в течение 15 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч в течение ночи. LCMS анализ показал образование продукта. Реакционную смесь выливали в делительную воронку 500 мл, содержащую воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные
органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (120 г), при элюировании смесью 90:10-0:100 гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала целевой продукт (9,7 г).
[0159] Стадия 2: Получение метил (2S,4Я)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксилат гидрохлорида
[0160] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота загружали 1-(трет-бутил) 2-метил
(2S,4Я)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (9,7 г, 31 ммоль, 1,0 экв.) и метанол (20 мл) . Раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (19 мл, 7 8 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через бумагу Whatman #1 на воронке Хирша, промывали диоксаном (20 мл) . Полученный белый осадок на фильтре дополнительно промывали диэтиловым эфиром (40 мл) и сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (8,2 г).
[0161] Стадия 3: Получение метил (2S,4Я)-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксилата
[0162] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота загружали (Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропановую кислоту (7,75 г, 2 9 ммоль, 1,0 экв.), HATU (16,3 д, 43 ммоль, 1,5 экв.) и СН2С12
(50 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем обрабатывали метил (2S, 4Я)-4-
(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксилат гидрохлоридом (8,2 г, 29 ммоль, 1,0 экв.), затем EtN(iPr)2 (15 мл, 86 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и выливали в 500 мл делительную воронку и экстрагировали СН2С12
(2x10 0 мл) . Объединенные органические вещества промывали насыщ. водным раствором ЫаНСОз (100 мл), насыщенным солевым раствором
(100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на
силикагеле (12 0 г), при элюировании смесью 75:2 5-0:100 гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде пены (12,5 г).
[0163] Стадия 4: Получение метил (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-
2- карбоксилата
[0164] В круглодонную колбу емкостью 2 00 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли метил (2S,4Я)-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксилат (10,2 г, 22 ммоль, 1,0 экв.), 1,4-диоксан (15 мл) и метанол (15 мл). Раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (13,7 мл, 55 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, ресуспендировали в метаноле (5 мл) и EtOAc (40 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением масла (7,8 г) .
[0165] Часть масла, полученного выше (5,7 г, 13 ммоль, 1,0 экв.), растворяли в CH2CI2 и охлаждали до 0°С на ледяной бане. К этому добавляли 2-нафтоилхлорид(3,7 г, 20 ммоль, 1,5 экв.), затем EtN(iPr)2 (6,8 мл, 3 9 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. LCMS анализ в это время показывает формирование продукта. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и выливали в 50 0 мл делительную воронку и
экстрагировали CH2CI2 (2x100 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщ. водным раствором ЫаНСОз (100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (120 г), при элюировании смесью 100:0-93:7 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (5,96 г).
[0166] Стадия 5: Получение (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-
3- циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
[0167] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли метил (2S, 4Я)
1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксилат (5,9 г, 11,5 ммоль, 1,0 экв.), метанол (30 мл) и THF (30 мл) . Раствор обрабатывали 1 М водным раствором LiOH (28,7 мл, 28,7 ммоль, 2,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. LCMS анализ по прошествии этого времени показал полное преобразование в продукт. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до прибл. половины исходного объема и разбавляли 100 мл CH2CI2. Смесь обрабатывали по каплям 1 М водным раствором НС1 (29 мл) в течение 2 0 минут и смесь выливали в делительную воронку 2 50 мл. Органический слой удаляли и водный слой экстрагировали CH2CI2 (100 мл) . Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением не совсем белого твердого вещества (5,95 г).
Промежуточное соединение D: (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота
[0168] Это соединение получали способом, аналогичным для
промежуточного соединения С, за исключением того, что 1-(трет-
бутил) 2-метил (2S,4Я)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат
использовали вместо 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4S)-4-
гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата на стадии 1
последовательности реакции.
Промежуточное соединение Е: Бензил (5,7-диамино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат гидрохлорид
BocHN
HNV
"Cbz
HCI
H N
H3CO' -CH3
и зобути лхлорформи ат NMM, -15 ДО 15 °С 12 ч
BocHN^X ,CH3 " OCH3
Cbz
-15 °С
2 ч
LiAIH4, THF
BocHN
HN_
Cbz
KCN, NaHS03
диоксан , H20 23 °С, 12 ч
мочевина .H2O2I К2СОЭ
DMSO, Н20 15 °С,12 ч
"Cbz
BocHN^ ^.NH2
4 М HCI в Диоксане
МеОН/Д"оксан 23 "С, 2 ч
НС1" ОН
H2Nv^A^NH2
HN,
Cbz
Cbz
Промежуточное соединение Е
[0169] Стадия 1: Получение бензил трет-бутил (6-(метокси(метил)амино)-б-оксогексан-1,5-диил)(S)-дикарбамата
[0170] К раствору N6- ((бензилокси) карбонил) -N2- ( трет-бутоксикарбонил)-L-лизина (300 г, 0,78 моль, 1,0 экв.) и N, О-диметилгидроксиламин гидрохлорида (159 г, 1,6 моль, 2,0 экв.) и NMM (176 мл, 1,6 моль, 2,0 экв.) в СН2С12 (3,0 л) добавляли изобутилхлорформиат (108 г, 0,8 моль, 1,0 экв.) при -15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. TLC анализ показал конверсию исходного материала. Реакционную смесь гасили добавлением воды (2 л) при 15°С, выливали в большую делительную воронку и экстрагировали СН2С12 (3x1 л). Объединенные органические слои промывали 1 М водным раствором HCI (1 л), сушили над ЫагЭ04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 95:5-90:10 петролейным эфиром:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (2 68 г).
[0171] Стадия 2: Получение бензил трет-бутил (б-оксогексан-1,5-диил)(S)-дикарбамата
[0172] К раствору ЫА1Н4 (17,9 г, 472 ммоль, 2,0 экв.) в THF
(1,0 л) добавляли по каплям бензил трет-бутил (б-(метокси(метил)амино)-б-оксогексан-1,5-диил)(S)-дикарбамата (100 г, 236, 1 ммоль, 1,0 экв.) при -15°С в течение 1 часа. После завершения добавления, смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. LCMS анализ показал полный расход исходного материала. Реакционную смесь гасили медленным добавлением насыщ. водного раствора KHSO4 (41,8 г, 306 ммоль, 1,3 экв.) в воде (200 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции ниже 0°С, поддерживая температуру бани ниже -10°С. После завершения добавления, охлаждающую баню убирали и реакционная смесь нагрелась до комнатной температуры в течение 1 ч. По прошествии этого времени, эту суспензию выливали в большую делительную воронку и экстрагировали EtOAc (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали 1 М водным раствором НС1 (500 мл), насыщ. водным NaHC03 (500 мл), сушили над MgS04, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая бесцветное масло. Вещество (90 г) использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
[0173] Стадия 3: Получение бензил трет-бутил ((5S)-б-циано-б-гидроксигексан-1,5-диил)дикарбамата
[0174] В 2 л круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли бензил трет-бутил (б-оксогексан-1,5-диил)(S)-дикарбамат (90 г, 247 ммоль, 1,0 экв.) и 1,4-диоксан (500 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане до 0°С. К этому раствору добавляли, через капельную воронку, раствор 4 0% водного ЫаНЭОз (194 г, 745 ммоль, 3,0 экв.) в течение 10 минут. Эту смесь перемешивали еще 3 0 минут на ледяной бане и затем добавляли раствор KCN (48,4 г, 742,9 ммоль, 3,0 экв.) в Н20 (200 мл) через капельную воронку в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. По прошествии этого времени, добавляли EtOAc (2л) и насыщ. водный ЫаНСОз (500 мл) и слои разделяли в большой делительной воронке. Водный слой экстрагировали EtOAc (1 л) и объединенные органические слои промывали насыщ. водным NaHC03 (2x500 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 100:0-95:5 СН2С12:МеОН в качестве градиента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (59 г).
[0175] Стадия 4: Получение бензил трет-бутил ((5S)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептан-1,5-диил)дикарбамата
[017 6] В 1 л круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли бензил трет-бутил ((5S)-
6- циано-б-гидроксигексан-1,5-диил)дикарбамат (59 г, 150 ммоль, 1,0 экв.), К2СОз (10,4 г, 75 ммоль, 0,5 экв.), Н20 (150 мл) и DMSO (4 50 мл) . Суспензию охлаждали до 0°С и обрабатывали добавлением частями пероксигидрата мочевины (71 г, 7 53 ммоль, 5,0 экв.). После завершения добавления, смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (4 00 мл) при 15°С, и смесь выпивали в большую делительную воронку
и экстрагировали СН2С12 (3x500 мл) . Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na2S203 (2 00 мл) , сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией из EtOAc (150 мл) и полученный осадок на фильтре промывали теплой водой (150 мл) и сушили. Дальнейшая очистка колоночной хроматографией на силикагеле, при элюировании смесью 100:0-95:5 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала целевой продукт в виде белого твердого вещества (25,5 г).
[0177] Стадия 5: Получение бензил (5,7-диамино-б-гидрокси-
7- оксогептил)карбамат гидрохлорида
[0178] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли бензил трет-бутил ((5S)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептан-1,5-диил)дикарбамат (10,0 г, 24,4 ммоль, 1,0 экв.), 1,4-диоксан (25 мл) и метанол (25 мл) . Раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (25 мл, 98 ммоль, 4 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 0 минут. Густую суспензию фильтровали в вакууме через фильтровальную
бумагу Whatman # 1 на воронке Хирша, и полученный осадок на фильтре промывали EtOAc (2x25 мл), Et20 (2x25 мл) и гексанами (25 мл) . Белое твердое вещество сушили в высоком вакууме в течение 18 ч с получением не совсем белого твердого вещества (8,3 г).
Промежуточное соединение F: (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-Нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоновая кислота
1) MsCI, Et3N пз пз
,ОСН3 CH2CI2,23 С, 18 ч ^ (Л/ °СНз HCI (1 ОСН3
2)NaN3 МеОН, 23 "С, 18 ч НС1" н !о
Вое 0 DMF, 75 °сГ24ч Вое
[0179] Стадия 1: Получение 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4S) -4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксилата
[0180] Раствор 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4Я)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (33,8 г, 138 ммоль, 1,0 экв.) в CH2CI2 (280 мл) охлаждали на ледяной бане и Et3N (44 мл, 606 ммоль, 4,4 экв.) и метансульфонилхлорид (23,5 мл, 303 ммоль, 2,2 экв.) добавляли последовательно при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч в течение ночи. По прошествии этого времени, реакционную смесь разбавляли CH2CI2 (2 00 мл) и промывали насыщ. водным раствором NaHC03 (200 мл) , водой (200 мл) и в конце
насыщенным солевым раствором (100 мл). Объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. К полученному маслу добавляли NaN3 (18,0 г, 27 6 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (27 0 мл) и смесь перемешивали при 75°С на масляной бане в атмосфере азота. Через 24 часа смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли водой
(100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x200 мл), используя делительную воронку. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (660 г), при элюировании смесью 100:0-70:30 гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (34,7 г).
[0181] Стадия 2: Получение метил (2S,4S)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат гидрохлорида
[0182] К раствору 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4S)-4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксилата (28,4 г, 105 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (250 мл) добавляли 36% водный раствор НС1 (38 мл, 456 ммоль, 4,3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток совместно выпаривали с МеОН (4x100 мл) для удаления воды и избытка НС1. Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением целевого продукта
(21,9 г) .
[0183] Стадия 3: Получение метил (2S,4S)-4-азидо-1-( (Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксилата
[0184] Суспензию (Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропановой кислоты (34,2 г, 12 6 ммоль, 1,2 экв.) и HATU (48 г, 12 6 ммоль, 1,2 эквив.) в СН2С1г (280 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли метил (2S,4S)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (21,7 г, 105 ммоль, 1,0 экв.) и EtN(iPr)2 (46 мл, 262 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в
течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и гасили 1 М водным раствором НС1 (500 мл) . Смесь переносили в делительную воронку 1 л и экстрагировали СН2С12 (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водным раствором ЫаНСОз (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (660 г) при элюировании смесью 100:0-50:50 гексаны:EtOAc в качестве градиента. Фракции контролировали с помощью TLC (7:3 Гексаны:EtOAc, визуализировали окрашиванием нингидрином). Целевые фракции объединяли и растворитель удаляли на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения (24,4 г) .
[0185] Стадия 4: Получение метил (2S, 4S)-1-( (Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат гидрохлорида
[0186] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли метил (2S,4S)-4-азидо-1-( (Я)-2-( (трет-бутоксикарбонил)амино) -3-
циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксилат (24,4 г, 57,5
ммоль, 1,0 экв.) и МеОН (150 мл) . Раствор обрабатывали 36%
водным раствором НС1 (42 мл, 402 ммоль, 6,5 экв.) и смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней,
превращаясь в густую суспензию. Реакционную смесь
концентрировали при пониженном давлении, используя
дополнительный МеОН (4x100 мл) для совместного выпаривания воды и избытка НС1. Полученное не совсем белое твердое вещество сушили в вакууме с получением целевого соединения. (20,5 г) .
[0187] Стадия 5: Получение метил (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксилата
[0188] К суспензии метил (2S, 4S)-1-( (Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат гидрохлорида (20,5 г, 57 ммоль, 1,0 экв.) и 2-нафтоилхлорида (11,9 г, 62,6 ммоль, 1,1 экв.) в СН2С12 (300 мл) добавляли
EtN(iPr)2 (25 мл, 142 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Смесь гасили водой (100 мл) и разделяли между 1 М водным раствором НС1 (300 мл) и СН2С12 (3x200 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (150 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (330 г), при элюировании смесью 100:0-50:50 Гексаны:EtOAc в качестве градиента. Целевые фракции объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (22,2 г) .
[0189] Стадия б: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоновой кислоты
[0190] К раствору метил (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксилата (22,2 г, 46,5 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (75 мл) и THF (75 мл) добавляли 1 М водный раствор LiOH (70 мл, 7 0 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли в EtOAc (70 мл) и подкисляли до рН <2 с помощью 1 М водным раствором НС1 ("90 мл) . Реакционную смесь выливали в делительную воронку 250 мл, содержащую воду (100 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (4x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20,4 г) .
Промежуточное соединение G: (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1,7-диамино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
HATU
EtN(/Pr)2 CH2CI2/DI\/1F 23 °C, 2 4
.OH
[0191] Стадия 1: Получение бензил (5- ( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[0192] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную
магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S,4S)-1-
((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-
2-карбоновую кислоту (Промежуточное соединение F, 6,0 г, 13,0
ммоль, 1,0 экв.), бензил (5,7-диамино-б-гидрокси-7-
оксогептил)карбамат гидрохлорид (Промежуточное соединение Е, 4,5 г, 13,0 ммоль, 1,0 экв.), HATU (5,9 г, 15,5 ммоль, 1,2 экв.), CH2CI2 (2 6 мл) и DMF (3 мл) . Реакционную смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (9,1 мл, 51,9 ммоль, 4,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Анализ LCMS показал полное превращение исходного материала. Реакционную смесь гасили водой (50 0 мл) и выливали в 1 л делительную воронку и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали 1 М водным раствором НС1 (2 50 мл) , насыщенным солевым раствором (200 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (330 г), при элюировании смесью
100:0-85:15 CH2Cl2:MeOH в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде бежевой пены (9,96 г) .
[0193] Стадия 2: Получение бензил (5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[0194] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли бензил (5-
( (2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (9,96 г, 13,2 ммоль, 1,0 экв.), 2-метилбут-З-ин-2-ол (5,12 мл, 53 ммоль, 4,0 экв.) и 1,4-диоксан (бб мл) . Содержимое колбы продували постоянным потоком N2 в течение 10 минут, и затем добавляли Cp*RuCl(PPh3) 2 (526 мг, 0,66 ммоль, 0,05 экв.) и продувание продолжили в течение еще 15 минут. Подачу азота удаляли, и содержимое колбы нагревали на масляной бане при 80°С в течение 2 ч, превращаясь в темно окрашенную смесь. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и загружали непосредственно на силикагель. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (330 г), при элюировании смесью 100:0-90:10 EtOAc:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде легкой оранжевой пены
(9,9 г) .
[0195] Стадия 3: Получение (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1,7-диамино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида
[0196] Раствор бензил (5-( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата (9,9 г, 11,9 ммоль, 1,0 экв.), МеОН (225 мл) и 1 М водного раствора НС1 (13,1 мл, 13,1 ммоль, 1,1 экв.) дегазировали постоянным потоком N2 в течение 15 минут. По прошествии этого времени, добавляли 20% масс. Pel (ОН) 2 на угле (997 мг) и дегазировали потоком N2 продолжали еще 15 минут.
Подачу N2 заменяли баллоном Н2, и содержимое колбы продували в течение дополнительных 15 минут, после чего подачу удаляли. Черную суспензию перемешивали в атмосфере Н2 в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита на пластиковой воронке со спеченным стеклом, и содержимое колбы и осадок на фильтре промывали СН2С12 (3x50 мл). Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и указанное в заголовке соединение выделяли в виде гидрохлоридной соли (8,32 г) .
Промежуточное соединение Н: Бензил (5-( (2S, 4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат
НО, .. N, N,
HCI
ОСН3
ОСН3
Вое °
1) MsCI, Et3N ,ОСН3 CH2CI2, 0 - 23 С, 18 4
МеОН, 50 °С, 18 ч НС|. pj
2) NaN3 DMF, 75 °С, 24 4
Н 8
HATU, EtN(/Pr)2 CH2CI2, 23 °С, 18 ч конц. HCI
МеОН, 50 °С, 18 ч
^=4
HCI'
HATU EtN(/Pr)2, CH2CI2 23 °С, 18 ч
[0197] Стадия 1: Получение 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4Я)-4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксилата
[0198] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную
магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (5,0 г, 2 0,4 ммоль, 1,0 экв.) и CH2CI2 (50 мл). Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли Et3N (12,5 мл, 90 ммоль, 4,4 экв.), затем метансульфонилхлорид (3,5 мл, 4 5 ммоль, 2,2 экв.) . Полученный желто-оранжевый раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. Смесь гасили насыщ. водным раствором NaHC03 (50 мл) и выливали в делительную воронку 250 мл, содержащую воду (50 мл) . Смесь экстрагировали СН2С12 (3x50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло использовали непосредственно без дальнейшей очистки
[0199] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли мезилат, приготовленный выше, NaN3 (2,6 г, 41 ммоль, 2,0 экв.) и DMF (40 мл) . Суспензию перемешивали при 75°С на масляной бане в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (100 мл) и выливали в 2 50 мл делительную воронку. Реакционную смесь экстрагировали Et20 (3 х 7 5 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (80 г), при элюировании смесью 100:0-50:50 Гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде слабо желтого масла (3,08 г) .
[0200] Стадия 2: Получение метил (2S,4Я)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат гидрохлорида
[02 01] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4Я)-4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксилат (3,0 г, 11,1 ммоль, 1,0 экв.) и метанол (15 мл). Раствор обрабатывали 37% водным раствором НС1 (3,0 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°С на масляной бане в течение 18 ч в течение ночи. LCMS анализ
реакционной смеси выявил полную конверсию исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло was сушили в вакууме в течение 4 ч и использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки (2,3 г) .
[0202] Стадия 3: Получение метил (2S,4Я)-4-азидо-1-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксилата
[0203] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли (Я)-2-((трет-бутоксикарбонил ) амино ) -3-циклогексилпропановую кислоту (2,5 г, 9,3 ммоль, 1,0 экв.), HATU (4,22 г, 11,1 ммоль, 1,2 экв.) и СН2С12 (20 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и затем добавляли метил (2S,4Я)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (2,3 г, 11,1 ммоль, 1,2 экв.), затем EtN(iPr)2 (3,2 мл, 18,6 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1 М водным раствором НС1 (100 мл) и выливали в делительную воронку 250 мл, содержащую воду (50 мл) . Смесь экстрагировали СН2С12 (3x50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (80 г), при элюировании смесью 90:10-40:60 Гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде белой пены (2,52 г).
