(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-HT 6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора. Также настоящее изобретение обеспечивает чистые антагонисты 5-HT 6 рецепторов (5-HT 6 R) или их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с нгибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) или в виде дополнения к последним и их применение в лечении когнитивных расстройств. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую указанную комбинацию.
Евразийское (21) 201892528 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2016.08.03
(51) Int. Cl.
A61K 31/13 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)
(54) ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ КОМБИНАЦИЯ ЧИСТЫХ АНТАГОНИСТОВ 5-HT6
РЕЦЕПТОРОВ, ИНГИБИТОРОВ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ И АНТАГОНИСТА NMDA РЕЦЕПТОРА
(31) 201641017204
(32) 2016.05.18
(33) IN
(86) PCT/IB2016/054672
(87) WO 2017/199070 2017.11.23
(71) Заявитель:
СУВЕН ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЛИМИТЕД (IN)
(72) Изобретатель:
Нироджи Рамакришна, Схинде Анил Карбхари, Джаяраджан Прадип, Бхирапунени Гопинадх, Камбхампати Рамасастри, Джасти Венкатесварлу
(IN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-HT6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора. Также настоящее изобретение обеспечивает чистые антагонисты 5-HT6 рецепторов (5-HT6R) или их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с нгибитором ацетилхолинэстера-зы и антагонистом рецептора ^метил^-аспартата (NMDA) или в виде дополнения к последним и их применение в лечении когнитивных расстройств. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую указанную комбинацию.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-553336ЕА/032
ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ КОМБИНАЦИЯ ЧИСТЫХ АНТАГОНИСТОВ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, ИНГИБИТОРОВ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ И АНТАГОНИСТА NMDA РЕЦЕПТОРА
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к чистым антагонистам 5-НТ6 рецепторов (5-HT6R) или их фармацевтически приемлемой соли (солям) в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы и антагонистом рецептора Ы-метил-Б-аспартата (NMDA) или в качестве дополнения к последним. Настоящее изобретение также относится к применению комбинации и фармацевтической композиции, содержащей указанную комбинацию, в лечении когнитивных расстройств.
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной причиной деменции во всем мире. С учетом экспоненциального увеличения числа случаев AD в прошлом и будущего прогноза на следующие несколько десятилетий ожидается большая нагрузка на социальные системы и системы здравоохранения в развитых и развивающихся странах. AD также налагает огромное эмоциональное и финансовое бремя на семьи пациентов и сообщество.
Существующий перечень одобренных лекарственных средств, усиливающих когнитивную функцию для AD, невелик и исторически был сфокусирован на ингибиторах ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин и галантамин). Эти лекарственные средства действуют путем ингибирования гидролиза ацетилхолина (ACh) в ацетат и холин путем таргетирования фермента ацетилхолинэстеразы (АСпЕ). Увеличение уровней ACh в синапсе может стимулировать холинергические рецепторы и активизировать функции памяти. Хотя ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChEIs) могут временно задержать прогрессирование снижения когнитивных способностей при AD, их эффекты являются незначительными. Поскольку ACh присутствует как в центральной, так и в периферической нервной системе, AChEI вызывают некоторые нежелательные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства, брадикардия и чрезмерное слюноотделение, которые связаны с действием на периферические
мускариновые холинергические рецепторы {Expert Opinion on Drug Safety, 3, 2004, 425-440). Ограничение класса лекарственных средств AChEI связано с тем, что они плохо переносятся, их эффективность не поддерживается, и они требуют постоянного титрования дозы по мере прогрессирования заболевания {Cochrane Database Systematic Reviews, 2006, CD005593), что приводит к существенному нарушению пациентом режима лечения. Частота и тяжесть этих побочных эффектов возрастают с увеличением дозы и, как правило, более выражены в начале лечения или после увеличения дозы. Следовательно, существует неудовлетворенная потребность в альтернативной терапии для лечения расстройств когнитивной функции.
Рецептор 5-гидрокситриптамина б (5-HT6R), являющийся членом
GPCR-семейства, экспрессируется исключительно в головном мозге,
особенно в областях, связанных с когнитивной функцией, таких как
гиппокамп и лобная кора {Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-
327) . Активация 5-HT6R обычно подавляет холинергическую функцию
{British Journal of Pharmacology, 1999, 126, 1537-1542), тогда
как блокада рецептора улучшает когнитивные функции. Таким
образом, 5-HT6R может быть реальной мишенью для
фармакологического вмешательства для улучшения когнитивной функции у пациентов с AD. Поскольку 5-HT6R находится исключительно в центральной нервной системе, полагают, что антагонисты 5-HT6R будут иметь ограниченные периферические побочные эффекты, в том числе те, которые обычно связывают с ингибиторами холинэстеразы. На животных моделях было показано, что антагонизм этого рецепта, вызываемый некоторыми исследуемыми соединениями, улучшает обучаемость и память {CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2004, 3, 59-79).
Поскольку блокирование 5-HT6R модулирует холинергическую активность, можно ожидать, что антагонисты 5-HT6R будут дополнять и/или усиливать когнитивную функцию через этот терапевтический механизм. Это, в свою очередь, может помочь уменьшить побочные эффекты при достижении лучшей комплаентности, и, таким образом, можно осуществлять введение в течение более длительного периода.
Глутаматергическая система также участвует в запоминании и
памяти и является мишенью для лечения болезни Альцгеймера. Мемантин представляет собой еще одно одобренное средство для лечения болезни Альцгеймера, которое действует на глутаматергическую систему путем ингибирования NMDA рецептора в условиях избыточной стимуляции. Он может действовать для защиты содержащих глутамат нейронов от чрезмерной стимуляции глутамата, при увеличении соотношения сигнал/шум. Известно, что содержащие глутамат нейроны имеют синаптические связи на холинергических нейронах в областях головного мозга, связанных с обучением и памятью.
Было показано, что антагонисты 5-HT6R повышают уровни внеклеточного глутамата в дополнение к ацетилхолину. Таким образом, возможно, что когнитивные эффекты антагонистов 5-HT6R и другие лечения AD могут быть результатом взаимодействий как с холинергической, так и с глутаматергической системами, участвующими в обучении и памяти.
Поскольку причина и развитие деменции зависят от разных механизмов, может быть выгодным использовать для лечения AD комбинацию лекарственных средств, работающих через разные механизмы. Существующее одобренное лечение для AD включает комбинацию ингибитора ацетилхолинэстеразы, донепезила и антагониста NMDA рецептора - мемантина. Однако остается потребность в новых лекарственных средствах/комбинации для лечения пациентов с AD.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой чистые антагонисты 5-HT6R с высоким сродством и очень высокой селективностью по сравнению с близкородственными подтипами серотониновых рецепторов и улучшают обучение и память у животных. Указанные соединения, являющиеся антагонистами 5-HT6R, описаны в патенте США 7875605, который включен сюда в качестве ссылки. Получение этих соединений представлено в указанном патенте.
Поскольку лечение AD является хроническим по своей природе, существует огромная неудовлетворенная медицинская потребность в лучших и безопасных вариантах лечения. Стратегия лечения, с нетерпением ожидаемая для пациентов с AD, должна быть нацелена
на улучшение с дополнением к существующим терапиям, что могло бы принести дополнительное облегчение пациентам, снизить нагрузку на лиц, осуществляющих уход за больными, и позволить пациенту пользоваться лучшим качеством жизни, не требуя ухода в специализированном учреждении и/или госпитализации.
