EA201892396A1 20190430 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/201892396 Полный текст описания [**] EA201892396 20170421 Регистрационный номер и дата заявки US62/326,490 20160422 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2017/028953 Номер международной заявки (PCT) WO2017/185038 20171026 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21904 Номер бюллетеня [**] БЫСТРОДЕЙСТВУЮЩИЕ РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ДОБАВКИ Название документа [8] A61K 31/352, [8] A61K 47/06, [8] A61K 31/197 Индексы МПК [US] Леоне-Бэй Андреа, [US] Уэснер Грегори Сведения об авторах [US] РЕСЕПТОР ЛАЙФ САЙЕНСИЗ, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201892396a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Описаны растительные лекарственные соединения или биологически активные добавки в различных комбинациях носителей. Носители могут включать N-ацилированные жирные аминокислоты, усилители проникновения и/или различные другие полезные носители. Комбинации композиций на растительной основе/носителей могут иметь преимущества при введении.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Описаны растительные лекарственные соединения или биологически активные добавки в различных комбинациях носителей. Носители могут включать N-ацилированные жирные аминокислоты, усилители проникновения и/или различные другие полезные носители. Комбинации композиций на растительной основе/носителей могут иметь преимущества при введении.


Евразийское (21) 201892396 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.04.21
(51) Int. Cl.
A61K31/352 (2006.01) A61K 47/06 (2006.01) A61K31/197 (2006.01)
(54) БЫСТРОДЕЙСТВУЮЩИЕ РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ДОБАВКИ
(31) 62/326,490; 62/429,544
(32) 2016.04.22; 2016.12.02
(33) US
(86) PCT/US2017/028953
(87) WO 2017/185038 2017.10.26
(71) Заявитель:
РЕСЕПТОР ЛАЙФ САЙЕНСИЗ, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Леоне-Бэй Андреа, Уэснер Грегори
(US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Описаны растительные лекарственные соединения или биологически активные добавки в различных комбинациях носителей. Носители могут включать N-ацилированные жирные аминокислоты, усилители проникновения и/или различные другие полезные носители. Комбинации композиций на растительной основе/носителей могут иметь преимущества при введении.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-552844ЕА/018 БЫСТРОДЕЙСТВУЮЩИЕ РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ДОБАВКИ
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[1] Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/326490, поданной22 апреля, 2016 года и предварительной заявке на патент США № 62/429544, поданной 02 декабря 2016 года, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[2] В настоящем документе представлены быстродействующие растительные лекарственные соединения или биологически активные добавки в различных комбинациях носителей. Носители могут включать N-ацилированные жирные аминокислоты, усилители проникновения и/или различные другие полезные носители. Композиции на растительной основе/комбинации носителей могут создавать преимущества в применении при пероральном введении.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[3] Исторически сложилось так, что растительный мир был самым важным источником лекарственных средств для лечения заболевания человека и животного, и для применения в качестве профилактических средств для поддержания хорошего здоровья. Однако, по меньшей мере, в течение последних150 лет, в западной медицине доминирующую роль занимали синтетические химические вещества.
[4] При этом в настоящее время все большее признание получает идея, что многие растения и экстракты из растений являются высокоэффективными агентами для профилактики и лечения заболеваний. Каждое отдельное растение может содержать большое количество фармацевтически активных реагентов, а полученные из него экстракты могут проявлять свою активность в отношении различных физиологических процессов, увеличивая диапазон желаемого терапевтического эффекта.
[5] В качестве одного примера, в публикации США № 2015/0050373 описывается использование растений из рода
Calophyllum для лечения нарушений обмена веществ. Calophyllum представляет собой род цветковых растений из около 180-200 видов тропических вечнозеленых деревьев. Род Calophyllum включает четыре подкатегории: Calophyllum brasiliense, Calophyllum caledonicurn, Calophyllum inophyllum и Calophyllum soulattri. Calophyllum inophyllum представляет собой вечнозеленое дерево среднего или крупного размера, в среднем 25-65 футов в высоту. В литературе описаны различные лекарственные свойства данного растения, например, отвар из коры этого растения используется для лечения внутренних кровотечений. Масло, экстрагированное из семян Calophyllum inophyllum, используется для лечения ревматоидного артрита или заболеваний суставов; зуда; экземы; угрей, появляющихся на голове; заболеваний глаз и почечной недостаточности.
[6] В публикации США № 2014/0193345 описано использование растений Uncaria tomentosa, Thymus vulgaris, Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalis, Usnea barbatar Ligusticum porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum, Camellia sinensis и Krameria triandra для лечения повреждений слизистой оболочки.
[7] В публикации США № 2010/0068297 описано использование растений Punica granatum, Viburnum plicatum, Camellia sinensis и Acer в качестве противомикробных средств.
[8] Также были обнаружены многочисленные медицинские
применения растения каннабис. Например, дельта-9-
тетрагидроканнабинол (ТГК, также называемый дронабинол), экстракт растения каннабис входил в состав кунжутного масла для перорального применения. ТГК оказывает комплексное воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), включая центральную симпатомиметическую активность. Было показано, что ТГК обладает выраженным эффектом стимуляции аппетита и используется для лечения СПИД-ассоциированной анорексии. ТГК демонстрирует влияние на аппетит, настроение, познавательную способность, память и восприятие. Кроме того, препарат обладает противогрибковыми свойствами и используется для контроля тошноты
и рвоты на фоне химиотерапии рака. Эти эффекты, по всей видимости, зависят от дозы.
[9] Эффективность ТГК при лечении боли описана в публикациях Pharm. J. 259, 104, 1997 и в Pharm. Sci. 3, 546, 1997. Набилон, синтетический каннабиноид, также, согласно сообщениям, является противорвотным и уменьшающим тревожность средством, а также применяется для лечения боли различных этиологий, таких как рассеянный склероз (PC), периферическая нейропатия и повреждение позвоночника (Lancet, 1995, 345, 579, Pharm. J. 259, 104, 1997; Baker &Pryce, Expert Opin Investig Drugs. 2003 Apr;12(4) :561-7)) . Также согласно сообщениям ТГК применяется для лечения симптомов, связанных со СПИДом (J. Pain. Symptom Manage. 1995, 10, 89-97) при пероральном введении.
[10] Другой каннабиноид с документально подтвержденными целебными свойствами представляет собой каннабидиол (КБД). В отличие от ТГК, КБД не обладает психоактивными свойствами. Сообщается о том, что КБД обладает свойствами антидепрессанта
(ZanelatiT, et al. Journal of Pharmacology. 2010. 159(1):1228;), успокаивающим эффектом (Resstel BM, et al. Br J Pharmacol. 2009. 156 (1):181-188), противовоспалительным эффектом (Vuolo F, et al. Mediators of Inflammation. 2015. 538670) и нейропротективным эффектом (Campos AC, et al. Pharmacol Res. 2016. 112 : 119-127) .
[11] Дополнительные применения для растения каннабиса включают лечение привыкания (DeVries, et al., Psychopharmacology
(Berl). 2003 Jul;168(1-2):164-9); синдрома дефицита внимания и
гиперактивности (СДВГ) (O'Connell and Che, Harm Reduction
Journal. 2007; 4:16); алкогольной зависимости
(Basavarajappa &Hungund, Alcohol. 2005 Jan-Feb;40(1):15-24); болезни Альцгеймера (Eubanks et al., Mol Pharm. 2006 Nov-Dec; 3(6) :773-7) ; амиотрофического латерального склероза (АЛС)
(Raman et al., Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.2004 Mar;5(1) :33-9) ; тревожного расстройства (The British Journal of Psychiatry Feb 2001, 178 (2) 107-115); астмы (Tashkin et al. , American Review of Respiratory Disease, 1975; 112, 377);
аутоиммунного заболевания (Lyman et al., J Neuroimmunol. 1989
Jun;23(1):73-81) ; бактериальной инфекции (Nissen et al. ,
Fitoterapia. 2010 Jul;81(5):413-9); потери костной массы (Bab et
al., Ann Med. 2009; 41(8 ) :560-7 ) ; черепно-мозговой
травмы/инсульта (Shohami et al. , Br J Pharmacol. 2011 Aug;163(7):1402-10); рака (Guindon & Hohmann, Br J Pharmacol. 2011 Aug;163(7):1447-63); заболевания сердечно-сосудистой системы (Walsh et al. , Br J Pharmacol. 2010 Jul; 160(5):1234-42 ) ; болезни Хантингтона (Lastres-Becker et al., J Neurochem. 2003 Mar;84(5):1097-109); воспалительного процесса (AAPS J. 2009 Mar; 11(1): 109-119); болезниПаркинсона (Sieradzan et al., Neurology.2001 Dec 11; 57 (11) :2108-11); и псориаза (Trends Pharmacol Sci. 2009 Aug; 30(8): 411-420).
[12]Дополнительное документально подтвержденное применения растения каннабиса включает лечение приобретенного гипотиреоза, острого гастрита, агорафобии, анкилоза, артрита, синдрома Аспергера, атеросклероза, аутизма, биполярного расстройства, заболеваний крови, кахексии, синдрома запястного канала, детского церебрального паралича, болезни шейного межпозвоночного диска, шейно-плечевого синдрома, синдрома хронической усталости, хронической боли, кластерных головных болей, конъюнктивита, болезни Крона, муковисцидоза, депрессии, дерматита, диабета, дистонии, расстройства пищевого поведения, экземы, эпилепсии, лихорадки, фибромиалгии, гриппа, грибковой инфекции, желудочно-кишечных расстройств, глаукомы, глиомы, заболевания Грейвса, гепатита, герпеса, гипертонии, импотенции, недержания, младенческой смертности, воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), бессонницы, фиброза печени, синдрома коровьего бешенства, менопаузы, головной боли от мигрени, морской болезни, метициллин-резистентного золотистого стафилококка, мышечной дистрофии, синдрома ногтей-надколенника, нейровоспаления, никотиновой зависимости, ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), панкреатита, панического расстройства, заболевания пародонта, фантомной боли в ампутированных конечностях, аллергии на растения сумах укореняющийся и сумах ядовитый, предменструального синдрома (ПМС), проксимальной
миотонической миопатии, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), болезни Рейно, синдрома беспокойных ног, шизофрении, склеродермии, септического шока, опоясывающего лишая/опоясывающего герпеса, серповидноклеточной анемии, судороги, апноэ во сне, нарушения сна, стресса, заикания, дисфункции височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС), тензионной головной боли, шума в ушах, синдрома Туретта, травматических воспоминаний, синдрома истощения и синдрома отмены.
[13] Несмотря на многочисленные преимущества, связанные с растительными соединениями или биологически активными добавками в случае перорального введения, наступление эффекта может быть медленным, что может в некоторых случаях преуменьшать их полезность. Например, после перорального введения, действие ТГК начинается через от пятнадцати минут, самое раннее, и до 1,5 часа, а максимум эффект а наблюдается через 2-4 часа. Продолжительность психоактивного действия составляет 4-6 часов, но эффект как стимулятора аппетита после введения может продолжаться в течение 24 часов или дольше. ТГК почти полностью абсорбируется (90-95%) после однократных доз для перорального введения. Однако, из-за совместного эффекта пресистемного печеночного метаболизма и плохой растворимости в воде (растворимость ТГК в воде составляет 2,8 мг/л), только 10-20% вводимой дозы достигает большого круга кровообращения. Поэтому пероральное применение каннабиса характеризуется низкой биодоступностью каннабиноидов и медленным наступлением эффекта. Таким образом, данный пример дает основание полагать о существовании возможности улучшения перорального введения растительных соединений или биологически активных добавок. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[14] В настоящем изобретении предлагаются быстродействующие растительные лекарственные средства и биологически активные добавки (в совокупности, композиции на растительной основе), составленные для перорального введения. Обеспечивая быстродействующую доставку, физиологические преимущества наблюдаются ранее, что повышает полезность данных соединений.
[15] Раскрытые быстродействующие композиции на растительной основе могут создавать различные преимущества для введения при предоставлении терапевтически эффективных количеств в самых разных условиях. Показательные преимущества для введения включают повышенную абсорбцию, повышенную биодоступность, более быстрое начало действия, более высокие максимальные концентрации, более быстрое время достижения максимальных концентраций, более короткая продолжительность действия, повышенная субъективная терапевтическая эффективность и повышенная целевая терапевтическая эффективность.
[16] Быстродействующий характер композиции на растительной
основе создается путем включения одной или более ЛУ-ацилированных
жирных аминокислот, способствующих абсорбции веществ и/или
различных других полезных носителей, таких как поверхностно-
активные вещества, детергенты, азоны, пирролидоны, гликоли и
соли желчных кислот, в состав для перорального применения. В
конкретных вариантах осуществления, iV-ацилированные жирные
аминокислоты могут быть линейными, разветвленными, циклическими,
бициклическими или ароматическими, включающими, например, 1-50
атомов углерода, в составе для перорального применения. Учитывая
конкретные аспекты растительных компонентов, описанных далее в
данном документе, было неожиданным то, что использование N-
ацилированных жирных аминокислот могло обеспечить преимущество в
скорости действия композиций на растительной основе. Например,
способность N-ацилированных жирных аминокислот увеличивать
абсорбцию соединений пропорциональна водорастворимости
соединения. Многие растительные соединения являются
водонерастворимыми, поэтому на их абсорбцию не должно было влиять присутствие N-ацилированной жирной аминокислоты.
[17] В конкретных вариантах осуществления, композиции на растительной основе содержат Calophyllum brasiliense, Calophyllum caledonicurn, Calophyllum inophyllum, Calophyllum soulattri, Uncaria tomentosa, Thymus vulgarisr Matricaria recutitar Salix alba, Calendula officinalisr Usnea barbatar Ligusticum porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium
sativum,. Camellia sinensis r Krameria triandra r Punica granatum r Viburnum plicatumr Nicotiana tabacum,Duboisia hopwoodii, Asclepias syriaca, Curcum alonga, Cannabis sativa, Cannabis indica,Cannabis ruderalis и Acer или его экстракт. В конкретных вариантах осуществления, композиции на растительной основе содержат растение каннабис или его экстракт. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[18] На Фиг. 1А и 1В демонстрируют установленную корреляцию между растворимостью в воде и способностью SNAC улучшать абсорбцию молекулы. На Фиг. 1А продемонстрировано множественное улучшение при применении SNAC, изображенное для кромолина, витамина В12, аторвастатина и ибандроната, наряду с растворимостью в воде каждой молекулы. Полученные данные иллюстрируют поразительное соответствие логарифмической тенденции(R2=0, 998) , что указывает на логарифмическую связь между растворимостью в воде каждого и то, насколько SNAC улучшает его абсорбцию. На Фиг. 1В представлен график растворимости в воде гепарина, ацикловира, rhGH, РТН, MT-II, GLP-1, кальцитонина, пептида уу и ТГК в соответствии с логарифмической тенденции полученной из Фиг. 1А.
[19] На фиг.2 представлены иллюстративные структуры каннабиноидов.
[20] На фиг.3 представлены модифицированные соединениями аминокислоты I-XXXV.
[21] На фиг.4 представлены жирные аминокислоты формулы (а), (Ь), (с), (d), (е), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n) , (o) , (p) , (q) и (r), где Rl представляет собой алкильную группу, содержащую от 5 до 19 атомов углерода, R2 представляет собой Н (то есть водород) или СНЗ (т.е. метильная группа), и R3 представляет собой Н; или их соль или их форма свободной кислоты.
[22] На фиг. 5А и 5В приведены средние результаты
исследования, сравнивающие начало и продолжительность действия
перорально вводимого состава каннабис/Л/- [ 8-(2-
гидроксибензоил)амино]каприлат (SNAC, "тест") и состава каннабис
(без SNAC, "контроль") .
[23] На фиг. 6A-6F приведены результаты для каждого
отдельного участника исследования, сравнивающие начало и
продолжительность действия перорально вводимогосостава
каннабис/Л/- [ 8-(2-гидроксибензоил) амино] каприлат (SNAC, "тест") и состава каннабис (без SNAC, "контроль") .
[24] На Фиг. 7 представлено сравнение интенсивности, продолжительности и начала действия перорально вводимых составов каннабиса с высокой дозой SNAC (2 00 мг, " высокая доза ") , низкой дозой SNAC (100 мг, "низкая доза") и отсутствием SNAC
("контроль").
[25] На Фиг.8 проиллюстрирована интенсивность,
продолжительность и начало действия каннабиса, составленного с SNAC, перорально вводимого ("ПВ") по сравнению с каннабисом, вводимым ингаляционным способом ("ИНГ").
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[26] Несмотря на многочисленные преимущества, связанные с растительными соединениями и биологически активными добавками, при пероральном введении, их действие может быть медленным, что, в некоторых случаях, может преуменьшать их эффективность. Например, при пероральном введении, начало действия ТГК занимает от пятнадцати минут, самое раннее, до 1,5 часа, а максимум эффекта достигается через 2-4 часа. Продолжительность психоактивного действия составляет 4-6 часов, но эффект в качестве стимулятора аппетита после введения может продолжаться в течение 24 часов или дольше. После однократного перорального введения ТГК всасывается почти полностью (90-95%). Однако из-за совместного эффекта пресистемного печеночного метаболизма и плохой растворимости в воде (растворимость ТГК в воде составляет 2,8 мг/л) , только 10-20% вводимой дозы достигает большого круга кровообращения. Поэтому, пероральное применение каннабиса характеризуется низкой биодоступностью каннабиноидов и медленным наступлением эффекта. Таким образом, данный пример дает основание полагать о существовании возможности улучшения
перорального введения растительных соединений или биологически активных добавок.
