[RU]

Заявка относится к фармацевтическим составам и дозированным формам ингибитора лизин-специфической деметилазы-1 (LSD1) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату, включая способы их приготовления, которые применимы в лечении LSD1-опосредованных заболеваний, таких как рак.

(57) Реферат / Формула:

Заявка относится к фармацевтическим составам и дозированным формам ингибитора лизин-специфической деметилазы-1 (LSD1) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату, включая способы их приготовления, которые применимы в лечении LSD1-опосредованных заболеваний, таких как рак.

---

Евразийское (21) 201892395 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.04.21
(51) Int. Cl.
A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61K 35/00 (2006.01)
(54) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОСТАВЫ ИНГИБИТОРА LSD1
(31) (32)
62/326,254 2016.04.22
(33) US
(86) PCT/US2017/028756
(87) WO 2017/184934 2017.10.26
(71) Заявитель:
ИНСАЙТ КОРПОРЕЙШН (US)
(72) Изобретатель:
Рокко Уилльям Л., Лю Ин, Ли Мей, Шах Танви, У Хойфан (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (57) Заявка относится к фармацевтическим составам и дозированным формам ингибитора лизин-специфической деметилазы-1 (LSD1) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату, включая способы их приготовления, которые применимы в лечении LSD1-опосредованных заболеваний, таких как рак.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-553802ЕА/026 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОСТАВЫ ИНГИБИТОРА LSD1
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Эта заявка относится к фармацевтическим составам и твердым дозированным формам ингибитора лизин-специфической деметилазы-1 (LSD1) или их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату, включая способы их приготовления, которые применимы в лечении LSDl-опосредованных заболеваний, таких как рак. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сверхэкспрессия лизин-специфической деметилазы-1 (LSD1) часто наблюдается при многих типах рака, включая рак мочевого пузыря, НМРЛ, карциному молочной железы, рак яичника, глиому, колоректальный рак, саркому, включая хондросаркому, саркому Юинга, остеосаркому и рабдомиосаркому, нейробластому, рак предстательной железы, плоскоклеточную карциному пищевода и папиллярную карциному щитовидной железы. Следует отметить, что исследования позволили обнаружить, что сверхэкспрессия LSD1 ассоциировалась в значительной степени с клинически агрессивными раками, например, рецидивирующим раком предстательной железы, НМРЛ, глиомой, раком молочной железы, раком толстой кишки, раком яичника, плоскоклеточной карциномой пищевода и нейробластомой. В этих исследованиях нокдаун экспрессии LSD1 или лечение низкомолекулярными ингибиторами LSD1 приводило к снижению пролиферации раковых клеток и/или индукции апоптоза. Смотрите, например, Hayami, S., et al., Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer, 2011. 128(3): p. 574-86; Lv, Т., et al., Over-expression of LSD1 promotes proliferation,, migration and invasion in non-small cell lung cancer. PLoS One, 2012. 7(4): p. e35065; Serce, N., et al. , Elevated expression of LSD1 (Lysine-specific demethylase 1) during tumour progression from preinvasive to invasive ductal carcinoma of the breast. BMC Clin Pathol, 2012. 12: p. 13; Lim, S., et al., Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology.
Carcinogenesis, 2010. 31(3) : p. 512-20; Konovalov, S. and I. Garcia-Bassets, Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1 inhibitors in ovarian cancer cell lines. J Ovarian Res, 2013. 6(1): p. 75; Sareddy, G.R., et al., KDM1 is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas. Oncotarget, 2013. 4(1): p. 18-28; Ding, J., et al., LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br J Cancer, 2013. 109(4): p. 994-1003; Bennani-Baiti, I.M., et al. , Lysine-specific demethylase 1 (LSD1 / KDM1A/A0F2/BHC110) is expressed and is an epigenetic drug target in chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma. Hum Pathol, 2012. 43(8): p. 1300-7; Schulte, J.H., et al., Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res, 2009. 69(5): p. 2065-71; Crea, F., et al., The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer. Mol Cancer, 2012. 11: p. 52; Suikki, H.E., et al., Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer. Prostate, 2010. 70(8): p. 889-98; Yu, Y., et al. , High expression of lysine-specific demethylase 1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun, 2013. 437(2): p. 192-8; Kong, L., et al., Lmmunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid carcinoma. Rom J Morphol Embryol, 2013. 54(3): p. 499503 .
В настоящее время ингибиторы LSD1 разрабатывают для лечения рака. Например, молекулы 1-{ [4-(метоксиметил)-4-({ [ (1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (соединение 1) и другие
низкомолекулярные ингибиторы LSD1 описаны в публикациях США №:
2015-0225394, 2015-0225375, 2 015-0225401, 2015-0225379, 2016-
0009720, 2016-0009711, 2016-0009712 и 2 016-0009721.
Соответственно, существует потребность в новых лекарственных
составах и дозированных формах ингибиторов LSD1. Данное
изобретение направлено на эту цель.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится, помимо прочего, к фармацевтическому составу, содержащему дитозилатную соль 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (дитозилатную соль соединения 1) или ее сольват или гидрат, и органическую кислоту.
Данное изобретение дополнительно относится к дозированной форме, содержащей предложенный в данном документе фармацевтический состав.
Данное изобретение дополнительно относится к способу лечения заболевания, связанного с активностью LSD1, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества предложенных в данном документе фармацевтического состава или дозированной формы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На ФИГ. 1 приведена дифрактограмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) дитозилатной соли соединения 1, форма I.
На ФИГ. 2 приведена ДСК-термограмма дитозилатной соли соединения 1, форма I.
На ФИГ. 3 приведена ТГА-термограмма дитозилатной соли соединения 1, форма I.
На ФИГ. 4 приведена ПРД-дифрактограмма дитозилатной соли соединения 1, форма HI.
На ФИГ. 5 приведена ДСК-термограмма дитозилатной соли соединения 1, форма HI.
На ФИГ. б приведена ТГА-термограмма дитозилатной соли соединения 1, форма HI.
На ФИГ. 7 приведена ПРД-дифрактограмма дитозилатной соли соединения 1, форма НИ.
На ФИГ. 8 приведена ДСК-термограмма дитозилатной соли соединения 1, форма НИ.
На ФИГ. 9 приведена ТГА-термограмма дитозилатной соли соединения 1, форма НИ.
На ФИГ. 10 приведена ПРД-дифрактограмма дитозилатной соли
соединения 1, форма HIII.
На ФИГ. 11 приведена ДСК-термограмма дитозилатной соли соединения 1, форма HIII.
На ФИГ. 12 приведена ТГА-термограмма дитозилатной соли соединения 1, форма HIII.
На ФИГ. 13 приведена ПРД-дифрактограмма дитозилатной соли соединения 1, форма DH.
На ФИГ. 14 приведена ДСК-термограмма дитозилатной соли соединения 1, форма DH.
На ФИГ. 15 приведена ТГА-термограмма дитозилатной соли соединения 1, форма DH.
На ФИГ. 16 приведена ДСП-изотерма адсорбции-десорбции дитозилатной соли соединения 1, форма I.
На ФИГ. 17 приведена ДСП-изотерма адсорбции-десорбции дитозилатной соли соединения 1, форма HI.
На ФИГ. 18 приведена ДСП-изотерма адсорбции-десорбции дитозилатной соли соединения 1, форма DH.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям (или составам) и дозированным формам дитозилатной соли соединения 1 или гидрата или сольвата, имеющим улучшенную стабильность. В частности, составы и дозированные формы согласно данному изобретению помогают повысить стабильность дитозилатной соли соединения 1 в условиях окружающей среды. Включение органической кислоты, такой как фумаровая кислота, преимущественно снижает деградацию дитозилатной соли соединения 1. Кроме того, дополнительное стабилизирующее преимущество может обеспечить применение разбавителя, такого как лактоза (например, моногидрат лактозы).
Лекарственные составы
В данном изобретении предложен, помимо прочего, фармацевтический состав в твердой пероральной дозированной форме, содержащий: (а) ингибитор LSD1, который представляет собой дитозилатную соль соединения 1 или ее сольват или гидрат, и
(Ь) органическую кислоту.
Соединение 1 относится к 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоте, имеющей формулу:
Соединение 1
Дитозилатная соль соединения 1 относится к бис(4-
метилбензенсульфонату) 1- { [4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-
фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, который приведен ниже и
также называется "бис-п-толуолсульфоновой кислотой соединения
1", "солью бис-п-толуолсульфоновой кислоты соединения 1", "ди-п-
толуолсульфоновой кислотой соединения 1", "солью ди-п-
толуолсульфоновой кислоты соединения 1", "бис(4-
метилбензенсульфонатом) соединения 1" или дитозилатной солью 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты.
Дитозилатная соль соединения 1
Соединение 1 может быть получено в соответствии с процедурами, описанными в публикации США № 2015/0225401, которая в полном объеме включена посредством ссылки. Дитозилатная соль соединения 1 и различные кристаллические формы могут быть получены в соответствии с процедурами, описанными в предварительной заявке США 62/204105 и публикации США 2017/0044101, каждая из которых в полном объеме включена посредством ссылки. Также смотрите, например, примеры 6-7.
В некоторых вариантах реализации изобретения применяемая в данном документе дитозилатная соль соединения 1 находится в форме I. В других вариантах реализации изобретения дитозилатная
соль соединения 1 представляет собой гидрат, такой как форма HI.
Обе формы I и HI описаны в патентной публикации США №
2017/0044101. В контексте данного документа подразумевается, что термин "гидрат" относится к твердой форме дитозилатной соли соединения 1, которая содержит воду. Вода в гидрате может присутствовать в стехиометрическом количестве по отношению к количеству соли в твердом веществе или может присутствовать в варьирующемся количестве, как можно обнаружить в связи с канальными гидратами. В некоторых вариантах реализации изобретения дитозилатная соль соединения 1 представляет собой моногидрат (например, молярное отношение соли к воде составляет около 1:1). В некоторых вариантах реализации изобретения дитозилатная соль соединения 1 представляет собой дигидрат (например, молярное отношение соли к воде составляет около 1:2). В некоторых вариантах реализации изобретения дитозилатная соль соединения 1 представляет собой гемигидрат (например, молярное отношение соли к воде составляет около 2:1). В некоторых вариантах реализации изобретения дитозилатная соль соединения 1 содержит одну или более молекул воды на молекулу соли.
