EA201990069A1 20190628

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea201990069a*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Настоящее изобретение относится к новым производным гетероциклического пролинамида формулы I

и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, сольватам соли и пролекарствам, полезным для профилактики (например, замедления наступления или снижения риска развития) и лечения (например, контроля, облегчения или замедления прогрессирования возрастной макулярной дегенерации (AMD) и связанных с ней заболеваний глаз). Эти заболевания включают сухую AMD, влажную AMD, географическую атрофию, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, полипообразную хориоидальную васкулопатию и дегенерацию ретинальных или фоторецепторных клеток. Изобретение, раскрытое в настоящем описании, дополнительно относится к способам профилактики, замедления развития и лечения сухой AMD, влажной AMD, географической атрофии, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной васкулопатии и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Соединения по изобретению являются ингибиторами HTRA1. Таким образом, соединения по изобретению являются полезными для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний, опосредованных (полностью или частично) HTRA1. Соединения по изобретению также являются полезными для ингибирования активности протеазы HTRA1 в глазу или локусе артрита или родственного состояния.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Настоящее изобретение относится к новым производным гетероциклического пролинамида формулы I

Евразийское (21) 201990069 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.06.28
(22) Дата подачи заявки 2017.06.15
(51) Int. Cl.
C07D 401/14 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) A61K31/454 (2006.01) A61K31/4192 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО ПРОЛИНАМИДА
(31) 62/352,963
(32) 2016.06.21
(33) US
(86) PCT/US2017/037768
(87) WO 2017/222915 2017.12.28
(71) Заявитель:
ОРИОН ОФТАЛМОЛОДЖИ ЭлЭлСи (US)
(72) Изобретатель:
Гомес Роберт, Дин Цзиньюэ, Обалла Рената Марселла, Пауэлл Дэвид Эндрю, Епифанов Максим (CA)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
и их фармацевтически приемлемым солям, соль-ватам, сольватам соли и пролекарствам, полезным для профилактики (например, замедления наступления или снижения риска развития) и лечения (например, контроля, облегчения или замедления прогрессирования возрастной макулярной дегенерации (AMD) и связанных с ней заболева- ¦ ний глаз). Эти заболевания включают сухую AMD, I влажную AMD, географическую атрофию, диабе- ' тическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, полипообразную хориоидальную васкулопа-тию и дегенерацию ретинальных или фоторецеп-торных клеток. Изобретение, раскрытое в настоящем описании, дополнительно относится к способам профилактики, замедления развития и лечения сухой AMD, влажной AMD, географической атрофии, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидаль-ной васкулопатии и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток, включающим введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Соединения по изобретению являются ингибиторами HTRA1. Таким образом, соединения по изобретению являются полезными для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний, опосредованных (полностью или частично) HTRA1. Соединения по изобретению также являются полезными для ингибирова-ния активности протеазы HTRA1 в глазу или локу-се артрита или родственного состояния.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-553758ЕА/042 ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО ПРОЛИНАМИДА
Уровень техники
Область техники, к которой относится изобретение [0001] Настоящее изобретение относится к новым производным гетероциклического пролинамида, фармацевтическим композициям, содержащим такие новые соединения, а также к способам профилактики и лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD) и связанных с ней заболеваний глаза.
Описание предшествующего уровня техники
[0002] Возрастная макулярная дегенерация (AMD) является основной причиной серьезной потери зрения у людей старше 60 лет. Возраст является основным фактором риска возникновения AMD: вероятность развития AMD утраивается после 55 лет. Однако многие факторы способствуют вероятности развития AMD у индивидуума.
[0003] Как приведено в WO 2001/00 62 62, "условия окружающей среды" могут модулировать скорость, с которой у человека развивается AMD, или тяжесть заболевания. В качестве возможного фактора риска было предложено воздействие света, так как AMD наиболее сильно влияет на макулу, где воздействие света является высоким, (см. Young, R. W. (1988), Surv. Ophthalmol. 32(4), 25269; Taylor, ч. R. et al. , (1990), Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. 88, 163-73; Schalch W. (1992), Exs, 62, 280-98). Количество времени, проведенное на открытом воздухе, связано с повышенным риском хориоидальной неоваскуляризации у мужчин, и ношение шляп и/или солнцезащитных очков связано с уменьшением частоты возникновения мягких друз. (Cruickshanks, К. et al. , (1993), Arch. Ophthalmol., Ill, 514-518). Было также показано, что случайное воздействие микроволнового излучения связано с развитием многочисленных друз (Lim, J. et al. , (1993), Retina. 13, 230-3). Удаление катаракты и легкая пигментация радужки также были отмечены как фактор риска в некоторых исследованиях (Sandberg, М. et al. , (1994), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35(6), 2734-40) . Это говорит о том, что: 1) глаза, склонные к катаракте, могут быть более склонны к развитию AMD; 2)
хирургический стресс удаления катаракты может привести к повышенному риску AMD, в результате воспаления или других вызванных операцией факторов; или 3) катаракта предотвращает чрезмерное воздействие света при падении на макулу и в некотором роде является профилактическим средством для AMD. Хотя возможно, что пигментация темными пятнами радужки может защитить макулу от повреждения светом, трудно провести различие между пигментацией радужки отдельно и другими, косегрегирующими генетическими факторами, которые могут быть фактическими факторами риска.
[0004] Курение, пол (женщины подвержены большему риску), ожирение и многократное воздействие ультрафиолетового излучения также увеличивают риск AMD.
[0005] Совсем недавно было обнаружено, что ряд однонуклеотидных полиморфов HTRA1 (SNP) связан с повышенным риском развития AMD. См., например, W02008/013893А2, WO2008/067040A2 и WO2008/094370A2. Эти SNP включают rsll200638, rsl0490924, rs3750848, rs3793917 и rs932275. В частности, было установлено, что аллель риска rsll200638 связана с повышенной экспрессией мРНК и белка HTRA1, и HTRA1 присутствует в друзах у пациентов с AMD. (см. Dewan et al., (2006), Science 314:989-992; Yang et al., (2006), Science 314:992-993). Эти раскрытия предоставляют доказательства того, что HTRA1 является важным фактором в AMD и ее развитии.
[0006] В общих чертах, существует две формы AMD: сухая форма AMD и влажная форма AMD. Сухая форма является более распространенной и составляет 85-90% пациентов с AMD, и обычно не приводит к слепоте. При сухой форме AMD (также называемой не-неоваскулярной AMD или неэкссудативной AMD) друзы появляются в макуле глаза, клетки в макуле умирают, и зрение становится размытым. Сухая AMD может прогрессировать в три стадии: 1) ранняя, 2) промежуточная и 3) поздняя сухая форма AMD. Сухая форма AMD может также прогрессировать во влажную форму AMD во время любой из этих стадий.
[0007] Влажная форма AMD (также называемая неоваскулярной
или экссудативной AMD) связана с патологической
неоваскуляризацией заднего сегмента. Неоваскуляризация заднего
сегмента (PSNV), обнаруженная при экссудативной AMD,
характеризуется как патологическая хориоидальная
неоваскуляризация. Утечка из аномальных кровеносных сосудов, образующихся в этом процессе, повреждает макулу и ухудшает зрение, что в конечном итоге приводит к слепоте.
[0008] Конечная стадия AMD характеризуется полной дегенерацией нейросенсорной части сетчатки и нижележащего пигментного эпителия сетчатки в области желтого пятна. Поздний стадии AMD можно подразделить на географическую атрофию (GA) и экссудативную AMD. Географическая атрофия характеризуется прогрессирующей атрофией пигментного эпителия сетчатки (RPE). В то время как GA обычно считается менее тяжелой, чем экссудативная AMD, потому что ее начало является менее внезапным, до настоящего времени ни одно лечение не было эффективным для остановки или замедления ее прогрессирования.
[0009] В настоящее время лечение сухой формы AMD включает введение антиоксидантов, витаминов и/или цинка. Например, одно исследование в National Eye Institute оценило композицию, включающую витамин С, [3-каротин, оксид цинка и оксид меди.
[0010] Лечение влажной AMD также является недостаточным. Доступные лекарственные средства включают: бевацизумаб (Avastin(r), Genentech, СА) , ранибизумаб (Lucentis(r), Genentech, СА) , пегаптаниб (Macugen(r) Bausch & Lomb, NJ) и афлиберцепт (Eylea(r), Regeneron, NY) . В каждом случае лекарство вводится в глаз. Инъекции могут повторяться каждые четыре-восемь недель для сохранения положительного эффекта медикаментозного лечения. При положительном результате зрение может частично восстановиться, так как кровеносные сосуды сокращаются и жидкость под сетчаткой поглощается, что позволяет клеткам сетчатки восстанавливать некоторые функции.
[ООН] Фармакологическая терапия для лечения макулярного отека, связанного с AMD, отсутствует. В настоящее время стандартом лечения является лазерная коагуляция, которая используется для стабилизации или устранения макулярного отека и замедления прогрессирования заболевания на более поздней стадии.
Лазерной фотокоагуляцией можно уменьшать ретинальную ишемию посредством разрушения здоровой ткани и, таким образом, уменьшения метаболических потребностей; она также может модулировать экспрессию и продукцию различных цитокинов и трофических факторов. В настоящее время нет способов лечения потери зрения после того, как сухая форма AMD вступает в позднюю стадию. Также не существует определенных способов предотвращения прогрессирования сухой формы AMD до поздней стадии, кроме как посредством предотвращения и/или уменьшения факторов риска и использования пищевых добавок, которые не могут гарантировать или не могут остановить прогрессирование AMD. Таким образом, существует потребность в терапевтических средствах, которые могут лечить сухую форму AMD и предотвращать прогрессирование сухой формы во влажную форму AMD.
[0012] Соединение (1-{З-циклогексил-2-[нафтален-2-
карбонил)-амино]-пропионил}-пирролидин-2-карбоновая кислота [5-(3-циклогексил-уреидо)-1-дигидроксиборанил-пентил]амид описано в Grau, S. et. al. , (2006), J. Biol. Chem., 2 81 (10) : 6124-612 9 и в WO2012/078540 (обозначен там как NVP-LB97 б) в качестве ингибитора HTRA1.
[0013] В дополнение к AMD, в ряде публикаций описана потенциальная роль HTRA1 и заболевания, включая ретинальную ангиоматозную пролиферацию (Ohkuma, Y., et al., (2014) Clin. Ophthalmol., 8:143-8), фовеомакулярная пролиферация (Chowers, I., et al. , (2015) Progress in Retinal and Eye Research, 47:6485) , заболевания опорно-двигательного аппарата, включая остеоартрит, дегенерацию позвоночного диска при ревматоидном артрите, мышечную дистрофию и остеопороз (Taiden, A.N. and Richards, P.J. (2013) Am. J. Pathology, 182 (5) : 1482-8), и лечение аутологичных хондроцитов перед внутрисуставной имплантацией (Ollitrault, D. et al. , (2015) Tissue Engineering, Part С Methods, 21(2) : 133-47) . Таким образом, ингибитор HTRA1 может продемонстрировать терапевтическую пользу при этих дополнительных показаниях.
Сущность изобретения
[0014] Настоящее изобретение относится к новым производным
гетероциклического пролинамида формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, сольватам солей и пролекарствам, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, а также к способам профилактики и лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD) и родственных заболеваний глаз, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Эти заболевания включают, но не ограничиваются ими, сухую AMD, влажную AMD, географическую атрофию, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, полипоидную хориоидальную васкулопатию и дегенерацию клеток сетчатки или фоторецепторов. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами HTRA1 и являются полезными для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных (полностью или частично) HTRA1. Соединения по настоящему изобретению являются также полезными для ингибирования активности протеазы HTRA1 в глазу или локусе артрита или родственного состояния.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления [0015] В первом аспекте варианта осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
(I)
или их фармацевтически приемлемой соли, сольватам, сольватам соли или пролекарствам, где:
W выбран из группы, состоящей из: -В(ОН)2 и -С(О)С(О)NR7R8;
X выбран из группы, состоящей из: -О-, -S(0)p- и N (С (О) OR6) -;
Y выбран из группы, состоящей из: -С(О)-, -S02-, и -NHC(O)-; R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) - (СН2) о-6-арила,
(b) - (СН2) 0-б-гетероарила,
(a)
(c) - (СН2) о-б-С3-8циклоалкила, необязательно замещенного фенилом, и
(d) - (СН2) о-б~гетероциклила, необязательно замещенного фенилом или оксо,
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -Ci-балкила,
(iv) -Со-балкил-R5,
(v) -С2-6алкенила,
(vi) -С2-6алкинила,
(vii) -C(0)R7,
(viii) -C02R7,
(ix) -CONR7R8,
(x) -OH,
(xi) -0-С1_6алкила,
(xii) -О-Со-балкил-R5,
(xiii) -SH,
(xiv) -S (О) р-С1_6алкила,
(xv) -S (0) р-Со-балкил-R5,
(xvi) -S(0)2NR7R8,
(xvii) -N02,
(xviii) -NR7R8,
(xix) -NHC(0)R7,
(xx) -NHC(0)0R7,
(xxi) -NHC (0) NR7R8,
(xxii) -ЫНБОгСЧ-балкила, и
(xxiii) -NHS02Co-6^raxm-R5,
где каждая алкильная группа вариантов (iii), (iv), (xi), (xii), (xiv), (xv) , (xxii) и (xxiii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС!-4алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -О-С^алкила, -SH и -Б-С^алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С3-8алкила и
(b) -Со-балкил-R5,
где каждая алкильная группа вариантов (а) и (Ь) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -галогенС1-4алкила,
(iii) -NR7R8,
(iv) -ОН,
(v) -0-С1-4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -Э-С1-4алкила;
(viii) -Ж7Б02С1-4алкила, и
(ix) -NR7C(0)OR7,
R3a представляет собой H, и R3b выбран из группы, состоящей
из:
(a) -Н,
(b) -ОН,
(c) -гетероарил,
(d) -О-гетероарил,
(e) -гетероцикла,
(f) -арила, и (д) -О-арила;
где каждый из гетероарила вариантов (с) и (d) , гетероцикла варианта (е) и арила вариантов (f) и (д) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) - (СН2) 0-з-]^НЗО2-С1-4алкила,
(v) - (СН2) о-з-302-С1-4алкила,
(vi) - (СН2) о-з-С (О) 0-С1-4алкила, и
(vii) -CN; и
где гетероцикл варианта (е) дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами; или
R3a и R3b вместе представляют оксо;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-4алкила,
(b) -галогенС1-4алкила,
(c) -ОН,
(d) -0-С1-4алкила,
(e) -0-галогенС1-4алкила, и
(f) -галогена;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из:
(a) -С3-12циклоалкила,
(b) -арил,
(c) -гетероарил, и
(d) -гетероциклила,
где каждый из вариантов (a)-(d) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1_4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -NR7R8,
(iv) -ОН,
(v) -0-С1_4алкила,
(vi) -SH, и
(vii) -Б-С1_4алкила;
где каждая алкильная группа вариантов (i), (v) и (vii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1_4алкила, -ОН, -0-С1_4алкила, -SH и -S-CV 4алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-6алкил, и
(b) -Со-балкил-арила;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -С1-6алкила,
(c) -С0-балкил-Сз-12циклоалкила,
(d) -Со-балкил-гетероциклила,
(e) -Со-балкил-гетероарила,
(f) -Со-балкил-арила,
(a)
(g) -С2-6алкенила, и
(h) -С2-6алкинила,
где алкильная группа вариантов (b)-(f), алкенильная группа варианта (д) , циклоалкильная группа варианта (с) и алкинильная группа (h) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С1-4алкила,
(iii) -С (О) С1-4алкила,
(iv) -ОН,
(v) -0С1-4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -ЭС1-4алкила,
(viii) -Ш2г
(ix) -NH (С1_4алкил) , и
(x) -N (С1_4алкил) (С1_4алкил) ; или
R7, R8 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-7-членный моноциклический или б-11-членный бициклический гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный гетероатом, выбранный из О, S(0)p, и NR9, и где указанный гетероцикл необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена;
R9Bbi6paH из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -С1_4алкила,
(c) -С (О) -С1_4алкила,
(d) -C(0)NH2,
(e) -С (О) -NH (С1-4алкил) ,
(f) -С (О) -N (С1-4алкил) 2, и (д) -С (О) 0-С1-4алкила;
R10, R11 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, галогена, -ОН и -Ci-6 алкила; или
R10, R11 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют Сз-12циклоалкил или гетероциклильную группу;
к имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
пит независимо выбраны из 0, 1, 2 и 3, при условии, что
n+m имеет значение О, 1, 2, 3 или 4; и р имеет значение О, 1 или 2.
[0016] Во втором варианте осуществления для соединения первого варианта осуществления, R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила, и
(b) -гетероарила,
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -Ci-балкила,
(iv) -Со-балкил-R5,
(v) -С2_6алкенила,
(vi) -С2_6алкинила,
(vii) -C(0)R7,
(viii) -C02R7,
(ix) -CONR7R8,
(x) -OH,
(xi) -0-С1_6алкила,
(xii) -О-Со-балкил-R5,
(xiii) -SH,
(xiv) -S (О) р-С1_6алкила,
(xv) -S (0) р-Со-балкил-R5,
(xvi) -S(0)2NR7R8,
(xvii) -N02,
(xviii) -NR7R8,
(xix) -NHC(0)R7,
(xx) -NHC(0)0R7,
(xxi) -NHC (0) NR7R8,
(xxii) -ЫНЭ02С1-балкила, и
(xxiii) -NHS02Co-6^raxm-R5,
где каждая алкильная группа вариантов (iii), (iv), (xi), (xii), (xiv), (xv) , (xxii) и (xxiii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогене^
4алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Э-С1-4алкила.
[0017] В третьем варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления R3b выбран из группы, состоящей из:
(a) -ОН,
(b) -гетероарила,
(c) -О-гетероарила,
(d) -гетероцикла,
(e) -арила, и
(f) -О-арила;
где каждый из гетероарила вариантов (Ь) и (с) , гетероцикла варианта (d) и арила вариантов (е) и (f) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -С0-залкил-ШЗО2-С1_4алкила,
(v) -С0-залкил-ЗО2-С1_4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1_4алкила, и
(vii) -CN;
где гетероцикл варианта (d) дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами; или
R3a и R3b вместе представляют оксо.
[0018] В четвертом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, R3b выбран из группы, состоящей из:
(a) -ОН,
(b) -гетероарила,
(c) -О-гетероарила, и
(d) -гетероцикла,
где каждый из гетероарила вариантов (Ь) и (с) и гетероцикла варианта (d) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(i)
(ill) -CR^R^R12,
(iv) -Со-залкил-Ш302-С1-4алкила,
(v) -Со-залкил-302-С1-4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1-4алкила, и
(vii) -CN;
где гетероцикл варианта (d) дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами.
[0019] В пятом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, R3b выбран из группы, состоящей из:
(а) -ОН,
N-|
(Ь)
(с) -О-гетероарила, и
(c)
N-\
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, и НАг, гетероарил варианта (с) и Hcyl, каждый, необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -С0-залкил-ШЗО2-С1-4алкила,
(v) -С0-залкил-ЗО2-С1-4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1-4алкила, и
(vii) -CN;
где Hcyl дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами.
[0020] В шестом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, R3b выбран из группы, состоящей из:
(Hcyl N-§
(b) 4-^
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, и НАг и Hcyl, каждый, необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -Со-залкил-Ш302-С1_4алкила,
(v) -Со-залкил-302-С1_4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1_4алкила, и
(vii) -CN;
где Hcyl дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами.
[0021] В седьмом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, R2 представляет собой -С^адкил^5, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -галогенС1-4алкила,
(iii) -0-С1-4алкила,
(iv) -Э-С1-4алкила.
[0022] В восьмом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, R5 представляет собой -Сз-12 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1_4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -0-С1_4алкила,
(iv) -Б-С1_4алкила;
где каждая алкильная группа вариантов (i), (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1_4алкила, -ОН, -0-С1_4алкила, -SH и -S-Ci_ 4алкила;
[0023] В девятом варианте осуществления, для соединения по
любому из предшествующих вариантов осуществления, W представляет собой -С (О) С (0)NR7R8.
[0024] В десятом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, X представляет собой -О- или -S(0)p-.
[0025] В одиннадцатом варианте осуществления соединение первого варианта осуществления представляет собой соединение, имеющее формулу (1а):
(1а)
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват соли или пролекарство, где:
W выбран из группы, состоящей из: -В(ОН)2 и -С (О) С (О) NR7R8; X представляет собой -О- или -S(0)p-;
Y выбран из группы, состоящей из: -С(О)-, -S02- и -NHC(O)-; R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила,
(b) -гетероарила,
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -С1_6алкила,
(iv) -Со-балкил-R5,
(v) -С2_6алкенила,
(vi) -С2_6алкинила,
(vii) -C(0)R7,
(viii) -C02R7,
(ix) -CONR7R8,
(vii)
(x) -O-Ci-балкила,
(xi) -О-Со-балкил-R5,
(xiii) -SH,
(xiv) -S (0) p-Ci-балкила,
(xv) -S (0) р-Со-балкил-R5,
(xvi) -S(0)2NR7R8,
(xvii) -N02,
(xviii) -NR7R8,
(xix) -NHC(0)R7,
(xx) -NHC(0)0R7,
(xxi) -NHC (0) NR7R8,
(xxii) -ЫНБ02С1-балкила, и
(xxiii) -ШБ02Со-балкил^5,
где каждая алкильная группа вариантов (iii), (iv), (xi), (xii), (xiv), (xv), (xxii) и (xxiii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1_ 4алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Э-С1_4алкила;
R3a представляет собой Н и R3b выбран из группы, состоящей
из:
(Ь) и (с), гетероцикла f) необязательно замещен
(a) -ОН,
(b) -гетероарила,
(c) -О-гетероарила,
(d) -гетероцикла,
(e) -арил, и
(f) -0-арила;
где каждый гетероарил вариантов варианта (d) и арила вариантов (е) и
1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -С0-залкил-ШЗО2-С1-4алкила,
(v) -С0-залкил-ЗО2-С1-4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1-4алкила, и
(v)
где гетероцикл варианта (d) дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами; или
R3a и R3b вместе представляют оксо; R4 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-4алкила,
(b) -галогенС1-4алкила,
(c) -ОН,
(d) -0-С1-4алкила,
(e) -0-галогенС1-4алкила, и
(f) -галогена;
R5 представляет собой -С3-12 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1_4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -0-С1_4алкила,
(iv) -Б-С1_4алкила;
где каждая алкильная группа вариантов (i), (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1_4алкила, -ОН, -0-С1_4алкила, -SH и -S-Ci_ 4алкила;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -С1_6алкила,
(c) -С0-балкил-С3-12циклоалкила,
(d) -Со-балкил-гетероциклила,
(e) -Со-балкил-гетероарила,
(f) -Со-балкил-арила, (д) -С2-балкенила, и (h) -С2-балкинила,
где алкильная группа вариантов (b)-(f), алкенильная группа варианта (д) , циклоалкильная группа варианта (с) и алкинильная группа (h) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(ii) -Сцалкила,
(iii) -С (О) С1-4алкила,
(iv) -ОН,
(v) -0С1-4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -БСцалкила,
(viii) -NH2,
(ix) -NH (С1-4алкил) , и
(x) -N (С1-4алкил) (Сцалкил) ; или
R7, R8 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-7-членный моноциклический или б-11-членный бициклический гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный гетероатом, выбранный из О, S(0)p, и NR9, и где указанный гетероцикл необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена;
R9 выбран из группы, состоящей из:
(а)
-н,
(Ь)
-Ci
_4алкила,
(с)
-С(
0) -С1_4алкила,
(d)
-С(
0) NH2,
(е)
-С(
0) -NH (С1_4алкил) ,
(f)
-С(
0) -N (С1_4алкил) 2i
(g)
-С(
0) 0-С1_4алкила;
R10,
R11
и R12 независимо
выбраны из группы, состоящей из:
галогена, -ОН и -Ci_6 алкила; или
R10, R11 и атом, к которому они присоединены, вместе образуют Сз-12циклоалкил или гетероциклильную группу;
к имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
пит независимо выбраны из 0, 1, 2 и 3, при условии, что n+m имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; р имеет значение 0, 1 или 2.
[0026] В двенадцатом варианте осуществления для соединения одиннадцатого варианта осуществления, имеющего формулу (la), R3b выбран из группы, состоящей из:
(а) -ОН,
(b)
(с)
-О-гетероарила, и
(d)
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, и НАг, гетероарил варианта (с) и Hcyl, каждый, необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -Со-залкил-Ш302-С1_4алкила,
(v) -Со-залкил-302-С1_4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1_4алкила, и
(vii) -CN;
где Hcyl дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами.
[0027] В тринадцатом варианте осуществления для соединения, имеющего формулу (1а), по любому из предшествующих вариантов осуществления, R3b выбран из группы, состоящей из:
(а)
(Ь)
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, и НАг и Hcyl, каждый, необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -С0-залкил-Ш13О2-С1-4алкила,
(v) -С0-залкил-ЗО2-С1_4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1_4алкила, и
(v)
где Hcyl дополнительно замещен 1-2 оксогруппами.
[0028]
четырнадцатом
варианте
осуществления
для
соединения, имеющего формулу (1а), по любому из предшествующих вариантов осуществления, W представляет собой -С(О)С(О)NH2 .
[0029] В пятнадцатом варианте осуществления для соединения, имеющего формулу (1а), по любому из предшествующих вариантов осуществления, Y представляет собой -С(О)-.
[0030] В шестнадцатом варианте для соединения, имеющего формулу (1а), по любому из предшествующих вариантов осуществления,
W представляет собой -С(О)С(О)NH2;
Y представляет собой -С(О)-; и
R3b выбран из группы, состоящей из:
(а)
(Ь)
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, и каждый гетероарил и гетероцикл необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -С0-залкил-Ш13О2-С1-4алкила,
(v) -С0-залкил-ЗО2-С1-4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1-4алкила, и
(vii) -CN;
где гетероцикл дополнительно замещен 1-2 оксогруппами.