[27] В настоящем изобретении предлагаются быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки (в совокупности, композиции на растительной основе), составленные для перорального введения. Обеспечивая быстродействующую доставку, физиологические преимущества наблюдаются ранее, повышая полезность данных соединений.
[28] Раскрытые быстродействующие композиции на растительной
основе могут создавать различные преимущества для введения при
предоставлении терапевтически эффективных количеств в самых
разных условиях. Типовые преимущества для введения включают
повышенную абсорбцию, повышенную биодоступность, более быстрое
начало действия, более высокие максимальные концентрации, более
быстрое время достижения максимальных концентраций, более
короткую продолжительность действия, повышенную субъективную
терапевтическую эффективность и повышенную целевую
терапевтическую эффективность.
[29] Быстродействующий характер композиции на растительной
основе создается путем включения одной или более N-ацилированных
жирных аминокислот, способствующих абсорбции веществ и/или
различных других полезных носителей, таких как поверхностно-
активные вещества, детергенты, азоны, пирролидоны, гликоли и
соли желчных кислот, в составы для перорального применения. В
конкретных вариантах осуществления, N-ацилированные жирные
аминокислоты могут быть линейными, разветвленными, циклическими,
бициклическими или ароматическими, включающими, например, 1-50
атомов углерода, в составы для перорального применения. Учитывая
конкретные аспекты растительных компонентов, описанных далее в
данном документе, было неожиданным то, что использование N-
ацилированных жирных аминокислот могло обеспечить преимущество в
скорости действия композициий на растительной основе. Например,
способность N-ацилированных жирных аминокислот увеличивать
абсорбцию соединений пропорциональна водорастворимости
соединения. Многие растительные соединения являются
водонерастворимыми, поэтому на их абсорбцию не должно было влиять присутствие N-ацилированной жирной аминокислоты.
[30] Как было показано, молекулы, обладающие улучшенной абсорбцией при совместном введении с N-ацилированной жирной аминокислотой (например, SNAC), включают водорастворимые молекулы, такие как кромолин, витамин В12, аторвастатин, ибандронат, гепарин, ацикловир, рекомбинантный гормон роста человека (rhGH) , паратиреоидный гормон 1-34 (РТН 1-34), ос-меланотропин (MT-II), GLP-1, кальцитонин и пептид уу.
[31] На Фиг. 1А представлена установленная корреляция между растворимостью в воде и способностью SNAC улучшать всасывание молекулы. Для кромолина, витамина В12, аторвастатина и ибандроната, опубликованные результаты включают площадь под кривой (AUC) , которая рассчитывается исходя из временной динамики препарата в плазме. Чтобы количественно оценить эффект совместного введения с SNAC, кратное улучшение может быть рассчитано путем деления AUC для молекулы с SNAC на AUC для молекулы без SNAC. На Фиг. 1А продемонстрировано кратное улучшение по сравнению с SNAC, изображенное для кромолина, витамина В12, аторвастатина и ибандроната, наряду с растворимостью в воде каждой молекулыПолученные данные иллюстрируют поразительное соотвествие логарифмической тенденции (R2=0,998), что указывает на логарифмическую связь между растворимостью в воде каждого и то, насколько SNAC улучшает его абсорбцию.
[32] Показано, что гепарин, ацикловир, rhGH, РТН, MT-II, GLP-1, кальцитонин и пептид уу обладают улучшенной абсорбцией SNAC, о чем свидетельствует Стах (максимальный уровень лекарственного средства в плазме) и/или Ттах (время, необходимое для достижения максимального уровня лекарственного средства в плазме) . Как показано на фиг. 1В, каждая из этих молекул имеет растворимость в воде более чем 0,15 мг/мл, и поэтому модель точно прогнозирует, что SNAC может улучшить их абсорбцию. Данный результат демонстрирует, что улучшение абсорбции на основе SNAC коррелирует с растворимостью молекулы в воде. На Фиг. 1В
дополнительно нанесена растворимость ТГК в воде(0,0028 мг/мл) на логарифмическую кривую и прогнозируемый, основываясь на том же, эффект SNAC. Исходя из вышеизложенного, результаты, описанные в данном документе, были неожиданными и не могли быть обоснованно ожидаемыми для специалистов в данной области техники.
[33] Далее более подробно описываются аспекты настоящего изобретения.
[34] В настоящем раскрытии представлены быстродействующие композиции на растительной основе, включающие растительный материал и носитель в виде состава для перорального введения. Композиции на растительной основе относятся к растительным лекарственным средствам и растительным биологически активным добавкам. Растительные лекарственные средства обеспечивают терапевтически эффективные количества для лечения состояний, которые описаны в уровне техники. Растительные биологически активные добавки претендуют на преимущество, связанное с классической недостаточностью питательных веществ; описывается, как биологически активная добавка предназначена для воздействия на структуру или функцию человеческого тела; характеризуется задокументированный механизм, посредством которого биологически активная добавка действует на поддержание такой структуры или функции; и/или описывается общее благосостояние, связанное с потреблением продукта. В конкретных вариантах осуществления, биологически активная добавка не может претендовать на диагностику, смягчение, лечение, излечение или предотвращение определенного заболевания или класса заболеваний.
[35] Композиции на растительной основе включают
растительный материал. Растительный материал представляет собой
материал, производимый растением, и включает любое цельное
растение или часть растения (например, кору, древесину, листья,
стебли, корни, цветы, плоды, семена или их части) и/или их
экссудаты или экстракты. В конкретных вариантах осуществления,
композиции на растительной основе включают продукты на основе
растительного сырья. Продукты на основе растительного сырья
могут включать растительные материалы, водоросли,
макроскопические грибы и/или их комбинации. В конкретных
вариантах осуществления, композиции на растительной основе включают смесь различных видов растительного материала. Композиции на растительной основе могут также включать вещества, полученные из растительного материала, включая смолы, масла, сухие цветы, пыльцу, настойки, инфузии и т. д. В конкретных вариантах осуществления, растительный материал имеет небольшую растворимость или нерастворим в воде. В конкретных вариантах осуществления, композиции на растительной основе не включают синтетические, полусинтетические или химически модифицированные лекарственные вещества.
[36] В конкретных вариантах осуществления, композиции на растительной основе включают растительный материал, полученный из Calophyllum brasiliense, Calophyllum caledonicurn, Calophyllum inophyllum, Calophyllum soulattri, Uncaria tomentosa, Thymus vulgarisr Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalisr Usnea barbatar Ligusticum porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum,. Camellia sinensisr Krameria triandrar Punica granatumr Viburnum plicatum^Nicotiana tabacumr Duboisia hopwoodii, Asclepias syriaca, Curcuma longa, Cannabis sativa, Cannabis indicar Cannabis ruderalis и/или Acer,или его экстракта.
[37] В конкретных вариантах осуществления, композиции на растительной основе включают растительный материал, полученный из растения каннабис. Растение каннабис относится к цветковому растению, включая вид (или подвид) Cannabis sativa, Cannabis ruderalis и Cannabis indica.
[38]Конкретные экстракты растения каннабис включают каннабиноиды. Каннабиноиды представляют собой группу циклических молекул из растений каннабиса, которые активируют каннабиноидные рецепторы (т.е., СВ1 и СВ2) в клетках. Существует по меньшей мере 8 5 различных каннабиноидов, которые могут быть выделены из каннабиса. Многие каннабиноиды, произведенные растениями каннабиса, такие как 9-тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (КБР), имеют очень низкую растворимость или не растворимы в воде. В частности каннабиноидами являются ТГК и КБР.
Дополнительные примеры включают каннабигерол (CBG),
каннабихромен (СВС), каннабинол (CBN), каннабинодиол (CBDL),
каннабициклол (CBL), каннабиварин (CBV), тетрагидроканнабиварин
(THCV), каннабидиварин (CBDV), каннабихромеварин (CBCV),
каннабигероварин (CBGV), монометиловый эфир каннабигерола
(CBGM), каннабинероловую кислоту, каннабидиоловую кислоту
(CBDA), разновидность пропила каннабинола (CBNV), каннабитриол
(СВО), тетрагидроканнабиноловую кислоту (ТНСА) и
тетрагидроканнабивариновую кислоту (THCVA). См., например, фиг. 2. Экстракты растения каннабиса аналогично включают флавоноиды, терпены, терпеноиды и синтетические, полусинтетические или высокоочищенные разновидности любого такого компонента.
[39] Компоненты растительных композиций могут быть получены, например, перетиранием, вывариванием, выдавливанием и экстракцией исходного растительного продукта. Термин "экстракт" может включать все из большинства типов препаратов, содержащих некоторые или все активные ингредиенты, обнаруженные у соответствующих растений. Экстракты могут быть получены методами холодной экстракции с использованием различных экстрагентов, включая воду, жирные растворители (такие как оливковое масло) и спиртовые растворители (например, 7 0% этанол). Способы холодной экстракции обычно применяются для более мягких частей растения, таких как листья и цветы, или в тех случаях, когда желаемые активные компоненты растения являются термолабильными. Альтернативно, вышеупомянутые растворители могут быть использованы для получения экстрактов желаемых растений методом термической экстракции, где указанные растворители нагревают до высокой температуры, причем точное значение указанной температуры зависит от свойств выбранного растворителя и поддерживается во время процесса экстракции. Методы термической экстракции чаще применяются к более твердым, более жестким частям растения, таким как кора, древесные ветви и более крупные корни. В некоторых случаях последовательные экстракции могут выполняться более чем в одном растворителе и при разных температурах. Растительный экстракт может быть использован в
концентрированной форме. Альтернативно, экстракт может быть разбавлен в соответствии с его предполагаемым использованием.
[40]В международной патентной публикации 2004/026857 предложен способ получения очищенного экстракта каннабиса, где каннабиноиды очищают до по меньшей мере 99% масс, содержания ТГК (А9-тетрагидроканнабинол). В этом способе неочищенный этанольный экстракт материала растения каннабиса пропускают через колонку с активированным углем и выпаривают на роторном испарителе. Полученный обогащенный ТГК экстракт затем пропускают через колонку, заполненную Сефадекс LH2 0, и элюируют смесью хлороформ/дихлорметан. Используемый растворитель удаляют с помощью ротационного выпаривания. Для дальнейшего повышения чистоты обогащенного ТГК экстракта, экстракт растворяют в метаноле, а затем в пентане и дважды выпаривают на на роторном испарителе.
[41]В патенте США2015/0126754 описывается а) получение неочищенного экстракта материала растения каннабиса; Ь) тонкопленочное выпаривание неочищенного экстракта для получения очищенного экстракта; с) хроматографическое фракционирование очищенного экстракта для получения одной или более фракций высокой чистоты, содержащих ТГК выше заданного значения, и одну или более фракций низкой чистоты, содержащих ТГК ниже заданного значения, причем заданное значение находится в диапазоне 95-99% масс, сухого вещества; d) еще одно тонкопленочное выпаривание одной или более фракций высокой чистоты; и е) сбор изолята ТГК, содержащего, по меньшей мере, 97% ТГК по массе сухого вещества; и при этом на стадии Ь) и/или на стадии d) тонкопленочное выпаривание проводят с использованием выпаривания с распределяемой пленкой. Этот способ имеет преимущество, заключающееся в том, что он предоставляет экстракт ТГК высокой чистоты с хорошим выходом и без использования растворителей, представляющих опасность для здоровья. Способ также имеет преимущество, заключающееся в том, что он обладает высокой воспроизводимостью в том, что он продуцирует ТГК изолят с конкретным профилем каннабиноидов. Более конкретно, способ
предоставляет ТГК изолят, который содержит, по меньшей мере, 97,0-99,5% ТГК и 0,4-2,0% других каннабиноидов, включая, по меньшей мере, 0,3% каннабинола и каннабидиола (все проценты по массе сухого вещества).
[42]Дополнительные способы для получения растительных экстрактов (включая термическую экстракцию, холодную экстракцию и другие способы) описаны в публикациях, в том числе в "Medicinal plants: a field guide to the medicinal plants of the Land of Israel (in Hebrew), автор: N. Krispil, Har Gilo, Israel, 1986" и "Making plant medicine, автор: R. Cech, опубликовано Horizon Herbs, 2000".
[43] В конкретных вариантах осуществления растительные компоненты растительных композиций (например, растительных экстрактов) могут быть стерилизованы, например, путем стерилизации в автоклаве, а затем охлаждены и помещены для
хранения при соответствующей температуре (например, -20°С) . В конкретном варианте осуществления дальнейшая очистка до границы отсечки по молекулярной массе задерживаемых компонентов (например, менее 10000 Да) может быть проведена, например, путем мембранной ультрафильтрации перед хранением.
[44] В конкретных вариантах осуществления композиции на
растительной основе включают носители, такие как
модифицированные аминокислоты, поверхностно-активное вещество,
детергент, азон, пирролидон, гликоль или соль желчной кислоты.
Аминокислота представляет собой любую карбоновую кислоту,
имеющую, по меньшей мере, одну свободную аминогруппу и
включающую аминокислоты природного, неприродного и
синтетического происхождения. Полиаминокислоты представляют собой либо пептиды, либо две или более аминокислот, соединенных связью, образованной другими группами, которые могут быть соединены, например, сложный эфир, ангидрид или ангидридная связь. Пептиды представляют собой две или более аминокислот, соединенных пептидной связью. Пептиды могут варьироваться по длине от дипептидов с двумя аминокислотами до полипептидов с несколькими сотнями аминокислот. См. Chambers Biological
Dictionary, редактор Peter M. В. Walker, Кембридж, Англия: Chambers Cambridge, 1989, стр. 215. Также могут быть использованы дипептиды, трипептиды, тетрапептиды и пентапептиды.
[45]Носители, которые являются модифицированными
аминокислотами, представляют собой ацилированные жирные аминокислоты (FA-aa) или их соль, которые обычно получают путем модификации аминокислоты или ее сложного эфира путем ацилирования или сульфирования. Ацилированные жирные аминокислоты включают N-ацилированную FA-aa или аминокислоту, ацилированную по ее альфа-аминогруппе жирной кислотой.
[4 6] Иллюстративные соли N-ацилированных жирных
аминокислотвключают натрий N-[8-(2-
гидроксибензоил)амино]каприлат (SNAC).Другие названия SNAC
включают натрий Л/"-салицилоил-8-аминокаприлат, мононатрий 8- (N-
салицилоиламино)октаноат, мононатриевая соль N- (салицилоил)-8-
аминооктановой кислоты, мононатрий N-{8-(2-
гидроксибензоил)амино}октаноат или натрий 8-[(2-
гидроксибензоил)амино]октаноат. SNAC имеет структуру:
Соли SNAC также могут быть использованы в качестве носителя.
[47] Другие формы SNAC включают:
где X и Z независимо представляют собой Н, одновалентный катион, катион двухвалентного металла или органический катион. Примеры одновалентных катионов включают натрий и калий. Примеры двухвалентных катионов включают кальций и магний. Примеры органических катионов включают аммоний и тетраметиламмоний.
[48] Иллюстративные модифицированные аминокислоты, такие как N-ацилированные жирные аминокислоты, представлены в виде соединений I-XXXV (см. Фиг. 3). Соли этих соединений и других N-ацилированных FA-aa также могут быть использованы в качестве носителей.
[4 9] Многие из соединений могут быть легко получены из аминокислот способами, известными специалистами в данной области техники на основе настоящего изобретения. Например, соединения I-VII получают из аминомасляной кислоты. Соединения VII1-Х и XXXI-XXIIV получают из аминокапроновой кислоты. Соединения XI-XXVI и XXXV получают из аминокаприловой кислоты. Например, модифицированные аминокислоты, указанные выше, могут быть получены реакцией индивидуальной аминокислоты с соответствующим модифицирующим агентом, который реагирует со свободной аминогруппой, присутствующей в аминокислотах, с образованием амидов. Защитные группы могут использоваться для предотвращения нежелательных побочных реакций, как было бы известно специалистам в данной области техники.
[50] Аминокислота может быть растворена в водном щелочном растворе гидроксида металла, например, натрия или гидроксида калия, и нагрета при температуре в диапазоне от 5 до 7 0 °С, предпочтительно от 10 до 4 0 °С, в течение периода времени от 1 часа до 4 часов, предпочтительно 2,5 часа. Количество основания, используемого на эквивалент NH2-rpynn в аминокислоте, обычно находится в пределах от 1,25 до 3 ммоль, предпочтительно от 1,5 до 2,2 5 ммоль на эквивалент NH2. рН раствора обычно находится в пределах от 8 до 13, предпочтительно от 10 до 12.