Дитозилатная соль соединения 1 также может находиться в сольватированной форме. Термин "сольват" означает твердую форму, которая содержит молекулы растворителя с дитозилатной солью соединения 1. Растворитель может представлять собой органическое соединение, неорганическое соединение или их смесь. Некоторые примеры растворителей включают метанол, этанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид. Сольват, в котором растворитель представляет собой воду, в общем случае называется "гидратом" или "гидратированной формой".
В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложен фармацевтический состав, содержащий: (а) ингибитор LSD1, который представляет собой дитозилатную соль соединения 1 или ее сольват или гидрат,
(b) органическую кислоту и
(c) разбавитель.
В определенных вариантах реализации изобретения
предложенный в данном документе фармацевтический состав содержит дитозилатную соль соединения 1 или ее сольват или гидрат, органическую кислоту, разбавитель и лубрикант.
В некоторых вариантах реализации изобретения предложенный в данном документе фармацевтический состав может дополнительно содержать вещество, способствующее скольжению, связующее вещество, разрыхлитель или их комбинацию.
В некоторых вариантах реализации изобретения
фармацевтический состав содержит от около 0,5 масс.% до около 25 масс.% или от около 1 масс.% до около 10 масс.% дитозилатной соли соединения 1. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 1 масс.% до около 10 масс.% дитозилатной соли соединения 1. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 1 масс.% до около 5 масс.% дитозилатной соли соединения 1. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 2 масс.% до около 4 масс.% дитозилатной соли соединения 1. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит около 1 масс.%, около 2 масс.%, около 2,5 масс.%, около 3 масс.%, около 3,5 масс.%, около 4 масс.%, около 4,5 масс.% или около 5 масс.% дитозилатной соли соединения 1. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит около 3 масс.% дитозилатной соли соединения 1. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит около 2,5 масс.% дитозилатной соли соединения 1.
Дитозилатная соль соединения 1, одна или вместе с фармацевтическими вспомогательными веществами, может разрушаться с образованием примесей. Одна из примесей, которая может образовываться, представляет собой соединение 2, которое представляет собой 1-((4-(аминометил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоновую кислоту и имеет следующую структуру:
Соединение 2.
Другая примесь, которая может образовываться, представляет
собой соединение 3, которое представляет собой
фенилпропилальдегид, имеющий следующую структуру:
Соединение 3.
Предложенные в данном документе составы и дозированные формы могут содержать менее чем около 20%, менее чем около 15%, менее чем около 10%, менее чем около 5%, менее чем около 4%, менее чем около 3%, менее чем около 2%, менее чем около 1%, менее чем около 0,5% или менее чем около 0,1% по массе соединения 2. В некоторых вариантах реализации изобретения предложенные в данном документе фармацевтические составы содержат менее чем около 2 масс.% соединения 2 в виде примеси после воздействия температуры около 25 °С и около 60% ОВ (относительной влажности) в течение около 2 недель. В некоторых вариантах реализации изобретения предложенные в данном документе фармацевтические составы содержат менее чем около 25 масс.%, менее чем около 2 0 масс.%, менее чем около 10 масс.%, менее чем около 5 масс.%, менее чем около 1 масс.% или менее чем около 0,1 масс.% соединения 2 в виде примеси после воздействия температуры около 40 °С и около 75% ОВ в течение около 2 недель. В некоторых вариантах реализации изобретения предложенные в данном документе фармацевтические составы содержат менее чем около 1 масс.% соединения 2 в виде примеси после воздействия температуры около 25 °С и около 60% ОВ (относительной влажности) в течение около 1 месяца. В некоторых вариантах реализации изобретения предложенные в данном документе фармацевтические составы содержат менее чем около 2 масс.% или менее чем около 1 масс.% соединения 2 в виде примеси после воздействия температуры около
40°С и около 75% ОВ в течение около 1 месяца.
Составы согласно изобретению содержат органическую кислоту, которая обеспечивает стабилизирующее действие. В частности, органическая кислота может ингибировать деградацию дитозилатной соли соединения 1 и предотвращать образование соединения 2 и других примесей. Типовые органические кислоты включают, но не ограничиваются этим, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сорбиновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и их гидраты или сольваты. Органическая кислота в составе может составлять от около 1% и до около 50%, от около 1% до около 20%, от около 1% до около 15%, от около 5% до около 15%, от около 8% до около 12%, от около 9% до около 11% или около 10% по массе. Например, органическая кислота в составе может составлять около 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50% по массе. В некоторых вариантах реализации изобретения органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту или лимонную кислоту. В некоторых вариантах реализации изобретения органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту. В некоторых вариантах реализации изобретения органическая кислота представляет собой лимонную кислоту (например, моногидрат лимонной кислоты). Не ограничиваясь теорией, считается, что присутствие органической кислоты может создавать локализованный рН в фармацевтических составах и/или дозированной форме, который снижает уровень деградации.
В некоторых вариантах реализации изобретения
фармацевтический состав содержит от около 1 масс.% до около 50 масс.%, от около 1 масс.% до около 4 0 масс.%, от около 1 масс.% до около 30 масс.%, от около 1 масс.% до около 25 масс.%, от около 1 масс.% до около 2 0 масс.%, от около 1 масс.% до около 10 масс.% или от около 1 масс.% до около 5 масс.% фумаровой кислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 1 масс.% до около 50 масс.% фумаровой кислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 1 масс.%
до около 2 0 масс.% фумаровой кислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 1 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 5 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 8 масс.% до около 12 масс.% или от около 9 масс.% до около 11 масс.% фумаровой кислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 9 масс.% до около 11 масс.% фумаровой кислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит около 1 масс.%, 2 масс.%, 3 масс.%, 4 масс.%, 5 масс.%, около б масс.%, около 7 масс.%, около 8 масс.%, около 9 масс.%, около 10 масс.%, около 11 масс.%, около 12 масс.%, около 13 масс.%, около 14 масс.%, около 15 масс.%, около 20 масс.%, около 25 масс.%, около 30 масс.%, около 35 масс.%, около 40 масс.%, около 4 5 масс.% или около 50 масс.% фумаровой кислоты. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит около 10 масс.% фумаровой кислоты.
Разбавитель, присутствующий в некоторых составах согласно изобретению, помогает предотвратить деградацию дитозилатной соли соединения 1. Типовые разбавители включают, но не ограничиваются этим, лактозу, моногидрат лактозы, высушенный распылением моногидрат лактозы, лактозу-316 Fast Flo(r), маннит, микрокристаллическую целлюлозу, подкисленную целлюлозу, крахмал 1500, просолв МКЦ и коллоидный диоксид кремния. В определенных случаях разбавители включают лактозу, моногидрат лактозы, высушенный распылением моногидрат лактозы, лактозу-316 Fast Flo(r), маннит и подкисленную целлюлозу. Разбавитель в составе может составлять от около 5% до около 97% по массе. Например, разбавитель в составе может составлять около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45, около 50, около 55, около 60, около 65, около 70, около 75, около 80, около 85, около 90, около 95, около 96 или около 97% по массе. В некоторых вариантах реализации изобретения
разбавитель представляет собой лактозу или маннит. В некоторых вариантах реализации изобретения разбавитель представляет собой лактозу. В некоторых вариантах реализации изобретения лактоза представляет собой безводную лактозу или моногидрат лактозы. Применяемый в данном документе моногидрат лактозы может иметь аморфную, кристаллическую форму или их смесь. В некоторых вариантах реализации изобретения разбавитель представляет собой высушенный распылением моногидрат лактозы или лактозу-316 Fast Flo(r).
Предложенные в данном документе фармацевтические составы могут содержать от около 5 масс.% до около 97 масс.%, от около 70 масс.% до около 97 масс.% или от около 75 масс.% до около 97 масс.% моногидрата лактозы. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 8 0 масс.% до около 97 масс.% моногидрата лактозы. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 8 5 масс.% до около 97 масс.% моногидрата лактозы. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит около 8 6 масс.% моногидрата лактозы. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит около 9 6 масс.% моногидрата лактозы. Предложенный в данном документе фармацевтический состав может содержать около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45, около 50, около 55, около 60, около 65, около 70, около 75, около 80, около 85, около 90, около 95, около 96 или около 97% моногидрата лактозы по массе.
В составах согласно изобретению могут присутствовать другие разбавители, например, в количестве от 0 до около 85% по массе. В некоторых вариантах реализации изобретения состав содержит от около 50 до около 80%, от около 55 до около 75% или от около 60 до около 7 0% по массе наполнителя. Неограничивающие примеры других разбавителей включают микрокристаллическую целлюлозу, крахмал 150 0 и безводную лактозу или их комбинации.
В некоторых вариантах реализации изобретения составы согласно изобретению содержат лубрикант. Лубриканты могут
присутствовать в составах и дозированных формах согласно изобретению в количестве от около 0 до около 10% по массе. Неограничивающие примеры лубрикантов включают стеарат магния, стеариновую кислоту (стеарин), гидрогенизированное масло, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия и бегенат глицерина. В некоторых вариантах реализации изобретения лубрикант представляет собой стеарилфумарат натрия или стеариновую кислоту. В некоторых вариантах реализации изобретения лубрикант представляет собой стеарилфумарат натрия. В некоторых вариантах реализации изобретения лубрикант представляет собой стеариновую кислоту.
Фармацевтический состав может содержать от около 1 масс.% до около 10 масс.% лубриканта (например, стеарилфумарата натрия). В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 1 масс.% до около 5 масс.% лубриканта (например, стеарилфумарата натрия). В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 1 масс.% до около 3 масс.% лубриканта (например, стеарилфумарата натрия). В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит около 1 масс.%, около 2 масс.% около 3 масс.%, около 4 масс.% или около 5 масс.% лубриканта (например, стеарилфумарата натрия). В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит около 2 масс.% лубриканта (например, стеарилфумарата натрия). В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит от около 1 масс.% до около 5 масс.% стеариновой кислоты. В других вариантах реализации изобретения фармацевтический состав содержит около 2 масс.% стеариновой кислоты. В определенных вариантах реализации изобретения лубрикант в составе может составлять от около 0,1% до около 3% по массе. Например, лубрикант может составлять около 0,1%, около 0,2%, около 0,3%, около 0,4%, около 0,5%, около 0,6%, около 0,7%, около 0,8%, около 0,9%, около 1%, около 1,1%, около 1,2%, около 1,3%, около 1,4%, около 1,5%, около 1,6%, около 1,7%, около 1,8%, около 1,9%, около 2%, около 2,5% или около 3% по массе.