Настоящее изобретение обеспечивает чистые антагонисты 5-HT6R или их фармацевтически приемлемую соль(соли), которые повышают когнитивную функцию пациентов при лечении в комбинации с AChEIs и антагонистом NMDA рецептора. Настоящее изобретение основано на необычном открытии, что комбинация соединений с чистой 5-HT6R-антагонистической активностью, соединений, которые действуют как AChEIs (например, донепезил), и соединений, которые действуют как антагонисты NMDA рецептора (например мемантин) , демонстрирует синергетический эффект их фармакологической активности. Мемантин действует, блокируя глутаматергические нейротрансмиссии в головном мозге. Было показано, что антагонисты 5-HT6R повышают уровни внеклеточного глутамата в дополнение к ацетилхолину. Следовательно, не предполагается, что комбинация чистый антагонист 5-НТ6К+донепезил+мемантин приведет к синергетическому прокогнитивному эффекту. Однако, к удивлению, комбинация чистые антагонисты 5-HT6R + AChEI + антагонист NMDA рецептора (трехкомпонентная комбинация) показала синергические эффекты в животных моделях, а также повышала уровни ацетилхолина, нейротрансмиттера, который играет жизненно важную роль в улучшении познавательной способности. На основании этих результатов можно сделать вывод о том, что такое комбинированное введение и/или совместный прием препаратов чистые антагонисты 5-HT6R + AChEIs + антагонист NMDA рецептора, может привести к благоприятному эффекту для улучшения терапевтической эффективности у человека. Кроме того, чистые антагонисты 5-HT6R или их фармацевтически приемлемая соль(соли) по настоящему изобретению усиливают эффект AChEIs и антагониста NMDA рецептора в лечении когнитивных расстройств.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенной комбинированной терапии для лечения когнитивных
расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора выбран из:
1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола;
1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил) метил]-1Н-индола; и
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола; или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемую соль .
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора; где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, галантамина и ривастигмина или их фармацевтически приемлемых солей.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора; где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, донепезила и мемантина или указанных соединений в форме фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к указанной комбинации для применения в лечении когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанной комбинации.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к чистому антагонисту 5-НТ6 рецептора для применения в качестве вспомогательного средства терапии когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция, у пациентов, находящихся на лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к
соединению, представляющему собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-
метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол или его
фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве
вспомогательного средства терапии когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция, у пациентов, находящихся на лечении донепезилом и мемантином.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к
соединению, представляющему собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-
метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол или его
фармацевтически приемлемую соль, для использования в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора, или в дополнение к ним, для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу для лечения когнитивных расстройств, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью, или в дополнение к ним.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, донепезила и мемантина или указанных соединений в форме фармацевтически приемлемой соли для лечения когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к
фармацевтической композиции, включающей антагонист 5-НТ6 рецептора, ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист NMDA рецептора и фармацевтически приемлемые эксципиенты или их комбинацию.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к
фармацевтической композиции, включающей 1-[(2-
бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол, донепезил и мемантин, или указанные соединения в форме фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемые эксципиенты или их комбинацию.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей антагонист 5-НТ6 рецептора, ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист NMDA рецептора, или указанные соединения в форме фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами или их комбинацией для применения в лечении когнитивных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, сосудистая деменция или лобно-височная деменция.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1а показывает эффект совместного введения соединения 1 с донепезилом и мемантином на улучшение когнитивной функции с использованием модели задач распознавания объекта.
Фиг. lb показывает эффект совместного введения соединения 2 с донепезилом и мемантином на улучшение когнитивной функции с использованием модели задач распознавания объекта.
Фиг. 1с показывает эффект совместного введения соединения 3 с донепезилом и мемантином на улучшение когнитивной функции с использованием модели задач распознавания объекта.
Фиг. 2 показывает эффект соединения 1 в отдельности и в комбинации с донепезилом и мемантином на внеклеточные уровни ацетилхолина в вентральном гиппокампе самцов крыс Wistar.
Фиг. 3 показывает эффект комбинации соединения 2, донепезила и мемантина на внеклеточные уровни ацетилхолина в вентральном гиппокампе самцов крыс Wistar.
Фиг. 4 показывает эффект комбинации соединения 3,
донепезила и мемантина на внеклеточные уровни ацетилхолина в вентральном гиппокампе самцов крыс Wistar.
Фиг. 5 показывает эффект комбинации соединения 1, донепезила и мемантина на индуцированную тета-модуляцию в дорсальном гиппокампе анестезированных крыс-самцов Wistar.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже:
Термин "антагонист 5-НТ6 рецептора", в контексте настоящей заявки, относится к лиганду или лекарственному средству, которое обладает сродством к 5-НТ6 рецептору, блокирует или ингибирует функцию/связывание агониста с 5-НТ6 рецептором.
Термин "чистый антагонист 5-НТ6 рецептора", в контексте настоящей заявки, относится к антагонисту 5-НТ6 рецептора, который обладает очень высокой селективностью (в > 250 раз большей) по сравнению с близкородственными серотониновыми подтипами, такими как 5-НТ1А, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-НТ2А/ 5-НТ2С/ 5-НТ4, 5-НТ5А и 5-НТ7.
Примеры чистых антагонистов 5-НТ6 рецепторов включают
1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол;
1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол; и
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол;
или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Примеры фармацевтически приемлемых солей вышеуказанных соединений включают, но не ограничиваются этим,
1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол димезилат моногидрат;
1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол дигидрохлорид; и
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорид.
Термин "ингибитор ацетилхолинэстеразы", в контексте
настоящей заявки, означает химическое соединение или
лекарственное средство, которое ингибирует фермент
ацетилхолинэстеразу от разрушения ацетилхолина, тем самым
увеличивая как уровень, так и продолжительность действия
нейротрансмиттера ацетилхолина. Примеры ингибитора
ацетилхолинэстеразы включают донепезил, ривастигмин и галантамин. Предпочтительно, ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил и ривастигмин. Более предпочтительно, ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил.
Донепезил представляет собой лекарственное средство, одобренное для лечения легкой, средней тяжести и тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Донепезил представляет собой обратимый ингибитор фермента ацетилхолинэстеразы и продается под торговой маркой Арисепт(r) в виде гидрохлорида.
Ривастигмин представляет собой лекарственное средство, одобренное для лечения легкой, средней тяжести и тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Ривастигмин представляет собой обратимый ингибитор холинэстеразы и продается под торговой маркой Exelon(r) и Exelon Patch(r) в виде тартрата.
Галантамин представляет собой лекарственное средство, одобренное для лечения легкой, средней тяжести и тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Галантамин, обратимый конкурентный ингибитор ацетилхолинэстеразы, продается под торговой маркой Razadyne(r) в виде гидробромида.
Термин "антагонист NMDA рецептора", в контексте настоящей заявки, относится к классу соединений, которые действуют на глутаматергическую систему путем ингибирования NMDA рецептора. Примером антагониста NMDA рецептора является мемантин. Мемантин представляет собой лекарственное средство, одобренное для лечения от средней степени тяжести до тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Мемантин представляет собой антагонист NMDA рецептора и продается под торговой маркой Namenda(r) и Namenda XR(r) в виде гидрохлорида.
Комбинация мемантина и донепезила одобрена для лечения от
средней степени тяжести до тяжелой деменции при болезни Альцгеймера и продается под торговой маркой Namzaric(r) в виде мемантина гидрохлорида и донепезила гидрохлорида.
Фраза "терапевтически эффективное количество" определяется как количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства и (iii) задерживает возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящей заявке.
Термин "фармацевтически приемлемая соль", в контексте настоящей заявки, относится к солям активного соединения, и ее получают путем взаимодействия с соответствующей органической или неорганической кислотой или кислотным производным, в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в соединениях, описанных в настоящей заявке.
Термин "пациент", в контексте настоящей заявки, относится к животному. Предпочтительно, термин "пациент" относится к млекопитающему. Термин млекопитающее включает животных, таких как мыши, крысы, собаки, кролики, свиньи, обезьяны, лошади, а также человека. Более предпочтительно, пациентом является человек.
Термин "болезнь Альцгеймера", в контексте настоящей заявки, относится к деменции, которая вызывает проблемы с памятью, мышлением и поведением. Болезнь Альцгеймера может быть от легкой степени тяжести до тяжелой.
Соединение 1, в контексте настоящей заявки, представляет
собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол димезилат моногидрат, который имеет химическую структуру,
H3C'°v^^ у N N-СНз
N .2CH3S03H Н20
и способ получения этого соединения в большем масштабе описан в WO2015083179A1.