[0031] В семнадцатом варианте осуществления соединение первого варианта осуществления представляет собой соединение, имеющее формулу (lb):
(lb)
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват соли или пролекарство, где
W выбран из группы, состоящей из: -В(ОН)2 и -С (О) С (О) NR7R8;
X выбран из группы, состоящей из: -О-, -S(0)p- и N (С (О) OR6) -;
Y выбран из группы, состоящей из: -С(О)-, -S02- и -NHC(O)-; R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила,
(b) -гетероарила,
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -Ci-балкила,
(iv) -Со-балкил-R5,
(v) -С2-6алкенила,
(vi) -С2-6алкинила,
(vii) -C(0)R7,
(viii) -C02R7,
(ix) -CONR7R8,
(x) -OH,
(xi) -0-С1_6алкила,
(xii) -О-Со-балкил-R5,
(xiii) -SH,
(xiv) -S (О) р-С1_6алкила,
(xv) -S (0) р-Со-балкил-R5,
(xvi) -S(0)2NR7R8,
(xii)
(xvii) -N02,
(xviii) -NR7R8,
(xix) -NHC(0)R7,
(xx) -NHC(0)OR7,
(xxi) -NHC (0) NR7R8,
(xxii) -Ш302С1-6алкила, и
(xxiii) -NHSO2C0-6^Kiin-R5,
где каждая алкильная группа вариантов (iii), (iv), (xi), (xii), (xiv), (xv) , (xxii) и (xxiii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС!-4алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -3-С1-4алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С3_8алкила и
(b) -Со-балкил-R5,
где каждая алкильная группа вариантов (а) и (Ь) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -галогенС1_4алкила,
(iii) -NR7R8,
(iv) -ОН,
(v) -0-С1_4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -Э-С1_4алкила;
(viii) -Ш7302С1_4алкила, и
(ix) -NR7C(0)OR7,
R4 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-4алкила,
(b) -галогенС1-4алкила,
(c) -ОН,
(d) -0-С1-4алкила,
(e) -0-галогенС1-4алкила, и
(f) -галогена;
R5 выбран из группы, состоящей из: (а) -С3-12циклоалкила,
(b) -арила,
(c) -гетероарила, и
(d) -гетероциклила,
где каждый из вариантов (a)-(d) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1-4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -NR7R8,
(iv) -ОН,
(v) -0-С1-4алкила,
(vi) -SH, и
(vii) -Э-С1-4алкила;
где каждая алкильная группа вариантов (i), (v) и (vii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1_4алкила, -ОН, -0-С1_4алкила, -SH и -S-Ci_ 4алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1_6алкила, и
(b) -Со-балкил-арила;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из группы, состоящей из:
-н,
-Ci_,
5алкила,
_Со-(
5алкил-Сз_12циклоалкила,
_Со-(
5алкил-гетероциклила,
-Со-(
5алкил-гетероарила,
_Со-(
5алкил-арила,
-с2-,
5алкенила, и
-с2-,
5алкинила,
где алкильная группа вариантов (b)-(f), алкенильная группа варианта (д) , циклоалкильная группа варианта (с) и алкинильная группа (h) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С1-4алкила,
(iii) -С (О) С1-4алкила,
(v) -ОСцалкила,
(vi) -SH,
(vii) -БСцалкила,
(viii) -NH2,
(ix) -NH (С1-4алкил) , и
(x) -N (С1-4алкил) (Сцалкил) ; или
R7, R8 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-7-членный моноциклический или б-11-членный бициклический гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный гетероатом, выбранный из О, S(0)p, и NR9, и где указанный гетероцикл необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена;
R9 выбран из группы, состоящей из:
(а)
-н,
(Ь)
-Ci
_4алкила,
(с)
-С(
0) -С1_4алкила,
(d)
-С(
0) NH2,
(е)
-С(
0) -NH (С1_4алкил) ,
(f)
-С(
0) -N (С1_4алкил) 2i
(g)
-С(
0) 0-С1_4алкила;
R10,
R11
и R12 независимо
выбраны из группы, состоящей из:
галогена, -ОН и -Ci_6 алкила; или
R10, R11 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют С3_12циклоалкил или гетероциклильную группу;
к имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
пит независимо выбраны из 0, 1, 2 и 3, при условии, что n+m имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; р имеет значение 0, 1 или 2.
[0032] В восемнадцатом варианте осуществления для соединения семнадцатого варианта осуществления, R2 представляет собой -С^-залкил^5, и
R5 представляет собой -С3-12циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1-4алкила,
(iii) -0-С1-4алкила,
(iv) -Б-С^алкила;
где каждая алкильная группа вариантов (i), (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -ОН, -О-С^алкила, -SH и -S-Ci_ 4алкила.
[0033] В девятнадцатом варианте осуществления для соединения, имеющего формулу (lb), по любому из предшествующих вариантов осуществления,
W представляет собой -С(О)С(О)NH2;
X представляет собой -О- или -S(0)p-; и
Y представляет собой -С(О)-.
[0034] В двадцатом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) фенила,
(b) нафтила,
(c) 5- или б-членного моноциклического гетероарильного кольца, указанное кольцо имеет гетероатом, выбранный из N, О и S, и, необязательно, 1, 2 или 3 дополнительных атомов N; и
(d) 8-, 9- или 10-членного конденсированного бициклического гетероарильного кольца, указанное кольцо имеет гетероатом, выбранный из N, О и S, и, необязательно, 1, 2 или 3 дополнительных атомов N;
где каждый из вариантов (а) - (d) необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CONR7R8,
(iii) -S (О) p-Ci-балкила,
(iv) -S (О) р-Со-балкил-R5,
(v) -S(0)2NR7R8,
где каждая алкильная группа вариантов (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -
ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Б-С^алкила.
[0035] В двадцать первом варианте осуществления, для соединения по любому из предшествующих вариантов осуществления, пит каждый имеют значение 1, и к имеет значение 0.
[0036] В двадцать втором варианте осуществления, соединение первого варианта осуществления представляет собой соединение, имеющее формулу (1с):
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват соли или пролекарство, где
X представляет собой О или S(0)n; R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) фенила,
(b) нафтила,
(c) 5- или б-членного моноциклического гетероарильного кольца, указанное кольцо имеет гетероатом, выбранный из N, О и S, и, необязательно, 1, 2 или 3 дополнительных атомов N; и
(d) 8-, 9- или 10-членного конденсированного бициклического гетероарильного кольца, указанное кольцо имеет гетероатом, выбранный из N, О и S, и, необязательно, 1, 2 или 3 дополнительных атомов N;
где каждый из вариантов (а) - (d) необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CONR7R8,
(iii) -S (О) р-С1_6алкила,
(iv) -S (О) р-Со-балкил-R5,
(iii)
(v) -S(0)2NR7R8,
где каждая алкильная группа вариантов (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенСЧ^алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Б-С^алкила.
[0037] В двадцать третьем варианте осуществления для
соединения по двадцать второму варианту осуществления, R1 выбран
из нафтила, имидазо[1,2-а]пиридинила, хинолинила, индазолила,
бензотриазолила, бензизоксазолила, бензоксазолила,
бензтиазолила, бензофуранила, индолила, бензимидазолила и изохинолинона.
[0038] В двадцать четвертом варианте осуществления для соединения по двадцать второму варианту осуществления R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CONR7R8,
(iii) -S (О) р-С1_6алкила,
(iv) -S (О) р-Со-балкил-R5,
(v) -S(0)2NR7R8,
где каждая алкильная группа вариантов (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1_4алкила, -SH и -Э-С^алкила.
[0039] В двадцать пятом варианте осуществления соединение по первому варианту осуществления выбрано из группы, состоящей из:
трет-бутил 4-((2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-(2-амино-2-оксоацетил)пиперидин-1-карбоксилата;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-
2- ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пиперидин-1-
илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-б-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-цианобензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N- ( (Я)-1-( (2S,4S)-2-( (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)хинолин-3-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-7-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((2-
метоксиэтил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)
1-((Я)-2-(4-((2-амино-2-оксоэтил)сульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ((Я)-З-циклогексил-2-(б-метокси-2-нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-
2- карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ((Я)-З-циклогексил-2-(1-метокси-2-нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-
2- карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(б-(дифторметокси)-2-
нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(б-(трифторметокси)-2-нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(1,1,1,3,3,З-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1,1-
дигидроксиэтил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((2Я)-З-циклогексил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-
гидроксиэтил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2
ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)бензо[d]оксазол-2-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)бензо[d]тиазол-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(бензофуран-5-карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индол-б-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индол-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-фторбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(З-гидроксиоксетан-3-ил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4
(изопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(циклопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-б-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил) -1Я-бензо[d] [1,2,3]триазол-б-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-бензо[d]имидазол-б-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ((Я)-З-циклогексил-2-(З-фтор-4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-
2- ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ((Я)-З-циклогексил-2-(З-метил-4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-
2- ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(циклопентилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(этилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((трифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((2,2-
дифторэтил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-( (Я) - З-циклогексил-2-(4-(N, N-
диметилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ((Я)-З-циклогексил-2-(4-сульфамоилбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-
2- карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
циклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пирролидин-1-
илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N, N-
диэтилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-
2- ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(морфолиносульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(2-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(циклобутилсульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(ЛЬциклобутилсульфамоил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(2,2,2-
трифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(проп-2-ин-1-
ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4- (N-
(циклопропилметил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(2,2-
дифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(б-(оксетан-3-илокси)-2-нафтамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (А-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(б-(оксетан-3-ил)-2-
нафтамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(3, 3-
дифторциклобутил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-фенилуреидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ((Я)-З-циклогексил-2-(3-(нафтален-2-ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-
2- карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ((Я)-З-циклогексил-2-(3-(4-
(трифторметил)фенил)уреидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-
2- ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(1-метил-1Я-индол-4-ил)уреидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(3-(З-хлор-4-фторфенил)уреидо)-3-
циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-циклогексилуреидо)пропаноил)-А-(5-
(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ((Я)-З-циклогексил-2-(3-(нафтален-1-ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-
2- карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(4-фенилтетрагидро-2Я-пиран-4-ил)уреидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(3-бензилуреидо)-3-циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ((Я)-2-(3-(4-цианофенил)уреидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-
2- карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(4-
(метилсульфонил)фенил)уреидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(нафтален-2-сульфонамидо)пропаноил)-А
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин 2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил 1-((Я)-З-циклогексил-2-(3,4-
дифторфенилсульфонамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2 ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил 1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(дифторметокси)фенилсульфонамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(3 (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидрофуран-3-ил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4 (2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-
ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-((Я)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-((S)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(4 (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)пиколинамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(этилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-б-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-З-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(циклопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
циклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,AS)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2Я-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,AS)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1-метил-1Я-бензо[ d][1,2,3]триазол-б-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1-метил-1Я-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((2-
метоксиэтил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоксамида; Л/"1- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил) тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)терефталамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-бензамидо-З-циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)изоникотинамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N- (проп-2-ин-1-ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(3, 3-
дифторциклобутил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
{2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(оксетан-3-
ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; {2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(морфолиносульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (А-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил) -1- ( (Я) -З-циклогексил-2- (4- (Дометил сульфамоил) бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N, N-диметилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
этилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(изопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((циклопропилметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(2,2-дифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(4-((4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пирролидин-1-
карбонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-((Я)-2-(4-(циклобутилсульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3 триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N1-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2 тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил) -Л/"4, Л^-диметилтерефталамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(1-
метилциклопропил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-((Я)-2-(4-(азетидин-1-илсульфонил)бензамидо)-3
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
(циклопропилметил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил) -1- ( (Я) -2- (4- (Л/"-цикл о бутил сульфамоил) бензамидо) -3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(2,2,2-трифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N- (тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((3,З-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(4-(2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-бил сульфонил) бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N- (3,З-диметил-2
оксобутил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-
2- ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
IV- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил) -1, 1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-
3- циклогексил-1-оксопропан-2-ил)хинолин-3-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-7-карбоксамида; (2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-цианобензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
IV- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил) -1, 1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)
3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-б-карбоксамида;: N1- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил) -1, 1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)терефталамида; (2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-нитробензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-бромбензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-хлор-2,5-дифторбензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3,4-дихлорбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-б-гидроксиникотинамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1-гидроксиизохинолин-З-карбоксамида;
N- ( (Я)-1-( (2S,4S)-2-( (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-7-фторхинолин-З-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-7-хлорхинолин-З-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-циклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(N-
циклобутилсульфамоил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(спиро[3.3]гептан-2-ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(2,2-дифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пиперидин-1-илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(N-(трет-
бутил)сульфамоил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро
2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
фенилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-
2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-циклопропил-N-метилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-(N-циклопропил-N-этилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4Я)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-циклопентилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N, N-дициклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(нафтален-2-сульфонамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(нафтален-2-ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-
4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-
ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(3-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидротиофен-3-ил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(3-(2-амино-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагидротиофен-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(3-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-
2- карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(3-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-3-
ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-
ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) ( (Я)-4-( (2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-( (Я)-
3- циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)((S)-4-((2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)((Я)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(циклопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S)( (S)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-( (Я)-
З-циклогексил-2-(4-
(циклопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S)( (Я)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
циклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S)( (S)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
циклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4Я) -1- ( (Я) -2- (2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил) -Л/- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-оксопирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Я) -ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(6-оксопиридазин-1(6Я) -ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗЯ) -ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(4-
(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-((5-метилизоксазол-3-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(3-хлор-б-оксопиридазин-1(6Я) -ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(2-оксопиридин-1(2Я) -ил)пирролидин-2-карбоксамида; и (4-((2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)бороновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, соль сольвата или его пролекарство.
[0040] В двадцать шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из вариантов осуществления с первого по двадцать пятый и фармацевтически приемлемый носитель.
[0041] В двадцать седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения зароболевания глаз, выбранного из сухой AMD, влажной AMD, географической атрофии, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной васкулопатии, и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток, включающему: введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из первого по двадцать пятый варианты осуществления, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата соли или пролекарства, или фармацевтической композиции по двадцать шестому варианту осуществления.
[0042] В двадцать восьмом варианте осуществления для
способа по двадцать седьмому варианту осуществления способ
профилактики выбирается из задержки начала заболевания и
снижения риска развития заболевания глаз, где заболевание глаз
выбрано из сухой AMD, влажной AMD, географической атрофии,
диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных,
полипообразнаой хориоидальной васкулопатии, и дегенерации
ретинальных или фоторецепторных клеток.
[0043] В двадцать девятом варианте осуществления для
способа двадцать седьмого варианта осуществления способ лечения
заболевания глаза выбран из контроля, облегчения и замедления
прогрессирования, где заболевание выбрано из сухой AMD, влажной
AMD, географической атрофии, диабетической ретинопатии,
ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной
васкулопатии и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток.
[0044] В тридцатом варианте осуществления для способа по любому из двадцать седьмого-двадцать девятого вариантов осуществления заболевание представляет собой географическую атрофию.
[0045] В тридцать первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности протеазы HtrAl в глазу, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого одного из соединений с первого по двадцать пятый варианты осуществления или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата соли или пролекарства, или фармацевтической композиции по двадцать шестому варианту осуществления.
[0046] Любой из отличительных признаков варианта осуществления применим ко всем вариантам осуществления, указанным в настоящем описании. Кроме того, любой из признаков варианта осуществления независимо может быть объединена, частично или полностью с другими вариантами осуществления, описанными в настоящем документе, любым способом, например, один, два или три или несколько вариантов осуществления могут быть объединены полностью или частично. Кроме того, любой из признаков варианта осуществления может быть сделан необязательным для других вариантов осуществления. Любой вариант осуществления способа может включать другой вариант осуществления соединения, и любой вариант осуществления соединения может быть сконфигурирован для выполнения способа другого варианта осуществления.
Определения
[0047] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в качестве ссылки в полном объеме, если не указано иное. В том случае, если для данного термина существует множество определений в настоящем описании, определения в этом разделе имеют преимущество, если не указано иное.
[0048] Термин "пациент" включает млекопитающих, таких как мыши, крысы, коровы, овцы, свиньи, кролики, козы, лошади, обезьяны, собаки, кошки и человек.
[0049] Термин "гало" или "галоген" относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или йода.
[0050] Термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной цепи, которая может быть прямой или разветвленной цепью, содержащей указанное число атомов углерода. Например, С1_6алкил указывает на то, что группа может иметь от 1 до б (включительно) атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С1_6алкил, который представляет собой насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от 1 до б атомов углерода. Примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Обозначение "С0-Палкил" указывает на отсутствие алкильного фрагмента или присутствие алкильного фрагмента, имеющего от 1 до п атомов углерода. Так, например, термин "Со-балкил-R5" указывает, что группа R5 присоединена непосредственно к исходному фрагменту или что между R5 и исходным фрагментом существует промежуточная алкильная группа с 1-6 атомами углерода; такой промежуточной группой может быть, например, -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)- и -С(СН3)2-.
[0051] Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой, по меньшей мере, один атом водорода замещен галогеном. В некоторых вариантах осуществления более одного атома водорода (например, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14) замещены галогеном. В этих вариантах осуществления
каждый атом водорода может быть замещен одним и тем же галогеном (например, фтором), или атомы водорода могут быть замещены комбинацией различных галогенов (например, фтором и хлором).
"Галогеналкил" включает также алкильные фрагменты, в которых все атомы водорода замещены галогеном (иногда называемые в данном описании пергалогеналкилами, например перфторалкил, такой как трифторметил).
[0052] Как указано в настоящем описании, термин "алкокси" относится к группе формулы -О-(алкил). Алкокси может представлять собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси или гексилокси. Аналогично, термин "тиоалкокси" относится к группе формулы -S(алкил). Термины "галогеналкокси" и "тиогалогеналкокси" относятся к О(галогеналкил) и -S(галогеналкил), соответственно. Термин "сульфгидрил" относится к -SH.
[0053] Термин "аралкил" относится к алкильному фрагменту, в котором по меньшей мере один атом водорода алкила замещен арильной группой. Один из атомов углерода в алкильном фрагменте служит точкой присоединения аралкильной группы к другому фрагменту. Неограничивающие примеры "аралкила" включают бензильную, 2-фенилэтильную и 3-фенилпропильную группы.
[0054] Термин "алкенил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и имеющей одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Алкенильные группы могут включать, например, винил, аллил, 1-бутенил и 2-гексенил. В некоторых вариантах осуществления алкенил представляет собой С2-балкенил.
[0055] Термин "алкинил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и имеющей одну или несколько углерод-углеродных тройных связей. Алкинильные группы могут включать, например, этинил, пропаргил, 1-бутинил и 2-гексинил. В некоторых вариантах осуществления алкинил представляет собой Сг-балкинил.
[0056] Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или
"гетероциклический", как используется в настоящем описании, если
не указано иное, означает стабильную 4-, 5-, б- или 7-членную
моноциклическую или стабильную б-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-
членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему,
которая содержит по меньшей мере одно неароматическое (т.е.
насыщенное или частично ненасыщенное) кольцо, которое состоит из
атомов углерода и из одного-четырех, предпочтительно до трех,
гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где
атомы азота и серы могут быть необязательно окислены в виде N-
оксида, сульфоксида или сульфона, и где атом азота может быть
необязательно кватернизован. Гетероцикл может быть связан через
кольцевой атом углерода или, при наличии, через кольцевой атом
азота. Бициклические гетероциклические кольцевые системы могут
быть конденсированной, мостиковой или спиробициклической
гетероциклическиой кольцевой системой(ами). В некоторых
вариантах осуществления гетероциклил является моноциклическим,
имеющим 4-7, предпочтительно 4-6, кольцевых атомов, из которых 1
или 2 представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из
группы, состоящей из N, О и S. В некоторых вариантах
осуществления гетероциклильная группа является бициклической, и
в этом случае второе кольцо может быть ароматическим или
неароматическим кольцом, которое состоит из атомов углерода и из
от одного до четырех, предпочтительно до трех, гетероатомов,
независимо выбранных из группы состоящий из N, О и S, или второе
кольцо может представлять собой бензольное кольцо, или
"циклоалкил", или "циклоалкенил", как определено в настоящем
документе. Примеры таких гетероциклических групп включают, но не
ограничиваются ими, азетидин, хроман, дигидрофуран,
дигидропиран, диоксан, диоксолан, гексагидроазепин,
имидазолидин, имидазолин, индолин, изохроман, изоиндолин, изотиазолин, изотиазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, морфолин, оксазолин, оксазолидин, оксетан, пиперазин, пиперидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиридазин, пиран, пиразолидин, пиразолин, пирролидин, пирролин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тиаморфолин, тетрагидротиофен, тиазолин, тиазолидин, тиоморфолин, тиетан, тиолан, сульфолан, 1,3-диоксолан, 1,3-оксазолидин, 1,3-тиазолидин, тетрагидротиопиран,
тетрагидротриазин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, гексагидротриазин,
тетрагидрооксазин, тетрагидропиримидин, пергидроазепин,
пергидро-1,4-диазепин, пергидро-1,4-оксазепин, 7-
азабицикло[2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.2.О]гептан, 7-
азабицикло[4.1.О]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, тропан, 2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан, дигидробензофуран, диидробензимидазолил, дигидробензоксазол и дигидробензотиазолил их оксиды или сульфоны или сульфоксиды и их N-оксиды или сульфоны или сульфоксиды.
[0057] Термин "циклоалкил" относится к полностью насыщенной
моноциклической, бициклической, трициклической или другой
полициклической углеводородной группе, имеющей указанное число
атомов углерода в кольце. Мультициклический циклоалкил может
быть конденсированной, мостиковой или спиро-кольцевой системами.
Циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими,
циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,
циклооктил, норборнил (бицикло[2.2.1]гептил), декалинил,
адамантил, спиропентил, бицикло[2.1.0]пентил,
бицикло[3.1.0]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил,
бицикло[5,1,0]октил, спиро[2.б]нонил, бицикло[2.2.0]гексил, спиро[3.3]гептил, бицикло[4.2.0]октил, бицикло[2.2.2]октил и спиро[3.5]нонил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил представляет собой моноциклический С3_8циклоалкил. В других вариантах осуществления циклоалкил представляет собой би- или трициклический С5_12циклоалкил. В других вариантах осуществления циклоалкил представляет собой спироциклический С5_12циклоалкил.
[0058] Термин "циклоалкенил" относится к частично
ненасыщенным моноциклическим, бициклическим, трициклическим или
другим полициклическим углеводородным группам. Углеродное кольцо
(например, насыщенное или ненасыщенное) является точкой
присоединения циклоалкенильного заместителя. Циклоалкенильные
фрагменты могут включать, например, циклопентенил,
циклогексенил, циклогексадиенил или норборненил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкенил представляет собой С4-юциклоалкенил. В других вариантах осуществления циклоалкенил представляет собой С4-бЦиклоалкенил. В некоторых вариантах
осуществления циклоалкенил является моноциклическим. В некоторых вариантах осуществления циклоалкенил является бициклическим.
[0059] Термин "арил", как используется в настоящем описании, предназначен для обозначения любого стабильного моноциклического или бициклического углеродного кольца, содержащего до б членов в каждом кольце, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры арила включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил.
[0060] Термин "гетероарил", как используется в настоящем
описании, если не указано иное, представляет собой стабильную 5-
, б- или 7-членную моноциклическую или стабильную 9 или 10-
членную конденсированную бициклическую кольцевую систему,
которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо,
которое состоит из атомов углерода и из от одного до четырех,
предпочтительно до трех, гетероатомов, выбранных из группы,
состоящей из N, О и S, где гетероатомы азота и серы могут быть
необязательно окислены, и гетероатом азота может быть
необязательно кватернизован. В случае "гетероарила", который
представляет собой бициклическую группу, второе кольцо
необязательно должно быть ароматическим и необязательно должно
содержать гетероатом. Соответственно, бициклический "гетероарил"
включает, например, стабильное 5- или б-членное моноциклическое
ароматическое кольцо, состоящее из атомов углерода и от одного
до четырех, предпочтительно до трех, гетероатомов, как
определено непосредственно выше, конденсированное с бензольным
кольцом, или вторым моноциклическим "гетероарилом" или
"гетероциклилом", "циклоалкилом" или "циклоалкенилом", как
определено выше. Примеры гетероарильных групп включают, но не
ограничиваются ими, бензимидазол, бензопиразол, бензизотиазол,
бензизоксазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиазол,
бензотиофен, бензотриазол, бензоксазол, циннолин, фуран, фуразан, имидазол, индазол, индол, индолизин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, фталазин, птеридин, пурин, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хиназолин, хинолин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазин, триазол, бензимидазол,
бензотиадиазол, изоиндол, пирролопиридины, имидазопиридины,
такие как имидазо[1,2-а]пиридин, пиразолопиридин,
пирролопиримидин и их N-оксиды.
[0061] Термин "ацил", как используется в настоящем описании, относится к тем группам, которые получены из органической кислоты путем удаления гидроксильной части кислоты. Соответственно, подразумевается, что ацил включает, например, ацетил, пропионил, бутирил, деканоил, пивалоил, бензоил и тому подобное.
[0062] Как используется в настоящем описании, термин "конденсированное" относится к соединению между двумя кольцами, в котором два соседних атома, имеющих по меньшей мере одну связь (насыщенную или ненасыщенную), являются общими для колец. Например, в следующей структуре кольца А и В являются
конденсированными . Примеры конденсированных кольцевых
структур включают, но не ограничиваются ими, декагидронафтален, lH-индол, хинолон, хроман, бицикло[2.1.0]пентан и 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен.
[0063] Как используется в настоящем описании, термин "мостиковый" относится к связности, где три или более атомов совместно используются двумя кольцами. Следующие структуры *
и ж являются примерами "мостиковых" колец,
поскольку указанные атомы являются общими по меньшей мере для
двух колец. Примеры мостиковых кольцевых структур включают, но
не ограничиваются ими, бицикло[1.1.1]пентан, 2-
оксабицикло[1.1.1]пентан, 5-азабицикло[2.1.1]гексан, 6-
азабицикло[3.1.1]гептан, адамантан и норборнан.
[0064] Как используется в настоящем описании, термин "спиро" относится к связности между двумя кольцами, в которой кольца имеют только один общий атом. Например, в структуре
кольца С и D соединены спиросоединением. Примеры
спиросвязанных кольцевых структур включают, но не ограничиваются
ими, спиро[3.3]гептан, 2,б-диазаспиро[3.3]гептан, 2-окса-б-
азаспиро[3.3]гептан, спиро[4.5]декан и 2,6-
диоксаспиро[3.3]гептан.
[00 65] Для каждого из указанных выше органических радикалов любой атом может быть необязательно замещен, например, одним или несколькими заместителями.
[0066] Если не указано иное, когда связь изображена в химической структуре с > ЛЛЛ/, это означает, что связь расположена в стереоцентре, в котором структура может иметь либо S, либо R-конфигурацию, как это понимается в системе Кана-Ингольда для обозначения энантиомеров. Например, "ллл/ обозначение может
указывать, что связь в данном положении может быть или ,
или ^ . Присутствие wAA/v Не ограничивает примерное соединение только рацематом, но может включать все возможные стереоконфигурации.
[0067] Понятно, что в структурных формулах, содержащих переменную Y, в которой Y может быть -NHC(O)-, подразумевается, что группа является однонаправленной, то есть карбонил связан с азотом с образованием мочевинной группы.
[0068] Термин "лечить" или "лечение" обычно относится к контролю, облегчению, улучшению, замедлению прогрессирования или устранению конкретного состояния после того, как состояние было установлено. В дополнение к своему обычному значению термин "предотвращение", "предотвращать" или "профилактика" также относится к задержке наступления или снижению риска развития конкретного состояния или процесса, который может привести к состоянию, или рецидиву симптомов состояния.