[0204] Стадия 4: Получение метил (2S,4Я)-1-((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат гидрохлорида
[0205] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли метил (2S,4Я)-4-азидо-1-((R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-
циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксилат (2,5 г, 5,9 ммоль, 1,0 экв.), МеОН (20 мл) и 37% водную НС1 (2,5 мл) . Реакционную
смесь нагревали до 50°С на масляной бане в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Дополнительную аликвоту МеОН (2x10 мл) использовали для удаления излишков воды или НС1. Полученное твердое вещество сушили в вакууме и использовали непосредственно на следующей стадии (1,9 г).
[0206] Стадия 5: Получение метил (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксилата
[0207] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли метил (2S, 4Я)-1-
( (Я) -2-амино-З-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (1,9 г, 5,9 ммоль, 1,0 экв.), 2-нафтоилхлорид (1,35 г, 7,1 ммоль, 1,2 экв.) и СН2С12 (20 мл) . Смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (2,1 мл, 11,8 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакцию гасили насыщ. водным раствором NH4C1 (100 мл) и выливали в 250 мл делительную воронку. Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (80 г), элюируя смесью 90:10-40:60 Гексаны:EtOAc в качестве градиента. Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества (1,65 г).
[0208] Стадия 6: Получение (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоновой кислоты
[02 09] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли метил (2S,4Я)-1-
((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат (1,65 г, 3,45 ммоль, 1,0 экв.), THF (10 мл) и МеОН
(10 мл). Раствор обрабатывали 1 М водным раствором LiOH (8,6 мл, 8,6 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Анализ LCMS не обнаружил оставшихся исходных материалов на данное время. Реакционную смесь
концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (10 мл) и подкисляли до рН <2 с помощью 1 М водного раствора НС1. Смесь выливали в делительную воронку 125 мл и экстрагировали СН2С12 (3x30 мл) . Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную белую пену сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г).
[0210] Стадия 7: Получение бензил (5- ( (2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[0211] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S, 4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоновую кислоту (458 мг, 0,99 ммоль, 1,1 экв.), бензил (5,7-диамино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат гидрохлорид (Промежуточное соединение Е, 310 мг, 0,90 ммоль, 1,0 экв.), HATU (444 мг, 1,17 ммоль, 1,3 экв.) и СН2С12 (5 мл). Реакционную смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (480 мкл, 2,7 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1 М водным раствором НС1 (30 мл) и выливали в делительную воронку 125 мл и экстрагировали EtOAc (4x50 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (24 г) , при элюировании смесью 100:0-85:15 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (523 мг).
Промежуточное соединение I: 3-Амино-2-гидроксигекс-5-енамид гидрохлорид
Boc^NH Boc-NH
P HN(CH3)OCH3 у о
OH HATU, EtN(/Pr)2 S N
CH2CI2 н,с' 0СНз
LiAIH4 THF, 0 °C
Boc-
Boc-
KCN
NaHS03 f
диоксан/вода 23 °C, 18 ч
OH CN
H202
K2C03, MeOH 23 °C,2 ч
[0212]
Стадия
OH NH2
HCI
1,4-диоксан 23 °C, 4 ч
Получение
трет-бутил
(метокси(метил)амино)-1-оксопент-4-ен-2-ил)карбамата
[0213] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли 2-((трет-бутоксикарбонил) амино ) пент-4-еновую кислоту (5,00 г, 23,2 ммоль, 1,0 экв.), ~N г О-диметилгидроксиламин гидрохлорид (2,49 г, 25,5 ммоль, 1,1 экв.), HATU (10,6 г, 27,8 ммоль, 1,2 экв.) и СН2С12
(50 мл). Реакционную смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (8,1 мл, 46,4 ммоль, 2 экв.) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1 М водным раствором НС1 (50 мл) , и выливали в делительную воронку 250 мл, содержащую воду (50 мл). Смесь экстрагировали СН2С12 (3x50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) , сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка перекристаллизацией из горячего Et20 давала слегка желтое твердое вещество, которое сушили в вакууме (5,18 г).
[0214] Стадия 2: Получение трет-бутил (1-оксопент-4-ен-2-ил)карбамата
[0215] В высушенную пламенем круглодонную колбу 2 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, и под N2 добавляли твердый ЫА1Н4
1,4
3 8 ммоль, 1,9 экв.) и безводный THF (25 мл) . Серую
суспензию охлаждали до 0°С на ледяной бане. К серой суспензии
добавляли раствор трет-бутил (1-(метокси(метил)амино)-1-оксопент-4-ен-2-ил)карбамата (5,18 г, 20 ммоль, 1,0 экв.) в безводном THF (25 мл) по каплям в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и гасили добавлением по каплям водного раствора NaHSC^ (3,6 г, 26 ммоль, 1,3 эквив. в 20 мл воды) в течение 2 0 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливали в делительную воронку 250 мл, содержащую воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 40 мл) . Объединенные органические слои промывали 1 М водным раствором НС1 (50 мл), водой (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения, которое использовали непосредственно без очистки на следующей стадии.
[0216] Стадия 3: Получение трет-бутил (1-циано-1-гидроксипент-4-ен-2-ил)карбамата
[0217] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 загружали трет-бутил (1-оксопент-4-ен-2-ил)карбамат (20 ммоль, 1,0 экв.), 1,4-диоксан (50 мл), 4 0% водный раствор NaHS03 (21 мл, 8 0 ммоль, 4 экв.) и KCN (5,2 г, 8 0 ммоль, 4 экв.) . Смесь перемешивали при 0°С на ледяной бане в течение 1 ч и давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. водным раствором NaHC03 (20 мл) и выливали в делительную воронку 250 мл, содержащую воду (50 мл) . Смесь экстрагировали EtOAc (3x30 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (60 г), при элюировании смесью 100:0-50:50 гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,15 г).
[0218] Стадия 4: Получение трет-бутил (1-амино-2-гидрокси-1-оксогекс-5-ен-3-ил)карбамата
[0219] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 помещали трет-бутил (1
циано-1-гидроксипент-4-ен-2-ил)карбамат (1,15 г, 5,1 ммоль, 1,0 экв.), К2СОз (77 0 мг, 5,6 ммоль, 1,1 экв.) и МеОН (20 мл). Реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям 30% водного Н202 (1,5 мл, 15,2 ммоль, 3 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и гасили 10% водным раствором Na2S20s добавляли по каплям в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Смесь выливали в делительную воронку 250 мл, содержащую воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (24 г) , при элюировании смесью 80:20-20:80 гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала целевое соединение (345 мг).
[0220] Стадия 5: Получение 3-амино-2-гидроксигекс-5-енамид гидрохлорида
[0221] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли трет-бутил (1-амино-2-гидрокси-1-оксогекс-5-ен-3-ил)карбамат (345 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) и 1,4-диоксан (1 мл) . Раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (880 мкл, 3,5 ммоль, 2,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. TLC анализ в это время показал, что больше не осталось исходного материала. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением не совсем белого твердого вещества, которое сушили в вакууме в течение 4ч (180 мг).
Промежуточное соединение J: (2S,4S)-N-(7-(3-
Пропаргилуреидо)-1-амино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-1-((Я)-2-амино-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид
РН3 ^-ОН
си.
Cp*RuCI(PPh3)2
1,4-диоксан 60 °С, 18 ч
Pd на угле
Н2 (баллон) МеОН, 23 "С, 1 ч
^=Ч^МН2
трифосген
THF, EtN(/Pr)2 0 "С, 1ч
HCI
1,4-диоксан 23"С, 18 ч
Промежуточное соединение J
-СН3
'он
[0222] Стадия 1: Получение (2S,4S)-4-азидо-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил )амино)-3-циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
[0223] В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли метил (2S,4S)-4-азидо-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-
циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксилат (Промежуточное соединение F, стадия 3, 7,0 г, 16,5 ммоль, 1,0 экв.), МеОН (40 мл) и THF (40 мл) . Раствор обрабатывали 1 М водным раствором LiOH (41 мл, 41 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. LCMS
анализ в это время выявил полную конверсию исходного материала. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (25 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. Подкисление с добавлением по каплям 1 М водного раствора НС1
(прибл. 50 мл) привело к образованию белого осадка. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией через фильтровальную бумагу Whatman # 1 на воронке Хирша, промывали водой (2x20 мл) и гексанами (2x20 мл). Полученную белую фильтровальную лепешку сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (5,4 г).
[0224] Стадия 2: Получение трет-бутил ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-
((1-амино-7-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-азидопирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата
[0225] Смесь (2S,4S)-4-азидо-1-((Я)-2-((трет-
бутоксикарбонил) амино)-3-циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (992 мг, 2,43 ммоль, 1,1 экв.), бензил (5,7-диамино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат гидрохлорида
(Промежуточное соединение Е, 7 61 мг, 2,2 0 ммоль, 1,0 экв.), HATU
(1,1 г, 2,87 ммоль, 1,3 экв.) и СН2С12 (11 мл) перемешивали в атмосфере N2. Смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (1,2 мл, б, 62 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь гасили 1 М водным раствором НС1 (20 мл) и выливали в делительную воронку 125 мл, содержащую воду (20 мл) . Смесь экстрагировали СН2С12 (3x2 0 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) , сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (50 г), при элюировании смесью 100:0-75:25 МеОН:СН2С12 в качестве градиента, давала целевое соединение (1,54 г).
[0226] Стадия 3: Получение трет-бутил ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-
((1-амино-7-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата
[0227] В круглодонную колбу 100 мл загружали трет-бутил ( (2Я) -1- ( (2S, 4S)-2-( (1-амино-7-( ( (бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-З-ил)карбамоил)-4-азидопирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамат (1,54 г, 2,21 ммоль, 1,0 экв.), 2-метил-3-бутин-2-ол (8 60 мкл, 8,84 ммоль, 4 экв.), Cp*RuCl (PPh3) 2 (88 мг, 0,11 ммоль, 0,05 экв.) и 1,4-диоксан (10 мл). Светло-коричневый раствор дегазировали постоянным потоком N2 в течение 10 минут и смесь нагревали до 60°С на масляной бане в течение 18 ч в течение ночи. Полученную темно-коричневую реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и загружали непосредственно на силикагель. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (40 г), при элюировании смесью 100:0-85:15 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала целевое соединение прибл. 80% чистоты. Повторная очистка материала ("1 г) колоночной хроматографией на силикагеле (24 г) , при элюировании смесью 100:0-85:15 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала целевое соединение достаточной чистоты для использования на следующей стадии (5 60 мг).
[0228] Стадия 4: Получение трет-бутил ( (2Я)-3-циклогексил-1-((2S,4S)-2-((1,7-диамино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата
[0229] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли трет-бутил ((2Я)-1-((2S,4S)-2-((1-амино-7-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-З-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил) карбамат (560 мг, 0,71 ммоль, 1,0 экв.) и МеОН (14 мл). Раствор продували постоянным потоком N2 через раствор с помощью иглы в течение 10 минут. В это время в колбу добавляли 10% масс, палладий на угле (60 мг) и продувку N2 продолжали в течение еще 10 минут, на этой стадии впуск N2 заменяли баллоном Н2. Продувку суспензии Н2 продолжали в течение 10 минут, на этой стадии подачу прекращали и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 1 ч. LCMS анализ в это время выявил полную
конверсию исходного материала. Реакционную смесь фильтровали через слой целита на пластиковой воронке со спеченным стеклом, промывали МеОН (2x10 мл) и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (430 мг).
[0230] Стадия 5: Получение трет-бутил ( (2R)-1-( (2S,4S)-2-((7-(3-пропаргилуреидо)-1-амино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата
[0231] В высушенную круглодонную колбу емкостью 2 5 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли пропаргил амин (127 мкл, 1,3 ммоль, 3 экв.) и THF (8 мл) . Раствор охлаждали до -7 8°С на бане с сухим льдом/ацетоном и добавляли раствор трифосгена (219 мг, 0,73 ммоль, 0,6 экв.) в THF (2 мл) . На данной стадии, добавляли EtN(iPr)2 (453 мкл, 2,6 ммоль, б экв.) и -78°С баню заменяли на ледяную баню 0°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 0 минут.
[02 32] В отдельную 2 5 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2, добавляли трет-бутил ( (2R) -З-циклогексил-1-( (2S, 4S) -2-( (1,7-диамино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (430 мг, 0, бб ммоль, 1,0 экв.) и THF (2 мл) . Раствор охлаждали
до 0°С на ледяной бане и добавляли по каплям 4,6 мл изоцианата, полученного выше (0,75 ммоль, 1,1 экв. в расчете на пропаргил амин лимитирующий реагент) при 0°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водным раствором NH4C1 (10 мл) и нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали EtOAc (3x10 мл), используя делительную воронку 50 мл, и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Это соединение использовали непосредственно в следующей реакции без дальнейшей очистки (4 98 мг).
[0233] Стадия б: Получение (2S, 4S) -N-(7-(3-
пропаргилуреидо)-1-амино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-1-((Я)-2-амино-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида
[0234] В круглодонную колбу с магнитной мешалкой и под N2 добавляли трет-бутил ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-( (7-(3-пропаргилуреидо)-1-амино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамат (484 мг, 0,бб ммоль, 1,0 экв.) и 1,4-диоксан (2 мл) . Раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (7 00 мкл, 2,7 ммоль, 4 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с использованием МеОН (2x5 мл) для удаления избытка НС1 или воды. Полученное бледно-желтое твердое вещество сушили в вакууме (480 мг) .
Промежуточное соединение К: Метил (2S,4S)-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил ) амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксилат
ОН OMs
MsCI, EtgN, CH2CI2 ^ NaN3,DMF
N^/ *~ _ М
Вое ^ 0-25 °С, 18 ч Вое ^ 70 °С 18 ч
СООМе СООМе ' СООМе
СН3
СН3
HCI, МеОН
Cp*RuCI(PPh3)2
диоксан, 70 °С 15ч
Вое"
23 °C, 12 ч
HN.
HCI' СООМе
^=4
BocHN
^=4
HATU, EtN(/Pr)2 CH2CI2/DMF 23 °C, 12 ч
BocHN'^Y'
О СООМе
Промежуточное соединение К
[0235] Стадия 1: Получение 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4Я)
4-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1,2-дикарбоксилата
[023 6] В 2 л круглодонную колбу, оборудованную большой магнитной мешалкой и в атмосфере азота добавляли 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4Я)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (100,0 г, 0,4 моль, 1,0 экв.) и СН2С12 (800 мл) . Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и триэтиламин (182 г, 1,8 моль, 4,5 экв.) добавляли одной порцией с последующим добавлением по каплям метансульфонилхлорида (103 г, 0,9 моль, 2,3 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч в течение ночи. Анализ TLC показал полное превращение исходного спирта. Реакцию гасили, выливая смесь в воду (2,0 л) и смесь переносили в большую делительную воронку. Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x1,0 л) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHC03 (1,0 л), водой (1,0 л) и насыщенным солевым раствором (1,0 л), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло (130 г) использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
[0237] Стадия 2: Получение 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4S) -4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксилата
[0238] В круглодонную колбу емкостью 3 л, снабженную
магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли 1-(трет-бутил)
2-метил (2S, 4Я)-4-( (метилсульфонил)окси)пирролидин-1,2-
дикарбоксилат (143 г, 442 ммоль, 1,0 экв.), азид натрия (53 г, 804 ммоль, 1,8 экв.) и DMF (900 мл). Раствор нагревали до 70°С в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (2,0 л) . Смесь переносили в большую делительную воронку и водный слой экстрагировали МТВЕ (3x1,0 л) . Объединенные органические слои промывали водой (5x1,0 л), насыщенным солевым раствором (2x1,0 л) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали в виде масла (98 г).
[0239] Стадия 3: Получение 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4S)
4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата
[0240] Раствор 1-(трет-бутил) 2-метил {2S,4S)-4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксилата (Промежуточное соединение F, стадия 1, 60 г, 220 ммоль, 1,0 экв.), 2-метилбут-3-ин-2-ола (43 мл, 440 ммоль, 2,0 экв.), Cp*RuCl (PPh3) 2 (8,8 г, 11 ммоль, 0,05 экв.) и 1,4-диоксана (50 0 мл) загружали в круглодонную колбу емкостью 1 л. Раствор барботировали постоянным потоком азота в течение 1 ч и реакционная смесь изменила цвет с желтого на темно-коричневый. Реакционную смесь нагревали до 7 0°С в течение 15 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления основной массы диоксана и полученное масло загружали непосредственно в колонку с силикагелем (1 кг) и очищали с помощью колоночной хроматографии, при элюировании смесью 98:2-96:4 СН2С12:МеОН в качестве градиента. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла (67 г).
[0241] Стадия 4: Получение метил (2S,4S)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксилат гидрохлорида
[0242] 1-(трет-Бутил) 2-метил (2S,4S)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1, 2-дикарбоксилат (98 г, 277 ммоль, 1,0 экв.), МеОН (400 мл) и метанольный раствор НС1 (прибл. 3,0 М, 800 мл) добавляли в 3 л круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч после чего анализ TLC показал полное превращение исходного материала. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме для удаления любых следов метанола или остатков НС1. Полученное коричневое твердое вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки (90 г).
[0243] Стадия 5: Получение метил (2S,4S)-1-( (Я)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2
карбоксилата
[0244] В круглодонную колбу объемом 3 л, оснащенную
магнитной мешалкой, добавляли метил (2S,4S)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (70 г, 241 ммоль, 1,0 экв.), (Я)-2-
((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропановую кислоту
(70 г, 258 ммоль, 1,07 экв.), HATU (110 г, 289 ммоль, 1,2 экв.), СН2С12 (600 мл) и DMF (400 мл) . Реакционную смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (126 г, 973 ммоль, 4,0 экв.) по каплям в течение 30 минут и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с получением темно-коричневого раствора. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (1,0 л) и выливали в большую делительную воронку. Органические слои промывали 1 М водным раствором НС1
(3x400 мл), насыщенным солевым раствором (3x300 мл), сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (1 кг), при элюировании смесью 98:2-96:4 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (77 г).
Промежуточное соединение L: Бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-
((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат гидрохлорид
DMP
CH2CI2
0 °С, 3 ч
СН3
О x^-NH диоксан/г.н"г.и °
q- Ч"-1 диоксан /СН2С12 О iH п
О J~^S 23 °с' 14 О L
[0245] Стадия 1: Получение бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-( (Я) -2-( (трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата
[024 6] В круглодонную колбу на 2 00 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (Промежуточное соединение J, стадия 3, 2,8 г, 3,6 ммоль, 1,0 экв.) и CH2CI2 (50 мл) . Полученный раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (2,12 г, 5,0 ммоль, 1,4 экв.) и суспензию перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли СН2С12 (50 мл) и гасили 10% водным раствором Na2S203 (20 мл) . Смесь выливали в делительную воронку 250 мл, содержащую насыщ. водный раствор NaHC03 (30 мл) и органический слой удаляли. Оставшийся водный слой экстрагировали СН2С12 (50 мл) и объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (120 г), при элюировании смесью 100:0-80:20 СН2С12:МеОН в качестве градиента. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением не совсем белой пены (2,3 г) .
[0247] Стадия 2: Получение бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат гидрохлорида
[024 8] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я) -2-( (трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6, 7-
диоксогептил) карбамат (2,3 г, 2,9 ммоль, 1,0 экв.) и СН2С12 (20 мл) . Раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (2,9 мл, 11,8
ммоль, 4 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Суспензию разбавляли CH2CI2 (10 мл) и фильтровали в вакууме через фильтровальную бумагу Whatman # 1 на воронке Хирша, промывали СН2С12 (2x5 мл) . Соответствующее твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г).
Промежуточное соединение М: (2S, 4S)-1-( (Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Pd(OH)2 наС
Н2 баллон МеОН 23"С, 18ч
?> -N=C=0
2,3,5-коллидин EtN(/Pr)2 CH2CI2, 0 "С, 1 ч
2.0 экв.
DMSO
23 "С, 18 ч
[0249] Стадия 1: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил )амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
[0250] В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли метил (2S,4S)-
1- ((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксилат (Промежуточное соединение К, 15,0 г, 29,6 ммоль, 1,0 экв.), THF (50 мл) и метанол (50 мл). Раствор обрабатывали 1,0 М водным раствором LiOH (59 мл, 59 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч после чего LCMS анализ показал полное преобразование в продукт. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и подкисляли до рН " 4,0 концентрированной муравьиной кислотой. Еще 2 мл 1,0 М водного раствора НС1 добавляли для полного протонирования. Реакционную смесь выливали в делительную воронку 250 мл и экстрагировали
EtOAc (3x50 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бежевой пены (14,3 г).