Соединение 2, в контексте настоящей заявки, представляет
собой 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол дигидрохлорид, который имеет химическую структуру,
H3C'U\_ N-CH3
2HCI
02S
Соединение 3, в контексте настоящей заявки, представляет собой 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол дигидрохлорид, который имеет химическую структуру,
ЧДЗ 2 НС,
^ДуСНз СН3
Термин "лечение' или 'лечить", в контексте настоящей заявки, относится к любому лечению заболевания у млекопитающего, включающему: (а) замедление или остановку развития клинических симптомов; и/или (Ь) индукцию регрессии клинических симптомов.
Термин "соединение для применения", в контексте настоящей заявки, охватывает любое одно или несколько из следующего: (1) применение соединения, (2) способ применения соединения, (3)
применение в лечении, (4) применение для получения
фармацевтической композиции/лекарственного препарата для
лечения/лечения или (5) способ
лечения/лечения/профилактики/облегчения тяжести/ингибирования, включающий введение эффективного количества активного соединения нуждающемуся в этом субъекту.
Термин "когнитивное расстройство", в контексте настоящей заявки, относится к группе психических расстройств, которые преимущественно затрагивают способность к обучению, память, способность восприятия и принятия решений, и включают амнезию, деменцию и делирий. Когнитивные расстройства могут возникать по причине болезни, расстройства, недомогания или токсичности. Примеры когнитивных расстройств включают, но не ограничиваются этим, болезнь Альцгеймера, шизофрению, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви (LBD), сосудистую деменцию и лобно-височную деменцию (FTD). Предпочтительно, когнитивное расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
Термин "вспомогательное средство" или "вспомогательное лечение", в контексте настоящей заявки, относится к дополнительному лечению пациента, который уже получил по меньшей мере одну другую терапию для когнитивного расстройства. Лекарственное средство, используемое в качестве вспомогательной терапии, вводят пациенту, чтобы первичная терапия работала лучше.
Варианты осуществления
Настоящее изобретение охватывает все комбинации, описанные в настоящей заявке без ограничений, однако предпочтительные аспекты и элементы настоящего изобретения обсуждаются в настоящей заявке в форме следующих вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол димезилат моногидрат.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол дигидрохлорид.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора; где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорид.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, донепезила и мемантина или указанных соединений в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, ривастигмина и
мемантина или указанных соединений в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, галантамина и
мемантина или указанных соединений в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, донепезила и мемантина или указанных соединений в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к комбинации 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, ривастигмина и
мемантина или указанных соединений в форме фармацевтически
приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к комбинации 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, галантамина и
мемантина или указанных соединений в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, донепезила и мемантина или указанных соединений в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, ривастигмина и мемантина или указанных соединений в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола, галантамина и мемантина или указанных соединений в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата моногидрата, донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата моногидрата, ривастигмина тартрата и мемантина гидрохлорида.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата моногидрата, галантамина гидробромида и мемантина гидрохлорида.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к комбинации 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорида,
донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к комбинации 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорида,
ривастигмина тартрата и мемантина гидрохлорида.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к комбинации 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорида,
галантамина гидробромида и мемантина гидрохлорида.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол
дигидрохлорида, донепезила гидрохлорида и мемантина
гидрохлорида.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорида, ривастигмина тартрата и мемантина гидрохлорида.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол
дигидрохлорида, галантамина гидробромида и мемантина гидрохлорида.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора, которая является более эффективной, чем комбинация чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и ингибитора ацетилхолинэстеразы, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора или чистого антагониста 5-НТ6 рецептора и антагониста NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора, которая является более эффективной, чем чистый антагонист 5-НТ6 рецептора, ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист NMDA рецептора в отдельности.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата моногидрата, донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида, которая является более эффективной, чем комбинация 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол димезилата моногидрата и донепезила гидрохлорида, донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида или 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол димезилата моногидрата и мемантина гидрохлорида.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает комбинацию 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата моногидрата, донепезила гидрохлорида и мемантина гидрохлорида, которая является более эффективной, чем 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрат, донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид в отдельности.
В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемая
соль чистого антагониста 5-НТ6 рецептора включает, но не
ограничивается этим, моногидрат димезилатной соли,
дигидрохлоридную соль, оксалатную соль, тартратную соль и т.п. Предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль представляет собой димезилат моногидрат и дигидрохлорид. Более предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль представляет собой димезилат моногидрат.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанной комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста
NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата моногидрата в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему
введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически
эффективного количества 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорида в
комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорида в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата моногидрата в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-
[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата моногидрата в комбинации с донепезилом гидрохлоридом и мемантином гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к комбинации 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата моногидрата,
ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора для
применения в лечении болезни Альцгеймера.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-1Н-индолу или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве вспомогательного средства терапии болезни Альцгеймера у пациента, принимающего ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист NMDA рецептора.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-1Н-индолу или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве вспомогательного средства терапии болезни Альцгеймера у пациента, принимающего ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист NMDA рецептора.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индолу или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве вспомогательного средства терапии болезни Альцгеймера у пациента, принимающего ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол димезилату моногидрату для применения в качестве вспомогательного средства терапии болезни Альцгеймера у пациента, принимающего донепезил и мемантин или каждый в виде фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол дигидрохлориду для применения в качестве вспомогательного средства терапии болезни Альцгеймера у пациента, принимающего донепезил и мемантин или каждый в виде фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4
метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлориду для
применения в качестве вспомогательного средства терапии болезни Альцгеймера у пациента, принимающего донепезил и мемантин или каждый в виде фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению комбинации чистого антагониста 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению чистого антагониста 5-НТ6 рецептора для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к применению чистого антагониста 5-НТ6 рецептора для
получения лекарственного средства для лечения болезни
Альцгеймера в качестве дополнения к ингибитору
ацетилхолинэстеразы и антагонисту NMDA рецептора.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрата для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилата моногидрата
для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера в комбинации с донепезилом гидрохлоридом и мемантином гидрохлоридом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к чистому антагонисту 5-НТ6 рецептора для применения в лечении болезни Альцгеймера в комбинации с Namzaric(r).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества чистого антагониста 5-НТ6 рецептора в комбинации с Namzaric(r).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, где болезнь Альцгеймера представляет собой легкую форму болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, где болезнь Альцгеймера представляет собой среднюю степень болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации для лечения болезни Альцгеймера, где болезнь Альцгеймера представляет собой тяжелую форму болезни Альцгеймера.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, где активные ингредиенты можно вводить пациенту одновременно или раздельно.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению обычно вводят путем формулирования активных ингредиентов в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению можно вводить пероральным, назальным, местным, дермальным или парентеральным путем.
В еще одном аспекте активные ингредиенты комбинации по настоящему изобретению можно вводить одним и тем же или разными
путями введения. Например, антагонист 5-НТ6 рецептора по настоящему изобретению можно вводить перорально, ингибитор ацетилхолинэстеразы можно вводить чрескожно, и антагонист NMDA рецептора можно вводить местно.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно
формулировать обычным способом с использованием одного или
нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты представляют собой
разбавители, разрыхлители, связующие вещества, смазывающие
вещества, способствующие скольжению вещества, полимеры, вещества
для покрытия, растворители, со-растворители, консерванты,
смачивающие агенты, загустители, пеногасители, подсластители,
отдушки, антиоксиданты, красители, солюбилизирующие вещества,
пластификаторы, диспергирующие агенты и т.п. Эксципиенты
выбирают из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы,
предварительно желатинированного крахмала, натрий
крахмалгликолята, кукурузного крахмала или его производных, повидона, кросповидона, стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, талька, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка, стеариновой кислоты или гидрогенизированного растительного масла, аравийской камеди, магнезии, глюкозы, жиров, восков, натуральных или отвержденных масел, воды, физиологического раствора хлорида натрия или спиртов, например, этанола, пропанола или глицерина, растворов сахара, таких как растворы глюкозы или растворы маннита и т.п., или смеси различных эксципиентов.
