[RU]

В настоящем описании раскрыта водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, водорастворимый полимер и буфер (I), которая характеризуется интервалом pH от 6 или ниже, в которой буфер (I) представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, аминокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера и трометамола.

(57) Реферат / Формула:

В настоящем описании раскрыта водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, водорастворимый полимер и буфер (I), которая характеризуется интервалом pH от 6 или ниже, в которой буфер (I) представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, аминокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера и трометамола.

---

Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201892703 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.05.24
(51) Int. Cl.
A61K31/46 (2006.01) A61K 47/02 (2006.01) A61K 47/10 (2017.01) A61K 47/12 (2006.01) A61K 47/18 (2017.01) A61K 47/26 (2006.01)
A61K 47/38 (2006.01)
A61K 9/08 (2006.01)
(54) ВОДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АТРОПИН
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
10201604200P 2016.05.25 SG
PCT/JP2017/019423 WO 2017/204262 2017.11.30
Заявитель:
СИНГАПУР ХЕЛТ СЕРВИСИЗ ПТЕ ЛТД; НАНЬЯН ТЕКНОЛОДЖИКАЛ ЮНИВЕРСИТИ (SG); САНТЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
(72)
Изобретатель: Тан Дональд, Бойерман Роджер (SG), Асада Хироюки, Такахаси Киохеи, Саканака Кодзи, Моримото Такаси, Фудзисава Тоёми (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) В настоящем описании раскрыта водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, водорастворимый полимер и буфер (I), которая характеризуется интервалом pH от 6 или ниже, в которой буфер (I) представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, ами-нокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера и трометамола.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-553470ЕА/018
ВОДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АТРОПИН
Описание
Область техники, к которой относится настоящее изобретение [0001] Настоящее изобретение главным образом относится к водной композиции, которая содержит атропин или его соль (далее в настоящем описании также именуемые просто "атропин").
Предшествующий уровень техники
[0002] Миопия, тип рефракционной аномалии, представляет собой состояние глаз, при котором свет, поступающий в глаз с расстояния, не фокусируется на сетчатке, но фокусируется перед сетчаткой, что вызывает кажущееся нечеткое изображение объекта. Известно, что миопию вызывает осевая длина глаза (длина от роговой оболочки до сетчатки), которая длиннее нормальной (осевая миопия) , или избыточно высокие преломляющие способности роговой оболочки или хрусталика (рефракционная миопия).
[0003] Известно, что атропин характеризуется свойством предотвращения удлинения осевой длины глаза. Например, в источнике Патентная литература 1 раскрыто, что композиция, содержащая менее 0,025% атропина, сдерживает или предотвращает прогрессирование миопии.
[0004] С другой стороны, офтальмологический раствор атропина применяется в качестве мидриатического средства, а также снижает аккомодацию. Офтальмологический раствор атропина при закапывании в глаз расслабляет сфинктер зрачка радужной оболочки и, таким образом, индуцирует мидриаз, который вызывает ослепление, которое продолжается в течение периода, во время которого поддерживается действие офтальмологического раствора атропина, а также снижает аккомодацию хрусталика, приводящую к слабой остроте зрения вблизи. Этот эффект может затруднять выполнение повседневной деятельности. Следовательно, крайне желательно, чтобы лекарственное средство для сдерживания или предотвращения прогрессирования миопии индуцировало бы меньшую степень мидриаза и меньшую потерю аккомодацию таким образом, чтобы повысить качество жизни (QOL).
список ссылок
Патентная литература
[0005] [Патентная литература 1] WO 2012/161655 КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Техническая проблема
[0006] Цель настоящего изобретения состоит в установлении водной композиции, содержащей атропин, которая обладает сильным действием на сдерживание удлинения аксиальной длины глаза и улучшение состояния при рефракционной аномалии. Важной целью является установление водной композиции, содержащей атропин, которая индуцирует меньшую степень мидриаза, а также меньшую потерю аккомодации. Другой целью настоящего изобретения является установление водной композиции, содержащей атропин, вязкость которой не уменьшается с течением времени, и в которой атропин или его соль являются стабильными.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
[0007] Авторы настоящего изобретения интенсивно исследовали способы решения вышеупомянутой проблемы и в результате установили, что водная композиция содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, водорастворимый полимер и буфер (I), которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, в которой буфер (I) представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, аминокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера и трометамола, неожиданно обладает активным действием на сдерживание удлинения аксиальной длины глаза и улучшение состояния при рефракционной аномалии без ухудшения мидриатического действия атропина. Кроме того, авторы настоящего изобретения также установили, что вышеуказанная водная композиция, но которая не содержит хлорида бензалкония или содержит ограниченное количество хлорида бензалкония, обладает более низким мидриатическим действием. Кроме того, авторы настоящего изобретения также установили, что в водной композиции, содержащей атропин или его соль и водорастворимый полимер, которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, добавление неионного регулятора тоничности
раствора позволяет с течением времени сдерживать снижение вязкости, придаваемое водорастворимым полимером, и дополнительно поддерживать стабильность атропина или его соли. Ожидают, что водная композиция согласно настоящему изобретению сдерживает или предотвращает прогрессирование миопии и приводит к меньшей степени мидриаза и меньшей потере аккомодации, для того, чтобы быть оптимальной с учетом качества жизни.
[0008] Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему:
[0009] (Пункт 1)
Водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, водорастворимый полимер и буфер (I), которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, в которой буфер (I) представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, аминокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера и трометамола.
[0010] (Пункт 2)
Водная композиция по пункту 1, в которой буфер (I) представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, аминокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера и ацетатного буфера.
[ООН] (Пункт 3)
Водная композиция по пункту 1 или 2, в которой буфер (I) представляет собой фосфатный буфер. [0012] (Пункт 4)
Водная композиция по пункту 1 или 2, в которой аминокарбоксилатный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из эпсилон-аминокапроновой кислоты, глутаматного буфера и аспартатного буфера.
[0013] (Пункт 5)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-4, в которой фосфатный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из гидрата двухосновного фосфата натрия, дигидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия
моногидрата, дигидрата дигидрофосфата натрия, дигидрофосфата калия, гептагидрата моногидрофосфата натрия, тринатрийфосфата и дикалийфосфата,
карбонатный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из угольной кислоты, бикарбоната натрия, карбоната натрия, карбоната аммония, карбоната калия, карбоната кальция, бикарбоната калия и карбоната магния,
ацетатный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из уксусной кислоты, ацетата аммония, ацетата калия, ацетата кальция и ацетата натрия,
тартратный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из тартрата натрия и тартрата калия,
боратный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из борной кислоты, бората натрия, бората калия, тетрабората калия, метабората калия, бората аммония и тетрабората натрия,
глутаматный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из глутаминовой кислоты, глутамата натрия и глутамата калия, и/или
аспартатный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из аспарагиновой кислоты, аспартата натрия и аспартата магния.
[0014] (Пункт б)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-5, дополнительно содержащая цитратный буфер в качестве буфера (II). [0015] (Пункт 7)
Водная композиция по пункту б, в которой цитратный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из гидрата лимонной кислоты, цитрата натрия, гидрата цитрата натрия, цитрата калия, цитрата кальция, дигидроцитрата натрия и динатрийцитрата. [0016] (Пункт 8)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-7, в
которой водорастворимый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из производного целлюлозы, карбоксивинилового полимера и альгината натрия.
[0017] (Пункт 9)
Водная композиция по пункту 8, в которой производное целлюлозы представляет собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, ацетатсукцината гипромеллозы, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы.