[0251] Стадия 2: Получение трет-бутил ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-((1-амино-7-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-
2- ил)карбамата
[02 52] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (2,76 г, 5,6 ммоль, 1,0 экв.), бензил (5,7-диамино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (Промежуточное соединение Е, 1,94 г, 5,62 ммоль, 1,0 экв.), HATU (2,74 г, 7,1 ммоль, 1,3 экв.), СН2С1г (28 мл) и DMF (2 мл) . Реакционную смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (3,9 мл, 22,5 ммоль, 4,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали CH2CI2
(3x30 мл) с использованием фазоразделительного картриджа и объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (12 0 г), при элюировании смесью 100:0-90:10 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (4,48 г) .
[0253] Стадия 3: Получение трет-бутил ( (2R)-1-( {2S,4S)-2-
((1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата
[0254] Раствор трет-бутил ((2R)-1-({2S,4S)-2-((1-амино-7-
(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата
(5,84 г, 5,62 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (50 мл) в 100 мл круглодонную колбу, содержащую мешалку, продували азотом в течение 10 минут. Раствор затем обрабатывали 20% масс. Pd(OH)2 на угле (8 00 мг) и продувку азотом продолжали еще 10 минут. Вход азота заменяли баллоном с газообразным Н2, и продувку продолжали в течение 10 минут, после чего вывод барботера удаляли. Темную суспензию перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч в течение ночи. LCMS анализ в это время показал полную конверсию исходного материала. Баллон удаляли и суспензию фильтровали через слой целита на пластиковой воронке со спеченным стеклом,
промывали CH2CI2 (3x30 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением свободного амина.
[0255] Полученный выше свободный амин (5,62 ммоль) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл, содержащую CH2CI2 (50 мл), 2,3,5-коллидин (1,4 мл, 11,2 ммоль, 2,0 экв.) и EtN(iPr)2 {1,9 мл, 11,2 ммоль, 2,0 экв.) . Раствор охлаждали до 0°С на бане со льдом и добавляли изоцианатциклопропан (467 мкл, 5,6 ммоль, 1,1 экв.). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, на этой стадии анализ LCMS показал полное превращение исходного материала. Реакционную смесь гасили добавлением метанола (10 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь
загружали на силикагель и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100 г), при элюировании смесью 100:0-85:15 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (2,58 г).
[0256] Стадия 4: Получение трет-бутил ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-
((1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата
[02 57] Круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота загружали трет-бутил
( (2Я) -1- ( (2S, 4S) -2-( (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-2-гидрокси-
1- оксогептан-З-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-
2- ил) карбаматом (2,58 г, 3,5 ммоль, 1,0 экв.) и DMSO (30 мл) . Раствор обрабатывали IBX (45% масс, 4,5 г, 7,0 ммоль, 2,0 экв.) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором ЫагЭгОз (100 мл) и экстрагировали CH2CI2 (3x30 мл), используя делительную воронку. Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (100 г), при элюировании смесью 100:0-85:15 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (2,03 г) .
[0258] Стадия 5: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0259] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли трет-бутил ( (2Я)-1-( (2S, 4S) -2-( (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамат (2,03 г, 2,78 ммоль, 1,0 экв.) и 1,4-диоксан (4
мл). Раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (1,8 мл, 7,0 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. LCMS показал около 15% оставшегося исходного материала, и поэтому была добавлена еще одна порция 4 М НС1 в диоксане (1,0 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение еще одного дня. LCMS показала полную конверсиюя исходного материала. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления диоксана и избытка НС1 и смесь и сушили в вакууме. Полученную не совсем белую пену использовали непосредственно без дальнейшей очистки (2,03 г).
Промежуточное соединение N: 3-амино-2-гидрокси-4-(4-нитрофенил)бутанамид гидрохлорид
[02 60] Стадия 1: Получение трет-бутил (1-гидрокси-З-(4-нитрофенил)пропан-2-ил)карбамата
[02 61] В колбу на 500 мл, снабженную магнитной мешалкой,
добавляли 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-
нитрофенил)пропановую кислоту (10,0 г, 32,2 ммоль, 1,0 экв.) и THF (80 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 минут, и этилхлорформиат (3,1 мл, 32,2 ммоль, 1,0 экв.) добавляли по каплям в течение 10 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, твердый борогидрид натрия (3,67 г, 9 6,6 ммоль, 3 экв.) добавляли однократно. Сохраняя реакционную смесь при 0°С, МеОН (60 мл) добавляли медленно в течение 1 часа. Ледяную баню удаляли после завершения добавления, и смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 0 минут и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток гасили 1 М водным раствором НС1 (100 мл), выливали в делительную воронку и экстрагировали EtOAc (2x100 мл) . Объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (80 г), при элюировании смесью 100:0-50:50 Гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (5,2 г).
[02 62] Стадия 2: Получение трет-бутил (1-(4-нитрофенил)-3-оксопропан-2-ил)карбамата
[02 63] В колбу на 500 мл, снабженную магнитной мешалкой,
добавляли оксалилхлорид (1,27 г, 10 ммоль, 1,5 экв.) и СН2С12 (10
мл). Раствор охлаждали до -7 8°С на бане с сухим льдом/ацетоном и
DMSO (0,95 мл, 13,4 ммоль, 2 экв.) добавляли по каплям при этой
температуре. Через 4 0 минут при температуре ниже -7 0°С, раствор
трет-бутил (1-гидрокси-З-(4-нитрофенил)пропан-2-ил)карбамата
(2,0 г, 6,7 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (15 мл) добавляли по каплям, при поддержании температуры реакции ниже -65°С. Через 3 0 минут при этой температуре, добавляли Et3N (3,9 мл, 26,8 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. В это же время, реакционную смесь гасили добавлением воды по каплям (300 мл) . Раствор нагревали до комнатной температуры, выливали в делительную воронку и органический слой выделяли и промывали 1 М водным раствором НС1 (2x200 мл) , насыщ. водным раствором ЫаНСОз (200 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный альдегид (1,9 г) использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
[02 64] Стадия 3: Получение трет-бутил (1-циано-1-гидрокси-3-(4-нитрофенил)пропан-2-ил)карбамата
[02 65] В колбу 100 мл, снабженную магнитной мешалкой,
добавляли трет-бутил (1-(4-нитрофенил)-З-оксопропан-2-
ил) карбамата (1,9 г, 6,5 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (60 мл). Раствор охлаждали до ниже 4°С и добавляли 4 0% водный раствор
ЫаНБОз (б мл, 23 ммоль, 3,5 экв.) при поддержании температуры реакции ниже 7°С. После перемешивания при этой температуре в течение 10 минут, к реакционной смеси добавляли по каплям раствор KCN (1,5 г, 24 ммоль, 3,7 экв.) в воде (5 мл), поддерживая температуру содержимого колбы ниже 10°С. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 0 ч в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, выливали в делительную воронку и экстрагировали EtOAc (4 00 мл) . Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (80 г), при элюировании смесью 100:0-0:100 Гексаны:EtOAc+10% МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (1,6 г).
[0266] Стадия 4: Получение трет-бутил (4-амино-З-гидрокси-
1- (4-нитрофенил)-4-оксобутан-2-ил)карбамата
[02 67] В колбу на 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, добавляли трет-бутил (1-циано-1-гидрокси-3-(4-нитрофенил)пропан-
2- ил) карбамат (1,6 г, 5,0 ммоль, 1,0 экв.), К2С03 (757 мг, 5,5 ммоль, 1,1 экв.) и МеОН (10 мл). Раствор охлаждали до ниже 4°С на ледяной бане и добавляли 35% водную перекись водорода (1,5 г, 15 ммоль, 3 экв.). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч в течение ночи. Реакцию гасили добавлением твердого вещества ЫагЭгОз (3,5 г, 22,5 ммоль, 4,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Реакционную смесь выливали в делительную воронку и экстрагировали СН2С1г (100 мл) . Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (80 г), при элюировании смесью 100:0-0:100 Гексаны:EtOAc+10% МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (1,0 г).
[0268] Стадия 5: Получение 3-амино-2-гидрокси-4-(4-нитрофенил)бутанамид гидрохлорида
[0269] В колбу 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, добавляли трет-бутил (4-амино-3-гидрокси-1-(4-нитрофенил)-4-оксобутан-2-ил)карбамат (170 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) и СН2С1г (5
мл) . Раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (4,0 мл, 16 ммоль, 32 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученное твердое вещество использовали непосредственно без дальнейшей очистки (138 мг).
Промежуточное соединение О: Бензил (2,4-диамино-З-гидрокси-4-оксобутил)карбамат
Вое' CbzHN
оксалилхлорид DMSO, Et3N
CH2CI2
-78 °С
Вос^ CbzHN
KCN
NaHS03
диоксан/вода
ОН н <
Вое'' "y^CN CbzHN
Н2О2, К2СО3
МеОНЛ-Ш
CbzHN
HCI
диоксан 23 °С
¦HCI ОН
H2N^A.NH2
CbzHN °
Промежуточное соединение О
[027 0] Стадия 1: Получение бензил трет-бутил (3-оксопропан-1,2-диил)дикарбамата
[0271] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли CH2CI2 (30 мл) и оксалилхлорид (1,9 мл, 22,7 ммоль, 1,5 экв.). Раствор охлаждали до -78°С на бане с сухим льдом/ацетоном и добавляли DMSO (2,1 мл, 30,2 ммоль, 2 экв.). После перемешивания при -78°С в течение 10 минут, добавляли раствор бензил трет-бутил (3-гидроксипропан-1,2-диил) (S)-дикарбамата (4,9 г, 15,1 ммоль, 1,0 экв.) в CH2CI2 (10 мл) и смесь перемешивали при -7 8°С в течение 2 0 минут. В это же время, добавляли EtsN (8,5 мл, 60,4 ммоль, 4 экв.) и раствор перемешивали при -7 8°С в течение еще 2 0 минут. Реакцию гасили добавлением воды (10 мл) к раствору при -7 8°С и смесь нагревали до комнатной температуры и выливают в делительную воронку 12 5 мл. Органический слой промывали 1 М водным раствором НС1 (2x10 мл), насыщ. водным раствором NaHC03 (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Альдегид использовали непосредственно в следующей реакции без дальнейшей очистки (4,3 г).
[0272] Стадия 2: Получение бензил трет-бутил (З-циано-3
гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата
[0273] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил трет-бутил (З-оксопропан-1,2-диил)дикарбамат (3,9 г, 12 ммоль, 1,0 экв.), 1,4-диоксан (20 мл) и 40% водный раствор NaHS03 (12 мл) . Смесь охлаждали до 0°С и добавляли твердый KCN (2,8 г, 4 5 ммоль, 3,7 экв.) . Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и давали нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (150 мл) и выливали в 2 50 мл делительную воронку и промывали насыщ. водным раствором NaHC03 (3x15 мл) Объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (40 г), при элюировании смесью 100:0-50:50 Гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала целевое соединение (3,6 г).
[0274] Стадия 3: Получение бензил трет-бутил (4-амино-З-гидрокси-4-оксобутан-1,2-диил)дикарбамата
[0275] Раствор бензил трет-бутил (З-циано-З-гидроксипропан-
I, 2-диил)дикарбамата (3,6 г, 10,3 ммоль, 1,0 экв.), К2С03 (1,6 г,
II, 3 ммоль, 1,1 экв.) в МеОН (40 мл) помещали в круглодонную
колбу на 250 мл, содержащую магнитную мешалку, и перемешивали
при N2. Раствор обрабатывали добавлением по каплям 30% водного
раствора Н202 (3,5 мл, 31 ммоль, 3 экв.) . Реакционную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, на этой
стадии анализ LCMS показал полное превращение исходного
материала. Реакционную смесь гасили 2 0% водным раствором Na2S203
(10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeCN (20 мл) и фильтровали в вакууме через пластиковую воронку со спеченным стеклом и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (80 г), при элюировании смесью 100:0-40:60 гексаны:EtOAc в качестве градиента, с получением указанного в заголовке соединения (800 мг) .
[0276] Стадия 4: Получение бензил (2,4-диамино-З-гидрокси
4-оксобутил)карбамата
[0277] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил трет-бутил (4-амино-3-гидрокси-4-оксобутан-1,2-диил)дикарбамат (800 мг, 2,2 ммоль, 1,0 экв.) и CH2CI2 (5 мл) . Полученный раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (1 мл, 4,0 ммоль, 1,8 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением масла, которое использовали непосредственно без дальнейшей очистки (650 мг).
Промежуточное соединение Р: (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота
[027 8] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоновую кислоту (Промежуточное соединение F, 2,0 г, 4,32 ммоль, 1,0 экв.), 2-метил-3-бутин-2-ол (857 мкл, 8,64 ммоль, 2,0 экв.), Cp*RuCl (PPh3) 2 (342 мг, 0,43 ммоль, 0,1 экв.) и 1,4-диоксан (20 мл). Содержимое колбы продували постоянным потоком N2 через иглу в светло-оранжевый раствор в течение 2 0 минут. На этой стадии реакционную смесь нагревали на масляной бане при 8 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 1 М водным раствором НС1 (50 мл) и выливали в делительную воронку 250 мл, содержащую воду (50 мл) . Смесь экстрагировали EtOAc (3x30 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (50 г), при элюировании смесью 100:0-90:10 СН2С12 :МеОН+1% АсОН в качестве градиента,
давала целевой продукт в виде бежевой пены (1,13 г).
Промежуточное соединение Q: Бензил (7-амино-б-гидрокси-5-((2S,4S)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-оксогептил)карбамат гидрохлорид
[0279] Стадия 1: Получение (2S,4S)-1-(трет-
бутоксикарбонил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
[0280] К раствору 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4S)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1, 2-дикарбоксилата (3,7 г, 10,5 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (26 мл) и THF (2 6 мл) добавляли 1 М водный раствор LiOH (2 6 мл, 2 6 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при 2 3°С в течение 4 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в THF (30 мл) и подкисляли 1 М водным раствором НС1 до рН "1. Эту смесь дополнительно разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x40 мл), используя делительную воронку. Объединенные органические экстракты сушили над MgS04, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г).
[0281] Стадия 2: Получение трет-бутил (2S,4S)-2-((1-амино-7-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1
ил)пирролидин-1-карбоксилата
[0282] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S,4S)-1-
(трет-бутоксикарбонил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (2,0 г, 6,0 ммоль, 1,0 экв.), HATU (2,7 г, 7,2 ммоль, 1,2 экв.) и СН2С12 (30 мл). Полученную суспензию обрабатывали бензил (5,7-диамино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат гидрохлоридом (Промежуточное соединение Е, 2,2 г, 7,2 ммоль, 1,2 экв.) в DMSO (2 мл). К смеси добавляли EtN(iPr)2 (3,3 мл, 18,6 ммоль, 2,0 экв.) и желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. LCMS анализ показал конверсию в продукт. Реакцию гасили насыщ. водным NH4C1 (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x50 мл) используя делительную воронку объемом 250 мл. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло загружали на 5 г С18 прекартридж. Очистка колоночной хроматографией с обращенной фазой (40 г С18 колонка), при элюировании градиентом 100:0-60:40 H2O:MeCN+0,1% НСООН, давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,9 г).
[0283] Стадия 3: Получение бензил (7-амино-б-гидрокси-5-
( (2S, 4S)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-оксогептил)карбамат гидрохлорида
[02 84] В 100 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота загружали трет-бутил (2S,4S)-2-
((1-амино-7-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1,9 г, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) и 1,4-диоксан (5,7 мл). Раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (1,9 мл, 7,7 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта, который использовали непосредственно без дополнительной очистки (1,5 г).
Промежуточное соединение R: 2-((трет-
бутоксикарбонил) амино)-3-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пропановая кислота
ОМе °*р'-ОМе
ОСН,
BocHN
DBU
СН2С12, 18 ч О до 23 °С
палладий на С Н2 баллон
МеОН
23 °С, Зч
1 М LiOH
THF/MeOH
23 °С, 4 ч
BocHN
[0285]
Стадия
Получение метил бутоксикарбонил)амино)-3-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)акрилат
[0286] Смесь тетрагидро-2Я-пиран-4-карбальдегида (1,0 г,
8,8 ммоль, 1,2 экв.), метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-
(диметоксифосфорил)ацетата (2,2 г, 7,3 ммоль, 1,0 экв.) и СН2С12
(20 мл) добавляли в высушенную пламенем круглодонную колбу,
содержащую магнитную мешалку, и перемешивали в атмосфере N2.
Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане. К этому добавляли DBU
(1,1 мл, 7,3 ммоль, 1,0 экв.) по каплям при поддержании
температуры реакции около 0°С. Реакционной смеси давали нагреться
до комнатной температуры в течение ночи в течение 18 ч. Реакцию
гасили, добавляя насыщ. водным раствором NH4C1 (40 мл) и
экстрагировали СН2С12 (3x15 мл) с использованием
фазоразделительного картриджа. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (80 г), при элюировании смесью 95:5-50:50 Гексаны:EtOAc в качестве градиента, с получением целевого соединения (2,43 г).
[0287] Стадия 2: Получение метил 2-( (трет-
бутоксикарбонил )амино)-3-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пропаноата
[0288] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли метил (Z)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил) акрилат (2,43 г, 8,76 ммоль, 1,0 экв.) и МеОН (25 мл) .
Реакционную смесь продували постоянным потоком N2 в течение 15 минут, на этой стадии добавляли 10% масс, палладий на угле (354 мг) и колбу продували N2 в течение 15 минут. Впуск N2 заменяли баллоном Н2, и продувание продолжали в течение дополнительных 15 минут, на этой стадии подачу удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 3 ч. LCMS анализ в это время выявил полную конверсию исходного материала. Реакционную смесь фильтровали через слой целита на пластиковой воронке со спеченным стеклом, промывали МеОН (3x10 мл) . Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и использовали непосредственно на следующей стадии ("2,4 г).
[0289] Стадия 4: Получение 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пропановой кислоты
[02 90] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли метил 2-((трет-бутоксикарбонил) амино)-3-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пропаноат (2,4 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв.), THF (22 мл), МеОН (22 мл) и 1 М водный раствор LiOH (22 мл, 22 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч после которого анализ LCMS показал полное превращение исходного материала. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное масло разбавляли СН2С12 (25 мл) и подкисляли до рН "2с помощью 1 М водного раствора НС1 (прибл. 25 мл) . Смесь выливали в делительную воронку 125 мл, содержащую воду (40 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x25 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали с получением коричневого масла, которое использовали непосредственно без дальнейшей очистки ("2,0 г).
Промежуточное соединение S: 3-(адамантан-1-ил)-2-((трет-бутоксикарбонил ) амино)пропановая кислота
BocHN
Промежуточное соединение S
[02 91] Это соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения R, с использованием (адамантан-1-ил)карбальдегида вместо тетрагидро-2Я-пиран-4-карбальдегида на стадии 1.
Промежуточное соединение Т: 2-((трет-
бутоксикарбонил) амино) -3- ( (IS, 2R, 5S) -6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)пропановая кислота
[02 92] Это соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения R, с использованием ( (IS,2S,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)карбальдегида вместо тетрагидро-2Я-пиран-4-карбальдегида на стадии 1.
Промежуточное соединение U: 2-((трет-
бутоксикарбонил) амино)-3-(З-метилоксетан-З-ил)пропановая кислота
[02 93] Это соединение получали способом, аналогичным для промежуточного соединения R, с использованием (З-метилоксетан-З-ил) карбальдегида вместо тетрагидро-2Я-пиран-4-карбальдегида на стадии 1.
Промежуточное соединение V: 2-(2-Нафтамидо)-4-( (1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутановая кислота
[0294] Стадия 1: Получение 2-( (IS, 4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этан-1-ола
[0295] В высушенную пламенем 250 мл круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли порошок ЫА1Н4 (2,4 г, 64,8 ммоль, 4,0 экв.) . Твердое вещество разбавляли безводным Et20 (32 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. В 2 00 мл химический стакан добавили коммерчески доступную 2- норборнануксусную кислоту (2,5 г, 16,2 ммоль, 1,0 экв.) и безводный THF (32 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком для получения раствора, который добавляли по каплям к суспензии LiAlH4/Et20 через дополнительную воронку в течение 1 ч. Серую суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем осторожно гасили путем последовательного добавления по каплям Н20 (2,5 мл), 15% водного раствора NaOH (2,5 мл) и Н20 (7,5 мл) . Полученную серо-белую суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 0 минут и затем фильтровали в вакууме через слой целита на воронке из спеченного стекла, промывая EtOAc (3x50 мл) . Фильтрат высушивали над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное масло сушили в вакууме в течение 2 ч и использовали непосредственно без дальнейшей очистки (840 мг).