В еще одном аспекте активные соединения по настоящему изобретению могут быть формулированы в форме пилюль, таблеток, таблеток с покрытием, капсул, порошка, гранул, драже, пластырей, имплантатов, пленок, жидкостей, полутвердых веществ, гелей, аэрозолей, эмульсий, эликсиров и т.п. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области.
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 1 до 90%, от 5 до 75% и от 10
до 60% по массе соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Количество активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции(композициях) может находиться в диапазоне от 1 мг до около 500 мг, или от около 5 мг до около 4 00 мг, или от около 5 мг до около 2 50 мг, или от около 7 мг до около 150 мг, или в любом диапазоне, попадающем в более широкий диапазон от 1 мг до 500 мг.
В еще одном аспекте фармацевтическая композиция комбинации по настоящему изобретению может представлять собой обычные лекарственные формы, такие как лекарственные формы немедленного высвобождения, лекарственные формы с модифицированным высвобождением, такие как лекарственные формы замедленного высвобождения, лекарственные формы с отсроченным высвобождением и лекарственные формы пролонгированного высвобождения, или новые системы доставки, такие как перорально распадающиеся лекарственные формы и трансдермальные пластыри.
Доза активных соединений может варьироваться в зависимости от таких факторов, как возраст и масса тела пациента, природа, путь введения и тяжесть заболевания, подлежащего лечению, и другие подобные факторы. Поэтому любая ссылка на фармакологически эффективное количество соединений 1, 2 и 3 относится к перечисленным выше факторам.
В еще одном аспекте антагонист 5-НТ6 рецептора можно совместно вводить с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора в суточной дозе от 1 мг до 300 мг; такой как 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 150, 200 или 300 мг, предпочтительно в суточной дозе 10, 25, 30, 50, 75, 100, 125 или 150 мг, и наиболее предпочтительно в суточной дозе 10, 25, 50, 75, 100 или 125 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора и антагонистом NMDA рецептора в суточной дозе от 1 мг до 3 0 мг; такой как 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13, 13,3, 15, 16, 23, 24, 2 5 или 3 0 мг, предпочтительно в суточной дозе 1, 1,5, 2, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 8, 9, 5, 10, 12, 13, 13, 3, 16, 23, 24 или 25 мг, и
наиболее предпочтительно в суточной дозе 1,5, 3, 4, 4,5, 5, б, 8, 9,5, 10, 12, 13,3, 16, 23 или 24 мг.
В еще одном аспекте антагонист NMDA рецептора, мемантин можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора и ингибитором ацетилхолинэстеразы в суточной дозе от 1 мг до 4 0 мг; такой как 5, 10, 14, 20, 28 или 4 0 мг, предпочтительно в суточной дозе 5, 10, 14, 2 0 или 2 8 мг, и наиболее предпочтительно в суточной дозе 5, 7, 10, 14, 20 или 2 8 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы, донепезил можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора и антагонистом NMDA рецептора в суточной дозе от 2 мг до 30 мг; такой как 2, 5, 10, 15, 23, 25 или 3 0 мг, предпочтительно в суточной дозе 2, 5, 10, 23 или 25 мг, и наиболее предпочтительно в суточной дозе 5, 10 или 2 3 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы, ривастигмин можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора и антагонистом NMDA рецептора в суточной дозе от 0,5 мг до 15 мг; такой как 1, 1,5, 3, 4,5, 5, б, 9,5, 10 или 13,3 мг, предпочтительно в суточной дозе 1, 1,5, 3, 4,5, 5, б, 9,5 или 13,3 мг, и наиболее предпочтительно в суточной дозе 1,5, 3, 4,5, б, 9,5 и 13,3 мг.
В еще одном аспекте ингибитор ацетилхолинэстеразы, галантамин можно совместно вводить с антагонистом 5-НТ6 рецептора и антагонистом NMDA рецептора в суточной дозе от 1 мг до 30 мг; такой как 1, 2, 4, б, 8, 12, 16, 24 и 30 мг, предпочтительно в суточной дозе 2, 4, б, 8, 12, 16 и 24 мг, и наиболее предпочтительно в суточной дозе 4, 8, 12, 16 и 24 мг.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 мг до 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 мг до 10 мг 1-[ (2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[ (4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от
25 мг до 125 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 150 мг до 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 10 мг до 100 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от
10 мг до 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-
1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически
приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от
25 мг до 50 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-
1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически
приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 75 мг до 100 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 мг до 2 5 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 5 мг до 2 5 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту 5, 10 или 2 3 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 1 мг до 4 0 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту от 5
мг до 3 0 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение пациенту 5, 10, 14, 2 0 или 2 8 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
В еще одном аспекте лечение включает введение активных соединений пациенту от одного до трех раз в сутки, от одного до трех раз в неделю или от одного до трех раз в месяц. Предпочтительно, лечение включает введение соединения пациенту один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. Более предпочтительно, лечение включает введение соединения пациенту один раз в сутки.
Примеры
Приведенные ниже примеры представлены только для иллюстрации и поэтому не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Аббревиатуры:\
АР Вперед-назад
aCSF Искусственная спинномозговая жидкость
цАМФ Циклический аденозинмонофосфат
СаС12. 2Н20 Хлорид кальция дегидрат
DV Дорсальный Вентральный
ЕС50 Полумаксимальная эффективная
концентрация
EDTA Этилендиаминтетрауксусная кислота
ЭЭГ Электроэнцефалограмма
GPCR Связанный с G-белком рецептор
НС1 Хлористоводородная кислота
ч Час(ы)
i.p. Интраперитонеальный
i . v. Внутривенный
КС1 Хлорид калия
Кь Константа связывания
Ki Константа ингибирования
ЖХ-МС/МС Жидкостная хроматография-Масс-
спектрометрия/Масс-спектрометрия
мг Миллиграмм
МдС12 Хлорид магния
мин Минута(минуты)
ML Медиальный Латеральный
мМ Миллимолярный
нмоль/л Наномоли на литр
NaCl Хлорид натрия
NaH2P04.2H20 Натрий дигидрофосфат дигидрат
Na2HP04.7H20 Натрий моногидрофосфат гептагидрат
NPO Оральное ядро моста
нМ Наномолярный
р.о. Пероральный
s.с. Подкожный
S.E.M. Стандартная ошибка среднего значения
мкМ Микромолярный
9 Тета Пример 1:
Определение Кь значений на 5-НТ6 рецепторе:
Для клеточного анализа использовали стабильную клеточную
линию СНО, экспрессирующую рекомбинантный человеческий 5-НТ6
рецептор и pCRE-Luc репортерную систему. Анализ предлагает не-
радиоактивный подход для определения связывания соединения с
GPCR. В этом конкретном анализе измеряли уровень
внутриклеточного цАМФ, который модулируется активацией или
ингибированием рецептора. Рекомбинантные клетки содержат репортерный ген люциферазы под контролем цАМФ-ответного элемента.
Вышеуказанные клетки выращивали в 9б-луночных белых планшетах с прозрачным дном в среде Hams F12, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Перед добавлением соединений или стандартного агониста клетки оставляли без сыворотки в течение ночи. Возрастающие концентрации тестируемого соединения добавляли к клеткам вместе с 10 мкМ серотонина в среде OptiMEM. Инкубацию продолжали при 37°С в С02 инкубаторе в течение 4 часов. Среду удаляли и клетки промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором. Клетки лизировали и активность люциферазы измеряли в люминометре. Единицы люминесценции наносили на график против концентраций соединения с использованием программы Graphpad. Значения ЕС50 соединений определяли как концентрация, требуемая для снижения активности люциферазы на 50%. Значения Кь рассчитывали путем введения концентрации агониста, используемого в анализе, и его значения ЕС50 в ту же программу.