В некоторых вариантах реализации изобретения составы согласно изобретению содержат вещество, способствующее скольжению. Вещества, способствующие скольжению, могут присутствовать в составах и дозированных формах согласно изобретению в количестве от около 0 до около 5% по массе. Неограничивающие примеры веществ, способствующих скольжению, включают тальк, коллоидную двуокись кремния (коллоидный диоксид кремния) и кукурузный крахмал. В некоторых вариантах реализации изобретения вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния.
В некоторых вариантах реализации изобретения составы согласно изобретению содержат разрыхлитель. Разрыхлители могут присутствовать в дозированных формах согласно изобретению в количестве от около 0 до около 10% по массе. Неограничивающие примеры разрыхлителей включают кроскармеллозу натрия, кросповидон, крахмал, целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения. В некоторых вариантах реализации изобретения разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, натрия крахмалгликолят или кросповидон.
В определенных ситуациях в составе можно использовать связующее вещество. Типовое связующее вещество включает поливинилпирролидон.
В некоторых вариантах реализации изобретения
пленкообразователи могут присутствовать в количестве от 0 до около 5% по массе. Неограничивающие иллюстративные примеры пленкообразователей включают покрытия на основе гипромеллозы или поливинилового спирта с диоксидом титана, тальком и, необязательно, красителями, доступные в нескольких коммерчески доступных системах полного покрытия.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в которых,
например, составы и дозированные формы согласно изобретению
предназначены для применения в виде дозированных форм с
продолжительным высвобождением, может быть включено
матрицеобразующее вещество для продолжительного высвобождения. Примеры матрицеобразующих веществ для продолжительного высвобождения включают целлюлозные эфиры, такие как
гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ, гипромеллоза), которая представляет собой полимер с высокой вязкостью. Дозированные формы с продолжительным высвобождением согласно изобретению могут содержать, например, от около 10 до около 30%, от около 15 до около 25% или от около 18 до около 24% по массе матрицеобразующего вещества для продолжительного высвобождения.
В некоторых вариантах реализации в данном документе предложен фармацевтический состав, содержащий: (а) от около 1 масс.% до около 5 масс.% дитозилатной соли соединения 1 или ее сольвата или гидрата; и (Ь) от около 1 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты.
В некоторых вариантах реализации в данном документе предложен фармацевтический состав, содержащий:
(a) около 3 масс.% дитозилатной соли соединения 1; и
(b) от около 10 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты.
В некоторых вариантах реализации в данном документе предложен фармацевтический состав, содержащий: (а) дитозилатную соль соединения 1 или ее сольват или гидрат; (Ь) фумаровую кислоту; и
(c) лактозу или маннит или их сольват или гидрат.
В некоторых вариантах реализации в данном документе предложен фармацевтический состав, содержащий: (а) дитозилатную соль соединения 1 или ее сольват или гидрат; (Ь) фумаровую кислоту; и
(с) лактозу или ее сольват или гидрат.
В некоторых вариантах реализации в данном документе предложен фармацевтический состав, содержащий: (а) от около 1 масс.% до около 5 масс.% дитозилатной соли соединения 1 или ее сольвата или гидрата; (Ь) от около 1 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты; и
(с) от около 80 масс.% до около 97 масс.% лактозы (например, моногидрата лактозы).
В некоторых вариантах реализации в данном документе предложен фармацевтический состав, содержащий: (а) дитозилатную соль соединения 1 или ее сольват или гидрат; (Ь) фумаровую
кислоту;
(c) лактозу или ее сольват или гидрат; и
(d) лубрикант.
В некоторых вариантах реализации в данном документе предложен фармацевтический состав, содержащий: (а) от около 1 масс.% до около 5 масс.% дитозилатной соли соединения 1 или ее сольвата или гидрата; (Ь) от около 1 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты;
(c) от около 80 масс.% до около 97 масс.% моногидрата лактозы; и
(d) от около 1 масс.% до около 5 масс.% лубриканта (например, стеарилфумарата натрия).
В некоторых вариантах реализации в данном документе предложен фармацевтический состав, содержащий: (а) от около 1 масс.% до около 5 масс.% дитозилатной соли соединения 1 или ее сольвата или гидрата; (Ь) от около 1 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты;
(c) от около 80 масс.% до около 97 масс.% моногидрата лактозы; и
(d) от около 1 масс.% до около 5 масс.% стеариновой кислоты.
В некоторых вариантах реализации в данном документе предложен фармацевтический состав, содержащий:
(a) около 3 масс.% дитозилатной соли соединения 1;
(b) от около 10 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты;
(c) около 8 6 масс.% моногидрата лактозы; и
(d) около 2 масс.% лубриканта (например, стеарилфумарата натрия).
В некоторых вариантах реализации в данном документе предложен фармацевтический состав, содержащий:
(a) около 3 масс.% дитозилатной соли соединения 1;
(b) от около 10 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты;
(c) около 8 6 масс.% моногидрата лактозы; и
(d) около 2 масс.% стеариновой кислоты.
(a)
Предложенные в данном документе фармацевтические составы в твердых дозированных формах, которые подходят для перорального введения, можно получать путем смешивания дитозилатной соли 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты с органической кислотой. Полученный фармацевтический состав можно дополнительно прессовать до образования таблетки. В некоторых вариантах реализации изобретения органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту.
Предложенные в данном документе фармацевтические составы в твердой дозированной форме, которые подходят для перорального введения, можно получать путем смешивания дитозилатной соли 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты с органической кислотой и одной или более частями разбавителя. Полученный фармацевтический состав можно дополнительно прессовать до образования таблетки. В некоторых вариантах реализации изобретения органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту, а разбавитель представляет собой моногидрат лактозы.
Предложенные в данном документе фармацевтические составы в твердой дозированной форме, которые подходят для перорального введения, можно получать путем:
a) смешивания дитозилатной соли 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты с одной или более частями разбавителя с образованием первой гомогенной смеси;
b) смешивания первой смеси с органической кислотой с образованием второй гомогенной смеси; и
c) смешивания второй смеси с лубрикантом с образованием фармацевтического состава. Полученный фармацевтический состав можно дополнительно прессовать до образования таблетки. В некоторых вариантах реализации изобретения органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту, разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, а лубрикант представляет собой
b)
стеарилфумарат натрия или стеариновую кислоту.
Предложен другой способ получения описанных в данном документе фармацевтических составов, которые подходят для перорального введения. Этот способ включает:
a) смешивание дитозилатной соли 1-{[ 4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, органической кислоты и одной или более частей разбавителя с образованием гомогенной сме си;
b) смешивания гомогенной смеси с лубрикантом с образованием фармацевтического состава.
Полученный фармацевтический состав можно дополнительно прессовать до образования таблетки. В некоторых вариантах реализации изобретения органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту, разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, а лубрикант представляет собой стеарилфумарат натрия или стеариновую кислоту.
Предложен другой способ получения описанных в данном документе фармацевтических составов, которые подходят для перорального введения. Этот способ включает:
a) смешивание органической кислоты и разбавителя с
образованием первой гомогенной смеси;
b) влажную грануляцию первой смеси и сушку для получения
высушенной смеси;
а) смешивание высушенной смеси с дитозилатной солью 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты с образованием второй гомогенной смеси; и
d) смешивание второй смеси с лубрикантом с образованием фармацевтического состава.
Полученный фармацевтический состав можно дополнительно прессовать до образования таблетки. В некоторых вариантах реализации изобретения органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту, разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, а лубрикант представляет собой стеарилфумарат натрия
или стеариновую кислоту.
Дитозилатную соль соединения 1, разбавитель, такой как моногидрат лактозы, органическую кислоту, такую как фумаровая кислота, или их смеси можно предварительно просеивать для получения однородного размера частиц, например, от 40 до 100 меш, перед тем, как подвергать их этапам смешивания в процессе получения фармацевтических составов или таблеток. В некоторых вариантах реализации изобретения размер частиц составляет 30, 40, 60, 7 0 или 8 0 меш.
В контексте данного документа термины "смесь", "смешивание" и "смешанный" относятся к комбинированию или смешиванию разных веществ для получения смеси. Полученная в результате смесь может быть гомогенной.
В контексте данного документа термин "грануляция" относится к процесс, в котором частицы порошка преобразуют в более крупные гранулы. Влажная грануляция относится к ситуации, когда гранулы образуются путем добавления в смесь гранулирующей жидкости, такой как вода.
В некоторых вариантах реализации изобретения дитозилатная соль соединения 1 или ее гидрат или сольват находится в кристаллической форме. Кристаллические формы дитозилатной соли соединения 1 (например, форма I) описаны в предварительной заявке США 62/204105 и публикации США № US 20170044101, полное содержание которых включено посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллическая форма включает форму I. Также смотрите, например, примеры 6-7.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую один или более характерных пиков, выбранных из около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7 и около 22,7 градусов 2-тета. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, дополнительно содержащую один или более характерных пиков, выбранных из около 8,9, около 10,0, около 11,5, около 14,3, около 15,0, около 15,5, около 16,3, около 17,8, около 19,1, около 19,8, около 20,9 и около 22,2 градусов 2-тета и их комбинаций.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет по меньшей мере один характерный пик ПРД в единицах 2-тета на около 3,6 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет по меньшей мере один характерный пик ПРД в единицах 2-тета на около 4,9 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет по меньшей мере один характерный пик ПРД в единицах 2-тета на около 6,2 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет по меньшей мере один характерный пик ПРД в единицах 2-тета на около 7,7 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет по меньшей мере один характерный пик ПРД в единицах 2-тета на около 22,7 градусах.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет по меньшей мере один характерный пик ПРД в единицах 2-тета на около 4,9 или около 6,2 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет по меньшей мере один характерный пик ПРД в единицах 2-тета на около 3,6, около 4,9 или около 6,2 градусах.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет по меньшей мере один характерный пик ПРД в единицах 2-тета, выбранный из около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7 и около 22,7 градусов. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет два или более характерных пика ПРД в единицах 2-тета, выбранных из около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7, около 22,7, около 8,9, около 10,0, около 11,5, около 14,3, около 15,0, около 15,5, около 16,3, около 17,8, около 19,1, около 19,8, около 20,9 и около 22,2 градусов.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет три или более характерных пика ПРД в единицах 2-тета, выбранных из около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7, около 22,7, около 8,9, около 10,0, около 11,5, около 14,3, около 15,0, около 15,5, около 16,3, около 17,8, около 19,1, около 19,8, около 20,9 и около 22,2 градусов.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет четыре или более характерных пика ПРД в единицах 2-тета, выбранных из около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7, около
22.7, около 8,9, около 10,0, около 11,5, около 14,3, около 15,0, около 15,5, около 16,3, около 17,8, около 19,1, около 19,8, около 2 0,9 и около 22,2 градусов.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую один или более характерных пиков, выбранных из около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7, около 22,7, около 8,9, около 10,0, около 11,5, около 14,3, около 15,0, около 15,5, около 16,3, около
17.8, около 19,1, около 19,8, около 20,9 и около 22,2 градусов 2-тета и их комбинаций.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре около 103 °С. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотерму с температурой начала перехода около 95 °С и пиковой температурой около 103°С. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотерму с температурой начала перехода около 94,6 °С и пиковой температурой около 103,1°С. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет эндотермический пик (например, точку плавления) при температуре около 103°С. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет экзотермический пик при температуре около 18 7°С. В некоторых вариантах реализации изобретения форма I имеет точку плавления около 103,1°С.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I демонстрирует ДСК-термограмму, имеющую эндотерму с температурой
начала перехода около 95 °С и пиковой температурой около 103 °С; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую один или более характерных пиков на около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7 или около 22,7 градусов 2-тета.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I
демонстрирует ДСК-термограмму, имеющую эндотермический пик при около 103°С; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую один или более характерных пиков на около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7 или около 22,7 градусов 2-тета.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотерму с температурой начала перехода около 94,б°С и пиковой температурой около 103,1 °С; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характерный пик на около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7 или около 22,7 градусов 2-тета.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма I демонстрирует ДСК-термограмму, имеющую экзотермический пик при около 187 °С; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую один или более характерных пиков на около 3,6, около 4,9, около 6,2, около 7,7 или около 22,7 градусов 2-тета.
