[RU]

Новые виды терапии для лечения мелкоклеточного рака легких (SCLC) включают введение противоопухолевой терапии, состоящей из липосомального иринотекана, вводимого один раз в каждые две недели, необязательно включают введение других не противоопухолевых средств, таких как кортикостероидный препарат и противорвотное средство, пациенту до введения липосом иринотекана.

(57) Реферат / Формула:

Новые виды терапии для лечения мелкоклеточного рака легких (SCLC) включают введение противоопухолевой терапии, состоящей из липосомального иринотекана, вводимого один раз в каждые две недели, необязательно включают введение других не противоопухолевых средств, таких как кортикостероидный препарат и противорвотное средство, пациенту до введения липосом иринотекана.

---

Евразийское (21) 201892592 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.05.17
(51) Int. Cl.
A61K31/4745 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61K 9/127 (2006.01)
(54)
ЛЕЧЕНИЕ МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКИХ С ПОМОЩЬЮ ЛИПОСОМАЛЬНОГО ИРИНОТЕКАНА
(31) 62/337,961; 62/345,178; 62/362,735; 62/370,449; 62/394,870; 62/414,050;
62/415,821; 62/422,807; 62/433,925; 62/455,823; 62/474,661
(32) 2016.05.18; 2016.06.03; 2016.07.15; 2016.08.03; 2016.09.15; 2016.10.28; 2016.11.01; 2016.11.16; 2016.12.14; 2017.02.07; 2017.03.22
(33) US
(86) PCT/IB2017/000681
(87) WO 2017/199093 2017.11.23
(71) Заявитель:
ИПСЕН БИОФАРМ ЛТД. (GB)
(72) Изобретатель:
Адивиджая Бамбанг, Фицджеральд Джонатан Бэзил, Ли Хелен (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Новые виды терапии для лечения мелкоклеточного рака легких (SCLC) включают введение противоопухолевой терапии, состоящей из липосо-мального иринотекана, вводимого один раз в каждые две недели, необязательно включают введение других не противоопухолевых средств, таких как кортикостероидный препарат и противорвот-ное средство, пациенту до введения липосом ири-нотекана.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-553232ЕА/022
ЛЕЧЕНИЕ МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКИХ С ПОМОЩЬЮ ЛИПОСОМАЛЬНОГО ИРИНОТЕКАНА
ОПИСАНИЕ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[001] Настоящая заявка испрашивает преимущество приоритета предварительной заявки США № 62/337,961 (поданной 18 мая 2016), предварительной заявки США № 62/345,178 (поданной 3 июня 2016), предварительной заявки США № 62/362,735 (поданной 15 июля 2016), предварительной заявки США № 62/370,449 (поданной 3 августа
2016) , предварительной заявки США № 62/394,870 (поданной 15 сентября 2016), предварительной заявки США № 62/414,050 (поданной 28 октября 2016), предварительной заявки США № 62/415,821 (поданной 1 ноября 2016), предварительной заявки США № 62/422,807 (поданной 16 ноября 2016), предварительной заявки США № 62/433,925 (поданной 14 декабря 2016), предварительной заявки США № 62/455,823 (поданной 7 февраля 2017) и предварительной заявки США № 62/474,661 (поданной 22 марта
2017) , каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[002] Настоящее изобретение относится к лечению пациентов с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)", включая пациентов с прогрессированием заболевания SCLC после терапии на основе препарата платины.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[003] Мелкоклеточный рак легких (SCLC) представляет собой
высокозлокачественный рак, который чаще всего возникает в
легких, хотя он может возникать и в других локализациях в теле.
SCLC обычно представляет собой большие, быстро развивающиеся
поражения, возникающие из центрально расположенных
трахеобронхиальных дыхательных путей и инвазирующие в средостение. Как правило, у пациентов обнаруживается кашель или одышка, хрипы и/или боль в груди. Потеря веса, утомляемость и анорексия встречаются у трети пациентов. Во время
диагностирования две трети пациентов с SCLC имеют один или несколько клинически обнаруживаемых отдаленных метастазов.
[004] Начальная стадия (первая линия) лечения SCLC может включать введение терапии на основе препарата платины, такой как 4-6 курсов лечения цисплатином или карбоплатином, в комбинации с этопозидом или иринотеканом. Сообщалось, что существующая в настоящее время последующая (второй линии) терапия при прогрессировании заболевания SCLC (после первой линии терапии) обеспечивает общую выживаемость приблизительно 7,7 месяцев
(восприимчивые пациенты) и 5,4 месяца (невосприимчивые пациенты), основываясь на (Owonikoko, ТК, с соавт., J Thorac Oncol. 2012 May, 7(5) : 866-72) . Одна терапия второй линии представляет собой введение топотекана (например, HYCAMTIN, инъекция топотекана гидрохлорида), описана в конкретных схемах приема с обеспечением общей выживаемости 7,8 месяцев (9,9 месяцев у восприимчивых пациентов, 5,7 месяцев у невосприимчивых пациентов) (Owonikoko, ТК, с соавт., J Thorac Oncol. 2012 May, 7(5) :8бб-72) . Например, для лечения SCLC второй линии топотеканом в дозе 1,5 мг/м2, вводимой в дни 1-5 один раз в течение трех(3)-недельного курса лечения, при условии, что общий коэффициент ответа составляет приблизительно 7-24%, выживаемость без прогрессирования (PFS) составляет приблизительно 3,1-3,7 месяца, и общая выживаемость (OS) составляет 5,0-8,9 месяцев (в сочетании с показателями нейтропении степени 3 или выше равными 2 8-8 8% и диареи степени 3 или выше равными менее чем приблизительно 5%) (PMID 16481389, 17135646, 17513814, 9164222, 10080612, 25385727). Другая описанная терапия SCLC второй линии представляет собой введение нелипосомального иринотекана в дозе 300 мг/м2 один раз в три (3) недели, обеспечивающая смешанную общую частоту ответа 0-33%, PFS 1,7-2,8 месяцев и OS 4,6-6,9 месяцев (в сочетании с показателями нейтропении степени 3 или выше равными 21-23% и диареи степени 3 или выше равными менее чем приблизительно 0-13%) (PMID 19100647, 1321891).
[005] Иринотекан является активным агентом в лечении SCLC
(например, перечислен в руководящих принципах NCCN и ESMO), но он не одобрен в США или ЕС. Кроме того, он не прошел 3 стадию
регистрационных испытаний в сочетании с препаратом платины в терапии SCLC первой линии (PMID: 16648503) . На сегодняшний день ни одному лечению направленного действия не удалось значительно улучшить исход для пациентов. Поэтому необходимо в срочном порядке исследовать новые способы лечения этого заболевания. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[006] Настоящее изобретение предоставляет способы лечения пациентов с мелкоклеточным раком легких после прогрессирования заболевания, следующего за терапией на основе препарата платины, путем введения терапевтически эффективного количества липосомального иринотекана. В частности, липосомальный иринотекан, такой как ММ-398 (ONIVYDE), может быть введен один раз в каждые две недели пациентам с диагнозом SCLC после прогрессирования заболевания, следующего за терапией на основе препарата платины. В некоторых вариантах осуществления липосомальный иринотекан может быть введен пациентам с диагнозом прогрессирования заболевания SCLC во время или после первой линии химиотерапии на основе препарата платины (карбоплатин или цисплатин), иммунотерапии и/или химиолучевой терапии, включая химиотерапию на основе препарата платины для лечения локализованной или запущенной стадии SCLC.
[007] Пациент-человек с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания, следующего за терапией на основе препарата платины для SCLC, может получать лечение один раз в каждые две недели с использованием противоопухолевой терапии, состоящей из разовой дозы 90 мг/м2 иринотекана (свободного основания), инкапсулированного в липосомы иринотекана. В другом варианте осуществления пациент-человек, который, как известно, является гомозиготным по аллелю UGT1A1*2 8, и у которого диагностирован мелкоклеточный рак легких (SCLC) после прогрессирования заболевания, следующего за терапией для SCLC на основе препарата платины, может получать лечение с использованием противоопухолевой терапии, состоящей из одной сниженной дозы (например, 50-70 мг/м2, включая 50 мг/м2 или 70 мг/м2) иринотекана (свободного основания), инкапсулированного
в липосомы, вводимой один раз в каждые две недели. В другом
варианте осуществления пациент-человек, который ранее испытывал
побочные эффекты степени 3+ во время или после приема
липосомального иринотекана после диагностирования
мелкоклеточного рака легких (SCLC) и после прогрессирования
заболевания, следующего за терапией для SCLC на основе препарата
платины, может получать лечение с использованием
противоопухолевой терапии, состоящей из единичной сниженной дозы
(например, 50-70 мг/м2, включая 50 мг/м2 или 70 мг/м2) иринотекана (свободного основания), инкапсулированного в липосомы, вводимой один раз в каждые две недели.
[008] Липосомальный иринотекан может представлять собой фармацевтически приемлемый липосомный состав иринотекана, содержащий иринотекан в форме для доставки, имеющий диаметр приблизительно 100 нм, такой как липосомальный иринотекан
(пример 1) . Различные подходящие препараты липосомального иринотекана могут быть изготовлены, как описано в настоящем документе (пример 8) . Предпочтительно липосомальный иринотекан представляет собой продукт ММ-398 (ONIVYDE(r)) (пример 9). В настоящем раскрытии ММ-398 используется взаимозаменяемо с липосомальным иринотеканом ММ-398. Краткое описание чертежей
[009] Фигура 1 представляет собой график, демонстрирующий данные фармакочувствительности для SN-38 из базы данных Сэнгера, изображенные для линии клеток SCLC, рака желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (пример 2).
[010] Фигуры 2А и 2В представляют собой кривые кинетического роста клеточных линий DMS114 и NCI-H1048 SCLC, полученные на приборе Incucyte в течение 8 8 часов при различных концентрациях SN-38
[011] Фигура 3 представляет собой график, демонстрирующий противоопухолевую активность ММ-398 в модели ксенотрансплантата DMS114 SCLC. ММ-398 вводили ВВ в дозе 10 или 20 мг/кг тригидрата гидрохлорида иринотекана, начиная с 23-го дня и давали еженедельно в течение 4 недель, и сравнивали с контролем
физиологическим раствором (черные кружки).
[012] Фигура 4 представляет собой график Каплана-Мейера общей выживаемости по квартилям времени неинкапсулированного SN-38 (uSN38) выше порогового значения в группе MM-398+5FU/LV NAPOLI-1. Q1-Q4 представляют собой квартили USN38, превышающие пороговое значение. Q1 представляет собой кратчайшее время, a Q4 представляет собой наибольшее время.
[013] Фигура 5 представляет собой график, демонстрирующий связь между лучшим ответом и продолжительностью воздействия USN38 > 0,03 нг/мл для группы MM-398+5FU/LV в NAPOLI-1.
[014] Фигура 6А представляет собой график, демонстрирующий связь между Смаке неинкапсулированного SN-38 и нейтропенией степени> 3 у пациентов, получавших ММ-398.
[015] Фигура 6В представляет собой график, демонстрирующий связь между Смаке общего количества иринотекана и диареи> 3 у пациентов, получавших ММ-3 98.
[016] Фигура 7А представляет собой график, демонстрирующий активность карбоксилэстеразы (CES); увеличенные уровни SN-38 в опухоли были связаны с увеличением накопления в опухоли, что оценивали с помощью опухоли СРТ-11 через 24 часа после введения на мышиных моделях ксенотрансплантата SCLC.
[017] Фигура 7В представляет собой график, демонстрирующий активность карбоксилэстеразы (CES); опухоли SCLC PDX обладают CES-активностью, сравнимой с другими измерениями, в которых активен иринотекан.
[018] Фигура 7С представляет собой график, демонстрирующий чувствительность клеток; накопление в опухоли Nal-IRI согласуется с диапазоном чувствительности SN-38 в клетках SCLC Н1048 .
[019] Фигура 7D представляет собой график, демонстрирующий чувствительность клеток; цитотоксичность ингибиторов Topol увеличивается с воздействием.
[020] Фигура 7Е представляет собой диаграмму, демонстрирующую, что введение топотекана сильно ограничено токсичностью, таким образом ограничивая устойчивое ингибирование
topol по сравнению с опосредованным Onivyde продолжительным воздействием SN-38.
[021] Фигура 8А демонстрирует противоопухолевую активность ММ-398 в модели ксенотрансплантата DMS-53 SCLC.
[022] Фигура 8В демонстрирует противоопухолевую активность ММ-398 в модели ксенотрансплантата NCI-H1048 SCLC.
[023] Фигура 8С демонстрирует выраженную в процентах выживаемость крыс в крысиной модели ортотопического ксенотрансплантата Н841 SCLC, которых лечат контролем, Onivyde (соль 30 или 50 мг/кг) , иринотеканом (25 мг/кг) или топотеканом (4 мг/кг) через дни после инокуляции.
[024] Фигуры 9А и 9В представляют собой графики, демонстрирующие уровни метаболитов опухоли в моделях ксенотрансплантата SCLC, обработанных ММ-398 и нелипосомальным иринотеканом. Через 24 часа после инъекции (фигура 9А) СРТ-11 и (фигура 9В) активный метаболит SN-3 8 в опухолях был значительно выше у мышей, получавших ММ-398 в дозе 16 мг/кг (соль) по сравнению с нелипосомальным иринотеканом в дозе 3 0 мг/кг (соль).
[025] Фигуры 10А и 10В представляют собой графики,
демонстрирующие, что Nal-IRI является превосходящим во всех
сопоставляемых группах лечения в моделях ксенотрансплантата
SCLC, не подвергавшихся ранее лечению: фигура 10А представляет
собой график, демонстрирующий не подвергавшуюся ранее лечению
модель SCLC NC1-H1048 (клинически эквивалентная доза Nal-IRI 16
мг/кг в пересчете на площадь поверхности тела (BSA)=lx ~ 90 мг/м2
ММ-398; клинически эквивалентная доза 0,83 мг/кг/неделя
Топотекана, дни 1-2, 1 раз в 2 недели в пересчете на площадь
поверхности тела (BSA)=lx ~ 1,5 мг/м2 Топотекана, один раз в три
недели, день 1-5) ; Фигура 10В демонстрирует количество полного
ответа (Nal-IRI). NCI-H1048 представляет собой
хемочувствительную модель (полученную из метастазов плевральной эффузии SCLC). Все животные, получавшие nal-IRI, имеют полный ответ (CR) после 2-3 доз, но эффект дозы наблюдается в ранний момент времени. Животные, получавшие IRI, имели прогрессирование после первоначального ответа на лечение; в то время как
животные, получавшие nal-IRI, сохраняют CR по сегодняшний день.
[026] Фигуры НА и 11В описывают модель ксенотрансплантата SCLC 2 линии, созданную при лечении с помощью карбоплатина+этопозида. Фигура НС представляет собой график, демонстрирующий не подвергавшуюся ранее лечению модель NC1-H104 8 SCLC (клинически эквивалентная доза 0,83 мг/кг/неделя Топотекана, день 1-2, 1 раз в 2 недели в пересчете на площадь поверхности тела (BSA)=lx ~ 1,5 мг/м2 Топотекана, один раз в три недели, день 1-5; клинически эквивалентная доза Этопозида (25 мг/кг) и Карбо (30 мг/кг) в 1 линии в пересчете на площадь поверхности тела (BSA)=lx ~ 100 мг/м2 Этопозида день 1-3+AUC6 Карбо день 1, один раз в четыре недели); 11В представляет собой схематичные типы лечения 1 линии и 2 линии. Курс лечения 1 линии приводит к аналогичной противоопухолевой активности, что и лечение топотеканом в клинически значимых дозах (на основе расчета "площадь поверхности тела/вес тела"). После 3 курсов лечения 1 линии мышей распределяли по группам для дальнейших типов лечения 2 линии.
[027] Фигура 12 представляет собой график, демонстрирующий, что Nal-IRI остается эффективным в леченных препаратами платины опухолях SCLC и превосходит топотекан и иринотекан: Модель SCLC 2 линии: NC1-H1048. В опухолях SCLC, леченных препаратами платины: Nal-IRI остается активным и имеет тенденцию к полному ответу; лечение IRI является активным, но после 3-го курса некоторые опухоли имеют тенденцию к возобновлению роста; Топотекан (при 2х клинически значимой дозе), по-видимому, активен после 1-2 курсов, но быстро происходит прогрессирование после 3-й дозы; Этопозид+карбоплатин не являются переносимыми на 5-м курсе.
[028] Фигуры 13А и 13В представляют собой графики, демонстрирующие, что Nal-IRI также превосходит топотекан и иринотекан в другой модели ксенотрансплантата SCLC (DMS-114): фигура 13А представляет собой график, демонстрирующий ксенотрансплантат (подкожный) DMS-114 SCLC у мышей; фигура 13В представляет собой диаграмму, демонстрирующую изменение объема
опухоли Nal-IRI (день 74). Nal-IRI превосходит иринотекан и топотекан в клинически значимых дозах. Опухоли SCLC реагируют на иринотекан на ранней стадии, но становятся менее отзывчивыми после 2-3 курсов.
[029] Фигуры 14А-14С представляют собой графики, демонстрирующие, что опухоли SCLC, леченные ингибиторами ТОР1, остаются чувствительными к nal-IRI. Фигура 14А. DMS-114: не подвергавшиеся ранее лечению; Фигура 14В. DMS-114: леченные топотеканом; Фигура 14С. DMS-114: леченные иринотеканом. Опухоли DMS114, леченные топотеканом, чувствительны к nal-IRI (16 мг/кг), но не к иринотекану (33 мг/кг).
[030] Фигуры 15А-15С представляют собой графики, демонстрирующие, что продолжительность воздействия может быть критической для активности ингибитора ТОР1. Фигура 15А представляет собой ксенотрансплантат (подкожный) DMS-114 SCLC у мышей; Фигура 15В представляет собой гипотетическую степень воздействия на опухоль; Фигура 15С представляет собой ксенотрансплантат NC1-H104 8 у мышей. При такой же интенсивности дозы болюс (данный в 1-й день) топотекана обладает меньшей противоопухолевой активностью по сравнению с фракционированным топотеканом (дни 1 и 2) . Это может свидетельствовать о том, что длительное воздействие ингибитора ТОР1 выше терапевтического порога является более выгодным, чем высокая Смаке, поскольку иринотекан является пролекарством (СРТ-11), активный метаболит SN-38 также может иметь более длительную продолжительность воздействия, чем топотекан.
[031] Фигуры 16A-16D демонстрируют ксенотрансплантат (подкожный) NC1-H104 8 SCLC у мышей; Фигура 16А. Объем опухоли; Фигура 16В. Выживание; Фигура 16С. Изменение веса тела; Фигура 16D. Ответ на 98-й день.
[032] Фигуры 17А-7С демонстрируют ксенотрансплантат (подкожный) NDMC-53 SCLC у мышей; Фигура 17А. Объем опухоли; Фигура 17В. Выживание; Фигура 17С ответ на 98-й день после инокуляции с контролем, Nal-IRI (соль 16 мг/кг) или топотеканом (0,83 мг/кг/неделя, дни 1-2)
[033] Фигуры 18А и 18В представляют собой графики,
демонстрирующие, что Nal-IRI увеличивает воздействие и поддерживает доставку иринотекана и SN-38 (активный метаболит) в опухоли ксенотрансплантата ВхРС-3 у мышей: Фигура 18А. Плазма; Фигура 18В. Опухоль.
[034] Фигура 19 представляет собой график, демонстрирующий, что Nal-IRI эффективно доставляет иринотекан в опухоли в доклинических моделях SCLC.
[035] Фигуры 2 OA и 2 0В представляют собой графики, демонстрирующие SCLC. Опухоли, леченные ингибиторами ТОР1, остаются восприимчивыми к nal-IRI: Фигура 20А. DMS-114: леченные топотеканом; фигура 20В. DMS-114: не подвергавшиеся ранее лечению. Опухоли DMS114, леченные топотеканом, восприимчивы к nal-IRI (16 мг/кг), но не к иринотекану (33 мг/кг).
[036] Фигуры 21А и 21В представляют собой графики, демонстрирующие, что Nal-IRI остается эффективным в опухолях SCLC, леченных препаратами платины, и превосходит топотекан и иринотекан в модели SCLC 2 линии: NC1-H1048. Фигура 21А демонстрирует изменение объема опухоли; Фигура 21В представляет собой график выживаемости.
[037] Фигуры 22A-22D представляют собой графики, демонстрирующие доклинические данные о том, что ММ-3 98 улучшает циркуляцию и циркуляцию в опухоли в модели ксенотрансплантата НТ29 CRC - ММ-398 40 мг/кг: Фигура 22А плазма СРТ-11 (устойчивые уровни в плазме), фигура 22В плазма SN-38 (умеренно устойчивые уровни в плазме), фигура 22С опухоль СРТ-11 (устойчивые внутриопухолевые уровни), и Фигура 22D опухоль SN-38 (усиленная внутриопухолевая активация по отношению к SN3 8).
[038] Фигуры 23A-23F представляют собой графики, демонстрирующие, что Nal-IRI обладает большей противоопухолевой активностью, чем иринотекан и топотекан. Мыши NOD/SCID с подкожным (фигура 2ЗА) DMS-53, (фигура 2 3В) DMS-114 или (фигура 23С) NCI-H1048. Опухоли ксенотрансплантата SCLC лечили ВВ Nal-IRI (16 мг/кг, треугольники), ВВ иринотеканом (33 мг/кг, ромбы), ВБ топотеканом (0,83 мг/кг/неделя дни 1-2, квадраты) или контрольным растворителем (кружки). Для DMS-114 и NCI-H1048 все группы имеют п=10; для DMS-53 п=4, 5 и 5 для контроля,
топотекана и nal-IRI, соответственно. "Голых" мышей Balb/c, несущих подкожные полученные от пациентов ксенотрансплантаты
(фигура 23D) LUN-182, (фигура 23Е) LUN-081 и (фигура 24F) LUN-164, лечили ВВ nal-IRI (16 мг/кг, треугольники), ВВ иринотеканом
(33 мг/кг, ромбы), ВБ топотеканом (0,83 мг/кг/неделя дни 1-2, квадраты) или контрольным растворителем (кружки). Для всех моделей PDX п=5 для всех групп. Вертикальные пунктирные линии указывают начало еженедельного введения дозы, а планки погрешностей указывают на стандартную ошибку среднего значения. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[039] ММ-398 представляет собой липосомальную инкапсуляцию иринотекана, которая обеспечивает устойчивое воздействие на опухоль SN-38 и, следовательно, дает определенные преимущества по сравнению с нелипосомальным иринотеканом. Утвержденный курс лечения ММ-398 у пациентов с раком поджелудочной железы находится в комбинации с 5-FU/LV. Однако 5-FU не является активным агентом, применяемым в лечении SCLC. На сегодняшний день лечение пациентов с SCLC с помощью ММ-398 не раскрыт. Заявители обнаружили определенные способы и применения монотерапии ММ-398 у пациентов с SCLC, включая описанные в настоящем документе способы и применения.