[0296] Стадия 2: Получение 2-((1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан
2-ил)ацетальдегида
[02 97] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли 2-((lS,4Я) -бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этан-1-ол (840 мг, 6,0 ммоль, 1,0 экв.), CH2CI2 (12 мл) и ЫаНСОз (1,0 г, 12,0 ммоль, 2 экв.). Суспензию охлаждали до 0°С на ледяной бане и периодинан Десса-Мартина (3,8 г, 9,0 ммоль, 1,5 экв.) добавляли по частям в течение 2 0 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 минут, в это время анализ TLC показал полное превращение исходного материала. Реакцию гасили добавлением по каплям 10% водного раствора тиосульфата натрия (10 мл) и смесь выливали в делительную воронку 125 мл, содержащую воду (20 мл) . Смесь экстрагировали СН2С12 (3x2 0 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (45 г), при элюировании смесью 98:2-70:30 гексан:EtOAc в качестве градиента, давала указанный в заголовке продукт в виде желтого масла (434 мг) .
[02 98] Стадия 3: Получение метил (Z)-2-
( ( (бензилокси)карбонил)амино)-4-( (1S, 4Я) -бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бут-2-еноата
[0299] В 25 мл высушенную пламенем круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота добавляли метил 2 - ( ( (бензилокси)карбонил)амино)-2-(диэтоксифосфорил) ацетат (691 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв.) и безводный CH2CI2 (2 мл) . Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане. К этой смеси добавляли медленно DBU (312 мкл, 2,1 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут, затем обрабатывали раствором 2-((lS,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)ацетальдегида (434 мг, 3,1 ммоль, 1,5 экв.) в CH2CI2 (2 мл) . Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч в течение ночи. LCMS анализ показал образование продукта. Реакцию гасили насыщ. водным раствором NH4CI (20 мл) и выливали в делительную воронку 125 мл и
экстрагировали СН2С12 (3x15 мл) . Объединенные органические слои
промывали насыщенным солевым раствором (25 мл) , сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (30 г), при элюировании смесью 100:0-70:30 Гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (720 мг).
[0300] Стадия 4: Получение метил 2-амино-4-((1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутаноата
[0301] В 2 5 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли метил (Z)-2-
(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил) бут-2-еноат (720 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв.) и МеОН (6 мл) . Раствор продували постоянным потоком N2 через длинную иглу в течение 3 0 минут. В колбу добавляли 10% масс, палладий на угле
(85 мг) и продолжали продувку N2 в течение 10 минут. В это же время, источник азота заменяли баллонным водородом. Содержимое колбы продували водородом с последующим удалением выпуска барботера. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часа в атмосфере Н2. LCMS анализ в это же время показал завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали через слой целита на пластиковой воронке со спеченным стеклом, промывали СН2С1г (3x15 мл) . Прозрачный фильтрат концентрировали и использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
[0302] Стадия 5: Получение метил 2-(2-нафтамидо)-4-( (1S, 4Я) -бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутаноата
[0303] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли 2-нафтоевую кислоту (359 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв.), HATU (950 мг, 2,5 ммоль, 1,2 экв.) и СН2С1г (10 мл) . Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем добавляли метил 2-амино-4-((1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутаноат (прибл. 440 мг, 2,1 ммоль, 1,0 экв.), затем EtN(iPr)2 (365 мкл, 2,1 ммоль, 1,0 экв.) и DMSO (2 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x10 мл),
используя делительную воронку. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (25 г) , при элюировании смесью 95:5-50:50 Гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (518 мг).
[0304] Стадия б: Получение 2-(2-нафтамидо)-4-((1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутановой кислоты
[0305] К раствору метил 2-(2-нафтамидо)-4-((1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутаноата (518 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (3,6 мл) и THF (3,6 мл) добавляли 1 М водный раствор LiOH (3,6 мл, 3,6 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В это же время, растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в THF (30 мл) и подкисляли до рН <2 с помощью 1 М водного раствора НС1. Смесь дальше разбавляли водой (20 мл), выливали в делительную воронку 125 мл и экстрагировали EtOAc
(3x20 мл) . Объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (459 мг). Получение примеров
Пример 1: (2S)-1-((Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил) пирролидин-2-карбоксамид
^=4
¦ HCI
Вое,
> ^ ,ОН
-осн,
HATU, EtN(/Pr)2 СН2С12, 23 °С, 18 4
Воск
~осн,
HCI
^=4
¦HCI о i-пгн HATU, EtN(/Pr)2
0^ OCH3 CH2CI2, 23 °С, 18 ч
LiOH
• HCI
H2N
н3с^-> ГОН
CH3(/^NH2
Промежуточное соединение А
[0306] Стадия 1: Получение метил ( (Я)-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)-3-циклогексилпропаноил)-L-пролината
[0307] В 100 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (Я)-2-((трет-бутоксикарбонил ) амино ) -3-циклогексилпропановую кислоту (2,05 г, 7,6 ммоль, 1,0 экв.), HATU (4,31 г, 11,3 ммоль, 1,5 экв.) и СН2С12 (20 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут и затем добавляли L-пролин метиловый эфир гидрохлорид (1,50 г, 9,1 ммоль, 1,2 экв.), затем EtN(iPr)2 (2,6 мл, 15,1 ммоль, 2 экв.) . Полученный светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь выливали в делительную воронку 250 мл, содержащую 1 М водный раствор НС1 (100 мл), и экстрагировали СН2С12 (3x4 0 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка
колоночной хроматографией на силикагеле (65 г), при элюировании смесью 95:5-40:60 Гексаны:EtOAc в качестве градиента, в течение 25 минут давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (2,62 г).
[0308] Стадия 2: Получение метил ((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-L-пролинат гидрохлорида.
[0309] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли метил ((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)-L-пролинат (2,5 г, 6,6 ммоль, 1,0 экв.) и 1,4-диоксан (8 мл) . Раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (4,0 мл, 16 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч. На данном стадии, смесь стала очень густой, и поэтому добавляли МеОН (5 мл) . После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное соединение сушили в вакууме с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (2,1 г).
[0310] Стадия 3: Получение метил ((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-L-пролината
[0311] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли 2-нафтоевую кислоту (533 мг, 3,1 ммоль, 1,0 экв.), HATU (1,41 г, 3,7 ммоль, 1,2 экв.) и СН2С12 (Ю мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли метил ((Я)-2-амино-3-циклогексилпропаноил)-L-пролинат гидрохлорид (1,18 г, 3,7 ммоль, 1,2 экв.), затем EtN(iPr)2 (810 мкл, 4,6 ммоль, 1,5 экв.) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакцию гасили 1 М водным раствором НС1 (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x30 мл) с использованием фазоразделительного картриджа. Объединенные органические слои концентрировали. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (65 г), при элюировании смесью 80:20-20:80 Гексаны:EtOAc в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,1 г)
[0312] Стадия 4: Получение ( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3
циклогексилпропаноил)-L-пролина
[0313] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли метил ((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-L-пролинат (1,0 г, 2,3 ммоль, 1,0 экв.), THF (5 мл) и метанол (5 мл). Раствор обрабатывали 1 М водным раствором LiOH (5,8 мл, 5,8 ммоль, 2,5 экв.) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное масло разбавляли водой (50 мл) и подкисляли до рН <2 с помощью 1 М водного раствора НС1 (" б мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x30 мл) с использованием фазоразделительного картриджа и объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении с получением белой пены (810 мг).
[0314] Стадия 5: Получение (2S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-оксопентан-3-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0315] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную
магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли ((Я)-2-(2-
нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-L-пролин (134 мг, 0,32 ммоль,
1,0 экв.), 3-амино-2-гидрокси-4-метилпентанамид гидрохлорид
(Промежуточное соединение А, 87 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.), HATU
(180 мг, 0,4 8 ммоль, 1,5 экв.) и СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь
обрабатывали EtN(iPr)2 (166 мкл, 0,95 ммоль, 3,0 экв.) и
перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение
ночи. Реакцию гасили насыщ. водным раствором NH4C1 (10 мл) и
экстрагировали СН2С12 (3x15 мл) с использованием
фазоразделительного картриджа. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (29 г) , при элюировании смесью 100:0-90:10 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневой пены (150 мг).
[0316] Стадия 6: Получение (2S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-4-метил-1,2-диоксопентан-З-
ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0317] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-оксопентан-З-ил)пирролидин-2-карбоксамид (200 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) и EtOAc (2 мл) . Раствор обрабатывали DMSO (258 мкл, 3,64 ммоль, 10 экв.) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. В раствор загружали EDC (350 мг, 1,82 ммоль, 5 экв.), затем дихлоруксусную кислоту (150 мкл, 1,82 ммоль, 5 экв.) и раствор перемешивали при 0°С в течение 10 минут, затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. LCMS анализ в это же время показал прибл. 2 0% оставшегося исходного материала, поэтому добавили еще 5 экв. EDC, затем 5 экв. дихлоруксусной кислоты и смесь перемешали в течение 18 ч в течение ночи. Реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл) с использованием фазоразделительного картриджа. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (15 г), при элюировании смесью 100:0-90:10 EtOAc:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (67 мг) . MS
(ESI+) 549 (М+1)(r)
[0318] 1Н ЯМР (CDC13, 300 МГц): 5 8, 37 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7, 96-7, 89 (ЗН, м) , 7, 72-7, 58 (ЗН, м) , 7, 08-7, 06 (1Н, м) , 6,526,37 (1Н, м) , 5,41-5,28 (1Н, м) , 5, 06-4, 99 (2Н, м) , 4,72-4,64
(1Н, м) , 4,14-4,08 (2Н, м) , 3, 62-3, 57 (1Н, м) , 2,42-2,21 (1Н, м) , 1, 99-0, 72 (23Н, м) ррт.
Пример 2: Метил (3- ( (S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-метил-2-оксопентаноил)глицинат
Н 0Н
НС1(газ)
Cbz^Y^CN j
Н3С СН3 МеОН, 80 °С
24 ч
Промежуточное соединение А, стадия 3
Cbz' Н3С
.По
палладии на угле
Н2 (газ) МеОН, 23 °С 18 ч
H2NvA_.OCH3
Н3С
HATU, EtN(/Pr)2 CH2CI2, 23 °С, 1 ч
LiOH
THF/MeOH/H20 23 "С, 2 ч
> HCI
н^^оси3
HATU, EtN(/Pr)2 CH2CI2, 23 °С, 1 ч
[0319] Стадия 1:
(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-4-метилпентаноата
[0320] В 200 мл круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, добавляли бензил (1-циано-1-гидрокси-З-метилбутан-2-ил)карбамат (Промежуточное соединение А, стадия 3, 2,6 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) и МеОН (50 мл). В реакционную смесь барботировали НС1 (газ) через пористый стеклянный фильтр. Смесь выдерживали в атмосфере НС1 (газ) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. В это же время, LCMS анализ не выявил оставшегося исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
[0321] Стадия 2: Получение метил 3-амино-2-гидрокси-4
метилпентаноата
[0322] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли метил 3-(((бензилокси) карбонил)амино)-2-гидрокси-4-метилпентаноат (5,0 г, 17 ммоль, 1,0 экв.) и метанол (25 мл) . Содержимое колбы продували при постоянном потоке N2 в течение 10 минут и затем добавляли 10% масс, палладий на угле (250 мг) и N2 продувание продолжали в течение дополнительных 10 минут. В это же время, впуск N2 заменяли баллоном Н2 и проводили продувание Н2 в течение 10 минут в которой стадии, подачу убирали. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита на пластиковой воронке со спеченным стеклом, промывали СН2С12 (25 мл) . Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и использовали непосредственно без дальнейшей очистки.
[0323] Стадия 3: Получение метил 3-( (S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-гидрокси-4-метилпентаноата
[0324] Круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, и
в атмосфере N2 загружали ( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-L-пролином (Пример 1, стадия 4, 106 мг, 0,2 5 ммоль, 1,0 экв.), HATU (114 мг, 0,3 ммоль, 1,2 экв.) и СН2С12 (5 мл) . Реагенты обрабатывали метил 3-амино-2-гидрокси-4-метилпентаноатом (48 мг, 0,3 ммоль, 1,2 экв.) и EtN(iPr)2 (82 мкл, 0,6 ммоль, 2,4 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x5 мл), используя делительную воронку 2 5 мл. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки ("14 0 мг).
[0325] Стадия 4: Получение 3- ( (S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-гидрокси-4-метилпентановой кислоты
[0326] Раствор метил 3- ( (S)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-гидрокси-4-метилпентаноата ("140 мг, 0,25 ммоль, 1,0 экв.) в THF (2 мл) и МеОН (2 мл) обрабатывали 1 М водным раствором LiOH (630 мкл, 0,63 ммоль, 2,5 экв.) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (5 мл) и подкисляли до рН <2 с помощью 1 М водным раствором НС1. Реакционную смесь экстрагировали СН2С12 (3x5 мл), используя делительную воронку 2 5 мл. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали. Соединение использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки ("100 мг) .
[0327] Стадия 5: Получение метил (3-( (S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-гидрокси-4-метилпентаноил)глицината
[0328] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли 3-((S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-гидрокси-4-метилпентановую кислоту (50 мг, 0,09 ммоль, 1,0 экв.), HATU (38 мг, 0,1 ммоль, 1,1 экв.) и СН2С12 (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 minutes и затем добавляли метил глицинат гидрохлорид (12 мг, 0,1 ммоль, 1,1 экв.) и EtN(iPr)2 (41 мкл, 0,23 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с обращенной фазой (12 г, С18 колонка), при элюировании смесью 90:10-0:100 H2O:MeCN+0,1% НС02Н в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (50 мг).
[0329] Стадия 6: Получение метил (3-( (S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-метил-2-оксопентаноил)глицината
[0330] Раствор метил (3-((S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3
циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-гидрокси-4-метилпентаноил) глицината (50 мг, 0,08 ммоль, 1,0 экв.) в CH2CI2
(3 мл) обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (37 мг, 0,09 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с обращенной фазой
(12 г, С18 колонка), при элюировании смесью 90:10-10:90 H2O:MeCN+0,1% НСО2Н в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (40 мг). MS (ESI+) 621 (М+1)(r)
[0331] Пример 3 получали аналогично примеру 2, где метил глицинат гидрохлорид на стадии 5 заменяли 2-метоксиэтан-1-амином.
[0332] Стадия 1: Получение трет-бутил (2S, 4Я)-2-( (1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-оксопентан-3-ил)карбамоил)-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата
[0333] В круглодонную колбу загружали (2S,4Я)-1-(трет-бутоксикарбонил ) -4-фенилпирролидин-2-карбоновую кислоту (88 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.), 3-амино-2-гидрокси-4-метилпентанамид гидрохлорид (Промежуточное соединение А, 44 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.), HATU (12 5 мг, 0,33 ммоль, 1,1 экв.) и СН2С12 (3 мл). Реакционную смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (104 мкл, 0,6 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2CI2 и выливали в делительную воронку 125 мл и промывали 0,5 М водным раствором НС1 (25 мл), насыщ. водным раствором ЫаНСОз (25 мл) , насыщенным солевым раствором (25 мл) , сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле, при элюировании смесью 100:0-0:100 гексаны:10% МеОН в EtOAc в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на
следующей стадии.
[0334] Стадия 2: Получение (2S, 4Я)-Л/-(1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-оксопентан-З-ил)-4-фенилпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида
[0335] Раствор трет-бутил (2S,4Я)-2-((1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-оксопентан-З-ил)карбамоил)-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата (0,3 ммоль, 1,0 экв.) в CH2CI2 (5 мл) обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (0,5 мл, 0,8 ммоль, 2,6 ммоль) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением не совсем белого твердого вещества (136 мг).
[0336] Стадия 3: Получение (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-оксопентан-3-ил)-4-фенилпирролидин-2-карбоксамида
[0337] Смесь (2S,4Я)-N- (1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-
оксопентан-3-ил)-4-фенилпирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида (136 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) и (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропановой кислоты (Промежуточное соединение В, 117 мг, 0,3 6 ммоль, 1,2 экв.) в СН2С12 (5 мл) обрабатывали HATU (12 5 мг, 0,33 ммоль, 1,1 экв.), затем EtN(iPr)2 (156 мкл, 0,9 ммоль, 3 экв.) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь выливали в делительную воронку, содержащую СН2С12 (100 мл) и промывали 0,5 М водным НС1 (25 мл) , водой (2x25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл) , сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный материал (2 30 мг) использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
[0338] Стадия 4: Получение (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил )-4-фенилпирролидин-2-карбоксамида
[0339] Раствор (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-оксопентан-3-ил)-4-фенилпирролидин-2-карбоксамида (225 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С1г (4 мл) обрабатывали периодинаном Десса-
Мартина (153 мг, 0,3 6 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасили водой (5 мл) . Смесь экстрагировали CH2CI2 (3x10 мл), сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с обращенной фазой на С18 колонке, при элюировании смесью 90:10-0:100 H2O:MeCN+0,1% НСО2Н в качестве градиента, давала целевое соединение в виде смеси диастереомеров (52 мг). MS (ESI+) 625 (М+1)(r)
Пример 5: (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
HATU
EtN(/Pr)2
CH2CI2
23 "С,2 ч
[0340] Стадия 1: Получение (2S,4Я)-1-((R)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-оксопентан-3-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0341] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S,4Я)-1-
((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (Промежуточное соединение С, 466 мг, 0,9 ммоль, 1,0 экв.), 3-амино-2-гидрокси-4-метилпентанамид гидрохлорид (Промежуточное соединение А, 253 мг, 1,4 ммоль, 1,5 экв.), HATU (456 мг, 1,2 ммоль, 1,3 экв.) и СН2С12
(5 мл). Смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (322 мкл, 1,8 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали CH2CI2 (2x20 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщ. водным раствором
ЫаНСОз (5 мл), сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (40 г), при элюировании смесью 100:0-80:20 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала целевое соединение в виде смеси диастереомеров (544 мг).
[0342] Стадия 2: Получение (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил) -4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0343] Раствор (2S,4Я)-1-((R)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-4-метил-1-оксопентан-3-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида (544 мг, 0,86 ммоль, 1,0 экв.) в EtOAc (5 мл) обрабатывали DMSO (609 мкл, 8,6 ммоль, 10 экв.) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. Раствор обрабатывали EDC (821 мг, 4,3 ммоль, 5 экв.), перемешивали в течение 10 минут и затем обрабатывали дихлоруксусной кислотой (353 мкл, 4,3 ммоль, 5 экв.) и перемешивали при 0° в течение еще 10 минут. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x10 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщ. водным раствором NaHC03 (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (40 г), при элюировании смесью 100:0-80:20 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала целевое соединение в виде смеси диастереомеров (351 мг). MS (ESI+) 632 (М+1)(r)
[0344] 1Н ЯМР (CDC13, 300 МГц): 5 8,33-8,30 (1Н, м), 7,917,77 (4Н, м) , 7, 57-7, 52 (2Н, м) , 7, 25-7, 20 (2Н, м) , 6,80-6,78 (1Н, шир.с), 6, 06-6, 05 (1Н, шир.с), 5, 08-5, 04 (2Н, м) , 4,79-4,76 (1Н, м) , 4, 40-4, 36 (1Н, м) , 3, 89-3, 85 (1Н, м) , 3, 70-3, 65 (1Н, м) , 2,80-2,61 (4Н, м) , 2,21-2,16 (2Н, м) , 1,81-1,75 (1Н, м) , 1, 69-0, 63 (25Н, м) ррт.
