(57) Реферат / Формула:
В настоящем изобретении предложены оксабороловые сложноэфирные соединения и их композиции, которые являются полезными в лечении заболеваний, связанных с паразитами, таких как болезнь Шагаса и африканский трипаносомоз животных.
Евразийское (21) 201892475 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.05.01
(51) Int. Cl.
C07F 5/02 (2006.01) A61K31/69 (2006.01) A61P33/00 (2006.01)
(54) ОКСАБОРОЛОВЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(57) В настоящем изобретении предложены окса-бороловые сложноэфирные соединения и их композиции, которые являются полезными в лечении заболеваний, связанных с паразитами, таких как болезнь Шагаса и африканский трипаносомоз животных.
(31) 62/335,565
(32) 2016.05.12
(33) US
(62) 201892203; 2017.05.01
(71) Заявитель: АНАКОР ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель: Акама Цутому, Картер Дэвид Скотт, Холлэдэй Джейсон С., Джейкобс Роберт Т., Лю Ян, Плэттнер Джейкоб Дж., Чзан Юн-Кан, Уитти Майкл
Джон (US)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
ОКСАБОРОЛОВЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Трипаносоматиды представляют собой группу кинетопластидных простейших, отличающихся тем, что они имеют только один жгутик. Трипаносоматиды являются ответственными за такие заболевания, как южно-американский трипаносомоз (болезнь Шагаса) и африканский трипаносомоз животных (ААТ).
Болезнь Шагаса, вызванная простейшим паразитом Trypanosoma cruzi, является эндемичной во многих странах Латинской Америки. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения в настоящее время инфицированы 16-18 миллионов человек, и 90 миллионов подвержены риску приобретения инфекции (WHO 2002, Schofield et al, 2006). Согласно оценкам, глобальный урон в результате заболевания составляет 649000 лет жизни с поправкой на нетрудоспособность (число здоровых лет жизни, потерянных вследствие преждевременной смерти и инвалидности). Вызывая приблизительно 14000 смертей ежегодно, болезнь Шагаса убивает больше людей в Латинской Америке, чем любое другое паразитарное заболевание, включая малярию.
Т. cruzi переносится различными насекомыми-переносчиками, которые принадлежат к семейству Reduviidae. Передача людям зависит от условий проживания, так как эти насекомые населяют дома из глины и тростника, которые часто встречаются в низших социоэкономических областях. Инфекция также может быть приобретена в результате употребления зараженной пищи, врожденно или через переливание крови или трансплантацию органов. Острая фаза инфекции Т. cruzi обычно контролируется повышенным иммунным ответом и является мягкой или асимптоматичной, и потому часто не определяется. Обычно подавляющее большинство инфицированных субъектов не способны избавиться от инфекции, и потому остаются хронически инфицированными; у 30-40% этих субъектов в конце концов разовьется угрожающее жизни заболевание сердца или желудочно-кишечного тракта. Хроническая болезнь Шагаса остается неизлечимым заболеванием, которое вызывает долговременную серьезную инвалидность или смерть приблизительно у одной трети инфицированных субъектов. Кроме того, инвалидность, вызванная хронической болезнью Шагаса, имеет большое социальное и экономическое влияние, включая безработицу и сниженную способность к заработку. Из оценки Всемирной Организации Здравоохранения 2012 года более 500000 лет жизни, с поправкой на нетрудоспособность (DALYs), относились к болезни Шагаса (Moncayo A, Ortiz Yanine М. Ann Trop Med Parasitol. 2006;100:663-677). Кроме потери продуктивности высоки
медицинские расходы на лечение инфицированных субъектов, у которых развиваются тяжелые сердечные или хронические проблемы пищеварения.
Давно было установлено, что Т. cruzi может инфицировать собак, особенно собак, которые живут на улице в южной части США, Центральной и Южной Америке. В недавнем исследовании в Техасе предполагают, что собаки, содержащиеся в приютах, служат в качестве хороших индикаторов для всех собак, и было обнаружено, что -9% оцененных собак, содержащихся в приютах по всему Техасу, являлись носителями Т. cruzi. В Техасе инфекция Т. cruzi у собак считается "состоянием, подлежащим регистрации" - о любой собаке, для которой было обнаружено, что она является носителем паразита, должно быть сообщено в Департамент государственных услуг здравоохранения Техаса (Texas Department of State Health Services). Так как не существует одобренного лечения болезни Шагаса у собак, животные могут быть усыплены.
Африканский трипаносомоз животных является эндемичным для 37 африканских стран, затрагивая домашний скот на 10 миллионах км пахотной земли, и остается значительным препятствием сельско-хозяйственного производства, в особенности, животноводства в этих областях. Трипаносомоз также распространен в Центральной и Южной Америке. Заболевание вызывается в основном тремя простейшими паразитами: Trypanosoma congolense (Т. congolense), Т. vivax и Т. evansi и переносится мухой цеце, для Т. evansi, также механически переносится от хозяина к хозяину жалящей мухой (жигалкой коровьей) tabanus spp. Заболевание отличается прогрессирующей анемией, потерей массы и апатией с повторяющимися эпизодами лихорадки и патазитемии. Тяжесть заболевания варьируется в зависимости от вида Trypanosoma, породы, возраста и состояния здоровья инфицированного животного. У крупного рогатого скота эта инфекция вызывает значительную смертность и заболеваемость со значительными отрицательными эффектами на рост, лактацию, возраст отъема и массу. У рабочего скота также негативное влияние оказывается на силу, скорость и расстояние, покрываемое в сутки. Трипаносомоз оказывает значительное экономическое негативное влияние на скотоводство в Африке и в отсутствии лечения, обычно приводит к хроническому заболеванию с высокой смертностью. Трипаносомоз оценивается для африканских фермеров, выращивающим скот, от 2 до 5 миллиардов долларов США в год. В отсутствии вакцин контроль за этим заболеванием в течение долгого времени был сфокусирован на химиотерапии и контроле переносчиков. На протяжении многих десятилетий только три соединения, диминазин, изометамидий и гомидий, широко использовались в качестве трипаноцидов, и
следовательно, лекарственная резистентность у целевых патогенов стала источником значительного беспокойства. Для борьбы с этими заболеваниями срочно требуются новые химические соединения с новыми механизмами действия.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В определенных воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R1, Rla, R2, R3, R4, R5, R6 и L является таким, как определено и описано в разделах и подразделах в данной заявке.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
В некоторых воплощениях в настоящем изобретении предложено соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой водород или d-балифатическую группу;
Rla представляет собой водород или d-балифатическую группу; или
1 1л
R и R взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием возможно замещенного 3-6-членного спиро-карбоциклического кольца;
каждый R2 независимо представляет собой водород, -галоген, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -S(0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R)2, -S02N(R)2, -OC(0)R, -N(R)C(0)R, -N(R)C(0)OR, -N(R)S02R, -OC(0)N(R)2 или возможно замещенную группу, выбранную из
группы, состоящей из С ^алифатической группы и 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклила;
R3 представляет собой водород или возможно замещенную Сьбалифатическую группу;
R4 представляет собой водород, природную или неприродную аминокислотную боковую группу или возможно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из Ci-балифатической группы, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклила и фенила; или
R3 и R4 взяты вместе с атомом углерода, присоединенным к R4, и атомом азота, присоединенным к R3, с образованием возможно замещенного 3-6-членного гетероциклильного кольца, имеющего 0-1 дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы;
R5 представляет собой водород или возможно замещенную С ^алифатическую группу; или
R4 и R5 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием возможно замещенного кольца, выбранного из 3-6-членного спиро-гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, и 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического спиро-карбоциклического кольца;
L представляет собой ковалентную связь или возможно замещенную двухвалентную Сыонасыщенную или ненасыщенную прямоцепочечную или разветвленную углеводородную цепь, где одна, две или три метиленовые единицы L возможно и независимо заменены -Су-, -О-, -SO-, -SO2-, -С(О)-, -C(0)N(R)-, -S-, -N(R)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -N(R)C(0)-, -N(R)S02- или -S02N(R)-;
где каждый -Су- независимо представляет собой возможно замещенное двухвалентное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенилена, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклилена, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклилена, имеющего 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, 5-6-членного гетероарилена, имеющего 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклилена, 8-10-членного бициклического арилена, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклилена, имеющего 1-4 гетероатома,
выбранные из кислорода, азота или серы, и 7-10-членного бициклического гетероарилена, имеющего 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы;
R6 представляет собой водород, -галоген, -OR, -NO2, -CN, -SR, N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -S(0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R)2, -S02N(R)2, -OC(0)R, -N(R)C(0)R, -N(R)C(0)OR, -N(R)S02R, -OC(0)N(R)2, возможно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из Ci-балифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклила, 8-10-членного бициклического ар ила, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, 7-10-членного бициклического гетероарила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, и мостиковой бициклической группы;
каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную Сь балифатическую группу;
где, когда L представляет собой ковалентную связь, тогда R6 является отличным от -OR, -галогена, -N02, -CN, -SR, -N(R)2, -S(0)R, -S(0)2R, -S02N(R)2, -OC(0)R, -N(R)C(0)R, -N(R)C(0)OR, -N(R)S02R или -OC(0)N(R)2; и
где, когда L является отличным от ковалентной связи, тогда он включает атом углерода, связанный с карбоксильным кислородом, обозначенным как О*.
Определения
Соединения по данному изобретению включают соединения, описанные общим образом выше, и они дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и соединениями, раскрытыми в данной заявке. Как использовано в данной заявке, следующие определения будут применимы, если не указано иное. Для целей данного изобретения химические элементы определены в соответствии с Периодической Системой Элементов, версии CAS (Химической реферативной службы), Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, MB. and March, J., John Wiley & Sons,
New York: 2001, полное содержание которых включено в данную заявке посредством ссылки.
Сокращения, использованные в данной заявке, имеют их традиционное значение в области химии и биологии. Химические структуры и формулы, приведенные в данной заявке, составлены согласно стандартным правилам химической валентности, известным в области химии.
Термин "алифатический" или "алифатическая группа", как использовано в данной заявке, означает прямоцепочечную (т.е., неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной, или которая содержит одну или более точек ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным, или который содержит одну или более точек ненасыщенности, но который не является ароматическим (также называемый в данной заявке "карбоциклилом", "циклоалифатической группой" или "циклоалкилом"), который имеет одну точку присоединения к остатку молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых воплощениях алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В некоторых воплощениях алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. В некоторых воплощениях алифатическую группы содержат 1-3 алифатических атома углерода, и в других воплощениях алифатические группы содержат 1-2 алифатических атома углерода. В некоторых воплощениях "циклоалифатическая группа" (или "карбоциклил", или "циклоалкил") относится к моноциклическому Сз-С?углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит один или более элементов ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остатку молекулы. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются этим, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
Как использовано в данной заявке, термин "мостиковый бициклический" относится к любой бициклической кольцевой системе, т.е., карбоциклической или гетероциклической насыщенной или частично ненасыщенной, имеющей по меньшей мере один мостик. Как определено IUPAC (Международный союз фундаментальной и прикладной химии), "мостик" представляет собой неразветвленную цепь атомов или атом
или валентную связь, соединяющую два атома в голове моста, где "атом в голове моста представляет собой любой скелетный атом кольцевой системы, который связан с тремя или более скелетными атомами (исключая водород). В некоторых воплощениях мостиковая бициклическая группа имеет 7-12 кольцевых членов и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Такие мостиковые бициклические группы хорошо известны в области техники и включают группы, в которых группа присоединена к остатку молекулы при любом атоме углерода или азота, доступным для замещения. Если не указано иное, мостиковая бициклическая группа возможно замещена одним или более заместителями, как указано для алифатической группы. Дополнительно или альтернативно, любой атом азота мостиковой бициклической группы, доступный для замещения, является возможно замещенным.
Термин "гетероатом" означает один или более из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого основного атома азота или; азот гетероциклического кольца, способного к замещению, например, N (как в 3,4-дигидро-2//-пирролиле), NH (как в пирролидиниле), или NR (как в N -замещенном пирролидиниле)).
Термин "ненасыщенный", как использовано в данной заявке, означает, что группировка имеет один или более элементов ненасыщенности.
Как использовано в данной заявке, термин "двухвалентная Сыо (или Сьб, и т.д.) насыщенная или ненасыщенная прямая или разветвленная углеводородная цепь", относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются прямыми или разветвленными, как определено в данной заявке.
Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" представляет собой полиметиленовую группу, т.е., -(СН.2)П-, где п представляет собой положительное целое число, предпочтительно, от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или более метиленовых атомов водорода заменен заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.
Термин "алкенилен" относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода заменены
заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные выше для замещенной алифатической группы.
Термин "галоген" означает F, О, Вг или I.
Термин "арил", использованный отдельно или как часть более крупной группировки, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до 10 кольцевых членов, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи кольцевых членов. Термин "арил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". В некоторых воплощениях 8-10-членная бициклическая ар ильная группа возможно замещена нафтильным кольцом. В определенных воплощениях по настоящему изобретению, "арил" относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но не ограничивается этим, фенил, бифенил, нафтил, антрацил и тому подобное, который может нести один или более заместителей. Также в объем термина "арил", как использовано в данной заявке, включена группа, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или более неароматическими кольцами, такие как инданил, фтальимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и тому подобное.
Термины "гетероарил" и "гетероар-", использованные отдельно или как часть более крупной группировки, напр., "гетероаралкил" или "гетероаралкокси," относятся к группам, имеющим от 5 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно, 5, 6 или 9 кольцевых атомов; имеющим 6, 10 или 14 л-электронов, обобществленных в циклическом порядке; и имеющих, в дополнение к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазол, изотиазол, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-", как использовано в данной заявке, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо сконденсировано с одной или более арильных, циклоалифатических групп или гетероциклильных колец, где радикал или точка присоединения находятся на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазол, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксанил, 4//-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил,
фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолин и пиридо[2,3-Ь]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероарил" может быть использован взаимозаменяемо с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматический", где любой из терминов включает кольца, которые являются возможно замещенными. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо возможно замещены.
Как использовано в данной заявке, термины "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо и относятся к стабильной 5-7-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической гетероциклической группировке, которая является или насыщенной, или частично ненасыщенной, и кроме атомов углерода имеет один или более, предпочтительно, от одного до четырех гетероатомов, как определено выше. При использовании в этом контексте со ссылкой на кольцевой атом термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота, азот может представлять собой N (как в 3,4-дигидро-2//-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).
Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, который приводит к стабильной структуре, и любой из кольцевых атомов возможно может быть замещенным. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидин, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, декагидрохинолин, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклическая группировка" и "гетероциклический радикал" используются взаимозаменяемо в данной заявке, и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо сконденсировано с одним или более арильными, гетероарильными или циклоалифатическим кольцами, такие как индолинил, 3//-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения расположена на гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа может являться моно- или бициклической. Термин
"гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильные и гетероциклильные части независимо возможно замещены.
Как использовано в данной заявке, термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевой группировке, которая включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин "частично ненасыщенный" предназначен включать кольца, имеющие несколько точек ненасыщенности, но не должен включать арильные или гетероарильные группировки, как определено в данной заявке.
Как использовано в данной заявке, фраза "боковая группа в виде природной аминокислоты" относится к боковой группе в виде любой из 20 аминокислот, природно встречающихся в белках. Такие природные аминокислоты включают неполярные или гидрофобные аминокислоты, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан и пролин. Цистеин иногда классифицируют как неполярный и гидрофобный, а иногда как полярный. Нейтральные аминокислоты также включают полярные или гидрофильные аминокислоты, такие как тирозин, серии, треонин, аспарагиновая кислота (также известная как аспартат, когда имеет заряд), глутаминовая кислота (также известная как глутамат, когда имеет заряд), аспарагин и глутамин. Определенные полярные или гидрофильные аминокислоты могут иметь заряженные боковые цепи. Такие заряженные аминокислоты включают лизин, аргинин и гистидин. Специалисту обычной квалификации в данной области будет понятно, что защита полярной или гидрофильной боковой цепи аминокислоты может сделать аминокислоту неполярной. Например, подходящим образом защищенная гидроксильная группа тирозина может сделать тирозин неполярным и гидрофобным благодаря защитной группе гидроксила.
Как использовано в данной заявке, фраза "боковая группа в виде неприродной
аминокислоты" относится к боковой группе в виде аминокислот, не включенных в список
20 аминокислот, природно встречающихся в белках, как описано выше. Такие
аминокислоты включают D-изомер любой из 20 природно встречающихся аминокислот.
Неприродные аминокислоты также включают гомосерин, орнитин, норлейцин и тироксин.
Другие боковые цепи неприродных аминокислот хорошо известны специалисту обычной
квалификации в данной области и включают боковые алифатические группы. Другие
неприродные аминокислоты включают измененные аминокислоты, включая те, которые
являются N-алкилированными, циклизованными, фосфорилированными,
ацетилированными, амидированными, азидилированными, меченными и тому подобное.
В некоторых воплощениях неприродная аминокислота представляет собой D-изомер. В некоторых воплощениях неприродная аминокислота представляет собой L-изомер.
Как описано в данной заявке, соединения по изобретению могут содержать "возможно замещенные" группировки, когда это определено. В целом, термин "замещенный", будучи или не будучи предваряемым термином "возможно", означает, что один или более атомов водорода обозначенной группировки заменен подходящим заместителем. Если не указано иное, "возможно замещенная" группа может иметь подходящий заместитель в каждом положении группы, доступном для замещения, и когда более, чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более, чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, заместитель может быть или одинаковым, или различным в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренные в данном изобретении, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически допустимых соединений. Термин "стабильный", как использовано в данной заявке, относится к соединениям, которые по существу не изменяются при подвергании их условиям, которые приводят к их получению, определению и, в некоторых воплощениях, к их выделению, очистке и применению для одной или более целей, раскрытых в данной заявке.
Подходящие моновалентные заместители при подходящем атоме углерода "возможно замещенной" группы независимо представляют собой галоген; -(CH2)o^R°; -(CH2)0_4OR°; -O(CH2)0.4R°, -O-(CH2)0^C(O)OR°; -(CH2)0_4CH(OR°)2; -(CH2)0_4SR°; -(CH2)o-4Ph, который может быть замещен R°; -(CH2)o-40(CH2)o-iPh, который может быть замещен R°; -CH=CHPh, который может быть замещен R°; -(СН2)о-40(СН2)о_1-пиридил, который может быть замещен R°; -N02; -CN; -N3; -(CH2)0^N(R°)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o_4N(R°)C(0)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0_4N(Ro)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(0)R°; -N(R°)N(R°)C(0)NR°2; -N(R°)N(R°)C(0)OR°; -(CH2)0_4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0_4C(O)OR°; -(CH2)0^C(O)SR°; -(CH2)0_4C(O)OSiRo3; -(CH2)0^OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0_4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0_4SC(O)R°; -(CH2)0_4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0_4OC(O)NR°2; -C(0)N(OR°)R°; -C(0)C(0)R°; -C(0)CH2C(0)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)o_4OS(0)2R°; -S(0)2NR°2; -(CH2)0^S(O)R°; -N(R°)S(0)2NR°2; -N(R°)S(0)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(0)2R°; -P(0)R°2; -OP(0)R°2; -OP(0)(OR°)2; SiR°3; -(CM прямой или разветвленный aлкилeн)0-N(R0)2; или -(С1-4прямой или разветвленный
алкилен)С(0)0-ГЧ(К°)2, где каждый R° может быть замещен, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, С ^алифатическую группу, -CH2Ph, -0(СН2)о-iPh, -СН2-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или, несмотря на определение выше, два независимых появления R°, взятые вместе с перемежающим(и) их атомом(ами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, которое может быть замещено, как определено ниже.
Подходящие одновалентные заместители при R° (или кольце, образованном, если взять два независимых появления R° вместе с их перемежающимися атомами), независимо представляют собой галоген, -(CH2)o-2R*, -(гaлoгeнoR*), -(СН2)о-20Н, -(CH2)o-2OR', -(CH2)o-2CH(OR')2; -O^oreHoR'), -CN, -N3, -(CH2)o-2C(0)R', -(CH2)0-2C(0)OH, -(CH2)0-2C(O)OR', -(CH2)0-2SR', -(CH2)0-2SH, -(CH2)0_2NH2, -(CH2)o-2NHRe, -(CH2)o-2NRe2, -N02, -SiR'3, -OSiR'3, -C(0)SR' -(Ci_4 прямоцепочечный или разветвленный алкилен)С(0)(Ж*, или -SSR*, где каждый R* является незамещенным, или, будучи предваряемым термином "галогено", замещен только одним или более галогенами и независимо выбран из С^алифатической группы, -CH2PI1, -0(CH2)o-iPh или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода R° включают =0 и =S.
Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода "возможно замещенной" группы включают следующие: =0, =S, =NNR 2, =NNHC(0)R , =NNHC(0)OR*, =NNHS(0)2R*, =NR*, =NOR*, -0(C(R*2))2-30- или -S(C(R*2))2-3S-, где каждое независимое появление R* выбрано из водорода, Ci-балифатической группы, которая может быть замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с соседними атомами углерода, способными быть замещенными, "возможно замещенной" группы включают: -0(CR*2)2-30-, где каждое независимое появление R* выбрано из водорода, Ci-балифатической группы, которая может быть замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного
насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители алифатической группы R включают галоген, -R", -(галогеноЬО, -ОН, -OR', -0(галогеноКв), -CN, -С(0)ОН, -C(0)OR', -NH2, -NHR*, -NR*2 или -NO2, где каждый R* является незамещенным, или где, предваряемый термином "галогено", замещен только одним или более галогенами и независимо представляет собой С 1_4 алифатическую группу, -CH2PI1, -0(CH2)o-iPh или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода, или серы.
Подходящие заместители способного к замещению азота "возможно замещенной" группы включают -R\ -NRT2, -C(0)Rt, -C(0)ORt, -C(0)C(0)Rt, -C(0)CH2C(0)Rt, -S(0)2Rt, -S(0)2NR1'2, -C(S)NRt2, -C(NH)NRt2 или -N(Rt)S(0)2Rt; где каждый Rf независимо представляет собой водород, С^алифатическую группу, которая может быть замещенной, как определено ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или, несмотря на определение выше, два независимых появления R^, взятые вместе с перемежающим(и) их атомом(ами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода, или серы.
Подходящие заместители при алифатической группе R^ независимо представляют собой галоген, -R*, -(^oreHoR*), -ОН, -OR', -0(nuroreHoR*), -CN, -С(0)ОН, -C(0)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 или -NO2, где каждый R* является незамещенным, или, где предшественником является "галогено", замещен только одним или более галогенами и независимо представляет собой С ^алифатическую группу, -CH2Ph, -0(CH2)o-iPh или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.
Как использовано в данной заявке, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые, будучи в объеме разумного медицинского суждения, являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и тому подобного, и соизмеримы с разумным соотношением выгода/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в области техники. Например, S. М. Berge et al.
детально описывают фармацевтически приемлемые соли в публикации J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в данную заявку посредством ссылки.
В определенных воплощениях нейтральные формы соединений выделяют путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделением родительского соединения традиционным образом. В некоторых воплощениях родительская форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
Если не указано иное, структуры, изображенные в данной заявке, также должны включать все изомерные (напр., энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, Z- и Е-изомеры по двойным связям и Z- и Е- конформационные изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений находятся в объеме изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению находятся в пределах объема изобретения. Дополнительно, если не указано иное, структуры, изображенные в данной заявке, также должны включать соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, включая замену водорода дейтерием или тритием, или замену углерода 13С- или 14С-обогащенным углеродом, находятся в объеме данного изобретения. Такие соединения являются полезными, например, в качестве аналитических средств, в качестве образцов в биологических испытаниях или в качестве терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением.
Термин "оксо," как использовано в данной заявке, означает кислород, который связан двойной связью с атомом углерода, с образованием таким образом карбонила.
Символ "v/w"3 за исключением случая, когда он использован в качестве связи для изображения неизвестной или смешанной стереохимии, обозначает точку присоединения химической группировки к остатку молекулы или химической структуры. Соединения
Как описано выше, в определенных воплощениях предложенные соединения представляют соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R1, Rla, R2, R3, R4, R5, R6 и L является таким, как определено выше, и описан в разделах и подразделах в данной заявке, и отдельно, и в комбинации.
Как использовано в данной заявке, если не указано иное, ссылки на формулу I также включают все подроды формулы I, определенные и описанные в данной заявке, (напр., формулы II, III, Ш-а, IV, V, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VI-c, Vl-d, VI-е, Vl-f, VII-а, VII-b, VII-c, VIII-a, VIII-Ь, VIII-c, IX-a и IX-b)
Следует понимать, что "О*", использованный в формуле I, представляет собой атом кислорода, и "*" использован в данной заявке для обозначения связанности с группой L.
В некоторых воплощениях R1 и Rla представляют собой водород. В некоторых воплощениях R1 и Rla представляют собой метил.
В некоторых воплощениях R1 и Rla взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием возможно замещенного 3-6-членного спиро-карбоциклического кольца. В некоторых воплощениях R1 и Rla взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 6-членного спиро-карбоциклического кольца. В некоторых воплощениях R1 и Rla взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 5-членного спиро-карбоциклического кольца. В некоторых воплощениях R1 и Rla взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 4-членного спиро-карбоциклического кольца. В некоторых воплощениях R1 и Rla взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-членного спиро-карбоциклического кольца.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R2 представляет собой возможно замещенную Ci-балифатическую группу. В некоторых воплощениях R2 представляет собой Ci-балифатическую группу. В некоторых воплощениях R2 представляет собой метил. В некоторых воплощениях R2 представляет
собой этил, пропил или изопропил. В некоторых воплощениях R2 представляет собой метокси или этокси.
В определенных воплощениях присутствует один R . В определенных
2 2
воплощениях присутствуют два R . В определенных воплощениях присутствуют три R .
В некоторых воплощениях R возможно замещен 3-6-членным насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическым карбоциклилом. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 3-6-членный насыщенный моноциклическый карбоциклил. В некоторых воплощениях R2 представляет собой циклопропил.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой галоген. В некоторых воплощениях R2 представляет собой фтор.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой Ci-балифатическую группу, замещенную галогеном. В некоторых воплощениях R2 представляет собой -CH2F2 или -CF3. В некоторых воплощениях R2 представляет собой Ci-балифатическую группу, замещенную водородом.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R3 представляет собой возможно замещенную Ci-балифатическую группу. В некоторых воплощениях R3 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R4 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R4 представляет собой боковую группу в виде природной или неприродной аминокислоты.
В некоторых воплощениях R4 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из Ci-балифатической группы. В некоторых воплощениях R4 представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутия, -С(СНз)20Н или -(СН2)2ОН. В некоторых воплощениях R4 представляет собой метил. В некоторых воплощениях R4 представляет собой изопропил. В некоторых воплощениях R4 представляет собой трет-бутия.
В некоторых воплощениях R4 представляет собой -(CH2)mSR, -(CH2)mOH, -(CH2)mF, -(CH2)mC(0)N(R)2 или -C(0)OR, где m представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых воплощениях R4 представляет собой -(CH2)2SCH3. В некоторых воплощениях R4 представляет собой -СН2ОН. В некоторых воплощениях R4 представляет собой -CH2C(0)NH2 или -(CH2)2C(0)NH2.
В некоторых воплощениях m представляет собой 0,1,2 или 3.
В некоторых воплощениях R4 представляет собой фенил. В некоторых воплощениях R4 представляет собой фенил, возможно замещенный -ОН.
В некоторых воплощениях R4 представляет собой возможно замещенный 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический карбоциклил. В некоторых воплощениях R4 представляет собой 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический карбоциклил. В некоторых воплощениях R4 представляет собой циклопропил. В некоторых воплощениях R4 представляет собой циклобутил. В некоторых воплощениях R4 представляет собой циклопентил.
но^
В некоторых воплощениях R4 представляет собой ^ . В некоторых
воплощениях R4 представляет собой
В некоторых воплощениях R4 представляет
собой
' но^о
. В некоторых воплощениях R4 представляет собой . В некоторых
воплощениях R представляет собой ""г" . В некоторых воплощениях R
представляет собой
В некоторых воплощениях R4 представляет собой -(CH2)mR7 или -CH(CH3)OCH2R7, где R7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, 8-10-членного бициклического ар ила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых воплощениях R4 представляет собой -CH2R7, где R7 представляет собой возможно замещенный фенил. В некоторых воплощениях R4 представляет собой -(CH2)2R7, где R7 представляет собой
возможно замещенный фенил. В некоторых воплощениях R4 представляет собой -(CH^R7, где R7 представляет собой возможно замещенный фенил.
В некоторых воплощениях R7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из группы, состоящей из возможно замещенной группы, выбранной из группы, состоящей из Ci-балифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклила, 8-10-членного бициклического ар ила, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы и 7-10-членного бициклического гетероарила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы.
В некоторых воплощениях R4 представляет собой -(CH2)nSR, -(CH2)nOH, -(CH2)nF, -(CH2)nC(0)N(R)2, -C(0)OR, -(CH2)nR7 или -CH(CH3)OCH2R7,
R7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из группы, состоящей из возможно замещенной группы, выбранной из группы, состоящей из Сь балифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклила, 8-10-членного бициклического ар ила, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, и 7-10-членного бициклического гетероарила, имеющего 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; и m выбран из 0, 1,2 или 3.
В некоторых воплощениях R7 представляет собой возможно замещенную Сь балифатическую группу. В некоторых воплощениях R7 представляет собой изопропил.
В некоторых воплощениях R7 представляет собой возможно замещенный фенил. В некоторых воплощениях R7 представляет собой фенил, замещенный одним или более
галогенами. В некоторых воплощениях R7 представляет собой фенил, замещенный одним атомом фтора.
В некоторых воплощениях R7 представляет собой возможно замещенный 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический карбоциклил. В некоторых воплощениях R7 представляет собой возможно замещенный 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы.
В некоторых воплощениях R7 представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R7 представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий один атом азота. В некоторых воплощениях R7 представляет собой пиридил.
В некоторых воплощениях R7 представляет собой возможно замещенный 7-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R7 представляет собой возможно замещенный 10-членный бициклический гетероарил, имеющий один гетероатом, выбранный из азота.
В определенных воплощениях R3 и R4, взятые вместе с атомом углерода, присоединенным к R4, и с атомом азота, присоединенным к R3, образуют возможно замещенное 3-6-членное гетероциклильное кольцо, имеющее 0-1 дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R3 и R4 вместе с атомом углерода, присоединенным к R4, и атомом азота, присоединенным к R3, образуют 5-членный моноциклический гетероцикл. Например, в соединении из примера 6-012 R3 и R4 образуют 5-членный моноциклический гетероцикл, имеющий один атом азота:
В некоторых воплощениях R5 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R5 представляет собой возможно замещенную Ci-балифатическую группу. В некоторых воплощениях R5 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R4 и R5 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием возможно замещенного 3-6-членного спиро
гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R4 и R5 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 4-членного спиро-гетероциклического кольца, имеющего один атом кислорода. Например, в соединении по примеру 6-224 R4 и R5 образуют 4-членное спиро-гетероциклическое кольцо, имеющее один атом кислорода:
' О !
: < > : о I он
о н ULy° 6-224
В некоторых воплощениях R4 и R5 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием возможно замещенного 3-6-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического спиро-карбоциклического кольца. В некоторых воплощениях R4 и R5 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического спиро-карбоциклического кольца. В некоторых воплощениях R4 и R5 взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 4-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического спиро-карбоциклического кольца.
В некоторых воплощениях L представляет собой ковалентную связь. В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенную, двухвалентную Сь юнасыщенную или ненасыщенную прямоцепочечную или разветвленную углеводородную цепь, где один, два или три метиленовых звена L возможно и независимо заменены -О-, -SO-, -S(0)2-, -С(О)-, -C(0)N(R)-, -S-, -N(R)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -N(R)C(0)-, -N(R)S(0)2- или -S(0)2N(R)-. В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенную двухвалентную Сыонасыщенную или ненасыщенную прямую цепь, замещенную одним или более галогеном, -CF3 или -ОН. В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенный -СН2-. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2-, где -СН2- замещен одной или двумя метальными группами. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2-, где -СН2- замещен двумя метальными группами. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2-, где -СН2- замещен метилом.
В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенный -СН2СН2-. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2СН2-, замещенный одной или более метальными группами. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2СН2-,
замещенный метилом. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2СН2-, замещенный-ОН. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2СН2-, замещенный галогеном. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2СН2-, замещенный фтором.
В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенный -СН2СН2СН2-. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2СН2СН2-, замещенный -ОН. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2СН2СН2-, замещенный -
СН2ОН.
В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенную двухвалентную Сыонасыщенную или ненасыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно, два, или три метиленовых звена L возможно и независимо заменены -Су-. В некоторых воплощениях одно или два метиленовых звена L независимо заменены -Су-, где -Су- представляет собой 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклилен, имеющий 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях L представляет собой
* .В некоторых воплощениях L представляет собой ^
В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенную двухвалентную Ci-бнасыщенную или ненасыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно, два или три метиленовых звена L возможно и независимо
заменены -Су-, -О-, -SO-, -S02-, -С(О)-, -C(0)N(R)-, -S-, -N(R)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -N(R)C(0)-, -N(R)S02- или -S02N(R)-.
В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенную двухвалентную С ^насыщенную или ненасыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно, два или три метиленовых звена L возможно и независимо
заменены -Су-, -О-, -SO-, -S02-, -С(О)-, -C(0)N(R)-, -S-, -N(R)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -N(R)C(0)-, -N(R)S02- или -S02N(R)-.
В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенную двухвалентную С ^насыщенную или ненасыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена L возможно и независимо
заменены -Су-, -О-, -SO-, -S02-, -С(О)-, -C(0)N(R)-, -S-, -N(R)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -N(R)C(0)-, -N(R)S02- или -S02N(R)-.
В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенную двухвалентную С ьз насыщенную или ненасыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно или два метиленовых звена L возможно и независимо заменены -Су-, -О-, -SO-, -S02-, -С(О)-, -C(0)N(R)-, -S-, -N(R)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -N(R)C(0)-, -N(R)S02- или -S02N(R)-.
В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенную двухвалентную С2.бнасыщенную или ненасыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно, два или три метиленовых звена L возможно и независимо заменены -Су-, -О-, -SO-, -S02-, -С(О)-, -C(0)N(R)-, -S-, -N(R)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -N(R)C(0)-, -N(R)S02- или -S02N(R)-.
В некоторых воплощениях L представляет собой возможно замещенную двухвалентную С2.4насыщенную или ненасыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, где одно, два или три метиленовых звена L возможно и независимо заменены -Су-, -О-, -SO-, -S02-, -С(О)-, -C(0)N(R)-, -S-, -N(R)-, -С(0)0-, -ОС(О)-, -N(R)C(0)-, -N(R)S02- или -S02N(R)-.