[040] Открытие этих способов и применений ММ-398 для использования у пациентов с SCLC было частично основано на доклинических данных и клиническом фармакологическом анализе, описанном в настоящем документе. Способы и применения предназначены для определения оптимального соотношения повышенной эффективности с повышенной токсичностью, прогнозируемой при более высоких дозах. Доклинические данные в настоящем документе указывают на активность ММ-398 в моделях SCLC. Клинический фармакологический анализ подтверждает повышенную токсичность при увеличенных дозах и конкретно подтверждает профиль безопасности дозы 90 мг/м2. Наконец, данные о доклинической эффективности при уровнях дозы у мыши, эквивалентных 90 мг/м2 у людей, как было продемонстрировано, превосходят топотекан.
[041] Пациент-человек с диагнозом "мелкоклеточный рак
легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания, следующего за терапией для SCLC на основе препарата платины, может получать лечение с использованием противоопухолевой терапии, состоящей из единичной дозы терапевтически эффективного количества иринотекана, инкапсулированного в липосомы. Липосомальный иринотекан может представлять собой фармацевтически приемлемый липосомный состав иринотекана, содержащий иринотекан в форме для доставки, имеющий диаметр приблизительно 100 нм, такой как липосомальный иринотекан (пример 1), включая ПЭГилированные липосомы. Различные подходящие препараты липосомального иринотекана могут быть изготовлены, как описано в настоящем документе (пример 8) . Предпочтительно липосомальный иринотекан представляет собой продукт ММ-398 (ONIVYDE) (пример 9).
[042] В контексте настоящего описания термин "иринотекан" 90 мг/м2 относится к свободному основанию, инкапсулированному в липосомы (доза на основе количества свободного основания иринотекана), и эквивалентна 100 мг/м2 безводной соли иринотекана гидрохлорида. Преобразование дозы на основе тригидрата гидрохлорида иринотекана до дозы на основе свободного основания иринотекана осуществляется путем умножения дозы на основе тригидрата гидрохлорида иринотекана на соотношение молекулярной массы свободного основания иринотекана (586,68 г/моль) и молекулярной массы тригидрата гидрохлорида иринотекана (677,19 г/моль). Это соотношение составляет 0,87, которое можно использовать в качестве коэффициента пересчета. Например, доза 8 0 мг/м2 на основе тригидрата гидрохлорида иринотекана эквивалентна дозе 69,60 мг/м2 на основе свободного основания иринотекана (80 х 0,87) . В клинической практике она округляется до 7 0 мг/м2, чтобы свести к минимуму любые возможные ошибки дозировки.
[043] Дозы nal-IRI в некоторых исследованиях рассчитывали на основе эквивалентной дозы тригидрата гидрохлорида иринотекана (соли); в настоящем описании, если не указано иное, дозы основаны на иринотекане в виде свободного основания. Соответственно, 50 мг/м2 на основе иринотекана в виде свободного
основания эквивалентно 60 мг/м2 на основе иринотекана в виде тригидрата гидрохлорида, 7 0 мг/м2 на основе иринотекана в виде свободного основания эквивалентно 8 0 мг/м2 на основе иринотекана в виде тригидрата гидрохлорида, 90 мг/м2 на основе иринотекана в виде свободного основания эквивалентно 100 мг/м2 на основе иринотекана в виде тригидрата гидрохлорида и 100 мг/м2 на основе иринотекана в виде свободного основания эквивалентно 12 0 мг/м2 на основе иринотекана в виде тригидрата гидрохлорида, в соответствии с Таблицей 1. Таблица 1
Соль
Свободное основание
180
150
120
100
100
[044] Фармакокинетические параметры общего количества иринотекана и общего количества SN-38 после введения 90 мг/м2 ММ-398 в виде монотерапии или части комбинированной химиотерапии представлены в таблице 2.
Таблица 2: Общее количество иринотекана и общее количество
SN-38
Фармакокинетические параметры у пациентов с солидными опухолями.
Доза (мг/м2)
Общее количество иринотекана
Общее количество SN-38
[001]
^макс
[мкг/мл]
Площадь под кривой AUCo-?о [ч-мкг/мл]
tl/2 [ч]
^макс
[нг/мл]
tl/2 [Ч]
Максимал ьная (125%)
60,5
2216,5
25, 8
8, 8
67, 8
48,4
1773,2
25, 8
7,0
67, 8
Минималь
38,7
1418,6
25, 8
5, б
67, 8
ная
(80%)
[045] В диапазоне доз от 50 до 150 мг/м2 Смаке и площадь под кривой (AUC) общего количества иринотекана увеличивается с дозой. Кроме того, Смаке общего количества SN-38 увеличивается пропорционально дозе; однако AUC общего количества SN-38 увеличивается меньше, чем пропорционально дозе. Наибольшую концентрацию Смаке SN-3 8 в плазме ассоциировали с повышенной вероятностью возникновения нейтропении.
[046] Смаке SN-38 увеличивается пропорционально дозе липосомального иринотекана, но AUC SN-38 увеличивается меньше, чем пропорционально дозе, что обеспечивает условия для новых способов корректировки дозы. Например, значение параметра, связанного с побочными эффектами (Смаке), уменьшается в относительно большей степени, чем значение параметра, связанного с эффективностью лечения (AUC). Соответственно, когда наблюдается побочный эффект, может быть реализовано снижение дозировки липосомального иринотекана, что максимизирует разницу между уменьшением Смаке и AUC. Это открытие означает, что в схемах лечения может быть достигнута заданная AUC SN-38 с удивительно низкой Смаке SN-38. Аналогично, заданная Смаке SN-38 может быть достигнута с удивительно высокой AUC SN-38.
[047] Прямое измерение липосом иринотекана показало, что 95% иринотекана остается инкапсулированным в липосому, а соотношение между общей и инкапсулированной формами не изменялось со временем от 0 до 169,5 часов после введения дозы.
[048] В некоторых вариантах осуществления липосомальный иринотекан может быть охарактеризован параметрами в таблице 2. В некоторых вариантах осуществления липосомальный иринотекан может представлять собой ММ-398 или продукт, который является биоэквивалентным ММ-398. В некоторых вариантах осуществления липосомальный иринотекан может быть охарактеризован параметрами в таблице 3, включая значение Смаке и/или AUC, которое составляет 80-125% от соответствующего значения в таблице 2. Фармакокинетические параметры общего количества иринотекана для
различных альтернативных составов липосомального иринотекана, вводящих 90 мг/м2 свободного основания иринотекана один раз в каждые две недели, приведены в таблице 3. Таблица 3
Фармакокинетические параметры общего количества Иринотекана в альтернативных составах липосомального иринотекана
АиСо-с": Площадь под кривой концентрации в плазме, экстраполированная до бесконечности
tit' терминальный период полувыведения
[049] Активность активного метаболита иринотекана, SN-38, против различных клеточных линий SCLC исследовали в анализах роста и жизнеспособности in vitro (пример 2). Анализ этих данных показал, что клеточные линии SCLC имеют сходную восприимчивость к SN-3 8, что и клеточные линии рака поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта (Фигура 1) . Кроме того, SN-38 индуцировал снижение жизнеспособности клеток > 90% в четырех тестируемых клеточных линиях SCLC, IC50 имела переменную величину и охватывала несколько порядков. Фигуры 2А и 2В демонстрируют кинетики ингибирования SN-38 роста клеток в 2 клеточных линиях SCLC, как описано в примере 2.
[050] Активность ММ-398 в качестве монотерапии исследовали в моделях ксенотрансплантата SCLC (пример 3) . Как показано на фигуре 3, противоопухолевая активность наблюдалась на всех уровнях дозы, тестируемых в модели DMS-114.
[051] Расчетную связь между воздействием ММ-398 и эффективностью оценивали у пациентов с раком поджелудочной железы (пример 4) . Связь между OS и квартилями времени (uSN3 8 > 0,03 нг/мл) для MM-398+5FU/LV представлена на фигуре 4.
[052] Как описано в примерах б и 7, противоопухолевая терапия, состоящая из липосомального иринотекана в
фармацевтически приемлемой инъецируемой форме, может быть
введена один раз в каждые две недели пациентам с заболеванием
SCLC, которое прогрессирует после того, как была получена
предыдущая противоопухолевая терапия (например, предшествующая
терапия на основе препаратов платины в виде монотерапии или с
другими химиотерапевтическими агентами). Доза липосомального
иринотекана (например, иринотекана (свободного основания) 50-90
мг/м2, инкапсулированного в липосомы иринотекана) и частота
приема (например, раз в 2 недели) липосомального иринотекана
может быть выбрана или изменена для конкретных пациентов. Доза
может быть выбрана для обеспечения переносимой дозы для
пациента, включая дозу, обеспечивающую приемлемо низкий уровень
нейтропении (фигура 6А) и/или диареи (фигура 6В) степени 3 или
выше, как описано в примере б. Во время противоопухолевой
терапии пациент может принимать другие средства, которые не
являются противоопухолевыми средствами, такие как
противогрибковые средства. Противоопухолевая терапия может быть введена в отсутствие топотекана.
[053] В некоторых вариантах осуществления изобретение представляет собой способ лечения пациента с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания, следующего за терапией для SCLC на основе препарата платины, причем способ включает введение пациенту-человеку противоопухолевой терапии один раз в каждые две недели, причем противоопухолевая терапия состоит из единичной дозы липосомального иринотекана, обеспечивающей 90 мг/м2 (свободного основания) иринотекана, инкапсулированного в липосомы иринотекана. В некоторых вариантах осуществления изобретение представляет собой способ лечения пациента с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания, следующего за терапией для SCLC на основе препарата платины, причем способ включает введение пациенту-человеку противоопухолевой терапии один раз в каждые две недели, причем противоопухолевая терапия состоит из единичной дозы липосомального иринотекана, обеспечивающей 7 0 мг/м2 (свободного основания) иринотекана, инкапсулированного в липосомы
иринотекана. В некоторых вариантах осуществления изобретение представляет собой способ лечения пациента с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания, следующего за терапией для SCLC на основе препарата платины, причем способ включает введение пациенту-человеку противоопухолевой терапии один раз в каждые две недели, причем противоопухолевая терапия состоит из единичной дозы липосомального иринотекана, обеспечивающей 50 мг/м2 (свободного основания) иринотекана, инкапсулированного в липосомы иринотекана.
[054] Способы лечения могут включать в себя определение того, соответствует ли пациент одному или нескольким критериям включения, указанным в примере 7, и затем введение противоопухолевой терапии, состоящей из липосомального иринотекана. Например, противоопухолевая терапия может включать введение терапевтически эффективной дозы (например, 50-190 мг/м2 иринотекана (свободного основания), инкапсулированного в липосомы) и частоту приема (например, каждые 2 недели) липосомального иринотекана пациенту, который получал лечение для SCLC на основе препарата платины (например, цисплатин и/или карбоплатин в монотерапии или в сочетании с этопозидом).
[055] Кроме того, способы лечения могут включать в себя определение того, соответствует ли пациент одному или нескольким критериям исключения, указанным в примере 7, и невведение противоопухолевой терапии, состоящей из липосомального иринотекана. Способы лечения SCLC, описанные в настоящем документе, могут включать введение противоопухолевой терапии пациенту, который не отвечает одному или нескольким критериям исключения в примере 7. Например, противоопухолевая терапия может состоять в применении терапевтически эффективной дозы (например, 50-90 мг/м2 иринотекана (свободного основания), инкапсулированного в липосомы) и частоты приема (например, раз в 2 недели) липосомального иринотекана к пациенту, который получал лечение иринотеканом или топотеканом для SCLC.
[056] Определенная подгруппа пациентов с диагнозом SCLC может необязательно получать лечение с помощью сниженной дозы
липосомального иринотекана, включая пациентов с повышенным уровнем билирубина или пациентов, гомозиготных по аллелю UGT1A1*28 7/7. Сниженная доза относится к дозе менее 90 мг/м2 иринотекана (свободного основания), инкапсулированного в липосомы, вводимой один раз в каждые две недели пациенту, получающему сниженную дозу. В некоторых примерах сниженная доза может представлять собой дозу 50-90 мг/м2, включая сниженную дозу 50 мг/м2, сниженную дозу 60 мг/м2, сниженную дозу 7 0 мг/м2 или сниженную дозу 8 0 мг/м2 иринотекана (свободного основания) , вводимую один раз в каждые две недели пациентам с диагнозом SCLC и получающим сниженную дозу. Для тех пациентов, которые начинают с 70 мг/м2, снижение первой дозы должно составлять до 50 мг/м2, а затем до 43 мг/м2. Точное определение соответствующей дозы будет зависеть от наблюдаемой фармакокинетики, эффективности и безопасности в этой субпопуляции.
[057] В некоторых примерах липосомальный иринотекан может быть введен пациентам с диагнозированным прогрессированием SCLC во время или после иммунотерапии и/или после первой линии химиотерапии на основе препарата платины (карбоплатин или цисплатин) или химиолучевой терапии, включая химиотерапию на основе препарата платины для лечения локализованной или запущенной стадии SCLC. В некоторых примерах пациент может получить определенную форму иммунотерапии для SCLC до введения липосомального иринотекана. Примеры иммунотерапии могут включать атезолизумаб, авелимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, ипилимумаб, тремилимумаб и/или дурвалумаб. В одном примере пациент получает ниволумаб для SCLC (например, в соответствии со схемой лечения в NCT02481830) до получения липосомального иринотекана, как описано в настоящем документе. В одном примере пациент получает ипилимумаб для SCLC (например, в соответствии со схемой лечения в NCT01331525, NCT02046733, NCT01450761, NCT02538666 или NCT01928394) до получения липосомального иринотекана, как описано в настоящем документе. Иммунотерапия может включать молекулы, которые связываются с CTLA4, PDL1, PD1, 41ВВ и/или 0X40, включая общедоступные соединения в нижеприведенной таблице
^058] Применение комбинации липосомального иринотекана и иммунотерапии может быть использовано для лечения рака у хозяина, нуждающегося в этом, в количестве и с графиком введения, который является терапевтически синергичным при лечении указанного рака. Иммунотерапия может представлять собой антитело или комбинацию антител, связывающихся с и/или действующих на альфа-PDLl, альфа-41ВВ, альфа-СТЪА4, альфа-ОХ40 и/или PD1.
[059] В некоторых вариантах осуществления лечение рака у хозяина, нуждающегося в этом, включает введение ММ-398 без введения стероидов.
[060] График лечения может включать введение ММ-398 один раз в каждые две или три недели или две из трех недель при дозе липосомального иринотекана (свободного основания) 43, 50, 70, 80 или 90 мг/м2 в сочетании с иммунотерапией (например, в сочетании с антителом к альфа-PDLl, PD1, альфа-41ВВ, альфа-СТЬА4 и/или альфа-ОХ4 0). Например, график лечения может включать введение курса лечения (например, 2 8-дневного) хозяину-человеку с диагнозом SCLC, где курс лечения включает введение: в общей сложности 43, 50, 70, 80 или 90 мг/м2 липосомального иринотекана (свободного основания) с последующим введением 3 мг/кг ниволумаба один раз в каждые две недели; и повторение указанного курса лечения до тех пор, пока не будет наблюдаться прогрессирование или неприемлемая токсичность. В другом примере график лечения может включать введение курса лечения (например, 2 8-дневного) хозяину-человеку с диагнозом SCLC, где курс лечения
включает введение: в общей сложности 43, 50, 70, 80 или 90 мг/м2 липосомального иринотекана (свободного основания) один раз в каждые две или три недели или две из трех недель с последующим введением 2 мг/кг пембролизумаба один раз в каждые две или три недели (где первую дозу липосомального иринотекана и пембролизумаба дают в один и тот же день); и повторение указанного курса лечения до тех пор, пока не будет наблюдаться прогрессирование или неприемлемая токсичность. График лечения может включать введение ММ-398 один раз в каждые две недели при дозе липосомального иринотекана (свободного основания) 90 мг/м2.
[061] Способ лечения пациента с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания, следующего за терапией на основе препарата платины для SCLC, может состоять во введении пациенту-человеку один раз в каждые две недели противоопухолевой терапии, причем противоопухолевая терапия состоит из единичной дозы липосомального иринотекана, обеспечивающей 50, 7 0 или 90 мг/м2 иринотекана (свободного основания), инкапсулированного в липосомы иринотекана. Когда известно, что пациент является гомозиготным по аллелю UGT1A1*28, каждая доза липосом иринотекана может быть снижена (например, 50 или 7 0 мг/м2) . Когда пациент не гомозиготен по аллелю UGT1A1*2 8 и не снижена по иным причинам, каждая доза липосом иринотекана может составлять 90 мг/м2. Способ может дополнительно включать введение кортикостероидного препарата и противорвотного средства пациенту до введения липосом иринотекана.
[062] Способ лечения пациента-человека, не гомозиготного по аллелю UGT1A1*28 и с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания, следующего за предшествующей терапией для SCLC, может включать введение пациенту-человеку противоопухолевой терапии один раз в каждые две недели, причем противоопухолевая терапия состоит из единичной дозы липосомального иринотекана, обеспечивающей 90 мг/м2 иринотекана (свободного основания), инкапсулированного в липосомы иринотекана. Способ может дополнительно включать введение кортикостероидного препарата и противорвотного средства пациенту
до введения липосом иринотекана.
[063] До получения противоопухолевой терапии на основе липосомального иринотекана пациент может представлять собой пациента, который имеет прогрессирование на курсе, основанном на препарате платины, и который также (необязательно) получил одну линию иммунотерапии либо в виде поддерживающей терапии, либо терапии 2 линии. Пациент может представлять собой пациента, которого не лечили топотеканом от SCLC до получения противоопухолевой терапии липосомальным иринотеканом. Пациент может предварительно получать иммунотерапевтическую индукцию, за которой следуют и/или которая сопровождается одной или несколькими поддерживающими дозами химиотерапии до введения липосомального иринотекана.
[064] График лечения может включать введение ММ-398 один раз в каждые три недели при дозе липосомального иринотекана
(свободного основания) 100-130 мг/м2 в сочетании с иммунотерапией
(например, в комбинации с антителом к альфа-PDLl, PD1, альфа-41ВВ, альфа-СТЬА4 и/или альфа-ОХ4 0). Например, график лечения может включать введение курса лечения хозяину-человеку с диагнозом SCLC, где курс лечения включает введение: в общей сложности 100, 110, 120 или 130 мг/м2 липосомального иринотекана
(свободного основания) с последующим введением 3 мг/кг ниволумаба один раз в каждые три недели; и повторение указанного курса лечения до тех пор, пока не будет наблюдаться прогрессирование или неприемлемая токсичность. График лечения может включать введение курса лечения хозяину-человеку с диагнозом SCLC, где курс лечения включает введение: в общей сложности 100, 110, 120 или 130 мг/м2 липосомального иринотекана
(свободного основания) один раз в каждые три недели в сочетании с введением 3 мг/кг ниволумаба один раз в каждые две или три недели (где первую дозу липосомального иринотекана и ниволумаба дают в один и тот же день); и повторение указанного курса лечения до тех пор, пока не будет наблюдаться прогрессирование или неприемлемая токсичность. В другом примере график лечения может включать введение курса лечения хозяину-человеку с диагнозом SCLC, где курс лечения включает введение: в общей
сложности 100, 110, 120 или 130 мг/м2 липосомального иринотекана (свободного основания) с последующим введением 2 мг/кг пембролизумаба один раз в каждые три недели; и повторение указанного курса лечения до тех пор, пока не будет наблюдаться прогрессирование или неприемлемая токсичность. График лечения может включать введение курса лечения хозяину-человеку с диагнозом SCLC, где курс лечения включает введение: в общей сложности 100, 110, 120 или 130 мг/м2 липосомального иринотекана (свободного основания) один раз в каждые три недели в сочетании с введением 2 мг/кг пембролизумаба один раз в каждые две или три недели (где первую дозу липосомального иринотекана и пембролизумаба дают в один и тот же день); и повторение указанного курса лечения до тех пор, пока не будет наблюдаться прогрессирование или неприемлемая токсичность. График лечения может включать введение курса лечения хозяину-человеку с диагнозом SCLC, где курс лечения включает введение: в общей сложности 100, 110, 120 или 130 мг/м2 липосомального иринотекана (свободного основания) один раз в каждые две из трех недель в сочетании с введением 2 мг/кг пембролизумаба один раз в каждые две или три недели (где первую дозу липосомального иринотекана и пембролизумаба дают в один и тот же день); и повторение указанного курса лечения до тех пор, пока не будет наблюдаться прогрессирование или неприемлемая токсичность. График лечения может включать введение ММ-3 98 один раз в каждые три недели при дозе липосомального иринотекана 110 мг/м2 (свободного основания) в комбинации с терапевтически эффективным количеством иммунотерапии (например, в сочетании с антителом к альфа-PDLl, PD1, альфа-41ВВ, альфа-СТЬА4 и/или альфа-ОХ40). График лечения может включать введение ММ-3 98 один раз в каждые три недели при дозе липосомального иринотекана 100 мг/м2 (свободного основания) в сочетании с терапевтически эффективным количеством иммунотерапии (например, в сочетании с антителом к альфа-PDLl, PD1, альфа-41ВВ, альфа-СТЬА4 и/или альфа-ОХ40). График лечения может включать введение ММ-3 98 один раз в каждые три недели при дозе липосомального иринотекана 120 мг/м2 (свободного основания) в комбинации с терапевтически эффективным количеством
иммунотерапии (например, в сочетании с антителом к альфа-PDLl, PD1, альфа-41ВВ, альфа-СТЬА4 и/или альфа-ОХ40). График лечения может включать введение ММ-3 98 один раз в каждые три недели при дозе липосомального иринотекана 130 мг/м2 (свободного основания) в сочетании с терапевтически эффективным количеством иммунотерапии (например, в сочетании с антителом к альфа-PDLl, PD1, альфа-41ВВ, альфа-СТЬА4 и/или альфа-ОХ40).