Пример 6: (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-циклогексилуреидо)-2-гидрокси-1-оксогептан-З-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2
карбоксамид
HATU
EtN(/Pr)2
CH2CI2
23 "С, 4 ч
[0345] Стадия 1: Получение бензил (5- ( (2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[034 6] В круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (Промежуточное соединение С, 226 мг, 0,47 ммоль, 1,0 экв.), бензил (5,7-диамино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат гидрохлорид (Промежуточное соединение Е, 232 мг, 0,67 ммоль, 1,4 экв.), HATU (2 55 мг, 0,4 7 ммоль, 1,4 экв.) и CH2CI2. Смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (3 мл, 1,34 ммоль, 2,9 экв.)
и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали CH2CI2 (2x5 мл) , используя делительную воронку. Объединенные органические слои промывали насыщ. водным раствором ЫаНСОз (5 мл), сушили над MgS04 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (40 г), при элюировании смесью 100:0-80:20 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (280 мг).
[0347] Стадия 2: Получение (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1,7-диамино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0348] Получали раствор бензил (5-( (2S, 4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-
2- карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата (279 мг, 0,35 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (10 мл). Раствор добавляли в круглодонную колбу на 100 мл с продувкой азотом, содержащую 10% мае. палладий на угле (14 0 мг) и содержимое колбы продували постоянным потоком азота. Ввод азота заменяли баллоном Н2 и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 2 ч. Анализ LCMS показал полное превращение исходного материала. Реакционную смесь фильтровали через слой целита на пластиковой воронке со спеченным стеклом, промывали МеОН (2x10 мл) . Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и использовали непосредственно в следующей реакции (200 мг) .
[0349] Стадия 3: Получение (2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-
3- циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклогексилуреидо)-2-гидрокси-1-оксогептан-З-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0350] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1,7-диамино-2-гидрокси-1-оксогептан-З-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (200 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) и СН2С1г (2 мл) . Раствор обрабатывали циклогексилизоцианат (43 мкл, 0,338 ммоль,
1,12 экв.), затем EtN(iPr)2 (59 мкл, 0,338 ммоль, 1,12 экв.) и
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Реакцию гасили насыщ. водным раствором ЫаНСОз (5 мл) и
экстрагировали СН2С12 (2x5 мл) с использованием
фазоразделительного картриджа. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-80:20 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала целевое соединение в виде не совсем белой пены (181 мг).
[0351] Стадия 4: Получение (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклогексилуреидо)-2-гидрокси-1-оксогептан-З-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0352] Раствор (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклогексилуреидо)-2-гидрокси-1-оксогептан-З-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида (181 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в EtOAc (1,5 мл) и DMSO (163 мкл, 2,3 ммоль, 10 экв.) охлаждали до 0°С на ледяной бане. Раствор обрабатывали EDC (221 мг, 1,15 ммоль, 5 экв.) и перемешивали при 0° в течение 15 минут. По прошествии этого времени, добавляли дихлоруксусную кислоту (95 мкл, 1,15 ммоль, 5 экв.) и смесь перемешивали при 0° в течение 3 0 минут и затем нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч с перемешиванием. LCMS анализ показал полную конверсию исходного материала. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и водой (5 мл) и выливали в 50 мл делительную воронку. Органический слой удаляли и далее промывали насыщ. водным раствором ЫаНСОз (2 мл). Водные слои объединяли и дополнительно экстрагировали EtOAc (2x4 мл) и объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-80:20 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала целевое соединение в виде не совсем белой пены (100 мг) . MS (ESI+) 787 (М+1)(r)
Пример 7: (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-циклобутил-3,4-диоксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
HATU
EtN(/Pr)2
CH2CI2
23 "С, 2 ч
[0353] Стадия 1: Получение (2S,4Я)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-циклобутил-3-гидрокси-4-оксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0354] В круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (Промежуточное соединение С, 200 мг, 0,40 моль, 1,0 экв.), 3-амино-4-циклобутил-2-гидроксибутанамид гидрохлорид (99 мг, 0,48 ммоль, 1,2 экв.), HATU (183 мг, 0,59 ммоль, 1,5 экв.) и CH2CI2 (2 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили насыщ. водным ЫаНСОз (5 мл) . Смесь экстрагировали СН2С12 (2x5 мл) с использованием фазоразделительного картриджа. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-80:20 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде бежевой пены (2 68 мг).
[0355] Стадия 2: Получение (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-циклобутил-3,4-диоксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0356] Колбу загружали (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3
циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-циклобутил-3-гидрокси-4-оксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидом
(268 мг, 0,41 ммоль, 1,0 экв.), THF (5 мл) и DMSO (500 мкл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (516 мг, 1,22 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч до тех пор как анализ LCMS показал полное превращение исходного материала. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором ЫагЭгОв (5 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл) . Органический слой дополнительно промывали насыщ. водным раствором ЫаНСОз (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (24 г) , при элюировании смесью 100:0-80:20 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде бежевой пены (85 мг). MS (ESI+) 658 (М+1)(r)
[0357] Примеры 8 и 9 получали способом, аналогичным примеру 7, с использованием 3-амино-2-гидрокси-4-метилгексанамида
(пример 8 - см. WO 2008106139 А1 для аналогичного получения) или
3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутанамида (пример 9 - коммерческий
реагент) вместо 3-амино-4-циклобутил-2-гидроксибутанамид
гидрохлорида на стадии 1.
Приме Р
Структура
Мол. масс.
MS (ESI+)
" Q
О \ ^> Н О n^NH
НзС/~СН3 d^NH2
(2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-4-метил-1,2-диоксогексан-З-ил)-4-
(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
645,85
646
(М+1) (r)
679,86
680 (M+i;
(2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-З,4-диоксо-1-фенилбутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 10: (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-циклобутил-3,4-диоксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
H2N
0^NH2
HATU
EtN(/Pr)2
CH2CI2
23"С, 18 ч
[0358] Стадия 1: Получение (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-циклобутил-3-гидрокси-4-оксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0359] В 2 0 мл флакон, снабженный тефлоновой перегородкой, магнитной мешалкой и в атмосфере азота добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (Промежуточное соединение д, 1,0 г, 1,98 ммоль, 1,0 экв.), 3-амино-4-циклобутил-2-гидроксибутанамид гидрохлорид (417 мг, 1,98 ммоль, 1,0 экв.),
HATU (1,13 г, 2,97 ммоль, 1,5 экв.) и CH2CI2 (5 мл) . Реакционную
смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (7 00 мкл, 4,0 ммоль, 2,0 экв.) и
перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение
ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. водным NaHC03 (40 мл) и
экстрагировали СН2С12 (3x25 мл) с использованием
фазоразделительного картриджа. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (50 г), при элюировании смесью 100:0-85:15 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала целевой продукт в виде бежевой пленки (12 9 мг).
[0360] Стадия 2: Получение (25, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-циклобутил-3,4-диоксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0361] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (25,45)-1-
( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-циклобутил-3-гидрокси-4-оксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (120 мг, 0,182 ммоль, 1,0 экв.) и СН2С12 (2 мл). Раствор обрабатывали периодинаном Десса-Мартина
(93 мг, 0,22 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водным раствором NaHC03 (5 мл) и 10% водным раствором Na2S208 (5
мл) . Реакционную смесь экстрагировали СН2С1г (3x5 мл) с использованием фазоразделительного картриджа и объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (13 г С18 колонка), при элюировании смесью 90:10-20:80 H2O:MeCN+0,1% НСО2Н в качестве градиента. Целевые фракции концентрировали, растворяли в СН2С1г (5 мл) и промывали насыщ. водным раствором NaHC03 (2x5 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (18 мг). MS (ESI+) 659 (М+1)(r)
Пример 11: (25,45)-1-((Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2, 3
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
IBX
THF:DMSO 23 °С, 24ч
[0362] Стадия 1: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-2-гидрокси-1-оксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0363] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S,4S)-1-
( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1,7-диамино-2-
гидрокси-1-оксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-
1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид
(Промежуточное соединение G, 8,22 г, 11,2 ммоль, 1,0 экв.) и СН2С12 (140 мл) . Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 2,3,5-коллидин (2,93 мл, 22,5 ммоль, 2 экв.) и EtN(iPr)2 (3,93 мл, 22,5 ммоль, 2 экв.), затем изоцианатоциклопропан (1,03 мл, 12,4 ммоль, 1,1 экв.) . Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили 0,5 М водным раствором НС1 (200 мл) и экстрагировали СН2С12 (6x100 мл), используя делительную воронку 50 0 мл. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (330 г), при элюировании смесью 100:0-85:15 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде пены (6,44 г).
[0364] Стадия 2: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил) -Л/"- (1-амино-7- (3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0365] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S, 4S)-1-
((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (1,50 г, 1,9 ммоль, 1,0 экв.), THF (8 мл) и DMSO (2 мл). Раствор обрабатывали 45% масс. IBX (2,37 г, 3,8 ммоль, 2,0 экв.) и белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором Na2S208 (50 мл) и выливали в делительную воронку 250 мл, содержащую воду (75 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x50 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (120 г), при элюировании смесью 100:0-85:15 EtOAc:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде белой пены (584 мг) . MS (ESI+) 786
(М+1) (r)
[0366] 1Н ЯМР (CD30D, 300 МГц): 5 8,23-8,19 (1Н, м), 8,007,89 (4Н, м) , 7, 62-7, 45 (ЗН, м) , 5, 84-5, 78 (1Н, м) , 5,28-5,18 (1Н, м) , 4, 66-4, 43 (1Н, м) , 4, 40-4, 06 (2Н, м) , 3,18-2,97 (4Н, м) , 2,40-2,19 (1Н, м) , 1, 97-0, 36 (30 Н, м) ррт.
Пример 12: (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-изобутилуреидо)-1, 2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
DMP
THF:DMSO
0 °C, 8 ч
[0367] Стадия 1: Получение (2S,AS)-1- ( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-7-(3-изобутилуреидо)-1-оксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[03 68] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли изобутиламин (36,9 мг, 0,5 ммоль, 11 экв.) и THF (10 мл) . Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли трифосген (45,3 мг, 0,17 ммоль, 3 экв.), затем Et3N (200 мкл, 1,4 ммоль, 2,8 экв.). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч с получением неочищенного изоцианата.
[03 69] Отдельный флакон для пробы на 2 0 мл, содержащий (2S, AS) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1,7-диамино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (Промежуточное соединение G, 34 мг, 0,046 ммоль, 1,0 экв.), Et3N (20 мкл, 0,138 ммоль, 3 экв.) и THF (2 мл) охлаждали до 0°С на ледяной бане. Порцию 1,0 мл изоцианата, полученного выше (1,0 мл=0,050 ммоль, 1,1 экв.), добавляли во флакон и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (10 мл)
и экстрагировали EtOAc (2x30 мл) . Объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном
давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), при элюировании смесью 100:0-80:20 EtOAc:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (17 мг).
[0370] Стадия 2: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-изобутилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0371] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-7-(3-изобутилуреидо)-1-оксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (17 мг, 0,021 ммоль, 1,0 экв.), THF (4 мл) и DMSO (0,5 мл). Раствор обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (54 мг, 0,126 ммоль, 6,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 8 ч. Реакцию гасили 10% водным раствором Na2S203 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл) . Органический слой промывали водой (5 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), при элюировании смесью 100:0-75:25 EtOAc:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (6,1 мг). MS (ESI+) 802 (М+1)(r)
[0372] Примеры 13-29 получали способом, аналогичным примеру 12, с использованием соответствующего амина на стадии 1 для образования изоцианата. В случае примера 13 соответствующий циклогексилизоцианат был приобретен коммерчески. В случае примера 15 соответствующий этилизоцианат был приобретен коммерчески. В случае примера 2 0 тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амин использовали в качестве амина на стадии 1, и окисление до сульфоксида происходило во время DMP окисления на стадии 2. В примере 21 время реакции на стадии DMP окисления было уменьшено до 1 часа, для выделения сульфида. В примере 2 9 трифторметансульфонилхлорид использовали вместо изоцианата.
Пример
Структура
Мол. масс.
MS (ESI+)
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклогексилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
828,03
829 (М+1) (r)
к-2
jS r^s;H3c 0Н
^^^^ Н 0 r^NH
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
822,97
823
(М+1) (r)
N"J)
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-
(3-этилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
773,94
774
(M+l) (r)
N\ Ч" J?
J1 хСНз
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-
(3-(1-метил-1Я-пиразол-3-ил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
825,97
826 (M+l) (r)
7 хСНз jS гЛ\сГон
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
812,93
813
(M+l) (r)
циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-(изоксазол-3-ил)уреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
к 2
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
830,00
830
(М+1) (r)
гЛ%Г°н
^^^^^ H 0 0 <^NH H
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиримидин-5-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
823,96
824
(М+1) (r)
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-
(3-(1-оксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
862,Об
862
(М+1) (r)
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
846, 06
846 (М+1) (r)
jS гфзсон н
822,97
823
(М+1) (r)
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиридин-3-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
jS гЛ^зСон ^^^4^J и о 0-Л-ын
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиридин-2-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
822,97
823
(М+1) ф
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(проп-2-ин-1-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
783,93
784
(М+1) (r)
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-
(3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
869,04
869 (M+i;
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)(7-(3-аллилуреидо)-1-амино-1, 2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
785,95
787 (M+i;
784,92
785 (M+i;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-(цианометил)уреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
(2S,AS)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклобутилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
799,97
800
(М+1) ф
N^ N"J)
гЛх?он
F3C Н D^NH2
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(1-амино-1,2-диоксо-7-
((трифторметил)сульфонамидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
834,91
835 (М+1) (r)
Пример 30: (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-
(циклопропилсульфонил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0373] Стадия 1: Получение (2S,4S)-1- ( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-
(циклопропилсульфонил)уреидо)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[037 4] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли циклопропилсульфонамид (121 мг, 1,0 ммоль, 15 экв.), Et3N (430 мкл, 3,0 ммоль, 45 экв.) и CH2CI2 (б мл) . Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли этилхлорформиат (17 0 мкл, 1,7 ммоль, 2 6 экв.). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили водой (5 мл) и подкисляли до "4 капельным добавлением ледяной уксусной кислоты. Органический слой удаляли и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в толуоле (3 мл) и к этому добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1,7-диамино-2-гидрокси-1-оксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (Промежуточное
соединение G, 50 мг, 0,07 ммоль, 1,0 экв.), DMAP (2 00 мг) и полученную смесь нагревали до 95°С на масляной бане в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (5 мл) . Водный слой промывали EtOAc (2x2 мл). Полученный водный слой подкисляли до рН <1 с помощью 1 М водного раствора НС1 и экстрагировали СН2С12 (2x2 мл) . Слои CH2CI2 концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14 мг).
[0375] Стадия 2: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-
(циклопропилсульфонил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[037 6] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-
(циклопропилсульфонил)уреидо)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-4-
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (14 мг, 0,016 ммоль, 1,0 экв.), THF (4 мл) и DMSO
(0,5 мл) . Раствор обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (50 мг, 0,120 ммоль, 7,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 8 ч. Реакцию гасили 10% водным раствором ЫагЭгОз (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc
(25 мл) . Органический слой промывали водой (5 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-75:25 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (2 мг). MS (ESI+) 851 (М+1)ф
Пример 31: Бензил (5- ( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамат
DMP
THF:DMSO 0 "С, 8 ч
[037 7] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли бензил (5-((2S,4S)-1-
((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат
(Промежуточное соединение G, стадия 2, 60 мг, 0,070 ммоль, 1,0 экв.), THF (4 мл) и DMSO (0,5 мл). Раствор обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (180 мг, 0,42 ммоль, 6 экв.) и
реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 8 ч. Реакцию гасили 10% водным раствором ЫагЭгОз (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл) . Органический слой промывали водой (5 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-75:25 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (35 мг). MS (ESI+) 837 (М+1)ф
Пример 32: Бензил (5- ( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамат
THF:DMSO 0°С, 4 ч
[0378] Стадия 1: Получение бензил (5- ( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[037 9] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли бензил (5-((2S,4S)-1-
((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат
(Промежуточное соединение G, стадия 1, 242 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.), CuS04 (10 мг, 0,0 6 ммоль, 0,2 экв.), L-аскорбиновую кислоту (56 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.), t-BuOH (2 мл) и воду (2 мл). Смесь обрабатывали 2-метил-3-бутин-2-олом (78 мкл, 0,80 ммоль, 2,5 экв.) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (4x5 мл), используя делительную воронку. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-90:10 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала целевое соединение в виде пены (12 8 мг).
[0380] Стадия 2: Получение бензил (5-( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)
1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата
[0381] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли бензил (5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (128 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.), THF (4 мл) и DMSO (1 мл). Раствор обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (390 мг, 0,92 ммоль, б экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакцию гасили 10% водным раствором ЫагЭгОз (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (4x10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-75:25 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (32 мг) . MS (ESI-) 835 (M-l)1*7
Пример 33: Бензил (5- ( (2S, 4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамат
[0382] Стадия 1: Получение бензил (5- ( (2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[0383] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил (5-( (2S, 4Я) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (Промежуточное соединение Н, 230 мг, 0,31 ммоль, 1,0 экв.), 2-метил-3-бутин-2-ол (118 мкл, 1,22 ммоль, 4 экв.) и Cp*RuCl (PPh3) 2 (12 мг, 0,015 ммоль, 0,05 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл). Содержимое колбы продували постоянным потоком N2 в течение 10 минут и затем раствор нагревали до 60°С на масляной бане в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали непосредственно на силикагель. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-90:10 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневой пены (155 мг).
[0384] Стадия 2: Получение бензил (5-( (2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата
[0385] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил (5-( (2S, 4Я) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (155 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.), THF (2 мл) и DMSO (0,6 мл). Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли периодинан Десса-Мартина (47 0 мг, 1,1 ммоль, б экв.) и суспензию перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакцию гасили 10% водным раствором Na2S203 (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (4x10 мл) . Органический слой промывали насыщенным солевым
раствором (10 мл), сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной
хроматографией на силикагеле
'12
при элюировании смесью
100:0-75:25 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (70 мг) . MS (ESI+) 837 (М+1)ф
CuS04
аскорбиновая кислота fBuOH:H20 23 °С, 2 дня
Пример 34: Бензил (5-((2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамат
СН3
=-(-он
СН3
О "^NH
Cbz-к
Н О
Промежуточное соединение Н
DMP
THF:DMSO 0 °C, 4 ч
с> н
[0386] Стадия 1: Получение бензил (5-( (2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[0387] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил (5-( (2S, 4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (Промежуточное соединение Н, 293 мг, 0,39 ммоль, 1,0 экв.), 2-метил-3-бутин-2-ол (90 мкл, 0,97 ммоль, 2,5 экв.), CUSO4 (12 мг, 0,08 ммоль, 0,2 экв.) и L-аскорбиновую кислоту (68 мг, 0,31 ммоль, 0,8 экв.). Твердые вещества растворяли в t-BuOH (2 мл) и воде (2 мл) и перемешивали при
комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. LCMS показал, что осталось некоторое количество исходного материала, поэтому добавляли другую порцию 2-метил-3-бутин-2-ола (90 мкл, 0,97 ммоль, 2,5 экв.), CUSO4 (12 мг, 0,08 ммоль, 0,2 экв.) и L-аскорбиновой кислоты (68 мг, 0,31 ммоль, 0,8 экв.). Содержимое колбы перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 4 ч. Реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (4x10 мл), используя делительную воронку. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-90:10 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала целевое соединение в виде пены (90 мг).
[0388] Стадия 2: Получение бензил (5- ( (25,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата
[0389] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил (5-((2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (90 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.), THF (2,5 мл) и DMSO (1 мл). Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли периодинан Десса-Мартина (273 мг, 0,64 ммоль, б экв.) и суспензию перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакцию гасили 10% водным раствором Ыа2Э20з (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (4x10 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-75:25 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (19
мг). MS (ESI-) 835 (M-l)^
Пример 35: (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксогекс-5-ен-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0390] Стадия 1: Получение (2S,4S)-1- ( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-1-оксогекс-5-ен-3-ил)-4-азидопирролидин-2-карбоксамида
[0391] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоновую кислоту (Промежуточное соединение F, 590 мг, 1,27 ммоль, 1,0 экв.), 3-амино-2-гидроксигекс-5-енамид гидрохлорид (Промежуточное соединение I, 2 03 мг, 1,4 0 ммоль, 1,1 экв.), HATU (580 мг, 1,52 ммоль, 1,2 экв.) и СН2С12 (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут и затем добавляли EtN(iPr)2 (666 мкл, 3,81 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. LCMS в это же время показал полное преобразование в продукт. Реакционную смесь гасили 1 М водным
раствором HCI (20 мл) и экстрагировали СН2С1г (3x10 мл) с использованием фазоразделительного картриджа. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (45 г), при элюировании смесью 100:0-90:10 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (740 мг).