В некоторых воплощениях L выбран из:
В некоторых воплощениях одно или два метиленовых звена L заменены -Су-. В некоторых воплощениях -Су- выбран из:
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный фенил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный одной или более группами, выбранными из -OR, -N02, -CN, -SR, -N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -S(0)R, -S(0)2R, C(0)N(R)2, -S(0)2N(R)2, -OC(0)R, -N(R)C(0)R, -N(R)C(0)OR, -N(R)S02R или -OC(0)N(R)2. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -CN. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -OCF3.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный-8(0)СНз. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -S(0)CH2CH3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -S(0)2CH3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -S(0)2CH2CH3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -8(0)2СН(СНз)2. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -S(0)2CH2CH3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -S(0)2NH2. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -NHS(0)2CH3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -СН2№1(СНз). В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -S(0)2CH3 и -CH2N(CH3)2.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный одной или более галогеновыми группами. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный одной или более группами фтора. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный одной или более группами хлора. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный одним фтором. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный одним хлором. В некоторых воплощениях R6
представляет собой фенил, замещенный двумя группами фтора. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный тремя группами фтора. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -CF3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный -CF3 и одним фтором. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный одним фтором и одним хлором.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный одной или более возможно замещенными Ci-балифатическими группами. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фенил, замещенный одной или более метальными группами.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 6-членный гетероарил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 6-членный гетероарил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода или азота. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 6-членный гетероарил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранные из азота. В некоторых воплощениях R6
О л
представляет собой О
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный пиридил, пиримидинил или пиразинил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиридил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиридил, замещенный -CN или -CF3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиридил, замещенный галогеном. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиридил, замещенный фтором. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиридил, замещенный фтором и -CF3. В
некоторых воплощениях R представляет собой ^ F в некоторых воплощениях
R6 представляет собой пиридил, замещенный морфолинилом. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиридил, замещенный пиперазинилом.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиримидинил, замещенный галогеном. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиримидинил, замещенный
фтором. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиримидинил, замещенный -CF3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиримидинил, замещенный -NH.2.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиразинил, замещенный морфолинилом. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиразинил, замещенный пиперазинилом. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пиразинил, замещенный
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 5-членный гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 5-членный гетероарил, имеющий 2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный тиазолил или имидазолил.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 7-10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 10-членный бициклический гетероарил, имеющий 2 гетероатома, выбранные из азота. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 10-членный бициклический гетероарил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из азота. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 9-членный бициклический гетероарил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из азота.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 7-10-членный насыщенный или частично ненасыщенный бициклический гетероциклил, имеющий 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 9-членный насыщенный или частично ненасыщенный бициклический гетероциклил, имеющий один гетероатом, выбранный из серы.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома,
выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода или азота. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий один атом кислорода и один атом азота. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий два атома азота. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный пиперазин. В некоторых воплощениях R6 представляет собой морфолинил, замещенный одной или более метальными группами. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий один гетероатом, выбранный из кислорода. В некоторых воплощениях R6 представляет
собой
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 5-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий 2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 5-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил имеющий 2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный оксазолидинил или диоксоланил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой диоксоланил, замещенный двумя метальными группами.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 5-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий один гетероатом, выбранных из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 5-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий один гетероатом, выбранный из кислорода. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 5-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий один гетероатом, выбранный из азота. В некоторых воплощениях
R6 представляет собой возможно замещенный пирролидинил или тетрагидрофуранил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой пирролидинил или тетрагидрофуранил.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 4-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий один гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 4-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил, имеющий один гетероатом, выбранный из кислорода. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный оксетанил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой оксетанил.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический карбоциклил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический карбоциклил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный циклогексил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой циклогексил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой циклогексил, замещенный одной или более группами галогена. В некоторых воплощениях R6 представляет собой циклогексил, замещенный двумя группами
фтора. В некоторых воплощениях R6 представляет собой
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 5-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический карбоциклил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный циклопентил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой циклопентил.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный 4-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический карбоциклил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенный циклобутил. В некоторых воплощениях R6 представляет собой циклобутил.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -S(0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R)2, -S(0)2N(R)2, -OC(0)R, -N(R)C(0)R, -N(R)C(0)OR, -N(R)S(0)2R или -OC(0)N(R)2. В некоторых воплощениях R6 представляет собой -ОН. В некоторых воплощениях R6 представляет собой -CN. В некоторых воплощениях R6 представляет собой -OCF3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой -SOCH3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой -S(0)CH2CH3. В
некоторых воплощениях R6 представляет собой -S(0)2CH3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой -S(0)2CH2CH3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой -8(0)2СН(СНз)2. В некоторых воплощениях R6 представляет собой -S(0)2NH2. В некоторых воплощениях R6 представляет собой -NHS(0)2CH3. В некоторых воплощениях R6 представляет собой -CH2NH(CH3).
В некоторых воплощениях R6 представляет собой галоген. В некоторых воплощениях R6 представляет собой фтор. В некоторых воплощениях R6 представляет собой хлор.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой водород.
В некоторых воплощениях R6 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из:
В некоторых воплощениях R6 замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -галогена, -OR, -N02, -CN, -SR, -N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -S(0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R)2, -S(0)2N(R)2, -OC(0)R, -N(R)C(0)R, -N(R)C(0)OR, -N(R)S(0)2R, -OC(0)N(R)2 и Ci-балифатической группы, возможно замещенной галогеном. В некоторых воплощениях R6 замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из метила, -F, -С1, -ОН, -ОСН3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)CH3, -CF3, -CN, -OCF3, -S(0)2CH3 h-NHS(0)2CH3.
В некоторых воплощениях R6 возможно замещен Ci-балифатической группой. В некоторых воплощениях R6 представляет собой Ci-балифатическую группу. В некоторых воплощениях R6 представляет собой -CF3. В некоторых воплощениях R6 выбран из:
До* Л^Х /NO^
В некоторых воплощениях L представляет собой ковалентную связь, и R6 представляет собой водород.
В некоторых воплощениях L представляет собой ковалентную связь, и R6 представляет собой фенил. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2-, и R6 представляет собой фенил. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН^СНз)-, и R6 представляет собой фенил.
В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2-, и R6 представляет собой фенил, замещенный одним атомом фтора. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2-, и R6 представляет собой фенил, замещенный двумя группами фтор. В
некоторых воплощениях L представляет собой -СН2-, и R6 представляет собой
. В некоторых воплощениях L представляет собой -СН2-, и R6 представляет собой
В некоторых воплощениях L представляет собой ковалентную связь, и R6 представляет собой циклогексил. В некоторых воплощениях L представляет собой ковалентную связь, и R6 представляет собой циклопентил. В некоторых воплощениях L представляет собой ковалентную связь, и R6 представляет собой циклобутил. В некоторых воплощениях L представляет собой ковалентную связь, и R6 представляет собой
В некоторых воплощениях L представляет собой ковалентную связь, и R6 представляет собой тетрагидропиранил. В некоторых воплощениях L представляет собой ковалентную связь, и R6 представляет собой тетрагидрофуранил. В некоторых воплощениях L представляет собой ковалентную связь, и R6 представляет собой оксетанил.
В некоторых воплощениях предложенные соединения представляют соединение формулы II:
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R2, R4, R5, R6 и L является таким, как определено выше и описано в разделах и подразделах в данной заявке, как отдельно, так и в комбинации.
В некоторых воплощениях предложенные соединения представляют соединение формулы III:
R5 R4 0 I ОН о н
III
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R4, R5, R6 и L является таким, как определено выше и описано в разделах и подразделах в данной заявке, как отдельно, так и в комбинации.
В некоторых воплощениях предложенные соединения представляют соединение формулы Ш-а:
П н
Ш-а
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R4, R5, R6 и L является таким, как определено выше и описано в разделах и подразделах в данной заявке, как отдельно, так и в комбинации. В некоторых воплощениях соединений формулы Ш-а L
представляет собой ковалентную связь, и R6 представляет собой
В некоторых воплощениях предложенные соединения представляют соединение
формулы IV:
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R1, Rla, Rb, Rbl, Ra, R4, R5 и R6 является таким, как определено выше и описано в разделах и подразделах в
данной заявке, как отдельно, так и в комбинации. В некоторых воплощениях каждый Ra независимо представляет собой -водород, -галоген, -OR, -NO2, -CN, -SR, -N(R)2, -C(0)R, -C(0)OR, -S(0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R)2, -S(0)2N(R)2, -OC(0)R, -N(R)C(0)R, -N(R)C(0)OR, -N(R)S(0)2R или -OC(0)N(R)2. В некоторых воплощениях каждый Ra независимо представляет собой водород, метил, -F, -CI, -CF3, -CN, -OCF3 или -S(0)2CH3. В некоторых воплощениях Ra независимо представляет собой фтор или хлор.
В некоторых воплощениях Rb и Rbl представляют собой водород. В некоторых воплощениях Rb и Rbl представляют собой метил. В некоторых воплощениях Rb представляет собой метил, и Rbl представляет собой водород. В некоторых воплощениях соединений формулы IV R6 представляет собой фтор, и один Ra представляет собой фтор. В некоторых воплощениях соединений формулы IV R6 представляет собой фтор, и два Ra представляют собой фтор.
В некоторых воплощениях предложенные соединения представляют собой соединение формулы V:
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из Rb, Rbl, Ra и R6 является таким, как определено выше и описано в разделах и подразделах в данной заявке, как отдельно, так и в комбинации. В некоторых воплощениях соединений формулы V R6 представляет собой -S(0)2CH3, и Ra представляет собой -CH2N(CH3)2.
В некоторых воплощениях предложенные соединения представляют собой соединения формул V-a и V-b:
или их фармацевтически приемлемую соль, где каждый из Ra и R является таким, как определено выше и описано в разделах и подразделах в данной заявке, как отдельно, так и в комбинации.
В некоторых воплощениях предложенные соединения представляют собой соединениеформул VI-a, VI-b, VI-c, VI-d, VI-e или Vl-f:
О VI-d
- (K h-3 о
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из n, Ra и R является таким, как определено выше и описано в разделах и подразделах в данной заявке, как отдельно, так и в комбинации. В некоторых воплощениях соединений формулы VI-a-f п
представляет собой 1, 2 и 3. В некоторых воплощениях соединений формулы VI-a-f R6 представляет собой -F, -CF3, -CN, -N(CH3)2, -NH(CH3) или -NH2, и Ra представляет собой водород. В некоторых воплощениях соединений формулы VI-a-f R6 представляет собой водород, и Ra представляет собой водород.
В некоторых воплощениях предложенные соединения представляют собой соединение формул VII-a, VII-b или VII-c:
VII-c
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из n, Ra и R6 является таким, как определено выше и описано в разделах и подразделах в данной заявке, как отдельно, так и в комбинации. В некоторых воплощениях соединений формулы VII-а-с п представляет собой 0, 1, 2 и 3.
В некоторых воплощениях предложенные соединения представляют собой соединение формулы VIII-a, VIII-b, или VIII-c:
VIII-a VIII-b VIII-c
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R2, R6 и L является таким, как определено выше и описано в разделах и подразделах в данной заявке, как отдельно, так и в комбинации.
В некоторых воплощениях предложенные соединения представляют собой соединение формулы IX-а или IX-b:
о \^~~У о
IX-a IX-b
или его фармацевтически приемлемую соль, где R представляет собой водород или метил, и L является таким, как определено выше и описано в разделах и подразделах в данной заявке. В некоторых воплощениях предложенные соединения представляют соединение формулы IX-а или IX-b, и L, выбранное из:
Общие способы получения настоящих соединений
Соединения по изобретению синтезируют путем подходящей комбинации обычно хорошо известных способов синтеза. Методики, полезные в синтезе соединений по изобретению являются как очевидными, так и доступными для специалистов в релевантной области. Обсуждение ниже предложено для иллюстрации определенных способов из разнообразных способов, доступных для применения при сборке соединений по изобретению. Однако, обсуждение не предназначено определять объем реакций или реакционных последовательностей, которые являются полезными в получении соединений по настоящему изобретению.
В определенных воплощениях настоящие соединения общим образом получают согласно Схеме А, приведенной ниже:
Схема А
R5R4 R6"L-LG R5R4 R5R4
"V^NHPG-~ ^V^NHPG ^
O1 8-1 о S-2 g
AC D
где каждый из R1, Rla, R2, R3, R4, R5, R6 и L является таким, как определено и описано в разделах и подразделах в данной заявке, и PG и LG описаны ниже.
Группа "LG" на Схеме А представляет собой подходящую уходящую группу, т.е., группу, которая подвергается нуклеофильному замещению. "Подходящая уходящая группа" представляет собой химическую группу, которая легко замещается входящей химической группировкой, такой как амин. Подходящие уходящие группы хорошо известны в области техники, напр., см. "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. Такие уходящие группы включают, но не ограничиваются этим, галогеновые, алкокси, сульфонилокси, возможно замещенные алкилсульфонилокси, возможно замещенные алкенилсульфонилокси, возможно замещенные арилсульфонилокси, ацильные и диазониевые группировки. Примеры подходящих уходящих групп включают хлор, йод, бром, фтор, ацетокси, метокси, метансульфонилокси (мезилокси), тозилокси, трифлилокси, нитро-фенилсульфонилокси (нозилокси) и бром-фенилсульфонилокси (брозилокси).
Группа "PG" на Схеме А представляет собой подходящую защитную группу, как определено выше и описано в данной заявке. Специалист обычной квалификации в данной области будет знаком с различными защитными группами и стратегиями, связанными с защитными группами, которые могут быть использованы. Подходящие защитные группы гидроксила и амино хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в Protecting Groups in Organic Synthesis, Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенной в данную заявку посредством ссылки в своей полноте.
На стадии S-1 аминокислоту А сопрягают в подходящих условиях с соединением В с образованием соединения С. В некоторых воплощениях стадия S-1 включает подходящее основание. Такие подходящие основания и подходящие условия известны в данной области и могут варьироваться в зависимости от выбора LG. В некоторых
воплощениях подходящее основание представляет собой неорганическое основание. В некоторых воплощениях подходящее основание представляет собой К2СО3.
Специалисту обычной квалификации в данной области будет понятно, что для облегчения реакции, описанной на стадии S-1, могут быть использованы разнообразные уходящие группы LG соединения В, и все такие подходящие уходящие группы подразумеваются настоящим изобретением. В некоторых воплощениях LG представляет собой галоген. В некоторых воплощениях LG представляет собой хлор. В некоторых воплощениях LG представляет собой трихлорацетимидат.
Стадия S-1 возможно может включать подходящий растворитель. Такие подходящие растворители включают, например, полярные апротонные растворители (т. е., THF, DMF, диоксан, ацетонитрил и их комбинаци).
На стадии S-2 с соединения С снимают защиту в подходящих условиях, как описано в Greene and Wuts (выше) с образованием амина D. Такие подходящие условия известны в данной области и могут варьироваться в зависимости от выбора защитной группы. В некоторых воплощениях PG представляет собой группу Вое, и подходящие условия включают подходящую кислоту. В определенных воплощениях подходящая кислота представляет собой неорганическую кислоту или кислоту Люиса. В некоторых воплощениях кислота представляет собой НС1.
На стадии S-3 амин D сочетают в подходящих условиях с карбоновой кислотой Е с образованием соединения формулы I. Стадия S-3 может включать пептидные реагенты для сочетания. В некоторых воплощениях пептидный реагент для сочетания выбран из FDPP, PFPOH, ВОР-С1, EDC, EDCA, DCC, DIC, HOBt, HOAt, HBTU, HATU, HCTU, TBTU, РуВОР или их комбинации. В некоторых воплощениях подходящие условия включают подходящий реагент для сочетания, выбранный из EDCI/HOBt, РуВОР, HATU или BEM (Carpino, L. A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4397. Carpino, L. A.; El-Faham, A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5401. Li, P.; Xu, J. C. J. Pept. Res. 2001, 58, 129.) в присутствии основания, знакомого специалисту в данной области, и в подходящем растворителе. В определенных воплощениях подходящее основание представляет собой аминное основание. В некоторых воплощениях аминное основание представляет собой DIPEA. В некоторых воплощениях подходящие растворители для стадии S-3 включают, например, полярные апротонные растворители (т.е., THF, DMF, диоксан, ацетонитрил и их комбинаци).
Иллюстративный синтез полезных промежуточных соединений, таких как карбоновая кислота Е, изображен на Схеме В. Дополнительные синтезы изображены в последующих примерах.
Схема В
На стадии S-4 кислоту F этерефицируют в подходящих условиях с образованием сложного эфира G, где Re представляет собой подходящую группу для образования карбонового сложного эфира. В некоторых воплощениях Re представляет собой Сь балифатическую группу. Подходящие реагенты для этерефикации кислоты F включают спирты. Стадия S-4 может включать подходящую кислоту. В определенных воплощениях подходящая кислота представляет собой неорганическую кислоту или кислоту Льюиса. В некоторых воплощениях кислота представляет собой H2SO4.
На стадии S-5 сложный эфир G претерпевает формилирование с образованием сальцилальдегида Н. Подходящие условия для орто-формирования фенолов известны в данной области. В некоторых воплощениях подходящие условия включают MgCb, аминное основание и параформальдегид. В некоторых воплощениях аминное основание представляет собой Et3N. Стадия S-5 возможно может включать подходящий растворитель. Подходящие растворители для использования на стадии S-5 включают полярные апротонные растворители (т.е., THF, метил-THF, диоксан, ацетонитрил и их комбинации).
На стадии S-6 салицилальдегид Н приводят во взаимодействие с образованием соединения J. В некоторых воплощениях XJ представляет собой -OTf. Подходящие условия для введения трифлатной группы известны в данной области. В некоторых воплощениях стадия S-6 включает основание. В некоторых воплощениях основание
представляет собой аминное основание. В определенных воплощениях аминное основание представляет собой пиридин, DMAP или их комбинации.
На стадии S-7 соединение J борилируют в подходящих условиях с получением боронового сложного эфира К. Подходящие условия для борилирования трифлатов известны в данной области. В некоторых воплощениях подходящие условия включают бис(пинаколато)дибор, основание и палладиевый катализатор. В некоторых воплощениях основание представляет собой ацетат калия. В некоторых воплощениях палладиевый катализатор представляет собой [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II). Стадия S-7 возможно может включать подходящий растворитель. Подходящие растворители для использования на стадии S-7 включают апротонные растворители (т.е., THF, метил-THF, диоксан, ацетонитрил, толуол и их комбинаци).
Следует понимать, что группы, отличные от трифлата, являются подходящими для соединения J и химии борилирования. Например, соединение J может иметь галогеновую (напр., хлор, бром, йод), а не -OTf группу. Подходящие условия для введения такой галогеновой группы из соединения Н или других предшествующих соединений известны в данной области, также как известны условия для последующего борилирования. См., напр., WO 2015013318 А1, а также последующие примеры.
На стадии S-8 бороновый сложный эфир К циклизуют в подходящих условиях с получением оксаборола L. В некоторых воплощениях подходящие условия включают восстановитель. Подходящие восстановители включают металлогидриды, например, боргидриды. В некоторых воплощениях восстановитель представляет собой боргидрид натрия. Стадия S-8 возможно включает подходящую кислоту после восстановления. В определенных воплощениях подходящая кислота представляет собой неорганическую кислоту или кислоту Льюиса. В некоторых воплощениях кислота представляет собой НС1. Стадия S-8 возможно может включать подходящий растворитель. Подходящие растворители для использования на стадии S-8 включают, посредством неограничивающего примера, THF, диоксан, метанол, этанол и их комбинации.
На стадии S-9 оксаборол L гидролизуют с получением карбоновой кислоты Е. Подходящие условия для гидролиза сложных эфиров известны в данной области и включают реакцию сложного эфира с водой, катализируемую основанием или кислотой. Подходящие основания включают гидроксиды щелочных металлов. В некоторых воплощениях подходящий основание представляет собой NaOH. В некоторых воплощениях стадия S-9 включает водный раствор NaOH.
В определенных воплощениях каждая из приведенных выше стадий синтеза может быть осуществлена последовательно с выделением каждого промежуточного соединения, осуществляемым после каждой стадии. Альтернативно, каждая из стадий S-1, S-2, S-3, S-4, S-5, S-6, S-7, S-8 и S-9, как изображено на Схемах А и В выше, может быть осуществлена таким образом, при котором не осуществляют выделения одного или более промежуточных соединений. Кроме того, специалисту в данной области будет легко понятно, что дополнительные стадии могут быть осуществлены для осуществления конкретных стратегий введения и/или снятия защиты.
В определенных воплощениях все из стадий вышеупомянутого синтеза могут быть осуществлены для получения целевого конечного продукта. В других воплощениях две, три, четыре, пять или более последовательных стадий могут быть осуществлены для получения промежуточного соединения или целевого конечного продукта.
Специалисту в данной области будет понятно, что определенные исходные соединения, изображенные на Схемах А и В, могут быть легко заменены другими исходными веществами или реагентами с получением дополнительных соединений формулы I. Такие замены могут быть сделаны путем обычной экспериментальной работы. Например, амидный азот продукта сочетания амина D и карбоновой кислоты Е может быть модифицирован с получением групп R3, отличных от водорода. Кроме того, алкильные группы могут быть введены в положение R1 посредством химии Гриньяра в промежуточных альдегидах. Также может быть осуществлено последующее окисление кетона с последующим сходным введением группы R . Способы применения
В определенных воплощениях соединения по настоящему изобретению предназначены для применения в медицине. В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению являются полезными в лечении паразитических инфекций. Термин "паразитическая инфекция" включает заболевания или расстройства, в которые вовлечены паразиты. В некоторых воплощениях "паразитическая инфекция" включает заболевания или расстройства, включающие паразитов, таких как Trypanosoma cruzi, Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax и Trypanosoma evansi.
В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве терапевтических средств против трипаносоматидов. В некоторых воплощениях паразиты, которых можно лечить с помощью соединений по настоящему
изобретению, представляют собой Trypanosoma cruzi, Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax и Trypanosoma evansi.
Термин "субъект", как использовано в данной заявке, относится к млекопитающему, которому вводят фармацевтическую композицию. Иллюстративные субъекты включают людей, а также ветеринарных и лабораторных животных, таких как лошади, свиньи, крупный рогатый скот, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и водные млекопитающие.
В определенных воплощениях в настоящем изобретении предложен способ лечения Т. сои^о/еше-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту предложенного соединения. В некоторых воплощениях заболевание представляет собой трипаносомоз. В некоторых воплощениях заболевание представляет собой африканский трипаносомоз животных (ААТ).
В определенных воплощениях в настоящем изобретении предложен способ лечения Т. vmx-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту предложенного соединения. В некоторых воплощениях заболевание представляет собой трипаносомоз. В некоторых воплощениях заболевание представляет собой африканский трипаносомоз животных (ААТ).
В некоторых воплощениях в настоящем изобретении предложен способ лечения ААТ, включающий введение предложенного соединения субъекту, страдающему от ААТ. В некоторых воплощениях субъект, страдающий от ААТ, представляет собой млекопитающее. В некоторых воплощениях субъект, страдающий от ААТ, представляет собой вид крупного рогатого скота. В некоторых воплощениях субъект, страдающий от ААТ, представляет собой корову.
В определенных воплощениях в настоящем изобретении предложен способ лечения Т. сггш'-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту предложенного соединения. В некоторых воплощениях заболевание представляет собой болезнь Шагаса. В некоторых воплощениях в настоящем изобретении предложен способ лечения болезни Шагаса, включающий введение предложенного соединения субъекту, страдающему от болезни Шагаса. В некоторых воплощениях субъект, страдающий от болезни Шагаса, представляет собой млекопитающее. В некоторых воплощениях субъект, страдающий от болезни Шагаса, представляет собой человека. В некоторых воплощениях субъект, страдающий от болезни Шагаса, представляет собой собаку.
В некоторых воплощениях полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50) соединения против паразита составляет менее, чем 1 мкМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет менее, чем 500 нМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет менее, чем 100 нМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет менее, чем 10 нМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет менее, чем 1 нМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет менее, чем 0,1 нМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет менее, чем 0,01 нМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет менее, чем 0,001 нМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет от 0,01 нМ до 1 мкМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет от 0,01 нМ до 10 мкМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет от 0,1 нМ до 10 мкМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет от 0,1 нМ до 1 мкМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет от 0,1 нМ до 100 нМ. В некоторых воплощениях IC50 соединения против паразита составляет от 0,1 нМ до 10 нМ.
Термин "лечение" (также "лечить" или "осуществление лечения"), как использовано в данной заявке, относится к любому введению вещества (напр., фармацевтической композиции), которое частично или полностью снимает, улучшает, облегчает, ингибирует, откладывает начало, уменьшает тяжесть и/или снижает частоту появления одного или более симптомов, проявлений и/или следствий конкретного заболевания, расстройства и/или состояния. Такое лечение может быть применено к субъекту, который не выказывает признаков релевантного заболевания, расстройства и/или состояния, и/или к субъекту, который выказывает лишь ранние признаки заболевания, расстройства и/или состояния. Альтернативно или дополнительно, такое лечение может быть применено к субъекту, который выказывает один или более установленных признаков релевантного заболевания, расстройства и/или состояния. В некоторых воплощениях лечение может быть применено к субъекту, которого диагностировали как страдающего от релевантного заболевания, расстройства и/или состояния. В некоторых воплощениях лечение может быть применено к субъекту, для которого известно, что он имеет один или более факторов риска подверженности, которые статистически связаны с повышенным риском развития релевантного заболевания, расстройства и/или состояния.
Одобренные более четырех десятилетий назад два лекарственных средства, доступные для лечения болезни Шагаса - бензнидазол и нифуртимокс - требуют длительной терапии (60-90 суток), обладают серьезными рисками в области безопасности (20-30% побочных эффектов приводят к отказу от лечения), обладают переменной эффективностью при хронической инфекции и кардиомиопатией, связанной с болезнью Шагаса, противопоказаны при беременности, и обладают связанной лекарственной резистентностью. В некоторых воплощениях предложенные способы применяют для лечения субъекта, которого ранее лечили от паразитарной инфекции. В некоторых воплощениях предложенные способы применяют для лечения субъекта, которого ранее лечили бензнидазолом и/или нифуртимоксом. В некоторых воплощениях предложенные способы используют для лечения паразитарной инфекции, устойчивой к лечению бензнидазолом и/или нифуртимоксом. Фармацевтические композиции
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I или соединение формулы I в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом (напр., носителем).
Фармацевтические композиции включают оптические изомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемые соли ингибиторов, раскрытых в данной заявке. Соединение формулы I, включенное в фармацевтическую композицию, может быть ковалентно присоединено к группировке носителя, как описано выше. Альтернативно, соединение формулы I, включенное в фармацевтическую композицию, не связано ковалентно с группировкой носителя.
"Фармацевтически приемлемый носитель," как использовано в данной заявке, относится к фармацевтическим эксципиентам, например, фармацевтически, физиологически приемлемым органическим или неорганическим веществам-носителям, подходящим для кишечного или парентерального применения, которые не взаимодействуют с активным агентом пагубным образом. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают воду, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины и углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Такие препараты могут быть стерилизованы и, если это необходимо, смешаны с дополнительными агентами, такими как смазывающие агенты, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое
давление, буферы, красители и/или ароматические вещества и тому подобное, которые не взаимодействуют пагубным образом с соединениями по изобретению.
Соединения по изобретению могут быть введены субъекту отдельно или могут быть введены совместно. Совместное введение должно включать одновременное или последовательное введение соединений индивидуально или в комбинации (более, чем одно соединение). Препараты также могут быть объединены, когда это необходимо, с другими активными веществами (напр., для уменьшения метаболического разрушения).
Комбинации
Соединения по изобретению также могут быть применены в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами. Таким образом, в другом аспекте в изобретении предложена комбинация, содержащая соединение, описанное в данной заявке, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом. В иллюстративном воплощении дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение по изобретению. В иллюстративном воплощении дополнительный терапевтический агент включает атом бора.
Когда соединение по изобретению используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным в отношении того же болезненного состояния, доза каждого соединения может отличаться от дозы в случае, когда соединение применяют отдельно. Подходящие дозы будут легко определены специалистами в данной области. Следует понимать, что количество соединения по изобретению, требуемое для применения в лечении, будет варьироваться в зависимости от природы состояния, которое необходимо лечить, возраста и состояния пациента, и в конце концов находится на усмотрении лечащего врача или ветеринара. Препараты
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены и введены в виде широкого ряда пероральных, парентеральных и местных лекарственных форм. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть введены путем инъекции (напр., внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно). Также соединения, описанные в данной заявке, могут быть введены путем ингаляции, например, интраназально. Дополнительно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены чрескожно. Также предусматривают, что несколько путей введения (напр., внутримышечный, пероральный, чрескожный) могут быть
использованы для введения соединений по изобретению. Соответственно, в настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и одно или более соединений по изобретению.
Для получения фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, сашеты, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может являться одно или более веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, вкусо-ароматических агентов, связующих, консервантов, агентов для улучшения распадаемости таблеток или инкапсулирующего вещества.
В порошках носитель представляет собой мелко измельченное твердое вещество в смеси с мелко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимые связующие свойства в подходящих пропорциях, и спрессован в целевую форму и размер.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5% до 70% активного соединения. Подходящие носители представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой температурой плавления, масло какао и тому подобное. Термин "препарат" предназначен включать изготовление активного соединения с инкапсулирующим веществом в качестве носителя с получением капсулы, в которой активный компонент с или без других носителей окружен носителем, который таким образом находится с ним в ассоциации. Сходным образом включены сашеты и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, сашеты и пастилки могут быть использованы в виде твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения.
Для получения суппозиториев воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масла какао, сначала расплавляют, и активный компонент однородно диспергируют в нем путем перемешивания. Затем расплавленную однородную смесь выливают в литьевые формы удобного размера, оставляют охлаждаться, и таким образом суппозиторий затвердевает.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например, воду или растворы вода/пропиленгликоль. Для парентерального инъецирования жидкие препараты могут быть изготовлены в виде раствора в водном полиэтиленгликоле.
Когда требуется или является желательным парентеральное введение, особенно подходящие смеси соединений по изобретению представляют собой инъецируемые стерильные растворы, предпочтительно, масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или импланты, включая суппозитории. В некоторых воплощениях подходящие носители для парентерального введения будут выбраны для введения человеку. В некоторых воплощениях подходящие носители для парентерального введения будут выбраны для ветеринарного введения. В частности, носители для парентерального введения включают водные растворы декстрозы, солевой раствор, чистую воду, этанол, глицерин, глицерина формиат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, арахисовое масло, кунжутное масло, полиоксиэтилен-блок-сополимеры, пирролидин, N-метилпирролидон и тому подобное. Ампулы представляют собой удобные единичные дозы. Соединения по изобретению также могут быть включены в липосомы и введены путем чрескожных насосов или пластырей. Фармацевтические смеси, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают смеси, описанные, например, в Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) и WO 96/05309, где содержимое обеих публикаций включено в данную заявку посредством ссылки.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, вкусо-ароматических агентов, стабилизаторов и загустителей при необходимости. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть изготовлены путем диспергирования мелко измельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, и с другими хорошо известными суспендирующими агентами.
Также включены твердые препараты, предназначенные для превращения за короткое время перед применением в жидкие препараты для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Кроме активного компонента эти препараты могут содержать красители, вкусо-ароматические агенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизаторы и тому подобное.
Фармацевтический препарат предпочтительно находится в виде единичной дозированной формы. В такой форме препарат подразделяется на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Единичная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, где упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в сосудах или ампулах. Также единичная дозированная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или пастилку саму по себе, или она может представлять собой подходящее количество любой из этих форм в упакованном виде.
Количество активного компонента в препарате единичной дозы может быть варьировано или подобрано от 0,1 мг до 10000 мг, более типично, от 1,0 мг до 1000 мг, наиболее типично, от 10 мг до 500 мг, в зависимости от конкретного применения и сильнодействия активного компонента. Если необходимо, композиция также может содержать другие совместимые терапевтические агенты.
Некоторые соединения могут иметь ограниченную растворимость в воде, и таким образом, могут требовать наличия в композиции поверхностно-активного вещества или другого подходящего сорастворителя. Такие сорастворители включают: Polysorbate 20, 60 и 80; Pluronic F-68, F-84 и Р-103; циклодекстрин; и полиоксил 35 касторовое масло. Такие сорастворители обычно используют в количестве от примерно 0,01% до примерно 2% по массе.
Вязкость большая, чем вязкость простых водных растворов, может быть
желательной для уменьшения вариативности при дозировании препаратов, для
уменьшения физического разделения компонентов суспензионного или эмульсионного
препарата, и/или для улучшения препарата другим образом. Такие агенты для увеличения
вязкости включают, например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон,
метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу,
карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, хондроитина сульфат и его соли, гиалуроновую кислоту и ее соли и комбинации вышеперечисленного. Такие агенты обычно используют в количестве от примерно 0,01% до примерно 2% по массе.
Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать компоненты, обеспечивающие замедленное высвобождение и/или комфорт. Такие компоненты включают высокомолекулярные анионные мукомиметические полимеры, желирующиеся полисахариды и мелко измельченные субстраты лекарственных носителей. Эти компоненты обсуждаются более подробно в патентах США №№ 4911920;
5403841; 5212162 и 4861760. Полное содержимое этих патентов включено в данную заявку посредством ссылки в своей полноте для любых целей.
Композиция для введения животному, не являющемуся человеком, содержащая терапевтическое соединение, может быть добавлена в корм для животных или в питьевую воду. Также, будет удобно изготавливать корм для животных и питьевую воду, так чтобы животное принимало подходящее количество соединения в своей диете. Также будет удобно представить соединение в композиции в виде премикса для добавления в корм или питьевую воду. Композиция также может быть изготовлена в виде пищевой или питьевой добавки для людей. Эффективная дозировка
Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем изобретении, включают композиции, где активный ингредиент содержится в терапевтически эффективном количестве, т.е., в количестве, эффективном для достижения заданной для него цели. Действительное количество, эффективное для конкретного применения, будет зависеть, среди прочего, от состояния, которое необходимо лечить. Например, при введении в способах для паразитической инфекции, такие композиции будут содержать количество активного ингредиента, эффективное для достижения целевого результата.
Дозировка и частота (одна или несколько доз) введенного соединения может варьироваться в зависимости от различных факторов, включая путь введения; размер, возраст, пол, состояние здоровья, масса тела, индекс массы тела и диета реципиента; природа и степень проявления симптомов заболевания, которое необходимо лечить; присутствие других заболеваний или других проблем, связанных со здоровьем; типа сопутствующего лечения; и осложнения от любого заболевания или режима лечения. Другие терапевтические режимы или агенты могут быть использованы совместно со способами и соединениями по изобретению.
Для любого соединения, описанного в данной заявке, терапевтически эффективное количество может быть исходно определено из исследований клеточных культур. Целевыми концентрациями будут те концентрации активного(ых) соединения(ий), которые способны убивать паразитов и/или контролировать их рост или размножение, как измерено, например, с использованием описанных способов.
Терапевтически эффективные количества для применения к людям могут быть определены из животных моделей. Например, доза для людей может быть изготовлена в виде препарата для достижения концентрации, которая, как было обнаружено, является
эффективной у животных. Дозировка у людей может быть скорректирована путем контроля киназного ингибирования и корректировки дозы в сторону увеличения или уменьшения, как описано выше. Терапевтически эффективные количества для применения на животных (напр., на крупном рогатом скоте) могут быть определены из животных моделей (напр., мышиных моделей).
Дозировки могут варьироваться в зависимости от требований пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной для того, чтобы вызывать полезный терапевтический ответ у пациента с течением времени. Размер дозы также будет определен в зависимости от существования, природы и степени любых побочных эффектов. Обычно лечение начинают с меньших дозировок, которые составляют меньшую, чем оптимальная, дозу соединения. Затем дозу увеличивают небольшими шагами до достижения оптимального эффекта в данных обстоятельствах. В некоторых воплощениях диапазон дозировки составляет от 0,001% до 10% масс./об. В некоторых воплощениях диапазон дозировки составляет от 0,1% до 5% масс./об.
Количества и интервалы дозировки могут быть подобраны индивидуально с получением количеств введенного соединения, эффективных для конкретного клинического показания, которое лечат. Это обеспечит терапевтический режим, который является соизмеримым с тяжестью болезненного состояния индивидуума.
ПРИМЕРЫ
Примеры ниже предназначены для иллюстрации определенных воплощений изобретения, и не предназначены ограничивать объем изобретения.
Следует понимать, что там, где пример относится к другому примеру со ссылкой на "пример I-XX", ссылка дана на синтез соответствующего Соединения 6-ХХ или соответствующую часть синтеза.
Пример А-1: Получение Кислоты-04
К раствору 1 (1,65 кг, 10,8 моль) в ЕЮН (6,50 л) добавляли конц. H2SO4 (326 г, 3,25 моль). Реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 24 ч. TLC (тонкослойная хроматография) показывала, что 1 был полностью потреблен. Смесь охлаждали до 15°С и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток выливали в 2 М №НСОз (водн., 3 л) и твердое вещество фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2 (1,75 кг, 90%) в виде коричневого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.41 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.11 (t, J= 7,9 Гц, Ш), 6.94 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 4.58 (br s, Ш), 4.37 (q, J= 7,4 Гц, 2Н), 2.46 (s, ЗН), 1.40 (t, 7= 7,1 Гц, ЗН).
К раствору 2 (800 г, 4,44 моль) в THF (6,50 л) добавляли MgCl2 (634 г, 6,66 моль, 273 мл), TEA (1,80 кг, 17,8 моль) и (НСНО)п (600 г, 6,66 моль). Смесь немедленно нагревали до 90°С в течение 14 ч. TLC показывала, что 2 был полностью потреблен. Реакционную смесь охлаждали до 15°С, добавляли ледяную Н20 (3 л) и медленно добавляли 12 М НС1 (1,5 л). Смесь перемешивали в течение получаса и затем экстрагировали ЕЮАс (2 л). Объединенный органический слой промывали насыщ. NaHC03 до нейтральной реакции, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3 (880 г, неочищенное) в виде коричневого масла. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 11.40 (s, Ш), 9.93 (s, Ш), 7.46 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4.40 (q, J= 7,4 Гц, 2Н), 2.44 (s, ЗН), 1.41 (t, J = 7,1 Гц, ЗН).
К раствору 3 (900 г, 4,32 моль) в DCM (7,56 л) добавляли пиридин (1,02 кг, 12,9 моль) и DMAP (27 г, 221 ммоль), соответственно. Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли Tf20 (1,60 кг, 5,66 моль). Реакционную смесь нагревали до 15°С и перемешивали в течение 1 ч. TLC показывала, что 3 был полностью потреблен. Смесь гасили водой (7,65 л) и затем экстрагировали DCM (7,65 л х 2). Объединенный органический слой промывали водой (2 л), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4 (685 г, 47%) в виде светло-желтого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 10.27 (s, Ш), 7.99 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.91-7.87 (m, Ш), 4.43 (q, J= 7,0 Гц, 2Н), 2.64 (s, ЗН), 1.43 (t, J= 7,3 Гц, ЗН).