ПРД-анализ, проводимый для формы I, осуществляли на порошковом рентгеновском дифрактометре Rigaku MiniFlex (ПРД). Общие экспериментальные процедуры для ПРД были следующими: (1) рентгеновское излучение от меди при 1,054056 А с фильтром Кр; (2) источник рентгеновского излучения при 30 KB, 15 мА; и (3) порошок образца распределяли по держателю образцов с нулевым фоном. Общие условия измерений для ПРД были следующими: Начальный угол - 3 градуса; предельный угол - 4 5 градусов; получение данных - 0,02 градуса; и скорость сканирования - 2 градуса/мин. Данные ПРД приведены в Таблице 1.
11,5
132
20, 1
13, 8
6, 3
14,3
7,8
15, 0
14, 9
15, 5
105
15, 9
16,3
123
18,7
17, 1
7,4
17, 8
170
25, 8
19, 1
163
24, 8
19, 8
108
16,4
20, 9
202
30, 8
22,2
170
25, 9
22,7
408
23, 1
133
20,3
23, 9
7,5
24,4
14,3
24, 9
25, 8
9, 9
27,2
8,4
28,7
6, 5
29, 1
8,1
30, 6
7,1
31,2
10, 6
32, 8
38,4
5,9
39, 6
5,4
43, 9
5, 5
ТГА формы I проводили на термогравиметрическом анализаторе от ТА Instruments, модель Q500. Общие экспериментальные условия для ТГА были следующими: изменение температуры от 2 0°С до 60 0 °С при 2 0°С/мин; продувка азотом, поток газа при 4 0 мл/мин с последующим уравновешиванием продувочного потока; продувочный поток образца при 60 мл/мин; платиновая кювета для образцов. Наблюдали потерю массы около 3,5% вплоть до 150°С, которая по предположению связана с потерей влаги и остаточных растворителей. Соединение начинало разлагаться в значительной степени после 200 °С.
В некоторых вариантах реализации изобретения
кристаллическая форма включает форму HI. Экспериментальные данные показывают, что форма HI является гидратированной формой.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 7,0 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 10,4 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 13,6 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 15,5 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 17,3 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 22,2 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 2 4,0 градусах.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую два или более характерных пика в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 17,3, около 22,2 и около 24,0 градусов. В
некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую три или более характерных пика в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 17,3, около 22,2 и около 24,0 градусов.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую один или более характерных пиков в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 16,6, около 17,3, около 18,7, около 19,8, около 20,2, около 20,5, около 20,8, около 21,7, около 22,2, около 23,1, около 24,0 и около 28,2 градусов.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую два или более характерных пиков в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 16,6, около 17,3, около 18,7, около 19,8, около 20,2, около 20,5, около 20,8, около 21,7, около 22,2, около 2 3,1, около 24,0 и около 28,2 градусов.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую три или более характерных пиков в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 16,6, около 17,3, около 18,7, около 19,8, около 20,2, около 20,5, около 20,8, около 21,7, около 22,2, около 2 3,1, около 24,0 и около 28,2 градусов.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую четыре или более характерных пиков в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 16,6, около 17,3, около 18,7, около 19,8, около 20,2, около 20,5, около 20,8, около 21,7, около 22,2, около 23,1, около 24,0 и около 28,2 градусов.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотерму с температурой начала перехода около 7 4 °С и пиковой температурой около 8 0 °С. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI имеет эндотермический пик (например, явление дегидратации) при
температуре около 8 0 °С.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре около 8 0 °С; и ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик, выбранный из около 7,0, около 15,5 и около 17,3 градусов 2-тета. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотерму с температурой начала перехода около 7 4 °С и пиковой температурой около 8 0 °С; и ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик, выбранный из около 7,0, около 15,5 и около 17,3 градусов 2-тета.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при
температуре около 8 0 °С; и ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик, выбранный из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 17,3, около 22,2 и около 24,0 градусов. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HI демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотерму с температурой начала перехода около 7 4 °С и пиковой температурой около 8 0 °С; и ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик, выбранный из около 7,0, около 10,4, около 13,6, около 15,5, около 17,3, около 22,2 и около 24,0 градусов.
Форму HI дитозилатной соли соединения 1 получали в процессе сушки влажного образца дитозилатной соли соединения 1, формы I, в условиях окружающей среды. Форма I медленно поглощала атмосферную влагу и постепенно превращалась в кристаллическую форму HI. В условиях хранения при 25 °С/60% ОВ и 40 °С/75% ОВ форма I также превращалась в форму HI.
ПРД формы HI получали на рентгеновском порошковом дифрактометре Bruker D2 PHASER (ПРД). Общие экспериментальные процедуры для ПРД были следующими: (1) рентгеновское излучение от меди при 1, 054056 А с фильтром Кр и детектором LYNXEYE(tm); (2)
источник рентгеновского излучения при 30 KB, 15 мА; и (3) порошок образца распределяли по держателю образцов с нулевым фоном. Общие условия измерений для ПРД были следующими: Начальный угол - 5 градуса; предельный угол - 3 0 градусов; получение данных - 0,015 градуса; и скорость сканирования - 2 градуса/мин. Данные ПРД приведены в Таблице 2.
25, 3
786
14, 0
25, 5
1072
19, 1
26,0
379
6, 8
26,7
730
13, 0
27,3
340
6,1
28,2
1649
29, 4
28, 8
246
4,4
29, 2
144
2, 6
ДСК формы HI проводили на инструменте для дифференциальной сканирующей калориметрии от ТА Instruments, модель Q2 000 с автосамплером. Параметры ДСК-инструмента были следующими: 2 5-150°С при10°С/мин; Тноль алюминиевая кювета для образцов и крышка; и поток газообразного азота при 50 мл/мин. ДСК-термограмма позволила выявить основное эндотермическое явление при температуре начала перехода 73,5°С с пиковой температурой 79,8°С, что по предположению соответствует явлению дегидратации.
ТГА формы HI проводили на термогравиметрическом анализаторе PerkinElmer, модель Pyris 1. Общие экспериментальные условия для ТГА были следующими: изменение температуры от 2 0°С до 2 00 °С при 10°С/мин; продувка азотом, поток газа при 60 мл/мин; керамический тигель для образцов. Наблюдали потерю массы около 5,3% вплоть до 110°С, которая по предположению связана в основном с потерей воды.
В некоторых вариантах реализации изобретения
кристаллическая форма включает форму НИ. Экспериментальные данные показывают, что форма НИ является гидратированной формой.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма НИ имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 8,7 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма НИ имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 10,1 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма НИ имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 14,8 градусах. В некоторых вариантах реализации
изобретения форма НИ имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 21,3 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма НИ имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 22,0 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма НИ имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 22,7 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма НИ имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 2 4,3 градусах.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма НИ имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую два или более характерных пика в единицах 2-тета, выбранных из около 8,7, около 10,1, около 14,8, около 21,3, около 22,0, около 22,7 и около 24,3 градусов 2-тета.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма НИ имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую три или более характерных пика в единицах 2-тета, выбранных из около 8,7, около 10,1, около 14,8, около 21,3, около 22,0, около 22,7 и около 24,3 градусов 2-тета.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма НИ демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре около 52 °С.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма НИ демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре около 52 °С; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характерный пик, выбранный из около 8,7, около 10,1, около 14,8, около 21,3, около 22,0, около 22,7 и около 24,3 градусов 2-тета.
Форму НИ получали путем выдерживания формы I в воде в течение 3 дней при комнатной температуре. Полученную в результате суспензию фильтровали. Остаток твердого вещества собирали и сушили на воздухе в течение 5-7 дней в условиях
окружающей среды.
Характеристики формы НИ получали с помощью ПРД. ПРД получали на рентгеновском порошковом дифрактометре Bruker D2 PHASER. Общие экспериментальные процедуры для ПРД аналогичны процедурам, описанным для формы HI. Данные ПРД приведены в Таблице 3.
Таблица 3. Данные ПРД для формы НИ
2-тета (°)
Высота
6, 5
902
21, 6
6, 9
1739
43, 0
8, 0
74,7
1,8
8,7
2372
56, 9
10, 1
4023
96, 5
10, 9
212
5,1
12, 8
103
2,5
13,7
717
17,2
14,3
2944
70, 6
14, 8
3399
81,5
15, 5
699
16,8
15, б
662
15, 9
15, 9
873
20, 9
16,0
808
19, 4
16,5
526
12, 6
16,9
1215
29, 1
17,4
2487
59, 6
17,7
2644
63, 4
18,2
2023
48,5
19, 3
195
4,7
20, 0
1888
45, 3
20,5
3037
72, 8
20, 6
2694
64, 6
21,3
3226
77,4
22, 1
2317
55, 6
22, 0
3129
75, 0
22,7
4170
100
23,2
1453
34, 8
23,5
1263
30,3
24,3
3560
85, 4
24, 6
2153
51, 6
25, 1
804
19, 3
25, 4
792
19, 0
26,1
594
14,2
27, 1
817
19, 6
27, 6
184
4,4
28,4
2374
56, 9
29, 5
290
7,0
Характеристики формы НИ получали с помощью ДСК. ДСК проводили на инструменте для дифференциальной сканирующей калориметрии от ТА Instruments, модель Q2000 с автосамплером. Параметры ДСК-инструмента аналогичны параметрам, описанным для формы HI. ДСК-термограмма позволила выявить основное эндотермическое явление при температуре начала перехода 49,0°С с пиковой температурой 52,3°С, что по предположению соответствует дегидратации соединения.