[0069] Термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" представляет собой количество,
достаточное для достижения полезных или желаемых клинических
результатов. Эффективное количество может быть введено за одно
или несколько введений. Эффективное количество представляет
собой количество, достаточное, чтобы смягчить, улучшить,
стабилизировать, купировать, замедлить или задержать
прогрессирование болезненного состояния. Формы и соли соединения
[0070] Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько центров асимметрии и, таким образом, существовать в виде рацематов и рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей, индивидуальных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров и диастереомерных смесей. Соединения по настоящему изобретению могут либо по природе центров асимметрии, либо посредством ограниченного вращения присутствовать в форме изомеров (например, энантиомеров, диастереомеров).
[0071] Также должно быть понятно, что когда в соединениях по настоящему изобретению присутствуют два или более центров асимметрии, часто возможны несколько диастереомеров и энантиомеров представленных структур, и что чистые диастереомеры и чистые энантиомеры представляют предпочтительные варианты осуществления. Предполагается, что чистые стереоизомеры, чистые диастереомеры, чистые энантиомеры и их смеси входят в объем изобретения.
[0 072] Все изомеры, будь то разделенные, чистые, частично чистые или рацемическая смесь соединений по настоящему изобретению, включены в объем настоящего изобретения. Очистка указанных изомеров и разделение указанных изомерных смесей могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области. Например, диастереомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные изомеры хроматографическими методами или кристаллизацией, и рацематы могут быть разделены на соответствующие энантиомеры или хроматографическими методами на хиральных фазах, или путем разделения.
[0073] Соединения по настоящему изобретению включают все цис, транс, син, анти, entgegen (напротив) (Е) и zusammen
(вместе) (Z) изомеры, а также их смеси. Соединения по настоящему изобретению также могут быть представлены в различных таутомерных формах, в таких случаях настоящее изобретение явным образом включает все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем документе, хотя может быть представлена только одна таутомерная форма. Кроме того, в случаях, когда термин, используемый в настоящем изобретении, охватывает группу, которая может таутомеризоваться, все таутомерные формы прямо включены в него. Например, гидроксизамещенный гетероарил включает 2-гидроксипиридин, а также 2-пиридон, 1-гидроксиизохинолин, а также 1-oKco-l,2-дигироизохинолин и тому подобное. Все такие изомерные формы таких соединений явно включены в настоящее изобретение.
[0074] Соединения по настоящему изобретению включают сами соединения, а также их соли, сольваты, сольваты соли и пролекарства, если это применимо. Соли для целей настоящего изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению. Соли, которые сами по себе не подходят для фармацевтического применения, но могут быть использованы, например, для выделения или очистки соединений в соответствии с настоящим изобретением. Например, соль может быть образована между анионом и положительно заряженным заместителем (например, амино) в соединении, описанном в настоящем документе. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат и ацетат. Кроме того, соль может также образовываться между катионом и отрицательно заряженным заместителем (например, карбоксилатом) в соединении, описанном в настоящем документе. Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония.
[0075] Как используется в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или
органических кислот с основными остатками, такими как амины;
щелочные или органические соли с кислотными остатками, такими
как карбоновые кислоты; и тому подобное. Когда соединение по
настоящему изобретению является основными, фармацевтически
приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или
четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные,
например, нетоксичными неорганическими или органическими
кислотами. Например, такие обычные нетоксичные соли включают
соли, полученные из неорганических кислот, таких как
хлористоводородная, бромистоводородная, сульфоновая, серная,
сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное; и соли,
полученные из органических кислот, таких как уксусная,
пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная,
яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая,
гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная,
салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая,
бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталендисульфоновая,
метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая,
камфорсульфоновая, глюконовая, миндальная, муциновая,
пантотеновая, щавелевая, изэтиновая и тому подобное.
[0076] Когда соединение по настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические и органические основания. Такие соли, которые могут быть получены, включают соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния, соль кальция, соль дициклогексиламина, соль Ы-метил-Б-глюкамина, соль трис(гидроксиметил)метиламина, соль аргинина, соль лизина и тому подобное.
[0077] Списки подходящих солей можно найти в публикациях Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; и "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook"; Wermuth, C. G. and Stahl, P. ч. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-90 6390-2 6-8];
каждая из которых полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
[0078] Сольваты в контексте настоящего изобретения обозначают такие формы соединений согласно настоящему изобретению, которые образуют комплекс в твердом или жидком состоянии путем стехиометрической координации с молекулами растворителя. Гидраты представляют собой особую форму сольватов, в которых координация происходит с водой. Гидраты являются предпочтительными сольватами в контексте настоящего изобретения. Образование сольватов описано более подробно в "Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry"; Reichardt, C. and Welton Т.; John Wiley & Sons, 2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6], содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме. Специалист в данной области определит сольваты настоящего изобретения.
[0079] Настоящее изобретение также охватывает все подходящие изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, независимо от того, радиоактивны они или нет. Под изотопным вариантом соединения в соответствии с настоящим изобретением понимается соединение, в котором по меньшей мере один атом в соединении в соответствии с настоящим изобретением заменен на другой атом с таким же атомным номером, но с атомной массой, отличной от атомной массы, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединение согласно настоящему изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15N, 170, 180, 18F, 36С1, 82Вг, 1231 , 1241 , 1251 , 1291 и 1311. Конкретные изотопные варианты соединения по настоящему изобретению, особенно те, в которые включены один или несколько радиоактивных изотопов, могут быть полезными, например, для изучения механизма действия или распределения активного соединения в организме. Из-за сравнительно простого получения и обнаружения особенно подходят для этой цели соединения, меченные изотопами 3Н, 14С и/или 18F. Кроме того,
включение изотопов, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, например, продлению периода полураспада в организме или уменьшению требуемой активной дозы. Такие модификации соединений по настоящему изобретению могут, следовательно, в некоторых случаях также составлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления атомы водорода соединений, описанных в настоящем документе, могут быть заменены атомами дейтерия. Изотопные варианты соединений по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, например, способами, описанными ниже, и способами, описанными в демонстрационных примерах, с использованием соответствующих изотопных модификаций конкретных реагентов и/или исходных соединений в них.
[0080] Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарства соединений формулы I. Пролекарства, как правило, являются предшественниками лекарственного средства, которые после введения субъекту превращаются в активный или более активный вид посредством какого-либо процесса, такого как превращение химическим гидролизом или метаболическим путем. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин "введение" соединения должны охватывать лечение различных состояний, описанных с помощью конкретно раскрытого соединения или соединения, которое может не быть конкретно раскрыто, но которое превращается в указанное соединение in vivo после введения пациенту. Обычные процедуры выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 (Amsterdam, NL). Примеры пролекарств включают Ci-б алкиловые эфиры групп карбоновой кислоты и сложные эфиры бороновых кислот, которые при введении субъекту способны обеспечивать активные соединения.
[0081] Сложные эфиры бороновых кислот показаны формулой II:
? /°-у1
40-Y2 II
где:
[0082] Yi и Y2, каждый независимо, выбраны из водорода, необязательно замещенного С1_6алкила, С3_юЦиклоалкила, CV 6гетероцикла, арила и гетероарила, или Y1 и Y2 соединены вместе с образованием группы
которая представляет собой необязательно замещенный С2_ 6алкил, в котором атом углерода может быть замещен О, S или N-СН3, необязательно замещенный С5_12циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Необязательные заместители включают, например, гидроксил, галоген и С1_3алкокси. Как будет понятно специалисту в данной области, волнистые линии изображают точку, в которой показанная часть присоединена к исходной молекуле. Иллюстративные сложные эфиры бороновой кислоты представляют собой:
СНз СН3 п Я"?
н СНз
ЮС ьвр
О^ ^нз о
N-CH?
Yi и Y2 также могут представлять собой -В-О-В- с образованием б-членного триоксатриборинана или -В- с образованием 4-членного диоксадиборетана.
о-в 0
[0083] В некоторых вариантах осуществления, где W формулы I
представляет собой -С(О)С(О)NR7R8 (кетоамиды) , соединения формулы I могут быть получены в виде пролекарств. Примеры кетоновых пролекарств включают, но не ограничиваются ими, кетимин, оксим, аминал, кетал, гемиаминал, гемикетал, тиокетал, гидратированный кетон, которые при введении субъекту способны обеспечивать активные соединения. Карбонильные производные кетоамидов иллюстрируются формулами II1а и IIlb:
Y1 Y2 v3 l i К1Л X1 X2 N
^X^N^R8 ^^^NR7R8
О О Ilia Illb
где:
Xi и X2, каждый независимо, выбраны из О, N и S;
Yi и Y2, каждый независимо, выбраны из водорода, необязательно замещенного С1-6алкила, С3-юЦиклоалкила, Ci_ 6гетероцикла, или Yi и Y2 соединены вместе с образованием группы:
где Y1 и Y2 образуют необязательно замещенный С2_6алкил, или необязательно замещенный гетероцикл. Необязательные заместители включают, например, гидроксил, галоген и С1_3алкокси;
Y3 представляет собой Н, С^алкил, ОН или О-С^алкил.
[0084] Иллюстративные кетоновые пролекарства представляют собой:
HQC^ HQC^ HQC^
О О NH
h^°H фон, |^он
i_i о CHQ
3 I d > HN ,
Фармацевтические композиции
[0085] Термин "фармацевтическая композиция", как используется в настоящем описании, означает продукт, содержащий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно получен путем комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или путем других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную смешиванием соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или сольвата соли, и фармацевтически приемлемого носителя.
[008 6] Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к носителю или адъюванту, которые могут быть введены пациенту вместе с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, солью сольвата или пролекарством, и которые не разрушает их фармакологическую активность и являются нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
[0087] Вводимое количество зависит от состава соединения, пути введения и т.п. и, как правило, определяется эмпирически в обычных исследованиях, и будут необходимы изменения в зависимости от цели, хозяина и пути введения и т.п. Как правило, количество активного соединения в единичной дозе препарата может варьироваться или регулироваться от примерно 1, 3, 10 или 30 до примерно 30, 100, 300 или 1000 мг, в зависимости от конкретного применения. Для удобства, при желании, общая дневная доза может быть разделена и введена по частям в течение дня.
[008 8] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для инъекций включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для разведения в стерильные инъекционные растворы или дисперсии непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных
носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное) и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, за счет использования покрывающих материалов, таких как лецитин, за счет поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно-активных веществ.
[008 9] Эти фармацевтические композиции могут также
содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты,
эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение
воздействия микроорганизмов может быть обеспечено путем
включения различных антибактериальных и противогрибковых
агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенол сорбиновой
кислоты и тому подобного. Также может быть желательно включить
изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и тому
подобное. Пролонгированная абсорбция инъекционной
фармацевтической формы может быть достигнута включением агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин. При желании и для более эффективного распределения соединения могут быть включены в системы медленного высвобождения или системы направленной доставки, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы.
[0090] Фармацевтические композиции, которые представляют собой инъекционные составы, можно стерилизовать, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых фармацевтических композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.
[0091] Твердые лекарственные формы быстрорастворимых фармацевтических композиций для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом
или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат,
и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы,
лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, Ь)
связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза,
альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская
камедь, с) увлажнителями, таким как глицерин, d)
дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат
кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая
кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедлителями
растворения, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции,
такими как четвертичные аммониевые соединения, г) смачивающими
агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат
глицерина, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая
глина и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат
кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли,
лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты.
[0092] Твердые фармацевтические композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых наполняемых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и тому подобное.
[0093] Твердые лекарственные формы быстрорастворимых фармацевтических композиций таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов. Они могут, необязательно, содержать агенты, придающие непрозрачность, и также могут быть формой, которая высвобождает активный(ые) ингредиент(ы) только или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, с задержкой. Примеры "заделывающих" фармацевтических композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.
[0094] Активные соединения также могут быть в
микроинкапсулированной форме, если необходимо, с одним или несколькими из указанных выше эксципиентов.
[0095] Жидкие лекарственные формы быстрорастворимых фармацевтических композиций для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси.
[0096] Помимо инертных разбавителей, фармацевтические композиции для перорального применения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
[0097] Суспензии соединений настоящего изобретения, помимо
активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты,
такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты,
полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана,
микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.
[0098] Фармацевтические композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, поэтому плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
[0099] Лекарственные формы для местного введения соединения
или фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают порошки, пластыри, спреи, мази и лекарственные формы для ингаляции. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
[0100] Лекарственные формы для нанесения на глаза включают растворы, суспензии, мази, гели, эмульсии, полоски, вкладыши, такие как контактные линзы, и имплантаты, которые могут вводиться местно, интравитреально, периокулярно и тому подобное. Применения
[0101] Настоящее изобретение направлено на новые
производные гетероциклического пролинамида формулы I и их
фармацевтически приемлемые соли, сольваты, соли сольватов и
пролекарства, полезные для профилактики (например, замедления
наступления или снижения риска развития) и лечения (например,
контроля, облегчения или замедления прогрессирования возрастной
макулярной дегенерации (AMD) и родственных заболеваний глаз. Эти
заболевания включают сухую AMD, влажную AMD, географическую
атрофию, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных,
полипообразную хориоидальную васкулопатию, диабетический
макулярный отек (DME), другие ретинопатии, такие как
хороидальная неоваскуляризация (CNV), хориоидальная
неоваскулярная мембрана (CNVM), кистозный макулярный отек (СМЕ),
эпиретинальная мембрана (ERM) и макулярный разрыв,
гипертрофические изменения пигментного эпителия сетчатки (RPE),
атрофические изменения пигментного эпителия сетчатки, отслоение
сетчатки, окклюзия вены хориоидеи, окклюзия вены сетчатки,
ангиогенез роговицы после, например, кератита, трансплантации
роговицы или кератопластики, ангиогенеза роговицы вследствие
гипоксии (например, вызвано продолжительным ношением контактных
линз), птеригиум конъюнктивы, субретинальный отек,
интраретинальный отек, болезнь Штаргардта и дегенерация ретинальных или фоторецепторных клеток. Настоящее изобретение, раскрытое в настоящем документе, дополнительно направлено на способы профилактики, замедления прогрессирования и лечения
сухой AMD, влажной AMD и географической атрофии, диабетической
ретинопатии, ретинопатии недоношенных, полипообразной
хориоидальной васкулопатии, диабетического макулярного отека
(DME), других ретинопатий, таких как хороидальная
неоваскуляризация (CNV), хориоидальная неоваскулярная мембрана
(CNVM), кистозный макулярный отек (СМЕ), эпиретинальная мембрана
(ERM) и макулярный разрыв, гипертрофические изменения
пигментного эпителия сетчатки (RPE), атрофические изменения
пигментного эпителия сетчатки, отслоение сетчатки, окклюзия вены
хориоидеи, окклюзия вены сетчатки, ангиогенез роговицы после,
например, кератита, трансплантации роговицы или кератопластики,
ангиогенеза роговицы вследствие гипоксии (например, вызвано
продолжительным ношением контактных линз), птеригиум
конъюнктивы, субретинальный отек, интраретинальный отек, болезнь
Штаргардта и дегенерация ретинальных или фоторецепторных клеток,
включающие: введение терапевтически эффективного количества
соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему
изобретению являются ингибиторами HTRA1. Таким образом,
соединения по настоящему изобретению являются полезными для
профилактики и лечения широкого спектра заболеваний,
опосредованных (полностью или частично) HTRA1. Соединения по
настоящему изобретению являются также полезными для
ингибирования активности протеазы HTRA1 в глазу и в других
областях. Благодаря своему профилю активности соединения по
настоящему изобретению особенно подходят для лечения и/или
профилактики заболеваний глаз, таких как возрастная макулярная
дегенерации (AMD), например, влажная AMD или сухая AMD,
географическая атрофия, диабетическая ретинопатия, болезнь
Штаргардта, хороидальная неоваскуляризация (CNV), и
диабетический макулярный отек (DME).
[0102] Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении других заболеваний, в которые может быть вовлечена HTRA1, включая ретинальную ангиоматозную пролиферацию, фовеомакулярную пролиферацию, заболевания опорно-двигательного аппарата, включая остеоартрит, дегенерацию позвоночного диска при ревматоидном артрите, мышечную дистрофию
и остеопороз, и лечение аутологичных хондроцитов перед внутрисуставной имплантацией. Введение
[0103] Соединения и композиции, описанные в настоящем
документе, могут, например, быть введены перорально,
парентерально (например, подкожно, внутрикожно, внутривенно,
внутримышечно, интраартикулярно, внутриартериально,
интрасиновиально, интрастернально, интратекально, внутриочагово и путем внутричерепной инъекции или инфузии), путем ингаляции в виде спрея, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально, с помощью имплантированного резервуара, путем инъекции, подкожно, внутрибрюшинно, через слизистую оболочку или в офтальмологическом препарате с дозировкой в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 1000 мг/кг (например, от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг, от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг, от примерно 1 до примерно 100 мг/кг, от примерно 1 до примерно 10 мг/кг) каждые 4-120 ч или в соответствии с требованиями конкретного лекарственного средства, лекарственной формы и/или пути введения. Взаимосвязь доз для животных и человека (в расчете на миллиграммы на квадратный метр поверхности тела) описана в публикации Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219-244 (1966). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена на основе роста и массы пациента. См. например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970) . В определенных вариантах осуществления композиции вводят перорально или в виде инъекций. В настоящем описании способы включают введение эффективного количества соединения или композиции соединения для достижения желаемого или заявленного эффекта. Как правило, фармацевтические композиции по настоящему изобретению будут вводиться от примерно 1 до примерно б раз в день или в качестве альтернативы в виде непрерывной инфузии. Такое введение может применяться в качестве длительной или краткосрочной терапии.
[0104] Могут потребоваться более низкие или более высокие дозы, чем указанные выше. Конкретные дозы и схемы лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества
факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, тяжести и течения заболевания, состояния или симптомов, предрасположенности пациента к заболеванию, и решения лечащего врача.
приблизительно
миллиграммов,
приблизительно
миллиграммов
приблизительно
миллиграммов,
приблизительно
1000 до 0, 01 от 100 до 0, 1
[0105] Лекарственные формы включают от около 0,001 миллиграммов до около 2 000 миллиграммов (включая от
0,001 миллиграммов от приблизительно 2 50 миллиграммов, до приблизительно 0,05 миллиграммов от приблизительно
0,001 миллиграммов до приблизительно от приблизительно 50 0 миллиграммов, до приблизительно 0,01 миллиграммов от приблизительно 50 миллиграммов и миллиграммов до приблизительно 2 5 миллиграммов) соединения формулы I (и/или соединения любой из других формул, описанных в настоящем документе) или соли (например, фармацевтически приемлемой соли), как определено где-либо в настоящем документе. Лекарственные формы могут дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель и/или дополнительное терапевтическое средство.
[0106] В отношении офтальмологического препарата, поскольку AMD и родственные заболевания (включая сухую AMD, влажную AMD, географическую атрофию, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, полипообразную хориоидальную васкулопатию и дегенерацию ретинальных или фоторецепторных клеток) в основном поражают заднюю стенку глаза, локальное введение, такое как местное введение, транссклеральная доставка лекарственного средства и интравитреальное введение, может быть предпочтительным по сравнению с системным введением. Интравитреальное введение может быть далее разделено на интравитреальные инъекции и интравитреальные имплантаты. Из них наиболее широко используется интравитреальная инъекция. Продукты, использующие интравитреальные инъекции, включают
Trivaris(r) (триамцинолона ацетонид), Triescence(r) (триамцинолона ацетонид, Alcon Fort Worth, TX) , Macugen(r) (пегаптаниб натрия, Bausch and Lomb, Rochester, NY), Lucentis(r) (ранибизумаб для инъекций, Genentech, South San Francisco, CA) , Ozurdex(r) (дексаметазон, Allergan, Inc., Irvine, СА) и Iluvien(r) (флуоцинолона ацетонид, Alimera Sciences, Alpharetta, GA) . Предпочтительный диапазон доз для локального введения в заднюю стенку глаза составляет от 0,001 миллиграммов до 100 миллиграммов (включая от приблизительно 0,01 миллиграммов до приблизительно 500 миллиграммов, от приблизительно 0,05 миллиграммов до приблизительно 2 50 миллиграммов, от приблизительно 0,05 миллиграммов до приблизительно 100 миллиграммов, от приблизительно 0,1 миллиграммов до приблизительно 50 миллиграммов, от приблизительно 0,1 миллиграммов до приблизительно 2 5 миллиграммов и от приблизительно 0,1 миллиграммов до приблизительно 10 миллиграммов). Ссылки на тему доставки офтальмологических препаратов включают:
Kompella U.B. et al., Recent Advances in Ophthalmic Drug Delivery, Ther. Deliv. 2010 1(3): 435-456;
Gaudana R. et al., Ocular Drug Delivery, AAPS Journal, Vol. 12, No. 3: 348-360 (2010);
Haghjou N. et al., Sustained Release Intraocular Drug Delivery Devices for Treatment of Uveitis, J. Ophthalmic Vis. Res. 2011; 6 (4) : 317-329;
Kuno N. and Fujii S. Recent Advances in Ocular Drug Delivery Systems, Polymers (2011), 3:193-221;
Patel A. et al. , Ocular Drug Delivery Systems: An Overview, World J. Pharmacol. (2013) 2:47-64;
Morrison P. W. J. and Khutoryanskiy V. V. Advances in Ophthalmic Drug Delivery, Ther. Deliv. (2014) 5:1297-1315;
Chen ч. Recent Developments in Ocular Drug Delivery, J. Drug Target (2015), 23:597-604; все из которых включены в качестве ссылки.
[0107] Для лечения и/или профилактики глазных нарушений,
как описано выше, предпочтительным путем введения соединений по настоящему изобретению является местное введение в глаз или офтальмологическая система доставки лекарственного средства. Внутриглазные инъекции представляют собой еще один способ введения соединений по настоящему изобретению, который подходит для таких целей.
[0108] Доставка в области внутри глаза может быть осуществлена путем инъекции с использованием канюли или другого инвазивного устройства, предназначенного для введения точно отмеренных количеств желаемого препарата в конкретную камеру или ткань в глазу (например, заднюю камеру или сетчатку). Внутриглазная инъекция может быть в стекловидное тело (интравитреально), под конъюнктиву (субконъюнктивально), в край глазницы (ретробульбарно), в склеру или под теноновую капсулу (субтеноновая) и может быть в депо-форме. Другие внутриглазные пути введения и места и формы инъекций также рассматриваются и входят в объем настоящего изобретения.
[0109] Соединения по настоящему изобретению могут быть
составлены способом, известным специалистам в данной области,
для обеспечения адекватной доставки в заднюю стенку глаза,
которая может быть регулярной дозировкой, такой как глазные
капли, или с использованием системы доставки для обеспечения
контролируемого высвобождения, такого как медленное
высвобождение, соединений по настоящему изобретению.
[ОНО] Предпочтительные глазные лекарственные формы для соединений по настоящему изобретению включают водные растворы, суспензии или гели этих соединений в форме капель жидкости, жидких промываний, мазей или гелей в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления и использования таких форм для применения. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в глаза при помощи липосом или других офтальмологических систем доставки, которые известны в данной области.
[0111] Подходящие уровни дозировки могут быть определены любым подходящим способом, известным специалисту в области лечения заболеваний глаз. Предпочтительно активное вещество
вводят с частотой от 1 до 4 раз в день для местного применения или реже, если используется система доставки лекарственного средства. Как правило, глазная композиция, предназначенная для местного применения, содержит активный ингредиент в диапазоне концентраций от приблизительно 0,001% до 10%.
[0112] Тем не менее, фактические уровни доз и временная динамика введения активных ингредиентов в фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут варьироваться, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способ введения, не будучи токсичным для пациента. Следовательно, при необходимости может потребоваться отклонение от заявленных количеств, в частности, в зависимости от возраста, пола, массы тела, диеты и общего состояния здоровья пациента, пути введения, индивидуальной реакции на активный ингредиент, характера препарата, а также времени или интервала, в течение которого осуществляется введение. Таким образом, может быть достаточным в некоторых случаях проводить терапию с менее чем вышеупомянутым минимальным количеством, тогда как в других случаях указанный верхний предел должен быть превышен. В случае введения больших количеств может быть целесообразно разделение их на несколько отдельных доз, распределенных в течение дня.
[0113] В одном аспекте соединения по настоящему изобретению могут вводиться совместно с одним или несколькими дополнительными средствами. Дополнительные средства включают, но не ограничиваются ими, Acuvail(r) (офтальмологический раствор кеторолака трометамин), AK-Con-A(r)/OcuHist(r) (фенирамин малеат-нафазолин НС1, офтальмологический раствор), Akten(r) (лидокаин НС1 офтальмологический гель), Alamast(r) (офтальмологический раствор пемироласта калия), Alphagan(r) (офтальмологический раствор бримонидина тартрата), Bepreve(r) (офтальмологический раствор бепотастина безилата), Besivance(r) (глазная суспензия безифлоксацина) , Betaxon(r) (офтальмологическая суспензия
левобетаксолол НС1), Cosopt(r) (дорзоламид HC1 - тимолол малеат,
офтальмологический раствор), Cystaran(r) (цистеамин НС1
офтальмологический раствор), Durezol(r) (офтальмологическая
эмульсия дифлупредната) , Eylea(r) (афлиберцепт для
интравитреальной инъекции), Jetrea(r) (окриплазмин для
интравитреальной инъекции), Lotemax(r) (офтальмологическая
суспензия лотепреднол этабоната), Lucentis(r) (ранибизумаб для
инъекций), Lumigan(r) (офтальмологический раствор биматопроста),
Macugen(r) (пегаптаниб для интравитреальной инъекции), Ocuflox(r)
(офтальмологический раствор офлоксацина), Omidria(r) (фенилэфрин и
кеторолак для инъекций), Ozurdex(r) (интравитреальный имплантат
дексаметазона), Quixin(r) (офтальмологический раствор
левофлоксацина), Rescula(r) (унопростон изопропил
офтальмологический раствор 0,15%), Restasis(r) (офтальмологическая эмульсия циклоспорина), Salagen(r) (пилокарпин НС1 таблетки),
Travatan(r) (офтальмологический раствор травопроста), Valcyte(r) (валганцикловир НС1 в таблетках и пероральном растворе),
Vistide(r) (цидофовир в таблетках), Visudyne(r) (вертепорфин для
инъекций), Vitrasert(r) (ганцикловир, имплантат), Vitravene(r) (фомивирсен для инъекций), Zioptan(r) (офтальмологический раствор
тафлупроста), Zirgan(r) (офтальмологический гель ганцикловира) и
Zymaxid(r) (офтальмологический раствор гатифлоксацина). Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить совместно с одним или несколькими ингибиторами VEGF-опосредованного ангиогенеза, такими как, например, АСТВ-1003
(Edding Pharm, CN) , апатиниб, акситиниб, бевацизумаб, бевазираниб, BMS-690514 (Bristol-Myers Squibb (BMS), NY), бриваниб, седираниб, СТ-322 (Adnexus/BMS, MA) , довитиниб, ленватиниб, форетиниб, КН-902/конберцепт (одобрен в CN для экссудативной макулярной дегенерации), линифаниб, MGCD-2 65
(Mirati Therapeutics, СА), мотесаниб, элпамотид, пазопаниб, пегаптаниб, ранибизумаб, регорафениб, рубоксистаурин, сорафениб, SU-14813 (Pfizer, СТ), сунитиниб, телатиниб, TG-100801,
тивозаниб, TSU-68 (Taiho Pharmaceuticals, JP) , вандетаниб, варгатеф, ваталаниб и Carbometyx(r) (кабозантиниб, таблетки, Exelixis, СА), или с ингибиторами других сигнальных путей, такими как дисульфирам, фенретинид, мекамиламин, PF-04523655
(Pfizer, СТ) , сонепцизумаб, тандоспирон и волоциксимаб.