[51] После этого к раствору аминокислоты при перемешивании добавляют соответствующий, модифицирующий аминокислоту агент. Температуру смеси поддерживают в диапазоне от 5 до 7 0 °С, предпочтительно от 10 до 4 0 °С, в течение периода времени от 1 до 4 часов. Количество модифицирующего аминокислоту агента, используемого по отношению к количеству аминокислоты, основано на количестве моль общей свободной группы NH2 в аминокислоте. В общем, модифицирующий аминокислоту агент используют в количестве
от 0,5 до 2,5 мольных эквивалентов, предпочтительно от 0,7 5 до 1,25 эквивалентов на молярный эквивалент общей ЫН2-группы в аминокислоте.
[52] Реакцию гасят путем регулирования рН смеси подходящей кислотой, например, концентрированной соляной кислотой, до тех пор, пока рН не достигнет 2 и 3. Смесь разделяется при отстаивании при комнатной температуре с образованием прозрачного верхнего слоя и белого или не совсем белого осадка. Верхний слой отбрасывают, а модифицированную аминокислоту собирают из нижнего слоя путем фильтрования или декантации. Неочищенную модифицированную аминокислоту затем растворяют в воде при рН от 9 до 13, предпочтительно от 11 до 13. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат сушат в вакууме. Выход модифицированной аминокислоты обычно составляет от 30 до 60%, и обычно составляет 45%.
[53] При желании, для получения модифицированных аминокислот могут быть использованы эфиры аминокислот, такие как, например, бензил, метил или этиловые эфиры аминокислот. Сложные эфиры аминокислоты, растворенные в подходящем органическом растворителе, таком как диметилформамид, пиридин или тетрагидрофуран, могут быть приведены в контакт с соответствующим модифицирующим аминокислоту агентом при температуре от 5 до 70 °С, предпочтительно 25 °С, на период времени в диапазоне от 7 до 2 4 часов. Количество модифицирующего аминокислоту агента, используемого в отношении эфира аминокислоты, является таким же, как описано выше для аминокислот. Эту реакцию можно проводить с или без основания, такого как, например, триэтиламин или диизопропилэтиламин.
[54]После этого реакционный растворитель удаляют при пониженном давлении и сложноэфирную группу модифицированной аминокислоты гидролизуют подходящим щелочным раствором, например, раствором 1N натрий гидроксида, при температуре в диапазоне от 50 до 80 °С, предпочтительно 70 °С, в течение периода времени, достаточного для гидролиза сложноэфирной группы и образования модифицированной аминокислоты, имеющей свободную
карбоксильную группу. Затем гидролизную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют, например, водным 25% раствором соляной кислоты, до рН в диапазоне от 2 до 2,5. Модифицированная аминокислота выпадает из раствора в осадок и выделяется обычными способами, такими как фильтрование или декантация. Бензиловые эфиры могут быть удалены гидрированием в органическом растворителе с использованием катализатора на основе переходного металла.
[55]Модифицированная аминокислота может быть очищена с
помощью перекристаллизации или фракционирования на колонке для
твердофазной экстракции. Подходящие системы растворителей для
перекристаллизации включают ацетонитрил, метанол и
тетрагидрофуран. Фракционирование может быть осуществлено на
колонке для твердофазной экстракции с подходящими носителями,
такими как оксид алюминия, с использованием смесей метанол/н-
пропанол в качестве подвижной фазы; колонке для твердофазной
экстракции с использованием смеси трифторуксусная
кислота/ацетонитрил в качестве подвижной фазы; и ионообменной хроматографией с использованием воды в качестве подвижной фазы. В случае анионообменной хроматографии, предпочтительным является использование последующего 0-500 мМ градиента натрий хлорида.
[56] В конкретном варианте осуществления, модифицированные аминокислоты, имеющие формулу О
НО С R1 N Y R3
где Y представляет собой О
^ или so2;
R1 представляет собой С3-С24 алкилен, С2-С20 алкенилен, С2-С20 алкинилен, циклоалкилен или ароматический радикал, такой как арилен;
R2 представляет собой водород, Ci-C4 алкил или С2-С4 алкенил;
R3 представляет собой Ci-C7 алкил, С3-Сю циклоалкил, арил, тиенил, пиррол или пиридил, и
R3 необязательно замещен одной или более С1-С5 алкильными группами, С2-С4 алкенильными группами, F, С1, ОН, OR1, SO2, СООН, COOR1 или S03H;
могут быть получены реакцией в воде и в присутствии
N R1
основания лактама, имеющего формулу , с соединением,
имеющим формулу R3 --Y--X, где Y, R1, R2 и R3 являются такими, как указано выше, и X представляет собой замещаемую группу. Лактам, как показано в приведенной выше формуле, может быть получен, например, способом, описанным в Olah et al. , Synthesis, 537-538 (1979).
[57]В конкретном варианте осуществления модифицированные аминокислоты также включают аминокислоту, ацилированную по ее альфа-аминогруппе жирной кислотой, которая может быть представлена общей формулой А-Х, где А представляет собой остаток альфа-аминокислоты, а X является жирной кислотой, присоединенной путем ацилирования к альфа-аминогруппе А. Аминокислоты включают катионные и некатионные аминокислоты. В конкретном варианте осуществления, термин "некатионная аминокислота" относится к аминокислоте, выбранной из группы, состоящей из неполярных гидрофобных аминокислот, полярных незаряженных аминокислот и полярных кислых аминокислот. В конкретных вариантах осуществления, термин "некатионная аминокислота", в контексте данного документа, относится к аминокислотам, выбранным из группы, состоящей из Аланина (Ala), Валина (Val), Лейцина (Leu), Изолейцина (Не), Фенилаланина
(Phe), Триптофана (Тгр), Метионина (Met), Пролина (Pro), Саркозина, Глицина (Gly), Серина (Ser), Треонина (Thr), Цистеина
(Cys), Тирозина (Туг), Аспарагина (Asn) и Глутамина (Gin), аспарагиновой кислоты (Asp) и глутаминовой кислоты.
[58]В конкретных вариантах осуществления, ацилированная FA-aa включает альфа-аминокислотный остаток неполярной гидрофобной аминокислоты. В конкретном варианте осуществления, ацилированная FA-aa может быть представлена общей формулой А-Х, где А представляет собой аминокислотный остаток неполярной гидрофобной аминокислоты, а X представляет собой жирную кислоту, присоединенную ацилированием к альфа-аминогруппе А. В конкретных вариантах осуществления термин "неполярная гидрофобная аминокислота", в контексте данного документа, относится к классификации аминокислот, используемых специалистом в данной области техники. В конкретном варианте осуществления, термин "неполярная гидрофобная аминокислота" относится к аминокислоте, выбранной из группы, состоящей из Аланина (Ala), Валина (Val), Лейцина (Leu), Изолейцина (Не), Фенилаланина (Phe) , Триптофана (Тгр), Метионина (Met), Пролина (Pro) и Саркозина.
[59] В конкретном варианте осуществления, ацилированная FA-aa включает аминокислотный остаток полярной незаряженной аминокислоты. В конкретном варианте осуществления ацилированная FA-aa может быть представлена общей формулой А-Х, где А представляет собой аминокислотный остаток полярной незаряженной аминокислоты, а X представляет собой жирную кислоту, присоединенную ацилированием к альфа-аминогруппе А. В конкретном варианте осуществления термин "полярная незаряженная аминокислота", в контексте данного документа, относится к классификации аминокислот, используемых специалистом в данной области техники. В конкретных вариантах осуществления термин "полярная незаряженная аминокислота" относится к аминокислоте, выбранной из группы, состоящей из Глицина (Gly) , Серина (Ser), Треонина (Thr), Цистеина (Cys), Тирозина (Туг), Аспарагина (Asn) и Глутамина (Gin).
[60]В конкретном варианте осуществления ацилированная FA-aa включает аминокислотный остаток полярной кислой аминокислоты. В конкретном варианте осуществления ацилированная FA-aa может быть представлена общей формулой А-Х, где А представляет собой аминокислотный остаток полярной кислой аминокислоты, а X представляет собой жирную кислоту, присоединенную с помощью
ацилирования к альфа-аминогруппе А. В конкретных вариантах осуществления термин "полярная кислая аминокислота", в контексте данного документа, относится к классификации аминокислот, используемых специалистом в данной области техники. В конкретных вариантах осуществления термин "полярная кислая аминокислота" относится к аминокислоте, выбранной из группы, состоящей из аспарагиновой кислоты (Asp) и глутаминовой кислоты (Glu).
[61]В конкретных вариантах осуществления, аминокислотный остаток ацилированной FA-aa включает аминокислотный остаток аминокислоты, который не кодируется генетическим кодом. Модификации аминокислот путем ацилирования могут быть легко выполнены с использованием ацилирующих агентов, известных в данной области техники, которые приводят в контакт со свободной альфа-аминогруппой аминокислоты.
[62] В конкретных вариантах осуществления альфа-аминокислоты или альфа-аминокислотные остатки в данном документе находятся в L-форме, если не указано иное.
[63] В конкретном варианте осуществления аминокислотный остаток находится в форме свободной кислоты и/или его соли, такой как натриевая соль (Na+).
[64]Примерные варианты осуществления ацилированных FA-aa могут быть представлены общей формулой Fa-aa I:
Н N
"у-*
, где R1 представляет собой алкильную или арильную группу, включающую от 5 до 19 атомов углерода; R2 представляет собой Н (то есть водород), СН3 (т.е., метильную группу) или ковалентно присоединен к R4 через группу (СН2)з; R3 представляет собой Н или отсутствует; и R4 представляет собой боковую цепь аминокислоты или ковалентно присоединенную к R2 через группу (СН2)з; или его соли.
[65]FA-aa может быть ацилирована жирной кислотой, включающей замещенную или незамещенную алкильную группу,
состоящую из 5-19 атомов углерода. В конкретных вариантах осуществления алкильная группа состоит из 5-17 атомов углерода. В конкретных вариантах осуществления алкильная группа состоит из 5-15 атомов углерода. В конкретных вариантах осуществления алкильная группа состоит из 5-13 атомов углерода. В конкретных вариантах осуществления алкильная группа состоит из б атомов углерода.
[66] В конкретных вариантах осуществления ацилированная FA-aa растворима при значениях рН кишечника, особенно в диапазоне от 5,5 до 8,0, например, в диапазоне от 6,5 до 7,0. В конкретных вариантах осуществления, ацилированная FA-aa растворима ниже рН 9, 0.
[67]В конкретных вариантах осуществления, ацилированная FA-
aa имеет растворимость, по меньшей мере, 5 мг/мл. В конкретных
вариантах осуществления, ацилированная FA-aa имеет
растворимость, по меньшей мере, 10 мг/мл. В конкретных вариантах
осуществления, ацилированная FA-aa имеет растворимость, по
меньшей мере, 20 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления,
ацилированная FA-aa имеет растворимость, по меньшей мере, 3 0
мг/мл. В конкретных вариантах осуществления, ацилированная FA-aa
имеет растворимость, по меньшей мере, 4 0 мг/мл. В конкретных
вариантах осуществления, ацилированная FA-aa имеет
растворимость, по меньшей мере, 50 мг/мл. В конкретных вариантах
осуществления, ацилированная FA-aa имеет растворимость, по
меньшей мере, 60 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления,
ацилированная FA-aa имеет растворимость, по меньшей мере, 7 0
мг/мл. В конкретных вариантах осуществления, ацилированная FA-aa
имеет растворимость, по меньшей мере, 8 0 мг/мл. В конкретных
вариантах осуществления, ацилированная FA-aa имеет
растворимость, по меньшей мере, 90 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления, ацилированная FA-aa имеет растворимость, по меньшей мере, 100 мг/мл. В конкретном варианте осуществления растворимость ацилированной FA-aa определяют в водном растворе при значении рН 1 выше или ниже рКа FA-aa при 37 °С. В конкретном варианте осуществления, растворимость ацилированной FA-aa
определяют в водном растворе при рН 8 при 37 °С. В конкретном варианте осуществления, растворимость ацилированной FA-aa определяют в водном растворе при значении рН 1выше или ниже pi FA-aa при 37 °С. В конкретный вариант осуществления, растворимость ацилированной FA-aa определяют в водном растворе при значении рН 1 выше или ниже pi FA-aa при 37 °С, где указанные две или более ионизируемые группы FA-aa с противоположными зарядами. В конкретных вариантах осуществления, растворимость FA-aa определяют в водном 50 мМ натрий-фосфатном буфере, рН 8,0 при 37 °С.
[68] В конкретных вариантах осуществления ацилированную FA-aa выбирают из группы, состоящей из формулы (а), (Ь), (с), (d),
(е), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n) , (o) , (p) , (q) и (r) , где Rl представляет собой алкильную группу, включающую от 5 до 19 атомов углерода, R2 представляет собой Н (т.е., водород) или СН3 (т.е., метильную группу), и R3 представляет собой Н; или ее соли или ее формы свободной кислоты. Формулы (а) , (Ь) , (с) ,
(d), (е), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n) , (o) , (p) ,
(q) и (г) приведены на фиг. 4.
[69]В конкретных вариантах осуществления, ацилированная FA-
aa может быть выбрана из одного или более натрий N-
додеканоилаланината, Л/"-додеканоил-Ъ-аланина, натрий N-
додеканоилизолейцината, Л/"-додеканоил-Ъ-изолейцина, натрий N-
додеканоиллейцината, N-додеканоил-Ь-лейцина, натрий N-
додеканоилметионината, Л/"-додеканоил-Ъ-метионина, натрий N-
додеканоилфенилаланината, ЛЬдодеканоил-Ъ-фенилаланина, натрий N-
додеканоилпролината, Л/"-додеканоил-Ъ-пролина, натрий N-
додеканоилтриптофаната, Л/"-додеканоил-Ъ-триптофана, натрий N-
додеканоилвалината, Л/"-додеканоил-Ъ-валина, натрий N-
додеканоилсаркозината, Л/"-додеканоил-Ъ-саркозина, натрий N-
олеоилсаркозината, натрий ЛЬдециллейцина, натрий N-
деканоилаланината, Л/"-деканоил-Ъ-аланина, натрий N-
деканоиллейцината, N-деканоил-Ь-лейцина, натрий N-
деканоилфенилаланината, N-деканоил-Ь-фенилаланина, натрий N-
деканоилвалината, Л/"-деканоил-Ъ-валина, натрий N-
N-N-N-N-N-N-
додеканоилсерината, додеканоилтреонината, додеканоилтиросината, деканоиласпарагината, деканоиласпарагиновой
додеканоиласпарагината, Л/"-додеканоил-Ъ-аспарагина, натрий N-додеканоил аспарагиновой кислоты, М-додеканоил-Ь-аспарагиновой кислоты, натрий iV-додеканоилцистената, Л/"-додеканоил-Ъ-цистеина, натрий ЛЬдодеканоилглютамината, Л/"-додеканоил-Ъ-глютамина, натрий ЛЬдодеканоилглицината, Л/"-додеканоил-Ъ-глицина, натрий N-
Л/"-додеканоил-Ъ-серина, натрий N-
Л/"-додеканоил-Ъ-треонина, натрий N-
Л/"-додеканоил-Ъ-тирозина, натрий N-
Л/"-деканоил-Ъ-аспарагина, натрий N-
кислоты, W-деканоил-Ь-аспарагиновой
кислоты, натрий iV-деканоилцистената, Л/"-деканоил-Ъ-цистеина,
натрий iV-деканоилглутамината, Л/"-деканоил-Ъ-глутамина, натрий N-
деканоилглицината, Л/"-деканоил-Ъ-глицина, натрий N-
деканоилсерината, Л/"-деканоил-Ъ-серина, натрий N-
деканоилтиросината, Л/"-деканоил-Ъ-тирозина, натрий N-
додеканоиласпарагината, натрий ЛЬдодеканоилглутаминовой кислоты,
Л/"-додеканоил-Ъ-глутаминовой кислоты, натрий N-
деканоилглутаминовой кислоты, Л/"-деканоил-Ъ-глутаминовой кислоты, Amisoft HS-11 Р (натрий стеароилглутамат, Amisoft MS-11 (натрий миристоилглутамат), Amisoft LS-11 (натрий додеканоилглутамат), Amisoft CS-11 (натрий кокоилглутамат), натрий ЛЬкокоилглутамата, Amisoft HS-11 Р, Amisoft HS-11 Р (натрий ЛЬстеароилглутамат), (натрий ЛЬмиристоилглутамат)), (натрий N- додеканоилглутамат) и Amisoft HS-11 P.
[70] Следующие ацилированные жирные аминокислоты являются коммерчески доступными:
Торговое название
Химическое название
Поставщик (на 14-APR-2011)
Hamposyl L-95
натрий N-
Chattem Chemicals
[72]В конкретных вариантах осуществления используют растительный материал с низкой растворимостью или с очень низкой растворимостью. В конкретных вариантах осуществления используют растительный материал, который по существу нерастворим в воде. В конкретных вариантах осуществления, растворимость в воде определяется от низких значений до нуля по показателям фармакопеи США (USP 32) в зависимости от количества воды, необходимой для растворения одной части анализируемого вещества: низкая растворимость: 100-1000 частей воды, необходимых для растворения одной части анализируемого вещества; очень низкая растворимость: требуется от 1000 до 10 000 частей воды; по существу для водонерастворимого вещества необходимо более чем 10 000 частей воды. Однако, при основном рН, SNAC и другие модифицированные аминокислоты и жирные ацилированные аминокислоты, описанные в данном документе, являются водорастворимыми. Таким образом, преимущества введения, описанные в данном документе, не могут быть разумно предсказаны.