[0018] (Пункт 10)
Водная композиция по пункту 8 или 9, в которой производное целлюлозы представляет собой по меньшей мере одно производное, выбранное из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. [0019] (Пункт 11)
Водная композиция по любому одному из пунктов 8-10, в
которой производное целлюлозы представляет собой
гидроксиэтилцеллюлозу. [0020] (Пункт 12)
Водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, гидроксиэтилцеллюлозу и буфер (I), которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, в которой буфер (I) представляет собой фосфатный буфер. [0021] (Пункт 13)
Водная композиция по пункту 12, дополнительно содержащая цитратный буфер в качестве буфера (II). [0022] (Пункт 14)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-13, которая содержит менее 50 чнм хлорида бензалкония. [0023] (Пункт 15)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-14, которая
не содержит по существу хлорида бензалкония. [0024] (Пункт 16)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-15, дополнительно содержащая неионный регулятор тоничности раствора. [0025] (Пункт 17)
Водная композиция по пункту 16, в которой неионный регулятор тоничности раствора представляет собой по меньшей мере один регулятор, выбранный из группы, состоящей из глицерина, маннита, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глюкозы, сорбита, ксилита и трегалозы.
[0026] (Пункт 18)
Водная композиция по пункту 16 или 17, в которой неионный регулятор тоничности раствора представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из глицерина и маннита.
[0027] (Пункт 19)
Водная композиция по любому одному из пунктов 16-18, в которой неионный регулятор тоничности раствора представляет собой глицерин.
[0028] (Пункт 20)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-19, в которой концентрация буфера составляет 0,001-10% (м/об). [0029] (Пункт 21)
Водная композиция по любому одному из пунктов 6-11 и 13-2 0, в которой концентрация цитратного буфера составляет 0,001-1,0% (м/об).
[0030] (Пункт 22)
Водная композиция по пункту 21, в которой концентрация цитратного буфера составляет 0,01-0,05% (м/об). [0031] (Пункт 23)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-22, в которой концентрация водорастворимого полимера составляет 0,015% (м/об).
[0032] (Пункт 24)
Водная композиция по любому одному из пунктов 16-2 3, в которой концентрация неионного регулятора тоничности раствора
составляет 0,01-10% (м/об). [0033] (Пункт 25)
Водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, водорастворимый полимер и буфер, которая характеризуется интервалом рН менее 5.
[0034] (Пункт 26)
Водная композиция по пункту 25, в которой буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера, аминокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера и трометамола.
[0035] (Пункт 27)
Водная композиция по пункту 2 5 или 2 6, в которой буфер представляет собой цитратный буфер. [0036] (Пункт 28)
Водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли и фосфатный буфер, которая характеризуется интервалом рН от б или ниже.
[0037] (Пункт 29)
Водная композиция по пункту 28, дополнительно содержащая водорастворимый полимер. [0038] (Пункт 30)
Водная композиция по пункту 2 9, в которой водорастворимый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксивинилового полимера, гидроксипропилметилцеллюлозы и альгината натрия.
[0039] (Пункт 31)
Водная композиция по пункту 2 9 или 30, в которой
водорастворимый полимер представляет собой
гидроксиэтилцеллюлозу.
[0040] (Пункт 32)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-24 и 28-31, которая характеризуется интервалом рН 4-6. [0041] (Пункт 33)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-32, в
которой концентрация фосфатного буфера составляет 0,01-1,0% (м/об).
[0042] (Пункт 34)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-33, в которой концентрация атропина или его соли составляет 0,0010,025% (м/об).
[0043] (Пункт 35)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-34, в которой концентрация атропина или его соли составляет 0,0010,01% (м/об).
[0044] (Пункт 36)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-35, в которой атропин или его соль представляют собой сульфат атропина или его гидрат.
[0045] (Пункт 37)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-3 6, которую заключают в однодозовую упаковку. [0046] (Пункт 38)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-37, где водная композиция представляет собой глазные капли. [0047] (Пункт 39)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-3 8, предназначенная для сдерживания и/или предотвращения прогрессирования миопии. [0048] (Пункт 40)
Применение водной композиции по любому одному из пунктов 138 при получении лекарственного средства, предназначенного для сдерживания и/или предотвращения прогрессирования миопии. [0049] (Пункт 41)
Способ сдерживания и/или предотвращения прогрессирования миопии, включающий введение композиции по любому одному из п.п. 1-38 .
[0050] (Пункт 42)
Водная композиция по любому одному из пунктов 1-3 8, предназначенная для применения при сдерживании и/или предотвращении прогрессирования миопии.
[0051] (Пункт 43)
Способ сдерживания снижения вязкости водной композиции, содержащей 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли и водорастворимый полимер, которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, посредством добавления к ней неионного регулятора тоничности раствора.
[0052] (Пункт 44)
Способ стабилизации атропина или его соли в водной композиции, содержащей 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли и водорастворимый полимер, которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, посредством добавления к ней неионного регулятора тоничности раствора.
Преимущественный эффект настоящего изобретения
[0053] Как очевидно следует из результатов тестирования,
которые будут описаны ниже, было показано, что водная
композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли,
водорастворимый полимер и буфер (I), которая характеризуется
интервалом рН от б или ниже, в которой буфер (I) представляет
собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей
из фосфатного буфера, аминокарбоксилатного буфера, карбонатного
буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера
и трометамола, обладает сильным действием на сдерживание
удлинения аксиальной длины глаза и улучшение состояния при
рефракционной аномалии без ухудшения результата мидриатического
действия атропина. Кроме того, было также показано, что
вышеуказанная водная композиция, но которая не содержит хлорида
бензалкония или содержит ограниченное количество хлорида
бензалкония, обладает более низким мидриатическим действием.
Кроме того, было также показано, что в водной композиции,
содержащей атропин или его соль и водорастворимый полимер,
которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, добавление
неионного регулятора тоничности раствора позволяет с течением
времени сдерживать снижение вязкости, придаваемое
водорастворимым полимером, и дополнительно поддерживает стабильность атропина или его соли. Следовательно, ожидают, что водная композиция согласно настоящему изобретению сдерживает или
предотвращает прогрессирование миопии и приводит к меньшей степени мидриаза и меньшей потери аккомодации, чтобы быть оптимальной с учетом качества жизни. Дополнительное преимущество, ассоциированное с композициями согласно настоящему изобретению, такими как композиции, которые дополнительно содержат регулятор тоничности раствора, состоит в том, что композиции могут сохранять их первоначальную вязкость (или ее существенную долю) в течение продолжительного периода времени.
Описание вариантов осуществления настоящего изобретения
[0055] Водная композиция согласно настоящему изобретению содержит "атропин или его соль", которые служат в качестве активного ингредиента.
[0056] В настоящем изобретении термин "атропин или его соль" также включает (i) гидрат атропина или его соли, (ii) органический сольват атропина или его соли и (iii) комбинацию гидрата и органического сольвата.
[0057] Соль атропина включает сульфат атропина или его гидрат и предпочтительно представляет собой гидрат сульфата атропина.
[0058] Гидрат сульфата атропина представляет собой соединение, представленное следующей структурной формулой:
i ¦ о
N-CU. ч
И SO, -11=0
[0059] В случае, когда атропин или его соль включают
кристаллическую полиморфную модификацию и группу кристаллических
полиморфных модификаций (систему кристаллической полиморфной
модификации), эта кристаллическая полиморфная модификация и
группа кристаллических полиморфных модификаций (система
кристаллической полиморфной модификации) также охватываются
объемом притязаний настоящего изобретения. В контексте данного
описания группа кристаллических полиморфных модификаций (система
кристаллической полиморфной модификации) означает не только
индивидуальные кристаллические формы, полученные на
соответствующих стадиях, где кристаллы превращаются в различные формы в зависимости от условий и состояний в процессе производства, кристаллизации, хранения и т.п. для кристаллов, но также от смеси кристаллических форм, полученных на двух или более стадиях.
[0060] Атропин или его соль могут производиться в соответствии со способом, обычно используемым в области синтетической органической химии, или альтернативно могут являться продуктом, доступным для приобретения. Например, гидрат сульфата атропина может представлять собой доступный для приобретения продукт от Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. (код продукта: A0550).