[0392] Стадия 2: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-1-оксогекс-5-ен-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0393] В круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-1-оксогекс-5-ен-З-ил)-4-азидопирролидин-2-карбоксамид (750 мг, 1,27 ммоль, 1,0 экв.), 2-метил-3-бутин-2-ол (185 мкл, 1,91 ммоль, 1,5 экв.), Cp*RuCl(PPh3) 2 (101 мг, 0,13 ммоль, 0,1 экв.) и 1,4-диоксан (5 мл). Реакционную смесь дегазировали постоянным потоком N2 в течение 2 0 минут и затем нагревали до 8 0°С на масляной бане в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и загружали непосредственно на силикагель. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (60 г), при элюировании смесью 100:0-90:10 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала целевой продукт в виде светло-буро-коричневой пены (253 мг).
[0394] Стадия 3: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксогекс-5-ен-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0395] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-2-гидрокси-1-оксогекс-5-ен-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (75 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.), ЫаНСОз (19 мг, 0,22 ммоль, 2,0 экв.) и СН2С1г (2 мл).
Суспензию охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли периодинан Десса-Мартина (57 мг, 0,13 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 0 минут на которых LCMS анализ показал около 30% конверсии. Добавляли еще 1,0 эквивалент DMP и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 0 минут. LCMS анализ теперь показал 60% конверсию, поэтому добавили еще 1,0 экв. DMP и смесь перемешивали при 0°С в течение еще 3 0 минут. LCMS анализ показал полное преобразование в продукт. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором Na2S208 (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x10 мл) с использованием фазоразделительного картриджа. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с обращенной фазой (15 г С18 колонка), при элюировании смесью 80:20-20:80 H2O:MeCN+0,1% НС02Н в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (15 мг). MS (ESI+) 672 (М+1)(r)
Пример 36: N-((2R)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-пропаргилуреидо)-1-амино-1,2-диоксогептан-З-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)изоникотинамид
[0396] Стадия 1: Получение N- ( (2R)-1-( (2S, 4S) -2-( (7-(3-пропаргилуреидо)-1-амино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1
ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)изоникотинамида
[0397] В 4 мл флакон для пробы, содержащий магнитную мешалку и в атмосфере N2, добавляли изоникотиновую кислоту (14 мг, 0,11 ммоль, 1,5 экв.), HATU (42 мг, 0,11 ммоль, 1,5 экв.) и CH2CI2 (0,5 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем добавляли (2S,4S)-N-(7-(3-пропаргилуреидо)-1-амино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-1-((Я)-2-амино-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (Промежуточное соединение J, 49 мг, 0,07 ммоль, 1,0 экв.), затем EtN(iPr)2 (38 мкл, 0,22 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакцию гасили насыщ. водным раствором NH4C1 (1 мл) и МеОН (2,5 мл) . Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток загружали непосредственно на силикагель. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (8 г), при элюировании смесью 100:0-80:20 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (47 мг).
[0398] Стадия 2: Получение N- ((2Я)-1-( (2S,4S)-2-( (7-(3-пропаргилуреидо)-1-амино-1,2-диоксогептан-З-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)изоникотинамида
[0399] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли N-( (2R)-1-( (2S, 4S) -2-( (7-(3-пропаргилуреидо)-1-амино-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил) изоникотинамид (47 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.), THF (2 мл) и DMSO (1 мл) . Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (162 мг, 0,3 8 ммоль, б экв.) . Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором Na2S20s (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Смесь
разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали CH2CI2 (3x5 мл) с использованием фазоразделительного картриджа. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с обращенной фазой (С18, 4 г колонка), при элюировании смесью 90:10-30:70 H2O:MeCN+0,1% НСО2Н в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (3 мг). MS (ESI+) 736 (М+1)(r)
[04 00] Примеры 37 и 3 8 получали аналогично примеру 3 6, где изоникотиновую кислоту на стадии 1 заменили 4-(метилсульфонил)бензойной кислотой (для примера 37) или 4-(трифторацетил)бензойной кислотой (для примера 38).
Пример
Структура
Мол. масс.
MS (ESI+)
НзС XJ о
(2S, 4S) -N- (7- (3-пропаргилуреидо) -1-амино-1,2-диоксогептан-З-ил)-1-((Я)-
3- циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-
4- (5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-
1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамид
811,96
812
(М+1) (r)
4'J)
РзС^Л^ О оЛмн Q НО ОН О y^/^-r^f
847,89
848
(М+1) (r)
[04 01] В 4 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, помещали бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-
диоксогептил)карбамат (Промежуточное соединение L, 20 мг, 0,028 ммоль, 1,0 экв.), 1Я-бензо[d]имидазол-2-карбоновую кислоту (10 мг, 0, 0 62 ммоль, 2,2 экв.), HATU (12,7 мг, 0, 033 ммоль, 1,2 экв.) и DMF (400 мкл) . Раствор обрабатывали EtN(iPr)2 (15 мкл, 0,083 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через 13 мм 0,45 мкМ PFTE шприцевой фильтр и фильтрат собирали. Очистка фильтрата колоночной хроматографией с обращенной фазой (Waters XSelect CSH Prep C18, 5 мкм, 30x75 мм) с использованием 60:40-35:65 H2O:MeCN+0,1% НС02Н в качестве градиента, в течение 10 минут давала указанное в заголовке соединение. MS (ESI+) 826 (М+1)(r)
[0402] Примеры 40-111 получали способом, аналогичным примеру 39, заменяя 1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоновую кислоту подходящей соответствующей карбоновой кислотой. В некоторых случаях очистку с обращенной фазой проводили с использованием колонки Phenomenex Gemini-NX С18 (5 мкм, 30x50 мм) или колонки Waters Xselect HSS PFP (5 мкм, 30x75 мм) и градиент находился в пределах 80:20-30:70 H2O:MeCN+0,1% НС02Н.
Пример
Структура
Мол. масс.
MS (ESI+)
N-"l
flS Гун/°н
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
865,02
865 (М+1) (r)
^ч /N ХСНз
бензил (5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(1Я-бензо[d]имидазол-4-карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-
826, 96
827
(М+1) (r)
карбоксамидо)-7-амино-б, 7-диоксогептил)карбамат
j ХСНз н °н Гун3с он
бензил (5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(1Я-бензо[d]имидазол-б-карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамат
826, 96
827
(М+1) (r)
N"J(
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1,б-нафтиридин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
838,97
839 (М+1) (r)
N"J)
_ j хСНз
Г1л ? м^НзС
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1,б-нафтиридин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
838,97
839 (М+1) (r)
О 0-^NH
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1,8-нафтиридин-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
838,97
839 (М+1) (r)
_ AN > ССНз
838,97
840
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (25, 45)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(хиноксалин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
N^CH3 к^Д^М Н О _A-NH
бензил (7-амино-5-((25,45)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(хиназолин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
838,97
840
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (25, 45)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(хиноксалин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
838,97
840
(М+1) (r)
N"J)
^4 /N ХСНз
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1,5-нафтиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
838,97
840
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1,б-нафтиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
838,97
840
(М+1) (r)
N"J) N^CH3
flT H^n Г
838,97
840
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (25, 45)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1,8-нафтиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
jS Г^н3сГ0Н
бензил (7-амино-5-((25,45)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1,7-нафтиридин-З-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
838,97
840
(М+1) (r)
ч"2
Ji-\ СНз
бензил (7-амино-5-( (25, 45)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1,5-нафтиридин-З-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
838,97
840
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(хиноксалин-6-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
838,97
840
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-7-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
854,97
855 (М+1) (r)
838,97
840
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1,5-нафтиридин-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
бензил (7-амино-5-((25,45)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1-метил-1Я-имидазол-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
790,92
791
(М+1) (r)
н3с о ^^/--.^f0
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1-метил-1Я-имидазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
790,92
791
(М+1) (r)
flN ris'H3c°H
П 0 Q^NH
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((R)-3-циклогексил-2-(1-метил-1Я-имидазол-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
790,92
791
(М+1) (r)
н ?S гЛ8Ф*
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((R)-3-
циклогексил-2-(1Я-пирроло[3,2-
c]пиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-
4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-
1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамидо)-6,7-
диоксогептил)карбамат
826, 96
827
(М+1) (r)
825,97
827
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1Я-индол-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
^А .МЛ <СНз
о ^JUV Р^О^Й <А(tm)*
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1Я-индол-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
825,97
827
(М+1) (r)
н Р КЯн^н
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1Я-индол-б-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
825,97
827
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1Я-индазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
826, 96
827
(M+l) (r)
r5SJH3c ОН
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1Я-индазол-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
826, 96
827
(M+l) (r)
н fi> Гун3с он
826, 96
827
(M+l) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1Я-индазол-6-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
N-NH (TN r^V^H
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1Я-индазол-7-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
826, 96
827
(М+1) (r)
U H о o^NH o
бензил (5-( (2S, 45)-1-( (Я)-2-(1-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4- (5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамат
836,99
837
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((R)-3-циклогексил-2-(изоксазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
777,88
778
(M+l) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(оксазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
777,88
778
(M+l) (r)
^Ч у ХСНз
777,88
778
(M+l) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(оксазол-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
о oS ГТнзСi 0Н
U н S JLNH
бензил (7-амино-5-((25,45)-1-((Я)-2-(3-карбамоилбензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
829,96
830
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-2-(4-карбамоилбензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
829,96
830
(М+1) (r)
/N > сСНз
CN 0 ^r f\ H3C 0H
U Н 5 o^NH o
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-2-(2-цианобензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
811,94
812
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-2-(3-цианобензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
811,94
812
(М+1) (r)
§S г\8Ф*
NC о ° 6 > V
811,94
812
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-2-(4-цианобензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
N^CH3 F oS ^н с^ОН
бензил (7-амино-5-((25,45)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(2-
фторбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
804,92
805 (М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(4-
фторбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
804,92
805 (М+1) (r)
N''2
сн3о о ^ Гун3с он
U н 5 JLNH
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(2-
метоксибензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
816,96
817
(M+l) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(3-
метоксибензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
816,96
817
(M+l) (r)
H3OU О \ о
816,96
817
(M+l) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(4-
метоксибензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
N*2
CH3O2S о ^ Г)5н3с он
U Н й 0^NH О
бензил (7-амино-5-((25,45)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(2-
((метилперокси)тио)бензамидо)пропано ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
865,02
865 (М+1) (r)
ч"2
U н S JLNH
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(3-
((метилперокси)тио)бензамидо)пропано ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
865,02
865 (М+1) (r)
N"J)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пр опаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
901,00
901
(M+l) (r)
ffN г\8Ф" rYWNr
НзС'0^^ ° сЛЧН о
сГЬ о /^Х-^
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-
циклогексил-2-(4-((2-
метоксиэтил)сульфонил)бензамидо)проп
аноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-
1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамидо)-6,7-
диоксогептил)карбамат
909,07
909 (M+l) (r)
908,04
908
(M+l) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-2-(4-((2-амино-2-
оксоэтил)сульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
oS Гун3с он енз rfV^M^lT" Г 3
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(4-
(изопропилсульфонил)бензамидо)пропан оил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
893,07
893
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-
(никотинамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-
787,92
788
(М+1) (r)
диоксогептил)карбамат
l^N 0 _^-NH
0 ^JL/V
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-
(пиколинамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
787,92
788
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-
(изоникотинамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
787,92
788
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(пиримидин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
788,91
789 (М+1) (r)
П О 0^NH
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(изохинолин-1-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
837,98
838
(М+1) (r)
837,98
838
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(хинолин-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
Ч" J?
О fi^= riSJH3c он Р^О^И cANH2
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(хинолин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
837,98
838
(М+1) ф
_ ^\ NЛ^СН3
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(изохинолин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
837,98
838
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(изохинолин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
837,98
838
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(хинолин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
837,98
838
(М+1) (r)
837,98
838
(М+1) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(хинолин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
4"j)
Г^Н3С °Н ^L^NH H 0 Q^NH
бензил (7-амино-5-((25,45)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
853,98
854
(М+1) (r)
100
N''2
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(изохинолин-3-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-
837,98
838
(М+1) (r)
диоксогептил)карбамат
N"J)
838
101
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(хинолин-3-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
837,98
(М+1) (r)
м" 1
0Л,Д^ о оЛмн
102
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-б-
карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
853,98
854
(М+1) (r)
103
N^A^ 0 _^NH
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(изохинолин-6-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
837,98
838
(M+l) (r)
104
РГГ-СЛи o^NH2
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(изохинолин-7-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
837,98
838
(M+l) (r)
105
826, 96
827
(M+l) (r)
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-
циклогексил-2-(имидазо[1,2-
а]пиридин-б-карбоксамидо)пропаноил)-
4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-
1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамидо)-б,7-
диоксогептил)карбамат
106
Ч" J)
^A^J H 0 0-A-NH
бензил (7-амино-5-((25,45)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(хинолин-7-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
837,98
838
(М+1) (r)
107
0 _^-NH
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(пиридо[2,3-b]пиразин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
839,96
840
(М+1) (r)
108
К J
oS f-\s> H <Гон
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(пиридо[2,3-Ь]пиразин-б-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
839,96
840
(M+l) (r)
109
oS |-VSJH с он
N N О \ о
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(пиридо[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамат
839,96
840
(M+l) (r)
110
К'jJ
° A^4°
777,88
778
(M+l) (r)
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0403] В круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, и в атмосфере азота получали раствор (2S,4S)-1-((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида (Промежуточное соединение М, 100 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.), 4-(метилсульфонил)бензойной кислоты (30 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.), HATU (68 мг, 0,18 ммоль, 1,2 экв.) и DMF (1,0 мл). Раствор обрабатывали добавлением по каплям EtN(iPr)2 (105 мкл, 0,6 ммоль, 4,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x5 мл) и объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и загружали непосредственно в 5 г картридж С18. Очистка колоночной хроматографией с обращенной фазой (15 г С18 колонка+5 г С18 прекартридж), при элюировании смесью 100:0-60:40 H2O:MeCN+0,1% НС02Н в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (24 мг).
[0404] 1Н ЯМР (CD30D, 300 МГц): 5 8,12-7,85 (4Н, м), 7,487,45 (1Н, м) , 5, 85-5, 76 (1Н, м) , 5,11-5,03 (1Н, м) , 4,67-4,38 (1Н, м) , 4, 20-4, 05 (2Н, м) , 3,11 (ЗН, с), 3,15-2,86 (4Н, м) , 2,24-2,18 (1Н, м), 1,98-0,34 (ЗОН, м) ppm. MS (ESI+) 814 (М+1)ф
[0405] Примеры 113-119 получали способом, подобным способу примера 112, заменяя 4-(метилсульфонил)бензойную кислоту в вышеописанной процедуре на соответствующие коммерчески доступные производные карбоновой кислоты.
Пример
Структура
Мол. масс.
MS (ESI+)
113
NC о 0 0 3V
(2S, 4S) -N- (1-амино-7- (3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -1-((Я)-2-(4-цианобензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-
760,90
761
(М+1) (r)
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
114
О ^NH
N- ( (2R) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (1-амино-7 - (3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид
775,91
776 (М+1) (r)
115
^Лй
N- ( (2R) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (1-амино-7 - (3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)хинолин-3-карбоксамид
786,94
787
(М+1) (r)
116
^~-N н c/^
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (4- ( (2-амино-2-оксоэтил)сульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
857,00
857
(М+1) (r)
117
(2S, 4S) -N- (1-амино-7- (3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пр опаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
849,95
850
(М+1) (r)
[0406] Стадия 1: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-
3- циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-3-гидрокси-1-(4-нитрофенил)-
4- оксобутан-2-ил)-4-азидопирролидин-2-карбоксамида
[04 07] В 2 0 мл флакон, снабженный магнитной мешалкой,
добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоновую кислоту
(Промежуточное соединение F, 254 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.),
СН2С12 (2 мл), и HATU (228 мг, 0,60 ммоль, 1,2 экв.). Раствор
перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем
добавляли к суспензии 3-амино-2-гидрокси-4-(4-
нитрофенил)бутанамид гидрохлорида (Промежуточное соединение N, 138 мг, 0,50 ммоль, 1,0 экв.), EtN(iPr)2 (263 мкл, 1,5 ммоль, 3 экв.) и СН2С12 (2 мл) . Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) , выливали в делительную воронку 125 мл, и экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (24 г) , при элюировании
смесью 100:0-0:100 Гексаны:EtOAc+20% МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (180 мг).
[0408] Стадия 2: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -
3- циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-3-гидрокси-1-(4-нитрофенил)-
4- оксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-
1- ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0409] В 20 мл флакон, снабженный магнитной мешалкой,
добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-3-гидрокси-1-(4-нитрофенил)-4-оксобутан-2-ил)-4-азидопирролидин-2-карбоксамид (180 мг, 0,26 ммоль, 1,0 экв.), Cp*RuCl(PPh3) 2 (20 мг, 0, 02 6 ммоль, 0,1 экв.),
2- метилбут-3-ин-2-ол (84 мг, 1,0 ммоль, 4 экв.) и 1,4-диоксан (4 мл). Раствор барботировали постоянным потоком азота в течение 10 минут, затем нагревали на масляной бане при 70°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления основной массы диоксана и полученное масло загружали непосредственно на силикагель и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г) , при элюировании смесью 98:2-80:20 СН2С12:МеОН в качестве градиента. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла (110 мг).
[0410] Стадия 3: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-
3- циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-(4-нитрофенил)-3,4-диоксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0411] В 2 0 мл флакон, снабженный магнитной мешалкой,
добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-3-гидрокси-1-(4-нитрофенил)-4-оксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (110 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.), THF (10 мл) и DMSO (1 мл) . Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (182 мг, 0,42 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакцию гасили 10% водным раствором ЫагЭгОз (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл) . Органический слой
промывали водой (5 мл), сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), при элюировании смесью 100:0-75:25 EtOAc:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (91 мг) . MS (ESI+) 767 (М+1)ф
Пример 121: (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (1-(4-ацетамидофенил)-4-амино-З,4-диоксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0412] Стадия 1: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-
3- циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-(4-аминофенил)-3-гидрокси-
4- оксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0413] В колбу 100 мл, снабженную магнитной мешалкой,
добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-3-гидрокси-1-(4-нитрофенил)-4
оксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (Пример 120, стадия 2, 120 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) и МеОН (10 мл) . Колбу продували азотом в течение 10 минут, после чего в колбу добавляли 10% масс, палладий на угле (30 мг) и продувку N2 продолжали в течение 10 минут. Впуск N2 заменяли баллоном Н2, который при интенсивном перемешивании барботировали в раствор в течение 1 ч. Суспензию фильтровали через слой целита на пластиковой воронке со спеченным стеклом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (60 мг).