[0114] Дополнительные средства, которые могут быть
использованы для совместного введения, включают: известные
витамины и антиоксиданты, такие как AREDS/AREDS2 (добавки,
используемые в исследовании возрастных заболеваний
глаз/исследование 2, National Eye Institute, US), омега-3 жирные
кислоты, лютеин, зеаксантин, витамин А; модуляторы для
визуального цикла, такие как эмиксустат (ACU-4429, Acucela, WA) ;
противовоспалительные средства, такие как Illuvien(r)
(флуоцинолона ацетонид), сиролимус, Triesence(r)/Trivaris(r)
(триамцинолона ацетонид); дополнительные модуляторы, такие как лампализумаб, Soliris(r) (экулизумаб, Alexion, СТ) ; амилоид-модуляторы, такие как GSK933776 (GlaxosmithKline, РА), RN6G (PF-04382923, Pfizer, СТ) и фактора роста тромбоцитов-модуляторы, такие как, например, Fovista(r) (пегплераниб, Ophthotech, NY).
[0115] В некоторых вариантах осуществления дополнительные средства могут быть введены отдельно (например, последовательно; по различным перекрывающимся графикам), как часть схемы многократного приема, от соединений по настоящему изобретению
(например, одного или нескольких соединений формулы (I) и/или соединения любой из других формул, включая любые подроды или их конкретные соединения). В других вариантах осуществления эти средства могут быть частью разовой лекарственной формы, смешанной вместе с соединениями по настоящему изобретению в единой композиции. В еще одном варианте осуществления эти средства могут быть предоставлены в виде отдельной дозы, которую вводят примерно в то же время, что и одно или нескольких соединений формулы (I) (и/или соединение любой из других формул, включая любые подроды или их конкретные соединения) (например, одновременно с введением одного или нескольких соединений формулы (I) (и/или соединения любой из других формул, включая
любые подроды или их конкретные соединения)). Когда композиции по настоящему изобретению включают комбинацию соединения формул, описанных в настоящем документе, и одного или нескольких дополнительных терапевтических или профилактических средств, и соединение, и дополнительное средство могут присутствовать в дозах в пределах от примерно 1 до 100%, и более предпочтительно примерно от 5 до 95% от дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии.
[0116] Композиции по настоящему изобретению могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители. В некоторых случаях рН композиции можно регулировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для повышения стабильности полученного соединения или его формы доставки.
[0117] Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно также добавляются смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, которую затем комбинируют с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены некоторые подсластители и/или ароматизаторы и/или красители.
Биологическая функция
[0118] Полезность настоящего изобретения может быть продемонстрирована одним или несколькими из следующих способов или другими способами, известными в данной области техники: Анализ полноразмерного HTRA1
[0119] Серийные разведения (1/3) от 1000 мкМ до 0,051 мкМ испытуемых соединений готовили в диметилсульфоксиде (DMSO). Затем 2 мкл раствора из каждого разведения добавляли к 100 мкл 4
нМ полноразмерного человеческого His-HTRAl в буфере для анализа
(50 мМ Tris, рН 7, 5, 200 мМ NaCl и 0,25% 3-[(3-
холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат или CHAPS) в
белых несвязывающих 9б-луночных планшетах. Растворы для анализа
смешивали в течение 5 секунд на встряхивателе для планшета и
инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. Мса-
Н2ОРТ (Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys-OH
трифторацетатная соль) (Мса=7-метоксикумарин-4-уксусная кислота; Бпр=динитрофенил) (5 мкМ) в 100 мкл буфера для анализа добавляли в растворы для анализа. Реакционную смесь встряхивали в течение 5 секунд на встряхивателе для планшета и расщепление Мса-Н2ОРТ контролировали с помощью спектрофлюорометрии (SpectraMax МЗ от Molecular Devices, СА) в течение 10 минут (ЕхХ=330 нм; ЕтХ=420 нм) . Процент ингибирования рассчитывали с помощью подбора значений для стандартной математической модели для определения кривой доза-ответ.
Пример
HTRA1 1С50 (мкМ)
0,34
0, 014
0, 070
0, 016
0, 095
0, 10
0, 051
0, 076
0, 066
0, 044
0, 062
0, 014
0, 038
0, 006
0, 005
0, 017
0, 086
0, 033
0, 036
0,23
0,50
0, 10
0, 063
0, 010
0, 014
0, 074
0,25
0, 042
0, 025
0, 014
0, 029
0, 13
0, 045
0, 10
0, 081
0, 019
0, 037
0, 051
0, 008
0, 039
0, 042
0, 025
0, 038
0, 023
0, 016
0, 12
0, 18
0, 031
0, 017
0, 023
0, 018
0, 018
0, 045
0, 020
0, 025
0, 017
0, 32
0, 050
0, 081
0, 17
0, 075
0,47
0, 095
0,22
0,29
0,21
0,51
0, 091
0,25
0, 12
0,23
0, 013
0, 010
0, 009
0, 004
0, 005
0, 009
0, 056
0, 007
0, ОН
0, 007
0, 007
0, 005
0, 019
0, 016
0, 019
0, 009
0, 004
0, 008
0, 012
0, 009
0, 005
0, 004
0, 009
0, 005
0, 006
0, 006
0, 005
0, 005
100
0, 006
101
0, 006
102
0, 006
103
0, 004
104
0, 009
105
0, 009
106
0, 006
107
0, 004
108
0, 007
109
0, 008
0, 004
111
0, 003
112
0, 004
113
0, 004
114
0, 004
115
0, 008
116
0, 004
117
0, 009
118
0, 005
119
0, 015
120
0, 010
121
0, 007
122
0, 012
123
0, 020
124
0, 009
125
0, 017
126
0, 014
127
0, 008
128
0, 017
129
0, 009
130
0, 038
131
0, 010
132
0, 008
133
0, 008
134
0, 009
135
0, 008
136
0, 005
137
0, 012
138
0, 006
139
0, 009
140
0, 006
141
0, 009
142
0, 009
143
0, ОН
144
0, 008
145
0, 033
146
0, 014
147
0, 020
148
0, 057
149
0, 028
150
0,78
151
0, 028
152
0, 086
153
0, 030
154
0, 030
155
0, 020
156
0, 03
157
0, 023
158
0, 13
159
0, 055
160
0, 071
161
0, 039
162
0, 11
163
0, 068
164
0, 032
165
0,207
Синтез
[0120] Исходные материалы, используемые для синтеза, синтезировали или получали из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, Enamine, PharmaBlock, VWR Scientific, и тому подобное. Колонки для хроматографии с обращенной фазой и нормальной фазой приобретали у Teledyne ISCO, Inc. (NE), и фазовый разделитель Isolute приобретали у Biotage (NC) . Анализ методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили с использованием спектрометра Varian Mercury 300 МГц с подходящим дейтерированным растворителем. Анализ LCMS проводили с использованием Waters Acquity UPLC с детектором QDA MS, используя Waters С18 ВЕН 1,7 мкМ, колонка 2,1x50 мм, элюируя смесью 95:5-0:100 H2O:MeCN+0,1% муравьиной кислоты при скорость потока 0,6 мл/мин в течение 3,5 минут. Детектор QDA MS был настроен на сканирование как в положительном, так и в отрицательном режимах, в диапазоне 100-1200 Дальтон. Общие способы получения соединений могут быть изменены с помощью соответствующих реагентов и условий для введения различных фрагментов, находящихся в структурах, которые приведены в настоящем описании.
Аббревиатуры
ACN - ацетонитрил
водн. - водный
BnNH2 - бензиламин
Вое - трет-бутилоксикарбонил
Вос20 - ди-трет-бутил дикарбонат
С - Цельсия
конц. - концентрированный Cp*RuCl(Ph3P) 2
хлор(пентаметилциклопентадиенил)бис(трифенилфосфин)рутений(II) Д - дни
DCM - дихлорметан или метиленхлорид
DEAD - диэтилазодикарбоксилат
DIAD - диизопропил азодикарбоксилат
DMA - диметилацетамид
DMF - диметилформамид
DMP - периодинан Десса-Мартина
DMSO - диметилсульфоксид
EDC - N- (3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид
гидрохлорид
Et - этил
EtOAc - этилацетат Et20 - диэтиловый эфир г - грамм ч - час
HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат
HOAt - 1-гидрокси-7-азобензотриазол IBX - 2-йодоксибензойная кислота л - литр
LAH - литий алюминий гидрид
LC-MS - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия М - молярный
тСРВА - мета-хлорпероксибензойная кислота МеОН - метанол мин - минуты мг - миллиграмм ммоль- миллимоли
Ms - метансульфонил MsCl - метансульфонилхлорид МТВЕ- метил-трет-бутиловый эфир н - нормальность
РСуз HBF4 - трициклогексилфосфин тетрафторборат Pd/C - палладий на угле iPr - изопропил
iPr2EtN или iPr2Net - диизопропилэтиламин или основание Хунига
iPrOH - изопропанол
РуАОР - (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат
насыщ. - насыщенный
TEA или Et3N - триэтиламин
THF - тетрагидрофуран
TLC - тонкослойная хроматография
мкл - микролитр
масс - масса
X-Phos G2 - хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-
триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II)
Общая схема синтеза
[0121] В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены, как показано в следующих общих схемах синтеза. Эти соединения можно рассматривать как состоящие из четырех звеньев, как показано в общей структуре: А - группа R1-Y, В - а-аминоацильная группа, С -пролильная группа, и D - аминогетероциклическая группа; и это сокращенное обозначение используется ниже для обозначения таких звеньев и их различных комбинаций. Все переменные в общей структуре и в схемах синтеза, если не указано иное, являются такими, как определено в формуле изобретения; триазольный заместитель R представляет собой заместитель для гетероарильной группы, как определено в формуле изобретения.
Общая структура
г 1
-N' Н
0 J
аминогетероциклических
Способ I: Синтез
гидроксиацетамидов (I-б, D)
[0122] Восстановление соответствующим образом защищенной
(например, Вос-защищенной) аминогетероциклической карбоновой кислоты (1-1) до соответствующего спирта (1-2) с использованием восстановителя, такого как LAH, с последующим окислением, например, DMP, обеспечивает аминогетероциклический альдегид (I-3) . Альтернативно, защищенная аминогетероциклическая карбоновая кислота (1-1) связывается с ~Nг О-диметилгидроксиламином, и полученный Ы-метокси-Ы-метилацетамид (1-7) восстанавливают, используя, например, LAH, с получением соответствующего аминогетероциклического альдегида (1-3). Альдегид обрабатывают KCN и ЫаНБОз с получением желаемого циангидрина (1-4), который затем можно гидролизовать до защищенного гидроксиацетамида (1-5) с использованием стандартных основных условий, таких К2СОз/Н202 или пероксигидрат мочевины/К2СОз (аналогично методу как в Li, Yun-Long, et al. , PCT Int. Appl. 2015191677, Dec 17, 2015). Гидроксиацетамид (1-5) затем подвергают процедуре снятия защиты
(например, используя НС1 для Вое) с получением
аминогетероциклического 2-гидроксиацетамида (I-б, D) .
Альтернативно, циангидрины (1-4) могут быть гидролизованы с использованием конц. НС1 с получением незащищенного аминогетероциклического 2-гидроксиацетамида (I-б) за одну стадию.
[0123] Гидроксиламиды, содержащие циклические простые эфиры, циклические сульфоны или циклические амиды, окисляют до соответствующих кетоамидов с использованием ряда окислительных реагентов, таких как DMP или IBX. Гидроксиамиды, содержащие простой тиоэфир, требуют защиты сульфида (например, путем добавления стехиометрического Pd/C или ацетата меди(Н)), чтобы избежать окисления тиоэфира до соответствующего сульфоксида.
Способ II: Синтез 4-триазолопролиновых промежуточных соединений (II-5, В-С)
[0124] Спиртовой фрагмент защищенного эфира 4-гидроксипролина (II-1) превращали в мезилат с MsCl и затем подвергали взаимодействию с NaN3 с получением 4-азидопролина (II-2). Азидное промежуточное соединение обрабатывали замещенными ацетиленами в присутствии металлического катализатора с получением аддукта триазола (II-3; см. Вогеп, В. С, et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8923-8930 и Himo, F. , et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 210-216). Снятие защиты с азота в пролиновом кольце с последующей реакцией сочетания с другой подходящей защищенной аминокислотой с использованием стандартных условий амидного сочетания дает триазолопролин (II-4). Гидролиз сложного эфира в стандартных основных условиях, таких как LiOH, дает триазолопролиновое промежуточное соединение (II-5, В-С).
1. MsCI
2. NaN3
N--y R
1. HCI
2. аиидное сочетание Boc-NHCH(R2)CQ2H
промежуточных
Способ III: Синтез 4-триазолопролиновых соединений (III-3, А-В-С)
[0125] Альтернативно, азидопролиновое производное (II-2)
можно непосредственно подвергнуть процедуре снятия защиты с
помощью НС1 и затем реакции сочетания с подходящим образом
защищенной аминокислотой с использованием стандартных условий
амидного сочетания с образованием азидопролинового
промежуточного соединения (III-1) . Снятие защиты с помощью НС1,
затем реакция с карбоновой кислотой (или эквивалентом) с
использованием стандартных условий амидного сочетания дает N-
ацилазидопролиновое промежуточное соединение (III-2). [3+2]
циклоприсоединение этого азида с замещенным ацетиленом с
использованием металлического катализатора, как в Boren, B.C.,
supra, или Himo, F. supra, затем гидролиз в стандартных основных
условиях, таких как LiOH, дает соответствующее
триазолопролиновое промежуточное соединение (III-3, А-В-С).
Способ IV: Синтез гетероциклических кетоамидных промежуточных соединений (IV-3, B-C-D)
[0126] Защищенную В-С триазолопролиновую кислоту (II-5)
подвергали реакции сочетания с аминогетероциклическим 2-
гидроксипропанамидом (I-б, D) , используя стандартные процедуры
амидного сочетания, с получением защищенного гидроксиамидного
промежуточного соединения (IV-1). Окисление гидроксиамида (IV-1)
дает соответствующий кетоамид (IV-2). Гидроксиамиды, содержащие
циклические простые эфиры, циклические сульфоны или циклические
амиды, могу быть окислены до соответствующих кетоамидов с
использованием окислительного реагента, такого как DMP или IBX.
Для гидроксиамидов, содержащих тиоэфир, добавляли
стехиометрическое количество Pd/C или ацетата меди(II), чтобы избежать окисления тиоэфира до соответствующего сульфоксида. Вос-группа может быть депротектирована с использованием НС1 с получением аминокетоамидов (IV-3, B-C-D).
Способ V: Синтез продукта кетоамидов (V-l, B-C-D - A-B-C-D) [0127] B-C-D амино-кетоамид (IV-3) можно подвергнуть реакции сочетании с карбоновой кислотой, хлорангидридом кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом с использованием стандартных методик для образования амидо-связанного, сульфонамид-связанного или мочевино-связанного кетоамида (V-l, A-B-C-D).
(К J)0 Y = СО, NHCO, so2 ,L J, О
IV-3 B-C-D V-1 A-B-C-D
Способ VI: Синтез продукта кетоамидов (VI-2, А-В-С - А-В-С-
[0128] Триазолопролинкарбоновую кислоту (III-3, ABC) можно подвергнуть реакции сочетания с аминогидроксиамидом (I-б, D) с использованием стандартных условий амидного сочетания с получением соответствующего гидроксиамида (VI-1), который можно подвергнуть окислению, как описано в способе IV, с получением кетоамида (VI-2, A-B-C-D).
*дляХ = О, N, S02: DMP или IBX; для X = S: DMP/Cu2+ или DMP/Pd
VI-2 A-B-C-D
Способ VII: Синтез гидроксипролинов (VII-5, A-B-C-D) [0129] 4-Гидроксипролин метиловый эфир можно подвергнуть реакции сочетания с защищенной аминокислотой с использованием стандартных процедур амидного сочетания с получением соответствующего Вос-защищенного гидроксипролинового эфира (VII-1, В-С) . Защитная группа может быть отщеплена с использованием стандартных методов снятия защиты (например, для Вое, снятие защиты может быть выполнено с помощью НС1), и полученный сложный аминоэфир можно подвергнуть взаимодействию с хлорангидридом или карбоновой кислотой, используя стандартные условия, с получением
гидроксипролиновых эфиров (VII-2, А-В-С). Сложный эфир гидролизуют, используя основные условия, такие как LiOH или NaOH в THF/MeOH, с получением карбоновой кислоты (VII-3), которую затем подвергают реакции сочетания с аминогетероциклическим 2-гидроксиацетамидом (I-б, D) с получением гидроксиамида (VII- 4). Окисление гидроксиамида, как описано в способе IV, дает гидроксипролин кетоамид (VII-5, A-B-C-D).
Способ VIII: Синтез гетероциклических замещенных пролинов (VIII-1 и VIII-2, A-B-C-D)
[0130] Гидроксипролин кетоамиды (VI1-5) можно подвергнуть реакции сочетания с различными гетероароматическими соединениями или гидроксильными гетероароматическими соединениями в стандартных условиях Мицунобу, таких как DEAD/Ph3P, с получением соответствующих 4-гетероароматического и гетероароматического эфира пролиновых производных (VIII-1) и (VIII-2), соответственно (A-B-C-D).
Способ IX: Синтез кетопролиновых пролинов (IX-1, A-B-C-D) [0131] Гидроксипролин кетоамиды (VI1-5) могут быть окислены с использованием стандартных процедур окисления, таких как DMP, с получением соответствующего 4-кетопролинового производного (IX-1, A-B-C-D).
Способ X: Синтез арил/гетероарил пролинов (Х-3, A-B-C-D) [0132] Кетопролины (IX-1) превращали в енолтрифлат (Х-1) с использованием трифлатного ангидрида в присутствии основания. Этот енолтрифлат можно подвергнуть реакции связывания с образованием арил или гетероарил пролина (Х-2) с использованием стандартных условий перекрестного сочетания, таких как палладиевый катализатор, с соответствующей арил или гетероарил бороновой кислотой. Полученный олефин может быть селективно восстановлен с использованием RhCl(PPh3)3 (катализатор
Способ XI: Синтез гетероциклических бороновых кислот (XI-5, A-B-C-D)
[0133] Сульфонамиды (XI-1) могут быть получены из соответствующего кетона с использованием способа Nitta, А., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5435. Этот сульфонамид превращают в соответствующий боронатный эфир (XI-2) с использованием способа Ellman, J., et al. J. Org. Chem. 2014, 79r 3671. У сульфонамидной группы снимают защиту с использованием стандартных процедур, таких как НС1, с получением аминоборонатного эфира (XI-3). Амиборонат подвергают реакции сочетания с карбоновой кислотой (А-В-С-ОН), используя стандартные процедуры амидного сочетания, с получением полностью выработанного боронатного эфира (XI-4). Снятие защиты с боронатного эфира с использованием стандартных кислотных методов, таких как HCl/изобутан бороновая кислота, дает соответствующую бороновую кислоту (XI-5, A-B-C-D).
Получение промежуточных соединений
[0134] Промежуточное соединение А: бензил 4-амино-4-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат гидрохлорид
[0135] Стадия 1: Получение бензил 4-((трет-
бутоксикарбонил)амино)-4-(метокси(метил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (1)
[0136] К раствору 1-((бензилокси)карбонил)-4-(( трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-4-карбоновой кислоты (AstaTech,
PA, catalog# 66729) (4,5 г, 11,9 ммоль) в DMA (22 мл) добавляли EDC (3,4 г, 17,8 ммоль), HOAt (0,6 М в DMF, 3,9 6 мл, 2,3 8 ммоль), N,О-диметилгидроксиламин гидрохлорид (2,32 г, 23,8 ммоль) и диизопропилэтиламин (6,2 мл, 35,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 3 часов, после чего добавляли дополнительные количества диизопропилэтиламина (3,1 мл, 17,9 ммоль) и EDC (152 мг, 0,7 9 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С в течение дополнительных 2 часов. Затем смесь разбавляли водой (100 мл) и насыщ. водн. NH4C1 (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x200 мл) . Объединенные экстракты промывали насыщ. водн. NaHC03 (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (120 г, силикагель), элюируя градиентом 0-60% EtOAc в гексанах. Фракции контролировали с помощью TLC с использованием EtOAc/DCM (3/7). Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0137] Стадия 2: Получение бензил 4-((трет-
бутоксикарбонил)амино)-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (2)
[0138] В 250 мл круглодонную колбу, наполненную LAH (275 мг, 7,24 ммоль), добавляли THF (30 мл) и суспензию охлаждали до -7 8°С на бане с сухим льдом/ацетоном в течение 5 минут. Эту суспензию обрабатывали раствором соединения 1 (3,05 г, 7,24 ммоль) в THF (60 мл) через капельную воронку и полученную смесь перемешивали при -7 8°С. Через 2 часа, реакционную смесь гасили раствором 10% водн. NaHS04 гидрата (22 мл) по каплям в течение 10 минут. Охлаждающую баню убирали и смесь перемешивали при 2 3°С. Через 14 часов, смесь концентрировали при пониженном давлении и полученную водную смесь экстрагировали Et20 (2x100 мл) . Объединенные экстракты промывали 0,1 н НС1 (100 мл) и затем насыщ. водн. NaHC03 (50 мл). Этот раствор сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (120 г, силикагель), элюируя градиентом 0-100% EtOAc в гексанах. Целевые фракции
концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0139] Стадия 3: Получение бензил 4- ( (трет-
бутоксикарбонил)амино)-4-(циано(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (3)
[0140] К раствору соединения 2 (2,31 г, 6,38 ммоль) в диоксане (24 мл), охлажденному до 0°С на ледяной бане, добавляли 40% водн. ЫаНБОз (6,07 мл, 23,6 ммоль) в течение периода 10 минут. Перемешивание продолжали в течение дополнительных 10 минут и полученную смесь обрабатывали раствором KCN (1,54 г, 23,6 ммоль) в воде (8,7 мл) . Эту смесь перемешивали в течение дополнительных 3 0 минут и затем охлаждающую баню убирали и смесь перемешивали при 23°С. Через 2 часа, смесь экстрагировали EtOAc (100 + 75 мл) . Объединенные экстракты промывали насыщ. водн. NaHC03, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0141] Стадия 4: Получение бензил 4-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)-4-(трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (4)
[0142] К раствору соединения 3 (1,0 г, 2,57 ммоль) в DMSO
(8 мл) и воде (2,5 мл), охлажденному до 0°С на ледяной бане добавляли К2СОз (177 мг, 1,2 8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. К этой смеси добавляли пероксигидрат мочевины
(1,21 г, 12,85 ммоль) частями в течение 15 минут. Эту смесь перемешивали при 0°С в течение еще 10 минут и затем нагревали до 23°С. Через б часов, смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл) . Объединенные экстракты промывали 10% водн. ЫагЭгОз (10 мл) и затем насыщенным солевым раствором
(20 мл) . Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Это масло очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep
(400 г, силикагель), элюируя градиентом 0-10% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0143] Стадия 5: Получение бензил 4-амино-4-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат гидрохлорида
[0144] К раствору соединения 4 (200 мг, 0,49 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (2 мл, 8 ммоль) и смесь оставляли стоять при 23°С. Через 1 час смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0145] Промежуточное соединение В: 2-(4-аминотетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-2-гидроксиацетамид
[0146] Стадия 1: Получение трет-бутил (4-формилтетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамата (5)
[0147] К раствору трет-бутил (4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамата (PharmaBlock, CN, catalog# PBU0380) (8,0 г, 34,6 ммоль) в DCM (100 мл) в атмосфере азота и охлажденному до 0°С на ледяной бане добавляли периодинан Десса-Мартина (16,1 г, 3 8 ммоль) и ЫаНСОз (4,4 г, 51,9 ммоль) . Полученную белую суспензию перемешивали при 0°С. Реакцию контролировали с помощью TLC (гексаны/EtOAc 8:2) и через 1,5 часа гасили с помощью насыщ. водн. Na2S203 (100 мл) и перемешивали при 23°С. Через 1 час белое твердое вещество фильтровывали через целит и фильтровальный слой промывали DCM (2x50 мл). Фильтраты разделяли и органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[014 8] Стадия 2: Получение трет-бутил (4-
(циано(гидрокси)метил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамата (б)
[0149] Раствор соединения 5 (34,6 ммоль) в диоксане (80 мл) охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли KCN (4,5 г, 69 ммоль), затем 40% водн. ЫаНБОз (18 мл, 69 ммоль) . После перемешивания при 0°С в течение 1 часа, охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 18 часов смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x75 мл) .
Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (120 г, силикагель), элюируя градиентом 5-60% EtOAc в гексанах. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0150] Стадия 3: Получение 2-(4-аминотетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-2-гидроксиацетамида
[0151] К раствору соединения б (3,80 г, 17,8 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (20 мл, 8 0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 18 часов смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток сушили в высоком вакууме с получением Вое незащищенного неочищенного промежуточного соединения. Это желтое твердое вещество растворяли в конц. НС1 (50 мл) и перемешивали при 23°С. Реакцию контролировали LC-MS. Через б часов, смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с МеОН для удаления остаточной воды и НС1. Этот остаток растворяли в МеОН (10 мл) и обрабатывали 1 М водн. NaOH до рН > 10. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (100 г, силикагель), элюируя градиентом 0-25% МеОН в DCM, содержащим 0,1% TEA. Фракции контролировали с помощью TLC с использованием MeOH:DCM (8:2), визуализируя с помощью окрашивания КМПО4. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
[0152] Промежуточное соединение С: 2-(3-
аминотетрагидрофуран-3-ил)-2-гидроксиацетамид гидрохлорид
[0153] Стадия 1: Получение трет-бутил (3-
формилтетрагидрофуран-3-ил)карбамата (7)
[0154] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для соединения 5, с использованием трет-бутил (3-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата (PharmaBlock catalog# РВ05450).
[0155] Стадия 2: Получение трет-бутил (3-
(циано(гидрокси)метил)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата (8)
[0156] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для соединения б с использованием соединения 7.
[0157] Стадия 3: Получение трет-бутил (3-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)тетрагидрофуран-3-ил)карбамата (9)
[0158] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для соединения 4 с использованием соединения 8.
[0159] Стадия 4: Получение 2-(З-аминотетрагидрофуран-З-ил)-2-гидроксиацетамид гидрохлорид
[0160] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для промежуточного соединения А с использованием соединения 9.