[0061] В настоящем изобретении концентрация атропина или его соли предпочтительно составляет 0,001-0,1% (м/об), более
предпочтительно 0,001-0,05% (м/об), еще более предпочтительно 0,001-0,025% (м/об) и особенно предпочтительно 0,001-0,01% (м/об). Более конкретно, концентрация предпочтительно составляет 0,0010% (м/об), 0,0015% (м/об), 0,0020% (м/об), 0,0025% (м/об), 0,0030% (м/об), 0,0035% (м/об), 0,0040% (м/об), 0,0045% (м/об), 0,0050% (м/об), 0,0055% (м/об), 0,0060% (м/об), 0,0065% (м/об), 0,0070% (м/об), 0,0075% (м/об), 0,0080% (м/об), 0,0085% (м/об), 0,0090% (м/об), 0,0095% (м/об) или 0,010% (м/об).
[0062] В настоящем изобретении термин "водная композиция" означает композицию, содержащую воду, которая служит растворителем.
[0063] В настоящем изобретении "водорастворимый полимер"
может представлять собой любой фармацевтически приемлемый
полимер, способный к растворению в воде. Неограничивающие
примеры такого полимера включают целлюлозы и их производные
(например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу,
гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы,
ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы,
карбоксиметилэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу,
карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксиэтилцеллюлозу,
ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу,
гидроксиэтилметилцеллюлозу, ацетатсукцинат гипромеллозы и фталат
гипромеллозы); синтетические полимеры (например,
полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон,
диэтиламиноацетат поливинилацеталя, сополимер Е
аминоалкилметакрилата, сополимер RS аминоалкилметакрилата, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер LD метакриловой кислоты, сополимер S метакриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер); и природные полимеры и сахариды (например, аравийскую камедь, альгинат натрия, пропиленгликолевый сложный эфир альгиновой кислоты, агар, желатин, трагакант и ксантановую камедь). Среди них в настоящем изобретении в качестве водорастворимого полимера предпочтительно применяют целлюлозу и ее производное, карбоксивиниловый полимер и альгинат натрия. Среди них в настоящем изобретении в качестве водорастворимого полимера более предпочтительно применяют гидроксиэтилцеллюлозу,
карбоксивиниловый полимер и гидроксипропилметилцеллюлозу.
[0064] Водная композиция согласно настоящему изобретению может содержать один или более типов водорастворимых полимеров.
[0065] В настоящем изобретении значение концентрации водорастворимого полимера в водной композиции согласно настоящему изобретению устанавливают посредством регуляции содержания водорастворимого полимера соответствующим образом, чтобы отразить влияние водорастворимого полимера на лекарственное вещество (активный ингредиент), другие добавку (добавки), рН, осмотическое давление и/или вязкость. Однако концентрация водорастворимого полимера в водной композиции согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно 0,015% (м/об) и более предпочтительно 0,1-2% (м/об).
[0066] В настоящем изобретении в том случае, когда водорастворимый полимер представляет собой целлюлозу и ее производное, концентрация целлюлозы и ее производного составляет предпочтительно 0,01-5% (м/об), более предпочтительно 0,1-2% (м/об), еще более предпочтительно 0,1-1% (м/об), особенно предпочтительно 0,1-0,6%.
[0067] В настоящем изобретении, в том случае, когда
водорастворимый полимер представляет собой
гидроксиэтилцеллюлозу, концентрация гидроксиэтилцеллюлозы
составляет предпочтительно 0,1-1,0% (м/об) и более предпочтительно 0,1-0,6% (м/об).
[0068] В настоящем изобретении, в том случае, когда водорастворимый полимер представляет собой карбоксивиниловый полимер, концентрация карбоксивинилового полимера составляет предпочтительно 0,04-0,4% (м/об) и более предпочтительно 0,080,4% (м/об).
[0069] В настоящем изобретении, в том случае, когда
водорастворимый полимер представляет собой
гидроксипропилметилцеллюлозу, концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы составляет предпочтительно 0,1-1,0% (м/об) и более предпочтительно 0,1-0,6% (м/об).
[0070] В настоящем изобретении в том случае, когда водорастворимый полимер представляет собой альгинат натрия,
концентрация альгината натрия составляет предпочтительно 0,1-2% (м/об) и более предпочтительно 0,5-2% (м/об).
[0071] В настоящем изобретении термин "буфер" не должен быть ограничивающим при условии, что он относится к фармацевтически приемлемым буферам, которые включают, например, фосфатный буфер, цитратный буфер, боратный буфер, карбонатный буфер, ацетатный буфер, тартратный буфер, аминокарбоксилатный буфер и трометамол. Аминокарбоксилатный буфер включает, например, аспартатный буфер, глутаматный буфер и эпсилон-аминокапроновую кислоту. Эти буферы могут применяться в качестве единственного ингредиента или как комбинация любых двух или более ингредиентов. В ряду этих буферов, фосфатный буфер, цитратный буфер, карбонатный буфер, ацетатный буфер и аминокарбоксилатный буфер являются предпочтительными; фосфатный буфер, цитратный буфер, ацетатный буфер и аминокарбоксилатный буфер являются более предпочтительными; фосфатный буфер и/или цитратный буфер являются еще более предпочтительными; и фосфатный буфер и цитратный буфер являются особенно предпочтительными.
[0072] В настоящем изобретении значение концентрации буфера
в водной композиции согласно настоящему изобретению
устанавливают посредством регуляции содержания буфера
соответствующим образом, чтобы отразить влияние буфера на
лекарственное вещество (ингредиент), другие добавку (добавки),
рН, осмотическое давление и/или вязкость. Однако концентрация
буфера в водной композиции согласно настоящему изобретению
составляет предпочтительно 0,001-10% (м/об), более
предпочтительно 0,01-5% (м/об), еще более предпочтительно 0,013% (м/об), еще гораздо более предпочтительно 0,01-1% (м/об), особенно предпочтительно 0,01-0,5% (м/об), более особенно предпочтительно 0,01-0,1% (м/об), где масса буфера является массой буферного средства как его вещества.
[0073] В настоящем изобретении фосфатный буфер может быть получен из любого фармацевтически приемлемого фосфатного буферного средства. Неограничивающие примеры такого фосфатного буферного средства включают: фосфорную кислоту; фосфаты, такие
как фосфаты щелочных металлов и фосфаты щелочноземельных
металлов; и их гидраты. Более конкретно, фосфатное буферное
средства включает гидрат двухосновного фосфата натрия (именуемый
как "двухосновный фосфат натрия" или "натрийфосфат"),
дигидрофосфат натрия (именуемый как "мононатрийфосфат"),
моногидрат дигидрофосфата натрия (именуемый как
"мононатрийфосфат"), дигидрат дигидрофосфата натрия (именуемый как "мононатрийфосфат"), дигидрофосфат калия (именуемый как "монокалийфосфат"), гептагидрат моногидрофосфата натрия, тринатрийфосфат, дикалийфосфат и т.п.
[0074] В настоящем изобретении концентрацию фосфатного буфера в водной композиции согласно настоящему изобретению устанавливают посредством регуляции содержания фосфатного буфера соответствующим образом, чтобы отразить влияние фосфатного буфера на лекарственное вещество (ингредиент), другие добавку
(добавки), рН, осмотическое давление и/или вязкость. Однако концентрация фосфатного буфера в водной композиции согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно 0,01-1,0%
(м/об), более предпочтительно 0,05-1,0% (м/об) и еще более предпочтительно 0,05-0,5% (м/об), где масса фосфатного буфера является массой фосфатного буферного средства как его вещества.
[0075] В настоящем изобретении "цитратный буфер" может быть получен из цитратного буферного средства, которое не должен быть ограничивающим при условии, что оно относится к фармацевтически приемлемым буферным средствам, которые включают, например, лимонную кислоту; цитраты, такие как цитраты щелочных металлов и цитраты щелочноземельных металлов; и их гидраты. Более конкретно, цитратный буфер включает гидрат лимонной кислоты, цитрат натрия, гидрат цитрата натрия, цитрат калия, цитрат кальция, дигидроцитрат натрия и динатрийцитрат.
