|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Описаны гибридные белки, содержащие белок, продлевающий период полужизни, линкер и белок GDF15. Также описаны нуклеиновые кислоты, кодирующие гибридные белки, рекомбинантные клетки с ними, композиции, содержащие гибридные белки, и способы применения гибридных белков для лечения или профилактики заболеваний, расстройств или состояний.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула: Описаны гибридные белки, содержащие белок, продлевающий период полужизни, линкер и белок GDF15. Также описаны нуклеиновые кислоты, кодирующие гибридные белки, рекомбинантные клетки с ними, композиции, содержащие гибридные белки, и способы применения гибридных белков для лечения или профилактики заболеваний, расстройств или состояний. Евразийское (21) 201892561 (13) A1 патентное ведомство (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ (43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61K 9/00 (2006.01) 2019 04 30 A61K 38/00 (2006.01) A61K 38/18 (2006.01) (22) Дата подачи заявки C07K14/00 (2006.0l) 2017.05.05 C07K14/495 (2006.01) C07K14/765 (2006.01) (54) ГИБРИДНЫЕ БЕЛКИ GDF15 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ (31) 62/333,886 (32) 2016.05.10 (33) US (86) PCT/US2017/031197 (87) WO 2017/196647 2017.11.16 (71) Заявитель: ЯНССЕН БАЙОТЕК, ИНК. (US) (72) Изобретатель: Армстронг Энтони, Коннор Джудит Энн, Фурман Дженнифер, Хуан Чичи, Хантер Майкл Дж., Линь-Шмидт Сефань, Нельсон Серена, Рангвала Шамина, Малликан Шэннон, Чавес Хосе Антонио (US) (74) Представитель: Медведев В.Н. (RU) (57) Описаны гибридные белки, содержащие белок, продлевающий период полужизни, линкер и белок GDF15. Также описаны нуклеиновые кислоты, кодирующие гибридные белки, рекомбинант-ные клетки с ними, композиции, содержащие гибридные белки, и способы применения гибридных белков для лечения или профилактики заболеваний, расстройств или состояний. ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 2420-553370ЕА/085 [0001] ГИБРИДНЫЕ БЕЛКИ GDF15 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ [0002] Настоящее изобретение относится к гибридным белкам GDF15. В частности, настоящее изобретение относится к гибридному белку, содержащему белок, продлевающий период полужизни, линкер и белок GDF15, нуклеиновым кислотам и экспрессионным векторам, кодирующим гибридные белки, рекомбинантным клеткам с ними, а также фармацевтическим композициям, содержащим эти гибридные белки. Также предложены способы продуцирования гибридных белков и применения гибридных белков для лечения метаболических расстройств. ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ [0003] Белок GDF15, член семейства TGF0, - это секретируемый белок, который циркулирует в плазме в виде гомодимера с молекулярной массой 2 5 кДа. У большинства субъектов уровни белка GDF15 в плазме варьируют в интервале 150-1150 пг/мл (Tsai et al. , J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2012, 3: 239-243) . Уровни белка GDF15 в плазме возрастают в состоянии травмы, при сердечно-сосудистых и определенных типах онкологических заболеваний. Полагают, что данное возрастание обусловлено цитопротекторным механизмом. Высокие уровни белка GDF15 в плазме связаны с потерей массы тела вследствие анорексии и кахексии при онкологических заболеваниях, а также при почечной и сердечной недостаточности. В одном клиническом исследовании уровни белка GDF15 служили в качестве независимого прогностического фактора резистентности к инсулину у субъектов, страдающих ожирением, но не больных диабетом (Kempf et al., Eur. J. Endo. 2012, 167: 671678). Исследование на близнецах показало, что различия в уровнях белка GDF15 в парах близнецов коррелировали с различиями в индексах массы тела (ИМТ) в соответственных парах, подтверждая, что GDF15 служит долгосрочным регулятором энергетического гомеостаза (Tsai et al., PLoS One. 2015, 10 (7):e0133362). [0004] Белок GDF15 был подробно изучен как биомаркер нескольких сердечно-сосудистых и других видов заболеваний; кроме того, была описана защитная роль GDF15 при гипертрофии миокарда и ишемическом поражении (Collinson, Curr. Opin. Cardiol. 2014, 29: 366-371; Kempf et al. , Nat. Med. 2011, 17: 581-589; Xu et al. , Circ Res. 2006, 98: 342-50) . Было показано, что белок GDF15 играет важную роль в защите от повреждений почечных канальцев и интерстициальных тканей в моделях диабета 1 и 2-го типов у мышей (Mazagova et al. , Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2013; 305: F1249-F1264). Предполагается, что белок GDF15 обеспечивает защитное действие против гибели сенсорных и моторных нейронов в процессе старения и улучшает восстановление после повреждения периферических нервов (Strelau et al., J. Neurosci. 2009, 29: 13640-13648; Mensching et al. , Cell Tissue Res. 2012, 350: 225238) . Фактически было показано, что трансгенные мыши с белком GDF15 имеют большую продолжительность жизни, чем контрольные из одного помета с ними, и это может указывать на то, что эта молекула служит фактором долговременного выживания (Wang et al., Aging. 2014, 6: 690-700). [0005] В многочисленных работах продемонстрировано улучшение переносимости глюкозы и чувствительности к инсулину в моделях мышей после введения белка GDF15. Две независимых линии трансгенных мышей со сверхэкспрессией GDF15 имели пониженную массу тела и массу жировой ткани, а также улучшенную переносимость глюкозы (Johnen et al. , Nat. Med. 2007, 13: 13331340; Macia et al. , PLoS One. 2012, 7: e34868; Chrysovergis et al., Int. J. Obesity. 2014, 38: 1555-1564). Сообщалось об увеличении полного расхода энергии и окислительного метаболизма у трансгенных мышей с белком GDF15 (Chrysovergis et al. , 2014, Id.). Это сопровождалось возрастанием экспрессии термогенных генов в бурой жировой ткани и возрастанием экспрессии липолитических генов в белой жировой ткани. Мыши, у которых не хватало гена GDF15, имели увеличенную массу тела и массу жировой ткани (Tsai et al., PIoS One. 2013, 8 (2): e55174). Было показано, что содержащий Fc гибридный белок с GDF15 вызывает уменьшение массы тела, а также улучшение переносимости глюкозы и чувствительности к инсулину на модели яванских макаков, страдающих ожирением, после еженедельного введения в период шести недель (W0 2013/113008). [0006] Предполагается, что влияние белка GDF15 на массу тела достигается за счет сокращения потребления пищи и увеличения расхода энергии. GDF15 может улучшать регуляцию гликемии посредством зависимых и не зависимых от массы тела механизмов. [0007] На основании этих вместе взятых наблюдений можно предполагать, что увеличение уровней GDF15 может оказаться полезным при терапии метаболических заболеваний. Таким образом, в данной области существует потребность в композициях на основе GDF15, которые можно применять для лечения или профилактики метаболических заболеваний, расстройств или состояний. КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ [0008] Настоящее изобретение удовлетворяет данную потребность, предлагая гибридные белки GDF15, которые демонстрируют повышенную растворимость/стабильность и проявляют признаки, указывающие на возможность их применения для лечения или профилактики метаболических заболеваний, расстройств или состояний. Такие признаки включают, например, уменьшение массы тела, улучшение переносимости глюкозы, улучшение чувствительности к инсулину у субъекта, которому вводят гибридный белок в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. [0009] В одном общем аспекте настоящее изобретение относится к гибридному белку, содержащему: (а) белок, продлевающий период полужизни, (Ь) линкер и (с) белок GDF15, причем гибридный белок составлен от N-конца до С-конца в порядке (а) - (Ь) - (с) . [0010] В одном варианте осуществления настоящего изобретения белок GDF15 представляет собой человеческий белок GDF15 или его функциональный вариант. В конкретных вариантах осуществления белок GDF15 содержит зрелый белок GDF15 или его функциональный вариант. В более конкретных вариантах осуществления белок GDF15 содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательностям SEQ ID NO: 6-11. В других конкретных вариантах осуществления белок GDF15 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 11, такую как аминокислотная последовательность, выбранная из группы, состоящей из SEQ ID N0: 6-11. [ООН] В одном варианте осуществления настоящего изобретения белок, продлевающий период полужизни, представляет собой человеческий сывороточный альбумин (HSA) или его функциональный вариант. В конкретных вариантах осуществления белок, продлевающий период полужизни, содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности SEQ ID N0: 1. В других конкретных вариантах осуществления белок, продлевающий период полужизни, содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 1-3. [0012] В одном варианте осуществления настоящего изобретения линкер представляет собой гибкий линкер. В конкретных вариантах осуществления гибкий линкер содержит последовательность (GGGGS)n, где п составляет от 2 до 20, предпочтительно от 4 до 10. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения линкер гибридного белка представляет собой структурированный линкер. В конкретных вариантах осуществления структурированный линкер содержит последовательность (АР)п или (ЕАААК)п, где п составляет от 2 до 20, предпочтительно от 4 до 10. [0013] В вариантах осуществления настоящего изобретения гибридный белок содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательностям SEQ ID N0: 5, 25-30, 36-37, 40, 48, 55-60 или 64-75. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения гибридный белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 5, 25-30, 40, 55-60 и 70. В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения гибридный белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60. [0014] В еще одном общем аспекте настоящее изобретение относится к выделенной молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей гибридный белок настоящего изобретения. [0015] В еще одном общем аспекте настоящее изобретение относится к экспрессионному вектору, содержащему молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок настоящего изобретения. [0016] В еще одном общем аспекте настоящее изобретение относится к рекомбинантной клетке-хозяину, содержащей молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок настоящего изобретения. [0017] В еще одном общем аспекте настоящее изобретение относится к способу продуцирования гибридного белка настоящего изобретения. При этом способ включает в себя этапы, на которых: (1) культивируют клетку-хозяина, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок, в условиях, при которых продуцируется гибридный белок, и (2) выделяют гибридный белок, продуцированный клеткой-хозяином. [0018] В еще одном общем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей гибридный белок настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. [0019] В еще одном общем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый носитель. [0020] В еще одном общем аспекте настоящее изобретение относится к набору, содержащему фармацевтическую композицию настоящего изобретения. [0021] В еще одном общем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики метаболического заболевания, расстройства или состояния, причем способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения. В конкретном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту подкожно или внутривенно. [0022] В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения способ лечения метаболического расстройства, выбранного из группы, состоящей из диабета 2-го типа, повышенных уровней глюкозы, повышенных уровней инсулина, ожирения, дислипидемии, диабетической нефропатии, ишемического поражения миокарда, застойной сердечной недостаточности или ревматоидного артрита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, содержит введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей гибридный белок, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 5, 25-30, 40, 55-60 и 70, и фармацевтически приемлемый носитель. В конкретном варианте осуществления способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей гибридный белок, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и фармацевтически приемлемый носитель. [0023] Другие аспекты, признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из представленного ниже описания, включающего подробное описание изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления, и прилагаемой формулы изобретения. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ [0024] Предшествующее краткое изложение, а также последующее подробное описание изобретения, будут более понятными при рассмотрении вместе с прилагаемыми чертежами. Необходимо понимать, что изобретение не ограничено точными вариантами осуществления, показанными на чертежах. [0025] На чертежах показано следующее. [0026] На Фиг. 1А и 1В показана кристаллическая структура GDF15, в которой дисульфидные мостики между первым и вторым остатками цистеина (С1-С2) образуют петлю на N-конце этого белка. [0027] На Фиг. 2 показано влияние подкожного введения гибридных белков в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, например, гибридных белков FP1 (SEQ ID N0: 60) и 6xHis-FPl (SEQ ID NO: 26 с гексагистидиновой меткой (6xHis), присоединенной на N-конце), на потребление пищи мышами линии C57BL/6; показано суммарное потребление пищи за 2 4 часа после введения. Цифры, показанные внутри столбцов, означают проценты снижения по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель (фосфатно-солевой буферный раствор (PBS)), ± SEM (стандартная погрешность средней величины); N=no 8 животных в группе во всех группах, за исключением группы с N=9, получавшей FP1, 16 нмоль/кг. * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле; значения р рассчитывали с помощью дисперсионного анализа и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0028] На Фиг. 3 показано влияние подкожного введения FP1 и 6xHis-FPl (SEQ ID NO: 26 с гексагистидиновой меткой (6xHis), присоединенной на N-конце), на потребление пищи крысами линии Спрег-Доули; показано суммарное потребление пищи за 4 8 часов после введения. Цифры, показанные внутри столбцов, означают проценты снижения по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель (PBS) ± SEM; N=no 8 животных в группе. * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле; значения р рассчитывали с помощью дисперсионного анализа и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0029] На Фиг. 4 показано изменение массы тела у мышей с алиментарным ожирением (DI0) во время введения FP1. Стрелки указывают время (дни) подкожного введения после введения начальной дозы (день 0) ; N=no 8 животных в группе. * р < 0,05 для группы с дозой FP1 1 нмоль/кг, по сравнению с носителем в контроле; # р < 0,05 для группы с дозой FP1 10 нмоль/кг, по сравнению с носителем в контроле; значения р рассчитывали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0030] На Фиг. 5А и 5В показаны уровни глюкозы в крови мышей DIO, измеренные в пероральном тесте на переносимость глюкозы (OGTT), проведенном через 14 дней, в которые дозу FP1 вводили каждые 3 дня (q3d) , причем уровни выражены в виде площади под кривой (AUC) . N=no 8 животных в группе. * р < 0,05 для группы с дозой FP1 1 нмоль/кг, по сравнению с носителем в контроле; значения р рассчитывали с помощью дисперсионного анализа и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0031] На Фиг. б показаны уровни глюкозы в крови мышей DI0, измеренные после еды, во время введения FP1. N=no 8 животных в группе. * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле; значения р рассчитывали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0032] На Фиг. 7 показана оценка резистентности к инсулину на основе гомеостатической модели (H0MA-IR) у мышей DI0 после 4 часов голодания, проведенная через 14 дней, в которые вводили FP1. N=no 8 животных в группе. * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле; значения р рассчитывали с помощью дисперсионного анализа и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0033] На Фиг. 8 показано изменение массы тела у мышей ob/ob во время введения FP1 каждые 3 дня (q3d). Стрелки указывают время (дни) подкожного введения после введения начальной дозы (день 0) ; N=no 9 животных в группе. * р < 0,05 для группы с дозой FP1 10 нмоль/кг, по сравнению с носителем в контроле; # р < 0,05 для группы с дозой FP1 1 нмоль/кг, по сравнению с носителем в контроле; значения р рассчитывали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0034] На Фиг. 9 показаны уровни глюкозы в крови мышей ob/ob во время введения FP1. Стрелки указывают время (дни) подкожного введения после введения начальной дозы (день 0); N=no 9 животных в группе. * р < 0,05 для группы с дозой FP1 10 нмоль/кг, по сравнению с носителем в контроле; # р < 0,05 для группы с дозой FP1 1 нмоль/кг, по сравнению с носителем в контроле; значения р рассчитывали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0035] На Фиг. 10 показана зависимость от времени средней (± стандартное отклонение, СО) концентрации лекарственного средства FP1 в сыворотке после внутривенного (в/в) и подкожного (п/к) введения 2 мг/кг мышам линии C57BI/6. [0036] На Фиг. 11 показана зависимость от времени средней (± СО) концентрации лекарственного средства FP1 в сыворотке после в/в и п/к введения 2 мг/кг крысам линии Спрег-Доули. [0037] На Фиг. 12 показана зависимость от времени средней (± СО) концентрации лекарственного средства FP1 в сыворотке после в/в и п/к введения 1 мг/кг яванским макакам, в соответствии с определениями иммунологическим методом. [0038] На Фиг. 13 показана зависимость от времени концентрации FP1 (нг/мл) в виде интактного димера в сыворотке после однократного в/в введения яванским макакам, в соответствии с определениями методом иммуноафинного захвата (IA)/жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХМС). [0039] На Фиг. 14 показана зависимость от времени концентрации FP1 (нг/мл) в виде интактного димера в сыворотке после однократного п/к введения яванским макакам, в соответствии с определениями методом иммуноафинного захвата/ЖХМС. [0040] На Фиг. 15 показана концентрация FP1, представленная в процентах (%) от исходной концентрации, через 0, 4, 24 и 48 часов после инкубации ex vivo в плазме, полученной от двух человеческих субъектов (Sub), в соответствии с определениями иммунологическим методом. [0041] На Фиг. 16 показана средняя концентрация FP1 в виде интактного димера, представленная в процентах (%) от концентрации в момент времени 0, через 0, 4, 24 и 48 часов после инкубации ex vivo в плазме, полученной от двух человеческих субъектов (Sub), в соответствии с определениями интактного вещества методом иммуноафинного захвата/ЖХМС. [0042] На Фиг. 17 показано быстрое потребление пищи перед и после однократного введения тощим мышам-самцам линии C57BL6N белка GDF15 с различными вариантами N-концевой делеции (SEQ ID N0: 92, 111 и 112), по сравнению с диким типом гибрида без делеции (SEQ ID 26 с меткой бх His, присоединенной на N-конце) . N=no 8 животных в группе; * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле; значения р рассчитывали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0043] На Фиг. 18 показано влияние однократной дозы FP2 на потребление пищи мышами линии C57BL/6; в частности, показано суммарное потребление пищи за 2 4 часа после введения. Цифры, показанные внутри виде столбцов, означают проценты снижения по сравнению с контрольной группой, получавшей PBS (среднее ± SEM); N=no 8 животных в группе во всех группах, за исключением группы с N=6, получавшей 6xHis-FPl. ** р < 0,01, *** р < 0,001, **** р < 0,0001; значения р рассчитывали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа и критерия Даннетта для множественных сравнений. [0044] На Фиг. 19 показано суммарное потребление пищи, измеренное у крыс линии Спрег-Доули за 2 4 часа после введения однократной дозы FP2. Цифры, показанные внутри виде столбцов, означают проценты снижения по сравнению с контрольной группой, получавшей PBS (среднее ± SEM); N=no 8 животных в группе. ** р < 0,01; значения р рассчитывали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0045] На Фиг. 20 показано процентное изменение массы тела мышей DIO во время введения FP2 по схеме q3d. Стрелки указывают время подкожных инъекций FP2; N=no б животных в группе; * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле, с помощью двухфакторного дисперсионного анализа и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0046] На Фиг. 21 А и 21 В показана площадь под кривой (AUC) для уровней концентрации глюкозы в крови, измеренных в тесте OGTT через 14 дней, в которые мышам DIO вводили FP2 по схеме q3d. * р < 0,05, с помощью однофакторного дисперсионного анализа и критерия Тьюки для множественных сравнений, N=no 8 животных в группе. [0047] На Фиг. 22А показаны уровни инсулина в плазме, измеренные в тесте OGTT через 8 дней, в которые мышам DIO вводили FP2 по схеме q3d. * р < 0,05, носитель в контроле, по сравнению с группами, получавшими FP2 (0,3 нмоль/кг); FP2 (10 нмоль/кг); и розиглитазон. # р < 0,05, по сравнению с группой, получавшей розиглитазон (10 мг/кг), с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и критерия Тьюки для множественных сравнений. [0048] На Фиг. 22В показана AUC для уровней инсулина в плазме, измеренных в тесте OGTT через 8 дней, в которые мышам DIO вводили FP2 по схеме q3d. * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле; # р < 0,05, по сравнению с группой, получавшей розиглитазон. [0049] На Фиг. 23 показаны уровни глюкозы в крови, измеренные после еды, через 8 дней, в которые мышам DIO вводили FP2 по схеме q3d. * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле, с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и критерия Тьюки для множественных сравнений, N=no 8 животных в группе. [0050] На Фиг. 24 показана оценка HOMA-IR у мышей DIO после 5 часов голодания, проведенная через 14 дней, в которые вводили FP2 по схеме q3d. * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле, с помощью однофакторного дисперсионного анализа и критерия Тьюки для множественных сравнений, для N=no 8 животных в группе. [0051] На Фиг. 2 5 показаны концентрации FP2 в сыворотке после внутривенного (в/в) введения 2 мг/кг и подкожного (п/к) введения 2 мг/кг мышам линии C57BI/6. Значения представляют собой среднее ± СО (N=5 проб на каждый момент времени). [0052] На Фиг. 2 6 показаны концентрации FP2 в сыворотке после внутривенного (в/в) введения 2 мг/кг и подкожного (п/к) введения 2 мг/кг крысам линии Спрег-Доули. N=5 проб на каждый момент времени. [0053] На Фиг. 27 показана концентрация FP2 в плазме у яванских макак, в соответствии с определениями иммунологическим методом. Значения представляют собой среднее ± СО при N=3, за исключением N=2 при в/в введении, на день 22 (через 52 8 часов) . в/в - внутривенно, п/к - подкожно. [0054] На Фиг. 28 показана концентрация FP2 в виде интактного димера в плазме у яванских макак, в соответствии с определениями методом ЖХМС. Значения представляют собой среднее ± SEM при N=3, за исключением N=2 при подкожном (п/к) введении через 168 часов, N=1 при п/к введении через 120 часов и 432 часа, и N=1 при внутривенном (в/в) введении через 168 часов и 432 часа. [0055] На Фиг. 29 показана стабильность ex vivo FP2 в человеческой плазме (нормализованное извлечение в процентах) в течение 48 часов, в соответствии с определениями иммунологическим методом. [0056] На Фиг. 30 показана стабильность ex vivo FP2 в человеческой плазме (нормализованное извлечение в процентах) в течение 48 часов, в соответствии с определениями методом ЖХМС. [0057] На Фиг. 31 показаны кривые зависимости от концентрации для FP2 и гетеродимера HSA-GDF15:GDF15, полученные с помощью анализа рАКТ в клетках SK-N-AS, экспрессирующих рекомбинантный человеческий рецептор GFRAL (N=3). [0058] На Фиг. 32 показано суточное потребление пищи (г) яванскими макаками перед и после введения однократной дозы FP1. * р < 0,05, для группы с дозой FP1 10 мг/кг, по сравнению с носителем в контроле. [0059] На Фиг. 33 показано изменение массы тела яванских макак в процентах перед и после введения однократной дозы FP1. * р < 0,05, для группы с дозой FP1 10 мг/кг, по сравнению с носителем в контроле; # р < 0,05, для дозы 3 мг/кг, по сравнению с носителем в контроле, с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и критерия Тьюки для множественных сравнений, для N=no 8 животных в группе. [0060] На Фиг. 34 показано суточное потребление пищи (г) яванскими макаками перед и после введения однократной дозы FP2. * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле, с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и критерия Тьюки для множественных сравнений, для N=no 8 животных в группе. [0061] На Фиг. 35 показано изменение массы тела яванских макак в процентах перед и после введения однократной дозы FP2. * р < 0,05, для группы с дозой FP2 10 нмоль/кг, по сравнению с носителем в контроле, # р < 0,05, для дозы FP2 3 нмоль/кг, по сравнению с носителем в контроле, & р < 0,05, для дозы FP2 1 нмоль/кг, по сравнению с носителем в контроле, с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и критерия Тьюки для множественных сравнений, для N=no 8 животных в группе. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ [0062] В разделе "Предпосылки создания изобретения" и в тексте настоящей заявки приведены цитаты или описания различных публикаций, статей и патентов; каждая из этих ссылок полностью включена в настоящее описание путем ссылки. Обсуждение документов, актов, материалов, устройств, изделий и т. п., которые были включены в настоящее описание, приведено в качестве контекста для настоящего изобретения. Такое обсуждение не является допущением того, что любой из или все такие источники являются частью предшествующего состояния знаний в отношении каких-либо описываемых или заявленных изобретений. [0063] Все технические и научные термины в настоящем документе, если не указано иное, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту в области, к которой относится данное изобретение. В ином случае, определенные термины в настоящем документе имеют значения, установленные в настоящем описании. Все патенты, опубликованные заявки на патенты и публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в него путем ссылки, как если бы они полностью излагались в настоящем документе. Следует отметить, что в настоящем документе и в приложенной формуле изобретения форма единственного числа включает объекты и во множественном числе, если из контекста явно не следует иное. [0064] Настоящее изобретение относится к гибридному белку, содержащему (а) белок, продлевающий период полужизни, (Ь) линкер и (с) белок GDF15, причем гибридный белок составлен от N-конца до С-конца в порядке (a)-(b)-(с). [0065] Оказалось, что гибридный белок в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, содержащий белок, продлевающий период полужизни, линкер и белок GDF15, продлевает период полужизни белка GDF15, причем гибридные белки настоящего изобретения показывают метаболические эффекты, которые демонстрируют пригодность их применения в качестве терапевтических средств для лечения и профилактики метаболических заболеваний, расстройств или состояний. Подобные эффекты включают, без ограничения, снижение массы тела, улучшение переносимости глюкозы и улучшение чувствительности к инсулину у животных, которым вводили гибридные белки. [0066] Используемый в настоящем документе термин "гибридный белок" относится к белку, имеющему две или более частей, ковалентно связанных вместе, при этом каждая из частей происходит от разных белков. [0067] Гибридные белки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения могут включать любой белок GDF15. Используемый в настоящем документе термин "белок GDF15" относится к любому природному белку дикого типа из семейства ростового фактора дифференцировки 15 или любому его функциональному варианту. Белок GDF15 может происходить от любого млекопитающего, такого как человек или другое приемлемое млекопитающее, такое как мышь, кролик, крыса, свинья, собака или примат. В конкретных вариантах осуществления белок GDF15 представляет собой человеческий белок GDF15 или его функциональный вариант. В предпочтительных вариантах осуществления белок GDF15 представляет собой зрелый белок GDF15 или его функциональный вариант. [0068] Используемый в настоящем документе термин "зрелый белок GDF15" относится к части пре-про-белка GDF15, которая отделяется от полноразмерного белка после внутриклеточного расщепления по сайту расщепления RXXR, подобному сайту расщепления фурина. Зрелые белки GDF15 секретируются как гомодимеры, связанные через дисульфидные мостики. В одном варианте осуществления настоящего изобретения зрелый белок GDF15, кратко именуемый GDF15(197-308) (SEQ ID NO: б), содержит аминокислоты 197-308 из полноразмерного человеческого белка GDF15. [0069] Используемый в настоящем документе термин "функциональный вариант" относится к варианту родительского белка, имеющему существенную или значительную степень идентичности с родительским белком и сохраняющему по меньшей мере одну из биологических активностей родительского белка. Функциональный вариант родительского белка можно приготавливать способом, известным в данной области, в контексте настоящего описания. Функциональный вариант может включать одну или более модификаций аминокислотной последовательности родительского белка. Модификации могут изменять физико-химические свойства полипептида, например, улучшать термостабильность полипептида, изменять специфичность субстрата, изменять оптимум рН и т. п. Модификации также могут изменять биологические активности родительского белка при условии, что они не уничтожают или не подавляют все биологические активности родительского белка. [0070] В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения функциональный вариант родительского белка содержит замену, предпочтительно консервативную замену аминокислот родительского белка, которая не оказывает значительного влияния на биологическую активность родительского белка. Консервативные замены включают, без ограничения, замены аминокислот в пределах группы основных аминокислот (аргинин, лизин и гистидин), кислых аминокислот (глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота), полярных аминокислот (глутамин и аспарагин), гидрофобных аминокислот (лейцин, изолейцин и валин), ароматических аминокислот (фенилаланин, триптофан и тирозин) и малых аминокислот (глицин, аланин, серии, треонин и метионин). Необычные или искусственные аминокислоты (такие, как 4-гидроксипролин, 6-Ы-метиллизин, 2-аминоизомасляная кислота, изовалин и альфа-метилсерин) также можно применять для замены стандартных аминокислотных остатков в родительском белке. [0071] В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения функциональный вариант родительского белка содержит делецию и/или вставку из одной или более аминокислот в родительском белке. Например, функциональный вариант зрелого белка GDF15 может включать делецию и/или вставку из 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или более аминокислот в зрелом белке GDF15, предпочтительно делецию от 1 до 30 аминокислот на N-конце зрелого белка GDF15. [0072] В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения функциональный вариант родительского белка содержит замену, предпочтительно консервативную замену аминокислот, и делецию и/или вставку, предпочтительно малую делецию и/или вставку аминокислот, в родительском белке. [0073] В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения гибридный белок изобретения содержит белок GDF15, имеющий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности зрелого белка GDF15, такой как GDF15(197-308) (SEQ ID N0: 6); или аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности зрелого белка GDF15, усеченной на N-конце, такой как GDF15(200-308) (SEQ ID N0: 7), GDF15 (201-308) (SEQ ID NO: 8), GDF15 (202-308) (SEQ ID NO: 9), GDF15 (203-308) (SEQ ID NO: 10) или GDF15 (211-308) (SEQ ID NO: 11) . Белок GDF15 может иметь по меньшей мере одну из замен, вставок и делеций в SEQ ID NO: б, 7, 8, 9, 10 или 11, при условии, что он сохраняет по меньшей мере одну из биологических активностей белка GDF15, таких как его влияние на потребление пищи, уровни глюкозы в крови, резистентность к инсулину, массу тела ит. п. [0074] В конкретных вариантах осуществления гибридный белок настоящего изобретения содержит белок GDF15, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, включая, без ограничения, аминокислотные последовательности SEQ ID NO: б, 7, 8, 9, 10 или 11. [0075] В гибридных белках в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения можно применять любой приемлемый белок, продлевающий период полужизни. Используемый в настоящем документе термин "белок, продлевающий период полужизни" может обозначать любой белок или его фрагмент, о котором известно, что он продлевает период полужизни белков, с которыми его соединяют. Примеры таких белков, продлевающих период полужизни, включают, без ограничения, человеческий сывороточный альбумин (HSA), домен константной области (Fc) иммуноглобулина (Ig) или трансферрин (Tf) . В вариантах осуществления настоящего изобретения белок, продлевающий период полужизни, содержит HSA или его функциональный вариант. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения белок, продлевающий период полужизни, содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную SEQ ID NO: 1. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения белок, продлевающий период полужизни, содержит HSA или его функциональный вариант, в котором остаток цистеина в положении 34 молекулы HSA заменен серином или аланином. [0076] В конкретных вариантах осуществления гибридный белок настоящего изобретения содержит белок, продлевающий период полужизни, который имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 1-3. [0077] В гибридных белках в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения можно применять любой приемлемый линкер. Используемый в настоящем документе термин "линкер" относится к связывающему компоненту, содержащему пептидный линкер. Предпочтительно, чтобы линкер помогал обеспечивать правильную укладку, минимизировать стерические препятствия и не нарушал существенным образом структуру каждого функционального компонента в пределах гибридного белка. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пептидный линкер содержит 2-120 аминокислот. Например, пептидный линкер содержит 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119 или 120 аминокислот. [0078] В вариантах осуществления настоящего изобретения линкер повышает гибкость компонентов гибридного белка. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения линкер может представлять собой гибкий линкер, содержащий последовательность (GGGGS)n, включая, без ограничения, GS- (GGGGS)n или AS-(GGGGS)n-GT, где п составляет от 2 до 20, например 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15. [0079] В других вариантах осуществления настоящего изобретения линкер структурирован. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения линкер может представлять собой структурированный линкер, содержащий последовательность (АР)п или (ЕАААК)п, включая, без ограничения, AS-(АР)n-GT или AS- (ЕАААК) n-GT, где п составляет от 2 до 20, например 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15. В других вариантах осуществления настоящего изобретения линкер содержит последовательности (GGGGA) n, (PGGGS)n, (AGGGS)п или GGS- (EGKSSGSGSESKST)n-GGS, где п составляет от 2 до 20. [0080] В вариантах осуществления настоящего изобретения гибридный белок содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательностям SEQ ID NO: 5, 25-30, 36-37, 40, 48, 55-56, 59-60 или 64-75. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения гибридный белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 25-30, 36-37, 40, 48, 55-56, 59-60 и 64-75. В более конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения гибридный белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 25-30, 40, 55-56, 55-56, 59-60 и 70. В дополнительных более конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения гибридный белок содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 60 или SEQ ID NO: 26. Гибридный белок может также включать малое удлинение (удлинения) на аминном или карбоксильном конце белка, такое как метка, упрощающая очистку, например, полигистидиновая метка, антигенный эпитоп или связывающий домен. [0081] Описанный в настоящем документе гибридный белок можно характеризовать или оценивать по биологическим активностям GDF15, включая, без ограничения, влияние на потребление пищи, пероральные тесты на переносимость глюкозы, измерения уровней глюкозы в крови, анализ на резистентность к инсулину, изменения массы тела, фармакокинетический анализ, токсикокинетический анализ, иммунологические методы и масс-спектрометрический анализ уровня и стабильности полноразмерных гибридных белков, а также анализ стабильности ex vivo в плазме человеческой крови. [0082] В настоящем изобретении также предложена выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая гибридный белок настоящего изобретения. В вариантах осуществления настоящего изобретения выделенная молекула нуклеиновой кислоты кодирует гибридный белок, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную SEQ ID N0: 5, 25-30, 36-37, 40, 48, 55-56, 59-60 или 64-75. В конкретных вариантах осуществления выделенная молекула нуклеиновой кислоты кодирует гибридный белок, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 5, 25-31, 36-37, 40, 48, 55-56, 59-60 и 64-75. В более конкретных вариантах осуществления выделенная молекула нуклеиновой кислоты кодирует гибридный белок, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 5, 25-30, 40, 5556, 59-60 и 70. В дополнительных более конкретных вариантах осуществления выделенная молекула нуклеиновой кислоты содержит нуклеотидные последовательности SEQ ID N0: 76-91. [0083] В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая гибридный белок, может представлять собой экспрессионный вектор. Экспрессионные векторы включают, без ограничения, векторы для экспрессии рекомбинантных белков и векторы для доставки нуклеиновых кислот в субъекте, для экспрессии в ткани субъекта, например, вирусные векторы. Примеры вирусных векторов, приемлемых для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, аденовирусные векторы, адено-ассоциированные вирусные векторы, лентивирусные векторы и т. п. Вектор также может представлять собой невирусный вектор. Примеры невирусных векторов включают, без ограничения, плазмиды, искусственные хромосомы бактерий, искусственные хромосомы дрожжей, бактериофаги и т. п. Вектор может включать любые элементы для выполнения обычной функции экспрессионного вектора, например, промотор, связывающий рибосомы элемент, терминатор, усилитель, селективный маркер или точку начала репликации. [0084] В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая гибридный белок, может иметь оптимизированные кодоны с целью улучшения рекомбинантной экспрессии от желаемой клетки-хозяина, такой как человеческая эмбриональная клетка почек (НЕК) или клетка яичника китайского хомячка (СНО), с помощью известных в данной области способов в контексте настоящего описания. [0085] В настоящем изобретении также предложена клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты, которая кодирует гибридный белок настоящего изобретения. Клетки-хозяева включают, без ограничения, клетки-хозяева для экспрессии рекомбинантных белков и клетки-хозяева для доставки нуклеиновой кислоты в субъекте для экспрессии в ткани субъекта. Примеры клеток-хозяев, приемлемых для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, клетки НЕК или СНО. [0086] В еще одном общем аспекте настоящее изобретение относится к способу продуцирования гибридного белка настоящего изобретения. В общем аспекте способ содержит этапы, на которых: (1) культивируют клетку-хозяина, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок, в условиях, при которых продуцируется гибридный белок, и (2) выделяют гибридный белок, продуцированный клеткой-хозяином. Гибридный белок можно дополнительно очистить с помощью способов, известных в данной области. [0087] В некоторых вариантах осуществления гибридный белок экспрессируют в клетках-хозяевах и выделяют из них с помощью сочетания из одного или более стандартных методов очистки, включая, без ограничения, аффинную хроматографию, эксклюзионную хроматографию, ультрафильтрацию и диализ. Предпочтительно, чтобы гибридный белок был полностью очищен от любых протеаз. [0088] В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая гибридный белок настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. [0089] В настоящем изобретении дополнительно предложена композиция, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый носитель. Композиции, содержащие молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок настоящего изобретения, могут содержать носитель для доставки, для введения молекулы нуклеиновой кислоты в клетку с целью экспрессии гибридного белка. Примеры носителей для доставки нуклеиновых кислот включают липосомы, биосовместимые полимеры, включая природные полимеры и синтетические полимеры, липопротеины, полипептиды, полисахариды, липополисахариды, искусственные вирусные оболочки, металлические частицы, бактерии, вирусы, такие как бакуловирусы, аденовирусы и ретровирусы, бактериофаги, космиды, плазмиды, грибковые векторы и другие рекомбинантные носители, обычно используемые в данной области и описанные ранее для экспрессии в разных эукариотических хозяевах. [0090] Фармацевтически приемлемый носитель может включать один или более из фармацевтически приемлемого эксципиента, буферного раствора, стабилизатора, а также других материалов, известных специалистам в данной области. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают, без ограничения, один или более из воды, солевого раствора, буферного раствора, изотонических агентов, таких как сахара, многоатомных спиртов, вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, консервантов, а также их сочетания. Такие материалы должны быть нетоксичными и должны не влиять на эффективность активного ингредиента в применяемых дозах и концентрациях. Определенные свойства носителя или другого материала могут зависеть от пути введения, например, внутримышечным, подкожным, пероральным, внутривенным, кожным, интрамукозальным (например, в слизистую кишечника), интраназальным или внутрибрюшинным путем. Например, жидкие фармацевтические композиции по существу включают жидкий носитель, такой как вода, углеводороды, животные или растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Также можно включать физиологический солевой раствор, раствор глюкозы или другого сахарида, или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Композиции для парентерального введения можно хранить в лиофилизированной форме или в виде раствора, при этом их, как правило, помещают в контейнер, имеющий стерильный порт доступа, такой как пакет для внутривенного раствора или флакон, имеющий пробку, выполненную с возможностью прокалывания иглой для подкожных инъекций. [0091] В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может содержать один или более дополнительных компонентов, таких как другой активный ингредиент. [0092] Настоящее изобретение также относится к наборам, содержащим фармацевтическую композицию настоящего изобретения. Наборы могут содержать первый контейнер, в котором имеется высушенный гибридный белок настоящего изобретения, и второй контейнер, в котором имеется водный раствор, предназначенный для смешивания с высушенным гибридным белком перед введением субъекту, либо только один контейнер, содержащий жидкую фармацевтическую композицию настоящего изобретения. Набор может содержать блок введения на одну дозу фармацевтической композиции настоящего изобретения или блок введения на множество доз. Набор может также включать один или более предварительно заполненных шприцев (например, шприцев с жидкостью и шприцев с лиофилизатом). Набор может также содержать инструкцию по его применению. Такая инструкция может описывать применение и свойства материалов, предоставленных в наборе, и ее можно составлять в соответствии с конкретным метаболическим расстройством, подлежащим лечению. [0093] Настоящее изобретение также относится к применению описанных в настоящем документе фармацевтических композиций для лечения или профилактики метаболического заболевания, расстройства или состояния, такого как диабет 2-го типа, повышенные уровни глюкозы, повышенные уровни инсулина, ожирение, дислипидемия, диабетическая нефропатия, ишемическое поражение миокарда, застойная сердечная недостаточность или ревматоидный артрит. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения способ лечения или профилактики метаболического заболевания, расстройства или состояния содержит введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения. Любые из описанных в настоящем документе фармацевтических композиций можно применять в способе настоящего изобретения, включая фармацевтические композиции, содержащие гибридный белок настоящего изобретения, или фармацевтические композиции, содержащие нуклеиновую кислоту, кодирующую гибридный белок. [0094] Используемый в настоящем документе термин "субъект" означает любое животное, конкретно млекопитающее, наиболее конкретно человека, которое будет или было подвергнуто лечению способом в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. Используемый в настоящем документе термин "млекопитающее" охватывает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают, без ограничения, коров, лошадей, овец, свиней, кошек, собак, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, приматов, кроме человека (NHP), таких как низшие и высшие обезьяны, и т. п., и более конкретно, человека. [0095] "Метаболическое заболевание, расстройство или состояние" означают любое расстройство, связанное с аномальным метаболизмом. Примеры метаболических заболеваний, расстройств или состояний, которые можно лечить в соответствии со способом настоящего изобретения, включают, без ограничения, диабет 2-го типа, повышенные уровни глюкозы, повышенные уровни инсулина, ожирение, дислипидемию, диабетическую нефропатию, ишемическое поражение миокарда, застойную сердечную недостаточность или ревматоидный артрит. [0096] Используемые в настоящем документе термины "лечить", "лечение" относятся к введению композиции субъекту для достижения желаемого терапевтического или клинического исхода у субъекта. В одном варианте осуществления термины "лечить", "лечение" относятся к введению фармацевтической композиции настоящего изобретения для снижения, ослабления или замедления прогрессии или развития метаболического расстройства, такого как диабет 2-го типа, повышенные уровни глюкозы, повышенные уровни инсулина, ожирение, дислипидемия, диабетическая нефропатия, ишемическое поражение миокарда, застойная сердечная недостаточность или ревматоидный артрит. [0097] Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество терапевтически активного соединения, необходимого для получения желаемого биологического или клинического эффекта. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, достаточное для обеспечения положительных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Терапевтически эффективное количество можно вводить за одну или более процедур введения. Применительно к болезненному состоянию, эффективное количество представляет собой количество, достаточное для облегчения, стабилизации или задержки развития заболевания. В соответствии с конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество представляет собой количество гибридного белка, необходимое для лечения или профилактики метаболического заболевания, расстройства или состояния, такого как диабет 2-го типа, повышенные уровни глюкозы, повышенные уровни инсулина, ожирение, дислипидемия, диабетическая нефропатия, ишемическое поражение миокарда, застойная сердечная недостаточность или ревматоидный артрит. [0098] В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно вводить субъекту любым способом, известным специалистам в данной области в контексте настоящего описания, например, с применением внутримышечного, подкожного, перорального, внутривенного, кожного, интрамукозального (например, в слизистую кишечника), интраназального или внутрибрюшинного пути введения. В конкретных вариантах осуществления фармацевтическую композицию настоящего изобретения вводят субъекту путем внутривенной инъекции или подкожной инъекции. [0099] Такие параметры, как величина дозы, частота введения и продолжительность введения фармацевтической композиции субъекту в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, не ограничены каким-либо конкретным образом. Оптимальные значения таких параметров могут зависеть от различных факторов, таких как особенности субъекта, подлежащего лечению, конкретное метаболическое заболевание, подлежащее лечению, степень тяжести заболевания, путь введения и т. п., при этом специалист в данной области сможет определить оптимальные значения для таких параметров с целью достижения желаемого терапевтического или клинического исхода. Например, фармацевтическую композицию можно вводить один раз в день или более одного раза в день, например, два раза, три раза, четыре раза и т. п. Обычная доза гибридного белка может варьировать в интервале от около 0,1 мкг/кг до около 100 мг/кг или более, в зависимости от факторов, таких как перечислены выше. ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ [0100] Вариант осуществления 1 представляет собой гибридный белок, содержащий: (а) белок, продлевающий период полужизни, (Ь) линкер и (с) белок GDF15; причем гибридный белок составлен от N-конца до С-конца в порядке (a)-(b)-(с). [0101] Вариант осуществления 2 представляет собой гибридный белок варианта осуществления 1, в котором белок GDF15 представляет собой человеческий белок GDF15 или его функциональный вариант. [0102] Вариант осуществления 3 представляет собой гибридный белок варианта осуществления 1, в котором белок GDF15 содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID N0: 6-11. [0103] Вариант осуществления 4 представляет собой гибридный белок варианта осуществления 1, в котором белок GDF15 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 11. [0104] Вариант осуществления 5 представляет собой гибридный белок варианта осуществления 4, в котором белок GDF15 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 6-11. [0105] Вариант осуществления б представляет собой гибридный белок любого из вариантов осуществления 1-5, в котором белок, продлевающий период полужизни, содержит человеческий сывороточный альбумин (HSA) или его функциональный вариант. [0106] Вариант осуществления 7 представляет собой гибридный белок варианта осуществления б, в котором белок, продлевающий период полужизни, содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности SEQ ID N0: 1. [0107] Вариант осуществления 8 представляет собой гибридный белок варианта осуществления 7, в котором белок, продлевающий период полужизни, содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 1-3. [0108] Вариант осуществления 9 представляет собой гибридный белок любого из вариантов осуществления 1-8, в котором линкер представляет собой гибкий линкер. [0109] Вариант осуществления 10 представляет собой гибридный белок варианта осуществления 9, в котором линкер содержит последовательность (GGGGS)n, где п составляет от 2 до 20, например GS-(GGGGS)x8 или AS-(GGGGS)x8-GT. [ОНО] Вариант осуществления 11 представляет собой гибридный белок любого из вариантов осуществления 1-9, в котором линкер представляет собой структурированный линкер. [0111] Вариант осуществления 12 представляет собой гибридный белок варианта осуществления 11, в котором линкер содержит последовательность (АР)п или (ЕАААК)п, где п составляет от 2 до 20, например AS-(АР)n-GT или AS-(ЕАААК)n-GT. [0112] Вариант осуществления 13 представляет собой гибридный белок, содержащий аминокислотную последовательность по меньшей мере на 90% идентичную последовательности SEQ ID N0: 5, 25-31, 36-37, 40, 48, 55-60 или 64-75. [0113] Вариант осуществления 14 представляет собой гибридный белок варианта осуществления 13, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 5, 25-31, 36-37, 40, 48, 55-60 и 64-75. [0114] Вариант осуществления 15 представляет собой гибридный белок варианта осуществления 14, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 5, 25-30, 40, 55-60 и 70. [0115] Вариант осуществления 16 представляет собой выделенную молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок любого одного из вариантов осуществления 1-15. [0116] Вариант осуществления 17 представляет собой выделенную молекулу нуклеиновой кислоты, содержащую нуклеотидную последовательность SEQ ID N0: 76-91. [0117] Вариант осуществления 18 представляет собой экспрессионный вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты варианта осуществления 16 или 17. [0118] Вариант осуществления 19 представляет собой клетку-хозяина, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты варианта осуществления 16 или 17. [0119] Вариант осуществления 20 представляет собой способ продуцирования гибридного белка любого одного из вариантов осуществления 1-15, содержащий этапы, на которых: (1) культивируют клетку-хозяина, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок, в условиях, при которых продуцируется гибридный белок; и (2) выделяют гибридный белок, продуцированный клеткой-хозяином. [0120] Вариант осуществления 21 представляет собой способ варианта осуществления 20, в котором стадия выделения содержит очистку гибридного белка с удалением протеаз. [0121] Вариант осуществления 22 представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество гибридного белка любого одного из вариантов осуществления 1-15 и фармацевтически приемлемый носитель. [0122] Вариант осуществления 23 представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих гибридный белок любого одного из вариантов осуществления 1-15 и фармацевтически приемлемый носитель. [0123] Вариант осуществления 24 представляет собой набор, содержащий фармацевтическую композицию варианта осуществления 22 или 2 3. [0124] Вариант осуществления 25 представляет собой способ лечения или профилактики метаболического расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтической композиции любого из вариантов осуществления 22 и 23. [0125] Вариант осуществления 26 представляет собой способ варианта осуществления 25, в котором метаболическое расстройство выбрано из группы, состоящей из диабета 2-го типа, повышенных уровней глюкозы, повышенных уровней инсулина, ожирения, дислипидемии, диабетической нефропатии, ишемического поражения миокарда, застойной сердечной недостаточности или ревматоидного артрита. [0126] Вариант осуществления 27 представляет собой способ варианта осуществления 2 5 или 2 6, в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту подкожно или внутривенно. [0127] Вариант осуществления 28 представляет собой способ лечения метаболического расстройства, выбранного из группы, состоящей из диабета 2-го типа, повышенных уровней глюкозы, повышенных уровней инсулина, ожирения, дислипидемии, диабетической нефропатии, ишемического поражения миокарда, застойной сердечной недостаточности или ревматоидного артрита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом способ включает подкожное или внутривенное введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей гибридный белок, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 5, 25-30, 40, 55-60 и 70, и фармацевтически приемлемый носитель. [0128] Вариант осуществления 29 представляет собой способ лечения метаболического расстройства, выбранного из группы, состоящей из диабета 2-го типа, повышенных уровней глюкозы, повышенных уровней инсулина, ожирения, дислипидемии, диабетической нефропатии, ишемического поражения миокарда, застойной сердечной недостаточности или ревматоидного артрита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей гибридный белок, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и фармацевтически приемлемый носитель. [0129] Вариант осуществления 30 представляет собой способ любого одного из вариантов осуществления 25-29, в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту внутривенно или подкожно. [0130] Вариант осуществления 31 представляет собой гибридный белок любого одного из вариантов осуществления 1-15 для применения при лечении или профилактике метаболического расстройства, выбранного из группы, состоящей из диабета 2-го типа, повышенных уровней глюкозы, повышенных уровней инсулина, ожирения, дислипидемии, диабетической нефропатии, ишемического поражения миокарда, застойной сердечной недостаточности или ревматоидного артрита. ПРИМЕРЫ [0131] Для дополнительной иллюстрации характера настоящего изобретения предложены следующие примеры изобретения. Следует понимать, что следующие ниже примеры не ограничивают изобретение, и что объем изобретения определен прилагаемыми пунктами формулы изобретения. [0132] Пример 1. Конфигурация гибридных молекул, содержащих GDF15 - влияние усечений GDF15 [0133] Подобно другим членам семейства TGF|3, белок GDF15 синтезируется как пре-про-белок, который образует димер в эндоплазматическом ретикулуме и подвергается фуриновому расщеплению с продуцированием секретируемого зрелого GDF15 (аминокислоты 197-308). Секретируемый зрелый гомодимер GDF15 имеет массу около 25 кДа, и каждый мономер способен образовывать до 4 внутримолекулярных дисульфидных связей с одним межмолекулярным дисульфидом, связывающим компоненты гомодимера. [0134] Кристаллическая структура GDF15 определена в настоящем изобретении и показана на Фиг. 1А и 1В. Из кристаллической структуры видно, что С-конец зрелого GDF15 скрыт на границе раздела димеров, в то время как N-конец остается открытым. Этот открытый конец позволяет связывать гибридные белки, такие как белки, продлевающие период полужизни, с N-концом GDF15. [0135] В кристаллической структуре также виден новый узор дисульфидных мостиков между цистеиновыми остатками GDF15. В то время как TGF|3l имеет мостики С1-СЗ и С2-С7 (т. е. мостики между его первым и третьим цистеиновыми остатками, а также между его вторым и седьмым цистеиновыми остатками), GDF15 имеет мостики С1-С2 и СЗ-С7 (см. Фиг. 1А и 1В) . Эти уникальные дисульфидные мостики приводят к замыканию петли, образованной мостиком С1-С2, который расположен на N-конце белка и на удалении от цистеинового узла, который содержит другие дисульфидные связи. Исходя из структуры, можно предположить, что N-конец GDF15 может не быть критическим для образования димера или общего складывания белка, и что GDF15 и присоединенные молекулы на его N-конце могут быть толерантны к делециям на N-конце, которые удаляют остатки С1 и С2, остатки внутри петли С1-С2 и даже остатки на С-конце, связанные с С2. [0136] Пример 2. Конфигурация гибридных молекул, содержащих GDF15 - влияние линкера [0137] Были оценены различные линкеры между молекулой HSA и молекулой GDF15. Оценке подвергались как гибкие линкеры, содержащие последовательность (GGGGS)n, так и структурированные линкеры, содержащие последовательность (АР)п или (ЕАААК)п, где п составляет 2-20. [0138] Гибридные белки, содержащие различные линкеры, сравнивали по их биофизическим свойствам, их влиянию на эффективность потребления пищи тощими мышами, их фармакокинетическим (ФК) параметрам у мышей, и их стабильности ex vivo в человеческой крови. Результаты испытаний вариантов линкеров показаны в табл. 1. Молекула, содержащая SEQ ID N0: 31, которая содержала линкер (ЕАААК)8, по данным ВЭЖХ образовывала агрегаты. Оставшиеся семь вариантов линкеров по табл. 1 не образовывали агрегатов. [0139] Таблица 1. Обобщенные данные анализа вариантов линкеров очистки [0140] Для этих вариантов также оценивалась стабильность линкеров по исследованиям in vivo у мышей, а также по исследованиям стабильности ex vivo в пробах человеческой цельной крови и плазмы. В анализе результатов, полученных в этих исследованиях, применяли две формы обнаружения. Оценку интактности линкера проводили методом иммуноанализа с парами антител, анти-GDFlS для захвата и анти-HSA для обнаружения, причем определяли наличие обеих молекул с какой-либо из сторон линкера. Более широкую картину целостности всей молекулы анализировали методом жидкостной хроматографии/масс- спектрометрии (ЖХМС) с использованием различных суррогатных пептидных последовательностей из HSA и GDF15. Иммуноанализ показал стабильный ФК профиль для всех вариантов линкеров и отсутствие потери концентрации в пробах плазмы с добавками для любого из вариантов линкеров по результатам наблюдения в течение 4 8 часов. Результаты ЖХМС согласовывались с результатами иммуноанализа, подтверждая, что суррогатные пептиды из различных участков молекул HSA и GDF15 были интактными. ФК профиль вариантов линкеров, подвергнутых анализу методом ЖХМС с использованием суррогатных пептидов, показал аналогичные тенденции для различных вариантов линкеров, причем все они на 7-й день имели обнаруживаемые уровни. Все варианты, приведенные в табл. 1, за исключением SEQ ID 31, имели желаемые биофизические свойства и ФК параметры. [0141] Варианты линкеров оценивали по их активности in vivo путем проведения исследований потребления пищи тощими мышами. В табл. 2 показано влияние вариантов линкеров на эффективность гибридного белка в отношении снижения потребления пищи. Показано явное влияние линкера на указанную эффективность. Что касается гибких линкеров (GGGGS)п, увеличение длины линкера от 2 до 4-8 привело к существенному увеличению эффективности гибридного белка. Для более ригидных линкеров (АР)п эта тенденция была менее очевидной, подтверждая, что решающую роль в эффективности гибридного белка играет степень свободы молекулы GDF15. [0142] Таблица 2. Влияние линкера на эффективность in vivo гибридных белков HSA-GDF15 у тощих мышей SEQ ID NO* Линкер Снижение потребления пищи, % (среднее) AS(GGGGS) 2GT 28, 8 GS(GGGGS)4 40,5 AS(GGGGS)8GT 60,7 AS (AP) 5GT 48,2 AS (AP) 10GT 66, 2 AS(AP)20GT 55, 1 AS(EAAAK) 4GT 51, 9 * Ha N-конец была присоединена метка бх His для целей очистки [0143] Пример 3. Конфигурация гибридных молекул, содержащих GDF15 - влияние мутаций HSA [0144] Были составлены рекомбинантные белки, состоящие из белка, продлевающего период полужизни, человеческого сывороточного альбумина, присоединенного к N-концу GDF15 посредством линкер. Такая конфигурация будет обеспечивать целостность интерфейса димеризации GDF15 и допускать соединение через нативные межцепочечные дисульфидные мостики, приводя к образованию гомодимера GDF15, в котором из каждого плеча GDF15 выдвинут слитый с ним HSA. При таком подходе для создания гомодимера HSA-GDF15 требуется только один ген. [0145] Нативный человеческий сывороточный альбумин содержит 35 цистеиновых (Cys, С) остатков, которые образуют 17 дисульфидных мостиков, при этом остаток Cys-34 является единственным свободным цистеином в молекуле. Было показано, что этот свободный остаток Cys-34 функционирует как акцептор свободных радикалов, улавливая множество активных форм кислорода (R0S) и активных форм азота (RNS). Поэтому свободный остаток Cys заменили так, чтобы минимизировать риск гетерогенности в результате окисления. [0146] Свободный цистеин в положении 34 HSA заменили на серии либо аланин, и анализировали гибридные молекулы GDF15 с мутацией HSA (C34S) или HSA (С34А) . Обе молекулы очищали с применением трехэтапного способа очистки: (i) ионообменная хроматография, (ii) гидрофобная хроматография и (iii) эксклюзионная хроматография. Сразу же после создания этих молекул анализ ВЭЖХ показал, что обе молекулы были чистыми и не содержали агрегатов (табл. 3) . [0147] Однако через две недели после создания гибридного белка с мутацией HSA (С34А) (содержащего SEQ ID N0: 48), анализ ВЭЖХ показал наличие в нем агрегатов, тогда как гибридный белок с мутацией HSA (C34S) (содержащий SEQ ID N0: 40) и через четыре недели не содержал агрегатов. [0150] Авторы изобретения наблюдали, что остаток аргинина в положении аминокислоты 198 GDF15 (R198) предрасположен к расщеплению протеазами в гибридных молекулах HSA-GDF15. Такое расщепление приводит к образованию гетерогенной популяции и нежелательно для терапевтических композиций. Это расщепление можно предотвратить с помощью смеси ингибиторов протеаз. Были проведены исследования способов очистки для удаления протеазы. В табл. 4 перечислены два типа колонок для проведения аффинной хроматографии HSA, которые испытывались для очистки гибридных белков HSA-GDF15, с определением методом ВЭЖХ. Сразу после очистки гибридные белки HSA-GDF15, очищенные обоими способами, были на 10 0% чистыми и интактными. При низких концентрациях (2-5 мг/мл) белки, очищенные обоими способами, оставались интактными в течение всего периода испытания 4 недели. Однако при высоких концентрациях (4 0-50 мг/мл) только смола с антителами к HSA (CaptureSelect) очищала от протеазы белки, которые затем оставались интактными в течение всего периода испытания 4 недели. Смола с лигандами HSA (Albupure) очищала белки, которые вначале были интактными, но затем во время хранения в высоких концентрациях подвергались расщеплению. Добавление смеси ингибиторов протеаз (PI) и ЭДТА полностью подавляло расщепление партии гибридного белка HSA-GDF15 в высокой концентрации, очищенной с помощью смолы Albupure. Таким образом, способ очистки играет решающую роль в создании стабильной терапевтической композиции. Соответствующая деградация не наблюдалась in vivo или ex vivo, подтверждая, что после очистки терапевтической композиции от протеазы расщепление гибридных белков не является проблемой in vivo. Таким образом, способы очистки, позволяющие эффективно удалять возможные молекулы протеазы во время приготовления, например применение смолы CaptureSelect, играют ключевую роль в успешном производстве терапевтических препаратов GDF15, которые являются гомогенными, интактными и стабильными. [0151] Таблица 4. Расщепление гибридных белков HSA-GDF15 протеазами можно предотвратить с помощью способов очистки проб [0153] Кристаллическая структура GDF15, показанная на Фиг. 1А и 1В, позволяет предположить, что N-конец GDF15, затронутый в вариантах делеции, не является критическим для образования димера или общего складывания белка. Это также позволяет предположить, что такие N-концевые делеции не повлияют на взаимодействие с возможными рецепторами. Гибридные белки HSA-GDF15, содержащие различные делеции N-конца GDF15, были испытаны на активность in vivo. [0154] Были запланированы варианты N-концевых делеций GDF15, которые удаляли сайт расщепления протеазами в GDF15 (R198). Непосредственно за остатком R198, у остатков N199-G200 имеется потенциальный сайт дезамидирования, а дезамидирование субстрата тоже нежелательно в терапевтических композициях. N-концевые делеции GDF15 могут одновременно удалить и сайт протеолитического расщепления, и сайты дезамидирования. Полученные в результате варианты делеций GDF15, которые были встроены в гибридные белки с HSA, включали GDF15 (2 01-308; SEQ ID NO: 8), GDF15 (202-308; SEQ ID NO: 9) и GDF15 (211-308; SEQ ID NO: 11). Исследования in vivo у мышей показали, что варианты GDF15 с N-концевыми делециями по-прежнему активно влияют на снижение потребления пищи (Фиг. 17) . Экспериментальные данные подтвердили, что такие варианты GDF15 с N-концевыми делециями правильно экспрессируются, образуют надлежащие димеры и активны in vivo. [0155] Пример 6. Неактивные мутанты GDF15 [0156] В табл. 5 перечислены двенадцать мутантов GDF15, которые были созданы для подавления активности GDF15 in vivo и определения функционального эпитопа GDF15. Эти мутанты включают пять точечных мутантов, два двойных мутанта и пять тройных мутантов. Гибридные белки HSA-GDF15, содержащие эти мутации, были характеризованы по их биофизическим свойствам и активности (табл. 5) . Из 12 мутантов один не экспрессировался, а четыре со временем образовывали агрегаты, указывая на то, что эти мутации нарушают складывание белков и их биофизические свойства. Четыре из оставшихся семи мутантов содержали точечную мутацию GDF15, и эти мутанты испытывали на мышах на предмет снижения потребления пищи по сравнению с диким типом. Три из этих точечных мутантов (I89R, I89W и W32A) утратили активность in vivo, а один мутант (Q60W) остался таким же активным, как дикий тип. Эти результаты показывают, что мутация I8 9R, I8 9W или W32A прерывает взаимодействие рецептора/корецептора с GDF15, подтверждая, что функциональные эпитопы GDF15 находятся возле остатков 189 и W32. Мутации пронумерованы на основе зрелого GDF15, вставленного в гибридный белок, т. е. "1" относится к 1-й аминокислоте зрелого GDF15 (SEQ ID NO: 6), а "89" относится к 89-й аминокислоте зрелого белка GDF15. [0157] Таблица 5. Обобщенные данные биофизических свойств и активности гибридных белков, содержащих мутанты GDF15 очистки [0158] Пример 7. Экспрессия и способы очистки [0159] Экспрессия [0160] Для экспрессии 20 мл и больше, экспрессию проводили в клетках НЕК Expi2 93(tm), выращенных в среде экспрессии Expi2 93(tm). Клетки выращивали при температуре 37 °С, при встряхивании со скоростью 125 об/мин, в среде с 8% С02. Клетки трансфицировали с плотностью 2,5х106 клеток/мл, с использованием набора экспрессии Expi2 93(tm). На каждый литр трансфицированных клеток, 1 мг тотальной ДНК разводили в 25 мл Opti-MEM, и 2,6 мл реагента Expi2 93(tm) разводили в 2 5 мл Opti-MEM, и инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре. Разведенную ДНК и разведенный реагент Expi2 93 объединяли и инкубировали в течение 2 0 минут при комнатной температуре. Затем комплекс ДНК добавляли к клеткам. Клетки помещали на ночь во встряхиватель-инкубатор. На следующий день после трансфекции, 5 мл реагента Enhancer 1 из набора разводили в 50 мл реагента Enhancer 2 из набора, и весь объем из двух реагентов Enhancer добавляли к клеткам. Трансфицированные клетки помещали обратно в инкубатор на 4 дня до их отбора. Клетки концентрировали центрифугированием при 6000 g в течение 30 минут, а затем фильтровали через фильтр с ячейкой 0,2 мкм перед этапом очистки. [0161] Экспрессию также проводили в клетках СНО. Плазмиду подвергали очистке и анализу. Перед трансфекцией 1 аликвоту в 2 00 мкг плазмидной ДНК, содержащей кодирующую область HSA-GDF15, линеаризовали путем расщепления рестрикционным ферментом Acl I. Расщепление данной рестрикционной эндонуклеазой обеспечивает удаление гена резистентности к ампициллину. Две линеаризованные аликвоты по 15 мкг ДНК трансфицировали в двух порциях по 1х107 клеток СНО (обозначены как пулы трансфекции А и В) с помощью электроманипулятора клеток ВТХ ЕСМ 830 Electro Cell Manipulator (Harvard Apparatus, г. Холлистон, штат Массачусетс, США) . Клетки подвергали 3-кратной электропорации под напряжением 250 вольт с длительностью импульсов 15 миллисекунд и интервалами между импульсами 5 секунд, в кювете с шириной зазора 4 мм. Трансфицированные клетки переносили во встряхиваемую колбу, содержащую MACH-l+L-глутамин, и инкубировали в течение 1 суток. Пул трансфекции А и пул трансфекции В центрифугировали, ресуспендировали в среде MACH-1+MSX и переносили во встряхиваемые колбы для инкубации в течение б суток. Трансфицированные клетки, продуцирующие HSA-гибридный белок, из пула трансфекции А и пула трансфекции В объединяли и высевали в метилцеллюлозу на 8-й день после электропорации. [0162] Очистка [0163] Проводили двухэтапную очистку с применением смолы CaptureSelect и эксклюзионной хроматографии. Супернатанты над клетками от временно трансфицированных клеток Expi2 93(tm) загружали в предварительно уравновешенную (PBS, рН 7,2) колонку со смолой CaptureSelect для связывания HSA (Матрица аффинности к человеческому альбумину CaptureSelect от компании ThermoFisher Scientific) при приблизительной емкости 10 мг белка на 1 мл смолы. После загрузки несвязанные белки удаляли путем промывания колонки PBS с рН 7,2 в количестве 10 объемов колонки (CV) . HSA-GDF15, который был связан в колонке, элюировали 10 объемами CV раствора 2 М МдС12 в 2 0 мМ трис, рН 7,0. Соответствующие пикам фракции отбирали, фильтровали (0,2 мкм) и диализировали против PBS с рН 7,2 при температуре 4 °С. После диализа белок повторно фильтровали (0,2 мкм) и концентрировали до подходящего объема перед загрузкой на колонку 26/60 Superdex 200 (GE Healthcare). Фракции белка, элюированные из колонки эксклюзионной хроматографии (SEC) с высокой степенью чистоты (по определению методом SDS-PAGE), объединяли. Концентрацию белка определяли по поглощению света 280 нм на спектрофотометре BioTek Synergy НТТМ. Качество очищенных белков оценивали методом SDS-PAGE и аналитической эксклюзионной ВЭЖХ (SE-HPLC, система Dionex HPLC). Уровни эндотоксина измеряли методом LAL-теста (Pyrotell(r)-T, Associates of Cape Cod). [0164] Также проводили двухэтапную очистку с применением смолы Albupure и эксклюзионной хроматографии. Гибридные белки HSA-GDF15 очищали при комнатной температуре с применением смолы AlbuPure (ProMetic Biosciences Ltd), в которой использован иммобилизованный синтетический триазиновый лиганд для селективного связывания HSA. К смоле AlbuPure добавляли супернатанты с экспрессией. Затем смолу промывали, сначала 4 объемами CV PBS с рН 7,2, а затем 4 объемами CV буферного раствора 50 мМ трис с рН 8,0, 150 мМ NaCl. HSA-GDF15, который был связан в колонке, элюировали 4 объемами CV PBS с рН 7,2, содержащего 100 мМ октаноата натрия. Фракции, содержащие белок, концентрировали до объема 10 мл с помощью концентратора-центрифуги с отсечением по молекулярной массе 30 000 кДа (Amicon) , а затем пропускали через колонку 26/60 Superdex S200pg (GE) , уравновешенную PBS с рН 7,2. Фракции после эксклюзионной хроматографии, содержащие гомодимер HSA-GDF15, идентифицировали методом SDS-PAGE и объединяли для анализа. Степень чистоты белка оценивали методом SDS-PAGE и SE-HPLC. [0165] Примеры 8-14 и 19 включают характеризацию примера гибридного белка настоящего изобретения, который имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60. Этот гибридный белок представляет собой полностью рекомбинантный белок, который существует в виде гомодимерного гибрида HSA и зрелого человеческого GDF15, соединенных линкером, содержащим 42 аминокислоты и состоящим из глициновых и сериновых остатков, GS-(GGGGS)8. Расчетная молекулярная масса этого гибридного белка составляет 162 696 дальтон, а единственный нативный свободный цистеин в положении 34 HSA был заменен серином. Далее в примерах этот конкретный гибридный белок HSA-GDF15 для простоты будет именоваться просто "FP1". Вариант FP1 с меткой бх His (6xHis-FP1, SEQ ID NO: 26), содержащий линкер AS-(GGGGS)x8-GT, использовали для сравнения в некоторых из приведенных ниже примеров. [0166] Пример 8. Влияние FP1 на потребление пищи мышами линии C57BL/6 [0167] Цель данного эксперимента заключалась в том, чтобы продемонстрировать зависимое от дозы воздействие FP1 на ингибирование потребления пищи мышами линии C57BL/6. [0168] Самцы мышей линии C57BL/6 в течение минимум 72 часов проходили акклиматизацию в клетках BioDAQ. Затем мышей на основании потребления пищи в предыдущие 2 4 часа разделяли на шесть групп по восемь животных. В период с 16:00 до 17:00 животных взвешивали и вводили им носитель или композицию, содержащую FP1, путем подкожной инъекции. Изменение массы корма для каждой клетки непрерывно регистрировалось системой BioDAQ в течение 4 8 часов после инъекций. Для сравнения в настоящем исследовании использовали 6xHis-FPl. [0169] Результаты (Фиг. 2 и табл. б) представлены как среднее значение суммарного потребления пищи для заданного промежутка времени. Результаты показали, что подкожное введение FP1 мышам линии C57BL/6 существенно ингибировало потребление пищи по сравнению с животными, получавшими носитель, при всех дозах и во все моменты времени в ходе испытания. Введение 6xHis-FP1 вызывало снижение потребления пищи при дозе 8 нмоль/кг. [0170] Таблица б. Влияние подкожного введения FP1 на потребление пищи мышами линии C57BL/6; показано суммарное потребление пищи за 12, 24 и 48 часов после введения * р < 0,05, по сравнению с PBS; ** р < 0,01, по сравнению с PBS; *** р < 0,001, по сравнению с PBS; **** р < 0,0001, по сравнению с PBS Однофакторный дисперсионный анализ и критерий Тьюки для множественных сравнений; л=8 на группу [0171] Пример 9. Влияние FP1 на потребление пищи крысами линии Спрег-Доули [0172] Цель данного эксперимента заключалась в том, чтобы продемонстрировать зависимое от дозы воздействие FP1 на ингибирование потребления пищи у крыс линии Спрег-Доули. [0173] Самцы крыс линии Спрег-Доули в течение минимум 72 часов проходили акклиматизацию в клетках BioDAQ. Затем крыс на основании потребления пищи в предыдущие 2 4 часа разделяли на шесть групп по восемь животных. В период с 16:00 до 17:00 животных взвешивали и вводили им носитель или композицию, содержащую гибридный белок, путем подкожной инъекции. Изменение массы корма для каждой клетки непрерывно регистрировалось системой BioDAQ в течение 4 8 часов после инъекций. Для сравнения в настоящем исследовании использовали 6xHis-FPl. [0174] Результаты представлены на Фиг. 3 и в табл. 7. Подкожное введение FP1 в дозах 2,5 нмоль/кг и 10 нмоль/кг ингибировало потребление пищи по сравнению с животными, получавшими носитель. Ингибирование достигало статистической значимости только при самой высокой испытанной дозе (10 нмоль/кг) через 24 и 48 часов после введения. Введение FP1 вызывало снижение потребления пищи при дозе 8 нмоль/кг, и этот эффект был значимым через 2 4 и 4 8 часов. [0175] Таблица 7. Влияние подкожного введения FP1 на потребление пищи крысами линии Спрег-Доули; показано суммарное потребление пищи за 12, 24 и 48 часов после введения * р < 0,05, по сравнению с PBS; ** р < 0,01, по сравнению с PBS Однофакторный дисперсионный анализ и критерий Тьюки для множественных сравнений; л=8 на группу [0176] Пример 10. Влияние FP1 на гомеостаз глюкозы и массу тела у мышей с алиментарным ожирением (DIO) [0177] Цель настоящего эксперимента состояла в оценке влияния FP1 на потребление пищи, массу тела и гомеостаз глюкозы в течение двух недель введения у мышей DI0 линии C57BL/6. [0178] Самцов мышей DI0 взвешивали и подкожно вводили им дозы FP1 2 мл/кг каждые три дня (q3d) в день 0, 3, б, 9 и 12. Группам, получавшим носитель и розиглитазон, вводили PBS по аналогичной схеме. Животным контрольной группы розиглитазон добавляли в корм в количестве 0,015%, доступ к корму не ограничивали. Массы тела мышей и пищи регистрировали ежедневно. Уровни глюкозы измеряли с помощью глюкометра (One Touch(r) Ultra(r), Lifescan, г. Милпитас, штат Калифорния, США) . Массу жировой и нежировой ткани у мышей, находящихся в сознании, количественно измеряли методом ЯМР с разрешением по времени (TD-NMR), с помощью прибора Bruker Mini-Spec LF110. Пероральный тест на переносимость глюкозы (OGTT) у мышей проводили после 4 часов голодания. Глюкозу в крови измеряли через надрез на хвосте через 0, 30, 60, 90 и 120 минут после введения через желудочный зонд 2 г/кг глюкозы, 10 мл/кг. Инсулин измеряли через 0, 30 и 90 минут после введения глюкозы. [0179] В конце исследования мышей умерщвляли посредством ингаляции С02 и отбирали посмертную пробу крови. Сыворотку помещали в планшет на 9 6 лунок на влажный лед, а затем хранили при температуре -8 0 °С. Извлекали печень и оценивали содержание жира по отношению к общей массе на срезах печени методом TD-NMR на приборе Bruker MiniSpec mq60, в соответствии с инструкцией производителя. [0180] Рассчитывали оценку резистентности к инсулину натощак по гомеостатической модели (HOMA-IR) на основании произведения глюкозы натощак (в мг/дл) и инсулина (в мЕд/л) , деленного на коэффициент 405. [0181] Введение мышам DIO FP1 по схеме q3d в дозах 1 нмоль/кг и 10 нмоль/кг приводило к снижению массы тела (табл. 8) и потребления пищи (табл. 9). Указанные снижения достигали статистической значимости только в определенные моменты времени, как описано ниже. [0182] FP1 вызывал снижение массы тела при дозах 1 (со 2-го до 14-го дня) и 10 нмоль/кг (с 1-го до 14-го дня) у мышей DI0 (табл. 8 и Фиг. 4) . Значительное снижение потребления пищи наблюдали в 1-й и 2-й дни исследования при дозе 1 нмоль/кг и в 1, 8 и 9-й дни при дозе 10 нмоль/кг (табл. 9). [0183] Таблица 8. Изменение массы тела (% от начальной) во время введения FP1 у мышей DI0 Введение День Носитель Н/П FP1 (нмоль/кг) 0,1 1 10 Розиглитазон 10 мг/кг в день 0,1 ± 0,2 -0, 1 ± 0,4 0,6 ± 0,4 0,2 ± 0,3 0,1 ± 0,2 -0, 8 ± 0,3 -0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 -0,3 ± 0,4 -0,9 ± 0,2 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,1 ± 0,2 -0, 1 ± 0,4 -1,5 ± 0,5 -2, 8 ± 0, 4* 1,9 ± 0,2 0,0 ± 0,3 -0, 8 ± 0,5 -3,2 ± 0, 4* -3, 1 ± 0,5* 2,2 ± 0,5 -0,2 ± 0,4 -0, 4 ± 0,4 -3,2 ± 0, 6* -4, 0 ± 0,7* 2,6 ± 0,5 -0, 4 ± 0,5 -0,7 ± 0,5 -3, 8 ± 0, 6* -4, 4 ± 0, 8* 3,0 ± 0,5* -0,5 ± 0,4 -1, 0 ± 0,3 -4, 0 ± 0,5* -4, 6 ± 0, 9* 3, 8 ± 0,6* -0, 4 ± 0, 6 -0,5 ± 0,5 -3, 8 ± 0, 4* -5, 6 ± 0, 9* 4,0 ± 0,7* -0,3 ± 0,5 -0,5 ± 0,5 -4, 3 ± 0, 6* -6, 1 ± 0, 9* 5,5 ± 0,8* -0, 6 ± 0,5 -0,5 ± 0,5 -4, 2 ± 0, 6* -6, 7 ± 1, 1* 6, 1 ± 0, 9* -0, 4 ± 0,5 -0,2 ± 0,5 -4, 5 ± 0, 6* -7, 2 ± 1,2* 7,0 ± 1,0* -0,3 ± 0,5 0,3 ± 0,5 -4, 4 ± 0, 8* -7, 8 ± 1,2* 7,8 ± 1,1* -0,5 ± 0,5 0,5 ± 0,4 -4, 4 ± 0, 8* -1,9 ± 1, 4* 8,2 ± 1,2* -0, 8 ± 0, 6 0,8 ± 0,5 -4, 3 ± 1, 0* -1,9 ± 1,5* 8,5 ± 1,2* -0, 8 ± 0, 6 0,5 ± 0,5 -3, 9 ± 0, 9* -8, 7 ± 1, 6* 8,6 ± 1,3* -1,7 ± 0, 6 -0, 4 ± 0,5 -4, 6 ± 1, 0* -9, 0 ± 1,7* 1,6 ± 1,3* Данные представлены как среднее ± SEM. п=8 на группу. * р < 0,05 по сравнению с таковыми в группе, получавшей носитель. [0184] Таблица 9. Суточное потребление пищи (г) во время введения FP1 у мышей DI0 Введение День Носитель Н/П FP1 (нмоль/кг) 0,1 1 10 Розиглитазон 10 мг/кг в день 2,9 ± 0,1 3,0 ± 0,2 2,9 ± 0,1 2,8 ± 0,1 2,8 ± 0,1 3,0 ± 0,1 3,0 ± 0,1 2,8 ± 0,1 2,8 ± 0,1 3,0 ± 0,1 2,9 ± 0,1 3,1 ± 0,1 2,1 ± 0,2* 1, 5 ± 0,1* 3,6 ± 0,1* 3,0 ± 0,1 3,0 ± 0,1 2,3 ± 0,1* 2,6 ± 0,2 3,9 ± 0,2* 2,8 ± 0,1 3,0 ± 0,1 2,6 ± 0,1 2,4 ± 0,2 3,5 ± 0,1* 2,3 ± 0,1 2,6 ± 0,1 2,2 ± 0,1 2,3 ± 0,1 3,3 ± 0,1* 2,8 ± 0,1 3,0 ± 0,1 2,8 ± 0,1 2,6 ± 0,1 3,7 ± 0,2* 2,8 ± 0,1 3,1 ± 0,1 2,9 ± 0,1 2,4 ± 0,2 3,7 ± 0,2* 2,7 ± 0,1 2,9 ± 0,1 2,6 ± 0,1 2,4 ± 0,1 3,8 ± 0,2* 2,7 ± 0,1 2,9 ± 0,1 2,6 ± 0,1 2,1 ± 0,1* 3,5 ± 0,2* 3,0 ± 0,1 3,3 ± 0,1 2,8 ± 0,1 2,5 ± 0,2* 4,3 ± 0,2* 2,6 ± 0,1 3,0 ± 0,1 2,6 ± 0,1 2,2 ± 0,1 3,6 ± 0,1* 2,9 ± 0,1 3,1 ± 0,1 2,7 ± 0,2 2,6 ± 0,2 3,4 ± 0,1* 2,7 ± 0,1 3,1 ± 0,1 3,0 ± 0,1 3,0 ± 0,2 3,6 ± 0,2* 2,6 ± 0,1 2,8 ± 0,1 2,8 ± 0,1 2,2 ± 0,2 3,2 ± 0,1* Данные представлены как среднее ± SEM. п=8 на группу. * р < 0,05 по сравнению с таковыми в группе, получавшей носитель. [0185] По данным теста OGTT, выполненного на 14-й день исследования, FP1 существенно снижал уровни глюкозы по сравнению с животными, получавшими носитель, во все моменты времени после времени 0 и при всех трех дозах, применявшихся в испытании (табл. 10). Этот показатель дополнительно количественно определяли как полную площадь под кривой (AUC) и дельта AUC, которые были значительно меньше, по сравнению с животными, получавшими носитель, при всех трех дозах, применявшихся в испытании (табл. 