(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые являются ингибиторами энхансера гомолога 2 белка zeste (EZH2), к содержащим их фармацевтическим композициям, к способам их получения и к их применению в терапии для лечения рака.
Евразийское (21) 201892527 (13) Al
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07D 495/04 (2006.01)
2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.05.01
(54) ИНГИБИТОРЫ ЭНХАНСЕРА ГОМОЛОГА 2 БЕЛКА ZESTE
(31) (32) (33)
(86) (87) (71)
(72)
(74)
62/332,131; 62/359,904; 62/454,143; 62/482,964
2016.05.05; 2016.07.08; 2017.02.03;
2017.04.07
PCT/IB2017/052523
WO 2017/191545 2017.11.09
Заявитель:
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ (NO.2) ЛИМИТЕД (GB)
Изобретатель:
Найт Стивен Дэвид, Лафранс III Луис Венсан, Тянь Синьжун (US)
Представитель: Медведев В.Н. (RU) (57) Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые являются ингибиторами энхансера гомолога 2 белка zeste (EZH2), к содержащим их фармацевтическим композициям, к способам их получения и к их применению в терапии для лечения рака.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-553280ЕА/020
ИНГИБИТОРЫ ЭНХАНСЕРА ГОМОЛОГА 2 БЕЛКА ZESTE
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют энхансер гомолога 2 белка zeste (EZH2) и таким образом применимы для подавления пролиферации и/или индуцирования апоптоза раковых клеток. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Эпигенетические модификации играют важную роль в регуляции многих клеточных процессов, включая пролиферацию, дифференциацию клеток и жизнеспособность клеток. Глобальные эпигенетические модификации обычны при раке и включают глобальные изменения при метилировании ДНК и/или гистона, нарушение регуляции некодирующих РНК и ремоделирование нуклеосом, приводящие к аберрантной активации или инактивации онкогенов, подавлению опухоли и путей передачи сигналов. Однако, в отличие от генетических мутаций, которые возникают при раке, эти эпигенетические изменения можно обратить путем селективного ингибирования этих участвующих ферментов. Известно, что различные метилазы, участвующие в метилировании гистона или ДНК, дисрегулированы при раке. Таким образом, селективные ингибиторы конкретных метилаз будут применимы для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак.
EZH2 (ген EZH2 человека: Cardoso, С, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000) является каталитической субъединицей репрессорного комплекса Polycomb 2 (PRC2), который обеспечивает подавление генов-мишеней путем триметилирования лизина 27 гистона НЗ (НЗК27теЗ). Гистон НЗ является одним из пяти главных гистоновых белков, участвующих в структуре хроматина в эукариотных клетках. Являясь главным глобулярным доменом и длинным N-концевым хвостом, гистоны участвуют в структуре нуклеосом, структура "узлы на веревке". Гистоновые белки значительно посттрансляционно модифицированы, однако гистон НЗ является наиболее значительно модифицированным из этих пяти гистонов. Сам термин "гистон НЗ" является
преднамеренно двусмысленным, поскольку он не позволяет провести
различие между вариантами последовательностей или
модифицированным состоянием. Гистон НЗ является важным белком в
расширяющейся области эпигенетики, в которой его варианты
последовательностей и модифицированные состояния
предположительно играют роль в динамической и долговременной регуляции генов.
Увеличенную экспрессию EZH2 наблюдали в многочисленных солидных опухолях, включая опухоли предстательной железы, молочной железы, кожи, мочевого пузыря, печени, поджелудочной железы, головы и шеи, и она коррелирует с агрессивностью рака, метастазированием и неблагоприятным исходом (Varambally et al. Nature 419:624-629, 2002; Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11611, 2003; Breuer et al. Neoplasia 6:736-743, 2004; Bachmann et al. Prostate 65:252-259, 2005; Weikert et al. Int. J. Mol. Med. 16:349-353, 2005; Sudo et al. British Journal of Cancer 92:1754-1758, 2005; Bachmann et al. Journal of Clinical Oncology 24:268-273, 2006) . Например, в случае опухолей, экспрессирующих значительное количество EZH2, имеется более значительный риск рецидива после простатэктомии, усиленное метастазирование, более короткий период ремиссии повышенная смертность у пациентов с раком молочной железы, у которых имеются большие содержания EZH2 (Varambally et al. Nature 419:624-629, 2002; Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:1160 6-11611, 2003) . Совсем недавно инактивирующие мутации в UTX (убиквитарно транскрибированные тетратрикопептидные повторы X), НЗК27 деметилазе, которая действует противоположно EZH2, идентифицированы во многих типах солидных и гематологических опухолей (включая опухоли почек, глиобластому, пищевода, молочной железы, ободочной кишки, немелкоклеточную легких, мелкоклеточную легких, мочевого пузыря, множественную миелому и хронический миелолейкоз) и низкое содержание UTX коррелирует с плохой выживаемостью при раке молочной железы и это показывает, что утрата функции UTX приводит к увеличению содержания НЗК2 7теЗ и репрессии генов-мишеней (Wang et al. Genes & Development 24:327-332, 2010). Совместно эти данные показывают, что
увеличенное содержание H3K27me3 способствует агрессивности рака при многих типах опухолей и что ингибирование активности EZH2 может быт терапевтически полезным.
В многочисленных исследованиях сообщали, что прямой нокаут EZH2 посредством si-PHK или sh-PHK или непрямая потеря EZH2 путем лечения ингибитором гидролазы SAH 3-деазанепланоцином А (DZNep) уменьшает пролиферацию линии раковых клеток и инвазию in vitro и рост опухоли in vivo (Gonzalez et al., 2008, GBM 2009). Хотя точный механизм, по которому аберрантная активность EZH2 приводит к прогрессированию рака, неизвестен, многие гены-мишени EZH2 являются супрессорами опухолей и это показывает, что потеря функции супрессора опухоли является ключевым механизмом. Кроме того, сверхэкспрессирование EZH2 в иммортализованных или первичных эпителиальных стимулирует свободный рост и инвазию и для него необходима каталитическая активность EZH2 (Kleer et al. Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11611, 2003; Cao et al. Oncogene 27:7274-7284, 2008).
Таким образом, имеется веское доказательство для того, чтобы предположить, что ингибирование активности EZH2 уменьшает клеточную пролиферацию и инвазию. Соответственно, соединения, которые ингибируют активность EZH2, должны быть применимы для лечения рака.
Провирусы латентного вируса иммунодефицита человека (HIV)
являются подавленными вследствие деацетилирования и
метилирования гистонов, расположенных на длинном концевом
повторе вируса (LTR). Эксперименты по иммунопреципитации
хроматина с использованием линий латентно инфицированных Т-
клеток Jurkat показали, что EZH2 содержался в больших
количествах на LTR подавленных провирусов HIV и быстро замещался
после реактивации провируса. Нокаут EZH2 индуцировал до 4 0%
латентных провирусов HIV. Нокаут EZH2 также сенсибилизировал
латентные провирусы к внешним стимулам, таким как стимуляция Т-
клеточного рецептора, и демонстрировал обращение
реактивированных провирусов в латентное состояние. Аналогичным образом, популяции клеток, которые плохо отвечали на внешние стимулы, содержали провирусы HIV, которые были обогащены
H3K27me3 и относительно обеднены H3K9me3. Эти данные показывают, что опосредуемое PRC2 обеспечение подавления является важной особенностью латентности HIV, и что ингибиторы метилирования гистона могут играть полезную роль в стратегиях индуцирования, предназначенных для уничтожения пулов латентного HIV (Friedman et al. J. Virol. 85: 9078-9089, 2011). Дополнительные исследования показали, что деметилирование НЗК2 7 по провирусному промотору сенсибилизирует HIV к действию вориностата в ex vivo культурах покоящихся CD4+ Т-клеток (Tripathy et al. J. Virol. 89: 8392-8405, 2015).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям:
в которой:
R1 означает (С1-С4)алкил или (Ci-C4) алкоксигруппу; R2 означает (Ci-C3) алкил; и
R3 означает (Ci-C8) алкил, галоген (Ci-C8) алкил, гидрокси(С1-С8) алкил, (Ci-C4) алкокси (Ci-C8) алкил-, (С3-С5) циклоалкил или (С6-Сю) бициклоалкил, где указанный (С3-С5) циклоалкил или (С6-Сю)бициклоалкил все необязательно содержат следующие заместители: одну или две группы, независимо выбранные из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, (С1-С4)алкоксигруппу, (С1-С4) алкил и галоген (С1-С4) алкил.
Другим объектом настоящего изобретения является способ
индуцирования апоптоза раковых клеток солидных опухолей; лечения солидных опухолей.
Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
Другим объектом является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для приготовления лекарственного средства для применения для лечения нарушения, опосредуемого EZH2, например, путем индуцирования апоптоза раковых клеток.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний, опосредуемых EZH2. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного терапевтического вещества для лечения заболевания, опосредуемого EZH2 .
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
Другим объектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения нарушения, опосредуемого EZH2.
Другим объектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения пролиферативных клеточных заболеваний.
Другим объектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения рака, включая лечение солидных опухолей, например, рака головного мозга (глиом), глиобластом, лейкозов, лимфом, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дюкло, рак молочной железы, воспалительного рака молочной железы, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени, меланомы, рака почки, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака
предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточнои миелогенной опухоли и рака щитовидной железы. Другим объектом является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения гематологического рака, например, острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического лимфолейкоза, миелопролиферативных заболеваний, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, болезни Ходжкина и неходжкинской лимфомы, предпочтительно неходжкинской лимфомы, в частности, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL) и фолликулярной лимфомы.
Другим объектом являются способы совместного введения предлагаемых в настоящем изобретении соединений формулы (I) с другими активными ингредиентами.
Другим объектом является комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного противоопухолевого средства для применения для лечения нарушения, опосредуемого EZH2.
Другим объектом является комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного противоопухолевого средства для применения для лечения пролиферативных клеточных заболеваний.
Другим объектом является комбинация соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного
противоопухолевого средства для применения для лечения рака,
включая лечение солидных опухолей, например, рака головного
мозга (глиомы), глиобластомы, лейкозов, лимфом, синдрома
Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дюкло, рак
молочной железы, воспалительного рака молочной железы, опухоли
Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы,
медуллобластомы, рака толстой кишки, рака желудка, рака мочевого
пузыря, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени,
меланомы, рака почки, рака яичников, рака поджелудочной железы,
рака предстательной железы, саркомы, остеосаркомы,
гигантоклеточной миелогенной опухоли и рака щитовидной железы. Другим объектом является комбинация соединения формулы (I) или
его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного противоопухолевого средства для применения для лечения гематологического рака, например, острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического лимфолейкоза, миелопролиферативных заболеваний, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, болезни Ходжкина и неходжкинской лимфомы, предпочтительно неходжкинской лимфомы, например, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL) и фолликулярной лимфомы. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 приведена порошковая рентгенограмма гидрохлорида соединения примера 1 (форма II).
На фиг. 2 приведен спектр комбинационного рассеяния гидрохлорида соединения примера 1 (форма II).
На фиг. 3 приведена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии гидрохлорида соединения примера 1 (форма II).
На фиг. 4 приведена термограмма термогравиметрического анализа гидрохлорида соединения примера 1 (форма II).
На фиг. 5 приведена порошковая рентгенограмма гидрохлорида соединения примера 10 (форма I).
На фиг. б приведен спектр комбинационного рассеяния гидрохлорида соединения примера 10 (форма I).
На фиг. 7 приведена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии гидрохлорида соединения примера 10 (форма I).
На фиг. 8 приведена термограмма термогравиметрического анализа гидрохлорида соединения примера 10 (форма I). ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше, или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R1 означает (Ci-С4) алкил или (С1-С4) алкоксигруппу. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R1 означает (С1-С4)алкил. В другом
варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R1 означает метил, этил, н-пропил, или метоксигруппу. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R1 означает метил или метоксигруппу. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R1 означает метил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R2 означает (Ci-С3)алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R2 означает метил, этил, н-пропил, или изопропил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R2 означает метил или этил. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R2 означает метил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение
относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает (Ci~
С8) алкил, галоген (Ci-C8) алкил, гидрокси(С1 С8) алкил, (Ci~
С4) алкокси (Ci-C8) алкил-, (С3-С5) циклоалкил или (С6-
Сю)бициклоалкил, в которой указанный (С3-С5)циклоалкил или (С6-Сю)бициклоалкил все необязательно содержат следующие заместители: одну или две группы, независимо выбранные из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, (Ci-C4)алкоксигруппу, (Ci-C4) алкил и галоген (С1-С4) алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает (Ci-C6) алкил, галоген(С1-Сб) алкил, (С3-С5) циклоалкил или (С6-Сю) бициклоалкил, в которой указанный (С3-С5) циклоалкил или (Сб_Сю) бициклоалкил все необязательно содержат следующие заместители: одну или две группы, независимо выбранные из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, (С1-С4) алкоксигруппу, (С1-С4) алкил и галоген (Ci-С4)алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает (Ci-Сб) алкил, галоген (Ci-C6) алкил, (С3-С5) циклоалкил или (С6-Сю)бициклоалкил, в которой указанный (С3-С5)циклоалкил или (Сб_
Сю)бициклоалкил все необязательно содержат следующие заместители: одну или две группы, независимо выбранные из группы, включающей галоген и (С1-С4)алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает (Ci-C6) алкил, галоген(С1-Сб) алкил, (С3-С5) циклоалкил или (С6-Сю) бициклоалкил, в которой указанный (С3-С5) циклоалкил или (Сб-Сю) бициклоалкил все необязательно содержат следующие заместители: фтор или метил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает (Ci-Сб) алкил или галоген(Ci-Сб)алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает (С1-С4)алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает трет-бутил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает (С3-С5)циклоалкил или (С6-Сю)бициклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген и (Ci~ С4)алкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает (С3-С5)циклоалкил или (С6-Сю)бициклоалкил, каждый из которых необязательно замещен фтором или метилом. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает (С3-С5)циклоалкил, который необязательно замещен фтором или метилом. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает (С3-С5)циклоалкил, который необязательно замещен метилом. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R3 означает циклобутил, который необязательно замещен метилом.
Конкретные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают:
(Я)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-3-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8
тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-2-(1-(1-(циклобутилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-2-(1-(1-изобутилпиперидин-4-ил)этил)-З-метил-5,б,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-2-(1-(1-(циклопентилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я) -5-( (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-2-(1-(1-(2,2-диметилбутил)пиперидин-4-ил)этил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я) -5-( (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-
2- (1-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)этил)-3-метил-
5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-2-(1-(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-
3- метил-2-(1-(1-((1-метилциклопентил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-
5,6,7, 8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я) -2-(1-(1-(бицикло[2.2.2]октан-1-илметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,б,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я) -5-( (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он; и
(Я)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклопропил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Обычно, но не всегда, соли, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли раскрытых соединений, содержащих основную аминогруппу или другую основную функциональную группу можно получить по любой
подходящей методике, известной в данной области техники, включая
обработку свободного основания неорганической кислотой, такой
как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота,
серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п., или
органической кислотой, такой как уксусная кислота,
трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота,
миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота,
пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота,
салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как
глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-
гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота,
аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая
кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или
коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-
толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота,
этансульфоновая кислота и т. п. Примеры фармацевтически
приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты,
сульфиты, бисульфиты, фосфаты, хлориды, бромиды, йодиды,
ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты,
изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты,
малонаты сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты,
бутин-1,4-диоаты, гексин-1,б-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты,
метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты,
метоксибензоаты, фталаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, у-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты манделаты и сульфонаты, такие как ксилолсульфонаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты и нафталин-2-сульфонаты.
Соли раскрытых соединений, содержащие карбоксигруппу или другую кислую функциональную группу можно получить по реакции с подходящим основанием. Такую фармацевтически приемлемую соль можно получить с основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион, соли включают соли щелочного металла (в особенности натрия и калия), соли щелочноземельного металла (в особенности кальция и магния), соли алюминия и соли аммония, а
также соли, полученные из физиологически приемлемых органических
оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолин,
пиридин, пиперидин, пиколин, дихлоргексиламин, N,]Sf-
дибензилэтилендиамин, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-
гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин,
дибензилпиперидин, дегидроабиетиламин, N,]Sf-
бисдегидроабиетиламин, глюкамин, ЛЬметилглюкамин, коллидин, хинин, хинолин, и основных аминокислот, таких как лизин и аргинин.
Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать для получения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их следует рассматривать в качестве дополнительного объекта настоящего изобретения. Эти соли, такие как оксалат или трифторацетат, хотя сами не являются фармацевтически приемлемыми, использовать для получения солей, применимых в качестве промежуточных продуктов для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей.
Соединение формулы (I) могут существовать в кристаллической или некристаллической форме, в виде их смеси. Специалист в данной области техники должен понимать, что фармацевтически приемлемые сольваты могти образоваться у кристаллических или некристаллических соединений. В кристаллических сольватах, молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как, но не ограничиваясь только ими, этанол, изопропанол, DMSO, уксусная кислота, этаноламин или этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, который включен в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, включенным в кристаллическую решетку, обычно называют "гидратами". Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие переменные количества воды. Настоящее изобретение включает все такие сольваты.
Специалист в данной области техники также должен понимать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые
существуют в кристаллическом виде, включая различные их сольваты, могут обладать полиморфизмом (т. е. способностью находиться в разных кристаллических структурах). Эти разные кристаллические формы обычно известны, как "полиморфные формы". Настоящее изобретение включает все такие полиморфные формы. Полиморфные формы обладают одинаковым химическим составом, но различаются по упаковке, геометрическому расположению и другим описательным характеристикам кристаллического твердого состояния. Поэтому полиморфные формы могут обладать разными физическими характеристиками, такими как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Полиморфные формы обычно обладают разными температурами плавления, ИК спектрами и порошковыми рентгенограммами, которые можно использовать для идентификации. Специалист в данной области техники должен понимать, что разные полиморфные формы можно получить, например, путем изменения или регулирования условий проведения реакции или реагентов, использующихся для получения соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут дать полиморфные формы. Кроме того, одна полиморфная форма при некоторых условиях может самопроизвольно превращаться в другую полиморфную форму.
Настоящее изобретение также относится к кристаллическим
формам гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма
гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), включающей по меньшей мере девять углов дифракции при измерении с использованием излучения Си Ка, выбранных из группы, включающей примерно 4,5, 7,7, 8,9, 9,5, 10,7, 12,7, 13,4, 14,3, 14,8, 14,9, 15,3, 15,7, 16,3, 16,9, 17, 4, 18, 3, 18, 6, 19, 1, 21, 9, 22, 4, 23, 1, 24, 0, 24, 4, 25, 0, 25,6, 26,9, 27,7, 28,8 и 29,4 градусов 29. В другом варианте
осуществления гидрохлорид (R)-5-( (4,б-диметил-2-оксо-1, 2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она
характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD) , включающей по
меньшей мере восемь углов дифракции или по меньшей мере семь
углов дифракции или по меньшей мере шесть углов дифракции или по
меньшей мере пять углов дифракции или по меньшей мере четыре
угла дифракции при измерении с использованием излучения Си Ка,
выбранных из группы, включающей примерно 4,5, 7,7, 8,9, 9,5,
10,7, 12,7, 13,4, 14,3, 14,8, 14,9, 15,3, 15,7, 16,3, 16,9,
17, 4, 18, 3, 18, 6, 19, 1, 21, 9, 22, 4, 23, 1, 24, 0, 24, 4, 25, 0,
25,6, 26,9, 27,7, 28,8 и 29,4 градусов 29. В другом варианте
осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD) , включающей по меньшей мере три угла дифракции при измерении с использованием излучения Си Ка, выбранных из группы, включающей примерно 4,5, 7,7, 8,9, 9,5, 10,7, 12,7, 13,4, 14,3, 14,8, 14,9, 15,3, 15,7, 16, 3, 16, 9, 17, 4, 18, 3, 18, 6, 19, 1, 21, 9, 22, 4, 23, 1, 24, 0, 24, 4, 25, 0, 25, 6, 26, 9, 27, 7, 28, 8 и 29,4 градусов 29.
В еще одном варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-4-она характеризуется порошковой рентгенограммой
(XRPD), включающей углы дифракции при измерении с использованием излучения Си Ка, равные примерно 8,9, 10,7, 14,3, 14,8, 16,9 и 2 4,0 градусов 29. В еще одном варианте осуществления гидрохлорид
(R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-3-
метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой
рентгенограммой (XRPD), в основном соответствующей фиг. 1.
В других вариантах осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2
с]азепин-4-она характеризуется спектром комбинационного
рассеяния, включающим по меньшей мере двенадцать пиков в
положениях, выбранных из группы, включающей пики примерно при
455, 479, 505, 534, 542, 565, 612, 693, 758, 791, 854, 995,
1047, 1114, 1148, 1209, 1241, 1279, 1315, 1390, 1438, 1473,
1551, 1628, 1655, 2735, 2917 и 2953 см-1. В другом варианте
осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она
характеризуется спектром комбинационного рассеяния, включающим
по меньшей мере одинадцать пиков или по меньшей мере десять
пиков или по меньшей мере девять пиков или по меньшей мере
восемь пиков или по меньшей мере семь пиков в положениях,
выбранных из группы, включающей пики примерно при 455, 479, 505,
534, 542, 565, 612, 693, 758, 791, 854, 995, 1047, 1114, 1148,
1209, 1241, 1279, 1315, 1390, 1438, 1473, 1551, 1628, 1655,
2735, 2917 и 2953 см-1. В другом варианте осуществления
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется спектром комбинационного рассеяния, включающим по меньшей мере шесть пиков в положениях, выбранных из группы, включающей пики примерно при 455, 479, 505, 534, 542, 565, 612, 693, 758, 791, 854, 995, 1047, 1114, 1148, 1209, 1241, 1279, 1315, 1390, 1438, 1473, 1551, 1628, 1655, 2735, 2917 и 2953 см"1.
В еще одном варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-4-она характеризуется спектром комбинационного рассеяния, включающим пики примерно при 505, 534, 612, 1241, 1315, 1390, 1438, 1473, 1551, 1628, 2917 и 2953 см"1. В еще одном варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-4-она характеризуется спектром комбинационного рассеяния, в основном соответствующим фиг. 2.
В других вариантах осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-4-она характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, в основном соответствующей фиг. 3, и/или термограммой термогравиметрического анализа, в основном соответствующей фиг. 4.