[0076] В настоящем изобретении значение концентрации цитратного буфера в водной композиции согласно настоящему изобретению устанавливают посредством регуляции содержания цитратного буфера соответствующим образом, чтобы отразить влияние цитратного буфера на лекарственное вещество
(ингредиент), другие добавку (добавки), рН, осмотическое
давление и/или вязкость. Однако концентрация цитратного буфера в водной композиции согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно 0,001-1,0% (м/об), более предпочтительно 0,0050,5% (м/об), еще более предпочтительно 0,01-0,1% (м/об), еще гораздо более предпочтительно 0,01-0,05% (м/об) и особенно предпочтительно 0,02-0,04% (м/об), где масса цитратного буфера является массой цитратного буферного средства как его вещества.
[0077] В настоящем изобретении "боратный буфер" может быть получен из боратного буферного средства, которое включает, например, борную кислоту или ее соль и тетраборат натрия. Более конкретно, боратное буферное средство включает борную кислоту, борат натрия, борат калия, тетраборат калия, метаборат калия, борат аммония и тетраборат натрия. "Карбонатный буфер" может быть получен из карбонатного буферного средства, которое включает, например, угольную кислоту или ее соль. Более конкретно, карбонатное буферное средство включает угольную кислоту, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат аммония, карбонат калия, карбонат кальция, бикарбонат калия и карбонат магния. "Ацетатный буфер" может быть получен из ацетатного буферного средства, которое включает, например, уксусную кислоту или ее соль. Более конкретно, ацетатное буферное средство включает уксусную кислоту, ацетат аммония, ацетат калия, ацетат кальция и ацетат натрия. "Тартратный буфер" может быть получен из тартратного буферного средства, которое включает, например, винную кислоту или ее соль. Более конкретно, тартратное буферное средство включает тартрат натрия и тартрат калия. "Аспартатный буфер" может быть получен из аспартатного буферного средства, которое включает, например, аспарагиновую кислоту или ее соль. Более конкретно, аспартатное буферное средство включает аспартат натрия и аспартат магния. "Глутаматный буфер" может быть получен из глутаматного буферного средства, которое включает, например, глутаминовую кислоту или ее соль. Более конкретно, глутаматное буферное средство включает глутамат натрия и глутамат калия.
[0078] Водная композиция настоящего изобретения может содержать буфер (I) в качестве единственного буфера или буфер (I) и буфер (II) в качестве единственных буферов. Водная
композиция настоящего изобретения может также содержать дополнительные различные буферы помимо буфера (I) и буфера (II).
[0079] В настоящем изобретении термин "буфер (I)" относится по меньшей мере к одному буферу, выбранному из группы, состоящей из фосфатного буфера, аминокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера и трометамола. Определение каждого буфера и предпочтительный интервал каждой концентрации поясняются в разделе "буфер" выше.
[0080] В настоящем изобретении термин "буфер (II)" относится к цитратному буферу. Определение цитратного буфера и предпочтительный интервал концентрации поясняются в разделе "буфер" выше.
[0081] Вязкость водной композиции согласно настоящему изобретению регулируют таким образом, чтобы она попадала предпочтительно в пределы интервала от 3 до 500 мПа-с и более предпочтительно интервал от б до 70 мПа-с, при измерении вискозиметром Е-типа (25°С; скорость сдвига 50 с-1) .
[0082] Водная композиция согласно настоящему изобретению
может дополнительно содержать регулятор тоничности раствора.
Регулятор тоничности раствора, применяемый в настоящем
изобретении, может представлять собой фармацевтически приемлемый
регулятор тоничности раствора. Неограничивающие примеры такого
регулятора тоничности раствора включают неионные регуляторы
тоничности раствора, такие как глицерин, маннит,
пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глюкоза, сорбит, ксилит и трегалоза. В настоящем изобретении неионный регулятор тоничности раствора является предпочтительным в качестве регулятора тоничности раствора. В качестве неионного регулятора тоничности раствора, глицерин, маннит, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глюкоза, сорбит, ксилит и трегалоза являются предпочтительными, глицерин и маннит являются более предпочтительными, и глицерин является особенно предпочтительным.
[0083] В качестве регулятора тоничности раствора, применяемого в настоящем изобретении, регуляторы тоничности раствора, перечисленные выше, могут применяться по отдельности
или в комбинации из двух или более регуляторов.
[0084] В настоящем изобретении концентрацию регулятора тоничности раствора в водной композиции согласно настоящему изобретению устанавливают посредством регуляции содержания регулятора тоничности раствора соответствующим образом, чтобы отразить влияние регулятора тоничности раствора на лекарственное вещество (ингредиент), другие добавку (добавки), рН, осмотическое давление и/или вязкость. Однако концентрация регулятора тоничности раствора в водной композиции согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно 0,01-10% (м/об), более предпочтительно 0,05-5% (м/об), еще более предпочтительно 0,1-5% (м/об), еще гораздо более предпочтительно 0,5-5% (м/об) и особенно предпочтительно 1-5% (м/об).
[0085] В настоящем изобретении, в том случае, когда регулятором тоничности раствора является глицерин, концентрация глицерина составляет предпочтительно 0,1-5,0% (м/об), более предпочтительно 0,1-3,0% (м/об), еще более предпочтительно 0,53,0% (м/об) и особенно предпочтительно 1,0-3,0% (м/об).
[008 6] Водная композиция согласно настоящему изобретению
может при необходимости содержать фармацевтически приемлемые
добавку (добавки). Добавка (добавки) могут быть смешаны с
другими ингредиентами водной композиции согласно настоящему
изобретению посредством широко используемой технологии. Добавка
(добавки) могут быть при необходимости выбраны из, например,
поверхностно-активных веществ, таких как
полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, стеарат полиоксила 40 и
полиокисэтиленовое гидрированное касторовое масло;
стабилизаторов, таких как эдетат динатрия; консервантов, таких как хлорид бензалкония и борная кислота; регуляторов рН, таких как хлористоводородная кислота и гидроксид натрия; и т.п.
[0087] Как правило, в качестве консерванта применяют хлорид бензалкония. В настоящем изобретении предполагают, что водная композиция атропина, которая не содержит хлорида бензалкония, обладает более низким мидриатическим действием, чем другая водная композиция атропина, которая содержит хлорид бензалкония, как показано ниже. Таким образом, является предпочтительным, что
водная композиция согласно настоящему изобретению не содержит хлорида бензалкония или содержит ограниченное количество хлорида бензалкония. "Ограниченное количество" в контексте настоящего описания означает количество хлорида бензалкония, применяемое в водной композиции атропина согласно настоящему изобретению, которое не ухудшает мидриатического действия. Конкретно, концентрация хлорида бензалкония составляет предпочтительно менее 100 чнм, более предпочтительно менее 50 чнм и даже более предпочтительно водная композиция согласно настоящему изобретению не содержит по существу хлорида бензалкония.
[0088] Термин "однодозовая упаковка" в контексте настоящего изобретения означает упаковку для глазных капель, в которой крышка плотно прикреплена к горлышку бутыли при сплавлении, которую открывают посредством разрыва сплавленной части между крышкой и горлышком бутыли, когда ее применяют. Однодозовая упаковка может содержать как раз одну дозу водной композиции для одного закапывания или несколько ее доз, используемых несколько раз в один день.
[0089] Термин "упаковка для множества доз" в контексте настоящего изобретения означает упаковку для глазных капель, снабженную корпусом бутыли и крышкой, которая может быть прикреплена к корпусу бутыли, причем указанная крышка может свободно открываться и закрываться. Упаковка для множества доз, как правило, содержит множество доз жидких глазных капель для использования в течение некоторого периода.
[0090] Водная композиция настоящего изобретения может содержаться в однодозовой упаковке или упаковке для множества доз. Если водная композиция согласно настоящему изобретению содержит по существу консервант, такой как хлорид бензалкония, однодозовая упаковка является предпочтительной.