Ссылки: Molecular Brain Research, 2001, 90, 110-117 и British Journal of Pharmacology, 2006, 148, 1133-1143.
Результаты:
Соединения 1, 2 и 3 проявляют антагонистическую активность в анализе репортерного гена CRE-Luc на рекомбинантном рецепторе 5-НТ6 человека без определяемой агонистической активности. Значения Кь, приведенные ниже, являются средними от трех независимых экспериментов.
Источник рецептора: Человеческий рекомбинантный,
экспрессируемый в клетках Hela
Радиолиганд: [3H]-LSD (60-80 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда - [1,5 нМ] Неспецифический лиганд: 5 мкМ Серотонина (5-НТ) Эталонное соединение: Метиотепина мезилат Положительный контроль: Метиотепина мезилат
Условия инкубации: Реакции осуществляли в 50 мМ Tris-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС1г, 0,5 мМ EDTA, в течение 60 минут при 37°С. Реакцию останавливали путем быстрой вакуумной фильтрации на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность, захваченную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями для определения любых взаимодействий испытываемого соединения(соединений) с сайтом связывания клонированного серотонинового 5-НТ6.
Ссылка: Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327.
Результаты:
Соединения 1, 2 и 3 селективно связываются с рецептором 5-НТ6 при исследовании методом радиолигандного связывания in-vitro на рекомбинантном рецепторе 5-НТ6 человека. Значения К± приведены ниже в таблице.
Определение значения К± у 5-НТ2А рецептора
Соединение тестировали в соответствии со следующими процедурами.
Материалы и методы:
Источник рецептора: Рекомбинантные клетки млекопитающего
Радиолиганд: [3Н]-Кетансерин (47,3 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда - [1,75 нМ]
Неспецифический лиганд: 0,1 мМ 1-нафтилпиперазина (1-NP)
Эталонное соединение: 1-нафтилпиперазин (1-NP)
Положительный контроль: 1-нафтилпиперазин (1-NP)
Условия инкубации: Реакции осуществляли в 67 мМ Tris-HCl
(рН 7,4) в течение 1 часа при 37°С. Реакцию останавливали путем быстрой вакуумной фильтрации на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность, захваченную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями для определения любых взаимодействий испытываемого соединения(соединений) с сайтом связывания клонированного серотонинового 5-НТ2А.
Ссылка: Methods in Molecular Biology, 2002, 190, 31-49
Результаты:
Соединения 1, 2 и 3 слабо связывались с 5-НТ2А рецептором при испытании методом связывания радиолиганда in-vitro на рекомбинантном рецепторе 5-НТ2А человека. Приведенные ниже К± значения являются средними от трех независимых экспериментов.
Испытываемые соединения также оценивали на их селективность в отношении 5-НТ6 рецептора по сравнению с близкородственными серотониновыми подтипами, такими как 5-HTiA, 5-HTiB, 5-HTiD, 5-НТ2А, 5-НТ2с, 5-НТ4, 5-НТ5А и 5-НТ7 в коммерческой панели в Novascreen.
Соединения 1, 2 и 3 показали селективность более чем в 250-раз выше по сравнению с этими подтипами рецептора. Пример 5:
Модель задач распознавания объекта
Свойства соединений по настоящему изобретению, улучшающие познавательную способность, оценивали с использованием этой модели.
Самцов крыс Wistar (возраст 8-10 недель) использовали в качестве экспериментальных животных. В каждую клетку помещали по четыре животных. Животных поддерживали на 2 0% пищевой депривации, начиная за один день до эксперимента. На всем протяжении эксперимента воду обеспечивали ad libitum. Животных содержали при 12 часовом цикле свет/темнота в помещении с контролируемой температурой и влажностью. Эксперимент
осуществляли в камере "открытое поле", изготовленной из акрила. Крыс приучали к индивидуальным аренам (открытое поле) в отсутствие каких-либо объектов в день 1.
Крысы получали носитель или донепезил и мемантин или тестируемые соединения, донепезил и мемантин в день адаптации, перед испытаниями ознакомления (Ti) и выбора (Т2) . Во время фазы ознакомления (Ti) крыс помещали по отдельности на арену на 3 минуты, где два одинаковых объекта (ai и а2) были расположены на расстоянии 10 см от стенки. Через 24 часа после Ti, осуществляли испытание для оценки длительной памяти. Тех же самых крыс помещали на ту же арену, что и в испытании Ti. Во время фазы выбора (Т2) крысам давали исследовать арену в течение 3 минут в присутствии копии знакомого объекта (аз) и одного нового объекта (Ь). Во время Ti и Т2 испытания изучения каждого объекта (определяемые как обнюхивание, облизывание, жевание или движение вибрисс при направлении носа в сторону объекта на расстоянии менее 1 см) регистрировали с использованием секундомера.
Т1 представляет собой общее время, потраченное на изучение знакомых объектов (al+a2).
Т2 представляет собой общее время, потраченное на изучение знакомого объекта и нового объекта (аЗ +Ь).
Индекс дискриминации представляет собой отношение времени, затраченного на изучение нового объекта, деленного на сумму времени, потраченного на изучение нового объекта и знакомого объекта в испытании выбора (Т2) .
Тест на распознавание объекта осуществляли, как описано в Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.
Результаты:
В группе введения донепезила и мемантина не наблюдали значительного увеличения индекса дискриминации по сравнению с группой обработки носителем. Однако группа совместного введения тестируемых соединений, донепезила и мемантина показала значительное улучшение конечной точки памяти (индекс дискриминации). Результаты этого исследования представлены на Фиг. 1а-1с.
Пример 6:
Оценка модуляции ацетилхолина в вентральном гиппокампе самцов крыс Wistar
Процедура эксперимента
Самцам крыс Wistar (масса тела 240-300 г) стереотаксически имплантировали направляющую канюлю для микродиализа в вентральный гиппокамп (АР: -5,2 мм, ML:+5,0 мм, DV: -3,8 мм) при анестезии изофлураном. Координаты взяты в соответствии с атласом для мозга крыс (Paxinos and Watson 2004), с контрольными точками, взятыми из брегмы и вертикальными из черепа. Крысам давали возможность индивидуально восстанавливаться в течение четырех дней в круглодонной чаше из органического стекла со свободным доступом к пище и воде.
После восстановления в течение 4-5 дней после операции самцов крыс Wistar подсоединяли к двухканальному гибкому шарнирному устройству с двойной кварцевой футеровкой (Instech, UK) на рычаге лабораторных весов, что допускало неограниченные движения животного. За шестнадцать часов до начала исследования в вентральный гиппокамп через направляющую канюлю вставляли предварительно уравновешенный зонд для микродиализа (диализная мембрана 4 мм). В день исследования зонд перфузировали искусственной спинномозговой жидкостью (aCSF; NaCl 147 мМ, КС1 3 мМ, MgCl2 1 мМ, СаС12.2Н20 1,3 мМ, NaH2P04.2H20 0, 2 мМ и Na2HP04.7H20 1 мМ, рН 7,2) при скорости потока 1,5 мкл/мин и поддерживали период стабилизации 2 часа. Пять исходных образцов собирали с интервалом 2 0 минут перед обработкой испытываемыми соединениями (1 или 3 мг/кг, р.о.) или носителем. Донепезил (1 мг/кг, s.c.) и мемантин (1 мг/кг, s.c.) вводили через 3 0 минут после введения испытываемых соединений. Образцы диализата собирали в течение дополнительных 4 часов после обработки испытываемыми соединениями. Диализаты хранили при температуре ниже -50°С до анализа.
Ацетилхолин в диализате определяли количественно с использованием метода ЖХ-МС/МС в диапазоне измеряемых значений 0,103-103,491 нмоль/л.