[065] В некоторых вариантах осуществления липосомальный иринотекан вводят после прогрессирования заболевания, следующего за терапией на основе препарата платины для SCLC, в комбинации с одним или несколькими из прексасертиба, альдоксорубицина, лурбинектедина и Рова-Т. В некоторых вариантах осуществления липосомальный иринотекан может быть введен пациенту, который предварительно получал направленный на PD-1 терапевтический препарат (например, ниволумаб, пембролизумаб) , направленный на PD-L1 терапевтический препарат (например, атезолизумаб или дурвалумаб) или соединение, представляющее собой конъюгат "антитело к Notch-лекарственное средство" (например, Рова-Т), в качестве первой линии (1L) терапии для SCLC. В некоторых вариантах осуществления липосомальный иринотекан может быть введен в комбинации с направленным на Chkl терапевтическим препаратом (например, прексасертибом), направленным на Торо-2 терапевтическим препаратом (например, альдозурубицином), ингибитором ДНК (например, лурбинектедином) или соединением, представляющим собой конъюгат "антитело к Notch-лекарственное средство" (например, Рова-Т). В других вариантах осуществления липосомальный иринотекан может быть введен в отсутствие (то есть без) направленного на Chkl терапевтического препарата (например, прексасертиба) , направленного на Торо-2 терапевтического препарата (например, альдозурубицина) , ингибитора ДНК (например, лурбинектедина) или соединения, представляющего собой конъюгат "антитело к Notch-лекарственное средство" (например, Рова-Т). В некоторых вариантах осуществления липосомальный иринотекан может быть введен пациенту, который ранее получал цисплатин или карбоплатин для SCLC, и липосомальный иринотекан вводят в отсутствие (то есть без) цисплатина или карбоплатина (для второй
или последующих линий терапии).
[Обб] В некоторых вариантах осуществления способы лечения SCLC могут включать введение курса лечения хозяину-человеку с диагнозом SCLC, где курс лечения включает введение: в общей сложности 90 мг/м2 липосомального иринотекана (свободного основания) или 120 мг/м2 липосомального иринотекана (свободного основания) один раз в каждые три недели в сочетании с введением 3 мг/кг ниволумаба один раз в каждые две недели, начиная с того же дня, что и первое введение липосомального иринотекана, и повторять упомянутый курс лечения пока не будет наблюдаться прогрессирование или неприемлемая токсичность. В другом примере график лечения может включать введение курса лечения хозяину-человеку с диагнозом SCLC, где курс лечения включает введение: в общей сложности 90 мг/м2 липосомального иринотекана (свободного основания) или 120 мг/м2 липосомального иринотекана (свободного основания) один раз в каждые три недели в сочетании с введением 2 мг/кг пембролизумаба один раз в каждые три недели, начиная с того же дня, что и первое введение липосомального иринотекана; и повторение указанного курса лечения до тех пор, пока не будет наблюдаться прогрессирование или неприемлемая токсичность.
[067] Пациенту может быть введена противоопухолевая терапия для лечения SCLC, содержащая 90 мг/м2 липосомального иринотекана, один раз в каждые две недели без введения другого противоопухолевого средства (например, без введения топотекана).
[068] Предпочтительно противоопухолевая терапия для ранее леченного (например, второй линии) SCLC обеспечивает медианное время выживаемости без прогрессирования до прогрессирования более 15 недель (например, по меньшей мере приблизительно 20-25 недель, включая приблизительно 21-24 недели, приблизительно 222 4 недели, приблизительно 2 3 недели или приблизительно 2 4 недели), медианную общую выживаемость более 3 0 недель (например, по меньшей мере приблизительно 30-50 недель, включая приблизительно 40-50 недель, приблизительно 44-48 недель, приблизительно 45-47 недель, приблизительно 4 6 недель или приблизительно 4 7 недель) с отношением рисков менее 1 и предпочтительно менее 0,7, 0,6 или 0,5 (например, включая
отношение рисков приблизительно 0,6-0,7). Предпочтительно, противоопухолевая терапия дает серьезный побочный эффект
(степени 3+), встречающийся у > 5% популяции, составляющий менее 50% для нейтропении (например, приблизительно 10-50%, включая приблизительно 20%), менее 50% для тромбоцитопении (например, менее 10%, включая 1-10%, 1-5%, менее 5% и приблизительно 2%, приблизительно 3% и приблизительно 4%) и менее 30% для анемии
(например, меньше чем 10%, включая 1-10%, 1-8%, менее 8% и приблизительно 5-7%, приблизительно 6% и приблизительно 5%).
[069] Способ лечения пациента с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания, следующего за терапией для SCLC на основе препарата платины, может состоять во введении пациенту-человеку один раз в каждые две недели противоопухолевой терапии, причем противоопухолевая терапия состоит из единичной дозы липосомального иринотекана, обеспечивающей 90 мг/м2 (свободного основания) иринотекана, инкапсулированного в липосомы иринотекана (или сниженных доз 5070 г/м2 (свободного основания) иринотекана в виде липосомального иринотекана пациентам, которые испытывали побочные эффекты во время или после предшествующего введения липосомального иринотекана и/или пациентам, которые, как известно, являются гомозиготными по аллелю UGT1A1*2 8, где противоопухолевая терапия в клиническом исследовании по меньшей мере 300 пациентов
(например, приблизительно 400-450 пациентов), где
противоопухолевая терапия в клиническом исследовании по меньшей мере 300 пациентов (например, приблизительно 400-450 пациентов) дает серьезный побочный эффект (степени 3+), встречающийся у > 5% популяции, составляющий менее 50% для нейтропении (например, приблизительно 10-50%, включая приблизительно 20%), менее 50% для тромбоцитопении (например, менее 10%, включая 1-10%, 1-5%, менее 5% и приблизительно 2%, приблизительно 3% и приблизительно 4%) и менее 3 0% для анемии (например, менее 10%, включая 1-10%, 1-8%, менее 8% и приблизительно 5-7%, приблизительно 6% и приблизительно 5%).
[070] Способ лечения пациента с диагнозом "мелкоклеточный
рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания, следующего за терапией для SCLC на основе препарата платины, может состоять во введении пациенту-человеку один раз в каждые две недели противоопухолевой терапии, причем противоопухолевая терапия состоит из единичной дозы липосомального иринотекана, обеспечивающей 90 мг/м2 (свободного основания) иринотекана, инкапсулированного в липосомы иринотекана (или сниженных доз SOTO г/м2 (свободного основания) иринотекана в виде липосомального иринотекана пациентам, которые испытали побочные эффекты во время или после предшествующего введения липосомального иринотекана и/или пациентам, которые, как известно, являются гомозиготными по аллелю UGT1A1*2 8, где противоопухолевая терапия в клиническом исследовании по меньшей мере 300 пациентов
(например, приблизительно 400-450 пациентов) приводит к одному или нескольким из следующего: медианное время выживаемости без прогрессирования до прогрессирования составляет более 15 недель
(например, по меньшей мере приблизительно 20-25 недель, включая приблизительно 21-24 недели, приблизительно 22-24 недели, приблизительно 23 недели или приблизительно 24 недели), средняя выживаемость составляет более 30 недель (например, по меньшей мере приблизительно 30-50 недель, включая приблизительно 40-50 недель, приблизительно 44-48 недель, приблизительно 45-47 недель, приблизительно 4 6 недель или приблизительно 4 7 недель) с отношением рисков менее 1 и предпочтительно менее 0,7, 0,6 или 0,5 (например, например, включая отношение рисков приблизительно 0,6-0,7) .
[071] Когда известно, что пациент является гомозиготным по аллелю UGT1A1*2 8, каждая доза липосом иринотекана может быть снижена (например, 50 или 7 0 мг/м2) . Когда пациент не является гомозиготным по аллелю UGT1A1*2 8 и не снижена по иным причинам, каждая доза липосом иринотекана может составлять 90 мг/м2. Способ может дополнительно включать введение кортикостероидного препарата и противорвотного средства пациенту до введения липосом иринотекана.
[072] В некоторых вариантах осуществления липосомальный
иринотекан может быть введен пациентам, у которых диагностировано прогрессирование заболевания мелкоклеточный рак легких (SCLC) после лечения одним или несколькими камптотециновыми соединениями или ингибиторами топоизомеразы I
(Торо-1). Примеры камптотециновых соединений или ингибиторов
топоизомеразы I (Торо-1) включают, но не ограничиваются ими,
камптотецин, 9-аминокамптотецин, 7-этилкамптотецин, 10-
гидроксикамптотецин, 7-этил-10-гидрокси-камптотецин, 9-
нитрокамптотецин, 10,11-метилендиоксикамптотецин, 9-амино-10,11-
метилендиоксикамптотецин, 9-хлор-10,11-метилендиоксикамптотецин,
иринотекан (СРТ-11), топотекан, луртотекан, силатекан,
этиринотекан-пегол, рубитекан, экзатекан, FL118, белотекан,
гиматекан, индотекан, индимитекан, (7-(4-
метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(S)-камптотецин, 7-
(4-метилпиперазинометилен)-10,11-метилендиокси-20(S)-камптотецин и 7-(2-Ы-изопропиламино)этил)-(2OS)-камптотецин.
[073] В некоторых вариантах осуществления липосомальный
иринотекан может быть введен пациентам, у которых
диагностировано прогрессирование заболевания SCLC после лечения
иринотеканом (СРТ-11), топотеканом или и тем, и другим. В
некоторых вариантах осуществления липосомальный иринотекан может
быть введен пациентам, у которых диагностировано
прогрессирование заболевания SCLC после лечения иринотеканом
(СРТ-11). В некоторых вариантах осуществления липосомальный иринотекан может быть введен пациентам, у которых диагностировано прогрессирование заболевания SCLC после лечения топотеканом. В некоторых вариантах осуществления липосомальный иринотекан может быть введен пациентам, у которых диагностировано прогрессирование заболевания SCLC после лечения нелипосомальным иринотеканом.
[074] В некоторых вариантах осуществления терапию на основе
препарата платины вводят в комбинации с этопозидом или
нелипосомальным иринотеканом. В некоторых вариантах
осуществления терапию на основе препарата платины вводят в комбинации с этопозидом. В некоторых вариантах осуществления терапию на основе препарата платины вводят в комбинации с
нелипосомальным иринотеканом.
Один вариант осуществления представляет собой способ лечения пациента-человека с диагнозом "мелкоклеточный рак легких
(SCLC)" после прогрессирования заболевания при или после терапии на основе камптотецина для SCLC, причем способ включает введение пациенту-человеку противоопухолевой терапии один раз в каждые две недели, причем противоопухолевая терапия состоит из дозы 90 мг/м2 лимосомального иринотекана ММ-398 (свободного основания). В некоторых вариантах осуществления терапия на основе камптотецина включает в себя предшествующее, прекращенное введение топотекана или нелипосомального иринотекана для лечения пациента-человека с диагнозом SCLC. В некоторых вариантах осуществления терапия на основе камптотецина включает в себя предшествующее, прекращенное введение нелипосомального иринотекана, вводимого пациенту-человеку в дозе 300 мг/м2 один раз в каждые три недели. В некоторых вариантах осуществления терапия на основе камптотецина включает в себя предшествующее, прекращенное введение нелипосомального иринотекана, вводимого пациенту-человеку при дозе топотекана 1,5 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 в течение трехнедельного курса лечения.
[075] В некоторых вариантах осуществления пациент-человек с диагнозом SCLC восприимчив к препаратам платины. В некоторых вариантах осуществления пациент-человек с диагнозом SCLC невосприимчив к препаратам платины.
[076] Первым аспектом настоящего раскрытия является способ лечения пациента-человека с диагнозом "мелкоклеточный рак легких
(SCLC)" после прогрессирования заболевания при или после первой линии терапии для SCLC на основе препарата платины. Один вариант осуществления первого аспекта представляет собой способ лечения пациента-человека с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания при или после первой линии терапии для SCLC на основе препарата платины, причем способ включает введение пациенту-человеку противоопухолевой терапии один раз в каждые две недели, причем противоопухолевая терапия состоит из дозы 90 мг/м2 (свободного основания) лимосомального иринотекана ММ-398.
[077] В одном варианте осуществления первого аспекта терапия на основе препарата платины включает предшествующее, прекращенное введение цисплатина или карбоплатина для лечения пациента-человека с диагнозом SCLC. В другом варианте осуществления пациент-человек имеет АЧН крови, превышающее 1500 клеток/мкл без использования гемопоэтических факторов роста до введения липосомального иринотекана ММ-398. Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения пациента с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания при или после первой линии терапии для SCLC на основе препарата платины. Еще один вариант осуществления представляет собой способ лечения пациента с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания при или после первой линии терапии для SCLC на основе препарата платины, причем способ включает введение пациенту-человеку противоопухолевой терапии один раз в каждые две недели, причем противоопухолевая терапия состоит из дозы 90 мг/м2 (свободного основания) лимосомального иринотекана ММ-398, где пациент-человек имеет количество тромбоцитов в крови, превышающее 100,000 клеток на микролитр, до введения липосомального иринотекана ММ-398.
[078] В некоторых вариантах осуществления первого аспекта пациент-человек имеет гемоглобин крови более 9 г/дл до введения липосомального иринотекана ММ-398. В некоторых вариантах осуществления пациент-человек имеет креатинин сыворотки, меньший или равный 1,5 х верхняя граница нормы (ULN), и клиренс креатинина, превышающий или равный 4 0 мл/мин, до введения липосомального иринотекана ММ-398.
[079] В некоторых вариантах осуществления первого аспекта пациент-человек не получал ингибитор топоизомеразы I до введения липосомального иринотекана ММ-398. В других вариантах осуществления первого аспекта пациент-человек не получал больше, чем одну терапию на основе препарата платины, до введения липосомального иринотекана ММ-398.
[080] Варианты осуществления первого аспекта могут включать
способ, в котором противоопухолевая терапия включает стадии: (а) получения фармацевтически приемлемой инъекционной композиции путем объединения дисперсии липосомального иринотекана ММ-398, содержащей 4,3 мг свободного основания иринотекана/мл дисперсии, с 5% инъекцией декстрозы (D5W) или 0,9% инъекцией хлорида натрия с получением инъекционной композиции, имеющей конечный объем 500 мл и 90 мг/м2 (свободного основания) липосомального иринотекана ММ-398 (±5%); и (Ь) введение инъекционной композиции со стадии (а), содержащей линосомы иринотекана ММ-398, пациенту за 90-минутную инфузию.
[081] В любом варианте осуществления первого аспекта способ может дополнительно включать введение пациенту-человеку дексаметазона и блокатора 5-НТЗ перед каждым введением противоопухолевой терапии и, необязательно, дополнительное введение противорвотного средства пациенту-человеку.
[082] Второй аспект настоящего раскрытия представляет собой
способ лечения пациента-человека, который не гомозиготен по
аллелю UTG1A1*2 8 и у которого диагностирован мелкоклеточный рак
легких (SCLC) после прогрессирования заболевания при или после
первой линии терапии для SCLC на основе препарата платины. Один
из вариантов осуществления второго аспекта представляет собой
способ лечения пациента-человека, который не гомозиготен по
аллелю UTG1A1*2 8 и у которого диагностирован мелкоклеточный рак
легких (SCLC) после прогрессирования заболевания при или после
первой линии терапии для SCLC на основе препарата платины,
причем способ включает введение пациенту-человеку
противоопухолевой терапии один раз в каждые две недели в шестинедельном курсе, причем противоопухолевая терапия состоит из дозы 90 мг/м2 (свободного основания) лимосомального иринотекана ММ-398.
[083] В некоторых вариантах осуществления второго аспекта терапия на основе препарата платины включает предшествующее, прекращенное введение цисплатина или карбоплатина для лечения пациента-человека с диагнозом SCLC.
[084] Один вариант осуществления второго аспекта
представляет собой способ лечения пациента-человека, который не является гомозиготным по аллелю UTG1A1*2 8 и у которого диагностирован мелкоклеточный рак легких (SCLC) после прогрессирования заболевания при или после первой линии терапии для SCLC на основе препарата платины, при этом способ включает введение пациенту-человеку противоопухолевой терапии один раз в каждые две недели в шестинедельном курсе, причем противоопухолевая терапия состоит из дозы 90 мг/м2 (свободного основания) липосомального иринотекана ММ-398, где пациент-человек имеет одно или несколько из следующего до введения липосомального иринотекана ММ-398: (а) АЧН крови, превышающее 1500 клеток/микролитр без использования гемопоэтических факторов роста; (Ь) количество тромбоцитов в крови, превышающее 100,000 клеток на микролитр; (с) гемоглобин крови более 9 г/дл; и (d) креатинин сыворотки, меньший или равный 1,5 х ULN, и клиренс креатинина, превышающий или равный 4 0 мл/мин.
[085] В некоторых вариантах осуществления второго аспекта пациент-человек не получал ингибитор топоизомеразы I до введения липосомального иринотекана ММ-398; и пациент-человек не получал более чем одну терапию на основе препарата платины до введения липосомального иринотекана ММ-398. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение противоопухолевой терапии по меньшей мере в течение трех шестинедельных курсов.
[086] В некоторых вариантах осуществления второго аспекта противоопухолевая терапия включает стадии: (а) получения фармацевтически приемлемой инъекционной композиции путем объединения дисперсии липосомального иринотекана ММ-398, содержащей 4,3 мг свободного основания иринотекана/мл дисперсии, с 5% инъекцией декстрозы (D5W) или 0,9% инъекцией хлорида натрия с получением инъекционной композиции, имеющей конечный объем 500 мл и 90 мг/м2 (свободного основания) липосомального иринотекана ММ-398 (±5%); и (Ь) введение инъекционной композиции со стадии (а), содержащей линосомы иринотекана ММ-398, пациенту за 90-минутную инфузию. Этот вариант осуществления может дополнительно включать введение пациенту-человеку дексаметазона и блокатора 5-
НТЗ перед каждым введением противоопухолевой терапии и, необязательно, дополнительное введение противорвотного средства пациенту-человеку.
[087] Третий аспект раскрытия изобретения предоставляет
способы лечения пациента-человека с диагнозом "мелкоклеточный
рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания при или
после первой линии терапии для SCLC на основе препарата платины,
выбранного из группы, состоящей из цисплатина или карбоплатина.
Один из вариантов осуществления третьего аспекта представляет
собой способ лечения пациента с диагнозом "мелкоклеточный рак
легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания при или после
первой линии терапии для SCLC на основе препарата платины,
выбранного из группы, состоящей из цисплатина или карбоплатина,
причем способ включает введение пациенту-человеку
противоопухолевой терапии один раз в каждые две недели в течение по меньшей мере трех шестинедельных курсов, причем противоопухолевая терапия состоит из дозы 90 мг/м2 (свободного основания) липосомального иринотекана ММ-398; где пациент-человек не является гомозиготным по аллелю UTG1A1*2 8 и имеет следующее до введения каждой противоопухолевой терапии из липосомального иринотекана ММ-398: (а) АЧН крови, превышающее 1500 клеток/микролитр без использования гемопоэтических факторов роста; (Ь) количество тромбоцитов в крови, превышающее 100,000 клеток на микролитр; (с) гемоглобин крови более 9 г/дл; и (d) креатинин сыворотки, меньший или равный 1,5 х ULN, и клиренс креатинина, превышающий или равный 4 0 мл/мин. В некоторых вариантах осуществления третьего аспекта пациент-человек не получал ингибитор топоизомеразы I до введения липосомального иринотекана ММ-398 и не получал более чем одну терапию на основе препарата платины до введения липосомального иринотекана ММ-398; и способ дополнительно включает введение пациенту-человеку дексаметазона и блокатора 5-НТЗ перед каждым введением противоопухолевой терапии и, необязательно, дополнительное введение противорвотного средства пациенту-человеку.
[088] В одном варианте осуществления третьего аспекта
противоопухолевая терапия включает стадии: (а) получения фармацевтически приемлемой инъекционной композиции путем объединения дисперсии липосомального иринотекана ММ-398, содержащей 4,3 мг свободного основания иринотекана/мл дисперсии, с 5% инъекцией декстрозы (D5W) или 0,9% инъекцией хлорида натрия с получением инъекционной композиции, имеющей конечный объем 500 мл и 90 мг/м2 (свободного основания) липосомального иринотекана ММ-398 (±5%); и (Ь) введение инъекционной композиции со стадии (а), содержащей линосомы иринотекана ММ-398, пациенту за 90-минутную инфузию.
[089] Примеры
[090] Пример 1: Липосомальный иринотекан
[091] Композиция липосомального иринотекана предпочтительно
содержит или состоит из фосфатидилхолина, холестерина и
дериватизированного полиэтиленгликолем фосфатидил-этаноламина.
Липосомальный иринотекан может содержать однослойные везикулы из
липидных бислоев, содержащих фосфатидилхолин и холестерин,
инкапсулирующие иринотекана сахарозы октасульфат. Липосомы
иринотекана в составе липосомального иринотекана имеют диаметр
110 нм (±2 0%). Липосомальный иринотекан может содержать
иринотекана сахарозы октасульфат, инкапсулированный в липосомы,
имеющие однослойный везикул из липидных бислоев приблизительно
110 нм в диаметре, который инкапсулирует водное пространство,
содержащее иринотекан в желатинизированном или осажденном
состоянии в виде соли сахарозы октасульфата; где везикул состоит
из 1,2-дистеароил-зп-глицеро-З-фосфохолина (DSPC) (например,
приблизительно б,8 мг/мл), холестерина (например, приблизительно
2,2 мг/мл) и полиэтиленгликоля с концевыми метоксигруппами (MW
2000)-дистеароилфосфатидил этаноламина (MPEG-2000-DSPE)
(например, приблизительно 0,1 мг/мл). Каждый мл также содержит 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этансульфоновую кислоту
(HEPES) в качестве буфера (например, приблизительно 4,1 мг/мл) и хлорид натрия в качестве изотонического реагента (например, приблизительно 8,4 мг/мл).