[0091] рН водной композиции согласно настоящему изобретению не ограничивают конкретным значением, при условии, что оно попадает в пределы интервала, приемлемого с медицинской точки зрения. Однако рН водной композиции согласно настоящему изобретению находится предпочтительно в интервале от б или менее, более предпочтительно от 4 до б, еще более
предпочтительно в интервале от 4 до 5 и особенно предпочтительно вблизи от 4 или 5. Более конкретно, например, значения рН 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 и 6,0
являются предпочтительными, а значения рН 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3 и 5,4 являются более предпочтительными.
[0092] Дополнительно, осмотическое давление водной композиции в настоящем изобретении не ограничивается конкретным значением, при условии, что оно попадает в пределы интервала, приемлемого для живого организма. Осмотическое давление водной композиции в настоящем изобретении составляет, например, от 100 до 1000 мОсм, предпочтительно 200-500 мОсм и более предпочтительно 250-350 мОсм. Как правило, на осмотическое давление водной композиции сильное воздействие оказывают количества лекарственного вещества и добавки в водной композиции. В настоящем изобретении осмотическое давление может регулироваться, чтобы попадать в пределы вышеуказанных интервалов посредством соответствующей регуляции количеств тех веществ, которые могут влиять на осмотическое давление. Следует отметить, что осмотическое давление водной композиции в настоящем изобретении можно измерить общепринятым методом. Например, осмотическое давление водной композиции в настоящем изобретении можно измерить в соответствии с методом, описанным в разделе "Осмометрия (Определение осмолярности)" Фармакопеи Японии, 15-е переработанное издание.
[0093] Примеры дозированной формы водной композиции согласно настоящему изобретению включают глазные капли или офтальмологический водный раствор.
[0094] Дозировка и введение водной композиции, вводимой в настоящем изобретении, не ограничиваются, при условии, что она может в достаточной степени обеспечить желательную эффективность действия, при этом она может вводиться в глазных каплях, предпочтительно с частотой 1-5 раз в день в количестве 1-3 капли каждый раз, более предпочтительно с частотой 2-4 раз в день в количестве 1-2 капли каждый раз и наиболее предпочтительно один
раз в день, перед сном в количестве 1 капли.
[0095] Водную композицию согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют чтобы сдерживать или предотвращать прогрессирование миопии, для предотвращения миопии и/или для лечения миопиии и более предпочтительно применяют для сдерживания или предотвращения прогрессирования детской миопии.
[0096] Термин "сдерживание или предотвращение
прогрессирования миопии" в контексте настоящего описания может означать замедление прогрессирования миопии или снижение прогрессирования миопии. Термин "предотвращение миопии" в контексте настоящего описания может означать предотвращение наступления миопии или замедление наступления миопии.
Примеры
[0097] Результаты тестирования и примеры получения, показанные ниже, представлены для лучшего понимания настоящего изобретения, но объем притязаний настоящего изобретения не должен рассматриваться, как ограниченный ими.
[0098] Значения сокращенных обозначений являются следующими:
ВАК: Хлорид бензалкония CVP: Карбоксивиниловый полимер НЕС: Гидроксиэтилцеллюлоза НРМС: Гидроксипропилметилцеллюлоза [0099] Тест 1
Некоторые водные композиции оценивали с учетом их мидриатического действия.
[0100] Метод получения образцов Пример 1
Водную композицию в Примере 1 получают в соответствии с составом, представленным в Таблице 1. Конкретно, 0,01 г гидрата сульфата атропина, 0,32 г гидроксиэтилцеллюлозы, 0,1 г дигидрофосфата натрия и 2,4 г концентрированного глицерина растворяют в очищенной воде. К полученному таким образом раствору добавляют соответственно хлористоводородную кислоту и гидроксид натрия, чтобы довести раствор до рН 5 и привести общий объем до 100 мл.
Примеры 2 и 3 и Сравнительные примеры 1-3
Водные композиции в Примерах 2 и 3 и в Сравнительных примерах 1-3 получают как в Примере 1 в соответствии с составом, представленным в Таблице 1.
Метод тестирования
Однократную дозу каждой водной композиции (объемом 50 мкл) закапывали в один глаз кролика (четыре глаза от четырех кроликов или шесть глаз от шести кроликов для каждой водной композиции). Изображения зрачков кроликов перед закапыванием и через 1 час после закапывания регистрировали посредством оптической когерентной томографии (ОКТ) и затем анализировали с использованием программного обеспечения для анализа изображений, чтобы рассчитать площади зрачков кроликов и степень мидриаза. Степень мидриаза рассчитывали по следующему уравнению:
Степень мидриаза (%)=((Ь-а)/а) х 100,
где а является средним значением (мм2) площади зрачка перед
закапыванием, в каждом из Сравнительных примеров 1-3 и Примеров 1-3, а равно 16,8 (мм2) и b является значением площади зрачка через 1 час после закапывания.
[0103] Результаты тестирования
Результаты для Примеров 1-3 и для Сравнительных примеров 13 представлены в Таблице 2. В Таблице 2 каждое значение является средним значением данных для четырех или шести случаев.
Мидриатическое действие каждой водной композиции оценивали согласно следующим критериям.
А: в случае, когда площадь зрачка составляет менее 30,0 мм2 через один час после закапывания.
В: в случае, когда площадь зрачка составляет от 30,0 мм2 до менее 35,0 мм2 через один час после закапывания.
С: в случае, когда площадь зрачка составляет от 35,0 мм2 до менее 4 0,0 мм2 через один час после закапывания.
D: в случае, когда площадь зрачка составляет 4 0,0 мм2 или более через один час после закапывания.
индуцирует меньшую степень мидриаза, чем композиция, не содержащая фосфатного буфера. [0105] Тест 2
Некоторые водные композиции настоящего изобретения оценивали с учетом их мидриатического действия. [0106] Метод получения образцов
Примеры 4-11. Водные композиции в Примерах 4-11 получают как в Примере 1 в соответствии с составом, представленным в Таблице 3.
[0107] Метод тестирования
Однократную дозу каждой водной композиции (объем 50 мкл) закапывали в один глаз кролика (четыре глаза от четырех кроликов или шесть глаз от шести кроликов для каждой водной композиции). Изображения зрачков кроликов через 1 час после закапывания регистрировали посредством оптической когерентной томографии (ОКТ) и затем анализировали с использованием программного обеспечения для анализа изображений, чтобы рассчитать площади зрачков кроликов.
[0108] Результаты тестирования
Результаты для Примеров 4-11 представлены в Таблице 3. В Таблице 3 каждое значение является средним значением данных для четырех или шести случаев.
Мидриатическое действие каждой водной композиции оценивали согласно следующим критериям.
А: в случае, когда площадь зрачка составляет менее 30,0 мм2 через один час после закапывания.
В: в случае, когда площадь зрачка составляет от 30,0 мм2 до менее 35,0 мм2 через один час после закапывания.
С: в случае, когда площадь зрачка составляет от 35,0 мм2 до менее 4 0,0 мм2 через один час после закапывания.
D: в случае, когда площадь зрачка составляет 4 0,0 мм2 или более через один час после закапывания.
Таблица 3 (Единица: г/100мл)
Пример
Гидрат сульфата
0,01
0,01
0,01
0,01
0, 01
0, 01
0, 01
0,01
Когда водная композиция содержала фосфатный буфер в качестве буфера (I), мидриатическое действие было низким (Пример 4) . Кроме того, когда водная композиция дополнительно содержала цитратный буфер в качестве буфера (II) помимо фосфатного буфера, мидриатическое действие являлось более низким (Примеры 6-8). [ОНО] Тест 3
Некоторые водные композиции настоящего изобретения оценивали с учетом их мидриатического действия. [0111] Метод получения образцов Примеры 12-14
Водные композиции в Примерах 12-14 получают как в Примере 1 в соответствии с составом, представленным в Таблице 4. [0112] Метод тестирования
Однократную дозу каждой водной композиции (объем 50 мкл) закапывали в один глаз кролика (четыре глаза от четырех кроликов для каждой водной композиции). Изображения зрачков кроликов
через 1 час после закапывания регистрировали посредством оптической когерентной томографии (ОКТ) и затем анализировали с использованием программного обеспечения для анализа изображений, чтобы рассчитать площади зрачков кроликов. [0113] Результаты тестирования
Результаты для Примеров 12-14 представлены в Таблице 4. В Таблице 4 каждое значение является средним значением от четырех случаев.