10 и Фиг. 5А и 5В). день), на 7-й день и на 13-й день исследования (табл. 11 и Фиг. [0186] Таблица 10. Уровни глюкозы в крови (мг/дл) по данным теста OGTT, проведенного через четырнадцать дней, в которые б). FP1 вызывал снижение уровня глюкозы в крови статистически значимым образом при дозах 1 нмоль/кг и 10 нмоль/кг на 13-й день исследования. [0188] Таблица 11. Уровни глюкозы в крови после еды во время введения FP1 у мышей DI0 по схеме q3d Время после начала введения (дней) Введение Доза (нмоль/кг) Носитель Н/П 17 7,6+10,9 173,6+10,6 225,3+23,0 FP1 0,1 174,1+8,5 171,8+16,3 196,4+8,1 167,5+7,8 135,1+11,2 165,3+10,3* 165,3+13,7 145,3+4,9 153,8+7,5* Розиглитазон 10 мг/кг в день 18 9,6+17,3 122,6+8,1* 154,8+6,5* Данные представлены как среднее ± SEM. п=8 на группу. * р < 0,05 по сравнению с таковыми в группе, получавшей носитель. [0189] Уровни инсулина в плазме, измеренные в тесте OGTT, были значительно выше в группе, получавшей FP1, чем в соответственной группе, получавшей носитель, для дозы 0,1 нмоль/кг через 3 0 минут, и ниже при дозах 1 и 10 нмоль/кг в тот же момент времени (табл. 12) . Амплитуда уровня инсулина в тесте OGTT, измеренная по полной площади под кривой, была выше, чем у группы, получавшей носитель, для дозы 0,1 нмоль/кг FP1 (табл. 12), и ниже при дозах 1 и 10 нмоль/кг. В обоих случаях статистическая значимость была достигнута только при самой низкой дозе. В момент времени через 90 минут у мышей, получавших 1 и 10 нмоль/кг FP1, уровень инсулина был ниже; однако этот эффект не достиг статистической значимости. Измерения на основании модели HOMA-IR, как показателя чувствительности к инсулину, были проведены на 14-й день исследования. В этот момент времени введение FP1 привело к снижению HOMA-IR или к улучшенной чувствительности к инсулину при дозе 10 нмоль/кг (табл. 13 и Фиг. 7). [0190] Таблица 12. Уровни инсулина в плазме (пг/мл), измеренные в тесте OGTT, проведенном через четырнадцать дней, в которые мышам DIO вводили FP1 по схеме q3d [0191] Таблица 13. Модель HOMA-IR после голодания у мышей DI0 через четырнадцать дней, в которые им вводили FP1 по схеме q3d * р < 0,05 по сравнению с таковыми в группе, получавшей носитель. [0192] Величина снижения веса, достигнутая к 13 дню, не привела к измеримым изменениям абсолютной массы жировой ткани или относительной (%) массы жировой ткани при любой дозе (табл. 14) . При дозе 10 нмоль/кг наблюдали значительное снижение абсолютной массы нежировой ткани. Этого снижения не наблюдали при выражении в виде относительной (%) массы нежировой ткани. Массу печени мышей измеряли при посмертной аутопсии на 15-й день исследования (табл. 15). Введение FP1 приводило к снижению абсолютной массы печени и массы печени, выраженной в процентах от массы тела, при дозе 10 нмоль/кг. Снижение наблюдали при дозе 1 нмоль/кг, но оно не достигало статистической значимости ни по одному из параметров. Содержание жира в печени измеряли по биопсийному материалу методом ЯМР (табл. 16) . Гибридный белок FP1 снижал содержание печеночного жира, измеряемого в процентах от массы биопсийного материала, при дозах 1 и 10 нмоль/кг. Это снижение было значительным при более высокой дозе. [0193] Таблица 14. Состав тела через тринадцать дней введения FP1 по схеме q3d у мышей DIO [0194] Таблица 15. Масса печени через пятнадцать дней введения FP1 по схеме q3d у мышей DI0 * р < 0,05 по сравнению с таковыми в группе, получавшей носитель. [0195] Таблица 16. Содержание жира в печени, измеренное через пятнадцать дней введения FP1 по схеме q3d, у мышей DIO * р < 0,05 по сравнению с таковыми в группе, получавшей носитель. [0196] Пример 11. Влияние FP1 на уровни глюкозы в крови и массу тела у мышей ob/ob [0197] Цель этого эксперимента состояла в оценке влияния FP1 на массу тела и уровни глюкозы в крови через восемь дней введения мышей ob/ob с ожирением, гипергликемией и дефицитом лептина. [0198] Самцов мышей ob/ob взвешивали и подкожно вводили им дозы FP1 2 мл/кг через каждые три дня (q3d) на 0, 3 и б-й день. Массы тела мышей и пищи регистрировали ежедневно. Уровни глюкозы измеряли ежедневно с помощью глюкометра. В конце исследования мышей умерщвляли и отбирали посмертную пробу крови. [0199] FP1 в дозе 1 нмоль/кг значительно снижал массу тела (выраженную в процентах от начальной массы тела) у мышей ob/ob, начиная со 2-го дня и по 8-й день, по сравнению с мышами, получавшими носитель. FP1 в дозе 10 нмоль/кг снижал массу тела (выраженную в процентах от начальной массы тела) у мышей ob/ob, начиная с 1-го дня и по 8-й день, по сравнению с мышами, получавшими носитель (табл. 17 и Фиг. 8). [0200] Таблица 17. Изменение массы тела (% от начальной) во время введения FP1 по схеме q3d у мышей ob/ob Введение Носитель FP1 День Н/П 1 нмоль/кг 10 нмоль/кг -2,5 ± 0,3 -2,8+0,4 -3, 6 + 0,5 -2,4 ± 0,3 -3, 0 + 0,5 -3,5 + 0,5 -1,9 ± 0,2 -2,5 + 0,4 -2,8 + 0,3 -0,3 ±0,3 0,1 + 0,2 -0,3 + 0,2 0,0 ± 0,0 0,0 + 0,0 0,0 + 0,0 0,5 ± 0,2 -1, 6 + 0,2 -2,3 + 0,5* 1,1 ± 0,2 -1,8+0,4* -2,0 + 0,9* 1,3 ± 0,3 -2,5 + 0,4* -3,1 + 1,1* 1,8 ± 0,3 -3, 3 + 0,5* -4,2 + 1,3* 1,8 ± 0,4 -3, 5 + 0,5* -4,7 + 1,5* 2,0 ± 0,5 -4,0 + 0,7* -5,7 + 1,6* 2,8 ± 0,6 -4, 8 + 0,8* -6,3 + 1,7* 3,5 ± 0,8 -4,5 + 1,0* -6,1 + 1,9* Данные представлены как среднее ± SEM. п=8 на группу. * р < 0,05 по сравнению с таковыми в группе, получавшей носитель. [0201] FP1 в дозе 10 нмоль/кг снижал уровни глюкозы после еды у мышей ob/ob в 1-й и 2-й дни исследования, а также с 4-го дня по 8-й день, по сравнению с мышами, получавшими носитель. Снижение уровня глюкозы в крови наблюдали при дозе 1 нмоль/кг; однако этот эффект не достиг статистической значимости (табл. 18 и Фиг. 9). [0202] Таблица 18. Уровни глюкозы после еды у мышей ob/ob во время введения FP1 по схеме q3d [0204] Фармакокинетика у мышей [0205] FP1 внутривенно и подкожно вводили самкам мышей линии C57BL/6 в дозе 2 мг/кг в PBS с рН 7. В течение 7 дней после введения обоими путями отбирали пробы крови, обрабатывали сыворотку и измеряли концентрации лекарственного средства. Концентрацию FP1 определяли методом иммуноанализа. Зависимость концентрации лекарственного средства в сыворотке от времени сведена в табл. 19 и 20, и показана на Фиг. 10. [0206] Таблица 19. Зависимость концентрации FP1 в сыворотке (нМ) от времени после однократного введения подкожно самкам мышей линии C57BL/6 FP1, доза, подкожно Момент времени Результат животного 56 (нМ) Результат животного 57 (нМ) Результат животного 58 (нМ) Результат животного 60 (нМ) Результат животного 63 (нМ) Средний результат (нМ) Станд. откл. 4 ч. 32,299 50,735 42,766 32,407 23,018 36,245 10,698 24 ч. 88,822 106,418 88,648 103,841 80,346 93,615 11,093 72 ч. 33,563 38,473 32,473 33,625 32,769 34,181 2,451 96 ч. 20,639 24,988 21,247 19,356 20,771 21,400 2, 124 День 7 5,399 6, 919 7,234 5, 994 5, 637 6,237 0, 803 [0207] Таблица 20. Зависимость концентрации FP1 в сыворотке (нМ) от времени после однократного введения внутривенно самкам мышей линии C57BL/6 FP1, доза, внутривенно Момент времени Результат животного 52 (нМ) Результат животного 53 (нМ) Результат животного 65 (нМ) Результат животного 66 (нМ) Результат животного 70 (нМ) Средний результат (нМ) Станд. откл. 1 ч. 240,419 233,318 232,484 276,913 272,727 251,172 21,857 24 ч. 86,823 95,774 80,201 93,153 88,853 88,961 6, 027 72 ч. 33,634 37,447 33,108 41,680 34,034 35,981 3, 612 96 ч. 22,666 20,588 19,458 33,718 20,361 23,358 5,909 День 7 7,401 5, 606 4,896 8, 556 4,205 6, 133 1, 803 [0208] Фармакокинетический анализ показал, что период терминальный полужизни FP1 у мышей линии C57BL/6 после подкожного и внутривенного введения составлял 1,67 и 1,57 дня, соответственно (табл. 21). Средняя биодоступность FP1 после подкожного введения составила ~ 71%. [0209] Таблица 21. Среднее (± СО) значение фармакокинетических параметров FP1 после внутривенного и подкожного введения в дозе 2 мг/кг самкам мышей линии C57BL/6 Путь введения tl/2 (дни) CL или CL/F (мл/день/ кг) Vss (мл/ кг) Стах (нг/ мл) т * (дни) AUCo-посл. (день* нг/мл) AUCo-inf (день* нг/мл) Подкожно Среднее 1,67 49,48 14 994 38 315 40 734 (СО) (0,14) (4,791) (1776) (3851) (4072) Внутривенно Среднее 1,57 35,00 69,03 40 231 0,04 55 263 57 531 (СО) (0,19) (3,13) (5,8) (3500) (4853) (5416) Примечание. * Ттах (медиан.) [0210] Фармакокинетика у крыс [0211] FP1 внутривенно и подкожно вводили самкам крыс линии Спрег-Доули в дозе 2 мг/кг в PBS с рН 7. В течение 7 дней после введения обоими путями отбирали пробы крови, обрабатывали сыворотку и измеряли концентрации лекарственного средства. Концентрацию FP1 определяли методом иммуноанализа. Зависимость концентрации лекарственного средства в сыворотке от времени сведена в табл. 22 и 23, и показана на Фиг. 11. [0212] Таблица 22. Зависимость концентрации FP1 в сыворотке (нМ) от времени после однократного введения подкожно самкам крыс линии Спрег-Доули FP1, группа 3 (доза, подкожно) Момент времени Результат животного 53 (нМ) Результат животного 55 (нМ) Результат животного 67 (нМ) Результат животного 68 (нМ) Результат животного 69 (нМ) Средний результат (нМ) Станд. откл. 4 ч. 4, 766 3,500 3, 932 3, 546 3,250 3,799 0, 593 24 ч. 45,118 53,192 39,196 39,823 40,804 43,627 5, 826 72 ч. 18,900 24,102 23,124 23,718 18,933 21,755 2, 615 96 ч. 12,193 14,333 14,185 14,669 11,256 13,327 1,511 День 7 2, 805 2, 821 2,447 3,438 2, 358 2,774 0, 426 [0213] Таблица 23. Зависимость концентрации FP1 в сыворотке (нМ) от времени после однократного введения внутривенно самкам крыс линии Спрег-Доули [0214] Фармакокинетический анализ показал, что терминальный период полужизни FP1 у крыс линии Спрег-Доули после подкожного и внутривенного введения составлял 1,34 и 1,51 дня, соответственно (табл. 24). Средняя биодоступность FP1 после подкожного введения составила ~ 23%. [0215] Таблица 24. Среднее (± СО) значение фармакокинетических параметров FP1 после внутривенного и подкожного введения в дозе 2 мг/кг самкам крыс линии Спрег-Доули Путь tl/2 CL или CL/F Vss т * AUCo-посл. AUCo-inf введен (дни) (мл/день/кг) (мл/кг) (нг/мл) (дни) (день*нг/ (день*нг/ [0216] Фармакокинетика у обезьян [0217] FP1 внутривенно и подкожно вводили новым самцам яванского макака (Масаса fascicularis) в дозе 1 мг/кг в PBS с рН 7. В течение 21 дня после введения обоими путями отбирали пробы крови, обрабатывали сыворотку и измеряли концентрации лекарственного средства иммунологическим методом анализа. Зависимость концентрации лекарственного средства в сыворотке от времени сведена в табл. 25 и 2 6, и показана на Фиг. 12. FP1 (доза, внутривенно) [0218] Таблица 25. Зависимость концентрации FP1 в сыворотке (нМ) от времени после однократного введения подкожно яванским макакам, в соответствии с определениями иммунологическим методом [0221] Таблица 27. Среднее (± СО) значение фармакокинетических параметров FP1 после внутривенного и подкожного введения в дозе 1 мг/кг яванским макакам [0222] Количественное определение концентрации интактного димера в сыворотке яванских макак после внутривенного и подкожного введения проводили методом иммуноафинного захвата/ЖХМС (табл. 28 и 29 и Фиг. 13 и 14) . Концентрации, определяемые данным методом, были близки к концентрациям, определяемы методом иммуноанализа (IA), доказывая, что в организме яванских макак FP1 циркулирует в виде интактного димера без заметной подверженности метаболическим изменениям. [0223] Таблица 28. Зависимость концентрации FP1 в виде интактного димера в сыворотке (нг/мл) от времени после однократного внутривенного введения яванским макакам в соответствии с определениями методом иммуноафинного захвата/ЖХМС День Интактный димер по данным масс-спектрометрии (объединенные пробы) Данные иммуноанализа (средн.) 0, 00 0,25 9625 8959 1, 00 15 799 14 219 2, 00 17 671 17 373 3, 00 19 130 17 476 5, 00 12 284 15 633 7, 00 10 808 12 971 10, 00 8910 10 143 14, 00 5814 7034 18, 00 4074 5054 22, 00 2967 3694 [0225] Концентрацию аналитов в сыворотке яванских макак после внутривенного и подкожного введения также измеряли методом иммуноафинного захвата/расщепления трипсином/жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХМС/МС) (табл. 3 0 и 31) . Выбранные триптические пептиды, а именно: ALV (ALVLIAFAQYLQQSPFEDHVK), ASL (ASLEDLGWADWVLSPR) и TDT (TDTGVSLQTYDDLLAK), расположены внутри FP1 вблизи от N-конца области HSA, N-конца GDF15 и С-конца GDF15, соответственно. Пептиды отслеживали как суррогатные пептиды FP1. Концентрации всех суррогатных пептидов были близки друг другу и концентрациям, измеренным методом иммуноанализа, доказывая, что последовательность GDF15 в FP1 остается интактной и связана с полной последовательностью HSA in vivo. [0226] Таблица 30. Зависимость концентрации в сыворотке (нг/мл) суррогатных пептидов, представляющих различные области FP1, от времени после однократного внутривенного введения яванским макакам в соответствии с определениями методом иммуноафинного захвата/расщепления трипсином /жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХМС/МС) Момент времени FP1 в среднем (нг/мл) Станд. откл. Данные иммуно анализа (нг/мл) День Часы ALV TDT ASL ALV TDT ASL 0,00 < LLOQ < LLOQ < LLOQ Н/П Н/П Н/П 0,0 0,04 32400,0 39766,7 33333,3 2623,0 3162,8 2722,7 34536,9 0,25 29100,0 27166,7 30600,0 3439,5 1006,6 2095,2 30328,1 1,00 24366,7 23300,0 23800,0 4215,8 3996,2 4100,0 24088,7 2,00 19433,3 17733,3 18700,0 1457,2 1193,0 854, 4 19448,6 3,00 18100,0 17200,0 17166,7 360, 6 871,8 1001,7 17271,6 5,00 120 15966,7 14033,3 14233,3 1001,7 642, 9 1011,6 16282,3 7,00 168 13733,3 11800,0 12100,0 1115,0 600, 0 300, 0 13673,6 10, 00 240 9303,3 8570,0 8570,0 2290,1 1682,2 1685,9 10973,0 14, 00 336 5860,0 5890,0 6056, 7 415, 8 312, 2 388, 0 6878,9 18, 00 432 4143,3 4400,0 4226,7 374, 3 52, 9 571, 2 4628,6 22, 00 528 2830,0 3256,7 2753,3 355, 4 420,0 319, 0 3984,0 [0227] Таблица 31. Зависимость концентрации в сыворотке (нг/мл) суррогатных пептидов, представляющих различные области FP1, от времени после однократного подкожного введения яванским макакам в соответствии с определениями методом иммуноафинного захвата/расщепления трипсином/жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХМС/МС) [0229] Целью данного исследования был анализ стабильности FP1 в человеческой плазме ex vivo. Свежую незамороженную человеческую плазму получали из гепаринизированной крови двух субъектов (одного мужчины и одной женщины) путем центрифугирования. FP1 инкубировали в этой матрице при температуре 37°С с осторожным перемешиванием в течение 0, 4, 24 и 4 8 часов. Концентрацию FP1 определяли методом иммуноанализа. Среднее отличие в процентах от начальной концентрации (0 часов) варьировало в интервале от -4,1 до -12,9 и не увеличивалось со временем, что свидетельствует о стабильности FP1 в человеческой плазме в течение до 4 8 часов ex vivo (табл. 32 и Фиг. 15). [0230] Таблица 32. Концентрация FP1 (мкг/мл) через 0, 4, 24 и 48 часов (ч.) инкубации ex vivo в плазме, полученной от двух человеческих субъектов (Sub), в соответствии с определениями иммунологическим методом Проба ex vivo Конц. в плазме мужчины Sub 1 (мкг/мл) % отличия ТО Конц. в плазме женщины Sub 2 (мкг/мл) отличия ТО Средняя конц. (мкг/мл) отличия ТО Плазма, Т 0 ч. FP1 11,503 Н/П 12,649 Н/П 12,076 Н/П Плазма, Т 4 ч. FP1 10,524 -8,5 10,521 -16,8 10,523 -12, 9 Плазма, Т 24 ч. FP1 9, 934 -13, 6 12,402 -2, 0 11,168 -7,5 Плазма, Т 48 ч. FP1 10,582 -8, 0 12,575 -0, 6 11,578 -4,1 [0231] Количественное определение концентрации интактного димера после инкубации в человеческой плазме проводили методом иммуноафинного захвата/ЖХМС. Концентрации, определенные данным методом, оставались стабильными с течением времени (0, 4, 2 4 и 48 часов), доказывая, что FP1 сохраняется в человеческой плазме ex vivo в виде интактного димера в течение до 48 часов (табл. 33 и Фиг. 16). [0232] Таблица 33. Средняя концентрация FP1 (мкг/мл) в виде интактного димера и отличие (%) от начальной концентрации через 0, 4, 24, 4 8 часов инкубации ex vivo в плазме, полученной от двух человеческих субъектов, в соответствии с определениями методом иммуноафинного захвата/ЖХМС [0234] Для обнаружения антилекарственного антитела (ADA) у животных и в клинических пробах будут разработаны методы анализа иммунного ответа (IR) . Анализ иммунного ответа (IR) будет определять ADA-положительные пробы для сравнения статуса по ADA с результатами фармакокинетического/токсикокинетического (РК/ТК) анализа, что позволит оценивать воздействие и фармакокинетические параметры FP1. Клинический анализ иммунного ответа будет применяться для просмотра проб сыворотки, подтверждения специфичности ADA-положительных проб и определения титра ADA для подтвержденных положительных проб. Затем будет разработан метод анализа нейтрализующих антител (NAb), применимый к положительным пробам от ADA-положительных субъектов, подтвержденным на стадии 1 программы. Далее будет выполнено определение перекрестной реактивности ADA в отношении эндогенного GDF15 для применения на стадии 2 программы. Перед выполнением первого исследования у человека (FIH) будет проведена оценка риска иммуногенности, а при надлежащем обосновании возможно проведение дополнительных анализов для характеристики иммунного ответа. [0235] Пример 14. Токсикологический план [0236] Поскольку эндогенный рецептор-мишень для GDF15 не выявлен, отсутствуют функциональные данные в отношении FP1, как и данные о связывании in vitro. Тем не менее, исследования фармакологических показателей и эффективности однократных и множественных доз, проведенные на крысах, мышах и яванских макаках, продемонстрировали активность FP1 у этих видов, что свидетельствует о его влиянии на снижение потребления пищи, снижение массы тела и модуляцию переносимости глюкозы в пероральном тесте. В качестве грызунов и не-грызунов в токсикологическом исследовании, на основании результатов по эффективности, приняты крыса и обезьяна, соответственно, учитывая однако тот факт, что собственное воздействие FP1 на рецептор у этих видов (в отличие от человека) охарактеризовано не полностью. [0237] Примеры 15-19 включают характеристику другого примера гибридного белка настоящего изобретения, описанного в примере 5, который имеет аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92 (кодируемую последовательностями нуклеотидов SEQ ID N0: 92 (оптимизация кодонов 1) и 110 (оптимизация кодонов 2)) . Этот гибридный белок представляет собой полностью рекомбинантный белок, который существует в виде гомодимера гибрида HSA (C34S) и варианта делеции зрелого человеческого GDF15 (201-308; SEQ ID N0: 8), соединенных содержащим 42 аминокислоты линкером, состоящим из глициновых и сериновых остатков GS-(GGGGS)s-Единственный нативный свободный цистеин в положении 34 HSA был заменен на серии. Далее в примерах этот конкретный гибридный белок HSA-GDF15 для простоты будет именоваться "FP2". [0238] Пример 15. Влияние FP2 на потребление пищи мышами линии C57BL/6 [0239] Выполняли оценку способности FP2 снижать потребление пищи самцами мышей линии C57BL/6 после введения однократной дозы. В данном исследовании использовали самцов мышей линии C57BL/6 (в возрасте 10-12 недель), полученных от компании Taconic Biosciences (г. Хадсон, штат Нью-Йорк, США). Мышей размещали в клетках по отдельности, в помещении с регулируемой температурой и 12-часовым циклом чередования освещения и темноты (6:00/18:00), и предоставляли им неограниченный доступ к воде и корму. Самцы мышей линии C57BL/6 в течение минимум 72 часов проходили акклиматизацию в клетках BioDAQ; затем мышей на основании потребления пищи за последние 2 4 часа разделяли на шесть групп, по восемь животных. В период с 16:00 до 17:00 животных взвешивали и вводили им носитель или композиции путем подкожной инъекции. Изменение массы корма для каждой клетки непрерывно регистрировалось системой BioDAQ в течение 4 8 часов после введения композиции. Для сравнения в настоящем исследовании использовали препарат 6xHis-FPl. [0240] FP2 оказывал значительное влияние на снижение потребления пищи через 12, 24 и 48 часов после введения при всех уровнях дозы, применявшихся в испытании (табл. 34) . У мышей наблюдали снижение в процентном изменении потребления пищи по сравнению с PBS во все моменты времени и при всех уровнях дозы (табл. 35). Данные представлены как среднее + SEM. * р < 0,05, по сравнению с PBS ** р < 0,01, по сравнению с PBS *** р < 0,001, по сравнению с PBS **** р < о,0001, по сравнению с PBS, соответственно Статистические анализы: метод дисперсионного анализа и критерий Даннетта для множественных сравнений. в течение 4 8 часов у мышей линии C57BL/6 п=8 на группу, за исключением 6xHis-FPl, 8 нмоль/кг (п=б). Анорексигенный эффект FP2 выражен как относительное снижение потребления пищи по сравнению с PBS в контроле, соответственно. Данные представлены как среднее ± SEM. * р < 0,05, по сравнению с PBS ** р < 0,01, по сравнению с PBS *** р < 0,001, по сравнению с PBS **** р < о,0001, по сравнению с PBS, соответственно Статистические анализы: метод дисперсионного анализа и критерий Даннетта для множественных сравнений. п=8 на группу, за исключением 6xHis-FPl, 8 нмоль/кг (п=б). [0241] Пример 16. Влияние FP2 на потребление пищи крысами линии Спрег-Доули [0242] Выполняли оценку способности FP2 снижать потребление пищи и прирост массы тела у самцов крыс линии Спрег-Доули после введения однократной дозы. Животных получили от компании Charles Rivers Labs (г. Уилмингтон, штат Массачусетс, США) , они имели массу тела 200-225 г и были использованы в течение одной недели после доставки. Животных размещали в клетках по отдельности на подстилках Alpha Dry, и с пластиковой трубкой для подачи, в помещении с регулируемой температурой и 12-часовым циклом чередования освещения и темноты. Им предоставляли неограниченный доступ к воде и кормили кормом для лабораторных грызунов; Корм для грызунов Irradiated Certified PicoLab(r) Rodent Diet 20, 5K75* (поставщик: Purina Mills, г. Сент-Луис, штат Миссури, через ASAP, г. Квакертаун, штат Пенсильвания, США) . Перед введением дозы каждую крысу взвешивали и регистрировали массу тела. [0243] Животные в течение минимум 72 часов проходили акклиматизацию в клетках BioDAQ; затем крыс на основании потребления пищи за последние 24 часа разделяли на шесть групп по восемь животных. В период с 16:00 до 17:00 животных взвешивали и вводили им носитель или композиции путем подкожной инъекции. Изменение массы корма для каждой клетки непрерывно регистрировалось системой BioDAQ в течение 4 8 часов после введения композиции. Для сравнения в настоящем исследовании использовали препарат 6xHis-FPl. [0244] После введения однократной дозы FP2 измеряли зависимое от дозы снижение потребления пищи. При дозе 0,3 нмоль/кг не наблюдали существенных отличий в потреблении пищи. При дозе 1 нмоль/кг наблюдали значительное влияние на снижение потребления пищи через 12 часов, но не через 24 или 48 часов. При уровнях дозы 3 и 10 нмоль/кг наблюдали значительное снижение потребления пищи во все моменты времени (табл. 3 6, Фиг. 19) . Снижение в процентном изменении потребления пищи по сравнению с PBS наблюдали во все моменты времени и при всех уровнях дозы (табл. 37) . Данные представлены как среднее + SEM. * р < 0,05, по сравнению с PBS ** р < 0,01, по сравнению с PBS *** р < 0,001, по сравнению с PBS, соответственно Статистические анализы: метод дисперсионного анализа и в течение 4 8 часов крысами линии Спрег-Доули критерий Даннетта для множественных сравнений. п=8 на группу FP2, 1 нмоль/кг 19,3 ± 4,7* 20,8 + 4,1 11,5 + 5,5 FP2, 3 нмоль/кг 25,9+6,1** 32,0 + 4,7** 26,2 + 6, 5** FP2, 10 нмоль/кг 27,4 + 4,8*** 33,8 + 4,1** 31,2 + 6,4** 6xHis-FPl, 8 нмоль/кг 30,8+6,6*** 37,0 + 5,4** 29,9 + 8, 8** Анорексигенный эффект FP2 выражен как относительное снижение потребления пищи по сравнению с PBS в контроле, соответственно. Данные представлены как среднее + SEM. * р < 0,05, по сравнению с PBS ** р < 0,01, по сравнению с PBS *** р < 0,001, по сравнению с PBS, соответственно Статистические анализы: метод дисперсионного анализа и критерий Даннетта для множественных сравнений. п=8 на группу. [0245] Пример 17. Влияние FP2 на потребление пищи, массу тела и гомеостаз глюкозы у мышей с алиментарным ожирением (DIO) линии C57BL/6 [024 6] Выполняли оценку способности FP2 снижать потребление пищи и массу тела, а также улучшать гомеостаз глюкозы при многократной дозе у самцов мышей DIO линии C57BL/6 в течение 8 дней. В данном исследовании использовали самцов мышей DIO линии C57BL/6 (в возрасте 21 недели, откормленные жиросодержащим кормом в течение 15 недель), полученные от компании Taconic Biosciences (г. Хадсон, штат Нью-Йорк, США) . Мышей размещали в клетках по отдельности, в помещении с регулируемой температурой и 12-часовым циклом чередования освещения и темноты (6:00/18:00), им предоставляли неограниченный доступ к воде и давали корм Research Diet D12492 (Research Diets, г. Нью-Брансуик, штат Нью-Джерси, США). Перед экспериментом мыши больше 1 недели проходили акклиматизацию в виварии для мышей. Конечными результатами исследования являлись измерения потребления пищи, массы тела, состава тела и гликемических показателей (тест OGTT, уровень глюкозы в крови). За один день перед введением дозы животных взвешивали и разделяли на группы по массе тела (BW). Дозу мышам вводили путем подкожной инъекции. Животные, которым вводили FP2, получали данную композицию на 0-й день, 3-й день, б-й день, 9-й день и 12-й день. Группа, получавшая носитель, и группа, получавшая розиглитазон, в эти дни получали стерильный PBS подкожно. Розиглитазон добавляли в корм в количестве 0,015%, доступ к корму не ограничивали. Массу тела и потребление пищи регистрировали ежедневно в течение пятнадцати дней. Уровень глюкозы в крови измеряли на 0, 7 и 13-й дни. Пероральный тест на переносимость глюкозы (OGTT) проводили на 14-й день. Уровни инсулина измеряли в выбранные моменты времени в ходе проведения теста OGTT. На 15-й день мышей умерщвляли посредством ингаляции СОг и отбирали посмертные пробы крови через пункцию сердца для анализа воздействия. Отдельную ветвь ФК проводили в группах, состоящих из трех мышей на каждую дозу, всего 15 мышей. [0247] Анализ зависимости воздействие-ответ (E-R) для FP2 у мышей DIO [0248] Большинство животных в фармакодинамических (ФД) ветвях (эффективность) в последний день исследования, когда отбирали фармакокинетические (ФК) пробы, имели необнаружимые концентрации лекарственного средства, возможно из-за иммуногенности. Таким образом, при проведении анализа зависимости воздействие-ответ (на 3, б и 9-й дни, соответственно) средние профили ФК из ветвей ФК, вместо отдельных ФК из ветвей ФД, использовали для изменения массы тела (%) относительно исходного уровня в ветвях ФД при соответственном уровне дозы. Этот метод предполагает, что с точки зрения воздействия лекарственного средства ветви ФК ведут себя аналогично ветвям ФД. [024 9] Для корреляции между воздействием и данными ответа (логарифмически преобразованные концентрации лекарственных препаратов) использовали модель Emax ((GraphPad Prism б, log (агонист) против ответа)). Угловой коэффициент Хилла был принят равным 1. Следует отметить, что подобранные моделью значения ЕСю-ЕС5о для 3, б и 9 дней отличались не более чем вдвое, несмотря на то, что оценки Етах были различными (Етах=-4,2б%, 8,18% и -9,85%, соответственно). У некоторых животных на 9-й день также наблюдали снижение воздействия лекарственного средства ввиду возможного образования ADA, и поэтому оценки параметра E-R на основании данных на 9-й день следует интерпретировать с осторожностью. [0250] Влияние двухнедельного воздействия FP2 на потребление пищи, массу тела, гомеостаз глюкозы и содержание жира в печени оценивали у самцов у мышей с алиментарным ожирением (DI0) линии C57BL/6. В ветви ФК исследования до 9-го дня исследования, воздействие в группе введения, получавшей дозу 0,3 нмоль/кг, составило 1,7-3,3 нМ FP2, в группе введения, получавшей дозу 1,0 нмоль/кг - 7,1-14 нМ, в группе введения, получавшей дозу 3,0 нмоль/кг - 20,8-41,6 нМ, в группе введения, получавшей дозу 10 нмоль/кг - 28,5-112,9 нМ FP2 (п=2 или 3, табл. 49) . После 9-го дня наблюдалось снижение уровней циркуляции у большинства животных, несмотря на постоянное введение препарата по схеме q3d (табл. 49) . В согласии с этим ускоренным выведением, большинство животных в ветви ФД исследования на 15-й день имело необнаружимые уровни циркулирующего FP2 (табл. 50). [0251] Введение FP2 мышам DI0 по схеме q3d привело к снижению потребления пищи (табл. 38), массы тела (табл. 39, 40 и Фиг. 20) и уровня глюкозы в крови после еды, по сравнению с носителем в контроле (табл. 4 3 и Фиг. 23). Значительное снижение потребления пищи наблюдали на 2-й день, 5-й день, 8-й день при дозе 0,3 нмоль/кг, с 1-го дня по 7-й день при дозе 1,0 нмоль/кг, на 1-й день, 2-й день, с 4-го дня по б-й день, и на 8-й день при дозе 3,0 нмоль/кг, а также на 1-й день, с 3-го дня по б-й день, на 8-й день и на 9-й день при дозе 10,0 нмоль/кг. Процентное изменение массы тела было значительным с 5-го дня по 13-й день при дозе 0,3 нмоль/кг, с 3-го дня по 13-й день при дозах 1,0 нмоль/кг и 10,0 нмоль/кг, и с 4-го дня по 13-й день при дозе 3,0 нмоль/кг. Изменение массы тела в граммах было значительным с 8-го дня при дозе 0,3 нмоль/кг, с б-го дня при дозе 1,0 нмоль/кг, с 7-го дня при дозе 3,0 нмоль/кг и с 5-го дня при дозе 10,0 нмоль/кг. Снижение уровней глюкозы в крови после еды было значительным на 7-й день у животных с уровнем дозы 3,0 нмоль/кг, и было значительным на 13-й день у животных с уровнями дозы 3,0 и 10,0 нмоль/кг. [0252] Мыши DIO, получавшие FP2 по схеме q3d, на 14-й день имели улучшенную переносимость глюкозы по сравнению с носителем в контроле, по данным теста с пероральным введением глюкозы (табл. 41; Фиг. 21А и 21В) . Уровень глюкозы значительно снижался через 30 минут в группе, получавшей дозу 0,3 нмоль/кг, через 60 минут и 120 минут в группе, получавшей дозу 1,0 нмоль/кг, через 120 минут в группе, получавшей дозу 3,0 нмоль/кг, и через 30, 90 и 120 минут в группе, получавшей дозу 10,0 нмоль/кг. Полная площадь под кривой была значительной для всех групп по дозам. Уровни инсулина по данным теста переносимости глюкозы значительно снижались через 3 0 минут в группах, получавших дозы 0,3 и 10,0 нмоль/кг (табл. 42; Фиг. 22А и 22В). Кроме того, по сравнению с животными, получавшими носитель, наблюдали значительное снижение вычисленного значения HOMA-IR после голодания у мышей DIO через 14 дней, в которые им вводили FP2 по схеме q3d в дозе 10,0 нмоль/кг, что указывает на улучшенную чувствительность к инсулину (табл. 44 и Фиг. 24). [0253] Состав тела измеряли методом МРТ в -1-й день перед началом исследования и на 13-й день (табл. 47 и табл. 48) . Введение FP2 в дозах 1,0 нмоль/кг и 10,0 нмоль/кг мышам DIO приводило к значительному снижению массы жировой ткани на 13-й день; при этом не наблюдалось изменений массы нежировой ткани во всех подопытных группах. На 13-й день подопытная группа, получавшая 10,0 нмоль/кг, имела значительное увеличение относительной (%) массы нежировой ткани и значительное относительное (%) снижение массы жировой ткани по сравнению с группой, получавшей носитель. С -1-го по 13-й день были значительными изменения массы нежировой ткани в подопытных группах, получавших 0,3 нмоль/кг, 1,0 нмоль/кг и 10,0 нмоль/кг, и были значительными относительные изменения (%) массы нежировой ткани в подопытных группах, получавших 1,0, 3,0 и 10,0 нмоль/кг. С -1-го по 13-й день были значительными изменения массы жировой ткани и относительные изменения (%) массы нежировой ткани во всех подопытных группах по сравнению с носителем в контроле. [0254] Не наблюдали существенных отличий в уровнях эндогенного мышиного GDF15 в сыворотке между животными, получавшими носитель и получавшими FP2 по схеме q3d в течение 15 дней (табл. 4 6). [0255] Заключение: результаты показывают, что повышение воздействия лекарственного средства по существу связано с большим (%) изменением массы тела относительно исходной на уровне популяции по всем подопытным группам в исследовании, в 3, б и 9-й дни. [0256] Воздействие FP2 в течение двух недель приводило к снижению потребления пищи, снижению массы тела, снижению уровня глюкозы в крови, улучшению переносимости глюкозы и чувствительности к инсулину у мышей DI0. Значительное снижение потребления пищи за множество дней было достигнуто введением доз 1,0, 3,0 и 10,0 нмоль/кг по схеме q3d. Масса тела существенно снижалась, начиная с третьего - пятого дня после начала исследования. Уровень глюкозы в крови после еды значительно снизился на 13-й день после введения FP2 в дозах 3,0 и 10,0 нмоль/кг по схеме q3d. Чувствительность к инсулину, которую оценивали по значительному снижению значения HOMA-IR после голодания, была достигнута через 14 дней, в которые животным вводили FP2 в дозе 10,0 нмоль/кг по схеме q3d. На 13-й день наблюдали значительное повышение процентной массы нежировой ткани и значительное снижение процентной массы жировой ткани у мышей DIO, получавших FP2 в дозе 10,0 нмоль/кг по схеме q3d. 2,8± 0,1 2,1±0,2* 2,2±0,1* 2,2±0,0* 1,9±0,1* 2,7±0,2 2,8± 0,1 2,3±0,2 2,1±0,1* 2,2±0,1* 2,0±0,1* 2,8±0,2 2,б± 0,2 2,±0,1 2,0±0,1* 2,0+0,2 2,1±0,1 2,9±0,2 2,7± 0,2 2,1±0,1* 2,2±0,1 2,0±0,1* 2,0±0,1* 3,1±0,2 2,8± 0,1 2,3±0,1 2,3±0,2 2,3±0,2Л 2,1±0,2* 3,2±0,1 2,б± 0,1 2,5±0,1 2,4±0,2 2,3±0,2Л 2,1± 0,2 3,0±0,2 2,9± 0,1 2,5±0,1 2,8±0,2 2,6+0,4 2,6± 0,1 3,3 ± 0,1 2,8± 0,1 2,7±0,2 2,8±0,1 2,8+0,2 2,9± 0,1 3,1 ± 0,2 2,7± 0,1 2,5±0,2 2,б±0,1 2,6+0,1 2,2± 0,1 3,1 ± 0,2 Значения представляют среднее + SEM по данным от 8 животных в каждый момент времени и в каждой группе, за исключением данных для п=7, которые отмечены значком Л * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле Статистические анализы: двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями, критерий Тьюки для множественных после 13 дней введения сравнений -0, 4 ± 0, 6 -5,1 ± 0,7* -7, 4 ± 0,8* -6, 9 ± 0,7* -8, 5 ± 0, 9* 1,1 ± 0,9 0, 2 ± 0, 8 -5,1 ± 0,7* -7,7 ± 0, 9* -7, 4 ± 0,7* -8, 7 ± 0, 9* 2,0 ± 1,0 0, 2 ± 1,0 -6, 1 ± 0,8* -7, 9 ± 0, 9* -8, 0 ± 0, 8* -9, 7 ± 0, 8* 2,4 ± 1,1 0, 5 ± 1,1 -6, 0 ± 0, 9* -8, 4 ± 0, 9* -8, 8 ± 0, 9* -10,1 ± 1, 0* 3,1 ± 1,0 1, 1 ± 1,2 -5,7 ± 0,8* -8, 1 ± 0, 9* -8, 9 ± 0, 9* -10,7 ± 1,2* 3,5 ± 1,2 1, 2 ± 1,3 -6, 1 ± 0, 9* -8,2 ± 0,8* -8, 6 ± 1,3* -11,1 ± 1, 4* 3,7 ± 1,2 1, 4 ± 1,3 -6, 3 ± 1,2* -7,7 ± 0,8* -8,2 ± 1, 4* -10,9 ± 1, 4* 4,1 ± 1,3 1,7 + 0, 9 -5,8 + 1,4* -7,1 + 1,0* -7,2 + 1, 4* -10,9 + 1, 4* 4,7 ± 1,3 Значения представляют среднее + SEM по данным от 8 животных в каждый момент времени и в каждой группе * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле Статистические анализы: двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями, критерий Тьюки для множественных 13 дней введения сравнений 44, 5 ± 0,7 43,2 ± 0,7 42, 7 ± 0, 6 43, 1 ± 0,7 42, 6 ± 0, 6 45,3 ± 0,7 44, 5 ± 0,7 43, 0 ± 0,7 42, 2 ± 0, 6 42, 5 ± 0,7 42, 0 ± 0,7 45,2 ± 0,7 44, 5 ± 0,7 42, 4 ± 0,7 41, 8 ± 0,5 42, 2 ± 0,7 41,5 ± 0, 6* 45,2 ± 0,7 44, 5 ± 0,7 42, 0 ± 0,7 41,3 ± 0, 6* 41, 6 ± 0,7 40,7 ± 0,5* 44,9 ± 0,8 44, 7 ± 0,7 42, 0 ± 0,7 41, 1 ± 0, 6* 41, 4 ± 0,7* 40, 6 ± 0,5* 45,3 ± 0,8 44, 7 ± 0,7 41, 6 ± 0,7* 41, 1 ± 0,7* 41, 1 ± 0,7* 40,2 ± 0, 6* 45,5 ± 0,8 44, 8 ± 0,7 41, 6 ± 0, 8* 40, 8 ± 0,7* 40, 8 ± 0, 8* 40, 0 ± 0, 8* 45,8 ± 0,7 45,1 + 0,7 41,8 + 0, 8* 41,0 + 0, 8* 40,8 + 0, 8* 39,8 + 0, 8* 46,0 ± 0,8 45, 2 ± 0, 8 41, 6 ± 0, 8* 40, 9 ± 0,7* 40, 8 ± 0, 9* 39, 6 ± 0, 9* 46,1 ± 0,8 45, 3 ± 0,7 41,5 ± 0, 9* 41,2 ± 0,7* 41, 0 ± 0, 9* 39, 7 ± 0, 9* 46,3 ± 0,9 45, 4 ± 0,7 41,7 ± 0, 9* 41, 4 ± 0, 8* 41,5 ± 0, 9* 39, 7 ± 0, 9* 46,5 ± 0,9 Значения представляют среднее + SEM по данным от 8 животных в каждый момент времени и в каждой группе * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле Статистические анализы: двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями, критерий Тьюки для множественных тесте OGTT, проведенном через 14 дней введения сравнений Носитель Н/П 161 ± 10 225 ± 17 228 ± 14 208 ± 18 213 ± 19 25 429 ± 1228 6094 ± 1430 FP2 0,3 144 ± 4 163 ± 14* 209 ± 11 180 ± 12 171 ± 7 21 270 ± 399* 3985 ± 521 1,0 151 ± 9 179 ± 18 188 ± 7 179 ± 13 163 ± 8* 21 096 ± 754* 2972 ± 907 3, 0 149 ± 8 180 ± 18 179 ± 11* 164 ± 6 163 ± д* 20 338 ± 876* 2426 ± 1058 10, 0 134 ± 6 163 ± 7* 190 ± 13 152 ± 7* 163 ± 8* 19 599 ± 614* 3539 ± 1198 R X U 0 S Ю Ю л) 0 & Л S мг/кг в день 132 ± 9 152 ± 10* 162 ± 13* 138 ± 159 ± д* 17 904 ± 632* 2139 ± 1179 Значения представляют среднее ± SEM по данным от 8 животных в каждый момент времени и в каждой группе * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле Статистические анализы: двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями, критерий Тьюки для множественных сравнений для значений уровней глюкозы; однофакторный дисперсионный анализ, критерий множественных OGTT, проведенном через 14 дней введения сравнений Тьюки для AUC 3, 0 3,0 ± 0,3 8,4 ± 1,5 2,5 ± 0,3 498,6 ± 77,0 10, 0 2,4 ± 0,4 4, 3 ± 0,5* 2,1 ± 0,4 295,5 ± 32,0 Розиглитазон 10 мг/кг в день 0,9 ± 0,1 1, 8 ± 0,2* 0,8 ± 0,1 118,5 ± 9,6* Значения представляют среднее ± SEM по данным от 8 животных в каждый момент времени и в каждой группе * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле Статистические анализы: двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями, критерий Тьюки для множественных сравнений для значений уровней инсулина; однофакторный дисперсионный анализ, критерий множественных сравнений Тьюки для AUC Значения представляют среднее ± SEM по данным от 8 животных в каждый момент времени и в каждой группе * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле Статистические анализы: двухфакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями, критерий Тьюки для множественных сравнений Таблица 44. Значение HOMA-IR после голодания у мышей DIO через 14 дней, в которые им вводили FP2 по схеме q3d Введение Доза (нмоль/кг) HOMA-IR Носитель Н/П 48,7 ± 9,2 FP2 0,1 30, 1 + 6,6 1,0 30,5 + 3,8 3, 0 31,3 + 3,2 10, 0 22,7 + 3,1* Розиглитазон 10 мг/кг в день 8,7 + 1,0* Значения представляют среднее + SEM по данным от 8 животных в каждый момент времени и в каждой группе * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле FP2 по схеме q3d Статистические анализы: однофакторный дисперсионный анализ, критерий Тьюки для множественных сравнений Значения представляют среднее + SEM по данным от 8 животных в каждый момент времени и в каждой группе * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле Статистические анализы: однофакторный дисперсионный анализ, критерий Тьюки для множественных сравнений Таблица 46. Уровни мышиного GDF15 (пг/мл) в сыворотке мышей DIO через 15 дней введения FP2 по схеме q3d Введение Доза (нмоль/кг) mGDF15 Носитель Н/П 258,3 ±21,4 FP2 0,1 214,1 ± 10,3 1,0 191,б ± 12,7 3, 0 254,5 ±28,6 10, 0 202,0 ± 10,0 Розиглитазон 10 мг/кг в день 509, б ± 26,2* Значения представляют среднее ± SEM по данным от 8 животных в каждый момент времени и в каждой группе * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле схеме q3d, на состав тела (г), по данным МРТ Значения представляют среднее ± SEM по данным от 8 животных Статистические анализы: однофакторный дисперсионный анализ, критерий Тьюки для множественных сравнений в каждый момент времени и в каждой группе * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле Статистические анализы: однофакторный дисперсионный анализ, на состав тела (%), по данным МРТ критерий Тьюки для множественных сравнений Значения представляют среднее + SEM по данным от 8 животных в каждый момент времени и в каждой группе * р < 0,05, по сравнению с носителем в контроле Статистические анализы: однофакторный дисперсионный анализ, исследования у мышей DIO, получавших введение по схеме q3d критерий Тьюки для множественных сравнений нмоль/ кг 7, 073 10,595 8, 966 < L0Q < L0Q < L0Q < L0Q 6, 689 13,967 10,802 < L0Q < L0Q < L0Q < L0Q 3,0 нмоль/ кг 20,802 26,329 27,863 < L0Q < L0Q < L0Q < L0Q 23,563 32,020 41,576 1, 168 < L0Q < L0Q < L0Q 21,704 30,101 < L0Q < L0Q < L0Q < L0Q < L0Q 10,0 нмоль/ кг 28,495 33,050 < L0Q < L0Q < L0Q < L0Q < L0Q 70,779 112,898 < L0Q < L0Q < L0Q < L0Q < L0Q 70,404 111,767 55,117 < L0Q < L0Q < L0Q < L0Q Данные выражены в виде концентрации у каждого животного. < Ъ00_=ниже предела количественного определения; LOQ=0,494 Группа введения (нмоль/кг) ** Значения в 3, б, 9 и 12-й дни непосредственно перед введением следующей дозы Данные выражены в виде концентрации у каждого животного. < Ъ00_=ниже предела количественного определения; LOQ=0,494 [0257] Пример 18. Фармакокинетика FP2 у различных видов животных и иммунный ответ [0258] Фармакокинетика у мышей [0259] Фармакокинетические свойства FP2 оценивали путем подкожного введения самкам мышей линии C57BL/6. FP2 вводили подкожно (п=5 проб на каждый момент времени) и внутривенно (п=5 проб на каждый момент времени) самкам мышей линии C57BL/6 (Sage Laboratories, г. Сент-Луис, штат Миссури, США) при уровне дозы 2,0 мг/кг в PBS (рН 7,3-7,5). В последний момент времени отбирали пробы терминальной крови. В течение 168 часов отбирали пробы крови, обрабатывали сыворотку и измеряли концентрации лекарственного средства. Уровни FP2 измеряли методом иммуноанализа. Профили концентрации лекарственного средства в плазме сведены в табл. 51 и 52, и показаны на Фиг. 25. [0260] Фармакокинетический анализ показал, что терминальный период полужизни FP2 у мышей линии C57BL/6 после внутривенного и подкожного введения составил ~ 1,51 и 1,76 дня, соответственно, а средняя биодоступность после подкожного введения составила ~ 61%. Таблица 51. Концентрация FP2 в сыворотке (нг/мл) после однократного введения внутривенно (в/в) мышам линии C57BL/6 однократного введения подкожно (п/к) мышам линии C57BL/6 Путь введения tl/2 (дни) CL или CL/F (мл/день /кг) Vz или Vz/F (мл/кг) (нг/мл) Т * (дни) AUCo-посл. (дни* нг/мл) AUCo-inf (дни* нг/мл) Подкожно