В других вариантах осуществления, как должен понимать
специалист с общей подготовкой в данной области техники,
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется любой
комбинацией аналитических данных, характеризующих указанные выше
варианты осуществления. Например, в одном варианте осуществления
гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется
порошковой рентгенограммой (XRPD), в основном соответствующей
фиг. 1, и спектром комбинационного рассеяния, в основном
соответствующим фиг. 2, и термограммой дифференциальной
сканирующей калориметрии, в основном соответствующей фиг. 3, и
термограммой термогравиметрического анализа, в основном
соответствующей фиг. 4. В другом варианте осуществления
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется
порошковой рентгенограммой (XRPD), в основном соответствующей
фиг. 1, и спектром комбинационного рассеяния, в основном
соответствующим фиг. 2. В другом варианте осуществления
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), в основном соответствующей фиг. 1, и термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, в основном соответствующей фиг. 3. В другом варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо
1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-4-она характеризуется порошковой рентгенограммой
(XRPD), в основном соответствующей фиг. 1, и термограммой термогравиметрического анализа, в основном соответствующей фиг. 4. В другом варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-4-она характеризуется порошковой рентгенограммой
(XRPD), включающей углы дифракции при измерении с использованием
излучения Си Ка, равные примерно 8,9, 10,7, 14,3, 14,8, 16,9 и
24,0 градусов 29, и спектром комбинационного рассеяния,
включающим пики примерно при 505, 534, 612, 1241, 1315, 1390,
1438, 1473, 1551, 1628, 2917 и 2953 см"1. В другом варианте
осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она
характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), включающей
углы дифракции при измерении с использованием излучения Си Ка,
равные примерно 8,9, 10,7, 14,3, 14,8, 16,9 и 24,0 градусов 29, и
термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, в
основном соответствующей фиг. 3. В другом варианте осуществления
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), включающей углы дифракции при измерении с использованием излучения Си Ка, равные примерно 8,9, 10,7, 14,3, 14,8, 16,9 и 24,0 градусов 29, и термограммой термогравиметрического анализа, в основном соответствующей фиг. 4 .
Настоящее изобретение также относится к кристаллическим
формам гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма
гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она
характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), включающей по
меньшей мере девять углов дифракции при измерении с
использованием излучения Си Ка, выбранных из группы, включающей
примерно 8,1, 10,2, 11,2, 12,4, 12,8, 13,8, 15,3, 15,5, 16,0,
17, 2, 18, 3, 18, 8, 19, 4, 19, 8, 20, 6, 22, 4, 23, 8, 24, 4, 24, 9,
25,6, 26,4 и 27,4 градусов 29. В другом варианте осуществления
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она
характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), включающей по
меньшей мере восемь углов дифракции или по меньшей мере семь
углов дифракции или по меньшей мере шесть углов дифракции или по
меньшей мере пять углов дифракции или по меньшей мере четыре
угла дифракции при измерении с использованием излучения Си Ка,
выбранных из группы, включающей примерно 8,1, 10,2, 11,2, 12,4,
12,8, 13,8, 15,3, 15,5, 16,0, 17,2, 18,3, 18,8, 19,4, 19,8,
20, 6, 22, 4, 23, 8, 24, 4, 24, 9, 25, 6, 26,4 и 27,4 градусов 29. В
другом варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-
оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой
рентгенограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три угла дифракции при измерении с использованием излучения Си Ка, выбранных из группы, включающей примерно 8,1, 10,2, 11,2, 12,4, 12,8, 13,8, 15,3, 15,5, 16,0, 17,2, 18,3, 18,8, 19,4, 19,8, 20, 6, 22, 4, 23, 8, 24, 4, 24, 9, 25, 6, 26, 4 и 27,4 градусов 29.
В еще одном варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD) , включающей углы дифракции при
измерении с использованием излучения Си Ка, равные примерно 11,2,
13,8, 15,5, 18,8, 19,4 и 22,4 градусов 29. В еще одном варианте
осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой
рентгенограммой (XRPD), в основном соответствующей фиг. 5.
В других вариантах осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-
диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется спектром
комбинационного рассеяния, включающим по меньшей мере двенадцать
пиков в положениях, выбранных из группы, включающей пики
примерно при 436, 480, 511, 538, 550, 566, 611, 683, 776, 814,
852, 887, 925, 986, 1050, 1140, 1169, 1227, 1252, 1277, 1313,
1338, 1373, 1391, 1428, 1462, 1482, 1553, 1620, 2865, 2922, 2955
и 2973 см-1. В другом варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-
((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-
(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется спектром
комбинационного рассеяния, включающим по меньшей мере одинадцать
пиков или по меньшей мере десять пиков или по меньшей мере
девять пиков или по меньшей мере восемь пиков или по меньшей
мере семь пиков в положениях, выбранных из группы, включающей
пики примерно при 436, 480, 511, 538, 550, 566, 611, 683, 776,
814, 852, 887, 925, 986, 1050, 1140, 1169, 1227, 1252, 1277,
1313, 1338, 1373, 1391, 1428, 1462, 1482, 1553, 1620, 2865,
2922, 2955 и 2973 см-1. В другом варианте осуществления
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется спектром комбинационного рассеяния, включающим по меньшей мере шесть пиков в положениях, выбранных из группы, включающей пики примерно при 436, 480, 511, 538, 550, 566, 611, 683, 776, 814, 852, 887, 925, 986, 1050, 1140, 1169, 1227, 1252,
1277, 1313, 1338, 1373, 1391, 1428, 1462, 1482, 1553, 1620, 2865, 2922, 2955 и 2973 сь/Г1.
В еще одном варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется спектром
комбинационного рассеяния, включающим пики примерно при 611,
1169, 1227, 1277, 1313, 1482, 1553, 1620, 2922 и 2955 смг1. В еще
одном варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-
оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется спектром
комбинационного рассеяния, в основном соответствующим фиг. 6.
В других вариантах осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, в основном соответствующей фиг. 7, и/или термограммой термогравиметрического анализа, в основном соответствующей фиг. 8 .
В других вариантах осуществления, как должен понимать
специалист с общей подготовкой в данной области техники,
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она
характеризуется любой комбинацией аналитических данных,
характеризующих указанные выше варианты осуществления. Например,
в одном варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-
2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой
рентгенограммой (XRPD), в основном соответствующей фиг. 5, и спектром комбинационного рассеяния, в основном соответствующим фиг. 6, и термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, в основном соответствующей фиг. 7, и термограммой
термогравиметрического анализа, в основном соответствующей фиг. 8. В другом варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется
порошковой рентгенограммой (XRPD), в основном соответствующей
фиг. 5, и спектром комбинационного рассеяния, в основном
соответствующим фиг. 6. В другом варианте осуществления
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она
характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), в основном
соответствующей фиг. 5, и термограммой дифференциальной
сканирующей калориметрии, в основном соответствующей фиг. 7. В
другом варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-
оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой
рентгенограммой (XRPD), в основном соответствующей фиг. 5, и
термограммой термогравиметрического анализа, в основном
соответствующей фиг. 8. В другом варианте осуществления
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), включающей углы дифракции при измерении с использованием излучения Си Ка, равные примерно 11,2, 13,8, 15,5, 18,8, 19,4 и 22,4 градусов 29, и спектром комбинационного рассеяния, включающим пики примерно при 611, 1169, 1227, 1277, 1313, 1482, 1553, 1620, 2922 и 2955 см-1. В другом варианте осуществления гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), включающей углы дифракции при измерении с использованием излучения Си Ка, равные примерно 11,2,
13,8, 15,5, 18,8, 19,4 и 22,4 градусов 29, и термограммой
дифференциальной сканирующей калориметрии, в основном
соответствующей фиг. 7. В другом варианте осуществления
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она характеризуется порошковой рентгенограммой (XRPD), включающей углы дифракции при измерении с использованием излучения Си Ка, равные примерно 11,2, 13,8, 15,5, 18,8, 19,4 и 22,4 градусов 29, и термограммой термогравиметрического анализа, в основном соответствующей фиг. 8.
Следует понимать, что XRPD рентгенограмма включает угол дифракции (выраженный в градусах 29), "примерно" равный значению, приведенному в настоящем изобретении, если XRPD рентгенограмма включает угол дифракции, отличающийся не более, чем на+0,3 градуса 29 от приведенного значения. Кроме того, специалистам в данной области техники хорошо известно и понятно, что используемые аппарат, влажность, температура, ориентация порошкообразных кристаллов и другие параметры, используемые для получения порошковой рентгенограммы (XRPD) могут привести к некоторым изменениям вида, интенсивностей и положений линий на рентгенограмме. Порошковая рентгенограмма, которая "в основном соответствует" приведенной на фиг. 1 или 5 в настоящем изобретении означает XRPD рентгенограмму, которая считается специалистом в данной области техники представляющей соединение, обладающее такой же кристаллической формой, как соединение, которое дало XRPD рентгенограмму, приведенную на фиг. 1 или 5. Это означает, что XRPD рентгенограмма может быть такой же, как приведенная на фиг. 1 или 5, или, более вероятно, она может быть немного другой. Такая XRPD рентгенограмма необязательно может содержать все линии на любой из рентгенограмм, представленных в настоящем изобретении, и/или может включать небольшое изменение вида, интенсивности или сдвиг положений указанных линий, обусловленные различиями условий, использованных при получении данных. Специалист в данной области техники путем сопоставления
их XRPD рентгенограмм способен определить, обладает ли образец кристаллического соединения такой же формой, как форма, раскрытая в настоящем изобретении, или другой формой. Например, специалист в данной области техники может сопоставить XRPD рентгенограмму образца гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-
с] азепин-4-она с приведенной на фиг. 1 и с использованием опыта
и знаний в данной области техники легко определить,
соответствует ли в основном XRPD рентгенограмма образца XRPD
рентгенограмме гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма
II), раскрытого в настоящем изобретении. Если XRPD
рентгенограмма в основном соответствует фиг. 1, форму образца
можно легко и точно идентифицировать, как обладающую такой же
формой, как гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма II), раскрытый в настоящем изобретении. Аналогичным образом, если XRPD рентгенограмма образца гидрохлорида (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он в основном соответствует фиг. 5, форму образца можно легко и точно идентифицировать, как обладающую такой же формой, как гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма I), раскрытый в настоящем изобретении.
Следует понимать, что спектр комбинационного рассеяния включает пик (выраженный в см-1) , "примерно" равный значению, приведенному в настоящем изобретении, если спектр комбинационного рассеяния включает пик, отличающийся не более, чем на+5,О см-1 от приведенного значения. Кроме того,
специалистам в данной области техники также хорошо известно и понятно, что используемые аппарат, влажность, температура, ориентация порошкообразных кристаллов и другие параметры, используемые для получения комбинационного рассеяния, могут привести к некоторым изменениям вида, интенсивностей и положений пиков в спектре. Спектр комбинационного рассеяния, который "в основном соответствует" приведенному на фиг. 2 или б в настоящем изобретении означает спектр комбинационного рассеяния, который считается специалистом в данной области техники представляющей соединение, обладающее такой же кристаллической формой, как соединение, которое дало спектр комбинационного рассеяния, приведенный на фиг. 2 или б. Это означает, что спектр комбинационного рассеяния может быть таким же, как приведенный на фиг. 2 или б, или, более вероятно, он может быть немного другим. Такой спектр комбинационного рассеяния необязательно может содержать все пики на любом из спектров, представленных в настоящем изобретении, и/или может включать небольшое изменение вида, интенсивности или сдвиг положений указанных пиков, обусловленные различиями условий, использованных при получении данных. Специалист в данной области техники путем сопоставления их спектров комбинационного рассеяния способен определить, обладает ли образец кристаллического соединения такой же формой, как форма, раскрытая в настоящем изобретении, или другой формой. Например, специалист в данной области техники может сопоставить спектр комбинационного рассеяния образца гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она с приведенной на фиг. 2 и с использованием опыта и знаний в данной области техники легко определить, соответствует ли в основном спектр комбинационного рассеяния образца спектру комбинационного рассеяния гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-3-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма II), раскрытого в настоящем изобретении. Аналогичным образом, если спектр комбинационного рассеяния в основном соответствует фиг. 6, форму образца можно
легко и точно идентифицировать, как обладающую такой же формой, как гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (форма I) раскрытый в настоящем изобретении.
Соединение формулы (I) или его соль может существовать в стереоизомерных формах (например, она содержит один или большее количество асимметрических атомов углерода). Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Аналогичным образом, следует понимать, что соединение или соль формулы (I) может существовать в таутомерных формах, отличающихся от приведенных в формуле, и они также входят в объем настоящего изобретения. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все комбинации и поднаборы конкретных групп, определенных выше в настоящем изобретении. В объем настоящего изобретения входят смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереоизомерно обогащенные смеси. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все комбинации и поднаборы конкретных групп, определенных выше в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые соединения, которые идентичны указанным в формуле (I) и последующих, но в которых один или большее количество атомов заменены на атом, обладающий атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно имеющегося в природе. Примеры изотопов, которые можно включить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 15N, 170, 180, 31Р, 32Р, 35S, 18F, 36С1, 1231 и 1251.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченые
соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 14С, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Тритированные, т. е. содержащие 3Н и содержащие углерод-14, т. е. 14С, изотопы являются особенно предпочтительными вследствие легкости их использования и детектирования. 11С и 18F изотопы являются особенно подходящими для PET (позитронная эмиссионная томография) и 1251 изотопы являются особенно подходящими для SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), все они применимы для визуализации головного мозга. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. 2Н, может привести к терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью, например, увеличенным периодом полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, и, следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Изотопно-меченые соединения формулы (I) и последующих, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить по методикам, раскрытым на схемах и/или в приведенных ниже примерах, путем замены изотопно-немеченого реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции (также называющейся фармацевтическим составом), содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более эксципиентов (в фармацевтике также называющихся носителями и/или разбавителями). Эксципиенты являются приемлемыми в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами препарата и не являются вредными для его реципиента (т. е. пациента).
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты меняются в зависимости от конкретной выбранной дозированной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты можно подобрать для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать из-за их способности облегчать приготовление однородных дозированных форм. Некоторые
фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать из-за их способности облегчать приготовление стабильных дозированных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать из-за их способности облегчать перенос или транспорт соединения или соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, после введения пациенту от органа или части организма к другому органу или части организма. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать из-за их способности улучшать соблюдение пациентом режима лечения.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы инертных наполнителей: разбавители, наполнители, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, агенты, придающие скользкость, гранулирующие агенты, агенты для образования покрытий, смачивающие агенты, растворители, со-растворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, вкусовые агенты, маскирующие вкус агенты, окрашивающие агенты, агенты, препятствующие слеживанию, увлажнители, хелатные агенты, пластификаторы, увеличивающие вязкость агенты, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные реагенты. Специалист в данной области техники должен понимать, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, как много эксципиента содержится в препарате и какие другие ингредиенты содержатся в препарате.
Специалисты в данной области техники обладают знаниями и опытом в данной области техники, что позволяет им выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в подходящих количествах для применения в настоящем изобретении. Кроме того, имеется целый ряд ресурсов, доступных для специалиста в данной области техники, в которых описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты и которые могут быть полезны для того, чтобы выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) и The Handbook of Pharmaceutical Excipients
(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press) .
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, получают с использованием процедур и методик, известных специалистам в данной области техники. Некоторые из методик, обычно использующихся в данной области техники, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Фармацевтические композиции могут находиться в разовой дозированной форме, содержащей заранее заданное количество активного ингредиента в разовой дозе. Такая форма может содержать терапевтически эффективную дозу соединения формулы (I) или его соли или часть терапевтически эффективной дозы, так что для обеспечения желательной терапевтически эффективной дозы за данное время можно ввести несколько разовых дозированных форм. Предпочтительными разовыми дозированными препаратами являются содержащие суточную дозу или субдозу активного ингредиента, как указано выше в настоящем изобретении, или подходящую ее часть. Кроме того, такие фармацевтические композиции можно получить по любой из методик, хорошо известных в фармацевтике.
Фармацевтические композиции можно модифицировать для введения любым подходящим путем, например, пероральным (включая буккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, сублингвальный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) пути. Такие композиции можно получить по любой методике, известной в фармацевтике, например, путем объединения активного ингредиента с эксципиентом (эксципиентами).
Модифицированные для перорального введения фармацевтические композиции могут находиться в виде отдельных объектов, таких как таблетки или капсулы; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевые пенки или кремы; жидкие эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле. Соединение или его соль, предлагаемую в настоящем изобретении, или фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, также можно включить в конфету, вафлю
и/или пластинку на язык для введения в качестве "быстрорастворимого" лекарственного средства.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно объединить с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т. п. Порошки или гранулы получают путем измельчения соединения с получением частиц подходящего небольшого размера и смешивания с аналогичным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Также могут содержаться вкусовые, консервирующие, диспергирующие и окрашивающие агенты.
Капсулы получают путем приготовления порошкообразной смеси,
как это описано выше, и заполнения сформованных желатиновых или
нежелатиновых оболочек. Агенты, придающие скользкость, и
смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния,
тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый
полиэтиленгликоль можно добавить к порошкообразной смеси до проведения заполнения. Разрыхляющий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также можно добавить для улучшения доступности лекарственного средства после проглатывания капсулы.
Кроме того, если это желательно или необходимо, в смесь
также можно включить подходящие связующие, смазывающие вещества,
разрыхляющие агенты и окрашивающие агенты. Подходящие связующие
включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза
или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и
синтетические камеди, такие как камедь акации, трагакантовая
камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза,
полиэтиленгликоль, воска и т. п. Смазывающие вещества, использующиеся в этих дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т. п. Разрыхлители включают, без наложения ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т. п.
Таблетки получают, например, путем приготовления
порошкообразной смеси, гранулирования или агрегирования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошкообразную смесь получают путем смешивания подходящим образом измельченного соединения, с разбавителем или основой, описанными выше, и необязательно со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза и альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедляющим растворение агентом, таким как парафин, ускорителем повторного всасывания, таким как четвертичная соль, и/или абсорбирующим агентом, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошкообразную смесь можно гранулировать путем увлажнения связующим, таким как сироп, крахмальная паста, аравийская камедь или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошкообразную смесь можно пропустить через таблетирующую машину и в результате получить кусочки неправильной формы, раздробляемые в гранулы. Гранулы можно смазать для предупреждения прилипания к формирующим таблетки штампам путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька, или минерального масла. Затем смазанную смесь прессуют в таблетки. Соединение или соль, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно объединить с сыпучим инертным носителем и сразу спрессовать в таблетки без проведения стадий гранулирования и агрегирования. Можно нанести прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, представляющее собой герметизирующее покрытие из шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала и гладкое покрытие из воска. Чтобы различать разные дозы, к этим покрытиям модно добавлять окрашивающие вещества.
Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, можно получить в разовой дозированной форме, так чтобы данное количество содержало заранее заданное количество активного ингредиента. Сиропы можно получить путем растворения соединения или его соли, предлагаемой в настоящем изобретении, в подходящем ароматизированном водном растворе, а эликсиры получают путем использования нетоксичного спиртового разбавителя. Суспензии можно получить путем диспергирования
соединения или соли, предлагаемой в настоящем изобретении, в нетоксичном разбавителе. Также можно добавить солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло мяты перечной, натуральные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители и т. п.
Если это целесообразно, то дозированную форму препарата для перорального введения можно микрокапсулировать. Препарат также можно получить для обеспечения пролонгированного или замедленного высвобождения, например, путем нанесения покрытия или включения измельченного материала в полимеры, воск и т. п.
В настоящем изобретении таблетки и капсулы являются предпочтительными для доставки фармацевтической композиции.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание (или примешивание) соединения формулы (I) или его соли по меньшей мере с одним эксципиентом.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающего, предпочтительно человека. Соединения и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения пролиферативных клеточных заболеваний. Патологические состояния, которые можно лечить способами и композициями, предлагаемыми в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются только ими, рак (дополнительно рассмотренный ниже), аутоиммунное заболевание, нарушения, вызванные грибками, артрит, отторжение трансплантата, воспалительную болезнь кишечника, пролиферацию, индуцированную после проведения медицинских процедур, включая, но не ограничиваясь только ими, оперативное вмешательство, ангиопластику и т. п. Понятно, что в некоторых случаях клетки могут не находиться в состоянии гипер-или гипопролиферации (аномальном состоянии) и все же требуют лечения. Например, во время заживления раны клетки могут пролиферировать "нормально", но может быть желательно усиление пролиферации. Так, в одном варианте осуществления настоящее изобретение включает введение в клетки или индивидууму, страдающему от одного из этих нарушений или патологических
состояний или которому оно угрожает.
Композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении,
считаются особенно подходящими для лечения рака, включая
опухоли, такие как опухоли предстательной железы, молочной
железы, головного мозга, кожи, карциномы шейки матки,
тестикулярные карциномы и т. п. Они являются особенно
подходящими для лечения метастатических или злокачественных
опухолей. Точнее, раки, которые можно лечить композициями и
способами, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают, но
не ограничиваются только ими типы опухолей, такие как
астроцитарные, молочной железы, цервикальные, колоректальные,
эндометриальные, пищеводные, желудочные, головы и шеи,
печеночно-клеточные, ларингеальные, легочные, ротовые,
яичниковые, предстательной железы и карциномы и саркомы щитовидной железы. Точнее, эти соединения можно использовать для лечения: сердца: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легких: бронхогенная карцинома
(плоскоклеточная, недиффиренцированная мелкоклеточная,
недиффиренцированная крупноклеточная, аденокарцинома) ,
альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, аденома бронха, саркома,
лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; желудочно-
кишечного тракта: пищевода (плоскоклеточная карцинома,
аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома,
лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая
аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома,
карциноидные опухоли, випома), тонкого кишечника
(аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстого кишечника (аденокарцинома, ворсинчатая аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); мочеполовых путей: почек
(аденокарцинома, опухоль Вильмса (нефробластома), лимфома, лейкоз), желчного пузыря и уретры (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), яичек (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома,
саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма,
фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печени: гепатома
(печеночно-клеточная карцинома), холангиокарцинома,
гептобластома, ангиосаркома, печеночно-клеточная аденома, гемангиома; желчных путей: карцинома желчного пузыря, карцинома ампулярного отдела, холангиокарцинома; костей: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль, хордома, остеохондрома
(костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксоидная фиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; нервной системы: головы (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), оболочек мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга
(астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома
(пинеалома), мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологических: матки (карцинома эндометрия) , шейки матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки) , яичников
(карцинома яичников (серозная цистаденокарцинома,
слизеобразующая цистаденокарцинома, недифференцированная
карцинома), гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы
(плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная карцинома,
аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища
(светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома,
кистевидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома) , фаллопиевых труб (карцинома); гематологических: крови (миелолейкоз (острый и хронический), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома (злокачественная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), фолликулярная лимфома); кожи: злокачественная меланома, базально-клеточная
карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, родинки, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечников: нейробластома. Таким образом, термин "раковая клетка" при использовании в настоящем изобретении, включает клетку, пораженную любым из указанных выше патологических состояний или связанным с ними.