Характеристики формы НИ получали с помощью ТГА. ТГА проводили на термогравиметрическом анализаторе PerkinElmer, модель Pyris 1. Общие экспериментальные условия для ТГА аналогичны условиям, описанным для формы HI. Наблюдали потерю
массы около 11,3% вплоть до 120°С, которая по предположению связана в основном с потерей воды.
В некоторых вариантах реализации изобретения
кристаллическая форма включает форму HIII. Экспериментальные данные показывают, что форма HIII является гидратированной формой.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 7,0 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 9,0 градусах. В
некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 9,2 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 10,2 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 17,9 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 20,3 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 22,0 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 23,8 градусах.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую два или более характерных пика в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 9,0, около 9,2, около 10,2, около 17,9, около 20,3, около 22,0 и около 23,8 градусов.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую три или более характерных пика в единицах 2-тета, выбранных из около 7,0, около 9,0, около 9,2, около 10,2, около 17,9, около 20,3, около 22,0 и около 23,8 градусов 2-тета.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII
демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной
сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при
температуре около 67 °С. В некоторых вариантах реализации
изобретения форма HIII дополнительно демонстрирует
эндотермический пик при температуре около 98 °С.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма HIII демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температурах около 67 °С и около 98 °С; и
порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характерный пик, выбранный из около 7,0, около 9,0, около 9,2, около 10,2, около 17,9, около 20,3, около 22,0 и около 23,8 градусов 2-тета.
Форму HIII получали, суша форму HI на анализаторе сорбции паров (ТА Instruments VTI-SA+) при 40°С с 0% ОВ N2 в течение 3 ч, а затем подвергая ее воздействию влажности при около 30-50% ОВ при 25°С в течение 1 суток. Форма HIII может превращаться в форму HI, когда ее дополнительно подвергают воздействию высокой влажности при около 60-85% ОВ.
Характеристики формы HIII получали с помощью ПРД. ПРД получали на рентгеновском порошковом дифрактометре Bruker D2 PHASER (ПРД). Общие экспериментальные процедуры для ПРД аналогичны процедурам, описанным для формы HI. Данные ПРД приведены в Таблице 4.
Таблица 4. Данные ПРД для формы HIII
2-тета (°)
Высота
7,0
1719
31,2
8, 6
86,6
1, 6
9, 0
2232
40,5
9,2
2435
44, 1
10,2
3550
64, 4
10, 6
110
2, 0
11,7
481
8,7
13, 1
1671
30,3
13,5
99, 6
1,8
13, 9
150
2,7
14,3
269
4, 9
15, 0
1698
30, 8
15, 6
1398
25, 3
16,2
742
13,4
16,3
443
8, 0
17, 1
1989
36, 1
17,4
2147
38, 9
17, 9
2597
47, 1
18,4
519
9, 4
18, 9
1756
31, 8
19, 8
475
8, 6
20,3
4956
89, 8
20, 9
842
15, 3
22, 0
4791
86,9
22,5
736
13,3
22, 9
635
11,5
23,4
603
10, 9
23,5
826
15, 0
23, 8
5517
100
24, 0
1063
19, 3
24, 6
453
8,2
25, 2
849
15, 4
25, 5
580
10,5
26,2
778
14, 1
26,5
854
15, 5
27,5
603
10, 9
28, 1
515
9,3
28, 9
2297
43,5
29, 1
210
3, 8
29, 8
101
1,8
Характеристики формы HIII получали с помощью ДСК. ДСК проводили на инструменте для дифференциальной сканирующей калориметрии от ТА Instruments, модель Q2000 с автосамплером. Параметры ДСК-инструмента аналогичны с параметрами для формы HI. ДСК-термограмма позволила выявить два основных эндотермических явления. Первое происходило при температуре начала перехода 54,3°С с пиковой температурой 66,8°С, что по предположению соответствует дегидратации соединения. Второе явление происходило при температуре начала перехода 92,б°С с пиковой температурой 98,4°С, что по предположению соответствует плавлению соединения.
Характеристики формы HIII получали с помощью ТГА. ТГА
проводили на термогравиметрическом анализаторе PerkinElmer, модель Pyris 1. Общие экспериментальные условия для ТГА аналогичны условиям, описанным для формы HI. Наблюдали потерю массы около 4,8% вплоть до 120°С, которая по предположению связана в основном с потерей воды.
В некоторых вариантах реализации изобретения
кристаллическая форма включает форму DH.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 7,5 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 9,6 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 10,7 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 14,8 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 2 0,1 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 20,7 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 21,6 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 22,9 градусах. В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую характерный пик в единицах 2-тета на около 2 4,7 градусах.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую два или более характерных пика в единицах 2-тета, выбранных из около 7,5, около 9,6, около 10,7, около 14,8, около 20,1, около 20,7, около 21,6, около 22,9 и около 24,7 градусов 2-тета.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH имеет ПРД-дифрактограмму, содержащую три или более характерных пика в единицах 2-тета, выбранных из около 7,5, около 9,6, около 10,7, около 14,8, около 20,1, около 20,7, около 21,6, около 22,9 и около 24,7 градусов 2-тета.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при температуре около 98 °С.
В некоторых вариантах реализации изобретения форма DH демонстрирует термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотермический пик при
температуре около 98 °С; и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую характерный пик, выбранный из около 7,5, около 9,6, около 10,7, около 14,8, около 20,1, около 20,7, около 21,6, около 22,9 и около 24,7 градусов 2-тета.
Форму DH получали, суша форму HI на анализаторе сорбции
паров (ТА Instruments VTI-SA+) при 25°С с 0% ОВ N2 в течение 2 суток. Когда форма DH подвергается воздействию влажности, она может поглощать воду и превращаться в форму HIII при около 3050% ОВ или в форму HI при высокой влажности около 60-85% ОВ.
Характеристики формы DH получали с помощью ПРД. ПРД получали на рентгеновском порошковом дифрактометре Bruker D2 PHASER (ПРД). Общие экспериментальные процедуры для ПРД аналогичны процедурам, описанным для формы HI. Данные ПРД приведены в Таблице 5.
10, 0
534
9, 0
10,7
4068
68, 8
12, 0
128
2,2
12, 6
95, 4
1, 6
13, 6
217
3,7
13, 9
1487
25, 2
14, 8
1943
32, 9
15, 5
780
13,2
16,0
533
9, 0
16,1
311
5, 3
16,6
450
7, 6
17,2
1437
24,3
17,3
1675
28,3
18, 1
1061
18, 0
18,3
1500
25, 4
18, 9
282
4,8
19, 5
61,7
1,0
20, 1
1482
25, 1
20,7
1423
24, 1
21, 6
1585
26,8
22, 1
936
15, 8
22, 9
5909
100
23,4
588
10, 0
24, 0
955
16,2
24,7
3283
55, 6
25, 3
94, 8
1, 6
25, 8
754
12,7
26,7
721
12,2
27, 1
433
7,3
28, 0
335
5,7
28,2
322
5,4
29, 5
200
3,4
Характеристики формы DH получали с помощью ДСК. ДСК проводили на инструменте для дифференциальной сканирующей калориметрии от ТА Instruments, модель Q2000 с автосамплером.
Параметры ДСК-инструмента аналогичны параметрам, описанным для формы HI. ДСК-термограмма позволила выявить основное эндотермическое явление при температуре начала перехода 93,8°С с пиковой температурой 97,5°С, что по предположению соответствует плавлению соединения.
Характеристики формы DH получали с помощью ТГА. ТГА проводили на термогравиметрическом анализаторе PerkinElmer, модель Pyris 1. Общие экспериментальные условия для ТГА аналогичны условиям, описанным для формы HI. Наблюдали потерю массы около 2,3% вплоть до 120 °С, которая по предположению связана в основном с потерей воды.
Характеристики формы DH получали с помощью ДСП. ДСП-анализ проводили на анализаторе сорбции паров от ТА Instruments, модель VTI-SA+. Форму DH получали путем предварительной сушки формы HI на VTI при 4 0°С с 0% ОВ N2 в течение 3 ч. Затем профиль поглощения влаги завершали в один цикл с инкрементом 5% ОВ с адсорбцией от 0% ОВ до 95% ОВ с последующей десорбцией с инкрементом 5% от 95% до 8 5% ОВ. Критерием равновесия были 0,0010 масс.% за 5 минут с максимальным временем достижения равновесия 180 минут. Все эксперименты с адсорбцией и десорбцией проводили при 2 5°С.
Форма DH является гигроскопической и может поэтапно поглощать воду с образованием разных гидратов. Твердое вещество, собранное после ДСП при 85% ОВ, было определено как форма HI.
Данная заявка также относится к твердой дозированной форме, содержащей предложенный в данном документе фармацевтический состав.
В некоторых вариантах реализации изобретения твердая дозированная форма подходит для перорального введения.
В некоторых вариантах реализации изобретения предложенная в данном документе дозированная форма находится в форме таблеток, капсул, пилюль, порошков, саше и мягких и твердых желатиновых капсул. В других вариантах реализации изобретения предложенная в данном документе дозированная форма находится в форме капсулы.
В некоторых вариантах реализации изобретения предложенная в
данном документе дозированная форма находится в форме таблетки или капсулы. В некоторых вариантах реализации изобретения предложенная в данном документе дозированная форма находится в форме таблетки.
При приготовлении состава дитозилатную соль соединения 1 можно размалывать, чтобы обеспечить соответствующий размер частиц, перед смешиванием с другими ингредиентами. Дитозилатную соль соединения 1 можно размалывать до размера частиц менее 2 00 меш. Размер частиц можно корректировать путем размола, чтобы обеспечить по существу равномерное распределение в составе, например, около 4 0 меш.