Среднее 1,76 108 15619 44972 48379 0,16 4870 8563 9147 Внутривенно Среднее 1,51 44297 0, 042 76 269 79253 0,18 3743 3788 4051 [0261] Фармакокинетика у крыс [0262] FP2 вводили подкожно (п=5 проб на каждый момент времени) и внутривенно (п=5 проб на каждый момент времени) самкам крыс линии Спрег-Доули (Sage Laboratories, г. Сент-Луис, штат Миссури, США) при уровне дозы 2,0 мг/кг в PBS (рН 7,3-7,5). В последний момент времени отбирали пробы терминальной крови. В течение 168 часов отбирали пробы крови, обрабатывали сыворотку и измеряли концентрации лекарственного средства. Уровни FP2 измеряли методом иммуноанализа. Профили концентрации лекарственного средства в плазме сведены в табл. 54 и 55, и показаны на Фиг. 26. Фармакокинетические параметры, рассчитанные на основании этих данных, сведены в табл. 56. [0263] Фармакокинетический анализ FP2 у крыс линии Спрег-Доули показал, что терминальный период полужизни после внутривенного и подкожного введения составил ~ 1,4 6 и 1,37 дня, соответственно, а средняя биодоступность после подкожного введения составила ~ 28%. Таблица 54. Концентрация FP2 в сыворотке (нг/мл) после однократного введения подкожно (п/к) крысам линии Спрег-Доули Путь введения tl/2 (дни) CL или CL/F (мл/день/ кг) Vz или Vz/F (мл/ кг) Стах (нг/ мл) Т * •¦-max (дни) AUCo-посл. (дни* нг/мл) AUCo-inf (дни* нг/мл) Подкожно Среднее 1, 37 165 7515 22 614 24 036 0, 04 1092 2509 2893 Внутривенно Среднее 1,46 48 357 0, 042 83 271 86 089 0, 12 7135 6081 5820 [0264] Фармакокинетика у обезьян [0265] FP2 вводили подкожно в дозе 1 мг/кг и внутривенно в дозе 1 мг/кг трем самцам яванского макака каждому, в PBS (рН 7,0-7,6). В течение 21 дня отбирали пробы крови, обрабатывали сыворотку и измеряли концентрации лекарственного средства. [0266] Фармакокинетические (ФК) параметры FP2 характеризовали после введения яванским макакам однократной дозы внутривенно (1,0 мг/кг) и подкожно (1,0 мг/кг) . Зависимость концентрации лекарственного средства в плазме от времени после введения подкожно, по данным иммуноанализа и ЖХМС, сведена в табл. 57 и 58, соответственно, а после введения внутривенно, по данным иммуноанализа и ЖХМС, сведена в табл. 59 и 60, соответственно. Данные иммуноанализа представлены в виде графика на Фиг. 27, а данные ЖХМС представлены на Фиг. 28. [0267] Исходя из результатов иммуноанализа, среднее значение терминального периода полужизни (tl/2) FP2 после внутривенного и подкожного введения на основании NCA составило ~ 7,05 и ~ 8,51 дня, соответственно. Средние ФК параметры после внутривенного и подкожного введения сведены в табл. 61. Исходя из результатов иммунологического биоанализа, среднее расчетное значение терминального периода полужизни (tl/2) FP2 после внутривенного и подкожного введения на основании модели без компартментов составило 7,05 и 8,51 дня, соответственно. Средняя биодоступность (F%) FP2 у яванских макак после подкожного введения согласно расчетам на основании AUCo-iast составила 98,5%, а согласно расчетам на основании AUCo-inf составила 109,2%. введение < 1000 < 1000 < 1000 < 1000 Н/П 6110,0 5910 6200,0 6073,3 85, 7 10 420,0 11 300,0 10 860,0 359, 3 560, 0 13 510,0 14 960,0 15 010,0 880, 8 690, 0 13 450,0 13 380,0 13 506,7 93, 9 120 040, 0 11 040,0 Н/П 168 8680,0 9400,0 9040,0 293, 9 240 6940,0 7070,0 7140,0 7050,0 58, 6 336 4400,0 4580,0 4430,0 4470,0 55, 7 432 2910,0 2910,0 Н/П 528 < 1000 < 1000 < 1000 < 1000 Н/П -=не удалось выполнить анализ в первый раз, пробы недостаточно для повторного анализа #=неправильно маркированная пробирка, проба исключена из анализа Н/П - не применимо Иммуноанализ 528 < 80, 0 2069,0 2416,2 2242,6 Н/П Н/П - не применимо ЖХМС недостаточно для повторного анализа Н/П - не применимо ФК параметры представляют собой средние значения ФК по #=неправильно маркированная пробирка, проба исключена из анализа данным иммуноанализа, на основании NCA. *Ттах (медиана) [0268] Анализ стабильности в человеческой плазме [0269] Стабильность FP2 исследовали в свежей гепаринизированной плазме ex vivo при 37°С в течение до 48 часов. Свежую незамороженную человеческую плазму получали из гепаринизированной крови двух субъектов (одного мужчины и одной женщины) путем центрифугирования. FP2 инкубировали в этой матрице при температуре 37°С с осторожным перемешиванием в течение 0, 4, 24 и 48 часов. Концентрацию FP2 определяли методом иммуноанализа. Количественное определение концентрации интактного димера в этой матрице при условиях анализа проводили методом независимого иммуноафинного захвата/ЖХМС. [0270] По данным иммуноанализа коэффициент извлечения в процентах от исходной концентрации варьировал в интервале 104,894,1 и не уменьшался с течением времени, доказывая, что FP2 стабилен в человеческой плазме ex vivo в течение до 48 часов (Фиг. 29 и табл. 62) . По данным ЖХМС, концентрация оставалась стабильной во времени, доказывая, что JNJ-64739090 остается в человеческой плазме ex vivo в виде интактного димера в течение до 48 часов (Фиг. 30 и табл. 63). [0271] Пример 19. Эффективность FP1 и FP2 у яванских макак [0272] Были оценены влияния FP1 и FP2 на потребление пищи и массу тела после введения однократной дозы у новых яванских макак. [0273] FP1 подкожно вводили группе новых яванских макак в трех разных уровнях доз: 1, 3 и 10 нмоль/кг. Также в исследование включили группу, получавшую носитель. Животным вводили препарат по слепому методу. Исследование продолжалось в целом б недель: в течение 2 недель измеряли исходные уровни потребления пищи и собирали данные, и в течение 4 недель собирали данные после одноразового введения композиции. Воздействия лекарственного препарата в плазме измеряли на 1, 7, 14, 21 и 28-й день после введения. [0274] Введение яванским макакам однократной дозы FP1 приводило к снижению потребления пищи и массы тела, по сравнению с носителем в контроле (Фиг. 32-33). Значительное снижение суточного потребления пищи наблюдали на 4, 5, б и 8-12-й дни при уровне дозы 10 нмоль/кг (Фиг. 32). Среднее суточное потребление пищи за неделю значительно снизилось на 2-й неделе после введения уровня дозы 10 нмоль/кг. При уровне дозы 3 нмоль/кг наблюдали ось значительное процентное снижение среднего потребления пищи за неделю на 2-й неделе после введения дозы, по сравнению с потреблением до введения дозы, а при уровне дозы 10 нмоль/кг наблюдали значительное процентное снижение среднего потребления пищи за неделю на 1-й и 2-й неделях после введения дозы, по сравнению с потреблением до введения дозы. Значительное процентное снижение массы тела по сравнению с 0-м днем наблюдали на 28-й день при уровне дозы 3 нмоль/кг, и на 14, 21 и 28-й дни при уровне дозы 10 нмоль/кг (Фиг. 33). [0275] FP2 подкожно вводили группе новых яванских макак в трех разных уровнях доз: 1, 3 и 10 нмоль/кг. Также в исследование включили группу, получавшую носитель. Животным вводили препарат по слепому методу. Исследование продолжалось в целом 11 недель: в течение 5 недель измеряли исходные уровни потребления пищи и собирали данные, в течение 1 недели вводили препарат, и в течение 5 недель собирали данные о стадии выведения. Воздействия лекарственного препарата в плазме измеряли на 1, 7, 14, 21, 28, 35 и 42-й дни после введения. [0276] Введение яванским макакам однократной дозы FP2 приводило к снижению потребления пищи и массы тела, по сравнению с носителем в контроле (Фиг. 34-35). Значительное снижение суточного потребления пищи наблюдали на 3, 5-8, 10 и 12-й дни при уровне дозы 3 нмоль/кг, и на 3-38 и 40-й дни при уровне дозы 10 нмоль/кг (Фиг. 34) . Среднее суточное потребление пищи за неделю значительно снизилось на 1-й неделе после введения дозы 3 нмоль/кг, и значительно снизилось на 1-6-й неделях после введения дозы 10 нмоль/кг. При уровне дозы 3 нмоль/кг наблюдали значительное процентное снижение среднего суточного потребления пищи за неделю на 2-й неделе после введения дозы, по сравнению с потреблением до введения дозы, а при уровне дозы 10 нмоль/кг наблюдали значительное процентное снижение среднего суточного потребления пищи за неделю на 1-6-й неделях после введения дозы, по сравнению с потреблением до введения дозы. Значительное процентное изменение массы тела по сравнению с 0 днем наблюдали на 21-42-й дни при уровне дозы 1 нмоль/кг, на 14-42-й дни при уровне дозы 3 нмоль/кг, и на 7-42-й дни при уровне дозы 10 нмоль/кг (Фиг. 34). [0277] Пример 20. Гетеродимер HSA-GDF15:GDF15 [0278] Было проведено исследование биоактивности гетеродимера HSA-GDF15:GDF15. [0279] Для создания гетеродимера HSA-GDF15:GDF15 были разработаны два конструкта. Первый конструкт содержал HSA, соединенный с N-концом зрелого GDF15 (АА 203-308) посредством глицин-серинового линкера (SEQ ID N0: 93) . Второй конструкт содержал меченный бх гистидином HSA, соединенный с N-концом зрелого GDF15 (АА 197-308) посредством глицин-серинового линкера и сайта расщепления протеазы HRV3C (SEQ ID N0: 94). Эти плазмиды котрансфицировали в соотношении 1: 1 в системе Expi2 93(tm) Expression (Thermo Fisher Scientific) в соответствии с протоколом производителя. Пептиды секретировались как белки HSA-GDF15, включая гетеродимерную и гомодимерную формы, в которых мономеры связывались посредством дисульфидных мостиков. [0280] Супернатанты с клеточных культур временно трансфицированных клеток Expi2 93(tm) собирали через 5 дней после трансфекции, осветляли центрифугированием и стерилизовали фильтрованием (0,2 мкм, мембрана PES, Corning). Осветленные супернатанты загружали в колонку HisTrap HP (GE Healthcare), уравновешенную раствором 20 мМ фосфата натрия, 500 мМ NaCl с рН 7,4. После загрузки несвязанный белок удаляли путем промывания колонки уравновешивающим буферным раствором. Белки HSA-GDF15, включая гетеродимерную и гомодимерную формы, связывались в колонке и элюировались раствором 20 мМ фосфата натрия, 150 мМ имидазола с рН 7,4. Фракции элюата объединяли и инкубировали в течение ночи при температуре 4°С в присутствии меченного бх гистидином фермента HRV3C (компания Janssen) для получения гетеродимера HSA-GDF15:GDF15. После инкубации раствор белка диализовали в уравновешивающем буферном растворе для удаления имидазола, а затем еще раз пропускали через колонку HisTrap HP. Гетеродимер HSA-GDF15:GDF15, элюировали раствором 20 мМ фосфата натрия, 50 мМ имидазола с рН 7,4 на этапе промывания, при этом меченные гистидином белки удерживались. Гетеродимер дополнительно подвергали очистке методом эксклюзионной хроматографии (SEC) на колонке HiLoad 26/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare) уравновешенной в lx DPBS, pH 7,2. Фракции элюата из колонки SEC, содержащие HSA-GDF15:GDF15 высокой чистоты (по данным SDS-PAGE) объединяли и фильтровали. Концентрации белка определяли по поглощению при 280 нм на спектрофотометре BioTek SynergyHTTM. Качество очищенных белков оценивали методами SDS-PAGE и аналитической эксклюзионной ВЭЖХ (система ВЭЖХ Ultimate 3000). Уровни эндотоксина измеряли методом LAL-теста (Pyrotell(r)-Т, Associates of Cape Cod) . Очищенный белок хранили при 4 °С. [0281] Клетки SK-N-AS (АТСС), стабильно экспрессирующие рецептор GDF15 (GFRAL), за 24 часа перед анализом высевали в среду для выращивания (10% FBS) в планшете на 9 6 лунок. Через 2 4 часа клетки истощали в течение 3 часов в инкубаторе при температуре 37 °С, для чего среду культивирования заменяли на 200 мкл эссенциальной среды Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM), с добавлением 1% лошадиной сыворотки HI. Затем среду с добавлением 1% лошадиной сыворотки HI заменяли на 2 00 мкл АВ1 и дополнительно инкубировали в течение 2 часов в инкубаторе при температуре 37 °С. При проведении анализа изо всех лунок аспирировали АВ1, добавляли 100 мкл исследуемой композиции в разных концентрациях в АВ2, после чего планшет инкубировали в течение 15 мин. в инкубаторе при температуре 37 °С. Через 15 минут исследуемый раствор извлекали и добавляли 3 0 мкл лизирующего буфера (содержится в наборе для обнаружения), планшет встряхивали на планшетном шейкере при комнатной температуре в течение 3 0 мин. Для обнаружения, 16 мкл лизированной пробы переносили в планшет для анализа на 384 лунки и добавляли 4 мкл детекторных антител HTRF рАКТ. Планшет инкубировали в течение ночи при комнатной температуре, а затем считывали сигнал HTRF на приборе Envision (Perkin Elmer). [0282] Значения ЕС50 рассчитывали методом нелинейной регрессии (подгонки кривой) с помощью программного приложения GraphPad Prism(r). Данные представляли как среднее+стандартная ошибка (СО) по трем отдельным экспериментам, с тремя повторностями на каждую точку данных. Молекулярную идентичность гетеродимера HSA-GDF15:GDF15 подтверждали методом масс-спектрометрии. Сдвиг кривой гетеродимера влево указывает на то, что гетеродимер HSA-GDF15:GDF15 обладает большей мощностью в индуцировании рАКТ по сравнению с соответственной молекулой гомодимера с дополнительным альбумином. [0283] Пример 21. Термостабильность линкера [0284] Исследовали термостабильность для различных линкеров, соединяющих HSA и GDF15. Для оценки способности к фрагментированию и образованию агрегатов гибридные белки HSA- GDF15 с разными линкерами разводили до концентрации 10 мг/мл. После добавления ЭДТА и метионина пробы инкубировали при температуре 4 0°С в течение 14 дней. Затем пробы разводили до концентрации 1 мг/мл и оценивали методом эксклюзионной/высокоэффективной жидкостной хроматографии (SEES ЭЖХ) . В этих белках количественно определяли процентное содержание интактного белка, а также фрагментов и агрегатов. В табл. 64 показано, что белки HSA-GDF15 с линкерами, состоящими из повторов АР, наиболее устойчивы к фрагментированию в условиях тепловой нагрузки. [0285] Чтобы оценить, влияют ли эти линкеры на взаимодействие GDF15 с его рецептором, проводили иммунный анализ, при котором на планшет наносили гибридный белок GFRAL-Fc и определяли анти-GDFlS или анти-HSA с использованием моноклональных антител к GDF15 (Janssen) и к HSA (Kerafast, Inc., г. Бостон, штат Массачусетс, США). Анализ показал, что все эти варианты линкеров, представленные в табл. 66, связываются с рецептором схожим образом. 119 (АР) 12 2,36 97, 64 121 GGS-(EGKSSGSGSESKST) 3-GGS 1, 67 85, 24 13, 09 123 GS(PGGGS)8 2, 96 88, 12 8, 91 125 GS(AGGGS)8 3,44 86, 22 10,34 127 GGS-(EGKSSGSGSESKST)2-GGS 1,71 91, 17 7, 12 [0286] Хотя изобретение включает подробное описание со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, специалисту в данной области будет очевидно, что в него могут быть внесены различные изменения и модификации, без отступления от существа и объема настоящего изобретения. [0287] Последовательности, на которые в настоящей заявке приводятся ссылки, представлены ниже в таблице: WT - дикий тип SEQ ID NO Описание Последовательность Человеческий сывороточный альбумин, WT (HSA) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLWEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GL Вариант HSA, C34S DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLWEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GL Вариант HSA, С34А DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQAPFEDHVKLWEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GL HSA (C34S)-GS(GGGGS) 4-GDF15 (WT) гибрид DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLWEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI Зрелый GDF15 (197-308) ARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFR AANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLA KDCHCI Усеченный зрелый GDF15 (200-308) GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAAN MHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDC HCI Усеченный зрелый GDF15 (201-308) DHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANM HAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCH CI Усеченный зрелый GDF15 (202-308) HCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMH AQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHC I Усеченный зрелый GDF15 (203-308) CPLGPGRCC RLHTVRASLEDLGWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHA QIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI Усеченный зрелый GDF15 (211-308) С RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKT S LHR LKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S)-AS(GGGGS)2GT--GDF15 гибрид DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLASGGGGSGGGGSGTARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPR EVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYN PMVLIQ KTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S)-AS(GGGGS)8GT -GDF15 (WT) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLASGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGTARNGDHC PLGPGRCC RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQ IKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S)-AS(AP)5GT-GDF15 гибрид DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLASAPAPAPAPAPGTARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPR EVQVTMCIGAC P S QFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYN PMVLIQ KTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) AS (AP) 10GT -GDF15 гибрид DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLASAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPGTARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDL GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVP ASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -AS (AP) 20GT-GDF15 гибрид DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLASAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPGTARNGDHC PLGPGRCC RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQ IKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -AS (EAAAK) 4GT -GDF15 гибрид DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLASEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKGTARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDL GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVP ASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S)-AS (EAAAK) 8GT-GDF15 гибрид DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL G LAS EAAAK EAAAK EAAAK EAAAK EAAAK EAAAK EAAAK EAAAK GTARN G D H C PLGPGRCC RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQ IKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S)-GS(GGGGS) 4-GDF15 гибрид (мутант, делеция 13) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSCSRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVT MCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLКPDTVPАРСCVPASYNPMVLIQKTDTG VSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS)4-GDF15 гибрид (мутант, делеция 14) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTM СIGACPSQFPAANMHAQIKTSLHRLКPDTVPАРССVPASYNPMVLIQKTDTGV SLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS)4-GDF15 гибрид DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34A)- GS(GGGGS)4-GDF15 гибрид DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQAPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34A)-GS(GGGGS)8-GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQAPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPL G P GRC С RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIК TSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34A)-(AP) 10-GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQAPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWAD WVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYN PMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S)-(AP)10-GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWAD WVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYN PMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S)-GS-(GGGGS) 8-GDF15 (WT) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPL G P GRC С RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIК TSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS)4-GDF15 (I89R) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLRQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS)4-GDF15 (I89W) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLWQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS)4-GDF15 (L34A, S35A, R37A) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADWVAAPAEVQVTMCIGAC P S Q FPAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS)4-GDF15 (V87A, I89A, L98A) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMALAQKTDTGVSAQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS)4-GDF15 (L34A, S35A, I89A) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADWVAAP REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLAQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS) 4-GDF15 (V87A, I8 9A) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMALAQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS)4-GDF15 (Q60W) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAWIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS) 4-GDF15 (W32A) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADAVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS)4-GDF15 (W29A) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGA ADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS)4-GDF15 (Q60A, S64A, R67A) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGW ADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAAIKTALHALКP DTVPАР СCVPAS YNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS)4-GDF15 (W29A, Q60A, I61A) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGA ADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAAAKT SLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S) -GS(GGGGS) 4-GDF15 (W29A, W32A) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGA ADAVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPAS YNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 5 gacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaa cttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagtccccct tcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgc gtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcgg cgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccg actgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaag gacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtg caccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgaga tcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaag cggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctg cctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgcca agcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaag gcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccga ggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacg gcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgc gagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccct gctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccg acctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaac tacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccg gcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacg agaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgcc aaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaa gcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccc tgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtg gaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccga ggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagc tgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgc accgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacga gacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgaca tctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtg gagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgat ggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggaga cctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggccgccagccaggccgccctg ggcctgggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggatctggtggaggtgg cagtggaggagggggatccgctcgcaacggtgaccactgccctctgggtcctg gtcgctgctgccgcctgcacaccgttcgcgcttctctggaagacctgggttgg gctgactgggttctgtctcctcgcgaagttcaggttaccatgtgcatcggtgc ttgcccttctcagttccgcgctgctaacatgcacgctcagatcaaaacctctc tgcaccgcctgaaacctgacaccgttcctgctccttgctgcgttcctgcttct tacaaccctatggttctgatccagaaaaccgacaccggtgtttctctgcagac ctacgacgacctgctggctaaagactgccactgcatc Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 25 gatgetcataagtccgaagtcgcccaсадаttcaaggacctcggagaagaaaa ttttaaggccctcgtgcttatcgccttcgcccaatacctccagcagtccccgt tcgaggaccacgtgaagctcgtgaacgaagtgaccgagtttgccaagacttgt gtggcggatgaatccgccgagaactgcgacaagagcctccacacgctgttcgg cgacaagctgtgcaccgtcgccacgctgagagaaacttacggagagatggccg actgctgcgcaaagcaggagccggaacggaacgaatgcttcctgcaacataag gacgataaccctaacttgcctcgcctggtccgccctgaggtcgacgtgatgtg caccgcgttccacgacaacgaggaaacctttcttaagaagtacctgtacgaga ttgcgcggaggcacccttatttctacgcccccgaactgttgttcttcgccaag cggtacaaggctgcctttaccgaatgctgccaggccgccgataaggcggcttg cctgctgccgaagctcgacgagttgcgcgatgaggggaaggcgtcctccgcta agcagcggctgaaatgtgcgagcctccagaagttcggggagcgcgccttcaag gcctgggccgtggcgcgcctgtctcaacggttcccgaaggccgagttcgccga agtgtcgaagctggtcaccgacctgacgaaagtgcacaccgaatgttgtcacg gcgatctgctggaatgcgccgatgacagagccgatttggccaagtacatctgc gaaaaccaggacagcatttcgtcaaagctgaaggaatgctgcgaaaagccctt gctggaaaagtcccactgcatcgcggaagtggagaacgacgagatgcccgccg acctcccgtccctggccgccgatttcgtggagtcgaaggatgtgtgcaagaac tacgcagaagccaaggacgtgttcctgggaatgtttctgtatgagtacgcccg ccgccacccggactactcggtcgtgctcctgctgcgactggcaaagacctacg aaaccactctggagaagtgctgcgccgccgcggacccgcacgagtgctacgca aaggtgttcgacgagttcaagccacttgtcgaggagcctcagaacctgatcaa gcagaactgcgaactgttcgagcagctgggagagtacaaattccagaacgcgc ttctcgtgcgctacaccaagaaggtcccccaggtgtccactccgaccctggtg gaagtgtccaggaacctgggaaaggtcggctccaagtgttgcaagcatcccga ggctaagcgcatgccctgcgccgaggactacttgtccgtggtgctgaatcagc tgtgcgtgctccatgaaaagaccccagtgtccgacagagtgaccaagtgctgt accgaatcgctcgtgaaccggcggccgtgcttttccgcactggaggtggacga aacctacgtgccgaaggagttcaacgcagaaaccttcactttccacgccgaca tctgcactctgtccgagaaggagcggcagattaagaagcagactgccctggtg gagcttgtgaaacacaagcctaaggccaccaaagagcagctgaaggccgtcat ggatgatttcgcggccttcgtggaaaagtgttgtaaagcggacgacaaggaga cttgcttcgccgaagaaggaaagaagctcgtggcagcgtcacaggccgctctg ggcctcgctagcggtggagggggcagcggtggtggaggatccggtaccgcgcg caacggggaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacgg tccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgg gaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggc aaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacgg tgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaa aagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaaga ctgccactgcata Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 26 gatgetcataagtccgaagtcgcccaсадаttcaaggacctcggagaagaaaa ttttaaggccctcgtgcttatcgccttcgcccaatacctccagcagtccccgt tcgaggaccacgtgaagctcgtgaacgaagtgaccgagtttgccaagacttgt gtggcggatgaatccgccgagaactgcgacaagagcctccacacgctgttcgg cgacaagctgtgcaccgtcgccacgctgagagaaacttacggagagatggccg actgctgcgcaaagcaggagccggaacggaacgaatgcttcctgcaacataag gacgataaccctaacttgcctcgcctggtccgccctgaggtcgacgtgatgtg caccgcgttccacgacaacgaggaaacctttcttaagaagtacctgtacgaga ttgcgcggaggcacccttatttctacgcccccgaactgttgttcttcgccaag cggtacaaggctgcctttaccgaatgctgccaggccgccgataaggcggcttg cctgctgccgaagctcgacgagttgcgcgatgaggggaaggcgtcctccgcta agcagcggctgaaatgtgcgagcctccagaagttcggggagcgcgccttcaag gcctgggccgtggcgcgcctgtctcaacggttcccgaaggccgagttcgccga agtgtcgaagctggtcaccgacctgacgaaagtgcacaccgaatgttgtcacg gcgatctgctggaatgcgccgatgacagagccgatttggccaagtacatctgc gaaaaccaggacagcatttcgtcaaagctgaaggaatgctgcgaaaagccctt gctggaaaagtcccactgcatcgcggaagtggagaacgacgagatgcccgccg acctcccgtccctggccgccgatttcgtggagtcgaaggatgtgtgcaagaac tacgcagaagccaaggacgtgttcctgggaatgtttctgtatgagtacgcccg ccgccacccggactactcggtcgtgctcctgctgcgactggcaaagacctacg aaaccactctggagaagtgctgcgccgccgcggacccgcacgagtgctacgca aaggtgttcgacgagttcaagccacttgtcgaggagcctcagaacctgatcaa gcagaactgcgaactgttcgagcagctgggagagtacaaattccagaacgcgc ttctcgtgcgctacaccaagaaggtcccccaggtgtccactccgaccctggtg gaagtgtccaggaacctgggaaaggtcggctccaagtgttgcaagcatcccga ggctaagcgcatgccctgcgccgaggactacttgtccgtggtgctgaatcagc tgtgcgtgctccatgaaaagaccccagtgtccgacagagtgaccaagtgctgt accgaatcgctcgtgaaccggcggccgtgcttttccgcactggaggtggacga aacctacgtgccgaaggagttcaacgcagaaaccttcactttccacgccgaca tctgcactctgtccgagaaggagcggcagattaagaagcagactgccctggtg gagcttgtgaaacacaagcctaaggccaccaaagagcagctgaaggccgtcat ggatgatttcgcggccttcgtggaaaagtgttgtaaagcggacgacaaggaga cttgcttcgccgaagaaggaaagaagctcgtggcagcgtcacaggccgctctg ggcctcgctagcggaggtggcggatcaggtggcggaggtagcggtggaggcgg ctctggcggaggtggatcaggcggaggaggttccggtggaggaggctcaggag gaggaggaagtggaggagggggatccggtaccgcgcgcaacggggaccactgt ccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctgga agacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgacca tgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcag atcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctg cgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccgggg tgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 27 gatgetcataagtccgaagtcgcccaсадаttcaaggacctcggagaagaaaa ttttaaggccctcgtgcttatcgccttcgcccaatacctccagcagtccccgt tcgaggaccacgtgaagctcgtgaacgaagtgaccgagtttgccaagacttgt gtggcggatgaatccgccgagaactgcgacaagagcctccacacgctgttcgg cgacaagctgtgcaccgtcgccacgctgagagaaacttacggagagatggccg actgctgcgcaaagcaggagccggaacggaacgaatgcttcctgcaacataag gacgataaccctaacttgcctcgcctggtccgccctgaggtcgacgtgatgtg caccgcgttccacgacaacgaggaaacctttcttaagaagtacctgtacgaga ttgcgcggaggcacccttatttctacgcccccgaactgttgttcttcgccaag cggtacaaggctgcctttaccgaatgctgccaggccgccgataaggcggcttg cctgctgccgaagctcgacgagttgcgcgatgaggggaaggcgtcctccgcta agcagcggctgaaatgtgcgagcctccagaagttcggggagcgcgccttcaag gcctgggccgtggcgcgcctgtctcaacggttcccgaaggccgagttcgccga agtgtcgaagctggtcaccgacctgacgaaagtgcacaccgaatgttgtcacg gcgatctgctggaatgcgccgatgacagagccgatttggccaagtacatctgc gaaaaccaggacagcatttcgtcaaagctgaaggaatgctgcgaaaagccctt gctggaaaagtcccactgcatcgcggaagtggagaacgacgagatgcccgccg acctcccgtccctggccgccgatttcgtggagtcgaaggatgtgtgcaagaac tacgcagaagccaaggacgtgttcctgggaatgtttctgtatgagtacgcccg ccgccacccggactactcggtcgtgctcctgctgcgactggcaaagacctacg aaaccactctggagaagtgctgcgccgccgcggacccgcacgagtgctacgca aaggtgttcgacgagttcaagccacttgtcgaggagcctcagaacctgatcaa gcagaactgcgaactgttcgagcagctgggagagtacaaattccagaacgcgc ttctcgtgcgctacaccaagaaggtcccccaggtgtccactccgaccctggtg gaagtgtccaggaacctgggaaaggtcggctccaagtgttgcaagcatcccga ggctaagcgcatgccctgcgccgaggactacttgtccgtggtgctgaatcagc tgtgcgtgctccatgaaaagaccccagtgtccgacagagtgaccaagtgctgt accgaatcgctcgtgaaccggcggccgtgcttttccgcactggaggtggacga aacctacgtgccgaaggagttcaacgcagaaaccttcactttccacgccgaca tctgcactctgtccgagaaggagcggcagattaagaagcagactgccctggtg gagcttgtgaaacacaagcctaaggccaccaaagagcagctgaaggccgtcat ggatgatttcgcggccttcgtggaaaagtgttgtaaagcggacgacaaggaga cttgcttcgccgaagaaggaaagaagctcgtggcagcgtcacaggccgctctg ggcctcgctagcgcacctgcccccgctccagctcctgcaccaggtaccgcgcg caacggggaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacgg tccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgg gaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggc aaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacgg tgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaa aagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaaga ctgccactgcata Нуклеиновая gatgetcataagtccgaagtcgcccaсадаttcaaggacctcggagaagaaaa кислота, кодирующая SEQ ID NO: 28 ttttaaggccctcgtgcttatcgccttcgcccaatacctccagcagtccccgt tcgaggaccacgtgaagctcgtgaacgaagtgaccgagtttgccaagacttgt gtggcggatgaatccgccgagaactgcgacaagagcctccacacgctgttcgg cgacaagctgtgcaccgtcgccacgctgagagaaacttacggagagatggccg actgctgcgcaaagcaggagccggaacggaacgaatgcttcctgcaacataag gacgataaccctaacttgcctcgcctggtccgccctgaggtcgacgtgatgtg caccgcgttccacgacaacgaggaaacctttcttaagaagtacctgtacgaga ttgcgcggaggcacccttatttctacgcccccgaactgttgttcttcgccaag cggtacaaggctgcctttaccgaatgctgccaggccgccgataaggcggcttg cctgctgccgaagctcgacgagttgcgcgatgaggggaaggcgtcctccgcta agcagcggctgaaatgtgcgagcctccagaagttcggggagcgcgccttcaag gcctgggccgtggcgcgcctgtctcaacggttcccgaaggccgagttcgccga agtgtcgaagctggtcaccgacctgacgaaagtgcacaccgaatgttgtcacg gcgatctgctggaatgcgccgatgacagagccgatttggccaagtacatctgc gaaaaccaggacagcatttcgtcaaagctgaaggaatgctgcgaaaagccctt gctggaaaagtcccactgcatcgcggaagtggagaacgacgagatgcccgccg acctcccgtccctggccgccgatttcgtggagtcgaaggatgtgtgcaagaac tacgcagaagccaaggacgtgttcctgggaatgtttctgtatgagtacgcccg ccgccacccggactactcggtcgtgctcctgctgcgactggcaaagacctacg aaaccactctggagaagtgctgcgccgccgcggacccgcacgagtgctacgca aaggtgttcgacgagttcaagccacttgtcgaggagcctcagaacctgatcaa gcagaactgcgaactgttcgagcagctgggagagtacaaattccagaacgcgc ttctcgtgcgctacaccaagaaggtcccccaggtgtccactccgaccctggtg gaagtgtccaggaacctgggaaaggtcggctccaagtgttgcaagcatcccga ggctaagcgcatgccctgcgccgaggactacttgtccgtggtgctgaatcagc tgtgcgtgctccatgaaaagaccccagtgtccgacagagtgaccaagtgctgt accgaatcgctcgtgaaccggcggccgtgcttttccgcactggaggtggacga aacctacgtgccgaaggagttcaacgcagaaaccttcactttccacgccgaca tctgcactctgtccgagaaggagcggcagattaagaagcagactgccctggtg gagcttgtgaaacacaagcctaaggccaccaaagagcagctgaaggccgtcat ggatgatttcgcggccttcgtggaaaagtgttgtaaagcggacgacaaggaga cttgcttcgccgaagaaggaaagaagctcgtggcagcgtcacaggccgctctg ggcctcgctagcgcacctgcccccgctccagcacccgccccagcccctgctcc cgcaccagctcctgcaccaggtaccgctcgcaacggtgaccactgccctctgg gtcctggtcgctgctgccgcctgcacaccgttcgcgcttctctggaagacctg ggttgggctgactgggttctgtctcctcgcgaagttcaggttaccatgtgcat cggtgcttgcccttctcagttccgcgctgctaacatgcacgctcagatcaaaa cctctctgcaccgcctgaaacctgacaccgttcctgctccttgctgcgttcct gcttcttacaaccctatggttctgatccagaaaaccgacaccggtgtttctct gcagacctacgacgacctgctggctaaagactgccactgcatc Нуклеиновая кислота, gatgetcataagtccgaagtcgcccacagattcaaggacctcggagaagaaaa ttttaaggccctcgtgcttatcgccttcgcccaatacctccagcagtccccgt кодирующая SEQ ID NO: 29 tcgaggaccacgtgaagctcgtgaacgaagtgaccgagtttgccaagacttgt gtggcggatgaatccgccgagaactgcgacaagagcctccacacgctgttcgg cgacaagctgtgcaccgtcgccacgctgagagaaacttacggagagatggccg actgctgcgcaaagcaggagccggaacggaacgaatgcttcctgcaacataag gacgataaccctaacttgcctcgcctggtccgccctgaggtcgacgtgatgtg caccgcgttccacgacaacgaggaaacctttcttaagaagtacctgtacgaga ttgcgcggaggcacccttatttctacgcccccgaactgttgttcttcgccaag cggtacaaggctgcctttaccgaatgctgccaggccgccgataaggcggcttg cctgctgccgaagctcgacgagttgcgcgatgaggggaaggcgtcctccgcta agcagcggctgaaatgtgcgagcctccagaagttcggggagcgcgccttcaag gcctgggccgtggcgcgcctgtctcaacggttcccgaaggccgagttcgccga agtgtcgaagctggtcaccgacctgacgaaagtgcacaccgaatgttgtcacg gcgatctgctggaatgcgccgatgacagagccgatttggccaagtacatctgc gaaaaccaggacagcatttcgtcaaagctgaaggaatgctgcgaaaagccctt gctggaaaagtcccactgcatcgcggaagtggagaacgacgagatgcccgccg acctcccgtccctggccgccgatttcgtggagtcgaaggatgtgtgcaagaac tacgcagaagccaaggacgtgttcctgggaatgtttctgtatgagtacgcccg ccgccacccggactactcggtcgtgctcctgctgcgactggcaaagacctacg aaaccactctggagaagtgctgcgccgccgcggacccgcacgagtgctacgca aaggtgttcgacgagttcaagccacttgtcgaggagcctcagaacctgatcaa gcagaactgcgaactgttcgagcagctgggagagtacaaattccagaacgcgc ttctcgtgcgctacaccaagaaggtcccccaggtgtccactccgaccctggtg gaagtgtccaggaacctgggaaaggtcggctccaagtgttgcaagcatcccga ggctaagcgcatgccctgcgccgaggactacttgtccgtggtgctgaatcagc tgtgcgtgctccatgaaaagaccccagtgtccgacagagtgaccaagtgctgt accgaatcgctcgtgaaccggcggccgtgcttttccgcactggaggtggacga aacctacgtgccgaaggagttcaacgcagaaaccttcactttccacgccgaca tctgcactctgtccgagaaggagcggcagattaagaagcagactgccctggtg gagcttgtgaaacacaagcctaaggccaccaaagagcagctgaaggccgtcat ggatgatttcgcggccttcgtggaaaagtgttgtaaagcggacgacaaggaga cttgcttcgccgaagaaggaaagaagctcgtggcagcgtcacaggccgctctg ggcctcgctagcgcacctgcccccgctccagccccagctcctgcacctgctcc agcaccagctcctgcaccagctccagcccctgcacctgcacccgctccagccc cagctcctgcacctgctccagcaccaggtaccgcgcgcaacggggaccactgt ccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctgga agacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgacca tgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcag atcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctg cgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccgggg tgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata Нуклеиновая кислота, gatgetcataagtccgaagtcgcccacagattcaaggacctcggagaagaaaa ttttaaggccctcgtgcttatcgccttcgcccaatacctccagcagtccccgt кодирующая SEQ ID NO: 30 tcgaggaccacgtgaagctcgtgaacgaagtgaccgagtttgccaagacttgt gtggcggatgaatccgccgagaactgcgacaagagcctccacacgctgttcgg cgacaagctgtgcaccgtcgccacgctgagagaaacttacggagagatggccg actgctgcgcaaagcaggagccggaacggaacgaatgcttcctgcaacataag gacgataaccctaacttgcctcgcctggtccgccctgaggtcgacgtgatgtg caccgcgttccacgacaacgaggaaacctttcttaagaagtacctgtacgaga ttgcgcggaggcacccttatttctacgcccccgaactgttgttcttcgccaag cggtacaaggctgcctttaccgaatgctgccaggccgccgataaggcggcttg cctgctgccgaagctcgacgagttgcgcgatgaggggaaggcgtcctccgcta agcagcggctgaaatgtgcgagcctccagaagttcggggagcgcgccttcaag gcctgggccgtggcgcgcctgtctcaacggttcccgaaggccgagttcgccga agtgtcgaagctggtcaccgacctgacgaaagtgcacaccgaatgttgtcacg gcgatctgctggaatgcgccgatgacagagccgatttggccaagtacatctgc gaaaaccaggacagcatttcgtcaaagctgaaggaatgctgcgaaaagccctt gctggaaaagtcccactgcatcgcggaagtggagaacgacgagatgcccgccg acctcccgtccctggccgccgatttcgtggagtcgaaggatgtgtgcaagaac tacgcagaagccaaggacgtgttcctgggaatgtttctgtatgagtacgcccg ccgccacccggactactcggtcgtgctcctgctgcgactggcaaagacctacg aaaccactctggagaagtgctgcgccgccgcggacccgcacgagtgctacgca aaggtgttcgacgagttcaagccacttgtcgaggagcctcagaacctgatcaa gcagaactgcgaactgttcgagcagctgggagagtacaaattccagaacgcgc ttctcgtgcgctacaccaagaaggtcccccaggtgtccactccgaccctggtg gaagtgtccaggaacctgggaaaggtcggctccaagtgttgcaagcatcccga ggctaagcgcatgccctgcgccgaggactacttgtccgtggtgctgaatcagc tgtgcgtgctccatgaaaagaccccagtgtccgacagagtgaccaagtgctgt accgaatcgctcgtgaaccggcggccgtgcttttccgcactggaggtggacga aacctacgtgccgaaggagttcaacgcagaaaccttcactttccacgccgaca tctgcactctgtccgagaaggagcggcagattaagaagcagactgccctggtg gagcttgtgaaacacaagcctaaggccaccaaagagcagctgaaggccgtcat ggatgatttcgcggccttcgtggaaaagtgttgtaaagcggacgacaaggaga cttgcttcgccgaagaaggaaagaagctcgtggcagcgtcacaggccgctctg ggcctcgctagcgaagcagcagccaaagaagcagccgcaaaagaagcagccgc taaggaggccgcagcaaagggtaccgcgcgcaacggggaccactgtccgctcg ggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctg ggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcat cggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaaga cgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgccc gccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgct ccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata Нуклеиновая кислота, кодирующая gacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaa cttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagtccccct tcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgc SEQ ID NO: 40 gtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcgg cgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccg actgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaag gacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtg caccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgaga tcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaag cggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctg cctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgcca agcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaag gcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccga ggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacg gcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgc gagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccct gctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccg acctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaac tacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccg gcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacg agaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgcc aaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaa gcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccc tgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtg gaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccga ggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagc tgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgc accgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacga gacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgaca tctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtg gagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgat ggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggaga cctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggccgccagccaggccgccctg ggcctgggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggatctggtggaggtgg cagtggaggagggggatccgcgcgcaacggggaccactgtccgctcgggcccg ggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgg gccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgc gtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcc tgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagc tacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagac ctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 55 gatgcacacaagagtgaggttgctcatcggtttaaagatttgggagaagaaaa tttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcaggccccat ttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgt gttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcataccctttttgg agacaaattatgcacagttgcaactcttcgtgaaacctatggtgaaatggctg actgctgtgcaaaacaagaacctgagagaaatgaatgcttcttgcaacacaaa gatgacaacccaaacctcccccgattggtgagaccagaggttgatgtgatgtg cactgcttttcatgacaatgaagagacatttttgaaaaaatacttatatgaaa ttgccagaagacatccttacttttatgccccggaactccttttctttgctaaa aggtataaagctgcttttacagaatgttgccaagctgctgataaagctgcctg cctgttgccaaagctcgatgaacttcgggatgaagggaaggcttcgtctgcca aacagagactcaagtgtgccagtctccaaaaatttggagaaagagctttcaaa gcatgggcagtagctcgcctgagccagagatttcccaaagctgagtttgcaga agtttccaagttagtgacagatcttaccaaagtccacacggaatgctgccatg gagatctgcttgaatgtgctgatgacagggcggaccttgccaagtatatctgt gaaaatcaagattcgatctccagtaaactgaaggaatgctgtgaaaaacctct gttggaaaaatcccactgcattgccgaagtggaaaatgatgagatgcctgetg acttgccttcattagctgctgattttgttgaaagtaaggatgtttgcaaaaac tatgctgaggcaaaggatgtcttcctgggcatgtttttgtatgaatatgcaag aaggcatcctgattactctgtcgtgctgctgctgagacttgccaagacatatg aaaccactctagagaagtgctgtgccgctgcagatcctcatgaatgctatgcc aaagtgttcgatgaatttaaacctcttgtggaagagcctcagaatttaatcaa