Соединения и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать для лечения или излечивания инфицирования вирусом иммунодефицита человека (HIV). Один вариант осуществления относится к способу лечения инфекции HIV, включающему введение пациенту с HIV терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Другой вариант осуществления относится к способу излечивания инфекции HIV, включающему введение пациенту с HIV терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Другой вариант осуществления относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для приготовления лекарственного средства для применения для лечения инфекции HIV. Другой вариант осуществления относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для приготовления лекарственного средства для применения для излечивания инфекции HIV. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения для лечения инфекции HIV. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения для излечивания инфекции HIV.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно объединить с или ввести совместно с другими терапевтическими средствами, в особенности со средствами, которые могут увеличить активность или время нахождения соединений в организме. Комбинированные терапии, предлагаемые в настоящем изобретении, включают введение по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и применение по меньшей
мере одного другого способа лечения. В одном варианте осуществления комбинированные терапии, предлагаемые в настоящем изобретении, включают введение по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и хирургическую терапию. В одном варианте осуществления комбинированные терапии, предлагаемые в настоящем изобретении, включают введение по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и лучевую терапию. В одном варианте осуществления комбинированные терапии, предлагаемые в настоящем изобретении, включают введение по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и по меньшей мере одного поддерживающего лечение средства (например, по меньшей мере одного противорвотного средства). В одном варианте осуществления комбинированные терапии, предлагаемые в настоящем изобретении, включают введение по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и по меньшей мере одного другого химиотерапевтического средства. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к введению по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и по меньшей мере одного противоопухолевого средства. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к терапевтическому режиму, в котором ингибиторы EZH2, предлагаемые в настоящем изобретении, сами не являются активными или достаточно активными, но при объединении с другим средством, которое может быть или не быть активным при использовании в качестве самостоятельного средства, комбинация обеспечивает успешный терапевтический результат.
Термин "совместное введение" и его производные при использовании в настоящем изобретении означает одновременное введение или любой тип раздельного последовательного введения ингибирующего EZH2 соединения, описанного в настоящем изобретении, и другого активного ингредиента или ингредиентов, известных, как полезные для лечения рака, включая химиотерапию и лучевую терапию. Термин другой активный ингредиент или ингредиенты при использовании в настоящем изобретении включает
любое соединение или терапевтическое средство, известное как обладающее благоприятными характеристиками при введении пациенту, нуждающемуся в лечении рака, или проявляющее их. Предпочтительно, если введение не является одновременным, то соединения вводят друг за другом через небольшие промежутки времени. Кроме того, соединения необязательно вводят в одинаковых дозированных формах, например, одно соединение можно вводить местно и другое соединение можно вводить перорально.
Обычно любое противоопухолевое средство, которое обладает активностью по отношению к восприимчивой подвергающейся лечению опухоли, можно ввести совместно для лечения рака в настоящем изобретении. Примеры таких средств приведены в Cancer Principles и Practice of Oncology by V.T. Devita, T.S. Lawrence, and S.A. Rosenberg (editors), 10th edition (December 5, 2014), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Специалист с общей подготовкой в данной области техники способен определить, какие комбинации средств будут полезными, на основе конкретных характеристик лекарств и подвергающегося лечению рака. Типичные противоопухолевые средства, применимые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, действующие на микротрубочки или антимитотические средства; координационные комплексы платины; алкилирующие средства; антибиотиковые средства; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; антиметаболиты; гормоны и аналоги гормонов; ингибиторы пути передачи сигнала; нерецепторные тирозинкиназы - ингибиторы ангиогенеза; иммунотерапевтические средства; проапоптические средства; ингибиторы передачи сигнала клеточного цикла; ингибиторы протеасомы; ингибиторы белка теплового шока; ингибиторы метаболизма рака; и средства генной терапии рака.
Примерами другого активного ингредиента или ингредиентов для применения в комбинации или для совместного введения с предлагаемыми в настоящем изобретении ингибирующими EZH2 соединениями, являются противоопухолевые средства. Примеры противоопухолевых средств включают, но не ограничиваются только ими, химиотерапевтические средства; иммуномодулирующие средства; иммуномодуляторы; и иммуностимулирующие адъюванты.
Действующие на микротрубочки или антимитотические средства представляют собой фазоспецифичные средства, активные по отношению к микротрубочкам опухолевых клеток во время фазы М или митоза клеточного цикла. Примеры действующих на микротрубочки средств включают, но не ограничиваются только ими, дитерпеноиды и алкалоиды барвинка.
Координационные комплексы платины представляют собой
нефазоспецифичные противораковые средства, которые
взаимодействуют с ДНК. Комплексы платины входят в опухолевые клетки, подвергаются гидратации и образуют внутри- и межнитевые сшивки с ДНК, приводя к неблагоприятным биологическим воздействиям на опухоль. Примеры координационных комплексов платины включают, но не ограничиваются только ими, цисплатин и карбоплатин.
Алкилирующие средства представляют собой нефазоспецифичные
противораковые специфические средства и сильные электрофилы.
Обычно алкилирующие средства образуют ковалентные связи путем
алкилирования ДНК по нуклеофильным фрагментам молекулы ДНК,
таким как фосфатные, аминогруппы, сульфгидрильные,
гидроксигруппы, карбоксигруппы и имидазольные группы. Такое алкилирование нарушает функцию нуклеиновой кислоты, что приводит к гибели клеток. Примеры алкилирующих средств включают, но не ограничиваются только ими, изотиоцианаты, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин.
Антибиотиковые противоопухолевые средства представляют собой нефазоспецифичные средства, которые связываются с ДНК или интеркалируют в нее. Это воздействие нарушает обычную функцию нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клеток. Примеры антибиотиковых противоопухолевых средств включают, но не ограничиваются только ими, актиномицины, такие как дактиномицин; антрациклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины.
Ингибиторы топоизомеразы I включают, но не ограничиваются только ими, камптотецины. Цитотоксическая активность
камптотецинов предположительно связана с ингибиторной активностью топоизомеразы I.
Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваются только ими, эпиподофиллотоксины. Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, выделенными из растения мандрагоры. Эпиподофиллотоксины обычно действуют на клетки в фазах S и G2 клеточного путем образования тройного комплекса с топоизомеразой II и ДНК, приводя к разрушению нитей ДНК. Разрушения нитей накапливаются и происходит гибель клеток. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, но не ограничиваются только ими, этопозид и тенипозид.
Антиметаболитные противоопухолевые средства являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, который действую в фазе S (синтез ДНК) клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК или путем ингибирования синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований и тем самым ограничения синтеза ДНК. Поэтому фаза S не протекает и происходит гибель клеток. Примеры антиметаболитных противоопухолевых средств включают, но не ограничиваются только ими, фторурацил, метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин и гемцитабин.
Гормоны и аналоги гормонов являются соединениями, применяющимися для лечения рака, при этом имеется взаимосвязь между гормоном (гормонами) и ростом и/или отсутствием роста рака. Примеры гормонов и аналогов гормонов, применимых для лечения рака, включают, но не ограничиваются только ими, адренокортикостероиды, такие как дексаметазон, преднизон и преднизолон; аминоглутетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летразол, воразол и эксеместан; прогестины, такие как мегэстролацетат; эстрогены, андрогены и анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат и 5а-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид; анти-эстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а также селективные модуляторы эстрогенного рецептора (SERMS); и гонадотропин-рилизинг-гормон (GnRH) и его аналоги, которые стимулируют
высвобождение лютеинизирующего гормона (LH) и/или
фолликулостимулирующего гормона (FSH), агонисты и антагонисты LHRH, такие как гозерелинацетат и лейпролид.
Ингибиторы пути передачи сигнала представляют собой такие ингибиторы, которые блокируют или ингибируют химический процесс, который вызывает внутриклеточное изменение. При использовании в настоящем изобретении этим измением является пролиферация или дифференциация клетки. Ингибиторы передачи сигнала, применимые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, блокаторы домена SH2/SH3, серин/треонинкиназ, фосфатидилинозит-3-киназ, сигнала миоинозита и онкогенов Ras.
Некоторые протеинтирозинкиназы катализируют
фосфорилирование специфических тирозильных остатков в различных белках, участвующих в регуляции роста клеток. Такие протеинтирозинкиназы можно ориентировочно разделить на рецепторные или нерецепторные киназы.
Рецепторные тирозинкиназы являются трансмембранными белками, содержащими внеклеточный домен связывания лиганда, трансмембранный домен и домен тирозинкиназы. Рецепторные тирозинкиназы участвуют в регуляции роста клеток и обычно называются рецепторами фактора роста. Покзано, что неадекватная или неконтролируемая активация мноих из этих киназ, т. е. аберратной киназы активности рецептора фактора роста, например, путем сверхэкспрессирования или мутации, приводит к неконтролируемому росту клеток. Соответственно, аберрантная активность таких киназ былп связана со злокачественным ростом ткани. Следовательно, ингибиторы таких киназ могут дать способы лечения рака. Рецепторы фактора роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста (EGFr), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFr), erbB2, егЬВ4, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), гомологичные домены тирозинкиназы с иммунноглобулинподобным и эпидермальным фактором роста (TIE-2), рецептор инсулиноподобного фактора роста -I (IGFI), колониестимулирующий фактор макрофагов Cfms), ВТК, ckit, cmet, рецепторы фактора роста фибробластов (FGF),
рецепторы Trk (TrkA, TrkB и TrkC), рецепторы эфрина (eph) и протоонкоген RET. Некоторые ингибиторы рецепторов роста разрабатываются и включают антагонисты лиганда, антитела, ингибиторы тирозинкиназы и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы фактора роста и средства, которые ингибируют функцию рецептора фактора роста, описаны, например, в Kath J.С, Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (6) : 803-818 (2000); Shawver L.K., et al., Drug Discov. Today, 2(2): 50-63 (1997); и Lofts, F. J. and Gullick W.J., "Growth factor receptors as targets". in New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Kerr D.J. and Workman P. (editors), (June 27, 1994), CRC Press. Неограничивающие примеры ингибиторов рецептора фактора роста включают пазопаниб и сорафениб.
Тирозинкиназы, которые не являются киназами рецептора фактора роста, называются нерецепторными тирозинкиназами. Нерецепторные тирозинкиназы, применимые в настоящем изобретении, которые являются мишенями или потенциальными мишенями противораковых средств, включают cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (киназа фокальной адгезии), тирозинкиназу Брутона и Всг-АЫ. Такие нерецепторные киназы и средства, которые ингибируют функцию нерецепторной тирозинкиназы, описаны в Sinha S. and Corey S.J., J. Hematother. Stem Cell Res., 8(5): 465-480 (2004) and Bolen, J.В., Brugge, J.S., Annu. Rev. Immunol., 15: 371-404 (1997).
Блокаторы домена SH2/SH3 являются средствами, которые разрушают связывание домена SH2 или SH3 с множеством ферментов или адапторных белков, включая субъединицу PI3-K р8 5, киназы семейства Src, адапторные молекулы (She, Crk, Nek, Grb2) и Ras-GAP. Домены SH2/SH3 в качестве мишеней для противораковых средств расмотрены в Smithgall Т.Е., J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 34(3): 125-32 (1995).
Ингибиторы серин/треонинкиназ включают, но не
ограничиваются только ими, блокаторы каскада киназы MAP, которые включают блокаторы киназ Raf (rafk), регулируемую митогеном или внеклеточно регулируемую киназу (MEKs) и внеклеточно регулируемые киназы (ERKs); блокаторов представителей семейства
протеинкиназ С, включая блокаторы PRCs (альфа, бета, гамма, ипсилон, мю, лямбда, йота, дзета); киназы IkB (IKKa, IKKb); киназы семейства РКВ; представителей семейства киназ АКТ; рецепторные киназы TGF бета; и ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR), включая, но не ограничиваясь только ими рапамицин (FK506) и рапалоги, RAD001 или эверолимус (АФИНИТОР(r)) , CCI-779 или темсиролимус, АР23573, AZD8055, WYE-354, WYE-600, WYE-687 и Рр121. Примеры ингибиторов серин/треонинкиназ включают, но не ограничиваются только ими, траметиниб, дабрафениб и ингибиторы Akt афуресертиб и N-{ (1S)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид.
Ингибиторы представителей семейства фосфатидилинозит-3-киназ, включая блокаторы киназы PI3, ATM, ДНК-РК и Ки, также применимы в настоящем изобретении. Такие киназы рассмотрены в Abraham R.T., Curr. Opin. Immunol., 8(3): 412-418 (1996); Canman С.E., and Lim D.S., Oncogene, 17(25): 3301-3308 (1998); Jackson S.P., Int. J. Biochem. Cell Biol., 29(7): 935-938 (1997); и Zhong H., et al. , Cancer Res., 60(6): 1541-1545 (2000).
Также применимы в настоящем изобретении ингибиторы сигнала миоинозита, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги миоинозита. Такие ингибиторы передачи сигнала описаны в Powis G., and Kozikowski A., "Inhibitors of Myo-Inositol Signaling", in New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Kerr D.J. and Workman P. (editors), (June 27, 1994), CRC Press.
Другой группой ингибиторов путей передачи сигналов являются ингибиторы онкогена Ras. Такие ингибиторы включают ингибиторы of фарнезилтрансферазы, геранилгеранил трансферазы и протеазы СААХ, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и другие средства для иммунотерапии. Показано, что такие ингибиторы блокируют активацию ras в клетках, содержащих мутантный ras дикого типа, и таким образом действуют, как антипролиферативные средства. Ингибирование онкогена Ras рассмотрено в Scharovsky O.G., et al., J. Biomed. Sci., 7(4): 292-298 (2000); Ashby M.N., Curr. Opin. Lipidol., 9(2): 99-102 (1998); и Bennett C.F. and
Cowsert L.M., Biochim. Biophys. Acta., 1489(1): 19-30 (1999).
Антагонисты связывания рецепторной киназы с лигандом, также могут выступать в качестве ингибиторов передачи сигнала. Эта группа ингибиторов путей передачи сигнала включает применение гуманизированных антител или других антагонистов ко внеклеточному связывающему лиганд домену рецепторных тирозинкиназ. Примеры антител или других антагонистов к связыванию рецепторной киназы с лигандом включают, но не ограничиваются только ими, цетуксимаб (ЭРБУТУКС(r)) , трастузумаб
(ГЕРЦЕПТИН(r)) ; трастузумаб эмтанзин (КАДЦИЛА(r)); пертузумаб
(ПЕРЬЕТА(r)); ингибиторы ЕгЬВ, включая лапатиниб, эрлотиниб и гефитиниб; и специфические антитела к 2СЗ VEGFR2 (см. Brekken R.A., et al., Cancer Res., 60(18): 5117-5124 (2000)).
Нерецепторные киназы - ингибиторы ангиогенеза также можно использовать в настоящем изобретении. Ингибиторы ангиогенеза, связанные с VEGFR и TIE2, рассмотрены выше в связи с ингибиторами передачи сигнала (оба рецептора являются рецепторными тирозинкиназами). Ангиогенез обычно связан с передачей сигнала erbB2/EGFR, поскольку показано, что ингибиторы егЬВ2 и EGFR ингибируют ангиогенез, преимущественно экспрессию VEGF. Соответственно, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ можно использовать в комбинации с ингибиторами EGFR/erbB2, предлагаемыми в настоящем изобретении. Например, антитела к VEGF, которые не распознают VEGFR (рецепторная тирозинкиназа), но связываются с лигандом; малые молекулы ингибиторы интегрина
(alphav betas) г которые ингибируют ангиогенез; также можно показать, что эндостатин и ангиостатин (non-RTK) применимы в комбинации с раскрытыми соединениями. (См. Bruns C.J., et al. , Cancer Res., 60(11): 2926-2935 (2000); Schreiber А.В., et al. , Science, 232(4755): 1250-1253 (1986); Yen L., et al. , Oncogene, 19(31): 3460-3469 (2000)).
Средства, использующиеся в иммунотерапевтических режимах, также могут быть полезными в комбинации с соединениями формулы
(I) . Имеется целый ряд иммунологических стратегий для генерации иммунного ответа на егЬВ2 или EGFR. Эти стратегии обычно
относятся к области противоопухолевых вакцинаций. Эффективность иммунологических методик можно значительно увеличить путем объединения ингибирования путей передачи сигнала erbB2/EGFR с использованием малых молекул ингибитора. Обсуждение методики использования иммунологической/протвиоопухолевой вакцины к erbB2/EGFR приведено в Reilly R.T., et al. , Cancer Res., 60(13) : 3569-3576 (2000); и Chen Y., et al. , Cancer Res., 58(9): 19651971 (1998).
Средства, использующееся в проапоптических режимах (например, Вс1-2 антисмысловые олигонуклеотиды) также можно использовать в комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении. Поэтому представители семейства белков Вс1-2 блокируют апоптоз. Поэтому повышающая регуляция Вс1-2 была связана с резистентностью к химиотерапии. Исследования показали, что эпидермальный фактор роста (EGF) стимулирует антиапоптических представителей семейства Вс1-2 (т. е. Мс1-1). Поэтому стратегии, предназначенные для понижающей регуляции экспрессии Вс1-2 в опухолях продемонстрировали клинически благоприятный результат. Такие проапоптические стратегии, использующие стратегии на основе антисмыслового олигонуклеотида для Вс1-2, рассмотрены в Waters J.S., et al., J. Clin. Oncol., 18(9): 1812-1823 (2000); и Kitada S., et al., Antisense Res. Dev., 4(2): 71-79 (1994). Примеры малых молекул - ингибиторов Bcl-2 включают, но не ограничиваются только ими, венетоклакс.
Ингибиторы передачи сигнала клеточного цикла ингибируют
молекулы, участвующие в контроле клеточного цикла. Семейство
протеинкиназ, называющихся циклинзависимыми киназами (CDKs), и
их взаимодействие с семейством белков, называющихся циклинами,
контролируют прогрессирование посредством еукариотного
клеточного цикла. Координированная активация и инактивация разных комплексов циклин/CDK необходима для нормального прогрессирования клеточного цикла. Некоторые ингибиторы передачи сигнала клеточного цикла разрабатываются. Например, примеры циклинзависимых киназ, включая CDK2, CDK4 и CDK6, и их ингибиторы описаны, например, в Rosania G.R., and Chang Y.T., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(2): 215-230 (2000). Кроме того,
p21WAFl/CIPl описаны в качестве активного и универсального
ингибитора циклинзависимых киназ (Cdks) (Ball K.L., Prog. Cell
Cycle Res., 3: 125-134 (1997)). Соединения, для которых
известно, что они индуцируют экспрессию p21WAFl/CIPl,
участвовали в подавлении пролиферации клеток и обладали
активностью при подавлении опухоли (Richon V.M., et al. , Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 97(18): 10014-10019 (2000)), и включены в
качестве ингибиторов передачи сигнала клеточного цикла.
Ингибиторы гистондезацетилазы (HDAC) участвуют в
транскрипционной активации p21WAFl/CIPl (Vigushin D.M., and Coombes R.C., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (2002)) и являются подходящими ингибиторами передачи сигнала клеточного цикла для применения в комбинации в настоящем изобретении. Примеры таких HDAC ингибиторов включают, но не ограничиваются только ими вориностат, ромидепсин, панобиностат, вальпроевую кислоту и моцетиностат.
Ингибиторы протеасомы являются лекарственными средствами, которые блокируют действие протеасом, клеточных которые, которые разрушают белки, такие как белок р53. Различные ингибиторы протеасомы имеются в продаже или исследуются для лечения рака. Подходящие ингибиторы протеасомы для применения в комбинации в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются только ими бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехингаллат, салинспорамид А и карфилзомиб.
Белки теплового шока 70 кДа (Hsp70s) и белки теплового шока 90 кДа (Hsp90s) образуют семейство повсеместно экспрессирующихся белков теплового шока. Hsp70s и Hsp90s сверхэкспрессируются при некоторых типах рака. Различные Hsp7 0 и Hsp90 ингибиторы исследуются для лечения рака. Примеры ингибиторов Hsp7 0 и Hsp90 для применения в комбинации в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются только ими танеспимицин и радицикол.
Многие опухолевые клетки характеризуются другими метаболизмами по сравнению с метаболизмом нормальных тканей. Например, скорость гликолиза, метаболического процесса, который превращает глюкозу в пируват, увеличивается и образовавшийся пируват восстанавливается в лактат, а не подвергается
последующему окислению в митохондриях с помощью цикла трикарбоновой кислоты (ТСА). Этот эффект часто наблюдается даже при анаэробных условиях и известен, как эффект Варбурга.
Лактатдегидрогеназа A (LDH-A), изоформа
лактатдегидрогеназы, экспрессирующейся в мышечных клетках, играет главную роль в метаболизме опухолевой клетки, проводя восстановление пирувата в лактат, который затем может выводиться из клетки. Показано, что этот фермент подвергается повышающей регуляции во многих типах опухолей. Изменение метаболизма глюкозы, описанное для эффекта Варбурга, критически важно для роста и пролиферации раковых клеток и показано, что нокдаун LDH-А с помощью PHK-i приводит к уменьшению пролиферации и роста опухолевых клеток в моделях ксенотрансплантата (Tennant D.A., et al., Nat. Rev. Cancer, 10(4): 267-277 (2010); Fantin V.R., et al., Cancer Cell, 9(6): 425-434 (2006)).
Большое содержание синтазы жирной кислоты (FAS) обнаружено при поражениях, предшественниках рака. Фармакологическое ингибирование FAS влияет на экспрессию ключевых онкогенов, участвующих и в развитии, и в поддержании рака. Alii P.M., et al., Oncogene, 24(1): 39-46 (2005).
Ингибиторы метаболизма рака, включая ингибиторы LDH-A и ингибиторы биосинтеза жирной кислоты (или FAS ингибиторы) , являются подходящими для применения в комбинации в настоящем изобретении.
Противораковая генная терапия включает селективный перенос рекомбинантной ДНК/РНК с использованием вирусных или невирусных векторов доставки генов для модификации раковых клеток для терапевтических целей. Примеры противораковой генной терапии включают, но не ограничиваются только ими суицидную и онколитическую генные терапии, а также адоптивные Т-клеточные терапии.
При использовании в настоящем изобретении
"иммуномодуляторы" означают любое вещество, включая
моноклональные антитела, которые влияют на иммунную систему. Иммуномодуляторы можно использовать в качестве противоопухолевых средств для лечения рака. Например, иммуномодуляторы включают,
но не ограничиваются только ими, антитела или другие антагонисты CTLA-4, такие как ипилимумаб (YERVOY(r)) и PD-1, такие как ниволумаб (OPDIVO(r)) и пембролизумаб (КЕЙТРУДА(r)). Другие иммуномодуляторы включают, но не ограничиваются только ими, антитела или другие антагонисты PD-L1, ОХ-4 0, LAG3, TIM-3, 41ВВ и GITR.
При использовании в настоящем изобретении "антагонист PD-1" означает любое химическое соединение или биологическую молекулу, которая блокирует связывание PD-L1, экспрессированного в раковой клетке с PD-1, экспрессированным в иммунной клетке (Т-клетке, В-клетке или NKT-клетке) и предпочтительно также блокирует связывание PD-L2, экспрессированного в раковой клетке с PD-1, экспрессированным в иммунной клетке. Альтернативные названия или синонимы PD-1 и его лигандов включают: PDCD1, PD1, CD279 и SLEB2 для PD-1; PDCD1L1, PDL1, В7Н1, В7-4, CD274 и В7-Н для PD-L1; и PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc и CD273 для PD-L2. Аминокислотные последовательности PD-1 человека могут находиться в локусе NCBI №: NP_005009. Аминокислотные последовательности PD-L1 и PD-L2 человека могут находиться в локусах NCBI №: NP_054 8 62 и NP_079515 соответственно.