[0161] Промежуточное соединение D: 2-(4-аминооксепан-4-ил)-2-гидроксиацетамид гидрохлорид
[0162] Стадия 1: Получение трет-бутил (4-
(гидроксиметил)оксепан-4-ил)карбамата (10)
[0163] К раствору (4-аминооксепан-4-ил)метанол гидрохлорида (Enamine catalog# 2015-0049381А) (1,1 г, 6,06 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли ВосгО (1,6 г, 7,27 ммоль) и TEA (1,7 мл, 12,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через 2 часа, смесь обрабатывали имидазолом (50 мг), чтобы погасить остаточный ангидрид и затем распределяли между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл) . Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл) . Объединенные органические экстракты промывали 1 М НС1 (20 мл) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0164] Стадии 2-5: Получение 2-(4-аминооксепан-4-ил)-2-гидроксиацетамид гидрохлорида Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для промежуточного соединения С с использованием соединения 10.
[0165] Промежуточное соединение Е: 2-(4-аминотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-2-гидроксиацетамид
Промежуточное соединение Е
[0166] Стадия 1: Получение трет-бутил (4-
(метокси(метил)карбамоил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамата (14)
[0167] К раствору 4-((трет-
бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-карбоновой кислоты (Oakwood Products, SC, catalog# 300359) (20,5 г, 78,5 ммоль) в DMA (200 мл) добавляли HATU (35,8 г, 94,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 5 минут, смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и обрабатывали iPr2EtN (13,7 мл,
7 8,5 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут. По прошествии этого времени, добавляли N, О-диметилгидроксиламин гидрохлорид
(15,3 г, 157 ммоль) и дополнительное количество iPr2EtN (27,3 мл, 157 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 2 0 часов, добавляли воду (500 мл) и смесь экстрагировали EtOAc
(2x500 мл) . Объединенные экстракты промывали 1 М водн. НС1 (100 мл) и затем насыщ. водн. NaHC03 (200 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (330 г, силикагель), элюируя градиентом 0-100% EtOAc в гексанах. Фракции контролировали с помощью TLC
(EtOAc:гексаны 1:1 визуализировали с помощью КМп04) . Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0168] Стадия 2: Получение трет-бутил (4-формилтетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамата (15)
[0169] К раствору соединения 14 (3,05 г, 7,24 ммоль) в THF (200 мл) , охлажденному до -78°С на бане с сухим льдом/ацетоном, добавляли LAH (1,41 г, 37,1 ммоль) частями в течение периода 10 минут. После завершения добавления, баню с сухим льдом/ацетоном удаляли и смесь перемешивали при 0°С на ледяной бане. Через 3 0 минут смесь охлаждали до -7 8°С на бане с сухим льдом/ацетоном и раствор NaHS03*H20 (5,12 г, 37,1 ммоль) в воде (36,9 мл) осторожно добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже -50°С. После завершения добавления, баню с сухим льдом/ацетоном заменяли на баню со льдом и смесь перемешивали в течение 2 0 минут с последующим удалением бани со льдом и перемешиванием при 2 3°С в течение 3 0 минут. К этой суспензии добавляли Et20 (200 мл) и перемешивание продолжали. Через 2 0 минут эту суспензию фильтровали через целит и слой промывали EtOAc (2 00 мл) . Объединенные фильтраты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с
использованием картриджа RediSep (120 г, силикагель), элюируя градиентом 0-100% EtOAc в гексанах. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[017 0] Стадия 3: Получение трет-бутил (4-
(циано(гидрокси)метил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамата (16)
[0171] К раствору соединения 15 (5,39 г, 22,0 ммоль) в диоксане (65 мл), охлажденному до 0°С на ледяной бане в течение 3 минут, добавляли раствор 40% водн. NaHS04*H20 (22,6 мл, 87,9 ммоль) и раствор перемешивали в течение 15 минут. К этой смеси добавляли раствор KCN (5,7 г, 87,9 ммоль) в воде (33 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут и затем при 2 3°С в течение 18 часов. Этот раствор разделяли между EtOAc (40 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0172] Стадия 4: Получение 2-(4-аминотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-2-гидроксиацетамида
[0173] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для промежуточного соединения В, стадия 3 с использованием соединения 16 (6,79 г, 22 ммоль), и получали в виде белого твердого вещества.
[0174] Промежуточное соединение F: 2-(3-
[0175] Стадия 1: Получение 3-((трет-
бутоксикарбонил)амино)тетрагидротиофен-3-карбоновой кислоты (17)
аминотетрагидротиофен-3-ил)-2-гидроксиацетамид
[0176] К раствору З-аминотетрагидротиофен-З-карбоновая кислота гидрохлорида (J &W PharmLab, PA, catalog #78301265) (3,0 г, 16,3 ммоль) в диоксане (150 мл) добавляли 1 М водн. NaOH (48,9 мл, 48,9 ммоль) и ВосгО (7,13 г, 32,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через 3 дня смесь подкисляли (рН= 12) 1 М водн. НС1 (50 мл, 50 ммоль) и экстрагировали EtOAc (2x100 мл) . Объединенный экстракты концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (40 г, силикагель), элюируя градиентом 20-100% EtOAc в гексанах. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0177] Стадии 2-5: Получение 2-(З-аминотетрагидротиофен-3-ил)-2-гидроксиацетамид
[017 8] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для промежуточного соединения Е, стадии 1-4, начиная с соединения 17.
[0179] Промежуточное соединение G: 2-(3-аминотетрагидро-2Я-тиопиран-3-ил)-2-гидроксиацетамид гидрохлорид
"С, ВССО, ТЕД ^V> f°" Д(tm), ^УЬ^ < LAH,N,HS04
k^S DMF.2 4 21 DMA 22 k^S THF, -78 °C
H 9\ \ n HH9 мочевинаH202 HHO\ мн,
yuj KCN,NaHS03 ^YV^CN ^ , П У\Ы
2Z CJ1 ДИ0КСаН ' ° °C 24 ° С I DMSO/H20 0-23 °C 25 °
HCI HO
н N L .NH2 HCI H2N-
[0180] Стадия 1: Получение 3-((трет-
бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2Я-тиопиран-3-карбоновой кислоты (21)
[0181] Указанное в заголовке соединение получали аналогично
способу для соединения 10 с использованием 3-аминотетрагидро-2Я-тиопиран-3-карбоновая кислота гидрохлорида.
[0182] Стадия 2: Получение трет-бутил (3-
(метокси(метил)карбамоил)тетрагидро-2Я-тиопиран-3-ил)карбамата
(22)
[0183] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для соединения 14 с использованием соединения 21.
[0184] Стадия 3: Получение трет-бутил(3-формилтетрагидро-2Я-тиопиран-3-ил)карбамата (23)
[0185] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для соединения 15 с использованием соединения 22.
[018 6] Стадия 4: Получение трет-бутил (3-
(циано(гидрокси)метил)тетрагидро-2Я-тиопиран-3-ил)карбамата (24)
[0187] Соединение получали аналогично способу для соединения 16 с использованием соединения 23.
[0188] Стадия 5: Получение трет-бутил (3-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)тетрагидро-2Я-тиопиран-3-ил)карбамата (25)
[0189] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для соединения 4 с использованием соединения 24.
[0190] Стадия 6: Получение 2-(3-аминотетрагидро-2Я-тиопиран-3-ил)-2-гидроксиацетамид гидрохлорида
[0191] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для промежуточного соединения А, стадия 5, с использованием соединения 25.
[0192] Промежуточное соединение Н: (2S, 4S)-1-( (Я)-2-( (трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота
OMs
MsCI, Et3N, CH2CI2
NaN3, DMF
ВоС
COOMe
0-23 °C, 18 ч
BoC
1 70 °C, 18 4
COOMe
Boc'
COOMe
CH3
CH3
Cp*RuCI(PPh3)2 диоксан, 70 °C 15 ч
Boc''
H3C
COOMe
•CH3 'OH
HCI, MeOH
23 °C,12 ч
H3C
HCI HN,
29 COOMe
-CH3
^=4
BocHN'^vf|^ О
HATU, EtN(/Pr)2 CH2CI2, DMF 23 °C,12 ч
^=4
BocHN
H3C
О COOMe
-CH3
'OH LiOH
H3C
THF/MeOH BocHN'^Y'
О COOH Промежуточное соединение H
[0193] Стадия 1: Получение 1-(трет-бутил) 2-метил (2S, 4Я) -4-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (26)
[0194] В 2 л круглодонную колбу, оборудованную большой магнитной мешалкой и в атмосфере азота добавляли 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4Я)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (100,0 г, 0,4 моль) и DCM (800 мл) . Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане и триэтиламин (182 г, 1,8 моль) добавляли одной порцией с последующим добавлением по каплям метансульфонилхлорида (103 г, 0,9 моль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и затем нагревали до 23°С и перемешивали в течение 18 часов. Анализ TLC показал полное превращение исходного спирта. Реакцию гасили, выливая смесь в воду (2,0 л) и смесь экстрагировали DCM (3x1,0 л) . Объединенные органические экстракты промывали насыщ. водн. ЫаНСОз (1,0 л), водой (1,0 л) и насыщенным солевым раствором (1,0 л), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Это желтое масло (130 г) использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
[0195] Стадия 2: Получение 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4S) -4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксилата (27)
[0196] В круглодонную колбу емкостью 3 л, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли соединение 2 6
(143 г, 442 ммоль), азид натрия (53 г, 804 ммоль) и DMF (900 мл) . Раствор нагревали до 7 0°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 23°С и выливали в воду (2,0 л) и экстрагировали МТВЕ (3x1 л). Объединенные органические экстракты промывали водой (5x1,0 л), насыщенным солевым раствором (2x1,0 л) , сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (98 г).
[0197] Стадия 3: Получение 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4S) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (28)
[0198] Раствор соединения 27 (43 мл, 440 ммоль, 2,0 экв. ) , Cp*RuCl(PPh3) 2 (Strem catalog# 44-0117) (8,8 г, 11 ммоль, 0,05 экв.) и 1,4-диоксана (50 0 мл) загружали в круглодонную колбу объемом 1 л. Раствор барботировали постоянным потоком азота в течение 1 часа и реакционная смесь изменяла цвет с желтого на темно-коричневый. Реакционную смесь нагревали до 7 0°С в течение 15 часов и затем охлаждали до 2 3°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления основной массы диоксана и полученное масло загружали непосредственно в колонку с силикагелем (1 кг) и очищали с помощью колоночной хроматографии, при элюировании градиентом 2-4% МеОН в DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (67 г) .
[0199] Стадия 4: Получение метил (2S,4S)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксилат гидрохлорида (29)
[0200] Соединение 28 (98 г, 277 ммоль), МеОН (400 мл) и метанольный раствор НС1 (прибл. 3,0 М, 800 мл) добавляли в 3 л круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 12 часов после чего анализ TLC показал полное превращение исходного материала. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме для удаления любых следов метанола или остатков НС1. Полученное коричневое твердое вещество использовали непосредственно на
следующей стадии без дальнейшей очистки (90 г).
[0201] Стадия 5: Получение метил (2S,4S)-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксилата (30)
[02 02] В 3 л круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляли соединение 29 (70 г, 241 ммоль), (Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропановую кислоту (70 г, 258 ммоль), HATU (110 г, 289 ммоль), DCM (600 мл) и DMF (400 мл) . Реакционную смесь обрабатывали iPr2EtN (126 г, 973 ммоль) по каплям в течение 3 0 минут и смесь перемешивали при 2 3°С в течение 12 часов, давая темно-коричневый раствор. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (1,0 L) и промывали 1 М водн. НС1 (3x400 мл), насыщенным солевым раствором (3x300 мл), сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1 кг), при элюировании градиентом 2-4% МеОН в DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (77 г).
[0203] Стадия 6: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил )амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
[0204] К смеси соединения 30 (10,9 г, 21,5 ммоль) в THF (43 мл) и МеОН (23 мл) добавляли 1 М водн. LiOH (87 мл, 86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С в течение 1,5 часов. Эту смесь обрабатывали 1 М водн. НС1 (86 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0205] Промежуточное соединение I: (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота
[0206] Стадия 1: Получение 1-(трет-бутил) 2-метил (2S,4Я) -4-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (31)
[0207] К раствору 1-(трет-бутил) 2-метил (2S, 4Я)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (13,2 г, 53,8 ммоль) в DCM (110 мл), охлажденному до 0°С на ледяной бане, добавляли TEA (17 мл, 2 3 6,8 ммоль) и MsCl (9,2 мл, 118,4 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться 23°С и перемешивали в течение 18 часов. По прошествии этого времени, реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водн. ЫаНСОз, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0208] Стадия 2: Получение (2S,4S)-1-трет-бутил 2-метил 4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксилата (32)
[0209] Суспензию соединения 31 (20 г, 53,8 ммоль) и NaN3 (7,0 г, 107,6 ммоль) в DMF (110 мл) перемешивали при 75°С. Через 24 часа смесь оставляли охлаждаться до 23°С и разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x100 мл) . Объединенные экстракты промывали
насыщенным солевым раствором, сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (80 г, силикагель), элюируя градиентом 0-20% EtOAc в гексанах. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0210] Стадия 3: Получение метил (2S, 4S)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат гидрохлорида (33)
[0211] К раствору соединения 32 (14,5 г, 53,8 ммоль) в МеОН (135 мл) добавляли 36% водн. НС1 (19 мл, 188,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 18 часов смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с МеОН (3x50 мл) с получением указанного в заголовке соединения.
[0212] Стадия 4: Получение метил (2S,4S)-4-азидо-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-циклогексилпропаноил)пирролидин-2-карбоксилата (34)
[0213] Суспензию соединения 33 (12,8 г, 47 ммоль) и HATU (17,9 г, 47 ммоль) в DCM (110 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли метил (2S, 4S)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (9,73 г, 47 ммоль) и iPr2EtN (20,5 мл, 118 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 18 часов смесь разделяли с 1 М водн. НС1 (200 мл) . Водный слой экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (120 г, силикагель), элюируя градиентом 0-50% EtOAc в гексанах. Фракции контролировали с помощью TLC (EtOAc/гексаны (3/7), визуализировали окрашиванием нингидрином). Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0214] Стадия 5: Получение метил (2S, 4S)-1-( (Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксилат гидрохлорида (35)
[0215] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для соединения 29 с использованием соединения 34.
[0216] Стадия 6: Получение метил (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-азидопирролидин-2-карбоксилата (36)
[0217] К суспензии соединения 35 (10,4 г, 29 ммоль) и 2-нафтоилхлорида (6,1 г, 31,9 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли iPr2EtN (12,6 мл, 72,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через б часов, смесь разделяли между 1 М водн. НС1 (100 мл) и DCM (100 мл) . Водный слой экстрагировали DCM (2x100 мл) . Объединенные экстракты промывали водой, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (330 г, силикагель), элюируя с градиентом 050% EtOAc в гексанах. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0218] Стадия 7: Получение метил (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксилата (37)
[0219] В 4 0 мл сцинтилляционный флакон добавляли соединение 36 (2,5 г, 5,2 ммоль), 2-метилбут-3-ин-2-ол (1,74 г, 20,8 ммоль), пентаметилциклопентадиенилбис(трифенилфосфин)рутений(II) хлорид (199 мг, 0,2 6 ммоль) и диоксан (2 6 мл). Эту смесь
перемешивали при 64°С в атмосфере азота в течение 3 часов. По прошествии этого времени, эту смесь очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (40 г, силикагель), элюируя EtOAc. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0220] Стадия 8: Получение (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
[0221] К раствору соединения 37 (2,9 г, 5,3 ммоль) в МеОН (25 мл) и THF (25 мл) добавляли 1 М водн. LiOH (26 мл, 26 ммоль)
и смесь перемешивали при 23°С. Через 1 час, смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в THF (30 мл) и подкисляли до рН=1 с помощью водн. НС1. Эту смесь дополнительно разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x2 0 мл). Объединенные экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0222] Промежуточное соединение J: (2S, 4S) -N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид
[0223] Стадия 1: Получение трет-бутил ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-((4-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата (38)
[0224] К суспензии (2S,4S)-1-((Я)-2-((трет-
бутоксикарбонил )амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение Н, 21,7 г, 44 ммоль) и HATU (20 г, 53 ммоль) в DCM (220 мл) добавляли промежуточное соединение В (10,2 г, 48,4 ммоль) и iPr2EtN (34,5 мл, 198 ммоль) и желтый раствор перемешивали при 23°С. Через 18 часов добавляли насыщ. водн. NaHC03 и водный слой экстрагировали
DCM (4x10 0 мл) . Объединенные экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (330 г, силикагель), элюируя градиентом 0-15% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0225] Стадия 2: Получение трет-бутил ((Я)-1-((2S,4S)-2-
((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата (39)
[0226] К раствору соединения 38 (7,5 г, 11,6 ммоль) в DMSO
(60 мл) добавляли IBX (45% по массе, 14,4 г, 23,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через б часов, добавляли дополнительное количество IBX (2,1 г, 3,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С в течение дополнительных 18 часов. Смесь гасили 10% водн. Na2S203 (65 мл, 17,4 ммоль) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщ. водн. NaHC03, насыщенным солевым раствором (1х), сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (330 г, силикагель), элюируя с градиентом 07,5% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0227] Стадия 3: Получение (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида
[0228] К раствору соединения 39 (3,45 г, 5,33 ммоль) в МеОН
(27 мл) добавляли 36% водн. НС1 (2,6 мл, 26,7 ммоль) и смесь перемешивали при 2 3°С. Через 18 часов смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0229] Промежуточное соединение К: (2S, 4S) -N-(4-(2-амино-2
оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид
HCI H2Ni^Y
° и
-О''
Промежуточное соединение К
[0230] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для промежуточного соединения J с использованием промежуточного соединения D.
[0231] Промежуточное соединение L: (2S, AS) -N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил) -4 - (5- (2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид
N. ^ I
-ОН
\ лГРГ0Н H2N4 I ^NH2 HATU,/Pr2EtN А II А ы/
NH2
> -OAN^yny" LSJ ° dmf' 184 н 0 Л'
О ^"-ОН 42
Промежуточное соединение Е I I О
[0232] Стадия 1: Получение трет-бутил ( (2Я)-1-( (2S,AS)-24-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4
ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата (42)
[0233] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для соединения 38 с испльзованием промежуточного соединения Е, где DMF использовали вместо DCM в качестве растворителя.
[0234] Стадия 2: Получение трет-бутил ( (Я)-1-( (2S,4S)-2-( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата (43)
[0235] К раствору соединения 42 (5,0 г, 7,51 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли медь(II) ацетат гидрат (0,75 г, 3,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С в течение 3 0 минут. Добавляли DMP (3,82 г, 9,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Реакцию контролировали LC-MS и частями добавляли дополнительное количество DMP (3,82 г, 9,0 ммоль). Через 4 часа, реакционную смесь промывали 10% водн. ЫагЭгОз (3x30 мл) . Полученный органический слой промывали 1 М динатрий EDTA (2x20 мл) , сушили над MgSCj, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (120 г, силикагель), элюируя с градиентом 2,5-15% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0236] Стадия 3: Получение (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил) -4 - (5- (2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида
[0237] К раствору соединения 43 (2,37 г, 3,57 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (7,1 мл, 2 8,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через 2 часа, смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое
вещество растворяли в THF и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0238] Промежуточное соединение М: (2S, 4S)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я) -2-амино-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорид
[0239] Стадия 1: Получение трет-бутил ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-((4-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата (44)
[0240] К раствору соединения 42 (9,5 г, 14,3 ммоль) в DCM (250 мл) добавляли тСРВА (70% масс, 8,8 г, 35,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через 1 час, смесь разделяли между 10% водн. Na2S203 (10 мл), насыщ. водн. NaHC03 (100 мл) и DCM (300 мл) . Водный слой экстрагировали DCM (4 00 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (330 г, силикагель), элюируя градиентом 0-15% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0241] Стадия 2: Получение трет-бутил ((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата (45)
[0242] К раствору соединения 44 (6, 97 г, 10 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли NaHC03 (882 мг, 10,5 ммоль) и DMP (4,45 г, 10,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 2 часа смесь гасили 10% водн. ЫагЭгОз (5 мл), разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали DCM (2x300 мл). Объединенные экстракты промывали насыщ. водн. NaHC03 (75 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (330 г, силикагель), элюируя градиентом 0-15% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0243] Стадия 3: Получение (2S, 4S)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-амино-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида
[0244] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для промежуточного соединения L с использованием соединения 45.
Получение примеров
[0245] Пример 1: трет-бутил 4-( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-(2-амино-2-оксоацетил)пиперидин-1-карбоксилат
[0246] Стадия 1: Получение бензил 4-( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат (46)
[0247] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для промежуточного соединения J, стадия 1, с использованием промежуточного соединения I и промежуточного соединения А.
[0248] Стадия 2: Получение (2S,4S)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида (47)
[0249] К дегазированному раствору соединения 46 (222 мг, 0, 2 65 ммоль) и 1 М водн. НС1 (2 60 мкл, 0, 2 60 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd(OH)2 (44 мг, 0,03 ммоль) и смесь перемешивали под баллоным Н2 в течение 4 часов. Суспензию фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с
получением указанного в заголовке соединения.
[0250] Стадия 3: Получение трет-бутил 4-( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-(2-амино-
1- гидрокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (48)
[0251] К раствору соединения 47 (128 мг, 0,173 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли ВосгО и iPr2EtN (60 мкл, 0, 346 ммоль) и реакционной смеси давали отстояться при 23°С. Через 18 часов добавляли воду (3 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2x5 мл). Объединенные экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (4 г, силикагель), элюируя градиентом 0-20% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0252] Стадия 4: Получение трет-бутил 4-( (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-(2-амино-
2- оксоацетил)пиперидин-1-карбоксилата
[0253] К раствору соединения 48 (93 мг, 0,116 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DMP (64 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через 1 час, добавляли дополнительное количество DMP (20 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через 1 час, добавляли 10% водн. ЫагЭгОз (2 мл) и воду (2 мл) и смесь экстрагировали DCM (2x5 мл) . Объединенные органические экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (4 г, силикагель), элюируя градиентом 0-20% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI+): 801 (М+1)ф
[0254] Пример 2: (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-
[0255] Стадия 1: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида (49)
[0256] К смеси промежуточного соединения I (868 мг, 1,58 ммоль), промежуточного соединения В (275 мг, 1,58 ммоль) и HATU (661 мг, 1,74 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли iPr2EtN (550 мкл, 3,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 1 час, этот раствор разделяли между водой (20 мл) и EtOAc (2x50 мл) . Объединенные экстракты промывали 1 н водн. НС1 (20 мл) и затем насыщ. водн. ЫаНСОз (20 мл) . Этот экстракт сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (80 г, силикагель), элюируя градиентом 0-15% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0257] Стадия 2: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0258] К раствору соединения 49 (450 мг, 0,64 ммоль) в DCM (6 мл), охлажденному до 0°С на ледяной бане, добавляли DMP (271 мг, 0,64 ммоль). Охлаждающую баню убирали и смесь перемешивали при 23°С в течение 2 часов. К этой смеси добавляли 10% водн.
ЫагЭгОз (10 мл) и DCM (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Полученные слои разделяли на фазовом сепараторе Isolute и водный снова экстрагировали DCM (10 мл) и отделяли. Объединенный экстракты концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep Gold (24 г, силикагель), элюируя градиентом 0-10% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS
(ESI+) : 702 (М+1)ф; гЯ ЯМР (300 МГц, CD30D) : 5 8, 24-8, 18 (1Н, м) , 8, 00-7, 83 (4Н, м) , 7,66-7,51 (ЗН, м) , 5, 93-5, 82 (1Н, м) , 5,044,96 (1Н, м) , 4, 78-4, 60 (1Н, м) , 4, 34-4, 25 (2Н, м) , 3,90-3,64
(4Н, м) , 2, 90-2, 65 (2Н, м) , 2, 20-1, 94 (4Н, м) , 1,68 (ЗН, с), 1,63 (ЗН, с), 1,80-1,60 (6Н, м), 1,52-0,91 (7Н, м) ррт.
[0259] Пример 3: (25, 4S) -N-(4-(2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0260] К смеси 4-(метилсульфонил)бензойной кислоты (Combi-Blocks, СА, catalog# OR-0048) (659 мг, 3,29 ммоль), промежуточного соединения J (1,6 г, 2,74 ммоль) и HATU (1,46 г, 3,84 ммоль) в DMF (6 мл) и DCM (16 мл) добавляли iPr2EtN (52 мкл, 0,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С в течение 18 часов. Смесь разделяли между EtOAc (100 мл) и насыщ. водн. NaHC03
(100 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором
(100 мл), сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep Gold (120 г,
силикагель), элюируя градиентом 0-12,5% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI+): 730 (М+1)ф
[0261] Пример 4: (2S, 4S) -N- (4-(2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пиперидин-1-илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
N. N'
Ч" 1
NH,
f J 0 Пример 4 k J
Промежуточное соединение J
[0262] К смеси 4-(пиперидин-1-илсульфонил)бензойной кислоты (Enamine, NJ, catalog# EN300-00395) (554 мг, 2,06 ммоль), промежуточного соединения J (1,2 г, 2,0 6 ммоль) и HATU (7 83 мг, 2,06 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли iPr2EtN (360 мкл, 2,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С в течение 18 часов. Эту смесь разделяли между DCM (20 мл) и водой (30 мл) и разделяли, используя фазовый сепаратор Isolute. Водный слой экстрагировали DCM (2x2 0 мл) . Органические экстракты объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep Gold (80 г+12 г прекартридж, силикагель), элюируя градиентом 010% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI+): 799 (М+1)ф; гН ЯМР (300 МГц, CD3OD) : 5 8, 04 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,83 (2Н, д, J=8,2 Гц), 7,55 (1Н, с), 5,88 (1Н, м) , 4,99 (1Н, м) , 4,53 (1Н, т, J=8,4 Гц), 4, 34-4, 29 (2Н, м) , 3, 82-3, 66 (4Н, м) , 2, 99-2, 96 (4Н, м) , 2,85 (1Н, м) , 2,73 (1Н, м) , 2,18-1,85 (4Н, м) , 1,78-1,71 (ЗН, м) , 1,66 (ЗН, с), 1,64 (ЗН, с), 1, 80-1, 64 (6Н, м) , 1,44 (4Н, м) , 1,23-0,98 (6Н, м) ррт.
[02 63] Следующие соединения получали способом, аналогичным
Примеру 3, заменив 4-(метилсульфонил)бензойную кислоту рядом
коммерчески доступных карбоновых кислот. Реакционным
растворителем был DMF или смесь DMF/DCM. Смеси очищали, как в
примере 3, колоночной хроматографией с использованием картриджа
с силикагелем RediSep Gold, элюируя градиентом 0-12,5% МеОН в
DCM. Альтернативно, неочищенные смеси DMF очищали
непосредственно колоночной хроматографией с обращенной фазой, используя картридж С18 RediSep Gold, элюируя градиентом 0-60% ACN в воде 0-60%, содержащим 0,1% муравьиной кислоты. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединений в виде белых твердых веществ.