К раствору 4 (1,00 кг, 2,94 моль), бис(пинаколато)дибора (1,12 кг, 4,41 моль) и КОАс (573 г, 5,84 моль) в 1,4-диоксане (6,50 л) добавляли Pd(dppf)Cl2"CH2Cl2 (150 г, 184 ммоль). Смесь нагревали при 85°С в течение 15 ч в атмосфере N2. TLC показывала, что 4 был полностью потреблен. Смесь охлаждали до 15°С, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной
хроматографии (SiC> 2, петролейный эфир/этилацетат = от 40/1 до 4:1) с получением 5 (942 г, неочищенное) в виде желтого масла.
К раствору 5 (1,20 кг, 3,77 моль) в МеОН (300 мл) и THF (6,00 л) порциями добавляли NaBFLi (80 г, 2,11 моль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) показывала, что 5 был полностью потреблен. Реакционный раствор доводили до рН = 4 с помощью 2 М НС1 и затем органический слой удаляли в вакууме. Смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали петролейным эфиром (5 л) и сушили в вакууме с получением 6 (665 г, 80%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- К смеси 6 (867 г, 3,94 моль) в Н20 (5,00 л) одной порцией добавляли NaOH (394 г, 9,85 моль). Раствор нагревали при 40°С в течение 3 часов. HPLC показывала, что 6 был полностью потреблен. Эту партию обрабатывали вместе с другими партиями и подкисляли с помощью 2 М НС1 до рН = 2. Твердое вещество фильтровали и промывали Н20 (10 л). Осадок на фильтре сушили с получением Кислоты-04 (2,00 кг, 87%) в виде белого твердого вещества. 1Т-ЯМР (400 МГц, DMSO- К раствору 1 (100 г, 465 ммоль) в МеОН (1 л) добавляли кони. H2SO4 (20 мл). Раствор нагревали при 80°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток медленно выливали в воду (100 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водн. NaHC03 и рассолом, сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2 (102 г) в виде желтого масла. ^-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 8.18 (d, J= 1,2 Гц, Ш), 7.85 (d, J= 6,0, 1,76 Гц, Ш), 7.28 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 3.90 (s, ЗН), 2.44 (s, ЗН).
К раствору LiTMP (35,46 г, 251 ммоль) в безводном THF (200 мл) по каплям добавляли и-BuLi (2,5 М, 100 мл, 251 ммоль) при -10°С в атмосфере N2. После охлаждения до -60°С по каплям добавляли раствор 2 (50,0 г, 218 ммоль) в безводном THF (50 мл) в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали в течение последующих 30 мин при -60°С. К вышеуказанной смеси одной порцией добавляли I2 (166,2 г, 654,8 ммоль) при -60°С. Полученный раствор нагревали до 0°С в течение часа. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. NH4CI водн. и водную фазу экстрагировали DCM (100 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщ. водн. №28203 (100 мл х 3), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 20/1) с получением 3 (20 г, 26%) в виде желтого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.45 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 7.27 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 3.96 (s, ЗН), 2.59 (s, ЗН).
Смесь 3 (20,0 г, 56,3 ммоль), NBS (10,0 г, 56,3 ммоль) и ВРО (1,36 г, 5,63 ммоль) в ССЦ (200 мл) нагревали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Затем снова добавляли NBS (10,0 г, 56,3 ммоль) и ВРО (1,36 г, 5,63 ммоль). После нагревания при 80°С в течение последующих 6 ч растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного 4, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Смесь 4 (24,0 г, 55,3 ммоль) и АсОК (10,86 г, 110,6 ммоль) в DMF (250 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч в атмосфере N2. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл) и водный слой экстрагировали МТВЕ (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (500 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии (Si02, петролейный эфир/ЕЮАс = от 20/1 до 5:1) с получением 5 (7,00 г, 31%) в виде желтого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.51 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.44 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5.24 (s, 2Н), 3.96 (s, 3 Н), 2.19 (s, ЗН).
К смеси 5 (1,65 г, 4,00 ммоль), трифтор(винил)-П4-борана калиевой соли (696 мг, 5,20 ммоль) и CS2CO3 (2,61 г, 8,00 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (0,4 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (326 мг, 0,400 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством преп. TLC со смесью петролейный эфир:ЕЮАс = 10:1 в качестве элюента с получением 6 (0,60 г, 48%) в виде желтого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.61 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 7.36 (d, J= 8,0 Гц, Ш),
6.93 (q, 7 = 10,8 Гц, 7 = 6,8 Гц, Ш), 5.49 (d, 7 = 10,0 Гц, Ш), 5.27 (m, Ш), 5.23 (s, 2H), 3.84 (s, ЗН), 2.17 (s, ЗН).
К смеси 6 (0,63 г, 2,0 ммоль), АсОК (395 мг, 4,00 ммоль) и BPD (1,0 г, 4,0 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли Pd^ppfjCb^C^Cb (164 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 14 ч в атмосфере N2. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством преп. TLC (SiC> 2, петролейный эфир/ЕЮАс = 10/1) с получением 7 (0,40 г, 55,2%) в виде бледно-желтого масла. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.87 (d, 7 = 7,6 Гц, Ш), 7.44 (d, 7= 11,2 Гц, Ш), 7.36 (d, 7 = 8,0 Гц, Ш), 5.36 (d, 7 = 11,2 Гц, Ш), 5.30 (d, 7 = 17,6 Гц, Ш), 5.19 (s, 2Н), 3.85 (s, ЗН), 2.09 (s, ЗН), 1.36 (s, 12Н).
К раствору 7 (0,40 г, 1,1 ммоль) в МеОН (10 мл) и воде (0,3 мл) добавляли NaOH (133 мг, 3,33 ммоль). Раствор перемешивали при 50°С в течение 14 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили до рН = 2 с помощью 2 М НС1. После фильтрации получали 8 (160 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.98 (s, Ш), 7.77 (d, 7 = 8,0 Гц, Ш), 7.36 (d, 7 = 8,0 Гц, Ш), 7.22 (t, 7 = 6,8 Гц, Ш), 5.70 (d, 7= 12 Гц, Ш), 5.42 (d, 7= 11,6 Гц, Ш), 5.00 (s, Ш).
Смесь 8 (160 мг, 0.73 ммоль) и 10% Pd/C (0,2 г) в МеОН (80 мл) перемешивали при 20°С в течение 14 ч в атмосфере Н2 (14 фунтов на кв. дюйм, 96,53 кПа). После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Кислоты-05 (150 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): масса вычисл. для С10Н11ВО4 206.00, m/z найдено 205.2 [М-Н]". ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12.74 (s, 1 Н), 9.06 (s, Ш), 7.83 (d, 7 = 8,0 Гц, Ш), 7.26 (d, 7= 8,0 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 3.12 (m, 2Н), 1.12 (t, 7= 7,6 Гц, Ш).
К смеси 1 (полученной в Референсном примере 2; 1,65 г, 4,00 ммоль), циклопропилбороновой кислоте (446 мг, 5,20 ммоль) и CS2CO3 (2,61 г, 8 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (3 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 СН2СЬ (326 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали посредством преп. TLC
со смесью РЕ:ЕЮАс = 10:1 в качестве элюента с получением 2 (0,55 г, 43%) в виде желтого масла. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.47 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.29 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5.22 (s, 2Н), 3.92 (s, Ш), 5.27 (m, ЗН), 2.16 (s, ЗН), 2.03-1.99 (m, Ш), 1.09 (q, J= 5,6 Гц, J = 8,4 Гц, Ш), 0.49 (q, J= 5,2 Гц, J= 5,6 Гц, Ш).
К смеси 2 (0,50 г, 1,5 ммоль), АсОК (300 мг, 3 ммоль) и 3 (1,38 г, 6,10 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (500 мг, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 14 ч в атмосфере N2. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали посредством преп. TLC (SiC> 2, РЕ/ЕА = 20/1) с получением 4 (0,35 г, 64%) в виде бесцветного масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7.54 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 5.18 (s, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 3.79 (s, 4Н), 2.40 (m, Ш), 2.07 (s, ЗН), 1.26 (s, 6Н), 0.88 (s, 2Н), 0.50 (t, J= 4,4 Гц, 2Н).
К раствору 4 (0,32 г, 0,90 ммоль) в МеОН (12 мл) и воде (4 мл) добавляли NaOH (106 мг, 2,67 ммоль). Раствор перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили до рН = 2 с помощью 2 М НС1. После фильтрации получали Кислоту-06 (170 мг, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI): масса вычисл. для СцНцВ04 218.01, m/z найдено 219.1 [М+Н]+. li-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12.82 (s, Ш), 8.93 (s, Ш), 7.59 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 7.26 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 2.27 (m, Ш), 0.89 (d, J= 7,2 Гц, 2Н), 0.70 (d, J =8,4 Гц, 2Н).
Пример А-4: Получение Кислоты-07
К раствору 1 (полученному в Референсном примере 1; 50 мг, 157 мкмоль) в THF (4 мл) добавляли MeMgBr (21 мг, 172 мкмоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4CI (20 мл) при 15°С и затем экстрагировали ЕЮАс (5 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл х 2), сушили над безводном Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в DCM (5 мл) и затем промывали 1 М НС1. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали
посредством преп. TLC (PE/EtOAc = 5/1) с получением 2 (20 мг, 54%) в виде желтого твердого вещества.
*Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.01 (d, J= 8,0 Гц, 1 Н), 7.16 (d, J= 8,0 Гц, 1 Н), 5.30 (q, J= 6,4 Гц, 1 Н), 4.38 (q, J= 7,2 Гц, 2 Н), 2.80 (s, 3 Н), 1.52 (d, J= 6,4 Гц, 3 Н), 1.41 (t, J= 7,2 Гц, 3 Н).
Смесь 2 (160 мг, 683 мкмоль) и NaOH (82 мг, 2,0 ммоль) в МеОН (10 мл) и воде (10 мл) дегазировали и трижды продували N2. Смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч в атмосфере N2. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Раствор доводили до рН = 2-3 с помощью 1 М НС1. Затем белое твердое вещество осаждалось и его фильтровали с получением Кислоты-07 (100 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): масса вычисл. для С10Н11ВО4 206.00, m/z найдено 207.1 [М+Н]+. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12.74 (s, Ш), 9.04 (s, Ш), 7.89 (d, J= 8,0 Гц, 1 Н), 7.27 (d, J= 8,0 Гц, 1 Н), 5.22-5.17 (m, Ш), 2.67 (s, ЗН), 1.40 (d, J= 6,8 Гц, ЗН).
Пример А-5: Получение Кислоты-08
Me02C^L/Br ^BF3K ^L^j^^^^OAc Диоксан, Н20 1
Кислота-08
Это соединение получали из соединения 1, полученного в примере А-2, и трифтор(2-пропенил)-П4-борана калиевой соли сходным образом с Примером А-2. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12.90 (s, 1 Н), 9.26 (s, Ш), 7.56 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.25 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4.99 (s, 2Н), 3.58 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 1.35 (d, J= 6,8 Гц, 6Н).
Пример А-6: Получение Кислоты-09
Кислота-09
Смесь 1 (полученную в Референсном примере 2, 200 мг, 484 мкмоль), аллил(трибутил)станнат (160 мг, 0,484 ммоль), Pd(PPri3)4 (56 мг, 48 мкмоль) в диоксане (5 мл) дегазировали и трижды продували N2 и затем смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством преп. TLC (РЕ / ЕЮАс = 5/1) с получением 2 (80 мг, 50%) в виде желтой жидкости. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.78 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.33 (d, J = 8,0 Гц, Ш),
6.00-5.91 (m, Ш), 5.24 (s, 2H), 5.08-4.99 (m, 2H), 3.98 (d, J= 6,0 Гц, 2H), 3.90 (s, ЗН), 2.19 (s, ЗН). Кислоту-09 получали сходным образом с Примером А-2. MS (ESI): масса вычисл. для С11Н13ВО4 220.03, m/z найдено 221 [М+Н]+. Пример А-7: Получение Кислоты-10 \°
I МеО20 о CF-i -^\/ л
'V^OAC U^OAo",o"," lj> L°Ac 2)НС1
1 з 4 Кислота-10
Смесь 1 (полученную в Референсном примере 2, 300 мг, 726 мкмоль), Cul (276 мг, 1,5 ммоль), 2 (139 мг, 726 мкмоль) и НМРА (651 мг, 4 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством преп. HPLC (TFA условия) с получением 3 (30 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.62 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 7.45 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5.28 (s, 2Н), 3.93 (s, ЗН), 2.19 (s, ЗН).
Смесь 3 (100 мг, 281 мкмоль), Pd(dppf)Cl2 (82 мг, 0,11 ммоль) и 2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинана (127 мг, 0,563 ммоль) и АсОК (55 мг, 0,56 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Смесь очищали посредством преп. TLC (петролейный эфир/ЕЮАс = 5/1) с получением неочищенного 4 (35 мг) в виде желтого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7.80 (d, J= 6,4 Гц, Ш), 7.60 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 5.25 (s, 2Н), 3.92 (s, ЗН), 3.80 (s, 4Н), 2.11 (s, ЗН), 1.18 (s, 6Н).
К смеси 4 (900 мг, 2,00 ммоль) в МеОН (9 мл) и Н20 (10 мл) добавляли NaOH (371 мг, 9,00 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и водный слой доводили до рН = 2-3 с помощью 1 М НС1. Твердое вещество собирали после фильтрации. Неочищенное вещество исходно очищали посредством преп. TLC (петролейный эфир /ЕЮАс = 1/1) затем очищали посредством преп. HPLC (TFA условие) с получением смеси Кислоты-10 (150 мг) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): масса вычисл. для C9H5BF3O4 245.95, m/z найдено 247 [М+Н]+.
Пример А-8: Получение Кислоты-11
К раствору 1 (15 г, 55 ммоль) в DCM (100 мл) по каплям добавляли DAST (89,0 г, 553 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 16 ч. Реакционную смесь медленно выливали в насыщенный NaHCCb (200 мл) при 0°С и затем экстрагировали DCM (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2 (11 г, выход 68%) в виде бледно-желтого масла. ^-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 7.53 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.39 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.26 (t, J= 35,6 Гц, Ш), 4.38 (q, J= 8,0 Гц, 6,0 Гц, 2Н), 2.49 (s, ЗН), 1.38 (t, J= 7,2 Гц, ЗН).
Смесь 2 (9,0 г, 31 ммоль), NBS (6,0 г, 34 ммоль) и ВРО (744 мг, 3,00 ммоль) в СС14 (100 мл) дегазировали и трижды продували N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 3 (11 г, неочищенное) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Смесь 3 (11 г, неочищенное) и АсОК (3,0 г, 33 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл) и затем экстрагировали МТВЕ (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом 100 мл (50 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/ЕЮАс = 10/1) с получением 4 (4,0 г, 39%) в виде бледно-желтого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.65 (d,J= 8,0 Гц, Ш), 7.57 (d,J= 8,0 Гц, Ш), 7.26 (t, J= 54 Гц, Ш), 5.25 (s, 2Н), 4.40 (q, J= 7,2 Гц, 2,8 Гц, 2Н), 2.18 (s, ЗН), 1.39 (t, J =7,2 Гц, ЗН).
Смесь 4 (50,0 мг, 142 мкмоль), BPD (145 мг, 0,569 ммоль), АсОК (56,0 мг, 0,569 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (21 мг, 0,028 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазировали и трижды продували N2. Смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь непосредственно очищали посредством преп. TLC (петролейный эфир/ЕЮАс = 5/1) с получением 5 (5,0 мг, выход 8,8%) в виде белого твердого вещества.
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.96 (d,J= 8,0 Гц, Ш), 7.72-7.37 (m, 2Н), 5.23 (s, 2Н), 4.39 (d, J= 7,2 Гц, 2Н), 2.12 (s, ЗН), 1.42 (s, 12 Н).
Смесь 5 (240 мг, 0,603 ммоль) и NaOH (96 мг, 2,0 ммоль) в МеОН (2 мл) и Н20 (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь доводили до рН = 4 с помощью 1 М НС1. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Кислоты-11 (100 мг) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): масса вычисл. для C9HvBF204 227.96, m/z найдено 229 [М+Н]+.
Пример А-9: Получение Кислоты-12
О ОМе NBS, AIBN,
Вг ССЦ, 80°С, 18 ч
Стадия 1
Стадия 2
Стадия 3
КОАс, CH3CN,
О ОМе обр. холодильник,
"Вг 18 ч
Вг 98 %
Стадия 4
КОАс,
бис(неопентилгликолято) дибор, Pd(dppf)CI2, диоксан, 80°С,Зч
Стадия 5
Стадия 6
Стадия-1: к перемешиваемому раствору соединения-1 (10 г, 60,2 ммоль) в DCM (100 мл) по каплям добавляли ТлСЦ (1 М раствор в DCM, 150 мл, 150 ммоль) при комнатной температуре (к.т.). Затем к реакционной смеси добавляли Вг2 (3,09 мл, 60,2 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Протекание реакции контролировали посредством TLC. TLC показывала образование двух близко лежащих полярных пятен при полном потреблении соединения 1. Реакцию гасили ледяной водой и экстрагировали в петролейном эфире (3 х 500 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над Na2S04. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, 100% петролейный эфир) и выделяли 2,5 г соединения 2 (2,5 г, 12%), 8 г соединения 2А и 5,4 г смеси соединения 2 и соединения 2А.
Стадия 2: к перемешиваемому раствору соединения 2 (2,4 г, 9,836 ммоль) в DMF (48 мл) добавляли К2СО3 (2,0 г, 14,75 ммоль) при к.т. и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Затем добавляли Mel (0,735 мл, 11,8 ммоль) при к.т. и перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Протекание реакции контролировали посредством TLC. TLC показывала образование неполярного пятна при полном потреблении соединения 2. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали в ЕЮАс (2 х 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над Na2S04. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенного соединение очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, 2% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением соединения 3 (2,5 г, 99%).
Стадия 3: к перемешиваемому раствору соединения 3 (2,5 г, 9,689 ммоль) в ССЦ (25 мл) добавляли AIBN (317 мг, 1,937 ммоль) и NBS (2,06 г, 11,627 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток разбавляли водой и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом и сушили над Na2S04 Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии (нормальная фаза, 3% ЕЮАс: петролейный эфир) с получением соединения 4 (1,5 г, 46%) в виде желтого сиропа.
Стадия 4: к перемешиваемому раствору соединения 4 (1,3 г, 3,869 ммоль) в CH3CN (26 мл) добавляли КОАс (1,13 г, 11,607 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при температуре флегмообразования в течение 18 ч. Протекание реакции контролировали с помощью TLC, и TLC показывала образование полярного пятна при полном потреблении исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток разбавляли водой и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом и сушили над Na2S04. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения 5 (1,2 г, 98%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 5: к перемешиваемому раствору соединения 5 (1,7 г, 5,379 ммоль) в 1,4-диоксане (20 об.) добавляли КОАс (1,58 г, 16,13 ммоль) и бис-(неопентилгликолято)диборан (2,43 г, 10,759 ммоль) при к.т. Реакционную смесь дегазировали и заполняли аргоном в течение 20 мин. Затем Pd(dppf)Cl2.DCM (0,219 г,
0,268 ммоль) добавляли при к.т. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Протекание реакции контролировали посредством TLC. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через набивку целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, 15% - 20% ЕЮАс:петролейный эфир) с получением соединения 6 (1,5 г, 80%) в виде желтого сиропа.
Стадия 6: к перемешиваемому раствору соединения 6 (1,5 г, полуочищенное, 4,285 ммоль) в МеОН (10 об.) добавляли 1 н. NaOH (0,514 г, 12,857 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Протекание реакции контролировали посредством TLC, и TLC показывала образование полярного пятна при полном потреблении исходного вещества. Реакционную смесь подкисляли с помощью 2 н. НС1 до рН 3,0 и продолжали перемешивание при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2 х 200 мл). Объединенные органические слои промывали раствором рассола и сушили над Na2S04. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очищали посредством обращенно-фазной HPLC с получением соединения 7 (400 мг, 42%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 7: к перемешиваемому раствору соединения 7 (400 мг, 1,8 ммоль) в НгО (20 об.) добавляли NaOH (216 мг, 5,404 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. в течение 5 ч. Протекание реакции контролировали с помощью TLC, и TLC показывала образование полярного пятна при полном потреблении исходного вещества. Реакционную смесь подкисляли с помощью 2 н. НС1 до рН 4,0 при 0°С и экстрагировали ЕЮАс (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над Na2S04 Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения 8 (303 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 12.6 (s, Ш), 9.34 (s, Ш), 7.76 (d, Ш), 7.10 (d, Ш), 5.02 (s, 2Н), 4.0 (s, ЗН); LC-MS: m/z 209.01 [М+Н]+.
Пример А-10: Получение Кислоты-13
О ОН к2со3, Eti, О OEt О OEt
D DMF, к.т., 16 ч II I ¦¦ •
XT ^^ВГ - - ^O^^r-Br - HQ
Кислоту-13 получали из йодэтана с соединением 2, следуя тому же способу, который описан для синтеза Кислоты-12.
Стадия 1: к перемешиваемому раствору соединения 2 (3 г, 12,3 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли К2СО3 (2,54 г, 18,4 ммоль) при к.т. и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли EtI (2,92 мл, 36,9 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Протекание реакции контролировали посредством TLC. TLC показывала образование неполярного пятна при полном потреблении исходного вещества. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали ЕЮАс (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над Na2S04 Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш: 2-4% ЕЮАс в петролейном эфире) с получением соединения 3 (2,2 г, 66%) в виде бесцветной жидкости. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 12.6 (s, Ш), 9.25 (s, Ш), 7.72 (d, Ш), 7.10 (d, Ш), 5.02 (s, 2Н), 4.32 (qt, 2Н), 1.28 (t, ЗН); LC-MS: m/z 223.33 [М+Н]+.
Пример А-11: Получение Кислоты-14
но"
Это соединение получали из 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты сходным образом с Примером А-1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.22 (s, Ш), 7.29 (s, Ш), 4.96 (s, 2Н), 2.54 (s, ЗН).
Пример В-1: Получение 4-Фторбензил-Ь-валината
DCC, DMAP ЕЮАс
о z z о о
К раствору /У-ВОС-(8)-валина (500,00 г, 2,30 моль, 1,00 же.) и 4-фторбензилового спирта (290 г, 2,30 моль, 248,10 мл) в сухом DCM (6,0 л) добавляли DCC (854 г, 4,14 моль, 838 мл) и DMAP (39,36 г, 322,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Смесь фильтровали и промывали DCM (2 л) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Si02, Петролейный эфир/Этилацетат = от 50/1 до 10:1) с получением 4-фторбензил(трет-бутоксикарбонил)-Ь-валината (708 г, 95%-ный выход) в виде белого
твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц CDC13) 5 7.35 (dd, J= 8,2, 5,5 Гц, 2Н), 7.05 (t, J= 8,6 Гц, 2Н), 5.19-5.08 (m, 2Н), 5.01 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 4.25 (dd, 7=8,4, 4,4 Гц, Ш), 2.13 (dd, J = 6,2, 11,9 Гц, Ш), 1.44 (s, 9Н), 0.93 (d, J= 7,1 Гц, ЗН), 0.84 (d, J= 7,1 Гц, ЗН).
Смесь 4-фторбензил(трет-бутоксикарбонил)-Ь-валината (1,06 кг, 3,26 моль) в смеси ЕЮАс/НС1 (6,0 л) перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 4-фторбензил-Ь-валината гидрохлорида (780 г, 91%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц CDC13) 5 8.90 (br s, ЗН), 7.37 (dd, 7 = 8,2, 5,5 Гц, 2Н), 7.03 (t, J= 8,4 Гц, 2Н), 5.29 - 5.10 (m, 2Н), 3.95 (br s, Ш), 2.44 (dd, J = 11,0, 6,6 Гц, Ш), 1.08 (dd, J= 10,1, 7,1 Гц, 6H).
Пример 1. 2,6-Диметилфенил-( 1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-аланинат (6-001)
К раствору соединения 1 (1,22 г, 10,0 ммоль), соединения 2 (1,98 г, 10,5 ммоль) и DMAP (122 мг, 1,00 ммоль) в дихлорметане (50 мл) медленно добавляли DCC (2,26 г, 11,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 10°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА = от 10:1 до 5:1) с получением соединения 3 (2,0 г, выход 68%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующих стадиях и подтверждали на финальной стадии.
К раствору соединения 3 (1,0 г, 3,4 ммоль) в этилацетате (20 мл) медленно добавляли раствор НС1 в этилацетате (4 М, 20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 10°С в течение 1 часа. TLC (РЕ:ЕА = 10:1) показывала, что исходное вещество было полностью потреблено. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением соединения 4 (750 мг, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
К раствору Кислоты-01 (ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1(4), 165-169, 178 мг, 1,00 ммоль), соединения 4 (230 мг, 1,00 ммоль), EDC (384 мг, 2,00 ммоль) и HOBt (270 мг, 2,00 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (387 мг, 3,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение ночи и затем концентрировали и очищали посредством преп. HPLC с получением 6-001 (270 мг, выход 76%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^6) 5 9.31 (s, Ш), 9.02 (d, J = 6,62 Гц, Ш), 8.30 (s, Ш), 8.00 (dd, J = 7,94 Гц, 1,32 Гц, Ш), 7.51 (d, J = 8,38 Гц, Ш), 7.13-6.99 (т, ЗН), 5.04 (s, 2Н), 4.74 (t, J = 6,84 Гц, Ш), 2.10 (s, 6Н), 1.63 (d, J = 7,06 Гц, ЗН);
ESI-MS: m/z 354 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 2. Трет-бутил-( 1 -гидрокси-1,3 -д игидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-карбонил)-Е-аланинат (6-002)
> tYh
Это соединение получали из (З)-аланин-дареда-бутилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.30 (s, Ш), 8.68 (t, J = 6,2 Гц, Ш), 8.22 (s, Ш), 7.96-7.92 (m, 2Н), 5.01 (s, 2Н), 4.30 (quint., J = 6,1 Гц, Ш), 1.37 (s, 9Н), 1.35 (d, J= 6,1 Гц, ЗН); ESI-MS: m/z 364 [М+ОАс]"; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 3.(1 -Гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Г-валин (6-003)
Соединение 6-003 получали из Кислоты-04 и дареда-бутил-Е-валината сходным образом с последней стадией Примера 1 с последующим добавлением НС1 и очисткой посредством преп. HPLC (колонка: Luna С8 100 х 30 мм; жидкая фаза: 0,1%TFA-ACN; В%: 10%-35%, 12 мин). ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 12.53 (s, Ш), 9.00 (s, Ш), 8.34 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 7.43 - 7.13 (m, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.27 (dd, J= 8,2 Гц, 6,4 Гц, Ш), 2.46 (s, ЗН), 2.22 - 1.99 (m, Ш), 0.94 (t, J = 6,8 Гц, 6Н); ESI-MS: m/z 292 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,18% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 4. Бензил-( 1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-
карбонил)глицинат (6-004)
Это соединение получали из глицинбензилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 5. Бензил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-005)
Это соединение получали из (8)-валинбензилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.31 (br s, Ш), 8.66 (d, J = 7,5 Гц, Ш), 8.23 (s, Ш), 7.95 (dd, J = 7,9, 1,76 Гц, Ш), 7.49 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 7.38-7.31 (m, 4Н), 5.24-5.09 (m, 2Н), 5.04 (s, 2Н), 4.33 (t, J = 7,5 Гц, Ш), 2.29-2.11 (m, Ш), 0.95 (dd, J = 18,96, 6,62 Гц, 6H). ESI-MS: m/z 368 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 98,3% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 6. Бензил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-лейцинат (6-006)
Это соединение получали из (8)-лейцинбензилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.32 (s, Ш), 8.79 (d, J = 7,94 Гц, Ш), 8.23 (s, Ш), 7.93 (d, J = 7,9 Гц, Ш), 7.48 (d, J = 7,9 Гц, Ш), 7.38-7.25 (m, 5Н), 5.12 (s, 2Н), 5.03 (s, 2Н), 4.52 (dd, J= 6,8, 3,31 Гц, Ш), 1.90-1.42 (m, ЗН), 0.90 (d, J= 6,4 Гц, ЗН), 0.87 (d, J = 6,4 Гц, ЗН), 6.39 Гц, 6Н); ESI-MS: m/z 382 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 7. Бензил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-серинат (6-007)
Это соединение получали из (8)-серинбензилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.34 (s, Ш), 8.67 (d, Ш), 7.87 (s, Ш), 7.80 (d, 2Н), 7.41-7.26 (m, 4Н), 5.14 (s, 2Н), 5.03 (s, 2Н), 4.58 (m, Ш), 3.88-3.77 (m, 2Н); ESI-MS: m/z 356 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 8. Бензил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-метионинат (6-008)
Это соединение получали из (8)-метионинбензилового сложного эфиры и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, BMSO-d6) 5 9.32 (br s, Ш) 8.84 (d, J = 7,5 Гц, Ш), 8.23 (s, Ш), 7.94 (d, J = 7,9 Гц, Ш), 7.49 (d, J = 7,9 Гц, Ш), 7.38-7.22 (m, 5Н), 5.14 (d, J = 4,0 Гц, 2H), 5.03 (s, 2Н), 4.68-4.51 (m, Ш), 2.68-2.51 (m, 2Н), 2.12-2.04 (m, 2Н), 2.01 (s, ЗН); ESI-MS: m/z 400 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 9. Бензил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-фенилаланинат (6-009)
Это соединение получали из (8)-фенилаланинбензилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) 5 9.31 (s, Ш), 8.92 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 8.17 (s, Ш), 7.86 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.47 (d, J= 8,0 Гц, Ш,), 7.36-7.14 (m, 9Н), 5.11 (d, J = 4,41 Гц, 2Н), 5.02 (s, 2Н), 4.65-4.77 (m, Ш), 3.223.07 (m, 2Н);
ESI-MS m/z 416 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Это соединение получали из (З)-аспарагинбензилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, BMSO-d6) 5 8.90 (d, J = 7,06 Гц, Ш) 8.25 (s, Ш), 7.96 (dd, J = 8,0, 1,76 Гц, Ш), 7.50 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 7.367.31 (m, 5Н), 6.82 (br s, Ш), 5.19-5.10 (m, 2Н), 5.04 (s, 2Н), 4.47 (br s, Ш), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, Ш), 2.03-1.90 (m, 1H); ESI-MS m/z 397 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 99,39% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 11. Бензил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-глутаминат (6-011)
H2N^O
Это соединение получали из (8)-глутаминбензилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.82 (d, J = 7,5 Гц, Ш), 8.21 (s, Ш), 7.91 (dd, J = 8,2, 1,54 Гц, Ш), 7.49 (d, J = 7,9 Гц, Ш), 7.42 (br s, Ш), 7.38-7.23 (m, 5Н), 6.97 (br s, Ш), 5.13 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.78-4.90 (m, Ш), 2.582.81 (m, 2H); ESI-MS m/z 383 [M+H]; Чистота согласно HPLC: 98,69% (220 нм), 97,33% (254 нм).
Это соединение получали из (8)-пролинбензилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 7.92 (s,
Пример 12. Бензил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-пролинат (6-012)
Ш), 7.66-7.53 (m, Ш), 7.47 (d, J = 7,9 Гц, Ш), 7.41-7.13 (m, 5Н), 5.16 (s, 2Н), 5.05-4.95 (m, 2Н), 4.55 (dd, J = 7,9, 4,41 Гц, Ш), 3.61-3.47 (m, 2Н), 2.36-2.24 (m, Ш), 1.99-1.76 (m, ЗН); ESI-MS: m/z 366 [M+H]; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 13. Бензил-2-(1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-
карбоксамидо)-2-метилпропаноат (6-013)
Это соединение получали из бензил-2-амино-2-метилпропаноата и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.31 (s, Ш), 8.71 (s, Ш), 8.20 (s, Ш), 7.90 (dd, J = 7,94, 1,32 Гц, Ш), 7.47 (d, J = 7,94 Гц, Ш), 7.347.18 (m, 5Н), 5.04 (d, J = 13,67 Гц, 4Н), 1.48 (s, 6Н); ESI-MS m/z 354 [М+Н]; Чистота согласно HPLC: 99,78% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 14. 2,6-Диметилбензил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-аланинат (6-014)
Смесь соединения 5 (775 мг, 5,00 ммоль), соединения 2 (1,00 г, 5,25 ммоль) и К2СОз (1,38 г, 10,0 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 10°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА = от 10:1 до 5:1) с получением соединения 6 (1,3 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества. Сходным образом с последней стадией Примера 1 соединение 6-014 получали через еще две стадии после соединения 6. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.30 (s, Ш), 8.82 (d, J = 6,6 Гц, Ш), 8.21 (s, Ш), 7.91 (d, J = 7,9 Гц, Ш), 7.47 (d, J = 7,9 Гц, Ш), 7.15-7.07 (m, Ш), 7.01 (d, J = 7,5 Гц, 2Н), 5.21-5.08 (m, 2Н), 5.05-4.96 (m, 2Н), 4.43 (q, J = 7,2 Гц, Ш), 2.29 (s, 6Н), 1.37 (d, J =7,1 Гц, ЗН); ESI-MS: m/z 390 [M+Na]+; Чистота согласно HPLC: 98,83% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 15. 2-Фенилпропан-2-ил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-аланинат (6-015)
К раствору соединения 7 (1,36 г, 10 ммоль) в сухом THF (20 мл) медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 240 мг, 10 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 10°С в течение 0,5 ч. Затем по каплям добавляли CCI3CN (1,43 г, 10 ммоль) при 0°С, полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 часа. Органический растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в гексане (20 мл) и МеОН (1 мл). Твердое вещество удаляли путем фильтрации и промывали гексаном (3x5 мл). Фильтрат концентрировали досуха с получением соединения 8 (2,4 г, выход 86%) в виде желтого масла.
Раствор соединения 8 (837 мг, 3 ммоль) и соединения 9 (622 мг, 2 ммоль) в DCM (30 мл) перемешивали при 10°С в течение 1 часа. TLC (РЕ:ЕА = 5:1) указывала на то, что исходное вещество было полностью потреблено. Суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА = от 10:1 до 5:1) с получением соединения 10 (850 мг, выход 98%) в виде желтого масла.
К раствору соединения 10 (429 мг, 1 ммоль) в DMF (5 мл) медленно добавляли пиперидин (85 мг, 1 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 часа. TLC (РЕ:ЕА = 5:1) указывала на то, что исходное вещество было полностью потреблено. Суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха в вакууме с получением соединения 11 (200 мг, выход 97%) в виде желтого масла.
К раствору Кислоты-1 (178 мг, 1 ммоль), соединения 11 (207 мг, 1 ммоль), EDCI (384 мг, 2 ммоль) и НОВТ (270 мг, 2 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (387 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали при 10°С в течение ночи и затем очищали посредством преп. HPLC с получением 6-015 (50 мг, выход 14%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.28 (s, Ш), 8.73 (d, J =1,1 Гц, Ш,), 8.24 (s, Ш), 7.95 (d, J = 8,8 Гц, Ш), 7.48 (d, J = 7,9 Гц, Ш), 7.39-7.34 (m, 2Н), 7.29 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 7.24-7.18 (m,
Ш), 5.03 (s, 2Н), 4.46 (q, J = 7,3 Гц, Ш,), 1.69 (d, J = 8,4 Гц, 6H), 1.42 (d, J = 7,50 Гц, ЗН). ESI-MS m/z 390 [M + Na]+; Чистота согласно HPLC: 98,55% (220 нм), 98,90% (254 нм).
Пример 16. Метил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-аланинат (6-016)
Это соединение получали из (8)-аланинметилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.30 (s, Ш), 8.80 (d, J= 6,8 Гц, Ш), 8.22 (s, Ш), 7.93 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.47 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5.01 (s, 2Н), 4.45 (quint., J = 7,2 Гц, Ш), 3.61 (s, ЗН), 1.37 (d, J= 7,2 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 264 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 17. Бензил-(8)-2-(1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3,3 -диметилбутаноат (6-017)
о н
6-017
Это соединение получали из бензил-(8)-2-амино-3,3-диметилбутаноата и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.34 (s, Ш), 8.44 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 7.83 (s, Ш), 7.79 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 7.76 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.40-7.29 (m, 5Н), 5.18 (d, J= 12,5 Гц, Ш), 5.11 (d, J= 12,5 Гц, Ш), 5.03 (s, 2Н), 4.44 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 1.02 (s, 9Н); ESI-MS m/z 382 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 18. Метил-(1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Б-фенилаланинат (6-018)
Это соединение получали из бензил-(8)-фенилаланинметилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.31 (s, Ш), 8.87 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 8.18 (s, Ш), 7.89 (dd, J = 7,9, 1,32 Гц, Ш), 7.48 (d, J = 7,9 Гц, Ш), 7.25-7.32 (m, 4Н), 7.16-7.22 (m, Ш), 5.03 (s, 2Н), 4.68 (ddd, J = 9,7, 7,7, 5,5
Гц, Ш), 3.64 (s, ЗН), 3.05-3.22 (m, 2Н); ESI-MS m/z 340 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,83% (220 нм), 95,71% (254 нм).