Антагонисты PD-1, применимые в любом из объектов настоящего изобретения, включают моноклональные антитела (mAb) или их связывающие антиген фрагменты, которые специфически связываются с PD-1 или PD-L1 и предпочтительно специфически связываются с PD-1 человека или PD-L1 человека. mAb могут представлять собой антитела человека, гуманизированные антитела или химерные антитела и могут включать константную область человека. В некоторых вариантах осуществления константная область человека выбрана из группы, включающей константные области IgGl, IgG2, IgG3 и IgG4, и в предпочтительных вариантах осуществления константная область человека представляет собой константную область IgGl или IgG4. В некоторых вариантах осуществления связывающий антиген фрагмент выбран из группы, включающей фрагменты Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv и Fv. Примеры mAbs, которые связываются с PD-1 человека и применимы в разных
объектах и вариантах осуществления настоящего изобретения, описаны в патенте US № 8552154; патенте US № 8354509; патенте US № 8168757; патенте US № 8008449; патенте US № 7521051; патенте US № 7488802; W02004072286; WO2004056875; и WO2004004771.
Другие антагонисты PD-1, применимые в разных объектах и вариантах осуществления настоящего изобретения, включают иммуноадгезин, который специфически связывается с PD-1 и предпочтительно специфически связывается с PD-1 человека, например, белок слияния, содержащий внеклеточный или связывающийся с PD-1 участок PD-L1 или PD-L2, слитого с константной областью, такой как область Fc молекулы иммуноглобулина. Примеры молекул иммуноадгезина, которые специфически связываются с PD-1, описаны в WO2010027827 и WO2011066342. Конкретные белки слияния, использующиеся в качестве антагониста PD-1 в способе лечения, лекарственных средствах и применениях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают АМР-224 (также известный, как B7-DCIg), который представляет собой белок слияния PD-L2-FC и связывается с PD-1 человека.
Ниволумаб представляет собой гуманизированные
моноклональные антитела к PD-1, продающиеся по названием OPDIVO(r). Ниволумаб показан для лечения некоторых нерезектабельных или метастатических меланом. Ниволумаб связывается с PD-1 и блокирует активацию PD-1, представителя надсемейства трансмембранных белков Ig, с помощью его лигандов PD-L1 и PD-L2, что приводит к активации Т- и иммунных ответов опосредуемых клеток к опухолевым клеткам или патогенам. Активированный PD-1 отрицательно регулирует активацию Т-клеток и эффекторную функцию путем подавления пути активации P13k/Akt. Другие названия ниволумаба включают: BMS-936558, MDX-1106 и ONO-4538. Аминокислотная последовательность для ниволумаба и способы его применения и получения раскрыты в патенте US № 8008449.
Пембролизумаб представляет собой гуманизированные
моноклональные антитела к PD-1, продающиеся по названием КЕЙТРУДА(r). Пембролизумаб показан для лечения некоторых
нерезектабельных или метастатических меланом. Аминокислотная последовательность для пембролизумаба и способы его применения раскрыты в патенте US № 8168757.
Антитела к PD-L1 и способы их получения известны в данной области техники. Такие антитела к PD-L1 могут быть поликлональными или моноклональными, и/или рекомбинантными, и/или гуманизированными. Антитела к PD-L1 разрабатываются в качестве иммуномодулирующих средств для лечения рака.
Типичные антитела к PD-L1 раскрыты в патенте US № 9212224; патенте US № 8779108; патенте US № 8552154; патенте US № 83837 96; патенте US № 821714 9; публикации патента US № 20110280877; WO2013079174; и WO2013019906. Дополнительные типичные антитела к PD-L1 (также называющиеся, как CD274 или В7-Н1) и способы применения раскрыты в патенте US № 8168179; патенте US № 7943743; патенте US № 7595048; WO2014055897; WO2013019906; и W02010077634 . Конкретные моноклональные антитела к PD-L1 человека, применимые в качестве антагониста PD-1 в способе лечения, лекарственных средствах и применениях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают MPDL32 8 0A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C.
Атезолизумаб представляет собой полностью гуманизированные моноклональные антитела к PD-L1, имеющиеся в продаже под названием ТЕЦЕНТРИК(tm). Атезолизумаб показан для лечения некоторых локально прогрессирующих или метастатических уротелиальных карцином. Атезолизумаб блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 и CD80 .
CD134, также известный, как ОХ40, является представителем надсемейства рецепторов TNFR, которые в отличие от СБ2 8не экспрессируются конститутивно в покоящихся исходных Т-клетках. 0X40 представляет собой вторичную костимулирующую молекулу, экспрессирующуюся через от 24 до 72 ч после активации; ее лиганд, 0X40L, также не экспрессируется в покоящихся содержащих антиген клетках, но экспрессируется после их активации. Экспрессия 0X4 0 зависит от полной активации Т-клетки; без CD2 8 экспрессия 0X4 0 задерживается и протекает в четыре раза меньшей
степени. Антитела ОХ-4 0, белки слияния ОХ-4 0 и способы их применения раскрыты в патентах US №№: US 7 504101; US 7 7 58852; US 7858765; US 7550140; US 7960515; WO2012027328; WO2013028231.
Дополнительными примерами другого активного ингредиента или ингредиентов (противоопухолевого средства) для применения в комбинации или для совместного введения с предлагаемыми в настоящем изобретении ингибирующими EZH2 соединениями, являются антитела или другие антагонисты CD2 0, ретиноиды, или другие ингибиторы киназ. Примеры таких антител или антагонистов включают, но не ограничиваются только ими ритуксимаб (РИТУКСАН(r) и МАБТЕРА(r)) , офатумумаб (АРЗЕРРА(r)) и бексаротен (ТАРГРЕТИН(r)) . Антитела или антагонисты этого типа можно дополнительно объединять с другими активными средствами, включая алкилирующие средства, антибиотиковые противоопухолевые средства (такие как интеркалирующие средства), другие противоопухолевые средства (такие как алкалоиды барвинка) и адренокортикостероиды. Например, такая комбинация может включать ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP).
Дополнительными примерами другого активного ингредиента или ингредиентов (противоопухолевого средства) для применения в комбинации или для совместного введения с предлагаемыми в настоящем изобретении ингибирующими EZH2 соединениями являются антагонисты Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), включая, но не ограничиваясь только ими, аминоалкилглюкозаминидфосфаты (AGPs).
AGPs известны, как применимые в качестве адъювантов вакцин и иммуностимулирующих средств для стимулирования выработки цитокина, активации макрофагов, стимулирования врожденного иммунного ответа и увеличения выработки антител у иммунизированных животных. AGPs являются синтетическими лигандами TLR4. AGPs и их иммуномодулирующие эффекты с помощью TLR4 раскрыты в публикациях патентов, таких как WO 2006016997, WO 2001090129 и/или патент US № 6113918 и описаны в литературе. Дополнительные производные AGP раскрыты в патенте US № 712 9219, патенте US № 6911434 и патенте US № 6525028. Некоторые AGPs действуют, как агонисты TLR4, а другие известны, как антагонисты
TLR4 .
Дополнительными неограничивающие примеры другого активного ингредиента или ингредиентов (противоопухолевого средства) для применения в комбинации или для совместного введения с предлагаемыми в настоящем изобретении ингибирующими EZH2 соединениями, являются антитела к ICOS.
CDRs для мышиных антител к IC0S человека, обладающие агонистической активностью, описаны в РСТ/ЕР2012/055735 (WO 2012131004). Антитела к ICOS также раскрыты в WO 2008137915, WO 2010056804, ЕР 1374902, ЕР1374901 и ЕР1125585.
Дополнительными неограничивающие примеры другого активного ингредиента или ингредиентов (противоопухолевого средства) для применения в комбинации или для совместного введения с предлагаемыми в настоящем изобретении ингибирующими EZH2 соединениями являются модулирующие STING соединения ингибиторы, CD39 и антагонисты аденозина А2а и А2а.
выбранные противоопухолевые средства, которые можно
использовать в комбинации с соединением формулы (I) или его
фармацевтически приемлемой солью, включают, но не ограничиваются
только ими, : абареликс, абемациклиб, абиратерон, афатиниб,
афлиберцепт, альдоксорубицин, алектиниб, алемтузумаб, триоксид
мышьяка, аспарагиназа, акситиниб, AZD-9291, белиностат,
бендамустин, бевацизумаб, блинатумомаб, босутиниб, брентуксимаб
ведотин, кабазитаксел, карбозантиниб, капецитабин, церитиниб,
клофарабин, кобиметиниб, кризотиниб, даратумумаб, дасатиниб,
дегареликс, деносумаб, динутуксимаб, доцетаксел, элотузумаб,
энтиностат, энзалутамид, эпирубицин, эрибулин, филграстим,
флуматиниб, фулвестрант, фруквинтиниб, гемтузумаб озогамицин,
ибритумомаб, ибрутиниб, иделалисиб, иматиниб, иринотекан,
иксабепилон, иксазомиб, леналидомид, ленватиниб, лейковорин,
мехлорэтамин, нецитумумаб, неларабин, нетупитант, нилотиниб,
обинутузумаб, олапариб, омацетаксин, осимертиниб, оксалиплатин,
паклитаксел, палбоциклиб, палоносетрон, панитумумаб,
пэгфилграстим, пэгинтерферон альфа-2Ь, пеметрексед, плериксафор, помалидомид, понатиниб, пралатрексат, квизартиниб, радий-223, рамуцирумаб, регорафениб, ролапитант, рукапариб, сипулейцел-Т,
сонидегиб, сунитиниб, талимоген лагерпарепвек, типирацил, топотекан, трабектедин, трифлуридин, трипторелин, уридин, вандетаниб, велапариб, вемурафениб, венетоклакс, винкристин, висмодегиб и золендроновую кислоту.
Кроме того, соединения формулы (I) можно использовать в комбинации с одним или большим количеством других средств, которые may be useful для лечения или излечивания HIV.
Примеры таких средств включают, но не ограничиваются только
ими:
нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как
зидовудин, диданозин, ламивудин, залцитабин, абакавир, ставудин,
адефовир, адефовир дипивоксил, фозивудин, тодоксил,
эмтрицитабин, аловудин, амдоксовир, элвуцитабин и аналогичные средства;
ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (включая средство, обладающее антиокислительной активностью, такое как иммунокал, олтипраз и т. п.), такие как невирапин, делавирдин, эфавиренз, ловирид, иммунокал, олтипраз, каправирин, лерсивирин, GSK2248761, ТМС-278, ТМС-125, этравирин и аналогичные средства;
ингибиторы протеазы, такие как саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, бреканавир, дарунавир, атазанавир, типранавир, палинавир, ласинавир и аналогичные средства;
ингибиторы проникновения, связывания и слияния, такие как энфувиртид (Т-20), Т-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 и BMS-626529, 5-Helix и аналогичные средства;
ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир, элвитегравир, долутегравир, каботегравир и аналогичные средства;
ингибиторы созревания, такие как РА-344 и РА-457 и аналогичные средства; и
ингибиторы CXCR4 и/или CCR5, такие как викривирок (Sch-C), Sch-D, ТАК779, маравирок (UK 427857), ТАК449, а также раскрытые в W0 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 и PCT/US03/39732 и аналогичные средства.
Другие примеры, в которых соединения, предлагаемые в
настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с одним или большим количеством средств, применимых для предупреждения или лечения HIV, представлены в таблице 1.
2001
Виреад
тенофовир дизопроксилфума рат, TDF
Gilead Sciences
2003
Эмтрива
эмтрицитабин, FTC
Gilead Sciences
2004
Эпзиком
абакавир+ ламивудин
GlaxoSmithKli ne
2004
Трувада
эмтрицитабин+те нофовир
дизопроксилфума рат
Gilead Sciences
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs)
1996
Вирамун
невирапин, NVP
Boehringer Ingelheim
1997
Рескрипто Р
делавирдин, DLV
Pfizer
1998
Сустива
эфавиренз, EFV
Bristol-Myers Squibb
2008
Интеленс
Этравирин
Tibotec Therapeutics
Ингибиторы протеазы (Pis)
1995
Инвираза
саквинавир мезилат, SQV
Roche
Pharmaceutica Is
1996
Норвир
ритонавир, RTV
Abbott Laboratories
1996
Криксиван
индинавир, IDV
Merck
1997
Вирацепт
нелфинавир мезилат, NFV
Pfizer
или лечения HIV. Как указано выше, в таких комбинациях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и другие HIV средства можно вводить по отдельности или совместно. Кроме того, одно средство можно вводить до, одновременно или после введения другого средства (средств).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с одним или большим количеством средств применимых в качестве фармакологических энхансеров, а также с дополнительными соединениями или без них для предупреждения или лечения HIV. Примеры таких фармакологических энхансеров (или фармакокинетических вспомогательных средств) включают, но не ограничиваются только ими, ритонавир, GS-9350 и SPI-452. Ритонавир представляет собой 5-тиазолилметиловый эфир [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]-10-гидрокси-2-метил-5-(1-метилэтил)-11[2-(1-метилэтил)-4-тиазолил]-3,б-диоксо-8,11-бис(фенилметил)-2, 4, 7, 12-тетраазатридекан-13-оевой кислоты, и его выпускает фирма Abbott Laboratories of Abbott park, Illinois, под названием Норвир. Ритонавир является ингибитором протеазы HIV, показанным вместе с другими антитетровирусными средствами для лечения инфекции HIV. Ритонавир также ингибирует опосредуемый Р450 метаболизм лекарственного средства, а также Р-гликопротеиновую (Рдр) клеточную транспортную систему и тем самым обеспечивает повышенные концентрации активного соединения в организме. GS-9350 представляет собой соединение, разработанное фирмой Gilead Sciences of Foster City California, в качестве фармакологического энхансера. SPI-452 представляет собой соединение, разработанное фирмой Sequoia Pharmaceuticals of Gaithersburg, Maryland, в качестве фармакологического энхансера.
Настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения аутоиммунных и воспалительных патологических состояний и заболеваний, протекание которых можно улучшить путем ингибирования EZH1 и/или EZH2 и тем самым, например, модулировать степень экспрессии активированных метилированием и репрессированных метилированием целевых генов, или модулирования активности сигнальных белков. Способ может включать введение
человеку, например, нуждающемуся в нем человеку, терапевтически эффективного количества средства, описанного в настоящем изобретении.
Воспаление представляет собой группу сосудистых, клеточных и неврологических ответов на травму. Воспаление можно описать, как движение воспалительных клеток, таких как моноциты, нейтрофилы и гранулоциты, в ткани. Это обычно сопровождается ослаблением эндотелиальной защитной функции и отеком в тканях. Воспаление можно разделить на острое или хроническое. Острое воспаление является начальным ответом организма на вредные стимулы и обеспечивается путем усиленного перемещения плазмы и лейкоцитов из крови в пораженные ткани. Последовательность биохимических явлений развивает и завершает воспалительный ответ, в котором участвует локальная сосудистая система, иммунная система и разные клетки пораженной ткани. Продолжительное воспаление, известное как хроническое воспаление, приводит к прогрессирующему изменению типа клеток, которые находятся на участке воспаления, и характеризуется одновременным разрушением и излечиванием ткани от воспалительного процесса.
При проявлении в качестве части иммунного ответа на инфекцию или в качестве острого ответа на травму воспаление может быть полезным и обычно самоограничивающимся. Однако воспаление может быть вредным при разных условиях. Они включает возникновение избыточного воспаления в ответ на инфекционные агенты, что может привести к значительному повреждению органа и смерти (например, при возникновении сепсиса). Кроме того, хроническое воспаление обычно вредно и является причиной многочисленных хронических заболеваний, приводящих к тяжелому и необратимому поражению тканей. В таких случаях иммунный ответ часть действует против самих тканей (аутоиммунность) , хотя хронические ответы на внешние воздействия могут также привести к указанию на поражение самих тканей.
Поэтому задачей противовоспалительной терапии является уменьшение этого воспаления, подавление аутоиммунности, если она проявляется, и обеспечение физиологического процесса или
излечивание и восстановление ткани.
Средства можно использовать для лечения воспаления любой
ткани и органов организма, включая скелетно-мышечное воспаление,
воспаление сосудов, воспаление нервов, воспаление
пищеварительной системы, воспаление глаз, воспаление репродуктивной системы и другое воспаление, примеры которых приведены ниже.
Скелетно-мышечное воспаление означает любое воспалительное состояние скелетно-мышечной системы, в особенности состояния, влияющие на суставы скелета, включая суставы рук, запястья, локтей, плеч, челюсти, спины, шеи, бедер, коленей, голеностопных суставов и ног, и состояния, влияющие на ткани, соединяющие мышцы с костями, такие как сухожилия. Примеры скелетно-мышечного воспаления, которые может лечить с помощью соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают артрит (включая, например, остеоартрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, острый и хронический инфекционный артрит, артрит, связанный с подагрой и псевдоподагрой, и ювенильный идиопатический артрит), тендинит, синовит, теносиновит, бурсит, фиброзит (фибромиалгия), эпикондилит, миозит и остит (включая, например, болезнь Педжета, остеит лобковой кости и генерализованную фиброзную остеодистрофию).
Воспаление глаза означает воспаление любой структуры глаза, включая веки. Примеры воспаления глаза, которое можно лечить в настоящем изобретении, включают блефарит, блефарохалазис, конъюнктивит, дакриоаденит, кератит, сухой кератоконъюнктивит (сухой кератит), склерит, трихиаз и увеит.
Примеры воспаления нервной системы, которое можно лечить в настоящем изобретении, включают энцефалит, синдром Гийена-Барре, менингит, нейромиотомию, нарколепсию, рассеянный склероз, миелит и шизофрению.
Примеры воспаления сосудов или лимфатической системы, которое можно лечить в настоящем изобретении, включают артросклероз, артрит, флебит, васкулит и лимфангит.
Примеры воспалительных патологических состояний
пищеварительной системы, которые можно лечить в настоящем
изобретении, включают холангит, холецистит, энтерит, энтероколит, гастрит, гастроэнтерит, илеит и проктит.
Примеры воспалительных патологических состояний
репродуктивной системы, которые можно лечить в настоящем изобретении, включают цервицит, хориоамнионит, эндометрит, эпидидимит, омфалит, оофорит, орхит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, уретрит, вагинит, вульвит и вульводинию.
Средства можно использовать для лечения аутоиммунных
патологических состояний, обладающих воспалительным компонентом.
Такие патологические состояния включают острую диссеминированную
генерализованную алопецию, болезнь Бехчета, болезнь Чагаса,
синдром хронической усталости, вегетативную дистонию,
энцефаломиелит, анкилозирующий спондилит, апластическую анемию,
гнойный гидраденит, аутоиммунный гепатит, аутоиммуный оофорит,
глютеновую болезнь, болезнь Крона, сахарный диабет типа 1,
гигантоклеточный артериит, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса,
синдром Гийена-Барре, болезнь Хашимото, пурпуру Шенлейна-Геноха,
болезнь Кавасаки, красную волчанку, микроскопический колит,
микроскопический полиартериит, смешанное заболевание
соединительной ткани, рассеянный склероз, злокачественную миастению, синдром опсоклонус-миоклонус, неврит зрительного нерва, тиреоидит Орда, пузырчатку, нодозный полиартериит, полимиалгию, синдром Рейтера, синдром Шегрена, височный артериит, гранулематоз Вегенера, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, интерстициальный цистит, болезнь Лайма, кольцевидную склеродермию, саркоидоз, склеродермию, язвенный колит и витилиго.
Средства можно использовать для лечения опосредуемых Т-
клетками гиперчувствительных заболеваний, обладающих
воспалительным компонентом. Такие патологические состояния включают контактную гиперчувствительность, контактный дерматит (включая вызванный сумахом ядоносным), уртикарию, кожные аллергии, аллергии дыхательной системы (аллергия на пыльцу, аллергический ринит) и глютензависимую энтеропатию (целиакия).
Другие воспалительные состояния, которые можно лечить в настоящем изобретении, включают, например, аппендицит, дерматит,
дерматомиозит, эндокардит, фиброзит, гингивит, глоссит, гепатит,
гнойный гидраденит, ирит, ларингит, мастит, миокардит, нефрит,
отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит,
плеврит, пневмонит, простатит, пиелонефрит и стоматит,
отторжение трансплантата (включая такие органы, как почки,
печень, сердце, легкие, поджелудочную железу (например,
островковые клетки), костный мозг, роговицу, тонкую кишку,
аллотрансплантаты кожи, гомотрансплантаты кожи и
ксенотрансплантаты клапана сердца, сывороточную болезнь и реакцию трансплантат против хозяина), острый панкреатит, хронический панкреатит, острый респираторный дистресс-синдром, синдром Сезари, врожденную гиперплазию надпочечников, подострый тиреоидит, гиперкальциемию, связанную с раком, пузырчатку, буллезный герпетиформный дерматит, тяжелую полиморфную эритему, эксфолиативный дерматит, себоррейный дерматит, сезонный или круглогодичный аллергический ринит, бронхиальную астму, контактный дерматит, атопический дерматит, лекарственную гиперчувствительность, аллергический конъюнктивит, кератит, офтальмический опоясывающий герпес, ирит и иридоциклит, хориоретинит, неврит зрительного нерва, симптоматический саркоидоз, молниеносный или диссеминированный туберкулез легких, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру у взрослых, вторичную тромбоцитопению у взрослых, приобретенную (аутоиммунную) гемолитическую анемию, лейкоз и лимфомы у взрослых, ювенильный острый лейкоз, регионарный энтерит, аутоиммунный васкулит, рассеянный склероз, хроническое обструктивное заболевание легких, отторжение трансплантата паренхиматозного органа, сепсис.
Предпочтительные лечения включают любое лечение отторжения трансплантата, псориатического артрита, рассеянного склероза, диабета типа 1, астмы, системной красной волчанки, хронического заболевания легких и воспаления, сопровождающего инфекционные состояния (например, сепсис).
Фармацевтические композиции могут находиться в разовых дозированных формах, содержащих заранее заданное количество активного ингредиента в разовой дозе. Такая форма может
содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения формулы (I), в зависимости от подвергающегося лечению патологического состояния, пути введения и возраста, массы и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут находиться в разовых дозированных формах, содержащих заранее заданное количество активного ингредиента в разовой дозе. Предпочтительными разовыми дозированными композициями являются содержащие суточную дозу или субдозу активного ингредиента, как указано выше в настоящем изобретении, или подходящую ее часть. Кроме того, такие фармацевтические композиции можно получить по любой из методик, хорошо известных в фармацевтике.
Фармацевтические композиции можно модифицировать для введения любым подходящим путем, например, пероральным (включая буккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным
(включая буккальный, сублингвальный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) путем. Такие композиции можно получить по любой методике, известной в фармацевтике, например, путем объединения соединения формулы (I) с носителем
(носителями) или эксципиентом (эксципиентами).
Модифицированные для перорального введения фармацевтические композиции могут находиться в виде отдельных объектов, таких как таблетки или капсулы; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевые пенки или кремы; жидкие эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле.
Капсулы получают путем приготовления порошкообразной смеси,
как это описано выше, и заполнения сформованных желатиновых или
нежелатиновых оболочек. Агенты, придающие скользкость, и
смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния,
тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый
полиэтиленгликоль можно добавить к порошкообразной смеси до проведения заполнения. Разрыхляющий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также можно добавить для улучшения доступности лекарственного средства
после проглатывания капсулы.