[092] Липидная мембрана липосомального иринотекана может
состоять из фосфатидилхолина, холестерина и дериватизированного полиэтиленгликолем фосфатидил-этаноламина в подходящем молярном соотношении (например, приблизительно 3:2:0,015 и/или в количестве приблизительно одна молекула полиэтиленгликоля (ПЭГ) на 2 00 фосфолипидных молекул). ONIVYDE(r) (также именуемый в настоящем описании как ММ-398 или nal-IRI) представляет собой предпочтительный липосомальный иринотекан, содержащий небольшой однослойный везикул из липидного двухслоя (SUV) с диаметром приблизительно 110 нм, который инкапсулирует водное пространство, содержащее иринотекан в желатинизированном или осажденном состоянии в виде сукрозофатной соли. Липосомальный иринотекан ONIVYDE содержит иринотекана сахарозы октасульфат, инкапсулированный в липосомы, имеющие однослойный везикул из липидных бислоев приблизительно 110 нм в диаметре, который инкапсулирует водное пространство, содержащее иринотекан в желатинизированном или осажденном состоянии в виде соли октасульфата сахарозы; где везикул состоит из 1,2-дистеароил-зп-глицеро-3-фосфохолина (DSPC) (6,8 мг/мл), холестерина (2,2 мг/мл) и полиэтиленгликоля с концевыми метоксигруппами (MW 2000)-дистеароилфосфатидил этаноламина (MPEG-2000-DSPE) (0,1 мг/мл) . Каждый мл также содержит 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этансульфоновую кислоту (HEPES) в качестве буфера (4,1 мг/мл) и хлорид натрия в качестве изотонического реагента (8,4 мг/мл). ONIVYDE представляет собой стерильную, непрозрачную изотоническую липосомальную дисперсию от белого до слегка желтого цвета.
[093] Липосомальный иринотекан может быть поставлен в виде стерильной, непрозрачной липосомальной дисперсии от белого до слегка желтого цвета в одноразовом стеклянном флаконе объемом 10 мл, содержащем 43 мг/10 мл свободного основания иринотекана. Липосомальная дисперсия во флаконе может быть разведена перед внутривенной инфузией на 90 минут.
[094] Настоящее раскрытие предоставляет применение липосомального иринотекана (например, ONIVYDE, описанного в примере 9) для лечения SCLC один раз в каждые две недели при
общей дозе 90 мг/м2 иринотекана (свободного основания), инкапсулированного в липосомы (доза в расчете на количество свободного основания иринотекана; эквивалентна 100 мг/м2 безводной соли иринотекана гидрохлорида) ВВ в течение 90 минут каждые 2 недели (предпочтительно в б-недельном курсе). Рекомендуемая начальная доза ONIVYDE у пациентов, которые, как известно, являются гомозиготными по аллелю UGT1A1*28, составляет 50 мг/м2 (свободного основания), вводимая внутривенной инфузией в течение 90 минут. Доза ONIVYDE может быть увеличена до 70 мг/м2, как допускается в последующих курсах. Нет рекомендуемой дозы ONIVYDE для пациентов с билирубином в сыворотке выше верхнего предела нормы.
[095] Пример 2
[096] Ингибирование топоизомеразы I оказывает сильное
воздействие на широкий спектр линий раковых клеток. Справочные
данные в базе данных института Сенгера (Wellcome Trust Sanger
Institute) по проекту "Геномика фармакочувствительности при
раке" доступны для б63 раковых клеточных линий, проверенных на
чувствительность к SN-38 (URL
www.cancerrxgene.org/translation/Drug/1003). Анализ этих данных показал, что клеточные линии SCLC имеют сходную чувствительность к SN-38, что и линии клеток рака поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта (фигура 1) . В рамках этого набора данных раковые клеточные линии, имеющие происхождение из желудочно-кишечного тракта (НТ-29, НСТ-116, LoVo, MKN45) или поджелудочной железы (AsPC-1, ВхРСЗ, CFPAC-1, MiaPaCa-2), для которых in vivo наблюдали значительные противоопухолевые эффективности ММ-3 98, отмечены заполненными кружками. Клеточные линии SCLC DMS114 и NCI-H1048 (см. ниже) также показаны в виде заполненных кружков.
[097] Активность активного метаболита иринотекана, SN-38, против различных клеточных линий SCLC исследовали в анализе роста и жизнеспособности in vitro. SN-38 индуцировал снижение жизнеспособности клеток > 90% в четырех тестируемых клеточных линиях SCLC (DMS53, DMS114, NCI-H1048, SW1271), IC50 был
различным и охватывал несколько порядков. Фигуры 2А и 2В демонстрируют кинетики ингибирования клеточного роста SN-38 в двух клеточных линиях SCLC (DMS-114 и NCI-H1048) с использованием системы IncuCyte(r) ZOOM в течение 8 8 часов. Эффективное ингибирование клеточного роста наблюдали в промежутке 1-10 нМ, в то время как убийство клеток наблюдали после длительного времени инкубации при концентрациях> 10 нм. Этот диапазон терапевтического порога SN-38 совпадает с количеством SN-38, измеренным в биопсиях опухоли пациента через 72ч после введения ММ-398 (диапазон: 3-163 нМ) . Эти данные свидетельствуют о том, что длительное нахождение SN-38 в опухолях как результат фармакологических характеристик ММ-398 обеспечивало бы эффективную активность в SCLC. Доклинические эксперименты показали, что ММ-398 значительно увеличил доступность SN-38 в опухоли и показал дозозависимую противоопухолевую эффективность при гораздо меньших дозах, чем нелипосомальный иринотекан. [098] Пример 3
[099] Активность ММ-398 в качестве монотерапии исследовали в моделях ксенотрансплантата SCLC. Клетки DMS114 инокулировали подкожно в NCR nu/nu мышей. Когда опухоли достигали объема ~ 300 мм3, мышей лечили 10 или 2 0 мг/кг гидрохлорида иринотекана ММ-398, вводимого внутривенно еженедельно в течение 4 недель. Уровни дозы выбирали в соответствии с тем, что считается клинически значимой дозой для мыши, на основании моделирования ФК и сравнения с клиническими данными ФК. Как показано на фигуре 3, противоопухолевую активность наблюдали на всех уровнях дозы, протестированных в модели DMS114. У животных с опухолями, получавших 10 или 2 0 мг/кг, наблюдалась ремиссия опухоли, которая поддерживалась приблизительно на 20-27 дней после последней дозы ММ-398 (2/5 и 4/5 полных регрессий при дозах 10 и 20 мг/кг, соответственно).
[0100] Пример 4. Взаимозависимость между воздействием и эффективностью.
[0101] Хотя взаимозависимость между воздействием ММ-398 и эффективностью подлежит изучению для SCLC, анализ данных у
пациентов с раком поджелудочной железы указывает на преимущества при увеличении воздействия SN-38. В группе лечения MM-398+5FU/LV NAP0LI-1 более продолжительная общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS) были связаны с более продолжительным временем воздействия uSN38 > 0,03 нг/мл и более высокой Сср для tIRI, tSN38 и uSN38, с наибольшей взаимозависимостью, наблюдаемой за время, когда uSN38 > 0,03 нг/мл. Смакс tIRI, tSN38 или uSN38 не была прогнозируема из OS
(Р=0,81-0,92). Связь между OS и квартилями времени (uSN38 > 0,03 нг/мл) для MM-398+5FU/LV представлена на фигуре 4. Более длительная продолжительность воздействия uSN38 > 0,03 нг/мл была связана с большей вероятностью достижения объективного ответа в группе MM-398 + 5FU/LV (фигура 5) . Эта связь не наблюдалась в монотерапии ММ-398, вводимого в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели
(Р=0,62). Отсутствие взаимозависимости в группе монотерапии может быть отчасти объяснено различием интервалов между приемами доз (доза ММ-398 в группе монотерапии составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели, доза ММ-398 в группе MM-398+5-FU/LV составляет 70 мг/м2 каждые 2 недели).
[0102] Пример 5: Взаимозависимость между воздействием и безопасностью с использованием ММ-398
[0103] Взаимозависимость между воздействием и безопасностью была оценена на основе данных у 353 пациентов, получавших Onivyde. Более высокая СмаКс неинкапсулированного SN-38 была связана с более высокой вероятностью как частоты возникновения, так и тяжести возникающих при нейтропении побочных эффектах
(фигура 6А) . Более высокая Смакс общего иринотекана была связана с более высокой вероятностью наблюдения диареи степени 3+ (фигура 6В) . Кроме того, наблюдались различные вероятности наблюдения нейтропении степени 3+ с совместным введением и без совместного введения с 5FU/LV. Эти взаимозависимости использовали для оценки прогнозируемой безопасности с использованием альтернативных схем введения доз, которые подлежат тестированию для SCLC.
[0104] Пример 6: Прогнозирование безопасности для дозы 90
мг/м2
[0105] На основании этих взаимозависимостей "воздействие-безопасность" для нейтропении (фигура 6А) и диареи (фигура 6В) прогнозируемый показатель нейтропении и диареи 3+ степени представлен в таблице 5. По сравнению с дозой 7 0 мг/м2 (свободного основания) в качестве монотерапии, доза 90 мг/м2 (свободного основания), как прогнозируется, увеличивает нейтропению степени 3+ с 8,4% до 11,1% и диарею степени 3+ с 14,3% до 20,0%. Эти показатели были получены на основе данных у большинства (73%) пациентов с раком поджелудочной железы, которые могут иметь более высокий риск диареи по сравнению с пациентами с SCLC.
[0106] Пример 7: Рандомизированное открытое исследование 3 фазы nal-IRI (ONIVYDE(r) или ММ-398) у пациентов с мелкоклеточным раком легких, которые имеют прогрессирование при или после первой линии терапии на основе препарата платины
[0107] Обзор плана исследования. Это открытое, рандомизированное исследование фазы 3 инъекции липосом иринотекана по сравнению с ВВ топотеканом у пациентов с мелкоклеточным раком легких, которые имеют прогрессирование при или после первой линии терапии на основе препарата платины. Исследование будет проводиться в двух частях.
[0108] Часть 1:
[0109] Часть 1а. Задачи части 1а заключаются в: 1) описании
безопасности и переносимости дозы инъекции липосом иринотекана в виде монотерапии, вводимой каждые 2 недели, и 2) определении дозы липосом иринотекана в виде монотерапии (90 мг/м2 или 7 0 мг/м2 каждые две недели) для части lb и части 2 настоящего исследования.
[ОНО] Часть lb представляет собой параллельное исследование nal-IRI (N=25) и ВВ топотекана (N=25) с целью характеристики предварительной эффективности и безопасности инъекции липосом иринотекана и ВВ топотекана. Цели Части lb состоят в описании 1) показателя выживаемости без прогрессирования за 12 недель, 2) частоты объективного ответа (ORR), 3) выживаемости без прогрессирования (PFS), 4) общей выживаемость (OS) и 5) профиля безопасности.
[0111] Часть 2: рандомизированное исследование
эффективности nal-IRI (N=210) по сравнению с топотеканом (N=210). Основной целью части 2 является сравнение общей выживаемости после лечения инъекцией липосом иринотекана с общей выживаемостью после лечения с помощью ВВ топотекана.
[0112] Вторичные цели части 2 представляют собой сравнение следующего между группами лечения: 1) выживаемости без прогрессирования (PFS), 2) частоты объективного ответа (ORR), 3) доли пациентов с облегчением симптомов кашля, одышки и утомляемости, измеренной с помощью опросника оценки влияния рака легких 13 (LC13) на качество жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30) 4) профиля безопасности.
[0113] Исследовательские цели (часть 1 и часть 2) включают: 1) описание QTcF после лечения инъекцией липосом иринотекана (только часть 1); 2) исследование биомаркеров, связанных с эффективностью и безопасностью после лечения инъекцией липосом иринотекана, 3) описание взаимозависимости между генотипом UGT1A1, концентрацией SN-38 (только пациенты, получавшие лечение инъекцией липосом иринотекана) и безопасностью, 4) оценка взаимосвязи между фармакокинетикой инъекции линосом иринотекана в плазме и ее эффективностью и безопасностью в данной категории пациентов, 5) сравнение скорости развития/времени развития
прогрессирования в ЦНС и развития новых метастазов в ЦНС, б) сравнение времени до констатации неэффективности лечения (TTF) между группами лечения и 7) сравнение результатов лечения по оценке пациентов (PRO) между группами лечения с использованием EORTC-QLQ-C30, E0RTC-QLQ-LC13 и EQ-5D-5L.
[0114] Как часть 1, так и часть 2 будут состоять из трех фаз: фаза скрининга, фаза лечения/активного наблюдения и фаза долгосрочного наблюдения. Фаза лечения/активного наблюдения представляет собой период с первой дозы исследуемого лекарственного средства до принятия решения о прекращении лечения исследуемым лекарственным средством навсегда. Фаза долгосрочного наблюдения представляет собой ежемесячное наблюдение за общей выживаемостью.
[0115] Часть 1а
[0116] Первоначальное число пациентов, подлежащих включению в вводный период исследования для оценки безопасности 1 части, составляет б пациентов, подходящих для оценки безопасности. Данная исходная когорта пациентов будет получать инъекцию липосом иринотекана 7 0 мг/м2 каждые 2 недели. Ограничивающие дозу токсические действия (DLT) будут оцениваться в течение первых 28 дней лечения (или через 14 дней после 2-й дозы исследуемого лечения, если имеется задержка лечения), чтобы определить, переносима ли доза. Если 2 или более пациентов, получающих инъекцию липосом иринотекана 7 0 мг/м2 каждые 2 недели, имеют DLT, то доза будет объявлена непереносимой. Во всех остальных случаях будет включена в исследование дополнительная когорта из б пациентов, получающих инъекцию липосом иринотекана, начиная с 90 мг/м2. Когорта 90 мг/м2 будет включена в исследование только в том случае, если общий опыт в отношении первоначальных б пациентов, лечившихся в когорте 70 мг/м2, считается достаточно безопасным, чтобы разумно ожидать, что доза 90 мг/м2 будет переносимой по оценке исследователей Части 1 и спонсора. Оценка DLT будет следовать тем же рекомендациям, что и первая когорта. Если 2 или более пациентов имеют DLT при дозе 90 мг/м2, то эта доза будет считаться превышающей оптимальные критерии безопасности и переносимости, а 7 0 мг/м2 будет обозначена как
доза для части lb, и часть lb будет начата с введения 70 мг/м2 инъекции липосом иринотекана. Если в период оценки безопасности с дозой 90 мг/м2 имеется 0 или 1 DLT, то решение о том, какую дозу используют для части lb, будет сделано исследователями части 1 и спонсором на основе всего опыта по безопасности для обеих когорт.
Все пациенты, получавшие исследуемое лекарственное средство, будут оцениваться на DLT и безопасность. Следующие побочные эффекты следует рассматривать как DLT, если они происходят в течение первых 2 8 дней лечения (или 14 дней после 2-й дозы исследуемого лечения, если имеется задержка лечения в соответствии с разделом 6.2) и считаются исследователем связанными с исследуемым лечением: нейтропения 4 степени или тромбоцитопения, которая не устраняется в течение 7 дней, и анемия 4 степени любой продолжительности
Невозможность начать последующий курс лечения в течение 14 дней после запланированной даты из-за токсичности, связанной с лекарственным средством
нейтропения 3-4 степени, осложненная лихорадкой> 3 8,5°С (т.е. лихорадочная нейтропения) и/или инфекцией
Любая негематологическая токсичность 4-й степени, за исключением следующих:
Утомляемость/астения <2 недель
Тошнота и рвота, сохраняющаяся в период времени <3 дня (только считаются ограничивающими дозу, если они длятся > 72 часов после лечения с помощью оптимальной противорвотной терапии)
Диарея <3 дня (только считается ограничивающей дозу, если диарея длится > 72 часа после лечения с помощью оптимального антидиарейного курса лечения)
Негематологическая токсичность 3-й степени, за исключением следующих:
Любое желудочно-кишечное расстройство и обезвоживание (с сопутствующими признаками и симптомами), если токсичность класса 3 сохраняется, несмотря на оптимальную медицинскую терапию, в течение > 72 часов,
Боль, если токсичность класса 3 не сохраняется, несмотря на оптимальную медицинскую терапию,
Утомляемость, лихорадка, гриппоподбные симптомы,
инфекционные и паразитарные заболевания
Инфузионная реакция (и сопутствующие симптомы), если она не возникает после стероидной премедикации
Нарушения функции печени и почек и нарушения баланса электролитов, если они сохраняются, несмотря на оптимальную медицинскую терапию
[0117] Определение того, будет ли побочный эффект рассматриваться как DLT, будет сделано после обсуждения между исследователями и спонсором и подтверждено комитетом по обзору безопасности (т.е. исследователи части 1а и медицинский наблюдатель(и) спонсора). Другие побочные эффекты, которые считаются связанными с исследуемым лечением, также могут рассматриваться как случай DLT по усмотрению комитета по обзору безопасности. Совещания по обзору безопасности между исследователями и спонсором будут регулярно происходить в процессе части 1а исследования по меньшей мере с ежемесячными встречами или чаще, если потребуется. [0118] Часть lb
[0119] После определения дозы nal-IRI в части 1а, часть lb исследования будет начата. В части lb приблизительно 50 подходящих пациентов будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 между экспериментальной группой (Группа 1а: 90 мг/м2 nal-IRI, каждые 2 недели) и контрольной группой (Группа lb: топотекан 1,5 мг/м2 ВВ в течение 5 дней, каждый 21 день). Пациенты будут случайным образом распределены на группы лечения с использованием интерактивной системы веб-ответа (IWRS) в централизованном месте. Чтобы уменьшить дисбаланс в отношении прогностических факторов, используемых для стратификации в рандомизации для части 2, рандомизация в части lb будет использовать процедуру минимизации, учитывающую факторы стратификации части 2.
[0120] Невосприимчивые к препаратам платины пациенты определяются как пациенты с заболеванием, которое либо
прогрессировало во время первой линии терапии, включающей препарат платины, либо в течение 90 дней после ее завершения. Восприимчивые к препаратам платины пациенты определяются как пациенты с заболеванием, которое прогрессировало через 90 дней после завершения первой линии терапии, включающей препарат платины. Чтобы сохранить распределение по восприимчивости к препаратам платины для групп лечения первой линии в соответствии с ранее опубликованными исследованиями (von Pawel, 2014), не более 3 0 пациентов будут рандомизированы либо от пациентов, восприимчивых к препаратам платины, либо от пациентов, невосприимчивых к препаратам платины, в части lb.
[0121] Результаты безопасности и эффективности, полученные в части lb, будут определять, продолжится ли исследование (или нет) в части 2. Исследование будет остановлено, если соблюдены оба следующих останавливающих критерия:
[0122] Показатель PFS (на основе оценки исследователя) через 12 недель для инъекции липосом иринотекана составляет менее 50%, а показатель PFS (на основании оценки исследователя) через 12 недель для ВВ топотекана превышает показатель для инъекции липосом иринотекана по меньшей мере на 5 процентных пунктов
[0123] Если останавливающие критерии не соблюдаются, окончательное решение о переходе к части 2 будет сделано спонсором в консультации с академическим руководящим комитетом исследования после рассмотрения всех имеющихся данных по эффективности и безопасности из части 1 исследования.
[0124] Часть 2:
[0125] Если останавливающие критерии из части lb не соблюдены, и принято решение перейти к части 2 исследования, приблизительно 42 0 подходящих пациентов будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 между экспериментальной группой (группа 2а: 90 мг/м2 инъекция липосом иринотекана), и контрольной группой (группа 2Ь: ВВ топотекан). Пациенты будут случайным образом распределены на группы лечения с использованием интерактивной системы веб-ответа (IWRS) в централизованном месте. Рандомизация будет стратифицирована на основе следующих
факторов:
Стадия заболевания (локализованная против запущенной) при постановке диагноза
Регион (Северная Америка против Азии против другого) Восприимчивость к препаратам платины (восприимчивые против невосприимчивых)
Показатель общего состояния (ECOG 0 против 1) Предварительная иммунотерапия (да против нет) [0126] Для анализа эффективности будут использоваться только регион и восприимчивость к препаратам платины против невосприимчивости.
[0127] Ответы опухоли будут измеряться и записываться каждые б недель (+/- 1 неделя) с использованием рекомендаций RECIST (версия 1.1) . Оценка опухоли на исходном уровне представляет собой КТ с контрастом (требуется грудная/брюшная полость и таз, если клинически указано) , и МРТ головного мозга с контрастом (КТ мозга является приемлемым). Каждая последующая оценка опухоли должна использовать ту же оценку, что и на исходном уровне, если только она не противопоказана. У всех пациентов будет изображение головного мозга в начале исследования и при каждой оценке. Пациентам, которые прекращают лечение, по причинам, отличным от объективного прогрессирования заболевания, следует продолжать следить до радиологического документирования прогрессирующего заболевания. Спонсор будет собирать и хранить все изображения измерений опухоли у всех пациентов на протяжении всего исследования; однако наблюдения местного рентгенолога и/или ГИ будут определять прогрессирование заболевания. С помощью спонсора может быть проведен обзор сканов для независимого анализа, включая анализ PFS и/или ORR. Все пациенты будут наблюдаться по меньшей мере ежемесячно до смерти или закрытия исследования, в зависимости от того, что произойдет раньше.
[0128] Оценка качества жизни будет проводиться с использованием EORTC-QLQ-C30, EORTC-QLQ-LC13 и пятипараметровой пятиступенчатой анкеты-вопросника о состоянии здоровья (EQ-5D-5L) EuroQoL только в части lb и части 2. Оба инструмента будут
применены до рандомизации и до введения дозы через б-недельные интервалы после начала лечения и при прекращении лечения, и при последующем визите через 3 0 дней.
[0129] Побочные эффекты (АЕ) будут оцениваться в соответствии с общепринятыми критериями терминологии Национального института рака для побочных эффектов версии 4.03 (СТСАЕ v4.03). Для краткого описания случаи АЕ будут закодированы с использованием последней версии словаря MedDRA.
[0130] Первичный анализ запланирован, когда произойдет не менее 333 событий OS. Промежуточный анализ на бесполезность запланирован на 30% информационного времени после того, как произойдет не менее 100 событий OS. В случае продолжения исследования промежуточный анализ будет проводиться, когда по меньшей мере 210 событий OS (63% информационного времени, при 50% ожидаемых случаев смерти) произойдет, чтобы оценить потенциал для ранней остановки из-за эффективности экспериментального режима лечения.