В конкретном варианте осуществления, очень низкая растворимость может относиться к растворимости в воде или водном растворе менее чем 1 мг/мл, менее чем 0,1 мг/мл или менее чем 0,01 мг/мл.
[73] В конкретных вариантах осуществления, ЛУ-ацилированные жирные аминокислоты действуют как способствующие абсорбции вещества, тем самым создавая преимущества введения. Способствующие абсорбции вещества относятся к соединениям, которые способствуют поглощению в желудочно-кишечном тракте. Способствующие абсорбции вещества могут улучшить всасывание лекарственного средства путем улучшения растворимости препарата в желудочно-кишечном тракте или путем усиления проникновения мембран по сравнению с композицией, которая не включает способствующих абсорбции веществ. Дополнительные примеры способствующих абсорбции веществ включают поверхностно-активные вещества, детергенты, азоны, пирролидоны, гликоли или соли желчных кислот.
[74]В конкретных вариантах осуществления, N-ацилированные жирные аминокислоты действуют как агенты, повышающие биодоступность. Биодоступность относится к фракции активного ингредиента, которая фактически абсорбируется субъектом и достигает кровотока. В конкретных вариантах осуществления агенты, повышающие биодоступность, увеличивают долю активного ингредиента в кровотоке или приводят к обнаружению активного ингредиента в кровотоке раньше по сравнению с составом, который не включает агент, повышающий биодоступность.
[75] В конкретном варианте осуществления, дополнительные преимущества введения, создаваемые способствующими абсорбции веществами и/или агентами повышения биодоступности, включают более быстрое начало действия, более высокие пиковые концентрации, более быстрое время достижения максимальных концентраций, более короткую продолжительность действия, повышенную субъективнуютерапевтическую эффективность и/или повышеннуюобъективную терапевтическую эффективность по сравнению с композицией на основе контрольного растения или перорально вводимой композицией аналогичной по всем аспектам, но включающей
способствующие абсорбции веществаи/или агенты, повышающие биодоступность.
[76] Варианты осуществления использования способствующих абсорбции веществ и/или агентов, повышающих биодоступность (например, и в конкретном варианте осуществления, N-ацилированные жирные аминокислоты) могут быть полезными, поскольку многие композиции на растительной основе, предназначенные для решения различных физиологических условий, являются не достаточно эффективными, поскольку они характеризуются замедленным началом действия и низкой биодоступностью. Замедленное начало действия представляет трудности при клинических показаниях, которые требуют быстрого терапевтического эффекта (например, боли и мигрени); и из-за низкой биодоступности необходимо, чтобы пациенты принимали значительно более высокие дозы, чем это требовалось бы при альтернативной форме дозирования (например, курении, курении электронной сигареты). Конкретные варианты осуществления, раскрытые в данном документе, предлагают композицию для перорального применения на растительной основе с улучшенной биодоступностью и более коротким временем до начала наступления терапевтического эффекта.
[77] Как уже упоминалось, в конкретных вариантах осуществления, N-ацилированные жирные аминокислоты действуют как агенты, усиливающие субъективное терапевтическое воздействие. Усиление субъективного терапевтического воздействия означает заметное облегчение симптома, воспринимаемого субъектом. В конкретных вариантах осуществления агенты, усиливающие субъективное терапевтическое воздействие, усиливают облегчение симптома или облегчают симптом более быстро, по сравнению с композицией, которая не включает агент, усиливающий субъективное терапевтическое воздействие.
[78] В конкретных вариантах осуществления, N-ацилированные жирные аминокислоты выступают в качестве агентов, усиливающих объективное терапевтическое воздействие. Усиление объективного терапевтического воздействия относится к облегчению клинического проявления, такого, как недостаток питательных веществ,
выявляемый с помощью анализа крови или слюны, или общего теста, назначаемого врачом. В конкретных вариантах осуществления агенты, усиливающие объективное терапевтическое воздействие, увеличивают облегчение объективного клинического проявления или приводят к облегчению быстрее, по сравнению с композицией, которая не включает агент, усиливающий объективное терапевтическое воздействие.
[79] Конкретные варианты осуществления включают каннабис и агент, усиливающий абсорбцию и/или агент, повышающий биодоступность. Эти варианты осуществления могут привести к более быстрому всасыванию каннабиса и более высокой биодоступностипо сравнению с каннабисом, принимаемым внутрь в настоящее время в виде доступных лекарственных форм для перорального применения.
[80] В конкретных вариантах осуществления, носители,
раскрытые в данном документе, приводят к преимуществам введения,
выбранным из: повышенного всасывания, повышенной биодоступности,
более быстрого начала действия, более высоких максимальных
концентраций, более быстрого времени достижения максимальных
концентраций, более короткой продолжительности действия,
повышенной субъективной терапевтической эффективности,
увеличения целевой терапевтической эффективности, улучшенный вкус и улучшенное ощущение во рту. Преимущества введения, связанные с увеличением всасывания, повышенной биодоступностью, более быстрым началом действия, более высокими максимальными концентрациями, более быстрым временем достижения максимальных концентраций, более короткой продолжительностью действия, могут облегчить неблагоприятные состояния более быстро (например, облегчить боль). "Ощущение во рту" относится к аспектам удовольствия, не связанным со вкусом, которое человек испытывает при приеме внутрь (например, жевании или глотании) лекарственной формы для перорального применения. Аспекты ощущения во рту включают твердость и хрупкость композиции, независимо от того, является ли композиция жевательной, крупнозернистой, масляной, кремовой, водянистой, липкой, легко растворимой, вяжущей,
шипучей и т.п., а также размер и форму композиции (таблетка, порошок, гель и т. д.) .
[81] Композиции на растительной основе могут быть изготовлены для введения субъекту путем добавления растительного вещества, носителя, который обеспечивает преимущество введения, и одного или более вспомогательных веществ, путем смешивания, суспендирования, растворения, смешивания, гранулирования, таблетирования, инкапсулирования или выполнения других процедур, специфичных для конкретной лекарственной формы, с последующей упаковкой. По определению носители способствуют предоставлению преимущества введения. Вспомогательные вещества могут, но не обязательно, вносить свой вклад в преимущества введения.
[82] Конкретные варианты осуществления включают композиции на растительной основе, приготовленные в виде композиций для перорального введения. Типовые пероральные композиции включают капсулы, таблетки, покрытые оболочкой, съедобные вещества, эликсиры, эмульсии, гели, желатиновые капсулы, гранулы, камеди, соки, жидкости, масла, пасты, пеллеты, пилюли, порошки, быстрорастворимые таблетки, саше, полутвердые вещества, спреи, растворы, суспензии, сиропы, таблетки и т.д.
[83] Типовые классы вспомогательных веществ включают
связующие вещества, буферы, хелаторы, покрывающие агенты,
красители, комплексообразователи, разбавители (например,
наполнители), разрыхлители, эмульгаторы, ароматизаторы,
вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, консерванты, высвобождающие агенты, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие агенты, солюбилизирующие агенты, подсластители, загустители, смачивающие агенты и носители.
[84] Связующие вещества представляют собой вещества, используемые для адгезии частиц порошка в гранулах. Типовые связующие вещества включают гуммиарабик, прессованный сахар, желатин, сахарозу и ее производные, мальтодекстрин, целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлозаи метилцеллюлоза, акриловые полимеры, такие как нерастворимый акрилатный аммонийметакрилатный сополимер, полиакрилат или
полиметакриловый сополимер, повидоны, соповидоны, поливиниловые спирты, альгиновую кислоту, натрий альгинат, крахмал, пептизированный крахмал, гуаровую камедь и полиэтиленгликоль.
[85] Красители могут быть включены в пероральные композиции для придания цвета композиции. Типовые красители включают экстракт кожицы винограда, свекольный красный порошок, бета-каротин, аннато, кармин, куркуму и паприку. Дополнительные красители включают FD &C красный № 3, FD &C красный № 20, FD &C желтый № б, FD &C голубой № 2, D &C зеленый № 5, FD &C оранжевый № 5, D &C красный № 8, карамель и оксид железа.
[86] Разбавители могут усиливать гранулирование пероральных композиций. Типовые разбавители включают микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, гидрофосфат кальция, крахмалы, лактозу и полиолы из, менее чем, 13 атомов углерода, такие как маннит, ксилит, сорбит, мальтит и фармацевтически приемлемые аминокислоты, такие как глицин.
[87] Разрыхлители также могут быть включены в пероральные
композиции для облегчения растворения. Разрыхлители, в том числе
пермеабилизирующие и впитывающие реагенты, способны вытягивать
воду или слюну в пероральные составы, которые способствуют
растворению как внутри, так и снаружи пероральных составов.
Такие разрыхлители, пермеабилизирующие и/или впитывающие
реагенты, которые могут быть использованы, включают крахмалы,
такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал,
предварительно желатинизированные и модифицированные крахмалы,
целлюлозные агенты, такие как ак-ди-золь, монтмориллонитовые
глины, сшитые ПВП, подсластители, бентонит, микрокристаллическая
целлюлоза, натрий кроскармеллоза, альгинаты, натрия
крахмалгликолят, камеди, такие как агар, гуар, плод рожкового
дерева, карая, пектин, смола акации, ксантан и трагакант,
кремнезем с высоким сродством к водным растворителям, такой как
коллоидный диоксид кремния, осажденный диоксид кремния,
мальтодекстрины, бета-циклодекстрины, полимеры, такие как
карбопол, и целлюлозные агенты, такие как
гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и
гидроксипропилметилцеллюлоза. Растворение пероральных составов
может быть облегчено за счет включения ингредиентов с относительно небольшим размером частиц.
[88] Типовые диспергирующие или суспендирующие агенты включают аравийскую камедь, альгинат, декстран, трагакант, желатин, гидрированные пищевые жиры, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сироп сорбита и синтетические природные смолы.
[89] Типовые эмульгаторы включают аравийскую камедь и лецитин.
[90] Ароматизаторы представляют собой натуральные или искусственные соединения, используемые для придания приятного аромата и часто запаха для пероральных композиций. Типовые ароматизаторы включают натуральные и синтетические ароматические масла, придающие запах ароматические вещества, экстракты растений, листьев, цветов и фруктов и их комбинации. Такие ароматизаторы включают анисовое масло, масло корицы, ваниль, ванилин, какао, шоколад, натуральный шоколадный ароматизатор, ментол, виноград, масло перечной мяты, винтергриновое масло, масло гвоздики, лавровое масло, анисовое масло, масло эвкалипта, масло тимьяна, масло из кедрового масла, масло мускатного ореха, масло шалфея, масло горького миндаля, масло акации; цитрусовые масла, такие как масла лимона, апельсина, лайма и грейпфрута; и фруктовые эссенции, в том числе яблони, груши, персика, вишни, лесных ягод, финика, черники, киви, клубники, малины, вишни, сливы, ананаса и абрикоса. В конкретных вариантах осуществления, ароматизаторы, которые могут быть использованы, включают натуральные ягодные экстракты и натуральный смешанный ягодный ароматизатор, а также лимонную и яблочную кислоту.
[91] Вещества, способствующие скольжению, улучшают поток порошковых смесей во время изготовления, и минимизируют изменение массы пероральной композиции. Типовые вещества, способствующие скольжению, включают диоксид кремния, коллоидный или коллоидальный диоксид кремния, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, кукурузный крахмал и тальк.
[92] Лубриканты представляют собой вещества, используемые в пероральных композициях, которые уменьшают трение при
прессования композиции. Примерами смазывающих веществ являются стеариновая кислота, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, минеральные и растительные масла, бензойная кислота, поли(этиленгликоль), глицерилбегенат, стеарилфумарат и натрий-лаурилсульфат.
[93] Примеры консервантов включают метил-п-
гидроксибензоаты, пропил-п-гидроксибензоаты и сорбиновую кислоту.
[94] Иллюстративные подсластители включают аспартам,
декстрозу, фруктозу, кукурузный сироп с высоким содержанием
фруктозы, мальтодекстрин, глицеризинат моноаммония,
дигидрохалкон неохесперидина, ацесульфам калия, сахаринат натрия, стевию, сукралозу и сахарозу.
[95] Конкретные варианты осуществления включают
проглатываемые композиции. Проглатываемые композиции
представляют собой не растворяющиеся при помещении в рот композиции и могут проглатываться целиком без пережевывания или появления дискомфорта. В патентах США №№ 5215754 и 4374082 описаны способы получения проглатываемых композиций. В конкретных вариантах осуществления, проглатываемые композиции могут иметь форму, не содержащую острых краев, и гладкое, однородное и по существу свободное от пузырьков наружное покрытие.
[96] Для приготовления проглатываемых композиций каждый из ингредиентов можно комбинировать в однородную смесь с подходящим носителем в соответствии с обычными способами смешивания. В конкретных вариантах осуществления проглатываемых композиций, поверхность композиций может быть покрыта полимерной пленкой. Такое пленочное покрытие имеет несколько положительных эффектов. Во-первых, это уменьшает адгезию композиций к внутренней поверхности рта, тем самым увеличивая способность субъекта глотать композиции. Во-вторых, пленка может помочь в маскировке неприятного вкуса определенных ингредиентов. В-третьих, пленочное покрытие может защитить композиции от атмосферного разрушения. Полимерные пленки, которые могут быть использованы при приготовлении проглатываемых композиций, включают виниловые
полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и ацетат, целлюлозы, такие как метил и этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, акрилаты и метакрилаты, сополимеры, такие как винилмалеиновая кислота и стирол-малеиновая кислота, и природные камеди и смолы, такие как зеин, желатин, шеллак и гуммиарабик.
[97] В конкретных вариантах осуществления пероральные композиции могут включать жевательные композиции. Жевательные композиции представляют собой композици, которые обладают приятным вкусом и ощущением во рту, относительно мягкие и быстро ломаются на мелкие кусочки, и начинают растворяться при жевании, так что по существу они проглатываются в виде раствора.
[98] В патенте США 6495177 описаны способы получения жевательных композиций с улучшенным ощущением во рту. В патенте США № 5965162 описаны наборы и способы получения съестных единиц, которые быстро разлагаются во рту, особенно при жевании.
[99] Для создания жевательных композиций необходимо включать определенные ингредиенты для достижения только что описанных свойств. Например, жевательные композиции должны включать ингредиенты, которые создают приятный вкус и и ощущение во рту, и способствуют относительной мягкости и растворимости во рту. В следующем обсуждении описаны ингредиенты, которые могут помочь в достижении этих характеристик.
[100] Сахара, такие как белый сахар, кукурузный сироп,
сорбит (раствор), мальтит (сироп), олигосахарид,
изомальтоолигосахарид, сахароза, фруктоза, лактоза, глюкоза,
ликазин, ксилит, лактит, эритрит, маннит, изомальтоза,
декстроза, полидекстроза, декстрин, пресованная целлюлоза,
пресованный мед, пресованная патока и их смеси могут быть
добавлены для улучшения ощущения во рту и приятного вкуса. Для
улучшения способности лучше разжевывать композиции могут быть
добавлены помадная масса или камеди, такие как желатин, агар,
аравийская камедь, гуаровая камедь и каррагенан. Жировые
продукты, которые могут быть использованы, включают растительные
масла (в том числе пальмовое масло, пальмовое
гидрогенизированное масло, кукурузное гидрогенизированное масло,
гидрирогенизированное касторовое масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, пальмовое олеиновое масло и пальмовое стеариновое масло), животные жиры (включая рафинированное масло и рафинированный лярд, температура плавления которого составляет от 30 до 42 °С), какао жир, маргарин, масло и шортенинг.
[101]Алкилполисилоксаны (коммерчески доступные полимеры, продаваемые в различных диапазонах молекулярной массы и с различными схемами замещения) также могут использоваться для улучшения текстуры, ощущения во рту или обеих жевательных композиций. Под "улучшением текстуры" подразумевается, что алкилполисилоксан улучшает одно или более из жесткости, хрупкости и способности разжевывать жевательную композицию по сравнению с тем же составом, который не содержит алкилполисилоксан. Под "улучшением ощущения во рту" подразумевается, что алкилполисилоксан уменьшает крупнозернистую текстуру жевательной композиции после ее разжижения во рту, относительно того же состава, в котором отсутствует алкилполисилоксан.
[102] Алкилполисилоксаны обычно включают кремний и кислородсодержащую полимерную основную цепь с одной или более алкильными группами, соединенными с атомами кремния основной цепи. В зависимости от их вида они могут дополнительно включать силикагель. Алкилполисилоксаны обычно являются вязкими маслами. Примерные алкилполисилоксаны, которые могут быть использованы в проглатываемых, жевательных или растворяемых композициях, включают моноалкилы или диалкилполисилоксаны, где алкильная группа независимо выбрана в каждом случае из Ci-Сб-алкильной группы, необязательно замещенной фенильной группой. Конкретным алкилполисилоксаном, который может быть использован, является диметилполисилоксан (обычно называемый симетиконом). Более конкретно, может использоваться гранулированный состав симетикона, названный симетикон GS. Семитикон GS представляет собой состав, который содержит 30% симетикона USP. Семитикон USP
содержит не менее чем 90,5% масс. (СН3) 3--Si {OSi (СН3) 2} СН3 в смеси с 4,0% до 7,0% масс. Si02.