Кроме того, если это желательно или необходимо, в смесь
также можно включить подходящие связующие, смазывающие вещества,
разрыхляющие агенты и окрашивающие агенты. Подходящие связующие
включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза
или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и
синтетические камеди, такие как камедь акации, трагакантовая
камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза,
полиэтиленгликоль, воска и т. п. Смазывающие вещества, использующиеся в этих дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т. п. Разрыхлители включают, без наложения ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т. п.
Таблетки получают, например, путем приготовления порошкообразной смеси, гранулирования или агрегирования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошкообразную смесь получают путем смешивания подходящим образом измельченного соединения, с разбавителем или основой, описанными выше, и необязательно со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза и альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедляющим растворение агентом, таким как парафин, ускорителем повторного всасывания, таким как четвертичная соль, и/или абсорбирующим агентом, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошкообразную смесь можно гранулировать путем увлажнения связующим, таким как сироп, крахмальная паста, аравийская камедь или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошкообразную смесь можно пропустить через таблетирующую машину и в результате получить кусочки неправильной формы, раздробляемые в гранулы. Гранулы можно смазать для предупреждения прилипания к формирующим таблетки штампам путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька, или минерального масла. Затем смазанную смесь прессуют в таблетки. Соединение или соль, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно объединить с сыпучим инертным носителем
и сразу спрессовать в таблетки без проведения стадий гранулирования и агрегирования. Можно нанести прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, представляющее собой герметизирующее покрытие из шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала и гладкое покрытие из воска. Чтобы различать разные дозы, к этим покрытиям можно добавлять окрашивающие вещества.
Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, можно получить в разовой дозированной форме, так чтобы данное количество содержало заранее заданное количество активного ингредиента. Сиропы можно получить путем растворения соединения или его соли, предлагаемой в настоящем изобретении, в подходящем ароматизированном водном растворе, а эликсиры получают путем использования нетоксичного спиртового разбавителя. Суспензии можно получить путем диспергирования соединения или соли, предлагаемой в настоящем изобретении, в нетоксичном разбавителе. Также можно добавить солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло мяты перечной, натуральные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители и т. п.
Если это целесообразно, то дозированную форму препарата для перорального введения можно микрокапсулировать. Препарат также можно получить для обеспечения пролонгированного или замедленного высвобождения, например, путем нанесения покрытия или включения измельченного материала в полимеры, воск и т. п.
Фармацевтические композиции, модифицированные для
ректального введения, могут представлять собой суппозитории или клизмы.
Фармацевтические композиции, модифицированные для
вагинального введения, могут представлять собой пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или препараты-спреи.
Фармацевтические препараты, модифицированные для
парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают
композицию изотонической с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты. Фармацевтические композиции можно помещать в содержащие одну дозу и многодозовые контейнеры, например, герметизированные ампулы и флаконы и можно хранить в высушенном вымораживанием (лиофилизированном) состоянии, для которого непосредственно перед использованием необходимо только добавление стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекции. Приготовленные для немедленного введения растворы и суспензии для инъекции можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, особо отмеченным выше, фармацевтические композиции могут включать другие агенты, обычно использующиеся в данной области техники для рассматриваемого типа препарата, например, ингредиенты, подходящие для перорального введения, могут включать вкусовые агенты.
Терапевтически эффективное количество соединения,
предлагаемого в настоящем изобретении, зависит от ряда факторов, включая, например, возраст и массу предполагаемого реципиента, конкретное патологическое состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу препарата и путь введения, и. в конечном счете, его выбирает врач, прописывающий лекарственное средство. Однако эффективное количество соединения формулы (I) для лечения анемии обычно находится в диапазоне от 0,001 до 100 мг/(кг массы тела реципиента)/сутки, предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 10 мг/(кг массы тела)/сутки. Для взрослого млекопитающего массой 70 кг реальное количество в сутки предпочтительно составляет от 7 до 7 00 мг и это количество можно вводить в виде одной дозы в сутки или в вине нескольких (таких как 2, 3, 4, 5 или 6) субдоз в сутки, так чтобы полная суточная доза была такой же. Эффективное количество соли или сольвата и т. п. можно определить, как эффективное количество самого соединения формулы (I) . Предполагается, что аналогичные дозы будут подходящими для лечения других патологических состояний, указанных выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение
относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид
(R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-3-
метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она. В другом варианте осуществления
настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,
включающей гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он, в
которой не менее 10 мас.% гидрохлорида (R)-5-( (4,б-диметил-2-
оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-
с]азепин-4-она содержится в виде кристаллической формы
гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма II), описанного в
настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящее
изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не менее 20
мас.%, или не менее 3 0 мас.%, или не менее 4 0 мас.%, или не
менее 50 мас.%, или не менее 60 мас.%, или не менее 7 0 мас.%,
или не менее 8 0 мас.%, или не менее 90 мас.% гидрохлорида (R)-5-
((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-
(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-
тиено[3,2-е]азепин-4-она содержится в виде кристаллической формы
гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма II), описанного в
настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящее
изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не менее 95 мас.%, или не менее 9 6 мас.%, или не менее 97 мас.%, или не менее 98 мас.%, или не менее 99 мас.%, или не менее 99,5 мас.%,
или не менее 99,8 мас.%, или не менее 99,9 мас.% гидрохлорида
(R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-3-
метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она содержится в виде кристаллической
формы гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма II), описанного в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение
относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид
(R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-3-
метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-
5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она. В другом
варианте осуществления настоящее изобретение относится к
фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид (R)-5-((4,6-
диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не менее 10
мас.% гидрохлорида (R)-5-( (4,б-диметил-2-оксо-1, 2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она содержится в виде кристаллической
формы гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма I), описанного в настоящем
изобретении. В другом варианте осуществления настоящее
изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в
которой не менее 2 0 мас.%, или не менее 3 0 мас.%, или не менее
4 0 мас.%, или не менее 50 мас.%, или не менее 60 мас.%, или не
менее 70 мас.%, или не менее 80 мас.%, или не менее 90 мас.%
гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(!-(!-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она
содержится в виде кристаллической формы гидрохлорида (R)-5-
((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-
(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма I), описанного в
настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящее
изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в
которой не менее 95 мас.%, или не менее 9 6 мас.%, или не менее
97 мас.%, или не менее 98 мас.%, или не менее 99 мас.%, или не
менее 99,5 мас.%, или не менее 99,8 мас.%, или не менее 99,9
мас.% гидрохлорида (R)-5-( (4,б-диметил-2-оксо-1, 2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он содержится в виде кристаллической
формы гидрохлорида (R)-5-( (4,б-диметил-2-оксо-1, 2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма I), описанного в настоящем изобретении.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид
(R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-3-
метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не более 90 мас.% соли
являются аморфными. В другом варианте осуществления настоящее
изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей
гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не более 80 мас.%, или не более 7 0 мас.%, или не более 60 мас.%, или не более 50 мас.%, или не более 40 мас.%, или не более 30 мас.%, или не более 2 0 мас.%, или не более 10 мас.% соли являются аморфными. В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид
(R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-3-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не более 5 мас.%, или не более 4 мас.%, или не более 3 мас.%, или не более 2 мас.%, или не более 1 мас.%, или не более 0,5 мас.%, или не более 0,2 мас.%, или не более 0,1 мас.% соли являются аморфными.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид
(R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-3-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не более 90 мас.% соли являются аморфными. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не более 80 мас.%, или не более 7 0 мас.%, или не более 60 мас.%, или не более 50 мас.%, или не более 4 0 мас.%, или не более 3 0 мас.%, или не более 2 0 мас.%, или не более 10 мас.% соли являются аморфными. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не более 5 мас.%, или не более 4 мас.%, или не более 3 мас.%, или не более 2 мас.%, или не более 1 мас.%, или не более 0,5 мас.%, или не более 0,2 мас.%, или не более 0,1 мас.% соли являются аморфными.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид
(R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-3-
метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не более 90 мас.%
гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8
тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он содержится в форме, не являющейся кристаллической формой гидрохлорида (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-4-она (форма II), описанного в настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-4-она, в которой не более 80 мас.%, или не более 70 мас.%, или не более 60 мас.%, или не более 50 мас.%, или не более 4 0 мас.%, или не более 3 0 мас.%, или не более 2 0 мас.%, или не более 10 мас.% гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3, 2-
с]азепин-4-он содержится в форме, не являющейся кристаллической
формой гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма II), описанного в настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-
неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-
с]азепин-4-она, в которой не более 5 мас.%, или не более 4
мас.%, или не более 3 мас.%, или не более 2 мас.%, или не более
1 мас.%, или не более 0,5 мас.%, или не более 0,2 мас.%, или не
более 0,1 мас.% гидрохлорида (R)-5-( (4,б-диметил-2-оксо-1, 2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она
содержится в форме, не являющейся кристаллической формой
гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма II), описанного в настоящем изобретении.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение
относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-3-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не более 90 мас.% гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она содержится в форме, не являющейся
кристаллической формой гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-
метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-
4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма I), описанного в настоящем
изобретении. В другом варианте осуществления настоящее
изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей
гидрохлорид (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в
которой не более 8 0 мас.%, или не более 7 0 мас.%, или не более
60 мас.%, или не более 50 мас.%, или не более 4 0 мас.%, или не
более 3 0 мас.%, или не более 2 0 мас.%, или не более 10 мас.%
гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-
ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она
содержится в форме, не являющейся кристаллической формой
гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма I), описанного в настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей гидрохлорид (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она, в которой не более 5 мас.%, или не более 4 мас.%, или не более 3 мас.%, или не более 2 мас.%, или не более 1 мас.%, или не более 0,5 мас.%, или не более 0,2 мас.%, или не более 0,1 мас.% гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил
2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она содержится в форме, не являющейся кристаллической формой гидрохлорида (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (форма I), описанного в настоящем изобретении.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины используют в их общепринятых значениях. Приведенные ниже определения представлены для разъяснения, а не для ограничения определенных терминов.
При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает насыщенный, линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий заданное количество атомов углерода. Термин " (С1-С4)алкил" означает н-алкильный фрагмент, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Типичные алкилы включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сим-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил.
"Алкоксигруппа" означает группу, содержащую алкильный
радикал, определенный выше в настоящем изобретении,
присоединенный через мостиковый атом кислорода. Термин "(Ci~
С4)алкоксигруппа" означает обладающий линейной или разветвленной
цепью углеводородный радикал, содержащий от не менее 1 и до 4
атомов углерода, присоединенный через мостиковый атом кислорода.
Типичные "(С1-С4)алкоксигруппы", применимые в настоящем
изобретении, включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-
пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, СИМ
бутоксигруппу, изобутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.
Когда термин "алкил" используют в комбинации с другими замещающими группами, такими как "галоген(Ci-Cs)алкил", "гидрокси (Ci-Ce) алкил" или " (С1-С4) алкокси (Ci-C8) алкил-" , термин "алкил" включает двухвалентный обладающий линейной или разветвленной цепью углеводородный радикал, в котором присоединений происходит через алкильный фрагмент. Термин
"галоген(Ci-C4)алкил" означает радикал, содержащий один или большее количество атомов галогенов, которые могут быть одинаковыми или разными, у одного или большего количества атомов углерода алкильного фрагмента, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, который представляет собой обладающий линейной или разветвленной цепью углеродный радикал. Примеры "галоген(Ci-С4)алкильных" групп, применимых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, CF3 (трифторметил), СС1з (трихлорметил), 1,1-дифторэтил, 2-фтор-2-метилпропил, 2,2-дифторпропил, 2,2,2-трифторэтил и гексафторизопропил. Примеры "гидрокси(Ci-Cs)алкильных" групп, применимых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксиизопропил. Примеры " (Ci~ С4)алкокси(Ci-C8)алкильных" групп, применимых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, метоксиметил, метоксиэтил, метоксиизопропил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксиизопропил, изопропоксиметил, изопропоксиэтил, изопропоксиизопропил, трет-бутоксиметил, трет-бутоксиэтил и трет-бутоксиизопропил.
При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" означает неароматическое, насыщенное, циклическое углеводородное кольцо, содержащее заданное количество атомов углерода. Термин "(С3-С5)циклоалкил" означает неароматическое циклическое углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 5 кольцевых атомов углерода. Типичные "(С3-С5)циклоалкильные" группы, применимые в настоящем изобретении, включают циклопропил, циклобутил и циклопентил.
При использовании в настоящем изобретении термин
"бициклоалкил" означает насыщенную, мостиковую, конденсированную
или спиросочлененную бициклическую углеводородную кольцевую
систему, содержащую заданное количество атомов углерода.
Типичные "(Сб_Сю)бициклоалкильные" группы включают, но не
ограничиваются только ими бицикло[2.1.1] гексил, бицикло[2.1.1]
гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил,
бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2]децил, бицикло[4.3.1]децил, бицикло[2.2.0]гексил, бицикло[3.1.0]гексил,
бицикло[3.2.0]гептил, бицикло[4.1.0]гептил, октагидропенталенил,
бицикло[4.2.0]октил, декагидронафталинил, спиро[3.3]гептил,
спиро[2.4]гептил, спиро[3.4]октил, спиро[2.5]октил,
спиро[4.4]нонил, спиро[3.5]нонил и спиро[4.5]децил.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром, или йод в качестве заместителей. "Гидроксигруппа" или "гидроксил" означает радикал -ОН.
При использовании в настоящем изобретении термин "необязательно" означает, что описанные после этого события могут произойти или не произойти, и включает событие (события), которое произошло, и событие (события), которое не произошло.
При использовании в настоящем изобретении термин "лечение" означает облегчение указанного патологического состояния, устранение или ослабление одного или более симптомов патологического состояния, замедление или прекращение прогрессирования патологического состояния и задержку повторного проявления патологического состояния у ранее пораженного или которому поставлен диагноз пациента или субъекта.
"Излечивание" или "излечивать" заболевания у пациента используют для обозначения уничтожения, прекращения воздействия, остановки или окончания воздействия вируса иммунодефицита человека или симптомов, или прогрессирования симптомов или вируса на определенный период. В качестве примера в одном варианте осуществления "излечивание" или "излечивать" означает терапевтическое введение или комбинацию введений, которые по отдельности или в комбинации с введением одного или большего количества других соединений индуцирует и поддерживает постоянную борьбу с вирусом иммунодефицита человека (вирусемия в плазме, нерегистрируемая, например, путем исследования с помощью полимеразной цепной реакции (PCR), исследования с помощью ЬДНК (ДНК с разветвленной цепью) или путем исследования с помощью NASBA (амплификация на основе последовательности нуклеиновых кислот)) после не менее двух лет без проведения другого терапевтического вмешательства. Указанные выше исследования с помощью PCR, ЬДНК и NASBA проводили по методикам, известным и знакомым специалисту в данной области техники. В качестве
примера уничтожение, прекращение воздействия, остановка или окончание воздействия вируса иммунодефицита человека или симптомов, или прогрессирование симптомов или вируса может быть обеспечено в течение не менее двух лет.
При использовании в настоящем изобретении термин "эффективное количество" означает количество лекарственного или фармацевтического средства, которое обеспечивает биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который необходим, например, исследователю или клиницисту.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое в отличие от субъекта, который не принимал такое количество, приводит к улучшенному лечению, излечиванию или облегчению протекания заболевания, нарушения или побочного эффекта, или снижению скорости прогрессирования заболевания или нарушения. Термин также включает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции. Для применения в терапии терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), а также его соли, можно вводить в виде неочищенного химиката. Кроме того, активный ингредиент может представлять собой фармацевтическую композицию.
Получение соединений
Аббревиатуры
АсОН
уксусная кислота
газообразный Аг
Вое
трет-бутилоксикарбонил
Bu4NCl
тетрабутиламмонийхлорид
CH3CN
ацетонитрил
Cs2C03
карбонат цезия
DCE
1,2-дихлорэтан
DCM
дихлорметан
DMF
N, ЛЬдиметилформамид
DMSO
диметилсульфоксид
EDC
1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
электрораспыление
Et20
диэтиловый эфир
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
час(ы)
газообразный водород
HC1
хлористоводородная кислота
H20
вода
HOAt
1-гидрокси-7-азабензотриазол
H2S04
серная кислота
HPLC
высокоэффективная жидкостная хроматография
LCMS
жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
L1AIH4
алюмогидрид лития
MeOH
метанол
MgS04
сульфат магния
мин
минута (минуты)
молярная концентрация
масс-спектрометрия
нормальная концентрация
газообразный азот
NaBH4
борогидрид натрия
NaBH(OAc)3
триацетоксиборогидрид натрия
Na2C03
карбонат натрия
NaHC03
бикарбонат натрия
NaHMDS
бис(триметилсилил)амид натрия
NaOH
гидроксид натрия
Na2S04
сульфат натрия
NBS
N-бромсукцинимид
NH 4C1
хлорид аммония
NH4OAc
ацетат аммония
NH4OH
гидроксид аммония
NMM
N- метилморфолин
Pd(OAc)2
ацетат палладия(II)
Pd(PPh3) 4
тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
PLM
микроскопия в поляризованном свете
(R,R) ~
тетракис(3,5-бис(трифторметил)фенилборат
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с помощью множества методик, включая хорошо известные стандартные методики синтеза. Иллюстративные общие методики синтеза приведены ниже и затем конкретные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в рабочих примерах. Специалист в данной области техники должен понимать, что, если заместитель, описанный в настоящем изобретении несовместим с методиками синтеза, описанными в настоящем изобретении, заместитель можно защитить подходящей защитной группой, которая стабильна при условиях проведения реакции. Защитную группу можно удалить на подходящей стадии последовательности реакций и получить желаемый промежуточный продукт или искомое соединение. На всех схемах, описанных ниже, защитные группы при необходимости используют для чувствительных или реакционноспособных групп в соответствии с общими положениями синтетической химии. С защитными группами оперируют по стандартным методикам органического синтеза (T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, вклбчена в качестве ссылки применительно к защитным группам). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения по методикам, которые очевидны для специалистов в данной области техники. Выбор методик, а также условий проведения реакций и порядка их проведения должен быть согласован с получением соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Исходные вещества имеются в продаже или их получают из имеющихся в продаже исходных веществ по методикам, известным
специалистам в данной области техники.
Некоторые соединения формулы (I) можно получить в соответствии со схемой 1 или по аналогичным методикам. Катализируемое иридием борилирование с последующим сочетанием по Судзуки с подходящим замещенным трифлатом дает соответствующий связанный олефин. Катализируемое иридием асимметрическое восстановление олефина с последующим бромированием дает бромтиофен. Катализируемое палладием сочетание по Хеку бромтиофена с аллиловым спиртом с последующим восстановительным аминированием полученного альдегида подходящим замещенным амином дает вторичный амин. Омыление сложного эфира и внутримолекулярное образование амида дает искомый тиофенлактам. Удаление метильной и трет-бутилкарбонильной защитных групп дает пиридон. Восстановительное аминирование подходящим замещенным альдегидом дает соединения формулы (I).
Схема 1: Синтез соединений формулы (I).
Я- ^0
1г(1)(ССЮ)2(0Ме)2димер
4,4'-с1И-Е!и"2,2''6ипиридин боролан, гексаны
Приведенные ниже положения применимы ко всем экспериментальным процедурам, описанным в настоящем изобретении. Все реакции проводили при избыточном давлении азота с использованием высушенной в сушильном шкафу стеклянной посуды,
если не указано иное. Указанные температуры являются наружными (т. е. температурами бани) и являются приближенными. Воздух и чувствительные к влаге жидкости переносили шприцем. Реагенты использовали в том виде, в котором они получены. Использовали растворители, перечисленные у поставщиков, как безводные. Молярные содержания реагентов в растворах являются приближенными и их использовали без предварительного титрования при сопоставлении с соответствующим стандартом. Все реакционные смеси перемешивали с помощью стержня для мешалки, если не указано иное. Нагревание проводили с помощью нагревательных бань, содержащих силиконовое масло, если не указано иное. Реакции проводили с использованием микроволнового излучения (0400 Вт при 2,45 ГГц) с применение прибора Biotage(r) Initiator 2.0 с сосудами для микроволновой обработки Biotage(r) EXP (0,2-20 мл) и мембран и крышек. Использованные степени облучения (т. е. высокая, нормальная, низкая) в соответствии с растворителем и ионным зарядом основаны на спецификациях поставщика. Охлаждение до температур ниже -7 0°С проводили с использованием смесей твердый диоксид углерода/ацетон или твердый диоксид углерода/2-пропанол. Сульфат магния и сульфат натрия, использованные в качестве осушающих средств, были безводными и применялись взаимозаменяемым образом. Растворители, описанные, как удаляемые "в вакууме" или "при пониженном давлении", удаляли путем выпаривания в роторном испарителе.
Препаративную хроматографию с нормальной фазой на силикагеле проводили с помощью прибора Teledyne ISCO(r) CombiFlash Companion instrument с картриджами RediSep или ISCO(r) Gold с силикагелем (4 г-330 г), или прибора Analogix(r) IF280 instrument с картриджами SF25 с силикагелем (4 г - 300 г), или прибора Biotage(r) SP1 instrument с картриджами HP(r) с силикагелем (10 г -100 г) . Очистку с помощью HPLC с обращенной фазой проводили с использованием колонки YMC-pack (ODS-A 75x30 мм) с твердой фазой, если не указано иное. Подвижную фазу 2 5 мл/мин A (CH3CN-0,1% TFA): В (вода-0,1% TFA), 10-80% градиентный режим А (10 мин) использовали при УФ-детектировании при 214 нм, если не указано
иное.
Масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой РЕ Sciex(r) API 150 (РЕ Sciex, Thornhill, Ontario, Canada) работал с ионизацией электрораспылением в режиме детектирования положительных ионов. Распыляющий газ получали в генераторе сухого воздуха (Balston Inc., Haverhill, MA, USA) и подавали под давлением 65 фунт-сила/дюйм2 и газовой завесой был азот высокой чистоты, подаваемый из сосуда Дьюара под давлением 50 фунт-сила/дюйм2. Напряжение на игле для электрораспыления равнялось 4,8 кВ. Напряжение на диафрагме устанавливали равным 2 5 В и масс-спектрометр сканировал со скоростью 0,5 сканирований/с с шагом по массе, равным 0,2 ат. ед. массы, и собирали данные для профиля.
Методика A, LCMS. Образцы вводили в масс-спектрометр с помощью автоматического пробоотборника СТС(r) PAL (LEAP Technologies, Carrboro, NC) , снабженного шприцем Hamilton(r) 10 мкл, который выполнял инжектрование в 10-портовый клапан для инжектирования Valco. Использовали насос HPLC Shimadzu(r) LC-10ADvp (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD) , работающий со скоростью 0,3 мл/мин и в линейном градиентном режиме от 4,5% А до 90% В за 3,2 мин с выдерживанием в течение 0,4 мин. Подвижная фаза содержала 100% (Н20 0, 02% TFA) в сосуде А и 100% (CH3CN 0,018% TFA) в сосуде В. Стационарной фазой являлся Aquasil(r) (С18) и использовали колонку с размерами 1 ммх4 0 мм. Детектирование проводили с помощью УФ-излучения при 214 нм для испарительного светорассеяния (ELSD) и MS.