Пример 19. (R)-1 -Фенилэтил-( 1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2] оксаборол-6-карбонил)-Е-аланинат (6-019)
Это соединение получали из (К)-1-фенилэтан-1-ола, соединения 2 и Кислоты-01 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 20. (R)-1 -Фенилэтил-( 1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2] оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-020)
Это соединение получали из (К)-1-фенилэтан-1-ола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-01 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 21. (R)-1 -фенилэтил-( 1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2] оксаборол-6-карбонил)-Е-фенилаланинат (6-021)
Это соединение получали из (К)-1-фенилэтан-1-ола, /У-ВОС-(8)-фенилаланина и
Кислоты-01 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Гц, ЗН); ESI-MS m/z 452 [M+Na]+; Чистота согласно HPLC: 99,22% (220 нм), 98,01% (254 нм).
Пример 22. (S)-1 -фенилэтил-( 1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-аланинат (6-022)
Это соединение получали из (8)-1-фенилэтан-1-ола, /У-ВОС-(8)-аланина и Кислоты-01 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- ESI-MS m/z 376 [M+Na]+; Чистота согласно HPLC: 94,63% (220 нм), 91,44% (254
нм).
Пример 23. (S)-1 -Фенилэтил-( 1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2] оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-023)
Это соединение получали из (8)-1-фенилэтан-1-ола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-01 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 24. (S)-1 -фенилэтил-( 1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-фенилаланинат (6-024)
Это соединение получали из (8)-1-фенилэтан-1-ола, /У-ВОС-(8)-фенилаланина и Кислоты-01 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- 6,8 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 452 [M+Na]+; Чистота согласно HPLC: 98,92% (220 нм), 98,77% (254 нм).
Пример 25. Метил-(Я)-2-( 1 -гидрокси-1,3 -д игидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-карбоксамидо)-4-фенилбутаноат (6-025)
Через раствор соединения 12 (1 г, 5,6 ммоль) в МеОН (40 мл) барботировали газообразный НС1 при 0°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали досуха при 35°С. Остаток промывали МТВЕ и фильтровали с получением соединения 13 (0,80 г, 73%), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 6-025 получали из 13 и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.33 (br s, Ш), 8.86 (d, J = 7,5 Гц, Ш), 8.28 (s, Ш), 7.99 (dd, J = 7,9, 1,76 Гц, Ш), 7.52 (d, J = 7,9 Гц, Ш), 7.26-7.33 (m, 2Н), 7.167.25 (m, ЗН), 5.06 (s, 2Н), 4.36-4.47 (m, Ш), 3.64 (s, ЗН), 2.62-2.83 (m, 2Н), 2.03-2.18 (m, 2Н); ESI-MS m/z 354 [M+H]; Чистота согласно HPLC: 99,62% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 26. Метил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-фенилаланинат (6-026)
Это соединение получали из (8)-фенилаланинметилового сложного эфира и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.31 (s, Ш), 8.87 (d, J = 7,8 Гц, Ш), 8.18 (s, Ш), 7.84-7.92 (m, Ш), 7.48 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.25-7.31 (m, 4Н), 7.16-7.22 (m, Ш), 5.03 (s, 2Н), 4.62-4.74 (m, Ш), 3.64 (s, ЗН), 3.053.22 (m, 2Н);
ESI-MS m/z 340 [M+H] +; Чистота согласно HPLC: 99,08% (220 нм), 99,48% (254
нм).
Пример 27. Метил-(8)-2-(1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-4-фенилбутаноат (6-027)
Это соединение получали из (8)-2-амино-4-фенилбутановой кислоты и Кислоты-01 сходным образом с Примером 25. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 28. Метил-(8)-2-(1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-5-фенилпентаноат (6-028)
Это соединение получали из (8)-2-амино-5-фенилпентановой кислоты и Кислоты-01 сходным образом с Примером 25 с последующим хиральным разделением посредством хиральной HPLC. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^6) 5 9.32 (s, Ш), 8.78 (d, J = 7,3 Гц, Ш), 8.25 (s, Ш), 7.96 (dd, J = 7,9, 1,13 Гц, Ш), 7.50 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.24-7.31 (m, 2Н), 7.13-7.22 (m, ЗН), 5.05 (s, 2Н), 4.48 (q, J = 7,3 Гц, Ш), 3.64 (s, ЗН), 2.61 (t, J = 6,65 Гц, 2Н), 1.83 (q, J = 7,53 Гц, 2Н), 1.60-1.75 (m, 2Н); ESI-MS m/z 389 [M+Na] +; Чистота согласно HPLC: 98,89% (220 нм), 98,87% (254 нм).
Пример 29. Метил-(Я)-2-( 1 -гидрокси-1,3 -д игидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-карбоксамидо)-5-фенилпентаноат (6-029)
Это соединение получали из (гЯ.)-2-амино-5-фенилпентановой кислоты и Кислоты-01 сходным образом с Примером 25 с последующим хиральным разделением посредством хиральной HPLC. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^6) 5 9.31 (s, Ш), 8.78 (d, J = 7,3 Гц, Ш), 8.24 (s, Ш), 7.96 (dd, J = 7,9, 1,38 Гц, Ш), 7.50 (d, J = 7,8 Гц, Ш), 7.24-7.30 (m, 2Н), 7.14-7.21 (m, ЗН), 5.05 (s, 2Н), 4.48 (q, J = 7,2 Гц, Ш), 3.64 (s, ЗН), 2.61 (t, J = 6,7 Гц, 2Н), 1.82 (q, J = 1,1 Гц, 2Н), 1.60-1.76 (m, 2Н); ESI-MS m/z 368 [M+H] +; Чистота согласно HPLC: 98,74% (220 нм), 98,50% (254 нм).
Пример 30. 4-Фторбензил-( 1 -гидрокси-1,3 -д игидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат (6-030)
о н 6-030
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-01 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 31. 2,4-Дифторбензил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат (6-031)
Это соединение получали из 2,4-дифторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-01 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 32. Бензил-(1 -гидрокси-3,3-диметил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-032)
л о
Это соединение получали из Кислоты-02 (WO 2012109164 А1) и (S)-валинбензилового сложного эфира сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^6) 5 8.62 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 8.17 (s, Ш), 7.94 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.52 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.53-7.30 (m, 5Н), 5.19 (d, J= 12,4 Гц, Ш), 5.15 (d,J= 12,4 Гц, Ш),
2.22 (m, Ш), 0.98 (d, J = 6,8 Гц, ЗН), 0.94 (d, J = 6,8 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 396 [M+H]; Чистота согласно HPLC: 98,56% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 33. 4-Фторбензил-(1-гидрокси-3,3-диметил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-033)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-02 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 34. 2,4-Дифторбензил-(1-гидрокси-3,3-диметил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-034)
Это соединение получали из 4-фторбенз илового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-02 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 35. Бензил-(7-фтор-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-035)
Это соединение получали из бензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-03 сходным образом с Примером 1. ESI-MS m/z 386 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Это соединение получали из 4-фторбенз илового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-03 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 37. 2,4-Дифторбензил-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат (6-037)
Это соединение получали из 2,4-дифторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-03 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 38. Бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-038)
Это соединение получали из Кислоты-04 и (8)-валинбензилового сложного эфира сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.03 (s, Ш), 8.57 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.41-7.23 (m, 7Н), 5.16 (dd, J = 12,4 Гц, J = 20,0 Гц, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.35 (t, J = 7,2 Гц, Ш), 2.43 (s, ЗН), 2.18-2.13 (m, Ш), 0.94 (d, J = 5,6 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 382 [М+Н]; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 39. 2,4-Дифторбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-039)
Это соединение получали из 2,4-дифторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. 1И-ЯМ? (400 МГц, DMSO- Пример 40. 4-Хлорбензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-040)
Это соединение получали из 4-хлорбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 41. 4-Трифторметилбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-041)
Это соединение получали из 4-трифторметилбензилового спирта, /V-BOC-(S)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 8 9.01 (s, Ш), 8.59 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.74 (d, J= 7,9 Гц, 2Н), 7.62 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.33 (d, J = 7,5 Гц, Ш), 7.21 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 5.27 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н) 4.36 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 2.41 (s, ЗН), 2.16 (dq, J= 13,56, 6,65 Гц, Ш), 1.00-0.88 (m, 6Н); ESI-MS m/z 450 [М+Н]"; Чистота согласно HPLC: 98,98% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 42. 3-Фторбензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-042)
Это соединение получали из 3-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 43. 3-Хлорбензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-043)
Это соединение получали из 3-хлорбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 44. 4-Цианобензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-044)
Это соединение получали из 4-цианобензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 45. 4-Фторбензил-(8)-2-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-2-фенилацетат (6-045)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-фенилглицина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 46. 3-Трифторметилбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-046)
Это соединение получали из 3-трифторметилбензилового спирта, /V-BOC-(S)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-Й^) 9.01 (s, Ш), 8.59 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.56 - 7.83 (m, 4Н), 7.15 - 7.39 (m, 2Н), 5.27 (d, J= 1,8 Гц, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.35 (t, J= 7,1 Гц, Ш), 2.41 (s, ЗН), 2.15 (dd, J= 13,5, 6,8 Гц, Ш), 0.93 (d, J = 6,17 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 450 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,75% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 47. 3-Цианобензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-047)
Это соединение получали из 3-цианобензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 48. 2,4-Дифторбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-048)
Это соединение получали из 2,4-дифторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 49. 4-Фтор-З -(трифторметил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-049)
РзСХ1 .о.
Это соединение получали из 4-фтор-З-трифторметилбензилового спирта, /V-BOC-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-^б) 8 9.01 (s, Ш), 8.58 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.93 - 7.76 (m, 2Н), 7.68 - 7.49 (т, Ш), 7.38 - 7.16 (т, 2Н), 5.24 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.33 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 2.40 (s, ЗН), 2.14 (d, J= 6,6 Гц, Ш), 0.93 (d, J= 7,1 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 468 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,57% (220 нм), 97,23% (254 нм).
Пример 50. 4-Фторбензил-(8)-2-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-2-фенилацетат (6-050)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /V-BOC-(S)-циклопропилглицина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.03 (d, J= 5,3 Гц, Ш), 8.83 (s., 1 Н), 7.45 (s., 2Н), 7.36 (d, J= 7,1 Гц, Ш), 7.28 - 7.14 (m, ЗН), 5.24 - 5.09 (m, 2Н), 4.97 (d, J= 4,4 Гц, 2Н), 3.79 (s, Ш), 2.44 (d, J= 4,9 Гц, ЗН), 1.19 (s, Ш), 0.60 - 0.35 (m, 4Н); ESI-MS m/z 398 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,52% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 51. 3-Хлор-4-фторбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-051)
Это соединение получали из З-хлор-4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. 1И-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 52. 4-Фторбензил-(7-этил-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-052)
Это соединение получали из 4-фторбенз илового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-05 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 53. Бензил-(7-этил-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-053)
Это соединение получали из (8)-валинбензилового сложного эфира и Кислоты-05 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 8.98 (s, Ш), 8.58 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.40-7.30 (m, 5Н), 7.21 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.16 (s, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.36 (t, J= 7,6 Гц, Ш), 2.84 (q, J= 7,2 Гц, J= 7,6 Гц, 2Н), 2.16 (t, J= 6,8 Гц, Ш), 1.07 (t, J = 7,2 Гц, ЗН), 0.92 (d, J = 6,8 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 396 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 97,21% (220 нм), 95,72% (254 нм).
Пример 54. 4-Трифторметоксибензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-054)
Это соединение получали из 4-трифторметоксибензилового спирта, TV-BOC-(S)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-flk) 8 9.01 (s, Ш), 8.57 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.53 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.44 - 7.30 (т, ЗН) 7.21 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 5.36 - 5.08 (т, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.34 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 2.41 (s, ЗН), 2.22 - 2.07 (т, Ш), 0.93 (d, J= 6,17 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 466 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,63% (220 нм), 95,53% (254 нм).
Пример 55. 3-Трифторметоксибензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-055)
Это соединение получали из 3-трифторметоксибензилового спирта, /V-BOC-(S)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 8 9.01 (s, Ш), 8.59 (d, J= 7,50 Гц, Ш), 7.54 - 7.49 (m, Ш), 7.46 - 7.38 (m, 2Н) 7.36 - 7.31 (m, 2Н) 7.33 (d, J= 7,50 Гц, 2Н) 7.21 (d, J= 7,9 Гц, Ш) 5.29 - 5.17 (m, 2Н) 4.96 (s, 2Н) 4.35 (t, J= 7,3 Гц, Ш) 2.42 (s, ЗН) 2.15 (dq, J= 13,51, 6,82 Гц, Ш) 0.94 (d, J= 6,6 Гц, ЗН), 0.92 (d, J= 6,6 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 466 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 56. 4-(Метилсульфонил)бензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-056)
Это соединение получали из 4-(метилсульфонил)бензилового спирта, /V-BOC-(S)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 8 9.03 (s, Ш), 8.61 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.93 (d, J= 7,9 Гц, 2Н), 7.67 (d, J= 7,5 Гц, 2Н), 7.43 - 7.19 (m, 2Н), 5.29 (s, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.38 (t, J= 7,1 Гц, Ш), 3.21 (s, ЗН), 2.43 (s, ЗН), 2.25 - 2.09 (m, Ш), 0.96 (d, J= 6,2 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 460 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 57. 4-Фторбензил-(7-этил-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-057)
Это соединение получали из 4-фторбенз илового спирта, 7У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-06 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 58. Бензил-(7-этил-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-058)
Это соединение получали из (8)-валинбензилового сложного эфира и Кислоты-06 сходным образом с последней стадией Примера 1ЛН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 8.90 (s, Ш), 8.62 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.41-7.35 (m, 5Н), 7.22 (t, J = 5,2 Гц, 2Н), 5.21-5.14 (m, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.35 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.16-2.14 (m, 2Н), 0.96-0.94 (m, 6Н), 0.79-0.76 (m, 4Н); ESI-MS m/z 408 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,97% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 59. 4-Фторбензил-(8)-2-циклобутил-2-(1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)ацетат (6-059)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, (S)-2-((mpem-бутоксикарбонил)амино)-2-циклобутилуксусной кислоты и Кислоты-04 сходным образом
с Примером 1. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.02 (s, Ш), 8.55 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.42 (dd, J= 8,38, 5,7 Гц, 2Н), 7.32 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.26 - 7.14 (m, ЗН), 5.23 - 5.02 (m, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.39 (dd, J= 9,3, 7,5 Гц, Ш), 2.73 - 2.61 (m, Ш), 2.42 (s, ЗН), 2.04 - 1.71 (m, 6Н); ESI-MS m/z 412 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,85% (220 нм), 94,70% (254 нм).
Пример 60. 4-Фторбензил-(8)-2-циклопентил-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)ацетат (6-060)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, (S)-2-((mpem-бутоксикарбонил)амино)-2-циклопентилуксусной кислоты и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.01 (s, Ш), 8.64 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.44 (dd, J= 8,6, 5,51 Гц, 2Н), 7.31 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.24 - 7.15 (m, ЗН), 5.19 - 5.07 (m, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.29 (t, J= 8,2 Гц, Ш), 2.41 (s, ЗН), 2.29 - 2.19 (m, Ш), 1.80 - 1.38 (m, 8Н); ESI-MS m/z 426 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,85% (220 нм), 94,70% (254 нм).
Пример 61. 4-Фторбензил-(3,7-диметил-1-гидрокси-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-061)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-07 сходным образом с Примером ^Н-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 62. 4-Фторбензил-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-062)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-08 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 63. Бензил-( 1 -гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат (6-063)
Это соединение получали из (З)-валинбензилового сложного эфира и Кислоты-08 сходным образом с последней стадией Примера 1}Н-ЯМР (400 МГц, BMSO-d6) 5 9.15 (s, Ш), 8.58 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.40-7.34 (m, 5Н), 7.19 (t, J= 1,6 Гц, 2Н), 5.12 (d, J= 2,4 Гц, Ш); 4.96 (s, 2Н), 4.35 (t, J= 6,8 Гц, Ш), 3.24-3.17 (m, Ш), 2.17-2.12 (m, Ш), 1.29-1.23 (m, 6Н), 0.91 (d, J= 6,8 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 410 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,91% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 64. 4-фторбензил-(1-гидрокси-7-пропил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат (6-064)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-09 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Это соединение получали из (8)-валинбензилового сложного эфира и Кислоты-09 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 8.97 (s,
Ш), 8.59 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.41-7.24 (m, 7Н), 5.17 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.36 (t, J= 6,8 Гц, Ш), 2.85 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 2.18-2.13 (m, Ш), 1.50 (s, 2Н), 0.93 (d, J= 3,2 Гц, 6Н), 0.81 (t, J
Пример 65. Бензил-( 1 -гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-065)
= 7,6 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 410 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,53% (220 нм), 94,89% (254 нм).
Пример 66. 4-Фторбензил-1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)циклобутан-1 -карбоксилат (6-066)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, \-({трет-бутоксикарбонил)амино)циклобутан-1-карбоновой кислоты и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.02 (d, J= 5,7 Гц, 2Н), 7.43 (dd, J = 8,4, 5,7 Гц, 2Н), 7.33 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.26 - 7.14 (m, ЗН), 5.14 (s, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 2.60 -2.54 (m, 2Н), 2.40 (s, ЗН), 2.35 - 2.22 (m, 2Н), 2.04 - 1.78 (m, 2Н); ESI-MS m/z 398 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,46% (220 нм), 97,78% (254 нм).
Пример 67. (5-Фторпиридин-2-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-067)
Смесь 14 (500 мг, 4 ммоль) и LiAlHi (202 мг, 5 ммоль) в THF (10 мл) дегазировали и трижды продували N2, и затем смесь перемешивали при 0°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили насыщенным натрия тартратом калия (0,8 мл) при 15°С и затем фильтровали. Смесь разбавляли Н20 (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (5 мл х 3). Объединенный органический слой промывали рассолом (5 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 15 (236 мг, 52%) в виде желтого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Si02, PE/EtOAc = 5:1) с получением 16 (1,3 г, 51%) в виде желтой жидкости. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-^e) 5 8.55 (s, Ш), 7.71-7.83 (m, Ш), 7.54-7.51 (m, Ш), 7.25 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5.22-5.13 (m, 2Н), 3.91 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.06-2.02 (m, Ш), 1.38 (s, 9Н), 0.87 (d, J= 6,4 Гц, 6Н).
К смеси 16 (1,3 г, 4 ммоль) в ЕЮАс (20 мл) добавляли НО/ЕЮ Ас (6 М, 10 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 17 (800 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества.
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.58 (d, J= 2,4 Гц, Ш), 8.51 (s, 2Н), 7.84-7.80 (m, Ш), 7.65-7.61 (m, Ш), 5.36-5.27 (m, 2Н), 4.04-4.00 (m, Ш), 2.23-2.19 (m, Ш), 0.99-0.94 (m, 6Н).
Соединение 6-067 получали из 17 и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера ^Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.96 (s, Ш), 8.60 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 8.55 (d, J= 2,4 Гц, Ш) 7.78 (td, J= 8,8, 3,6 Гц, Ш) 7.56 (dd, J= 8,4, 4,0 Гц, Ш), 7.34 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 7.22 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5.22 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.37 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.42 (s, ЗН), 2.21-2.12 (m, Ш), 0.96 (dd, J = 6,8, 2,4 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 401 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 68. 4-Фторбензил-1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)циклопропан-1 -карбоксилат (6-068)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропан-1-карбоновой кислоты и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.02 (s, Ш), 8.83 (s, Ш), 7.47 - 7.38 (m, 2Н), 7.31 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.20 (t, J= 7,7 Гц, ЗН), 5.12 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 2.39 (s, ЗН), 1.45 (s, 2Н), 1.17 (s, 2Н); ESI-MS m/z 384 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 97,30% (220 нм), 98,64% (254 нм).
Пример 69. Метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-069)
Это соединение получали из (З)-валинметилового сложного эфира и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.01 (s, Ш), 8.52 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.35 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.23 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 4.96 (s, 2Н), 4.29 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 3.66 (s, ЗН), 2.45 (s, ЗН), 2.11 (d, J = 7,1 Гц, Ш), 0.94 (d, J= 4,2 Гц, ЗН), 0.92 (d, J= 4,2 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 306 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,96% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 70. 4-Фторбензил-(1-гидрокси-7-(трифтор метил)-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-070)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, 1Ч-ВОС-(8)-валина и Кислоты-10 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 71. Бензил-(1-гидрокси-7-(трифторметил)-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-071)
Это соединение получали из (8)-валинбензилового сложного эфира и Кислоты-10 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.21 (br s, Ш), 8.87 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.69 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.40 (s, 6Н), 525-5.13 (m, 2Н), 5.08 (s, 2Н), 4.37 (t, J= 6,8 Гц, Ш), 2.16-2.14 (m, Ш), 0.92 (d, J = 3,6 Гц, 6H); ESI-MS m/z 436 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 98,07% (220 нм), 93,03% (254 нм).
Пример 72. 3 -(4-Метилпиперазин-1 -ил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-072)
18 19 20
HCI
f-N^4/0Y^NH2
О HCI
Смесь 18 (5,00 г, 19,1 ммоль), /V-метилпиперазина (5,73 г, 57,2 ммоль), РсЬ(с1Ьа)з (3,49 г, 3,82 ммоль), Cs2C03 (12,4 г, 38,2 ммоль) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (3,56 г, 5,72 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали и трижды продували N2, и затем смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Затем смесь охлаждали до 15°С, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (DCM/MeOH = 20:1) с получением 19 (1,40 г, 31%) в виде коричневого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.60 (s, Ш), 7.52 (d, J = 7,5 Гц, Ш), 7.34 - 7.30 (m, Ш), 7.12 (dd, J= 7,7, 2,4 Гц, Ш), 3.91 (s, ЗН), 3.29 - 3.25 (m, 4Н), 2.62 - 2.65 (m, 4Н), 2.37 (s, ЗН). К раствору 19 (1,40 г, 5,98 ммоль) в THF (10 мл) добавляли LiAlHi (454 мг, 12,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и гасили с помощью насыщенного раствора калия натрия тартрата (3 мл), образовавшийся осадок собирали, фильтровали для удаления осадка. Органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (DCM/MeOH = 20:1) с получением 20 (530 мг, 43%) в виде коричневого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.26 (s, Ш), 6.96 (s, Ш), 6.91 - 6.80 (m, 2Н), 4.66 (s, 2Н), 3.32 - 3.05 (m, 4Н), 2.66 - 2.48 (m, 4Н), 2.36 (s, ЗН). К раствору 20 (530 мг, 2,57 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли /У-Вос-(8)-валин (670 мг, 3,08 ммоль), DCC (795 мг, 3,86 ммоль) и DMAP (62,8 мг, 0,514 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 24 ч. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (DCM/MeOH = 20:1) с получением 21 (600 мг, 58%) в виде коричневого твердого вещества. К раствору 21 (200 мг, 0,493 ммоль) в ЕЮАс (5 мл) добавляли НО/ЕЮ Ас (4 М, 2 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 15 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, образовавшийся осадок собирали путем фильтрации с получением 22 (120 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества.
Соединение 6-072 получали из 22 и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.05 (s, Ш), 8.59 (d, J = 7,8 Гц, Ш),
7.36 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (s, Ш), 6.90 (d, J= 8,3 Гц, Ш), 6.79 (d, J = 7,3 Гц, Ш), 5.11 (d, J= 7,3 Гц, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.35 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 3.16 - 3.07 (m, 4H), 2.45 (s, ЗН), 2.43 - 2.38 (m, 4H), 2.21 (s, ЗН) 2.17 (br s, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 6H); ESI-MS m/z 480 [M+H]; Чистота согласно HPLC: 98,26% (220 нм), 99,95% (254 нм).
Пример 73. 4-Фторбензил-(7-(дифторметил)-1-гидрокси-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-073)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-11 сходным образом с Примером ^Н-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 74. 4-Фторбензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-треонинат (6-074)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(Е)-треонина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 75. 4-(Метилсульфонамидо)бензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-074)
h2nN^ MSCI > ; Y^l LiAIH4. > ;NY^I -- >
C02Et ° ° ^^X02Et ° \^\/OH DCC, DMAP/DCM ° ° 4^4^/U'Y^NHBoc
23 24 25 26
HCI/EtOAc A T| ^ T _
ЕЮАс y^NH2
О HCI
27 6-075
К раствору 23 (5,0 г, 30 ммоль) и пиридина (7,0 г, 91 ммоль) в DCM (20 мл) по
каплям добавляли MsCI (4,0 г, 36 ммоль) при 0 °С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,4 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (50 мл) при 0°С и затем экстрагировали DCM (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 24 (7,0 г, 95%) в виде красного твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.03 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.28 (d, J= 6,0 Гц, 2Н), 4.37 (m, 2Н), 3.08 (s, ЗН), 1.39 (t, J = 6,4 Гц, ЗН). К смеси 24 (2,0 г, 8,0 ммоль) в THF (30 мл) добавляли LiAlHt (468 мг, 12,0 ммоль) медленно при 0°С и затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили 0,5 мл насыщенного натрия калия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 25 (300 мг, 18%) в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO- <4) 5 9.62 (s, Ш), 7.27 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7.16 (d, J= 8,0 Гц, 2H), 5.12 (s, Ш), 4.44 (d, J= 4,4 Гц, 2H), 2.94 (s, ЗН). Смесь 25 (500 мг, 2,50 ммоль,), JV-BOC-(S)-валина (1,2 г, 5,5 ммоль), DCC (1 г, 5 ммоль) и DMAP (30 мг, 0,25 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 15°С в течение 12 ч в атмосфере N2. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/ЕЮАС = 2:1) с получением 26 (600 мг, неочищенное) в виде белого твердого вещества. К раствору 26 (600 мг) в ЕЮАс (100 мл) по каплям добавляли смесь НО/ЕЮ Ас (6 М, 2 мл) и затем смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 27 (400 мг, неочищенное) в виде белого твердого вещества.
Соединение 6-075 получали из 27 и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.80 (s, Ш), 9.03 (s, Ш), 8.55 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.41-7.30 (m, ЗН), 7.26-7.14 (m, ЗН), 5.19-5.05 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.33 (t, J= 7,2
Гц, Ш), 3.01-2.94 (m, ЗН), 2.43 (s, ЗН) 2.14 (q, J= 13,6, 6,8 Гц, Ш), 1.00-0.89 (m, 6Н); ESI-MS m/z 475 [М+Н]; Чистота согласно HPLC: 97,85% (220 нм), 92,14% (254 нм).
Пример 76. 4-(Метилсульфонил)бензил-(7-этил-1-гидрокси-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-076)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-05 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 77. 4-Фторбензил-0-бензил-/У-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-треонинат (6-077)
"Чэ BnBr , V.- ХХ^вг 6^.,*
но_,ч...._ ^ ----> у ^ (R)
К раствору (дареда-бутоксикарбонил)-Е-треонина (1,00 г, 4,56 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли NaH (401 мг, 10,0 ммоль) при - 15°С. Затем добавляли бромметилбензол (858 мг, 5,02 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 10 ч. LCMS (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) показывала, что была детектирована целевая масса. Реакционную смесь гасили путем добавления водн. 1 М НС1 до рН = 4 и экстрагировали ЕЮАс 15 мл (5 мл х 3). Объединенные органические слои промывали рассолом 5 мл, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с
получением остатка. Остаток очищали посредством преп. HPLC (колонка: Luna С8 100 х 30 5 мкм; жидкая фаза: [A-TFA/H2O=0,075% об./об.; B-ACN] В%: 35%-55%, 12 мин]). После очистки посредством преп. HPLC элюент концентрировали для удаления органического растворителя. Оставшийся водный раствор сушили лиофилизационной сушкой с получением 29 (1,00 г, 71%) в виде белого твердого вещества. К раствору 29 (1,00 г, 3,23 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли CS2CO3 (1,16 г, 3,55 ммоль) при 0°С. Затем добавляли 1-(бромметил)-4-фторбензол (672 мг, 3,55 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 8 ч. HPLC указывал на завершение реакции, и целевая масса была детектирована согласно LCMS. Реакционную смесь гасили путем добавления 15 мл воды и экстрагировали 45 мл ЕЮАс (15 мл х 3). Объединенные органические слои промывали рассолом 20 мл, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством преп. HPLC (колонка: Waters Xbridge 150 х 25 5 мкм; жидкая фаза: [А-10 MMNH4HC03 В Н20; B-ACN] В%: 45%-75%, 20 мин]). После очистки посредством преп. HPLC элюент концентрировали для удаления органического растворителя. Оставшийся водный раствор сушили лиофилизационной сушкой с получением 30 (610 мг, 45%) в виде желтого масла. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.32 - 7.25 (m, 5Н), 7.18 (d, J= 7,5 Гц, 2Н), 6.97 (t, J= 8,6 Гц, 2Н), 5.30 (d, J= 9,7 Гц, Ш), 5.08 (s, 2Н), 4.50 (d, J = 11,9 Гц, Ш), 4.34 (dd, J= 1,8, 9,7 Гц, Ш), 4.26 (d, J= 11,9 Гц, Ш), 4.18 - 4.10 (m, Ш), 1.45 (s, 9Н), 1.26 (d, J= 6,2 Гц, ЗН). Смесь 30 (501 мг, 1.20 ммоль) и НС1/ЕЮАс (4 М, 3,00 мл) перемешивали при 15°С в течение 5 ч. TLC показывала, что реакция завершалась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 31 (410 мг, 97%-ный выход) в виде желтого твердого вещества.
Соединение 6-077 получали из 31 и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.02 (s, Ш), 8.52 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 7.45 - 7.35 (m, ЗН), 7.32 - 7.20 (m, 6Н), 7.13 (t, J= 8,8 Гц, 2Н), 5.16 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.75 (dd, J= 7,09, 4,0 Гц, Ш), 4.53 (d, J = 11,9 Гц, Ш), 4.37 (d, J = 11,9 Гц, Ш), 4.17 - 4.09 (m, Ш), 2.45 (s, ЗН), 1.23 (d, J= 6,2 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 492 [М+Н]; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 78. Метил-0-бензил-/У-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-треонинат (6-078)
О -Ч?'
' Y NH2'HCI
К раствору 29 (600 мг, 1,94 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли CS2CO3 (695 мг, 2,13 ммоль) при 0°С. Затем добавляли йодметан (303 мг, 2,13 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 10 ч. HPLC указывала на завершение реакции, и целевая массы была детектирована согласно LCMS. Реакционную смесь гасили путем добавления 15 мл воды и экстрагировали ЕЮАс (15 мл х 3). Объединенные органические слои промывали рассолом 15 мл, сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством преп. HPLC (колонка: Waters Xbridge 150 х 25 5 мкм; жидкая фаза: [А-10 мМ NH4HCO3 в Н20; B-ACN] В%: 30%-60%, 20 мин]). После очистки посредством преп. HPLC элюент концентрировали для удаления органического растворителя. Остаточный водный раствор лиофилизировали с получением 32 (520 мг, 83%) в виде желтого масла/Н-ЯМР (400 МГц, DMSO- Соединение 6-078 получали из 32 и Кислоты-04 сходным образом с последними двумя стадиями из примера 77. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 79. Бензил-(7-(дифтор метил)-1-гидрокси-1,3-
Это соединение получали из (8)-валинбензилового сложного эфира и Кислоты-11 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, BMSO-d6) 5 9.18 (s,
Ш), 8.84 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.62 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.50 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.44-7.31 (m, 5Н), 7.05 (t, J= 54,8 Гц, Ш), 5.23-5.14 (m, 2Н), 5.07 (s, 2Н), 4.37 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.17 (dq,
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-079)
J= 13,6, 6,6 Гц, 1H), 0.94 (d,J= 6,4 Гц, 6H); ESI-MS m/z 418 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 99,93% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 80. 3-(Метил сульфонил)бензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-080)
К раствору 34 (2,00 г, 9,99 ммоль) в THF (10 мл) добавляли LiAlH4 (758 мг, 20,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали до 0°С и гасили с помощью насыщенного раствора калия натрия тартрата (2 мл), собирали образовавшийся осадок, фильтровали для удаления осадка. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением 35 (1,40 г, 63%). ^-ЯМР (400 МГц, CDCb) 8
7.97 (s, Ш), 7.87 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.67 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.63 - 7.53 (m, Ш), 4.82 (d, J = 5,7 Гц, 2Н), 3.07 (s, ЗН).
К раствору 35 (1,03 г, 5,52 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли /У-Вос-(8)-валин (1,00 г, 4,60 ммоль), DCC (1,42 г, 6,90 ммоль) и DMAP (56,2 мг, 0,460 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении (40°С) с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Si02, петролейный эфир/этилацетат = 2:1) с получением 36 (1,20 г, 68%) в виде желтого масла.
К раствору 36 (400 мг, 1,04 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) добавляли НС1/ЕЮАс (4 М, 5,2 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении (40°С) для удаления растворителя. Затем образовавшийся осадок собирали, фильтровали с получением 37 (280 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.64 (s, ЗН), 8.00 (s, Ш), 7.91 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.80 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.72 - 7.65 (m, Ш), 5.35 (s, 2Н), 3.94 (d, J= 4,4 Гц, Ш), 3.22 (s, ЗН), 2.20 (m, Ш), 0.97 (d, J= 7,2 Гц, ЗН), 0.93 (d, J= 7,2 Гц, ЗН).
Соединение 6-080 получали из 37 и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.04 (s, Ш), 8.61 (d, J = 7,5 Гц, Ш),
7.98 (s, Ш), 7.90 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.77 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.71 - 7.65 (m, Ш), 7.34 (d, J =
7.98
7,5 Гц, Ш), 7.23 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 5.30 (s, 2 Н), 4.97 (s, 2Н), 4.37 (t, J= 7,1 Гц, Ш), 3.21 (s, ЗН), 2.43 (s, ЗН), 2.17 (dd, J= 13,5, 6,84 Гц, Ш), 0.95 (d, J= 6,6 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 460 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 81. 3 -((Диметиламино)метил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-081)
К раствору 38 (4,58 г, 20,0 ммоль) и Me2NHHCl (2,45 г, 30,0 ммоль) в CH3CN (50 мл) добавляли К2СО3 (11,1 г, 80,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, остаток промывали ЕЮАс (20 мл) и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH =10:1) с получением 39 (1,6 г, 41%) в виде желтого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.96 (s, Ш), 7.92 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.51 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.38 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 3.90 (s, ЗН), 3.45 (s, 2Н), 2.23 (s, 6Н). К раствору 39 (1,60 г, 8,28 ммоль) в THF (30 мл) порциями добавляли LiAlRi (471 мг, 12,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным натрия калия тартратом (1,8 мл) при 0°С и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 40 (1,32 г, 96%) в виде желтого масла.
Соединение 6-081 получали из 40 и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.81 (s, Ш), 9.02 (s, Ш), 8.56 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.52 (s, Ш), 7.48 (s, 2Н), 7.32 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.21 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5.20 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.33 (t, J= 7,6 Гц, Ш), 4.25 (d, J= 4,0 Гц, ЗН), 2.69 (s, 6Н), 2.41 (s, ЗН), 2.18-2.12 (m, Ш), 0.94-0.92 (m, 6Н); ESI-MS m/z 439 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 97,97% (220 нм), 98,89% (254 нм).
Пример 82. 3 -((4-Метилпиперазин-1 -ил)метил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-082)
5 Н
6-082
Это соединение получали из 38, 1-метилпиперазина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 81.1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.01 (s, Ш), 8.57 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.44 (s, 2Н), 7.49 (s, 2Н), 7.32 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.22 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.18 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.33 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 3.16 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 2.78 (s, ЗН), 2.31 (s, ЗН), 2.182.12 (m, Ш), 0.95-0.92 (m, 6Н); ESI-MS m/z 494 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,25% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 83. 3-(Морфолинометил)бензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-083)
Это соединение получали из 38, 1-метилпиперазина и Кислоты-04 сходным
образом с Примером 81. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.01 (s, Ш), 8.57 (d, J = 7,2 Гц, Ш), 7.56 (s, 2Н), 7.49 (s, 2Н), 7.31 (d, J= 7,2 Гц, Ш) 7.21 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.19 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.35-4.31 (m, ЗН), 3.88 (d, J= 12,8 Гц, 2Н), 3.66 (s, 2Н), 3.18 (s, 2Н), 3.04 (s, 2Н), 2.31 (s, ЗН), 2.18-2.13 (m, Ш), 0.93-0.92 (m, 6Н); ESI-MS m/z 481 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,43% (220 нм), 94,91% (254 нм).
Пример 84. 4-(Метилсульфонил)бензил-( 1 -гидрокси-7-изопропил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-084)
Это соединение получали из 4-(метилсульфонил)бензилового спирта, /V-BOC-(S)-валина и Кислоты-08 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-^б) 8 9.15 (s, Ш), 8.64 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.92 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.66 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7.21-7.18 (т, 2Н), 5.28 (s, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.38 (t, J= 7,6 Гц, Ш), 3.20-3.18 (т, 4Н), 2.19-2.14 (т, Ш), 1.27 (t, J= 6,4 Гц, 6Н), 0.94 (d, J= 6,8 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 488 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,60% (220 нм), 97,23% (254 нм).