[0131] Регулярный обзор данных о безопасности будет проводиться для части 2 независимым Комитетом по мониторингу данных (DMC). DMC будет состоять из онкологических и статистических экспертов, независимых от спонсора. Первый обзор безопасности DMC будет проходить в части 2 после того, как 30-й пациент пролечится по меньшей мере в течение одного курса или после того, как 30-й пациент досрочно завершит лечение исследуемым лекарственным средством, в зависимости от того, что наступит раньше. Сроки и детали последующих обзоров данных будут подробно изложены в договоре DMC. Рассматриваемые на регулярной основе пункты будут включать (но не ограничиваясь ими) мероприятия по безопасности, результаты тестирования ФК и генотип UGT1A1*2 8 из централизованного тестирования с особым вниманием, чтобы определить, необходимо ли модифицировать какую-либо процедуру исследования для пациентов, которые гомозиготны по UGT1A1*28.
[0132] Фармакокинетика
[0133] Образцы плазмы для ФК будут собираться только в
курсе 1 в следующие моменты времени:
[0134] Часть 1а и часть lb, группа 1а (группа nal-IRI, только курс 1):
[0135] День 1: Премедикация
[013 6] День 1: Окончание инфузии nal-IRI
[0137] День 2: Приблизительно через 24 часа после окончания инфузии
[0138] День 8: Курс 1, день 8 ( + /- 1 день), в любое время
суток
[0139] День 15: Премедикация
[014 0] День 15: Окончание инфузии nal-IRI
[0141] Часть lb, Группа lb (группа топотекана, только курс
1) :
[0142] День 1: Премедикация
[0143] День 1: Окончание инфузии топотекана
[0144] День 1, 2 или 3: Два дополнительных образца между 1,5 и 4 часами после начала инфузии. Каждый образец должен быть собран с интервалом по меньшей мере 1 час. Предпочтительно собирать эти образцы на 1-й день; однако эти два дополнительных образца могут быть собраны на 2-й или 3-й день.
[0145] Часть 2, группа 2а (группа инъекции липосом иринотекана, только курс 1):
[014 6] День 1: Премедикация
[0147] День 1: Окончание инфузии инъекции липосом иринотекана
[014 8] День 1: Между 2,5 и б часами после начала инфузии [0149] День 2-6 (необязательно) : в любое время между 1 и 5
днями после начала инфузии
[0150] День 8: Курс 1 день 8 ( + /- 1 день), в любое время
суток.
[0151] Исследуемая категория пациентов [0152] Критерии включения
[0153] Критерии включения конкретных заболеваний: 1)
гистопатологически или цитологически подтвержденный
мелкоклеточный рак легких в соответствии с гистопатологической классификацией Международной ассоциации по изучению рака легких
(IASLC). Смешанные или комбинированные подтипы в соответствии с IASLC не допускаются; 2) Пригодное для оценки заболевание, как определено руководящими принципами RECIST vl. 1 (только пациенты с нецелевыми опухолевыми очагами соответствуют критериям) 3) Прогрессирование при или после первой линии химиотерапии на основе препарата платины (карбоплатин или цисплатин) или химиолучевой терапии, включающей химиотерапию на основе препарата платины для лечения локализованной или запущенной стадии SCLC; и 4) Ликвидация последствий от действий предшествующей химиотерапии, хирургии, лучевой терапии или другой противоопухолевой терапии (восстановление до 1-й степени или лучше, за исключением алопеции).
[0154] Гематологические, биохимические органофункциональные критерии включения: Достаточные костномозговые резервы, о чем свидетельствуют:
АЧН > 1500 клеток/мкл без использования гемопоэтических факторов роста; и
Количество тромбоцитов > 100 ООО клеток/мкл; и
Гемоглобин > 9 г/дл; переливания допускаются
[0155] Достаточная печеночная функция, о чем
свидетельствуют:
Общий билирубин в сыворотке в пределах нормы для назначения Аспартат-аминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза
(ALT) <2,5 х ULN ( <5 х ULN приемлема, если присутствуют метастазы
в печени)
[0156] Достаточная почечная функция, о чем свидетельствует
креатинин сыворотки <1,5 х ULN и клиренс креатинина> 40 мл/мин.
Фактический вес тела следует использовать для расчета клиренса
креатинина с использованием уравнения Кокрофта-Голта (за
исключением пациентов с индексом массы тела (ИМТ) > 3 0 кг/м2, где
вместо этого следует использовать сухой вес тела):
(140 - Возраст (годы)) к (Вес (кг))
Креатинин сыворотки (мг/мин) = х Пол
Креатинин сыворотки (мг/дл)
[0157] Где Пол=1 для мужчин и 0,85 для женщин.
[0158] ЭКГ без каких-либо клинически значимых отклонений
[0159] Ликвидация последствий от действий предшествующей химиотерапии, хирургии, лучевой терапии или другой противоопухолевой терапии
[0160] Требуется участие во внедренческом исследовательском компоненте испытания, если это не запрещено национальными нормативно-правовыми актами, и предоставить упакованную опухолевую ткань (если имеется)
[0161] По меньшей мере 18 лет
[0162] Способность понимать и подписать информированное согласие (или иметь законного представителя, который может это сделать)
[0163] Пациенты должны отвечать всем критериям включения, перечисленным выше, и ни одному из следующих критериев исключения:
[0164] Общие критерии исключения
[0165] 1) Любое медицинское или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, с большой долей вероятности может повлиять на способность пациента подписывать информированное согласие, сотрудничать и участвовать в исследовании или повлиять на интерпретацию результатов;
[0166] 2) Беременность или кормление грудью; женщины, способные к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность во время включения в исследования на основе анализа мочи или сыворотки крови. Пациенты, как мужского пола, так и женского пола, способные к деторождению, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого лекарственного средства.
[0167] Критерии исключения конкретных заболеваний
[0168] 1) Предварительные курсы лечения иринотеканом, топотеканом или любым другим ингибитором топоизомеразы I, включая экспериментальные ингибиторы топоизомеразы I;
[0169] 2) Пациенты с крупноклеточной нейроэндокринной карциномой;
[017 0] 3) Пациенты, у которых было более одного курса предшествующей цитотоксической химиотерапии
[0171] 4) Более одной линии иммунотерапии (например,
ниволумаб, пембролизумаб, ипилимумаб, атезолизумаб, тремелимумаб
и/или дурвалумаб). Одна линия иммунотерапии определяется
следующим образом: монотерапия или комбинация
иммунотерапевтических агентов, назначаемых как (i) в сочетании с химиотерапией с последующим продолжением иммунотерапии в терапии первой линии, (ii) только в качестве сохранения последующего ответа на химиотерапию первой линии или (iii) иммунотерапия, назначаемая после второй линии лечения, следующей за прогрессированием;
[0172] 5) Пациенты с колитом, индуцированным
иммунотерапией, в анамнезе;
[0173] б) Любое предшествующее системное лечение, отличное от курса лечения 1 линии, включающего препарат платины, или иммунотерапии, как описано выше;
[0174] 7) Пациенты со следующим метастазированием в ЦНС:
[0175] i) Пациенты, у которых развился новый или прогрессирующий метастаз головного мозга после профилактического и/или терапевтического краниального облучения (стереотаксическое облучение всего мозга).
[0176] ii) Пациенты с симптоматическим метастазом в ЦНС (пациент с метастазом в мозг, получивший краниальную лучевую терапию, является пригодным, если не обнаруживает неврологических симптомов в течение> 2 недель после краниальной лучевой терапии и прекратил прием кортикостероидов для лечения метастазов в ЦНС. Пациенты с бессимптомными метастазами в мозг являются походящими для включения непосредственно в исследование).
[0177] iii) Пациенты с карциноматозным менингитом;
[017 8] 8) Невозможность прекратить применение сильных ингибиторов CYP3A4 или UGT1A1 по меньшей мере за 1 неделю или сильных индукторов CYP3A4 по меньшей мере за 2 недели до получения первой дозы инъекции липосом иринотекана;
[0179] 9) Наличие другого активного злокачественного новообразования; или
[0180] 10) Исследуемая терапия, вводимая в течение 4 недель или в течение интервала времени, меньшего чем по меньшей мере 5 периодов полураспада исследуемого средства, в зависимости от того, что меньше, до первого запланированного дня введения дозы в данном исследовании.
[0181] Гематологические, биохимические органофункциональные критерии исключения
[0182] 1) Тяжелые артериальные тромбоэмболические события
(например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт)
менее чем за б месяцев до включения; 2) Застойная сердечная
недостаточность III или IV класса по NYHA, желудочковая аритмия
или неконтролируемое кровяное давление; 3) Активная инфекция
(например, острая бактериальная инфекция, туберкулез, активный
гепатит В или активный ВИЧ), который, по мнению исследователя,
может поставить под угрозу участие пациента в исследовании или
повлиять на результаты исследования; 4) Известная
гиперчувствительность к любому из компонентов инъекции липосом иринотекана, других липосомальных продуктов или топотекана; или клинически значимое желудочно-кишечное расстройство, включая печеночные расстройства, кровотечение, воспаление, окклюзию или диарею степени > 1.
[0183] Продолжительность исследования
[0184] Предполагается, что пациенты будут получать лечение до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После прекращения лечения пациенты вернутся на место исследования на 3 0-дневный визит последующего наблюдения. После этого визита пациенты будут наблюдаться на предмет статуса общей выживаемости по телефону или посещать центр исследования один раз в месяц до смерти или закрытия исследования, в зависимости от того, что наступит раньше.
[0185] Способ назначения пациентов в группы лечения
[018 6] Часть 1а:
[0187] После того, как все скрининговые обследования завершены, и первый пациент сообщил, что оценка результатов завершена, подходящие пациенты войдут в часть 1а.
[0188] Часть lb:
[0189] Часть lb будет начата после выбора дозы в части 1а.
[0190] После того, как все скрининговые обследования завершены, и первый пациент сообщил, что оценка результатов завершена, подходящие пациенты будут случайным образом распределены с использованием компьютеризованной интерактивной системы веб-ответа (IWRS) в соотношении 1:1 в одну из следующих групп лечения: рандомизация в части lb будет использовать процедуру минимизации (McEntegart, 2003), учитывающую факторы стратификации для Части 2.
[0191] Группа 1а (экспериментальная группа): инъекция липосом иринотекана
[0192] Группа lb (контрольная группа): ВВ топотекан
[0193] Рандомизация должна произойти в течение 7 дней после запланированного введения дозы.
[0194] Часть 2:
[0195] Часть 2 будет начата после прохождения останавливающих критериев и на основании решения спонсора в консультации с академическим руководящим комитетом.
[0196] После того, как все скрининговые обследования завершены, и первый пациент сообщил, что оценка результатов завершена, подходящие пациенты будут случайным образом распределены с использованием компьютеризированной интерактивной системы веб-ответа (IWRS) в соотношении 1:1 в одну из следующих групп лечения:
[0197] Группа 2а (экспериментальная группа): инъекция
липосом иринотекана
[0198] Группа 2Ь (контрольная группа): ВВ топотекан
[199] Рандомизация должна произойти в течение 7 дней после
запланированного введения дозы. Рандомизация будет
стратифицирована на основе следующих прогностических факторов:
[0200] Регион (Северная Америка против Азии против другого) [02 01] Восприимчивость к препаратам платины (восприимчивые
против невосприимчивых)
[0202] Стадия заболевания (локализованная против
запущенной) при постановке диагноза
[0203] Показатель общего состояния (ECOG 0 против 1) [02 04] Предварительная иммунотерапия (да против нет) [02 05] Невосприимчивые к препаратам платины пациенты определяются как пациенты с заболеванием, которое либо прогрессировало во время первой линии терапии, включающей препарат платины, либо в течение 90 дней после ее завершения. Восприимчивые к препаратам платины пациенты определяются как пациенты с заболеванием, которое прогрессировало через 90 дней после завершения первой линии терапии, включающей препарат платины.
[0206] Введение инъекции линосом иринотекана [0207] Часть 1а:
[0208] Инъекция липосом иринотекана будет вводиться в дозе 7 0 мг/м2 (дозировка, выраженная на основе свободного основания иринотекана, приблизительно эквивалентная 8 0 мг/м2 безводной соли) ВВ более 90 минут, каждые 2 недели в б-недельном курсе. Если считать переносимой дозу 70 мг/м2 и исследовать 90 мг/м2, инъекцию липосом иринотекана следует вводить в дозе 90 мг/м2 (дозировка, выраженная на основе свободного основания иринотекана, приблизительно эквивалентная 100 мг/м2 безводной соли) ВВ более 90 минут, каждые 2 недели в б-недельном курсе.
[02 09] Часть lb и 2:
[0210] Инъекция липосом иринотекана будет вводиться в дозе 90 мг/м2 (дозировка, выраженная на основе свободного основания иринотекана, приблизительно эквивалентная 100 мг/м2 безводной соли) : ВВ более 90 минут, каждые 2 недели в б недельном курсе (если она не считается неприемлемой в части 1).
[0211] Перед введением соответствующую дозу инъекции липосом иринотекана следует разбавлять в 5% инъекции декстрозы (D5W) или 0,9% инъекции хлорида натрия до конечного объема 500 мл. Следует соблюдать осторожность, чтобы не использовать разбавители, кроме D5W или 0,9% хлорида натрия.
[0212] Мониторинг UGT1A1*28
[0213] Генотип UGT1A1*28 будет собираться у всех пациентов и оцениваться централизованно. Результаты будут предоставлены в
центр и спонсору. Центрам также потребуется включить результат из генотипирования UGT1A1*2 8 в форму отчетности SAE.
[0214] Все пациенты, получавшие инъекцию липосом
иринотекана, независимо от результатов генотипа UGT1A1*2 8, будут
лечиться с одинаковой начальной дозы инъекции липосом
иринотекана и будут следовать тем же правилам снижения дозы. Во
время регулярного мониторинга безопасности пациентов во время
исследования, которое будет проводиться медицинским
наблюдателем(наблюдателями) спонсора и DMC (в части 2), безопасность и ФК пациентов, гомозиготных по UGT1A1*28, будут сравнивать с пациентами, которые являются негомозиготными по UGT1A1*2 8, чтобы определить, требуется ли любая другая стратегия дозирования (такая как более низкая начальная доза и/или другое снижение дозы для инъекции липосом иринотекана) для пациентов, гомозиготных по UGT1A1*28. Первое совещание по безопасности DMC будет происходить, как только 30-й пациент завершит курс лечения или прекратит лечение, в зависимости от того, что произойдет раньше. Никакой связи между UGT1A1*28 и безопасностью не ожидается у пациентов, получавших топотекан. [0215] Исследуемые виды лечения [0216] Инъекция липосом иринотекана: [0217] Часть 1а: (вводная оценка безопасности) [0218] Инъекция липосом иринотекана 7 0 мг/м2 (дозировка, выраженная в виде свободного основания иринотекана, приблизительно эквивалентная 80 мг/м2 безводной соли) ВВ более 90 минут, каждые 2 недели в течение б-недельного курса) ИЛИ инъекция липосом иринотекана 90 мг/м2 (дозировка, выраженная в виде свободного основания иринотекана, приблизительно эквивалентная 100 мг/м2 безводной соли) ВВ более 90 минут, каждые 2 недели в течение б-недельного курса. [0219] Часть lb и часть 2:
[022 0] Группа 1а и 2а (экспериментальная группа):
[0221] Инъекция липосом иринотекана 90 мг/м2 (дозировка, выраженная в виде свободного основания иринотекана, приблизительно эквивалентная 100 мг/м2 безводной соли): ВВ более
90 минут, каждые 2 недели в б-недельном курсе (если она не считается неприемлемым в части 1).
[0222] Группа lb и 2Ь (контрольная группа):
[0223] Топотекан 1,5 мг/м2: ВВ более 30 минут ежедневно в течение 5 последовательных дней, каждые 3 недели в б-недельном курсе.
[022 4] Инъекция липосом иринотекана:
[022 5] Часть 1а, часть lb Группа 1а и часть 2 Группа 2а:
[022 6] Меры поддерживающей терапии должны соответствовать рекомендациям, изложенным в предписывающей информации для ONIVYDE(r). В случае токсичности допускается до двух снижений дозы инъекции липосом иринотекана. Использование профилактического G-CSF (фактора роста как кратковременного, так и длительного действия приемлемо, исходя из предпочтения исследователя) со второй или более поздней дозы инъекции липосом иринотекана допускается, исходя из решения исследователя.
[022 7] Топотекан:
[022 8] Часть lb Группа lb и часть 2 Группа 2Ь (ВВ Топотекан)
[0229] Предполагаемая доза для топотекана составляет 1,5 мг/м2 ВВ в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели. Доза, введение и снижение дозы должны следовать рекомендациям, изложенным в предписывающей информации для ВВ топотекана.
[0230] Пациентов, выбранных случайным образом для лечения топотеканом, следует рассмотреть на предмет использования профилактического G-CSF (фактор роста как кратковременного, так и длительного действия приемлемо, исходя из предпочтения исследователя) во всех курсах, начиная через 24 часа после последней дозы. Допускается до двух снижений доз топотекана на одного пациента в случае токсичности. Отсрочки применения препарата разрешены, чтобы позволить восстановиться от токсичности, связанной с лечением. Профилактические антибиотики рекомендованы пациентам с высоким риском инфекционных осложнений.
[0231] Исследуемый продукт:
[0232] Инъекция липосом иринотекана (также известная как nal-IRI, тригидрат гидрохлорида пегилированного липосомального иринотекана, ММ-398, РЕР02, ВАХ2398 и ONIVYDE(r)) представляет собой стерильную, непрозрачную изотоническую липосомальную дисперсию от белого до слегка желтого цвета. Каждый однодозный флакон 10 мл содержит 43 мг свободного основания иринотекана в концентрации 4,3 мг/мл. Липосома представляет собой однослойный везикул из липидных бислоев приблизительно 110 нм в диаметре, который инкапсулирует водное пространство, содержащее иринотекан в желатинизированном или осажденном состоянии в виде соли сахарозы октасульфата. Она будет поставляться в виде стерильных одноразовых флаконов, содержащих свободное количество иринотекана 4 3 мг в концентрации 4,3 мг мл. Инъекцию липосом иринотекана следует хранить в холодильнике (от 2 до 8°С, от 36 до 4 6°F) с защитой от света. Не замораживать.
[0233] Часть 1а
[0236] Целью части lb является предоставление данных о безопасности и эффективности опытного образца в
[0234] Доза будет считаться приемлемой для перехода к части lb, если количество пациентов с DLT не превышает 1 в когорте из б пациентов. Исходя из этого правила, вероятности перехода к части lb в дозе в зависимости от истинного вероятностного показателя DLT показаны в таблице б.
рандомизированных условиях. Размер образца для части lb выбирали для практических целей, чтобы дать возможность сократить исследование, если наюблюдается, что инъекция липосом иринотекана существенно уступает топотекану с точки зрения выгоды/риска.
[0237] Правило эффективности, основанное на наблюдаемой степени PFS в течение 12 недель, реализуется в данном протоколе как формальное останавливающее правило, в то время как дополнительные данные также будут рассмотрены и могут также привести к решению не переходить к части 2. Эксплуатационные характеристики формального останавливающего правила, с учетом плана исследования в части lb, описаны ниже.
[0238] Используя биномиальное распределение для аппроксимации и принимая во внимание, что истинная доля пациентов без прогрессирования через 12 недель в контрольной группе составляет 0,55, вероятность того, что исследование будет прекращено, в зависимости от истинной степени для группы инъекции липосом иринотекана, показана в таблице 7.
Если отношение рисков PFS составляет 0, 64 (например, инъекция липосом иринотекана увеличивает медиану PFS от 3,5 до 5,5 месяцев), то этот анализ будет иметь приблизительно 75% статистической мощности для определения разницы в лечении с односторонним уровнем критерия 0,20. [024 0] Часть 2
[0241] Основным критерием оценки является общая выживаемость (OS).
[0242] В общей сложности 420 пациентов будут случайным
образом распределены в соотношении 1:1 в две группы лечения.
Последующее наблюдение до тех пор, пока не будет наблюдаться
наступление 333 событий OS для всех двух групп лечения,
обеспечит по меньшей мере 85% статистической мощности для
определения истинного отношения рисков HR <0,714 (mOS: 7,5 против
10,5 месяцев) с использованием стратифицированного
логарифмического рангового критерия (стратифицированного по региону (Северная Америка против Азии против других) и восприимчивости к препаратам платины (восприимчивые против невосприимчивых)) с общим односторонним уровнем значимости 0,025 (скорректированный для промежуточных анализов).
[0243] Предполагая включение в исследование в течение 25 месяцев с постепенным увеличением до 21 пациента в месяц и со степенью 5% пациентов, выбывших из наблюдения в обеих группах лечения, ожидается, что время первичного анализа составит 39 месяцев.
[0244] Промежуточный анализ бесполезности будет проведен, когда приблизительно 30% запланированного окончательного количества событий OS (т.е. 100 из 333 событий OS) будет наблюдаться у совокупности пациентов, включенных в исследование
(ITT) . В случае продолжения исследования будет проведен второй промежуточный анализ для оценки как бесполезности, так и эффективности, когда произойдет приблизительно 210 событий OS
(63% запланированных событий OS и 50% ожидаемых событий во всей исследуемой совокупности).
[0245] Общие сведения:
[024 6] Категориальные переменные будут суммированы по частотным распределениям (числу и процентам пациентов), а непрерывные переменные будут суммированы с помощью описательной статистики (среднее, стандартное отклонение, медиана, минимум, максимум).
[0247] Эффективность и безопасность nal-IRI в части 1 будет описана при помощи дескриптивных методов с использованием тех же критериев оценки результатов, что и в части 2. Кроме того, побочные эффекты, имеющие место в части 1 исследования, будут подробно описаны.
[024 8] Пациенты, включенные в исследование и получающие исследуемое лекарственное средство в части 1, будут включать выборку пациентов для оценки безопасности части 1. Безопасность и эффективность этих пациентов будут представлены при помощи дескриптивных методов.
[024 9] Пациенты, рандомизированные в части 2, будут состоять из совокупности пациентов, включенных в исследование (ITT) . Она будет представлять собой совокупность, которая оценивается в сравнении, чтобы оценить эффективность экспериментальной группы. В анализе эффективности ITT каждый пациент будет рассматриваться в соответствии с рандомизированным распределением в группы лечения. Пациенты, которые получили какую-либо часть любого исследуемого лекарственного средства, будут определять выборку для оценки безопасности части 2.