Методика В, LCMS. Альтернативно использовали аналитическую систему HPLC Agilent(r) 1100 с LC/MS и она работала со скоростью 1 мл/мин и в линейном градиентном режиме от 5% А до 100% В за 2,2 мин выдерживанием в течение 0,4 мин. Подвижная фаза содержала 100% (Н20 0, 02% TFA) в сосуде А и 100% (CH3CN 0,018% TFA) в сосуде В. Стационарной фазой являлся Zobax(r) (С8) с частицами размером 3,5 мкм и использовали колонку с размерами 2,1 ммх50 мм. Детектирование проводили с помощью УФ-излучения при 214 нм для испарительного светорассеяния (ELSD) и MS.
Методика С, LCMS. Альтернативно использовали MDSSCIEX(r) API 2000, снабженный капиллярной колонкой (50x4,6 мм, 5 мкм) . HPLC проводили с помощью системы UPLC Agilent(r) 1200 series, снабженную колонкой Zorbax(r) SB-C18 (50x4,6 мм, 1,8 мкм) при элюировании с помощью CH3CN: буфер NH4OAc.
Спектры ^-ЯМР снимали при 4 00 МГц с помощью прибора Bruker(r) AVANCE 400 МГц и для повторного исследования использовали ACD Spect manager v. 10. Обозначения мультиплетностей: э=синглет, о!=дублет, t=TpHmieT, д=квартет, quint= квинтет, sxt= секстет, т=мультиплет, о!о!=дублет дублетов, dt= дублет триплетов и т. п. и Ьг означает уширенный сигнал. Все сректры ЯМР снимали в DMSO-d6, если не указано иное.
Аналитическая HPLC: Продукты анализировали с помощью аналитической хрматографический системы Agilent(r) 1100, с колонкой 4,5x75 мм Zorbax(r) XDB-C18 (3,5 мкм) со скоростью 2 мл/мин и в линейном градиентном режиме в течение 4 мин 5% CH3CN (0,1% муравьиной кислоты) до 95% CH3CN (0,1% муравьиной кислоты) в Н20 (0,1% муравьиной кислоты) и с выдерживанием в течение 1 мин.
Промежуточные продукты
Промежуточный продукт 1
Метил-4-метилтиофен-3-карбоксилат
При перемешивании к раствору З-бром-4-метилтиофена (20,0 г, 113 ммоля) в THF (100 мл) в атмосфере азота при RT по каплям добавляли комплекс изопропилмагнийхлорида с хлоридом лития 1,3 н. в THF (90 мл, 117 ммоля) . Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до -7 8°С и обрабатывали с помощью метилхлорформиат (12 мл, 155 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до RT и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали насыщенным раствором NaHC03, перемешивали в течение 30 мин (образовывалась белая суспензия, которая оставалась в водной фазе), промывали рассолом, сушили (Na2S04) , фильтровали и концентрировали в
вакууме. Продукт подвергали молекулярной перегонке в вакууме (от 4 до 2 мм.рт.ст.) при температуре от 44 до 50°С (масляная баня от 50 до 7 5°С). Главную и последующие фракции объединяли и получали продукт, метил-4-метилтиофен-З-карбоксилат (13,2 г, 85 ммоля, выход 74,8%) в виде прозрачной жидкости. MS(ES) [М+Н]+ 156,8.
Альтернативно, промежуточный продукт 1 получали следующим образом:
При перемешивании к раствору З-бром-4-метилтиофена (250 г,
1412 ммоля) в THF (1200 мл) в атмосфере азота при RT по каплям в
течение 1 ч добавляли раствор комплекса изопропилмагнийхлорида с
хлоридом лития (1,3 М в THF) (1086 мл, 1412 ммоля) . Реакционную
смесь перемешивали при RT в течение ночи в атмосфере азота. На
следующий день реакционную смесь охлаждали до -7 8°С в бане
твердый диоксид углерода/ацетон и обрабатывали
метилхлорформиатом (153 мл, 197 7 ммоля). Реакционной смеси
давали нагреться до RT и перемешивали в течение 3 ч. Затем
реакционную смесь разбавляли с помощью Et20 (750 мл) и
перемешивали с насыщенным раствором NaHC03 (300 мл) в течение 20
мин. Водный слой повторно экстрагировали с помощью Et20 (2x250
мл) . Объединенные органические слои промывали рассолом (2 50 мл) ,
сушили (Na2S04) , фильтровали и концентрировали в вакууме и
получали неочищенное соединение (239 г) в виде бледно-желтой
жидкости. Неочищенный продукт очищали с помощью молекулярной
перегонки в вакууме (~3 мм.рт.ст.). Продукт перегоняли при 50-
55°С с использованием нагревательного кожуха. Собирали головную
фракцию, главную фракцию и последующую фракцию. Главную фракцию
и последующую фракцию затем объединяли и получали продукт,
содержащий менее полярную примесь. Затем остаток
хроматографировали на колонке с силикагелем при элюировании в
градиентном режиме с помощью 0-20% Ег.20/гексаны. Фракции, по
данным TLC соответствующие продукту, объединяли и
концентрировали при пониженном давлении и получали метил-4-метилтиофен-3-карбоксилат (194 г, 1242 ммоля, выход 88%) чистотой -90% в виде светло-желтого масла. гН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8, 08 (d, J=3,5 Гц, 1Н) , 6, 94-6, 89 (m, 1Н) , 3,85 (s, ЗН) ,
2,48 (d, J=1,0 Гц, ЗН) . MS(ES) [M+H]+ 156,9.
Промежуточный продукт 2
(2-Метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метанамин
К охлажденному (баня из воды со льдом) раствору 2-метокси-4, б-диметилникотинонитрила (10 г, 61,7 ммоля) в Et20 (200 мл) по каплям добавляли 1 М ЫА1Н4 в Et20 (123 мл, 123 ммоля) . Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали в бане из воды со льдом и реакцию останавливали минимальным количеством воды (до прекращения образования водорода). Реакционную смесь фильтровали и нерастворимый материал промывали с помощью 10:1 DCM/MeOH. Объединенные органические фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-30% MeOH/DCM; 100 г - HP колонка с силикагелем) и получали (2-метокси-4, 6-диметилпиридин-3-ил)метанамин (8,9 г) в виде желтоватого полужидкого вещества.
Альтернативно, промежуточный продукт 2 получали следующим образом:
К охлажденной (баня из воды со льдом) суспензии 2-метокси-4, б-диметилникотинонитрила (50 г, 308 ммоля) в Et20 (1000 мл) в течение 30 мин по каплям добавляли 2 М LiAlH4 в THF (308 мл, 617 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин и затем баню со льдом удаляли. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 0 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали (баня из воды со льдом) и реакцию останавливали путем проводимого по каплям добавления Н20 (25 мл) , затем 3 М NaOH (25 мл) и еще Н20 (75 мл) . Охлаждающую баню удаляли и добавляли MgS04 (10 ложек с верхом). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем ее фильтровали через целит(r). Твердые вещества промывали с помощью Et20 и маточные растворы концентрировали. Остаток сушили в вакууме (высокий вакуум) в течение 2 ч и получали (2-метокси-4,б-диметилпиридин-З-ил) метанамин (50 г, выход 98%) в виде желтого масла, которое
при замерзании затвердевало. MS(ES) [М+Н]+ 167,0. Примеры Пример 1
а) Метил-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-3-карбоксилат
(R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил) З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
В круглодонную колбу объемом 500 мл в атмосфере аргона помещали димер (1,5-циклооктадиен)(метокси)иридия(I) (1,3 г, 1,961 ммоля). При перемешивании шприцем добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (32 мл, 222 ммоля), затем раствор 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридила (1,04 г, 3,8 7 ммоля) в н-гексане (75 мл) (реакционную смесь выдерживали при охлаждении до 5-10°С в бане со льдом) . После перемешивания в течение 1 мин добавляли метил-4-метилтиофен-З-карбоксилат (20,0 г, 128 ммоля) (наблюдалось выделение газа). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при RT. Реакционную смесь выпаривали досуха в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Isco(r) RediSep Rf Gold 330 г, от 0 до 10% EtOAc в гексанах) . Чистые фракции объединяли и выпаривали досуха и получали метил-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-3
карбоксилат (33,1 г, 117 ммоля, выход 92%) в виде бесцветного масла, которое в вакууме затвердевало в воскообразное белое твердое вещество. MS(ES) [М+Н]+ 200,9 (бороновая кислота), 283,1 (боронат).
трет-Бутил-4-(1-
При перемешивании к раствору трет-бутил-4-ацетилпиперидин-1-карбоксилата (25 г, 110 ммоля) в THF (250 мл) при -78°С в атмосфере азота по каплям добавляли 1 н. NaHMDS в THF (130 мл, 130 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -7 8°С в течение 1 ч. Затем в течение 15 мин по каплям добавляли раствор 1,1,1-трифтор-N-(пиридин-2-ил)-N-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (45 г, 126 ммоля) в
THF (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -
78°С, затем при 0°С в течение 30 мин. Реакцию останавливали
холодной водой (500 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2x250
мл) , промывали рассолом, сушили (ЫагЭС^) , фильтровали и
концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью
хроматографии на силикагеле (Isco(r) RediSep Rf Gold 330 г, от 0 до
20% EtOAc в гексанах). (УФ-излучение не детектировано,
визуализировали путем обугливания с помощью H2SO4 в EtOH.)
Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали досуха и
получали трет-бутил-4-(1-
(((трифторметил)сульфонил)окси)винил)пиперидин-1-карбоксилат
(29,1 г, 81 ммоля, выход 73,6%) в виде бесцветного масла. (LCMS и гЕ ЯМР показывал наличие ~1б% N-Boc-4-этинилпиперидина) MS(ES)
[М+Н]+ 304,0 (-изобутилен), 283,1 (-Вое).
с) трет-Бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-
ил)винил)пиперидин-1-карбоксилат
S-0
При перемешивании раствор метил-4-метил-5-(4,4,5,5-
тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-3-карбоксилата (50 г,
177 ммоля), трет-бутил-4-(1-
(((трифторметил)сульфонил)окси)винил)пиперидин-1-карбоксилата
(76 г, 211 ммоля) и Na2C03 (45 г, 536 ммоля) в 1,4-диоксане (450 мл) и воде (150 мл) продували с помощью N2 путем пропускания в течение 5 мин. В реакционную смесь добавляли помещали Pd(PPh3)4
(8 г, 6,92 ммоля) и нагревали при 70°С в атмосфере N2 в течение 1 ч (бурное выделение газа). Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (500 мл), промывали водой (500 мл) и рассолом, сушили (Na2S04) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Isco(r) RediSep Rf Gold 330 г, от 0 до 20% EtOAc/гексаны) и получали трет-бутил-4-(1-(4-
(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)винил)пиперидин-1-карбоксилат (58,8 г, 161 ммоля, выход 91%) в виде светло-желтого масла. MS(ES) [М+Н]+ 266, 1 (-Вое), [М+Н]+ 278, 0 (-изобутилен, -МеОН), [М+Н]+ 310,1 (-изобутилен), [M+Na]+ 388,1.
d) (R)-трет-Бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-3-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил) 2-ил)винил)пиперидин-1-карбоксилата (31,0 г, 85
-3-метилтиофен-ммоля) в DCM
(500 мл) продували потоком N2 в течение 10 мин. К продутому раствору добавляли (Я,Я)-[COD]Ir[cy2PThrePHOX] (2,64 г, 1,527 ммоля) . В смесь подавали Н2 (50 фунт-сила/дюйм2) и встряхивали (в реакторе Парра) в течение 22 ч и затем ее фильтровали через целит(r), промывали с помощью DCM (50 мл) и концентрировали. Очистка остатка (330 г Isco(r) колонка с диоксидом кремния; градиентный режим В: 3-30%; А=гептан; B=EtOAc) давала (R)-трет-бутил-4- (1-(4-(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-
ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (30,9 г, 80 ммоля, выход 94%) в виде густого масла. MS(ES) [М+Н]+ 390,2. Оптическая чистота продукта найдена равной 97,6% (ЭИ (энантиомерный избыток)) с
помощью хиральной HPLC (Chiralpak AY-H, 5 мкм, 4,6 ммх150 мм; 245, 250 нм УФ-излучение; 90:10:0,1 н-гептан:EtOH:изопропиламин, в изократическом режиме, 1,0 мл/мин). Абсолютную конфигураций подтверждали с помощью рентгенографии малых молекул соли с L-(+)-винной кислотой соответствующего амина после удаления группы Вое.
е) (R)-трет-Бутил-4-(1-(5-бром-4-(метоксикарбонил)-3-
метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (R)-трет-бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-3-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (33,2 г, 90 ммоля) в DMF (500 мл) добавляли NBS (20,9 г, 117 ммоля). Реакцию продолжали в течение примерно 4 ч и затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью Et20 (1,5 л) . Органические вещества промывали водой, рассолом, сушили над MgS04, фильтровали и выпаривали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (от 5 до 20% EtOAc/гексаны) давала (R)-трет-бутил-4-(1-(5-бром-4-(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (34 г, 72,4 ммоля, выход 80%) .
MS(ES) [M+H]+ 468,2, 470,2 (M+Na).
f) (R)-трет-Бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-З-метил-5-(3-
оксопропил)тиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (R)-трет-бутил-4-(1-(5-бром-4-(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (50 г, 112 ммоля) в DMF (1 л) добавляли проп-2-ен-1-ол (0,023 л, 560 ммоля), Bu4NCl (37,4 г, 134 ммоля) и NaHC03 (37,6 г, 448 ммоля). Реакционную смесь дегазировали с помощью N2 и добавляли Pd(OAc)2
(3,77 г, 16,8 ммоля) . Реакционную смесь нагревали при 65°С в
течение 2 ч и затем ей давали охладиться до RT. Смесь разбавляли
водой (1,3 л) и экстрагировали с помощью Et20 (2х) . Объединенные
экстракты сушили (MgSO,}) и концентрировали. Остаток очищали с
помощью колоночной хроматографии (силикагель, от 10 до 4 0%
EtOAc/гексаны) и получали (R)-трет-бутил-4-(1-(4-
(метоксикарбонил)-З-метил-5-(3-оксопропил)тиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (42 г, 94 ммоля, выход 84%) в виде бледно-желтого масла. MS(ES) [М+Н]+ 44 6,2 (M+Na) 4 64,3
(M+MeCN).
g) (R)-трет-Бутил-4-(1-(5-(3-(((2-метокси-4,6-
диметилпиридин-3-ил)метил)амино)пропил)-4-(метоксикарбонил)-3-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (R)-трет-бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-3-метил-5-(3-оксопропил)тиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (36,3 г, 86 ммоля) в МеОН (600 мл) добавляли (2-метокси-4, б
диметилпиридин-3-ил)метанамин (16,38 г, 99 ммоля) в виде замороженного твердого вещества. Реакцию проводили при RT в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали в бане со льдом в течение 10 мин и затем добавляли NaBH4 (8,11 г, 214 ммоля) в виде твердого вещества (небольшое вспенивание/выделение газа). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали в бане со льдом и реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4C1 (2 00 мл). Баню со льдом удаляли и реакционную смесь концентрировали в вакууме до ~1/4 объема. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH4C1 и экстрагировали с помощью EtOAc (2х) . Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором NH4C1, сушили над MgS04 (перемешивали в течение 15 мин), фильтровали через целит(r) и концентрировали и получали (R)-трет-бутил-4-(1-(5-(3-(((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)пропил)-4-(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (55,5 г, 87 ммоля в пересчете на равную 90% чистоту, по данным HPLC выход 10 0%) в виде масла. Вещество сушили в вакууме в течение 30 мин. MS(ES) [М+Н]+ 574,5.
h) (R)-5-(l-(l-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этил)-2-(3-(((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)пропил)-4-метилтиофен-3-карбоновая кислота
раствору
диметилпиридин-3-ил)метил)амино)пропил)-4-(метоксикарбонил)-3-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (55 г, 96 ммоля) в МеОН (600 мл) и THF (130 мл) добавляли 5 н. NaOH (192 мл, 959 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 63°С в течение 22 ч и затем ее концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой
(4 00 мл) и DCM (4 00 мл) и охлаждали в бане со льдом. К смеси добавляли б н. НС1 (158 мл, 949 ммоля) для доведения рН до 5-6
(по индикаторной бумаге). Смесь тщательно перемешивали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2 00 мл) и объединенные органические вещества сушили над MgS04 (перемешивали в течение 30 мин), фильтровали через целит(r) и концентрировали и получали (R)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этил)-2-(3-(((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)пропил)-4-метилтиофен-3-карбоновую кислоту (52,5 г, 87 ммоля, выход 91%) . Остаток сушили в вакууме в течение 2 ч. MS(ES) [М+Н]+ 560,4.
i) (R)-трет-Бутил-4-(1-(5-((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)-3-метил-4-оксо-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (R)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этил)-2-(3-(((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-
ил)метил)амино)пропил)-4-метилтиофен-З-карбоновой кислоты (52,5 г, 94 ммоля), EDC (21,58 г, 113 ммоля) и HOAt (15,32 г, 113 ммоля) в DMSO (400 мл) добавляли NMM (25,8 мл, 234 ммоля). Реакцию проводили в течение 18 ч и затем реакционную медленно смесь выливали в воду со льдом (1500 мл) . Смесь энергично перемешивали (верхняя мешалка) в течение 4 0 мин. Смесь фильтровали и твердые вещества промывали водой и сушили на воздухе в течение ~1 ч. Еще влажное твердое вещество растворяли в DCM и промывали насыщенным водным раствором NH4C1, сушили (Mg2S04) , фильтровали через целит(r) и концентрировали. Очистка
остатка с помощью колоночной хроматографии (330 г Isco(r) колонка с
диоксидом кремния; градиентный режим В: 4-40%; А=гептан. В=3: 1
EtOAc/EtOH) давала (R)-трет-бутил-4-(1-(5-((2-метокси-4,б-
диметилпиридин-3-ил)метил)-3-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено [3,2-е]азепин-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (34,3 г, 60 ммоля, выход 64%) в виде стеклообразного желтого твердого вещества. MS(ES) [М+Н]+ 542,4.
j) (R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
К раствору (R)-трет-бутил-4-(1-(5-((2-метокси-4,6-
диметилпиридин-3-ил)метил)-3-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (34,3 г, 63,3 ммоля) в МеОН (450 мл) добавляли 4 н. НС1 в 1,4-диоксане (222 мл, 886 ммоля) . Реакцию проводили в течение 15 мин при RT, затем нагревали при 70°С в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до RT и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью DCM (500 мл) и водой (300 мл) и значение рН устанавливали равным примерно 11 концентрированным раствором NH4OH. Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические вещества сушили (Mg2S04) , фильтровали и концентрировали. Остаток сушили в вакууме в течение 18 ч и получали (R)-5-( (4, б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(пиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (29,3 г, 65,1 ммоля, выход 100%). MS(ES) [М+Н]+ 428,3.
k) (R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
К раствору (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил) метил)-З-метил-2-(1-(пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (1,15 г, 2,69 ммоля) в DCE (30 мл) добавляли триметилуксусный альдегид (0,747 мл, 6,72 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли АсОН (0,308 мл, 5,3 8 ммоля). Через 15 мин добавляли ЫаВН(ОАс)з (1,710 г, 8,07 ммоля) в виде твердого вещества и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и Н20. Значение рН устанавливали равным 10 с помощью комбинации насыщенного раствора NaHC03 и насыщенного раствора Na2C03. Смесь перемешивали в течение 3 0 мин и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические вещества сушили над Mg2S04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (40 г Isco(r) колонка с диоксидом кремния; градиентный режим В: 15-90%; А=гептан; В=3:1 EtOAc/EtOH+1% NH4OH). Очищенный остаток обрабатывали с помощью DCM и концентрировали. Затем остаток обрабатывали с помощью ТВМЕ и концентрировали (2х) . Твердое вещество дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу при 45°С в течение 4 ч и получали (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (912 мг, 1,777 ммоля, выход 66,1%). 1Н ЯМР (DMSO-d6) 5 11,58 (s, 1Н) , 5,91 (s, 1H) , 4,61 (d, J=13,7 Гц, 1H) , 4,50 (d, J=13,4 Гц, 1H) , 3,16-3,28 (m, 2H) , 2, 75-2, 90 (m, 2H) , 2, 62-2, 73 (m, 3H) , 1, 93-2, 20 (m, 13H) , 1,74 (d, J=8,9 Гц, 1H), 1,65 (квинтет, J=6,7 Гц, 2H), 1,33 (d, J=9,4 Гц, 1H), 1,111,28 (m, 7H), 0,81 (s, 9H). MS(ES) [M+H]+ 498,4.
Альтернативно, соединение примера 1 получали следующим образом:
а') Метил-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)тиофен-3-карбоксилат
К охлажденной(в бане со льдом) смеси димера (1,5-циклооктадиен)(метокси)иридия(I) (1,6 г, 2,41 ммоля) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (25 мл, 173 ммоля) добавляли раствор 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридила (1,3 г, 4,84 ммоля) в н-гексане (75 мл). После перемешивания в течение 1 мин добавляли метил-4-метилтиофен-З-карбоксилат (25 г, 160 ммоля) (наблюдалось выделение газа). Реакционной смеси давали нагреться до RT и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% EtOAc/гексаны) и получали метил-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-3-карбоксилат (29,2 г, 104 ммоля, выход 65%) в виде бесцветного масла, которое в вакууме затвердевало в воскообразное белое твердое вещество. MS(ES)
[М+Н]+ 200,9 (бороновая кислота), 283,1 (боронат).
Ь') трет-Бутил-4-(1-
(((трифторметил)сульфонил)окси)винил)пиперидин-1-карбоксилат
К охлажденному (-78°С) раствору трет-бутил-4-
ацетилпиперидин-1-карбоксилата (25 г, 110 ммоля) в THF (250 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли 1 н. бис(триметилсилил)амид натрия в THF (130 мл, 130 ммоля). Реакцию
проводили при -78°С в течение 1 ч и затем по каплям в течение 15
мин добавляли раствор 1,1,1-трифтор-Ы-(пиридин-2-ил)-N-
((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (45 г, 126 ммоля) в THF (100 мл) . Реакцию проводили в течение 1 ч при -78°С, затем при 0°С в течение 3 0 мин. Реакцию останавливали холодной водой
(500 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2x250 мл), промывали
рассолом, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток очищали с
помощью хроматографии на силикагеле (0-2 0% EtOAc/гексаны) и
получали трет-бутил-4-(1-
(((трифторметил)сульфонил)окси)винил)пиперидин-1-карбоксилат
(28,8 г, 80 ммоля, выход 73%) в виде бесцветного масла. MS(ES)
[М+Н]+ -изобутилен 304,0, [М+Н]+ -Вое 260,0.