Пример
Структура/Название
Мол. масс.
MS (ESI+)
о \ 1~лр> Гон
Пример 5
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид
691,78
693
(М+1) (r)
Пример 6
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-цианобензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
676, 76
677 (М+Г
Пример 7
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)хинолин-3-карбоксамид
702,
703 (М+Г
Пример
691,78
692 (М+Г
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-7-карбоксамид
Пример 9
о \ ^? Гон
0V0^"NH2
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((2-метоксиэтил)сульфонил)бензамидо)про паноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
773, 9
774
(М+1) (r)
Пример 10
^O^S f^tPTOH
0~-/0^NH2
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)п ропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
765,82
766 (М+1) (r)
Пример 11
о \ г- 0-~/0^~NH2
(2S, 4S) -Л/- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-((2-амино-2-оксоэтил)сульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
772,87
773 (М+1) (r)
Пример 12
о \ ^? Гон
Н 0 x^NH
о 0 sST /°
{2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(б-метокси-2-нафтамидо)пропаноил)-4-
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
731,84
732
(М+1) (r)
Пример 13
чо о \ ^? Гон о /Г/О
0VQ)^NH2
731,84
732
(М+1) (r)
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1-метокси-2-нафтамидо)пропаноил)-4-
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 14
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(6-
(дифторметокси)-2-нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
767,82
768
(М+1) (r)
Пример 15
о \ ^ Гон
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(6-
(трифторметокси)-2-нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-
785,81
768
(М+1) (r)
карбоксамид
о \ г~^> Гон
F > С^ Н 0 о^Т о н лF /Кл
F F 0~~/0-^~NH2
Пример 16
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(1, 1, 1, 3, 3,З-гексафтор-2-гидроксипропан-2-
ил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
817,78
818
(М+1) (r)
n" 1)
о \ гЛ8> Гон
0-~/0^NH2
Пример
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-
709,83
710
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(2-гидроксипропан-2-
ил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
(М+1) (r)
о \ гТ> /он
II " ' >
r^AJ н S JLNH о
hoXqh VV(
0-VQ^NH2
Пример
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-
765,78
766
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1,1-
дигидроксиэтил)бензамидо)пропаноил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
(М+1) (r)
о \ г~\3' гон
II г / \
Fx/J н °о> - о
0^0^NH2
Пример
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-
749,78
750
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((2Я)-З-циклогексил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-
гидроксиэтил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
(М+1) (r)
Пример 20
0~yo^NH2
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
692,76
693
(M+l) (r)
Пример 21
о \ f-^> Гон
0-yo^NH2
Л7- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил) бензо [о!] оксазол-2-карбоксамид
692,76
693
(M+l) (r)
Пример 22
о \ 1~~Ф> Гон
// V-S П О -^МН
0-V0^~NH2
N- ( (Я) -1- ( (2S, AS) -2- ( (4- (2-амино-2-
708,83
709 (M+l) (r)
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил) бензо [о!] тиазол-2-карбоксамид
Пример 23
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(бензофуран-5-карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
691,77
692
(М+1) (r)
Пример 24
си и io^o
o-V0i^NH2
Л7- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индол-б-карбоксамид
690,79
691
(М+1) (r)
Пример 25
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индол-2-карбоксамид
690,79
691 (М+Г
Пример 26
(2S, 4S) -IV- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-фторбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
669,74
670 (М+Г
Пример 27 723,82
724 (М+Г
[2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-
ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(3-
гидроксиоксетан-3-
ил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-
триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамид
Пример 28
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(изопропилсульфонил)бензамидо)пропа ноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
757, 9
759 (М+1) (r)
Пример 29
0-^/0^~~NH2
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(циклопропилсульфонил)бензамидо)про паноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
755,88
756 (М+1) (r)
Пример 30
о \ ^ Гон Ns\ 1 н Д JL
0 JT_/0 0-V0)^NH2
Л/- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-б-карбоксамид
691,78
692
(M+l) (r)
Пример 31
N^NU H °oh"o
0V0^NH2
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-бензо[с/] [ 1,2,3]триазол-6-карбоксамид
692,77
693
(M+l) (r)
Пример 32
о \ f-^> Гон 0-NH ° opPo
0V0^NH2
691,78
692
(M+l) (r)
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-бензо[d]имидазол-2-карбоксамид
Пример 33
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-бензо[d]имидазол-б-карбоксамид
691,78
692
(М+1) (r)
Пример 34
о \ Лон
0-~/(/~NH2
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-фтор-4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил )-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
747,83
748
(М+1) (r)
Пример 35
о \ ^ Гон
0-Vc/~-NH2
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-метил-4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил )-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
743,87
744
(М+1) (r)
Пример 36
0-/0^NH2
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(циклопентилсульфонил)бензамидо)про паноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
783,93
784
(М+1) (r)
Пример 37
о \ Гон
743,87
744
(М+1) (r)
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(этилсульфонил)бензамидо)пропаноил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 38
о \ ^ row
р> \"> х^ О ^-NH _
0-VQ^NH2
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((трифторметил)сульфонил)бензамидо) пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
783,81
784
(М+1) (r)
Пример 39
о \ ^? Гон
lsXJ н 8 0КИ
oV/~NH2
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
( (2,2-
дифторэтил)сульфонил)бензамидо)проп аноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
779,85
780 (М+1) (r)
lY"% X'
Пример 40
(2S, 4S) -IV- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N, N-диметилсульфамоил)бензамидо)пропано ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
758,88
759 (М+Г
h2n. А^> " о J-NH
Пример 41
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-сульфамоилбензамидо)пропаноил)-4-
(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
730,83
731 (М+Г
Пример 42 770, 9
771 (М+Г
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил) -1- ( (Я) -З-циклогексил-2- (4- (Л7-циклопропилсульфамоил)бензамидо)про паноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 43
0^0^NH2
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(пирролидин-1-
илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
784,92
785 (М+1) (r)
Пример 44
0-^/0^NH2
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N, N-диэтилсульфамоил)бензамидо)пропанои л)-4- (5- (2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
786,94
809
(M+Na) (r)
Пример 45
o^xi" о
0-yo^NH2
(2S, 4S) -Л/- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(морфолиносульфонил)бензамидо)пропа ноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
800,92
801
(М+1) (r)
Пример 46
F " О ^-NH
0^0^NH2
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)п ропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
765,82
766 (М+1) (r)
Пример 47
F о^-Х *J)
U н 20^н 0
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-
765,82
766 (М+1) (r)
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(2-((дифторметил)сульфонил)бензамидо)п ропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 48
о \ ^? Гон
0-V0^~-NH2
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-
(циклобутилсульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
769,91
770 (М+1) (r)
Пример 49
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(N-циклобутилсульфамоил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
784,92
785 (М+1) (r)
Пример 50
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил) -1- ( (Я) -З-циклогексил-2- (4- (Л7-
(2,2,2-
трифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пр опаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
812,86
813 (М+Г
Пример 51
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил) -1- ( (Я) -З-циклогексил-2- (4- (Л7-
(проп-2-ин-1-
ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
768,88
769 (М+Г
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(6-(оксетан-3-илокси)-2-нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0265] Стадия 1: Получение метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-нафтоата (50)
[0266] Смесь метил б-бром-2-нафтоата (1,00 г, 3,77 ммоль), бис(пинаколато) диборона (1,15 г, 4,53 ммоль), X-Phos G2 (60 мг, 0,07 ммоль) и КОАс (1,11 г, 11,3 ммоль) дегазировали азотом (повторяли 3 раза) и затем добавляли диоксан (10 мл) и реакционную смесь нагревали до 8 0°С. Через 1 час, смесь наносили непосредственно на картридж RediSep (80 г, силикагель) и элюировали градиентом 0-30% EtOAc в гексане. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
[02 67] Стадия 2: Получение метил б-(оксетан-3-илокси)-2-нафтоата (51)
[0268] Смесь соединения 50 (100 мг, 0,32 ммоль), медь(II) ацетат гидрат (128 мг, 0,64 ммоль) и Na2C03 (135 мг, 1,28 ммоль) суспендировали в оксетан-3-оле (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 105°С. Через 3 0 минут смесь наносили непосредственно на предварительный картридж С18 и очищали с помощью картриджа С18 RediSep (40 г) с обращенной фазой, элюируя градиентом 0-70% ACN в воде, содержащим 0,1% муравьиной кислоты. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с
получением указанного в заголовке соединения.
[0269] Стадия 3: Получение литий б-(оксетан-3-илокси)-2-нафтоата (52)
[0270] К соединению 51 (42 мг, 0,16 ммоль) добавляли 0,33 М Li ОН в THF/MeOH/H20 (1:1:1) (0, 96 мл, 0,32 ммоль) и раствор перемешивали при 2 3°С. Через 2 часа смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0271] Стадия 4: Получение (2S, 4S) -N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(6-(оксетан-3-илокси)-2-нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0272] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 3 с использованием соединения 52. MS (ESI+):
774 (М+1)(r)
[0273] Пример 55: (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(6-(оксетан-3-ил)-2-нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0275] К соединению 50 (300 мг, 0,96 ммоль) и изобутилбороновой кислоте (490 мг, 4,81 ммоль) в MeOH/THF (1:1, 10 мл) добавляли 1 М водн. НС1 (3,84 мл, 3,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 18 часов полученные слои разделяли и гексановый слой дополнительно экстрагировали МеОН (2x2 0 мл). Объединенные экстракты МеОН промывали гексаном (2x20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0276] Стадия 2: Получение изопропил б-(оксетан-3-ил)-2-нафтоата (54)
[0277] К смеси соединения 53 (147 мг, 0,64 ммоль), NaHMDS (117 мг, 0,64 ммоль), Nil2 (5,9 мг, 0,019 ммоль) и (1Я, 2Я) -циклогексан-1,2-диамин гидрохлорида (2,9 мг, 0,019 ммоль) в iPrOH (1,2 мл), продуваемой азотом, добавляли раствор 3-йодоксетана (59 мг, 0,32 ммоль) в iPrOH. Эту смесь герметизировали, перемешивали и нагревали в микроволновом реакторе (Biotage) до 80°С в течение 20 минут. По истечении этого времени полученную смесь наносили непосредственно на предварительный картридж и очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep Gold (24 г, силикагель), элюируя градиентом 0-4 0% EtOAc в гексанах. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в качестве изопропилового эфира
[0278] Стадия 3: Получение литий б-(оксетан-3-ил)-2-нафтоата (55)
[027 9] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для соединения 52 с использованием соединения 54.
[0280] Стадия 4: Получение (2S, 4S) -N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(6-(оксетан-3-ил)-2-нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0281] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 3 с использованием соединения 55. MS (ESI+): 758 (М+1)(r)
[0282] Пример 56: (2S, 4S) -ЛЬ (4-(2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(ЛЬ (3, 3-дифторциклобутил) сульфамоил) бензамидо) пропаноил) -4- (5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0283] Стадия 1: Получение 4-(ЛЬ (3,3-
дифторциклобутил)сульфамоил)бензойной кислоты (56)
[0284] К раствору 4-(хлорсульфонил)бензойной кислоты (250 мг, 1,13 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 3, З-дифторциклобутан-1-амин гидрохлорид (Enamine, NJ, catalog# EN300-78062) (197,0 мг, 1, 356 ммоль) и TEA (395 мкл, 2,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 18 часов реакционную смесь гасили 1 М водн. НС1 (4,5 мл) и полученную бежевую смесь фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
[0285] Стадия 2: Получение (2S, 4S) -ЛЬ (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(ЛЬ(3,3-дифторциклобутил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[028 6] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 3 с использованием соединения 56. MS (ESI+): 821 (М+1)(r)
[0287] Пример 57: (2S,4S)-ЛЬ (4-(2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-
[0288] К суспензии промежуточного соединения J (50 мг, 0, 085 ммоль) в DCM (1 мл), охлаженной до 0°С на ледяной бане, добавляли фенилизоцианат (10,5 мкл, 0,095 ммоль) и iPr2EtN (44,5 мкл, 0,255 ммоль) и этот раствор оставляли стоять при 0°С. Через 18 часов этот раствор загружали непосредственно на картридж RediSep (12 г, силикагель) и элюировали градиентом 0-15% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. MS (ESI+): 668 (М+1) (r)
[0289] Следующие соединения получали способом, аналогичным способу примера 57, заменяя фенилизоцианат рядом коммерчески доступных изоцианатов.
Пример
Структура/Название
Мол. масс.
MS (ESI+)
Пример 58
0V0^NH2
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
1- ((Я)-З-циклогексил-2-(3-(нафтален-
2- ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
716,83
717
(М+1) (r)
Пример 59
F N'' j!
0 w
O-V^NHz
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)пропаноил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
734,77
735 (М+1) (r)
Пример 60
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1- ( (Я) -З-циклогексил-2-(3-(1-метил-1Я-индол-4-ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
719,83
720 (М+1) (r)
Пример 61
О \ ЛоН
0^Q^NH2
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
719, 2
719, 5 (М+1) (r)
1-((Я)-2-(3-(З-хлор-4-фторфенил)уреидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 62
YN о \ f-

Гон
Н Н A Jk
0-~/0l~NH2
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-циклогексилуреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
672,82
673
(М+1) (r)
Пример 63
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(нафтален-1-ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
716,83
717
(М+1) (r)
Пример 64
о \ f-?> Гон
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(4-фенилтетрагидро-2Я-пиран-4-ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
750,88
751
(M+l) (r)
Пример 65
o~-/0i~NH2
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(3-бензилуреидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
680,79
681
(M+l) (r)
Пример 66
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
691,78
692
(M+l) (r)
[0290] К суспензии промежуточного соединения J (50 мг, 0, 085 ммоль) и iPr2EtN (44,5 мкл, 0, 255 ммоль) в DCM (1 мл), охлажденной до 0°С на ледяной бане, добавляли нафтален-2-сульфонилхлорид (21,5 мг, 0,095 ммоль) и этот раствор оставляли стоять при 0°С. Через 18 часов этот раствор загружали непосредственно на картридж RediSep (12 г, силикагель) и элюировали градиентом 0-15% МеОН в DCM. Целевые фракции
концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. MS (ESI+): 738 (М+1)(r)
[02 91] Следующие соединения получали способом, аналогичным способу примера 68, заменяя нафтален-2-сульфонилхлорид рядом коммерчески доступных сульфонилхлоридов.
[0293] Стадия 1: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (3-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)тетрагидрофуран-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Е-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида (57)
[0294] К раствору промежуточного соединения I (152 мг, 0,27 6 ммоль), промежуточного соединения С (106 мг, 0,6 62 ммоль) и HATU (124 мг, 0,331 ммоль) в DMF (2,7 мл) добавляли iPr2EtN
(193 мкл, 1,104 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через 1 час, остаточное промежуточное соединение I было израсходовано путем реакции с дополнительным количеством HATU
(60 мг, 0,158 ммоль) и бензиламином (22 мкл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь загружали непосредственно в предварительный картридж С18 и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием обращенной фазы С18 RediSep Gold картриджа (80 г) при элюировании градиентом 0-100% ACN в воде, содержащим 0,1% муравьиной кислоты. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0295] Стадия 2: Получение (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(3-(2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидрофуран-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0296] К раствору соединения 57 (50 мг, 0,073 ммоль) в DMSO (1 мл) добавляли IBX (45% масс, 90 мг, 0,145 ммоль) и
реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 18 часов добавляли дополнительное количество IBX (90 мг, 0,145 ммоль) и смесь перемешивали в течение б часов. Затем смесь гасили 10% водн. ЫагЭгОз (1 мл) и загружают непосредственно в С18 предварительный картридж и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием обращенной фазы С18 RediSep картриджа (15,5 г), элюируя градиентом 0-70% ACN в воде, содержащим 0,1% муравьиной кислоты. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI+): 688 (М+1)(r)
[0297] Пример 72: (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[02 98] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 71, с использованием промежуточного соединения D. MS (ESI+): 716 (М+1)(r)
[0299] Примеры 73 и 74: Диастереомеры (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 72).
[0300] Диастереомерную смесь примера 72 (180 мг, 0,2 5 ммоль) разделяли с использованием колонки Semi-Prep SFC ChiralPak ID (10x250 мм, 5 мкм) с изократическим элюированием 40% МеОН+10 мМ аммония формиат при 10 мл/мин, 100 Бар, 35°С с
получением (2S, 4S) -1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил) -AT"- ( (Я или S) -4- (2-амино-2-
оксоацетил)оксепан-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида, пример 73 (второй
элюированный пик) и (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)( (S или Я)-4-(2-амино-2-
оксоацетил)оксепан-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида, пример 74 (первый элюированный пик). MS (ESI+): 716 (М+1)(r) 716 (М+1)(r)
[0301] Пример 75: (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0302] Стадия 1: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида (59)
[03 03] К смеси промежуточного соединения I (222 мг, 0,4 05 ммоль), промежуточного соединения Е (92,5 мг, 0,48 6 ммоль) и HATU (154 мг, 0, 405 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли iPr2EtN (211 мкл, 1,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 1 час, добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2x2 0 мл) . Объединенные экстракты промывали 1 М водн. НС1 (10 мл) и затем насыщ. водн. NaHC03 (10 мл) . Этот экстракт сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (12 г, силикагель), элюируя градиентом 0-10% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0304] Стадия 2: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0305] К раствору соединения 59 (146 мг, 0,20 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли 10% палладий на угле (475 мг, 0,4 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 3 0 минут добавляли DMP (189 мг, 0,4 4 ммоль) и смеь перемешивали при 2 3°С. Через 2 часа смесь гасили 10% водн. Na2S203 (1 мл), разбавляли насыщ. водн. NaHC03 (2 мл) и затем фильтровали через слой целита. Слой целита промывали DCM (10 мл) и МеОН (5 мл). Объединенные фильтраты разделяли с использованием фазового сепаратора Isolute и объединенный органический экстракт концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием картриджа С18 RediSep Gold (12 г) с обращенной фазой, элюируя с градиентом 20-100% ACN в воде, содержащем 0,1% муравьиной кислоты. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. MS (ESI+): 718 (М+1)(r)
[0306] Пример 76: (2S, 4S) -N- (4-(2-амино-2-
[0307] К смеси 4-( (дифторметил)сульфонил)бензойной кислоты
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
(Enamine, NJ, catalog# EN300-09067) (512 мг, 2,17 ммоль), промежуточного соединения L (1,3 г, 2,17 ммоль) и HATU (82 4 мг, 2,17 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли iPr2EtN (1,13 мл, 6,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С в течение 1 часа. Смесь разделяли между EtOAc (100 мл) и водой (50 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep Gold (120 г, силикагель), элюируя градиентом 0-10% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI+) : 782 (М+1)(r); гЯ ЯМР (300МГц, CD3OD) : 5 8,18 (2Н, д, J=7,8 Гц), 8,06 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,54 (1Н, с), 6,77 (1Н, т, JH-F=53 Гц), 5, 94-5, 80 (1Н, м) , 5,06-4,95 (1Н, м), 4,56 (1Н, т, J=8 Гц), 4,43-4,25 (2Н, м), 3,10-2,64 (4Н, м) , 2, 57-2, 34 (4Н, м) , 2,06 (2Н, т, J=12 Гц), 1,91 (1Н, д, J=12 Гц), 1,74 (5Н, шир. с), 1,66 (6Н, с), 1,52-0,90 (7Н, м) ррт.
[0308] Следующие соединения получали способом, аналогичным способу примера 76, заменяя 4-((дифторметил)сульфонил)бензойную кислоту рядом коммерчески доступных карбоновых кислот. Реакционные смеси очищали, как в примере 7 6, с помощью колоночной хроматографией с использованием картриджа с силикагелем RediSep Gold, элюируя градиентом 0-10% МеОН в DCM. Альтернативно, неочищенные DMF смеси очищали непосредственно с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой, используя картридж С18 RediSep Gold, элюируя градиентом 0-60% ACN в воде, содержащим 0,1% муравьиной кислоты. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединений в виде белых твердых веществ.
Пример
Структура/Название
Мол.
масс.
(ESI+)
Пример 77
о \ ^? Гон
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
745,91
746 (М+1) (r)
Пример 78
о \ f-?> Гон
S-yQl~NH2
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)пиколинамида
668,81
669
(М+1) (r)
Пример 79
s-7/-NH2
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
759,94
760 (М+1) (r)
(этилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5- (2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 80
0 Q^NH Q
SVQ^NH2
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-б-карбоксамид
707,84
708
(M+l) (r)
Пример 81
f^Y^f N '^|f N Y^
S-yo^NH2
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-З-карбоксамид
734,86
735 (M+l) (r)
Пример 82
771,95
772
(M+l) (r)
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(циклопропилсульфонил)бензамидо)пропанои л)-4- (5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 83
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1- ( (Я) -З-циклогексил-2- (4- (ЛЬ циклопропилсульфамоил)бензамидо)пропанои л)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
786,96
787
(М+1) (r)
Пример 84
SVQI~NH2
ЛЬ ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-2-метил-2Я-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоксамид
722,86
723 (М+1) (r)
Пример 85
^ о \ Гон
S^/0-^NH2
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1-метил-1Я-бензо[d][1,2,3]триазол-6-карбоксамид
722,86
723 (M+l) (r)
Пример 86
о \ ^? Гон
S^0^NH2
Л7- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1-метил-1Я-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоксамид
722,86
723 (M+l) (r)
Пример 87
SV0/~NH2
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
789,96
790 (M+l) (r)
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((2-метоксиэтил)сульфонил)бензамидо)пропанои л)-4- (5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-бензо [о!] [1,2,3] триазол-5-карбоксамид
708,83
709 (М+Г
Пример 89
AT"1- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)терефталамид
710,84
711 (М+Г
Пример 90
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-бензамидо-З-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-Г ил)пирролидин-2-карбоксамид
667,82
669 (М+Г
Пример 91
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)изоникотинамид
668,81
669 (М+Г
Пример 92
784,95
785 (М+Г
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N- (проп-2-ин-
1-ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5- (2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 93
F S~-/Q^NH2
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(3, 3-дифторциклобутил)сульфамоил)бензамидо)пр опаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
836,97
837
(М+1) (r)
Пример 94
S^0^~NH2
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(ЛЬ(оксетан-3-ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
802,96
803
(М+1) (r)
Пример 95
'^1
(2S, AS) -Л7- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(морфолиносульфонил)бензамидо)пропаноил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
816,99
817
(М+1) (r)
Пример 96
S^0^NH2
(2S, AS) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1- ( (Я) -З-циклогексил-2- (4- (Л7-метилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
760,92
761
(М+1) (r)
Пример 97
/N И 0 ^NH
SVQ^NH2
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N,N-
774,95
775 (М+1) (r)
диметилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 98
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1- ( (Я) -З-циклогексил-2- (4- (Л7-этилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5- (2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
774,95
775 (M+l) (r)
Пример 99
S-V0^NH2
(2S, 4S) -Л7- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(изопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
773,96
774
(M+l) (r)
Пример 100
SVQ|-NH2
785,97
786 (M+l) (r)
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((циклопропилметил)сульфонил)бензамидо)п ропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 101
о \ f-

Гон
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1- ( (Я) - З-циклогексил-2 - (4 - (АТ"- (2,2-дифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропанои л)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
810,93
811
(М+1) (r)
Пример 102
о ^о^\ f^ToH
S-V> NH2
о 1
(2S,4S)-1-((Я)-2-(4-((4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
858,04
859 (М+1) (r)
Пример 103
^х N> A^
о \ ,-Vs' Лон
п irY^r
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пирролидин-1-карбонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
764,93
765 (М+1) (r)
Пример 104
S~~/0^NH2
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-
(циклобутилсульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
785,97
786 (М+1) (r)
Пример 105
о \ f-?> Гон
° <у1
S^yQ^NH2
AT"1- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-
738, 9
739 (М+1) (r)
ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-АТ"4, ЛГ-диметилтерефталамид
Пример 106
SV0^NH2
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(1-метилциклопропил)сульфамоил)бензамидо)пр опаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
800,99
802
(М+1) (r)
Пример 107
S-A/-NH2
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((4-метилпиперазин-1-
ил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
830,03
831
(М+1) (r)
Пример 108
S-~/Q^NH2
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(азетидин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
786,96
788
(М+1) (r)
Пример 109
о \ ^? Гон
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
800,99
802
(М+1) (r)
Пример 110
о \ ^ Гон
S-VQ^NHZ
(2S, 4S) -ЛЬ (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(ЛЬ
800,99
802
(М+1) (r)
(циклопропилметил)сульфамоил)бензамидо)п ропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 111
о \ у? row U о'% Yn
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(N-
циклобутилсульфамоил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
800,99
802
(М+1) (r)
Пример 112
< н jfYWN>
S-~/0^NH2
(2S, 4S) -N- (4- (2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1- ( (Я) - З-циклогексил-2 - (4 - (AT"- (2,2,2-трифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропано ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
828,92
830
(М+1) (r)
[0310] Получение (2S, 4S) -N- (4-(2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-((3,З-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0311] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 76, используя 4-( (3,З-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)бензойную кислоту, которую получали способом, аналогичным примеру 56, стадия 1, используя 3,3-дифторазетидин гидрохлорид. MS (ESI+): 823(М+1)(r)
[0312] Следующие соединения получали способом, аналогичным
описанному в примере 114 и примере 56, стадия 1, заменяя 3,3-дифторазетидин гидрохлорид другими коммерчески доступными аминами. Реакционные смеси очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием картриджа с силикагелем RediSep Gold, элюируя градиентом 0-12,5% МеОН в DCM. Альтернативно, неочищенные смеси DMF очищали непосредственно колоночной хроматографией с обращенной фазой, используя картридж С18 RediSep Gold, элюируя градиентом 0-60% ACN в воде 0-60%, содержащим 0,1% муравьиной кислоты. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединений в виде белых твердых веществ.
Пример
Структура/Название
Мол. масс.
MS (ESI+)
^\ ^Ас-
СО \ r~4s> Гон
" о ^NH
S-V0^NH2
Пример 115
(2S, 4S) -1- ( (Я) -2- (4- (2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илсульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил) -АТ"- (4- (2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
829,00
830
(М+1) (r)
^=4 Г\г
Пример 116
<**У °чт>
S^/0^NH2
(2S, 4S) - AT"- (4- (2-амино-2-
845,04
846 (М+1) (r)
оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(3,З-диметил-2-
оксобутил)сульфамоил)бензамидо)пропан оил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0313] Пример 117: (2S, 4S) -N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1, 1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
-он ^-ч .N \^он
HATU /Pr2EtN
.". не, о O^-^y""- ° f4XN"!