[0250] Для стратифицированных анализов факторы
стратификации будут представлять собой факторы стратификации рандомизации по региону (Северная Америка, Азия, другое) и восприимчивости к препаратам платины (восприимчивые против невосприимчивых). Классификация факторов стратификации будет в соответствии с рандомизацией.
[0251] Первичный анализ эффективности (часть 2):
[0252] OS определяется как количество месяцев с даты рандомизации до даты смерти. Пациенты без наблюдаемой смерти во время первичного анализа будут иметь OS, цензурированный в соответствии с последней записанной датой нахождения в живых.
[0253] Первичный анализ будет выполняться с использованием
стратифицированного логарифмического рангового критерия, сравнивающего разницу в OS между двумя группами лечения с односторонним уровнем значимости 0,025. Факторы стратификации будут включать факторы стратификации рандомизации, а классификация будет проводиться в соответствии с рандомизацией. Методы Каплана-Мейера будут использоваться для оценки медианной OS (с доверительными интервалами 95%) и для графического отображения времени OS. Для оценки отношения рисков и соответствующего 95%-го доверительного интервала будет использоваться стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса. Анализ чувствительности для OS будет описан в Плане статистического анализа (SAP).
[02 54] Вторичные ключевые анализы (часть 2):
[02 55] Вторичными ключевыми конечными точками являются PFS, ORR, доля пациентов с облегчением симптомов при одышке, кашле и утомляемости.
[0256] Ключевые вторичные конечные точки будут проверяться не более одного раза. Если первичная конечная точка OS статистически значима на промежуточном этапе, анализ вторичных конечных точек будет проводиться в промежуточный период. В противном случае вторичные конечные точки будут протестированы при окончательном анализе OS, если OS окажется статистически значимой при этом анализе. Проверка гипотезы ключевых вторичных конечных точек будет проводиться поэтапно многоуровнево (Glimm, Е, с соавт., Statistics in Medicine 2010 29: 219-228).
[0257] Номинальный уровень для сравнения PFS будет зависеть от того, будет ли тест выполнен на промежуточном или запланированном окончательном анализе и будет включать затратную а-функцию, аналогичную той, которая используется для OS. Если OS и PFS являются значительными, то ORR и симптомы EORTC-QLQ будут проверяться на 1-стороннем уровне 0,025 (номинальный а скорректированный на основе затратной функции, как описано для PFS) с каждым значением р, скорректированным с использованием поправки Бенджамини-Хохберга (Benjamini & Hochberg, J. Royal Statistical Soc. В 2005 57, 289-300) для одностороннего а-уровня
тестирования 4 запланированных сравнений. Скорректированные значения р будут описаны с использованием SAS PROC MULTTEST с опцией FDR или эквивалентным алгоритмом. Любой параметр, который не является статистически значимым, будет рассматриваться как дескриптивный и исследовательский.
[02 58] Выживаемость без прогрессирования:
[0259] Выживаемость без прогрессирования представляет собой время от рандомизации до первого зарегистрированного объективного прогрессирования заболевания (PD) с использованием RECIST vl. 1 или смерти по какой-либо причине, в зависимости от того, что произойдет раньше. Определение PFS будет проводиться на основе оценки исследователя. Если не будет наблюдаться ни смерть, ни прогрессирование, данные будут цензурированы на день последней наблюдаемой даты оценки опухоли. Пациенты без достоверной оценки ответа опухоли при рандомизации будут цензурированы на день рандомизации. Пациенты, начинающие новое противораковое лечение до задокументированного PD, подвергаются цензуре на дату последней наблюдаемой оценки опухоли до начала нового лечения. Пациенты с задокументированным PD или смертью после недопустимого длительного интервала (т.е. 2 или более пропущенных или неточных запланированных оценок) будут подвергнуты цензуре на время последней даты наблюдаемой оценки опухоли без PD, до прогрессирования или смерти.
[02 60] Разница в PFS между лечениями будет оцениваться с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия. Методы Каплана-Мейера будут использоваться для оценки медианной PFS (с доверительными интервалами 95%) и графического отображения времени PFS. Для оценки отношения рисков и соответствующего 95%-го доверительного интервала будет использоваться стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса.
[02 61] Разница в PFS между лечениями будет оцениваться с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия (стратифицированного по региону и восприимчивости к препаратам платины). Методы Каплана-Мейера будут использоваться для оценки медианной PFS (с доверительными интервалами 95%) и
графического отображения времени PFS. Для оценки отношения рисков и соответствующего 95%-го доверительного интервала будет использоваться стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса. Анализ чувствительности для PFS будет описан в SAP. [02 62] Объективный ответ:
[0263] Частота объективного ответа (ORR) представляет собой
долю пациентов, которые достигают частичный ответ или полный
ответ в соответствии с рекомендациями RECIST версии 1.1. Будет
рассчитана величина ORR и ее 95% доверительный интервал.
Различие в ORR между группами лечения будет сравниваться с
использованием метода Кокрана-Мантеля-Хензеля,
стратифицированного по региону и восприимчивости к препаратам платины.
[02 64] Доля пациентов с облегчением симптомов рака легких:
[02 65] Этот вторичный анализ будет рассматривать шкалы симптомов EORTC-QLQ-LC13 по оценке пациентов при кашле, одышке и утомляемости, поскольку они считаются наиболее четко связанными с заболеванием и походящими для оценки эффекта лечения в отношении доли пациентов с положительной динамикой. Остальные шкалы симптоматики EORTC-QLQ будут оцениваться в исследовательских анализах.
[0266] Облегчение симптомов определяется как достижение и б-недельное поддержание оценки по подшкале симптомов по меньшей мере на 10 процентных пунктов шкалы (после трансформации до шкалы 0-100) ниже исходного уровня. Классификация ответов будет сведена в таблицу по группе лечения, а статистический анализ будет сравнивать доли респондентов для данного симптома.
[02 67] Для каждого симптома доля пациентов с положительной динамикой будет сведена в таблицу по группе лечения с 95% доверительными интервалами на основе нормальной аппроксимации. Разница в доле пациентов с облегчением симптома будет представлена с соответствующими 95% доверительными интервалами. Доля пациентов с облегчением симптома будет сравниваться между схемами лечения с использованием метода Кокрана-Мантеля-Хензеля, стратифицированного по региону и восприимчивости к препаратам платины.
[02 68] Анализ безопасности:
[02 69] Анализ безопасности (побочные эффекты и лабораторные анализы) будет проводиться с использованием выборки для оценки безопасности, определяемой как все пациенты, получающие какой-либо исследуемый препарат. Назначение лечения будет соответствовать фактическому полученному лечению. Побочные эффекты будут закодированы с использованием последней версии словаря MedDRA. Степень тяжести будет оцениваться в соответствии с NCI СТСАЕ версии 4.03.
[027 0] Вызванные лечением побочные эффекты (ТЕАЕ) определяются как любые побочные эффекты, описанные с даты первого исследования воздействия лекарственного средства до 30 дней после последней даты исследования воздействия лекарственного средства. Частота и процентная доля пациентов будут указаны в виде сводных данных для: любой степени ТЕАЕ, степени 3 или выше ТЕАЕ, ТЕАЕ, связанных с исследуемым лекарственным средством, серьезных ТЕАЕ, ТЕАЕ, приводящих к модификации дозы, и ТЕАЕ, приводящих к прекращению исследования лекарственного средства. Побочные эффекты будут указаны в виде сводных данных с помощью класса системы органов и предпочтительного термина. Все данные о побочных эффектах будут перечислены пациентом.
[0271] Лабораторные данные будут указаны в виде сводных данных в соответствии с типом параметра. Там, где это применимо, распределение по степени токсичности для параметров лабораторной безопасности будет определяться на основе критериев NCI СТСАЕ версии 4.03.
[0272] Анализ QTcF:
Потенциал пролонгирования QTcF с использованием лечения инъецией лимпосом иринотекана будет оценен у пациентов, получающих инъекцию липосом иринотекана в первой части настоящего исследования. Для первичного анализа пролонгирования QTcF предсказанные изменения QTcF будут получены из соотношения воздействие-QTcF с использованием моделирования смешанного эффекта. Анализ чувствительности будет проводиться путем оценки с помощью анализа в определенные моменты времени и
категориального анализа.
[0273] Результаты EORTC-QLQ
[0274] Анализ вопросников EORTC-QLQ-C30 будет проводиться в соответствии с руководящими принципами EORTC (Fayers, 2 001). Подшкалы EORTC QLQ-C3 0 и QLQ-LC13 будут оценены на основе руководства по оценке EORTC. Оценки будут стандартизированы таким образом, что более высокие оценки в EORTC QLQ-C30 или QLQ-LC13 будут представлять более высокие ("лучшие") уровни функционирования и/или более высокий ("худший") уровень симптомов.
[0275] Методы анализа доли пациентов с облегчением симптомов являются такими, как описано в разделе "Ключевой вторичный анализ" (раздел 11.5.2.3).
[027 6] Будут описаны таблицы распределения по частоте по группам лечения для доли пациентов с облегчением симптомов для каждой подшкалы QLQ-C30 и QLQ-LC13. Подробная информация о дополнительных анализах EORTC-QLQ будет представлена в Плане статистического анализа.
[0277] Будут описаны исходные стандартизированные оценки по подшкале и изменения относительно исходного уровня. Средние оценки изменения будут сравниваться между группами лечения дескриптивно и могут быть исследованы с помощью долгосрочного моделирования (т.е. ковариатного анализа и моделирования повторных измерений).
[0278] EQ-5D-5L:
[027 9] Будут описаны исходная оценка и изменение относительно исходного уровня в течение времени. Средние оценки изменения будут сравниваться между группами лечения дескриптивно и могут быть исследованы с помощью долгосрочного моделирования (т.е. ковариатного анализа и моделирования повторных измерений).
[0280] Время до прогрессирования в ЦНС:
[0281] Определяется как время от рандомизации до развития
прогрессирования в ЦНС, как определено рабочей группой RANO-BM
(Lin с соавт. Lancet Oncology 2015). Время до прогрессирования в
ЦНС будет описано методами Каплана-Мейера, и лечения будут
сравниваться с использованием стратифицированного
логарифмического рангового критерия.
[02 82] Анализ фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД):
[0283] Фармакокинетика (ФК) в плазме общего иринотекана,
SN-38 и топотекана будет количественно определена из
концентрации образцов с использованием моделирования нелинейного
смешанного эффекта. Первоначальный ФК-анализ будет использовать
эмпирическое байесовское оценивание, однако для оценки
альтернативных факторов исходного уровня, специфичных для SCLC,
будет выполнен дополнительный ковариатный анализ. Полученные в
результате оценки ФК будут использоваться для оценки связи между
ФК и ФД (конечные точки эффективности и безопасности). ФК
Топотекана будет использоваться для предоставления
дополнительных данных для понимания результатов из части lb путем сравнения распределения и взаимосвязи ФК с эффективностью/безопасностью в настоящем исследовании с ранее зафиксированными значениями.
[0284] Изменения дозы
[0285] Все изменения дозы должны основываться на наихудшей предшествующей токсичности.
[028 6] Таблица 8: Рекомендуемые изменения дозы для инъекции липосом иринотекана
Степень токсичности по СТСАЕ версии 4.03ь
Возникновение
Начальная доза
7 0 мг/м2
90 мг/м2
Нейтропения, лейкопения или тромбоцитопения Степени 3 или 4 нейтропеническая лихорадка
Первое
возникновение
5 0 мг/м2
7 0 мг/м2
Второе
возникновение
4 3 мг/м2
5 0 мг/м2
Третье
возникновение
Прекращение лечения
Новый курс терапии не должен начинаться до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1500/мм3 (1,5х109/л) Новый курс терапии не должен начинаться до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет > 100,000/мм3 (100х109/л)
Негематологические токсичности:
Все негематологические
Прекратить ONIVYDE. Начать
лоперамид
токсичности (за исключением
для поздней стадии диареи любой
астении и анорексии): 3 или
степени тяжести.
Вводить внутривенно
4 степени
или подкожно атропин от 0,2 5 до 1 мг
(если клинически
не противопоказано)
для диареи с ранним началом любой
степени тяжести.
После восстановления
до <1-й степени,
возобновить ONIVYDE,
как показано ниже
Первое
возникновение
5 0 мг/м2
7 0 мг/м2
Второе
возникновение
43 мг/м2
5 0 мг/м2
Третье
возникновение
Прекращение лечения
Новый курс терапии не должен начинаться до тех пор, пока параметры
химии сыворотки не будут принадлежать <1 степени
Новый курс терапии не должен начинаться
до тех
пор, пока
негематологические токсичности не будут принадлежать <1 степени
Для тошноты и рвоты степени
> 3 уменьшить дозу
только в том случае,
если они имеют место, несмотря на оптимальную противорвотную
терапию
Астения и анорексия степени
3 не требуют изменения дозы
Интерстициальное заболевание легких
Первое
возникновение
Прекращение лечения
Тяжелая реакция гиперчувствительности
Первое
возникновение
Прекращение лечения
Все указанные дозы основаны на свободном основании
иринотекана
ь Общепринятые критерии терминологии Национального института рака для побочных эффектов, версия 4.03 [0287] Топотекан для инъекций
[0288] Топотекан следует начинать только у пациентов с исходным количеством нейтрофилов, превышающим или равным 1,500/мм3 (1,5х109/л), и количеством тромбоцитов, превышающим или равным 100000/мм3 (100xl09/L).
[0289] Топотекан не следует вводить в последующих курсах,
если количество нейтрофилов> 1х109/л, количество
тромбоцитов> 100х109/л, и уровень гемоглобина> 9 г/дл (после переливания, если необходимо). Лечение должно быть отложено, чтобы обеспечить достаточное время для восстановления, и после восстановления лечение следует применять в соответствии с рекомендациями, приведенными ниже в таблице 9.
[02 90] Снижение дозы топотекана должно происходить в случае следующих токсичностей:
[0291] Нейтропения степени 4 (АЧН <500/мм3 или <0,5x109/л) ;
[0292] Тромбоцитопения степени 4 (количество тромбоцитов <25,000/мм3 или <0,5х109/л)
[02 93] Негематологическая токсичность степени 3 или 4, кроме тошноты и рвоты. В случае тошноты и рвоты, снижение дозы должно произойти, если имеет место токсичность степени 3 или 4, несмотря на оптимальную медицинскую терапию
[02 94] Решения по снижению дозы должны основываться на наихудшей предшествующей токсичности. Разрешается переход от уровня дозы 0 до уровня дозы 2. Профилактические антибиотики рекомендуются пациентам с высоким риском инфекционных осложнений.
[02 95] До двух снижений доз топотекана на одного пациента разрешено в случае токсичностей, как показано в таблице 9. Если для снижения токсичности требуется третье снижение дозы, следует прекратить лечение топотеканом.
Таблица 9: Рекомендуемая схема изменения дозы топотекана для последующих курсов
Уровень дозы
Изменения дозы
1,5 мг/м2 ВВ дни 1-5
1,25 мг/м2 ВВ дни 1-5
1,0 мг/м2 ВВ дни 1-5
[02 96] Доза топотекана у пациентов должна быть снижена до 0,75 мг/м2/день в течение пяти последовательных дней, если клиренс креатинина находится в интервале от 20 до 39 мл/мин.
[02 97] Топотекан следует прекратить, если подтвержден новый диагноз интерстициального заболевания легких.
[02 98] Пример 8: Производство липосомального иринотекана [02 99] Липосомальный иринотекан может быть получен в многостадийном процессе. Во-первых, липиды растворяют в нагретом этаноле. Липиды могут включать DSPC, холестерин и MPEG-2000-DSPE, объединенные в молярном соотношении 3:2:0,015. Предпочтительно липосомы могут инкапсулировать иринотекана сахарозы октасульфат (SOS), инкапсулированный в везикулу, состоящую из DSPC, холестерина и MPEG-2000-DSPE, объединенных в молярном соотношении 3:2:0,015. Полученный этанололипидный раствор диспергируют в водной среде, содержащей замещенный амин и полианион, в условиях, эффективных для образования надлежащего размера (например, 80-120 нм) по существу однослойной липосомы, содержащей замещенный амин (в форме аммония) и полианион, инкапсулированный внутри везикула, образованного из растворенных липидов. Диспергирование может быть осуществлено, например, путем смешивания этанольного липидного раствора с водным раствором, содержащим замещенный амин и полианион, при
температуре выше температуры перехода липидов, например бО-70°С, и экструзии полученной гидратированной липидной суспензии
(многослойной липосомы) под давлением через один или несколько трековых, например, поликарбонатных, мембранных фильтров с определенным размером пор, например, 50 нм, 8 0 нм, 100 нм или 2 00 нм. Замещенный амин может предсталвять собой триэтиламин
(TEA), а полианион может представлять собой октасульфат сахарозы
(SOS), объединенные в стехиометрическом отношении (например, TEA8SOS) в концентрации приблизительно 0,4-0,5н. Все или практически весь не включенный TEA или SOS затем удаляют
(например, путем гель-фильтрации, диализа или ультрафильтрации) перед контактированием липосомы с иринотеканом в условиях, эффективных для того, чтобы позволить иринотекану влючиться в липосому взамен TEA, покидающего липосому. Условия могут включать одно или несколько условий, выбранных из группы, состоящей из добавления осмотического агента (например, 5% декстрозы) к внешней среде липосомы для баланса осмоляльности включенного раствора TEA-SOS и/или предотвращения осмотического
разрыва липосомы во время загрузки, доведения и/или подбора рН (например, до 6,5) для уменьшения деградации лекарственного средства и/или липидов во время стадии загрузки и повышения температуры выше температуры перехода липосомных липидов (например, до 60-70°С) для ускорения трансмембранного обмена TEA и иринотекана. Загрузка иринотекана путем обмена с TEA через липосому предпочтительно продолжается до тех пор, пока весь или практически весь TEA не удален из липосомы, тем самым "отсасывая" его градиент концентрации через липосому. Предпочтительно, процесс загрузки липосом с использованием иринотекана продолжается до тех пор, пока гранулометрическое отношение иринотекана к сукрооктасульфату не будет составлять по меньшей мере 0,9, по меньшей мере 0,95, 0,98, 0,99 или 1,0 (или находиться в диапазоне приблизительно 0,9-1,0, 0,95-1,0, 0,981,0 или 0,99-1,0) . Предпочтительно, процесс загрузки иринотекана в липосомы продолжается до тех пор, пока TEA по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или более не будет удален из внутренней части липосомы. Иринотекан может образовывать иринотекана сукрозофат внутри липосомы, такой как иринотекана и сахарозы октасульфат, в молярном отношении приблизительно 8:1. Затем любой оставшийся внелипосомальный иринотекан и TEA удаляют для получения липосом иринотекана с использованием, например, (эксклюзионной) гель-хроматографии, диализа, ионного обмена или ультрафильтрационных методов. Внешнюю среду липосомы заменяют инъекционной, фармакологически приемлемой жидкостью, например буферным изотоническим солевым раствором. Наконец, липосомальную композицию стерилизуют, например, 0,2-микронной фильтрацией, разливают во флаконы, содержащие одну дозу, маркируют и хранят, например, при охлаждении при 2-8°С до применения. Внешняя среда липосомы может быть заменена фармакологически приемлемой жидкостью одновременно с удалением оставшегося внелипосомального иринотекана и TEA. Внелипосомальный рН композиции может быть доведен или иным образом подобран для обеспечения требуемого свойства стабильности при хранении (например, для уменьшения
образования лизо-ПК в липосоме при хранении при 4°С в течение 180 дней), например, путем получения композиции при рН приблизительно 6,5-8,0 или любом подходящем значении рН между ними (включая, например, 7,0-8,0 и 7,25). Липосомы иринотекана с внелипосомальными значениями рН, концентрацией свободного основания иринотекана (мг/мл) и различными концентрациями октасульфата сахарозы могут быть получены как это предусотрено более подробно в настоящем описании.
[0300] DSPC, холестерин (Choi) и PEG-DSPE взвешивали в количествах, соответствующих молярному соотношению 3:2:0,015
(например, 1264 мг/412,5 мг/22, 44 мг) , соответственно. Липиды растворяли в хлороформе/метаноле (4/1 об./об.), тщательно перемешивали и делили на 4 аликвоты (A-D). Каждый образец выпаривали досуха с использованием роторного испарителя при 60°С. Остаточный хлороформ удаляли из липидов путем помещения под вакуум (180 мкторр) при комнатной температуре в течение 12 часов. Высушенные липиды растворяли в этаноле при 60°С и добавляли предварительно нагретый TEA8SOS соответствующей концентрации, так что конечное содержание спирта составляло 10%
(об./об.). Концентрация липидов составляла 7 5 мМ. Дисперсию липидов экструдировали при температуре приблизительно 65°С через 2 многослойные поликарбонатные мембраны размером 0,1 мкм
(Нуклеопор) 10 раз с использованием экструдера Lipex thermobarrel (Northern Lipids, Канада) с получением липосом с типичным средним диаметром 95-115 нм (определяемым квазиупругим рассеяние света). рН экструдированных липосом доводили до 6,5 с помощью 1н NaOH, если необходимо. Липосомы очищали комбинацией ионообменной хроматографии и эксклюзионной хроматографии. Во-первых, смолу Dowex(tm) IRA 910 обрабатывали 1н NaOH с последующими тремя промывками деионизированной водой, а затем последующими 3 промывками Зн НС1, и затем несколькими промывками водой. Липосомы пропускали через полученную смолу, и проводимость элюированных фракций измеряли с использованием измерителя проводимости с проточной кюветой (Pharmacia, Upsalla, Швеция). Фракции считались приемлемыми для дальнейшей очистки, если
проводимость составляла менее 15 мкСм/см. Липосомный элюат затем наносили на колонку Sephadex G-75 (Pharmacia), уравновешенную деионизированной водой, и собранную липосомную фракцию измеряли на наличие проводимости (обычно менее 1 мкСм/см). Изотоничность кросс-мембран достигали добавлением 4 0% раствора декстрозы до конечной концентрации 5% (масс./масс.) и буфера (Hepes), добавленного из исходного раствора (0,5 М, рН 6,5) до конечной концентрации 10 мМ.