Все данные микродиализа для ацетилхолина наносили на график
как процентное изменение от средних исходных концентраций диализата, с 100%, определенными как среднее из пяти значений до введения препарата. Процентное изменение уровней ацетилхолина сравнивали с комбинацией донепезила и мемантина с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (время и лечение), а затем апостериорного критерия Бонферрони. Рассчитывали значения площади для кривой (AUC) для определения процентного изменения уровней ацетилхолина, и статистическую значимость между средним значением AUC сравнивали с лечением донепезилом и мемантином с использованием однофакторного дисперсионного анализа ANOVA, а затем критерия Даннетта. Статистическую значимость определяли как р значение меньше, чем 0,05. Неправильное размещение зонда рассматривали как критерий для исключения из рассмотрения данных, полученных от животного.
Ссылка: Paxinos G. and Watson С. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York
Результаты:
Соединение 1
Лечение донепезилом (1 мг/кг, s.c.) и мемантином (1 мг/кг, s.c.) приводило к увеличению уровней ацетилхолина в гиппокампе до максимума 12 04 ± 10 6% от исходных уровней. Соединение 1 вызывало дозозависимое увеличение ацетилхолина в комбинации с донепезилом (1 мг/кг, s.c.) и мемантином (1 мг/кг, s.c.). Повышение уровня ацетилхолина после комбинации соединения 1, донепезила и мемантина было значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила и мемантина. Среднее максимальное повышение уровня ацетилхолина, которое наблюдали, составляло 1383 ± 194 и 2136 ± 288% от уровней до введения лечения 1 и 3 мг/кг, р.о., комбинаций, соответственно (Фиг. 2 (а)).
Средние значения площади под кривой (AUC), вычисленные после лечения соединением 1 (3 мг/кг, р.о.), донепезилом (1 мг/кг, s.c.) и мемантином (1 мг/кг, s.c), были значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила (1 мг/кг, s.c.) и мемантина (1 мг/кг, s.c.) (Фиг. 2 (Ь).
Соединение 2
Лечение донепезиломом (1 мг/кг, s.c.) и мемантином (1 мг/кг, s.c.) приводило к увеличению уровней ацетилхолина в гиппокампе до максимума 691 ± 148% от исходных уровней. Повышение уровня ацетилхолина после комбинации соединения 2 (3 мг/кг, р.о.), донепезила (1 мг/кг, s.c.) и мемантина (1 мг/кг, s.c.) было значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила и мемантина, со средним максимальным увеличением 1776 ± 365% выше уровней до лечения (Фиг. 3 (а)).
Среднее значение площади под кривой (AUC), вычисленное после лечения комбинацией соединения 2 (3 мг/кг, р.о.), донепезила (1 мг/кг, s.c.) и мемантина (1 мг/кг, s.c), было значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила (1 мг/кг, s.c.) и мемантина (1 мг/кг, s.c.) (Фиг. 3 (Ь) ) .
Соединение 3
Лечение донепезилом (1 мг/кг, s.c.) и мемантином (1 мг/кг, s.c.) приводило к увеличению уровней ацетилхолина в гиппокампе до максимума 691 ± 148% от исходных уровней. Повышение уровня ацетилхолина после комбинации соединения 3 (3 мг/кг, р.о.), донепезила (1 мг/кг, s.c.) и мемантина (1 мг/кг, s.c.) было значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила и мемантина, со средним максимальным увеличением 1141 ± 258% выше уровней до лечения (Фиг. 4 (а)).
Среднее значение площади под кривой (AUC), вычисленное после лечения комбинацией соединения 3 (3 мг/кг, р.о.), донепезила (1 мг/кг, s.c.) и мемантина (1 мг/кг, s.c), было значительно выше по сравнению с комбинацией донепезила (1 мг/кг, s.с.) и мемантина (1 мг/кг, s.c.) (Фиг. 4 (Ь) ) .
Пример 7:
Оценка модуляции тета-ритма в дорсальном гиппокампе у анестизированных самцов крыс Wistar
Синхронную ЭЭГ активность в гиппокампе, возникающую в 9 ритме (диапазон частот от 4 до 8 Гц), связывают с мнемоническими процессами in vivo.
Процедура эксперимента
Самцов крыс Wistar (240-320 г) анестезировали 1,2-1,5 г/кг
уретана внутрибрюшинно, под анестезией катетер хирургически
имплантировали в левую бедренную вену для введения лекарственных
средств. После канюлирования животное помещали в
стереотаксическую рамку для имплантации электрода (проволока из нержавеющей стали, Plastics One) в дорсальный гиппокамп (АР, 3,8 мм; ML, + 2,2 мм; DV, -1,5 мм от твердой мозговой оболочки; Paxinos и Watson, 1994) и биполярный стимулирующий электрод
(раскрученные проволоки из нержавеющей стали, разделенные на 0,75-1,0 мм на их концах, Plastics One) имплантировали в NPO
(АР, -7,8 мм; ML, ±1,8 мм; DV, -6,0 мм; Paxinos and Watson, 1994). Кроме того, один электрод имплантировали в мозжечок, который служил в качестве эталона. Гиппокампальный 9 ритм вызывали через б-сек серию импульсов электростимуляции (20-160 мкА, длительность импульса 0,3 мсек, 250 Гц), доставляемую в NPO со скоростью 0,01 серии имп./сек, при помощи стимулятора Grass S88 и блока изоляции стимулятора PSIU6 (Grass Medical Instruments, Quincy, MA) . ЭЭГ регистрировали со скоростью 1000 Гц с использованием программы Ponemah (версия 5.2) и хранили для лабораторного анализа с использованием NeuroScore (версия 3.0) . Базовый уровень амплитуды достигали с использованием тока, необходимого для того, чтобы вызвать 9-ритм до 50% от максимальной амплитуды в контрольных условиях. После периода стабилизации в течение одного часа регистрировали исходный уровень в течение 3 0 мин, с последующей обработкой носителем или соединением 1 (1 мг/кг, i.v.) . Донепезил (0,3 мг/кг, i.v.) и мемантин (0,3 мг/кг, i.v.) вводили через 30 мин после обработки соединением 1 и регистрацию продолжали еще в течение 1 часа.
Вычисляли мощность 9-ритма в период стимуляции во время 3 0-минутного базового периода и рассчитывали процентные изменения этих показателей после лечения. Процентное изменение относительной мощности 9-ритма после комбинированного лечения соединением 1, донепезилом и мемантином сравнивали с донепезилом и мемантином с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (время и лечение), а затем апостериорного критерия Бонферрони. Статистическую значимость определяли как р значение
меньше, чем 0,05.
Ссылка: Paxinos G. and Watson С. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York
Результаты:
Лечение комбинацией донепезила (0,3 мг/кг, i.v.) и мемантина (0,3 мг/кг, i.v.) вызывало примерно 17 6 ± 2 5% увеличение мощности 9-ритма в гиппокампе. Соединение 1 (1 мг/кг, i.v.) в комбинации с донепезилом (0,3 мг/кг, i.v.) и мемантином (0,3 мг/кг, i.v.) вызывало значительное увеличение уровней мощности 9-ритма, и максимальные уровни достигали до 221 ± 25% от уровней до введения доз (Фиг. 5).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Комбинация, включающая чистый антагонист 5-НТ6 рецептора, ингибитор ацетилхолинэстеразы и антагонист NMDA рецептора.
2. Комбинация по пункту 1, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора выбран из группы, состоящей из:
1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола;
1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола; и
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола;
или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
3. Комбинация по пункту 1, где ингибитор
ацетилхолинэстеразы выбран из группы, состоящей из донепезила,
ривастигмина и галантамина, или их фармацевтически приемлемых
солей.
4. Комбинация по пункту 1, где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин.
5. Комбинация по пункту 1 или пункту 2, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Комбинация по любому из пунктов 1, 2 или 5, где фармацевтически приемлемая соль чистого антагониста 5-НТ6 рецептора представляет собой,
1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол димезилат моногидрат;
1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол дигидрохлорид; и
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорид.
7. Комбинация по любому из пунктов 1-4, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол димезилат моногидрат.
8. Комбинация по пункту 1 или пункту 3, где ингибитор
ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Комбинация по любому из пунктов 1, 3 или 8, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил гидрохлорид.