Пример 117 S
О О О О
Промежуточное соединение М
[0314] К смеси промежуточного соединения М (189,3 мг, 0,3 ммоль), 4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензойной кислоты (77 мг, 0,31 ммоль) и HATU (141 мг, 0,37 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли iPr2EtN (216 мкл, 1,2 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через 1 час, смесь непосредственно очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием картриджа С18 RediSep Gold (50 г) и элюируя градиентом 0-60% ACN в воде, содержащим 0,1% муравьиной кислоты. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. MS (ESI+): 833 (М+1)(r); гЯ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 8, 05 (2Н, д, J=7,l Гц), 7,90 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,55
(1Н, с), 5, 90-5, 88 (1Н, м) , 4,86-4,81 (1Н, м) , 4, 57-4, 55 (1Н, м) , 4,31-4,29 (2Н, м) , 3,50-3,41 (4Н, м) , 3, 06-2, 93 (2Н, м) , 2, 90-2, 65 (4Н, м) , 2, 63-2, 42 (2Н, м) , 2, 00-1, 85 (1Н, м) , 1,85
(9Н, шир, с), 1, 68-1, 57 (9Н, м) , 1, 54-1, 35 (1Н, м) , 1,35-1,14
(ЗН, м), 1,13-0,84 (2Н, м) ррт.
[0315] Следующие соединения получали способом, аналогичным
способу примера 117, заменяя 4-(пирролидин-1-
илсульфонил)бензойную кислоту другими коммерчески доступными карбоновыми кислотами. Очистка альтернативно может быть осуществлена с использованием хроматографии с нормальной фазой с использованием картриджа с силикагелем RediSep Gold, при элюировании с градиентом 0-12,5% МеОН в DCM.
Пример
Структура/Название
Мол. масс.
MS (ESI+)
N" ^
^о"\ г~?го\\
KXJ Н о о^н о
Пример 118
o4~-/0^NH2 О
(2S,AS)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил) -АТ"- (4- (2-амино-2-оксоацетил)-1,1-
диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
749,88
750 (М+1) (r)
о \ r\s^ Гон
Пример 119
0=WN^NH2 II и О
(2S, AS)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил) -А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
777,91
778
(М+1) (r)
карбоксамид
о \ Гон
U ' м )
0 rVf
Пример 120
0=sV,i~NH2 и и О
(2S, 4S) -АТ"- (4- (2-амино-2-оксоацетил) -1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пр опаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
813,89
814
(М+1) (r)
N" 1)
о \ f^> Гон
^ Н ° о> - о
Пример
04~V0)^NH2 О
750,86
751
121
АТ"- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)хинолин-3-карбоксамид
(М+1) (r)
N-NH 0 \ / ОН
Пример
0=S~/J~NH2
739,84
740
122
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-7-карбоксамид
(М+1) (r)
о \ (-Vs' Гон
Пример 123
0=W/^NH2 О
(2S, 4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-цианобензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
724,83
726 (М+1) (r)
N |)
о \ Гон
Пример
0=Wn)^NH2 w и 0
739,84
740
124
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-б-карбоксамид
(М+1) (r)
о \ гТ> Гон
H2N^ О р
о /-V-f
Пример
0=S-/> -NH2
742,84
743
125
Л/1- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)терефталамид
(М+1) (r)
о \ гЛ3> /он
OzN^-^ ° о^МхН 0
Пример 126
0=S^n^NH2
и О 0
(2S, AS)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-нитробензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
744,82
745 (М+1) (r)
о \ гт> Лон II 1 ' У
Br^^ ° (Г f О
Пример 127
{2S, AS)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-бромбензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
778,71
780 (М+1) (r)
^ч VV-
о \ гТ < Гон
II " ' >
Пример 128
0=W/^NH2 0
(2S, AS)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-
770,24
770,
772
1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-хлор-2,5-дифторбензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
(М+1) (r)
о \ r~Xs) Гон
аЛ^> о 0 Пример
и О О
768,71
768,
770
129
(2S, 4S)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-
(М+1) (r)
1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-
4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(3, 4-
дихлорбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-
триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамид
Пример 130
о \ ^? Гон
H0XJ н 0 0^4jHp
O4v> -NH2
\\ 0 0
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-6-гидроксиникотинамид
716, 8
717
(М+1) (r)
Пример 131
k^A^NH H 0 J-NH _
0=S~yN^NH2 t\ 0 0
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1-гидроксиизохинолин-3-карбоксамид
766, 86
767
(М+1) (r)
Пример 132
N- ( (Я) -1- ( (2S, AS) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-7-фторхинолин-3-карбоксамид
768,85
769 (М+Г
Пример 133
N- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-7-хлорхинолин-3-карбоксамид
785,31
786 (М+Г
Пример 134 818,96
819 (М+Г
(2S, AS)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-циклопропилсульфамоил)бензамидо)проп аноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 135
о \ ^? Гон
. ЛУ О J-NH
0=S^/^NH2 п О
(2S, AS)-N-(А-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(N-циклобутилсульфамоил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
832,99
833
(М+1) (r)
Пример 136
. ЛУ Н О
°*% rVf
и О О
(2S, 4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
(спиро[3.3]гептан-2-
ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4- (5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-
873,05
874
(М+1) (r)
1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 137
о \ f-?> Гон
ii О О
(2S, 4S)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(2,2-
дифторэтил)сульфамоил)бензамидо)проп аноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
842,93
843
(М+1) (r)
Пример 138
о \ ^ Гон
0=S-~y^~NH2 п О О
(2S, 4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(пиперидин-1-
илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5- (2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
847,01
848
(М+1) (r)
Пример 139
о \ f ?> Лон
Vvf
0=S^^NH2 и О О
(2S, AS)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(N-{трет-бутил) сульфамоил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
835
836 (М+1) (r)
Пример 140
0=S^/J^NH2 и О О
(2S, 4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-фенилсульфамоил)бензамидо)пропаноил) -А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
854,99
855 (М+1) (r)
Пример 141
о \ ^ Гон
0=S^/n-^NH2 и О 0
(2S, 4S)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-циклопропил-Л/-
метилсульфамоил)бензамидо)пропаноил) -4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
832,99
833
(М+1) (r)
Пример 142
о \ Лон
О A-NH _
0=S~~/J^NH2 и О 0
(2S, 4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-циклопропил-Л/-
этилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
847,01
847, 9 (М+1) (r)
Пример 143
847,01
847, 9 (М+1) (r)
(2S, 4Я)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-циклопентилсульфамоил)бензамидо)проп аноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0316] Пример 144: (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N,N-дициклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0317] Стадия 1: Получение 4-((3,З-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)бензойной кислоты (60)
[0318] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в соединении 56 с использованием дициклопропиламин гидрохлорида (Enamine, NJ, catalog# EN300-154277).
[0319] Стадия 2: Получение (2S, 4S) -N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-3
циклогексил-2-(4-(N, N-
дициклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[032 0] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 117 с использованием 4-((3,З-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)бензойной кислоты и промежуточного соединения М. MS (ESI+): 860 (М+1)(r)
[0321] Пример 145: (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(нафтален-2-сульфонамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0322] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 68 с использованием промежуточного соединения М. MS (ESI+): 786 (М+1)(r)
[0323] Пример 146: (2S, 4S)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(нафтален-2-ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0324] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 57 с использованием промежуточного соединения М. MS (ESI+): 765 (М+1)(r)
[0325] Пример 147: (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0326] К раствору соединения 59 (82 мг, 0,11 ммоль) в DCM (4,4 мл) при 2 3°С добавляли DMP (106 мг, 0,2 5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С в течение 18 часов. По прошествии этого времени, реакцию гасили 10% водн. ЫагЭгОз (500 мкл) и полученную смесь загружали непосредственно в предварительный картридж С18 и очищали с использованием картриджа С18 RediSep Gold (24 г) , при элюировании с градиентом 10-60% ACN в воде, содержащим 0,1% муравьиной кислоты. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI+): 735 (М+1)(r)
[0327] Пример 148: (2S,4S)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0328] К раствору примера 76 (100 мг, 0,128 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли тСРВА (7 0% масс, 21,5 мг, 0, 096 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С в течение 3 0 минут. По
прошествии этого времени, реакционную смесь разделяли насыщ. водн. ЫаНСОз (5 мл) и органический экстракт сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали хроматографией с обращенной фазой, используя картридж С18 RediSep Gold (30 г), элюируя градиентом 10-60% ACN в воде, содержащим 0,1% муравьиной кислоты. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI+): 798 (М+1)(r)
[0329] Пример 149: (2S,4S)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (3-(2-амино-2-
оксоацетил)тетрагидротиофен-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
HATU, iPr2EtN
S DMF, 18 ч
Промежуточное соединение F
Пример 149
[0330] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 75 с использованием промежуточного соединения F. MS (ESI+): 704 (М+1)(r)
[0331] Пример 150: (2S,4S)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (3-(2-амино-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагидротиофен-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
^"""^ У v-OH
(S) н О
N- A NH,
О \ r-VSJ Л
DMP 11 = м )
" r^r^"^N^Y
DCM, 18 ч ks.J\^ Н О
Пример 150
[0332] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 147 с использованием соединения 61. MS (ESI+) : 720 (М+1)(r)
[0333] Пример 151: (2S,4S)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (3-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0334] Стадия 1: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (3-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида (62)
[0335] К раствору соединения 61 (50 мг, 0,07 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли тСРВА (77% масс, 3 9 мг, 0,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 1 час смесь гасили 10% водн. ЫагЭгОз (1 мл) и экстрагировали DCM (2 мл) . Органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (4 г, силикагель), элюируя градиентом 0-12% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0336] Стадия 2: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (3-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0337] Указанное в заголовке соединение получали аналогично
способу на стадии 2 примера 2 с использованием соединения 62, с перемешиванием при 0°С в течение 18 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI+): 73 6 (М+1)(r)
[0338] Пример 152: (2S,4S)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (3-(2-амино-2-оксоацетил)-1, 1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0339] Стадия 1: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (3-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)тетрагидро-2Я-тиопиран-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида (63)
[034 0] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 75 с использованием промежуточного соединения G.
[0341] Стадии 2 и 3: Получение (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (3-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0342] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 151 с использованием соединения 63. MS (ESI+): 750 (М+1)(r)
[0343] Пример 153: (2S, 4S) -N- ( (Я или S) - 4- (2-амино-2
оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0344] Стадия 1: Получение трет-бутил ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-((4-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)оксепан-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата (65)
[0345] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для соединения 38 с использованием промежуточного соединения D и DMF в качестве растворителя в течение 1 часа с получением указанного в заголовке соединения.
[0346] Стадия 2: Получение трет-бутил ( (2Я)-1-( (2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3
циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата (бб)
[0347] К раствору соединения 65 (1,72 г, 2,59 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли IBX (45% масс, 4,84 г, 7,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С. Через 18 часов реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и затем гасили 10% водн. Na2S203 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл) . Объединенные экстракты промывали насыщ. водн. ЫаНСОз (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и затем сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием картриджа RediSep Gold (120 г, силикагель), элюируя градиентом 0-2 5% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[034 8] Стадия 3: Разделение диастереомеров с получением
трет-бутил ( (Я)-1-( (2S, 4S)-2-( ( (Я или S) - А-(2-амино-2-
оксоацетил)оксепан-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата, соединение 67 (первый элюированный пик) и трет-бутил ( (Я)-1-( (2S, 4S)-2-( ( (Я или S)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)карбамата, соединений, соединение 68 (второй элюированный пик).
[034 9] Смесь диастереомеров разделяли способом, аналогичным примеру 7 3 и примеру 7 4 с получением указанных в заголовке соединений.
[0350] Стадия 4: Получение (2S, AS) -N-( (Я или S) - А-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-((Я)-2-амино-З-циклогексилпропаноил) -4 - (5- (2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид гидрохлорида (69)
[0351] Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу последней стадии промежуточного соединения J с использованием соединения 67.
[0352] Стадии 5: Получение (2S,AS)-N-( (Я или S) - А-(2-амино
2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-((Я или S)-З-циклогексил-2-(4-((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида
[0353] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 3 с использованием соединения 69 с временем реакции 1 час. MS (ESI+): 780 (М+1)(r)
[0354] Следующие соединения получали способом, аналогичным способу примера 153, заменяя 4-((дифторметил)сульфонил)бензойную кислоту другими коммерчески доступными карбоновыми кислотами.
Пример
Структура/Название
Мол. масс.
MS (ESI+)
Пример 154
^\ ^Ac-CD \ ^? Гон
(2S, 4S) -N- ( (Я или S)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(4-
(циклопропилсульфонил)бензамидо)пропан оил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамид
769,91
770 (М+1) (r)
Пример 155
^о^Ч ^^Гон
Co7Q)-NH2
(2S, 4S) -N- ( (Я или S)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-((Я)-3-
784,92
785 (М+1) (r)
циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид
[0355] Стадия 1: Получение метил (2S,4Я)-1-((Я)-2-((трет-бутоксикарбонил ) амино)-3-циклогексилпропаноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (70)
[0356] К суспензии (Я)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-
циклогексилпропановой кислоты (Chem-Impex, IL, catalog# 03553)
(10,0 г, 36,9 ммоль) и HATU (15,4 г, 40,6 ммоль) в DCM (100 мл)
добавляли метил (2S,4Я)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат
(CombiBlocks, СА, catalog# OR-0651) (7,38 г, 40,6 ммоль) и iPr2EtN (9,7 мл, 55,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при
23°С. Через 18 часов реакцию гасили водой (100 мл) и насыщ. водн. ЫаНСОз (100 мл) и экстрагировали DCM (3x75 мл) . Объединенный экстракты концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием картриджа RediSep (120 г, силикагель), элюируя градиентом 20100% EtOAc в гексанах. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
[0357] Стадия: 2: Получение метил (2S,4Я)-1-( (Я) -2-амино-З-циклогексилпропаноил )-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (71)
[0358] К раствору соединения 70 (10,6 г, 26,6 ммоль) в МеОН
(100 мл) добавляли 36% водн. НС1 (3,0 мл) и нагревали до 50°С. Через 18 часов, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаточный растворитель удаляли азеотропом с толуолом (3x2 0 мл) с получением указанного в заголовке соединения.
[0359] Стадия 3: Получение метил (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (72)
[0360] К желтому раствору соединения 71 (26,6 ммоль) и iPr2EtN (9,3 мл, 53,2 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли пиридин
(105 мкл, 1,3 ммоль) и 2-нафтоилхлорид (5,58 г, 29,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через 2 часа, реакцию гасили водой (100 мл) и экстрагировали DCM (3x75 мл) . Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученное коричневое твердое вещество растворяли в DCM (50 мл) и охлаждали до 0°С. Этот раствор обрабатывали гексаном (50 мл), добавленным медленно, чтобы способствовать индукции кристаллизации. Суспензию охлаждали до -2 0°С в течение 1 часа и затем фильтровали и твердое вещество промывали гексаном (2x15 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0361] Стадия 4: Получение (2S, 4Я)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой
кислоты (73)
[03 62] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу для промежуточного соединения I, стадия 8, с использованием соединения 72 и перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч.
[0363] Стадии 5-6: Получение (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида
[03 64] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу в примере 71, используя соединение 7 3 и промежуточное соединение В. MS (ESI+) : 593 (М+1)(r) На стадии б, реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре.
[0365] Пример 157: (S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-оксопирролидин-2-карбоксамид
[0366] Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу стадии 2 примера 2 с ипользованием (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида и выполняли при 23°С в течение 18 часов. MS (ESI+): 591 (М+1)(r)
[0367] Пример 158: (2S,4Я)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(2,4-диоксо-З,4-дигидропиримидин-1(2Я) -ил)пирролидин-2-карбоксамид
[0368] К суспензии (2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида (Пример 156) (100 мг, 0,169 ммоль), урацила (TCI, catalog# U0013) (44 мг, 0, 389 ммоль) и трифенилфосфина (102 мг, 0, 389 ммоль) в THF (1 мл) добавляли DIAD (76 мкл, 0,389 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С. Через 1 час, смесь загружали в С18 прекартридж (5 г) и сушили в вакууме. Этот материал очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием картриджа RediSep с обращенной фазой С18 (30 г), элюируя градиентом 15-80% ACN в воде, содержащим 0,1% муравьиной кислоты. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI+): 709 (M+Na)(r)
[03 69] Следующие соединения получали способом, аналогичным способу примера 158, заменяя урацил другими коммерчески доступными гетероциклическими/гетероароматическими соединениями.
Пример
Структура/Название
Мол. масс.
(ESI+)
Пример 159
о \ уVs; Н 0 о^Г-о
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-
670,75
671
(М+1) (r)
4-(б-оксопиридазин-1(6Я) -ил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 160
0 \ [~- <(s>
0^/0^NH2
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗЯ) -ил)пирролидин-2-карбоксамид
709,79
710 (М+1) (r)
Пример 161
о \ ^>
0-~ycf~-NH2
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(1,З-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид
721, 8
744
(M+Na) (r)
Пример 162
^\ У
0 \ ^>
(2S,AS)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-((5-метилизоксазол-З-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамид
673,76
674
(М+1) (r)
Пример 163
t v 0-TVci
О \
0~yo^NH2
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(З-хлор-б-оксопиридазин-1(6Я)-ил)пирролидин-2-карбоксамид
705, 2
727
(M+Na) (r)
Пример 164
О \
0~yo)^NH2
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(2-оксопиридин-1(2Я) -ил)пирролидин-
669,77
670
(М+1) (r)
2-карбоксамид
[037 0] Пример 165:
(4-( (2S,4S)-l-( (Я)-2
-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)бороновая кислота
+ H2N-a-r <
Ti(Q/Pr)4 _
THF, с обрат.холд.. 2ч
О О
W о о
CuS04, PCy3"BF4 BnNH2
п О
HCI
МеОН/диоксан 1 ч
[0371] Стадия 1: Получение 2-метил-Л/- (тетрагидро-4Я-пиран-4-илиден)пропан-2-сульфинамида (75)
[0372] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли тетрагидропиран-4-он (Combi-Block, СА, catalog# АМ-1010) (1,84 г, 18,4 ммоль), 2-метил-2-пропансульфинамид (2,25 г, 18,4 ммоль), Ti(OiPr)4 (8,1 мл, 37,0 ммоль) и THF (безводный, 25 мл). Оранжевый раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. TLC (EtOAc:гексаны 1:1) анализ показал завершение реакции. Смесь охлаждали до 2 3°С и гасили насыщ. водн. ЫаНСОз (4 мл) и фильтровали через слой целита. Полученный желтый фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием картриджа RediSep (50 г, силикагель), элюируя гексан:EtOAc (1:1) . Целевые фракции
концентрировали при пониженном давлении с получением указанного
в заголовке продукта в виде желтого масла.
[0373] Стадия 2: Получение 2-метил-Л/- (4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пропан-2-сульфинамида (7 6)
[0374] В 8 мл флакон, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли PCy3"BF4 (11 мг, 0,03 ммоль), толуол (1,5 мл), воду (300 мкл) и CUSO4 (5 мг, 0,0 Зммоль) . Синий раствор обрабатывали бензиламином (8 мкл, 0,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 2 3°С в течение 10 мин. Смесь обрабатывали соединением 7 5 (300 мг, 1,5 ммоль) в виде раствора в толуоле (1,0 мл), и бис(пинаколато)дибороном (762 мг, 3,0 ммоль). Полученный светло-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 4 часов. LC-MS анализ показал образование продукта. Реакционную смесь фильтровали через слой из Fluorosil (5 см х 3 см), при элюировании EtOAc (3x15 мл) . Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения as an oil.
[0375] Стадия 3: Получение 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тетрагидро-2Я-пиран-4-амин гидрохлорида (77)
[0376] В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли соединение 7 6 (1,5 ммоль), метанол (1 мл) и диоксан (3 мл) . Желтый раствор обрабатывали 4 М НС1 в диоксане (3 мл, 0,75 ммоль)) и перемешивали при 2 3°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, ресуспендировали в Et20 (10 мл) и смесь перемешивали при 23°С. Через 20 мин суспензию фильтровали через нейлоновый фильтр 0,45 мкМ, промывая Et20 (2x2 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
[0377] Стадия 4: Получение (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо) -3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)-N- (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пирролидин-2-карбоксамида (78)
[037 8] В 8 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение
I (64 мг, 0,12 ммоль), соединение 77 (92 мг, 0,35 ммоль), РуАОР (75 мг, 0,14 ммоль), DMF (1 мл) и EtN(iPr)2 (61 мкл, 0,35 ммоль). Желтую суспензию перемешивали при 2 3°С в течение 18 часов. LC-MS показал примерно 4 0% образования продукта. Реакцию гасили водой (5 мл) и экстрагировали DCM (3x5 мл), используя С1-фазный сепараторный картридж. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении. Этот остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой, используя картридж С18 RediSep Gold (30 г) при элюировании 5% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме в течение 18 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0379] Стадия 5: Получение (4-( (2S, 4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)бороновой кислоты
[038 0] В 5 мл флакон для пробы, снабженный магнитной мешалкой, и в атмосфере азота добавляли соединение 78 (14 мг, 0,019 ммоль), изобутилбороновую кислоту (9 мг, 0,093 ммоль) в метаноле (1 мл) и гексаны (1 мл) . Реакционную смесь обрабатывали 1 М водн. НС1 (76 мкл, 0,076 ммоль) и двухфазную суспензию тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Верхний гексановый слой дополнительно экстрагировали метанолом (2x1 мл). Объединенные метанольные слои промывали гексаном (2x1 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI+): 657,7 (М+1-18) (r)
[0381] Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения показаны и описаны в данном документе, специалистам в данной области будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Многочисленные вариации, изменения и замены будут приходить в голову специалистам в данной области техники без отступления от сущности настоящего раскрытия. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления настоящего изобретения,
описанным в настоящем документе, могут использоваться на практике настоящего изобретения. Подразумевается, что прилагаемая формула определяет объем изобретения и что тем самым охватываются способы и структуры, попадающие в пределы объема этой формулы изобретения, и их эквиваленты.
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват соли или пролекарство, где:
W выбран из группы, состоящей из: -В(0Н)2 и -С (О) С (О) NR7R8;
X выбран из группы, состоящей из: -О-, -S(0)p- и N (С (О) OR6) -;
Y выбран из группы, состоящей из: -С(О)-, -S02- и -NHC(O)-; R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) - (СН2) о-6-арила,
(b) - (СН2) 0-б~гетероарила,
(c) - (СН2) 0-б-Сз-8Циклоалкила, необязательно замещенного
фенилом, и
(с!) - (СН2) 0-б~гетероциклила, необязательно замещенного фенилом или оксо,
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
i) -галогена,
ii) -CN,
iii) -С1_6алкила,
iv) -Со-балкил-R5, !v) -С2_6алкенила, !vi) -С2_6алкинила,
(vii) -C(0)R7,
(viii) -C02R7, ix) -CONR7R8,
(x) -OH,
!xi) -0-С1_6алкила,
(xii) -О-Со-балкил-R5,
(xiii) -SH,
(xiv) -S (0) p-Ci-балкила,
(xv) -S (0) р-Со-балкил-R5,
(xvi) -S(0)2NR7R8,
(xvii) -N02,
(xviii) -NR7R8,
(xix) -NHC(0)R7,
(xx) -NHC(0)0R7,
(xxi) -NHC (0) NR7R8,
(xxii) -ЫНЭ02С1-балкила, и
(xxiii) -NHS02Co-6^Knn-R5,
где каждая алкильная группа вариантов (iii), (iv), (xi), (xii), (xiv), (xv) , (xxii) и (xxiii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогене^ 4алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Э-С1_4алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С3_8алкила и
(b) -Со-балкил-R5,
где каждая алкильная группа вариантов (а) и (Ь) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -галогенС1_4алкила,
(iii) -NR7R8,
(iv) -ОН,
(v) -0-С1-4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -Э-С1-4алкила;
(viii) -Ж7Э02С1-4алкила, и
(ix) -NR7C(0)OR7,
R3a представляет собой H, и R3b выбран из группы, состоящей
из:
(a) -Н,
(b) -ОН,
(a)
(c) -гетероарила,
(d) -О-гетероарила,
(e) -гетероцикла,
(f) -арила, и
(д) -О-арила;
где каждый из гетероарила вариантов (с) и (d) , гетероцикла варианта (е) и арила вариантов (f) и (д) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR10RnR12,
(iv) - (СН2) о-з-ЖЗОг-С^алкила,
(v) - (СН2) о-з_302-С1-4алкила,
(vi) - (СН2) о-з~С (О) 0-С1_4алкила, и
(vii) -CN; и
где гетероцикл варианта (е) дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами; или
R3a и R3b вместе представляют оксо;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1_4алкила,
(b) -галогенС1_4алкила,
(c) -ОН,
(d) -0-С1_4алкила,
(е) -0-галогенС1_4алкила, и
(f) -галогена;
каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из:
(a) -С3-12циклоалкила,
(b) -арил,
(c) -гетероарил, и
(d) -гетероциклила,
где каждый из вариантов (a)-(d) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1-4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -NR7R8,
(iv) -ОН,
(iii)
(v) -SH, и
(vi) -Б-С^алкила;
где каждая алкильная группа вариантов (i), (v) и (vii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -ОН, -О-С^алкила, -SH и -S-Ci_ 4алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-6алкила, и
(b) -Со-балкил-арила;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из группы, состоящей из:
-н,
-Ci-
6алкила,
-Со-
6алкил-С3_12циклоалкила,
-Со-
6алкил-гетероциклила,
-Со-
6алкил-гетероарила,
-С0-
6алкил-арила,
-с2-
6алкенила, и
-с2-
6алкинила,
где алкильная группа вариантов (b)-(f), алкенильная группа варианта (д) , циклоалкильная группа варианта (с) и алкинильная группа (h) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С1_4алкила,
(iii) -С (О) С1-4алкила,
(iv) -ОН,
(v) -ОС1-4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -ЭС1-4алкила,
(viii) -NH2,
(ix) -NH (С1-4алкил) , и
(x) -N (С1-4алкил) (Сцалкил) ; или
R7, R8 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-7-членный моноциклический или б-11-членный
бициклический гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный гетероатом, выбранный из О, S(0)p, и NR9, и где указанный гетероцикл необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена;
R9Bbi6paH из группы, состоящей из:
(а)
-н,
(Ь)
-Ci
-4алкила,
(с)
-С(
0) -С1-4алкила,
(с!)
-С(
0) NH2,
(е)
-С(
0) -NH (С1-4алкил) ,
(f)
-С(
0) -N (С1-4алкил) 2,
(g)
-С(
0) 0-С1-4алкила;
R10,
R11
и R12 независимо
выбраны из группы, состоящей из:
галогена, -ОН и -Ci_6 алкила; или
R10, R11 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют С3_12циклоалкил или гетероциклильную группу;
к имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
пит независимо выбраны из 0, 1, 2 и 3, при условии, что n+m имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; и р имеет значение 0, 1 или 2. 2. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила, и
(b) -гетероарила,
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -Ci-балкила,
(iv) -Со-балкил-R5,
(v) -С2-6алкенила,
(vi) -С2-6алкинила,
(vii) -C(0)R7,
(viii) -C02R7,
(ix) -CONR7R8,
(vii)
(x) -O-Ci-балкила,
(xi) -О-Со-балкил-R5,
(xiii) -SH,
(xiv) -S (0) p-Ci-балкила,
(xv) -S (0) р-Со-балкил-R5,
(xvi) -S(0)2NR7R8,
(xvii) -N02,
(xviii) -NR7R8,
(xix) -NHC(0)R7,
(xx) -NHC(0)0R7,
(xxi) -NHC (0) NR7R8,
(xxii) -ЫНЭ02С1-балкила, и
(xxiii) -ШЗО2С0-балкил^5,
где каждая алкильная группа вариантов (iii), (iv), (xi), (xii), (xiv), (xv), (xxii) и (xxiii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1_ 4алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Э-С1_4алкила.