[0301] Исходный раствор иринотекана получали путем растворения порошка тригидрата иринотекана*НС1 в деионизированной воде до 15 мг/мл безводного иринотекана-НС1, принимая во внимание содержание воды и уровни примесей, полученные из сертификата анализа каждой партии. Загрузку лекарственного средства начинали с добавления иринотекана в 500 г/моль липосомный фосфолипид и нагревания до 60±0,1°С в течение 30 мин в бане с горячей водой. Растворы быстро охлаждали при удалении с водяной бани путем погружения в ледяную воду. Внелипосомальное лекарственное средство удаляли с помощью эксклюзионной хроматографии с использованием колонок Sephadex G75, уравновешенных и элюированных буферизованным солевым раствором Hepes (10 мМ Hepes, 145 мМ NaCl, рН 6,5). Образцы анализировали на предмет наличия иринотекана с помощью ВЭЖХ и фосфата по методу Бартлетта (см. определение фосфата). Для хранения образцы разделяли на 4 мл аликвоты, и рН доводили, как указано в результатах, используя 1н НС1 или 1н NaOH, стерильно отфильтровывали в асептических условиях и загружали в стерильные прозрачные стеклянные флаконы, которые герметично закрывали под аргоном с помощью футерованной Тефлоном(r) винтовой крышки и помещали в холодильник с термостатическим контролем при температуре 4°С. В определенные моменты времени аликвоту удаляли из каждого образца и проверяли на внешний вид, размер, соотношение лекарственное средство/липид и химическую стабильность лекарственного средства и липида. Размер липосом определяли в разбавленных образцах путем динамического рассеяния света с использованием Coulter Nano-Sizer под углом 90 градусов
и представляли в виде среднего значения ± стандартное отклонение (нм), полученного методом кумулянтов.
[0302] Пример 9: Липосомальный иринотекан ONIVYDE (ММ-398) [03 03] Одним из предпочтительных примеров хранения стабильного липосомального иринотекана, описанного в настоящем документе, является продукт, который будет продаваться как ONIVYDE (инъекция липосом иринотекана). ONIVYDE представляет собой ингибитор топоизомеразы, объединенный с тригидратом гидрохлорида иринотекана в липосомальную дисперсию для внутривенного применения. ONIVYDE показан для лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после прогрессирования заболевания, следующего за терапией на основе гемцитабина.
[0304] ONIVYDE представляет собой стабилизированную для
хранения липосому, имеющую рН приблизительно 7,25. Продукт
ONIVYDE содержит иринотекана сукрозофат, инкапсулированный в
липосому, полученный из исходного вещества тригидрата
гидрохлорида иринотекана. Химическое название иринотекана
представляет собой (S)-4,11-диэтил-З,4,12,14-тетрагидро-4-
гидрокси-3,14-диоксо1Н-пирано[3',4':б,7]-индолизино[1,2-Ь]хинолин-9-ил-[1,4'бипиперидин]-1'-карбоксилат. Дозировка ONIVYDE может быть рассчитана на основе эквивалентного количества исходного вещества тригидрата гидрохлорида иринотекана, используемого для получения липосом иринотекана, или на основе количества иринотекана в липосоме. Имеет место приблизительно 8 66 мг иринотекана на грамм тригидрата гидрохлорида иринотекана. Например, доза ONIVYDE 8 0 мг, основанная на количестве исходного вещества тригидрата тригидрата гидрохлорида иринотекана, фактически содержит приблизительно 0,866 х (80 мг) свободного основания иринотекана в конечном продукте (то есть доза 8 0 мг/м2 ONIVYDE на основе массы исходного вещества гидрохлорида иринотекана эквивалентна приблизительно 7 0 мг/м2 свободного основания иринотекана в конечном продукте). ONIVYDE представляет собой стерильную, непрозрачную изотоническую липосомальную дисперсию от белого до
слегка желтого цвета. Каждый однодозный флакон 10 мл содержит 4 3 мг свободного основания иринотекана в концентрации 4,3 мг/мл. Липосома представляет собой однослойный везикул из липидных бислоев приблизительно 110 нм в диаметре, который инкапсулирует водное пространство, содержащее иринотекан в желатинизированном или осажденном состоянии в виде соли сахарозы октасульфата. Везикула состоит из 6,81 мг/мл 1,2-дистеароил-зп-глицеро-З-фосфохолина (DSPC), 2,22 мг/мл холестерина и 0,12 мг/мл полиэтиленгликоля с концевыми метоксигруппами (MW 2 000)-дистеароилфосфатидил этаноламина (MPEG-2 0 0 0-DSPE). Каждый мл также содержит 4,05 мг/мл 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этансульфоновую кислоту (HEPES) в качестве буфера и 8,42 мг/мл хлорида натрия в качестве изотонического реагента. Каждый флакон ONIVYDE содержит 43 мг/10 мл свободного основания иринотекана в виде непрозрачной липосомальной дисперсии от белого до слегка желтого цвета в однодозном флаконе.
[03 05] В одном примере единичная дозированная форма ONIVYDE представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую количество иринотекана, инкапсулированного в липосомы, которое обеспечивает общее количество приблизительно 90 мг/м2 свободного основания иринотекана или количество иринотекана, эквивалентное 100 мг/м2 тригидрата гидрохлорида иринотекана. Единичная дозированная форма может представлять собой внутривенный состав, полученным путем разбавления единичной дозированной формы (например, флакона) в концентрации приблизительно 4,3 мг свободного основания иринотекана/мл инъецируемой жидкости до общего объема приблизительно 500 мл. ONIVYDE готовят для введения путем разбавления изотонической липосомальной дисперсии из флакона следующим образом: набрать рассчитанный объем ONIVYDE из флакона. ONIVYDE разбавляют до 500 мл 5%-ной инъекцией декстрозы, ФСШ7А или 0,9%-ным раствором хлорида натрия, ФСШ7А и перемешивают разбавленный раствор путем мягкой инверсии; защищают разбавленный раствор от света, и вводят разбавленный раствор в течение 4 часов после приготовления при хранении при комнатной температуре или в течение 2 4 часов после приготовления
при хранении в условиях охлаждения [от 2°С до 8°С (от 3 6°F до 46°F) ] .
[0306] Пример 10: Способность Nal-IRI доставлять иринотекан и SN-38 в опухоли оценивали на моделях ксенотрансплантата (CDX) клеточной линии SCLC (NCI-H1048, DMS-114, Н841) по сравнению с моделями ксенотрансплантата (PDX), полученного от пациентов
(колоректальный рак (CRC), SCLC и рак поджелудочной железы). Инъекцию липосом иринотекана вводили внутривенно мышам, несущим опухоли ксенотрансплантата. Через 24 часа после введения мышей умерщвляли и собирали опухоли. Иринотекан и SN-3 8 в опухолях измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии
(ВЭЖХ). Данные нормализовывали для инъецированной дозы на вес опухоли. Фигура 7А демонстрирует, что увеличенные уровни SN-3 8 в опухолях связаны с увеличенным количеством отложений в опухолях, что определяли с помощью опухоли СРТ-11 через 24 часа после введения в мышиных моделях ксенотрансплантата SCLC (Н841, Н1048 и DMS-53). Фигура 7В демонстрирует активность карбоксилэстеразы
(CES) в опухолях PDX CRC, SCLC и поджелудочной железы, показывающую, что опухоли SCLC PDX имеют активность CES, сравнимую с другими измерениями, в которых активен иринотекан. Лечение с помощью SN-38 уменьшало жизнеспособность клеток на > 90% в клеточных линиях SCLC (DMS114, NCI-H1048). Как показано на фигуре 7С (для клеток NCI-H1048), эффективное ингибирование роста клеток наблюдалось в диапазоне 1-10 нМ с увеличением клеточного уничтожения с увеличением времени воздействия в течение до 88 часов. Диапазон концентрации SN-38, в котором начинает происходить клеточное уничтожение, совпадает с количеством SN-38, измеренным в биопсиях опухоли, взятых у пациентов с различными солидными опухолями через 72 часа после введения инъекции липосом иринотекана (диапазон: 3-163 нМ, Ramanathan с соавт., Eur J. Cancer, 2014 Nov., 50:87), накладывается на зависящие от времени кривые ингибирования роста SN-3 8 (показаны в области в пределах пунктирных линий). Подобные эффекты наблюдались в клетках DMS-114. Кинетику ингибирования роста клеток SN-38 в клеточных линиях определяли с
использованием системы IncuCyte(r) ZOOM. Фигура 7d представляет собой график, демонстрирующий чувствительность клетки; цитотоксичность ингибиторов Topol увеличивается с воздействием. Фигура 7Е представляет собой диаграмму, демонстрирующую, что введение топотекана сильно ограничено токсичностью, таким образом ограничивая устойчивое ингибирование topol по сравнению с опосредованным Onivyde продолжительным воздействием SN-38.
[03 07] Пример 11. Доклиническая поддержка оценки инъекции липосом иринотекана (nal-IRI, ММ-398) у пациентов с мелкоклеточным раком легких
[0308] Противоопухолевую активность nal-IRI в качестве монотерапии оценивали в моделях ксенотрансплантата DMS-53 и NCI-Н1048. Клетки имплантировали подкожно в правые боковые поверхности мышей NOD-SCID; лечение начинали, когда опухоли достигали приблизительно 280 мм3. Nal-IRI давали дозами по 16 мг/кг соли, один раз в неделю, что эквивалентно предлагаемой клинической дозе 90 мг/м2 свободного основания, 1 раз в 2 недели. Топотекан давали дозами по 0,83 мг/кг/неделю, дни 1-2 каждые 7 дней, что приблизительно равно интенсивности клинической дозы 1,5 мг/м2 (день 1-5 каждый 21 день). Уровни метаболита опухоли для nal-IRI и нелипосомального иринотекана измеряли через 24 часа после инъекции с использованием ранее установленных методов высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты для монотерапии в DMS-53 показаны на фигуре 8А, а результаты в NCI-HI 04 8 показаны на фигуре 8В. На фигурах 8А и 8В вертикальные пунктирные линии указывают на дни введения доз и определяют частоту ответов на основании изменения объема опухоли относительно исходного уровня: CR: изменение объема опухоли (TV) < -95%; PR: -95% <изменение TV < -30%; SD: -3 0% <изменение TV < 30%; PD: изменение TV> 30%. Nal-IRI проявлял значительно большую противоопухолевую активность, чем топотекан, на основе кинетики роста опухоли и общей выживаемости. Кроме того, 7 из 7 мышей в модели NCI-H1048, получавших nal-IRI, испытывали полную регрессию опухоли после 4 курсов лечения и поддерживали в течение по меньшей мере 50 дней после последней дозы по
сравнению с 0 из 7 мышей, получавших топотекан.
[0309] Активность карбоксилестеразы и чувствительность к SN-3 8 в моделях SCLC были сопоставимы с таковыми в измерениях, в которых nal-IRI или иринотекан НС1 доказали свою эффективность клинически (например, рак поджелудочной железы, колоректальный рак) . Было установлено, что Nal-IRI доставляет иринотекан до опухолей в опухолях SCLC в той же или большей степени, что и другие типы опухолей. Уровни иринотекана и SN-38 в опухоли для nal-IRI (соль 16 мг/кг) были в 12-57 раз и в 5-20 раз выше, чем для нелипосомального иринотекана (соль 30 мг/кг), соответственно. Nal-IRI продемонстрировал противоопухолевую активность в обеих моделях ксенотрансплантата SCLC при клинически значимых уровнях дозы и привел к полному или частичному ответу после 4 курсов лечения по сравнению с топотеканом, который имел ограниченный контроль роста опухоли.
[0310] Противоопухолевая активность ММ-398 (Onivyde) в
крысиной модели ортотопического ксенотрансплантата Н841 SCLC
показана на фигуре 8С, которая представляет собой график,
демонстрирующий процент выживаемости крыс, получавших контроль,
Onivyde (соль 30 или 50 мг/кг), иринотекан (25 мг/кг) или
топотекан (4 мг/кг) на протяжении дней после инокуляции. Крысы,
получавшие Onivyde как при 30, так и при 50 мг/кг, показали
более длительное время выживаемости, чем те, что получали
контроль, иринотекан или топотекан. ММ-398 обладает
противоопухолевой активностью в нескольких моделях
ксенотрансплантата SCLC. В клинически значимых дозах (16 мг/кг/неделя ММ-398, 0,8 мг/кг/неделя топотекан) ММ-398 обладал большей противоопухолевой активностью и более длительной выживаемостью, чем топотекан.
[0311] Эти исследования показали, что nal-IRI более активен, чем топотекан в клинически значимых дозах в доклинических моделях SCLC, и таким образом поддерживает предложенное рандомизированное исследование фазы 3 nal-IRI в сравнении с топотеканом у пациентов с SCLC, который прогрессировал при предшествующей терапии на основе препарата платины.
[0312] Пример 12
[0313] Уровни метаболитов опухоли nal-IRI сравнивали с нелипосомальным иринотеканом в моделях DMS-53 и NCI-H104 8 ксенотрансплантата, несущих опухоль SCLC (фигуры 9А и 9В). Основываясь на дозировании по площади поверхности тела и приводя в соответствие с весом тела, клинически значимые дозы nal-IRI и нелипосомального иринотекана НС1 у мышей составляют приблизительно 16 мг/кг (соль) и 30 мг/кг (соль), соответственно. Nal-IRI, вводимый дозами по 16 мг/кг в виде соли (один раз в неделю), эквивалентен предлагаемой клинической дозе 90 мг/м2 свободного основания, 1 раз в 2 недели. Иринотекан НС1, вводимый дозами по 30 мг/кг один раз в неделю, равен интенсивности клинической дозы 300 мг/м2 1 раз в 3 недели, что приводит к аналогичной эффективности, что и топотекан (текущий стандарт лечения) у пациентов с SCLC во второй линии (Zhao ML, Bi Q, Ren HX, Tian Q, Bao ML. Clinical observation of irinotecan or topotecan as second-line chemotherapy on treating 43 patients with small-cell lung cancer. Chin Oncol. 2011;21:156-158).
[0314] Используя методы высокоэффективной жидкостной хроматографии, уровни в опухоли СРТ-11 (фигура 9А) и активных метаболитов SN-38 (фигура 9В) измеряли через 24 часа после инъекции (внутривенно через хвостовую вену). В обеих моделях SCLC nal-IRI доставлял иринотекан к опухолям в большей степени, чем нелипосомальный иринотекан НС1. Уровни в опухоли СРТ-11 и SN-38 для nal-IRI (16 мг/кг соли) были в 12-57 раз и в 5-20 раз выше, чем у нелипосомального иринотекана (30 мг/кг соли) соответственно. Повышенные уровни СРТ-11 и SN-38 в опухоли, доставляемые nal-IRI, относятся к длительной циркуляции в результате липосомальной инкапсуляции, а также локальной активации липосомального иринотекана в опухолях (PMID 25273092: Preclinical activity of nanoliposomal irinotecan is governed by tumor deposition and intratumor prodrug conversion. Kalra AVI, Kim Jl, Klinz SGI, Paz N1, Cain Jl, Drummond DC1, Nielsen UB1, Fitzgerald JB)
[0315]
[0316] Пример 13: Опосредованная инъекцией липосом
иринотекан доставка иринотекана и SN-38 в опухоли in vivo
[0317] Способность ММ-398 доставлять иринотекан и SN-38 в опухоли оценивали в моделях ксенотрансплантата (CDX) клеточной линии SCLC (NCI-H1048, DMS-114, Н841) по сравнению с CDX и моделями полученного от пациентов ксенотрансплантата (PDX) других типов опухолей. Инъекцию липосом иринотекана вводили внутривенно мышам, несущим опухоли ксенотрансплантата. Через 2 4 часа после введения мышей умерщвляли и собирали опухоли. Иринотекан и SN-3 8 в опухолях измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Данные нормализовывали для инъецированной дозы на вес опухоли. Как показано на фигуре 19, опухоли, полученные из клеточных линий SCLC, имеют сходные или более высокие уровни проникновения инъекции липосом иринотекана, как оценивают по содержанию иринотекана, чем другие типы опухолей. Кроме того, анализ уровней SN-38 указывает на то, что увеличенная доставка иринотекана связана с увеличением уровня SN-38. Эти данные согласуются с предлагаемым механизмом депонирования липосом и локальной конверсией иринотекана в SN-38 в опухоли.
[0318] Пример 14: Противоопухолевая активность инъекции линосом иринотекана, нелипосомного иринотекана и топотекана в доклинической модели SCLC второй линии
[0319] Nal-IRI предназначен для длительной циркуляции по сравнению с нелипосомальным иринотеканом и для использования негерметичной сосудистой сети опухоли для улучшения доставки лекарственного средства в опухоли. После депонирования в опухоли nal-IRI поглощается фагоцитарными клетками с последующим высвобождением иринотекана и превращением его в активный метаболит SN-38 в опухоли. Предполагается, что устойчивое ингибирование топоизомеразы 1 (ТОР1) с помощью длительной доставки SN-38 обеспечивает превосходную противоопухолевую активность по сравнению с традиционными ингибиторами ТОР1. Топотекан, ингибитор ТОР1, в настоящее время является стандартом лечения для второй линии лечения мелкоклеточного рака легких (SCLC).
[0320] Как описано ниже, мышей, несущих опухоли NCI-H1048
SCLC, лечили карбоплатином плюс этопозидом, схемой лечения первой линии при SCLC. Когда опухоли стновились устойчивыми к контролю роста карбоплатином плюс этопозидом, мышей случайным образом распределяли либо для продолжения лечения карбоплатином плюс этопозидом, либо для перехода на вторую линию лечения с помощью инъекции липосом иринотекана, нелипосомального иринотекана или топотекана.
[0321] Мышей NOD/SCID с опухолями ксенотрансплантата SCLC NCIH1048 еженедельно лечили комбинацией 30 мг/кг карбоплатина плюс 25 мг/кг этопозида. Когда опухоль достигла приблизительно 12 0 0 мм3, мышей случайным образом распределяли для получения еженедельного лечения топотеканом (1,66 мг/кг/неделя, вводимым ВБ равными долями в дни 1 и 2), нелипосомальным иринотеканом (33 мг/кг/неделя, вводимым ВВ в день 1), инъекцией липосом иринотекана (16 мг/кг/неделя, вводимой ВВ в день 1), продолжения лечения карбоплатином плюс этопозидом или контроля растворителем. Вертикальные пунктирные линии указывают на начало еженедельного введения доз. Доза инъекции липосом иринотекана показана на основе иринотекана НС1. После того, как опухоли прогрессировали при первой линии лечения с помощью карбоплатина плюс этопозида, инъекция липосом иринотекана проявляла значительную противоопухолевую активность по сравнению с топотеканом и иринотеканом (р=0,0002 в день 70 и р=0,0002 в день 84 для топотекана и иринотекана, соответственно). В опухоли SCLC, леченной карбоплатином плюс этопозидом: Nal-IRI остается активным и имеет тенденцию к полному ответу; лечение нелипосомальным иринотеканом активно, но после 3-го курса некоторые опухоли имеют тенденцию к возобновлению роста; Топотекан (при 2х клинически значимой дозе), по-видимому, активен после 1-2 курсов, но быстро происходит прогрессирование после 3-й дозы; карбоплатин плюс этопозид не переносятся на 5 курсе. Как показано на фигуре 21А, инъекция липосом иринотекана имела противоопухолевую активность в условиях второй линии и, кроме того, имела значительно большую противоопухолевую активность, чем и нелипосомальный иринотекан, и топотекан. Фигура 21В
представляет собой график выживаемости для мышей в каждом из лечений.
[0322] Пример 15. Инъекция липосом иринотекана имеет улучшенную противоопухолевую активность по сравнению с нелипосомальным иринотеканом НС1 и топотеканом in vivo.
[0323] Активность инъекции липосом иринотекана,
нелипосомального иринотекана и топотекана непосредственно сравнивали в клинически значимых дозах в двух моделях CDX (DMS-114 и NCI-H1048) и активность инъекции липосом иринотекана и топотекана в одной модели CDX (DMS-53). Клинически релевантные дозы рассчитывали с использованием стандартного преобразования отношения площади поверхности к весу в соответствии с рекомендациями Национального института рака (NCI).
[0324] Фигура 23 демонстрирует кинетику роста опухоли у мышей, несущих опухоли ксенотрансплантата SCLC, которых лечили еженедельно с помощью инъекции липосом иринотекана, топотекана и нелипосомального иринотекана (два из трех). В моделях DMS-114 и NCI-H104 8 инъекция липосом иринотекана показала значительно большую противоопухолевую активность, чем и нелипосомальный иринотекан, и топотекан. В модели DMS-53 инъекция липосом иринотекана показала значительно большую противоопухолевую активность, чем топотекан. Кроме того, 10 из 10 мышей, леченных в модели NCI-H104 8, получавших инъекцию липосом иринотекана, претерпевали полные регрессии их опухолей по сравнению с 0 из 10 мышей, получавших топотекан.
[0325] Фигура 23 демонстрирует данные, полученные от мышей NOD/SCID с подкожным (фигура 23А) DMS-53, (фигура 23В) DMS-114 или (фигура 23С) NCI-H1048. Опухоли ксенотрансплантата SCLC лечили ВВ с помощью Nal-IRI (16 мг/кг, треугольники), ВВ иринотеканом (33 мг/кг, ромбы), ВБ топотеканом (0,83 мг/кг/неделя день 1-2, квадраты) или контрольным растворителем (кружки). Для DMS-114 и NCI-H1048 все группы имеют п=10; для DMS-53 п=4, 5 и 5 для контроля, топотекана и nal-IRI, соответственно. Вертикальные пунктирные линии указывают на начало еженедельного введения дозы, а планки погрешностей указывают на стандартную ошибку среднего значения. Доза инъекции
липосом иринотекана показана на основе иринотекана НС1. После лечения инъекция липосом иринотекана проявляла значительную противоопухолевую активность по сравнению с топотеканом (р <0,0001 для DMS-114 на день 52 и р <0,0001 для NCI-H1048 на день 59, непараметрический t-критерий) и иринотеканом (р <0,0001 для DMS-114 на день 65 и р <0, 0001 для NCI-H1048 на день 84, непараметрический t-критерий).
[032 6] В дополнение к моделям CDX модели PDX также исследовали с использованием подкожных ксенотрансплантатов, полученных от пациентов.