Дитозилатную соль соединения 1 можно размалывать, применяя известные способы размола, такие как влажный размол, для получения размера частиц, подходящего для формирования таблеток и для других типов лекарственных составов. Мелкодисперсные (состоящие из наночастиц) препараты соединений согласно изобретению можно получать известными в данной области техники способами, например, смотрите международную заявку № WO 2002/000196.
Составы согласно изобретению могут содержать дополнительные вспомогательные вещества. Примеры подходящих дополнительных веществ включают декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Другие вспомогательные вещества включают: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульсифицирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидрокси-бензоаты; подсластители; и ароматизаторы. Композиции согласно изобретению можно готовить так, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, применяя известные в данной области техники процедуры.
В данном изобретении дополнительно предложена дозированная форма, которая содержит любой из вышеописанных составов согласно изобретению. Термин "дозированная форма" относится к физически
дискретной единице, подходящей для применения в виде однократных дозировок субъектами-людьми и другими млекопитающими, при этом каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанное так, чтобы оказывать желаемое терапевтическое действие, вместе с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. В некоторых вариантах реализации изобретения дозированная форма представляет собой твердую дозированную форму, такую как таблетка или капсула.
Для приготовления твердых дозированных форм, таких как таблетки, дитозилатную соль соединения 1 можно смешивать со вспомогательными веществами для образования твердой композиции-предшественницы готовой формы, содержащей гомогенную смесь соединения согласно данному изобретению. Когда говорится, что эти композиции-предшественницы готовой формы являются гомогенными, активный ингредиент, как правило, равномерно диспергирован в композиции так, чтобы композицию можно было без труда разделять на одинаково эффективные единичные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем этот предшественник готовой формы разделяют на единичные дозированные формы вышеописанного типа, содержащие, например, от около 0,1 до около 1000 мг дитозилатной соли соединения 1.
Предложенные в данном документе таблетки или пилюли можно покрывать или каким-либо другим образом составлять, чтобы получить дозированную форму, обеспечивающую преимущество в виде продолжительного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний компонент дозировки, при этом последний находится в форме оболочки для первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для придания устойчивости к расщеплению в желудке и позволяет внутреннему компоненту попадать в двенадцатиперстную кишку в интактном виде или высвобождаться с замедлением. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать большое количество разных материалов, которые включают большое число полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Дитозилатная соль соединения 1 может быть эффективной в
широком диапазоне дозировок и в общем случае вводится в фармацевтически эффективном количестве. При этом следует понимать, что вводимое в действительности количество соединения обычно определяет лечащий врач в соответствии с обстоятельствами, включая предназначенное для лечения патологическое состояние, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение, возраст, массу и чувствительность отдельного пациента, тяжесть симптомов пациента и т. д.
Подразумевается, что определенные характеристики
изобретения, которые в целях ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации, также могут комбинироваться в одном варианте реализации (при этом предполагается возможность комбинирования вариантов реализации как в случае написания во множественной зависимой форме). И наоборот, различные характеристики изобретения, которые в целях краткости описаны в контексте одного варианта реализации, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
В контексте данного документа TsOH относится к п-толуолсульфоновой кислоте, 4-метилбензенсульфоновой кислоте или тозиловой кислоте.
В контексте данного документа и если не указано иное, термин "около", применяемый в связи с числовым значением или диапазоном значений, приведенным для описания конкретной соли или твердой формы, например, конкретной температуры или диапазона температур, например, таких, которые описывают плавление, дегидратацию или переход в стеклообразное состояние; изменения массы, например, изменения массы в виде функции от температуры или влажности; растворителя или содержания воды в единицах, например, массы или процентного отношения; или позиции пика, например, в анализе, например, методом 13С ЯМР, ДСК, ТГА и ПРД; указывает, что значение или диапазон значений могут отклоняться в степени, которую специалист в данной области техники посчитает разумной, но при этом описывающей конкретную твердую форму. В частности, термин "около", применяемый в этом контексте, указывает, что числовое значение или диапазон значений могут варьироваться на 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%,
0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% от приведенного значения или диапазона значений, описывая при этом конкретную твердую форму. Термин "около", применяемый в отношении значения 2-тета, относится к +/-0,3 градусам 2-тета или +/-0,2 градусам 2-тета.
В контексте данного документа термин "пик" или "характерный пик" относится к отражению, имеющему относительную высоту/интенсивность, составляющую по меньшей мере 3% от максимальной высоты/интенсивности пика.
В контексте данного документа термин "кристаллический" или "кристаллическая форма" относится к кристаллической твердой форме химического соединения, включая, но не ограничиваясь этим, однокомпонентную или многокомпонентную кристаллическую форму, например, включая сольваты, гидраты, клатраты и сокристаллы.
Подразумевается, что термин "кристаллическая форма" относится к определенной конфигурации решетки кристаллического вещества. Разные кристаллические формы одного вещества, как правило, имеют разные кристаллические решетки (например, элементарные ячейки), как правило, имеют разные физические свойства благодаря своим разным кристаллическим решеткам и, в некоторых случаях, имеют разное содержание воды или растворителя. Разные кристаллические решетки можно определить методами получения характеристик твердого состояния, такими как порошковая рентгеновская дифракция (ПРД). Другие методы получения характеристик, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), динамическая сорбция паров (ДСП) и т. д., дополнительно помогают в определении кристаллической формы, а также помогают в определении стабильности и содержания растворителя/воды.
Разные кристаллические формы конкретного вещества, такого как дитозилатная соль соединения 1, могут включать как безводные формы этого вещества, так и сольватированные/гидратированные формы этого вещества, при этом безводные формы и сольватированные/гидратированные формы отличаются друг от друга разными ПРД-дифрактограммами или данными других методов получения характеристик твердого состояния, подтверждающими
наличие разных кристаллических решеток. В некоторых случаях одна кристаллическая форма (например, определяемая по уникальной ПРД-дифрактограмме) может иметь варьирующееся содержание воды или растворителя, причем решетка остается по существу неизменной (как и ПРД-дифрактограмма), несмотря на композиционную вариацию в отношении воды и/или растворителя.
ПРД-дифрактограмма отражений (пиков), как правило,
считается характерным признаком конкретной кристаллической
формы. Хорошо известно, что относительные интенсивности пиков
ПРД могут сильно варьироваться в зависимости, помимо прочего, от
методики приготовления образца, распределения кристаллов по
размерам, применяемых фильтров, процедуры крепления образца и
конкретного применяемого инструмента. В некоторых случаях могут
наблюдаться новые пики или же существующие пики могут исчезать в
зависимости от типа прибора или настроек (например, в
зависимости от того, используется ли никелевый фильтр или нет) .
В контексте данного документа термин "пик" относится к
отражению, имеющему относительную высоту/интенсивность,
составляющую по меньшей мере 3% или по меньшей мере 4% от
максимальной высоты/интенсивности пика. Кроме того,
инструментальные вариации и другие факторы могут влиять на значения 2-тета. Таким образом, отнесение пиков, такое, как приведено в данном документе, может варьироваться на плюс-минус около 0,2° (2-тета) или около 0,3° (2-тета), и подразумевается, что термин "по существу", используемый в данном документе в контексте ПРД, включает вышеупомянутые вариации.
Аналогично, температурные данные, полученные в связи с ДСК, ТГА или другими температурными экспериментами, могут варьироваться на около ±3°С в зависимости от прибора, конкретных настроек, приготовления образцов и т. д.
Кристаллические формы вещества можно получать большим количеством способов, как известно в данной области техники. Такие способы включают, но не ограничиваются этим, перекристаллизацию из расплава, охлаждение из расплава, перекристаллизацию из растворителя, перекристаллизацию в тесном
пространстве, таком как, например, нанопоры или капилляры, перекристаллизацию на поверхностях или матрицах, таких как, например, полимеры, перекристаллизацию в присутствие добавок, таких как, например, сокристаллические противомолекулы, десольватацию, дегидратацию, быстрое испарение, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию паров, сублимацию, воздействие влаги, измельчение и измельчение с каплями растворителя.
В контексте данного документа подразумевается, что термин "аморфный" или "аморфная форма" означает, что рассматриваемое вещество, компонент или продукт по существу не является кристаллическим согласно определению, например, методом ПРД, или рассматриваемое вещество, компонент или продукт, например, не обладает двулучепреломлением при наблюдении в микроскоп. В определенных вариантах реализации изобретения образец, содержащий аморфную форму вещества, может по существу не содержать другие аморфные формы и/или кристаллические формы. Например, аморфное вещество может быть определено по спектру ПРД с отсутствием отражений.
В некоторых вариантах реализации изобретения предложенную в данном документе дитозилатную соль соединения 1 (или ее гидраты и сольваты) готовят партиями, называемыми партиями, образцами или препаратами. Партии, образцы или препараты могут содержать дитозилатную соль соединения 1 в любых кристаллических или некристаллических формах, описанных в данном документе, включая гидратированные и не гидратированные формы, и их смесей.
В контексте данного документа термин "чистота" означает процентную долю кристаллической формы в препарате или образце, который может содержать другие формы, такие как аморфная форма того же соединения, или по меньшей мере другую кристаллическую форму соединения, или их смеси.
В контексте данного документа термин "по существу кристаллический" означает, что большая часть массы образца или препарата дитозилатной соли соединения 1 (или его гидрата или сольвата) является кристаллической, а остаток образца представлен некристаллической формой (например, аморфной формой)
дитозилатной соли соединения 1. В некоторых вариантах реализации изобретения по существу кристаллический образец имеет по меньшей мере около 95% кристалличности (например, около 5% некристаллической формы дитозилатной соли соединения 1), предпочтительно по меньшей мере около 9 6% кристалличности
(например, около 4% некристаллической формы дитозилатной соли соединения 1), более предпочтительно по меньшей мере около 97% кристалличности (например, около 3% некристаллической формы дитозилатной соли соединения 1), даже более предпочтительно по меньшей мере около 98% кристалличности (например, около 2% некристаллической формы дитозилатной соли соединения 1), еще более предпочтительно по меньшей мере около 99% кристалличности
(например, около 1% некристаллической формы дитозилатной соли соединения 1) и наиболее предпочтительно 100% кристалличности
(например, около 0% некристаллической формы дитозилатной соли соединения 1). В некоторых вариантах реализации изобретения термин "полностью кристаллический" означает по меньшей мере около 99% или около 100% кристалличности.
Выражение "фармацевтически приемлемый" применяется в данном документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных, не приводя к излишней токсичности, раздражению, аллергической реакции, иммуногенности или другим проблемам или осложнениям, в соответствии с разумным отношением польза/риск.