с') трет-Бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)винил)пиперидин-1-карбоксилат
Смесь метил-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)тиофен-3-карбоксилата (33 г, 117 ммоля), трет-бутил-4-(1-(((трифторметил)сульфонил)окси)винил)пиперидин-1-карбоксилата (50 г, 139 ммоля) и NaHC03 (30 г, 357 ммоля) в 1,4-диоксане (300 мл) и воде (100 мл) продували азотом. В реакционную смесь помещали тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
(6,8 г, 5,8 8 ммоля) и нагревали при 7 0°С в атмосфере N2 в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (300 мл), промывали водой (300 мл) и рассолом, сушили (Na2S04) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc/гексаны) и получали трет-бутил-4-(1-(4-
(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)винил)пиперидин-1-карбоксилат (34,5 г, выход 81%) в виде светло-желтого масла.
MS(ES) [M+H]+ -Вое 266,1, [М+Н]+
-изобутилен-МеОН 278,0, [М+Н]+ -изобутилен 310,1, [M+Na]+ 388, 1.
d') (R)-трет-Бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-3-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-3-метилтиофен-2-ил)винил)пиперидин-1-карбоксилата (42,7 г, 117 ммоля) и (Я,Я) -
[COD]Ir [cy2PThrePHOX] (2,83 г, 1, 636 ммоля) в DCM (250 мл)
гидрировали при 60 фунт-сила/дюйм2 давлении водорода в течение 15
ч во встряхивающем устройстве Парра. Смесь концентрировали и
остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-25%
EtOAc/гексаны) и получали (R)-трет-бутил-4-(1-(4-
(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-
карбоксилат (38,3 г, выход 89%) в виде бледно-желтого масла. С
помощью хиральной HPLC (Chiralpak(r) AY-H, 5 мкм (4,6 ммх150 мм);
24 0, 2 50 нм УФ-излучение; 1,0 мл/мин; 90:10:0,1 н-
гептан:EtOH:изопропиламин (в изократическом режиме))
установлено, что чистота материала составляет 98,5% ЭИ. MS(ES)
[М+Н]+ 368,3.
е') (R)-трет-Бутил-4-(1-(5-бром-4-(метоксикарбонил)-3-
метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат
К охлажденному (0°С) раствору (R)-трет-бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1
карбоксилата (72,5 г, 200 ммоля) в DMF (200 мл) добавляли NBS
(49,1 г, 276 ммоля) . Баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при RT в течение б ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью Et20 (3x400 мл) . Объединенные органические вещества концентрировали до половины объема, промывали водным раствором дитионита натрия и концентрировали досуха. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (0-30% EtOAc/гексаны) давала
(R)-трет-бутил-4-(1-(5-бром-4-(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (79,8 г, выход 91%) в виде светло-желтого масла. гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 4, 24-3, 99 (m, 2Н) , 3, 92-3, 85 (m, ЗН) , 2,89 (dd, J=7,l, 8,4 Гц, 1Н) , 2,72-2,51
(m, 2H) , 2,23 (s, ЗН) , 1, 90-1, 79 (m, 1H) , 1, 54-1, 48 (m, 1H) , 1,45 (s, 9H) , 1,31-1,27 (m, 1H) , 1, 26-1, 22 (m, 3H) , 1,20-1,02
(m, 2H) . MS(ES) [M+H]+ 468, 2, 470, 2 (M+Na).
f') (R)-трет-Бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-З-метил-5-(3-оксопропил)тиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат
Вое Вое
К раствору (R)-трет-бутил-4-(1-(5-бром-4-(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (44 г) в МеОН (450 мл) добавляли активированный уголь Darco(r) (40 г) . Смесь нагревали при 45°С в течение 90 мин и затем ее фильтровали через целит(r) и промывали с помощью теплого МеОН (50 0 мл) . Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в EtOAc и гептан. Раствор концентрировали и сушили в вакууме (высокий вакуум) в течение 1 ч и получали 38 г исходного вещества.
К раствору (R)-трет-бутил-4-(1-(5-бром-4-(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (38 г, 85 ммоля) в DMF (400 мл) добавляли проп-2-ен-1-ол (20,3 мл, 300 ммоля), BU4NCI (23,7 г, 85 ммоля) и Ыа2СОз (22,6 г, 213 ммоля). Реакционную смесь дегазировали с помощью N2 в течение 10-15 мин и Pd(OAc)2 (2,9 г, 12,8 ммоля) добавляли. Сосуд для проведения
реакции откачивали и повторно заполняли с помощью N2 (Зх) и нагревали при 65°С в течение 4 0 мин. Реакционной смеси давали охладиться до RT, выливали в насыщенный раствор NH4C1 (12 0 0 мл) и экстрагировали с помощью Et20 (2х) . Объединенные экстракты сушили
(MgS04) , фильтровали через целит(r) и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (3-25% EtOAc/гептаны) и получали (R)-трет-бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-З-метил-5-
(3-оксопропил)тиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (26,2 г, выход 65%). MS(ES) [М+Н]+ 446,4 (M+Na).
g') (R)-трет-Бутил-4-(1-(5-(3-(((2-метокси-4,6-
диметилпиридин-3-ил)метил)амино)пропил)-4-(метоксикарбонил)-3-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (R)-трет-бутил-4-(1-(4-(метоксикарбонил)-3-метил-5-(3-оксопропил)тиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (20 г, 47 ммоля) в МеОН (300 мл) добавляли (2-метокси-4, 6-диметилпиридин-3-ил)метанамин (9,4 г, 57 ммоля) в виде замороженного твердого вещества. Реакцию проводили при RT в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали в бане со льдом в течение 10 мин и затем добавляли NaBH4 (4,5 г, 120 ммоля) в виде твердого вещества (бурное вспенивание/выделение газа). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали в бане со льдом и реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4C1 (12 0 мл). Баню со льдом удаляли и реакционную смесь концентрировали до ~1/4 объема. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH4C1 и экстрагировали с помощью EtOAc (2х). Объединенные органические вещества промывали
рассолом, сушили над MgSC> 4 (перемешивали в течение 15 мин) , фильтровали через целит(r) и концентрировали и получали (R)-трет-бутил-4- (1- (5- (3-( ( (2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)пропил)-4-(метоксикарбонил)-З-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (27 г, выход 99%) в виде белого вспененного вещества. MS(ES) [М+Н]+ 574,5.
h') (R)-5-(l-(l-(трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этил)-2-(3-(((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)пропил)-4-метилтиофен-3-карбоновая кислота
К раствору (R)-трет-бутил-4-(1-(5-(3-(((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)пропил)-4-(метоксикарбонил)-3-метилтиофен-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (27 г, 47 ммоля) в МеОН (400 мл) и THF (80 мл) добавляли 5 н. NaOH (93 мл, 470 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 63°С в течение 18 ч и затем ее концентрировали. Остаток разбавляли водой (150 мл) и DCM (300 мл) и охлаждали в бане со льдом. К смеси добавляли б н. НС1 (77 мл, 460 ммоля) для доведения рН до 5-6. Смесь тщательно перемешивали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2 00 мл) и объединенные органические вещества сушили над MgS04 (перемешивали в течение 30 мин), фильтровали через целит(r) и концентрировали и получали (R)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил ) пиперидин-4-ил)этил)-2-(3-(((2-метокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)пропил)-4-метилтиофен-З-карбоновую кислоту (25 г, выход 80%). MS(ES) [М+Н]+ 560,4.
i') (R)-трет-Бутил-4-(1-(5-((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)-3-метил-4-оксо-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (R)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)этил)-2-(3-(((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-
ил)метил)амино)пропил)-4-метилтиофен-З-карбоновой кислоты (25,2 г, 4 5 ммоля), EDC (10,4 г, 54 ммоля) и HOAt (6,74 г, 49,5 ммоля) в DMSO (200 мл) добавляли NMM (12,4 мл, 113 ммоля). Реакцию проводили в течение 18 ч и затем ее выливали медленно в воду со льдом (1000 мл) . Смесь энергично перемешивали (верхняя мешалка) в течение 30 мин. Смесь фильтровали и твердые вещества промывали водой и air-сушили в течение 2 0 мин. Еще влажное твердое вещество растворяли в DCM и промывали насыщенным водным раствором NH4C1, сушили (MgSC^) , фильтровали через целит(r) и концентрировали. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (8-40% 3:1 EtOAc/EtOH в гептане) давала (R)-трет-бутил-4- (1-(5-((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)-3-метил-4-оксо-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (18,2 г, выход 72%). MS(ES) [М+Н]+ 542,3.
j') (R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
раствору
(R)-трет-бутил-4-(1-(5-((2-метокси-4,б-
диметилпиридин-3-ил)метил)-3-метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (18,2 г, 33,6 ммоля) в МеОН (200 мл) добавляли 4 н. НС1 в 1,4-диоксане (12 6 мл, 504 ммоля) . Реакцию проводили в течение 15 мин при RT, затем нагревали при 70°С в течение 30 ч. Реакционной смеси давали охладиться до RT и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью DCM (300 мл) и водой (150 мл) и значение рН устанавливали равным ~11 концентрированным раствором NH4OH. Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2х) и объединенные органические вещества сушили (MgS04) , фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ТВМЕ (200 мл) и взбалтывали при 45°С на водяной бане в течение 30 мин. Образовывалось белое твердое вещество. Смесь концентрировали и дополнительно сушили в вакууме (высокий вакуум) в течение 4 ч и получали (R)-5-( (4, б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(пиперидин-4-ил)этил)-5, б, 7, 8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (15,6 г, выход 106%) в виде почти белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. MS(ES) [М+Н]+ 428,3.
k') (R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
К раствору (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил) метил)-З-метил-2-(1-(пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено [3,2-е] азепин-4-она (28 г, 66 ммоля) в DCE (400 мл) добавляли триметилуксусный альдегид (15 мл, 14 0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 мин и затем добавляли АсОН (7,9 мл, 14 0 ммоля). Через 10 мин добавляли NaBH(OAc)3 (41,6
г, 196 ммоля) в виде твердого вещества и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 4 0 ч. Реакционную смесь выливали на лед и DCM и тщательно перемешивали. Значение рН устанавливали равным ~10 с помощью комбинации насыщенного раствора ЫаНСОз и насыщенного раствора ЫагСОз. Смесь перемешивали в течение 15 мин и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические вещества сушили над MgSC> 4, фильтровали через целит(r) и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (10-80% 3:1 EtOAc/EtOH+1% NH4OH в гептане). Очищенный остаток сушили в вакууме (высокий вакуум) в течение 18 ч и получали (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (24,5 г, выход 74%). гЕ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,81 (s, 9 Н) 1,07-1,29 (m, б Н) 1,33 (d, J=9,63 Гц, 1 Н) 1,65 (квинтет, J=6,72 Гц, 2 Н)
I, 74 (d, J=10,14 Гц, 1 Н) 1,92-2,05 (т, 3 Н) 2,06-2,20 (т, 10 Н)
2,62-2,73 (т, 3 Н) 2,74-2,91 (т, 2 Н) 3,16-3,29 (т, 2 Н) 4,50
(d, J=13,43 Гц, 1 Н) 4,61 (d, J=13, 69 Гц, 1 Н) 5,90 (s, 1 Н)
II, 57 (s, 1 Н). MS(ES) [М+Н]+ 498,4.
Получение кристаллического гидрохлорида соединения примера
(R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (20 мг) объединяли с ацетоном (0,2 мл). Смесь при перемешивании нагревали при 4 0°С. К раствору добавляли водный раствор НС1 (3,0 М, 13 мкл) . Температуру смеси циклически изменяли от 4 0°С до 5°С в течение равных 1 ч периодов в течение ночи. Полученные взвеси перемешивали при комнатной температуре, с помощью PLM исследовали двулучепреломление и выделяли фильтрованием и получали кристаллическую соль с НС1 (форма I), которую использовали в качестве затравки для крупномасштабного получения.
Эксперимент повторяли с использованием 50 мг (R)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1
неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-4-она и вводили затравку кристаллов формы I, полученных выше. Однако эксперимент давал новую кристаллическую форму соли с НС1, обозначенную, как форма II. Форма II соли с НС1 представлялась более стабильной формой вследствие превращения формы I затравочных кристаллов в форму II и более высокой эндотермы, наблюдавшейся с помощью DSC.
(R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (462 мг; 0,928 ммоля) при 40°С при перемешивании объединяли с ацетоном (9,0 мл; 20 объемов). К раствору добавляли водный раствор НС1 (3,0 М; 309 мкл), затем затравочные кристаллы (форма II). Смесь осаждалась в течение нескольких минут. Взвесь нагревали при 4 0°С в течение 1 ч, затем медленно охлаждали до 5°С при скорости охлаждения, равной 0,1°С/мин. Затем в течение 2 4 ч трижды проводили цикл нагревание-охлаждение. Взвесь приводили в равновесие при RT в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровывали и влажный остаток на фильтре анализировали с помощью XRPD. Оставшееся твердое вещество сушили при 4 0°С в вакууме путем продувки азотом в течение 4 ч. Выход составлял 8 9,3% (443 мг; 0,829 ммоля) кристаллической соли с НС1.
Кристаллическую соль с НС1 анализировали с помощью XRPD и результат согласовался с формой II, находившейся в виде влажного остатка на фильтре до и после сушки. Данные термических исследований указывали на потерю массы, составляющую 0,8%, при температуре до 200°С и большую эндотерму при 294°С, связанную с разложением. На изображении имеются небольшие частицы неправильного размера. По данным исследования с помощью ионообменной хроматографии материал представлял собой стехиометрическую 1:1 соль. По данным DVS (динамическая сорбция паров) обнаружено равное 0,5% полное поглощение влаги во время первого цикла в диапазоне 40-75% RH (относительная влажность). Во втором цикле в диапазоне 5-80% RH обнаружена довольно линейная сорбция, равная 1,0%, с последующим уменьшением до 0,4%
в диапазоне 80-90% RH. Данные XRPD для соли с НС1 после исследования с помощью DVS не обнаружили изменения формы или изменения кристалличности.
Порошковая рентгенограмма (XRPD) этого вещества (форма II) приведена на фиг. 1 и сводка углов дифракции и межплоскостных расстояний приведена ниже в таблице I. Анализ с помощью XRPD проводили на дифрактометре PANanalytical X'Pert Pro с использованием пластин нулевого фона из Si с применением детектора X'celerator(tm) RTMS (многополосый в реальном масштабе времени). Условия накопления сигналов включали: излучение Си Ка, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, шаг: 0,02° 29. Конфигурация на стороне падающего пучка: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и диафрагма пучка 10 мм. Конфигурация на стороне дифрагированного пучка: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
18,5517
4,7829
19,0696
4,6541
21,8905
4,0603
22,4380
3,9625
23,1074
3,8492
24,0160
3,7056
24,3592
3,6541
24,9714
3,5659
25,5654
3,4844
26,8997
3,3145
27,7205
3,2182
28,7881
3,1013
29,3745
3,0407
30,3557
2,9446
31,1714
2,8694
33,4428
2,6795
35,2618
2,5453
37,5253
2,3968
38,8381
2,3188
Спектр комбинационного рассеяния этого вещества (форма II) снимали с помощью спектрометра комбинационного рассеяния Nicolet NXR 9650 FT- при разрешении 4 см-1 с возбуждением лазером Nd:YV04 (^=1064 нм). Спектр комбинационного рассеяния этого вещества приведен на фиг. 2 и основные пики наблюдались при 4 55,0, 4 7 8,7, 505,2, 533,5, 541,7, 565,1, 612,1, 693,5, 757,9, 791,3, 853,9, 995,1, 1046,7, 1113,8, 1148,2, 1208,9, 1240,9, 1279,4, 1315,4, 1390,2, 1437,7, 1473,5, 1550,7, 1628,2, 1654,8, 2735,5, 2917,4 и 2 953, 0 см"1.
Термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC)
этого вещества (форма II) получали на приборе ТА Instruments
Q100 Differential Scanning Calorimeter, снабженном
автоматическим пробоотборником и охлаждающим холодильником с продувкой потоком N2 4 0 мл/мин и она приведена на фиг. 3. Эксперименты проводили при скорости нагрева, равной 15°С/мин, в гофрированной алюминиевой чашке. Термограмма DSC этого вещества
(форма II) обладала большой единственной эндотермой с температурой начала, равной примерно 250°С, температурой пика, равной примерно 298°С, и энтальпией, равной 195,4 Дж/г. Специалист в данной области техники должен понимать, что температура начала, температура пика и энтальпия эндотермы могут меняться в зависимости от экспериментальных условий.
Термограмму термогравиметрического анализа (TGA) этого вещества (форма II) получали на приборе ТА Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer и она приведена на фиг. 4. Эксперименты проводили с потоком N2 4 0 мл/мин и при скорости нагрева, равной 15°С/мин. Термограмма TGA этого вещества (форма II) указывала на однократную потерю массы до конечного термического разложения. Потеря массы происходила в диапазоне температуры от 3 0°С до 2 0 0°С и потеря массы составляла примерно 0, 8%.
Пример 2
(R)-2-(1-(1-(Циклобутилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
По общей методике примера 1 получали (R)-2-(l-(l-(циклобутилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено [3,2-е] азепин-4-он. гЯ ЯМР (DMSO-d6) 5 11,58 (s, 1Н) , 5,90 (s, 1H), 4,60 (d, J=13,7 Гц, 1H), 4,50 (d, J=13,7 Гц, 1H), 3,153,30 (m, 2H) , 2, 76-2, 90 (m, 2H) , 2, 62-2, 75 (m, 3H) , 2,34-2,45 (m, 1H) , 2,04-2,31 (m, 11H), 1, 90-2, 02 (m, 2H) , 1, 55-1, 83 (m, 8H) , 1,36 (d, J=12,2 Гц, 1H) , 1,05-1,31 (m, 7H) . MS(ES) [M+H] +
496, 4 .
Пример 3
(R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-2-(1-(1-изобутилпиперидин-4-ил)этил)-З-метил-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
По общей методике примера 1 получали (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-2-(1-(1-изобутилпиперидин-4-ил)этил)-З-метил-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он. гН ЯМР (DMS0-d6) 5 11,58 (s, 1Н) , 5,91 (s, 1H) , 4,60 (d, J=13,4 Гц, 1H) , 4,50 (d, J=13,4 Гц, 1H) , 3,16-3,29 (m, 2H) , 2,79-2,93
(m, 2H) , 2,74 (d, J=ll,2 Гц, 1H) , 2,66 (t, J=7,2 Гц, 2H) , 2,092,20 (m, 9H) , 1,95 (d, J=7,4 Гц, 2H) , 1, 59-1, 83 (m, 6H) , 1,38
(d, J=ll,9 Гц, 1H) , 1, 07-1, 29 (m, 6H) , 0,81 (d, J=6,3 Гц, 6H) . MS (ES) [M+H]+ 484, 4. Пример 4
(R)-2-(1-(1-(Циклопентилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
По общей методике
примера 1 получали (R)-2-(l-(l-
(циклопентилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-
тиено [3,2-е] азепин-4-он. гЯ ЯМР (DMSO-d6) 5 11,51-11,64 (m, 1Н) , 5,91 (s, 1H) , 4, 56-4, 68 (m, 1H) , 4, 45-4, 54 (m, 1H) , 3,24 (t, J=5,45 Гц, 2H) , 2, 74-2, 93 (m, J=8,36 Гц, ЗН) , 2,67 (t, J=7,22 Гц, 2H) , 2,12-2,20 (m, 9H) , 1,96-2,11 (m, 3H) , 1,66 (d, J=6, 84 Гц, 8H) , 1, 33-1, 57 (m, 5H) , 1,12-1,22 (m, 7H) . MS(ES) [M+H] +
510,5.
Пример 5
(R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-2-(1-(1-(2,2-диметилбутил)пиперидин-4-ил)этил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
По общей методике примера 1 получали (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-2-(1-(1-(2,2-
диметилбутил)пиперидин-4-ил)этил)-З-метил-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено [3,2-е] азепин-4-он. гЯ ЯМР (DMSO-d6) 5 11,58 (br. s., 1Н) , 5,91 (s, 1H) , 4, 56-4, 66 (m, 1H) , 4, 46-4, 54 (m, 1H) , 3,23 (d, J=13,18 Гц, 1H) , 2, 74-2, 87 (m, J=ll,41 Гц, 2H) , 2, 65-2, 70 (m, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 2,13 (d, J=l,52 Гц, 7H) , 1,99 (s, 3H) , 1,74 (d, J=8,87 Гц, 1H) , 1, 60-1, 69 (m, J=6, 84 Гц, 2H) , 1,33 (d, J=7,86 Гц, 1H) , 1,10-1,26 (m, 9H) , 0, 73-0, 79 (m, 9H) . MS(ES) [M+H]+ 512,4. Пример 6
(R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-2-(1-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)этил)-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
a) (R)-5-((2-Метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)-3-
метил-2-(1-(пиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
(R)-трет-Бутил-4-(1-(5-((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)-3-метил-4-оксо-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]азепин-2-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат (3,0 г, 5,54 ммоля) обрабатывали раствором TFA (5,12 мл, бб,5 ммоля) в DCM (17 мл) . Реакцию проводили в течение 3,5 ч. LCMS показывала, что осталось ~8% исходного вещества. К реакционной смеси по каплям дополнительно медленно добавляли TFA (0,7 мл) . Через 30 мин LCMS показывала, что реакция завершилась. Реакционную смесь при перемешивании медленно выливали в смесь льда, воды и насыщенного раствора NaHC03. Смесь разбавляли с помощью DCM и перемешивали в течение 15 мин (измеренное значение рН равно 8) . Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Органические вещества объединяли, сушили (MgS04) и концентрировали и получали (R)-5-((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)-З-метил-2-(1-(пиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (2,7 г). MS(ES) [М+Н]+ 442,2.
b) (R)-2-(1-(1-(2-Фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)этил)-
К раствору (R)-5-((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-
ил)метил)-З-метил-2-(1-(пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено [3,2-е] азепин-4-она (1,6 г, 3,62 ммоля) в CH3CN (20 мл) добавляли 2-фтор-2-метилпропилтрифторметансульфонат (1,624 г, 7,25 ммоля) и CS2CO3 (3,54 г, 10,87 ммоля) . Смесь нагревали при 50°С в течение б ч и затем ее разбавляли с помощью DCM (30 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-60% EtOAc/гексаны) и получали (R)-2-(1-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (1,2 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества. MS(ES) [М+Н]+ 516,4.