Пример 85. 4-((4-Метилпиперазин-1 -ил)сульфонил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-085)
LiAIH
К раствору 41 (1,0 г, 4,0 ммоль) и E13N (1,3 г, 13 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 1-метилпиперазин (1,1 г, 11 ммоль) при 0 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение часа и затем промывали Н^О (10 мл х 4), сушили над Na2SC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 42 (700 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.19 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.83 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 3.97 (s, ЗН), 3.07 (br s, 4Н), 2.48 (t, J= 4,8 Гц, 4Н), 2.27 (s, 3 Н). К раствору 42 (700 мг, 2,40 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlHi (134 мг, 3,60 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли 0,5 мл насыщенного натрия калия тартрата и перемешивали в течение 10 мин. Затем смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 43 (300 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.74 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7.52 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 4.78 (s, 2Н), 3.04 (br s, 4Н), 2.48 (t, J= 4,4 Гц, 4Н), 2.27 (s, ЗН).
Соединение 6-085 получали из 43 и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.05 (s, Ш), 8.65 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.81 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.72 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.36 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,6 Гц, 1 Н), 5.39-5.27 (m, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.38 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 3.79 (d, J= 12,4 Гц, 4Н), 3.15 (d, J= 9,2 Гц, 4Н), 2.76 (s, ЗН), 2.45 (s, Ш), 2.22-2.15 (т, Ш), 0.98 (d, J= 6,4, 3,6 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 544 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 92,93% (220 нм), 88,77% (254 нм).
Пример 86. 4-(Морфолиносульфонил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
Соединение 6-086 получали сходным образом с Примером 85 с использованием морфолина вместо 1-метилпиперазина. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.01 (s, Ш), 8.60
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-086)
(d, J = 7,6 Гц, Ш), 7.73 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 7.67 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7.32 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 7.21 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5.29 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.36 (t, J = 7,2 Гц, Ш), 3.60 (s, 4H), 2.83 (s, 4H), 2.42 (s, ЗН), 2.19-2.14 (m, Ш), 0.93 (d, J = 6,4 Гц, 6H); ESI-MS m/z 531 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 99,94% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 87. 4-Фторбензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Б-валинат (6-087)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, Л^-ВОС-(Я)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 88. 4-Фторбензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-аллотреонинат (6-088)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(Е)-аллотреонина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 89. 4-(Изопропилсульфинил)бензил-(1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-089)
К раствору 43 (5,00 г, 40,3 ммоль) в DMSO (25 мл) добавляли пропан-2-тиол (3,38 г, 44,3 ммоль) и К2СО3 (11,1 г, 80,6 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 15°С и выливали в смесь льда и воды (30 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (15 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 44 (6,3 г, 87%) в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.93 (s, Ш), 7.82 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.49 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 3.79-3.72 (s, Ш), 1.31 (d, J= 7,6 Гц, 6Н). К раствору 44 (3,00 г, 16,6 ммоль) в THF (20 мл) и МеОН (4 мл) порциями добавляли NaBH4 (755 мг, 20,0 ммоль) при 0°С, и затем смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) при 0°С, и затем экстрагировали DCM (20 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 45 (2,99 г, 99%) в виде бесцветного масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.38 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7.295 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 4.66 (s, 2Н), 3.39-3.32 (m, Ш), 1.28 (d, J= 6,4 Гц, 6Н).
Смесь 45 (2,9 г, 15,9 ммоль), DCC (5,91 г, 28,6 ммоль), DMAP (194 мг, 1,6 мкмоль) и 7У-Вос-(8)-валина (3,46 г, 15,9 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при 15°С в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:ЕЮАс = 5:1) с получением 46 (4,73 г, 78%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.36 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.27 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 5.13 (q, J= 17,2, 12,0, Гц, 2Н), 4.25 (dd, J= 4,0 Гц, Ш), 3.43-3.35 (m, Ш), 2.16-2.11 (т, Ш), 1.43 (s, 9Н), 1.29 (d, J= 6,8 Гц, 6Н), 0.93 (d, J= 7,2 Гц, ЗН), 0.84 (d, J= 6,4 Гц, ЗН). К раствору 46 (1,00 г, 2,62 ммоль) в DCM (20 мл) порциями добавляли даСРВА (1,13 г, 6,55 ммоль) и затем смесь перемешивали при 15°С в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством преп. TLC (петролейный эфир:ЕЮАс = 2:1) с получением 47 (0,82 г, выход 78,73%) в виде бесцветного масла.
Соединение 6-089 получали из 47 и Кислоты-04 сходным образом с последними двумя стадиями из примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 90. 4-(Метилсульфинил)бензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-090)
Соединение 6-090 получали из 4-(метилтио)бензилового спирта и Кислоты-04 сходным образом с последними двумя стадиями из примера 89. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.01 (s, Ш), 8.58 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.68 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.62 - 7.55 (m, 2Н), 7.32 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 7.21 (d, J= 7.9- Гц, Ш), 5.23 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.35 (s, Ш), 2.72 (s, ЗН), 2.41 (s, ЗН), 2.19 - 2.12 (m, Ш), 0.94 (d, J= 6.6- Гц, 6Н); ESI-MS m/z 444 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,44% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 91. 4-Фторбензил-3-фтор-2-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (6-091)
Это соединение получали из 2-((дареда-бутоксикарбонил)амино)-3-фтор-3-метилбутановой кислоты, 4-фторбензилового спирта и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.03 (s, Ш), 8.82 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.46 (dd, J = 8,2, 6,0 Гц, 2Н), 7.33 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.26 - 7.16 (m, ЗН), 5.20 (d, J= 6,2 Гц, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.76 (dd, J= 16.1, 8,2 Гц, Ш), 2.42 (s, ЗН), 1.54 - 1.38 (m, 6Н); ESI-MS m/z 418[М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,90% (220 нм), 95,67% (254 нм).
Пример 92. 4-(Изопропилсульфинил)бензил-(1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-092)
К раствору 46 (1,00 г, 2,62 ммоль) в DCM (20 мл) порциями добавляли даСРВА (2,13 г, 10,5 ммоль) и затем смесь перемешивали при 15°С в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством преп. TLC (петролейный эфир:ЕЮАс= 5:1) с получением 48 (0,95 г, 88%) в виде бесцветного масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.87 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.54 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 5.29 (s, 2Н), 4.14-4.09 (m, Ш), 3.22-3.13 (m, Ш), 2.20-2.13 (m, Ш), 1.43 (s, 9Н), 1.28 (d, J= 6,4 Гц, 6Н), 0.96 (d, J= 6,8 Гц, ЗН), 0.87 (d, J 0= 6,4 Гц, ЗН).
Соединение 6-090 получали из 48 и Кислоты-04 сходным образом с последними двумя стадиями из примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 93. 4-(Изопропилсульфинил)бензил-(1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-093)
Соединение 6-093 получали сходным образом с примерами 89 и 92 с использованием этантиола вместо 2-пропантиола. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-Й^) 8 9.03 (s, Ш), 8.62 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.89 (d, J= 7,2 Гц, 2Н), 7.68 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7.35 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.23 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 5.30 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.38 (m, Ш), 3.30 (t, J= 6,8 Гц, 2Н), 2.42 (s, ЗН), 2.19-2.07 (m, Ш), 1.08 (t, J= 6,4 Гц, ЗН), 0.96 (d, J= 6,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 474 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,86% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 94. 4-(Этилсульфинил)бензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-094)
Соединение 6-093 получали сходным образом с Примером 89 с использованием этантиола вместо 2-пропантиола. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 95. 2-(Пирролидин-1-ил)этил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-095)
Это соединение получали из 2-пирролидиноэтанола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 96. 2-(4-Метилпиперазин-1 -ил)этил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-096)
Это соединение получали из 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1-ола, /V-BOC-(S)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-^б) 8 9.09 (s, Ш), 8.64 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.40 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.26 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.48 (s, Ш), 4.41 (d, J= 7,2 Гц, 2Н), 3.37 (s, 8Н), 2.80 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 2.22-2.18 (m, Ш), 0.97 (d, J= 6,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 418 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,13% (220 нм), 99,60% (254 нм).
Пример 97. 4-Фторбензил-0-(4-фторбензил)-ГЧ-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-аллотреонинат (6-097)
К раствору Л^-ВОС-(Ь)-аллотреонина (300 мг, 1,37 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaHCCb (345 мг, 4,10 ммоль) при 0°С. Затем по каплям добавляли 4-фторбензилбромид (310 мг, 1,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и затем экстрагировали МТВЕ (15 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 49 (400 мг, 89%) в виде бесцветного масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.34 (t, J= 4,8 Гц, 2Н), 7.04 (t, J= 8,8 Гц, 2Н), 5.45 (s, Ш), 5.20-5.12 (m, 2Н), 4.39 (s, Ш), 4.13 (s, Ш), 1.43 (s, 9Н), 1.14 (s, ЗН). К раствору 49 (600 мг, 1,83 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли Ag20 (1,27 г, 5,50 ммоль) и 4-фторбензилбромид (415 мг, 2,20 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством преп. HPLC (TFA условия) с получением 50 (50 мг, 5,2%) в виде желтого масла.
Соединение 6-097 получали из 50 и Кислоты-04 сходным образом с последними двумя стадиями из примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 98. 3,4-Дифторбензил-(8)-3 -гидрокси-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (6-098)
Это соединение получали из 3,4-дифторбенз илового спирта, (S)-2-((mpem-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.07 (s, Ш), 8.29 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.56-7.41 (m, 2Н), 7.37 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.29 (s, Ш), 7.25 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 5.17 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.87 (s, Ш), 4.47 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2.43 (s, ЗН) , 1.25 (s, ЗН), 1.24 (s, ЗН); ESI-MS m/z 434 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,90% (220 нм), 95,33% (254 нм).
Пример 99. 3,5 - Дифторбензил-(8)-3 -гидрокси-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (6-099)
Это соединение получали из 3,5-дифторбенз илового спирта, (S)-2-((mpem-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.07 (s, Ш), 8.34 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.39 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.26 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.18 (d, J= 8,0 Гц, ЗН), 5.23 (s, 2Н), 5.00 (s, 2Н), 4.92 (s, Ш), 4.51 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2.45 (s, ЗН), 1.27 (d, J= 5,6 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 434 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 100. 3,4,5 -Трифторбензил-(8)-3 -гидрокси-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (6-100)
¦Г h°Y^NHBOC F F
SA 0
J^^^Br МаНСОз/DMF р-^^/иу^МНВос "
51 52
К смеси /У-Вос-(8)-валина (300 мг, 1,38 ммоль) и NaHCCb (347 мг, 4,14 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 51 (341 мг, 1,52 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 14 ч. Затем добавляли воду (5 мл), смесь экстрагировали МТВЕ (5 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (2 мл х 3), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 52 (1,4 г) в виде коричневого масла.
Соединение 6-100 получали из 52 и Кислоты-04 сходным образом с последними двумя стадиями из примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- 2.20-2.15 (m, Ш), 2.43 (s, ЗН), 0.97 (s, ЗН), 0.95 (s, ЗН); ESI-MS m/z 436 [M+H]"; Чистота согласно HPLC: 99,52% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 101. 3,4,5 - Дифторбензил-(8)-3 -гидрокси-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (6-101)
Это соединение получали из 3,4,5-трифторбензилового спирта, (S)-2-((mpem-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты и Кислоты-04 сходным образом с Примером 100. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.05 (s, Ш), 8.32-8.30 (m, Ш), 7.43-7.37 (m, ЗН), 7.26-7.24 (m, Ш), 5.19 (s, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.90 (s, Ш), 4.50-4.48 (m, Ш), 2.33 (s, ЗН), 1.26 (s, ЗН), 1.21 (s, ЗН); ESI-MS m/z 434 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,90% (220 нм), 95,33% (254 нм).
Пример 102. 4-(Пиперазин-1 -карбонил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-102)
К раствору /У-Вос-(8)-валина (5,0 г, 23 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли NaHCCb (5,8 г, 69 ммоль) при 0°С. Затем по каплям добавляли 53 (5,27 г, 23 ммоль) при 0°С и затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали МТВЕ (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 54 (7,5 г, выход 88,7%) в виде бесцветного масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.02 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7.41 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 5.26-5.16 (m, 2Н), 5.01-4.99 (m, Ш), 4.28-4.26 (m, Ш), 3.92 (s, ЗН), 2.16-2.14 (m, Ш), 1.43 (s, 9Н), 0.94 (d, J= 6,4 Гц, ЗН), 0.85 (d, J = 6,8 Гц, ЗН). К раствору 54 (1,83 г, 5,00
ммоль) в ЕЮАс (25 мл) добавляли HCI/EtOAc (4 М, 12,5 мл). Реакционный раствор перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 55 (1,4 г, 93%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.97 (s, 2Н), 8.00 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7.43 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 5.31-5.21 (m, 2Н), 3.95 (s, Ш), 3.90 (s, ЗН), 2.452.44 (m, Ш), 1.11 (s, J= 7,2 Гц, ЗН), 1.07 (d, J = 6,8 Гц, ЗН). К раствору 55 (0,50 г, 2,6 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (1,49 г, 3,9 ммоль), TEA (1 г, 10,4 ммоль) и Кислоту-04 (0,78 г, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали рассолом (30 мл х 2), сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением 56 (1,14 г, 79%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.02 (s, Ш), 8.59 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.94 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.52 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.33 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.21 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5.25-5.22 (m, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 3.84 (s, 4Н), 2.42 (s, ЗН), 2.16-2.15 (m, Ш), 0.94 (d, J = 6,4 Гц, 6Н).
К раствору 56 (440 мг, 1,00 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли LiCl (424 мг, 10,0 ммоль). Смесь перемешивали при 140°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (20 мл), делали рН = 5 с помощью 3 М НС1. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенный органический слой сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством преп. HPLC в кислотных условиях с получением 57 (30 мг, 7,1%) в виде белого твердого вещества. К раствору 57 (30 мг, 0,07 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (40 мг, 0,10 ммоль), TEA (21 мг, 0,21 ммоль) и /V-Boc-пиперазин (14 мг, 0,077 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение двух часов. Смесь выливали в воду (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (5 мл х 3). Объединенный органический слой сушили над Na2S04 и концентрировали при пониженном давлении с получением 88 (40 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): масса вычисл. для C31H40BN3O8 593.29, m/z найдено 594.4 [М+Н]+. Раствор 58 (40 мг, 0,067 ммоль) и НС1/ЕЮАс (4 М, 0,84 мл) в ЕЮАс (1 мл) перемешивали при 15°С в течение 30 мин. После фильтрации остаток очищали посредством преп. HPLC в атмосфере кислота состояние с получением 6-102 (11 мг, 29%) в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO- Ш), 0.95 (d, J = 6,4 Гц, ЗН), 0.94 (d, J = 6,8 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 494 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 95,40% (220 нм), 96,27% (254 нм).
Пример 103. 4-((2-(Диметиламино)этил)карбамоил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-103)
Соединение 6-103 получали сходным образом с 5-й стадией из примера 102 с использованием А^,Л^-диметилэтан-1,2-диамина вместо /V-Boc-пиперазина. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8 9.02 (s, Ш), 8.56 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 8.37 (t, J= 5,6 Гц, Ш), 7.80 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7.44 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.31 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.20 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.235.16 (m, 2Н), 4.94 (s, 2Н), 4.34 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 3.35-3.30 (m, 2Н), 2.46-2.38 (m, 5Н), 2.19 (s, 6Н), 2.17-2.13 (m, Ш), 0.94-0.88 (m, 6Н); ESI-MS m/z 496 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,95% (220 нм), 98,33% (254 нм).
Пример 104. (1,1 -Диоксидо-3 -оксо-2,3 -д игидробензо[Ь]тиофен-5 -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-104)
Q NaSMe ^ Jj ] m-CPBA /S^/^ LAH >
NC T DMF NC - у DCM NC-^^y0^ (tm)F \^^°Н
О 0
59 60 61 62
К раствору 59 (5,0 г, 28 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли MeSNa (13 г, 36 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали до 15°С, выливали в смесь льда и воды (50 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Образовывался осадок, который собирали после фильтрации с получением 60 (3,6 г, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.24 (s, Ш), 8.17-8.14 (m, Ш), 7.33-7.30 (m, Ш), 3.94 (s, ЗН) 2.61 (s, ЗН). К раствору 60 (3,00 г, 14,5 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли даСРВА (7,4 г, 36 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 24 ч. К смеси добавляли воду (40 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Органическую фазу отделяли и промывали 5% NaOH (20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщ. Na2S03 (20 мл х 3) и рассолом (20 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и
концентрировали в вакууме с получением 61 (2,9 г, 84%) в виде белого твердого вещества. 1Я-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.58 (s, Ш), 8.46 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 8.28 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 3.94 (s, ЗН), 3.46 (s, ЗН). К раствору 61 (2,00 г, 8,36 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlHi (634 мг, 16,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 14 ч. Смесь гасили насыщенным раствором калия натрия тартрата (2 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного 62 (1,2 г) в виде желтого масла. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 8.10 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.98 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.3 (s, Ш), 5.64 (s, Ш), 4.65 (s, 2Н), 4.58 (s, 2Н).
Соединение 6-104 получали из 62, /У-Вос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. 1Я-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.03 (s, Ш), 8.64 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 8.19 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 8.08 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 8.04 (s, Ш), 7.35 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.23 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5.39 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.63 (s, 2Н), 4.44-4.38 (m, Ш), 2.44 (s, ЗН), 2.21-2.16 (m, Ш), 0.96 (d, J = 6,8 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 484 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,53% (220 нм), 99,73% (254 нм).
Пример 105. 4-(4-Метилпиперазин-1 -карбонил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-105)
Соединение 6-105 получали сходным образом с Примером 103 с использованием iV-метилпиперазина вместо jV-Boc-пиперазина. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^6) 5 9.03 (s, Ш), 8.57 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.48-7.43 (m, 4Н), 7.31 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.20 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5.20 (s, 2Н), 4.94 (s, 2Н), 4.33 (t, J= 6,8 Гц, Ш), 3.52 (s, 4Н), 3.05 (m, 4Н), 2.74 (d, J= 4,0 Гц, ЗН), 2.29 (s, ЗН), 2.13 (m, Ш), 0.94-0.92 (m, 6Н); ESI-MS m/z 508[М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 95,08% (220 нм), 95,49% (254 нм).
Соединение 6-106 получали сходным образом с Примером 103 с использованием -триметилэтан-1,2-диамина вместо /V-Boc-пиперазина. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-
Пример 106. 4-((2-(Диметиламино)этил)(метил)карбамоил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-106)
d6) 5 9.00 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7.42 (d, J= 8,0 Гц, 2H), 7.33 (d, J= 8,0 Гц, 2H), 7.30 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7.19 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 5.22-5.13 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.33 (t, J= 7,2 Гц, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.17-2.14 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6,0 Гц, 6H); ESI-MS m/z 510[M+H]+; Чистота согласно HPLC: 97,33% (220 нм), 97,78% (254 нм).
Пример 107. 4-((2-(Диметиламино)этил)(метил)карбамоил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-107)
К раствору 6-003 (300 мг, 1,03 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли 2-хлорэтилметиловый простой эфир (116 мг, 1,24 ммоль) и CS2CO3 (671 мг, 2,06 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 6 ч. Смесь очищали посредством преп. HPLC (TFA условия) с получением 6-107 (32 мг, 8,8%) в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.04 (s, Ш), 8.53-8.51 (m, Ш), 7.37 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.33-4.26 (m, Ш), 4.25-4.14 (m, 2Н) 3.54 (s, 2Н), 3.28 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 2.16-2.11 (m, Ш), 0.96 (d, J = 8,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 350[М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,34% (220 нм), 96,76% (254 нм).
Пример 108. 4-Сульфамоилбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-108)
H-,N 'Я п SEM цП \_
;sV4 RH NAH N /Я hoY(S)NHBCC
Of У] ВНз , /Я-г^Ч SEM-CI SEM'Ny./^ О
U Л. Q|_| Q T| I "- '/ > ^ ^1 "-
THF 4^k_/OH DMF ° I J 0H DCC, DMAP/DCM
63 64 65
м о н2мх/Я
'N. '/ S ,,
SEM /Svs^. g "Y ^1 Т"^ Киспота-04
SEM
N. 6
'Y^NHBoc 4^4-'0Y^NH2
О ° 66 67
К раствору 63 (5,0 г, 25 ммоль) в THF (100 мл) по каплям добавляли ВНз-Мег8 (7,55 г, 100 ммоль) при 0°С в течение 10 мин. После добавления смесь перемешивали при 10°С в течение 12 ч. Смесь по каплям гасили МеОН (100 мл) при 0°С и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 64 (3 г, выход 64,47%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- мг, 32 ммоль) в DMF (7 мл) дегазировали и трижды продували N2, и перемешивали в течение 12 мин, и затем к смеси добавляли SEM-C1 (2,54 г, 15 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 1 ч в атмосфере N2. После гашения путем добавления 50 мл NH4CI при 10°С смесь экстрагировали МТВЕ (50 мл х 2), объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл х 2), сушили над Na2SC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 2:1) с получением 65 (2,2 г, 61%) в виде белого твердого вещества. 1И-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.80 (d,J= 8,0 Гц, 2Н), 7.49 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 5.43 (t, J= 5,2 Гц, Ш), 4.71 (s, 4Н), 4.57 (d, J= 4,8 Гц, 2Н), 3.34 (t, J= 8,4 Гц ,4Н), 0.74 (t, J= 8,0 Гц, 4Н), -0.07 (s, 18 Н).
Смесь 65 (1 г, 2,23 ммоль), Ж-Вос-(8)-валина (533 мг, 2,45 ммоль), DCC (920 мг, 4,46 ммоль) и DMAP (27 мг, 223 мкмоль) в DCM (20 мл) дегазировали и трижды продували N2, и затем смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч в атмосфере N2. После фильтрации и концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 10:1) с получением 66 (1,2 г, 83%) в виде бледно-желтого масла. ^-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8 8.24 (s, Ш), 7.90 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7.46 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 5.26 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.15 (d, J= 7,6 Гц, Ш), , 4.77 (s, 4Н), 4.29 (dd, J= 8,4, 4,4 Гц, Ш), 3.48 (t, J= 8,4 Гц, 4Н), 2.18-2.14 (m, Ш), 1.45 (s, 9Н), 0.88-0.83 (т, ЮН), -0.02 (s, 18 Н). К смеси 66 (200 мг, 0,301 ммоль) в МеОН (10 мл) по каплям добавляли АсС1 (49 мг, 0,62 ммоль) и затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 67 (30 мг, 34%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.52 (s, 2Н), 7.89-7.82 (m, 2Н), 7.62 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 5.34 (s, 2Н), 3.99 (s, Ш), 2.21 (s, Ш), 0.97 (d, J= 6,0 Гц, ЗН), 0.94 (d, J= 6,0 Гц, ЗН).
Соединение 6-108 получали из 67 и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.06 (br s, Ш), 8.62 (d, J= 6,8 Гц, Ш), 7.84 (d, J= 7,6 Гц, 2H), 7.60 (d, J= 7,6 Гц, 2H), 7.38-7.26 (m, ЗН), 7.25 (d, J= 6,8 Гц, Ш), 5.27 (s, 2Н), 4.99 (s, 2Н), 4.41-4.40 (m, Ш), 2.48 (s, 3 Н), 2.22-2.18 (m, Ш), 0.97 (d, J= 6,0 Гц, 6H); ESI-MS m/z 461 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 97,53% (220 нм), 93,64% (254 нм).
Пример 109. 4-(Лг,/У-бис(метоксиметил)сульфамоил)бензил(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-109)
SEM о
N Я 1 о
SEM'%:^ \/ лХ'Я Кислота-04 /0^N-o*
Y^NHBoc
С^...." /
NH,
66 68 О
К смеси 66 (100 мг, 154 мкмоль) в МеОН (10 мл) по каплям добавляли АсС1 (24 мг, 0,31 ммоль) и затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в атмосфере N2. После гашения путем добавления Н2О (1 мл) при 10°С реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 68 (20 мг, 35%, бесцветное масло), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.85 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7.58 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 5.24-5.17 (m, 2Н), 4.69 (s, 4Н), 3.60 (t, J = 6,0 Гц, Ш), 3.13 (s, 6Н), 1.91-1.81 (m, Ш), 0.89-0.79 (m, 6Н).
Соединение 6-109 получали из 68 и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.02 (s., Ш), 8.62 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.86 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7.61 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7.35 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.23 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.27 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.69 (s, 4Н), 4.37 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 3.12 (s, 6Н), 2.44 (s, ЗН), 2.20-2.13 (m, Ш), 0.96-0.95 (m, 6Н); ESI-MS m/z 547 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 83,51% (220 нм), 83,99% (254 нм).
Пример 110. 3 -((Диметиламино)метил)-4-(метилсульфонил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-110)
%'Я о*/Я водн. НСНО \J>
NC""^"Y°^ THF
' " BH3 Me2S )s
К раствору 61 (2,39 г, 9,99 ммоль) в THF (40 мл) по каплям добавляли ВНз-Мег8 (10 М, 5 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Реакцию медленно гасили водой (30 мл) при 0°С. Затем смесь концентрировали в вакууме для удаления THF. Водную фазу промывали ЕЮАс (15 мл х 2), DCM:/'-PrOH = 3:1 (20 мл х 3) для удаления примесей и водную фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного 69 (2,7 г) в виде белого твердого вещества.XH-XMP (400 МГц, DMSO-Й^) 8 8.42 (br s, Ш), 7.96 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.71 (s, Ш), 7.61 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4.62 (s, 2Н), 4.40 (d, J = 5,6 Гц, 2Н), 3.30 (s, ЗН). К раствору 69 (1,4 г, 6,5 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли водн. 37% НСНО (4,8 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Затем порциями добавляли NaBHsCN (1,23 г, 19,5 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Реакцию медленно гасили водой (5 мл) при 0°С, затем сушили с безводным
Na2SC> 4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 70 (2 г, неочищенное) в виде желтого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, MeOU-d4) 5 8.02 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.53-7.51 (т, 2Н), 4.67 (s, 2Н), 3.85 (s, 2Н), 3.36 (s, ЗН), 2.25 (s, 6Н).
Соединение 6-110 получали из 70, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.28 (s, Ш), 8.66 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 8.09 (d, J = 8,4 Гц, Ш), 7.86 (s, Ш), 7.81 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.36 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5.39-5.29 (m, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.61 (s, 2Н), 4.40 (t, J = 7,2 Гц, Ш), 3.36 (s, ЗН), 2.79 (s, 6Н), 2.44 (s,3H), 2.23-2.18 (m, Ш), 0.96 (d, J = 6,0 Гц, 6H).; ESI-MS m/z 517 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 95,11% (220 нм), 95,87% (254 нм).
Пример 111. 4-((4-Метилпиперазин-1 -ил)метил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-111)
К раствору 71 (1,8 г, 10 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли HATU (5,7 г, 15 ммоль), TEA (3,04 г, 30 ммоль) и 1-метилпиперазин (1,0 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между водой (30 мл) и ЕЮАс (60 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (20 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 72 (2,1 г, 80%) в виде коричневого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.99 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7.50 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 3.61 (s, 2Н), 3.25 (s, 2Н), 2.37 (s, 2Н), 2.19 (s, 2Н), 1.97 (s, ЗН). К смеси 72 (1,54 г, 5,87 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlHi (334 мг, 8,81 ммоль) при 0°С и затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили насыщ. натрия калия тартратом (1,2 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 73 (1,2 г, неочищенное) в виде бледно-желтого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.26-7.21 (m, 4Н), 5.10 (t, J = 6,0 Гц, Ш), 4.46 (d, J = 5,6 Гц, 2Н), 3.41 (s, 2Н), 2.32 (s, 8Н), 2.13 (s, ЗН).
Соединение 6-111 получали из 73, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.05 (s, Ш), 8.61 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.49 (s, 4Н), 7.36 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.22 (s, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.35 (s,
Ш), 4.18 (s, 2Н), 3.20 (s, 8Н), 2.83 (s, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 2.17 (d, J= 6,0 Гц, Ш), 0.96 (s, 6Н); ESI-MS m/z 517 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 95,11% (220 нм), 95,87% (254 нм).
Пример 112. Изопропил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-112)
V о I он
I о н
6-112
Соединение 6-112 получали сходным образом с Примером 107 с использованием 2-бромпропана вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-flk) 5 9.03 (s, Ш), 8.47 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.36 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4.974.93 (т, ЗН), 4.25 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.12-2.11 (т, Ш), 1.22 (t, J= 5,6 Гц, 6Н), 0.95 (d, J= 6,4 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 334 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 95,58% (220 нм), 94,84% (254 нм).
Пример 113. 3 -(Пирролид ин-1 -илметил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-113)
Соединение 6-113 получали сходным образом с Примером 81 с использованием пирролидина вместо диметиламина. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 9.05 (s, Ш), 8.60 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 7.55 (s, Ш), 7.50 (s, ЗН), 7.34 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5.22 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.38-4.32 (m, ЗН), 3.33-3.23 (m, 2Н), 3.09 (d, J= 6,8 Гц, 2Н), 2.43 (s, ЗН), 2.22-2.12 (m, Ш), 1.99 (d, J= 4,4 Гц, 2Н), 1.88-1.77 (m, 2Н), 0.95 (dd, J= 6,4 Гц, 4,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 465 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,95% (220 нм), 99,05% (254 нм).
Пример 114. (1 -Метилпиперидин-4-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-114)
Это соединение получали из (1-метилпиперидин-4-ил)метанола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10.41 (s, Ш), 9.11 (s, Ш), 8.57 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.26 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.32 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 4.01-3.97 (m, 2Н), 3.40 (d, J= 11,6 Гц, 2Н), 2.97-2.88 (m,
2Н), 2.70 (d, J= 4,4 Гц, ЗН), 2.48 (s, ЗН), 2.19-2.14 (m, Ш), 1.88 (d, J= 11,6 Гц, ЗН), 1.561.50 (m, 2Н), 0.98 (d, J = 4,8 Гц, 6H); ESI-MS m/z 416 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 99,67% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 115. Циклопентилметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-115)
о н
6-115
Соединение 6-115 получали сходным образом с Примером 107 с использованием бромметилциклопентана вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.04 (s, Ш), 8.51 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.30 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 4.01-3.95 (m, 2Н), 2.47 (s, ЗН), 2.45-2.18 (m, 2Н), 1.70-1.58 (m, 2Н) 1.56-1.51 (m, 4Н), 1.30-1.25 (m, 2Н), 0.96 (d, J= 8,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 374 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,95% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 116. Изобутил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-116)
6-116
Соединение 6-116 получали сходным образом с Примером 107 с использованием изобутилбромида вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.06 (s, Ш), 8.55 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.26 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 4.99 (s, 2Н), 4.33 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 3.89 (q, J =3.6, 2,4 Гц, 2Н), 2.50 (d, J= 9,6 Гц, ЗН), 2.19-2.14 (m, Ш), 1.95-1.88 (m, Ш), 0.97 (d, J= 5,2 Гц, 6Н), 0.92 (d, J= 6,8 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 348 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,98% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 117. 3 -(Пиперазин-1 -илметил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-117)
Смесь 74 (1,50 г, 4,90 ммоль), Ж-Гтос-(8)-валина (1,83 г, 5,39 ммоль), DCC (2,02 г, 9,79 ммоль) и DMAP (60 мг, 0,49 ммоль) в DCM (30 мл) дегазировали и трижды продували N2 и затем смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. После фильтрации и концентрирования при пониженном давлении смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс = 2:1) с получением 75 (1,0 г, 33%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 8 7.77 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7.61 (d, J= 7,2 Гц, 2Н), 7.44-7.37 (m, 2Н), 735-7.27 (т, 6Н), 5.19 (q, J= 12,4 Гц, 2Н), 4.41 (d, J= 7,2 Гц, 2Н), 4.23 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 4.03 (s, Ш), 3.50 (s, 2Н), 3.43 (s, 4Н), 2.38 (s, 4Н), 2.20 (d, J= 6,0 Гц, Ш), 1.50-1.44 (т, 9Н), 0.97-0.92 (т, ЗН), 0.88 (d, J = 6,4 Гц, ЗН). К раствору 75 (1,00 г, 1,59 ммоль) в THF (10 мл) добавляли пиперидин (1,36 г, 15,9 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 10/1) с получением 76 (250 мг, 39%) в виде бледно-желтого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.38-7.22 (m, 4Н), 5.20-5.02 (m, 2Н), 3.47 (s, 2Н), 3.30 (br s, 4Н), 3.19-3.13 (m, Ш), 2.29 (t, J= 4,4 Гц, 4H), 1.88-1.80(m, Ш), 1.38 (s, 9Н), 0.860.78 (m, 6Н). Смесь Кислоты-04 (120 мг, 0,625 ммоль), НАШ (357 мг, 938 мкмоль) и TEA (253 мг, 3,00 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при 15°С в течение 10 мин, затем к смеси добавляли 76 (253 мг, 0,625 ммоль) и перемешивали при 15°С в течение 1 часа в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли Н20 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 77 (250 мг, неочищенное, бледно-желтое масло), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI): масса вычисл. для C31H42BN3O7 579.31, m/z найдено 580.1
[М+Н]+. К раствору 77 (250 мг, 0,431 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) добавляли HCI/EtOAc (6 М, 1 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Затем осаждалось некоторое количество белого твердого вещества. После фильтрации белое твердое вещество очищали посредством преп. HPLC (колонка: Luna С18 100*30 5 мкм; жидкая фаза: [А-НС1/Н2О=0,040% об./об.; B-ACN] В%: 5%-45%, 12 мин]) с получением 6-117 (93 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 118. 4-Фторбензил-ГЧ-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-М-метил-Е-валинат (6-118)
F- - - ^ F
Т NaH, Mel Г N ? HCI/EtOAc
VSHBCC THF ' 4^^°Y^NBoc ЕЮАС Y^"" HCI
Q О 1 О
78 79 80
К смеси 78 (2,00 г, 6,15 ммоль) и NaH (492 мг, 12,30 ммоль) в THF (30 мл) добавляли Mel (1,75 г, 12,30 ммоль) и затем смесь перемешивали при 10°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. NH4CI (60 мл) при 10°С и экстрагировали ЕЮАс (40 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 79 (400 мг, 19%) в виде бледно-желтого масла. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.41 (br s, 2Н), 7.20 (t, J= 8,8 Гц, 2H), 5.18-5.08 (m, 2Н), 4.28 (d, J= 10,8 Гц, Ш), 2.73 (d, J= 9,2 Гц, ЗН), 2.15 (m, Ш), 1.38 (s, 9Н), 0.91 (br s, ЗН), 0.81 (br s, ЗН). К раствору 79 (400 мг, 1,18 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) добавляли HCI/EtOAc (6 М, 1,97 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 80 (300 мг, 92%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9.63 (br s, Ш), 7.44 (dd, J= 8,4, 5,6 Гц, 2Н), 7.07 (t, J= 8,4 Гц, 2Н), 5.32-5.19 (m, 2Н), 3.58 (d, J= 4,0 Гц, Ш), 2.72 (s, ЗН), 2.60 (m, Ш), 1.13-1.06 (m, 6Н).
Соединение 6-118 получали из 80 и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.04 (s, Ш), 7.47 (dd, J= 8.4, 5,6 Гц,
2Н), 7.30-7.19 (m, ЗН), 7.06 (br s, Ш), 5.26-5.12 (m, 2H), 4.97 (s, 2H) 4.86 (br s, 1H), 3.00 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.34-2.14 (m, 4H), 1.02 (d, J= 6,0 Гц, ЗН), 0.93 (d, J= 6,4 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 414 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 99,60% (220 нм), 95,53% (254 нм).
Пример 119. Циклогексилметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-119)
A н
6-119
Это соединение получали из циклогексилметанола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 120. Тиазол-5-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-120)
N-, о
А н
6-120
Соединение 6-120 получали сходным образом с Примером 107 с использованием 5-(хлорметил)тиазола вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.13 (s, Ш), 9.02 (s, Ш), 8.57 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 8.00 (s, Ш), 7.35 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.45 (q, J= 13,2, 16,0 Гц, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.32 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.44 (s, ЗН), 2.16-2.11 (m, Ш), 0.94-0.91 (m, 6Н); ESI-MS m/z 389 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 95,91% (220 нм), 94,63% (254 нм).
Пример 121. 4-Фторфенэтил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-121)
Соединение 6-121 получали сходным образом с Примером 107 с использованием 1-(2-бромэтил)-4-фторбензола вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-^6) 5 9.03 (s, Ш), 8.48 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.35-7.33 (m, ЗН), 7.25 (d, J= 8,0 Гц,
Ш), 7.11 (t,J= 8,4 Гц, 2Н), 4.99 (s, 2Н), 4.37-4.28 (m, ЗН), 2.95-2.92 (m, 2Н), 2.47 (s, ЗН), 2.11-2.06 (m, Ш), 0.89 (d, J = 6,4 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 414 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,48% (220 нм), 99,10% (254 нм).