acaaaattgtgagctttttgagcagcttggagagtacaaattccagaatgcgc tattagttcgttacaccaagaaagtaccccaagtgtcaactccaactcttgta gaggtctcaagaaacctaggaaaagtgggcagcaaatgttgtaaacatcctga agcaaaaagaatgccctgtgcagaagactatctatccgtggtcctgaaccagt tatgtgtgttgcatgagaaaacgccagtaagtgacagagtcaccaaatgctgc acagaatccttggtgaacaggcgaccatgcttttcagctctggaagtcgatga aacatacgttcccaaagagtttaatgctgaaacattcaccttccatgcagata tatgcacactttctgagaaggagagacaaatcaagaaacaaactgcacttgtt gagctcgtgaaacacaagcccaaggcaacaaaagagcaactgaaagctgttat ggatgatttcgcagcttttgtagagaagtgctgcaaggctgacgataaggaga cctgctttgccgaggagggtaaaaaacttgttgctgcaagtcaagctgcctta ggcttaggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggatctggtggaggtgg cagtggaggagggggatccggcggcggcggcagcggcggcggcggatctggtg gaggtggcagtggaggagggggatccgcgcgcaacggggaccactgtccgctc gggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacct gggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgca tcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaag acgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcc cgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgc tccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 56 gatgcacacaagagtgaggttgctcatcggtttaaagatttgggagaagaaaa tttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcaggccccat ttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgt gttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcataccctttttgg agacaaattatgcacagttgcaactcttcgtgaaacctatggtgaaatggctg actgctgtgcaaaacaagaacctgagagaaatgaatgcttcttgcaacacaaa gatgacaacccaaacctcccccgattggtgagaccagaggttgatgtgatgtg cactgcttttcatgacaatgaagagacatttttgaaaaaatacttatatgaaa ttgccagaagacatccttacttttatgccccggaactccttttctttgctaaa aggtataaagctgcttttacagaatgttgccaagctgctgataaagctgcctg cctgttgccaaagctcgatgaacttcgggatgaagggaaggcttcgtctgcca aacagagactcaagtgtgccagtctccaaaaatttggagaaagagctttcaaa gcatgggcagtagctcgcctgagccagagatttcccaaagctgagtttgcaga agtttccaagttagtgacagatcttaccaaagtccacacggaatgctgccatg gagatctgcttgaatgtgctgatgacagggcggaccttgccaagtatatctgt gaaaatcaagattcgatctccagtaaactgaaggaatgctgtgaaaaacctct gttggaaaaatcccactgcattgccgaagtggaaaatgatgagatgcctgetg acttgccttcattagctgctgattttgttgaaagtaaggatgtttgcaaaaac tatgctgaggcaaaggatgtcttcctgggcatgtttttgtatgaatatgcaag aaggcatcctgattactctgtcgtgctgctgctgagacttgccaagacatatg aaaccactctagagaagtgctgtgccgctgcagatcctcatgaatgctatgcc aaagtgttcgatgaatttaaacctcttgtggaagagcctcagaatttaatcaa acaaaattgtgagctttttgagcagcttggagagtacaaattccagaatgcgc tattagttcgttacaccaagaaagtaccccaagtgtcaactccaactcttgta gaggtctcaagaaacctaggaaaagtgggcagcaaatgttgtaaacatcctga agcaaaaagaatgccctgtgcagaagactatctatccgtggtcctgaaccagt tatgtgtgttgcatgagaaaacgccagtaagtgacagagtcaccaaatgctgc acagaatccttggtgaacaggcgaccatgcttttcagctctggaagtcgatga aacatacgttcccaaagagtttaatgctgaaacattcaccttccatgcagata tatgcacactttctgagaaggagagacaaatcaagaaacaaactgcacttgtt gagctcgtgaaacacaagcccaaggcaacaaaagagcaactgaaagctgttat ggatgatttcgcagcttttgtagagaagtgctgcaaggctgacgataaggaga cctgctttgccgaggagggtaaaaaacttgttgctgcaagtcaagctgcctta ggcttagcacctgcccccgctccagcacccgccccagcccctgctcccgcacc agctcctgcaccagcgcgcaacggggaccactgtccgctcgggcccgggcgtt gctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgat tgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgccc gagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcacc gcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaat cccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatga tgacttgttagccaaagactgccactgcata Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID N0: 40 (оптимизация gatgcacacaagagtgaggttgctcatcggtttaaagatttgggagaagaaaa tttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcagtccccat ttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgt gttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcataccctttttgg agacaaattatgcacagttgcaactcttcgtgaaacctatggtgaaatggctg кодонов 1) actgctgtgcaaaacaagaacctgagagaaatgaatgcttcttgcaacacaaa gatgacaacccaaacctcccccgattggtgagaccagaggttgatgtgatgtg cactgcttttcatgacaatgaagagacatttttgaaaaaatacttatatgaaa ttgccagaagacatccttacttttatgccccggaactccttttctttgctaaa aggtataaagctgcttttacagaatgttgccaagctgctgataaagctgcctg cctgttgccaaagctcgatgaacttcgggatgaagggaaggcttcgtctgcca aacagagactcaagtgtgccagtctccaaaaatttggagaaagagctttcaaa gcatgggcagtagctcgcctgagccagagatttcccaaagctgagtttgcaga agtttccaagttagtgacagatcttaccaaagtccacacggaatgctgccatg gagatctgcttgaatgtgctgatgacagggcggaccttgccaagtatatctgt gaaaatcaagattcgatctccagtaaactgaaggaatgctgtgaaaaacctct gttggaaaaatcccactgcattgccgaagtggaaaatgatgagatgcctgetg acttgccttcattagctgctgattttgttgaaagtaaggatgtttgcaaaaac tatgctgaggcaaaggatgtcttcctgggcatgtttttgtatgaatatgcaag aaggcatcctgattactctgtcgtgctgctgctgagacttgccaagacatatg aaaccactctagagaagtgctgtgccgctgcagatcctcatgaatgctatgcc aaagtgttcgatgaatttaaacctcttgtggaagagcctcagaatttaatcaa acaaaattgtgagctttttgagcagcttggagagtacaaattccagaatgcgc tattagttcgttacaccaagaaagtaccccaagtgtcaactccaactcttgta gaggtctcaagaaacctaggaaaagtgggcagcaaatgttgtaaacatcctga agcaaaaagaatgccctgtgcagaagactatctatccgtggtcctgaaccagt tatgtgtgttgcatgagaaaacgccagtaagtgacagagtcaccaaatgctgc acagaatccttggtgaacaggcgaccatgcttttcagctctggaagtcgatga aacatacgttcccaaagagtttaatgctgaaacattcaccttccatgcagata tatgcacactttctgagaaggagagacaaatcaagaaacaaactgcacttgtt gagctcgtgaaacacaagcccaaggcaacaaaagagcaactgaaagctgttat ggatgatttcgcagcttttgtagagaagtgctgcaaggctgacgataaggaga cctgctttgccgaggagggtaaaaaacttgttgctgcaagtcaagctgcctta ggcttaggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggatctggtggaggtgg cagtggaggagggggatccgcgcgcaacggggaccactgtccgctcgggcccg ggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgg gccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgc gtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcc tgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagc tacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagac ctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID N0: 40 (оптимизация кодонов 2) gacgcccacaagagcgaggtggcccacagattcaaggacctgggcgaggaaaa cttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagcccct tcgaggaccacgtgaagctggtcaacgaagtgaccgagttcgccaagacctgc gtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcgg cgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggaaacctacggcgagatggccg actgctgcgccaagcaggaacccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaag gacgacaaccccaacctgcccagactcgtgcggcccgaggtggacgtgatgtg caccgccttccacgacaacgaggaaaccttcctgaagaagtacctgtacgaga tcgccagacggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaag cggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgataaggccgcctg cctgctgcccaagctggacgagctgagagatgagggcaaggccagctccgcca agcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggcctttaag gcttgggctgtggcccggctgagccagagattccccaaggccgagtttgccga ggtgtccaagctggtcaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgttgtcacg gcgacctgctggaatgcgccgacgacagagccgacctggccaagtacatctgc gagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaagagtgctgcgagaagcccct gctggaaaagagccactgtatcgccgaggtggaaaacgacgagatgcccgctg acctgcccagcctggccgccgacttcgtggaaagcaaggacgtgtgcaagaac tacgccgaggccaaggatgtgttcctgggcatgttcctgtatgagtacgcccg cagacaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacg agacaaccctggaaaagtgctgcgccgctgccgacccccacgagtgctacgcc aaggtgttcgacgagttcaagcctctggtggaagaaccccagaacctgatcaa gcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccc tgctcgtgcggtacaccaagaaagtgccccaggtgtccacccccaccctggtc gaagtgtcccggaacctgggcaaagtgggcagcaagtgctgcaagcaccctga ggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgtccgtggtgctgaaccagc tgtgcgtgctgcacgagaaaacccccgtgtccgacagagtgaccaagtgctgt accgagagcctggtcaacagacggccctgcttcagcgccctggaagtggacga gacatacgtgcccaaagagttcaacgccgagacattcaccttccacgccgaca tctgcaccctgagcgagaaagagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtc gagctggtcaagcacaagcccaaggccaccaaagaacagctgaaggccgtgat ggacgacttcgccgccttcgtcgagaagtgttgcaaggccgacgacaaagaga catgcttcgccgaagagggcaagaaactggtggccgcctctcaggccgccctg ggactgggatctggcggcggaggaagcggaggcggaggatctgggggaggcgg ctctggcggagggggatccgccagaaatggcgaccactgtcccctgggccctg gccggtgttgcagactgcacacagtgcgggccagcctggaagatctgggctgg gccgattgggtgctgagccccagagaagtgcaggtcacaatgtgcatcggcgc ctgccccagccagttcagagccgccaacatgcacgcccagatcaagaccagcc tgcaccggctgaagcccgacaccgtgcctgccccttgttgcgtgcccgccagc tacaaccccatggtgctgattcagaaaaccgacaccggcgtgtccctgcagac ctacgacgatctgctggccaaggactgccactgcatc Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID N0: 48 gatgcacacaagagtgaggttgctcatcggtttaaagatttgggagaagaaaa tttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcaggccccat ttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgt gttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcataccctttttgg agacaaattatgcacagttgcaactcttcgtgaaacctatggtgaaatggctg actgctgtgcaaaacaagaacctgagagaaatgaatgcttcttgcaacacaaa gatgacaacccaaacctcccccgattggtgagaccagaggttgatgtgatgtg cactgcttttcatgacaatgaagagacatttttgaaaaaatacttatatgaaa ttgccagaagacatccttacttttatgccccggaactccttttctttgctaaa aggtataaagctgcttttacagaatgttgccaagctgctgataaagctgcctg cctgttgccaaagctcgatgaacttcgggatgaagggaaggcttcgtctgcca aacagagactcaagtgtgccagtctccaaaaatttggagaaagagctttcaaa gcatgggcagtagctcgcctgagccagagatttcccaaagctgagtttgcaga agtttccaagttagtgacagatcttaccaaagtccacacggaatgctgccatg gagatctgcttgaatgtgctgatgacagggcggaccttgccaagtatatctgt gaaaatcaagattcgatctccagtaaactgaaggaatgctgtgaaaaacctct gttggaaaaatcccactgcattgccgaagtggaaaatgatgagatgcctgetg acttgccttcattagctgctgattttgttgaaagtaaggatgtttgcaaaaac tatgctgaggcaaaggatgtcttcctgggcatgtttttgtatgaatatgcaag aaggcatcctgattactctgtcgtgctgctgctgagacttgccaagacatatg aaaccactctagagaagtgctgtgccgctgcagatcctcatgaatgctatgcc aaagtgttcgatgaatttaaacctcttgtggaagagcctcagaatttaatcaa acaaaattgtgagctttttgagcagcttggagagtacaaattccagaatgcgc tattagttcgttacaccaagaaagtaccccaagtgtcaactccaactcttgta gaggtctcaagaaacctaggaaaagtgggcagcaaatgttgtaaacatcctga agcaaaaagaatgccctgtgcagaagactatctatccgtggtcctgaaccagt tatgtgtgttgcatgagaaaacgccagtaagtgacagagtcaccaaatgctgc acagaatccttggtgaacaggcgaccatgcttttcagctctggaagtcgatga aacatacgttcccaaagagtttaatgctgaaacattcaccttccatgcagata tatgcacactttctgagaaggagagacaaatcaagaaacaaactgcacttgtt gagctcgtgaaacacaagcccaaggcaacaaaagagcaactgaaagctgttat ggatgatttcgcagcttttgtagagaagtgctgcaaggctgacgataaggaga cctgctttgccgaggagggtaaaaaacttgttgctgcaagtcaagctgcctta ggcttaggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggatctggtggaggtgg cagtggaggagggggatccgcgcgcaacggggaccactgtccgctcgggcccg ggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgg gccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgc gtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcc tgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagc tacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagac ctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID N0: 59 gatgcacacaagagtgaggttgctcatcggtttaaagatttgggagaagaaaa tttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcagtccccat ttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgt gttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcataccctttttgg agacaaattatgcacagttgcaactcttcgtgaaacctatggtgaaatggctg actgctgtgcaaaacaagaacctgagagaaatgaatgcttcttgcaacacaaa gatgacaacccaaacctcccccgattggtgagaccagaggttgatgtgatgtg cactgcttttcatgacaatgaagagacatttttgaaaaaatacttatatgaaa ttgccagaagacatccttacttttatgccccggaactccttttctttgctaaa aggtataaagctgcttttacagaatgttgccaagctgctgataaagctgcctg cctgttgccaaagctcgatgaacttcgggatgaagggaaggcttcgtctgcca aacagagactcaagtgtgccagtctccaaaaatttggagaaagagctttcaaa gcatgggcagtagctcgcctgagccagagatttcccaaagctgagtttgcaga agtttccaagttagtgacagatcttaccaaagtccacacggaatgctgccatg gagatctgcttgaatgtgctgatgacagggcggaccttgccaagtatatctgt gaaaatcaagattcgatctccagtaaactgaaggaatgctgtgaaaaacctct gttggaaaaatcccactgcattgccgaagtggaaaatgatgagatgcctgetg acttgccttcattagctgctgattttgttgaaagtaaggatgtttgcaaaaac tatgctgaggcaaaggatgtcttcctgggcatgtttttgtatgaatatgcaag aaggcatcctgattactctgtcgtgctgctgctgagacttgccaagacatatg aaaccactctagagaagtgctgtgccgctgcagatcctcatgaatgctatgcc aaagtgttcgatgaatttaaacctcttgtggaagagcctcagaatttaatcaa acaaaattgtgagctttttgagcagcttggagagtacaaattccagaatgcgc tattagttcgttacaccaagaaagtaccccaagtgtcaactccaactcttgta gaggtctcaagaaacctaggaaaagtgggcagcaaatgttgtaaacatcctga agcaaaaagaatgccctgtgcagaagactatctatccgtggtcctgaaccagt tatgtgtgttgcatgagaaaacgccagtaagtgacagagtcaccaaatgctgc acagaatccttggtgaacaggcgaccatgcttttcagctctggaagtcgatga aacatacgttcccaaagagtttaatgctgaaacattcaccttccatgcagata tatgcacactttctgagaaggagagacaaatcaagaaacaaactgcacttgtt gagctcgtgaaacacaagcccaaggcaacaaaagagcaactgaaagctgttat ggatgatttcgcagcttttgtagagaagtgctgcaaggctgacgataaggaga cctgctttgccgaggagggtaaaaaacttgttgctgcaagtcaagctgcctta ggcttagcacctgcccccgctccagcacccgccccagcccctgctcccgcacc agctcctgcaccagcgcgcaacggggaccactgtccgctcgggcccgggcgtt gctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgat tgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgccc gagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcacc gcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaat cccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatga tgacttgttagccaaagactgccactgcata Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 60 (оптимизация кодонов 1) gatgcacacaagagtgaggttgctcatcggtttaaagatttgggagaagaaaa tttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcagtccccat ttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgt gttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcataccctttttgg agacaaattatgcacagttgcaactcttcgtgaaacctatggtgaaatggctg actgctgtgcaaaacaagaacctgagagaaatgaatgcttcttgcaacacaaa gatgacaacccaaacctcccccgattggtgagaccagaggttgatgtgatgtg cactgcttttcatgacaatgaagagacatttttgaaaaaatacttatatgaaa ttgccagaagacatccttacttttatgccccggaactccttttctttgctaaa aggtataaagctgcttttacagaatgttgccaagctgctgataaagctgcctg cctgttgccaaagctcgatgaacttcgggatgaagggaaggcttcgtctgcca aacagagactcaagtgtgccagtctccaaaaatttggagaaagagctttcaaa gcatgggcagtagctcgcctgagccagagatttcccaaagctgagtttgcaga agtttccaagttagtgacagatcttaccaaagtccacacggaatgctgccatg gagatctgcttgaatgtgctgatgacagggcggaccttgccaagtatatctgt gaaaatcaagattcgatctccagtaaactgaaggaatgctgtgaaaaacctct gttggaaaaatcccactgcattgccgaagtggaaaatgatgagatgcctgetg acttgccttcattagctgctgattttgttgaaagtaaggatgtttgcaaaaac tatgctgaggcaaaggatgtcttcctgggcatgtttttgtatgaatatgcaag aaggcatcctgattactctgtcgtgctgctgctgagacttgccaagacatatg aaaccactctagagaagtgctgtgccgctgcagatcctcatgaatgctatgcc aaagtgttcgatgaatttaaacctcttgtggaagagcctcagaatttaatcaa acaaaattgtgagctttttgagcagcttggagagtacaaattccagaatgcgc tattagttcgttacaccaagaaagtaccccaagtgtcaactccaactcttgta gaggtctcaagaaacctaggaaaagtgggcagcaaatgttgtaaacatcctga agcaaaaagaatgccctgtgcagaagactatctatccgtggtcctgaaccagt tatgtgtgttgcatgagaaaacgccagtaagtgacagagtcaccaaatgctgc acagaatccttggtgaacaggcgaccatgcttttcagctctggaagtcgatga aacatacgttcccaaagagtttaatgctgaaacattcaccttccatgcagata tatgcacactttctgagaaggagagacaaatcaagaaacaaactgcacttgtt gagctcgtgaaacacaagcccaaggcaacaaaagagcaactgaaagctgttat ggatgatttcgcagcttttgtagagaagtgctgcaaggctgacgataaggaga cctgctttgccgaggagggtaaaaaacttgttgctgcaagtcaagctgcctta ggcttaggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggatctggtggaggtgg cagtggaggagggggatccggcggcggcggcagcggcggcggcggatctggtg gaggtggcagtggaggagggggatccgcgcgcaacggggaccactgtccgctc gggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacct gggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgca tcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaag acgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcc cgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgc tccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID N0: 70 gacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggagaa cttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagtccccct tcgaggaccacgtgaagctggtgaacgaggtgaccgagttcgccaagacctgc gtggccgacgagagcgccgagaactgcgacaagagcctgcacaccctgttcgg cgacaagctgtgcaccgtggccaccctgcgggagacctacggcgagatggccg actgctgcgccaagcaggagcccgagcggaacgagtgcttcctgcagcacaag gacgacaaccccaacctgccccggctggtgcggcccgaggtggacgtgatgtg caccgccttccacgacaacgaggagaccttcctgaagaagtacctgtacgaga tcgcccggcggcacccctacttctacgcccccgagctgctgttcttcgccaag cggtacaaggccgccttcaccgagtgctgccaggccgccgacaaggccgcctg cctgctgcccaagctggacgagctgcgggacgagggcaaggccagcagcgcca agcagcggctgaagtgcgccagcctgcagaagttcggcgagcgggccttcaag gcctgggccgtggcccggctgagccagcggttccccaaggccgagttcgccga ggtgagcaagctggtgaccgacctgaccaaggtgcacaccgagtgctgccacg gcgacctgctggagtgcgccgacgaccgggccgacctggccaagtacatctgc gagaaccaggacagcatcagcagcaagctgaaggagtgctgcgagaagcccct gctggagaagagccactgcatcgccgaggtggagaacgacgagatgcccgccg acctgcccagcctggccgccgacttcgtggagagcaaggacgtgtgcaagaac tacgccgaggccaaggacgtgttcctgggcatgttcctgtacgagtacgcccg gcggcaccccgactacagcgtggtgctgctgctgcggctggccaagacctacg agaccaccctggagaagtgctgcgccgccgccgacccccacgagtgctacgcc aaggtgttcgacgagttcaagcccctggtggaggagccccagaacctgatcaa gcagaactgcgagctgttcgagcagctgggcgagtacaagttccagaacgccc tgctggtgcggtacaccaagaaggtgccccaggtgagcacccccaccctggtg gaggtgagccggaacctgggcaaggtgggcagcaagtgctgcaagcaccccga ggccaagcggatgccctgcgccgaggactacctgagcgtggtgctgaaccagc tgtgcgtgctgcacgagaagacccccgtgagcgaccgggtgaccaagtgctgc accgagagcctggtgaaccggcggccctgcttcagcgccctggaggtggacga gacctacgtgcccaaggagttcaacgccgagaccttcaccttccacgccgaca tctgcaccctgagcgagaaggagcggcagatcaagaagcagaccgccctggtg gagctggtgaagcacaagcccaaggccaccaaggagcagctgaaggccgtgat ggacgacttcgccgccttcgtggagaagtgctgcaaggccgacgacaaggaga cctgcttcgccgaggagggcaagaagctggtggccgccagccaggccgccctg ggcctgggcagcggcggcggcggcagcggcggcggcggatctggtggaggtgg cagtggaggagggggatccgctcgcaacggtgaccactgccctctgggtcctg gtcgctgctgccgcctgcacaccgttcgcgcttctctggaagacctgggttgg gctgactgggttctgtctcctcgcgaagttcaggttaccatgtgcatcggtgc ttgcccttctcagttccgcgctgctaacatgcacgcttggatcaaaacctctc tgcaccgcctgaaacctgacaccgttcctgctccttgctgcgttcctgcttct tacaaccctatggttctgatccagaaaaccgacaccggtgtttctctgcagac ctacgacgacctgctggctaaagactgccactgcatc HSA (C34S) -GS-(GGGGS)8 -GDF15 (делеция 4) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLWEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDHCPLGPGR С С RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKT S LH RLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI HSA (C34S)-GS-(GGGGS)8-GDF15 (делеция 5) DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSHCPLGPGRC C RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKT S LHR LKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI бх-гистидиновая метка- HSA (C34S)- GS-(GGGGS) 8- Сайт HRV3C белка GDF15 EFHHHHHHDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNE VTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPER NECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYA PELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQ KFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDR ADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFV ESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAA ADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVP QVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPV SDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQ IKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKL VAASQAALGLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSLEVLFQGPARNGDHCPLGPGR С C RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKT S LH RLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 92 (оптимизация кодонов 1) GAT G CACACAAGAGT GAG GT T G С T CAT C G GT T TAAAGAT T T G G GAGAAGAAAA TTTCAAAGCCTTGGTGTTGATTGCCTTTGCTCAGTATCTTCAGCAGTCCCCAT T T GAAGAT CAT GTAAAAT TAGTGAAT GAAGTAACT GAATTT GСAAAAACATGT GTTGCTGATGAGTCAGCTGAAAATTGTGACAAATCACTTCATACCCTTTTTGG AGACAAATTATGCACAGTTGCAACTCTTCGTGAAACCTATGGTGAAATGGCTG ACTGCTGTG СAAAACAAGAAC С T GAGAGAAAT GAAT GCTTCTTG СAACACAAA GAT GACAAC С CAAAC CT С С С С С GAT TGGTGAGACCAGAGGTT GAT GT GAT GT G CACTGCTTTT CAT GACAAT GAAGAGACAT T T T T GAAAAAATAC T TATAT GAAA TTGCCAGAAGACATCCTTACTTTTATGCCCCGGAACTCCTTTTCTTTGCTAAA AGGTATAAAGCTGCTTTTACAGAATGTTGCCAAGCTGCTGATAAAGCTGCCTG CCTGTTGCCAAAGCTCGATGAACTTCGGGATGAAGGGAAGGCTTCGTCTGCCA ААСAGAGAC Т СAAGT GT G С СAGT С Т С САААААТ Т Т G GAGAAAGAG С Т Т Т СAAA GCATGGGCAGTAGCTCGCCTGAGCCAGAGATTTCCCAAAGCTGAGTTTGCAGA AGT Т Т С СAAGT ТAGT GACAGAT С Т ТАС СAAAGT С СACAC G GAAT G С Т G С CAT G GAGATCTGCTTGAATGTGCTGATGACAGGGCGGACCTTGCCAAGTATATCTGT GAAAAT CAAGATT CGAT СТ CCAGTAAACT GAAGGAAT GCT GT GAAAAACCT СТ GTTGGAAAAATCCCACTGCATTGCCGAAGTGGAAAATGATGAGATGCCTGCTG ACTTGCCTTCATTAGCTGCTGATTTTGTTGAAAGTAAGGATGTTTGCAAAAAC TATGCTGAGGCAAAGGATGTCTTCCTGGGCATGTTTTTGTATGAATATGCAAG AAGGCATCCTGATTACTCTGTCGTGCTGCTGCTGAGACTTGCCAAGACATATG AAACCACTCTAGAGAAGTGCTGTGCCGCTGCAGATCCTCATGAATGCTATGCC AAAGTGTTCGATGAATTTAAACCTCTTGTGGAAGAGCCTCAGAATTTAATCAA ACAAAATTGTGAGCTTTTTGAGCAGCTTGGAGAGTACAAATTCCAGAATGCGC ТAT ТAGT Т С GT ТACAC CAAGAAAGTАС С С СAAGTGT СААСТ ССААСТ СТТ GTА GAGGTСТCAAGAAACCTAGGAAAAGTGGGCAGCAAATGTTGTAAACATССТGA AGCAAAAAGAATGCCCTGTGCAGAAGACTATCTATCCGTGGTCCTGAACCAGT TAT GT GT GTTGCATGAGAAAACGCCAGTAAGT GACAGAGT САССАААТ GCT GC ACAGAATCCTTGGTGAACAGGCGACCATGCTTTTCAGCTCTGGAAGTCGATGA ААСATAC GT Т С С СAAAGAGT Т ТААТGСТ GAAACATТ САССТТ СCAT GСAGATА ТAT G САСАС Т Т Т С Т GAGAAG GAGAGACАААТCAAGAAACAAACT GCACTT GTT GAG С Т С GT GAAACACAAG С С СAAG G СААСAAAAGAG СААС Т GAAAG С Т GT ТAT GGATGATTTCGCAGCTTTTGTAGAGAAGTGCTGCAAGGCTGACGATAAGGAGA CCTGCTTTGCCGAGGAGGGTAAAAAACTTGTTGCTGCAAGTCAAGCTGCCTTA GGGCTTGGAAGCGGCGGAGGGGGGAGTGGCGGCGGTGGCTCCGGGGGGGGCGG ATCCGGCGGAGGGGGCAGCGGGGGTGGAGGGAGTGGCGGGGGAGGATCAGGGG GAGGAGGATCAGGAGGGGGCGGAAGTGATCATTGCCCTCTCGGGCCCGGACGG TGTTGCCGCCTCCACACTGTGAGGGCTTCACTTGAAGACCTTGGATGGGCCGA CTGGGTGCTGTCCCCAAGAGAGGTACAAGTCACAATGTGTATTGGCGCCTGCC CCAGCCAGTTTCGCGCCGCTAACATGCACGCCCAGATAAAAACCAGCCTGCAC CGCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAA TCCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATG AT GAC TTGTTAGC СAAAGAC T G С СAC Т G СATА Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 7 GGGGACCACTGTCCGCTCGGGCCCGGGCGTTGCTGCCGTCTGCACACGGTCCG CGCGTCGCTGGAAGACCTGGGCTGGGCCGATTGGGTGCTGTCGCCACGGGAGG TGCAAGTGACCATGTGCATCGGCGCGTGCCCGAGCCAGTTCCGGGCGGCAAAC ATGCACGCGCAGATCAAGACGAGCCTGCACCGCCTGAAGCCCGACACGGTGCC AGCGCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCATGGTGCTCATTCAAAAGA CCGACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACTTGTTAGCCAAAGACTGC CACTGCATA Нуклеиновая кислота, кодирующая GACCACTGTCCGCTCGGGCCCGGGCGTTGCTGCCGTCTGCACACGGTCCGCGC GTCGCTGGAAGACCTGGGCTGGGCCGATTGGGTGCTGTCGCCACGGGAGGTGC AAGTGACCATGTGCATCGGCGCGTGCCCGAGCCAGTTCCGGGCGGCAAACATG SEQ ID NO: 8 (оптимизация кодонов 1) CACGCGCAGATCAAGACGAGCCTGCACCGCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGC GCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCG ACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACTTGTTAGCCAAAGACTGCCAC TGCATA Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 8 (оптимизация кодонов 2) GATCATTGCCCTCTCGGGCCCGGACGGTGTTGCCGCCTCCACACTGTGAGGGC TTCACTTGAAGACCTTGGATGGGCCGACTGGGTGCTGTCCCCAAGAGAGGTAC AAGTCACAATGTGTATTGGCGCCTGCCCCAGCCAGTTTCGCGCCGCTAACATG CACGCCCAGATAAAAACCAGCCTGCACCGCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGC GCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCG ACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACTTGTTAGCCAAAGACTGCCAC TGCATA Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 8 (оптимизация кодонов 3) GATCATTGTCCCCTTGGACCGGGTAGATGCTGTCGCCTGCACACTGTGCGGGC TTCACTGGAGGACCTCGGCTGGGCTGACTGGGTGCTGTCCCCACGGGAGGTGC AAGTGACCATGTGCATCGGCGCCTGTCCTTCGCAATTCCGGGCCGCGAATATG CACGCCCAGATCAAGACCTCCCTGCATCGCCTCAAGCCCGACACTGTGCCTGC TCCATGCTGTGTGCCGGCCTCCTATAACCCCATGGTGCTGATCCAGAAAACCG ATACCGGCGTCAGCCTGCAGACGTATGATGATCTGCTGGCCAAGGACTGCCAT TGCATC 100 Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 9 (оптимизация кодонов 1) CACTGTCCGCTCGGGCCCGGGCGTTGCTGCCGTCTGCACACGGTCCGCGCGTC GCTGGAAGACCTGGGCTGGGCCGATTGGGTGCTGTCGCCACGGGAGGTGCAAG TGACCATGTGCATCGGCGCGTGCCCGAGCCAGTTCCGGGCGGCAAACATGCAC GCGCAGATCAAGACGAGCCTGCACCGCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCC CTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACA CCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACTTGTTAGCCAAAGACTGCCACTGC ATA 101 Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 9 (оптимизация кодонов 2) CATTGCCCTCTCGGGCCCGGACGGTGTTGCCGCCTCCACACTGTGAGGGCTTC ACTTGAAGACCTTGGATGGGCCGACTGGGTGCTGTCCCCAAGAGAGGTACAAG TCACAATGTGTATTGGCGCCTGCCCCAGCCAGTTTCGCGCCGCTAACATGCAC GCCCAGATAAAAACCAGCCTGCACCGCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCC CTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACA CCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACTTGTTAGCCAAAGACTGCCACTGC ATA 102 Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 9 (оптимизация кодонов 3) CATTGTCCCCTTGGACCGGGTAGATGCTGTCGCCTGCACACTGTGCGGGCTTC ACTGGAGGACCTCGGCTGGGCTGACTGGGTGCTGTCCCCACGGGAGGTGCAAG TGACCATGTGCATCGGCGCCTGTCCTTCGCAATTCCGGGCCGCGAATATGCAC GCCCAGATCAAGACCTCCCTGCATCGCCTCAAGCCCGACACTGTGCCTGCTCC ATGCTGTGTGCCGGCCTCCTATAACCCCATGGTGCTGATCCAGAAAACCGATA CCGGCGTCAGCCTGCAGACGTATGATGATCTGCTGGCCAAGGACTGCCATTGC АТС 103 Нуклеиновая кислота, кодирующая TGTCCGCTCGGGCCCGGGCGTTGCTGCCGTCTGCACACGGTCCGCGCGTCGCT GGAAGACCTGGGCTGGGCCGATTGGGTGCTGTCGCCACGGGAGGTGCAAGTGA CCATGTGCATCGGCGCGTGCCCGAGCCAGTTCCGGGCGGCAAACATGCACGCG SEQ ID NO: 10 (оптимизация кодонов 1) CAGATCAAGACGAGCCTGCACCGCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCCCTG CTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACACCG GGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACTTGTTAGCCAAAGACTGCCACTGCATA 104 Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 10 (оптимизация кодонов 2) TGCCCTCTCGGGCCCGGACGGTGTTGCCGCCTCCACACTGTGAGGGCTTCACT TGAAGACCTTGGATGGGCCGACTGGGTGCTGTCCCCAAGAGAGGTACAAGTCA CAATGTGTATTGGCGCCTGCCCCAGCCAGTTTCGCGCCGCTAACATGCACGCC CAGATAAAAACCAGCCTGCACCGCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCCCTG CTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACACCG GGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACTTGTTAGCCAAAGACTGCCACTGCATA 105 Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 10 (оптимизация кодонов 3) TGTCCCCTTGGACCGGGTAGATGCTGTCGCCTGCACACTGTGCGGGCTTCACT GGAGGACCTCGGCTGGGCTGACTGGGTGCTGTCCCCACGGGAGGTGCAAGTGA CCATGTGCATCGGCGCCTGTCCTTCGCAATTCCGGGCCGCGAATATGCACGCC CAGATCAAGACCTCCCTGCATCGCCTCAAGCCCGACACTGTGCCTGCTCCATG CTGTGTGCCGGCCTCCTATAACCCCATGGTGCTGATCCAGAAAACCGATACCG GCGTCAGCCTGCAGACGTATGATGATCTGCTGGCCAAGGACTGCCATTGCATC 106 Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 11 (оптимизация кодонов 1) TGCCGTCTGCACACGGTCCGCGCGTCGCTGGAAGACCTGGGCTGGGCCGATTG GGTGCTGTCGCCACGGGAGGTGCAAGTGACCATGTGCATCGGCGCGTGCCCGA GCCAGTTCCGGGCGGCAAACATGCACGCGCAGATCAAGACGAGCCTGCACCGC CTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCC CATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATG ACTTGTTAGC СAAAGAC Т G С СAC Т G СATА 107 Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 11 (оптимизация кодонов 2) TGCCGCCTCCACACTGTGAGGGCTTCACTTGAAGACCTTGGATGGGCCGACTG GGTGCTGTCCCCAAGAGAGGTACAAGTCACAATGTGTATTGGCGCCTGCCCCA GCCAGTTTCGCGCCGCTAACATGCACGCCCAGATAAAAACCAGCCTGCACCGC CTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCC CATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATG ACTTGTTAGC СAAAGAC Т G С СAC Т G СATА 108 Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 11 (оптимизация кодонов 3) TGTCGCCTGCACACTGTGCGGGCTTCACTGGAGGACCTCGGCTGGGCTGACTG GGTGCTGTCCCCACGGGAGGTGCAAGTGACCATGTGCATCGGCGCCTGTCCTT CGCAATTCCGGGCCGCGAATATGCACGCCCAGATCAAGACCTCCCTGCATCGC CTCAAGCCCGACACTGTGCCTGCTCCATGCTGTGTGCCGGCCTCCTATAACCC CATGGTGCTGATCCAGAAAACCGATACCGGCGTCAGCCTGCAGACGTATGATG ATCTGCTGGCCAAGGACTGCCATTGCATC 109 Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 60 (оптимизация кодонов 2) GATGCGCACAAGTCGGAAGTGGCCCATCGCTTTAAGGACCTGGGAGAAGAGAA CTTCAAGGCCCTGGTCCTGATCGCGTTCGCCCAGTACCTCCAGCAGTCCCCGT TTGAGGACCACGTCAAGCTTGTGAACGAAGTGACCGAGTTCGCAAAGACTTGT GTGGCCGATGAGTCCGCCGAAAACTGCGACAAGTCCCTGCACACCTTGTTCGG AGACAAGCTGTGCACCGTCGCGACTTTGCGGGAGACTTACGGCGAAATGGCGG ACTGCTGCGCAAAGCAGGAGCCCGAAAGGAACGAGTGCTTCCTGCAACACAAG GACGACAACCCGAACCTTCCGAGACTCGTGCGGCCTGAGGTCGACGTGATGTG СAC Т G CAT Т С CAT GATААС GAAGAAACAT Т С С Т GAAGAAGTАС С Т GTAT GAAA TTGCCAGACGCCACCCGTACTTCTACGCCCCCGAACTGCTGTTCTTCGCCAAG AGATACAAGGCCGCCTTTACCGAATGTTGTCAAGCCGCCGATAAGGCAGCGTG CCTGCTGCCGAAGTTGGACGAGCTCAGGGACGAAGGAAAGGCCTCGTCCGCCA AGCAGAGGCTGAAGTGCGCGTCGCTCCAGAAGTTTGGAGAGCGGGCTTTTAAG GCCTGGGCAGTGGCTAGGTTGAGCCAGAGGTTCCCCAAGGCGGAGTTTGCCGA AGTGTCCAAGCTCGTGACTGACCTGACTAAAGTCCATACCGAATGCTGCCACG GCGATCTGCTCGAATGCGCAGATGACCGGGCGGATTTGGCCAAGTACATTTGC GAAAACCAAGACTCCATAAGCTCCAAGCTGAAGGAGTGCTGTGAAAAGCCTСТ GCTCGAGAAGTCCCACTGTATCGCCGAGGTGGAGAACGACGAAATGCCGGCAG ACCTCCCTAGCCTGGCAGCCGACTTCGTCGAATCCAAGGACGTGTGCAAGAAC TACGCCGAAGCGAAGGACGTGTTCCTGGGAATGTTCCTGTACGAGTACGCCAG ACGGCATCCAGACTACTCCGTGGTGCTTCTCTTGCGGCTGGCCAAGACTTATG AAACGACCCTGGAGAAATGTTGCGCTGCTGCTGACCCACACGAGTGCTACGCC AAAGTGTTCGACGAGTTTAAGCCTCTCGTGGAGGAACCCCAGAACCTCATCAA GCAGAACTGCGAACTTTTCGAGCAGCTCGGGGAGTACAAGTTCCAAAACGCGC TGCTTGTCCGCTACACCAAGAAAGTGCCGCAAGTGTCCACACCGACCCTCGTG GAAGTGTCCAGGAACCTGGGCAAAGTCGGAAGCAAATGTTGCAAGCACCCCGA AGCCAAGCGCATGCCGTGCGCAGAGGACTACCTTTCGGTGGTGTTGAACCAGC TCTGCGTCCTGCACGAAAAGACCCCGGTGTCAGACCGCGTGACCAAGTGCTGT ACCGAAAGCCTCGTGAATCGGCGCCCCTGCTTCTCGGCCCTGGAGGTGGACGA AACTTACGTGCCGAAAGAGTTCAACGCGGAAACCTTCACCTTTCATGCCGATA TCTGCACCCTGTCCGAGAAGGAGCGGCAGATCAAGAAGCAGACCGCCCTGGTG GAG С Т Т GT GAAACACAAG С С GAAG G С СAC ТAAG GAACAG С Т GAAG G С С GT CAT GGACGATTTCGCTGCCTTCGTCGAGAAGTGCTGCAAGGCCGACGACAAGGAGA CTTGCTTCGCTGAAGAAGGGAAGAAGCTTGTGGCCGCTAGCCAGGCTGCACTG GGACTGGGTAGCGGTGGAGGGGGATCAGGGGGTGGTGGATCGGGAGGAGGAGG ATCAGGAGGTGGCGGCTCAGGAGGAGGCGGATCAGGCGGTGGAGGATCCGGAG GCGGAGGATCGGGTGGAGGAGGCTCAGCGAGGAACGGGGATCATTGTCCCCTT GGACCGGGTAGATGCTGTCGCCTGCACACTGTGCGGGCTTCACTGGAGGACCT CGGCTGGGCTGACTGGGTGCTGTCCCCACGGGAGGTGCAAGTGACCATGTGCA TCGGCGCCTGTCCTTCGCAATTCCGGGCCGCGAATATGCACGCCCAGATCAAG ACCTCCCTGCATCGCCTCAAGCCCGACACTGTGCCTGCTCCATGCTGTGTGCC GGCCTCCTATAACCCCATGGTGCTGATCCAGAAAACCGATACCGGCGTCAGCC TGCAGACGTATGATGATCTGCTGGCCAAGGACTGCCATTGCATC 110 Нуклеиновая кислота, кодирующая SEQ ID NO: 92 (оптимизация кодонов 2) GATGCGCACAAGTCGGAAGTGGCCCATCGCTTTAAGGACCTGGGAGAAGAGAA CTTCAAGGCCCTGGTCCTGATCGCGTTCGCCCAGTACCTCCAGCAGTCCCCGT TTGAGGACCACGTCAAGCTTGTGAACGAAGTGACCGAGTTCGCAAAGACTTGT GTGGCCGATGAGTCCGCCGAAAACTGCGACAAGTCCCTGCACACCTTGTTCGG AGACAAGCTGTGCACCGTCGCGACTTTGCGGGAGACTTACGGCGAAATGGCGG ACTGCTGCGCAAAGCAGGAGCCCGAAAGGAACGAGTGCTTCCTGCAACACAAG GACGACAACCCGAACCTTCCGAGACTCGTGCGGCCTGAGGTCGACGTGATGTG СAC Т G CAT Т С CAT GATААС GAAGAAACAT Т С С Т GAAGAAGTАС С Т GTAT GAAA TTGCCAGACGCCACCCGTACTTCTACGCCCCCGAACTGCTGTTCTTCGCCAAG AGATACAAGGCCGCCTTTACCGAATGTTGTCAAGCCGCCGATAAGGCAGCGTG CCTGCTGCCGAAGTTGGACGAGCTCAGGGACGAAGGAAAGGCCTCGTCCGCCA AGCAGAGGCTGAAGTGCGCGTCGCTCCAGAAGTTTGGAGAGCGGGCTTTTAAG GCCTGGGCAGTGGCTAGGTTGAGCCAGAGGTTCCCCAAGGCGGAGTTTGCCGA AGTGTCCAAGCTCGTGACTGACCTGACTAAAGTCCATACCGAATGCTGCCACG GCGATCTGCTCGAATGCGCAGATGACCGGGCGGATTTGGCCAAGTACATTTGC GAAAACCAAGACTCCATAAGCTCCAAGCTGAAGGAGTGCTGTGAAAAGCCTCT GCTCGAGAAGTCCCACTGTATCGCCGAGGTGGAGAACGACGAAATGCCGGCAG ACCTCCCTAGCCTGGCAGCCGACTTCGTCGAATCCAAGGACGTGTGCAAGAAC TACGCCGAAGCGAAGGACGTGTTCCTGGGAATGTTCCTGTACGAGTACGCCAG ACGGCATCCAGACTACTCCGTGGTGCTTCTCTTGCGGCTGGCCAAGACTTATG AAACGACCCTGGAGAAATGTTGCGCTGCTGCTGACCCACACGAGTGCTACGCC AAAGTGTTCGACGAGTTTAAGCCTCTCGTGGAGGAACCCCAGAACCTCATCAA GCAGAACTGCGAACTTTTCGAGCAGCTCGGGGAGTACAAGTTCCAAAACGCGC TGCTTGTCCGCTACACCAAGAAAGTGCCGCAAGTGTCCACACCGACCCTCGTG GAAGTGTCCAGGAACCTGGGCAAAGTCGGAAGCAAATGTTGCAAGCACCCCGA AGCCAAGCGCATGCCGTGCGCAGAGGACTACCTTTCGGTGGTGTTGAACCAGC TCTGCGTCCTGCACGAAAAGACCCCGGTGTCAGACCGCGTGACCAAGTGCTGT ACCGAAAGCCTCGTGAATCGGCGCCCCTGCTTCTCGGCCCTGGAGGTGGACGA AACTTACGTGCCGAAAGAGTTCAACGCGGAAACCTTCACCTTTCATGCCGATA TCTGCACCCTGTCCGAGAAGGAGCGGCAGATCAAGAAGCAGACCGCCCTGGTG GAG С T T GT GAAACACAAG С С GAAG G С СAC TAAG GAACAG С T GAAG G С С GT CAT GGACGATTTCGCTGCCTTCGTCGAGAAGTGCTGCAAGGCCGACGACAAGGAGA CTTGCTTCGCTGAAGAAGGGAAGAAGCTTGTGGCCGCTAGCCAGGCTGCACTG GGACTGGGTAGCGGTGGAGGGGGATCAGGGGGTGGTGGATCGGGAGGAGGAGG ATCAGGAGGTGGCGGCTCAGGAGGAGGCGGATCAGGCGGTGGAGGATCCGGAG GCGGAGGATCGGGTGGAGGAGGCTCAGATCATTGTCCCCTTGGACCGGGTAGA TGCTGTCGCCTGCACACTGTGCGGGCTTCACTGGAGGACCTCGGCTGGGCTGA CTGGGTGCTGTCCCCACGGGAGGTGCAAGTGACCATGTGCATCGGCGCCTGTC CTTCGCAATTCCGGGCCGCGAATATGCACGCCCAGATCAAGACCTCCCTGCAT CGCCTCAAGCCCGACACTGTGCCTGCTCCATGCTGTGTGCCGGCCTCCTATAA CCCCATGGTGCTGATCCAGAAAACCGATACCGGCGTCAGCCTGCAGACGTATG ATGATCTGCTGGCCAAGGACTGCCATTGCATC 111 HSA (C34S)-GS-(GGGGS)8-(делеция 5) GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLWEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSHCPLGPGRC С RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKT S LHR LKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI 112 HSA (C34S)-GS-(GGGGS)8-(делеция 14) GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSCRLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAP CCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI 113 (Делеция 2) HSA (C34S)-GS-(GGGGS)8-(делеция 4) GDF15 HKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVA DESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDD NPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRY KAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAW AVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICEN QDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYA EAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKV FDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEV SRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTE SLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVEL VKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL GSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDHCPLGPGRCC RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRL KPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI 114 ДНК для SEQ ID NO: 113 (делеция 2) HSA (C34S)-GS-(GGGGS)8-(делеция 4) GDF15 СACAAGAGT GAG GT T G С T CAT С G GT T TAAAGAT T T G G GAGAAGAAAAT T T СAA AGCCTTGGTGTTGATTGCCTTTGCTCAGTATCTTCAGCAGTCCCCATTTGAAG AT CAT GTAAAAT TAGT GAAT GAAGTAACT GAAT T T G СAAAAACATGTGTTGCT GAT GAGT СAG С T GAAAAT T GT GACAAAT СAC T T СATAC CCTTTTTG GAGACAA ATTATGCACAGTTGCAACTCTTCGTGAAACCTATGGTGAAATGGCTGACTGCT GT GСAAAACAAGAAC СT GAGAGAAATGAAT GCTT CTT GCAACACAAAGAT GAC AACCCAAACCTCCCCCGATTGGTGAGACCAGAGGTTGATGTGATGTGCACTGC T T T T CAT GACAAT GAAGAGACAT T T T T GAAAAAATAC T TATAT GAAAT T G С СA GAAGACATCCTTACTTTTATGCCCCGGAACTCCTTTTCTTTGCTAAAAGGTAT AAAGCTGCTTTTACAGAATGTTGCCAAGCTGCTGATAAAGCTGCCTGCCTGTT GCCAAAGCTCGATGAACTTCGGGATGAAGGGAAGGCTTCGTCTGCCAAACAGA GACTCAAGTGTGCCAGTCTCCAAAAATTTGGAGAAAGAGCTTTCAAAGCATGG GCAGTAGCTCGCCTGAGCCAGAGATTTCCCAAAGCTGAGTTTGCAGAAGTTTC СAAGT TAGT GACAGAT С T TAC СAAAGT С СACAC G GAAT G С T G С CAT G GAGAT С TGCTTGAATGTGCTGATGACAGGGCGGACCTTGCCAAGTATATCTGTGAAAAT CAAGATTCGATCTCCAGTAAACTGAAGGAATGCTGTGAAAAACCTCTGTTGGA AAAATCCCACTGCATTGCCGAAGTGGAAAATGATGAGATGCCTGCTGACTTGC CTTCATTAGCTGCTGATTTTGTTGAAAGTAAGGATGTTTGCAAAAACTATGCT GAGGCAAAGGATGTCTTCCTGGGCATGTTTTTGTATGAATATGCAAGAAGGCA TCCTGATTACTCTGTCGTGCTGCTGCTGAGACTTGCCAAGACATATGAAACCA CTCTAGAGAAGTGCTGTGCCGCTGCAGATCCTCATGAATGCTATGCCAAAGTG TTCGATGAATTTAAACCTCTTGTGGAAGAGCCTCAGAATTTAATCAAACAAAA TTGTGAGCTTTTTGAGCAGCTTGGAGAGTACAAATTCCAGAATGCGCTATTAG T T С GT TACAC CAAGAAAGTAC С С СAAGTGT СААСТ ССААСТ СТT GTAGAGGTС Т СAAGAAAC С TAG GAAAAGT G G G СAG САААТ GT Т GTАААСAT С С Т GAAG СAAA AAGAATGCCCTGTGCAGAAGACTATCTATCCGTGGTCCTGAACCAGTTATGTG Т GTTGCATGAGAAAACGCCAGTAAGT GACAGAGT САССАААТ GСТ GСACAGAA TCCTTGGTGAACAGGCGACCATGCTTTTCAGCTCTGGAAGTCGATGAAACATA С GT Т С С СAAAGAGT Т ТААТ G С Т GAAACAT Т САС С Т Т С CAT G СAGATATAT G СA СAC T T T С T GAGAAG GAGAGACАААТCAAGAAACAAACT GCACTT GTT GAGCT С GT GAAACACAAG С С СAAG G СААСAAAAGAG СААС Т GAAAG С Т GT ТAT G GAT GA TTTCGCAGCTTTTGTAGAGAAGTGCTGCAAGGCTGACGATAAGGAGACCTGCT TTGCCGAGGAGGGTAAAAAACTTGTTGCTGCAAGTCAAGCTGCCTTAGGGCTT GGAAGCGGCGGAGGGGGGAGTGGCGGCGGTGGCTCCGGGGGGGGCGGATCCGG CGGAGGGGGCAGCGGGGGTGGAGGGAGTGGCGGGGGAGGATCAGGGGGAGGAG GATCAGGAGGGGGCGGAAGTGATCATTGCCCTCTCGGGCCCGGACGGTGTTGC CGCCTCCACACTGTGAGGGCTTCACTTGAAGACCTTGGATGGGCCGACTGGGT GCTGTCCCCAAGAGAGGTACAAGTCACAATGTGTATTGGCGCCTGCCCCAGCC AGTTTCGCGCCGCTAACATGCACGCCCAGATAAAAACCAGCCTGCACCGCCTG AAGCCCGACACGGTGCCAGCGCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCAT GGTGCTCATTCAAAAGACCGACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACT T GT TAG С СAAAGAC T G С СAC T G СATA 115 HSA (C34S)-GA-(GGGGA) 8-(делеция 4) GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLWEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGAGGGGADHCPLGPGR С С RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKT S LH RLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI 116 ДНК для SEQ ID NO: 115 HSA (C34S)-GA-(GGGGA) 8-(делеция 4) GDF15 GAT G СACACAAGAGT GAG GT T G С T CAT С G GT T TAAAGAT T T G G GAGAAGAAAA TTTCAAAGCCTTGGTGTTGATTGCCTTTGCTCAGTATCTTCAGCAGTCCCCAT T T GAAGAT CAT GTAAAAT TAGT GAAT GAAGTAACT GAAT T T GСAAAAACATGT GTTGCTGATGAGTCAGCTGAAAATTGTGACAAATCACTTCATACCCTTTTTGG AGACAAATTATGCACAGTTGCAACTCTTCGTGAAACCTATGGTGAAATGGCTG ACTGCTGTG СAAAACAAGAAC С T GAGAGAAAT GAAT GCTTCTTG СAACACAAA GAT GACAAC С CAAAC СТ С С С С С GAT TGGTGAGACCAGAGGTТ GAT GT GAT GTG CACTGCTTTT CAT GACААТ GAAGAGACAT Т Т Т Т GAAAAAATAC Т ТATATGAAA TTGCCAGAAGACATCCTTACTTTTATGCCCCGGAACTCCTTTTCTTTGCTAAA AGGTATAAAGCTGCTTTTACAGAATGTTGCCAAGCTGCTGATAAAGCTGCCTG CCTGTTGCCAAAGCTCGATGAACTTCGGGATGAAGGGAAGGCTTCGTCTGCCA AACAGAGAC T СAAGT GT G С СAGT С T С СAAAAAT T T G GAGAAAGAG С T T T СAAA GCATGGGCAGTAGCTCGCCTGAGCCAGAGATTTCCCAAAGCTGAGTTTGCAGA AGT Т Т С СAAGT ТAGT GACAGAT С Т ТАС СAAAGT С СACAC G GAAT G С Т G С CAT G GAGATCTGCTTGAATGTGCTGATGACAGGGCGGACCTTGCCAAGTATATCTGT GAAAAT СAAGAT Т С GAT С Т С СAGTАААС Т GAAG GAAT G С Т GTGAAAAACCT СТ GTTGGAAAAATCCCACTGCATTGCCGAAGTGGAAAATGATGAGATGCCTGCTG ACTTGCCTTCATTAGCTGCTGATTTTGTTGAAAGTAAGGATGTTTGCAAAAAC TATGCTGAGGCAAAGGATGTCTTCCTGGGCATGTTTTTGTATGAATATGCAAG AAGGCATCCTGATTACTCTGTCGTGCTGCTGCTGAGACTTGCCAAGACATATG AAACCACTCTAGAGAAGTGCTGTGCCGCTGCAGATCCTCATGAATGCTATGCC AAAGTGTTCGATGAATTTAAACCTCTTGTGGAAGAGCCTCAGAATTTAATCAA ACAAAATTGTGAGCTTTTTGAGCAGCTTGGAGAGTACAAATTCCAGAATGCGC TAT TAGT T С GT TACAC CAAGAAAGTAC С С СAAGTGT СААСТ ССААСТ СТT GTА GAGGTСТCAAGAAACCTAGGAAAAGTGGGCAGCAAATGTTGTAAACATССТGA AGCAAAAAGAATGCCCTGTGCAGAAGACTATCTATCCGTGGTCCTGAACCAGT TAT GT GT GTTGCATGAGAAAACGCCAGTAAGT GACAGAGT САССАААТ GCT GC ACAGAATCCTTGGTGAACAGGCGACCATGCTTTTCAGCTCTGGAAGTCGATGA ААСATAC GT Т С С СAAAGAGT Т ТААТ G С Т GAAACAT Т САС С Т Т С CAT G СAGATА ТAT G САСАС Т Т Т С Т GAGAAG GAGAGACАААТСAAGAAACАААСТ GСACТТ GTТ GAG С Т С GT GAAACACAAG С С СAAG G СААСAAAAGAG СААС Т GAAAG С Т GT ТAT GGATGATTTCGCAGCTTTTGTAGAGAAGTGCTGCAAGGCTGACGATAAGGAGA CCTGCTTTGCCGAGGAGGGTAAAAAACTTGTTGCTGCAAGTCAAGCTGCCTTA GGGCTTGGTGCTGGAGGAGGCGGGGCGGGCGGCGGGGGTGCCGGTGGGGGTGG CGCAGGGGGAGGTGGTGCGGGTGGTGGTGGGGCTGGTGGGGGAGGTGCAGGCG GTGGCGGTGCCGGGGGGGGTGGCGCGGATCATTGCCCTCTCGGGCCCGGACGG TGTTGCCGCCTCCACACTGTGAGGGCTTCACTTGAAGACCTTGGATGGGCCGA CTGGGTGCTGTCCCCAAGAGAGGTACAAGTCACAATGTGTATTGGCGCCTGCC CCAGCCAGTTTCGCGCCGCTAACATGCACGCCCAGATAAAAACCAGCCTGCAC CGCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAA TCCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATG AT GAC TTGTTAGC СAAAGAC T G С СAC T G СATA 117 HSA (C34S)-(AP) 10- (делеция 4) GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLS P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYN PMVL IQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI 118 ДНК для SEQ ID NO: 117 HSA (C34S)-(AP)ю-(делеция 4) GDF15 GAT G СACACAAGAGT GAG GT T G С T CAT С G GT T TAAAGAT T T G G GAGAAGAAAA TTTCAAAGCCTTGGTGTTGATTGCCTTTGCTCAGTATCTTCAGCAGTCCCCAT T T GAAGAT CAT GTAAAAT TAGT GAAT GAAGTAACT GAAT T T GСAAAAACATGT GTTGCTGATGAGTCAGCTGAAAATTGTGACAAATCACTTCATACCCTTTTTGG AGACAAATTATGCACAGTTGCAACTCTTCGTGAAACCTATGGTGAAATGGCTG ACTGCTGTG СAAAACAAGAAC С T GAGAGAAAT GAAT GCTTCTTG СAACACAAA GAT GACAAC С САААС СТ СССССGATTGGTGAGACCAGAGGTТ GAT GT GAT GTG CACTGCTTTT CAT GACААТ GAAGAGACAT Т Т Т Т GAAAAAATAC Т ТATATGAAA TTGCCAGAAGACATCCTTACTTTTATGCCCCGGAACTCCTTTTCTTTGCTAAA AGGTATAAAGCTGCTTTTACAGAATGTTGCCAAGCTGCTGATAAAGCTGCCTG CCTGTTGCCAAAGCTCGATGAACTTCGGGATGAAGGGAAGGCTTCGTCTGCCA AACAGAGAC T СAAGT GT G С СAGT С T С СAAAAAT T T G GAGAAAGAG С T T T СAAA GCATGGGCAGTAGCTCGCCTGAGCCAGAGATTTCCCAAAGCTGAGTTTGCAGA AGT Т Т С СAAGT ТAGT GACAGAT С Т ТАС СAAAGT С СACAC G GAAT G С Т G С CAT G GAGATCTGCTTGAATGTGCTGATGACAGGGCGGACCTTGCCAAGTATATCTGT GAAAAT СAAGAT Т С GAT С Т С СAGTАААС Т GAAG GAAT G С Т GTGAAAAACCT СТ GTTGGAAAAATCCCACTGCATTGCCGAAGTGGAAAATGATGAGATGCCTGCTG ACTTGCCTTCATTAGCTGCTGATTTTGTTGAAAGTAAGGATGTTTGCAAAAAC TATGCTGAGGCAAAGGATGTCTTCCTGGGCATGTTTTTGTATGAATATGCAAG AAGGCATCCTGATTACTCTGTCGTGCTGCTGCTGAGACTTGCCAAGACATATG AAACCACTCTAGAGAAGTGCTGTGCCGCTGCAGATCCTCATGAATGCTATGCC AAAGTGTTCGATGAATTTAAACCTCTTGTGGAAGAGCCTCAGAATTTAATCAA ACAAAATTGTGAGCTTTTTGAGCAGCTTGGAGAGTACAAATTCCAGAATGCGC TAT TAGT T С GT TACAC CAAGAAAGTAC С С СAAGTGT СААСТ ССААСТ СТT GTА GAGGTСТCAAGAAACCTAGGAAAAGTGGGCAGCAAATGTTGTAAACATССТGA AGCAAAAAGAATGCCCTGTGCAGAAGACTATCTATCCGTGGTCCTGAACCAGT TAT GT GT GTTGCATGAGAAAACGCCAGTAAGT GACAGAGT САССАААТ GCT GC ACAGAATCCTTGGTGAACAGGCGACCATGCTTTTCAGCTCTGGAAGTCGATGA ААСATAC GT Т С С СAAAGAGT Т ТААТ G С Т GAAACAT Т САС С Т Т С CAT G СAGATА ТAT G САСАС Т Т Т С Т GAGAAG GAGAGACАААТСAAGAAACАААСТ GСACТТ GTТ GAG С Т С GT GAAACACAAG С С СAAG G СААСAAAAGAG СААС Т GAAAG С Т GT ТAT GGATGATTTCGCAGCTTTTGTAGAGAAGTGCTGCAAGGCTGACGATAAGGAGA CCTGCTTTGCCGAGGAGGGTAAAAAACTTGTTGCTGCAAGTCAAGCTGCCTTA GGGCTTGCACCAGCCCCTGCCCCTGCACCTGCACCTGCTCCCGCACCGGCTCC AGCCCCAGCTCCGGATCATTGCCCTCTCGGGCCCGGACGGTGTTGCCGCCTCC ACACTGTGAGGGCTTCACTTGAAGACCTTGGATGGGCCGACTGGGTGCTGTCC CCAAGAGAGGTACAAGTCACAATGTGTATTGGCGCCTGCCCCAGCCAGTTTCG CGCCGCTAACATGCACGCCCAGATAAAAACCAGCCTGCACCGCCTGAAGCCCG ACACGGTGCCAGCGCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCATGGTGCTC ATTCAAAAGACCGACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACTTGTTAGC СAAAGAC Т G С СAC Т G СATА 119 HSA (C34S)-(AP) 12- (делеция 4) GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWAD WVL S Р REVQVTMCIGAC Р S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYN PMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI 120 ДНК для SEQ ID NO: 119 HSA (C34S)-(AP) 12- (делеция 4) GDF15 GAT G СACACAAGAGT GAG GT T G С T CAT С G GT T TAAAGAT T T G G GAGAAGAAAA TTTCAAAGCCTTGGTGTTGATTGCCTTTGCTCAGTATCTTCAGCAGTCCCCAT T T GAAGAT CAT GTAAAAT TAGT GAAT GAAGTAACT GAAT T T GСAAAAACATGT GTTGCTGATGAGTCAGCTGAAAATTGTGACAAATCACTTCATACCCTTTTTGG AGACAAATTATGCACAGTTGCAACTCTTCGTGAAACCTATGGTGAAATGGCTG ACTGCTGTG СAAAACAAGAAC С T GAGAGAAAT GAAT GCTTCTTG СAACACAAA GAT GACAAC С САААС СТ СССССGATTGGTGAGACCAGAGGTТ GAT GT GAT GTG CACTGCTTTT CAT GACААТ GAAGAGACAT Т Т Т Т GAAAAAATAC Т ТATATGAAA TTGCCAGAAGACATCCTTACTTTTATGCCCCGGAACTCCTTTTCTTTGCTAAA AGGTATAAAGCTGCTTTTACAGAATGTTGCCAAGCTGCTGATAAAGCTGCCTG CCTGTTGCCAAAGCTCGATGAACTTCGGGATGAAGGGAAGGCTTCGTCTGCCA AACAGAGAC T СAAGT GT G С СAGT С T С СAAAAAT T T G GAGAAAGAG С T T T СAAA GCATGGGCAGTAGCTCGCCTGAGCCAGAGATTTCCCAAAGCTGAGTTTGCAGA AGT Т Т С СAAGT ТAGT GACAGAT С Т ТАС СAAAGT С СACAC G GAAT G С Т G С CAT G GAGATCTGCTTGAATGTGCTGATGACAGGGCGGACCTTGCCAAGTATATCTGT GAAAAT СAAGAT Т С GAT С Т С СAGTАААС Т GAAG GAAT G С Т GTGAAAAACCT СТ GTTGGAAAAATCCCACTGCATTGCCGAAGTGGAAAATGATGAGATGCCTGCTG ACTTGCCTTCATTAGCTGCTGATTTTGTTGAAAGTAAGGATGTTTGCAAAAAC TATGCTGAGGCAAAGGATGTCTTCCTGGGCATGTTTTTGTATGAATATGCAAG AAGGCATCCTGATTACTCTGTCGTGCTGCTGCTGAGACTTGCCAAGACATATG AAACCACTCTAGAGAAGTGCTGTGCCGCTGCAGATCCTCATGAATGCTATGCC AAAGTGTTCGATGAATTTAAACCTCTTGTGGAAGAGCCTCAGAATTTAATCAA ACAAAATTGTGAGCTTTTTGAGCAGCTTGGAGAGTACAAATTCCAGAATGCGC TAT TAGT T С GT TACAC CAAGAAAGTAC С С СAAGTGT СААСТ ССААСТ СТT GTА GAGGTСТCAAGAAACCTAGGAAAAGTGGGCAGCAAATGTTGTAAACATССТGA AGCAAAAAGAATGCCCTGTGCAGAAGACTATCTATCCGTGGTCCTGAACCAGT TAT GT GT GTTGCATGAGAAAACGCCAGTAAGT GACAGAGT САССАААТ GCT GC ACAGAATCCTTGGTGAACAGGCGACCATGCTTTTCAGCTCTGGAAGTCGATGA ААСATAC GT Т С С СAAAGAGT Т ТААТ G С Т GAAACAT Т САС С Т Т С CAT G СAGATА ТAT G САСАС Т Т Т С Т GAGAAG GAGAGACАААТСAAGAAACАААСТ GСACТТ GTТ GAG С Т С GT GAAACACAAG С С СAAG G СААСAAAAGAG СААС Т GAAAG С Т GT ТAT GGATGATTTCGCAGCTTTTGTAGAGAAGTGCTGCAAGGCTGACGATAAGGAGA CCTGCTTTGCCGAGGAGGGTAAAAAACTTGTTGCTGCAAGTCAAGCTGCCTTA GGGCTTGCACCAGCCCCTGCCCCTGCACCTGCACCTGCTCCCGCACCGGCTCC AGCCCCAGCTCCGGCTCCAGCTCCTGATCATTGCCCTCTCGGGCCCGGACGGT GTTGCCGCCTCCACACTGTGAGGGCTTCACTTGAAGACCTTGGATGGGCCGAC TGGGTGCTGTCCCCAAGAGAGGTACAAGTCACAATGTGTATTGGCGCCTGCCC CAGCCAGTTTCGCGCCGCTAACATGCACGCCCAGATAAAAACCAGCCTGCACC GCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAAT CCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGA Т GAC TTGTTAGC СAAAGAC Т G С СAC Т G СATА 121 HSA (C34S)- GGS-(EGKSSGSGSESKST)3 -GGS- (делеция 4) GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLWEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGGSEGKSSGSGSESKSTEGKSSGSGSESKSTEGKSSGSGSESKSTGGSDHC PLGPGRCC RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQ IKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI 122 ДНК для SEQ ID NO: 121 HSA (C34S)- GGS-(EGKSSGSGSESKST) 3-GGS- (делеция 4) GDF15 GAT G СACACAAGAGT GAG GT T G С T CAT С G GT T TAAAGAT T T G G GAGAAGAAAA TTTCAAAGCCTTGGTGTTGATTGCCTTTGCTCAGTATCTTCAGCAGTCCCCAT T T GAAGAT CAT GTAAAAT TAGT GAAT GAAGTAACT GAAT T T GСAAAAACATGT GTTGCTGATGAGTCAGCTGAAAATTGTGACAAATCACTTCATACCCTTTTTGG AGACAAATTATGCACAGTTGCAACTCTTCGTGAAACCTATGGTGAAATGGCTG ACTGCTGTG СAAAACAAGAAC С T GAGAGAAAT GAAT GCTTCTTG СAACACAAA GAT GACAAC С САААС СТ СССССGATTGGTGAGACCAGAGGTТ GAT GT GAT GTG CACTGCTTTT CAT GACААТ GAAGAGACAT Т Т Т Т GAAAAAATAC Т ТATATGAAA TTGCCAGAAGACATCCTTACTTTTATGCCCCGGAACTCCTTTTCTTTGCTAAA AGGTATAAAGCTGCTTTTACAGAATGTTGCCAAGCTGCTGATAAAGCTGCCTG CCTGTTGCCAAAGCTCGATGAACTTCGGGATGAAGGGAAGGCTTCGTCTGCCA AACAGAGAC T СAAGT GT G С СAGT С T С СAAAAAT T T G GAGAAAGAG С T T T СAAA GCATGGGCAGTAGCTCGCCTGAGCCAGAGATTTCCCAAAGCTGAGTTTGCAGA AGT Т Т С СAAGT ТAGT GACAGAT С Т ТАС СAAAGT С СACAC G GAAT G С Т G С CAT G GAGATCTGCTTGAATGTGCTGATGACAGGGCGGACCTTGCCAAGTATATCTGT GAAAAT СAAGAT Т С GAT С Т С СAGTАААС Т GAAG GAAT G С Т GTGAAAAACCT СТ GTTGGAAAAATCCCACTGCATTGCCGAAGTGGAAAATGATGAGATGCCTGCTG ACTTGCCTTCATTAGCTGCTGATTTTGTTGAAAGTAAGGATGTTTGCAAAAAC TATGCTGAGGCAAAGGATGTCTTCCTGGGCATGTTTTTGTATGAATATGCAAG AAGGCATCCTGATTACTCTGTCGTGCTGCTGCTGAGACTTGCCAAGACATATG AAACCACTCTAGAGAAGTGCTGTGCCGCTGCAGATCCTCATGAATGCTATGCC AAAGTGTTCGATGAATTTAAACCTCTTGTGGAAGAGCCTCAGAATTTAATCAA ACAAAATTGTGAGCTTTTTGAGCAGCTTGGAGAGTACAAATTCCAGAATGCGC TAT TAGT T С GT TACAC CAAGAAAGTAC С С СAAGTGT СААСТ ССААСТ СТT GTА GAGGTСТCAAGAAACCTAGGAAAAGTGGGCAGCAAATGTTGTAAACATССТGA AGCAAAAAGAATGCCCTGTGCAGAAGACTATCTATCCGTGGTCCTGAACCAGT TAT GT GT GTTGCATGAGAAAACGCCAGTAAGT GACAGAGT САСААААТ GCT GT ACTGAGAGCTTGGTCAACAGGCGGCCGTGCTTCAGCGCCCTCGAGGTGGATGA GACTTATGTCCCAAAGGAGTTTAATGCGGAAACTTTTACTTTCCACGCAGACA TTTGCACCTTGTCTGAAAAGGAAAGACAGATTAAGAAACAGACTGCTCTTGTG GAAC Т G GTAAAACATАААС СAAAAG С ТAC GAAG GAG СAG С Т ТAAG G С Т GT ТAT GGATGATTTCGCCGCGTTTGTCGAGAAGTGCTGCAAAGCGGACGATAAGGAAA CTTGCTTTGCAGAGGAAGGTAAGAAACTCGTAGCGGCAAGTCAGGCTGCGCTT GGCCTTGGAGGCAGTGAAGGCAAATCCTCTGGGAGTGGCTCTGAAAGTAAATC CACCGAGGGCAAATCCAGTGGATCTGGGTCTGAATCTAAGTCTACCGAGGGGA AGTCTTCTGGCAGTGGGTCAGAATCTAAATCTACAGGCGGCTCTGACCATTGC CCGTTGGGACCAGGACGCTGCTGTCGCCTTCATACAGTGCGAGCGAGTTTGGA AGACCTGGGCTGGGCTGACTGGGTGCTTAGCCCTCGGGAGGTCCAGGTCACAA TGTGCATTGGCGCGTGTCCCAGTCAATTTAGAGCAGCAAATATGCACGCCCAA ATAAAAACCTCCCTGCATAGGCTTAAGCCAGATACTGTCCCCGCACCATGCTG TGTGCCTGCTTCTTACAATCCTATGGTACTCATCCAGAAGACCGACACGGGAG TTAGCCTCCAGACTTATGACGACCTCTTGGCTAAAGATTGCCATTGTATT 123 HSA (C34S)-GS-(PGGGS)8-(делеция 4) GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLWEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSPGGGSPGGGSPGGGSPGGGSPGGGSPGGGSPGGGSPGGGSDHCPLGPGR С С RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKT S LH RLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI 124 ДНК для SEQ ID NO: 123 HSA (C34S)-GS-(PGGGS)8-(делеция 4) GDF15 GAT G С AC AC AAGAGT GAG GT T G С T CAT С G GT T T AAAGAT T T G G GAGAAGAAAA. TTTCAAAGCCTTGGTGTTGATTGCCTTTGCTCAGTATCTTCAGCAGTCCCCAT T T GAAGAT CAT GTAAAAT TAGT GAAT GAAGTAACT GAAT T T GСAAAAACATGT GTTGCTGATGAGTCAGCTGAAAATTGTGACAAATCACTTCATACCCTTTTTGG AGACAAATTATGCACAGTTGCAACTCTTCGTGAAACCTATGGTGAAATGGCTG ACTGCTGTG СAAAACAAGAAC С T GAGAGAAAT GAAT GCTTCTTG СAACACAAA GAT GACAAC С САААС СТ СССССGATTGGTGAGACCAGAGGTТ GAT GT GAT GTG CACTGCTTTT CAT GACААТ GAAGAGACAT Т Т Т Т GAAAAAATAC Т ТATATGAAA TTGCCAGAAGACATCCTTACTTTTATGCCCCGGAACTCCTTTTCTTTGCTAAA AGGTATAAAGCTGCTTTTACAGAATGTTGCCAAGCTGCTGATAAAGCTGCCTG CCTGTTGCCAAAGCTCGATGAACTTCGGGATGAAGGGAAGGCTTCGTCTGCCA AACAGAGAC T СAAGT GT G С СAGT С T С СAAAAAT T T G GAGAAAGAG С T T T СAAA GCATGGGCAGTAGCTCGCCTGAGCCAGAGATTTCCCAAAGCTGAGTTTGCAGA AGT Т Т С СAAGT ТAGT GACAGAT С Т ТАС СAAAGT С СACAC G GAAT G С Т G С CAT G GAGATCTGCTTGAATGTGCTGATGACAGGGCGGACCTTGCCAAGTATATCTGT GAAAAT СAAGAT Т С GAT С Т С СAGTАААС Т GAAG GAAT G С Т GTGAAAAACCT СТ GTTGGAAAAATCCCACTGCATTGCCGAAGTGGAAAATGATGAGATGCCTGCTG ACTTGCCTTCATTAGCTGCTGATTTTGTTGAAAGTAAGGATGTTTGCAAAAAC TATGCTGAGGCAAAGGATGTCTTCCTGGGCATGTTTTTGTATGAATATGCAAG AAGGCATCCTGATTACTCTGTCGTGCTGCTGCTGAGACTTGCCAAGACATATG AAACCACTCTAGAGAAGTGCTGTGCCGCTGCAGATCCTCATGAATGCTATGCC AAAGTGTTCGATGAATTTAAACCTCTTGTGGAAGAGCCTCAGAATTTAATCAA ACAAAATTGTGAGCTTTTTGAGCAGCTTGGAGAGTACAAATTCCAGAATGCGC TAT TAGT T С GT TACAC CAAGAAAGTAC С С СAAGTGT СААСТ ССААСТ СТT GTА GAGGTСТCAAGAAACCTAGGAAAAGTGGGCAGCAAATGTTGTAAACATССТGA AGCAAAAAGAATGCCCTGTGCAGAAGACTATCTATCCGTGGTCCTGAACCAGT TAT GT GT GT TGCATGAGAAAACGCCAGTAAGT GACAGAGT CACGAAAT GTT GC ACAGAGTCACTGGTCAACAGGAGACCTTGCTTCTCCGCTCTTGAGGTTGACGA AACGTATGTССCAAAAGAGTTCAACGCСGAAACGTTTACGTTTCATGCGGACA TATGCACTCTCAGTGAGAAGGAGCGACAAATCAAAAAACAGACTGCTCTTGTA GAGT T G GTAAAACACАААС С TAAAG СAACAAAAGAG СААТ T GAAAG С T GTGAT GGACGATTTTGCAGCTTTCGTAGAAAAGTGCTGCAAGGCCGACGATAAAGAAA CCTGTTTCGCTGAAGAAGGCAAAAAACTTGTTGCGGCATCTCAGGCCGCTCTT GGACTTGGGAGCCCGGGTGGCGGGTCTCCAGGCGGAGGCTCTCCGGGCGGAGG TAGTCCCGGAGGGGGTAGTCCGGGCGGCGGTTCTCCAGGTGGAGGTTCTCCTG GTGGTGGCAGTCCTGGCGGAGGATCTGATCACTGTCCCCTTGGGCCCGGGAGG TGCTGCCGACTTCATACAGTTCGCGCCAGCCTTGAAGATTTGGGGTGGGCCGA CTGGGTGTTGAGCCCGAGAGAGGTCCAAGTCACGATGTGTATTGGAGCCTGTC CCTCTCAATTCCGAGCCGCAAATATGCATGCGCAAATAAAGACGAGTCTCCAT CGGTTGAAGCCTGATACTGTCCCAGCTCCGTGCTGCGTCCCCGCGAGTTATAA T С С CAT G GT С С T TATACAGAAAACAGACAC T G GT GT СAG С С T T СAGAC GTAT G ACGATTTGCTTGCTAAAGACTGTCATTGTATT 125 HSA (C34S)-GS-(AGGGS)8-(делеция 4) GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLVNEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGSAGGGSAGGGSAGGGSAGGGSAGGGSAGGGSAGGGSAGGGSDHCPLGPGR С С RLHTVRAS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKT S LH RLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI 126 ДНК для SEQ ID NO: 125 GAT G СACACAAGAGT GAG GT T G С T CAT С G GT T TAAAGAT T T G G GAGAAGAAAA TTTCAAAGCCTTGGTGTTGATTGCCTTTGCTCAGTATCTTCAGCAGTCCCCAT T T GAAGAT CAT GTAAAAT TAGT GAAT GAAGTAACT GAAT T T GСAAAAACATGT GTTGCTGATGAGTCAGCTGAAAATTGTGACAAATCACTTCATACCCTTTTTGG AGACAAATTATGCACAGTTGCAACTCTTCGTGAAACCTATGGTGAAATGGCTG ACTGCTGTGCAAAACAAGAACCTGAGAGAAATGAATGCTTCTTGCAACACAAA GAT GACAAC С САААС СТ СССССGATTGGTGAGACCAGAGGTТ GAT GT GAT GTG CACTGCTTTT CAT GACААТ GAAGAGACAT Т Т Т Т GAAAAAATAC Т ТATATGAAA TTGCCAGAAGACATCCTTACTTTTATGCCCCGGAACTCCTTTTCTTTGCTAAA AGGTATAAAGCTGCTTTTACAGAATGTTGCCAAGCTGCTGATAAAGCTGCCTG CCTGTTGCCAAAGCTCGATGAACTTCGGGATGAAGGGAAGGCTTCGTCTGCCA AACAGAGAC T СAAGT GT G С CAGT С T С СAAAAAT T T G GAGAAAGAG С T T T СAAA GCATGGGCAGTAGCTCGCCTGAGCCAGAGATTTCCCAAAGCTGAGTTTGCAGA AGT T T С СAAGT TAGT GACAGAT С T TAC СAAAGT С СACAC G GAAT G С T G С CAT G GAGATCTGCTTGAATGTGCTGATGACAGGGCGGACCTTGCCAAGTATATCTGT GAAAAT CAAGATT CGAT CT CCAGTAAACT GAAGGAAT GCT GTGAAAAACCT CT GTTGGAAAAATCCCACTGCATTGCCGAAGTGGAAAATGATGAGATGCCTGCTG ACTTGCCTTCATTAGCTGCTGATTTTGTTGAAAGTAAGGATGTTTGCAAAAAC TATGCTGAGGCAAAGGATGTCTTCCTGGGCATGTTTTTGTATGAATATGCAAG AAGGCATCCTGATTACTCTGTCGTGCTGCTGCTGAGACTTGCCAAGACATATG AAACCACTCTAGAGAAGTGCTGTGCCGCTGCAGATCCTCATGAATGCTATGCC AAAGTGTTCGATGAATTTAAACCTCTTGTGGAAGAGCCTCAGAATTTAATCAA ACAAAATTGTGAGCTTTTTGAGCAGCTTGGAGAGTACAAATTCCAGAATGCGC TAT TAGT T С GT TACAC CAAGAAAGTAC С С СAAGTGT СААСТ ССААСТ CTT GTА GAGGTСТCAAGAAACCTAGGAAAAGTGGGCAGCAAATGTTGTAAACATССТGA AGCAAAAAGAATGCCCTGTGCAGAAGACTATCTATCCGTGGTCCTGAACCAGT TAT GT GT GT TGCATGAGAAAACGCCAGTAAGT GACAGAGT CACTAAAT GTT GT ACCGAGTCTCTTGTTAATAGGCGGCCATGCTTCAGTGCATTGGAAGTCGACGA AAC С TAT GTAC СAAAG GAGT T СAAC G СAGAAACAT T TACAT T С CAT GCT GATA T С T G СACAT T GAG С GAGAAAGAGAGACAGAT TAAGAAACAGACAG CGCTTGTT GAAC T G GT TАААСACАААС СAAAAG С TAC СAAG GAG СAG С T TAAG G СAGTAAT GGATGACTTCGCGGCCTTTGTCGAGAAATGTTGTAAAGCGGATGATAAAGAGA CATGCTTCGCCGAAGAGGGCAAAAAACTTGTAGCGGCAAGCCAGGCCGCACTG GGTCTCGGTAGTGCGGGCGGTGGTTCAGCGGGGGGAGGATCTGCAGGTGGTGG CTCAGCGGGTGGCGGTAGCGCTGGGGGGGGCTCCGCAGGTGGGGGATCAGCAG GCGGCGGATCAGCCGGCGGTGGATCCGACCACTGTCCTCTCGGGCCTGGTCGG TGTTGCCGCCTCCATACTGTGCGCGCGTCTCTTGAGGATCTGGGGTGGGCTGA TTGGGTTCTCTCTCCCCGCGAAGTGCAGGTGACCATGTGTATTGGTGCTTGCC СAAGT СААТ T С С GAG СAG С TAACAT G СAC G С С СAGAT СAAGAC TAG С С T G CAT CGGCTTAAGCCCGACACTGTTCCTGCCCCTTGCTGTGTTCCTGCATCTTATAA T С СААТ G GT С С Т GAT С СAGAAAAC С GATAC G G GT GTAT CAT Т G САААСATAC G ACGACTTGCTTGCCAAAGATTGCCATTGCATT 127 HSA (C34S)- GGS-(EGKSSGSGSESKST)2 -GGS- (делеция 4) GDF15 DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQSPFEDHVKLWEVTEFAKTC VADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHK DDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAK RYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFK AWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYIC ENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKN YAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSWLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYA KVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLV EVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSWLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCC TESLWRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALV ELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAAL GLGGSEGKSSGSGSESKSTEGKSSGSGSESKSTGGSDHCPLGPGRCCRLHTVR AS L E D L GWADWVL S P REVQVTMCIGAC P S Q FRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVP APCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI 128 ДНК для SEQ ID NO: 127 GAT G СACACAAGAGT GAG GT T G С T CAT С G GT T TAAAGAT T T G G GAGAAGAAAA TTTCAAAGCCTTGGTGTTGATTGCCTTTGCTCAGTATCTTCAGCAGTCCCCAT T T GAAGAT CAT GTAAAAT TAGT GAAT GAAGTAACT GAAT T T GСAAAAACATGT GTTGCTGATGAGTCAGCTGAAAATTGTGACAAATCACTTCATACCCTTTTTGG AGACAAATTATGCACAGTTGCAACTCTTCGTGAAACCTATGGTGAAATGGCTG ACTGCTGTGCAAAACAAGAACCTGAGAGAAATGAATGCTTCTTGCAACACAAA GAT GACAAC С САААС CT СССССGATTGGTGAGACCAGAGGTТ GAT GT GAT GTG CACTGCTTTT CAT GACААТ GAAGAGACAT Т Т Т Т GAAAAAATAC Т ТATATGAAA TTGCCAGAAGACATCCTTACTTTTATGCCCCGGAACTCCTTTTCTTTGCTAAA AGGTATAAAGCTGCTTTTACAGAATGTTGCCAAGCTGCTGATAAAGCTGCCTG CCTGTTGCCAAAGCTCGATGAACTTCGGGATGAAGGGAAGGCTTCGTCTGCCA AACAGAGAC T СAAGT GT G С CAGT С T С СAAAAAT T T G GAGAAAGAG С T T T СAAA GCATGGGCAGTAGCTCGCCTGAGCCAGAGATTTCCCAAAGCTGAGTTTGCAGA AGT T T С СAAGT TAGT GACAGAT С T TAC СAAAGT С СACAC G GAAT G С T G С CAT G GAGATCTGCTTGAATGTGCTGATGACAGGGCGGACCTTGCCAAGTATATCTGT GAAAAT CAAGATT CGAT CT CCAGTAAACT GAAGGAAT GCT GTGAAAAACCT CT GTTGGAAAAATCCCACTGCATTGCCGAAGTGGAAAATGATGAGATGCCTGCTG ACTTGCCTTCATTAGCTGCTGATTTTGTTGAAAGTAAGGATGTTTGCAAAAAC TATGCTGAGGCAAAGGATGTCTTCCTGGGCATGTTTTTGTATGAATATGCAAG AAGGCATCCTGATTACTCTGTCGTGCTGCTGCTGAGACTTGCCAAGACATATG AAACCACTCTAGAGAAGTGCTGTGCCGCTGCAGATCCTCATGAATGCTATGCC AAAGTGTTCGATGAATTTAAACCTCTTGTGGAAGAGCCTCAGAATTTAATCAA ACAAAATTGTGAGCTTTTTGAGCAGCTTGGAGAGTACAAATTCCAGAATGCGC TAT TAGT T С GT TACAC CAAGAAAGTAC С С СAAGTGT СААСТ ССААСТ CTT GTА GAGGTСТCAAGAAACCTAGGAAAAGTGGGCAGCAAATGTTGTAAACATССТGA AGCAAAAAGAATGCCCTGTGCAGAAGACTATCTATCCGTGGTCCTGAACCAGT TAT GT GT GT TGCATGAGAAAACGCCAGTAAGT GACAGAGT CACGAAAT GCT GT ACAGAATCCCTCGTGAATAGAAGGCCCTGCTTCTCTGCCCTTGAGGTGGACGA GACTTACGTCCCTAAGGAGTTTAACGCCGAGACCTTTACTTTTCATGCTGATA TTTGCACCCTTTCCGAAAAGGAGCGGCAGATCAAGAAACAAACAGCCTTGGTG GAAC T С GTAAAACATАААС С СAAAG С CAC СAAG GAACAAC T TAAAG CTGT TAT GGATGACTTCGCAGCCTTCGTCGAGAAATGTTGCAAGGCGGATGATAAGGAAA CGTGTTTTGCTGAGGAAGGGAAGAAGTTGGTTGCTGCCTCTCAAGCGGCTCTG GGGCTTGGCGGATCAGAGGGGAAGTCCTCCGGGTCCGGTAGCGAGTCCAAATC TAC G GAAG G GAAGT CAT CCGGTTCTGGGT СAGAGT С САААТ С СACAG GAG GAT CAGACCATTGCCCATTGGGACCAGGACGATGTTGTCGCCTGCATACGGTAAGA GCGTCTCTGGAGGATCTCGGCTGGGCCGATTGGGTTCTCTCACCACGAGAAGT ACAGGTCACAATGTGCATAGGAGCTTGTCCGAGCCAATTCCGGGCGGCTAATA TGCACGCACAGATCAAGACCTCTTTGCACCGCTTGAAGCCCGATACCGTGCCA GCACCGTGTTGCGTCCCAGCATCTTACAACCCTATGGTTTTGATACAGAAAAC TGACACAGGTGTGAGCCTCCAGACATATGATGATTTGCTGGCTAAGGATTGCC ACTGTATA ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> Janssen Biotech, Inc. Anthony Armstrong Judith Ann Connor Jennifer Furman Chichi Huang Michael J. Hunter Xiefan Lin-Schmidt Serena Nelson Shamina Rangwala Shannon Mullican Jose Antonio Chavez <120> Гибридные белки GDF15 и их применение <130> JBI5086WOPCT <140> Неизвестно <141> Настоящим <150> 62/333,886 <151> 10.05.2016 г. <160> 128 <170> PatentIn, версия 3.5 <210> 1 <211> 585 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант HSA <400> 1 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu 580 585 <210> 2 <211> 585 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <400> 2 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu 580 585 <210> 3 <211> 585 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант HSA <400> 3 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ala Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Tyr Lys Phe Gin Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gin Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gin Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 lie Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gin lie Lys Lys Gin Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu 580 585 <210> 4 <211> 20 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер Gly Gly Gly Ser 20 <210> 5 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 5 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu lie Ala Phe Ala Gin Tyr Leu Gin 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu lie Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr lie Cys Glu Asn Gin Asp Ser lie Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys lie Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gin Asn Leu lie Lys Gin Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gin Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gin lie Lys Lys Gin Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 <210> 6 <211> 112 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 6 Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg 1 5 10 15 Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp 20 25 30 Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys 35 40 45 Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser 50 55 60 Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro 65 70 75 80 Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val 85 90 95 Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 100 105 110 <210> 7 <211> 109 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 7 Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr 1 5 10 15 Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser 20 25 30 Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr 65 70 75 80 Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln 85 90 95 Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 100 105 <210> 8 <211> 108 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 8 Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val 1 5 10 15 Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro 20 25 30 Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe 35 40 45 Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu 50 55 60 Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn 65 70 75 80 Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr 85 90 95 Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 100 105 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg 20 25 30 Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg 35 40 45 Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys 50 55 60 Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro 65 70 75 80 Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr 85 90 95 Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 100 105 <210> 10 <211> 106 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 10 Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala 1 5 10 15 Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu 20 25 30 Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala 35 40 45 Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro 50 55 60 Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met 65 70 75 80 <210> 11 <211> 98 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 11 Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala 1 5 10 15 Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly 20 25 30 Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys 35 40 45 Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys 50 55 60 Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr 65 70 75 80 Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His 85 90 95 Cys Ile <210> 12 <211> 42 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 12 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 30 <210> 13 <211> 42 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 13 Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala 35 40 <210> 14 <211> 20 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 14 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 1 5 10 15 Ala Pro Ala Pro 20 <210> 15 <211> 24 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 15 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 1 5 10 15 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 20 <210> 16 <211> 48 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <400> 16 Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 1 5 10 15 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu 20 25 30 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser 35 40 45 <210> 17 <211> 42 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 17 Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly 1 5 10 15 Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser 20 25 30 Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser 35 40 <210> 18 <211> 42 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 18 Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser Ala Gly Gly Gly 1 5 10 15 Ser Ala Gly Gly Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser 20 25 30 Ala Gly Gly Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser 35 40 <210> 19 <211> 34 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 19 Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 1 5 10 15 Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly 20 25 30 Gly Ser <210> 20 <211> 14 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 20 Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Thr 1 5 10 <210> 21 <211> 44 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 21 Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Thr 35 40 <210> 22 <211> 14 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <210> 23 <211> 24 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 23 Ala Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 1 5 10 15 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Thr 20 <210> 24 <211> 44 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 24 Ala Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 1 5 10 15 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 20 25 30 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Thr 35 40 <210> 25 <211> 711 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 25 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gin Tyr Leu Gin 20 25 30 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gin Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Thr Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu 595 600 605 Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu 610 615 620 Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val 625 630 635 640 Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met 645 650 655 His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val 660 665 670 Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile 675 680 685 Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu 690 695 700 Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 <210> 26 <211> 741 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 26 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 595 600 605 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 610 615 620 Gly Gly Ser Gly Thr Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro 625 630 635 640 Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu 645 650 655 Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met 660 665 670 Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala 675 680 685 Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala 690 695 700 Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys 705 710 715 720 Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys 725 730 735 Asp Cys His Cys Ile 740 <210> 27 <211> 711 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 27 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Ala Ser Ala Pro Ala Pro Ala 580 585 590 Pro Ala Pro Ala Pro Gly Thr Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu 595 600 605 Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu 610 615 620 Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val 625 630 635 640 Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met 645 650 655 His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val 660 665 670 Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile 675 680 685 Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu 690 695 700 Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 <210> 28 <211> 721 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 28 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Ala Ser Ala Pro Ala Pro Ala 580 585 590 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly 595 600 605 Thr Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys 610 615 620 Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp 625 630 635 640 Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala 645 650 655 Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr 660 665 670 Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val 675 680 685 Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly 690 695 700 Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys 705 710 715 720 Ile <210> 29 <211> 741 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 29 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Ala Ser Ala Pro Ala Pro Ala 580 585 590 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 595 600 605 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 610 615 620 Pro Ala Pro Gly Thr Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro 625 630 635 640 Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu 645 650 655 Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met 660 665 670 Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gin Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala 675 680 685 Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala 690 695 700 Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys 705 710 715 720 Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys 725 730 735 Asp Cys His Cys Ile 740 <210> 30 <211> 721 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Ala Ser Glu Ala Ala Ala Lys 580 585 590 Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Gly 595 600 605 Thr Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys 610 615 620 Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp 625 630 635 640 Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala 645 650 655 Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr 660 665 670 Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val 675 680 685 Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly 690 695 700 Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys 705 710 715 720 Ile <210> 31 <211> 741 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gin Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Ala Ser Glu Ala Ala Ala Lys 580 585 590 Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 595 600 605 Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala 610 615 620 Ala Ala Lys Gly Thr Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro 625 630 635 640 Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu 645 650 655 Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met 660 665 670 Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala 675 680 685 Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala 690 695 700 Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys 705 710 715 720 Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys 725 730 735 Asp Cys His Cys Ile 740 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 32 Ala Ser Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala 1 5 10 15 Lys Glu Ala Ala Ala Lys Gly Thr 20 <210> 33 <211> 44 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 33 Ala Ser Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala 1 5 10 15 Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 20 25 30 Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Gly Thr 35 40 <210> 34 <211> 10 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 34 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 35 <211> 15 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 35 <210> 36 <211> 706 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 36 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys 595 600 605 Ser Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala 610 615 620 Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly 625 630 635 640 Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys 645 650 655 Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys 660 665 670 Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr 675 680 685 Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His 690 695 700 <210> 37 <211> 705 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 37 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys 595 600 605 Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp 610 615 620 Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala 625 630 635 640 Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr 645 650 655 Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val 660 665 670 Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly 675 680 685 Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys 690 695 700 Ile 705 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 38 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 39 <211> 25 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 39 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 40 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 40 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 41 <211> 30 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 41 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 30 <210> 42 <211> 35 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 42 Gly Gly Ser 35 <210> 43 <211> 40 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 43 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 35 40 <210> 44 <211> 45 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 44 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 35 40 45 <210> 45 <211> 50 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 45 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser 50 <210> 46 <211> 55 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 46 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 50 55 <210> 47 <211> 60 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 47 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 <210> 48 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 48 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ala Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 49 <211> 65 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 49 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Ser 65 <210> 50 <211> 70 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 50 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Ser Gly Gly Gly Gly Ser 65 70 <210> 51 <211> 75 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 51 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 65 70 75 <210> 52 <211> 80 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 52 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 65 70 75 80 <210> 53 <211> 85 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 65 70 75 80 Gly Gly Gly Gly Ser 85 <210> 54 <211> 90 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 54 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 65 70 75 80 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 85 90 <210> 55 <211> 739 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 55 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ala Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 595 600 605 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 610 615 620 Gly Gly Ser Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg 625 630 635 640 Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp 645 650 655 Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile 660 665 670 Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile 675 680 685 Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys 690 695 700 Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp 705 710 715 720 Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys 725 730 735 His Cys Ile <210> 56 <211> 717 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 56 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ala Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 580 585 590 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Arg Asn 595 600 605 Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr 610 615 620 Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser 625 630 635 640 Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln 645 650 655 Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg 660 665 670 Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr 675 680 685 Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln 690 695 700 Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 57 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 57 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 58 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ala Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 59 <211> 717 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 59 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 580 585 590 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Arg Asn 595 600 605 Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr 610 615 620 Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser 625 630 635 640 Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln 645 650 655 Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg 660 665 670 Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr 675 680 685 Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln 690 695 700 Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 60 <211> 739 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <400> 60 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 595 600 605 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 610 615 620 Gly Gly Ser Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg 625 630 635 640 Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp 645 650 655 Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile 660 665 670 Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile 675 680 685 Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys 690 695 700 Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp 705 710 715 720 Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys 725 730 735 His Cys Ile <210> 61 <211> 95 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 61 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 65 70 75 80 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 85 90 95 <210> 62 <211> 100 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 62 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 65 70 75 80 Gly Gly Gly Ser 100 <210> 63 <211> 10 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> Линкер <400> 63 Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 1 5 10 <210> 64 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 64 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Arg Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 65 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 65 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Trp Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 66 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 66 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Ala Ala Pro Ala Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 67 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 67 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Ala Leu Ala Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Ala Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 68 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 68 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Ala Ala Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ala Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 69 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 69 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Ala Leu Ala Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 70 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 70 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Trp Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 71 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 71 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Ala Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 72 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 72 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Ala Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 73 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 73 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Ala Ile Lys Thr Ala Leu 660 665 670 His Ala Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 74 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 74 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Ala Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Ala Ala Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <210> 75 <211> 719 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 75 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 610 615 620 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Ala Ala Asp Ala Val 625 630 635 640 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 645 650 655 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 660 665 670 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 675 680 685 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 76 gacgcccaca agagcgaggt ggcccaccgg ttcaaggacc tgggcgagga gaacttcaag 60 gccctggtgc tgatcgcctt cgcccagtac ctgcagcagt cccccttcga ggaccacgtg 120 aagctggtga acgaggtgac cgagttcgcc aagacctgcg tggccgacga gagcgccgag 180 aactgcgaca agagcctgca caccctgttc ggcgacaagc tgtgcaccgt ggccaccctg 240 cgggagacct acggcgagat ggccgactgc tgcgccaagc aggagcccga gcggaacgag 300 tgcttcctgc agcacaagga cgacaacccc aacctgcccc ggctggtgcg gcccgaggtg 360 gacgtgatgt gcaccgcctt ccacgacaac gaggagacct tcctgaagaa gtacctgtac 420 gagatcgccc ggcggcaccc ctacttctac gcccccgagc tgctgttctt cgccaagcgg 480 tacaaggccg ccttcaccga gtgctgccag gccgccgaca aggccgcctg cctgctgccc 540 aagctggacg agctgcggga cgagggcaag gccagcagcg ccaagcagcg gctgaagtgc 600 gccagcctgc agaagttcgg cgagcgggcc ttcaaggcct gggccgtggc ccggctgagc 660 cagcggttcc ccaaggccga gttcgccgag gtgagcaagc tggtgaccga cctgaccaag 720 gtgcacaccg agtgctgcca cggcgacctg ctggagtgcg ccgacgaccg ggccgacctg 780 gccaagtaca tctgcgagaa ccaggacagc atcagcagca agctgaagga gtgctgcgag 840 aagcccctgc tggagaagag ccactgcatc gccgaggtgg agaacgacga gatgcccgcc 900 gacctgccca gcctggccgc cgacttcgtg gagagcaagg acgtgtgcaa gaactacgcc 960 gaggccaagg acgtgttcct gggcatgttc ctgtacgagt acgcccggcg gcaccccgac 1020 tacagcgtgg tgctgctgct gcggctggcc aagacctacg agaccaccct ggagaagtgc 1080 tgcgccgccg ccgaccccca cgagtgctac gccaaggtgt tcgacgagtt caagcccctg 1140 gtggaggagc cccagaacct gatcaagcag aactgcgagc tgttcgagca gctgggcgag 1200 tacaagttcc agaacgccct gctggtgcgg tacaccaaga aggtgcccca ggtgagcacc 1260 cccaccctgg tggaggtgag ccggaacctg ggcaaggtgg gcagcaagtg ctgcaagcac 1320 cccgaggcca agcggatgcc ctgcgccgag gactacctga gcgtggtgct gaaccagctg 1380 tgcgtgctgc acgagaagac ccccgtgagc gaccgggtga ccaagtgctg caccgagagc 1440 ctggtgaacc ggcggccctg cttcagcgcc ctggaggtgg acgagaccta cgtgcccaag 1500 gagttcaacg ccgagacctt caccttccac gccgacatct gcaccctgag cgagaaggag 1560 cggcagatca agaagcagac cgccctggtg gagctggtga agcacaagcc caaggccacc 1620 aaggagcagc tgaaggccgt gatggacgac ttcgccgcct tcgtggagaa gtgctgcaag 1680 gccgacgaca aggagacctg cttcgccgag gagggcaaga agctggtggc cgccagccag 1740 gccgccctgg gcctgggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggatc tggtggaggt 1800 ggcagtggag gagggggatc cgctcgcaac ggtgaccact gccctctggg tcctggtcgc 1860 tgctgccgcc tgcacaccgt tcgcgcttct ctggaagacc tgggttgggc tgactgggtt 1920 ctgtctcctc gcgaagttca ggttaccatg tgcatcggtg cttgcccttc tcagttccgc 1980 gctgctaaca tgcacgctca gatcaaaacc tctctgcacc gcctgaaacc tgacaccgtt 2040 cctgctcctt gctgcgttcc tgcttcttac aaccctatgg ttctgatcca gaaaaccgac 2100 accggtgttt ctctgcagac ctacgacgac ctgctggcta aagactgcca ctgcatc 2157 <210> 77 <211> 2133 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 77 gatgctcata agtccgaagt cgcccacaga ttcaaggacc tcggagaaga aaattttaag 60 gccctcgtgc ttatcgcctt cgcccaatac ctccagcagt ccccgttcga ggaccacgtg 120 aagctcgtga acgaagtgac cgagtttgcc aagacttgtg tggcggatga atccgccgag 180 aactgcgaca agagcctcca cacgctgttc ggcgacaagc tgtgcaccgt cgccacgctg 240 agagaaactt acggagagat ggccgactgc tgcgcaaagc aggagccgga acggaacgaa 300 tgcttcctgc aacataagga cgataaccct aacttgcctc gcctggtccg ccctgaggtc 360 gacgtgatgt gcaccgcgtt ccacgacaac gaggaaacct ttcttaagaa gtacctgtac 420 gagattgcgc ggaggcaccc ttatttctac gcccccgaac tgttgttctt cgccaagcgg 480 tacaaggctg cctttaccga atgctgccag gccgccgata aggcggcttg cctgctgccg 540 aagctcgacg agttgcgcga tgaggggaag gcgtcctccg ctaagcagcg gctgaaatgt 600 gcgagcctcc agaagttcgg ggagcgcgcc ttcaaggcct gggccgtggc gcgcctgtct 660 caacggttcc cgaaggccga gttcgccgaa gtgtcgaagc tggtcaccga cctgacgaaa 720 gtgcacaccg aatgttgtca cggcgatctg ctggaatgcg ccgatgacag agccgatttg 780 gccaagtaca tctgcgaaaa ccaggacagc atttcgtcaa agctgaagga atgctgcgaa 840 aagcccttgc tggaaaagtc ccactgcatc gcggaagtgg agaacgacga gatgcccgcc 900 gacctcccgt ccctggccgc cgatttcgtg gagtcgaagg atgtgtgcaa gaactacgca 960 gaagccaagg acgtgttcct gggaatgttt ctgtatgagt acgcccgccg ccacccggac 1020 tactcggtcg tgctcctgct gcgactggca aagacctacg aaaccactct ggagaagtgc 1080 tgcgccgccg cggacccgca cgagtgctac gcaaaggtgt tcgacgagtt caagccactt 1140 gtcgaggagc ctcagaacct gatcaagcag aactgcgaac tgttcgagca gctgggagag 1200 tacaaattcc agaacgcgct tctcgtgcgc tacaccaaga aggtccccca ggtgtccact 1260 ccgaccctgg tggaagtgtc caggaacctg ggaaaggtcg gctccaagtg ttgcaagcat 1320 cccgaggcta agcgcatgcc ctgcgccgag gactacttgt ccgtggtgct gaatcagctg 1380 tgcgtgctcc atgaaaagac cccagtgtcc gacagagtga ccaagtgctg taccgaatcg 1440 ctcgtgaacc ggcggccgtg cttttccgca ctggaggtgg acgaaaccta