В контексте данного документа выражение "фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество" относится фармацевтически приемлемому материалу, композиции или базовому раствору, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. Вспомогательные вещества или носители в общем случае являются безопасными, нетоксичными и не являются нежелательными по биологическим или каким-либо другим причинам, и включают вспомогательные вещества или носители, которые доступны для применения в ветеринарии, а также в области человеческой фармацевтики. В одном варианте реализации изобретения каждый
компонент является "фармацевтически приемлемым" согласно определению данного документа. Смотрите, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. ; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed. ; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additivesr 3rd ed. ; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed. ; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009.
В контексте данного документа термин "приведение в контакт" относится к соединению указанных компонентов в in vitro системе или in vivo системе. Например, "приведение в контакт" фермента LSD1 с соединением согласно изобретению включает введение соединения согласно данному изобретению индивиду или пациенту, такому как человек, имеющему фермент LSD1, а также, например, внесение соединения согласно изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий фермент LSD1.
В контексте данного документа термины "индивид" или "пациент" используемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно к мышам, крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, кошкам, свиньям, большому рогатому скоту, овцам, лошадям или приматам, и наиболее предпочтительно к людям.
В контексте данного документа выражение "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинский ответ, который подразумевался в ткани, системе, организме животного, индивида или человека исследователем, ветеринаром, доктором или другим медицинским работником. Терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от соединения, заболевания, нарушения или патологического состояния и его тяжести, а также возраста, массы и т. д. подлежащего лечению млекопитающего. В целом, предполагается получение удовлетворительных результатов у субъектов при применении суточной дозы от около 0,1 до около 10
г/кг массы тела субъекта. В некоторых вариантах реализации изобретения суточная доза находится в диапазоне от около 0,10 до 10,0 мг/кг массы тела, от около 1,0 до 3,0 мг/кг массы тела, от около 3 до 10 мг/кг массы тела, от около 3 до 150 мг/кг массы тела, от около 3 до 100 мг/кг массы тела, от около 10 до 100 мг/кг массы тела, от около 10 до 150 мг/кг массы тела или от около 150 до 1000 мг/кг массы тела. Дозу можно вводить удобным образом, например, в виде разделенных доз вплоть до четырех раз в сутки или в форме с продолжительным высвобождением.
В контексте данного документа термин "лечение" относится к подавлению заболевания; например, подавлению заболевания, патологического состояния или нарушения у индивида, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания, патологического состояния или нарушения (т. е. прекращению дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), или уменьшению интенсивности заболевания; например, уменьшению интенсивности заболевания у индивида, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания, патологического состояния или нарушения (т. е. купированию патологии и/или симптоматики) , например, снижению тяжести заболевания.
Способы применения
Описанные в данном документе фармацевтические составы могут ингибировать активность LSD1, и следовательно, применимы в лечении заболеваний и нарушений, связанных с активностью LSD1. В данном изобретении предложены способы лечения связанного с LSD1 или опосредованного им заболевания или нарушения у индивида {например, пациента) путем введения нуждающемуся в таком лечении индивиду предложенного в данном документе фармацевтического состава. В данном изобретении также предложены описанные в данном документе фармацевтические составы для применения в лечении связанного с LSD1 или опосредованного им заболевания или нарушения. Также предложено применение описанного в данном документе фармацевтического состава в производстве медикамента для лечения связанного с LSD1 или опосредованного им заболевания или нарушения.
В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ ингибирования LSD1, причем указанный способ включает: приведение в контакт LSD1 с предложенным в данном документе фармацевтическим составом.
В некоторых вариантах реализации изобретения предложена дозированная форма (например, пероральная дозированная форма, такая как таблетки или капсулы), содержащая предложенный в данном документе фармацевтический состав, который может ингибировать активность LSD1 и, следовательно, применима в лечении заболеваний и нарушений, связанных с активностью LSD1. В данном изобретении предложены способы лечения связанного с LSD1 или опосредованного им заболевания или нарушения у индивида {например, пациента) путем введения нуждающемуся в таком лечении индивиду дозированной формы (например, пероральной дозированной формы, такой как таблетки или капсулы), содержащей предложенный в данном документе фармацевтический состав. В данном изобретении также предложена дозированная форма (например, пероральная дозированная форма, такая как таблетки или капсулы), содержащая предложенный в данном документе фармацевтический состав, для применения в лечении связанного с LSD1 или опосредованного им заболевания или нарушения. Также предложено применение дозированной формы (например, пероральной дозированной формы, такой как таблетки или капсулы), содержащей предложенный в данном документе фармацевтический состав, в производстве медикамента для лечения связанного с LSD1 или опосредованного им заболевания или нарушения.
В некоторых вариантах реализации изобретения предложен способ ингибирования LSD1, причем указанный способ включает: приведение в контакт LSD1 с дозированной формой (например, пероральной дозированной формой, такой как таблетки или капсулы), содержащей предложенный в данном документе фармацевтический состав.
Связанное с LSD1 или опосредованное им заболевание относится к любому заболеванию или патологическому состоянию, в котором LSD1 играет существенную роль, или если заболевание или патологическое состояние связано с экспрессией или активностью
LSD1. Связанное с LSD1 заболевание может включать любое заболевание, нарушение или патологическое состояние, которое прямо или непрямо связано с экспрессией или активностью LSD1, включая сверхэкспрессию и/или аномальные уровни активности. Аномальные уровни активности можно определить, сравнивая уровень активности в нормальных, здоровых тканях или клетках с уровнем активности в пораженных заболеванием клетках. Связанное с LSD1 заболевание также может включать любое заболевание, нарушение или патологическое состояние, которое можно предотвратить, снизить его интенсивность, ингибировать или излечить, модулируя активность LSD1. В некоторых вариантах реализации изобретения заболевание характеризуется аномальной активностью или экспрессией {например, сверхэкспрессией) LSD1. В некоторых вариантах реализации изобретения заболевание характеризуется наличием мутантного LSD1 . Связанное с LSD1 заболевание также может относиться к любому заболеванию, нарушению или патологическому состоянию, при котором модуляция экспрессии или активности LSD1 может приносить пользу. Следовательно, тозилатные соли согласно данному изобретению можно использовать для лечения или уменьшения тяжести заболеваний и патологических состояний, в которых, как известно, LSD1 играет существенную роль .
Заболевания и патологические состояния, которые можно лечить с помощью тозилатных солей согласно данному изобретению, включают, в общем случае, раки, воспаление, аутоимунные заболевания, индуцированный вирусом патогенез, бета-глобинопатии и другие заболевания, связанные с активностью LSD1.
Раки, которые можно лечить в соответствии с данным изобретением, включают, например, гематологические раки, саркомы, раки легких, раки желудочно-кишечного тракта, раки урогенитального тракта, раки печени, раки костей, раки нервной системы, гинекологические раки и раки кожи.
Типовые гематологические раки включают лимфомы и лейкозы, такие как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелогенный лейкоз
(ХМЛ), диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДКВКЛ), мантийноклеточная лимфома, неходжкинская лимфома (включая рецидивную и рефрактерную НХЛ и рецидивирующую фолликулярную форму), лимфома Ходжкина, миелопролиферативные заболевания (например, первичный миелофиброз (ПМФ), истинная полицитемия (ИП) , эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ)), миелодиспластический синдром (МДС) и множественная миелома.
Типовые саркомы включают хондросаркому, саркому Юинга, остеосаркому, рабдомиосаркому, ангиосаркому, фибросаркому, липосаркому, миксому, рабдомиому, фиброму, липому, гамартому и тератому.
Типовые раки легких включают немелкоклеточный рак легкого
(НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого, бронхогенную карциному
(плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную,
недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному),
альвеолярную (бронхиолярную) карциному, бронхиальную аденому, хондроматозную гамартому и мезотелиому.
Типовые раки желудочно-кишечного тракта включают раки
пищевода (плоскоклеточную карциному, аденокарциному,
лейомиосаркому, лимфому), желудка (карциному, лимфому,
лейомиосаркому) , поджелудочной железы (протоковую
аденокарциному, инсулиому, глюкагоному, гастриному, карциноидные
опухоли, випому), тонкого кишечника (аденокарциному, лимфому,
карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому,
липому, нейрофиброму, фиброму), толстого кишечника
(аденокарциному, тубулярную аденому, ворсинчатую аденому, гамартому, лейомиому) и колоректальный рак.
Типовые урогенитальные раки включают раки почки
(аденокарциному, опухоль Вильмса [нефробластому]), мочевого
пузыря и уретры (плоскоклеточную карциному, переходно-клеточную
карциному, аденокарциному), предстательной железы
(аденокарциному, саркому) и яичка (семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, карциному из интерстициальных клеток, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли, липому).
Типовые раки печени включают гепатому (гепатоцеллюлярную
карциному), холангиокарциному, гепатобластому, ангиосаркому, гепатоцеллюлярную аденому и гемангиому.
Типовые раки костей включают, например, остеогенную саркому
(остеосаркому) , фибросаркому, злокачественную фиброзную
гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную
лимфому (ретикулоклеточную саркому), множественную миелому,
злокачественную гигантоклеточную опухолевую хордому,
остеохронфрому (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоидную саркому и гигантоклеточные опухоли.
Типовые раки нервной системы включают раки черепа (остеому, гемангиому, гранулому, ксантому, деформирующий остоз), оболочки головного мозга (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), головного мозга (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому (пинеалому), мультиформную глиому, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому, врожденные опухоли) и спинного мозга (нейрофиброму, менингиому, глиому, саркому), а также нейробластому и болезнь Лермитта-Дюкло.
Типовые гинекологические раки включают раки матки
(карциному эндометрия), шейки матки (карциному шейки матки,
предопухолевую дисплазию шейки матки), яичников (карциному
яичников (серозную цистаденокарциному, муцинозную
цистаденокарциному, неклассифицированную карциному),
гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому, злокачественную тератому), вульвы
(плоскоклеточную карциному, внутриэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому, меланому), вагины (светлоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, ботриоидную саркому
(эмбриональную рабдомиосаркому) и фаллопиевых труб (карциному).
Типовые раки кожи включают меланому, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, диспластический невус, липому, ангиому, дерматофиброму и келоиды.
Тозилатные соли согласно данному изобретению можно дополнительно использовать для лечения тех типов рака, при которых может наблюдаться сверхэкспрессия LSD1, включая,
например, раки молочной железы, предстательной железы, головы и шеи, гортани, полости рта и щитовидной железы (например, папиллярную карциному щитовидной железы).