[103] Чтобы предотвратить прилипание, которое может появиться в некоторых жевательных композициях, и для облегчения превращения активных ингредиентов в эмульсию или суспензию после их принятия, композиции могут дополнительно включать эмульгаторы, такие как сложный эфир жирной кислоты и глицерина, моностеарат сорбитана, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, лецитин и их смеси. В конкретных вариантах осуществления один или более таких эмульгаторов могут присутствовать в количестве от 0,01 до 5,0% масс, от массы вводимых композиций. Если уровень эмульгатора ниже или выше, в конкретных вариантах осуществления, эмульсификация не может быть реализована, или повышается уровень присутсвующего воска.
[104] Жидкие составы для перорального введения могут иметь форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления в воде или других подходящих носителях перед использованием.
[105] В дополнение к описанным выше, могут быть использованы любые подходящие наполнители и вспомогательные вещества при приготовлении проглатываемых, жевательных и/или растворяемых композиций или любой другой пероральной композиции, описанной в данном документе, при условии, что они согласуются с описанными целями.
[106] Пероральные составы также включают пригодные в пищу продукты. Термин "пригодные в пищу продукты" относится к любому продукту, который можно употреблять в пищу или напитку. В некоторых случаях пригодные в пищу продукты производятся путем вливания растительных экстрактов в пищевой продукт. Примерами пригодных в пищу продуктов, подходящих для использования, являются конфеты, батончики, хлеб, пирожные, торты, сыры, шоколад, какао, печенье, жевательный мармелад, леденцы, мятные леденцы, выпечка, арахисовое масло, попкорн, протеиновые батончики, рисовые лепешки, йогурты и т. д. В то время как технически они не являются пригодными в пищу продуктами, также могут быть использованы жевательные резинки. Примеры пригодных в
пищу напитков включают пиво, сок, ароматизированное молоко, ароматизированную воду, спиртное, молоко, пунш, коктейль, газированный напиток, чай и воду. В конкретных вариантах осуществления изобретения пригодные в пищу продукты производятся путем объединения растительного экстракта с ингредиентами, используемыми для приготовления пригодных в пищу продуктов. Примеры включают масла животного и растительного происхождения. Типичные масла включают кокосовое масло, масло из виноградных косточек, оливковое масло, пальмовое масло, масло семян папайи, арахисовое масло, кунжутное масло, масло проросшей пшеницы, масло зародышей пшеницы или любую их комбинацию.
[107] Пероральные составы могут быть индивидуально упакованы или упакованы как несколько единиц в одну или более упаковок, банок, флаконов, блистерных упаковок или бутылок любого размера. Дозы имеют величину достаточную, чтобы обеспечить терапевтически эффективные количества.
[108] В конкретных вариантах осуществления пероральные составы включают растительное вещество (например, части растения или экстракты) по меньшей мере 0,1% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 1% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 10% масс./об. или масс./масс. перорального состава; по меньшей мере 20% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 30% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 40% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 50% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 60% масс./об. или масс./масс. перорального состава; по меньшей мере 70% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере, 80% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 90% масс./об. или масс./масс. перорального состава; по меньшей мере 95% масс./об. или масс./масс, перорального состава; или по меньшей мере 99% масс./об. или масс./масс, перорального состава.
[109] В конкретных вариантах осуществления пероральные составы включают носитель по меньшей мере 0,1% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 1% масс./об.
или масс./масс. перорального состава; по меньшей мере 10% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 20% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 30% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 40% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 50% масс./об. или масс./масс. перорального состава; по меньшей мере 60% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 70% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере, 80% масс./об. или масс./масс. перорального состава; по меньшей мере 90% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 95% масс./об. или масс./масс. перорального состава; или по меньшей мере 99% масс./об. или масс./масс, перорального состава.
[110] В конкретных вариантах осуществления пероральные составы включают вспомогательное вещество по меньшей мере 0,1% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 1% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 10% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 20% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 30% масс./об. или масс./масс. перорального состава; по меньшей мере 40% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 50% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 60% масс./об. или масс./масс. перорального состава; по меньшей мере 70% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере, 80% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 90% масс./об. или масс./масс, перорального состава; по меньшей мере 95% масс./об. или масс./масс, перорального состава; или по меньшей мере 99% масс./об. или масс./масс, перорального состава.
[111] В конкретных вариантах осуществления 10 г высушенного растительного экстракта можно использовать в 150 мл воды. Это может обеспечить эффективную концентрацию от 1 до 99% (масс./масс.) растительного экстракта, от 2 до 80% (масс./масс.) растительного экстракта и от 5 до 50% (масс./масс.) растительного экстракта.
[112] Вспомогательные вещества коммерчески доступны от таких компаний, как Aldrich Chemical Co., FMC Corp, Bayer, BASF, Alexi Fres, Witco, Mallinckrodt, Rhodia, ISP и других.
[113] Дополнительную информацию можно найти в WADE & WALLER, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2-е Издание 1994) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990. Кроме того, препараты могут быть приготовлены для соответствия стандартам стерильности, пирогенности, общей безопасности и чистоты, как того требует Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и/или другие соответствующие иностранные регулирующие органы.
[114] Композиции на растительной основе, раскрытые в данном документе, могут быть использованы для лечения субъектов (людей, животных (собак, кошек, рептилий, птиц и т. д.), скота (лошадей, крупного рогатого скота, коз, свиней, цыплят и т. д.) и исследуемых животных (обезьян, крыс, мышей, рыб и т. д.)) . Лечение субъектов включает введение терапевтически эффективных количеств. Терапевтически эффективные количества включают таковые, которые обеспечивают эффективные количества, профилактическое лечение и/или терапевтическое лечение.
[115] "Эффективное количество" представляет собой количество композиции на растительной основе, необходимое для достижения желаемого физиологического изменения у субъекта. Эффективные количества часто вводятся в исследовательских целях. Типичные эффективные количества, раскрытые в данном документе, могут уменьшить восприятие боли в животной модели (невропатическая боль, острая боль, висцеральная боль), стимулировать аппетит в животной модели, уменьшать судороги (например, эпилептические припадки) в животной модели, обратимую потерю костной ткани в животной модели, снимать мигрень (сужать черепные кровеносные сосуды) в животной модели, лечить зависимость в животной модели, уменьшать беспокойство в животной модели и/или уменьшать симптомы астмы в животной модели.
[116] "Профилактическое лечение" включает лечение, вводимое субъекту, который не проявляет признаков или симптомов
заболевания или дефицита питания, или проявляет только ранние признаки или симптомы заболевания или дефицита питания, так что лечение проводится с целью уменьшения, предотвращения или уменьшения риска развития болезни или дефицита питания. Таким образом, профилактическое лечение действует как профилактическое лечение против развития заболеваний или дефицита питания.
[117] В качестве одного из примеров профилактического лечения, пероральный состав, раскрытый в данном документе, может вводиться субъекту, который подвержен риску развития головной боли при мигрени. Эффективное профилактическое лечение головной боли при мигрени происходит, когда количество мигреней в месяц, испытываемых субъектом, снижается, по меньшей мере, на 10% или в конкретных вариантах осуществления на 25%.
[118] В качестве другого примера профилактического лечения, пероральный состав, раскрытый в данном документе, может вводиться субъекту, который подвержен риску эпилептического припадка. Эффективное профилактическое лечение эпилептических припадков происходит, когда количество эпилептических припадков в месяц, испытываемых субъектом, снижается, по меньшей мере, на 10% или в конкретных вариантах осуществления на 25%.
[119] В качестве другого примера профилактического лечения, пероральный состав, раскрытый в данном документе, может вводиться субъекту, который подвержен риску страдания от невропатической боли. Эффективное профилактическое лечение невропатической боли происходит, когда количество случаев невропатической боли в месяц, испытываемых субъектом, снижается, по меньшей мере, на 10% или в конкретных вариантах осуществления на 2 5%, как измерено стандартной субъективной или объективной оценкой боли.
[120] В качестве другого примера профилактического лечения, пероральный состав, раскрытый в данном документе, может вводиться субъекту, который подвержен риску развития прорывной боли. Эффективное профилактическое лечение прорывной боли происходит, когда количество случаев прорывной боли в месяц, испытываемых субъектом, снижается, на 10% или в конкретных
вариантах осуществления на 25%, как измерено стандартной субъективной или объективной оценкой боли.
[121] В качестве другого примера профилактического лечения,
пероральный состав, раскрытый в данном документе, может
вводиться субъекту, который подвержен риску развития тошноты и
рвоты, вызванной химиотерапией (CINV). Эффективное
профилактическое лечение CINV происходит, когда количество случаев CINV снижается на 10% или в конкретных вариантах осуществления на 2 5%, как измерено стандартной субъективной или объективной оценкой CINV.
[122] В качестве другого примера профилактического лечения дефицита питания, пероральный состав, раскрытый в данном документе, может вводиться субъекту, который подвержен риску развития рахита из-за недостаточного количества витамина С, анемии из-за недостаточного количества железа в диете и/или потери костной массы из-за недостаточного количества кальция. Эффективное профилактическое лечение этих состояний происходит, когда состояния устраняются или отстрачиваются из-за пищевых добавок в пероральном составе, описанном в данном документе.
[123] "Терапевтическое лечение" включает лечение, вводимое субъекту, у которого есть заболевание или дефицит питания, и вводится субъекту с целью лечения или уменьшения тяжести заболевания или дефицита питания.
[124] В качестве одного из примеров профилактического лечения, пероральный состав, раскрытый в данном документе, может вводиться субъекту, который подвержен риску развития головной боли при мигрени. Эффективное терапевтическое лечение головной боли при мигрени происходит, когда тяжесть головной боли уменьшается или полностью снимается и/или головная боль исчезает быстрее, что измерено с помощью стандартной субъективной или объективной оценкой головной боли.
[125] Другой пример терапевтического лечения включает введение перорального состава, раскрытого в данном документе, субъекту, испытывающему CINV. Терапевтическое лечение CINV происходит, когда рвота снижается или прекращается (или
прекращается быстрее), а тошнота снижается, что измерено с помощью стандартной субъективной или объективной оценки CINV.
[126] Другим примером терапевтического лечения является введение перорального состава, раскрытого в данном документе, субъекту, страдающему остеопорозом. Эффективное терапевтическое лечение остеопороза происходит, когда плотность костной ткани увеличивается на 10% и в конкретных вариантах осуществления на 2 5 ts.
[127]Другим примером терапевтического лечения является введение перорального состава, раскрытого в данном документе, субъекту, у которого присутствует тревожное состояние. Эффективное терапевтическое лечение тревоги происходит, когда тяжесть тревоги снижается или облегчается полностью и/или быстрее, что измерено с помощью стандартной субъективной или объективной оценки тревожности.
[128]Другой пример терапевтического лечения включает введение перорального состава, раскрытого в данном документе, субъекту, который имеет рассеянный склероз. Эффективное терапевтическое лечение рассеянного склероза происходит, когда оценка стандартного теста ходьбы улучшается на 10% и, в частности, на 25%.
[129]В качестве одного из примеров терапевтического лечения дефицита питания, пероральный состав, раскрытый в данном документе, может вводиться субъекту, у которого есть рахит из-за недостатка витамина С, анемия из-за недостаточного содержания железа в диете и/или потеря костной массы из-за недостаточного количества кальция. Эффективное терапевтическое лечение этих состояний происходит, когда состояния уменьшаются или отстрачиваются из-за пищевых добавок в пероральном составе, описанном в данном документе.
[ 130]Терапевтические количества можно отличить от эффективных количеств в зависимости от наличия или отсутствия исследовательского компонента для введения. Однако, как будет понятно специалисту в данной области техники, в клинических испытаниях на человеке эффективные количества, профилактические количества и терапевтические количества могут перекрываться.
[131]Для введения, терапевтически эффективные количества (также называемые в данном документе дозами) могут быть первоначально оценены на основе результатов исследований in vitro и/или исследований на животных. Такая информация может использоваться для более точного определения полезных доз в субъектах, представляющих интерес.
[132]Фактическое количество дозы, вводимое конкретному субъекту, может быть определено субъектом, врачом, ветеринаром или исследователем с учетом таких параметров, как физические, физиологические и психологические факторы, включая мишень, массу тела, состояние, предшествующие или параллельные терапевтические вмешательства и/или идиопатии субъекта.
[133]Полезные дозы могут варьироваться от 0,1 до 5 мкг/кг или от 0,5 до 1 мкг/кг. В других неограничивающих примерах доза может включать 1 мкг/кг, 5 мкг/кг, 10 мкг/кг, 15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 25 мкг/кг, 30 мкг/кг, 35 мкг/кг, 40 мкг/кг, 45 мкг/кг, 50 мкг/кг, 55 мкг/кг, 60 мкг/кг, 65 мкг/кг, 70 мкг/кг, 75 мкг/кг, 80 мкг/кг, 85 мкг/кг, 90 мкг/кг, 95 мкг/кг, 100 мкг/кг, 150 мкг/кг, 200 мкг/кг, 250 мкг/кг, 350 мкг/кг, 400 мкг/кг, 450 мкг/кг, 500 мкг/кг, 550 мкг/кг, 600 мкг/кг, 650 мкг/кг, 700 мкг/кг, 750 мкг/кг, 800 мкг/кг, 850 мкг/кг, 900 мкг/кг, 950 мкг/кг, 1000 мкг/кг, от 0,1 до 5 мг/кг или от 0,5 до 1 мг/кг. В других неограничивающих примерах доза может включать 1 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг, 2 0 мг/кг, 2 5 мг/кг, 3 0 мг/кг, 35 мг/кг, 4 0 мг/кг, 4 5 мг/кг, 50 мг/кг, 55 мг/кг, 60 мг/кг, 65 мг/кг, 7 0 мг/кг, 7 5 мг/кг, 8 0 мг/кг, 8 5 мг/кг, 90 мг/кг, 95 мг/кг, 100 мг/кг, 150 мг/кг, 2 00 мг/кг, 2 50 мг/кг, 350 мг/кг, 4 00 мг/кг, 4 50 мг/кг, 50 0 мг/кг, 550 мг/кг, 60 0 мг/кг, 650 мг/кг, 7 00 мг/кг, 7 50 мг/кг, 8 00 мг/кг, 8 50 мг/кг, 90 0 мг/кг, 950 мг/кг, 1000 мг/кг или более.
[ 134]Терапевтически эффективные количества могут быть достигнуты путем введения одной или более доз в течение курса лечения (например, ежечасно, каждые 2 часа, каждые 3 часа, каждые 4 часа, каждые б часов, каждые 9 часов, каждые 12 часов, каждые 18 часов, ежедневно, через день, каждые 3 дня, каждые 4
дня, каждые 5 дней, каждые б дней, еженедельно, каждые 2 недели, каждые 3 недели или ежемесячно).
[135]Один или более активных агентов могут вводиться одновременно или в пределах выбранного временного окна, например, в течение 10 минут, 1 часа, 3 часа, 10 часов, 15 часов, 2 4 часов или 4 8 часов времени или когда дополнительный активный агент(ы) находится в клинически значимом терапевтическом окне.
[136]Иллюстративные варианты осуществления и примеры, приведенные ниже, включены для демонстрации конкретных вариантов осуществления раскрытия. Специалисты в данной области техники должны признать в свете настоящего раскрытия, что в конкретные варианты осуществления могут быть внесены многие изменения, раскрытые в настоящем документе, при этом получая подобный или аналогичный результат без отхода от сущности и объема раскрытия.
Иллюстративные варианты осуществления изобретения.
1. Композиция на растительной основе, включающая
растительное вещество и N-ацилированную жирную аминокислоту или
ее соль.
2. Композиция на растительной основе по варианту 1,
включающая продукт на основе растительного сырья.
3. Композиция на растительной основе по варианту 1 или 2, в которой растительное вещество получено из Calophyllum brasiliense, Calophyllum caledonicurn, Calophyllum inophyllum, Calophyllum soulattri, Uncaria tomentosa, Thymus vulgarisr Matricaria recutitar Salix alba, Calendula officinalisr Usnea barbatar Ligusticum porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum,. Camellia sinensis r Krameria triandra r Punica granatumr Viburnum plicatum^Nicotiana tabacumr Duboisia hopwoodii, Asclepias syriaca, Curcuma longa, Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis ruderalis и/или Acer, или их экстрактов.
4. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-3, в которой растительное вещество получено из каннабиса.
3.
5. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-4, в которой растительное вещество получено из Cannabis sativa, Cannabis ruderalis, или Cannabis indica.
6. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-5, включающая продукт на основе растительного сырья.
7. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-6, включающая каннабиноиды.