10. Комбинация по пункту 1 или пункту 4, где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Комбинация по любому одному из пунктов 1, 4 или 10, где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин гидрохлорид.
12. Комбинация, включающая 1-[ (2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрат, донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид.
13. Комбинация по любому из пунктов 1-12 для применения в лечении когнитивных расстройств у пациента.
14. Применение комбинации по пункту 13, где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
15. Способ лечения когнитивных расстройств, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пунктов 1-12.
16. Способ лечения по пункту 15, где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
17. Соединение, представляющее собой 1-[(2-
бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-
lH-индол или его фармацевтически приемлемую соль, для применения
в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом
NMDA рецептора для лечения болезни Альцгеймера у пациента.
18. Соединение для применения по пункту 17 в качестве
дополнительного лечения для пациента, который находится на
стабильном лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы и
антагонистом NMDA рецептора.
19. Соединение для применения по любому из пункта 17 или пункта 18, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, ривастигмина и галантамина или их фармацевтически приемлемых солей.
20. Соединение для применения по любому из пункта 17 или пункта 18, где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Способ лечения болезни Альцгеймера у пациента, который находится на стабильном лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли.
22. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 21, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил, ривастигмин и галантамин или их фармацевтически приемлемую соль.
23. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 21, где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 21, где пациенту вводят от 1 мг до 200 мг 1-[ (2-бромфенил) сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
25. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 21, где пациенту вводят от 1 мг до 10 мг 1-[ (2-бромфенил) сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
26. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 21, где пациенту вводят от 25 мг до 125 мг 1-[ (2-бромфенил) сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
27. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 21, где пациенту вводят от 150 мг до 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
28. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 21, где
пациенту вводят от 25 мг до 75 мг 1-[ (2-бромфенил) сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
29. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 21, где пациенту вводят от 75 мг до 150 мг 1-[ (2-бромфенил) сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
30. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 21, где пациенту вводят от 1 мг до 30 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
31. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 21, где пациенту вводят от 1 мг до 4 0 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
32. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по любому одному из пунктов 1-12 и фармацевтически приемлемые эксципиенты или их комбинацию.
33. Фармацевтическая композиция по пункту 32 для применения в лечении когнитивных расстройств, выбранных из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
34. Фармацевтическая композиция по пункту 32 или пункту 33,
где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемая
соль присутствует в количестве от 1 мг до 300 мг.
35. Фармацевтическая композиция по пункту 32 или пункту 33,
где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемая
соль присутствует в количестве от 35 мг до 200 мг.
36. Фармацевтическая композиция по пункту 32 или пункту 33,
где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемая
соль присутствует в количестве от 200 мг до 300 мг.
37. Фармацевтическая композиция по пункту 30 или пункту 31,
где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемая
соль присутствует в количестве от 75 мг или 150 мг.
29.
38. Фармацевтическая композиция по пункту 32 или пункту 33, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 2 мг до 30 мг.
39. Фармацевтическая композиция по пункту 32 или пункту 33, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 1 мг до 4 0 мг.
40. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 21, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту пероральным, назальным, местным, дермальным или парентеральным путями.
41. Способ лечения болезни Альцгеймера по пункту 16, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту от одного до трех раз в сутки, от одного до трех раз в неделю или от одного до трех раз в месяц.
ИЗМЕНЕННАЯ ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ, ПРЕДЛОЖЕННАЯ ЗАЯВИТЕЛЕМ ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ
1. Комбинация, включающая чистый антагонист 5-НТ6 рецептора, ингибитора ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA рецептора, где чистый антагонист 5-НТ6рецептора выбран из группы, состоящей из:
1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола;
1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола; и
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола;
или фармацевтически приемлемых солей таких соединений.
2. Комбинация по п. 1, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из группы, состоящей из донепезила, ривастигмина и галантамина, или их фармацевтически приемлемых солей.
3. Комбинация по п. 1, где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин.
4. Комбинация по п. 1, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Комбинация по любому из пп. 1 или 4, где фармацевтически приемлемая соль чистого антагониста 5-НТ6 рецептора представляет собой,
1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол димезилат моногидрат;
1-[(4-фторфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол дигидрохлорид; и
1-[(4-изопропилфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол дигидрохлорид.
6. Комбинация по любому из пп. 1, 4 или 5, где чистый антагонист 5-НТ6 рецептора представляет собой 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол димезилат моногидрат.
7. Комбинация по п. 1 или п. 2, где ингибитор
ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил или его
фармацевтически приемлемую соль.
8. Комбинация по любому из пп. 1, 2 или 7, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил гидрохлорид.
9. Комбинация по п. 1 или п. 3, где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Комбинация по любому из пп. 1, 3 или 9, где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин гидрохлорид.
11. Комбинация, включающая 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол димезилат моногидрат, донепезил гидрохлорид и мемантин гидрохлорид.
12. Комбинация по любому из пп. 1-11 для применения в лечении когнитивных расстройств у пациента.
13. Применение комбинации по п. 12, где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
14. Способ лечения когнитивных расстройств, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп. 1-11.
15. Способ лечения по п. 14, где когнитивное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
16. Соединение, представляющее собой 1-[(2-
бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-
lH-индол или его фармацевтически приемлемую соль, для применения
в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом
NMDA рецептора для лечения болезни Альцгеймера у пациента.
17. Соединение для применения по п. 16 в качестве дополнительного лечения для пациента, который находится на стабильном лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора.
18. Соединение для применения по любому из пп. 16 или 17, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, ривастигмина и галантамина или их фармацевтически приемлемых
17.
солей .
19. Соединение для применения по любому из пп. 16 или 17, где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Способ лечения болезни Альцгеймера у пациента, который находится на стабильном лечении ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA рецептора, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли.
21. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил, ривастигмин и галантамин или их фармацевтически приемлемую соль.
22. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где пациенту вводят от 1 мг до 200 мг 1-[ (2-бромфенил) сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
24. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где пациенту вводят от 1 мг до 10 мг 1-[ (2-бромфенил) сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
25. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где пациенту вводят от 25 мг до 125 мг 1-[ (2-бромфенил) сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
26. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где пациенту вводят от 150 мг до 200 мг 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
27. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где пациенту вводят от 25 мг до 75 мг 1-[ (2-бромфенил) сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
19.
28. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где пациенту вводят от 75 мг до 150 мг 1-[ (2-бромфенил) сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индола или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
29. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где пациенту вводят от 1 мг до 30 мг донепезила или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
30. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где пациенту вводят от 1 мг до 4 0 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в сутки.
31. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по любому из пп. 1-11 и фармацевтически приемлемые эксципиенты или их комбинацию.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31 для применения в лечении когнитивных расстройств, выбранных из болезни Альцгеймера, шизофрении, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
33. Фармацевтическая композиция по п. 31 или п. 32, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 1 мг до 300 мг.
34. Фармацевтическая композиция по п. 31 или п. 32, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 35 мг до 200 мг.
35. Фармацевтическая композиция по п. 31 или п. 32, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 200 мг до 300 мг.
36. Фармацевтическая композиция по п. 31 или п. 32, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-
пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 75 мг или 150 мг.
37. Фармацевтическая композиция по п. 31 или п. 32, где донепезил или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 2 мг до 30 мг.
37.
38. Фармацевтическая композиция по п. 31 или п. 32, где мемантин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 1 мг до 4 0 мг.
39. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту пероральным, назальным, местным, дермальным или парентеральным путями.
40. Способ лечения болезни Альцгеймера по п. 20, где 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-З-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-lH-индол или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту от одного до трех раз в сутки, от одного до трех раз в неделю или от одного до трех раз в месяц.
37.
553336
0.7л
0.6-
0.5-
0.4-
Носитель, 2 мл/кг, р.о. +
Донепезил,
Носитель, 2 мл/кг, р.о. +
Носитель, 1 мл/кг, S.C. +
Носитель, 1 мл/кг, /.р.
Соединение 1 1 мг/кг, р.о. +
Донепезил,
0.3 мг/кг, s.c. 0.3 мг/кг, s.c.