Мидриатическое действие каждой водной композиции оценивали согласно следующим критериям.
А: в случае, когда площадь зрачка через один час после закапывания в глаз составляет менее 30,0 мм2.
В: в случае, когда площадь зрачка через один час после закапывания в глаз составляет от 30,0 мм2 до менее 35,0 мм2.
С: в случае, когда площадь зрачка через один час после закапывания в глаз составляет от 35,0 мм2 до менее 40,0 мм2.
D: в случае, когда площадь зрачка через один час после закапывания в глаз составляет 4 0,0 мм2 или более.
Даже несмотря на то, что водная композиция содержала 0,005% (м/об) атропина, мидриатическое действие было низким, когда водная композиция содержала фосфатный буфер в качестве буфера (I) (Пример 12). Кроме того, когда водная композиция дополнительно содержала цитратный буфер в качестве буфера (II), помимо фосфатного буфера, мидриатическое действие являлось более низким (Примеры 13 и 14). [0115] Тест 4
Исследовали эффект хлорида бензалкония, который, как правило, применяют в качестве консерванта, на мидриатическое действие водной композиции согласно настоящему изобретению. [0116] Метод получения образцов
Примеры 15-17
Водные композиции в Примерах 15-17 получают как в Примере 1 в соответствии с составом, представленным в Таблице 5. [0117] Метод тестирования
Однократную дозу каждой водной композиции (объем 50 мкл) закапывали в один глаз кролика (четыре глаза от четырех кроликов для каждой водной композиции). Изображения зрачков кроликов через 1 час после закапывания регистрировали посредством оптической когерентной томографии (ОКТ) и затем анализировали с использованием программного обеспечения для анализа изображений, чтобы рассчитать площади зрачков кроликов. [0118] Результаты тестирования
Результаты для Примеров 15-17 представлены в Таблице 5. В Таблице 5, каждое значение является средним значением от четырех случаев.
Мидриатическое действие каждой водной композиции оценивали согласно следующим критериям.
А: в случае, когда площадь зрачка составляет менее 30,0 мм2 через один час после закапывания.
В: в случае, когда площадь зрачка составляет от 30,0 мм2 до менее 35,0 мм2 через один час после закапывания.
С: в случае, когда площадь зрачка составляет от 35,0 мм2 до менее 4 0,0 мм2 через один час после закапывания.
D: в случае, когда площадь зрачка составляет от 40,0 мм2 до
менее 45,0 мм2 через один час после закапывания.
Е: в случае, когда площадь зрачка составляет 4 5,0 мм2 или более через один час после закапывания.
Таблица 5 (Единица: г/100мл)
Пример
Гидрат сульфата атропина
0, 01
0, 01
0, 01
Гидроксиэтилцеллюлоза
0, 53
0, 53
0, 53
Дигидрофосфат натрия
0,1
0,1
0,1
Концентрированный глицерин
2,4
2,4
2,4
ВАК (Единица: чнм)
100
Регулятор рН
q. s .
q. s .
q. s .
Значение площади зрачка через 1 час после закапывания (мм2)
35, 1
44, 8
45, 1
Оценка
[0119]
Обсуждение
Как видно из Таблицы 5, водная композиция, не содержащая хлорида бензалкония (Пример 15) , проявляла более низкое мидриатическое действие, чем водная композиция, содержащая хлорид бензалкония Примеры 16 и 17. [0120] Тест 5
Тест 1 на определение вязкости и Тест 1 на стабильность Исследовали эффекты регулятора тоничности раствора на
вязкость водной композиции, содержащей атропин и водорастворимый
полимер, и стабильность атропина в ней. [0121] Метод получения образцов Примеры 18-22
Водные композиции в Примерах 18-22 получают как в Примере 1 в соответствии с составом, представленным в Таблице 6. Каждый полученный образец (5 мл) помещали в полиэтиленовую упаковку для
глазных капель, внутреннюю пробку прикрепляли к горлышку бутыли и упаковку герметично закрывали крышкой. Упаковки хранили в темноте при 60°С в течение 4 недель.
(1) Тест 1 на определение вязкости
Согласно "Методу II, Измерение вязкости ротационным вискозиметром" в Фармакопее Японии 16-е издание каждое значение вязкости свежеполученных водных композиций и водных композиций, хранимых в течение 1, 2 и 4 недель после получения, измеряли с использованием ротационного вискозиметра пластинчатого типа с усеченным конусом. Условия измерения представлены ниже.
- Прибор: Ротационный реометр (Kinexus рго+)
- Скорость вращения (С-1) : 50/сек
- Температура измерения: 2 5°С [0123] (2) Тест 1 на стабильность
Троповая кислота может образовываться при разложении атропина. Чтобы оценить стабильность атропина в настоящем тесте, содержание троповой кислоты в свежеполученных водных композициях и водных композициях, хранимых в течение 1, 2 и 4 недель после получения, определяли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии.
[0124] Результаты тестирования
Результаты Теста 1 на определение вязкости представлены на Фиг. 1. Результаты Теста 1 на стабильность представлены на Фиг. 2 .
[0125] Обсуждение
(1) Тест 1 на определение вязкости
Как представлено на Фиг. 1, вязкость каждой водной композиции, содержащей атропин и гидроксиэтилцеллюлозу, но не содержащей регулятора тоничности раствора (Пример 18, который соответствует обозначению "без" на Фиг. 1), водной композиции, дополнительно содержащей хлорид натрия в качестве регулятора тоничности раствора (Пример 19, который соответствует обозначению "NaCl" на Фиг. 1), и водной композиции, дополнительно содержащей борную кислоту в качестве регулятора тоничности раствора (Пример 20, который соответствует обозначению "Борная кислота" на Фиг. 1), снижалась с течением времени. С другой стороны, вязкость каждой водной композиции, содержащей атропин и гидроксиэтилцеллюлозу и дополнительно содержащей глицерин в качестве регулятора тоничности раствора (Пример 21, который соответствует обозначению "Глицерин" на Фиг. 1), и водной композиции, дополнительно содержащей маннит в качестве регулятора тоничности раствора (Пример 22 который соответствует обозначению "Маннит" на Фиг. 1), поддерживалась, т.е., снижение вязкости с течением времени сдерживалось.
[0126] (2) Тест 1 на стабильность
Как представлено на Фиг. 2, большее количество троповой кислоты получали из водной композиции, содержащей атропин и гидроксиэтилцеллюлозу и дополнительно содержащей маннит или борную кислоту в качестве регулятора тоничности раствора, чем из других водных композиций. Результат позволяет предположить, что не является предпочтительным добавлять маннит или борную кислоту в качестве регулятора тоничности раствора к водной композиции, содержащей атропин и гидроксиэтилцеллюлозу с точки зрения стабильности атропина.
Кроме того, вышеприведенные результаты Теста 1 на определение вязкости и Теста 1 на стабильность позволяют предположить, что предпочтительным является добавлять глицерин в
качестве регулятора тоничности раствора к водной композиции, содержащей атропин и гидроксиэтилцеллюлозу, для сдерживания снижения вязкости с течением времени и поддержания стабильности атропина.
[0127] Тест 6
(Тест 2 на определение вязкости)
Исследовали эффект регулятора тоничности раствора на вязкость водной композиции, содержащей атропин и водорастворимый полимер.
[0128] Метод получения образцов Примеры 2 3-2 8
Водные композиции в Примерах 2 3-2 8 получают как в Примере 1 в соответствии с составом, представленным в Таблице 7. Каждый полученный образец (5 мл) помещали в полиэтиленовую упаковку для глазных капель, внутреннюю пробку прикрепляли к горлышку бутыли и упаковку герметично закрывали крышкой. Упаковки хранили в темноте при 60°С в течение 4 недель.