cgtgccgaag 1500 gagttcaacg cagaaacctt cactttccac gccgacatct gcactctgtc cgagaaggag 1560 cggcagatta agaagcagac tgccctggtg gagcttgtga aacacaagcc taaggccacc 1620 aaagagcagc tgaaggccgt catggatgat ttcgcggcct tcgtggaaaa gtgttgtaaa 1680 gcggacgaca aggagacttg cttcgccgaa gaaggaaaga agctcgtggc agcgtcacag 1740 gccgctctgg gcctcgctag cggtggaggg ggcagcggtg gtggaggatc cggtaccgcg 1800 cgcaacgggg accactgtcc gctcgggccc gggcgttgct gccgtctgca cacggtccgc 1860 gcgtcgctgg aagacctggg ctgggccgat tgggtgctgt cgccacggga ggtgcaagtg 1920 accatgtgca tcggcgcgtg cccgagccag ttccgggcgg caaacatgca cgcgcagatc 1980 aagacgagcc tgcaccgcct gaagcccgac acggtgccag cgccctgctg cgtgcccgcc 2040 agctacaatc ccatggtgct cattcaaaag accgacaccg gggtgtcgct ccagacctat 2100 gatgacttgt tagccaaaga ctgccactgc ata 2133 <210> 78 <211> 2223 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 78 gatgctcata agtccgaagt cgcccacaga ttcaaggacc tcggagaaga aaattttaag 60 gccctcgtgc ttatcgcctt cgcccaatac ctccagcagt ccccgttcga ggaccacgtg 120 aagctcgtga acgaagtgac cgagtttgcc aagacttgtg tggcggatga atccgccgag 180 aactgcgaca agagcctcca cacgctgttc ggcgacaagc tgtgcaccgt cgccacgctg 240 agagaaactt acggagagat ggccgactgc tgcgcaaagc aggagccgga acggaacgaa 300 tgcttcctgc aacataagga cgataaccct aacttgcctc gcctggtccg ccctgaggtc 360 gacgtgatgt gcaccgcgtt ccacgacaac gaggaaacct ttcttaagaa gtacctgtac 420 gagattgcgc ggaggcaccc ttatttctac gcccccgaac tgttgttctt cgccaagcgg 480 tacaaggctg cctttaccga atgctgccag gccgccgata aggcggcttg cctgctgccg 540 aagctcgacg agttgcgcga tgaggggaag gcgtcctccg ctaagcagcg gctgaaatgt 600 gcgagcctcc agaagttcgg ggagcgcgcc ttcaaggcct gggccgtggc gcgcctgtct 660 caacggttcc cgaaggccga gttcgccgaa gtgtcgaagc tggtcaccga cctgacgaaa 720 gtgcacaccg aatgttgtca cggcgatctg ctggaatgcg ccgatgacag agccgatttg 780 gccaagtaca tctgcgaaaa ccaggacagc atttcgtcaa agctgaagga atgctgcgaa 840 aagcccttgc tggaaaagtc ccactgcatc gcggaagtgg agaacgacga gatgcccgcc 900 gacctcccgt ccctggccgc cgatttcgtg gagtcgaagg atgtgtgcaa gaactacgca 960 gaagccaagg acgtgttcct gggaatgttt ctgtatgagt acgcccgccg ccacccggac 1020 tactcggtcg tgctcctgct gcgactggca aagacctacg aaaccactct ggagaagtgc 1080 tgcgccgccg cggacccgca cgagtgctac gcaaaggtgt tcgacgagtt caagccactt 1140 gtcgaggagc ctcagaacct gatcaagcag aactgcgaac tgttcgagca gctgggagag 1200 tacaaattcc agaacgcgct tctcgtgcgc tacaccaaga aggtccccca ggtgtccact 1260 ccgaccctgg tggaagtgtc caggaacctg ggaaaggtcg gctccaagtg ttgcaagcat 1320 cccgaggcta agcgcatgcc ctgcgccgag gactacttgt ccgtggtgct gaatcagctg 1380 tgcgtgctcc atgaaaagac cccagtgtcc gacagagtga ccaagtgctg taccgaatcg 1440 ctcgtgaacc ggcggccgtg cttttccgca ctggaggtgg acgaaaccta cgtgccgaag 1500 gagttcaacg cagaaacctt cactttccac gccgacatct gcactctgtc cgagaaggag 1560 cggcagatta agaagcagac tgccctggtg gagcttgtga aacacaagcc taaggccacc 1620 aaagagcagc tgaaggccgt catggatgat ttcgcggcct tcgtggaaaa gtgttgtaaa 1680 gcggacgaca aggagacttg cttcgccgaa gaaggaaaga agctcgtggc agcgtcacag 1740 gccgctctgg gcctcgctag cggaggtggc ggatcaggtg gcggaggtag cggtggaggc 1800 ggctctggcg gaggtggatc aggcggagga ggttccggtg gaggaggctc aggaggagga 1860 ggaagtggag gagggggatc cggtaccgcg cgcaacgggg accactgtcc gctcgggccc 1920 gggcgttgct gccgtctgca cacggtccgc gcgtcgctgg aagacctggg ctgggccgat 1980 tgggtgctgt cgccacggga ggtgcaagtg accatgtgca tcggcgcgtg cccgagccag 2040 ttccgggcgg caaacatgca cgcgcagatc aagacgagcc tgcaccgcct gaagcccgac 2100 acggtgccag cgccctgctg cgtgcccgcc agctacaatc ccatggtgct cattcaaaag 2160 accgacaccg gggtgtcgct ccagacctat gatgacttgt tagccaaaga ctgccactgc 2220 ata 2223 <210> 79 <211> 2133 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <400> 79 gatgctcata agtccgaagt cgcccacaga ttcaaggacc tcggagaaga aaattttaag 60 gccctcgtgc ttatcgcctt cgcccaatac ctccagcagt ccccgttcga ggaccacgtg 120 aagctcgtga acgaagtgac cgagtttgcc aagacttgtg tggcggatga atccgccgag 180 aactgcgaca agagcctcca cacgctgttc ggcgacaagc tgtgcaccgt cgccacgctg 240 agagaaactt acggagagat ggccgactgc tgcgcaaagc aggagccgga acggaacgaa 300 tgcttcctgc aacataagga cgataaccct aacttgcctc gcctggtccg ccctgaggtc 360 gacgtgatgt gcaccgcgtt ccacgacaac gaggaaacct ttcttaagaa gtacctgtac 420 gagattgcgc ggaggcaccc ttatttctac gcccccgaac tgttgttctt cgccaagcgg 480 tacaaggctg cctttaccga atgctgccag gccgccgata aggcggcttg cctgctgccg 540 aagctcgacg agttgcgcga tgaggggaag gcgtcctccg ctaagcagcg gctgaaatgt 600 gcgagcctcc agaagttcgg ggagcgcgcc ttcaaggcct gggccgtggc gcgcctgtct 660 caacggttcc cgaaggccga gttcgccgaa gtgtcgaagc tggtcaccga cctgacgaaa 720 gtgcacaccg aatgttgtca cggcgatctg ctggaatgcg ccgatgacag agccgatttg 780 gccaagtaca tctgcgaaaa ccaggacagc atttcgtcaa agctgaagga atgctgcgaa 840 aagcccttgc tggaaaagtc ccactgcatc gcggaagtgg agaacgacga gatgcccgcc 900 gacctcccgt ccctggccgc cgatttcgtg gagtcgaagg atgtgtgcaa gaactacgca 960 gaagccaagg acgtgttcct gggaatgttt ctgtatgagt acgcccgccg ccacccggac 1020 tactcggtcg tgctcctgct gcgactggca aagacctacg aaaccactct ggagaagtgc 1080 tgcgccgccg cggacccgca cgagtgctac gcaaaggtgt tcgacgagtt caagccactt 1140 gtcgaggagc ctcagaacct gatcaagcag aactgcgaac tgttcgagca gctgggagag 1200 tacaaattcc agaacgcgct tctcgtgcgc tacaccaaga aggtccccca ggtgtccact 1260 ccgaccctgg tggaagtgtc caggaacctg ggaaaggtcg gctccaagtg ttgcaagcat 1320 cccgaggcta agcgcatgcc ctgcgccgag gactacttgt ccgtggtgct gaatcagctg 1380 tgcgtgctcc atgaaaagac cccagtgtcc gacagagtga ccaagtgctg taccgaatcg 1440 ctcgtgaacc ggcggccgtg cttttccgca ctggaggtgg acgaaaccta cgtgccgaag 1500 gagttcaacg cagaaacctt cactttccac gccgacatct gcactctgtc cgagaaggag 1560 cggcagatta agaagcagac tgccctggtg gagcttgtga aacacaagcc taaggccacc 1620 aaagagcagc tgaaggccgt catggatgat ttcgcggcct tcgtggaaaa gtgttgtaaa 1680 gcggacgaca aggagacttg cttcgccgaa gaaggaaaga agctcgtggc agcgtcacag 1740 gccgctctgg gcctcgctag cgcacctgcc cccgctccag ctcctgcacc aggtaccgcg 1800 cgcaacgggg accactgtcc gctcgggccc gggcgttgct gccgtctgca cacggtccgc 1860 gcgtcgctgg aagacctggg ctgggccgat tgggtgctgt cgccacggga ggtgcaagtg 1920 accatgtgca tcggcgcgtg cccgagccag ttccgggcgg caaacatgca cgcgcagatc 1980 aagacgagcc tgcaccgcct gaagcccgac acggtgccag cgccctgctg cgtgcccgcc 2040 agctacaatc ccatggtgct cattcaaaag accgacaccg gggtgtcgct ccagacctat 2100 gatgacttgt tagccaaaga ctgccactgc ata 2133 <210> 80 <211> 2163 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 80 gatgctcata agtccgaagt cgcccacaga ttcaaggacc tcggagaaga aaattttaag 60 gccctcgtgc ttatcgcctt cgcccaatac ctccagcagt ccccgttcga ggaccacgtg 120 aagctcgtga acgaagtgac cgagtttgcc aagacttgtg tggcggatga atccgccgag 180 aactgcgaca agagcctcca cacgctgttc ggcgacaagc tgtgcaccgt cgccacgctg 240 agagaaactt acggagagat ggccgactgc tgcgcaaagc aggagccgga acggaacgaa 300 tgcttcctgc aacataagga cgataaccct aacttgcctc gcctggtccg ccctgaggtc 360 gacgtgatgt gcaccgcgtt ccacgacaac gaggaaacct ttcttaagaa gtacctgtac 420 gagattgcgc ggaggcaccc ttatttctac gcccccgaac tgttgttctt cgccaagcgg 480 tacaaggctg cctttaccga atgctgccag gccgccgata aggcggcttg cctgctgccg 540 aagctcgacg agttgcgcga tgaggggaag gcgtcctccg ctaagcagcg gctgaaatgt 600 gcgagcctcc agaagttcgg ggagcgcgcc ttcaaggcct gggccgtggc gcgcctgtct 660 caacggttcc cgaaggccga gttcgccgaa gtgtcgaagc tggtcaccga cctgacgaaa 720 gtgcacaccg aatgttgtca cggcgatctg ctggaatgcg ccgatgacag agccgatttg 780 gccaagtaca tctgcgaaaa ccaggacagc atttcgtcaa agctgaagga atgctgcgaa 840 aagcccttgc tggaaaagtc ccactgcatc gcggaagtgg agaacgacga gatgcccgcc 900 gacctcccgt ccctggccgc cgatttcgtg gagtcgaagg atgtgtgcaa gaactacgca 960 gaagccaagg acgtgttcct gggaatgttt ctgtatgagt acgcccgccg ccacccggac 1020 tactcggtcg tgctcctgct gcgactggca aagacctacg aaaccactct ggagaagtgc 1080 tgcgccgccg cggacccgca cgagtgctac gcaaaggtgt tcgacgagtt caagccactt 1140 gtcgaggagc ctcagaacct gatcaagcag aactgcgaac tgttcgagca gctgggagag 1200 tacaaattcc agaacgcgct tctcgtgcgc tacaccaaga aggtccccca ggtgtccact 1260 ccgaccctgg tggaagtgtc caggaacctg ggaaaggtcg gctccaagtg ttgcaagcat 1320 cccgaggcta agcgcatgcc ctgcgccgag gactacttgt ccgtggtgct gaatcagctg 1380 tgcgtgctcc atgaaaagac cccagtgtcc gacagagtga ccaagtgctg taccgaatcg 1440 ctcgtgaacc ggcggccgtg cttttccgca ctggaggtgg acgaaaccta cgtgccgaag 1500 gagttcaacg cagaaacctt cactttccac gccgacatct gcactctgtc cgagaaggag 1560 cggcagatta agaagcagac tgccctggtg gagcttgtga aacacaagcc taaggccacc 1620 aaagagcagc tgaaggccgt catggatgat ttcgcggcct tcgtggaaaa gtgttgtaaa 1680 gcggacgaca aggagacttg cttcgccgaa gaaggaaaga agctcgtggc agcgtcacag 1740 gccgctctgg gcctcgctag cgcacctgcc cccgctccag cacccgcccc agcccctgct 1800 cccgcaccag ctcctgcacc aggtaccgct cgcaacggtg accactgccc tctgggtcct 1860 ggtcgctgct gccgcctgca caccgttcgc gcttctctgg aagacctggg ttgggctgac 1920 tgggttctgt ctcctcgcga agttcaggtt accatgtgca tcggtgcttg cccttctcag 1980 ttccgcgctg ctaacatgca cgctcagatc aaaacctctc tgcaccgcct gaaacctgac 2040 accgttcctg ctccttgctg cgttcctgct tcttacaacc ctatggttct gatccagaaa 2100 accgacaccg gtgtttctct gcagacctac gacgacctgc tggctaaaga ctgccactgc 2160 atc 2163 <210> 81 <211> 2223 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 81 gatgctcata agtccgaagt cgcccacaga ttcaaggacc tcggagaaga aaattttaag 60 gccctcgtgc ttatcgcctt cgcccaatac ctccagcagt ccccgttcga ggaccacgtg 120 aagctcgtga acgaagtgac cgagtttgcc aagacttgtg tggcggatga atccgccgag 180 aactgcgaca agagcctcca cacgctgttc ggcgacaagc tgtgcaccgt cgccacgctg 240 agagaaactt acggagagat ggccgactgc tgcgcaaagc aggagccgga acggaacgaa 300 tgcttcctgc aacataagga cgataaccct aacttgcctc gcctggtccg ccctgaggtc 360 gacgtgatgt gcaccgcgtt ccacgacaac gaggaaacct ttcttaagaa gtacctgtac 420 gagattgcgc ggaggcaccc ttatttctac gcccccgaac tgttgttctt cgccaagcgg 480 tacaaggctg cctttaccga atgctgccag gccgccgata aggcggcttg cctgctgccg 540 aagctcgacg agttgcgcga tgaggggaag gcgtcctccg ctaagcagcg gctgaaatgt 600 gcgagcctcc agaagttcgg ggagcgcgcc ttcaaggcct gggccgtggc gcgcctgtct 660 caacggttcc cgaaggccga gttcgccgaa gtgtcgaagc tggtcaccga cctgacgaaa 720 gtgcacaccg aatgttgtca cggcgatctg ctggaatgcg ccgatgacag agccgatttg 780 gccaagtaca tctgcgaaaa ccaggacagc atttcgtcaa agctgaagga atgctgcgaa 840 aagcccttgc tggaaaagtc ccactgcatc gcggaagtgg agaacgacga gatgcccgcc 900 gacctcccgt ccctggccgc cgatttcgtg gagtcgaagg atgtgtgcaa gaactacgca 960 gaagccaagg acgtgttcct gggaatgttt ctgtatgagt acgcccgccg ccacccggac 1020 tactcggtcg tgctcctgct gcgactggca aagacctacg aaaccactct ggagaagtgc 1080 tgcgccgccg cggacccgca cgagtgctac gcaaaggtgt tcgacgagtt caagccactt 1140 gtcgaggagc ctcagaacct gatcaagcag aactgcgaac tgttcgagca gctgggagag 1200 tacaaattcc agaacgcgct tctcgtgcgc tacaccaaga aggtccccca ggtgtccact 1260 ccgaccctgg tggaagtgtc caggaacctg ggaaaggtcg gctccaagtg ttgcaagcat 1320 cccgaggcta agcgcatgcc ctgcgccgag gactacttgt ccgtggtgct gaatcagctg 1380 tgcgtgctcc atgaaaagac cccagtgtcc gacagagtga ccaagtgctg taccgaatcg 1440 ctcgtgaacc ggcggccgtg cttttccgca ctggaggtgg acgaaaccta cgtgccgaag 1500 gagttcaacg cagaaacctt cactttccac gccgacatct gcactctgtc cgagaaggag 1560 cggcagatta agaagcagac tgccctggtg gagcttgtga aacacaagcc taaggccacc 1620 aaagagcagc tgaaggccgt catggatgat ttcgcggcct tcgtggaaaa gtgttgtaaa 1680 gcggacgaca aggagacttg cttcgccgaa gaaggaaaga agctcgtggc agcgtcacag 1740 gccgctctgg gcctcgctag cgcacctgcc cccgctccag ccccagctcc tgcacctgct 1800 ccagcaccag ctcctgcacc agctccagcc cctgcacctg cacccgctcc agccccagct 1860 cctgcacctg ctccagcacc aggtaccgcg cgcaacgggg accactgtcc gctcgggccc 1920 gggcgttgct gccgtctgca cacggtccgc gcgtcgctgg aagacctggg ctgggccgat 1980 tgggtgctgt cgccacggga ggtgcaagtg accatgtgca tcggcgcgtg cccgagccag 2040 ttccgggcgg caaacatgca cgcgcagatc aagacgagcc tgcaccgcct gaagcccgac 2100 acggtgccag cgccctgctg cgtgcccgcc agctacaatc ccatggtgct cattcaaaag 2160 accgacaccg gggtgtcgct ccagacctat gatgacttgt tagccaaaga ctgccactgc 2220 ata 2223 <210> 82 <211> 2163 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 82 gatgctcata agtccgaagt cgcccacaga ttcaaggacc tcggagaaga aaattttaag 60 gccctcgtgc ttatcgcctt cgcccaatac ctccagcagt ccccgttcga ggaccacgtg 120 aagctcgtga acgaagtgac cgagtttgcc aagacttgtg tggcggatga atccgccgag 180 aactgcgaca agagcctcca cacgctgttc ggcgacaagc tgtgcaccgt cgccacgctg 240 agagaaactt acggagagat ggccgactgc tgcgcaaagc aggagccgga acggaacgaa 300 tgcttcctgc aacataagga cgataaccct aacttgcctc gcctggtccg ccctgaggtc 360 gacgtgatgt gcaccgcgtt ccacgacaac gaggaaacct ttcttaagaa gtacctgtac 420 gagattgcgc ggaggcaccc ttatttctac gcccccgaac tgttgttctt cgccaagcgg 480 tacaaggctg cctttaccga atgctgccag gccgccgata aggcggcttg cctgctgccg 540 aagctcgacg agttgcgcga tgaggggaag gcgtcctccg ctaagcagcg gctgaaatgt 600 gcgagcctcc agaagttcgg ggagcgcgcc ttcaaggcct gggccgtggc gcgcctgtct 660 caacggttcc cgaaggccga gttcgccgaa gtgtcgaagc tggtcaccga cctgacgaaa 720 gtgcacaccg aatgttgtca cggcgatctg ctggaatgcg ccgatgacag agccgatttg 780 gccaagtaca tctgcgaaaa ccaggacagc atttcgtcaa agctgaagga atgctgcgaa 840 aagcccttgc tggaaaagtc ccactgcatc gcggaagtgg agaacgacga gatgcccgcc 900 gacctcccgt ccctggccgc cgatttcgtg gagtcgaagg atgtgtgcaa gaactacgca 960 gaagccaagg acgtgttcct gggaatgttt ctgtatgagt acgcccgccg ccacccggac 1020 tactcggtcg tgctcctgct gcgactggca aagacctacg aaaccactct ggagaagtgc 1080 tgcgccgccg cggacccgca cgagtgctac gcaaaggtgt tcgacgagtt caagccactt 1140 gtcgaggagc ctcagaacct gatcaagcag aactgcgaac tgttcgagca gctgggagag 1200 tacaaattcc agaacgcgct tctcgtgcgc tacaccaaga aggtccccca ggtgtccact 1260 ccgaccctgg tggaagtgtc caggaacctg ggaaaggtcg gctccaagtg ttgcaagcat 1320 cccgaggcta agcgcatgcc ctgcgccgag gactacttgt ccgtggtgct gaatcagctg 1380 tgcgtgctcc atgaaaagac cccagtgtcc gacagagtga ccaagtgctg taccgaatcg 1440 ctcgtgaacc ggcggccgtg cttttccgca ctggaggtgg acgaaaccta cgtgccgaag 1500 gagttcaacg cagaaacctt cactttccac gccgacatct gcactctgtc cgagaaggag 1560 cggcagatta agaagcagac tgccctggtg gagcttgtga aacacaagcc taaggccacc 1620 aaagagcagc tgaaggccgt catggatgat ttcgcggcct tcgtggaaaa gtgttgtaaa 1680 gcggacgaca aggagacttg cttcgccgaa gaaggaaaga agctcgtggc agcgtcacag 1740 gccgctctgg gcctcgctag cgaagcagca gccaaagaag cagccgcaaa agaagcagcc 1800 gctaaggagg ccgcagcaaa gggtaccgcg cgcaacgggg accactgtcc gctcgggccc 1860 gggcgttgct gccgtctgca cacggtccgc gcgtcgctgg aagacctggg ctgggccgat 1920 tgggtgctgt cgccacggga ggtgcaagtg accatgtgca tcggcgcgtg cccgagccag 1980 ttccgggcgg caaacatgca cgcgcagatc aagacgagcc tgcaccgcct gaagcccgac 2040 acggtgccag cgccctgctg cgtgcccgcc agctacaatc ccatggtgct cattcaaaag 2100 accgacaccg gggtgtcgct ccagacctat gatgacttgt tagccaaaga ctgccactgc 2160 ata 2163 <210> 83 <211> 2157 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 83 gacgcccaca agagcgaggt ggcccaccgg ttcaaggacc tgggcgagga gaacttcaag 60 gccctggtgc tgatcgcctt cgcccagtac ctgcagcagt cccccttcga ggaccacgtg 120 aagctggtga acgaggtgac cgagttcgcc aagacctgcg tggccgacga gagcgccgag 180 aactgcgaca agagcctgca caccctgttc ggcgacaagc tgtgcaccgt ggccaccctg 240 cgggagacct acggcgagat ggccgactgc tgcgccaagc aggagcccga gcggaacgag 300 tgcttcctgc agcacaagga cgacaacccc aacctgcccc ggctggtgcg gcccgaggtg 360 gacgtgatgt gcaccgcctt ccacgacaac gaggagacct tcctgaagaa gtacctgtac 420 gagatcgccc ggcggcaccc ctacttctac gcccccgagc tgctgttctt cgccaagcgg 480 tacaaggccg ccttcaccga gtgctgccag gccgccgaca aggccgcctg cctgctgccc 540 aagctggacg agctgcggga cgagggcaag gccagcagcg ccaagcagcg gctgaagtgc 600 gccagcctgc agaagttcgg cgagcgggcc ttcaaggcct gggccgtggc ccggctgagc 660 cagcggttcc ccaaggccga gttcgccgag gtgagcaagc tggtgaccga cctgaccaag 720 gtgcacaccg agtgctgcca cggcgacctg ctggagtgcg ccgacgaccg ggccgacctg 780 gccaagtaca tctgcgagaa ccaggacagc atcagcagca agctgaagga gtgctgcgag 840 aagcccctgc tggagaagag ccactgcatc gccgaggtgg agaacgacga gatgcccgcc 900 gacctgccca gcctggccgc cgacttcgtg gagagcaagg acgtgtgcaa gaactacgcc 960 gaggccaagg acgtgttcct gggcatgttc ctgtacgagt acgcccggcg gcaccccgac 1020 tacagcgtgg tgctgctgct gcggctggcc aagacctacg agaccaccct ggagaagtgc 1080 tgcgccgccg ccgaccccca cgagtgctac gccaaggtgt tcgacgagtt caagcccctg 1140 gtggaggagc cccagaacct gatcaagcag aactgcgagc tgttcgagca gctgggcgag 1200 tacaagttcc agaacgccct gctggtgcgg tacaccaaga aggtgcccca ggtgagcacc 1260 cccaccctgg tggaggtgag ccggaacctg ggcaaggtgg gcagcaagtg ctgcaagcac 1320 cccgaggcca agcggatgcc ctgcgccgag gactacctga gcgtggtgct gaaccagctg 1380 tgcgtgctgc acgagaagac ccccgtgagc gaccgggtga ccaagtgctg caccgagagc 1440 ctggtgaacc ggcggccctg cttcagcgcc ctggaggtgg acgagaccta cgtgcccaag 1500 gagttcaacg ccgagacctt caccttccac gccgacatct gcaccctgag cgagaaggag 1560 cggcagatca agaagcagac cgccctggtg gagctggtga agcacaagcc caaggccacc 1620 aaggagcagc tgaaggccgt gatggacgac ttcgccgcct tcgtggagaa gtgctgcaag 1680 gccgacgaca aggagacctg cttcgccgag gagggcaaga agctggtggc cgccagccag 1740 gccgccctgg gcctgggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggatc tggtggaggt 1800 ggcagtggag gagggggatc cgcgcgcaac ggggaccact gtccgctcgg gcccgggcgt 1860 tgctgccgtc tgcacacggt ccgcgcgtcg ctggaagacc tgggctgggc cgattgggtg 1920 ctgtcgccac gggaggtgca agtgaccatg tgcatcggcg cgtgcccgag ccagttccgg 1980 gcggcaaaca tgcacgcgca gatcaagacg agcctgcacc gcctgaagcc cgacacggtg 2040 ccagcgccct gctgcgtgcc cgccagctac aatcccatgg tgctcattca aaagaccgac 2100 accggggtgt cgctccagac ctatgatgac ttgttagcca aagactgcca ctgcata 2157 <210> 84 <211> 2217 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 84 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagg ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca ccaaatgctg cacagaatcc 1440 ttggtgaaca ggcgaccatg cttttcagct ctggaagtcg atgaaacata cgttcccaaa 1500 gagtttaatg ctgaaacatt caccttccat gcagatatat gcacactttc tgagaaggag 1560 agacaaatca agaaacaaac tgcacttgtt gagctcgtga aacacaagcc caaggcaaca 1620 aaagagcaac tgaaagctgt tatggatgat ttcgcagctt ttgtagagaa gtgctgcaag 1680 gctgacgata aggagacctg ctttgccgag gagggtaaaa aacttgttgc tgcaagtcaa 1740 gctgccttag gcttaggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggatc tggtggaggt 1800 ggcagtggag gagggggatc cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggatc tggtggaggt 1860 ggcagtggag gagggggatc cgcgcgcaac ggggaccact gtccgctcgg gcccgggcgt 1920 tgctgccgtc tgcacacggt ccgcgcgtcg ctggaagacc tgggctgggc cgattgggtg 1980 ctgtcgccac gggaggtgca agtgaccatg tgcatcggcg cgtgcccgag ccagttccgg 2040 gcggcaaaca tgcacgcgca gatcaagacg agcctgcacc gcctgaagcc cgacacggtg 2100 ccagcgccct gctgcgtgcc cgccagctac aatcccatgg tgctcattca aaagaccgac 2160 accggggtgt cgctccagac ctatgatgac ttgttagcca aagactgcca ctgcata 2217 <210> 85 <211> 2151 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 85 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagg ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca ccaaatgctg cacagaatcc 1440 ttggtgaaca ggcgaccatg cttttcagct ctggaagtcg atgaaacata cgttcccaaa 1500 gagtttaatg ctgaaacatt caccttccat gcagatatat gcacactttc tgagaaggag 1560 agacaaatca agaaacaaac tgcacttgtt gagctcgtga aacacaagcc caaggcaaca 1620 aaagagcaac tgaaagctgt tatggatgat ttcgcagctt ttgtagagaa gtgctgcaag 1680 gctgacgata aggagacctg ctttgccgag gagggtaaaa aacttgttgc tgcaagtcaa 1740 gctgccttag gcttagcacc tgcccccgct ccagcacccg ccccagcccc tgctcccgca 1800 ccagctcctg caccagcgcg caacggggac cactgtccgc tcgggcccgg gcgttgctgc 1860 cgtctgcaca cggtccgcgc gtcgctggaa gacctgggct gggccgattg ggtgctgtcg 1920 ccacgggagg tgcaagtgac catgtgcatc ggcgcgtgcc cgagccagtt ccgggcggca 1980 aacatgcacg cgcagatcaa gacgagcctg caccgcctga agcccgacac ggtgccagcg 2040 ccctgctgcg tgcccgccag ctacaatccc atggtgctca ttcaaaagac cgacaccggg 2100 gtgtcgctcc agacctatga tgacttgtta gccaaagact gccactgcat a 2151 <210> 86 <211> 2157 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 86 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagt ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 9 60 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca ccaaatgctg cacagaatcc 1440 ttggtgaaca ggcgaccatg cttttcagct ctggaagtcg atgaaacata cgttcccaaa 1500 gagtttaatg ctgaaacatt caccttccat gcagatatat gcacactttc tgagaaggag 1560 agacaaatca agaaacaaac tgcacttgtt gagctcgtga aacacaagcc caaggcaaca 1620 aaagagcaac tgaaagctgt tatggatgat ttcgcagctt ttgtagagaa gtgctgcaag 1680 gctgacgata aggagacctg ctttgccgag gagggtaaaa aacttgttgc tgcaagtcaa 1740 gctgccttag gcttaggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggatc tggtggaggt 1800 ggcagtggag gagggggatc cgcgcgcaac ggggaccact gtccgctcgg gcccgggcgt 1860 tgctgccgtc tgcacacggt ccgcgcgtcg ctggaagacc tgggctgggc cgattgggtg 1920 ctgtcgccac gggaggtgca agtgaccatg tgcatcggcg cgtgcccgag ccagttccgg 1980 gcggcaaaca tgcacgcgca gatcaagacg agcctgcacc gcctgaagcc cgacacggtg 2040 ccagcgccct gctgcgtgcc cgccagctac aatcccatgg tgctcattca aaagaccgac 2100 accggggtgt cgctccagac ctatgatgac ttgttagcca aagactgcca ctgcata 2157 <210> 87 <211> 2157 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 87 gacgcccaca agagcgaggt ggcccacaga ttcaaggacc tgggcgagga aaacttcaag 60 gccctggtgc tgatcgcctt cgcccagtac ctgcagcaga gccccttcga ggaccacgtg 120 aagctggtca acgaagtgac cgagttcgcc aagacctgcg tggccgacga gagcgccgag 180 aactgcgaca agagcctgca caccctgttc ggcgacaagc tgtgcaccgt ggccaccctg 240 cgggaaacct acggcgagat ggccgactgc tgcgccaagc aggaacccga gcggaacgag 300 tgcttcctgc agcacaagga cgacaacccc aacctgccca gactcgtgcg gcccgaggtg 360 gacgtgatgt gcaccgcctt ccacgacaac gaggaaacct tcctgaagaa gtacctgtac 420 gagatcgcca gacggcaccc ctacttctac gcccccgagc tgctgttctt cgccaagcgg 480 tacaaggccg ccttcaccga gtgctgccag gccgccgata aggccgcctg cctgctgccc 540 aagctggacg agctgagaga tgagggcaag gccagctccg ccaagcagcg gctgaagtgc 600 gccagcctgc agaagttcgg cgagcgggcc tttaaggctt gggctgtggc ccggctgagc 660 cagagattcc ccaaggccga gtttgccgag gtgtccaagc tggtcaccga cctgaccaag 720 gtgcacaccg agtgttgtca cggcgacctg ctggaatgcg ccgacgacag agccgacctg 780 gccaagtaca tctgcgagaa ccaggacagc atcagcagca agctgaaaga gtgctgcgag 840 aagcccctgc tggaaaagag ccactgtatc gccgaggtgg aaaacgacga gatgcccgct 900 gacctgccca gcctggccgc cgacttcgtg gaaagcaagg acgtgtgcaa gaactacgcc 960 gaggccaagg atgtgttcct gggcatgttc ctgtatgagt acgcccgcag acaccccgac 1020 tacagcgtgg tgctgctgct gcggctggcc aagacctacg agacaaccct ggaaaagtgc 1080 tgcgccgctg ccgaccccca cgagtgctac gccaaggtgt tcgacgagtt caagcctctg 1140 gtggaagaac cccagaacct gatcaagcag aactgcgagc tgttcgagca gctgggcgag 1200 tacaagttcc agaacgccct gctcgtgcgg tacaccaaga aagtgcccca ggtgtccacc 1260 cccaccctgg tcgaagtgtc ccggaacctg ggcaaagtgg gcagcaagtg ctgcaagcac 1320 cctgaggcca agcggatgcc ctgcgccgag gactacctgt ccgtggtgct gaaccagctg 1380 tgcgtgctgc acgagaaaac ccccgtgtcc gacagagtga ccaagtgctg taccgagagc 1440 ctggtcaaca gacggccctg cttcagcgcc ctggaagtgg acgagacata cgtgcccaaa 1500 gagttcaacg ccgagacatt caccttccac gccgacatct gcaccctgag cgagaaagag 1560 cggcagatca agaagcagac cgccctggtc gagctggtca agcacaagcc caaggccacc 1620 aaagaacagc tgaaggccgt gatggacgac ttcgccgcct tcgtcgagaa gtgttgcaag 1680 gccgacgaca aagagacatg cttcgccgaa gagggcaaga aactggtggc cgcctctcag 1740 gccgccctgg gactgggatc tggcggcgga ggaagcggag gcggaggatc tgggggaggc 1800 ggctctggcg gagggggatc cgccagaaat ggcgaccact gtcccctggg ccctggccgg 1860 tgttgcagac tgcacacagt gcgggccagc ctggaagatc tgggctgggc cgattgggtg 1920 ctgagcccca gagaagtgca ggtcacaatg tgcatcggcg cctgccccag ccagttcaga 1980 gccgccaaca tgcacgccca gatcaagacc agcctgcacc ggctgaagcc cgacaccgtg 2040 cctgcccctt gttgcgtgcc cgccagctac aaccccatgg tgctgattca gaaaaccgac 2100 accggcgtgt ccctgcagac ctacgacgat ctgctggcca aggactgcca ctgcatc 2157 <210> 88 <211> 2157 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 88 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagg ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca ccaaatgctg cacagaatcc 1440 ttggtgaaca ggcgaccatg cttttcagct ctggaagtcg atgaaacata cgttcccaaa 1500 gagtttaatg ctgaaacatt caccttccat gcagatatat gcacactttc tgagaaggag 1560 agacaaatca agaaacaaac tgcacttgtt gagctcgtga aacacaagcc caaggcaaca 1620 aaagagcaac tgaaagctgt tatggatgat ttcgcagctt ttgtagagaa gtgctgcaag 1680 gctgacgata aggagacctg ctttgccgag gagggtaaaa aacttgttgc tgcaagtcaa 1740 gctgccttag gcttaggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggatc tggtggaggt 1800 ggcagtggag gagggggatc cgcgcgcaac ggggaccact gtccgctcgg gcccgggcgt 1860 tgctgccgtc tgcacacggt ccgcgcgtcg ctggaagacc tgggctgggc cgattgggtg 1920 ctgtcgccac gggaggtgca agtgaccatg tgcatcggcg cgtgcccgag ccagttccgg 1980 gcggcaaaca tgcacgcgca gatcaagacg agcctgcacc gcctgaagcc cgacacggtg 2040 ccagcgccct gctgcgtgcc cgccagctac aatcccatgg tgctcattca aaagaccgac 2100 accggggtgt cgctccagac ctatgatgac ttgttagcca aagactgcca ctgcata 2157 <210> 89 <211> 2151 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 89 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagt ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca ccaaatgctg cacagaatcc 1440 ttggtgaaca ggcgaccatg cttttcagct ctggaagtcg atgaaacata cgttcccaaa 1500 gagtttaatg ctgaaacatt caccttccat gcagatatat gcacactttc tgagaaggag 1560 agacaaatca agaaacaaac tgcacttgtt gagctcgtga aacacaagcc caaggcaaca 1620 aaagagcaac tgaaagctgt tatggatgat ttcgcagctt ttgtagagaa gtgctgcaag 1680 gctgacgata aggagacctg ctttgccgag gagggtaaaa aacttgttgc tgcaagtcaa 1740 gctgccttag gcttagcacc tgcccccgct ccagcacccg ccccagcccc tgctcccgca 1800 ccagctcctg caccagcgcg caacggggac cactgtccgc tcgggcccgg gcgttgctgc 1860 cgtctgcaca cggtccgcgc gtcgctggaa gacctgggct gggccgattg ggtgctgtcg 1920 ccacgggagg tgcaagtgac catgtgcatc ggcgcgtgcc cgagccagtt ccgggcggca 1980 aacatgcacg cgcagatcaa gacgagcctg caccgcctga agcccgacac ggtgccagcg 2040 ccctgctgcg tgcccgccag ctacaatccc atggtgctca ttcaaaagac cgacaccggg 2100 gtgtcgctcc agacctatga tgacttgtta gccaaagact gccactgcat a 2151 <210> 90 <211> 2217 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 90 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagt ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca ccaaatgctg cacagaatcc 1440 ttggtgaaca ggcgaccatg cttttcagct ctggaagtcg atgaaacata cgttcccaaa 1500 gagtttaatg ctgaaacatt caccttccat gcagatatat gcacactttc tgagaaggag 1560 agacaaatca agaaacaaac tgcacttgtt gagctcgtga aacacaagcc caaggcaaca 1620 aaagagcaac tgaaagctgt tatggatgat ttcgcagctt ttgtagagaa gtgctgcaag 1680 gctgacgata aggagacctg ctttgccgag gagggtaaaa aacttgttgc tgcaagtcaa 1740 gctgccttag gcttaggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggatc tggtggaggt 1800 ggcagtggag gagggggatc cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggatc tggtggaggt 1860 ggcagtggag gagggggatc cgcgcgcaac ggggaccact gtccgctcgg gcccgggcgt 1920 tgctgccgtc tgcacacggt ccgcgcgtcg ctggaagacc tgggctgggc cgattgggtg 1980 ctgtcgccac gggaggtgca agtgaccatg tgcatcggcg cgtgcccgag ccagttccgg 2040 gcggcaaaca tgcacgcgca gatcaagacg agcctgcacc gcctgaagcc cgacacggtg 2100 ccagcgccct gctgcgtgcc cgccagctac aatcccatgg tgctcattca aaagaccgac 2160 accggggtgt cgctccagac ctatgatgac ttgttagcca aagactgcca ctgcata 2217 <210> 91 <211> 2157 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 91 gacgcccaca agagcgaggt ggcccaccgg ttcaaggacc tgggcgagga gaacttcaag 60 gccctggtgc tgatcgcctt cgcccagtac ctgcagcagt cccccttcga ggaccacgtg 120 aagctggtga acgaggtgac cgagttcgcc aagacctgcg tggccgacga gagcgccgag 180 aactgcgaca agagcctgca caccctgttc ggcgacaagc tgtgcaccgt ggccaccctg 240 cgggagacct acggcgagat ggccgactgc tgcgccaagc aggagcccga gcggaacgag 300 tgcttcctgc agcacaagga cgacaacccc aacctgcccc ggctggtgcg gcccgaggtg 360 gacgtgatgt gcaccgcctt ccacgacaac gaggagacct tcctgaagaa gtacctgtac 420 gagatcgccc ggcggcaccc ctacttctac gcccccgagc tgctgttctt cgccaagcgg 480 tacaaggccg ccttcaccga gtgctgccag gccgccgaca aggccgcctg cctgctgccc 540 aagctggacg agctgcggga cgagggcaag gccagcagcg ccaagcagcg gctgaagtgc 600 gccagcctgc agaagttcgg cgagcgggcc ttcaaggcct gggccgtggc ccggctgagc 660 cagcggttcc ccaaggccga gttcgccgag gtgagcaagc tggtgaccga cctgaccaag 720 gtgcacaccg agtgctgcca cggcgacctg ctggagtgcg ccgacgaccg ggccgacctg 780 gccaagtaca tctgcgagaa ccaggacagc atcagcagca agctgaagga gtgctgcgag 840 aagcccctgc tggagaagag ccactgcatc gccgaggtgg agaacgacga gatgcccgcc 900 gacctgccca gcctggccgc cgacttcgtg gagagcaagg acgtgtgcaa gaactacgcc 9 60 gaggccaagg acgtgttcct gggcatgttc ctgtacgagt acgcccggcg gcaccccgac 1020 tacagcgtgg tgctgctgct gcggctggcc aagacctacg agaccaccct ggagaagtgc 1080 tgcgccgccg ccgaccccca cgagtgctac gccaaggtgt tcgacgagtt caagcccctg 1140 gtggaggagc cccagaacct gatcaagcag aactgcgagc tgttcgagca gctgggcgag 1200 tacaagttcc agaacgccct gctggtgcgg tacaccaaga aggtgcccca ggtgagcacc 1260 cccaccctgg tggaggtgag ccggaacctg ggcaaggtgg gcagcaagtg ctgcaagcac 1320 cccgaggcca agcggatgcc ctgcgccgag gactacctga gcgtggtgct gaaccagctg 1380 tgcgtgctgc acgagaagac ccccgtgagc gaccgggtga ccaagtgctg caccgagagc 1440 ctggtgaacc ggcggccctg cttcagcgcc ctggaggtgg acgagaccta cgtgcccaag 1500 gagttcaacg ccgagacctt caccttccac gccgacatct gcaccctgag cgagaaggag 1560 cggcagatca agaagcagac cgccctggtg gagctggtga agcacaagcc caaggccacc 1620 aaggagcagc tgaaggccgt gatggacgac ttcgccgcct tcgtggagaa gtgctgcaag 1680 gccgacgaca aggagacctg cttcgccgag gagggcaaga agctggtggc cgccagccag 1740 gccgccctgg gcctgggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggatc tggtggaggt 1800 ggcagtggag gagggggatc cgctcgcaac ggtgaccact gccctctggg tcctggtcgc 1860 tgctgccgcc tgcacaccgt tcgcgcttct ctggaagacc tgggttgggc tgactgggtt 1920 ctgtctcctc gcgaagttca ggttaccatg tgcatcggtg cttgcccttc tcagttccgc 1980 gctgctaaca tgcacgcttg gatcaaaacc tctctgcacc gcctgaaacc tgacaccgtt 2040 cctgctcctt gctgcgttcc tgcttcttac aaccctatgg ttctgatcca gaaaaccgac 2100 accggtgttt ctctgcagac ctacgacgac ctgctggcta aagactgcca ctgcatc 2157 <210> 92 <211> 735 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 92 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 595 600 605 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 610 615 620 Gly Gly Ser Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 625 630 635 640 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 645 650 655 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 660 665 670 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 675 680 685 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 690 695 700 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 705 710 715 720 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 725 730 735 <210> 93 <211> 734 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 93 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 595 600 605 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 610 615 620 Gly Gly Ser His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His 625 630 635 640 Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu 645 650 655 Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser 660 665 670 Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His 675 680 685 Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser 690 695 700 Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu 705 710 715 720 Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 725 730 <210> 94 <211> 735 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 94 Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val 35 40 45 Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp 50 55 60 Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp 65 70 75 80 Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala 85 90 95 Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln 100 105 110 His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val 115 120 125 Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys 130 135 140 Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro 145 150 155 160 Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys 165 170 175 Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu 180 185 190 Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys 195 200 205 Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val 210 215 220 Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser 225 230 235 240 Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly 245 250 255 Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp 290 295 300 Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser 305 310 315 320 Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly 325 330 335 Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val 340 345 350 Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys 355 360 365 Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu 370 375 380 Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys 385 390 395 400 Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu 405 410 415 Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val 420 425 430 Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His 435 440 445 Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val 450 455 460 Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg 465 470 475 480 Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe 485 490 495 Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala 500 505 510 Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala 545 550 555 560 Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe 565 570 575 Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly 580 585 590 Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 595 600 605 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro Ala 610 615 620 Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 625 630 635 640 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 645 650 655 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 660 665 670 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 675 680 685 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 690 695 700 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 705 710 715 720 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 725 730 735 <210> 95 <211> 2205 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 95 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagt ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca ccaaatgctg cacagaatcc 1440 ttggtgaaca ggcgaccatg cttttcagct ctggaagtcg atgaaacata cgttcccaaa 1500 gagtttaatg ctgaaacatt caccttccat gcagatatat gcacactttc tgagaaggag 1560 agacaaatca agaaacaaac tgcacttgtt gagctcgtga aacacaagcc caaggcaaca 1620 aaagagcaac tgaaagctgt tatggatgat ttcgcagctt ttgtagagaa gtgctgcaag 1680 gctgacgata aggagacctg ctttgccgag gagggtaaaa aacttgttgc tgcaagtcaa 1740 gctgccttag ggcttggaag cggcggaggg gggagtggcg gcggtggctc cggggggggc 1800 ggatccggcg gagggggcag cgggggtgga gggagtggcg ggggaggatc agggggagga 1860 ggatcaggag ggggcggaag tgatcattgc cctctcgggc ccggacggtg ttgccgcctc 1920 cacactgtga gggcttcact tgaagacctt ggatgggccg actgggtgct gtccccaaga 1980 gaggtacaag tcacaatgtg tattggcgcc tgccccagcc agtttcgcgc cgctaacatg 2040 cacgcccaga taaaaaccag cctgcaccgc ctgaagcccg acacggtgcc agcgccctgc 2100 tgcgtgcccg ccagctacaa tcccatggtg ctcattcaaa agaccgacac cggggtgtcg 2160 ctccagacct atgatgactt gttagccaaa gactgccact gcata 2205 <210> 96 <211> 327 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 96 ggggaccact gtccgctcgg gcccgggcgt tgctgccgtc tgcacacggt ccgcgcgtcg 60 ctggaagacc tgggctgggc cgattgggtg ctgtcgccac gggaggtgca agtgaccatg 120 tgcatcggcg cgtgcccgag ccagttccgg gcggcaaaca tgcacgcgca gatcaagacg 180 agcctgcacc gcctgaagcc cgacacggtg ccagcgccct gctgcgtgcc cgccagctac 240 aatcccatgg tgctcattca aaagaccgac accggggtgt cgctccagac ctatgatgac 300 ttgttagcca aagactgcca ctgcata 327 <210> 97 <211> 324 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 97 gaccactgtc cgctcgggcc cgggcgttgc tgccgtctgc acacggtccg cgcgtcgctg 60 gaagacctgg gctgggccga ttgggtgctg tcgccacggg aggtgcaagt gaccatgtgc 120 atcggcgcgt gcccgagcca gttccgggcg gcaaacatgc acgcgcagat caagacgagc 180 ctgcaccgcc tgaagcccga cacggtgcca gcgccctgct gcgtgcccgc cagctacaat 240 cccatggtgc tcattcaaaa gaccgacacc ggggtgtcgc tccagaccta tgatgacttg 300 ttagccaaag actgccactg cata 324 <210> 98 <211> 324 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 98 gatcattgcc ctctcgggcc cggacggtgt tgccgcctcc acactgtgag ggcttcactt 60 gaagaccttg gatgggccga ctgggtgctg tccccaagag aggtacaagt cacaatgtgt 120 attggcgcct gccccagcca gtttcgcgcc gctaacatgc acgcccagat aaaaaccagc 180 ctgcaccgcc tgaagcccga cacggtgcca gcgccctgct gcgtgcccgc cagctacaat 240 cccatggtgc tcattcaaaa gaccgacacc ggggtgtcgc tccagaccta tgatgacttg 300 ttagccaaag actgccactg cata 324 <210> 99 <211> 324 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 99 gatcattgtc cccttggacc gggtagatgc tgtcgcctgc acactgtgcg ggcttcactg 60 gaggacctcg gctgggctga ctgggtgctg tccccacggg aggtgcaagt gaccatgtgc 120 atcggcgcct gtccttcgca attccgggcc gcgaatatgc acgcccagat caagacctcc 180 ctgcatcgcc tcaagcccga cactgtgcct gctccatgct gtgtgccggc ctcctataac 240 cccatggtgc tgatccagaa aaccgatacc ggcgtcagcc tgcagacgta tgatgatctg 300 ctggccaagg actgccattg catc 324 <210> 100 <211> 321 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 100 cactgtccgc tcgggcccgg gcgttgctgc cgtctgcaca cggtccgcgc gtcgctggaa 60 gacctgggct gggccgattg ggtgctgtcg ccacgggagg tgcaagtgac catgtgcatc 120 ggcgcgtgcc cgagccagtt ccgggcggca aacatgcacg cgcagatcaa gacgagcctg 180 caccgcctga agcccgacac ggtgccagcg ccctgctgcg tgcccgccag ctacaatccc 240 atggtgctca ttcaaaagac cgacaccggg gtgtcgctcc agacctatga tgacttgtta 300 gccaaagact gccactgcat a 321 <210> 101 <211> 321 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 101 cattgccctc tcgggcccgg acggtgttgc cgcctccaca ctgtgagggc ttcacttgaa gaccttggat gggccgactg ggtgctgtcc ccaagagagg tacaagtcac aatgtgtatt 120 ggcgcctgcc ccagccagtt tcgcgccgct aacatgcacg cccagataaa aaccagcctg 180 caccgcctga agcccgacac ggtgccagcg ccctgctgcg tgcccgccag ctacaatccc 240 atggtgctca ttcaaaagac cgacaccggg gtgtcgctcc agacctatga tgacttgtta 300 gccaaagact gccactgcat a 321 <210> 102 <211> 321 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 102 cattgtcccc ttggaccggg tagatgctgt cgcctgcaca ctgtgcgggc ttcactggag 60 gacctcggct gggctgactg ggtgctgtcc ccacgggagg tgcaagtgac catgtgcatc 120 ggcgcctgtc cttcgcaatt ccgggccgcg aatatgcacg cccagatcaa gacctccctg 180 catcgcctca agcccgacac tgtgcctgct ccatgctgtg tgccggcctc ctataacccc 240 atggtgctga tccagaaaac cgataccggc gtcagcctgc agacgtatga tgatctgctg 300 gccaaggact gccattgcat c 321 <210> 103 <211> 318 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 103 tgtccgctcg ggcccgggcg ttgctgccgt ctgcacacgg tccgcgcgtc gctggaagac 60 ctgggctggg ccgattgggt gctgtcgcca cgggaggtgc aagtgaccat gtgcatcggc 120 gcgtgcccga gccagttccg ggcggcaaac atgcacgcgc agatcaagac gagcctgcac 180 cgcctgaagc ccgacacggt gccagcgccc tgctgcgtgc ccgccagcta caatcccatg 240 gtgctcattc aaaagaccga caccggggtg tcgctccaga cctatgatga cttgttagcc 300 aaagactgcc actgcata 318 <210> 104 <211> 318 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 104 tgccctctcg ggcccggacg gtgttgccgc ctccacactg tgagggcttc acttgaagac 60 cttggatggg ccgactgggt gctgtcccca agagaggtac aagtcacaat gtgtattggc 120 gcctgcccca gccagtttcg cgccgctaac atgcacgccc agataaaaac cagcctgcac 180 cgcctgaagc ccgacacggt gccagcgccc tgctgcgtgc ccgccagcta caatcccatg 240 gtgctcattc aaaagaccga caccggggtg tcgctccaga cctatgatga cttgttagcc 300 aaagactgcc actgcata 318 <210> 105 <211> 318 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 105 tgtccccttg gaccgggtag atgctgtcgc ctgcacactg tgcgggcttc actggaggac 60 ctcggctggg ctgactgggt gctgtcccca cgggaggtgc aagtgaccat gtgcatcggc 120 gcctgtcctt cgcaattccg ggccgcgaat atgcacgccc agatcaagac ctccctgcat 180 cgcctcaagc ccgacactgt gcctgctcca tgctgtgtgc cggcctccta taaccccatg 240 gtgctgatcc agaaaaccga taccggcgtc agcctgcaga cgtatgatga tctgctggcc 300 aaggactgcc attgcatc 318 <210> 106 <211> 294 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 106 tgccgtctgc acacggtccg cgcgtcgctg gaagacctgg gctgggccga ttgggtgctg 60 tcgccacggg aggtgcaagt gaccatgtgc atcggcgcgt gcccgagcca gttccgggcg 120 gcaaacatgc acgcgcagat caagacgagc ctgcaccgcc tgaagcccga cacggtgcca 180 gcgccctgct gcgtgcccgc cagctacaat cccatggtgc tcattcaaaa gaccgacacc 240 ggggtgtcgc tccagaccta tgatgacttg ttagccaaag actgccactg cata 294 <210> 107 <211> 294 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 107 tgccgcctcc acactgtgag ggcttcactt gaagaccttg gatgggccga ctgggtgctg 60 tccccaagag aggtacaagt cacaatgtgt attggcgcct gccccagcca gtttcgcgcc 120 gctaacatgc acgcccagat aaaaaccagc ctgcaccgcc tgaagcccga cacggtgcca 180 gcgccctgct gcgtgcccgc cagctacaat cccatggtgc tcattcaaaa gaccgacacc 240 ggggtgtcgc tccagaccta tgatgacttg ttagccaaag actgccactg cata 294 <210> 108 <211> 294 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> вариант GDF15 <400> 108 tgtcgcctgc acactgtgcg ggcttcactg gaggacctcg gctgggctga ctgggtgctg 60 tccccacggg aggtgcaagt gaccatgtgc atcggcgcct gtccttcgca attccgggcc 120 gcgaatatgc acgcccagat caagacctcc ctgcatcgcc tcaagcccga cactgtgcct 180 gctccatgct gtgtgccggc ctcctataac cccatggtgc tgatccagaa aaccgatacc 240 ggcgtcagcc tgcagacgta tgatgatctg ctggccaagg actgccattg catc 294 <210> 109 <211> 2217 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 109 gatgcgcaca agtcggaagt ggcccatcgc tttaaggacc tgggagaaga gaacttcaag 60 gccctggtcc tgatcgcgtt cgcccagtac ctccagcagt ccccgtttga ggaccacgtc 120 aagcttgtga acgaagtgac cgagttcgca aagacttgtg tggccgatga gtccgccgaa 180 aactgcgaca agtccctgca caccttgttc ggagacaagc tgtgcaccgt cgcgactttg 240 cgggagactt acggcgaaat ggcggactgc tgcgcaaagc aggagcccga aaggaacgag 300 tgcttcctgc aacacaagga cgacaacccg aaccttccga gactcgtgcg gcctgaggtc 360 gacgtgatgt gcactgcatt ccatgataac gaagaaacat tcctgaagaa gtacctgtat 420 gaaattgcca gacgccaccc gtacttctac gcccccgaac tgctgttctt cgccaagaga 480 tacaaggccg cctttaccga atgttgtcaa gccgccgata aggcagcgtg cctgctgccg 540 aagttggacg agctcaggga cgaaggaaag gcctcgtccg ccaagcagag gctgaagtgc 600 gcgtcgctcc agaagtttgg agagcgggct tttaaggcct gggcagtggc taggttgagc 660 cagaggttcc ccaaggcgga gtttgccgaa gtgtccaagc tcgtgactga cctgactaaa 720 gtccataccg aatgctgcca cggcgatctg ctcgaatgcg cagatgaccg ggcggatttg 780 gccaagtaca tttgcgaaaa ccaagactcc ataagctcca agctgaagga gtgctgtgaa 840 aagcctctgc tcgagaagtc ccactgtatc gccgaggtgg agaacgacga aatgccggca 900 gacctcccta gcctggcagc cgacttcgtc gaatccaagg acgtgtgcaa gaactacgcc 9 60 gaagcgaagg acgtgttcct gggaatgttc ctgtacgagt acgccagacg gcatccagac 1020 tactccgtgg tgcttctctt gcggctggcc aagacttatg aaacgaccct ggagaaatgt 1080 tgcgctgctg ctgacccaca cgagtgctac gccaaagtgt tcgacgagtt taagcctctc 1140 gtggaggaac cccagaacct catcaagcag aactgcgaac ttttcgagca gctcggggag 1200 tacaagttcc aaaacgcgct gcttgtccgc tacaccaaga aagtgccgca agtgtccaca 1260 ccgaccctcg tggaagtgtc caggaacctg ggcaaagtcg gaagcaaatg ttgcaagcac 1320 cccgaagcca agcgcatgcc gtgcgcagag gactaccttt cggtggtgtt gaaccagctc 1380 tgcgtcctgc acgaaaagac cccggtgtca gaccgcgtga ccaagtgctg taccgaaagc 1440 ctcgtgaatc