8. Композиция на растительной основе по любому из вариантов
осуществления 1-7, включающая А9-тетрагидроканнабинол (ТГК) и
каннабидиол (CBD) , каннабигерол (CBG), каннабихромен (СВС),
каннабинол (CBN), каннабинодиол (CBDL), каннабициклол (CBL)
каннабиварин (CBV), тетрагидроканнабиварин (THCV),
каннабидиварин (CBDV), каннабихромеварин (CBCV),
каннабигероварин (CBGV), монометиловый эфир каннабигерола
(CBGM), каннабинероловую кислоту, каннабидиоловую кислоту
(CBDA), пропил каннабинол (CBNV), каннабитриол (СВО),
тетрагидроканнабиноловую кислоту (ТНСА),
тетрагидроканнабивариновую кислоту (THCVA) и/или их смеси.
9. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-8, включающая флавоноидные соединения, терпены или терпеноиды.
10. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-9, в которой N-ацилированная жирная аминокислота включает одно или более соединений I-XXXV (фиг.З) или соединений а-r (фиг.4).
11. Композиция на растительной основе по любому из
вариантов осуществления 1-10, в которой N-ацилированная жирная
аминокислота включает мононатрий-^салицилоил-8-аминокаприлат,
динатрий-^салицилоил-8-аминокаприлат и N-(салицилоил)-8-
аминокаприловою кислоту.
12. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-11, в которой N-ацилированная жирная аминокислота или ее соль включают
10.
где X и Z независимо представляют собой Н, одновалентный катион, катион двухвалентного металла или органический катион.
13. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где одновалентный катион включает натрий или калий.
14. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где катион металла включает кальций или магний.
15. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где органический катион включает аммоний или тетраметиламмоний.
16. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где X представляет собой Н.
17. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где X представляет собой одновалентный катион, включающий натрий или калий.
18. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где X представляет собой катион двухвалентного металла, включающий кальций или магний.
19. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где X представляет собой органический катион, включающий аммоний или тетраметиламмоний.
20. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где Z представляет собой Н.
21. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где Z представляет собой одновалентный катион, содержащий натрий или калий.
22. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где Z представляет собой двухвалентный катион, содержащий кальций или магний.
13.
23. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где X представляет собой Н и Z представляет собой Н.
24. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где X представляет собой Н и Z представляет собой натрий.
25. Композиция на растительной основе по варианту 12 осуществления, где X представляет собой натрий, a Z представляет собой натрий.
26. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-25, в которой N-ацилированная жирная аминокислота обеспечивает преимущество для введения.
27. Композиция на растительной основе по варианту 26 осуществления, в которой преимущество для введения является дозозависимым преимуществом для введения.
28. Композиция на растительной основе по варианту 27 осуществления, в которой дозозависимое преимущество, находится в интервале дозы 100-200 мг.
29. Композиция на растительной основе по варианту 2 6
осуществления, в которой преимущество для введения включает в
себя одну или более увеличенных абсорбций измеряемого компонента
растительного вещества, повышенную биодоступность измеряемого
компонента растительного вещества, более быстрое начало действия
измеряемого компонента растительного вещества, увеличенные
пиковые концентрации измеряемого компонента растительного
вещества, более быстрое время до достижения пиковых концентраций
измеряемого компонента растительного вещества, более короткая
продолжительность действия, повышенная субъективная
терапевтическая эффективность, повышенная целевая
терапевтическая эффективность, улучшенный вкус и улучшенное
послевкусие по сравнению с контрольной композицией без N-
ацилированной жирной аминокислоты.
30. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-29, в которой композиция на растительной основе представляет собой лекарственную композицию.
13.
31. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-30, в которой композиция на растительной основе является пищевой добавкой.
32. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-31, включающая поверхностно-активное вещество, детергент, азон, пирролидон, гликоль или соль желчи.
33. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-32, включающая терапевтически эффективное количество растительного вещества.
34. Композиция на растительной основе по варианту осуществления 33, в которой терапевтически эффективное количество лечит симптом приобретенного гипотиреоза, острого гастрита, привыкания, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, агорафобии, СПИДа, связанной со СПИДом анорексией, алкоголизма, болезни Альцгеймера, латерального амиотрофического склероза (АЛС), анкилозв, тревожного состояния, артрита, синдрома Аспергера, астмы, атеросклероза, аутизма, аутоиммунных заболеваний, бактериальных инфекций, биполярного расстройства, потери костной ткани, заболевания крови, черепно-мозговой травмы/инсульта, кахексии, рака, кистевого туннельного синдрома, церебрального паралича, заболевания шейного диска, синдрома хронической усталости, хронической боли, кластерной головной боли, конъюнктивита, болезни Крона, кистозного фиброза, депрессии, дерматита, диабета, дистонии, расстройства приема пищи, экземы, эпилепсии, лихорадки, фибромиалгии, гриппа, грибковой инфекции, желудочно-кишечных расстройств, глаукомы, глиомы, болезни Грейвса, сердечного инфекционного гепатита, герпеса, болезни Хантингтона, гипертонии, импотенции, недержания, детской смертности, воспаления, воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), бессонницы, фиброза печени, коровьего бешенства, менопаузы, метаболических расстройств, головных болей при мигрени, морской болезни, заболевания вызванного метициллин-резистентным золотистым стафилококком, рассеянного склероза (PC), мышечной дистрофии, поражения слизистой оболочки, синдром ногтей-надколенника, тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией рака, нейровоспаления,
13.
никотиновой зависимости, ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), остеопороза, остеопении, боли, панкреатита, панического расстройства, болезни Паркинсона, заболевания пародонта, периферической невропатии, боли в фантомной конечности, аллергии на яд плюща, предменструального синдрома
(ПМС), проксимальной миотонической миопатии, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), псориаза, болезни Рейно, синдрома беспокойных ног, шизофрении, склеродермии, септического шока, опоясывающего лишая, болезни серповидно-клеточной анемии, судорог, апноэ во сне, нарушения сна, повреждений позвоночника, стресса, заикания, расстройства височно-нижнечелюстного сустава
(ВНЧС), тензионных головных болей, тиннитуса, синдрома Туретта, травматических воспоминаний, синдрома истощения или синдрома отмены.
35. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-34, включающая витамины или минералы.
36. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-34, включающая витамины и минералы.
37. Композиция на растительной основе вариантов осуществления 35 или 3 6, в которой витамины выбраны из одного или более витамина А, витамина В1, витамина Вб, витамина В12, витамина С, витамина D, витамина Е или витамина К.
38. Композиция на растительной основе по любому из вариантов осуществления 35-36, в которой минералы выбраны из одного или более из кальция, хрома, йода, железа, магния, селена или цинка.
39. Пероральный состав, включающий композицию на растительной основе по любому из вариантов осуществления 1-38.
40. Пероральный состав варианта осуществления 39, в котором пероральный состав проглатывается или жуется.
41. Пероральный состав варианта осуществления 39 или 40, в котором пероральный состав является жидкостью или твердым веществом.
42. Пероральный состав по любому из вариантов осуществления 39-41, в котором пероральный состав является раствором, суспензией, или спреем.
40.
43. Пероральный состав по любому из вариантов осуществления 39-41, в котором пероральный состав является таблеткой, капсулой или саше.
44. Пероральный состав по любому из вариантов осуществления 39-43, в котором пероральный состав является ароматизированным.
45. Способ получения перорального состава каннабиса, имеющего более быстрое начало действия, где способ включает добавление усилителя абсорбции к пероральному составу каннабиса, и где пероральный состав каннабиса имеет более быстрое начало действия, чем пероральный состав каннабиса без усилителя абсорбции.
46. Способ по варианту осуществления 45, в котором усилителем абсорбции является N-ацилированная жирная аминокислота или ее соль.
47. Способ по варианту осуществления 45 или 46, в котором
N-ацилированная жирная аминокислота или ее соль включают
где X и Z независимо представляют собой Н, одновалентный катион, катион двухвалентного металла или органический катион.
48. Способ по любому из вариантов осуществления 45-47, в котором N-ацилированная жирная аминокислота выбрана из мононатрий-^салицилоил-8-аминокаприлата, динатрий-Ы-салицилоил-8-аминокаприлата и N-(салицилоил)-8-аминокаприловой кислоты.
49. Способ лечения субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции по любому из вариантов осуществления 1-39 или состава любого из вариантов осуществления 40-45 субъекту, тем самым приводя к лечению пациента, нуждающегося в этом.
50. Способ по варианту осуществления 50, в котором терапевтически эффективное количество обеспечивает эффективное
48.
количество, профилактическое количество и/или терапевтическое количество.
51. Способ уменьшения или устранения одного или более
симптомов заболевания или расстройства у человека, в котором
указанный способ лечения субъекта, нуждающегося в этом, включает
введение терапевтически эффективного количества композиции по
любому из вариантов осуществления 1-39 или перорального состава
любого из вариантов осуществления 40-45 субъекту, тем самым
приводя к уменьшению или удалению одного или более симптомов
заболевания или расстройства, и где указанное заболевание или
расстройство является приобретенным гипотиреозом, острым
гастритом, привыканием, синдромом дефицита внимания и
гиперактивностью, агорафобией, СПИДом, связанной со СПИДом
анорексией, алкоголизмом, болезнью Альцгеймера, латеральным
амиотрофическим склерозом (АЛС), анкилозами, тревожным
состоянием, артритом, синдромом Аспергера, астмой,
атеросклерозом, аутизм, аутоиммунными заболеваниями,
бактериальными инфекциями, биполярным расстройством, потерей
костной ткани, заболеванием крови, черепно-мозговой
травмой/инсультом, кахексией, раком, кистевым туннельным синдромом, церебральным параличем, заболеванием шейного диска, синдромом хронической усталости, хронической болью, кластерной головной болью, конъюнктивитом, болезнью Крона, кистозным фиброзом, депрессией, дерматитом, диабетом, дистонией, расстройством приема пищи, экземой, эпилепсией, лихорадкой, фибромиалгией, гриппом, грибковой инфекцией, желудочно-кишечными расстройствами, глаукомой, глиомой, болезнью Грейвса, сердечным инфекционным гепатитом, герпесом, болезнью Хантингтона, гипертонией, импотенцией, недержанием, детской смертностью, воспалением, воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), бессонницей, фиброзом печени, коровьим бешенством, менопаузой, метаболическими расстройствами, головными болями при мигрени, морской болезнью, заболеванием вызванным метициллин-резистентным золотистым стафилококком, рассеянным склерозом (PC), мышечной дистрофией, поражением слизистой оболочки, синдромом ногтей-надколенника, тошнотой и рвотой, связанными с химиотерапией
рака, нейровоспалением, никотиновой зависимостью, ожирением,
обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР), остеопорозом,
остеопенией, болью, панкреатитом, паническим расстройством,
болезнью Паркинсона, заболеванием пародонта, периферической
невропатией, болью в фантомной конечности, аллергией на яд
плюща, предменструальным синдромом (ПМС), проксимальной
миотонической миопатией, посттравматическим стрессовым
расстройством (ПТСР) , псориазом, болезнью Рейно, синдромом беспокойных ног, шизофренией, склеродермией, септическим шоком, опоясывающим лишаем), болезнью серповидно-клеточной анемии, судорогами, апноэ во сне, нарушением сна, повреждениями позвоночника, стрессом, заиканием, расстройством височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС), тензионными головными болями, тиннитусом, синдромом Туретта, травматическими воспоминаниями, синдромом истощения или синдромом отмены.
[137]Примеры. Пероральная лекарственная форма
каннабиноидов, обеспечивающая улучшенную биодоступность и сокращенное время до начала действия. Учитывая количество медицинских состояний, потенциально получающих преимущество от терапии каннабисом, существует значительная неудовлетворенная потребность в продукте с более быстрым действием, который обеспечивает улучшенную биодоступность в пероральной форме. В настоящее время пероральные продукты каннабиса включают пригодные в пищу вещества и традиционные фармацевтические лекарственные формы, которые имеют низкую биодоступность и длительное временя начала действия. В настоящем раскрытии рассматриваются недостатки всех доступных в настоящее время пероральных продуктов каннабиса, чтобы обеспечить улучшенное время начала действия и улучшенную биодоступность.
[138] Пример 1. Иллюстративные Составы.Раствор состава. Каннабис и одну или более N-ацилированных жирных аминокислот комбинируют в смеси вода/органический растворитель. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение часа. Если растворение является неполным, может быть добавлено поверхностно-активное вещество, и перемешивание может продолжаться до получения конечного состава.
[139] Суспензия состава. Каннабис и одну или более N-ацилированных жирных аминокислот комбинируют в воде, смеси вода/органический растворитель или смеси органических растворителей. Полученную смесь можно перемешивать, чтобы получить суспензию.
[140] Раствор состава. Каннабис и один или более усиливающих абсорбцию агентов комбинируют в смеси вода/органический растворитель. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение часа. Если растворение является неполным, может быть добавлено поверхностно-активное вещество, и перемешивание может продолжаться до получения конечного состава.
[141] Суспензия состава. Каннабис и один или более усиливающих абсорбцию агентов комбинируют в воде, смеси вода/органический растворитель или смеси органических растворителей. Полученную смесь можно перемешивать, чтобы получить суспензию.
[142] Композиция в желатиновой капсуле. Состав суспензии или состав раствора можно поместить в желатиновую капсулу, содержащую до 1 г каннабиса. Желатиновая капсула может быть покрыта энтерорастворимой оболочкой или использована без покрытия.
[143] Композиция в таблетке/капсуле. Раствор состава и суспензию состава можно высушить путем выпаривания, лиофилизации или распылительной сушки. Полученный сухой продукт можно комбинировать со вспомогательными веществами для таблетирования и прессовать в таблетки или капсулы, содержащие до 1 г каннабиса. Альтернативно, сухим продуктом можно заполнить в капсулы.
[144] Пример 2. Начало и продолжительность действия перорально вводимой композиции каннабиса/SNAC. Это исследование было разработано для оценки полезности SNAC в обеспечении быстрой действующей пероральной формы каннабиса.
[145] Выбор участников исследования. Шесть участников исследования были привлечены к участию в приеме композиций каннабиса и регистрации начала, продолжительности и интенсивности индуцированной каннабисом эйфории и/или дисфории.
Участники исследования приняли участие в двух отдельных тестах: 1) использование контрольного вещества, включающего жидкий экстракт каннабиса, растворенный в водном этаноле, и 2) использование испытуемого вещества, которое включало жидкий экстракт каннабиса, растворенный в водном этаноле, а также SNAC.
[14 6] Составы. Выбранный концентрат каннабиса является коммерчески доступным и предоставляется участникам в виде раствора в этаноле. Концентрат содержит 8 мг ТГК на дозу. Концентрат был выбран потому, что он содержит высокий процент ТГК, что оказывает заметное влияние на пользовательскую "эйфорию". В качестве растворителя использовался водный этанол, поскольку он эффективно растворял экстракт каннабиса, а также SNAC.
[147] Способы. В контрольном эксперименте каждый участник смешивал концентрат каннабиса с 15 мл (одна столовая ложка) водного этанола и сразу же проглатывал смесь.
[148] В тестовом эксперименте каждый участник смешивал концентрат каннабиса с предварительно смешанным раствором водного этанола и 2 00 мг SNAC и немедленно проглатывал растворенную смесь.
[149] Как для контрольного эксперимента, так и для тестового эксперимента каждый участник записывал время введения дозы, время начала эйфории и/или дисфории и наблюдаемый уровень эйфории и/или дисфории через каждые пятнадцать минут в течение пяти часов после введения дозы каннабиса. Об эйфории и дисфории сообщали с использованием значения шкалы в диапазоне от 1 до 10. В таблице 1 приведены описания уровней эйфории и дисфории для каждого значения шкалы.
Таблица 1. Значения шкалы для описания уровней эйфории и дисфории.
Значение шкалы
Описание
Никакого наблюдаемого эффекта
1-2
Слабый наблюдаемый эффект; возможно психологический
3-4
Определенный, но слабый эффект
5-6
Определенный существенный эффект
7-8
Сильный эффект
9-10
Интенсивный эффект
Таблица 3: Тестовый эксперимент (п=б)
[150]Результаты. Результаты, показанные ниже, представляют собой средние значения шкалы, полученные для всех шести участников (также показаны на фиг.5А и 5В).