Пример 122. 3 -((Метиламино)метил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-122)
К раствору трет-бутил-ГЧ-метилкарбамата (3,00 г, 22,9 ммоль) в THF (50 мл) порциями добавляли NaH (1,37 г, 34.3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение часа. Затем по каплям добавляли 81 (5,24 г, 22,9 ммоль) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 13 ч. Реакцию медленно гасили ледяной водой (10 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (10 мл х 2), сушили над безводном Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 4:1) с получением 82 (2,9 г, 45%) в виде бесцветного масла. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.95-7.91 (m, 2Н), 7.42-7.38 (m, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 3.91 (s, ЗН), 2.85 (s, ЗН), 1.48 (s, 9Н). К раствору 82 (2,8 г, 10 ммоль) в THF (20 мл) порциями добавляли LiAlHi (456 мг, 12,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 0°С и гасили с помощью насыщенного раствора калия натрия тартрата (0,5 мл), смесь концентрировали в вакууме (40°С) с получением 83 (1,8 г, 71%) в виде бесцветного масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.32-7.29 (m, 2Н), 7.27-7.23 (m, Ш), 7.15-7.14 (m, Ш), 4.68 (s, 2Н), 4.42 (s, 2Н), 2.82 (s, ЗН), 1.48 (s, 9Н). К раствору 83 (1,5 г, 6,0 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли /У-Гтос-(8)-валин (2,23 г, 6,57 ммоль), DCC (1,6 г, 7,8 ммоль) и DMAP (73 мг, 0,60 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Затем добавляли DCM (10 мл) и органический слой промывали рассолом (10 мл х 3), сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 4:1) с получением 84 (1,8 г, 53%) в виде бесцветного масла. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.70-7.80 (m, 2Н), 7.54-7.62 (m, 2Н), 7.35-7.42 (m, 2Н), 7.23-7.33 (m, 4Н), 7.19 (br s, 2Н),
5.34-5.32 (m, Ш), 5.29-5.14 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 4H), 4.40-4.14 (m, 4H), 2.83 (s, ЗН), 2.122.23 (m, Ш), 1.47 (s, 9H), 0.86 (dd, J= 6,84, 2,87 Гц, 6H). К раствору 84 (1,00 г, 1,75 ммоль) в THF (6 мл) добавляли пиперидин (298 мг, 3,50 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 1:4) с получением 85 (400 мг, 65%) в виде бесцветного масла. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-^e) 5 7.37-7.35 (m, Ш), 7.34-7.29 (m, Ш), 7.27-7.22 (m, Ш), 7.18-7.17 (m, Ш), 5.16-5.06 (m, 2Н), 4.37 (s, 2Н), 3.15 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 2.74 (s, ЗН), 1.99-1.84 (m, Ш), 1.42-1.39 (m, 9Н), 0.85 (d, J = 6,8 Гц, ЗН), 0.79 (s, J= 6,4 Гц, ЗН). К раствору Кислоты-04 (164 мг, 0,856 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (390 мг, 1,03 ммоль) и TEA (260 мг, 2,57 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем одной порцией добавляли 85 (300 мг, 0.856 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 11ч. Реакцию медленно гасили водой (10 мл) при 0°С и затем экстрагировали ЕЮАс (10 мл х 3). Объединенный органическую фазу промывали рассолом (10 мл х 1), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и затем добавляли смесь НС1/ЕЮАс (4 М, 4 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством преп. HPLC (колонка: Luna С18 100 х 30 мм; жидкая фаза: 0,1%TFA-ACN; В%: 10%-40%, 12 мин). После преп. HPLC добавляли 3 н. НС1 (2 мл), после чего сушили лиофилизационной сушкой. 6-122 (137 мг, 33%) получали в виде не совсем белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-^6) 5 9.21 (br s, 2Н), 9.03 (s, Ш), 8.59 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7.24 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz 1H), 4.10 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6,0 Гц, 6H); ESI-MS m/z 425 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 94,93% (220 нм), 87,86% (254 нм).
Пример 123. Хиноксалин-2-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
Соединение 6-123 получали сходным образом с Примером 107 с использованием 2-(бромметил)хиноксалина вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400
МГц, DMSO-d6) 8 9.05 (s, Ш), 9.01 (s, Ш), 8.63 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 8.14-8.12 (m, Ш), 8.088.06 (m, Ш), 7.90-7.88 (m, 2Н), 7.36 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.22 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5.57-5.49
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-123)
(m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.46 (t, J = 4,5 Гц, Ш), 2.45 (s,3H), 2.44-2.24 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6,0 Гц, 6H);
ESI-MS m/z 434 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 98,71% (220 нм), 96,67% (254
нм).
Пример 124. Тиазол-2-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-124)
Соединение 6-124 получали сходным образом с Примером 107 с использованием 2-(хлорметил)тиазола вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.04 (s, Ш), 8.62 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.84 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 7.81 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 7.36 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5.52-5.41 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.38 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 2.44 (s, ЗН), 2.32-2.15 (m, Ш), 0.96 (d, J = 6,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 389 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,65% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 125. Хинолин-2-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-125)
Соединение 6-125 получали сходным образом с Примером 107 с использованием 2-(хлорметил)хинолина вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.69 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 8.64 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 8.14-8.10 (m, 2Н), 7.90 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 7.78-7.72 (m, 2Н), 7.39 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.54 (s, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.48 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.45 (s, ЗН), 2.29-2.24 (m, Ш), 1.02 (d, J= 6,8 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 433 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 97,79% (220 нм), 97,66% (254 нм).
Пример 126. 3-(Пиперазин-1-ил)бензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-126)
ОН MsCI, TEA
OMs
Смесь 86 (3.00 г, 14,0 ммоль), /V-Boc-пиперазина (2,73 г, 14,7 ммоль), Pd(OAc)2 (313 мг, 1,40 ммоль), Cs2C03 (9,09 г, 27,9 ммоль) и В IN АР (869 мг, 1,40 ммоль) в толуоле (20 мл) дегазировали и трижды продували N2 и затем смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 87 (3,80 г, 85%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.60 (s, Ш), 7.55 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.33 (t, J= 8,0 Гц, Ш), 7.13 (d, J= 2,4 Гц, Ш), 3.91 (s, ЗН), 3.60 (t, J= 4,4 Гц, 4Н), 3.19 (t, J = 4,8 Гц, 4Н), 1.49 (s, 9Н). К раствору 87 (1,00 г, 3,12 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LiAlH4 (118 мг, 3,12 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили натрия калия тартратом (0,5 мл) при 15°С, и затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 88 (700 мг, 77%) в виде бледно-желтого масла. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.28-7.25 (m, Ш), 6.96 (s, Ш), 6.89-6.84 (m, 2Н), 4.66 (s, 2Н), 3.58 (t, J= 4,8 Гц, 4Н), 3.15 (t, J= 4,8 Гц, 4Н), 1.49 (s, 9Н). К раствору 88 (293 мг, 1,00 ммоль) и Et3N (304 мг, 3,00 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MsCl (229 мг, 2,00 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления Н20 (20 мл) при 15°С, и затем экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 89 (200 мг, желтое твердое вещество), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI): масса вычисл. для Ci7H26N205S 370.16, m/z найдено 371.2 [М+Н]+. Смесь 89 (300 мг, 810 мкмоль), 6-003 (236 мг, 0,810 ммоль) и К2С03 (336 мг, 2,43 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили Н20 (10 мл) при 15°С и затем экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 90 (400 мг, бледно-желтое масло), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS (ESI): масса вычисл. для C3oH4oBN307 565.30, m/z найдено 566.3 [М+Н]+. К раствору 90 (400 мг, 0,707 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) добавляли НС1/ЕЮАс (6 М, 1,18 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. После концентрирования при пониженном давлении реакционную смесь очищали посредством преп. HPLC (колонка: Luna С18 100 х 30 мм; жидкая фаза: [А-НС1/Н2О=0,040% об./об.; B-ACN] В%: 13%-43%, 12 мин]) с получением 6-126 (102 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.17 (s, 2Н), 8.58 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.34 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.28-7.22 (m, 2Н),
7.01 (s, Ш), 6.95 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 6.88 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 5.13 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.34 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 3.36 (d, J= 5,2 Гц, 4H), 3.17 (d, J= 2,8 Гц, 4H), 2.44 (s, ЗН), 2.20-2.11 (m, 6,8 Гц, Ш), 0.958-0.942 (m, 6 Н); ESI-MS m/z 466 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 97,27% (220 нм), 96,92% (254 нм).
Пример 127. Хинолин-6-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-127)
Соединение 6-127 получали сходным образом с Примером 107 с использованием 6-(хлорметил)хинолина вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.00 (s, Ш), 8.88 (d, J = 3,2 Гц, Ш), 8.58 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 8.32 (d, J = 3,2 Гц, Ш), 8.02-8.00 (m, 2Н), 7.55-7.52 (m, Ш), 7.33-7.31 (m, Ш), 7.26 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.18 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5.37-5.36 (m, 2Н), 4.94 (s, 2Н), 4.38 (t, J = 7,2 Гц, Ш), 2.41 (s, ЗН), 2.18-2.14 (m, Ш), 0.93 (d, J = 6,4 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 433 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,81% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 128. Тиазол-4-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-128)
S-. Q
6 "
6-128
Соединение 6-128 получали сходным образом с Примером 107 с использованием 4-(хлорметил)тиазола вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.09 (s, Ш), 9.02 (s, Ш), 8.55 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.75 (d, J = 1,2 Гц, Ш), 7.32 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.21 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 5.30-5.21 (m, 2Н), 4.94 (s, 2Н), 4.32 (t, J = 7,6 Гц, Ш), 2.41 (s, ЗН), 2.14-2.09 (m, Ш), 0.91 (dd, J = 4,0 Гц, 2,8 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 389 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,53% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 129. 4-Фторбензил-(1-гидрокси-5-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-129)
Это соединение получали из 4-фторбензилового спирта, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-14 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 130. 4-(Морфолинометил)бензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-130)
Это соединение получали из (4-(морфолинометил)фенил)метанола, /V-BOC-(S)-валина и Кислоты-14 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 131. 4-(Пирролид ин-1 -илметил)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-131)
Т K2CCVACN Т -
О О
91 92 93
К раствору 91 (3,0 г, 13 ммоль) и пирролидину (1,21 г, 17,0 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли К2СО3 (5,43 г, 39,0 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После фильтрации остаток промывали CH3CN (3 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 92 (2,5 г, 87%) в виде бесцветного масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.97 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7.39 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 3.90 (s, ЗН), 3.65 (s, 2Н), 2.50 (s, 4Н), 1.78 (s, 4Н). К раствору 92 (0,80 г, 3,6 ммоль) в THF (50 мл) порциями добавляли LiAlHi (208 мг, 5,00 ммоль) при 0°С и затем смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным натрия калия тартратом (1 мл) при 0°С и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 93 (0,51 г, неочищенное) в виде бесцветного масла.
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.39-7.32 (m, 4Н), 4.70 (s, 2Н), 3.63 (s, 2Н), 2.52 (s, 4Н), 1.821.79 (m, 4Н).
Соединение 6-131 получали из 93, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 10.05 (s, Ш), 9.07 (s, Ш), 8.62 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 7.56 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7.49 (d, J= 8,2 Гц, 2Н), 7.36 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.23 (s, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.38-4.35 (m, ЗН), 3.35 (s, 2Н), 3.18-3.06 (m, 2Н), 2.44 (s, ЗН), 2.21-2.15 (m, Ш), 2.04 (m, 2Н), 1.89-1.86 (m, 2Н), 0.98-0.95 (m, 6Н); ESI-MS m/z 465 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 95,74% (220 нм), 92,57% (254 нм).
Пример 132. Циклопентил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-132)
6-132
Соединение 6-132 получали сходным образом с Примером 107 с использованием бромциклопентана вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.96 (s, Ш), 8.49 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.26 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.15 (s, Ш), 4.99 (s, 2Н), 4.27 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.51 (s, ЗН), 2.18-2.10 (m, Ш), 1.85 (d, J= 4,8 Гц, 2Н), 1.68-1.58 (m, 6Н), 0.96 (d, J= 6,4 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 360 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,59% (220 нм), 97,74% (254 нм).
Пример 133. Циклогексил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-133)
6-133
Соединение 6-133 получали сходным образом с Примером 107 с использованием бромциклогексана вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.04 (s, Ш), 8.48 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.36 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.75 (s, Ш), 4.28 (t, J = 6.0 Hz Ш), 2.48 (s, ЗН), 2.15-2.13 (m, Ш), 1.78 (s, 2H), 1.68 (s, 2H),1.45-1.31 (m, 6H), 0.95 (d, J = 4,0 Гц, 6H); ESI-MS m/z 374 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 99,57% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 134. Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-134)
6-134
Это соединение получали из тетрагидро-2Н-пиран-4-ола, /У-ВОС-(8)-валина и
Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 135. Оксетан-3-ил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-135)
Это соединение получали из оксетан-3-ола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 136. Циклобутил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-136)
Это соединение получали из циклобутанола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 137. Хиназолин-2-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-137)
Смесь 94 (5,00 г, 26,9 ммоль), ацетамидина (3,12 г, 53,8 ммоль), CuBr (385 мг, 2,69 ммоль) и К2СО3 (11,1 г, 80,6 ммоль) в DMSO (50 мл) дегазировали и трижды продували N2 и затем смесь перемешивали при 100°С в течение 14 ч в атмосфере N2 и затем в воздушной атмосфере в течение 2 ч при 25°С. Реакцию медленно гасили водой (50 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (40 мл х 3). Объединенный органическую фазу промывали рассолом (20 мл х 2), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) с получением 95 (2,5 г, 65%) в виде желтого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 9.33 (s, Ш), 7.96 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.90-7.86 (m, 2Н) 7.60 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 2.91 (s, ЗН). К раствору 95 (1,40 г, 9,71 ммоль) в СС14 (10 мл) добавляли NBS (1,56 г, 8,74 ммоль) и ВРО (470 мг, 1,94 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством преп. TLC (петролейный эфир/этилацетат = 4:1) с получением 96 (150 мг, 6,9%) в виде желтого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9.46 (s, Ш), 8.05 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.98-7.95 (m, 2Н) 7.70 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 4.80 (s, 2Н).
Соединение 6-137 получали сходным образом с Примером 107 с использованием 96 вместо 2-хлорэтилметилового простого эфира. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-c4) 5 9.63 (s, Ш), 8.58 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 8.19 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 8.03 (t, J = 4,0 Гц, Ш), 7.94 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.77 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 7.39 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.23 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5.54 (d, J = 16,0 Гц, Ш), 5.43 (d, J = 16,0 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.53 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.382.33 (m, Ш), 1.08 (d, J = 8,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 434 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 97,45% (220 нм), 95,68% (254 нм).
Пример 138. (1//-Имидазол-4-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-138)
SEM
NH-п SEM-CI 'N SEM HN^
"T - Vf- - ^ T"
97 98 99 6-138
К раствору 97 (3,00 г, 23,8 ммоль) в DMF (5 мл) порциями добавляли NaH (1,14 г, 28,6 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли SEM-C1 (8,44 мл, 47,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при
25°С в течение 13 ч. Реакцию гасили насыщ. водн. NH4CI (10 мл) при 0°С и затем экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 1:2) с получением 98 (2,00 г, выход 33%) в виде желтого масла. ^-ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7.73 (s, Ш), 7.62 (s, Ш), 5.31 (s, 2Н), 3.91 (s, ЗН), 3.50 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 0.92 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), -0.01 (s, 9Н). К раствору 98 (2,00 г, 7,80 ммоль) в THF (20 мл) порциями добавляли LiAlHi (355 мг, 9,36 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщ. водн. калия натрия тартратом (1 мл) при 0°С, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 99 (1,4 г, выход 79%) в виде бесцветного масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.56 (s, Ш), 6.99 (s, Ш), 5.23 (s, 2Н), 4.61 (s, 2Н), 3.48 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 0.91 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 0.01 (s, 9Н).
Соединение 6-138 получали из 99 и Кислоты-04 сходным образом с Примером 108. *Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.15 (s, Ш), 8.60 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.75 (s, Ш), 7.34 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.23 (d,J=8,0 Гц, Ш), 5.28 (d, J= 12,0 Гц, Ш), 5.18 (d, J= 12,0 Гц, Ш), 4.96 (s, 2Н), 4.33 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.18-2.13 (m, Ш), 0.92 (dd, J = 4,0 Гц, 8,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 372 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,31% (220 нм), 99,54% (254 нм).
Пример 139. 1,3-Диметоксипропан-2-ил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-139)
6-139
Это соединение получали из 1,3-диметоксипропан-2-ола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 140. (8)-Тетрагидрофуран-3-ил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-140)
6-140
Это соединение получали из (З)-тетрагидрофуран-З-ола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. 1И-ЯМ? (400 МГц, DMSO- Пример 141. (К)-Тетрагидрофуран-3-ил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-141)
Это соединение получали из (Я)-тетрагидрофуран-З-ола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 142. 1-Метилпиперидин-4-ил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-142)
Это соединение получали из 1-метилпиперидин-4-ола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 143. (1//-Имидазол-2-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-143)
Это соединение получали из метил-1//-имидазол-2-карбоксилата и Кислоты-04 сходным образом с Примером 138. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 144. ((R)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-144)
5 н
6-144
Это соединение получали из (8)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола, N-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.03 (s, Ш), 8.54 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.39 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 4.99 (s, 2Н), 4.34 (t, J= 7,6 Гц, Ш), 4.30-4.27 (m, Ш), 4.26-4.20 (m, Ш), 4.11-4.02 (m, 2Н), 3.71 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.49 (s, ЗН), 2.19-2.13 (m, Ш), 1.35 (s, ЗН), 1.29 (s, ЗН), 0.98 (d, J= 6,8 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 406 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,83% (220 нм), 99,07% (254 нм).
Пример 145. ((8)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил (1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-145)
6-145
Это соединение получали из (К)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанола, N-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-^6) 5 9.03 (s, Ш), 8.54 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.38 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.32-4.29 (m, 2Н), 4.15-4.12 (m, 2Н), 4.10-4.02 (m, Ш), 3.71-3.69 (m, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.18-2.13 (m, Ш), 1.34 (s, ЗН), 1.28 (s, ЗН), 0.96 (d, J = 8,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 406 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,83% (220 нм), 99,07% (254 нм).
Пример 146. Пиперидин-4-ил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-146)
HN^ О
6-146
Это соединение получали из дареда-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, N-Гтос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 117. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.96 (s, 2Н), 8.60 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.37 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.25 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5.03-4.99 (m, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.30 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 3.20-3.17 (m, 2Н), 3.10-3.08 (m, 2Н), 2.48 (s, ЗН), 2.17-2.15 (m, Ш), 2.02-2.00 (m, 2Н), 1.82-1.80 (m, 2Н), 0.96 (d, J = 8,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 375 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,56% (220 нм), 96,69% (254 нм).
Пример 147. (К)-2,3-дигидроксипропил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-147)
6-144 6"147
Смесь 6-144 и 37% НС1 (0,5 мл) в DMF (5 мл) перемешивали при 25°С в течение последующих 12 ч. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством преп. HPLC (колонка: Luna С8 100 х 30 мм; жидкая фаза: вода вода (0,1%TFA)-ACN; В%: 10%-35%, 12 мин) с получением 6-147 (206 мг, 3%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.01 (s, Ш), 8.45 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.34 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.20 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4.94 (s, 2Н), 4.83-4.75 (m, Ш), 4.64 (s, Ш), 4.34 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 4.14-4.10 (m, Ш), 3.95-3.92 (m, Ш), 3.65-3.63 (m, Ш), 3.47-3.34 (m, 2Н), 2.44 (s, ЗН), 2.17-2.09 (m, Ш), 0.92 (t, J = 4,4 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 366 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,56% (220 нм), 96,69% (254 нм).
Пример 148. (8)-2,3-дигидроксипропил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-148)
НО^.,,/0.
Это соединение получали из 6-145 сходным образом с Примером 147.
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.02 (s, Ш), 8.47 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.38 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.39-4.36 (m, Ш), 4.23-4.13 (m, Ш), 4.03-3.99 (m, Ш), 3.69-3.65 (m, 2Н), 3.39-3.37 (m, 2Н), 2.48 (s, ЗН), 2.38-2.33 (m, Ш), 0.97-0.95 (m, 6Н); ESI-MS m/z 366 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,66% (220 нм), 99,63% (254 нм).
Пример 149. 3 -гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат (6-149)
HOY^NHBoc ^-' ^-но
DMAP О О
DCM
О-Л __0 9Л n ? TFA 0--\ г Киспота-04 ^
100 101 102 6-149
К раствору 100 (1,06 г, 12,0 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли А/-Вос-(8)-валин (2,17 г, 9,99 ммоль), DCC (2,68 г, 13,0 ммоль) и DMAP (122 мг, 0,999 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 5:1) с получением 101 (2,1 г, 73%) в виде бесцветного масла. ^-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 4.99-4.83 (m, Ш), 4.81-4.80 (m, 2Н), 4.48-4.46 (m, 2Н), 4.40-4.37 (m, 2Н), 4.14-4.12 (m, Ш), 3.36-3.29 (m, Ш), 2.14-2.11 (m, Ш), 1.45 (s, 9Н), 0.97 (d, J = 8,0 Гц, ЗН), 0.90 (d, J = 8,0 Гц, ЗН). К раствору 101 (1,00 г, 3,48 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли TFA (5 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением 102 (800 мг, 76%) в виде бесцветного масла.
ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 4.40-4.55 (m, Ш), 4.24-4.33 (т, Ш), 3.95-4.03 (т, Ш), 3.73-3.86 (т, Ш), 2.32-2.44 (т, Ш), 1.08 (t, J= 7,5 Гц, 6Н). К раствору Кислоты-04 (200 мг, 1,04 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли НАШ (474 мг, 1,25 ммоль) и NMM (315 мг, 3,12 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Затем одной порцией добавляли 102 (344 мг, 1,14 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь очищали посредством преп. HPLC (колонка: Luna С8 100 х 30 мм; жидкая фаза: вода (0,1%TFA)-ACN; В%: 18%-48%, 12 мин) с получением 6-149 (101 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.04 (s, Ш), 8.51 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.37 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.51 (t, J = 4,0 Гц, 2Н), 4.32 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 4.10-4.05 (m, 2Н), 3.47-3.42 (m, 4Н), 2.47 (s, ЗН), 1.88-1.85 (m, Ш), 2.23-2.21 (m, Ш), 0.95 (d, J = 8,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 380 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,75% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 150. Оксетан-3-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-150)
Это соединение получали из оксетан-3-илметанола, /У-Гтос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 117. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 151. 2,2,2-Трифторэтил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-151)
I Н 6-151
Это соединение получали из 2,2,2-трифторэтан-1-ола, /У-Гтос-(8)-валина и КИСЛОТЫ-04 сходным образом с Примером 117. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 152. (4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-152)
О ^0 о о
'юз 104 105 6"152
К раствору 103 (5,00 г, 34,7 ммоль) в THF (50 мл) добавляли LDA (2 М, 17,3 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем одной порцией добавляли МОМС1 (4,19 г, 52,0 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакцию медленно гасили водой (20 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 104 (5,6 г, неочищенное) в виде желтого масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 3.76-3.69 (m, 2Н), 3.67 (s, ЗН), 3.42-3.40 (m, 2Н), 3.39 (s, 2Н), 3.24 (s, ЗН), 2.01-1.98 (m, 2Н), 1.55-1.48 (m, 2Н). К раствору 104 (2,00 г, 10,6 ммоль) в THF (20 мл) порциями добавляли LiAlHi (807 мг, 21,3 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором калия натрия тартрата (3 мл), собирали образовавшийся осадок,
фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 105 (1,2 г) в виде бесцветного масла и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 3.67-3.64 (m, 6Н), 3.40 (s, 2Н), 3.35 (s, ЗН), 1.53-1.48 (т, 4Н).
Соединение 6-152 получали из 105, /У-Гтос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 117. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.04 (s, Ш), 8.54 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.37 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.25 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.34 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 4.04 (q, J = 8,0 Гц, 2Н), 3.56 (t, J = 8,0 Гц, 4Н), 3.30 (s, 2Н), 3.24 (s, 2Н), 2.47 (s, ЗН), 2.162.13 (m, Ш), 1.45 (s, 4Н), 0.96 (d, J = 8,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 434 [М+Н]+;
Чистота согласно HPLC: 97,28% (220 нм), 97,90% (254 нм).
Пример 153. 2,2,3,3,3-Пентафторпропил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-153)
F О
6-153
Это соединение получали из 2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-ола, /У-Гтос-(8)-валина и КИСЛОТЫ-04 сходным образом с Примером 117. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 154. (4,4-Дифторциклогексил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-154)
1 LAH
ОН THF ^> ^OH
106 Ю7 6-154
К раствору 106 (4,00 г, 20,8 ммоль) в THF (40 мл) порциями добавляли LiAlH4 (1,18 г, 31,2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором калия натрия тартрата (3 мл), собирали образовавшийся осадок, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 107 (2,6 г, 83%) в виде бесцветного масла. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 3.45 (J = 4,0 Гц, 2Н), 2.072.03 (m, 2Н), 2.01-1.83 (т, 2Н), 1.82-1.79 (т, 2Н), 1.72-1.64 (т, Ш), 1.28-1.24 (т, 2Н).
Соединение 6-154 получали из 107, /У-Гтос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 117. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.03 (s, Ш), 8.53 (d, J = 8,0 Гц,
Ш), 7.36 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.31 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 3.99 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 2.47 (s, ЗН), 2.17-2.11 (m, Ш), 2.07-2.01 (m, 2Н), 1.85-1.79 (m, 5Н), 1.28-1.25 (m, 2Н), 0.98 (d, J= 4,0 Гц, ЗН), 0.94 (d, J= 4,0 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 424 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 96,95% (220 нм).
Пример 155. 4,4-Дифторциклогексил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-155)
F 6-155
Это соединение получали из 4,4-дифторциклогексан-1-ола, /У-Гтос-(8)-валина и КИСЛОТЫ-04 сходным образом с Примером 117. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 156. 1,1,1,3,3,3 -Гексафторпропан-2-ил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-156)
F Y 9 I он
Это соединение получали из 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола, /У-Гтос-(8)-валина и КИСЛОТЫ-04 СХОДНЫМ образом с Примером 117. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 157. (1,4-Диоксепан-6-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-157)
вн.
Л| Л| NaH/DMF THF
н2о
108 109 6_157
Смесь этиленгликоля (6,46 г, 104 ммоль) и NaH (10,4 г, 260 ммоль, 60%-ная чистота) в DMF (50 мл) перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляли 108 (13,00 г, 104 ммоль) и перемешивали при 15°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли Н20 (100 мл) и экстрагировали МТВЕ (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 109 (8,0 г, неочищенный, желтое масло), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К раствору 109 (8,00 г, 70,1 ммоль) в THF (50 мл) добавляли BH3-Me2S (10 М, 7,7 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли Н2О2 (23,8 г, 210 ммоль, 30%-ная чистота), водный NaOH (1 М, 210 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь экстрагировали смесью DCM/изопропанол (6/1, 50 мл х 2). Органический слой промывали насыщенным рассолом (50 мл), и сушили над Na2S04, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 110 (1,20 г, неочищенное) в виде бледно-желтого масла.
Соединение 6-157 получали из 110, /У-Гтос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 117. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.53 (d,J= 7,6 Гц, Ш), 7.37 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.30 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 4.05-4.03 (m, 2Н), 3.82 (dd, J= 12,4, 5,2 Гц, 2Н), 3.64-3.61 (т, 6Н), 2.47 (s, ЗН), 2.31-2.28 (т, Ш), 2.18-2.11 (т, Ш), 0.95 (dd, J = 6,8, 2,4 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 406 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,36% (220 нм), 99,47% (254 нм).
НО J> <^OH ^О J> Пример 158. (3 -(Метоксиметил)оксетан-З -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-158)
г но
/ОН кон
ЕЮН
^он
111 112 113
Смесь 111 (100 г, 734 ммоль), диэтилкарбоната (104 г, 881 ммоль,) и КОН (412 мг, 7,34 ммоль) в ЕЮН (25 мл) дегазировали и трижды продували N2 и затем смесь перемешивали при 140°С в течение 12 ч в атмосфере N2. После того, как ЕЮН и диэтилкарбонат удаляли отгонкой, смесь очищали посредством перегонки при пониженном давлении (0,019 мбар, 1,9 Па) с получением 112 (20,0 г, 23%) в виде белой смолы. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 4.76 (br s, Ш), 4.27 (s, 4Н), 3.54 (s, 4Н). К раствору 112 (5,00 г, 42,3 ммоль) и NaOH (1,69 г, 42,3 ммоль) в DMF (20 мл) по каплям добавляли Mel (5,41 г, 38,1 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. DMF
выпаривали при пониженном давлении, реакционную смесь разбавляли РъО (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (30 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 113 (1,00 г, неочищенный, коричневое масло), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 6-158 получали из 113, /У-Гтос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 117. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.04 (s, Ш), 8.56 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.39-4.33 (m, 5Н), 4.28 (s, 2Н), 3.56 (s, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 2.20-2.12 (m, Ш), 0.96 (d, J= 6,4 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 406 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 159. (2-(Трифторметил)пиримидин-5 -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-159)
F3C^,N.
|| ~Ч BH3Me2S F3Cv^N.
n^yh-- I
114 115
К раствору 114 (500 мг, 2,84 ммоль) в THF (10 мл) добавляли BH3-Me2S (10 М, 2,84 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления МеОН (5 мл) при 0°С, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенное 115 (500 мг, белое твердое вещество) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Соединение 6-159 получали из 115, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.14 (s, 2Н), 9.05 (br s, Ш), 8.66 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.36 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.42-5.36 (m, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.39 (t, J= 7,0 Гц, Ш), 2.41 (s, ЗН), 2.22-2.17 (m, Ш), 0.98 (d, J= 6,4 Гц, 6H); ESI-MS m/z 452 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 98,44% (220 нм), 97,67% (254 нм).
Пример 160. (2-(Трифторметил)пиримидин-4-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-160)
Pd(dppf)CI2
N"^1 TEA Ч П NaBH4 N"^
F3CAN^CI " F3C^N^Y°Et 1^н*РзСАм^Ч/ОН
116 117 118
К раствору 116 (2,00 г, 11,0 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли TEA (4,56 мл, 32,9 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (802 мг, 1,10 ммоль). Суспензию дегазировали в атмосфере вакуума и несколько раз продували СО. Смесь перемешивали в атмосфере СО (50 фунтов на кв.
дюйм, 344,7 кПа) при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 30:1) с получением 117 (600 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9.16 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 8.19 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 4.54 (q, J = 8,0 Гц, 2Н), 1.47 (t, J = 8,0 Гц, ЗН). К раствору 117 (700 мг, 3,18 ммоль) в THF (5 мл) и ЕЮН (0,5 мл) добавляли NaBHi (241 мг, 6,36 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакцию медленно гасили водой (2 мл) при 0°С и затем экстрагировали ЕЮАс (5 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (5 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 118 (500 мг, выход 88%) в виде бесцветного
масла. *Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 8.90 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 7.63 (d, J = 4,0 Гц, Ш), 4.90 (s,
2Н).
Соединение 6-160 получали из 117, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.10 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 9.04 (s, Ш), 8.69 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.93 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.38 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.25 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5.40 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.44 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 2.45 (s, ЗН), 2.26-2.07 (m, Ш), 1.01 (dd, J = 8,0 Гц, 4,0 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 452 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,93% (220 нм), 99,54% (254 нм).
Пример 161. (6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-161)
Это соединение получали сходным образом с Примером 160 с использованием 4-хлор-6-(трифторметил)пиримидина вместо 116. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.43 (s, Ш), 9.04 (s, Ш), 8.72 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 8.12 (s, Ш), 7.39 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.47-5.37 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.43 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.44 (s, ЗН), 2.23-2.19 (m, Ш), 1.01 (dd, J = 6,8, 3,2 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 452 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,09% (220 нм), 97,38% (254 нм).
Пример 162. (6-(Трифторметил)пиримидин-4-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-162)
ESI-MS m/z 392 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 99,78% (220 нм), 100% (254 нм). Пример 163. 4-(2-(Пирролидин-1 -ил)этокси)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-163)
К раствору 122 (J. Med. Chem. 1984, 27, 1057; 500 мг, 2,01 ммоль) в THF (5,00 мл) добавляли LiAlH4 (153 мг, 4,02 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Затем в смесь добавляли насыщенный раствор калия натрия тартрата (2 мл) при 0°С, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 123 (390 мг, 1,76 ммоль, 88%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7.32 - 7.18 (m, 2Н), 6.88 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 4.60 (s, 2Н), 4.08 (t, J= 6,2 Гц, 2Н), 2.88 (t, J= 6,0 Гц, 2Н), 2.61 (s., 4Н), 1.80 (dt, J= 6,8, 3,2 Гц, 4Н).
Соединение 6-163 получали из 123, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.03 (s, Ш), 8.52 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.37 - 7.28 (m, ЗН), 7.22 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 6.92 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 5.17 - 5.01 (m, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 4.31 (t, J = 7,3 Гц, Ш), 4.05 (t, J = 5,7 Гц, 2Н), 2.76 (t, J = 5,7 Гц, 2Н), 2.43 (s, ЗН), 2.18 - 2.05 (m, Ш), 1.67 (dt, J= 6,5, 3,1 Гц, 4Н), 0.92 (d, J= 6,4 Гц, ЗН), 0.90 (d, J= 6,4 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 495 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 95,47% (220 нм), 90,82% (254 нм).
Пример 164. (1 -Гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Г-аланин (6-164)
Раствор 6-002 (40 мг, 0,11 ммоль), полученный в примере 2, в TFA (2 мл) и дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением 6-164 (27 мг, 100%). ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 12.53 (b, Ш), 9.32 (s, Ш), 8.63 (s, Ш), 8.22 (s, Ш), 7.94 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.47 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.01 (s, 2Н), 4.37 (q, J= 6,8 Гц, 2Н), 1.36 (d, J= 6,8 Гц, ЗН); ESI-MS: m/z 248 [М-Н]"; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 165. 4-Фторбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат (6-165)
т И
О н 6-165
К смеси Кислоты-04 (150 мг, 0,77 ммоль), соединения из примера В-1 (203 мг, 0,77 ммоль) и DIEA (0,4 мл, 2,33 ммоль) в DMF добавляли HATU (325 мг, 0,86 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Неочищенный продукт очищали посредством преп. HPLC и преп. TLC с получением 6-165 (125 мг, 40%-ный выход). ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.03 (s, Ш), 8.57 (d, J = 7,2 Гц, Ш), 7.47-7.43 (m, 2Н), 7.33 (d, J = 7,6 Гц, Ш), 7.23-7.18 (m, ЗН), 5.21 (d, J= 12,4 Гц, Ш), 5.11 (d, J= 12,4 Гц, Ш);), 4.96 (s, 2Н), 4.33 (t, J = 7,2 Гц, Ш), 2.42 (s, ЗН), 2.14-2.13 (m, Ш), 0.94 (d, J= 6,8 Гц, ЗН), 0.92 (d, J= 6,8 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 400 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 100% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 166. 3,4-Дифторбензил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-166)
К раствору /У-ВОС-(8)-валина (2,6 г, 12,15 ммоль, 1,00 же.) и (3,4-дифторфенил)метанола (2,8 г, 19,44 ммоль) в сухом DCM (65 мл) добавляли DCC (4,45 г, 21,56 ммоль) и DMAP (0,219 г, 1,797 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 часов. Смесь фильтровали, и промывали DCM (100 мл), и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Si02, Петролейный эфир/Этилацетат = от 50/1 до 10:1) с получением 3,4-дифторбензил-(трет-бутоксикарбонил)-Е-валината (3,7 г, 88%-ный выход) в виде желтого клейкого твердого вещества. Реакцию повторяли в том же объеме с получением дополнительного количества для использования на следующей стадии.
К перемешиваемому раствору 3,4-дифторбензил-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-валината (5 г, 14,57 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли 3 н. HCL-диоксан (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. После обработки неочищенное соединение растирали в диэтиловом эфире с получением 3,4-дифторбензил L-валината гидрохлорида (2,65 г, 63%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
К раствору Кислоты-04 (0,7 г, 3,64 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 3,4-дифторбензил-Ь-валината гидрохлорид (1,06 г, 4,37 ммоль), EDCI (1,04 г, 5,47 ммоль), HOBt (738 мг, 5,47 ммоль) и DIPEA (2,01 мл, 10,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали посредством combi-flash (обращенная фаза) с получением 6-166 (350 мг, 23%-ный выход) в виде белого твердого вещества. 1И-ЯМР (400 МГц, DMSO-^) 5 9.02 (s, Ш), 8.58 (d, J= 7.94 Гц, Ш), 7.54 - 7.39 (m, 2Н), 7.35 - 7.17 (m, ЗН), 5.15 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 4.33 (t, J= 7,1 Гц, Ш), 2.41 (s, ЗН), 2.20 - 2.08 (m, Ш), 0.94 (d, J= 6,6 Гц, ЗН), 0.92 (d, J= 6,6 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 418 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 98,35% (220 нм), 98,15% (254 нм).