3. Соединение по п.1 или п.2, где
R3b выбран из группы, состоящей из:
(a) -ОН,
(b) -гетероарила,
(c) -О-гетероарила, (с!) -гетероцикла,
(e) -арила, и
(f) -0-арила;
где каждый гетероарил вариантов (Ь) и (с), гетероцикл варианта (с!) и арил вариантов (е) и (f) необязательно замещен 13 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -С0-залкил-ЫНЭО2-С1-4алкила,
(v) -С0-залкил-ЗО2-С1-4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (0) 0-С1-4алкила, и
(v)
где гетероцикл варианта (d) дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами; или
R3a и R3b вместе представляют оксо.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R3b выбран из группы, состоящей из:
(a) -ОН,
(b) -гетероарила,
(c) -О-гетероарила, и
(d) -гетероцикла,
где каждый гетероарил вариантов (Ь) и (с) и гетероцикл варианта (d) необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -Со-залкил-ЫН302-С1_4алкила,
(v) -Со-залкил-302-С1_4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1_4алкила, и
(vii) -CN;
где гетероцикл варианта (d) дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R3b выбран из группы, состоящей из:
(а) -ОН,
ы-\
(Ь)
(с) -О-гетероарила, и
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, и НАг, гетероарил варианта (с) и Hcyl, каждый, необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -Со-залкил-Ш302-С1-4алкила,
(v) -Со-залкил-302-С1-4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1-4алкила, и
(vii) -CN;
где Hcyl дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами.
б. Соединение по любому из пп.1-5, где R3b выбран из группы, состоящей из:
(а)
(Ь)
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, и НАг и Hcyl, каждый, необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -С0-залкил-Ш13О2-С1_4алкила,
(v) -Со-залкил-Б02-С1_4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1_4алкила, и
(vii) -CN;
где Hcyl дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами.
7. Соединение по любому из п.п.1-6, где
R2 представляет собой -С^адкил^5, где алкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -галогенС1-4алкила,
(iii) -0-С1-4алкила,
(iv) -Б-С1-4алкила.
8. Соединение по любому из п.п.1-7, где
R5 представляет собой -С3-12циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1-4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -0-С1-4алкила,
(iv) -Б-С1-4алкила;
где каждая алкильная группа вариантов (i), (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1-4алкила, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -S-Ci_ 4алкила.
9. Соединение по любому из п. п. 1-8, где W представляет собой -С (О) С (0)NR7R8.
10. Соединение по любому из п.п. 1-9, где X представляет собой -О- или -S(0)p-.
11. Соединение по п.1, имеющее формулу (1а):
(1а)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват соли или пролекарство, где:
W выбран из группы, состоящей из: -В(ОН)2 и -С (О) С (О) NR7R8; X представляет собой -О- или -S(0)p-;
Y выбран из группы, состоящей из: -С(О)-, -S02- и -NHC(O)-; R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила,
(b) -гетероарила,
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(i)
(iii) -Сьбалкила,
(iv) -Со-балкил-R5,
(v) -С2-6алкенила,
(vi) -С2-6алкинила,
(vii) -C(0)R7,
(viii) -C02R7,
(ix) -CONR7R8,
(x) -OH,
(xi) -O-Ci-балкила,
(xii) -О-Со-балкил-R5,
(xiii) -SH,
(xiv) -S (0) p-Ci-балкила,
(xv) -S (0) р-Со-балкил-R5,
(xvi) -S(0)2NR7R8,
(xvii) -N02,
(xviii) -NR7R8,
(xix) -NHC(0)R7,
(xx) -NHC(0)0R7,
(xxi) -NHC (0) NR7R8,
(xxii) -ЫН302С1_6алкила, и
(xxiii) -NHSO2C0-6^Knn-R5,
где каждая алкильная группа вариантов (iii), (iv), (xi), (xii), (xiv), (xv) , (xxii) и (xxiii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогене^ 4алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Э-С1_4алкила;
R3a представляет собой Н и R3b выбран из группы, состоящей
из:
(a) -ОН,
(b) -гетероарила,
(c) -О-гетероарила, (с!) -гетероцикла,
(e) -арила, и
(f) -О-арила;
где каждый гетероарил вариантов (Ь) и (с), гетероцикл варианта (с!) и арил вариантов (е) и (f) необязательно замещен 1
3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -С0-залкил-ЫНЗО2-С1-4алкила,
(v) -С0-залкил-ЗО2-С1-4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1-4алкила, и
(vii) -CN;
где гетероцикл варианта (с!) дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами; или
R3a и R3b вместе представляют оксо; R4 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-4алкила,
(b) -галогенС1_4алкила,
(c) -ОН,
(с!) -0-С1_4алкила,
(e) -0-галогенС1_4алкила, и
(f) -галогена;
R5 представляет собой -C3_i2 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1_4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -0-С1_4алкила,
(iv) -Б-С1_4алкила;
где каждая алкильная группа вариантов (i), (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1-4алкила, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -S-Ci_ 4алкил;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) -Н,
(b) -С1-6алкила,
(c) -Со-балкил-С3-12циклоалкила, (с!) -Со-балкил-гетероциклила, (е) -Со-балкил-гетероарила,
(a)
(d) -Со-балкил-арила,
(e) -С2-6алкенила, и
(f) -С2-6алкинила,
где алкильная группа вариантов (b)-(f), алкенильная группа варианта (д) , циклоалкильная группа варианта (с) и алкинильная группа (h) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С1-4алкила,
(iii) -С (О) С1-4алкила,
(iv) -ОН,
(v) -0С1-4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -ЭС1_4алкила,
(viii) -NH2,
(ix) -NH (С1_4алкил) , и
(x) -N (С1_4алкил) (С^алкил) ; или
R7, R8 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-7-членный моноциклический или б-11-членный бициклический гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный гетероатом, выбранный из О, S(0)p, и NR9, и где указанный гетероцикл необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена;
R9 выбран из группы, состоящей из:
(а)
-н,
(Ь)
-Ci
_4алкила,
(с)
-С(
0) -С1-4алкила,
(с!)
-С(
0) NH2,
(е)
-С(
0) -NH (С1-4алкил) ,
(f)
-С(
0) -N (С1-4алкил) 2,
(g)
-С(
0) 0-С1-4алкила;
R10,
R11
и R12 независимо
выбраны из группы, состоящей из:
галогена, -ОН и -Ci-6 алкила; или
R10, R11 и атом, к которому они присоединены, вместе образуют Сз-12циклоалкил или гетероциклильную группу;
к имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
пит независимо выбраны из 0, 1, 2 и 3, при условии, что n+m имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; р имеет значение 0, 1 или 2.
12. Соединение по п.11, где
R3b выбран из группы, состоящей из: (а) -ОН,
( НАг N-|
(Ь)
(с) -О-гетероарила, и
(c)
N-\
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, и НАг, гетероарил варианта (с) и Hcyl, каждый, необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -Со-залкил-ШБОг-С^алкила,
(v) -Со-залкил-302-С1_4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1_4алкила, и
(vii) -CN;
где Hcyl дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами.
13. Соединение по п.11 или 12, где R3b выбран из группы, состоящей из:
13.
Hcyl
(Ь) Ч-^
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, и НАг и Hcyl, каждый, необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -Со-залкил-Ш302-С1-4алкила,
(v) -Со-залкил-302-С1-4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1-4алкила, и
(vii) -CN;
где Hcyl дополнительно необязательно замещен 1-2 оксогруппами.
14. Соединение по любому из п.п.11-13, где W представляет собой -С(О)С(0)NH2.
15. Соединение по любому из п.п.11-14, где Y представляет собой -С(О)-.
16. Соединение по любому из пп.11-14, где
W представляет собой -С(О)С(О)NH2;
Y представляет собой -С(О)-; и
R3b выбран из группы, состоящей из:
(а)
(Ь)
где НАг представляет собой гетероарил и Hcyl представляет собой гетероцикл, и каждый гетероарил и гетероцикл необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -ОН,
(iii) -CR^R^R12,
(iv) -С0-залкил-Ш13О2-С1-4алкила,
(v) -С0-залкил-БО2-С1-4алкила,
(vi) -Со-залкил-С (О) 0-С1-4алкила, и
(vii) -CN;
где гетероцикл дополнительно замещен 1-2 оксогруппами. 17. Соединение по п.1, имеющее формулу (lb):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват соли или пролекарство, где
W выбран из группы, состоящей из: -В(ОН)2 и -С (О) С (О) NR7R8;
X выбран из группы, состоящей из: -0-, -S(0)p- и N (С (О) OR6) -;
Y выбран из группы, состоящей из: -С(О)-, -S02- и -NHC(O)-; R1 выбран из группы, состоящей из:
(a) -арила,
(b) -гетероарила,
где арил и гетероарил вариантов (а) и (Ь) каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -галогена,
(ii) -CN,
(iii) -Ci-балкила,
(iv) -Со-балкил-R5,
(v) -С2-6алкенила,
(vi) -С2-6алкинила,
(vii) -C(0)R7,
(viii) -C02R7,
(ix) -CONR7R8,
(x) -OH,
(xi) -0-С1_6алкила,
(xii) -О-Со-балкил-R5,
(xiii) -SH,
(xiv) -S (О) р-С1_6алкила,
(xv) -S (0) р-Со-балкил-R5,
(xvi) -S(0)2NR7R8,
(xii)
(xvii) -N02,
(xviii) -NR7R8,
(xix) -NHC(0)R7,
(xx) -NHC(0)OR7,
(xxi) -NHC (0) NR7R8,
(xxii) -ШБОгС^-бсалкила, и
(xxiii) -NHSO2C0-6^Kiin-R5,
где каждая алкильная группа вариантов (iii), (iv), (xi), (xii), (xiv), (xv) , (xxii) и (xxiii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС!-4алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Б-С^алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С3_8алкила и
(b) -Со-балкил-R5,
где каждая алкильная группа вариантов (а) и (Ь) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -галогенС1_4алкила,
(iii) -NR7R8,
(iv) -ОН,
(v) -0-С1_4алкила,
(vi) -SH,
(vii) -Э-С1_4алкила;
(viii) -Ш7302С1_4алкила, и
(ix) -NR7C(0)OR7,
R4 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1-4алкила,
(b) -галогенС1-4алкила,
(c) -ОН,
(с!) -0-С1-4алкила,
(e) -0-галогенС1-4алкила, и
(f) -галогена;
R5 выбран из группы, состоящей из: (а) -С3-12циклоалкила,
(b) -арила,
(c) -гетероарила, и (с!) -гетероциклила,
где каждый из вариантов (a)-(d) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1-4алкила,
(ii) -галогена,
(iii) -NR7R8,
(iv) -ОН,
(v) -0-С1-4алкила,
(vi) -SH, и
(vii) -Э-С1-4алкила;
где каждая алкильная группа вариантов (i), (v) и (vii) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1_4алкила, -ОН, -0-С1_4алкила, -SH и -S-Ci_ 4алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из:
(a) -С1_6алкила, и
(b) -Со-балкил-арила;
каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из группы, состоящей из:
-н,
-Ci-
5алкила,
-Со-(
5алкил-С3_12циклоалкила,
-Со-(
5алкил-гетероциклила,
-Со-(
5алкил-гетероарила,
_Со-(
5алкил-арила,
-с2-,
5алкенила, и
-с2-,
5алкинила,
где алкильная группа вариантов (b)-(f), алкенильная группа варианта (д) , циклоалкильная группа варианта (с) и алкинильная группа (h) необязательно замещена 1-3 группами, независимо выбранными из:
(i) -галогена,
(ii) -С1-4алкила,
(iii) -С (О) С1-4алкила,
(v) -ОСцалкила,
(vi) -SH,
(vii) -БСцалкила,
(viii) -NH2,
(ix) -NH (С1-4алкил) , и
(x) -N (С1-4алкил) (Сцалкил) ; или
R7, R8 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-7-членный моноциклический или б-11-членный бициклический гетероцикл, необязательно имеющий дополнительный гетероатом, выбранный из О, S(0)p, и NR9, и где указанный гетероцикл необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена;
R9 выбран из группы, состоящей из:
(а)
-н,
(Ь)
-Ci
_4алкила,
(с)
-С(
0) -С1_4алкила,
(с!)
-С(
0) NH2,
(е)
-С(
0) -NH (С1_4алкил) ,
(f)
-С(
0) -N (С1_4алкил) 2i
(g)
-С(
0) 0-С1_4алкила;
R10,
R11
и R12 независимо
выбраны из группы, состоящей из:
галогена, -ОН и -Ci_6 алкила; или
R10, R11 и атом углерода, к которому они присоединены, вместе образуют С3_12циклоалкил или гетероциклильную группу;
к имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
пит независимо выбраны из 0, 1, 2 и 3, при условии, что n+m имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; р имеет значение 0, 1 или 2. 18. Соединение по п. 17, где R2 представляет собой -С1-залкил^5, и
R5 представляет собой -С3-12циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(i) -С1-4алкила,
(ii) -галогена,
(i)
(iv) -Б-С1-4алкила;
где каждая алкильная группа вариантов (i), (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1-4алкила, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -S-Ci_ 4алкила.
19. Соединение по любому из п.п.17-18, где W представляет собой -С(О)С(О)NH2;
X представляет собой -О- или -S(0)p-; и Y представляет собой -С(О)-.
20. Соединение по любому из п.п.1-19, где R1 выбран из группы, состоящей из:
(e) фенила,
(f) нафтила,
(д) 5- или б-членного моноциклического гетероарильного кольца, указанное кольцо имеет гетероатом, выбранный из N, О и S, и, необязательно, 1, 2 или 3 дополнительных атомов N; и
(h) 8-, 9- или 10-членного конденсированного бициклического гетероарильного кольца, указанное кольцо имеет гетероатом, выбранный из N, О и S, и, необязательно, 1, 2 или 3 дополнительных атомов N;
где каждый из вариантов (а) - (с!) необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(vi) -галогена,
(vii) -CONR7R8,
(viii) -S (О) p-Ci-балкила,
(ix) -S (О) р-Со-балкил-R5,
(x) -S(0)2NR7R8,
где каждая алкильная группа вариантов (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС1-4алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1-4алкила, -SH и -Б-С^алкила.
21. Соединение по любому из п.п.1-2 0, где пит каждый имеют значение 1, и к имеет значение 0.
22. Соединение по п.1, имеющее формулу (1с):
21.
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, сольват соли или пролекарство, где
X представляет собой О или S(0)n; R1 выбран из группы, состоящей из:
(i) фенила,
(j) нафтила,
(к) 5- или б-членного моноциклического гетероарильного кольца, указанное кольцо имеет гетероатом, выбранный из N, О и S, и, необязательно, 1, 2 или 3 дополнительных атомов N; и
(1) 8-, 9- или 10-членного конденсированного бициклического гетероарильного кольца, указанное кольцо имеет гетероатом, выбранный из N, О и S, и, необязательно, 1, 2 или 3 дополнительных атомов N;
где каждый из вариантов (а) - (с!) необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(xi) -галогена,
(xii) -CONR7R8,
(xiii) -S (О) p-Ci-балкила,
(xiv) -S (О) р-Со-балкил-R5,
(xv) -S(0)2NR7R8,
где каждая алкильная группа вариантов (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR7, -C02R7, -CONR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1_4алкила, -SH и -Б-С^алкила.
23. Соединение по п. 22, где R1 выбран из нафтила,
имидазо[1,2-а]пиридинила, хинолинила, индазолила,
бензотриазолила, бензизоксазолила, бензоксазолила,
бензтиазолила, бензофуранила, индолила, бензимидазолила и изохинолинона.
24. Соединение по п. 22, где R1 представляет собой фенил,
необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо
выбранными из группы, состоящей из:
(vi) -галогена,
(vii) -C0NR7R8,
(viii) -S (О) p-Ci-балкила,
(ix) -S (О) р-Со-балкил-R5,
(x) -S(0)2NR7R8,
где каждая алкильная группа вариантов (iii) и (iv) необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из -галогена, -галогенС^алкила, -COR7, -C02R7, -C0NR7R8, -NR7R8, -ОН, -0-С1_4алкила, -SH и -Б-С^алкила.
25. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
трет-бутил 4- ( (2S,4S)-1-( (Я) -2-(2-нафтамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамидо)-4-(2-амино-2-
оксоацетил)пиперидин-1-карбоксилата;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пиперидин-1-
илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-б-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-цианобензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
N- ( (Я)-1-( (2S,4S)-2-( (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)хинолин-3-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1 Я-индазол-7-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((2-
метоксиэтил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-((2-амино-2-оксоэтил)сульфонил)бензамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(б-метокси-2-нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(1-метокси-2-нафтамидо)пропаноил)-А-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1
((Я)-З-циклогексил-2-(б-(дифторметокси)-2-нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(б-(трифторметокси)-2-
нафтамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(1,1,1,3,3,З-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(2-гидроксипропан-2-
ил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1,1-
дигидроксиэтил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-
((2Я)-З-циклогексил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-
гидроксиэтил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил) бензо [о!] оксазол-2-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2
ил)бензо[d]тиазол-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(бензофуран-5-карбоксамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N- ( (Я)-1-( (2S,4S)-2-( (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-ИНДОЛ-б-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индол-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-фторбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(З-гидроксиоксетан-3-
ил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(изопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(циклопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N- ( (Я)-1-( (2S,AS)-2-( (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-б-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,AS)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1 Я-бензо [о!] [1,2,3] триазол-б-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,AS)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-бензо [о!] имидазол-б-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(З-фтор-4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(З-метил-4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(циклопентилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(этилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((трифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1
((Я)-З-циклогексил-2-(4-((2,2-
дифторэтил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-(N, N-
диметилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-
2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-
((Я)-З-циклогексил-2-(4-сульфамоилбензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
циклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пирролидин-1-
илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-(N, N-
диэтилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-
((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(морфолиносульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(2-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(циклобутилсульфонил)бензамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-
( (Я) -2- (4- (ЛЬциклобутилсульфамоил) бензамидо) -3-циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-( (Я) - З-циклогексил-2-(4-(N-(2,2,2-
трифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(проп-2-ин-1-
ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-
((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
(циклопропилметил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(2,2-
дифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(б-(оксетан-3-илокси)-2-нафтамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(б-(оксетан-3-ил)-2-нафтамидо)пропаноил)-
4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-
2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(3, 3-
дифторциклобутил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-фенилуреидо)пропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S, 4S) -Л/"- (4- (2-амино-2-оксоацетил) тетрагидро-2Я-пиран-4-ил) -1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(нафтален-2-ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(4-
(трифторметил)фенил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(1-метил-1Я-индол-4-
ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(3-(З-хлор-4-фторфенил)уреидо)-3-циклогексилпропаноил)-
4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-
2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-циклогексилуреидо)пропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1
((Я)-З-циклогексил-2-(3-(нафтален-1-ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(4-фенилтетрагидро-2Я-пиран-4-
ил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-
триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(3-бензилуреидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-2-(3-(4-цианофенил)уреидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(4-
(метилсульфонил)фенил)уреидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(нафтален-2-сульфонамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3,4-дифторфенилсульфонамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(дифторметокси)фенилсульфонамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(3-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидрофуран-3-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2
карбоксамида;
(2S,AS)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)((Я)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- ( (S)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S) -Л/"- (4- (2-амино-2-оксоацетил) тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)пиколинамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(этилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-б-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,AS)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-З-карбоксамида; (2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(циклопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
циклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N- ( (Я)-1-( (2S,AS)-2-( (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил) -2-метил-2Я-бензо [о!] [1,2,3] триазол-5-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,AS)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил) -1-метил-1Я-бензо [о!] [1,2,3] триазол- б-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил) -1-метил-1Я-бензо [о!] [1,2,3] триазол-5-карбоксамида;
(2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((2-
метоксиэтил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я
тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил) -1Я-бензо [о!] [1,2,3] триазол-5-карбоксамида; N1-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2 тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)терефталамида; (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-((Я)-2-бензамидо-З-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)изоникотинамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N- (проп-2-ин-1-ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2 ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(3, 3-
дифторциклобутил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(оксетан-3-
ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2 ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(морфолиносульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4 ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N
метилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N, N-
диметилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
этилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(изопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((циклопропилметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я) - З-циклогексил-2-(4-(N-(2,2-дифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(4-((4-ацетилпиперазин-1-
ил)сульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пирролидин-1-
карбонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4
ил)-1-((Я)-2-(4-(циклобутилсульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N1-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-Л/4, Л^-диметилтерефталамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-(N-(1-
метилциклопропил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(азетидин-1-илсульфонил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пирролидин-1-
илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
(циклопропилметил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-2-(4-(N- циклобутилсульфамоил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(2,2,2
трифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N- (тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-((3,З-дифторазетидин-1-ил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(4-(2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-бил сульфонил) бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(3,З-диметил-2-оксобутил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
(метилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
N- ( (Я)-1-( (2S,4S)-2-( (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)хинолин-3-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-7-карбоксамида; (2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-цианобензамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; IV- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил) -1, 1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1Я-индазол-б-карбоксамида; N1- ( (Я) -1- ( (2S, 4S) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил) -1, 1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ил)терефталамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
нитробензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-бромбензамидо)-3-
циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-хлор-2,5-дифторбензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3,4-
дихлорбензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,AS)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3 циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-б-гидроксиникотинамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3 циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-1-гидроксиизохинолин-З-карбоксамида;
IV- ( (Я) -1- ( (2S, AS) -2- ( (4- (2-амино-2-оксоацетил) -1, 1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3 циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-7-фторхинолин-3-карбоксамида; N-((Я)-1-((2S,4S)-2-((4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)карбамоил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-1-ил)-3 циклогексил-1-оксопропан-2-ил)-7-хлорхинолин-3-карбоксамида; (2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-циклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(ЛЬциклобутилсульфамоил)бензамидо) 3-циклогексилпропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3 триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N- (спиро[3.3]гептан 2-ил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2 ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я
тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-(2,2-дифторэтил)сульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1- ( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(пиперидин-1-илсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-2-(4-(N-(трет-бутил) сульфамоил)бензамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-
фенилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-(N-циклопропил-N-метилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4-(N-циклопропил-N-этилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4Я)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-(N-циклопентилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я)-З-циклогексил-2-(4-(N, N-дициклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(нафтален-2-сульфонамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
{2S,AS)-N- (4-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(3-(нафтален-2-ил)уреидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1, 2, 3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)(4-(2-амино-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (3-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидротиофен-3-ил)-А-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(3-(2-амино-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагидротиофен-З-ил)-А-(5-(2-
гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(3-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидротиофен-З-ил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N- (3-(2-амино-2-оксоацетил)-1,1-диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-3-
ил)-А-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-
ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, AS)-N-( (Я)-4-( (2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-( (Я) -З-циклогексил-2-(4
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-N-((S)-4-((2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-((Я)-З-циклогексил-2-(4-
((дифторметил)сульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)((Я)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-((Я)-3-циклогексил-2-(4-(циклопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S)( (S)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-( (Я)-3-циклогексил-2-(4-(циклопропилсульфонил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S)-N-( (Я)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-( (Я)-3-циклогексил-2-(4-(N-
циклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S, 4S)( (S)-4-(2-амино-2-оксоацетил)оксепан-4-ил)-1-( (Я)-3-циклогексил-2-(4-(N-
циклопропилсульфамоил)бензамидо)пропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,З-триазол-1-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4Я)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-оксопирролидин-2-карбоксамида;
(2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Я) -ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2S,AS)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-А-(6-
оксопиридазин-1(6Я) -ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,AS)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-А-(3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗЯ) -ил)пирролидин-2-
карбоксамида;
(2S,4S)-1-( (Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-А-(1,3-
диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-4-((5-
метилизоксазол-3-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,AS)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-А-(3-хлор-б-
оксопиридазин-1(6Я) -ил)пирролидин-2-карбоксамида; (2S,AS)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-N-(4-(2-амино-2-оксоацетил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)-А-(2-
оксопиридин-1(2Я) -ил)пирролидин-2-карбоксамида; и (4-((2S,4S)-1-((Я)-2-(2-нафтамидо)-3-циклогексилпропаноил)-4-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Я-1,2,3-триазол-1-ил)пирролидин-2-
карбоксамидо)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)бороновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, соль сольвата или пролекарство.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из п.п.1-25 и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Способ профилактики или лечения заболевания глаз,
выбранного из сухой AMD, влажной AMD, географической атрофии,
диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных,
полипообразной хориоидальной васкулопатии и дегенерации
ретинальных или фоторецепторных клеток, включающий: введение
субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного
количества соединения по п.1-25 или его фармацевтически
приемлемой соли, сольвата, сольвата соли или пролекарства, или
фармацевтической композиции по п.26.
28. Способ профилактики заболевания глаз по п. 27, где
способ профилактики выбран из задержки начала заболевания и
снижения риска развития заболевания глаз, где заболевание глаз
выбрано из сухой AMD, влажной AMD, географической атрофии,
диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных,
полипообразной хориоидальной васкулопатии, и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток.
29. Способ лечения заболевания глаз по п. 27, где способ выбран из контроля, облегчения и замедления прогрессирования, где заболевание выбрано из сухой AMD, влажной AMD, географической атрофии, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, полипообразной хориоидальной васкулопатии и дегенерации ретинальных или фоторецепторных клеток.
30. Способ по любому из п.п.27-29, где заболевание представляет собой географическюу атрофию.
31. Способ ингибирования активности протеазы HtrAl в глазу, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п.п. 1-25 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата соли или пролекарства, или фармацевтической композиции по п. 26.
(19)
(19)
(19)
(x) -ОН,
(x) -ОН,
(vii) -CN;
(vii) -CN;
(i) -галогена,
(i) -галогена,
(vii) -CN;
(vii) -CN;
(vii) -CN;
(vii) -CN;
(vii) -CN;
(vii) -CN;
(vii) -CN;
(vii) -CN;
(vii) -CN;
(iv) -ОН,
(iv) -ОН,
(ii) -галогена,
(ii) -галогена,
Bn - бензил
103
104
103
104
103
104
103
104
103
104
103
104
106
106
120
120
120
120
136
136
136
136
136
136
136
136
189
189
189
189
189
189
201
201
201
201
201
201
205
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
204
207
208
(v) -0-С1-4алкила,
210
(x) -ОН,
210
(x) -ОН,
211
(vii) -CN;
211
(vii) -CN;
212
212
212
212
212
212
218
218
218
218
222
(iv) -ОН,
222
(iv) -ОН,
223
(iii) -0-С1-4алкила,
223
(iii) -0-С1-4алкила,
224
224