ggcgcccctg cttctcggcc ctggaggtgg acgaaactta cgtgccgaaa 1500 gagttcaacg cggaaacctt cacctttcat gccgatatct gcaccctgtc cgagaaggag 1560 cggcagatca agaagcagac cgccctggtg gagcttgtga aacacaagcc gaaggccact 1620 aaggaacagc tgaaggccgt catggacgat ttcgctgcct tcgtcgagaa gtgctgcaag 1680 gccgacgaca aggagacttg cttcgctgaa gaagggaaga agcttgtggc cgctagccag 1740 gctgcactgg gactgggtag cggtggaggg ggatcagggg gtggtggatc gggaggagga 1800 ggatcaggag gtggcggctc aggaggaggc ggatcaggcg gtggaggatc cggaggcgga 1860 ggatcgggtg gaggaggctc agcgaggaac ggggatcatt gtccccttgg accgggtaga 1920 tgctgtcgcc tgcacactgt gcgggcttca ctggaggacc tcggctgggc tgactgggtg 1980 ctgtccccac gggaggtgca agtgaccatg tgcatcggcg cctgtccttc gcaattccgg 2040 gccgcgaata tgcacgccca gatcaagacc tccctgcatc gcctcaagcc cgacactgtg 2100 cctgctccat gctgtgtgcc ggcctcctat aaccccatgg tgctgatcca gaaaaccgat 2160 accggcgtca gcctgcagac gtatgatgat ctgctggcca aggactgcca ttgcatc 2217 <210> 110 <211> 2205 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 110 gatgcgcaca agtcggaagt ggcccatcgc tttaaggacc tgggagaaga gaacttcaag 60 gccctggtcc tgatcgcgtt cgcccagtac ctccagcagt ccccgtttga ggaccacgtc 120 aagcttgtga acgaagtgac cgagttcgca aagacttgtg tggccgatga gtccgccgaa 180 aactgcgaca agtccctgca caccttgttc ggagacaagc tgtgcaccgt cgcgactttg 240 cgggagactt acggcgaaat ggcggactgc tgcgcaaagc aggagcccga aaggaacgag 300 tgcttcctgc aacacaagga cgacaacccg aaccttccga gactcgtgcg gcctgaggtc 360 gacgtgatgt gcactgcatt ccatgataac gaagaaacat tcctgaagaa gtacctgtat 420 gaaattgcca gacgccaccc gtacttctac gcccccgaac tgctgttctt cgccaagaga 480 tacaaggccg cctttaccga atgttgtcaa gccgccgata aggcagcgtg cctgctgccg 540 aagttggacg agctcaggga cgaaggaaag gcctcgtccg ccaagcagag gctgaagtgc 600 gcgtcgctcc agaagtttgg agagcgggct tttaaggcct gggcagtggc taggttgagc 660 cagaggttcc ccaaggcgga gtttgccgaa gtgtccaagc tcgtgactga cctgactaaa 720 gtccataccg aatgctgcca cggcgatctg ctcgaatgcg cagatgaccg ggcggatttg 780 gccaagtaca tttgcgaaaa ccaagactcc ataagctcca agctgaagga gtgctgtgaa 840 aagcctctgc tcgagaagtc ccactgtatc gccgaggtgg agaacgacga aatgccggca 900 gacctcccta gcctggcagc cgacttcgtc gaatccaagg acgtgtgcaa gaactacgcc 960 gaagcgaagg acgtgttcct gggaatgttc ctgtacgagt acgccagacg gcatccagac 1020 tactccgtgg tgcttctctt gcggctggcc aagacttatg aaacgaccct ggagaaatgt 1080 tgcgctgctg ctgacccaca cgagtgctac gccaaagtgt tcgacgagtt taagcctctc 1140 gtggaggaac cccagaacct catcaagcag aactgcgaac ttttcgagca gctcggggag 1200 tacaagttcc aaaacgcgct gcttgtccgc tacaccaaga aagtgccgca agtgtccaca 1260 ccgaccctcg tggaagtgtc caggaacctg ggcaaagtcg gaagcaaatg ttgcaagcac 1320 cccgaagcca agcgcatgcc gtgcgcagag gactaccttt cggtggtgtt gaaccagctc 1380 tgcgtcctgc acgaaaagac cccggtgtca gaccgcgtga ccaagtgctg taccgaaagc 1440 ctcgtgaatc ggcgcccctg cttctcggcc ctggaggtgg acgaaactta cgtgccgaaa 1500 gagttcaacg cggaaacctt cacctttcat gccgatatct gcaccctgtc cgagaaggag 1560 cggcagatca agaagcagac cgccctggtg gagcttgtga aacacaagcc gaaggccact 1620 aaggaacagc tgaaggccgt catggacgat ttcgctgcct tcgtcgagaa gtgctgcaag 1680 gccgacgaca aggagacttg cttcgctgaa gaagggaaga agcttgtggc cgctagccag 1740 gctgcactgg gactgggtag cggtggaggg ggatcagggg gtggtggatc gggaggagga 1800 ggatcaggag gtggcggctc aggaggaggc ggatcaggcg gtggaggatc cggaggcgga 1860 ggatcgggtg gaggaggctc agatcattgt ccccttggac cgggtagatg ctgtcgcctg 1920 cacactgtgc gggcttcact ggaggacctc ggctgggctg actgggtgct gtccccacgg 1980 gaggtgcaag tgaccatgtg catcggcgcc tgtccttcgc aattccgggc cgcgaatatg 2040 cacgcccaga tcaagacctc cctgcatcgc ctcaagcccg acactgtgcc tgctccatgc 2100 tgtgtgccgg cctcctataa ccccatggtg ctgatccaga aaaccgatac cggcgtcagc 2160 ctgcagacgt atgatgatct gctggccaag gactgccatt gcatc 2205 <210> 111 <211> 734 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 111 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 595 600 605 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 610 615 620 Gly Gly Ser His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His 625 630 635 640 Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu 645 650 655 Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser 660 665 670 Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His 675 680 685 Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 725 730 <210> 112 <211> 725 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 112 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 595 600 605 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 610 615 620 Gly Gly Ser Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu 625 630 635 640 Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met 645 650 655 Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala 660 665 670 Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys 705 710 715 720 Asp Cys His Cys Ile 725 <210> 113 <211> 733 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 113 His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn 1 5 10 15 Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Ser 20 25 30 Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala 35 40 45 Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu 50 55 60 His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu 65 70 75 80 Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg 85 90 95 Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg 100 105 110 Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn 115 120 125 Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His 130 135 140 Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys 145 150 155 160 Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala 195 200 205 Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala 210 215 220 Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His 225 230 235 240 Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala 245 250 255 Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys 260 265 270 Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile 275 280 285 Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala 290 295 300 Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala 305 310 315 320 Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His 325 330 335 Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu 340 345 350 Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr 355 360 365 Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn 370 375 380 Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys 385 390 395 400 Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val 405 410 415 Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys 450 455 460 Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val 465 470 475 480 Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val 485 490 495 Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys 500 505 510 Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val 515 520 525 Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala 530 535 540 Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp 545 550 555 560 Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala 565 570 575 Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 580 585 590 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 595 600 605 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 610 615 620 Ser Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr 625 630 635 640 Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser 645 650 655 Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln 660 665 670 Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln 705 710 715 720 Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 725 730 <210> 114 <211> 2199 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 114 cacaagagtg aggttgctca tcggtttaaa gatttgggag aagaaaattt caaagccttg 60 gtgttgattg cctttgctca gtatcttcag cagtccccat ttgaagatca tgtaaaatta 120 gtgaatgaag taactgaatt tgcaaaaaca tgtgttgctg atgagtcagc tgaaaattgt 180 gacaaatcac ttcataccct ttttggagac aaattatgca cagttgcaac tcttcgtgaa 240 acctatggtg aaatggctga ctgctgtgca aaacaagaac ctgagagaaa tgaatgcttc 300 ttgcaacaca aagatgacaa cccaaacctc ccccgattgg tgagaccaga ggttgatgtg 360 atgtgcactg cttttcatga caatgaagag acatttttga aaaaatactt atatgaaatt 420 gccagaagac atccttactt ttatgccccg gaactccttt tctttgctaa aaggtataaa 480 gctgctttta cagaatgttg ccaagctgct gataaagctg cctgcctgtt gccaaagctc 540 gatgaacttc gggatgaagg gaaggcttcg tctgccaaac agagactcaa gtgtgccagt 600 ctccaaaaat ttggagaaag agctttcaaa gcatgggcag tagctcgcct gagccagaga 660 tttcccaaag ctgagtttgc agaagtttcc aagttagtga cagatcttac caaagtccac 720 acggaatgct gccatggaga tctgcttgaa tgtgctgatg acagggcgga ccttgccaag 780 tatatctgtg aaaatcaaga ttcgatctcc agtaaactga aggaatgctg tgaaaaacct 840 ctgttggaaa aatcccactg cattgccgaa gtggaaaatg atgagatgcc tgctgacttg 900 ccttcattag ctgctgattt tgttgaaagt aaggatgttt gcaaaaacta tgctgaggca 960 aaggatgtct tcctgggcat gtttttgtat gaatatgcaa gaaggcatcc tgattactct 1020 gtcgtgctgc tgctgagact tgccaagaca tatgaaacca ctctagagaa gtgctgtgcc 1080 gctgcagatc ctcatgaatg ctatgccaaa gtgttcgatg aatttaaacc tcttgtggaa 1140 gagcctcaga atttaatcaa acaaaattgt gagctttttg agcagcttgg agagtacaaa 1200 ttccagaatg cgctattagt tcgttacacc aagaaagtac cccaagtgtc aactccaact 1260 cttgtagagg tctcaagaaa cctaggaaaa gtgggcagca aatgttgtaa acatcctgaa 1320 gcaaaaagaa tgccctgtgc agaagactat ctatccgtgg tcctgaacca gttatgtgtg 1380 ttgcatgaga aaacgccagt aagtgacaga gtcaccaaat gctgcacaga atccttggtg 1440 aacaggcgac catgcttttc agctctggaa gtcgatgaaa catacgttcc caaagagttt 1500 aatgctgaaa cattcacctt ccatgcagat atatgcacac tttctgagaa ggagagacaa 1560 atcaagaaac aaactgcact tgttgagctc gtgaaacaca agcccaaggc aacaaaagag 1620 caactgaaag ctgttatgga tgatttcgca gcttttgtag agaagtgctg caaggctgac 1680 gataaggaga cctgctttgc cgaggagggt aaaaaacttg ttgctgcaag tcaagctgcc 1740 ttagggcttg gaagcggcgg aggggggagt ggcggcggtg gctccggggg gggcggatcc 1800 ggcggagggg gcagcggggg tggagggagt ggcgggggag gatcaggggg aggaggatca 1860 ggagggggcg gaagtgatca ttgccctctc gggcccggac ggtgttgccg cctccacact 1920 gtgagggctt cacttgaaga ccttggatgg gccgactggg tgctgtcccc aagagaggta 1980 caagtcacaa tgtgtattgg cgcctgcccc agccagtttc gcgccgctaa catgcacgcc 2040 cagataaaaa ccagcctgca ccgcctgaag cccgacacgg tgccagcgcc ctgctgcgtg 2100 cccgccagct acaatcccat ggtgctcatt caaaagaccg acaccggggt gtcgctccag 2160 acctatgatg acttgttagc caaagactgc cactgcata 2199 <210> 115 <211> 735 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 115 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly 610 615 620 Gly Gly Ala Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 625 630 635 640 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 645 650 655 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 660 665 670 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 675 680 685 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 690 695 700 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 705 710 715 720 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 725 730 735 <210> 116 <211> 2205 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 116 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagt ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca ccaaatgctg cacagaatcc 1440 ttggtgaaca ggcgaccatg cttttcagct ctggaagtcg atgaaacata cgttcccaaa 1500 gagtttaatg ctgaaacatt caccttccat gcagatatat gcacactttc tgagaaggag 1560 agacaaatca agaaacaaac tgcacttgtt gagctcgtga aacacaagcc caaggcaaca 1620 aaagagcaac tgaaagctgt tatggatgat ttcgcagctt ttgtagagaa gtgctgcaag 1680 gctgacgata aggagacctg ctttgccgag gagggtaaaa aacttgttgc tgcaagtcaa 1740 gctgccttag ggcttggtgc tggaggaggc ggggcgggcg gcgggggtgc cggtgggggt 1800 ggcgcagggg gaggtggtgc gggtggtggt ggggctggtg ggggaggtgc aggcggtggc 1860 ggtgccgggg ggggtggcgc ggatcattgc cctctcgggc ccggacggtg ttgccgcctc 1920 cacactgtga gggcttcact tgaagacctt ggatgggccg actgggtgct gtccccaaga 1980 gaggtacaag tcacaatgtg tattggcgcc tgccccagcc agtttcgcgc cgctaacatg 2040 cacgcccaga taaaaaccag cctgcaccgc ctgaagcccg acacggtgcc agcgccctgc 2100 tgcgtgcccg ccagctacaa tcccatggtg ctcattcaaa agaccgacac cggggtgtcg 2160 ctccagacct atgatgactt gttagccaaa gactgccact gcata 2205 <210> 117 <211> 713 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 580 585 590 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Asp His Cys 595 600 605 Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser 610 615 620 Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val 625 630 635 640 Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala 645 650 655 Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp 660 665 670 Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val 675 680 685 Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp 690 695 700 Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 <210> 118 <211> 2139 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 118 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagt ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca ccaaatgctg cacagaatcc 1440 ttggtgaaca ggcgaccatg cttttcagct ctggaagtcg atgaaacata cgttcccaaa 1500 gagtttaatg ctgaaacatt caccttccat gcagatatat gcacactttc tgagaaggag 1560 agacaaatca agaaacaaac tgcacttgtt gagctcgtga aacacaagcc caaggcaaca 1620 aaagagcaac tgaaagctgt tatggatgat ttcgcagctt ttgtagagaa gtgctgcaag 1680 gctgacgata aggagacctg ctttgccgag gagggtaaaa aacttgttgc tgcaagtcaa 1740 gctgccttag ggcttgcacc agcccctgcc cctgcacctg cacctgctcc cgcaccggct 1800 ccagccccag ctccggatca ttgccctctc gggcccggac ggtgttgccg cctccacact 1860 gtgagggctt cacttgaaga ccttggatgg gccgactggg tgctgtcccc aagagaggta 1920 caagtcacaa tgtgtattgg cgcctgcccc agccagtttc gcgccgctaa catgcacgcc 1980 cagataaaaa ccagcctgca ccgcctgaag cccgacacgg tgccagcgcc ctgctgcgtg 2040 cccgccagct acaatcccat ggtgctcatt caaaagaccg acaccggggt gtcgctccag 2100 acctatgatg acttgttagc caaagactgc cactgcata 2139 <210> 119 <211> 717 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 119 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 580 585 590 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 595 600 605 Pro Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr 610 615 620 Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser 625 630 635 640 Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln 645 650 655 Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg 660 665 670 Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr 675 680 685 <210> 120 <211> 2151 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 120 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagt ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca ccaaatgctg cacagaatcc 1440 ttggtgaaca ggcgaccatg cttttcagct ctggaagtcg atgaaacata cgttcccaaa 1500 gagtttaatg ctgaaacatt caccttccat gcagatatat gcacactttc tgagaaggag 1560 agacaaatca agaaacaaac tgcacttgtt gagctcgtga aacacaagcc caaggcaaca 1620 aaagagcaac tgaaagctgt tatggatgat ttcgcagctt ttgtagagaa gtgctgcaag 1680 gctgacgata aggagacctg ctttgccgag gagggtaaaa aacttgttgc tgcaagtcaa 1740 gctgccttag ggcttgcacc agcccctgcc cctgcacctg cacctgctcc cgcaccggct 1800 ccagccccag ctccggctcc agctcctgat cattgccctc tcgggcccgg acggtgttgc 1860 cgcctccaca ctgtgagggc ttcacttgaa gaccttggat gggccgactg ggtgctgtcc 1920 ccaagagagg tacaagtcac aatgtgtatt ggcgcctgcc ccagccagtt tcgcgccgct 1980 aacatgcacg cccagataaa aaccagcctg caccgcctga agcccgacac ggtgccagcg 2040 ccctgctgcg tgcccgccag ctacaatccc atggtgctca ttcaaaagac cgacaccggg 2100 gtgtcgctcc agacctatga tgacttgtta gccaaagact gccactgcat a 2151 <210> 121 <211> 741 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 121 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser 580 585 590 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 595 600 605 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly 610 615 620 Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met 660 665 670 Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala 675 680 685 Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala 690 695 700 Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys 705 710 715 720 Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys 725 730 735 Asp Cys His Cys Ile 740 <210> 122 <211> 2223 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 122 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagt ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca caaaatgctg tactgagagc 1440 ttggtcaaca ggcggccgtg cttcagcgcc ctcgaggtgg atgagactta tgtcccaaag 1500 gagtttaatg cggaaacttt tactttccac gcagacattt gcaccttgtc tgaaaaggaa 1560 agacagatta agaaacagac tgctcttgtg gaactggtaa aacataaacc aaaagctacg 1620 aaggagcagc ttaaggctgt tatggatgat ttcgccgcgt ttgtcgagaa gtgctgcaaa 1680 gcggacgata aggaaacttg ctttgcagag gaaggtaaga aactcgtagc ggcaagtcag 1740 gctgcgcttg gccttggagg cagtgaaggc aaatcctctg ggagtggctc tgaaagtaaa 1800 tccaccgagg gcaaatccag tggatctggg tctgaatcta agtctaccga ggggaagtct 1860 tctggcagtg ggtcagaatc taaatctaca ggcggctctg accattgccc gttgggacca 1920 ggacgctgct gtcgccttca tacagtgcga gcgagtttgg aagacctggg ctgggctgac 1980 tgggtgctta gccctcggga ggtccaggtc acaatgtgca ttggcgcgtg tcccagtcaa 2040 tttagagcag caaatatgca cgcccaaata aaaacctccc tgcataggct taagccagat 2100 actgtccccg caccatgctg tgtgcctgct tcttacaatc ctatggtact catccagaag 2160 accgacacgg gagttagcct ccagacttat gacgacctct tggctaaaga ttgccattgt 2220 att 2223 <210> 123 <211> 735 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 123 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro 595 600 605 Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly 610 615 620 Gly Gly Ser Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 625 630 635 640 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 645 650 655 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 660 665 670 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 675 680 685 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 690 695 700 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 705 710 715 720 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 725 730 735 <210> 124 <211> 2205 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 124 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagt ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca cgaaatgttg cacagagtca 1440 ctggtcaaca ggagaccttg cttctccgct cttgaggttg acgaaacgta tgtcccaaaa 1500 gagttcaacg ccgaaacgtt tacgtttcat gcggacatat gcactctcag tgagaaggag 1560 cgacaaatca aaaaacagac tgctcttgta gagttggtaa aacacaaacc taaagcaaca 1620 aaagagcaat tgaaagctgt gatggacgat tttgcagctt tcgtagaaaa gtgctgcaag 1680 gccgacgata aagaaacctg tttcgctgaa gaaggcaaaa aacttgttgc ggcatctcag 1740 gccgctcttg gacttgggag cccgggtggc gggtctccag gcggaggctc tccgggcgga 1800 ggtagtcccg gagggggtag tccgggcggc ggttctccag gtggaggttc tcctggtggt 1860 ggcagtcctg gcggaggatc tgatcactgt ccccttgggc ccgggaggtg ctgccgactt 1920 catacagttc gcgccagcct tgaagatttg gggtgggccg actgggtgtt gagcccgaga 1980 gaggtccaag tcacgatgtg tattggagcc tgtccctctc aattccgagc cgcaaatatg 2040 catgcgcaaa taaagacgag tctccatcgg ttgaagcctg atactgtccc agctccgtgc 2100 tgcgtccccg cgagttataa tcccatggtc cttatacaga aaacagacac tggtgtcagc 2160 cttcagacgt atgacgattt gcttgctaaa gactgtcatt gtatt 2205 <210> 125 <211> 735 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 125 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser 580 585 590 Ala Gly Gly Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Gly Gly Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser Ala Gly Gly Gly Ser Ala Gly 610 615 620 Gly Gly Ser Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu 625 630 635 640 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 645 650 655 Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro 660 665 670 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 705 710 715 720 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 725 730 735 <210> 126 <211> 2205 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 126 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagt ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 960 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca ctaaatgttg taccgagtct 1440 cttgttaata ggcggccatg cttcagtgca ttggaagtcg acgaaaccta tgtaccaaag 1500 gagttcaacg cagaaacatt tacattccat gctgatatct gcacattgag cgagaaagag 1560 agacagatta agaaacagac agcgcttgtt gaactggtta aacacaaacc aaaagctacc 1620 aaggagcagc ttaaggcagt aatggatgac ttcgcggcct ttgtcgagaa atgttgtaaa 1680 gcggatgata aagagacatg cttcgccgaa gagggcaaaa aacttgtagc ggcaagccag 1740 gccgcactgg gtctcggtag tgcgggcggt ggttcagcgg ggggaggatc tgcaggtggt 1800 ggctcagcgg gtggcggtag cgctgggggg ggctccgcag gtgggggatc agcaggcggc 1860 ggatcagccg gcggtggatc cgaccactgt cctctcgggc ctggtcggtg ttgccgcctc 1920 catactgtgc gcgcgtctct tgaggatctg gggtgggctg attgggttct ctctccccgc 1980 gaagtgcagg tgaccatgtg tattggtgct tgcccaagtc aattccgagc agctaacatg 2040 cacgcccaga tcaagactag cctgcatcgg cttaagcccg acactgttcc tgccccttgc 2100 tgtgttcctg catcttataa tccaatggtc ctgatccaga aaaccgatac gggtgtatca 2160 ttgcaaacat acgacgactt gcttgccaaa gattgccatt gcatt 2205 <210> 127 <211> 727 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220> <223> гибридный белок <400> 127 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro 405 410 415 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser 580 585 590 Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu 625 630 635 640 Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val 645 650 655 Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met 660 665 670 His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val 675 680 685 Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile 690 695 700 Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu 705 710 715 720 Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 725 <210> 128 <211> 2181 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220> <223> последовательность, кодирующая гибридный белок <400> 128 gatgcacaca agagtgaggt tgctcatcgg tttaaagatt tgggagaaga aaatttcaaa 60 gccttggtgt tgattgcctt tgctcagtat cttcagcagt ccccatttga agatcatgta 120 aaattagtga atgaagtaac tgaatttgca aaaacatgtg ttgctgatga gtcagctgaa 180 aattgtgaca aatcacttca tacccttttt ggagacaaat tatgcacagt tgcaactctt 240 cgtgaaacct atggtgaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aagaacctga gagaaatgaa 300 tgcttcttgc aacacaaaga tgacaaccca aacctccccc gattggtgag accagaggtt 360 gatgtgatgt gcactgcttt tcatgacaat gaagagacat ttttgaaaaa atacttatat 420 gaaattgcca gaagacatcc ttacttttat gccccggaac tccttttctt tgctaaaagg 480 tataaagctg cttttacaga atgttgccaa gctgctgata aagctgcctg cctgttgcca 540 aagctcgatg aacttcggga tgaagggaag gcttcgtctg ccaaacagag actcaagtgt 600 gccagtctcc aaaaatttgg agaaagagct ttcaaagcat gggcagtagc tcgcctgagc 660 cagagatttc ccaaagctga gtttgcagaa gtttccaagt tagtgacaga tcttaccaaa 720 gtccacacgg aatgctgcca tggagatctg cttgaatgtg ctgatgacag ggcggacctt 780 gccaagtata tctgtgaaaa tcaagattcg atctccagta aactgaagga atgctgtgaa 840 aaacctctgt tggaaaaatc ccactgcatt gccgaagtgg aaaatgatga gatgcctgct 900 gacttgcctt cattagctgc tgattttgtt gaaagtaagg atgtttgcaa aaactatgct 9 60 gaggcaaagg atgtcttcct gggcatgttt ttgtatgaat atgcaagaag gcatcctgat 1020 tactctgtcg tgctgctgct gagacttgcc aagacatatg aaaccactct agagaagtgc 1080 tgtgccgctg cagatcctca tgaatgctat gccaaagtgt tcgatgaatt taaacctctt 1140 gtggaagagc ctcagaattt aatcaaacaa aattgtgagc tttttgagca gcttggagag 1200 tacaaattcc agaatgcgct attagttcgt tacaccaaga aagtacccca agtgtcaact 1260 ccaactcttg tagaggtctc aagaaaccta ggaaaagtgg gcagcaaatg ttgtaaacat 1320 cctgaagcaa aaagaatgcc ctgtgcagaa gactatctat ccgtggtcct gaaccagtta 1380 tgtgtgttgc atgagaaaac gccagtaagt gacagagtca cgaaatgctg tacagaatcc 1440 ctcgtgaata gaaggccctg cttctctgcc cttgaggtgg acgagactta cgtccctaag 1500 gagtttaacg ccgagacctt tacttttcat gctgatattt gcaccctttc cgaaaaggag 1560 cggcagatca agaaacaaac agccttggtg gaactcgtaa aacataaacc caaagccacc 1620 aaggaacaac ttaaagctgt tatggatgac ttcgcagcct tcgtcgagaa atgttgcaag 1680 gcggatgata aggaaacgtg ttttgctgag gaagggaaga agttggttgc tgcctctcaa 1740 gcggctctgg ggcttggcgg atcagagggg aagtcctccg ggtccggtag cgagtccaaa 1800 tctacggaag ggaagtcatc cggttctggg tcagagtcca aatccacagg aggatcagac 1860 cattgcccat tgggaccagg acgatgttgt cgcctgcata cggtaagagc gtctctggag 1920 gatctcggct gggccgattg ggttctctca ccacgagaag tacaggtcac aatgtgcata 1980 ggagcttgtc cgagccaatt ccgggcggct aatatgcacg cacagatcaa gacctctttg 2040 caccgcttga agcccgatac cgtgccagca ccgtgttgcg tcccagcatc ttacaaccct 2100 atggttttga tacagaaaac tgacacaggt gtgagcctcc agacatatga tgatttgctg 2160 gctaaggatt gccactgtat a 2181 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гибридный белок, содержащий: a. белок, продлевающий период полужизни, b. линкер, и c. белок GDF15; причем гибридный белок составлен от N-конца до С-конца в порядке (а)-(Ь)-(с). 2. Гибридный белок по п. 1, в котором белок GDF15 представляет собой зрелый белок GDF15 или его функциональный вариант. 3. Гибридный белок по п. 1, в котором белок GDF15 содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательностям SEQ ID NO: б, 7, 8, 9, 10 или 11. 4. Гибридный белок по п. 3, в котором белок GDF15 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 7, 8, 9, 10 и 11. 5. Гибридный белок по любому одному из пп. 1-4, в котором белок, продлевающий период полужизни, представляет собой человеческий сывороточный альбумин (HSA) или его функциональный вариант. 6. Гибридный белок по п. 5, в котором белок, продлевающий период полужизни, содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности SEQ ID NO: 1. 7. Гибридный белок по п. б, в котором белок, продлевающий период полужизни, содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 2 и 3. 8. Гибридный белок по любому одному из пп. 1-7, в котором линкер представляет собой гибкий линкер. 9. Гибридный белок по п. 8, в котором линкер содержит последовательность (GGGGS)п, где п составляет от 2 до 20. 10. Гибридный белок по любому одному из пп. 1-7, в котором линкер представляет собой структурированный линкер. 11. Гибридный белок по п. 10, в котором линкер содержит последовательность (АР)п или (ЕАААК)п, где п составляет от 2 до 20 . 12. Гибридный белок по любому одному из пп. 1-7, в котором линкер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из (GGGGA)n, (PGGGS)n, (AGGGS)n или GGS-(EGKSSGSGSESKST)n-GGS, где n составляет от 2 до 20. 13. Гибридный белок, содержащий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательностям SEQ ID NO: 5, 25-30, 36-37, 40, 48, 55-56, 59-60, 64-75, 92, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125 или 127. 14. Гибридный белок по п. 13, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 25-30, 40, 55-56, 59-60, 70, 92, 113, 115, 117, 119, 121, 123, 125 и 127. 15. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую гибридный белок по любому одному из пп. 1-14. 16. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 15, по меньшей мере на 90% идентичная последовательностям SEQ ID NO: 76-91, 95, 109, 110, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126 и 128. 17. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты по п. 16, содержащая нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 76-91, 95, 109, 110, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126 и 128. 18. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок по любому одному из пп. 1-14. 19. Вектор по п. 18, содержащий нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 76-91 и 95, 109, 110, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126 и 128. 20. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок по любому одному из пп. 1-14. 21. Способ продуцирования гибридного белка по любому одному из пп. 1-14, включающий этапы, на которых: (1) культивируют клетку-хозяина, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок, в условиях, при которых продуцируется гибридный белок; и (2) выделяют гибридный белок, продуцированный клеткой-хозяином. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая гибридный белок по любому одному из пп. 1-14 и фармацевтически приемлемый носитель. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую гибридный белок по любому одному из пп. 1-14, и фармацевтически приемлемый носитель. 24. Способ лечения или профилактики метаболического расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 22 или 23 . 25. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из метаболического расстройства, выбранного из группы, состоящей из диабета 2-го типа, повышенных уровней глюкозы, повышенных уровней инсулина, ожирения, дислипидемии, диабетической нефропатии, ишемического поражения миокарда, застойной сердечной недостаточности и ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей гибридный белок, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 60, и фармацевтически приемлемый носитель. 26. Способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из метаболического расстройства, выбранного из группы, состоящей из диабета 2-го типа, повышенных уровней глюкозы, повышенных уровней инсулина, ожирения, дислипидемии, диабетической нефропатии, ишемического поражения миокарда, застойной сердечной недостаточности и ревматоидного артрита у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей гибридный белок, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID N0: 92, и фармацевтически приемлемый носитель. 27. Димер, содержащий две полипептидные цепи, в котором каждая цепь содержит от N-конца до С-конца область HSA, линкер и область GDF15; причем область HSA содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательностям SEQ ID N0: 1, 2 или 3, и при этом область 25. GDF15 содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательностям SEQ ID NO: б, 7, 8, 9, 10 или 11. 28. Димер по п. 27, в котором область HSA содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 2 и 3. 29. Димер по п. 27, в котором область GDF15 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 7, 8, 9, 10 и 11. 30. Димер по п. 27, в котором две полипептидные цепи связаны дисульфидными мостиками. 31. Димер по п. 27, в котором область HSA и область GDF15 соединены посредством полипептидного линкера. 32. Димер по п. 31, в котором область HSA и область GDF15 соединены посредством гибкого линкера. 33. Димер по п. 32, в котором полипептидный линкер содержит последовательность (GGGGS)п, где п составляет от 2 до 20. 34. Димер по п. 31, в котором область HSA и область GDF15 соединены посредством структурированного линкера. 35. Димер по п. 34, в котором полипептидный линкер содержит последовательность (АР)п или (ЕАААК)п, где п составляет от 2 до 20 . 36. Димер по п. 31, в котором линкер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из (GGGGA)n, (PGGGS)n, (AGGGS)n или GGS-(EGKSSGSGSESKST)n-GGS, где n составляет от 2 до 20. 37. Димер, содержащий (i) первую полипептидную цепь, содержащую первую область HSA на N-конце, линкер и первую область GDF15 на С-конце, и (ii) вторую полипептидную цепь, содержащую вторую область GDF15; причем область HSA содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательностям SEQ ID N0: 1, 2 или 3, и при этом первая область GDF15 содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательностям SEQ ID NO: б, 7, 8, 9, 10 или 11, а вторая область GDF15 содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% 28. идентичную последовательностям SEQ ID NO: б, 7, 8, 9, 10 или 11. 38. Димер по п. 37, в котором область HSA содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 2 и 3. 39. Димер по п. 37, в котором область GDF15 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: б, 7, 8, 9, 10 и 11. 40. Димер по п. 37, в котором линкер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из (GGGGS)n, (AP)n, (EAAAK)n, (GGGGA)n, (PGGGS)n, (AGGGS)n или GGS-(EGKSSGSGSESKST)n-GGS, где n составляет от 2 до 20 . 41. Димер по п. 37, в котором две полипептидные цепи связаны дисульфидными мостиками. 42. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10 и 11. 43. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 96-108. 44. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты, содержащую нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 96-108. 45. Клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты, содержащую нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 96-108. По доверенности 553370 Фиг. IB GDF15 j3 4 5 1 ARNGDHCPLG PGRCCRLaTV RASLEDLGWA DWYLSPREVQ VTMCIGACPS I 1 ! 51 QFRAANMHAQ IKTSLHRLKP DTVPAPCCVP ASYNPMVblQ KTDTGVSLQT 101 YDDLLAKEK^H CI О i _ : __ __ ______ : ____ TGЈj33 > | 2 3 ySGfCj I 1 4 5 1 ALDTNYCFRN LEENCCVRPL YIDFRQDLGW KWVHEPKGYY ANFСSGP(JPY 51 LRSADTTHST VLGLYNTLNP EASASPCCVP QDLEPLTILY YVGRTPKVEQ Г(tm)~~" 101 LSNMVVKSCK CS 8 L_ 9 Фиг. 2 Фиг. 5А Фиг. 5В Фиг. 6 \ "А Т S t Z > > " s / г ч / -С / - ^ rJ т Носитель FP1, 0,1 нмоль/кг FP1, 1 нмоль/кг FP1, 10 нмоль/кг ЕШ Розиглитазон, 10 мг/кг с кормом Дни после введения начальной дозы Фиг. 8 ~(r)" Носитель (PBS) "да" FP1, 1 нмоль/кг FP1, 10 нмоль/кг Фиг. 9 Носитель (PBS) ~(r)~ FP1, 1 нмоль/кг -a- FP1, 10 нмоль/кг -8 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Дни после введения начальной дозы Время (дни) Фиг. 10 Время (дни) Фиг. 11 Время (дни) Фиг. 12 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 Время (дни) Фиг. 16 Фиг. 17 Ш Носитель (PBS) Щ HSA-GDF15 (197-308), 8 нмоль/кг Ш HSA-GDF15 (201-308), 8 нмоль/кг Ш HSA-GDF15 (202-308), 8 нмоль/кг Щ HSA-GDF15 (211-308), 8 нмоль/кг Часов после введения препарата Фиг. 18 Фиг. 19 Фиг. 20 Фиг. 21А Фиг. 22А 15- Носитель FP2, 0,3 нмоль/кг FP2, 1,0 нмоль/кг FP2, 3,0 нмоль/кг FP2, 10 нмоль/кг Розиглитазон, 10 мг/кг с кормом Минуты после стимуляции глюкозой Фиг. 23 НШ Носитель Ш FP2, 0,3 нмоль/кг Ш FP2, 1,0 нмоль/кг ЦЦ FP2, 3,0 нмоль/кг В FP2, 10 нмоль/кг ШП Розиглитазон, 10 мг/кг с кормом Дни после введения начальной дозы Время (дни) Фиг. 25 Фиг. 26 0 1 2 3 4 5 6 7 Время (дни) Фиг. 27 Фиг. 29 130 г 120 [ 0 ч. 4 ч. 24 ч. 48 ч. Момент времени BFP2 (женщина) QFP2 (мужчина) Фиг. 31 =Г 25G0-! Ф х S 2 GGS 2 с; 1500- Ч 10ОО-си Ф I 5004 л ц ф гомодимер (HSA-GDF15)x2 гетеродимер (HSA-GDF15:GDF15) о о о о нмоль, log Фиг. 32 Дней после Rx Фиг. 33 Дней после Rx Фиг. 34 Фиг. 35 (19) Ill 110 113 113 136 136 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 <220> <220> <223> вариант HSA <223> вариант HSA Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gin Asn Leu lie Lys Gin Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gin Leu Gly Glu 385 390 395 400 Gin Asn Leu lie Lys Gin Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gin Leu Gly Glu 385 390 395 400 <400> 4 <400> 4 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln 35 40 45 Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln 35 40 45 Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg 50 55 60 Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg 50 55 60 <400> 9 His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg 1 5 10 15 <400> 9 His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg 1 5 10 15 Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp 85 90 95 Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp 85 90 95 Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 100 105 Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 100 105 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 35 40 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 35 40 <220> <220> <223> Линкер <223> Линкер <400> 22 <400> 22 Ala Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Thr 1 5 10 Ala Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Thr 1 5 10 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val 565 570 575 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gin Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Gin Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 <400> 30 <400> 30 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 <400> 31 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 <400> 31 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gin Ile Lys Lys Gin Thr Ala 515 520 525 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gin Ile Lys Lys Gin Thr Ala 515 520 525 <210> 32 <211> 24 <210> 32 <211> 24 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Cys Ile 705 Cys Ile 705 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 <210> 38 <211> 20 <210> 38 <211> 20 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala 595 600 605 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 50 55 60 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 <400> 53 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 <400> 53 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 <210> 58 <211> 719 <210> 58 <211> 719 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 <220> <220> <223> гибридный белок <223> гибридный белок Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 85 90 95 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 85 90 95 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val 625 630 635 640 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser 690 695 700 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser 465 470 475 480 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr 485 490 495 <210> 76 <211> 2157 <210> 76 <211> 2157 <223> последовательность, кодирующая гибридный белок Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu 530 535 540 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys 545 550 555 560 Glu Phe His His His His His His Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala 1 5 10 15 Glu Phe His His His His His His Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala 1 5 10 15 His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu 20 25 30 His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu 20 25 30 Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile 260 265 270 Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile 260 265 270 Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu 275 280 285 Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu 275 280 285 Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu 515 520 525 Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu 515 520 525 Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys 530 535 540 Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys 530 535 540 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser 690 695 700 Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser 690 695 700 Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu 705 710 715 720 Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu 705 710 715 720 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala 675 680 685 Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala 675 680 685 Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys 690 695 700 Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys 690 695 700 Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu 165 170 175 Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu 165 170 175 Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala 180 185 190 Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala 180 185 190 Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly 420 425 430 Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly 420 425 430 Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu 435 440 445 Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu 435 440 445 Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg 675 680 685 Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg 675 680 685 Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr 690 695 700 Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr 690 695 700 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala 580 585 590 Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala 580 585 590 Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly 595 600 605 Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly 595 600 605 <400> 117 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 <400> 117 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp 500 505 510 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His 450 455 460 Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln 690 695 700 Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln 690 695 700 Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 705 710 715 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro 370 375 380 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu 385 390 395 400 Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp His Cys Pro Leu Gly Pro 625 630 635 640 Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp His Cys Pro Leu Gly Pro 625 630 635 640 Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu 645 650 655 Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu 645 650 655 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala 515 520 525 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys 420 425 430 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys 435 440 445 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 675 680 685 Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu 675 680 685 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 690 695 700 His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala 690 695 700 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr 340 345 350 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu 355 360 365 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 595 600 605 Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Gly Lys Ser Ser Gly 595 600 605 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp His Cys Pro Leu 610 615 620 Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Asp His Cys Pro Leu 610 615 620 137 137 1/39 1/39 2/39 2/39 2/39 2/39 2/39 2/39 8/39 8/39 9/39 9/39 10/39 10/39 10/39 10/39 11/39 11/39 11/39 11/39 11/39 11/39 12/39 12/39 15/39 15/39 19/39 19/39 19/39 19/39 19/39 19/39 20/39 20/39 25/39 25/39 25/39 25/39 27/39 27/39 27/39 27/39 29/39 29/39 30/39 30/39 35/39 35/39 36/39 36/39
|