Пример 167. 4-Хлор-З -(2-морфолиноэтокси)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат (6-167)
Это соединение получали сходным образом с Примером 163. Н-ЯМР (400 МГц,
DMSO-d6) 5 9.43 (s, Ш), 9.04 (s, Ш), 8.72 (d, J= 7,2 Гц, Ш), 8.12 (s, Ш), 7.39 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 5.47-5.37 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.43 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.44 (s, ЗН), 2.23-2.19 (m, Ш), 1.00 (d, J= 6,8 Гц, ЗН), 0.99 (d, J= 6,8 Гц, ЗН); ESI-MS m/z 545 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,16% (220 нм), 95,23% (254 нм).
Пример 168. (б-(Трифторметил)пиридин-З -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-168)
Это соединение получали из (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанола, /V-BOC-(S)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером Г^-ЯМР (400 МГц, DMSO-Й^) 5 9.01 (s, Ш), 8.82 (s, Ш), 8.61 (d, J= 7,5 Гц, Ш), 8.13 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.95 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 7.45 - 7.15 (m, 2Н), 5.35 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.38 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 2.42 (s, ЗН), 2.27 - 2.10 (т, Ш), 0.96 (d, J= 6,6 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 451 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 95,79% (220 нм), 92,56% (254 нм).
Пример 169. 4-Фторбензил-(8)-3 -гидрокси-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (6-169)
К раствору (3,4-дифторфенил)метанола (2,43 г, 19,31 ммоль) и (S)-2-((rpeT-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (3 г, 12,87 ммоль, 1,00 же.) и в сухом DCM (35 мл) добавляли DCC (4,77 г, 23,16 ммоль) и DMAP (0,471 г, 3,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь фильтровали, и промывали DCM (100 мл), и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством combi-flash (обращенная фаза) с получением 4-фторбензил-(8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутаноата (2,8 г, 64%-ный выход) в виде желтого сиропа.
К перемешиваемому раствору 4-фторбензил-(8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-З-гидрокси-З-метилбутаноата (2,8 г, 5,27 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. После удаления растворителя и TFA на роторном испарителе остаток растворяли в DCM затем рН доводили до 7, сушили над Na2S04, концентрировали с получением неочищенного 4-фторбензил-(8)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутаноата (2,77 г) в виде желтого сиропа, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К раствору Кислоты-04 (67,7 мг, 0,352 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 4-фторбензил-(8)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутаноат (85 мг, 0,352 ммоль), EDCI (101 г, 0,529 ммоль), HOBt (71,4 мг, 0,529 ммоль) и DIPEA (0,25 мл, 1,41 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали посредством combi-flash (обращенная фаза) с получением 6-169 (52 мг, 35%-ный выход) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, BMSO-d6) 5 9.06 (s, Ш), 8.23 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.53 - 7.44 (m, 2Н), 7.37 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.29 - 7.18 (m, ЗН), 5.17 (d, J = 3,8 Гц, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 4.82 (s, Ш), 4.47 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2.46 - 2.44 (m, ЗН), 1.24 (s, 6Н); ESI-MS m/z 416 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,10% (220 нм), 93,44% (254 нм).
Пример 170. 2-Морфолиноэтил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-170)
Это соединение получали из 2-морфолиноэтан-1-ола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. 1И-ЯМ? (400 МГц, DMSO- Пример 171. (5 -(трифторметил)пиридин-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-171)
Это соединение получали из (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил-Ь-валината и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.96 (s, Ш), 8.64 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 8.27 (dd, J= 8,20, 2,0 Гц, Ш), 7.73 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5.35 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.43 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 2.44 (s, ЗН), 2.28 - 2.13 (m, Ш), 0.99 (d, J= 6,6 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 451.37 [M+H] . Чистота согласно HPLC: 97,38% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составлят 94,17% (210 нм).
Пример 172. (тетрагидро-2//-пиран-4-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-172)
Смесь (трет-бутоксикарбонил)-Е-валина (3,64 г, 16,75 ммоль), 4-(бромметил)тетрагидро-2Н-пирана (3,00 г, 16,75 ммоль) и NaHCCb (2,81 г, 33,50 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали МТВЕ (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл х 2), сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил(трет-бутоксикарбонил)-Е-валината (5 г, выход 94,63%, бледно-желтое масло), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ^-ЯМР (400 МГц,
CDCb) 5 5.01 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 4.22 (dd, J= 8,8 Гц, 4,8 Гц, Ш), 4.00-3.97 (m, 4Н), 3.40 (t, J
= 11,2 Гц, 2Н), 2.16-2.11 (m, Ш), 1.96-1.90 (m, Ш), 1.63 (d, J= 13,2 Гц, 2Н), 1.45 (s, 9Н), 0.97 (d, J= 6,4 Гц, ЗН), 0.90 (d, J= 7,2 Гц, ЗН).
К раствору (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-валината (5,00 г, 15,85 ммоль) в ЕЮАс (50 мл) добавляли НС1/ЕЮАс (6 М, 26,42 мл). После перемешивания при 15°С в течение 2 часов смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил L-валината гидрохлорида (3,80 г, выход 95,23%) в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-^e) 5 8.53 (br. s., 2Н), 4.04 (d, J = 6,0 Гц, 2H), 3.88-3.84 (m, ЗН), 3.29 (t, J = 11,2 Гц, 2H), 2.21-2.17 (m, Ш), 1.91-1.86 (m, Ш), 1.59 (d, J = 13,65 Гц, 2H), 1.29-1.34 (m, 2Н), 0.97 (dd, J = 16,4, 7,2 Гц, 6H).
Смесь Кислоты-04 (2,00 г, 10,42 ммоль), TEA (3,16 г, 31,26 ммоль) и НАШ (4,75 г, 12,50 ммоль) в DMF (10 мл) дегазировали, и трижды продували N2, и перемешивали при 15°С в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси добавляли (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-Ь-валината гидрохлорид (2,75 г, 10,94 ммоль) и перемешивали при 15°С в течение 20 мин в атмосфере N2. После фильтрации смесь очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10 мкм; жидкая фаза: [A-TFA/H20 = 0,075% об./об.; B-ACN] В%: 10%-40%, 20 мин]) с получением 6-172 (1,300 г, выход 24,98%) в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 173. 2-(Пиридин-2-ил)этил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
Это соединение получали из 2-(пиридин-2-ил)этан-1-ола, /У-ВОС-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- 5,6 Гц, Ш), 8.52-8.47 (m, 2Н), 8.05 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.91 (t, J= 6,4 Гц, Ш), 7.30-7.28 (m, Ш), 7.24-7.22 (m, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.61-4.51 (m, 2Н), 4.24 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 3.46 (t, J= 6,0
дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-173)
Гц, 2Н), 2.41 (s, ЗН), 2.08-1.99 (m, Ш), 0.83 (t, J = 6,4 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 397 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,77% (220 нм), 98,73% (254 нм).
Пример 174. Бензил-(1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-аланинат (6-174)
Это соединение получали из бензил-Е-аланината и Кислоты-01 сходным образом с Примером 1. ESI-MS m/z 340 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 94,51% (220 нм), 97,57% (254 нм).
Пример 175. Бензил-(1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-D-аланинат (6-175)
Это соединение получали из бензил-О-аланината и Кислоты-01 сходным образом с Примером 1. ESI-MS m/z 340 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 91,01% (220 нм), 100% (254 нм).
Пример 176. Метил-(8)-2-(1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-(пиридин-4-ил)пропаноат (6-176)
Это соединение получали из метил-(8)-2-амино-3-(пиридин-4-ил)пропаноата и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ESI-MS m/z 341 [М+Н]+;
Пример 177. Диметил-( 1 -гидрокси-1,3 -д игидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-карбонил)-Е-аспартат (6-177)
Это соединение получали из диметил-Ь-аспартата и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ESI-MS m/z 322 [М+Н]+;
Пример 178. Метил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-лейцинат (6-178)
Это соединение получали из метил L-лейцината и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ESI-MS m/z 306 [М+Н]+;
Пример 179. Метил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-валинат (6-179)
Это соединение получали из метил-Ь-валината и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ESI-MS m/z 292 [М+Н]+;
Пример 180. Метил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-аллоизолейцинат (6-180)
Это соединение получали из метил-Ь-аллоизолейцината и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ESI-MS m/z 306 [М+Н]+;
Пример 181. Метил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-фенилаланинат (6-181)
6-181
Это соединение получали из метил-Ь-фенилаланината и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ESI-MS m/z 340 [М+Н]+;
Пример 182. Метил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-тирозинат (6-182)
но.
6-182
Это соединение получали из метил L-тирозината и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ESI-MS m/z 356 [М+Н]+;
Пример 183. Метил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-карбонил)-L-триптофанат (6-183)
но.
о н 6-182
Это соединение получали из метил-Ь-триптофаната и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ESI-MS m/z 379 [М+Н]+;
Пример 184. Метил-(8)-3-циклопропил-2-(1-гидрокси-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)пропаноат (6-184)
о он
о _ 6-184
Это соединение получали из метил-(8)-2-амино-3-циклопропилпропаноата и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ESI-MS m/z 304 [М+Н]+;
Пример 185. 3,4-дифторбензил-( 1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат (6-185)
Это соединение получали из 3,4-дифторбензил-Ь-валината и Кислоты-01 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.31 (s, Ш), 8.69 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 8.24 (s, Ш), 7.95 (dd, J= 7,9, 1,7 Гц, Ш), 7.53-7.37 (m, ЗН), 7.30-7.20 (m, Ш), 5.15 (s, 2Н), 5.05 (s, 2 Н), 4.34 (t, J= 7,5 Гц, Ш), 2.22 (qd, J= 13,8 Гц, Ш), 0.98 (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 0.96 (d, J= 6,6 Гц, ЗН); LC-MS: m/z 404.40 [М+Н]+ Чистота согласно HPLC: 98,78% (220 нм), 97,43% (254 нм), чистота согласно хиральной HPLC составляла 96,73% (232 нм).
Пример 186. Пиразин-2-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-186)
Это соединение получали из пиразин-2-илметил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.77 (d, J= 1,5 Гц, Ш), 8.69 - 8.52 (m, ЗН), 7.36 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 5.41 -5.24 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.47 - 4.30 (m, Ш), 2.43 (s, ЗН), 2.19 (qd, J= 13,3, 6,8 Гц, Ш), 0.97 (dd, J= 6,8, 2,4 Гц, 6H); LC-MS: m/z 384.05 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 95,93% (220 нм), 95,25% (254 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 97,38% (220 нм).
Пример 187. Пиридин-3-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-187)
Это соединение получали из пиридин-З-илметил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s,
Ш), 8.70 - 8.46 (m, ЗН), 7.82 (br d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.42 (dd, J= 7,8, 4,9 Гц, Ш), 7.33 (d, J = 7,8 Гц, Ш), 7.23 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 5.31 - 5.16 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.35 (br t, J= 7,3 Гц, Ш), 2.42 (s, ЗН), 2.21 - 2.09 (m, Ш), 0.93 (dd, J = 2,0, 6,8 Гц, 6H); LC-MS: m/z 383.35
[М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 98,95% (220 нм), 98,46% (254 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 95,05% (215 нм).
Пример 188. Трет-бутил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-188 )
6-188
Это соединение получали из (з)-Валин-трет-бутилового сложного эфира и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.39 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.36 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.18 (dd, J= 7,8, 6,8 Гц, Ш), 2.49 - 2.42 (m, ЗН), 2.11 (qd, J= 13,7, 6,8 Гц, Ш), 1.44 (s, 9Н), 0.95 (d, J= 5,9 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 348.19 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 98,79% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 96,91% (211 нм).
Пример 189. (6-цианопиридин-2-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-189)
Это соединение получали из (6-цианопиридин-2-ил)метил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.69 - 8.54 (m, Ш), 8.17 - 8.08 (m, Ш), 8.01 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 7.83 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 5.39 - 5.20 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.41 (t, 7= 7,1 Гц, Ш), 2.44 (s, ЗН), 2.28 - 2.14 (m, Ш), 1.00 (d, J= 6,8 Гц, ЗН), 0.98 (d, J= 6,8 Гц, ЗН); LC-MS: m/z 408.46 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 98,89% (220 нм), 97,41% (254 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 99,44% (210 нм).
Пример 190. Пиридин-4-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-190)
Это соединение получали из пиридин-4-илметил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (br s, Ш), 8.65 (br d, J =7,7 Гц, Ш), 8.57 (d, J= 5,9 Гц, 2H), 7.46 - 7.33 (m, ЗН), 7.24 (d, J= 7,7
Гц, Ш), 5.24 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.40 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.44 (s, ЗН), 2.20 (br dd, J= 13,4, 6,8 Гц, Ш), 0.99 (d, J= 6,6 Гц, ЗН), 0.96 (d, J= 6,6 Гц, ЗН); LC-MS: m/z 383.32 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 97,2% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 95,08% (212 нм).
Пример 191. Пиридин-2-илметил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-191)
О н 6-191
Это соединение получали из пиридин-2-илметил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1ЛН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.61 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 8.56 (br d, J= 3,9 Гц, Ш), 7.83 (dt, J= 7,6, 1,5 Гц, Ш), 7.48 (d, J = 7,8 Гц, Ш), 7.41 - 7.31 (m, 2Н), 7.24 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 5.33 - 5.13 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.41 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 2.44 (s, ЗН), 2.20 (qd, J= 13,5, 6,8 Гц, Ш), 0.97 (dd, J= 6,8, 1,5 Гц, 6H);
LC-MS: m/z 383.45 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 99,25% (220 нм), 98,10% (254 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,92% (210 нм).
Пример 192. Бензил-(7-этокси-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2] оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-192)
Это соединение получали из L-Валинбензилового сложного эфира и Кислоты-13 сходным образом с последней стадией Примера 1ЛН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.36 (s, Ш), 8.71 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.97 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.53 - 7.27 (m, 5Н), 7.16 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 5.30 - 5.10 (m, 2Н), 5.01 (s, 2Н), 4.62 - 4.30 (m, ЗН), 2.31 - 2.03 (m, Ш), 1.32 (t, J= 7,0 Гц, ЗН), 0.93 (d, J = 7,0 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 412.01 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 99,77% (220 нм) и 99,36% (254 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 99,73% (210 нм).
Пример 193. (6-морфолинопиразин-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-193)
Это соединение получали из (6-морфолинопиразин-2-ил)метил-Ь-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.07 (s, Ш), 8.63 (br d, J= 8,1 Гц, Ш), 8.28 (s, Ш), 7.96 (s, Ш), 7.35 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.24 (d, J=7,7 Гц, Ш), 5.19-5.03 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.39 (br t, J= 7,2 Гц, 1H), 3.81 -3.63 (m, 4H), 3.59 - 3.47 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (br dd, J= 13,4, 6,4 Гц, 1H), 0.97 (br d, J = 6,6 Гц, 6H); LC-MS: m/z 468.99 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 97,87% (220 нм), 97,59% (254 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,56% (252 нм).
Пример 194. Бензил-(1 -гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-194)
Это соединение получали из L-Валинбензилового сложного эфира и Кислоты-12 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.39 (s, Ш), 8.62 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.87 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.57 - 7.30 (m, 5Н), 7.16 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 5.29 - 5.09 (m, 2Н), 5.02 (s, 2Н), 4.49 (dd, J= 8,1, 5,5 Гц, Ш), 4.07 (s, ЗН), 2.20 (dt, J = 13,0, 6,6 Гц, Ш), 0.93 (dd, J = 4,0, 6,6 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 398.40 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 99,03% (220 нм), чистота согласно хиральной HPLC составляла 99,71% (215 нм).
Пример 195. 4-фторбензил-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-195)
Это соединение получали из 4-фторбензил-Е-валината и Кислоты-12 сходным
образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.39 (s, Ш), 8.62 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.87 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.46 (dd, J= 8.6, 5,7 Гц, 2Н), 7.30 - 7.02 (m, ЗН), 5.27 - 5.09 (m, 2Н), 5.02 (s, 2Н), 4.48 (dd, J= 7.7, 5,5 Гц, Ш), 4.07 (s, ЗН), 2.30 - 2.07 (m, Ш), 0.93 (d, J= 6,6 Гц, ЗН), 0.91 (d, J= 6,6 Гц, ЗН); 0.92 (dd, J= 4,0, 6,6 Гц, 6Н); LC-MS:
m/z 416.38 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 99,3% (220 нм), чистота согласно хиральной HPLC составляла 98.89% (217 нм).
Пример 196. 4-Фторбензил-(7-этокси-1-гидрокси-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-196)
* v
Это соединение получали из 4-фторбензил-Е-валината и Кислоты-13 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.35 (s, Ш), 8.70 (d, J= 8,3 Гц, Ш), 7.96 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.54 - 7.41 (m, 2Н), 7.30 - 7.07 (m, ЗН), 5.27 - 5.12 (m, 2Н), 5.01 (s, 2Н), 4.61 - 4.33 (m, ЗН), 2.23 - 2.08 (m, Ш), 1.32 (t, J= 7,1 Гц, ЗН), 0.92 (d, J= 5,9 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 430.38 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 99,23% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 97,74% (218 нм).
Пример 197. (6-морфолинопиридин-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-197)
Это соединение получали из (6-морфолинопиридин-2-ил)метил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (s, Ш), 8.59 (br d, J = 7,7 Гц, Ш), 7.61 - 7.51 (m, Ш), 7.36 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 6.83 - 6.69 (m, 2Н), 5.11 - 5.02 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.40 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 3.72 - 3.62 (m, 4Н), 3.49 - 3.38 (m, 4Н), 2.45 (s, ЗН), 2.24 - 2.13 (m, Ш), 0.97 (d, J= 6,6 Гц, 6H); LC-MS: m/z 468.43 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 97,75% (220 нм) и 99,50% (254 нм); чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,07% (248 нм).
Пример 198. (К)-1-фенилэтил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
Это соединение получали из (К)-1-фенилэтил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.58
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-198)
(d, 7 = 8,1 Гц, Ш), 7.48 - 7.28 (m, 6H), 7.28 - 7.19 (m, Ш), 5.89 (q, 7 = 6,6 Гц, Ш), 4.97 (s, 2H), 4.33 (t, 7 = 7,5 Гц, Ш), 2.46 (s, ЗН), 2.16 (qd, 7 = 13,6, 6,7 Гц, Ш), 1.49 (d, 7 = 6,6 Гц, ЗН), 0.96 (d, 7 = 6,8 Гц, Ш), 0.94 (d, 7 = 6,8 Гц, ЗН); LC-MS: m/z 396.45 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 98,07% (220 нм) и 96,63% (254 нм); чистота согласно хиральной HPLC составляла 97,84% (214 нм).
Пример 199. (8)-1-фенилэтил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-199)
О н 6-199
Это соединение получали из (8)-1-фенилэтил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.51 (d, 7 = 8,1 Гц, Ш), 7.52 - 7.30 (m, 6Н), 7.28 - 7.17 (m, Ш), 5.87 (q, 7 = 6,6 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.36 (dd, 7 = 7,9, 6,4 Гц, Ш), 2.44 (s, ЗН), 2.17 (qd, 7 = 6,7, 13,4 Гц, Ш), 1.51 (d, 7 = 6,6 Гц, ЗН), 0.89 (dd, 7= 13,8, 6,8 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 396 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 99,08% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,31% (210 нм).
Пример 200. (5-цианопиридин-2-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-200)
Т ii
Это соединение получали из (5-цианопиридин-2-ил)метил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.08 - 8.94 (m, 2Н), 8.66 (d, 7= 7,3 Гц, Ш), 8.38 (dd, 7= 2,2, 8,4 Гц, Ш), 7.70 (d, 7= 8,1 Гц, Ш), 7.37 (d, 7= 7,7 Гц, Ш), 7.25 (d, 7= 7,7 Гц, Ш), 5.50 - 5.21 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.42 (t, 7 = 7,2 Гц, Ш), 2.47 (d, 7= 13,2 Гц, ЗН), 2.21 (qd, 7= 13,7, 7,0 Гц, Ш), 0.99 (dd, 7= 6,8, 1,3 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 408.36 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 97,57% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,17% (215 нм).
Пример 201. (6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-201)
Это соединение получали из (6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-Ь-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.05 (br s, Ш), 8.61 (br d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.75 - 7.57 (m, Ш), 7.36 (d, J = 7,7 Гц, Ш), 7.29 - 7.19 (m, Ш), 6.98 - 6.74 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.56 - 4.29 (m, ЗН), 3.50 (br d, J= 8,8 Гц, 2H), 3.08 (br d, J= 10,6 Гц, 4H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 0.98 (d, J= 6,6 Гц, 6H); LC-MS: m/z 481.46 [M+H]+ Чистота согласно HPLC: 98,11% (220 нм), 98,54% (254 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,33% (245 нм).
Пример 202. (5-фторпиримидин-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-202)
Это соединение получали из (5-фторпиримидин-2-ил)метил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (s, Ш), 8.92 (d, J= 0,7 Гц, 2Н), 8.58 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 7,7 Гц, Ш), 5.33 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.47 (dd, J= 6,4, 7,9 Гц, Ш), 2.45 (s, ЗН), 2.25 (qd, J = 6,7, 13,3 Гц, Ш), 1.00 (dd, J = 6,6, 2,2 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 402.39 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 98,58% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,47% (210 нм).
Пример 203. (4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-203)
Это соединение получали из (4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)метил-Ь-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.20 (d, J= 5,1 Гц, Ш), 9.03 (s, Ш), 8.58 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.99 (d, J= 5,1 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.23 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 5.57 - 5.28 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.62 -4.38 (m, Ш), 2.46 (s, ЗН), 2.27 (qd, J= 6,7, 13,3 Гц, Ш), 1.03 (dd, J= 2,8, 6,8 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 452.36 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 96,72% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 95,23% (215 нм).
Пример 204. (6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат (6-204)
А н
1-204
Это соединение получали из (6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)метил L-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMS0-4): 5 9.06 (s, Ш), 8.62 (br d, J= 7,7 Гц, Ш), 8.27 (s, Ш), 7.91 (s, Ш), 7.35 (d, J = 7,7 Гц, Ш), 7.23 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 5.22 - 5.03 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.46 - 4.31 (m, Ш), 3.56 (br s, 4Н), 2.50 - 2.33 (m, 7Н), 2.30 - 1.97 (m, 4Н), 0.96 (d, J= 6,6 Гц, 6H). LC-MS: m/z 482 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 98,14% (220 нм), 99,12% (254 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 99,11% (210 нм).
Пример 205. (6-(пиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-205)
N DIPEA, NMP, N N
if *h N-Boc-пиперазин, > j LiAIH4, THF, f~ || MsCI Et3N i^N*i
Г 1 : f I он 4MHCIB I*
^ ^NAj^^°Y^N'\A|-Bb диоксане, к.т. ^N^N
K2CO3iDMF,90°C Boc,N^J О H ^JL^ " HCI HN^J
10% 128
К перемешиваемому раствору 124 (1,5 г, 8,72 ммоль) в NMP (10 об.) добавляли DIPEA (7,6 мл, 43,60 ммоль) и /V-Boc-пиперазин (3,24 г, 17,44 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Протекание реакции контролировали посредством TLC. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, 15-20% ЕЮАс:петролейный эфир) с получением 125 (1 г, 35 %) в виде бесцветной жидкости. К перемешиваемому раствору 125 (1 г, 3,10 ммоль) в сухом THF (10 мл) по каплям добавляли раствор LiAlH4 (2MB THF, 0,776 мл, 1,55 ммоль) при -20°С и перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Протекание реакции контролировали посредством TLC. TLC показывала образование полярного пятна при полном потреблении исходного вещества. Реакцию гасили с насыщенным сульфатом натрия и реакционную смесь
фильтровали через набивку целита. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, 25-28% ЕЮАсЛетролейный эфир) с получением 126 (500 мг, 54%) в виде бледно-желтого твердого вещества. К перемешиваемому раствору 126 (500 мг, 1,70 ммоль) в DCM (10 об.) по каплям добавляли TEA (0,715 мл, 5,10 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,197 мл, 2,55 ммоль) при 0°С. Реакционную массу перемешивали при к.т. в течение 2 ч. TLC показывала образование неполярного пятна при полном потреблении исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 400 мг неочищенного 127 в виде желтого сиропа. Неочищенное соединение в таком виде использовали на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. К перемешиваемому раствору 6-103 (375,4 мг, 1,29 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли К2СО3 (355,6 мг, 2,57 ммоль) при к.т. и перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли 127 (400 мг, неочищенное, 1,075 ммоль) в DMF при к.т. Реакционную массу нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали в ЕЮАс (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над Na2S04 Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очищали посредством колонки С-18 с 0,01% НСООН в воде и ацетонитриле] с получением 128 (95 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. К перемешиваемому раствору 128 (90 мг, 0,158 ммоль) в 1,4- диоксане (10 об.) добавляли смесь 4 М НС1-диоксан (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который растирали с эфиром с получением 85 мг 6-205 в виде НС1 соли. Л-ЯМР (400 МГц, DMS0-4): 5 9.14 (br s, ЗН), 8.61 (br d, J= 7,8 Гц, Ш), 8.36 (s, Ш), 8.02 (s, Ш), 7.40 -7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 5.24 - 5.06 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 4H), 3.17 (br s, 4H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 0.97 (br d, J= 6,8 Гц, 6H). LC-MS: m/z 468.34 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 95,10% (220 нм), 96,29% (254 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 95,97% (247 нм).
Пример 206. 2-(2,6-д иметилморфолино)этил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-206)
Это соединение получали из 2-(2,6-диметилморфолино)этил-Ь-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.49 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.25 - 7.16 (m, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.33 - 4.22 (m, 2Н), 4.15 (td, J= 11.5, 5,5 Гц, Ш), 3.51 (br dd, J= 3,7, 6,1 Гц, 2H), 2.76 (br d, J= 10,3 Гц, 2H), 2.51 (br s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (qd, J= 13,7, 6,8 Гц, 1H), 1.67 (br d, J = 8,3 Гц, 2H), 1.07 - 0.90 (m, 12H). LC-MS: m/z 433.38 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 95,98% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 95,04% (211 нм).
Пример 207. 2-морфолинопропил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-207)
Это соединение получали из 2-(3-метилморфолино)этил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (br s, Ш), 8.50 (br d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 4.97 (s, 2H), 4.42 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 4H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.48 -2.36 (m, 7H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, накладывающийся, 9H); LC-MS: m/z 419.32 [M+H]+Чистота согласно HPLC составляла 99,11% (220 нм).
Пример 208. 3-морфолинопропил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-208)
Это соединение получали из З-морфолинопропил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (br
s, Ш), 8.51 (br d,J= 7,7 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.28 - 7.16 (m, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.35 - 4.25 (m, Ш), 4.19 - 4.04 (m, 2Н), 3.72 - 3.49 (m, 4Н), 2.48 (d, J= 5,5 Гц, ЗН), 2.42 -2.27 (m, 6Н), 2.21 - 2.05 (m, Ш), 1.76 (q, J= 6,7 Гц, 2H), 0.96 (d, J= 6,6 Гц, 6H). LC-MS:
m/z: 419.29 [M+H]+ Чистота согласно HPLC: 97,20% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 95,25% (218 нм).
Пример 209. 3-гидрокси-3-метилбутил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-209)
Это соединение получали из З-гидрокси-З-метилбутил L-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера ГЛ-ЯМР (300МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (s, Ш), 8.50 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.38 (s, Ш), 4.32 - 4.25 (m, Ш), 4.22 - 4.14 (m, 2Н), 2.50 - 2.42 (m, ЗН), 2.23 - 2.02 (m, Ш), 1.72 (t, J= 7,5 Гц, 2Н), 1.12 (s, 6Н), 0.95 (d, J = 7,0 Гц, 6Н). LC-MS: m/z 378.29[М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 97% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 97,9% (219 нм).
Пример 210. (тетрагидрофуран-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-210)
о н
6-210
Это соединение получали из циклопентилметил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера ГЛ-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.61 - 8.45 (m, Ш), 7.38 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.32 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 4.17 - 3.95 (m, ЗН), 3.83 - 3.54 (m, 2Н), 2.47 (s, ЗН), 2.14 (qd, J= 13,5, 6,9 Гц, Ш), 2.00 - 1.73 (m, ЗН), 1.60 (br dd, J = 9,0, 6,1 Гц, Ш), 0.96 (d, J = 6,6 Гц, 6H); LC-MS: m/z 376.24 [M+H]+ Чистота согласно HPLC: 96,93% (220 нм).
Пример 211. 2-гидрокси-2-метилпропил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-211)
Это соединение получали из 2-гидрокси-2-метилпропил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (s, Ш), 8.51 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 4.98 (s, 2Н),
4.58 (br s, 1H), 4.40 (dd, 7 = 6.4, 7,9 Гц, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (qd, 7= 6,7, 13,5 Гц, 1H), 1.13 (s, 6H), 0.99 (d, 7= 7,0 Гц, ЗН), 0.98 (d, 7= 7,0 Гц, ЗН); . LC-MS: m/z 364.28 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 99,4% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 97,03% (212 нм).
Пример 212. 2-(2-оксопирролидин-1 -ил)этил-(1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-212)
Это соединение получали из 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 5 9.04 (br s, Ш), 8.50 (d, 7= 8,1 Гц, Ш), 7.38 (d, 7= 7,7 Гц, Ш), 7.24 (d, 7= 7,7 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.36 - 4.27 (m, Ш), 4.20 (t, 7= 5,5 Гц, 2Н), 3.50 - 3.33 (m, 4Н), 2.48 (d, 7= 5,5 Гц, ЗН), 2.29 - 2.06 (т, ЗН), 1.89 (quin, 7= 7,4 Гц, 2Н), 0.94 (d, 7= 6,6 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 403.28 [М+Н] . Чистота согласно HPLC: 96,7 % (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,12 % (215 нм).
Пример 213. (6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-213)
Это соединение получали из метил-6-хлорпиколината сходным образом с Примером 205. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.10 (br s, 2Н), 8.60 (br d, 7= 7,8 Гц, Ш), 7.72 - 7.60 (m, Ш), 7.36 (d, 7= 7,8 Гц, Ш), 7.24 (d, 7= 7,8 Гц, Ш), 6.87 (d, 7= 8,3 Гц, Ш), 6.81 (d,7= 7,3 Гц, Ш), 5.09 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.57 - 4.29 (m, Ш), 3.79 - 3.66 (т, 4Н), 3.15 (br s, 4Н), 2.49 - 2.39 (т, ЗН), 2.20 (qd, 7= 13,6, Гц, Ш), 0.98 (d, 7= 6,8 Гц, 6Н). LC-MS: m/z 467.35 [M+Na]+. Чистота согласно HPLC: 97,48% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 96,58% (246 нм).
Пример 214. 2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-214)
Дибромэтан,
К2С03, DMF, г/ \ . -
- 9 I ОН 80°С, микроволны, > г О i он I NH.HCI
О Н KJ^/° 59% П н l^JL^O K2C03,DMF, О Н 11 J Р
6-003 129 80°С,45мин
К перемешиваемому раствору 6-003 (1,00 г, 3,43 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли К2СО3 (948 мг, 6,87 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Затем добавляли 1,2-дибромэтан (2,9 мл, 34,36 ммоль) при к.т. Реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 30 мин. Протекание реакции контролировали посредством TLC. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали в ЕЮАс (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над Na2S04. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 129 (800 мг, 59%) в виде не совсем белого твердого вещества. К перемешиваемому раствору 1,4-оксазепана гидрохлорида (200 мг, 1,98 ммоль) в DMF (10 об.) добавляли 129 (786 мг, 1,98 ммоль) и карбонат калия (819 мг, 5,94 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Протекание реакции контролировали посредством TLC. TLC показывала образование неполярного пятна при полном потреблении обоих исходных веществ. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенного соединение очищали посредством [колонки С-18 с 0,1% НСООН в воде и ацетонитриле] с получением 6-214 (181 мг, 22%) в виде не совсем белого смолистого твердого вещества. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.52 (br d, J= 7,3 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.38 - 4.07 (m, ЗН), 3.71 - 3.47 (m, 4Н), 2.97 - 2.63 (m, 6Н), 2.47 (s, ЗН), 2.15 (qd, J= 13,3, 6,8 Гц, Ш), 1.86 - 1.76 (m, 2Н), 0.97 (d, J= 6,8 Гц, 6H); LC-MS: m/z 419.35 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 97,02% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 97,7% (215 нм).
Пример 215. ((К)-тетрагидрофуран-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-215)
,о,1 п х 0
Это соединение получали из ((Е1)-тетрагидрофуран-2-ил)метил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.52 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.36 - 4.27 (m, Ш), 4.20 - 4.09 (m, Ш), 4.06 - 3.95 (m, 2Н), 3.80 - 3.72 (m, Ш), 3.70 - 3.60 (m, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.21 - 2.08 (m, Ш), 2.01 - 1.74 (m, ЗН), 1.61 (ddd, J= 11,9, 8,4, 6,6 Гц, Ш), 0.98 (d, J= 6,8 Гц, ЗН), 0.94 (d, J= 6,8 Гц, ЗН) LC-MS: m/z 376.28 [М+Н]+.
Чистота согласно HPLC: 97,39% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 96,76% (225 нм).
Пример 216. 2-(2-оксооксазолидин-3 -ил)этил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-216)
8 н
6-216
Это соединение получали из 2-(2-оксооксазолидин-3-ил)этил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.52 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.34 - 4.29 (m, Ш), 4.28 - 4.17 (m, 4Н), 3.60 (t, J= 8,1 Гц, 2Н), 3.50 - 3.39 (m, 2Н), 2.47 (s, ЗН), 2.14 (dd, J= 13,5, 6,6 Гц, Ш), 0.95 (d, J= 6,8 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 405.26 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 99,25% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,99% (211 нм)
Пример 217. 2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)этил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-217)
6-217
Это соединение получали из 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонана сходным образом с последней стадией примера 214. Л-ЯМР (300МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (s, Ш), 8.53 (br d, J = 7,3 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.25 (br d, J= 7,7 Гц, Ш), 4.98 (s, 2H), 4.40 - 4.08 (m, 7H), 2.95 - 2.51 (m, 6H), 2.47 (br s, ЗН), 2.14 (br dd, J= 13,8, 6,8 Гц, 1H), 1.79 (br s, 4H), 0.96 (d, J= 6,6 Гц, 6H). LC-MS: m/z 445.4 [(М+Н)+]. Чистота согласно HPLC: 93,46% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 96,16% (211 нм).
Пример 218. 2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)этил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-218)
оО° S н
6-218
Это соединение получали из 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана сходным образом с последней стадией примера 214. ХН-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (br s, Ш), 8.52 (br d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.39 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 4.98 (s, 2H), 4.58 (s, 4H),
4.32 (t, J = 7,2 Гц, Ш), 4.06 (br t, J = 5,3 Гц, 2H), 3.50 (br s, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.48 (br s, 3H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 0.96 (d, J = 7,0 Гц, 6H). LC-MS: 417.31 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 97,53%, и чистота согласно хиральной HPLC составляла 99,04% (212 нм).
Пример 219. 2-(3-метилморфолино)этил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-219)
Это соединение получали из 2-(3-метилморфолино)этил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (br s, Ш), 8.69 - 8.41 (m, Ш), 7.38 (d, J =7,3 Гц, Ш), 7.25 (br d, J= 7,8 Гц, Ш), 4.98 (s, 2H), 4.53 - 3.96 (m, 4H), 3.77 - 3.34 (m, 4H), 3.12 - 2.86 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 -2.24 (m, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.32 - 1.11 (m, 1H), 1.03 - 0.84 (m, 7H); LC-MS: m/z 419.35 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 99,61% (220 нм).
Пример 220. (1 -гидроксициклопентил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-220)
/"-I V О I он
он II н II Lo
6-220
Это соединение получали из (1-гидроксициклопентил)метил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.49 (d, J= 8,2 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,9 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.49 (s, Ш), 4.39 (dd, J= 7.9, 6,4 Гц, Ш), 4.09 - 3.94 (m, 2Н), 2.47 (s, ЗН), 2.18 (qd, J= 13,4, 6,7 Гц, Ш), 1.71 (br d, J= 4,0 Гц, 2H), 1.55 (br s, 6H), 0.98 (d, J= 7,0 Гц, ЗН); 0.94 (d, J= 7,0 Гц, ЗН); LC-MS: m/z 387.82[M+H]+. Чистота согласно HPLC: 97,94% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 97,86% (213 нм).
Пример 221. 4-фторбенз ил-3-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)оксетан-3-карбоксилат (6-221 )
Это соединение получали из 4-фторбензил-З-аминооксетан-З-карбоксилата и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.48 (s, Ш), 9.07 (br s, Ш), 7.57 - 7.35 (m, ЗН), 7.32 - 7.02 (m, ЗН), 5.22 (s, 2Н), 5.04 -4.84 (m, 4Н), 4.67 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 2.42 (s, ЗН); LCMS: m/z 400.27[M+H]+. Чистота согласно HPLC: 95,08% (220 нм).