[0414] Стадия 2: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-N- (1-(4-ацетамидофенил)-4-амино-З-гидрокси-4-оксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0415] В 20 мл флакон, снабженный магнитной мешалкой,
добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-(4-аминофенил)-З-гидрокси-4-оксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (15 мг, 0,019 ммоль, 1,0 экв.), и СН2С12 (2 мл) . К реакционной смеси добавляли Et3N (19 мкл, 0,14 ммоль, 7 экв.), затем ацетилхлорид (1,5 мг, 0,019 ммоль, 1,0 экв.) . Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
[0416] Стадия 3: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-(4-ацетамидофенил)-4-амино-З,4-диоксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0417] В 4 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-(4-ацетамидофенил)-4-амино-3-гидрокси-4-оксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (10 мг, 0,013 ммоль, 1,0 экв.), THF (2 мл) и DMSO (0,4 мл). Раствор охлаждали
до 0°С на ледяной бане и добавляли периодинан Десса-Мартина (30 мг, 0,07 ммоль, б экв.) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, контролируя LCMS. Через 3 часа при 0°С, реакцию гасили 10% водным раствором Na2S208 (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2x5 мл) . Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с обращенной фазой (12 г, С18 колонка), при элюировании смесью 90:10-20:80 H2O:MeCN+0,1% НС02Н в качестве градиента, давала целевое соединение (3 мг). MS (ESI+) 780 (М+1)(r)
Пример 122: (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-Нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-(4-(3-циклогексилуреидо)фенил)-3,4-диоксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0418] Стадия 1: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-(4-(3-
циклогексилуреидо)фенил)-3-гидрокси-4-оксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0419] В 2 0 мл флакон, снабженный магнитной мешалкой,
добавляли (2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-(4-аминофенил)-З-гидрокси-4
оксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (Пример 121, стадия 1, 10 мг, 0,014 ммоль, 1,0 экв.), Et3N (29 мкл, 0,21 ммоль, 15 экв.) и THF (2 мл) . Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли изоцианатоциклогексан (30 мг, 0,2 4 ммоль, 17 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию гасили водой (5 мл) и выливали в 50 мл делительную воронку и экстрагировали EtOAc (20 мл) . Органический слой промывали водой (5 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
[0420] Стадия 2: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-N-(4-амино-1-(4-(3-циклогексилуреидо)фенил)-3,4-диоксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0421] В 4 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-(4-(3-циклогексилуреидо)фенил)-3-гидрокси-4-оксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид (10 мг, 0,012 ммоль, 1,0 экв.), THF (2 мл) и DMSO (0,4 мл) . Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли периодинан Десса-Мартина (30 мг, 0,07 ммоль, б экв.) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, контролируя LCMS. Через 3 часа при 0°С, реакцию гасили 10% водным раствором Na2S208 (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2x5 мл) . Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с обращенной фазой (12 г, С18 колонка), при элюировании смесью 90:10-20:80 H2O:MeCN+0,1% НС02Н в качестве градиента, давала целевое соединение (3 мг). MS (ESI+) 862 (М+1)(r) Пример 123: Бензил (2-( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-амино-З,4-
[0422] Стадия 1: Получение бензил (2-( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-амино-З-гидрокси-4-оксобутил)карбамата
[0423] В 20 мл флакон, снабженный магнитной мешалкой, и в
атмосфере N2 добавляли (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (Промежуточное
соединение Р, 8 5 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.), HATU (75 мг, 0,2 0
ммоль, 1,3 экв.), EtN(iPr)2 (157 мкл, 0,90 ммоль, б экв.) и
СН2С12 (2 мл) . Раствор обрабатывали бензил (2,4-диамино-З-
гидрокси-4-оксобутил)карбамат гидрохлоридом (Промежуточное
соединение О, 100 мг, 0,33 ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и загружали непосредственно на силикагель (5 г) . Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-70:30 CH2Cl2:iPrOH в качестве градиента, давала целевое соединение (10 мг).
[0424] Стадия 2: Получение бензил (2-( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-амино-З,4-диоксобутил)карбамата
[0425] В 4 мл флакон, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил (2-( (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-амино-3-гидрокси-4-оксобутил)карбамат (5 мг, 0,006 ммоль, 1,0 экв.) в THF (2 мл) и DMSO (0,4 мл) охлаждали до 0°С на ледяной бане. Раствор обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (16 мг, 0,036 ммоль, б экв.) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч, на которых анализ LCMS показал полное превращение исходного материала. Реакцию гасили 10% водным раствором ЫагЭгОз (2 мл) и экстрагировали EtOAc (6 мл) . Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с обращенной фазой (12 г, С18 колонка), при элюировании смесью 90:10-10:90 H2O:MeCN+0,1% НС02Н в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (2 мг). MS (ESI+) 795 (М+1)(r)
Пример 124: Бензил (7-амино-5-( (3S)-2-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамат
[0426] Стадия 1: Получение трет-бутил (3S)-3-( (1-амино-7-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата
[042 7] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной
мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли (3S)-2-(трет-
бутоксикарбонил )-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновую кислоту
(42 0 мг, 1,7 ммоль, 1,0 экв.), HATU (722 мг, 1,92 ммоль, 1,1
экв.), EtN(iPr)2 (591 мкл, 6,8 ммоль, 4 экв.) и DMF (3 мл). Смесь
перемешивали при 0°С на ледяной бане в течение 10 минут на этой
стадии добавляли бензил (5,7-диамино-б-гидрокси-7-
оксогептил)карбамат гидрохлорид (Промежуточное соединение Е, 661 мг, 1,92 ммоль, 1,1 экв.) в DMF (2 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 0 ч.
Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x20 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (40 г), при элюировании смесью 100:0: - 70:30 CH2Cl2:iPrOH в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (470 мг).
[0428] Стадия 2: Получение бензил (7-амино-5-((3S)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамидо)-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат гидрохлорид
[0429] К смеси трет-бутил (3S)-3-( (1-амино-7-
(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (470 мг, 0,8 8 ммоль, 1,0 экв.) в СН2С12 (3 мл) обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении и использовали непосредственно в следующей реакции без очистки.
[0430] Стадия 3: Получение бензил (7-амино-5-((3S)-2-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамидо)-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[0431] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной
мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли (Я)-2-((трет-
бутоксикарбонил ) амино ) -3-циклогексилпропановую кислоту (239 мг,
0,88 ммоль, 1,0 экв.), HATU (334 мг, 0,88 ммоль, 1,0 экв.), DMF
(2 мл) и EtN(iPr)2 (307 мкл, 3,5 ммоль, 4 экв.). Смесь
перемешивали при 0°С на ледяной бане в течение 10 минут, на этой
стадии добавляли бензил (7-амино-5-((3S)-2-
азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамидо)-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата гидрохлорид (380 мг, 0,88 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x2 0 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым
раствором (5 мл), сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (24 г), при элюировании смесью 100:0:0-70:15:15 Гексаны:CH2CI2:iPrOH в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (380 мг).
[0432] Стадия 4: Получение бензил (7-амино-5-((3S)-2-((Я)-
2- амино-3-циклогексилпропаноил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамидо)-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат гидрохлорида
[0433] Смесь бензил (7-амино-5-((3S)-2-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил )амино)-3-циклогексилпропаноил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамидо)-б-гидрокси-7-оксогептил) карбамата (100 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в CH2CI2 (3 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (3 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении и использовали непосредственно в следующей реакции без очистки.
[0434] Стадия 5: Получение бензил (7-амино-5-((3S)-2-((Я)-
3- циклогексил-2-(4-(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамидо)-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[04 35] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли 4-(метансульфонил)бензойную кислоту (46 мг, 0,2 3 ммоль, 1,0 экв.), HATU (89 мг, 0,2 3 ммоль, 1,0 экв.), EtN(iPr)2 (161 мкл, 0,92 ммоль, 4 экв.) и DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут на этой стадии добавляли раствор бензил (7-амино-5-((3S)-2-((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамидо)-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат гидрохлорида (140 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (2 мл) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x2 0 мл) . Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на
силикагеле (24 г), при элюировании смесью 100:0:0-70:15:15 Гексаны:CH2CI2:iPrOH в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (90 мг).
[0436] Стадия 6: Получение бензил (7-амино-5-((3S)-2-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата
[04 37] В 2 0 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил (7-амино-5-((3S) -2-
((Я)-З-циклогексил-2-(4-(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамидо)-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (45 мг, 0,059 ммоль, 1,0 экв.) и DMSO (2 мл) . Раствор обрабатывали 45% масс. IBX (73 мг, 0,117 ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакцию гасили 10% водным Na2S208 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x2 0 мл) , используя делительную воронку. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (12 г), при элюировании смесью 100:0-40:40:20 СН2С12:iPrOH:Гексаны в качестве градиента. Затем соединение очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой
(16 г, С18 колонка), при элюировании смесью 100:0:0-20:40:40 H2O:MeCN:MeOH+0,1% НС02Н в качестве градиента, с получением указанного в заголовке соединения (9 мг). MS (ESI+) 766 (М+1)(r)
Пример 125: Бензил (5- ( (2S,4S)-1-(2-(2-нафтамидо)-4-
((1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамат
HATU EtN(/Pr)2
DMF
23"С, 18 ч
[0438] Стадия 1: Получение бензил (5-( (2S, 4S)-1-(2-(2-нафтамидо)-4-((1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутаноил)-4-(5-
(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[0439] В круглодонную колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли 2-(2-нафтамидо)-4-
((1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутановую кислоту
(Промежуточное соединение V, 150 мг, 0,4 3 ммоль, 1,0 экв.), бензил (7-амино-б-гидрокси-5-((2S,4S)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-оксогептил)карбамат гидрохлорид (Промежуточное соединение Q, 243 мг, 0,4 3 ммоль, 1,0 экв.), HATU (195 мг, 0,51 ммоль, 1,2 экв.) и DMF (2 мл) . Реакционную смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (300 мкл, 1,71 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на силикагель (5 г) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40 г), при элюировании смесью 100:0-85:15 СН2С12:МеОН в качестве градиента, с получением указанного в заголовке соединения (38 мг).
[0440] Стадия 2: Получение бензил (5-( (2S,4S)-1-(2-(2-нафтамидо)-4-((1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутаноил)-4-(5-
(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2
карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата
[0441] В круглодонную колбу емкостью 10 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил (5-
((2S,4S)-1-(2-(2-нафтамидо)-4-((1S,4Я)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (22 мг, 0,025 ммоль, 1,0 экв.), THF (200 мкл) и DMSO (200 мкл) . Реакционную смесь обрабатывали 45% масс. IBX (31 мг, 0,05 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч после чего добавляли другую порцию IBX (47 мг, 0,075 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем добавляли другую порцию IBX (78 мг, 0,12 5 ммоль, 5 экв.) и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли заключительную часть IBX (78 мг, 0,125 ммоль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в течение ночи. Реакционную смесь загружали в колонку С18 и очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (15 г, С18 колонка), при элюировании смесью 60:40-10:90 H2O:MeCN+0,1% НС02Н в качестве градиента, с получением целевого соединения в виде смеси диастереомеров (17 мг) . MS (ESI+) 863
(М+1) (r)
Пример 126: Бензил (5- ( (2S,4S)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-6,7-диоксогептил)карбамат
[0442] Стадия 1: Получение бензил трет-бутил ((2Я)-3-( (2S, 4S) -2-( (1-амино-7-( ( (бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-З-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-оксопропан-1,2-диил)дикарбамата
[0443] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли (Я)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил ) амино ) пропановую кислоту (135 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.), HATU (182 мг, 0,48 ммоль, 1,2 экв.) и СН2С12 (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем обрабатывали бензил (7-амино-б-гидрокси-5-( (2S, 4S) - 4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-оксогептил)карбамат гидрохлоридом (Промежуточное соединение Q, 227 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.), DMSO (500 мкл) и EtN(iPr)2 (280 мкл, 1,6 ммоль, 4 экв.) . Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли
водой (10 мл) и экстрагировали CH2CI2 (3x10 мл) с использованием фазоразделительного картриджа. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (24 г) , при элюировании смесью 100:0-80:20 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (34 0 мг).
[0444] Стадия 2: Получение бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-2-амино-З-(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[0445] Раствор бензил трет-бутил ( (2Я)-3-( (2S, 4S)-2-( (1-амино-7-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-оксопропан-1,2-диил)дикарбамата (340 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (4 мл) обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (250 мкл, 1,0 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в течение ночи. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме перед непосредственным использованием в следующей реакции.
[0446] Стадия 3: Получение бензил (5-( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамата
[0447] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1- ( (Я) -2-амино-З-
(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (280 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.), 2-нафтоевую кислоту (62 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) HATU (163 мг, 0,43 ммоль, 1,2 экв.) и СН2С1г (5 мл) . Реакционную смесь обрабатывали EtN(iPr)2 (252 мкл, 1,44 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали СН2С1г
(3x5 мл) и объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (29 г), при элюировании смесью 100:0-90:10 СН2С12:МеОН в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение
(480 мг).
[0448] Стадия 4: Получение бензил (5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата
[044 9] В 4 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере N2 добавляли бензил (5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б-гидрокси-7-оксогептил)карбамат (360 мг, 0,3 6 ммоль, 1,0 экв.), NaHC03 (61 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.) и
СН2С12 (1,2 мл). Суспензию охлаждали до 0°С, добавляли периодинан Десса-Мартина (182 мг, 0,43 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили 10% водным раствором Na2S20s (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x5 мл) с использованием фазоразделительного картриджа. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с обращенной фазой (30 г, С18 колонка), при элюировании смесью 100:0-30:70 H2O:MeCN+0,1% НС02Н в качестве градиента, давала указанное в заголовке соединение (8 мг). MS (ESI+) 904 (М+1)(r)
[04 50] Следующие соединения были получены способом, подобным примеру 126, где (Я)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-
((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановая кислота на стадии 1
заменена на: 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(тетрагидро-2Н-
пиран-4-ил)пропановая кислота (Промежуточное соединение R,
пример 127); 3-(адамантан-1-ил)-2-((трет-
бутоксикарбонил ) амино ) пропановая кислота (Промежуточное
соединение S, Пример 128); 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-
( (1S, 2Я,5S) - б,б-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)пропановая кислота (Промежуточное соединение Т, Пример 129); 2-((трет
бутоксикарбонил)амино)-3-(З-метилоксетан-З-ил)пропановая кислота (Промежуточное соединение U, пример 130).
Пример
Структура
Мол. масс.
MS (ESI+)
Ч / " Л
0 ] гЛ\с 0H
127
CbzHN 0> -NH2
бензил (5-( (2S, 45)-1-(2-(2-нафтамидо)-3-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамат
838,40
839 (М+1) (r)
128
CbzHN 0 <^NH2
бензил (5-( (2S, 45)-1-(2-(2-нафтамидо)-3-((3S,5S,IS)-адамантан-1-ил)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамат
888,45
889 (М+1) (r)
н3с
129
CbzHN 0-A-NH2
бензил (5-( (2S, 4S)-1-(2-(2-
нафтамидо) -3- ( (IS, 2Я, 5S) -6, 6-
диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-
ил)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-
2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-
ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-
амино-б,7-диоксогептил)карбамат
876, 45
877
(М+1) (r)
СХсНз N"4 СН3
fir н^г
130
CbzHN 0 <^NH2
бензил (5-( (2S, 4S)-1-(2-(2-нафтамидо)-3-(З-метилоксетан-З-ил) пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамат
824,39
825 (М+1) (r)
[0451] Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения показаны и описаны в данном документе, специалистам в данной области будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Многочисленные вариации, изменения и замены будут приходить в голову специалистам в данной области техники без отступления от сущности настоящего раскрытия. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления настоящего изобретения,
описанным в настоящем документе, могут использоваться на практике настоящего изобретения. Подразумевается, что прилагаемая формула определяет объем изобретения и что тем самым охватываются способы и структуры, попадающие в пределы объема этой формулы изобретения, и их эквиваленты.
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват соли или пролекарство, где:
R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила и
(b) -гетероарила;
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -Ci-балкила,
(iv) -С2-6алкенила,
(v) -С2-6алкинила,
(vi) -C(0)R8,
(vii) -C02R8,
(viii) -CONR5R6,
(ix) -OH,
(x) -O-Ci-балкила,
(xi) -SH,
(xii) -S (О) р-С1_6алкила,
(xiii) -S(0)2NR5R6,
(xiv) -N02,
(xv) -NR5R6,
(xvi) -NHC(0)R8,
(xvii) -NHC(0)0R8,
(xviii) -NHC (0) NR5R6, и
(xix) -ЫН302С1-6алкила,
где каждая алкильная группа из вариантов (iii), (х) , (xii) и (xix) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR8, -C02R8, CONR5R6, -NR5R6, -ОН, -О-СЧ^алкила, -SH и -Б-С^алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С3-8алкила,
(b) -Со-балкил-R7, и
(a)
(с)
(СН2) !_6-N(R13) (R13) ,
где каждая алкильная группа вариантов (а) и (Ь) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С1_4алкила,
(iii) -галогенС1_4алкила,
(iv) -ОН,
(v) -0-С1_4алкила,
(vi) -SH, и
(vii) -Э-С1_4алкила;
R3b и R3c вместе представляют -(СН2)2-з-, и R3a представляет собой Н; или
R3b и R3c, каждый, представляют собой Н, и R3a выбран из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -арил,
(a)
(с)
(с!)
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, где каждый арил варианта (Ь) , НАг и Hcyl необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) - (CH2) о-з_МН302-С1-4алкила, и
(v) - (CH2) о-з-Э02-С1-4алкила;
R4 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-6алкила,
(b) -галогенС1-6алкила,
(c) -С2-6алкенила, (с!) -С2-6алкинила,
(e) -С1-6алкил-Сз-6Циклоалкила,
(f) -Ci-балкил-арила, где арил необязательно замещен нитро или -N (R13) (R13) ,
(д) -С1-6алкил^9, и
(h) -галогенС1-6алкил^9;
каждый R5 и каждый R6 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -С1_6алкила,
(c) -С0-балкил-С3_12циклоалкила, (с!) -Со-балкил-гетероциклила,
(е) -Со-балкил-гетероарила, и
(f) -Со-балкил-арила,
где алкильная группа вариантов (b)-(f) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С (О) С1_4алкила,
(iii) -С (О) 0С1_4алкила,
(iv) -ОН,
(v) -0С1-4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -БС1-4алкила,
(viii) -NH2,
(ix) -NH (С1-4алкил) , и
(x) -N (С1-4алкил) (Сцалкил) ; или
R5, R6 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-7-членный моноциклический или б-11-членный бициклический гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный
гетероатомный фрагмент, выбранный из -0-, -S(0)p- и -NR13-, и где указанный гетероцикл необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена, -галогенС^алкила, -ОН, -0-Ci_ 4алкила, -SH и -Б-С^алкила;
R7 выбран из группы, состоящей из:
(a) -Сз-юдиклоалкила, и
(b) -С4-югетероциклила,
где каждый из вариантов (а) и (Ь) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1-4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -ОН,
(iv) -0-С1-4алкила,
(v) -SH, и
(vi) -Б-С1_4алкила;
R8 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1_6алкила,
(b) -Со-балкил-С3_12циклоалкила,
(c) -Со-балкил-гетероциклила, (с!) -Со-балкил-гетероарила, и (е) -Со-балкил-арила,
где каждая алкильная группа вариантов (a)-(e) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -0С1_4алкила,
(iv) -SH, и
(v) -БС1-4алкила;
R9 выбран из группы, состоящей из:
(a) -NH2,
(b) -ЫН-С1-4алкила,
(c) -N (С1-4алкил) 2,
(d) -NH-C (=0) -NH2,
(e) -NH-C (=0)-ЫН-С1-4алкила,
(f) -NH-C (=0)-N (С1-4алкил) 2,
(g) -NH-C (=0)-ЫН-С3-5алкенила,
(a)
-NH-
C (
=0)
-Ш-С3-5алкинила,
-NH-
С (
=0)
-NH-Сз-бДИКлоалкила,
-NH-
С (
=0)
-NH-арила,
-NH-
С (
=0)
-NH-гетероцикла,
-NH-
С (
=0)
-NH-гетероарила,
-NH-
С (
=0)
-NH-S02-С i-4 алкила,
-NH-
С (
=0)
-Ш-302-Сз-бЦикло алкила,
-NH-
С (
=0)
-0-С1-4алкила,
-NH-
С (
=0)
-О-С1-4 алкил арил а,
-NH-
С (
=0)
-С1-4алкила,
-NH-
С (
=0)
-Сз-бДиклоалкила,
-NH-
С (
=0)
-арила,
-NH-
С (
=0)
-гетероцикла,
-NH-
=0)
-гетероарила, и
-NH-
so2-c
1_4алкила,
где каждый из вариантов (b)-(v) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1_4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -ОН,
(iv) -0-С1_4алкила,
(v) -SH,
(vi) -Б-С1_4алкила;
(vii) -N02, и
(viii) -CN;
R10, R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, галогена, -ОН и -Ci-б алкила; или
R10, R11 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют С3-12циклоалкил или гетероциклильную группу;
R13 выбран из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -С1-4алкила,
(c) -С (О)-Сх-4алкила,
(d) -C(0)NH2,
(e) -С (О) -NH (С1-4алкил) ,
(f) -С (О) -NH (Сз-бДиклоалкил) ,
(a)
(g) -С (0) -N (С1-4алкил) 2,
(h) -С (О) 0-С1-4алкила, и
(i) -С (О) 0-С1-4алкиларила;
р имеет значение О, 1 или 2.