[0327] "Голых" мышей Balb/c, несущих полученные от пациентов подкожные ксенотрансплантаты (фигура 23D) LUN-182, (фигура 2 3Е) LUN-081 и (фигура 2 4F) LUN-164, лечили ВВ с помощью Nal-IRI (16 мг/кг; треугольники), ВВ иринотеканом (33 мг/кг, ромбы), ВБ топотеканом (0,83 мг/кг/неделя день 1-2, квадраты) или контрольным растворителем (кружки). Для всех моделей PDX п=5 для всех групп. Вертикальные пунктирные линии указывают на начало еженедельного введения дозы, а планки погрешностей указывают на стандартную ошибку среднего значения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения пациента-человека с диагнозом
"мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования
заболевания при или после первой линии терапии для SCLC на
основе препарата платины, причем способ включает введение
пациенту-человеку противоопухолевой терапии один раз в каждые
две недели, причем противоопухолевая терапия состоит из дозы 90
мг/м2 (свободного основания) лимосомального иринотекана ММ-398.
2. Способ по п.1, в котором терапия на основе препарата платины включает предшествующее, прекращенное введение цисплатина или карбоплатина для лечения пациента-человека с диагнозом SCLC.
3. Способ по п.1, в котором пациент-человек имеет АЧН крови, превышающее 1500 клеток/мкл без использования гемопоэтических факторов роста до введения липосомального иринотекана ММ-398.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором пациент-человек имеет количество тромбоцитов в крови, превышающее 100,000 клеток на микролитр, до введения липосомального иринотекана ММ-398.
5. Способ по любому из пп.1-3, в котором пациент-человек имеет гемоглобин крови более 9 г/дл до введения липосомального иринотекана ММ-398.
6. Способ по любому из пп.1-3, в котором пациент-человек имеет креатинин сыворотки, меньший или равный 1,5 х ULN, и клиренс креатинина, превышающий или равный 4 0 мл/мин, до введения липосомального иринотекана ММ-398.
7. Способ по любому из пп.1-7, в котором пациент-человек не получал ингибитор топоизомеразы I до введения липосомального иринотекана ММ-398.
8. Способ по любому из пп.1-8, в котором пациент-человек не получал более чем одну терапию на основе препарата платины до введения липосомального иринотекана ММ-398.
9. Способ по любому из пп.1-9, в котором противоопухолевая терапия включает стадии:
(а) получения фармацевтически приемлемой инъекционной
композиции путем объединения дисперсии липосомального иринотекана ММ-398, содержащей 4,3 мг свободного основания иринотекана/мл дисперсии, с 5% инъекцией декстрозы (D5W) или 0,9% инъекцией хлорида натрия с получением инъекционной композиции, имеющей конечный объем 500 мл и 90 мг/м2 (свободного основания) липосомального иринотекана ММ-398 (±5%); и
(Ь) введение инъекционной композиции со стадии (а) , содержащей линосомы иринотекана ММ-398, пациенту за 90-минутную инфузию.
10. Способ по любому из пп.1-9, дополнительно включающий
введение пациенту-человеку дексаметазона и блокатора 5-НТЗ перед
каждым введением противоопухолевой терапии и, необязательно,
дополнительное введение противорвотного средства пациенту-
человеку .
11. Способ лечения пациента-человека, который не
гомозиготен по аллелю UTG1A1*2 8 и у которого диагностирован
мелкоклеточный рак легких (SCLC) после прогрессирования
заболевания при или после первой линии терапии для SCLC на
основе препарата платины, причем способ включает введение
пациенту-человеку противоопухолевой терапии один раз в каждые
две недели в шестинедельном курсе, причем противоопухолевая
терапия состоит из дозы 90 мг/м2 (свободного основания)
лимосомального иринотекана ММ-398.
12. Способ по п.11, в котором терапия на основе платины включает предшествующее, прекращенное введение цисплатина или карбоплатина для лечения пациента-человека с диагнозом SCLC.
13. Способ по п.12, в котором пациент-человек имеет одно или несколько из следующего до введения липосомального иринотекана ММ-398:
(a) АЧН крови, превышающее 1500 клеток/микролитр без использования гемопоэтических факторов роста;
(b) количество тромбоцитов в крови, превышающее 100,000 клеток на микролитр;
(c) гемоглобин крови более 9 г/дл; и
(d) креатинин сыворотки, меньший или равный 1,5 х ULN, и
(a)
клиренс креатинина, превышающий или равный 4 0 мл/мин.
14. Способ по п.13, в котором пациент-человек не получал
ингибитор топоизомеразы I до введения липосомального иринотекана
ММ-398; и пациент-человек не получал более чем одну терапию на
основе препарата платины до введения липосомального иринотекана
ММ-398.
15. Способ по п.13, где способ включает введение противоопухолевой терапии по меньшей мере в течение трех шестинедельных курсов.
16. Способ по п.11, в котором противоопухолевая терапия включает стадии:
(a) получения фармацевтически приемлемой инъекционной композиции путем объединения дисперсии липосомального иринотекана ММ-398, содержащей 4,3 мг свободного основания иринотекана/мл дисперсии, с 5% инъекцией декстрозы (D5W) или 0,9% инъекцией хлорида натрия с получением инъекционной композиции, имеющей конечный объем 500 мл и 90 мг/м2 (свободного основания) липосомального иринотекана ММ-398 (±5%); и
(b) введение инъекционной композиции со стадии (а) , содержащей линосомы иринотекана ММ-398, пациенту за 90-минутную инфузию.
17. Способ по п.16, дополнительно включающий введение пациенту-человеку дексаметазона и блокатора 5-НТЗ перед каждым введением противоопухолевой терапии и, необязательно, дополнительное введение противорвотного средства пациенту-человеку .
18. Способ лечения пациента-человека с диагнозом "мелкоклеточный рак легких (SCLC)" после прогрессирования заболевания при или после первой линии терапии для SCLC на основе препарата платины, выбранного из группы, состоящей из цисплатина или карбоплатина, причем способ включает введение пациенту-человеку противоопухолевой терапии один раз в каждые две недели в течение по меньшей мере трех шестинедельных курсов, причем противоопухолевая терапия состоит из дозы 90 мг/м2 (свободного основания) липосомального иринотекана ММ-398;
17.
где пациент-человек не является гомозиготным по аллелю UTG1A1*2 8 и имеет следующее до введения каждого противоопухолевой терапии из липосомального иринотекана ММ-398:
(a) АЧН крови, превышающее 1500 клеток/микролитр без использования гемопоэтических факторов роста;
(b) количество тромбоцитов в крови, превышающее 100,000 клеток на микролитр;
(c) гемоглобин крови более 9 г/дл; и
(d) креатинин сыворотки, меньший или равный 1,5 х ULN, и клиренс креатинина, превышающий или равный 4 0 мл/мин.
19. Способ по п.18, в котором:
(a) пациент-человек не получал ингибитор топоизомеразы I до
введения липосомального иринотекана ММ-398 и не получал более
чем одну терапию на основе препарата платины до введения
липосомального иринотекана ММ-398; и
(b) способ дополнительно включает введение пациенту-
человеку дексаметазона и блокатора 5-НТЗ перед каждым введением
противоопухолевой терапии и, необязательно, дополнительное
введение противорвотного средства пациенту-человеку.
20. Способ по п.19, в котором противоопухолевая терапия включает стадии:
(a) получения фармацевтически приемлемой инъекционной композиции путем объединения дисперсии липосомального иринотекана ММ-398, содержащей 4,3 мг свободного основания иринотекана/мл дисперсии, с 5% инъекцией декстрозы (D5W) или 0,9% инъекцией хлорида натрия с получением инъекционной композиции, имеющей конечный объем 500 мл и 90 мг/м2 (свободного основания) липосомального иринотекана ММ-398 (±5%); и
(b) введение инъекционной композиции со стадии (а) , содержащей линосомы иринотекана ММ-398, пациенту за 90-минутную инфузию.
По доверенности
oo со
1000010001001010.10.01
ПСГ,
o_o
o° oo о
OOoOO°
°o° о
oo о
° о
0_ф1Ш
SCLC
ЖКТ
Поджелудочной железы
ФИГ.2А
DMS-114 (SCLC)
24 48 72
Часы
SN-38
-•- В отсутствие лечения 0.01 нМ 0.1 нМ 1 нМ 10 нМ 100 нМ 1000 нМ 10000 нМ
ФИГ.2В
NCI-H1048 (SCLC)
Часы
ФИГЗ
DMS114
23 37 51 65 79 93
Время после инокуляции опухоли, дни
1.00-
с/э О
0.75-
о о
О) со
? 0.50-
DQ > 3
*g 0.25-I
Квартиль t (uSN38 > порог, знач.)
Отношение рисков (относительно 5FULV)
Расчет
95% CI
Q1 (наименьш.)
1.26
0.82
1.94
0.54
0.31
0.92
0.48
0.28
0.81
Q4 (наибольш.)
0.53
0.31
0.88
18 20 22 24
8 10 12 14 16
Время (месяцы)
Число, подверженное риску
- 5FULV
136
108
¦ - %FULV+nallRI Q1
- %FULV+nallRI Q2
- %FULV+nallRI Q3
Наилучший ответ
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
log 10 (Смаке [нг/мл] неинкапсулированного SN38)
ФИГ.7А
Модели CDX
oo со
1000(Ь 1000100-10-J
• Н841 ¦ Н1048
¦ DMS-53
1 1 1 1-I-I-I-I-|
1000 10000
-1 1 1 1 1-I-I-г-
100000
X л о н со о о. О S СО
*СО _ О mi > -,
20-
15-
10-
о о °о
^0° о
С) С)
О О
О О О
Колоректальная карцинома
SCLC
Поджелудочной железы
ФИГ.7С
I-ф
DQ I-О Ф
1251007550251
Физиологический диапазон SN-38, обнаруженный в биопсиях опухоли (Ramanathan, 2014)
10"3 10"2 10"1 10° 101 102 103 104 105
Концентрация SN-38 (нМ)
Ю-3 Ю"2 10"1 10° ю1 ю2 ю3 ю4 ю5
Концентрация (нМ)
ФИГ.7Е
Фармакокинетика в плазме:
Предполагаемое ингибирование Topol за 6 недель:
Топотекан
ONIVYDE
inn
fi/tW.
(Качественный пример)
ФИГ.8А
Ксенотрансплантат (подкожный) DMS-53 SCLC у мышей
2500-,
2000-
О 1500-
1000-
500-
Контроль - -О- - Nal-IRI (16 мг/кг, соль)
Топотекан (0.83 мг/кг/неделя, Дни 1-2)
25 30 35
Дни после инокуляции
Ответ в день 42**
Контроль
100% (5/5)
0% (0/5)
0% (0/5)
0% (0/5)
Nal-IRI
0% (0/5)
0% (0/5)
100% (5/5)
0% (0/5)
Топотекан
100% (5/5)
0% (0/5)
0% (0/5)
0% (0/5)
ФИГ.8В
Ксенотрансплантат (подкожный) NCI-H1048 SCLC
у мышей
Дни после инокуляции
Ответ в день 42**
Контроль
100% (6/6)
0% (0/6)
0% (0/6)
0% (0/6)
Nal-IRI
0% (0/7)
0% (0/7)
0% (0/7)
100% (7/7)
Топотекан
86% (6/7)
14% (1/7)
0% (0/7)
0% (0/7)
ФИГ.8С
Крысиная модель ортотопического SCLC (Н841)
Время (дни после инокуляции)
- Контроль
ONIVYDE (30 мг/кг, соль)
- ONIVYDE (50 мг/кг, соль)
- Иринотекан (25 мг/кг)
- Топотекан (4 мг/кг)
ФИГ.9А
СРТ-11 в опухоли (через 24 часа после инъекции)
Q-О
ЗОООО-i 250002000015000100005000
р=0.0286
р=0.0286
ФИГ.9В
SN-38 в опухоли (через 24 часа после инъекции)
со со
СО 80 60 40 20
р=0.0286
or сг
# # #
/ / / /
#V ^ #V ^
ФИГ.10А
Не подвергавшаяся ранее лечению модель SCLC: NCI-H1048
5000-1
Дни после инокуляции
-¦- Контроль -е- Nal-IRI (8 мг/кг)
Nal-IRI (16 мг/кг) -Х- Nal-IRI (32 мг/кг) -е-- Иринотекан (33 мг/кг)
Топотекан (0.83 мг/кг/неделя, Дни 1-2) -Д- Топотекан (1.6 мг/кг/неделя, Дни 1-2)
ФИГ.10В
День 38 День 42 День 46
8/10 (80%) 10/10 (100%) д./ ..I.U 1JLUVn I
9/10(90%} 10/10(100%)
9/10 (90%) 10/10(100%}
ФИГ.11А
Не подвергавшаяся ранее лечению модель SCLC: NCI-H1048
О X
CD Ю
5000-1
Дни после инокуляции
-•- Контроль
Топотекан (0.83 мг/кг/неделя, Дни 1-2) -А- Топотекан (1.6 мг/кг/неделя, Дни 1-2)
1 линия: Этопозид (25 мг/кг) и Карбо (30 мг/кг)
ФИГ.11В
Лечение 2 линии
Лечение 1 линии
Этопозид (25 мг/кг) + Карбоплатин (30 мг/кг) 3 курса
1. Контроль без лечения
2. Продолжение 1 линии Этопозид (25 мг/кг) + Карбоплатин (30 мг/кг)
3. Топотекан [2х] (1.6 мг/кг/неделя, Дни 1-2)
4. Nal-IRI [1х] (16 мг/кг)
5. Иринотекан [1х] (33 мг/кг)
ФИГ.12
Модель 2 линии лечения SCLC: NCI-H1048
5000-1
Лечение 1 линии
Лечение 2 линии
О X
CD Ю
40 50 60 70
Дни после инокуляции
-е- 1 линия: Этопозид (25 мг/кг) и Карбо (30 мг/кг)
-•- Контроль без лечения 2 линии
-¦- Продолжающееся лечение Этопозидом и Карбо 2 линии
2 линия: Топотекан Г2х1 (1.6 мг/кг/неделя, Дни 1-2) 2 линия: Иринотекан [1х] (33 мг/кг) 2 линия: Nal-IRI [1х] (16 мг/кг)
ФИГ.13А
Мышиная модель ксенотрансплантата (подкожного) DMS-114 SCLC
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80
Дни после инокуляции
-•- Контроль
-а- Топотекан 1х (0.83 мг/кг/неделя, Дни 1-2) -А- Топотекан 2х (1.6 мг/кг/неделя, Дни 1-2)
Иринотекан (33 мг/кг) -в- Nal-IRI 0.5Х (8 мг/кг)
Nal-IRI 1Х (16 мг/кг) -Х- Nal-IRI 2Х (32 мг/кг)
ФИГ.14А
DMS-114: не подвергавшиеся ранее лечению
35003000-
Дни после инокуляции
-•- Контроль -о~ Иринотекан (33 мг/кг) Nal-IRI (16 мг/кг)
ФИГ.14В
DMS-114: леченные топотеканом
35003000
40 50 60 70
Дни после инокуляции
Топотекан (1.6 мг/кг/неделя, Дни 1-2) Иринотекан (33 мг/кг) Nal-IRI (16 мг/кг)
ФИГ.14С
DMS-114: леченные иринотеканом
CD Ю
1500-1
1000-
500-
"зо
Иринотекан
5(Г
60 70 80
Дни после инокуляции
Иринотекан (33 мг/кг) -Х- Nal-IRI (32 мг/кг)
ФИГ.15А
Ксенотрансплантат (подкожный) DMS-114 SCLC у мышей
О X
ю О
2000
Дни после инокуляции Контроль
-е- Топотекан (0.83 мг/кг/неделя, День 1 болюсно) Топотекан (0.83 мг/кг/неделя, Дни 1-2)
ФИГ.15В
Гипотетическая степень воздействия на опухоль
103
104
г"4
Топотекан Иринотекан Nal-IR110 мг/кг
Гипотетический терапевтический порог
¦10°
24 48 72 96 120 144 168
Время (ч)
ФИГ.15С
Ксенотрансплантат NCI-H1048 у мышей
5000-1
Дни после инокуляции
-•- Контроль
-а- Топотекан (0.83 мг/кг/неделя, Дни 1-2) -е-- Иринотекан (33 мг/кг) Nal-IRI (16 мг/кг)
ФИГ.16А
Ксенотрансплантат (подкожный) NCI-H1048 SCLC у мышей
4000-1
3000-
> > 2000-
IG 1000-
20*
30 40 50 60 70 80 90 100
со m
.о m 50
25-
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Дни после инокуляции
ФИГ.16С
Изменение веса тела
Дни после инокуляции
ФИГ.160
Ответ на
день 98** CR PR SD PD
Контроль 0%(0/6) 0%(0/б) 0%(0/6) 100% (6/6)
Nal-IRI 100% (7/7) 0% (0/7) 0% (0/7) 0% (0/7)
ТОПОТекаН 0% (0/7) 0% (0/7) 0% (0/7) 100% (7/7)
** Частота ответов, определяемая на основании изменения объема опухоли относительно исходного уровня CR: А Объема опухоли < -95%
PR: -95% < ATV < -30% SD: -30% < ATV < 30%
PD: А Объема опухоли > 30%
Ксенотрансплантат (подкожный) DMS-53 SCLC у мышей
20*
ФИГ.17В
70 80 90
Дни после инокуляции
- Контроль
- Nal-IRI (16 мг/кг, соль)
- Топотекан (0.83 мг/кг/неделя, Дни 1-2)
Выживание при DMS-53
100
со m
.о m 75
50-
25-
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Дни после инокуляции
ФИГ.17С
Ответ на день 98
КОНТРОЛЬ 0%(0/5) 0%(0/5) 0% (0/5) 100% (5/5)
Nal-IRI 0%(0/5) 60% (3/5) 40% (2/5) 0% (0/5)
ТОПОТекаН 0%(0/5) 0%(0/5) 0%(0/5) 100%(5/5)
** Частота ответов, определяемая на основании изменения объема опухоли относительно исходного уровня CR: А Объема опухоли < -95%
PR: -95% < ATV < -30% SD: -30% < ATV < 30%
PD: А Объема опухоли > 30%
юЧ ¦ 1 ¦ 1 ¦ 1 ¦ 1 ¦ r
О 24 48 72 96 120
Время (часы после инъекции)
ФИГ.18В
о m
CD I- О
10'
104#
1051 104
Nal-IRI (50 мг/кг) Иринотекан (50 мг/кг)
BLQ-ЮОнг/г
24 48 72 95
Время (часы после инъекции)
ФИГ.19
Иринотекан в опухоли через 24 часа (%ИД/г)
о о о О
Н1048-DMS-53-Н841-CTG-0158-А549-Н157-LoVo-НТ-29-CTG-0062-CTG-0079-AsPC-1-CTG-0283-CTG-0288-
^^^^^
Ф-е-|е Ф
Ф о|п6 Ф-cR>
ф-^н$
О ГО
to о го
^; о
о тз
сг сг
ФИГ.20А
DMS-114
Ю О
2500200015001000500-
¦Контроль Иринотекан
¦ Топотекан (33 мг/кг/неделя, День 1
(0.83 мг/кг/неделя, Дни 1-2, -о- Nal-lri
п=8) (16 мг/кг/неделя, День 1
ФИГ.20В
DMS-114
20 30 40 50 60 70 80 90 100
Дни после имплантации
-•-Контроль Иринотекан -о-Nal-lri
(33 мг/кг) (32 мг/кг)
ФИГ.21А
NCI-H1048
CD О
40 50 60 70
Дни после имплантации
¦ Контроль 1 линии --о- Карбоплатин + Этопозид 2 линии
Карбоплатин (30 мг/кг, день 1) и -Ў- Топотекан 2 линии (1.66 мг/кг/неделя, Дни 1 -2)
Этопозид (25 мг/кг, день 1) •-¦¦-Иринотекан 2 линии (33 мг/кг/неделя, День 1)
1 линии -о-Nal-lri (16 мг/кг/неделя, День 1, п=4)
1 Контроль 2 линии
ФИГ.21В
Выживание
го m
.о m
=г о
100 80 Н 604020 Я
50 60 70 80 90 100 110 120 130
Дни после имплантации
ю ±
1 I
0 50 100 150 200
Время (часы)
ФИГ.22В
оо со
10000
1000
100
50 100 150
Время (часы)
50 100 150
Время (часы)
200
ФИГ.220
со со
10000
1000
100
50 100 150
Время (часы)
Время (дни после инокуляции)
ФИГ.23В
DMS-114
20 30 40 50 60 70 80 90
Время (дни после инокуляции)
20 30 40 50 60 70 80 90
Время (дни после инокуляции)
ФИГ.230
PDX LUN-182
20 40 60 80 100
Время (дни после инокуляции)
ФИГ.23Е
PDX LUN-081
" 2000n :
20 40 60 80 100
Время (дни после инокуляции)
OHr.23F
PDX LUN-164
_ 2000-1
20 40 60 80 100 120
Время (дни после инокуляции)
(19)
(19)
(19)
(19)
1/40
1/40
1/40
1/40
1/40
1/40
2/40
2/40
2/40
2/40
2/40
2/40
3/40
3/40
5/40
6/40
6/40
8/40
8/40
8/40
8/40
8/40
9/40
9/40
10/40
10/40
10/40
10/40
11/40
11/40
11/40
11/40
11/40
11/40
11/40
11/40
14/40
14/40
14/40
14/40
15/40
15/40
15/40
15/40
16/40
16/40
17/40
17/40
17/40
17/40
17/40
19/40
19/40
20/40
20/40
22/40
22/40
22/40
22/40
22/40
22/40
23/40
23/40
23/40
23/40
23/40
23/40
24/40
24/40
25/40
25/40
25/40
25/40
25/40
25/40
25/40
25/40
26/40
26/40
27/40
27/40
27/40
27/40
27/40
27/40
27/40
27/40
28/40
28/40
29/40
29/40
30/40
30/40
30/40
30/40
30/40
30/40
30/40
30/40
32/40
31/40
103
120
32/40
31/40
103
120
32/40
33/40
103
120
32/40
33/40
103
120
32/40
33/40
103
120
34/40
34/40
34/40
34/40
34/40
34/40
35/40
35/40
35/40
35/40
35/40
35/40
35/40
35/40
35/40
35/40
36/40
36/40
36/40
36/40
37/40
37/40
37/40
37/40
37/40
37/40
37/40
37/40
38/40
38/40
39/40
39/40
40/40
40/40