Согласно "Методу II, Измерение вязкости ротационным вискозиметром" в Фармакопее Японии 16-е издание каждое значение вязкости свежеполученных водных композиций и водных композиций,
хранимых в течение 1, 2 и 4 недель после получения, измеряли с использованием ротационного вискозиметра пластинчатого типа с усеченным конусом. Условия измерения представлены ниже.
- Прибор: Ротационный реометр (Kinexus рго+)
- Скорость вращения (С-1) : 50/сек [0130] Результаты тестирования
Результаты Примеров 23-25 в тесте на определение вязкости представлены на Фиг. 3. Результаты Примеров 2 6-2 8 в тесте на определение вязкости представлены на Фиг. 4.
[0131] Обсуждение
(Тест 2 на определение вязкости)
Как представлено на Фиг. 3, вязкость водной композиции, содержащей атропин и гидроксипропилметилцеллюлозу, но не содержащей регулятора тоничности раствора (Пример 23, который соответствует обозначению "без" на Фиг. 3), снижалась с течением времени. С другой стороны, вязкость водной композиции, дополнительно содержащей глицерин или маннит в качестве регулятора тоничности раствора (Пример 24 или 25, который соответствует обозначению "Глицерин" или "Маннит" на Фиг. 3) поддерживалась, т.е., снижение вязкости с течением времени сдерживалось.
Кроме того, как представлено на Фиг. 4, вязкость водной композиции, содержащей атропин и карбоксивиниловый полимер, но не содержащей регулятора тоничности раствора (Пример 2 6, который соответствует обозначению "без" на Фиг. 4), снижалась с течением времени. С другой стороны, вязкость водной композиции, дополнительно содержащей глицерин или маннит в качестве регулятора тоничности раствора (Пример 27 или 28, который соответствует обозначению "Глицерин" или "Маннит" на Фиг. 4) поддерживалась, т.е., снижение вязкости с течением времени сдерживалось.
[0132] Тест 7
Эффекты водорастворимого полимера на действия по сдерживанию удлинения осевой длины глаза и улучшению состояния при рефракционной аномалии исследовали с использованием мышиных моделей миопии.
[0133] Метод получения образцов Примеры A-D
Водные композиции в Примерах A-D получают как в Примере 1 в соответствии с составом, представленным в Таблице 8.
Мышиная модель экспериментальной миопии: Модель миопии, индуцированной очковой линзой, устанавливали посредством размещения линзы -10D на правом глазе мышей (C57BL/6J), который служил экспериментальным глазом, в день 2 4 постнатального периода. Вкратце, линзу -10D (очковую линзу РММА с синим оттенком, радиусом внешней кривизны 8,5 мм, радиусом внутренней кривизны 8 мм, толщиной линзы 0,5 мм) приклеивали к кольцу (с базовой кривизной 8 мм) из Velcro. Этот парный фрагмент затем присоединяли к Velcro, которую приклеивали к волосам вокруг правого экспериментального глаза, используя цианоакрилат. При этой установке авторы изобретения были уверены, что существовал воздушный зазор в 1,5 мм между задней частью линзы и передней поверхностью роговицы.
[0135] Методы глазной биометрии: Глазную биометрию, такую
как измерения осевой длины и рефракционной аномалии, проводили,
используя in vivo оптическую интерферометрию с низкой
когерентностью (OLCI-AcMaster) и автоматизированный
эксцентрический фоторефрактор, соответственно. Осевую длину измеряли в дни 38 и бб постнатального периода, в то время как глаза животных искажались в дни 52 и бб.
Лечение лекарственным средством: Сульфат атропина (при 0,01% концентрации) с гидроксиэтилцеллюлозой и без нее вводили
один раз в день, в день 39 постнатального периода до дня бб на модели миопии, индуцированной очковой линзой. 7 мкл каждого лекарственного средства вводили местно в правый глаз при тусклом красном свете каждый день.
[0136] Результаты тестирования
(1) Действие на сдерживание удлинения осевой длины глаза Результаты для Примеров B-D представлены в Таблице 9. Отношение для сдерживание удлинения осевой длины глаза с
использованием каждого Примера рассчитывали по следующему
уравнению:
Различие осевых длин глаза (мм)=[осевая длина глаза в день бб]-[осевая длина глаза в день 38]
Отношение (%) для сдерживания удлинения осевой длины глаза с использованием Примера В =
/" [Различие осевых длин глаза в группе введения Примера Bl \
i - : - -- --) X 100
V [Различие осевых длин глаза в группе введения Примера А] >
Отношение (%) для сдерживания удлинения осевой длины глаза с использованием Примера С =
[Различие осевых длин глаза в группе введения Примера С] Д
1 ~ ~ ¦ ... :-: : J \ 1QQ
[Различие осевых длин глаза в группе введения Примера A] J
Отношение (%) для сдерживания удлинения осевой длины глаза с использованием Примера D =
100
/ [Различие осевых длин глаза в группе введении Примера D]'
Водная композиция, содержащая водорастворимый полимер, но не содержащая атропина (Пример В) не обладает действием по сдерживанию удлинения осевой длины глаза. С другой стороны, было установлено, что водная композиция, содержащая атропин и дополнительно водорастворимый полимер (Пример D), обладает более сильным действием по сдерживанию удлинения осевой длины глаза, чем водная композиция, содержащая атропин, но не содержащая водорастворимый полимер (Пример С).
Кроме того, как и в случае действия по сдерживанию удлинения осевой длины глаза, было установлено, что водная композиция, содержащая атропин и дополнительно водорастворимый полимер (Пример D) , обладает более сильным действием по улучшению состояния при рефракционной аномалии, чем водная композиция, содержащая атропин, но не содержащая водорастворимый полимер (Пример С).
Как видно по результатам Примеров 1 и 3 в Таблицах 1 и 2, показано, что добавление водорастворимого полимера не может оказывать неблагоприятное воздействие на мидриатическое действие атропина. Таким образом, ожидается, что водная композиция, содержащая атропин и водорастворимый полимер, станет средством сдерживания прогрессирования миопии, которое обладает пониженным мидриатическим действием.
[0139] Примеры получения
Лекарственные средства настоящего изобретения будут более конкретно описаны посредством Примеров получения; однако следует
отметить, что настоящее изобретение только этими Примерами получения.
[014 0] Пример лекарственной формы (м/об))
не будет ограничиваться
1: Глазные капли (0,01%
В 100 мл
Гидрат сульфата атропина
0, 01 г
Гидроксиэтилцеллюлоза
0, 32 г
Дигидрофосфат натрия
0, 1 г
Концентрированный глицерин
2,4 г
Регулятор рН
q. s .
Стерильная очищенная вода
q. s .
К стерильной очищенной воде добавляют гидрат сульфата атропина и другие ингредиенты, приведенные выше. Эти ингредиенты хорошо смешивают для получения вышеописанных глазных капель.
[0141] Пример лекарственной формы 2: Глазные капли (0,004% (м/об))
В 100 мл
Гидрат сульфата атропина
0, 004 г
Гидроксиэтилцеллюлоза
0, 32 г
Дигидрофосфат натрия
0, 1 г
Концентрированный глицерин
2,4 г
Регулятор рН
q. s .
Стерильная очищенная вода
q. s .
К стерильной очищенной воде добавляют гидрат сульфата атропина и другие ингредиенты, приведенные выше. Эти ингредиенты хорошо смешивают для получения вышеописанных глазных капель.
Промышленная применимость
[0142] Было показано, что водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, водорастворимый полимер и буфер (I), которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, в которой буфер (I) представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, аминокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера и трометамола, обладает сильным действием на сдерживание удлинения осевой длины
глаза и улучшение состояния при рефракционной аномалии без ухудшения результата мидриатического действия атропина. Кроме того, было также показано, что вышеуказанная водная композиция, но которая не содержит хлорида бензалкония или содержит ограниченное количество хлорида бензалкония, обладает пониженным мидриатическим действием. Кроме того, было также показано, что в водной композиции, содержащей атропин или его соль и водорастворимый полимер, которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, добавление неионного регулятора тоничности раствора позволяет сдерживать снижение вязкости с течением времени, придаваемое водорастворимым полимером и, кроме того, поддерживать стабильность атропина или его соли. Ожидается, что водная композиция согласно настоящему изобретению будет сдерживать или предотвращать прогрессирование миопии и приводить к меньшей степени мидриаза и меньшей потере аккомодации, чтобы являться оптимальной с учетом качества жизни.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина
или его соли, водорастворимый полимер и буфер (I), которая
характеризуется интервалом рН от б или ниже, в которой буфер (I)
представляет собой по меньшей мере один буфер, буфер, выбранный
из группы, состоящей из фосфатного буфера, аминокарбоксилатного
буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного
буфера, боратного буфера и трометамола.