2. Соединение по п.1, где
R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила и
(b) -гетероарила;
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -C(0)R8,
(iv) -CONR5R6,
(v) -OH,
(vi) -0-С1_6алкила,
(vii) -S (О) р-С1_6алкила,
(viii) -S(0)2NR5R6,
(ix) -NHC(0)R8,
(x) -NHC(0)0R8,
(xi) -Ш1302С1_6алкила,
где каждая алкильная группа из вариантов (iii), (х) , (xii) и (xix) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1_4алкила, -COR8, -C02R8, CONR5R6, -NR5R6, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Б-С^алкила.
3. Соединение по п. 1 или п. 2, где R2 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-6алкил^7, и
(b) - (СН2) !_6-N(R13) (R13) ,
где алкильная группа варианта (а) необязательно замещена 15 заместителями, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С1-4алкила,
(iii) -галогенС1-4алкила,
(v) -0-С1-4алкила,
(vi) -SH, и
(vii) -Э-С1-4алкила.
4. Соединение по любому из п.п.1-3, где R2 выбран из группы, состоящей из:
(a) - (СН2) i-6-R\ и
(b) - (СН2) !_6-N(R13) (R13) .
5. Соединение по любому из п.п. 1-4, где
R3b и R3c, каждый, представляют собой Н, и R3a выбран из группы, состоящей из:
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, где каждый НАг и Hcyl необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) - (СН2) о-з-]^Н302-С1_4алкила, и
(v) - (СН2) 0-з-ЗО2-С1_4алкила .
6. Соединение по любому из п.п.1-5, где R4 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-6алкила,
(b) -С2-6алкенила,
(c) -Ci-балкил-Сз-бЦиклоалкила,
(с!) -С1-6алкил-арила, где арил необязательно замещен нитро или -N (R13) (R13) , и
(е) -С1-6алкил^9.
7. Соединение по любому из п.п.1-6, где R4 представляет собой -С^адкил^9.
8. Соединение по п.1, имеющее формулу (1а):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват соли или пролекарство; где
R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила и
(b) -гетероарила;
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -Ci-балкила,
(iv) -С2-6алкенила,
(v) -С2-6алкинила,
(vi) -C(0)R8,
(vii) -C02R8,
(viii) -CONR5R6,
(ix) -OH,
(x) -O-Ci-балкила,
(xi) -SH,
(xii) -S (О) р-С1_6алкила,
(xiii) -S(0)2NR5R6,
(xiv) -N02,
(xv) -NR5R6,
(xvi) -NHC(0)R8,
(xvii) -NHC(0)0R8,
(xviii) -NHC (0) NR5R6, и
(xix) -Ш1302С1_6алкила,
где каждая алкильная группа вариантов (iii), (х) , (xii) и
(xix) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR8, -CO2R8, CONR5R6, -NR5R6, -ОН, -О-СЧ^алкила, -SH и -Б-С^алкила;
каждый R5 и каждый R6 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -С1-6алкила,
(c) -С0-балкил-Сз-12циклоалкила, (с!) -Со-балкил-гетероциклила,
(e) -Со-балкил-гетероарила, и
(f) -Со-балкил-арила,
где каждая из алкильных групп вариантов (b)- (f) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С (О) С1_4алкила,
(iii) -С (О) 0С1_4алкила,
(iv) -ОН,
(v) -0С1_4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -ЭС1_4алкила,
(viii) -NH2,
(ix) -NH (С1_4алкил) , и
(x) -N (С1_4алкил) (С^алкил) ; или
R5, R6 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-7-членный моноциклический или б-11-членный бициклический гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный гетероатомный фрагмент, выбранный из -0-, -S(0)p- и -NR13-, и где указанный гетероцикл необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена, -галогенС1-4алкила, -ОН, -O-Ci-4алкила, -SH и -Б-С^алкила;
R7 выбран из группы, состоящей из:
(a) -Сз-юдиклоалкила, и
(b) -гетероциклила,
где каждый из вариантов (а) и (Ь) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (i) -С1-4алкила,
(и) -галогена,
(iii) -ОН,
(iv) -0-С1-4алкила,
(v) -SH, и
(vi) -Э-С1-4алкила;
R8 выбран из группы, состоящей из:
(a) -Ci-балкила,
(b) -С0-балкил-С3-12Циклоалкила,
(c) -Со-еалкил-гетероциклила, (с!) -Со-еалкил-гетероарил, и (е) -С0-б &лкил-арила,
где каждая алкильная группа вариантов (a)-(e) замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
необязательно
(i)
-галогена,
(ii)
-OH,
(iii
) -OCi
_4алкила,
(iv)
-SH,
(v)
-ЭС1-4алкила;
R9 выбран
группы, состоящей из:
(a)
-NH2,
(b)
-NH-Ci
_4алкила,
(c)
-N (СцЭЛКИЛ) 2i
(d)
-NH-C(
=0)
-NH2,
(e)
-NH-C(
-NH-Ci_4 алкила,
(f)
-NH-C(
-N (С1-4алкил) 2i
(g)
-NH-C(
-Ш-С3_5алкенила,
(h)
-NH-C
-NH-Сз-Балкинила,
(i)
-NH-C
-NH-Сз-бДиклоалкила,
(j)
-NH-C
-NH-арила,
(k)
-NH-C
-NH-гетероцикла,
(1)
-NH-C
-NH-гетероарила,
(m)
-NH-C
-Ш-БОг-С^алкила,
(n)
-NH-C
-NH-302-Сз-бЦикло алкила,
(o)
-NH-C
-0-С1-4алкила,
(P)
-NH-C
-О-С1-4 алкил арил а,
(q)
-NH-C
-С1-4алкила,
(r) -NH-C (=0) -С3-6Циклоалкила, (s) -NH-C(=0)-арила, (t) -NH-C(=0)-гетероцикла, (u) -NH-C(=0)-гетероарила, и (v) -Ш-БОг-С^алкила,
где каждый из вариантов (b)-(v) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1-4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -ОН,
(iv) -0-С1-4алкила,
(v) -SH,
(vi) -Б-С1-4алкила;
(vii) -N02, и
(viii) -CN;
R10, R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, галогена, -ОН и -Ci_6 алкила; или
R10, R11 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют Сз_12циклоалкил или гетероциклильную группу;
R13 выбран из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -С1_4алкила,
(c) -С (О)-С!_4алкила,
(d) -C(0)NH2,
(e) -С (О) -NH (С^алкил) ,
(f) -С (О) -NH (С3_6циклоалкил) , (д) -С (О) -N (С1-4алкил) 2,
(h) -С (О) 0-С1-4алкила, и
(i) -С (О) 0-С1-4алкиларила; и
р имеет значение 0, 1 или 2.
9. Соединение по п.8, где
R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила, и
(b) -гетероарила;
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными
из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -C(0)R8,
(iv) -CONR5R6,
(v) -OH,
(vi) -O-Ci-балкила,
(vii) -S (0) p-Ci-балкила,
(viii) -S(0)2NR5R6,
(ix) -NHC(0)R8,
(x) -NHC(0)0R8, и
(xi) -№3302С1-6алкила,
где каждая алкильная группа вариантов (vi), (vii) и (xi) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR8, -C02R8, -C0NR5R6, -NR5R6, -ОН, -0-С1_4алкила, -SH и -Э-С^алкила;
R7 представляет собой -С3_юЦиклоалкил;
R9 выбран из группы, состоящей из:
(т)
-NH-
(=0)
-NH-Ci_4 алкила,
(п)
-NH-
(=0)
-N (С1_4алкил) 2i
(о)
-NH-
(=0)
-Ш1-Сз_5алкенила,
(Р)
-NH-
(=0)
-Ш1-Сз_5алкинила,
(q)
-NH-
(=0)
-NH-Сз-бЦиклоалкила,
(г)
-NH-
(=0)
-NH-арила,
(S)
-NH-
(=0)
-NH-гетероцикла,
(t)
-NH-
(=0)
-NH-гетероарила,
(и)
-NH-
(=0)
-NH-S02-С i-4 алкила,
(V)
-NH-
(=0)
-NH-302-Сз-бЦикло алкила,
(w)
-NH-
(=0)
-0-С1-4алкила, и
(х)
-NH-
(=0)
-O-Ci-4 алкил арил а
где каждый из вариантов (а)-(1) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(vii) -С1-4алкила,
(viii) -галогена,
(ix) -ОН,
(vii)
(x) -SH, и
(xi) -Э-С1-4алкила;
R10 и R11, каждый, представляют собой -С^алкил, или R10, R11 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют Сз-бЦиклоалкил или 4-б-членный гетероцикл, и R12 представляет собой -ОН.
10. Соединение по п.1, имеющее формулу (lb):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват соли или пролекарство, где R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила, и
(b) -гетероарила;
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(xiii) -галогена,
(xiv) -CN,
(xv) -C(0)R8,
(xvi) -CONR5R6,
(xvii) -OH,
(xviii) -O-Ci-балкила,
(xix) -S (0) p-Ci-балкила,
(xx) -S(0)2NR5R6,
(xxi) -NHC(0)R8,
(xxii) -NHC(0)0R8,
(xxiii) -Ш1302С1_6алкила, и
(xxiv) С^алкила;
где каждая алкильная группа вариантов (vi), (vii) и (xi) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными
из -галогена, -галогенС1-4алкила, -COR8, -C02R8, -CONR5R6, -NR5R6, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Э-С^алкила;
R9 выбран из группы, состоящей из:
(У)
-NH-C(=
0) -
NH-C1-4 алкила,
(Z)
-NH-C(=
0) -
N (С1-4алкил) 2,
(аа)
-NH-C(
=0)
-NH-Сз-залкенила,
(ЬЬ)
-NH-C(
=0)
-ЫН-Сз_5алкинила,
(сс)
-NH-C (
=0)
-NH-Сз-бДиклоалкила,
(del)
-NH-C(
=0)
-NH-арила,
(ее)
-NH-C(
=0)
-NH-гетероцикла,
(ff)
-NH-C(
=0)
-NH-гетероарила,
(gg)
-NH-C(
=0)
-NH-S02- С i-4 алкила,
(hh)
-NH-C(
=0)
-NH-БОг-Сз-бЦИКло алкила,
(ii)
-NH-C(
=0)
-0-С1_4алкила, и
(jj)
-NH-C(
=0)
-О-С1-4 алкил арил а,
где
каждый
вариантов (а)-(1) необязательно замещен 1-3
заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(xiii) -С^алкила,
(xiv) -галогена,
(xv) -ОН,
(xvi) -0-С1-4алкила,
(xvii) -SH, и
(xviii) -Б-С1_4алкила; и п имеет значение 1-5.
11. Соединение по п. 10, где п имеет значение 4.
12. Соединение по п. 10 или п. 11, где
R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(ix) -галогена,
(x) -CN,
(xi) -C(0)R8,
(xii) -CONR5R6,
(xiii) -OH,
(xiv) -O-Ci-балкила,
(xv) -S (0) p-Ci-балкила, и
(xvi) -S (0) 2NR5R6;
(xv)
где каждая алкильная группа вариантов (vi) и (vii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR8, -C02R8, -CONH2, -ОН и -0-С1-4алкила.
13. Соединение по п. 10 или п. 11, где R1 представляет собой нафтил.
14. Соединение по п. 10 или п. 11, где R1 выбран из группы, состоящей из:
(с) 5- или б-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего гетероатом, выбранный из N, О и S, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атомов N; и
(с!) 8-, 9- или 10-членного конденсированного бициклического гетероарильного кольца, имеющего гетероатом, выбранный из N, О и S, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атомов N;
где каждый из вариантов (а) и (Ь) необязательно замещен группой, выбранной из: ОН и С^алкила.
15. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
(2S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-
амино-4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
метил (3-((S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-метил-2-
оксопентаноил)глицината;
(2S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-( (2-метоксиэтил)амино)-4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4Я) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил)-4-фенилпирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4Я) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-4-метил-1,2-диоксопентан-З-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4Я) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-циклогексилуреидо)-2-гидрокси-1-оксогептан-3-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4Я) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4
амино-1-циклобутил-З,4-диоксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-4-метил-1,2-диоксогексан-З-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-3,4-диоксо-1-фенилбутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-амино-1-циклобутил-З,4-диоксобутан-2-ил)-4-(пиперидин-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил) -IV- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-изобутилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-циклогексилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиридин-4-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-
(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил) -IV- (1-амино-7-(3-этилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-(1-метил-1Я-пиразол-3-ил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, AS)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-(изоксазол-3-ил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил) -IV- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиримидин-5-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-(1-оксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)уреидо)-1, 2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил) -IV- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиридин-3-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-
(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(пиридин-2-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-(5-
(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил) -IV- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(проп-2-ин-1-ил)уреидо)гептан-3-ил)-4-
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)уреидо)-1, 2-диоксогептан-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(7-(3-аллилуреидо)-1-амино-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-(цианометил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил) -IV- (1-амино-7-(3-циклобутилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил) -IV- (1-амино-1,2-диоксо-7-((трифторметил)сульфонамидо)гептан-3-ил)-4-
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(1-амино-7-(3-(циклопропилсульфонил)уреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
бензил (5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-( (2S, 4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
(2S, 4S) -1- ( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-1,2-диоксогекс-5-ен-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-((2Я)-1-((2S,4S)-2-((7-(3-пропаргилуреидо)-1-амино-1,2-диоксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)изоникотинамида;
(2S, 4S)(7-(3-пропаргилуреидо)-1-амино-1,2-диоксогептан-З-ил) -1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (1-амино-1,2-диоксо-7-(3-(проп-2-ин-1-ил)уреидо)гептан-3-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1,1-дигидроксиэтил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
бензил (5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(1Я-бензо[d]имидазол-2-
карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(1Я-бензо[d]имидазол-4-
карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(1Я-бензо[d]имидазол-б-
карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1,б-
нафтиридин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1,6-
нафтиридин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1,8-
нафтиридин-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(хиноксалин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(хиназолин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(хиноксалин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1,5-
нафтиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1,6-
нафтиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1,8-
нафтиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1,7-
нафтиридин-3-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1,5-
нафтиридин-3-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(хиноксалин-б-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-оксо-З,4-дигидрохиназолин-7-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1,5-
нафтиридин-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-l-((#)-З-циклогексил-2-(1-метил-1Я-имидазол-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((25,45)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1-метил-1Я-имидазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, AS) -1-( (R)-З-циклогексил-2-(1-метил-1Я-имидазол-2-карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((R)-З-циклогексил-2-(1Я-
пирроло[3,2-е]пиридин-2-карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2
карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1Я-индол-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, AS) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(1Я-индол-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, AS) -1-( (R)-З-циклогексил-2-(1Я-индол-б-карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1Я-индазол-
4- карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1Я-индазол-
5- карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1Я-индазол-
6- карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S,4S)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(1Я-индазол-
7- карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,AS)-1-((Я)-2-(1-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(изоксазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я
1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(оксазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(оксазол-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(3-карбамоилбензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(4-карбамоилбензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-цианобензамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(3-цианобензамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(4-цианобензамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(2-
фторбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-
фторбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(2-
метоксибензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-
метоксибензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-
метоксибензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(2-
((метилперокси)тио)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(3-
((метилперокси)тио)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-( (2-
метоксиэтил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я) -2-(4-( (2-амино-2-
оксоэтил)сульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(изопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-
(никотинамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-
(пиколинамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-
(изоникотинамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(пиримидин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(изохинолин-1-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(хинолин-4-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(хинолин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(изохинолин-5-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7
диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, AS) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(изохинолин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(хинолин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(хинолин-2-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((R)-З-циклогексил-2-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(изохинолин-3-карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(хинолин-3-карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-б-карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,4S)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(изохинолин-
6- карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(изохинолин-
7- карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н
1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, AS) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-
(имидазо[1,2-а]пиридин-б-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(хинолин-7-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(пиридо[2,3-Ь]пиразин-8-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(пиридо[2,3-Ь]пиразин-б-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-( (2S, 4S) -1-( (Я)-З-циклогексил-2-(пиридо[2,3-Ь]пиразин-7-карбоксамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((R)-З-циклогексил-2-(1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((2S,AS)-1-((R)-З-циклогексил-2-(1-метил-1Я-1,2,З-триазол-4-карбоксамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
(2S,AS)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,AS)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З
ил)-1-((Я)-2-(4-цианобензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N- ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-( (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-б-карбоксамида; N-( (2Я)-1-( (2S, 4S)-2-( (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2, З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)хинолин-3-карбоксамида;
{2S, 4S) -1-( (Я) -2-(4-( (2-амино-2-оксоэтил)сульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N- ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-( (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-3-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Е-1,2, З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-7-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (1-амино-7-(3-циклопропилуреидо)-1,2-диоксогептан-З-ил) -1-( (R)-З-циклогексил-2-(4- ( (2-
метоксиэтил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил) -IV- (4-амино-1-(4-нитрофенил)-3,4-диоксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил) -IV- (1-(4-ацетамидофенил)-4-амино-З,4-диоксобутан-2-ил)-4-(5-(2
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-амино-1-(4-(3-циклогексилуреидо)фенил)-3,4-диоксобутан-2-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
бензил (2-((2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-амино-З,4-диоксобутил)карбамата;
бензил (7-амино-5-((3S)-2-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксамидо)-6,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5- ( (2S, 4S) -1- (2- (2-нафтамидо) -4- ( (IS, 4Я) -
бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бутаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата; бензил (5-((2S,4S)-1-(2-(2-нафтамидо)-3-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5-((2S,4S)-1-(2-(2-нафтамидо)-3-((3S,5S,7S)-адамантан-1-ил)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б, 7-диоксогептил)карбамата;
бензил (5- ( (2S, 4S) -1- (2- (2-нафтамидо) -3- ( (1S, 2Я, 5S) - б, 6-
диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)пропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата; и
бензил (5-((2S,4S)-1-(2-(2-нафтамидо)-3-(З-метилоксетан-3-
ил)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-7-амино-б,7-диоксогептил)карбамата;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, соль сольвата или пролекарство.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из п.п.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Способ профилактики или лечения заболевания глаз,
выбранного из сухой AMD, влажной AMD, географической атрофии,
диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных,
полипообразной хориоидальной васкулопатии, и дегенерации
ретинальных или фоторецепторных клеток, включающий: введение
субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного
количества соединения по п.1-15, или его фармацевтически
приемлемой соли, сольвата, сольвата соли или пролекарства, или
фармацевтической композиции по п.16.
18. Способ профилактики заболевания глаз по п.17, где
способ профилактики выбирается из задержки начала заболевания и
снижения риска развития заболевания глаз, где заболевание глаз
выбрано из сухой AMD, влажной AMD, географической атрофии,
диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных,
полипообразной хориоидальной васкулопатии, и дегенерации
ретинальных или фоторецепторных клеток.
19. Способ лечения заболевания глаз по п. 17, где способ выбран из контроля, облегчения и замедления прогрессирования, где заболевание выбрано из сухой AMD, влажной AMD, географической атрофии, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной васкулопатии и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток.
20. Способ по любому из п.п.17-19, где заболевание представляет собой географическую атрофию.
21. Способ ингибирования активности протеазы HtrAl в глазу, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.п.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата соли или пролекарства, или фармацевтической композиции по п.16.
(19)
(19)
(19)
(v) -OH,
(v) -OH,
(iii) -ОН,
(c) -NH-C (=0) -Ш-С3_5алкенила,
(c) -NH-C (=0) -Ш-С3_5алкенила,
100
100
100
100
100
100
100
100
104
104
104
104
104
104
104
104
104
104
104
104
107
107
107
107
107
107
108
108
109
109
109
109
116
116
116
116
116
116
121
121
121
121
121
121
128
128
128
128
128
128
128
128
128
128
128
128
132
132
132
132
132
132
132
132
138
138
138
138
140
140
140
140
143
143
143
143
145
145
145
145
145
145
145
145
147
147
147
147
149
149
149
149
160
160
160
160
161
161
161
161
164
164
164
164
218
218
218
218
227
226
(ii) -ОН,
227
226
(ii) -ОН,
227
226
(ii) -ОН,
227
226
(ii) -ОН,
227
226
(ii) -ОН,
229
229
231
230
(iv) -ОН,
233
233
233
233
234
234
237
236
(x) -0-С1-4алкила,
239
239