Фактическое время 12:00 дня
Время от начала 0: 00
Наблюдаемая "Эйфория" (0-10)
Наблюдаемая "Дисфория" (0-10)
12:03 дня
0 : 03
3, 83
0, 67
12:15 дня
0 : 15
3, 83
0, 67
12:30 дня
0 : 30
4, 67
0, 83
12:45 дня
0 : 45
4,33
0,50
1:00 дня
1: 00
4,33
0,50
1:15 дня
1: 15
3, 67
0, 67
1:30 дня
1: 30
2, 00
0, 17
1:45 дня
1: 45
1, 83
0, 17
2:00 дня
2 : 00
1, 83
0, 00
2:15 дня
2 : 15
1, 67
0, 00
2:30 дня
2 : 30
1, 83
0, 00
2:45 дня
2 : 45
1,50
0, 00
3:00 дня
3 : 00
1,33
0, 17
3:15 дня
3 : 15
1,33
0, 17
3:30 дня
3 : 30
1,50
1, 00
3:45 дня
3 : 45
1,33
0, 00
4:00 дня
4 : 00
0,50
0, 00
4:15 дня
4 : 15
0, 17
0, 00
4:30 дня
4 : 30
0, 17
0, 00
4:45 дня
4 : 45
0, 00
0, 00
5:00 дня
5:00
0, 00
0, 00
[151] Начало: все шесть участников сообщили об эйфории в течение пяти минут после приема состава каннабис/SNAC (тест) со временем начала от двух до пяти минут. Напротив, первый момент эйфории, сообщенный участниками после приема состава каннабиса (контроль), составлял пятнадцать минут после приема внутрь, со временем начала от пятнадцати минут до одного часа пятнадцать минут (см. фиг. 6A-6F для отдельных результатов участников). Через пятнадцать минут после приема внутрь, среднее значение шкалы эйфории составляло 3,8 для состава каннабис/SNAC (тест). Напротив, через пятнадцать минут после приема состава,
содержащего каннабис (контроль), среднее значение шкалы эйфории составляло 0,17 (см. фиг. 5А-5В для средних значений в каждый момент времени).
[152] Интенсивность: Среднее пиковое значение по шкале эйфории после приема состава каннабиса/SNAC (тест) составляло 4,7, что происходило через 3 0 минут после приема внутрь. Напротив, наивысшее среднее значение по шкале эйфории после приема состава только для каннабиса (контроль) составляло 2,2, что составляло два часа, с пятнадцатиминутной временной точкой (см. фиг. 5А и 5В) . Таким образом, прием состава каннабиса/SNAC привел к более высокой пиковой интенсивности эйфории, которая происходила в среднем на один час и сорок пять минут быстрее, чем при приеме внутрь только состава каннабиса. Интенсивность наблюдаемой дисфории была минимальной как для теста, так и для контроля с пиковым средним значением по шкалы 0,8 3 для обоих экспериментов.
[153] Продолжительность: Результаты показывают, что добавление усилителя абсорбции не сокращает действие каннабиса.
[154] Таким образом, добавление усилителя абсорбции, такого как SNAC, в пероральном дозированном составе каннабиса обеспечивает более быстрое начало действия и более высокую интенсивность действия при пиковом уровне активности каннабиса. Более того, усилитель абсорбции не влияет на продолжительность действия каннабиса.
[155] Пример 3. Начало и продолжительность действия перорально вводимого состава каннабиса/SNAC при низкой дозе SNAC. Данное исследование было разработано для оценки полезности SNAC в обеспечении быстрой пероральной формы каннабиса при низкой его дозе.
[156] Выбор участников исследования. Три участника исследования были привлечены к участию для приема композиций каннабиса и регистрации начала, продолжительности и интенсивности индуцированной каннабисом эйфории и/или дисфории. Участники исследования приняли участие в двух отдельных тестах: 1) использование контрольного вещества, включающего жидкий экстракт каннабиса, растворенный в водном этаноле, и 2)
использование испытуемого вещества, которое включало жидкий экстракт каннабиса, растворенный в водном этаноле, а также SNAC.
[157] Составы. Выбранный концентрат каннабиса является коммерчески доступным и предоставляется участникам в виде раствора в этаноле. Концентрат содержит 8 мг ТГК на дозу. Концентрат был выбран потому, что он содержит высокий процент ТГК, что оказывает заметное влияние на пользовательскую "эйфорию". В качестве растворителя использовался водный этанол, поскольку он эффективно растворял экстракт каннабиса, а также SNAC.
[158] Способы. В контрольном эксперименте каждый участник смешивал концентрат каннабиса с 15 мл (одна столовая ложка) водного этанола и сразу же проглатывал смесь.
[159] В тестовом эксперименте каждый участник смешивал концентрат каннабиса с предварительно смешанным раствором водного этанола и 100 мг SNAC и немедленно проглатывал растворенную смесь.
[160] Как для контрольного эксперимента, так и для тестового эксперимента каждый участник записывал время введения дозы, время начала эйфории и/или дисфории и наблюдаемый уровень эйфории и/или дисфории через каждые пятнадцать минут в течение пяти часов после введения дозы каннабиса. Об эйфории и дисфории сообщали с использованием значения шкалы в диапазоне от 1 до 5. В таблице 1 приведены описания уровней эйфории и дисфории для каждого значения шкалы.
[161] Результаты. Результаты объединены с данными из примера 2 и сообщаются для всех участников на фиг. 7.
[162] Начало: Все три участника сообщили об эйфории в течение пяти минут после приема состава каннабис/SNAC (тест) со временем начала от двух до пяти минут. Напротив, первый момент эйфории, сообщенный участниками после приема препарата каннабиса (контроль), составлял пятнадцать минут после проглатывания, со временем начала от пятнадцати минут до одного часа, пятнадцать минут. Через пятнадцать минут после приема внутрь, среднее значение по шкале эйфории составляло 3,0 для состава каннабис/SNAC (тест) . Напротив, через пятнадцать минут после
приема состава, содержащего только каннабис (контроль), среднее значение шкалы эйфории составляло 0,25.
[163] Интенсивность: Среднее пиковое значение по шкале эйфории после приема состава каннабиса/SNAC (тест) составляло 3,4, что происходило через 3 0 минут после приема внутрь. Напротив, наивысшее среднее значение по шкале эйфории после приема состава только для каннабиса (контроль) составляло 2,2, что составляло два часа, с пятнадцатиминутной временной точкой. По сравнению с примером 2, где доза SNAC составляла 2 00 мг, участники примера 3 принимали только 100 мг SNAC в сочетании с тем же количеством каннабиса, что и в примере 2. Это уменьшенное количество SNAC привело к уменьшенному эффекту каннабиса, демонстрируя четкую зависимость доза-реакция между наблюдаемым эффектом каннабиса (эйфория) и дозой SNAC. В соответствии с примером 2 прием состава каннабиса/SNAC приводил к более высокой пиковой интенсивности эйфории, которая происходила в среднем на один час и сорок пять минут быстрее, чем при приеме внутрь только состава каннабиса.
[164] Продолжительность: Результаты показывают, что добавление усилителя абсорбции не сокращает действие каннабиса.
[165] Таким образом, добавление усилителя абсорбции, такого как SNAC, в пероральном дозированном составе каннабиса обеспечивает более быстрое начало действия и более высокую интенсивность действия при пиковом уровне активности каннабиса. Более того, усилитель абсорбции не влияет на продолжительность действия каннабиса. Различное количество SNAC дает четкую зависимость доза-реакция между наблюдаемым эффектом каннабиса (эйфория) и дозой SNAC.
[166] Как будет понятно специалисту в данной области техники, каждый описанный в данном документе вариант осуществления может состоять, состоять, по существу, из его конкретного заявленного элемента, стадии, ингредиента или компонента. Таким образом, термины "включать" или "в том числе" следует толковать при чтении как: "содержать, состоять или состоять по существу". Используемый в данном документе переходный термин "содержать" или "содержит", означает включает
в себя, но не ограничивается ими, и позволяет включать неуказанные элементы, стадии, ингредиенты или компоненты даже в больших количествах. Переходная фраза "состоящий из" исключает любой не указанный элемент, шаг, ингредиент или компонент. Переходная фраза, "состоящий в основном из", ограничивает объем варианта осуществления указанными элементами, стадиями, ингредиентами или компонентами и теми, которые не оказывают существенного влияния на вариант осуществления. Как используется в данном документе, материальный эффект может привести к статистически значимому снижению в преимуществе введения при оценке в экспериментальном протоколе, раскрытом в данном документе.
[167] Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, как молекулярная масса, условия реакции и т. д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать, как модифицированные во всех случаях термином "около". Соответственно, если не указано обратное, числовые параметры, указанные в описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приблизительными, и могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены в соответствии с настоящим изобретением. По крайней мере, а не как попытка ограничить применение доктрины эквивалентов рамкам формулы изобретения, каждый численный параметр должен, по меньшей мере, истолковываться в свете количества зарегистрированных значащих цифр и применения обычных методов округления. Когда требуется дополнительная ясность, термин "около" имеет значение, разумно приписываемое ему специалистом в данной области техники при использовании в сочетании с заявленным численным значением или диапазоном, то есть обозначающим несколько больше или несколько меньше, чем заявленное значение или диапазон, в пределах+20% от заявленного значения; ±19% от заявленного значения; ±18% от заявленного значения; ±17% от заявленного значения; ±16% от заявленного значения; ±15% от заявленного значения; ±14% от заявленного значения; ±13% от заявленного значения; ±12% от заявленного
значения; ±11!
значения; ±9%
значения; ±7%
значения; ±5%
значения; ±3%
от заявленного значения; ±10!
от заявленного значения; ±8%
от заявленного значения; ±6%
от заявленного значения; ±4%
от заявленного значения; ±2%
от заявленного
от заявленного
от заявленного
от заявленного
от заявленного
значения; или+1% от заявленного значения.
[168] Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, определяющие широкий объем изобретения, являются приближениями, численные значения, указанные в конкретных примерах, сообщаются как можно точнее. Любое числовое значение, однако, по своей сути содержит определенные ошибки, неизбежно возникающие в результате стандартного отклонения, обнаруженного в соответствующих тестовых измерениях.
[169] В контексте описания изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), термины в единственном числе относятся как к единственному, так и множественному числу, если не указано иное или это явно противоречит контексту. Чтение диапазонов значений в данном документе просто предназначено для использования в качестве сокращенного метода индивидуального обращения к каждому отдельному значению, входящему в диапазон. Если не указано иное, каждое индивидуальное значение включено в спецификацию, как если бы оно было индивидуально описано в данном документе. Все описанные в данном документе способы могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное не указано в данном документе или это явно противоречит контексту. Использование любых и всех примеров или примерный язык (например, "такой как"), приведенный в данном документе, предназначается для лучшего освещения изобретения и не представляет собой ограничение объема изобретения, заявленного иным образом. Никакую формулировку в описании не следует понимать в качестве указывающей на какой-либо отсутствующий в формуле изобретения элемент, как на элемент, существенный для применения изобретения.
[170] Группы альтернативных элементов или вариантов осуществления изобретения, раскрытых в настоящем документе, не
должны толковаться как ограничения. Каждый представитель группы может иметь ссылку и содержаться в формуле изобретения отдельно или в любой комбинации с другими представителями группы или другими элементами, описанными в настоящем документе. Предполагается, что один или более представителей группы могут быть включены или удалены из группы по соображениям удобства и/или патентоспособности. Когда происходит такое включение или удаление, считается, что настоящее изобретение содержит группу, модифицированную таким образом, что соблюдается соответствие письменному описанию всех групп Маркуша, используемых в прилагаемой формуле изобретения.
[171] Определенные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в данном документе, включая лучший способ, известный изобретателям для осуществления изобретения. Разумеется, варианты этих описанных вариантов осуществления станут очевидными для специалистов в данной области техники после прочтения вышеприведенного описания. Изобретатели ожидают, что квалифицированные специалисты будут использовать такие варианты при необходимости, и изобретатели предполагают, что изобретение будет использоваться и иначе, чем конкретно описано в данном документе. Соответственно, данное изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета, указанного в формуле изобретения, прилагаемой к настоящему документу, как это разрешено применимым законодательством. Более того, любая комбинация описанных выше элементов во всех возможных вариантах входит в объем изобретения, если в данном документе не указано иное или это явно не противоречит контексту.
[172] Кроме того, было сделано множество ссылок на патенты, печатные публикации, статьи в журналах и другие письменные тексты в данной спецификации (упоминаемые в данном документе материалы). Каждый из ссылочных материалов индивидуально включен в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте для упомянутого обучения.
[173] В заключение следует понимать, что описанные в данном документе варианты осуществления изобретения иллюстрируют принципы настоящего изобретения. Другие модификации, которые
могут быть использованы, могут быть в пределах объема изобретения. Таким образом, в качестве примера, но не ограничения, альтернативные конфигурации вариантов осуществления настоящего изобретения можно применять согласно приведенным в данном документе указаниям. Соответственно, настоящее изобретение не ограничивается тем, что продемонстрировано и описано в данном документе.
[174] Отдельные примеры, показанные в данном документе, приведены в качестве примера и только для иллюстративного обсуждения предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и представлены в качестве примера того, что считается наиболее полезным и легко понятным описанием принципов и концептуальных аспектов различных вариантов осуществления изобретения. В связи с этим не предпринимаются попытки показать структурные детали изобретения более подробно, чем это необходимо для фундаментального понимания изобретения, описания, вместе с графическими материалами и/или примерами, которые очевидны для специалистов в данной области, как примеры изобретения, которые могут быть воплощены на практике.
[175] Определения и объяснения, используемые в настоящем раскрытии, подразумеваются и предназначены для контроля в любой будущей конструкции, если они четко и недвусмысленно не модифицированы в следующих примерах или когда применение значения делает любую конструкцию бессмысленной или по существу бессмысленной. В тех случаях, когда конструкция термина делает его бессмысленным или по существу бессмысленным, определение должно быть взято из Webster's Dictionary, 3-е Издание или словаря, известного специалистам в данной области, такого как Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology (Ed. Anthony Smith, Oxford University Press, Oxford, 2004).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Быстродействующая композиция на растительной основе, составленная для перорального введения, содержащая (i) ТГК и/или КБР и (ii) N-[8-(2-гидроксибензоил)амино] каприлат.
2. Быстродействующая композиция на растительной основе, составленная для перорального введения, содержащая (i) растительное вещество с растворимостью в воде менее чем 0,1 мг/мл и (ii) N-[8-(2-гидроксибензоил)амино] каприлат.
3. Композиция на растительной основе, содержащая
растительное вещество и N-ацилированную жирную аминокислоту или
ее соль.
4. Композиция на растительной основе, содержащая продукт на основе растительного сырья и N-ацилированную жирную аминокислоту или ее соль.
5. Композиция на растительной основе по п. 3, отличающаяся тем, что растительное вещество получено из Calophyllum brasiliense, Calophyllum caledonicurn, Calophyllum inophyllum, Calophyllum soulattri, Uncaria tomentosa, Thymus vulgarisr Matricaria recutitar Salix alba, Calendula officinalisr Usnea barbatar Ligusticum porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum,. Camellia sinensis r Krameria triandra r Punica granatumr Viburnum plicatum^Nicotiana tabacumr Duboisia hopwoodii, Asclepias syriaca, Curcuma longa, Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis ruderalis и/или видов Acer, или их экстрактов.
6. Композиция на растительной основе по п. 3, отличающаяся тем, что растительное вещество получено из каннабиса.
7. Композиция на растительной основе по п. 3, отличающаяся тем, что растительное вещество получено из Cannabis sativa, Cannabis ruderalis, или Cannabis indica.
8. Композиция на растительной основе по п. 3, содержащая экстракт канннабиса.
9. Композиция на растительной основе по п. 3, содержащая канабиноиды.
4.
10. Композиция на растительной основе по п. 3, содержащая
А9-тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (CBD), каннабигерол
(CBG), каннабихромен (СВС), каннабинол (CBN), каннабинодиол
(CBDL), каннабициклол (CBL) каннабиварин (CBV),
тетрагидроканнабиварин (THCV), каннабидиварин (CBDV),
каннабихромеварин (CBCV), каннабигероварин (CBGV), монометиловый
эфир каннабигерола (CBGM), каннабинероловую кислоту,
каннабидиоловую кислоту (CBDA), каннабинол пропил вариант
(CBNV), каннабитриол (СВО), тетрагидроканнабиноловую кислоту
(ТНСА), тетрагидроканнабивариновую кислоту (THCVA) и/или их
смеси.
11. Композиция на растительной основе по п. 3, содержащая флавоноидные соединения, терпены или терпеноиды.
12. Композиция на растительной основе по п. 3, отличающаяся тем, что N-ацилированная жирная аминокислота содержит одно или более соединений I-XXXV (фиг.З) или соединений а-r (фиг.4).
13. Композиция на растительной основе по п. 3, отличающаяся тем, что N-ацилированная жирная аминокислота содержит мононатрий-^салицилоил-8-аминокаприлат, динатрий-Ы-салицилоил-8-аминокаприлат или N-(салицилоил)-8- аминокаприловою кислоту.
14. Композиция на растительной основе по п. 3, отличающаяся тем, что N-ацилированная жирная аминокислота или ее соль включают
где X и Z независимо представляют собой Н, одновалентный катион, катион двухвалентного металла или органический катион.
15. Композиция на растительной основе по п. 14, отличающаяся тем, что одновалентный катион представляет собой натрий или калий.
16. Композиция на растительной основе по п. 14, отличающаяся тем, что катион металла представляет собой кальций или магний.
15.
17. Композиция на растительной основе по п.
14,
отличающаяся тем, что органический катион представляет
собой
аммоний или тетраметиламмоний.
18. Композиция на растительной основе по п.
14,
где X
представляет собой Н.
19. Композиция на растительной основе по п.
14,
где X
представляет собой одновалентный катион, содержащий
натрий или
калий.
20. Композиция на растительной основе по п.
14,
где X
представляет собой катион двухвалентного металла,
включающий
кальций или магний.
21. Композиция на растительной основе по п.