2. Водная композиция по п. 1, в которой буфер (I) представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, аминокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера и ацетатного буфера.
3. Водная композиция по п. 1 или 2, в которой буфер (I) представляет собой фосфатный буфер.
4. Водная композиция по п. 1 или 2, в которой аминокарбоксилатный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из эпсилон-аминокапроновой кислоты, глутаматного буфера и аспартатного буфера.
5. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-4, в
которой фосфатный буфер представляет собой по меньшей мере один
буфер, выбранный из группы, состоящей из гидрата двухосновного
фосфата натрия, дигидрофосфата натрия, моногидрата
дигидрофосфата натрия, дигидрата дигидрофосфата натрия,
дигидрофосфата калия, гептагидрата моногидрофосфата натрия,
тринатрийфосфата и дикалийфосфата,
карбонатный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из угольной кислоты, бикарбоната натрия, карбоната натрия, карбоната аммония, карбоната калия, карбоната кальция, бикарбоната калия и карбоната магния,
ацетатный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из уксусной кислоты, ацетата аммония, ацетата калия, ацетата кальция и ацетата натрия,
тартратный буфер представляет собой по меньшей мере один
буфер, выбранный из группы, состоящей из тартрата натрия и тартрата калия,
боратный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из борной кислоты, бората натрия, бората калия, тетрабората калия, метабората калия, бората аммония и тетрабората натрия,
глутаматный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из глутаминовой кислоты, глутамата натрия и глутамата калия, и/или
аспартатный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из аспарагиновой кислоты, аспартата натрия и аспартата магния.
6. Водная композиция по любому одному из п. п. 1-5, дополнительно содержащая цитратный буфер в качестве буфера (II).
7. Водная композиция по п. 6, в которой цитратный буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из гидрата лимонной кислоты, цитрата натрия, гидрата цитрата натрия, цитрата калия, цитрата кальция, дигидроцитрата натрия и динатрийцитрата.
8. Водная композиция по любому одному из п. п. 1-7, в которой водорастворимый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из производного целлюлозы, карбоксивинилового полимера и альгината натрия.
9. Водная композиция по п. 8, в которой производное целлюлозы представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, ацетатсукцината гипромеллозы, фталата гипромеллозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы и ацетатфталата целлюлозы.
10. Водная композиция по п. 8 или 9, в которой производное
целлюлозы представляет собой по меньшей мере одно производное
целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из
6.
гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
11. Водная композиция по любому одному из п.п. 8-10, в
которой производное целлюлозы представляет собой
гидроксиэтилцеллюлозу.
12. Водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об)
атропина или его соли, гидроксиэтилцеллюлозу и буфер (I),
которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, в которой
буфер (I) представляет собой фосфатный буфер.
13. Водная композиция по п. 12, дополнительно содержащая цитратный буфер в качестве буфера (II).
14. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-13, которая содержит менее 50 чнм хлорида бензалкония.
15. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-14, которая не содержит по существу хлорида бензалкония.
16. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-15, дополнительно содержащая неионный регулятор тоничности раствора.
17. Водная композиция по п. 16, в которой неионный
регулятор тоничности раствора представляет собой по меньшей мере
один регулятор тоничности раствора, выбранный из группы,
состоящей из глицерина, маннита, пропиленгликоля,
полиэтиленгликоля, глюкозы, сорбита, ксилита и трегалозы.
18. Водная композиция по п. 16 или 17, в которой неионный регулятор тоничности раствора представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из глицерина и маннита.
19. Водная композиция по любому одному из п. п. 16-18, в которой неионный регулятор тоничности раствора представляет собой глицерин.
20. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-19, в которой концентрация буфера составляет 0,001-10% (м/об).
21. Водная композиция по любому одному из п.п. 6-11 и 1320, в которой концентрация цитратного буфера составляет 0,0011,0% (м/об).
22. Водная композиция по п. 21, в которой концентрация цитратного буфера составляет 0,01-0,05% (м/об).
23. Водная композиция по любому одному из п. п. 1-22, в
13.
которой концентрация водорастворимого полимера составляет 0,015% (м/об).
24. Водная композиция по любому одному из п.п. 16-2 3, в
которой концентрация неионного регулятора тоничности раствора
составляет 0,01-10% (м/об).
25. Водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, водорастворимый полимер и буфер, которая характеризуется интервалом рН менее 5.
26. Водная композиция по п. 25, в которой буфер представляет собой по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера, аминокарбоксилатного буфера, карбонатного буфера, ацетатного буфера, тартратного буфера, боратного буфера и трометамола.
27. Водная композиция по п. 2 5 или 2 6, в которой буфер представляет собой цитратный буфер.
28. Водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли и фосфатный буфер, которая характеризуется интервалом рН от б или ниже.
29. Водная композиция по п. 28, дополнительно содержащая водорастворимый полимер.
30. Водная композиция по п. 2 9, в которой водорастворимый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксивинилового полимера, гидроксипропилметилцеллюлозы и альгината натрия.
31. Водная композиция по п. 2 9 или 30, в которой
водорастворимый полимер представляет собой
гидроксиэтилцеллюлозу.
32. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-24 и 2831, которая характеризуется интервалом рН, составляющим 4-6.
33. Водная композиция по любому одному из п. п. 1-32, в которой концентрация фосфатного буфера составляет 0,01-1,0% (м/об).
34. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-33, в которой концентрация атропина или его соли составляет 0,0010,025% (м/об).
29.
35. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-34, в которой концентрация атропина или его соли составляет 0,0010,01% (м/об).
36. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-35, в которой атропин или его соль представляет собой сульфат атропина или его гидрат.
37. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-3 6, которую заключают в однодозовую упаковку.
38. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-37, где водная композиция представляет собой глазные капли.
39. Водная композиция по любому одному из п.п. 1-3 8, предназначенная для сдерживания и/или предотвращения прогрессирования миопии.
40. Применение водной композиции по любому одному из п.п. 1-38 при получении лекарственного средства для сдерживания и/или предотвращения прогрессирования миопии.
41. Способ сдерживания и/или предотвращения
прогрессирования миопии, включающий введение композиции по
любому одному из п.п. 1-3 8.
42. Водная композиция по любому одному из п. п. 1-3 8 для применения при сдерживании и/или предотвращении прогрессирования миопии.
43. Способ сдерживания снижения вязкости водной композиции, содержащей 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли и водорастворимый полимер, которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, включающий добавление к ней неионного регулятора тоничности раствора.
44. Способ стабилизации атропина или его соли в водной композиции, содержащей 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли и водорастворимый полимер, которая характеризуется интервалом рН от б или ниже, включающий добавление к ней неионного регулятора тоничности раствора.
По доверенности
о о
со Ш 9 г
.''::::г:^:::::.7;\ д |,,
Без
о NaCI
Борная кислота <> > Глицерин
Маннит
I- о
4*00
¦¦'¦.Ssi^;.
ш о
К it ^ t> ..l
Хранение (неделя)
Без
Hill- NaCI
Борная кислота -- Глицерин Маннит
0 1 2 3 4 5 Хранение (неделя)
(> - Без о Глицерин Маннит
Хранение (неделя)
О Без ? Глицерин йМаннит
[0101]
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
1/4
ФИГ. 1
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
2/4
ФИГ. 2
3/4
ФИГ.З
3/4
ФИГ.З
4/4
ФИГ. 4
4/4
ФИГ. 4