с) (R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
ил) метил)-2-(1-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)этил)-3-метил-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
К раствору (R)-2-(1-(1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((2-метокси-4,б-диметилпиридин-3-ил)метил)-3-метил-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (1,20 г, 2,327 ммоля) в 1,4-диоксане (12 мл) добавляли б н. НС1 (3,88 мл, 23,27
ммоля) . Смесь перемешивали при 7 0°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в МеОН (10 мл) . Добавляли ЫаНСОз (0,586 г, 6,98 ммоля) и смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (10-80% 3:1 EtOAc/MeOH+1% NH4OH в гептане) и получали (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(1-(1-(2-фтор-2-
метилпропил)пиперидин-4-ил)этил)-З-метил-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (960 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. гЯ ЯМР (400 МГц, метанол-с/4) 5 1,23-1,51 (т, 12 Н) , 1, 76-1, 92 (т, 3 Н) , 1,95-2,13 (т, 2 Н) , 2,22 (s, 3 Н) , 2,28 (s, 3 Н) , 2, 30-2, 35 (т, 3 Н) , 2, 38-2, 43 (т, 1 Н) , 2, 44-2, 49 (т, 1 Н) , 2,78 (t, J=7,35 Гц, 2 Н) , 2, 85-2, 97 (т, 2 Н) , 3,04 (d, J=ll,41 Гц, 1 Н) , 3, 35-3, 43 (т, 2 Н) , 4, 68-4, 85 (т, 2 Н) , 6,15 (s, 1 Н) . MS(ES) [М+Н]+ 502, 6. Пример 7
(R)-2-(1-(1-(Циклопропилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
По общей методике примера 1 получали (R)-2-(l-(l-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено [3,2-е] азепин-4-он. гЯ ЯМР (DMSO-d6) 5 11,58 (s, 1 Н) 5,91 (s, 1 Н) 4, 40-4, 66 (m, 2 Н) 3,24 (t, J=6,21 Гц, 2 Н) 2,98 (d, J=ll,15 Гц, 1 Н) 2, 84-2, 92 (m, 2 Н) 2,67 (t, J=7,22 Гц, 2 Н) 2,15 (d, J=10,65 Гц, 9 Н) 2,10 (d, J=6,59 Гц, 2 Н) 1,61-1,86 (m, 5 Н) 1,39 (d, J=ll,91 Гц, 1 Н) 1,10-1,26 (m, 6 Н) 0, 72-0, 83 (m,
1 Н) 0, 38-0, 45 (m, 2 Н) -0,01-0,06 (m, 2 Н) . MS(ES) [М+Н]+ 482, 4. Пример 8
(R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклопентил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
По общей методике примера 1 получали (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклопентил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено [3,2-е] азепин-4-он. гЯ ЯМР (400 МГц, метанол-с/4) 5 0,90
(т, 3 Н) , 1,12-1,29 (т, 8 Н) , 1, 29-1, 45 (т, 3 Н) , 1, 50-1, 72 (т, 6 Н) , 1,76 (d, J=7,86 Гц, 1 Н) , 1,96-2,11 (т, 2 Н) , 2,11-2,24
(т, 11 Н) , 2, 60-2, 72 (т, 2 Н) , 2,77 (d, J=ll,66 Гц, 1 Н) , 2,812,93 (т, 2 Н) , 3,19-3,29 (т, 2 Н) , 4,50 (d, J=13,69 Гц, 1 Н) , 4,61 (d, J=13,69 Гц, 1 Н, ) , 5,91 (s, 1 Н) , 8,17 (s, 1Н) . MS(ES)
[М+Н]+ 524,4. Пример 9
(R)-2-(1-(1-(Бицикло[2.2.2]октан-1-илметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
По общей методике примера 1 получали (R)-2-(l-(l-(бицикло[2.2.2]октан-1-илметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он. гН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 1,32 (d, J=6,84 Гц, 3 Н) , 1, 49-1, 85 (m, 20 Н) , 2,10 (b, 1 Н) , 2,23 (s, 3 Н) , 2,28 (s, 3 Н) , 2,32 (s, 3 Н) , 2,72- 3,19 (m, 7 Н) , 3, 35-3, 55 (m, 4 Н) , 4,73 (d, J=13,94 Гц, 1 Н) , 4,82 (d, J=13,94 Гц, 1 Н) , 6,15 (s, 1 Н) , 8,51 (s, 1 Н) . MS(ES) [М+Н] + 550,4.
Пример 10
(R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
К раствору (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил) метил)-З-метил-2-(1-(пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-она (43 г, 91 ммоля) в DCE (600 мл) добавляли 1-метилциклобутан-1-карбальдегид (15,43 г, 149 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 мин и затем добавляли
АсОН (10,88 мл, 190 ммоля) . Через 8 мин добавляли ЫаВН(ОАс)з (57,5 г, 272 ммоля) в виде твердого вещества и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 18 ч. LCMS показывала, что реакция протекала на 80%. К реакционной смеси дополнительно добавляли ЫаВН(ОАс)з (5 г, 2 4 ммоля) . Через 1 ч LCMS не обнаруживала изменения. К смеси добавляли 1-метилциклобутан-1-карбальдегид (2 г, 2 0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем ее выливали на лед и DCM. Значение рН устанавливали равным 10 комбинации насыщенного раствора ЫаНСОз и насыщенного раствора ЫагСОз. Смесь перемешивали в течение 15 мин и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические вещества сушили над MgS04, фильтровали через целит(r) и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (330 г Isco(r) колонка с диоксидом кремния; градиентный режим В: 10-80%; А=гептан; В=3:1 EtOAc/EtOH+1% NH4OH). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме, пока не осаждалось белое твердое вещество. Добавляли гептан и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, пока не образовывался белый осадок. Твердое вещество отфильтровывали и промывали гептаном. Фильтрат концентрировали в третий раз, пока не образовывался белый осадок, который отфильтровывали и промывали гептаном. Объединенные твердые вещества сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение 18 ч и получали (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (37,15 г, 71,4 ммоля, выход 79%). гЕ ЯМР (DMSO-d6) 5 1,10 (s, 4 Н) 1,13-1,22 (m, 5 Н) 1,35 (d, J=12,17 Гц, 1 Н) 1,51-1,60 (m, 2 Н) 1,61-1,88 (m, 9 Н) 2,04-2,21 (m, 11 Н) 2, 58-2, 77 (m, 4 Н) 2,84 (квинтет, J=6, 97 Гц, 1 Н) 3,14-3,29 (т, 2 Н) 4,51 (d, J=13,69 Гц, 1 Н) 4,60 (d, J=13,69 Гц, 1 Н) 5,90 (s, 1 Н) 11,59 (s, 1 Н) . MS(ES) [М+Н] + 510,3 .
Получение кристаллического гидрохлорида соединения примера
(R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-
З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он (20 мг) объединяли с CH3CN (0,2 мл) . Смесь при перемешивании нагревали при 4 0°С. К взвеси добавляли водный раствор НС1 (3,0 М, 13 мкл). Температуру смеси циклически изменяли от 4 0°С до 5°С в течение 3 дней. Смесь охлаждали до 4°С и выдерживали при 4°С в течение 3 дней. Смеси давали нагреться до RT и давали медленно испариться части растворителя. Взвесь приводили в равновесие при RT в течение 1 ч, выделяли фильтрованием и анализировали с помощью спектра комбинационного рассеяния и получали кристаллическую соль с НС1 (форма I), которую использовали в качестве затравки для крупномасштабного получения.
CH3CN (6,0 мл, 20 объемов) добавляли к (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-ону (303,3 мг, 0,595 ммоля). Добавляли 1 экв. водного раствора НС1 (198 мкл; 3 М раствора), затем затравочные кристаллы (форма I) . Температуру взвеси циклически
изменяли от 4 0°С до 5°С в течение 3 дней. Кристаллическую соль с НС1 выделяли фильтрованием в вакууме, сушили на воздухе в течение 3 0 мин и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 4 0°С в течение ночи. Выход кристаллической соли с НС1 составлял 72%
(2 35 мг, 0,430 ммоля).
Данные DSC показывают узкую эндотерму с началом при 2 96,б°С
(АН=13б,5 Дж/г). Данные TGA указывают на пренебрежимо малую потерю массы ниже 200°С. Потерю массы, равную 1,6%, наблюдали в диапазоне от 200°С до 270°С. Путем исследования с помощью ионообменной хроматографии (1С) подтверждали, что соль с НС1 обладала составом 1:1 (исходное вещество:НС1). Изотерма DVS указывала на равное ~0,5% поглощение влаги в диапазоне 5-75% RH с полным поглощением 0,6% воды в диапазоне 5-95% RH, что указывает на низкую степень гигроскопичности. XRPD рентгенограмма образца исследования с помощью DVS не обнаружила изменения кристаллической формы или кристалличности. Сушка при
4 0°С в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи также не привела к изменению кристаллической формы.
Порошковая рентгенограмма (XRPD) этого вещества (форма I) приведена на фиг. 5 и сводка углов дифракции и межплоскостных расстояний приведена ниже в таблице II. Анализ с помощью XRPD проводили на дифрактометре XRPD PANanalytical X'Pert Pro с использованием пластин нулевого фона из Si с применением детектора X'celerator(tm) RTMS (многополосый в реальном масштабе времени). Условия накопления сигналов включали: излучение Си Ка, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, шаг: 0,02° 29.. Конфигурация на стороне падающего пучка: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и диафрагма пучка 10 мм. Конфигурация на стороне дифрагированного пучка: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
24,4061
3,6472
24,8857
3,5780
25,6231
3,4767
26,4085
3,3750
27,4345
3,2511
28,3544
3,1477
29,2340
3,0550
30,9402
2,8903
31,8774
2,8074
32,7645
2,7334
34,5383
2,5970
36,2559
2,4778
38,3009
2,3501
Спектр комбинационного рассеяния этого вещества (форма I) снимали с помощью спектрометра комбинационного рассеяния Nicolet NXR 9650 FT-Raman Spectrometer при разрешении 4 см-1 с
возбуждением лазером Nd:YV04 (^=10 64 нм). Спектр комбинационного рассеяния этого вещества приведен на фиг. 6 и основные пики наблюдались при 421,6, 435,5, 468,3, 480,1, 504,7, 511,4, 537,7, 549, 9, 566, 3, 611, 1, 658, 8, 683, 1, 693, 2, 728, 0, 737, 7, 763, 9, 776, 0, 793, 6, 806, 5, 813, 7, 851, 8, 886, 9, 924, 8, 986, 3, 1000, 6, 1050,4, 1115,8, 1139,6, 1169,2, 1207,2, 1226,7, 1252,1, 1276,7, 1286,1, 1312,7, 1338,0, 1372,6, 1391,4, 1427,9, 1462,4, 1482,4, 1552,7, 1595,3, 1620,0, 1646,7, 2865,0, 2921,8, 2955,3, 2973,3 и 3 0 62, 7 см"1.
Термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC)
этого вещества (форма II) получали на приборе ТА Instruments
Q100 Differential Scanning Calorimeter, снабженном
автоматическим пробоотборником и охлаждающим холодильником с продувкой потоком N2 4 0 мл/мин и она приведена на фиг. 3. Эксперименты проводили при скорости нагрева, равной 15°С/мин, в гофрированной алюминиевой чашке. Термограмма DSC этого вещества (форма II) обладала большой единственной эндотермой с температурой начала, равной примерно 2 65°С, температурой пика, равной примерно 300°С, и энтальпией, равной 136,5 Дж/г.
Специалист в данной области техники должен понимать, что температура начала, температура пика и энтальпия эндотермы могут меняться в зависимости от экспериментальных условий.
Термограмму термогравиметрического анализа (TGA) этого вещества (форма II) получали на приборе ТА Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer и она приведена на фиг. 4. Эксперименты проводили с потоком N2 4 0 мл/мин и при скорости нагрева, равной 15°С/мин. Термограмма TGA этого вещества (форма II) указывала на однократную потерю массы до конечного термического разложения. Потеря массы происходила в диапазоне температуры от 30°С до 2 60°С и потеря массы составляла примерно 1, 6%.
Пример 11
(R)-5-((4,б-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклопропил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-е]азепин-4-он
По общей методике примера 1 получали (R)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклопропил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено [3,2-е] азепин-4-он. гЯ ЯМР (DMSO-d6) 5 0, 11-0, 33 (m, 4 Н) 0,98 (s, 3 Н) 1, 07-1, 28 (m, 6 Н) 1,39 (d, J=12,17 Гц, 1 Н) 1,591,82 (m, 5 Н) 1, 97-2, 07 (m, 2 Н) 2, 08-2, 29 (m, 9 Н) 2,66 (t, J=7,22 Гц, 2 Н) 2,81-2,92 (m, 2 Н) 2,97 (d, J=10,39 Гц, 1 Н) 3,14-3,31 (m, 2 Н) 4,51 (d, J=13,43 Гц, 1 Н) 4,60 (d, J=13,69 Гц, 1 Н) 5,91 (s, 1 Н) 11,58 (s, 1 Н) . MS(ES) [М+Н]+ 496, 6.
Протокол исследования
Исследована способность соединений, предлагаемых в
настоящем изобретении, ингибировать метилтрансферазную
активность EZH2 в комплексе PRC2. Комплекс PRC2 человека получали путем совместного экспрессирования каждого из 5 белков (FLAG-EZH2, EED, SUZ12, RbAp48, АЕВР2) в клетках Sf9 после совместной очистки. Активность фермента измеряли с помощью проксимально-сцинтилляционного анализа (SPA), в котором тритированная метильная группа переносится от 3H-SAM к лизиновому остатку на биотинилированном неметилированном непептидном субстрате, полученном из гистона НЗ. Пептиды захватывали на покрытых стрептавидином гранулах для SPA и полученные сигналы считывали с помощью считывающего устройства для планшетов ViewLux.
Часть А. Приготовление соединения
1. Готовят 10 мМ исходные растворы соединений из твердого вещества в 100% DMSO.
2. Проводят 11-кратное серийное разведение (разведение 1:4, максимальная концентрация 10 мМ) в 100% DMSO для каждого исследуемого соединения в 384-луночном планшете и столбцы б и 18 оставляют для DMSO в качестве контролей.
3. 10 нл Соединения из планшета с разведениями помещают в планшеты для проведения реакции (Corning, 384-луночные из полистирола NBS, Cat# 3673).
Часть В. Приготовление реагента Готовят следующие растворы:
1. 1х Базовый буфер, 50 Tris-HCl, рН 8, 2 мМ MgCl2: 1 л Базового буфера объединяют с 1 М Tris-HCl, рН 8 (50 мл), 1 М МдС12 (2 мл) и дистиллированной водой (94 8 мл).
2. 1х Буфер для анализа: 10 мл 1х буфера для анализа объединяют с 1х базовым буфером (9,96 мл), 1 М DTT (40 мкл) и 10% Tween-2 0 (1 мкл) и получают конечную концентрацию, равную 50 мМ Tris-HCl, рН 8, 2 мМ МдС12, 4 мМ DTT, 0,001% Tween-20.
3. 2х Раствор фермента: 10 мл 2х Раствора фермента объединяют с 1х буфером для анализа (9,99 мл) и 3,24 мкМ комплекса EZH2 с соединением 5 (6,17 мкл) получают конечную концентрацию фермента, равную 1 нМ.
1.
4. Раствор гранул для SPA: 1 мл Раствора гранул для SPA объединяют с покрытыми стрептавидином гранулами для SPA (PerkinElmer, Cat# RPNQ0261, 40 мг) и 1х буфером для анализа (1
мл) и получают рабочую концентрацию, равную 4 0 мг/мл.
5. 2х Раствор субстрата: 10 мл 2х раствора субстрата объединяют с 40 мг/мл раствора гранул для SPA (375 мкл), 1 мМ биотинилированным гистоновым пептидом НЗК27 (200 мкл), 12,5 мкМ 3H-SAM (240 мкл; 1 мКи/мл) , 1 мМ холодного SAM (57 мкл) и 1х буфером для анализа (9,13 мл) и получают конечную концентрацию, равную 0,75 мг/мл раствора гранул для SPA, 10 мкМ биотинилированного гистонового пептида НЗК27, 0,15 мкМ 3H-SAM (~12 мкКи/мл 3H-SAM) и 2,85 мкМ холодного SAM.
6. 2,б7х Останавливающий раствор: 10 мл 2,б7х
останавливающего раствора объединяют с 1х буфером для анализа (9,73 мл) и 10 мМ холодного SAM (267 мкл) и получают конечную концентрацию, равную 100 мкМ холодного SAM.
Часть С. Реакция для анализа в 384-луночных планшетах Grenier
Добавление соединения
1. В лунки для исследования (указанные выше) помещают 10
нл/лунка ЮООх соединения.
2. В столбцы б и 18 (верхние и нижние контроли
соответственно) помещают 10 нл/лунка 100% DMSO.
Анализ
1. В столбец и 18 (нижние контрольные реакции) помещают 5 мкл/лунка 1х буфера для анализа.
2. В столбцы 1-24 помещают 5 мкл/лунка 2х раствора субстрата (примечание: до помещения в резервуар с матрицей раствор субстрата следует перемешать, чтобы получить однородную суспензию гранул).
3. В столбцы 1-17, 19-24 помещают 5 мкл/лунка 2х раствора фермента.
4. Реакционную смесь инкубируют в течение 60 мин при
комнатной температуре.
Остановка
1. В столбцы 1-24 помещают б мкл/лунка 2,б7х
останавливающего раствора.
2. Планшеты для анализа герметизируют и вращают в течение ~1 мин при 500 об/мин.
3. Планшеты подвергают темновой адаптации в приборе ViewLux в течение 15-60 мин.
Считывание планшетов
1. Планшеты для анализа считывают с помощью считывающего устройства для планшетов Viewlux с использованием фильтра испускания при 613 нм или прозрачного фильтра (экспозиция в течение 300 с).
Добавление реагента можно проводить вручную или с помощью автоматического устройства для подачи жидкости. Результаты
Степень ингибирования рассчитывают относительно контроля -DMSO для каждой концентрации соединения, и полученные результаты аппроксимируют с использованием стандартных параметров аппроксимации для 1С50 с помощью программного обеспечения для аппроксимации ABASE.
Приведенные в качестве примеров соединения обычно исследовали с помощью указанного выше или аналогичного анализа и установлено, что они являются ингибиторами EZH2. Конкретные характеристики биологической активности, полученный с помощью таких анализов, приведены в следующей таблице. Значения 1С50, равные < 10 нМ, показывают, что активность соединения приближалась к пределу обнаружения анализа. Повторение анализа (анализов) может привести к немного другим значениям IC50.
Пример
EZH2 1С50 (нМ)
Пример
EZH2 1С50 (нМ)
< 10
< 10
< 10
< 10
< 10
< 10
< 10
< 10
< 10
< 10
< 10
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
в которой:
R1 означает (С1-С4) алкил или (С1-С4) алкоксигруппу; R2 означает (Ci-C3) алкил; и
R3 означает (Ci-C8) алкил, галоген (Ci-C8) алкил, гидрокси(С1-С8) алкил, (С1-С4) алкокси (Ci-C8) алкил-, (С3-С5) циклоалкил или (С6-Сю) бициклоалкил, где указанный (С3-С5) циклоалкил или (С6-Сю)бициклоалкил каждый необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидроксигруппы, (Ci-С4) алкоксигруппы, (С1-С4) алкила и галоген (С1-С4) алкила .
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 означает (С1-С4) алкил.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 означает метил, этил, н-пропил, или метоксигруппу.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R1 означает метил.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п. 1-4, где R2 означает метил.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п. 1-5, где R3 означает (Ci-C6) алкил, галоген (Ci-С6) алкил, (С3-С5) циклоалкил или (С6-Сю) бициклоалкил, где указанный (С3-С5)циклоалкил или (С6-Сю)бициклоалкил каждый необязательно замещен одной или двумя группами, независимо
2.
выбранными галогена и (С1-С4)алкила.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где R3 означает (Ci-C6) алкил или галоген (Ci-C6) алкил.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. б, где R3 означает (С3-С5) циклоалкил или (С6-Сю) бициклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и (С1-С4)алкила.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 8, где R3 означает (С3-С5)циклоалкил, который необязательно замещен фтором или метилом.
10. Соединение по п. 1, которое представляет собой:
(Я)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-неопентилпиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-2-(1-(1-(циклобутилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я) -5-( (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-2-(1-(1-изобутилпиперидин-4-ил)этил)-З-метил-5,б,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-2-(1-(1-(циклопентилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-2-(1-(1-(2,2-диметилбутил)пиперидин-4-ил)этил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-
2- (1- (1- (2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)этил)-3-метил-
5,6,7, 8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-2-(1-(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)этил)-5-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я) -5-( (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-
3- метил-2-(1-(1-((1-метилциклопентил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-
5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-2-(1-(1-(бицикло[2.2.2]октан-1-илметил)пиперидин-4
ил)этил)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-5,б,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
(Я)-5-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он; или
(Я) -5-( (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-З-метил-2-(1-(1-((1-метилциклопропил)метил)пиперидин-4-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-тиено[3,2-е]азепин-4-он;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 1, которое представляет собой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 11, которое находится в форме свободного основания.
13. Соединение по п. 11, которое находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 14, которое находится в форме
14. Соединение по п. 1, которое представляет собой:
свободного основания.
16. Соединение по п. 14, которое находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из п.п. 1-16 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
18. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из п.п. 1-16 или фармацевтической композиции по п. 17.
19. Способ по п. 18, в котором указанный рак выбран из группы, состоящей из: рака головного мозга, глиобластом, лейкозов, лимфом, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дюкло, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени, меланомы, рака почки, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной миелогенной опухоли и рака щитовидной железы.
20. Способ по п. 18, в котором указанный рак выбран из группы, состоящей из: острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического лимфолейкоза, миелопролиферативных заболеваний, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, болезни Ходжкина и неходжкинской лимфомы.
21. Способ по п. 18, в котором указанным раком является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома или фолликулярная лимфома.
22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п. 1-16 для применения в терапии.
23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из п.п. 1-16 для применения для лечения рака.
24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения по п. 23, где указанный рак выбран из группы,
16.
состоящей из: рака головного мозга, глиобластом, лейкозов,
лимфом, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни
Лермитта-Дюкло, рака молочной железы, воспалительного рака
молочной железы, опухоли Вильмса, саркомы Юинга,
рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени, меланомы, рака почки, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной миелогенной опухоли и рака щитовидной железы.
25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения по п. 23, где указанный рак выбран из группы, состоящей из: острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического лимфолейкоза, миелопролиферативных заболеваний, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, болезни Ходжкина и неходжкинской лимфомы.
26. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения по п. 23, где указанным раком является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома или фолликулярная лимфома.
27. Применение соединения или его фармацевтически
приемлемой соли по любому из п.п. 1-16 для приготовления
лекарственного средства для применения для лечения нарушения,
опосредуемого EZH2.
28. Применение по п. 27, где указанным нарушением является
рак.
29. Применение по п. 28, где указанный рак выбран из группы, состоящей из: рака головного мозга, глиобластом, лейкозов, лимфом, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дюкло, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени, меланомы, рака почки, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной миелогенной опухоли и
29.
рака щитовидной железы.
30. Применение по п. 28, где указанный рак выбран из группы, состоящей из: острого миелолейкоза, хронического миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического лимфолейкоза, миелопролиферативных заболеваний, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, болезни Ходжкина и неходжкинской лимфомы.
31. Применение по п. 28, где указанным раком является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома или фолликулярная лимфома.
По доверенности
2000 •
_ 1500в
2 Тета (°)
ФИГ. 1
553280
^^^^
3500 3000 2500 2000 1500 1000
Сдвиг в спектре комбинационного рассеяния (см-1)
500
ФИГ. 2
50 100 150 200 250 300 350
Температура (°С)
ФИГ. 3
105
105
106
106
Ill
Ill
112
112
113
113
120
120
121
121
1/8
1/8
2/8
2/8
2/8
2/8
3/8
3/8