+ + Мемантин, Мемантин, 0.3 мг/кг, \.р. 0.3 мг/кг, \.р.
Данные представляют собой Среднее значение ± SEM индекса дискриминации. "р <0,05 против носителя (Kruskal-Wallis, затем критерий множественного сравнения
Даннета) N=11-12
ФИГ. 1Ь
0.8л
0.6-
0.7-
^ 0.54
0.4-
Носитель, 2 мл/кг, р.о. +
Носитель, 2 мл/кг, s.c. +
Носитель, 1 мл/кг, /.р.
Носитель, 2 мл/кг, р.о. +
Донепезил, 0.3 мг/кг, s.c. +
Мемантин, 0.3 мг/кг, /.р.
Соединение 2 1 мг/кг, р.о. +
Донепезил, 0.3 мг/кг, s.c. +
Мемантин, 0.3 мг/кг, /.р.
Данные представляют собой Среднее значение ± SEM индекса дискриминации. ***р <0,001 против носителя (Kruskal-Wallis, затем критерий множественного
сравнения Даннета) N=11-14
0.7Л
s; 0.6-1
^0.6. ^ 0.4.
Носитель, 2 мл/кг, р.о. +
Носитель, 1 мл/кг, S.C. +
Носитель, 1 мл/кг, \.р.
Носитель, 2 мл/кг, р.о. +
Донепезил, 0.3 мг/кг, s.c. +
Мемантин, 0.3 мг/кг, /.р.
Соединение 3 0.5 мг/кг, р.о. +
Донепезил, 0.3 мг/кг, s.c. +
Мемантин, 0.3 мг/кг, /.р.
Данные представляют собой Среднее значение ± SEM индекса дискриминации. *р <0,05 против носителя (Kruskal-Wallis, затем критерий множественного сравнения
Даннета) N=17-21
2100-
o"-~
1400-
0X1
700-
zzr
отер
(b)
-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
Время(мин)
Соединение 1,3 мг/кг, р.о. + Носитель-2 + Носитель-3 (п=7) Носитель-1 + Донепезил 1 мг/кг, s.c. + Носитель-3 (п=5) Носитель-1 + Донепезил 1 мг/кг, s.c. + Мемантин 1 мг/кг, s.c. (п=7) Соединение 1,1 мг/кг, р.о.+ Донепезил 1 мг/кг, s.c. + Мемантин 1 мг/кг, s.c. (п=5) Соединение 1, Змг/кг, р.о.+ Донепезил 1 мг/кг, s.c. + Мемантин 1 мг/кг, s.c. (п=5)
. 6000т
<с
1С CD 1С CD
С_Э =)
<с
4000-
2000-
(а) Процентное изменение от среднего значения исходных уровней, выраженное как Среднее значение ± SEM. **р <0,01, ***р <0,001 против комбинации донепезила и мемантина (апостериорный критерий Бонферрони). (Ь) Кумулятивные изменения в уровнях ацетилхолина, выраженные как среднее значение площади под кривой (AUC)+S.E.M. **р <0,01 (критерий множественного сравнения Даннета)
2800 -i
(а) о
CD 1С CI CD
О § 2100-
CD 1С
S CD
1С ZT
CD CO
1С 1С
CD CO
О X
1400-
700-
zzr Донепезил/ Мемантин Носитель/ Соединение 2
Носитель 5 мл/кг, р.о. + Донепезил 1 мг/кг, s.c. + Мемантин 1 мг/кг, s.c. (п=8) Соединение 2, Змг/кг, р.о.+ Донепезил 1 мг/кг, s.c. + Мемантин 1 мг/кг, s.c. (п=9)
<с
1С CD 1С CD
С_Э =)
<с
4500-
3000-
1500-
Носитель 5 мл/кг, р.о. Соединение 2, Змг/кг, р.о.
(п=8) (п=9)
Донепезил 1 мг/кг, s.c. + Мемантин 1 мг/кг, s.c.
(а) Процентное изменение от среднего значения исходных уровней, выраженное как Среднее значение±5ЕМ. *р <0,05, **р <0,01, ***р <0,001 против комбинации донепе-зил+мемантин (апостериорный критерий Бонферрони). (Ь) Кумулятивные изменения в уровнях ацетилхолина, выраженные как среднее значение площади под кривой (AUC)+S.E.M. **р <0,05 (критерий множественного сравнения Даннета)
-Носитель 5 мл/кг, р.о. + Донепезил 1 мг/кг, s.c. + Мемантин 1 мг/кг, s.c. (п=8) ¦ Соединение 3, Змг/кг, р.о.+ Донепезил 1 мг/кг, s.c. + Мемантин 1 мг/кг, s.c. (п=8)
Донепезил/ Мемантин Носитель/ Соединение 2
-Ф1
-80 -60 -40 -20 6 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
CD CD СО
С_Э ZD <С
2600-
Носитель 5 мл/кг, р.о. Соединение 3, Змг/кг, р.о.
(п=8) (п=8)
Донепезил 1 мг/кг, s.c. + Мемантин 1 мг/кг, s.c.
(а) Процентное изменение от среднего значения исходных уровней, выраженное как Среднее значение±5ЕМ. *р <0,05, **р <0,01, против комбинации донепезил+меман-тин (апостериорный критерий Бонферрони). (Ь) Кумулятивные изменения в уровнях ацетилхолина, выраженные как среднее значение площади под кривой (AUC)+S.E.M. **р <0,05 (критерий множественного сравнения Даннета)
(а)
-*~ Донепезил 0.3 мг/кг, i.v. (п=8) -е- Донепезил 0.3 мг/кг, i.v. + Мемантин 0.3 мг/кг, i.v. (п=7)
Соединение 1,1 мг/кг, i.v. + Донепезил 0.3 мг/кг, i.v. + Мемантин 0.3 мг/кг, i.v. (п=8)
О О
250-
t t
Соединение 1/ Носитель Донепезил/ Мемантин
60 75
Время(мин)
105
120
(Ъ)
k 400-
_D I- О
=Г 300-
Донепезил 0.3 мг/кг, /> . (п=8)
Донепезил 0.3 мг/кг, /> . + Мемантин 0.3 мг/кг, /> . (п=7)
1 Соединение 1,1 мг/кг, i.v. + Донепезил 0.3 мг/кг, i.v. + Мемантин 0.3 мг/кг, i.v. (п=8)
200-
100-
<с
(а) Данные представляют собой Среднее значение±5ЕМ. *р <0,05, **р <0,01, против комбинации донепезила и мемантина (апостериорный критерий Бонферрони). (Ь) Значение площади под кривой+SEM. **р <0,05 против комбинации донепезил+мемантин (критерий Даннета)
(19)
(19)
(19)
1/6
ФИГ. 1а
1/6
ФИГ. 1а
1/6
ФИГ. 1а
1/6
ФИГ. 1а
1/6
ФИГ. 1а
1/6
ФИГ. 1а
1/6
ФИГ. 1а
1/6
ФИГ. 1а
1/6
ФИГ. 1а
1/6
ФИГ. 1а
1/6
ФИГ. 1а
1/6
ФИГ. 1а
2/6
ФИГ. 1с
2/6
ФИГ. 1с
2/6
ФИГ. 1с
2/6
ФИГ. 1с
2/6
ФИГ. 1с
2/6
ФИГ. 1с
2/6
ФИГ. 1с
2/6
ФИГ. 1с
3/6
3/6
3/6
3/6
3/6
3/6
3/6
3/6
4/6
ФИГ. 3
4/6
ФИГ. 3
4/6
ФИГ. 3
4/6
ФИГ. 3
4/6
ФИГ. 3
4/6
ФИГ. 3
5/6
ФИГ. 4
5/6
ФИГ. 4
5/6
ФИГ. 4
5/6
ФИГ. 4
5/6
ФИГ. 4
5/6
ФИГ. 4
5/6
ФИГ. 4
5/6
ФИГ. 4
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
6/6
ФИГ. 5