Пример 222. 2-морфолиноэтил-3-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)оксетан-3-карбоксилат (6-222)
Это соединение получали из 2-морфолиноэтил-З-аминооксетан-З-карбоксилата и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.47 (s, Ш), 9.08 (s, Ш), 7.51 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.29 (br d, J= 7,7 Гц, Ш), 5.09 - 4.87 (m, 4Н), 4.67 (br d, J= 6,6 Гц, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.54 (br s, 4H), 2.52 (br s, 6H), 2.47 - 2.17 (m, 3H); LC-MS: m/z 404.8 [М+Н]+Чистота согласно HPLC: 97,2% (220 нм).
Пример 223. Пиридин-2-илметил-3-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)оксетан-3-карбоксилат (6-223)
Это соединение получали из пиридин-2-илметил-З-аминооксетан-З-карбоксилата и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.54 (s, Ш), 9.07 (s, Ш), 8.56 (d, J= 4,0 Гц, Ш), 7.92 - 7.77 (m, Ш), 7.49 - 7.42 (m, 2Н), 7.35 (dd, J= 7,2, 5,3 Гц, Ш), 7.26 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 5.31 (s, 2Н), 5.04 - 4.93 (m, 4Н), 4.71 (d, J= 6,6 Гц, 2Н), 2.44 (s, ЗН): LC-MS: m/z 383.24 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 99,27% (220 нм).
Пример 224. Циклопентилметил-3-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
Это соединение получали из циклопентилметил-З-аминооксетан-З-карбоксилата и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера ГЛ-ЯМР (400 МГц, DMSO-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)оксетан-3-карбоксилат (6-224)
d6): 5 9.44 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7.29 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.91 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 4.66 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 4.06 (d, J =7,0 Гц, 2H), 2.47 (br s, 3H), 2.26 -2.11 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.25 (br dd, J= 6,8, 11,9 Гц, 2H); LC-MS: m/z 374.3 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 97,32% (220 нм).
Пример 225. (2-аминопиримидин-5 -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-225)
H2N_N. SOCbDCM,
Y 1 КТ'164 HCIT
130
К перемешиваемой суспензии 130 (500 мг, 4 ммоль) в DCM (10 мл) по каплям добавляли SOCb (1 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 290 мг неочищенного 131 в виде НС1 соли. Неочищенного соединение как есть использовали на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. К перемешиваемому раствору 6-003 (582 мг, 2 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 131 (290 мг, неочищенное, 2 ммоль) и К2СО3 (828 мг, 6 ммоль) при к.т. Реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1 ч. Протекание реакции контролировали посредством TLC. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очищали посредством системы очистки Grace Purification system [колонка С-18 с 0,01% НСООН в воде и ацетонитриле] с получением 500 мг неочищенного 6-225. Неочищенное соединение очищали посредством преп. HPLC с получением 6-225 (60 мг, 4% за две стадии) в виде белого твердого вещества. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-de): 5 9.03 (br s, Ш), 8.53 (br d, J= 7,8 Гц, Ш), 8.31 (s, 2H), 7.35 - 7.30 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 7.23 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 7.09 - 6.84 (m, 2H), 5.13 - 4.85 (m, 4H), 4.37 - 4.22 (m, Ш), 2.43 (s, ЗН), 2.11 (qd, J= 13,3, 6,3 Гц, Ш), 0.92 (d, J= 6,8 Гц, ЗН), 0.90 (d, J= 6,8 Гц, 3HLC-MS: m/z 399.22 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 94,03% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,99% (229 нм).
Пример 226. (4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-226)
Это соединение получали из (4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-Ь-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.58 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.35 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 4.29 - 4.14 (m, 2Н), 3.73 (td, J= 11.5, 3,8 Гц, 2Н), 3.56 (dt, J= 3,9, 10,8 Гц, 2Н), 2.47 (s, ЗН), 2.16 (qd, J= 13,6, 6,7 Гц, Ш), 1.91 - 1.69 (m, 4Н), 0.97 (dd, J= 6,8, 3,4 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 408.23 [М+Н)+ Чистота согласно HPLC: 99,40% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,37% (210 нм).
Пример 227. (1,4-диоксан-2-ил)метил-(1-гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-227)
Это соединение получали из (1,4-диоксан-2-ил)метил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (400МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.54 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.36 - 4.27 (m, Ш), 4.17 - 3.98 (m, 2Н), 3.78 - 3.69 (m, ЗН), 3.66 - 3.52 (m, 2Н), 3.51 - 3.40 (m, Ш), 3.38 - 3.33 (m, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.21 - 2.08 (m, Ш), 0.97 (d, J= 6,6 Гц, ЗН), 0.95 (d, J = 6,6 Гц, ЗН); LC-MS: m/z 392.22 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 99,17% (220 нм).
Пример 228. Циклопентилметил-(8)-3 -гидрокси-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (228)
Это соединение получали из циклопентилметил-(8)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутаноата и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.05 (s, Ш), 8.12 (d, J= 8,3 Гц, Ш), 7.41 (d, J =7,8 Гц, Ш), 7.26 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.74 (s, Ш), 4.40 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 4.06 - 3.77 (m, 2Н), 2.49 (d, J= 5,4 Гц, ЗН), 2.24 - 2.02 (m, Ш), 1.78 - 1.65 (m, 2Н), 1.62 - 1.45 (m, 4Н), 1.25 (d, J= 2,9 Гц, 8Н); LC-MS: m/z 390.24 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC составляла 98,87% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 99,5% (227 нм).
Пример 229. (1 -гидроксициклогексил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-229)
Это соединение получали из (1-гидроксициклогексил)метил-Ь-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (s, Ш), 8.50 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.40 (dd, J= 6,6, 8,1 Гц, Ш), 4.32 (s, Ш), 3.87 (s, 2Н), 2.47 (s, ЗН), 2.18 (br dd, J= 13,4, 6.8, Гц, Ш), 1.67 - 1.32 (m, 9Н), 1.17 (br d, J= 11,0 Гц, Ш), 0.97 (d, J= 7,0 Гц, ЗН), 0.96 (d, J = 7,0 Гц, ЗН); LC-MS: m/z 404.27 [M+H]+ Чистота согласно HPLC: 99,19% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 96,91% (210 нм).
Пример 230. Пиридин-2-илметил-(8)-3 -гидрокси-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (6-230)
Это соединение получали из пиридин-2-илметил-(8)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутаноата и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.05 (br s, Ш), 8.55 (br d, J= 4,4 Гц, Ш), 8.29 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.82 (dt, J= 7,7, 1,8 Гц, Ш), 7.60 - 7.47 (m, Ш), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 5.37 - 5.16 (m, 2H), 5.04 - 4.82 (m, ЗН), 4.53 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 2.45 (s, ЗН), 1.27 (d, J= 4,4 Гц, 6H)
LC-MS: m/z 399.25 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 93,98% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 96,7% (210 нм).
Пример 231. 2-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-231)
Это соединение получали из 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана сходным образом с последней стадией примера 214. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (br s, Ш), 8.51 (d, J = 7,7 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 8,1 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.40 (d, J= 5,9 Гц, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 2Н), 4.25 - 4.15 (m, Ш), 3.06 (br d, J= 11,0 Гц, 2H), 2.87 - 2.76 (m, ЗН),
2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.47 (s, ЗН), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6,6 Гц, 6H); LC-MS: m/z 417.31 [M+H] . Чистота согласно HPLC: 95,6% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 95,17% (215 нм).
Ппример 232. (6-(диметиламино)пиразин-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-232)
Это соединение получали из (6-(диметиламино)пиразин-2-ил)метил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (s, Ш), 8.64 (br d, J =7,7 Гц, Ш), 8.33 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 6.63 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 5.04 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.44 (t, J= 7,3 Гц, Ш), 3.10 (s, 6Н), 2.46 (s, ЗН), 2.22 (br dd, J= 6,8, 13,4 Гц, Ш), 0.99 (d, J= 6,6 Гц, 6H); LC-MS: m/z 427.27 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 98,46% (220 нм), 98,32% (254 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 99,61% (244 нм).
Пример 233. (3 -метилтетрагидрофуран-3 -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-233)
Это соединение получали из (3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (s, Ш), 8.55 (br d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.37 - 4.27 (m, Ш), 4.05 - 3.92 (m, 2Н), 3.75 (t, J= 7,2 Гц, 2H), 3.57 (dd, J= 8,4, 5,1 Гц, Ш), 3.29 - 3.22 (m, Ш), 2.48 (s, ЗН), 2.22 - 2.06 (m, Ш), 1.89 - 1.71 (m, Ш), 1.66 -1.50 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.01 - 0.84 (m, 6H); LC-MS: m/z 390.3 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 96,4% (220 нм).
Пример 234. ((Я)-тетрагидрофуран-З -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-234)
Это соединение получали из ((8)-тетрагидрофуран-2-ил)метил-Ь-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (s, Ш), 8.54 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,7 Гц, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.30 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 4.15 - 3.91 (m, 2Н), 3.82 - 3.54 (m, ЗН), 3.45 (dd, J= 8,6, 5,7 Гц, Ш), 2.57 - 2.51 (m, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.14 (qd, J= 13,5, 6,6 Гц, Ш), 2.01 - 1.85 (m, Ш), 1.58 (dt, J= 13,1, 6,8 Гц, Ш), 0.96 (dd, J= 6,8, 1,7 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 376.24 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 96,3% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 97,66% (210 нм).
Пример 235. ((З)-тетрагидрофуран-З -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-235)
Это соединение получали из ((Е1)-тетрагидрофуран-2-ил)метил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (s, Ш), 8.53 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 7.37 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 4.97 (s, 2Н), 4.34 - 4.27 (m, Ш), 4.11-3.95 (m, 2Н), 3.79 - 3.69 (m, 2Н), 3.65 - 3.58 (m, Ш), 3.44 (dd, J= 8,8, 5,9 Гц, Ш), 2.57 - 2.51 (m, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.14 (qd, J= 13,3, 6,8 Гц, Ш), 2.02 - 1.90 (m, Ш), 1.64 - 1.53 (m, Ш), 0.98 (d, J= 6,8 Гц, ЗН), 0.94 (d, J= 6,8 Гц, ЗН); LC-MS: m/z 376.24 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 99,29% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 97,79% (215 нм).
Пример 236. (5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-236)
Это соединение получали из (5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)метил-Ь-валината
и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. ХН-ЯМР (300 МГц,
DMSO-d6): 5 9.29 (s, 2Н), 9.02 (s, Ш), 8.58 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.39 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 5.44 (q, J= 15,2 Гц, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.51 (dd, J= 7,8, 6,4 Гц, Ш), 2.46 (s, ЗН), 2.28 (qd, J= 13,5, 6,8 Гц, Ш), 1.03 (dd, J = 6,6, 4,6 Гц, 6Н); LC-MS: m/z 452.16 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 98,97% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 99,74% (215 нм).
Это соединение получали из (2-аминопиримидин-4-ил)метил-Ь-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.03 (s, Ш), 8.64 (br d, J= 7,8 Гц, Ш), 8.23 (d, J= 5,4 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,3 Гц, Ш), 7.25 (br d, J= 7,3 Гц, Ш), 6.76 - 6.57 (m, ЗН), 5.11 - 4.91 (m, 4H), 4.42 (br t, J= 7,1 Гц, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 0.99 (br d, J = 6,4 Гц, 6H); LC-MS: m/z 399.22 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 97,35% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 99,97% (222 нм).
Пример 238. 2-морфолиноэтил-(8)-3 -гидрокси-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (6-238)
Это соединение получали из 2-морфолиноэтил-(8)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутаноата и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера ГЛ-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.05 (s, Ш), 8.13 (s, Ш), 7.41 (d, J =7,8 Гц, Ш), 7.26 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.42 (m, 2Н), 4.20 (br s, Ш), 4.18 (br s, Ш), 3.54 (s, 4H), 2.60 - 2.32 (m, 9H), 1.26 (d, J= 6,4 Гц, 6H); LC-MS: m/z 421.27 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 96,83% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 98,10% (210 нм).
Это соединение получали из ((К)-тетрагидрофуран-2-ил)метил-(8)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутаноата и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера
1. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.05 (s, Ш), 8.13 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.41 (d, J =7,6 Гц, Ш), 7.26 (d, J= 8 Гц, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.74 (s, Ш), 4.42 (d, J= 8,4 Гц, Ш), 4.12 (m, Ш),
Пример 239. ((К)-тетрагидрофуран-2-ил)метил-(8)-3 -гидрокси-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (6-239)
4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.76 (m, Ш), 3.65 (m, Ш), 2.50 (m, ЗН), 1.95 - 1.75 (m, ЗН), 1.61 (m, Ш), 1.20 (m, 6H); LC-MS: m/z 392.22 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 98,71 % (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 94,97% (210 нм).
Пример 240. (2-(метиламино)пиримидин-4-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-240)
Это соединение получали из (2-(метиламино)пиримидин-4-ил)метил-Е-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.04 (s, Ш), 8.64 (d, J =7,8 Гц, Ш), 8.27 (br d, J= 4,2 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.25 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.11 (m, Ш), 6.61 (d, J= 4,8 Гц, Ш), 5.01 (s, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.42 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 2.78 (d, J= 4,8 Гц, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 2.22 (m, Ш), 0.98 (d, J= 6,6 Гц, 6H); LC-MS: m/z 413.18 [M+H]+. Чистота согласно HPLC: 98,37 % (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 96,6% (210 нм).
Пример 241. (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-(8)-3 -гидрокси-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (6-241)
Это соединение получали из (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил-(8)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутаноата и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.05 (s, Ш), 8.17 (d, J= 8,7 Гц, Ш), 7.41 (d, J =7,8 Гц, Ш), 7.26 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.75 (s, Ш), 4.42 (d, J= 8,7 Гц, Ш), 3.96 (d, J =6,6 Гц, 2Н), 3.84 (m, 2Н), 3.26 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 2.45 (m, ЗН), 1.87 (m, Ш), 1.62 - 1.58 (m, 2Н), 1.33 - 1.20 (m, 8Н); LC-MS: m/z 406.22 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 98,28 % (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 99,48% (210 нм)
Пример 242. 3 -Фтор-4-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-242)
Это соединение получали из метил-З-фтор-4-гидроксибензоата, /У-Вос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 163. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 243. 3 -Хлор-4-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-243)
Это соединение получали из метил-З-хлор-4-гидроксибензоата, /У-Вос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 163. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 244. 4-Хлор-З -(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-244)
Это соединение получали из метил-4-хлор-З-гидроксибензоата, /У-Вос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 163. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Это соединение получали из метил 4-фтор-З-гидроксибензоата, /У-Вос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 163. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 246. 3 -Фтор-4-(3 -(пирролидин-1 -ил)пропокси)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат (6-246)
Это соединение получали из метил-4-фтор-З-гидроксибензоата, /У-Вос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 163. ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO- Пример 247. 3 -Фтор-4-(3 -(пирролидин-1 -ил)пропокси)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-247)
Это соединение получали из метил-4-(2-морфолиноэтокси)бензоата, TV-Boc-(S)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 163. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-^б): 8 9.03 (s, Ш), 8.53 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.34-7.31 (т, ЗН), 7.23 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 6.94 (d, J =
8,4 Гц, 2Н), 5.14-5.04 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.32 (t, J= 7,2 Гц, Ш), 4.08 (t, J= 6,0 Гц, 2Н), 3.57 (t, 7= 4,0 Гц, 4Н), 2.68 (t, J= 5,6 Гц, 2Н), 2.45 (d, J= 4,4 Гц, 4Н), 2.43 (s, ЗН), 2.15-2.07 (m, Ш), 0.92-0.91 (ш, 6Н); ESI-MS m/z 511 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 95,94% (220 нм), 97,37% (254 нм).
Пример 248. (4,4-дифторциклогексил)метил-(8)-3 -гидрокси-2-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбоксамидо)-3-метилбутаноат (6-248)
Это соединение получали из (4,4-дифторциклогексил)метил-(8)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутаноата и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 7.41 (d, J =8 Гц, Ш), 7.27 (d, J= 8 Гц, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.41 (s, Ш), 3.99 (d, J= 5,6 Гц, 2Н), 2.48 (s, ЗН), 2.1-1.95 (m, ЗН), 1.90 - 1.70 (m, 6Н), 1.32 -1.23 (m, 8Н); LC-MS: m/z 440.35 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 99,59% (220 нм), и чистота согласно хиральной HPLC составляла 99,54% (210 нм).
Пример 249. 3 -Фтор-4-(3 -(пирролидин-1 -ил)пропокси)бензил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-249)
Это соединение получали из метил метил-4-(3 -(пирролидин-1-ил)пропокси)бензоата, /У-Вос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 163. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-^): 5 9.04 (s, Ш), 8.52 (d, J= 7,6 Гц, Ш), 7.34-7.30 (m, ЗН), 7.22 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 6.91 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 5.13-5.04 (m, 2Н), 4.97 (s, 2Н), 4.33-4.30 (m, Ш), 4.02-3.99 (m, 2Н), 2.53-2.52 (m, 2Н), 2.43-2.41 (m, 7Н), 2.15-2.10 (m, Ш), 1.90-1.85 (m, 2Н), 1.69-1.65 (m, 4Н), 0.92 (d, J= 6,8 Гц, 6Н); ESI-MS m/z 509 [М+Н]+; Чистота согласно HPLC: 96,08% (220 нм), 96,68% (254 нм).
Пример 250. (3 -гидрокситетрагидрофуран-3 -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-250)
Это соединение получали из (З-гидрокситетрагидрофуран-З-ил)метил-Ь-валината и Кислоты-04 сходным образом с последней стадией Примера 1. Л-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.05 (s, Ш), 8.51 (d, J= 7,8 Гц, Ш), 7.38 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 5.07 (s, Ш), 4.98 (s, 2Н), 4.39 (m, Ш), 4.12 (m, 2Н), 3.90 - 3.70 (m, 2Н), 3.63 (dd, J= 8,8 Гц, Ш), 3.5 (d, J= 8,0 Гц, Ш), 2.50 (m, ЗН), 2.23 - 2.1 (m, Ш), 1.97 - 1.87 (m, Ш), 1.84 - 1.75 (m, Ш), 0.96 (m, 6Н); LC-MS: m/z 392.25 [М+Н]+. Чистота согласно HPLC: 98,1% (220 нм).
Пример 251. (5 -Фтор-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Е-валинат (6-251)
К раствору 5-бром-2-хлор-3-фторпиридина (17,0 г, 65,3 ммоль) в THF (200 мл) по каплям добавляли /'-PrMgCl LiCl (1,3 М, 60 мл) при 0°С в течение 30 минут в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Затем по каплям добавляли метилхлорформиат (15,4 г, 163 ммоль) при 0°С в течение 30 минут. Смесь перемешивали при 15°С в течение 11ч. Реакцию медленно гасили водой (100 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (100 мл х 2), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Si02, петролейный эфир/этилацетат=от 100:1 до 50:1) с получением метил-6-хлор-5-фторникотината (5,00 г, 32%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 6-хлор-5-фторникотината (5,00 г, 26,4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли TMSC1 (5,73 г, 52,8 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 55 минут. Затем смесь охлаждали до 15°С и одной порцией выливали в раствор Nal (39,54 г, 263,8 ммоль) в ацетонитриле (100 мл). Смесь перемешивали при 15°С в течение 5 минут. Смесь фильтровали и гасили насыщ. №28203 (100 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (100 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали
посредством перекристаллизации из МТВЕ (30 мл) с получением 5-фтор-6-йодникотината (3,00 г, 40%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 5-фтор-6-йодникотината (1,50 г, 5,34 ммоль), метил-2,2-дифтор-2-фторсульфонил-ацетата (5,13 г, 26,7 ммоль), НМРА (2,87 г, 16,0 ммоль) и Cul (3,05 г, 16,0 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Реакцию медленно гасили водой (30 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Si02, петролейный эфир/этилацетат=от 50:1 до 20/1) с получением 5-фтор-6-трифторметилникотината (470 мг, 35%) в виде не совсем белого твердого вещества.
К раствору метил-5-фтор-6-трифторметилникотината (440 мг, 1,97 ммоль) в THF (2 мл) добавляли LAH (75 мг, 1,97 ммоль) при - 20°С. Смесь перемешивали при - 20°С в течение 5 мин. Реакцию гасили насыщ. калия натрия тартратом (1 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (5-фтор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанола (280 мг, 73%) в виде бесцветного масла.
(5 -Фтор-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат получали из (5-фтор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метанола, /У-Вос-(8)-валина и Кислоты-04 сходным образом с Примером 1. Л-ЯМР (400 МГц, BMSO-d6) 5 9.03 (s, Ш), 8.67-8.65 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.35 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 7.24 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 5.38 (q, J = 8,0 Гц, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.39 (t, J = 8,0 Гц, Ш), 2.42 (s, ЗН), 2.22-2.17 (m, Ш), 0.97 (d, J = 8,0 Гц, 6H);
ESI-MS m/z 469 [M+H]+; Чистота согласно HPLC: 99,10% (220 нм), 97,74% (254
нм).
Пример 252. Исследование на лекарственную чувствительность Т. congolense in vitro с использованием Alamar Blue в течение 72 ч
Соединения тестировали in vitro на химиотерапевтическое сильнодействие в отношении штамма IL3000 Т. congolense (лекарственно чувствительный), с использованием исследования Alamar Blue с несколькими модификациями. Тестовые соединения получали в виде маточных растворов в DMSO по 10 мг/мл для каждого прогона исследования. Соединения исследовали в по меньшей мере трех отдельных независимых тестовых прогонах, и использовали 11-точечную кривую разбавления для определения значений IC50. Трипаносомы в форме присутствия в кровотоке поддерживали
в среде HMI, содержавшей 20%-ной бычьей сыворотки, и инкубировали с тестовыми соединениями в течение 69 ч при 34°С в увлажненной атмосфере, содержавшей 5% СОг. После этого добавляли 10 мкл красителя резазурина (12,5 мг в 100 мл забуференного фосфатом солевого раствора, Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland) в течение последующих 3 ч. Затем планшеты считывали с использованием флуоресцентного планшетного ридера (Spectramax, Gemini XS, Bucher Biotec, Basel, Switzerland) с использованием длины волны возбуждения 536 нм и длины волны испускания 588 нм. Экспериментальные точки усредняли с получением сигмоидальных кривых доза-ответ, и значения IC50 определяли с использованием программного обеспечения Softmax Pro 5.2.
Результаты показаны в Таблице 1. Соединения, которые имеют активность, обозначенную как "А", давали IC50 < 0,5 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "В", давали IC50 в диапазоне 0,51-9,99 нМ; и соединения, имеющие активность, обозначенную как "С", давали IC50B диапазоне 10-5000 нМ.
Пример 253. Исследование на лекарственную чувствительность ex vivo Т. vivax с использованием Alamar Blue в течение 48 ч
Соединения тестировали ex vivo на хемотерапевтическое сильнодействие в отношении штамма STIB719 / ILRAD560 Т. vivax (лекарственно чувствительный), с использованием исследования Alamar Blue с несколькими модификациями. Тестовые соединения получали в виде маточных растворов в DMSO по 10 мг/мл для каждого прогона исследования. Соединения исследовали в по меньшей мере трех отдельных независимых тестовых прогонах, и использовали 11-точечную кривую разбавления для определения значений IC50. Трипаносомы в форме присутствия в кровотоке разводили и собирали из сильно паразитемичной мыши (путем пункции сердца) и инкубировали с тестовыми соединениями в течение 45 ч при 37°С в увлажненной атмосфере, содержавшей 5% СО2, поддерживали в среде HMI, содержавшей 20% бычьей сыворотки. Затем в течение последующих 3 ч добавляли 10 мкл красителя резазурина (12,5 мг в 100 мл забуференного фосфатом солевого раствора, Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland). Затем планшеты считывали с использованием флуоресцентного планшетного ридера (Spectramax, Gemini XS, Bucher Biotec, Basel, Switzerland) с использованием длины волны возбуждения 536 нм и длины волны испускания 588 нм. Экспериментальные точки усредняли с получением сигмоидальных кривых доза-ответ, и значения IC50 определяли с использованием программного обеспечения Softmax Pro 5.2.
Результаты показаны в Таблице 1. Соединения, которые имеют активность, обозначенную как "А", давали IC50 < 0,5 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "В", давали IC50 в диапазоне 0,51-49,9 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "С", давали IC50 в диапазоне 50-2000 нМ; и соединения, имеющие активность, обозначенную как "D", давали IC50 > 2000 нМ.
Пример 254. In vitro исследование IC50 уничтожения амастигот Т. cruzi с использованием TdTomato-модифицированных Т. cruzi
Паразиты Т. cruzi, использованные в этом исследовании, были генетически модифицированы для экспрессии флуоресцентного белка Td Tomato. Клетки Веро (эпителиальные клетки почки африканской зеленой мартышки) собирали из непрерывных культур с использованием трипсина и добавляли во внутренние 60 лунок 96-луночных планшетов Greiner Bio One (каталожный № планшета: 655090) в количестве 200 мкл/лунка при 2,5 х 106 клеток/мл. Клетки оставляли прилипать в течение 1 ч, после чего инфицировали Т. cruzi. Т. cruzi для инфицирования собирали из ранее инфицированных клеток Веро, промывали, пеллетировали и повторно суспендировали в количестве 5 х 106/мл. 50 мкл паразитов добавляли к каждой лунке, содержавшей клетки Веро. Соединения получали из 5 мМ маточных концентраций в DMSO до конечных концентраций в лунках, варьировавшихся от 5 мкМ до 5 нМ. Обеспечивали лунки для отрицательного контроля, не содержавшие соединений. Планшеты помещали в инкубатор при 37°С в течение 20 мин, затем проводили считывание "Сутки 0" с помощью планшетного ридера Synergy Н4 для регистрации исходных уровней флуоресценции при 544 нм (возбуждение) и 612 нм (испускание). 96-луночные планшеты помещали в контейнеры Tupperware с влажными бумажными полотенцами и инкубировали в инкубаторе при 37°С в течение 72 ч. По прошествии 72 ч планшеты повторно считывали (считывание Сутки 3), и данные анализировали с использованием программного обеспечения Excel и/или Graphpad. Флуоресценцию на Сутки 0 вычитали из флуоресценции на Сутки 3 для удаления входящей паразитной флуоресценции. Получали кривые роста и определяли 50% и 90% ингибирующие концентрации с помощью нелинейного регрессионного анализа.
Результаты показаны в Таблице 1. Соединения, имеющие активность, обозначенную как "А", давали IC50 < 20 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "В", давали IC50 в диапазоне 21-999 нМ; и соединения, имеющие активность, обозначенную как "С", давали ICso> 1000 нМ.
В Таблице 1 показана активность избранных соединений по этому изобретению в исследованиях, раскрытых в Примерах 252-254, где номер каждого соединения соответствует номеру соединения, приведенному выше в Примерах 1-251 в данной заявке.
№ соед.
IC50: I Орг. рост Т. congolense 3 сут [мкМ]
IC50:1 Включение гипоксантина Т. vivax 2 сут [мкМ]
IC50:1 Орг. рост амастигот Т. cruzi 3 сут [мкМ]
6-025
6-026
6-027
6-028
6-029
6-030
6-031
6-032
6-033
6-034
6-035
6-036
6-037
6-038
6-039
6-040
6-041
6-042
6-043
6-044
6-045
6-046
6-047
6-048
6-049
6-050
6-051
6-052
6-053
№ соед.
IC50: I Орг. рост Т. congolense 3 сут [мкМ]
IC50:1 Включение гипоксантина Т. vivax 2 сут [мкМ]
IC50:1 Орг. рост амастигот Т. cruzi 3 сут [мкМ]
6-054
6-055
6-056
6-057
6-058
6-059
6-060
6-061
6-062
6-063
6-064
6-065
6-066
6-067
6-068
6-069
6-070
6-071
6-072
6-073
6-074
6-075
6-076
6-077
6-078
6-079
6-080
6-081
6-082
№ соед.
IC50: I Орг. рост Т. congolense 3 сут [мкМ]
IC50:1 Включение гипоксантина Т. vivax 2 сут [мкМ]
IC50:1 Орг. рост амастигот Т. cruzi 3 сут [мкМ]
6-083
6-084
6-085
6-086
6-087
6-088
6-089
6-090
6-091
6-092
6-093
6-094
6-095
6-096
6-097
6-098
6-099
6-100
6-101
6-102
6-103
6-104
6-105
6-106
6-107
6-108
6-109
6-110
6-111
№ соед.
IC50: I Орг. рост Т. congolense 3 сут [мкМ]
IC50:1 Включение гипоксантина Т. vivax 2 сут [мкМ]
IC50:1 Орг. рост амастигот Т. cruzi 3 сут [мкМ]
6-112
6-113
6-114
6-115
6-116
6-117
6-118
6-119
6-120
6-121
6-122
6-123
6-124
6-125
6-126
6-127
6-128
6-129
6-130
6-131
6-132
6-133
6-134
6-135
6-136
6-137
6-138
6-139
6-140
№ соед.
IC50: I Орг. рост Т. congolense 3 сут [мкМ]
IC50:1 Включение гипоксантина Т. vivax 2 сут [мкМ]
IC50:1 Орг. рост амастигот Т. cruzi 3 сут [мкМ]
6-141
6-142
6-143
6-144
6-145
6-146
6-147
6-148
6-149
6-150
6-151
6-152
6-153
6-154
6-155
6-156
6-157
6-158
6-159
6-160
6-161
6-162
6-163
6-164
6-165
6-166
6-167
6-168
6-169
№ соед.
IC50: I Орг. рост Т. congolense 3 сут [мкМ]
IC50:1 Включение гипоксантина Т. vivax 2 сут [мкМ]
IC50:1 Орг. рост амастигот Т. cruzi 3 сут [мкМ]
6-170
6-171
6-172
6-173
6-174
6-175
6-176
6-177
6-178
6-179
6-180
6-181
6-182
6-183
6-184
6-185
6-186
6-187
6-188
6-189
6-190
6-191
6-192
6-193
6-194
6-195
6-196
6-197
6-198
№ соед.
IC50: I Орг. рост Т. congolense 3 сут [мкМ]
IC50:1 Включение гипоксантина Т. vivax 2 сут [мкМ]
IC50:1 Орг. рост амастигот Т. cruzi 3 сут [мкМ]
6-199
6-200
6-201
6-202
6-203
6-204
6-205
6-206
6-207
6-208
6-209
6-210
6-211
6-212
6-213
6-214
6-215
6-216
6-217
6-218
6-219
6-220
6-221
6-222
6-223
6-224
6-225
6-226
6-227
№ соед.
IC50: I Орг. рост Т. congolense 3 сут [мкМ]
IC50:1 Включение гипоксантина Т. vivax 2 сут [мкМ]
IC50:1 Орг. рост амастигот Т. cruzi 3 сут [мкМ]
6-228
6-229
6-230
6-231
6-232
6-233
6-234
6-235
6-236
6-237
6-238
6-239
6-240
6-241
6-242
6-243
6-245
6-246
6-247
6-248
6-249
6-250
6-251
Эквиваленты
Следует понимать, что в то время, как раскрытие было сделано в связке с его подробным описанием, целью вышеуказанного описания является проиллюстрировать, а не ограничить объем изобретения, который определен объемом приложенной Формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в объеме следующей Формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(б-(трифторметил)пирид ин-3 -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-
дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валината;
4-фторбенз ил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3 -д игидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-карбонил)-L-валината;
4,4-дифторциклогексил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валината;
тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3 -д игидробензо[с] [ 1,2] оксаборол-
6- карбонил)-Ь-валината; и его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, представляющее собой (б-(трифторметил)пиридин-З-ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п. 1, представляющее собой 4-фторбензил-(1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Соединение по п. 1, представляющее собой 4,4-дифторциклогексил-(1-гидрокси-
7- метил-1,3 -д игидробензо[с] [ 1,2] оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат или его
фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение по п. 1, представляющее собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-(1-гидрокси-7-метил-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ лечения паразитической инфекции у субъекта, включающий введение субъекту соединения, выбранного из группы, состоящей из:
(б-(трифторметил)пирид ин-3 -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валината;
4-фторбенз ил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3 -д игидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-карбонил)-L-валината; и
4,4-дифторциклогексил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валината;
тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3 -д игидробензо[с] [ 1,2] оксаборол-6-карбонил)-Ь-валината; и его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ по п. 6, где в паразитическое заболевание вовлечены паразиты, выбранные из Trypanosoma cruzi, Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax и
7.
Trypanosoma evansi, или паразитическое заболевание включает Т. congolense-опосредованное или Т. v/rax-опосредованное заболевание или расстройство трипаносомоз.
8. Способ по п. 6, где паразитическое заболевание представляет собой
трипаносомоз.
9. Способ по п. 6, где паразитическое заболевание представляет собой африканский
трипаносомоз животных.
10. Способ по п. 6, где соединение представляет собой (б-(трифторметил)пиридин-3 -ил)метил-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3 -д игидробензо[с] [ 1,2] оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Способ по п. 6, где соединение представляет собой 4-фторбензил-(1-гидрокси-
7-метил-1,3 -д игидробензо[с] [ 1,2] оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат или его
фармацевтически приемлемую соль.
12. Способ по п. 6, где соединение представляет собой 4,4-дифторциклогексил-(1-гидрокси-7-метил-1,3 -дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ по п. 6, где соединение представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-(1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-карбонил)-Ь-валинат или его фармацевтически приемлемую соль.
10.
PATENT COOPERATION TREATY
PCT
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
(PCT Article 18 and Rules 43 and 44)
Applicant's or agent's file reference PC45091A
FOR FURTHER 8ee Form pc-r/isA/220
ACTION 33 we" as> wnere applicable, item 5 below.
International application No.
International filing date (day/monlh/year)
(Earliest) Priority Date (day/month/year)
PCT/IB2017/052522
1 May 2017 (01-05-2017)
12 May 2016 (12-05-2016)
Applicant
ANACOR PHARMACEUTICALS, INC
This international search report has been prepared by this International Searching Authority and is transmitted to the applicant according to Article 18. A copy is being transmitted to the International Bureau.
This international search report consists of a total of ^ sheets.
[x"| It is also accompanied by a copy of each prior art document cited in this report.
1. Basis of the report
a. With regard to the language, the international search was carried out on the basis of: [ЗП the international application in the language in whioh it was filed I I a translation of the international application into _
ь- ? ° ?
., which is the language
of a translation furnished for the purposes of international search (Rules 12.3(a) and 23.1 (b))
This international search report has been established taking into account the rectification of an obvious mistake authorized by or notified to this Authority under Rule 91 (Rule 43.6bfe(a)).
With regard to any nucleotide and/or amino acid sequence disclosed in the international application, see Box No.
2. Q Certain claims were found unsearchable (See Box No. II)
3. Q Unity of invention is lacking (see Box No III)
4. With regard to the title,
fx~| the text is approved as submitted by the applicant
| | the text has been established by this Authority to read as follows:
5. With regard to the abstract,
[x"| the text is approved as submitted by the applicant
| [ the text has been established, according to Rule 38.2, by this Authority as it appears in Box No. IV. The applicant
may, within one month from the date of mailing of this international search report, submit comments to this Authority
6. With regard to the drawings,
a. the figure of the drawings to be published with the abstract is Figure No.
| | as suggested by the applicant
| | as selected by this Authority, because the applicant failed to suggest a figure
| | as selected by this Authority, because this figure better characterizes the invention
b. none of the figures is to be published with the abstract
Form PCT/ISA/210 (first sheet) (January 2015)
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
International application No
PCT/IB2O17/052522
A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER
INV. CG7F5/02 A61K31/69 A61P33/00
ADD.
Appending to International Patent Cla"8ifioation (IPC) or to both national olassifioation and IPC
B. FIELDS SEARCHED
Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols)
C07F
Documentation searched other than minimum documentation to the extent that suoh doouments are inoluded in the fields searohed
Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search terms used)
EPO-Internal, CHEM ABS Data, WPI Data
* Special categories of cited doouments :
"A" document defining the general state of the art which is not considered
to be of particular relevance "E" earlier application or patent but published on or after the international
filing date
'L* document which may throw doubts on priority olaimfa) orwhioh is cited to establish the publication date of another citation or other speoial reason (as specified)
"O" dooument referring to an oral disclosure, use, exhibition or other means
T" later dooument published after the international filing date or priority date and not in oonfliot with the application but olted to understand the principle or theory underlying the invention
'X' dooument of particular relevance; the olaimed invention cannot be considered novel or oannot be considered to involve an inventive step when the dooument is taken alone
"Y" dooument of particular relevance; the olaimed invention oannot be considered to involve an inventive step when the dooument is combined with one or more other suoh doouments, suoh combination being obvious to a person skilled in the art
W0 2017029289 Al 23-02-2017 NONE
Form PCT/ISA/210 (patent family annex) (April 2005)
(19)
(19)
(19)
109
Ill
Ill
Ill
Ill
112
112
119
120
119
120
121
120
122
122
134
134
135
135
147
146
149
149
155
156
158
158
161
160
6-221
163
163
165
166
6-234
169
168
6-242
171
171
185