14,
где X
представляет собой органический катион, включающий
аммоний или
тетраметиламмоний.
22. Композиция на растительной основе по п.
14,
где Z
представляет собой Н.
23. Композиция на растительной основе по п.
14,
где Z
представляет собой одновалентный катион, включающий
натрий или
калий.
24. Композиция на растительной основе по п.
14,
где Z
представляет собой двухвалентный катион, включающий
кальций или
магний.
25. Композиция на растительной основе по п.
14,
где X
представляет собой Н и Z представляет собой Н.
26. Композиция на растительной основе по п.
14,
где X
представляет собой Н и Z представляет собой натрий.
27. Композиция на растительной основе по п.
14,
где X
представляет собой натрий и Z представляет собой натрий.
28. Композиция на растительной основе по п. 3, отличающаяся
тем, что N-ацилированная жирная аминокислота или ее соль
обеспечивают преимущество при введении.
29. Композиция на растительной основе по п. 28,
отличающаяся тем, что преимущество при введении является
дозозависимым преимуществом при введении.
30. Композиция на растительной основе по п. 29, отличающаяся тем, что дозозависимое преимущество, находится в интервале дозы 100-200 мг.
31. Композиция на растительной основе по п. 28,
отличающаяся тем, что преимущество при введении включает одну
или более из увеличенной абсорбции измеряемого компонента
растительного вещества, повышенной биодоступности измеряемого
компонента растительного вещества, более быстрого начала
действия измеряемого компонента растительного вещества,
увеличенных пиковых концентраций измеряемого компонента
растительного вещества, более быстрого времени до достижения
пиковых концентраций измеряемого компонента растительного
вещества, более короткой продолжительности действия, повышенной
субъективной терапевтической эффективности, повышенной
объективной терапевтической эффективности, улучшенного вкуса и
улучшенного создаваемого во рту ощущения по сравнению с
контрольной композицией без N-ацилированной жирной аминокислоты.
32. Композиция на растительной основе по п. 3, отличающаяся тем, что композиция на растительной основе представляет собой лекарственную композицию.
33. Композиция на растительной основе по п. 3, отличающаяся тем, что композиция на растительной основе представляет собой биологически активную добавку.
34. Композиция на растительной основе по п. 3, содержащая продукт на основе растительного сырья.
35. Композиция на растительной основе по п.З, содержащая поверхностно-активное вещество, детергент, азон, пирролидон, гликоль или соль желчи.
36. Композиция на растительной основе по п. 3, содержащая терапевтически эффективное количество растительного вещества.
37. Композиция на растительной основе по п. 36,
отличающаяся тем, что терапевтически эффективное количество
лечит симптом приобретенного гипотиреоза, острый гастрит,
привыкание, синдром дефицита внимания и гиперактивности,
агорафобию, СПИД, связанную со СПИДом анорексию, алкоголизм,
болезнь Альцгеймера, латеральный амиотрофический склероз (АЛС),
анкилоза тревожные состояния, артрит, синдром Аспергера, астму,
атеросклероз, аутизм, аутоиммунные заболевания, бактериальные
инфекции, биполярные расстройства, потерю костной ткани,
заболевания крови, черепно-мозговые травмы/инсульты, кахексию,
рак, кистевой туннельный синдром, церебральный паралич,
заболевание шейного диска, шейно-плечевой синдром, синдром
хронической усталости, хронической боли, кластерной головной
боли, конъюнктивит, болезнь Крона, кистозный фиброз, депрессию,
дерматит, диабет, дистонию, расстройство приема пищи, экзему,
эпилепсию, лихорадку, фибромиалгию, грипп, грибковую инфекцию,
желудочно-кишечные расстройста, глаукому, глиому, болезнь
Грейвса, болезнь сердца, гепатит, герпес, болезнт Хантингтона,
гипертонию, импотенцию, недержание, детскую смертность,
воспаление, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК),
бессонницу, фиброз печени, коровье бешенство, менопаузу,
метаболические расстройства, головные боли при мигрени, морскую
болезнь, заболевание, вызванное метициллин-резистентным
золотистым стафилококком, рассеянный склероз (PC), мышечную
дистрофию, поражения слизистой оболочки, синдром ногтей-
надколенника, тошноту и рвоту, связанные с химиотерапией рака,
нейровоспаление, никотиновую зависимость, ожирение, обсессивно-
компульсивное расстройство (ОКР), остеопороз, остеопению, боль,
панкреатит, паническое расстройство, болезнь Паркинсона,
заболевание пародонта, периферическую невропатию, боль в
фантомной конечности, аллергию на яд плюща, предменструальный
синдром (ПМС), проксимальную миотоническую миопатию,
посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), псориаз, болезнь Рейно, синдром беспокойных ног, шизофрению, склеродермию, септический шок, опоясывающий лишай, болезнь серповидно-клеточной анемии, судороги, апноэ во сне, нарушение сна, повреждения позвоночника, стресс, заикание, расстройство височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС), тензионные головные боли, тиннитус, синдром Туретта, травматические воспоминания, синдром истощения и синдром отмены.
38. Композиция на растительной основе по п. 3, содержащая витамины или минералы.
39. Композиция на растительной основе по п. 3, содержащая витамины и минералы.
40. Композиция на растительной основе по пп. 3 8 или 39, отличающаяся тем, что витамины выбраны из одного или более из витамина А, витамина В1, витамина Вб, витамина В12, витамина С, витамина D, витамина Е или витамина К.
41. Композиция на растительной основе по пп. 3 8 или 39, отличающаяся тем, что минералы выбраны из одного или более из кальция, хрома, йода, железа, магния, селена и/или цинка.
42. Пероральный состав, содержащий композицию на
растительной основе по п. 3.
43. Пероральный состав по п. 42, отличающийся тем, что пероральный состав проглатывается или жуется.
44. Пероральный состав по п. 42, отличающийся тем, что пероральный состав является жидкостью или твердым веществом.
45. Пероральный состав по п. 42, отличающийся тем, что пероральный состав является раствором, суспензией, или спреем.
46. Пероральный состав по п. 42, отличающийся тем, что пероральный состав является таблеткой, капсулой или саше.
47. Пероральный состав по п. 42, отличающийся тем, что пероральный состав является ароматизированным.
48. Способ получения перорального состава каннабиса, имеющего более быстрое начало действия, причем способ включает добавление усилителя абсорбции к пероральному составу каннабиса, и при этом пероральный состав каннабиса имеет более быстрое начало действия, чем пероральный состав каннабиса без усилителя абсорбции.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что усилителем абсорбции является N-ацилированная жирная аминокислота или ее соль .
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что N-ацилированная жирная аминокислота или ее соль содержат
43.
где X и Z независимо представляют собой Н, одновалентный катион, катион двухвалентного металла или органический катион.
51. Способ по п. 49, отличающийся тем, что N-ацилированная
жирная аминокислота выбрана из мононатрий-Ы-салицилоил-8-
аминокаприлата, динатрий-^салицилоил-8-аминокаприлата и N-
(салицилоил)-8- аминокаприловой кислоты.
52. Способ лечения субъекта, нуждающегося в этом,
включающий введение субъекту терапевтически эффективного
количества композиции по п. 3, тем самым приводя к лечению
пациента, нуждающегося в этом.
53. Способ по п. 52, в котором терапевтически эффективное количество обеспечивает эффективное количество, профилактическое использование и/или терапевтическое использование.
54. Способ уменьшения или устранения одного или более
симптомов заболевания или расстройства у человека, в котором
указанный способ лечения субъекта включает введение
терапевтически эффективного количества композиции по п. 3
субъекту, тем самым приводя к уменьшению или удалению одного или
более симптомов заболевания или расстройства, и где указанное
заболевание или расстройство является приобретенным
гипотиреозом, острым гастритом, привыканием, синдромом дефицита
внимания и гиперактивностью, агорафобией, СПИДом, связанной со
СПИДом анорексией, алкоголизмом, болезнью Альцгеймера,
латеральным амиотрофическим склерозом (АЛС), анкилозами,
тревожным состоянием, артритом, синдромом Аспергера, астмой,
атеросклерозом, аутизм, аутоиммунными заболеваниями,
бактериальными инфекциями, биполярным расстройством, потерей
костной ткани, заболеванием крови, черепно-мозговой
травмой/инсультом, кахексией, раком, кистевым туннельным
синдромом, церебральным параличем, заболеванием шейного диска,
шейно-плечевым синдромом, синдромом хронической усталости,
53.
хронической болью, кластерной головной болью, конъюнктивитом,
болезнью Крона, кистозным фиброзом, депрессией, дерматитом,
диабетом, дистонией, расстройством приема пищи, экземой,
эпилепсией, лихорадкой, фибромиалгией, гриппом, грибковой
инфекцией, желудочно-кишечными расстройствами, глаукомой,
глиомой, болезнью Грейвса, болезнью сердца, гепатитом, герпесом,
болезнью Хантингтона, гипертонией, импотенцией, недержанием,
детской смертностью, воспалением, воспалительным заболеванием
кишечника (ВЗК), бессонницей, фиброзом печени, коровьим
бешенством, менопаузой, метаболическими расстройствами,
головными болями при мигрени, морской болезнью, заболеванием
вызванным метициллин-резистентным золотистым стафилококком,
рассеянным склерозом (PC), мышечной дистрофией, поражением
слизистой оболочки, синдромом ногтей-надколенника, тошнотой и
рвотой, связанными с химиотерапией рака, нейровоспалением,
никотиновой зависимостью, ожирением, обсессивно-компульсивным
расстройством (ОКР), остеопорозом, остеопенией, болью,
панкреатитом, паническим расстройством, болезнью Паркинсона,
заболеванием пародонта, периферической невропатией, болью в
фантомной конечности, аллергией на яд плюща, предменструальным
синдромом (ПМС), проксимальной миотонической миопатией,
посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), псориазом,
болезнью Рейно, синдромом беспокойных ног, шизофренией,
склеродермией, септическим шоком, опоясывающим лишаем), болезнью
серповидно-клеточной анемии, судорогами, апноэ во сне,
нарушением сна, повреждениями позвоночника, стрессом, заиканием,
расстройством височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС),
тензионными головными болями, тиннитусом, синдромом Туретта, травматическими воспоминаниями, синдромом истощения или синдромом отмены.
По доверенности
_ Ибандронат R2 = 0.9984^ 13.2 мг/мл
Витамин В12 12.5 мг/мл
Аторвастатин 1.2 мг/мл
о'-
0.001
0.01
'Кромолин 0.21 мг/мл
Q.1 1
Растворимость в воде
(мг/мл)
100
1000
СЛ СЛ
Ожидаемый эффект SNAC на биодоступность
¦* Гепарин 200 мг/мл
МТ-И 5 мг/мл ", **
Кальцитонин ^ ¦*
rhGH
1 мг/мл 4Г Ацикловир
Пептид YY , - 2.5 мг/мл
1 мг/мл
РТН _ # " GLP-1 1 мг/мл 0.4 мг/мл 1 мг/мл
Тетрагидроканнабинол 0.0028 мг/мл
-20 0.001
0.01
0.1
100
- 1 i-..f...|.-j-f..".j
1000
Растворимость в воде (мг/мл)
Название
Структурная формула
Название
Структурная формула
свс
CBN
Ч Oli
CBCV
CBNV
CBD
С ВО
CBDA
ТНС
I ]> \
Структурная формула
Структурная формула
XVIII
0 SO,H
XIX
III
i - jf)
0 F
0 OH
XXI
if4*]
XXII
он:
XXIII
VII
Г*4
° 1
XXIV
1 . С]
VIII
х .JC
XXV
XXVI
о к Агон
> A^v^*s^> ^ н > г4^-^'' он
XXVII
° к
XXVIII
XII
о !
XXIX
о о о*
XIII
0 k
XXX
XIV
XXXI
XXXI I
XVI
XXXI
но н ^| "
XVI
i -
0 соон
XXXI V
0 ОН
XXX V
JIL^S^^NW NHSCbPh
Структурная формула
Структурная формула
ii..: о
о °^
^OR, 1 0
0 ^у
0 X'
Дч x-V^0^
R2 0
J4. Д. > •> ^
Rl^ N
R2 0
I Y°
R2 0
j/'J NY .OR,
R;? 0
R2 О
R2 0
R2 0
JЈ2 0 &$
Фиг. 5А
Исследование состава для перорального применения (п=6)
5.00 л 4.50
и 4.00
х 3.50
з з.оо
и J.uu
5 2.50 i 2.00 S1.50 1.00 0.50 0.00
ГО 1П О
О 1П о го ^ о m о m о
го ^ О 1Л О 1Л о
го О
1П О LT) О
и ш ^ о
m о m о
in го ^ О
(NrvlfNrMrOrOrOrO
Время (ч) ? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
Фиг. 5В
5.00
4.50
.0 н
4.00
3.50
3.00
0 и
2.50
н I
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00
Исследование состава для перорального применения (п=6)
Время (ч)
¦ Эйфория (Контроль) Ш Эйфория (Тест)
Фиг. 6А
Исследование состава для перорального применения (S1)
X 2
мшш
IГ111 П Г1 п п
LO О LO г* ГО ^j
о о
и"| О и~> О iH ГО ^ о и"1 О и") О iH го о
LO О и") О
го ¦з- о
L0 О и-| О iH ГО ^ о
L0 О LO О ГО О
LO О LO О Н ГО ^ о
LO О 1-П О
н го ^ о
U1 О 41 о Н (П ^ Q
L0 О 1Л о Н Ifl ч о
(N(NfNrvlr0r0r0r0
Время (ч)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
Исследование состава для перорального применения (S3)
ГО LO
о *н
О LT) О
ГО ^ О
о о о о тн
LO О LO О
н in ^ о
LO О LT) О
*н го "3- о
LO О LJ") О
гН ГО ¦=}¦ о
LH О ""I О
н ni ч о
гм 1Л О ^
О L0 о
ГО "5* О
LD О LH О
ч-1 ГП О
1Л О LO о
т4 ГО -5* О
ю о го
L0 О
"* о
m о LD о
^ (П -5± О
г\| (N ГМ гм го го m
Время (ч)
Исследование состава для перорального применения (S5)
О <-н
О 1Л О ГП ^ О
LH О LT1 О 1Л О LD О 1Л О LD О
^-нго^О^нгп^О^нго^О
1Л О О Н СЛ О
fM(N(N(NrOrOr0rO
Время (ч)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
Фиг. 6F
л 7
и ,
О' 6
5 5
I .
Ф 4
S 3
Исследование состава для перорального применения (56)
U1 О ЬЛ О
*н m о
т о 1Л о и m о
О 1Л О ГО ^ О
LH О LH О
<-н m ^ о
ьл о 1-н m
о о
Время (ч)
Низкая доза натрий SNAC по сравнению Ас высокой дозой SNAC
и О х
и I
^" ^ <лГ Nv к- v Nr <у ^ г^У ^ r^r <%f W W Ьу
Контроль п=9
Время г=3 низкая доза
п=6 высокая доза
Фиг. 8
ш s и I 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Реакция группы, которой состав вводили ингаляционно по сравнению с группой, которой состав вводили перорально
0:00
0:15 0:30 0:45
Минуты после введения
1:00
Группа, которой состав , вводили перорально п=6
Группа, которой состав вводили ингаляционно п=4
Реакция группы, которой состав вводили ингаляционно по сравнению с группой, которой состав вводили перорально
0:00 0:15 0:30 0:45 1:00
Минуты после введения
^ Группа, которой состав 9 Группа, которой состав
вводили перорально п=6 вводили ингаляционно п=4
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
3/15
Фиг. 2
3/15
Фиг. 2
4/15
Фиг. 2 продолжение
4/15
Фиг. 2 продолжение
5/15
Фиг. 3
5/15
Фиг. 3
6/15
Фиг. 3 продолжение
6/15
Фиг. 3 продолжение
8/15
Фиг. 4
8/15
Фиг. 4
9/15
Фиг. 4 продолжение
9/15
Фиг. 4 продолжение
10/15
10/15
10/15
10/15
10/15
10/15
10/15
10/15
10/15
10/15
10/15
10/15
11/15
11/15
12/15
Фиг. 6С
12/15
Фиг. 6С
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
12/15
Фиг. 6С
12/15
Фиг. 6С
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
12/15
Фиг. 6С
12/15
Фиг. 6С
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
12/15
Фиг. 6С
12/15
Фиг. 6С
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
12/15
Фиг. 6С
12/15
Фиг. 6С
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
12/15
Фиг. 6С
12/15
Фиг. 6С
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
12/15
Фиг. 6С
12/15
Фиг. 6С
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
13/15
Фиг. 6Е
13/15
Фиг. 6Е
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
13/15
Фиг. 6Е
13/15
Фиг. 6Е
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
13/15
Фиг. 6Е
13/15
Фиг. 6Е
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
13/15
Фиг. 6Е
13/15
Фиг. 6Е
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
13/15
Фиг. 6Е
13/15
Фиг. 6Е
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
13/15
Фиг. 6Е
13/15
Фиг. 6Е
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
? Эйфория (Контроль) ¦ Эйфория (Тест)
15/15
15/15
15/15
15/15
15/15
15/15
15/15
15/15