Тозилатные соли согласно данному изобретению можно дополнительно использовать для лечения генетический нарушений, таких как синдром Каудена и синдром Банаяна-Зонана.
Тозилатные соли согласно данному изобретению можно дополнительно использовать для лечения вирусных заболеваний, таких как вирус простого герпеса (ВПГ), вирус ветряной оспы (ВВО), цитомегаловирус человека, вирус гепатита В (ВГВ) и аденовирус.
Тозилатные соли согласно данному изобретению можно дополнительно использовать для лечения бета-глобинопатий, включая, например, бета-талассемию и серповидноклеточную анемию.
В некоторых вариантах реализации изобретения соли согласно данному изобретению можно применять для предотвращения или снижения риска развития заболевания; например, предотвращения или снижения риска развития заболевания, патологического состояния или нарушения у индивида, который может быть предрасположен к заболеванию, патологическому состоянию или нарушению, но пока не испытывал или не демонстрировал патологию или симптоматику заболевания.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Совместимость вспомогательных веществ
Это исследование проводили, чтобы определить стабильность дитозилатной соли соединения 1, форма I, в комбинации с различными вспомогательными веществами для твердых дозированных форм. Наблюдаемые изменения в примесном профиле (анализ методом ВЭЖХ) указывают на наличие химической несовместимости. Данные для смесей сравнивали с контрольным образцом (одна дитозилатная соль соединения 1), чтобы оценить влияние каждого вспомогательного вещества в сравнении с одной дитозилатной солью соединения 1.
Смеси готовили, просеивая компоненты все вместе; затем отвешивали аликвоты для исследования стабильности. Образцы бинарных смесей изначально хранили в режиме ускоренного старения
(50°С/сухие условия, 50°С/75% ОВ) в открытых стеклянных флаконах и анализировали методом ВЭЖХ, чтобы определить вероятность деградации лекарственного вещества с каждым вспомогательным веществом. На основании этих результатов готовили дополнительные бинарные и третичные смеси и подвергали их стрессу при 4 0°С/сухие условия и 40°С/75% ОВ. Анализ контроля (одна дитозилатная соль соединения 1) был включен для сравнения при каждых условиях.
В исследование были включены следующие вспомогательные
вещества (и их соответствующие функции): микрокристаллическая
целлюлоза (МКЦ) - разбавитель, моногидрат лактозы - разбавитель,
просолв (МКЦ/коллоидный диоксид кремния) - разбавитель,
фумаровая кислота - модификатор рН, лимонная кислота
модификатор рН, маннит - разбавитель, прежелатинизированный
крахмал (крахмал 1500) - разбавитель/разрыхлитель/связующее
вещество, стеарат магния - лубрикант, стеарилфумарат натрия
лубрикант, стеариновая кислота - лубрикант, коллоидный диоксид
кремния - вещество, способствующее скольжению,
поливинилпирролидон - связующее вещество, кроскармеллоза натрия разрыхлитель, кросповидон - разрыхлитель и натрия крахмалгликолят - разрыхлитель.
Материалы перечислены в Таблице б. Дитозилатную соль соединения 1 смешивали в необходимом соотношении вспомогательного и лекарственного вещества (смотрите Таблицу 7, ниже), взвешивая каждый материал, перемешивая лопаткой во флаконе и просеивая смесь 5 раз с помощью сита с размером ячеек 18 меш. Контрольный образец был включен для сравнения смесей. В каждый стеклянный флакон добавляли массовый эквивалент дитозилатной соли соединения 1, составляющий приблизительно 4 мг, и изначально устанавливали условия 50 °С/сухие условия ( <20% ОВ) и 50°С/75% ОВ. На основании результатов через 1 неделю при 50°С для дополнительных образцов устанавливали условия 4 0 °С/сухие условия и 40 °С/75% ОВ. Дополнительные образцы включали третичные смеси дитозилатная соль соединения 1/лактоза/фумаровая кислота или лимонная кислота моногидрат. Комбинацию лактоза/фумаровая кислота исследовали при некотором количестве
соотношений лактозы и фумаровой кислоты. 7 5% ОВ в камере поддерживали, используя насыщенный раствор хлорида натрия в воде (внутри закрытой камеры). Значение влажности 7 5% ОВ в камере подтверждали с помощью гигрометра (марки VWR) . Образцы исследовали методом ВЭЖХ через 1 неделю при 50°С и 1 или 2 недели при 40°С (низкая и высокая ОВ при обеих температурах) . Также получали данные для образцов при 2 0°С в закрытых флаконах. Таблица б. Материалы
Материал
Поставщик/ степень очистки
Фармакопея
Моногидрат лактозы
Formost/31б
Микрокристаллическая целлюлоза
FMC/PH102
Крахмал 150 0
Colorcon
Ф.США/НФ
Просолв
JRS-90
Ф.США/НФ
Крахмалгликолят натрия
JRS
Ф.США/НФ
Кроскармелоза натрия
FMC/711
Поливинилпирролидон
BASF
Ф.США
Кросповидон
ISP/XL
Коллоидный диоксид кремния
Cabot/M5P
Ф.США/НФ
Стеарат магния
Spectrum
Стеарилфумарат натрия
JRS
Стеариновая кислота
Spectrum
Лимонная кислота моногидрат
Spectrum
Ф.США
Маннит
Roquette 200SD
Ф.США
Фумаровая кислота
Spectrum
Таблица 7. Массовое соотношение
Дитозилатная
Дитозилатная
Вспомога
соль
мг/
соль
тельное
Компонент
соединения 1
соединения 1
вещество
флакон
и вспомога
(г)
(г)
тельное
вещество
Дитозилатная соль соединения 1
одна в качестве контроля
Моногидрат лактозы
1 к 49
0,20
9, 80
200
Микрокристалличес кая целлюлоза
1 к 49
0,20
9, 80
200
Крахмал 150 0
1 к 49
0,20
9, 80
200
Просолв МКЦ
1 к 49
0,20
9, 80
200
Кроскармеллоза натрия
1 к 4
0,20
0, 80
Натрия
крахмалгликолят
1 к 4
0,20
0, 80
Поливинилпирролид он
1 к 4
0,20
0, 80
Кросповидон
1 к 4
0,20
0, 80
Коллоидный диоксид кремния
1 к 1
0,30
0,30
Стеарат магния
1 к 1
0,30
0,30
Стеарилфумарат натрия
1 к 1
0,30
0,30
Стеариновая кислота
1 к 4
Маннит
1 к 49
0,20
9, 80
200
Лимонная кислота моногидрат
1 к 49
0,20
9, 80
200
Фумаровая кислота
1 к 49
0,20
9, 80
200
Лактоза/фумаровая кислота 1:1
1 к 49
0,20
9, 80
200
Лактоза/лимонная кислота 1:1
1 к 49
0,20
9, 80
200
Лактоза/фумаровая кислота 3:1
1 к 49
0,20
9, 80
200
Лактоза/фумаровая
1 к 49
0,20
9, 80
200
добавляли в каждый флакон отдельно.
Образцы анализировали с помощью ВЭЖХ, используя описанный ниже метод, после разведения в 85% Н20 (0,1% ТФУ)/15% ацетонитриле до 4 мл, обработки ультразвуком в течение 5 минут и фильтрации (0,45 мкм Acrodisc GHP). При каждом стабильном состоянии проводили одно введение образца. Для исследования стабильности образцов использовали два метода: метод ВЭЖХ на основе УФ и метод масс-спектроскопии-ВЭЖХ, проводимый для одной примеси (соединение 2) . Соединение 2 относится к 1-((4-(аминометил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоновой кислоте, которая имеет следующую структуру:
Соединение 2.
Считается, что соединение 2 образуется вследствие расщепления амино-циклопропильной связи в соединении 1.
Метод УФ-ВЭЖХ - инструмент: Agilent 12 60 для ВЭЖХ; колонка: Ascentis Express С18 4, 6x150 мм; подвижная фаза А: вода (0,1% ТФУ); подвижная фаза В: ацетонитрил (0,1% ТФУ); скорость потока: 1,0 мл/мин; объем вводимой пробы: 10 мкл; УФ-детекция на 214 нм; температура колонки: 3 0 °С; время хроматографирования: 33 мин; концентрация образца: 1,0 мг/мл в виде соли; порог: 0,1%; градиентная последовательность:
время
28,3
Значения деградации (про процентной доле площади пика) дитозилатной соли соединения 1 перечислены в Таблицах 8, 9, 10 и 11 в виде функции от типа вспомогательного вещества и условий хранения. Режим ускоренного старения (50 °С, 40 °С) применяли, чтобы выявить потенциальные взаимодействия между лекарственным и вспомогательным веществом. Используемое в этом исследовании лекарственное вещество имело исходные общие примесные уровни приблизительно 0,3-0,4% по данным анализа методом УФ-ВЭЖХ и приблизительно 0,3% для соединения 2. Соединение 2 можно определить методом масс-спектроскопии-ВЭЖХ.
Для смесей со всеми вспомогательными веществами уровни деградации (на основании данных метода УФ-ВЭЖХ для примесей, отличных от соединения 2) превышали 1% после хранения в течение 1 недели при 50 °С/сухие условия ( <20% ОВ) . При 50 °С/75% ОВ (Таблица 8) некоторые образцы демонстрировали более высокие уровни деградации по сравнению с более низкой ОВ, тогда как у других они были ниже. Образец с лактозой и контрольный образец (одна дитозилатная соль соединения 1) демонстрировали более низкие уровни при 50°С/75% ОВ по сравнению с 50 °С/сухие условия. Для образца с лактозой уровень деградации снизился от 1,4% при 50 °С/сухие условия до 0,1% при 50 °С/75% ОВ. При этом для образцов с крахмалом 1500, кроскармеллозой натрия, натрия крахмалгликолятом, стеаратом магния и стеарилфумаратом натрия при 50 °С/75% примесные уровни увеличились по сравнению с образцами при 50 °С/сухие условия.
При 50 °С/сухие условия уровни соединения 2 были в целом выше 2% как для смесей с различными вспомогательными веществами, так и для контроля (одна дитозилатная соль соединения 1) . Для большинства образцов уровни соединения 2 возрастали при 75% ОВ по сравнению с низкой ОВ. На основании общих уровней деградации, наблюдаемых при 50 °С, исследование расширяли, включая несколько дополнительных вспомогательных веществ, а температуру снижали до 4 0 °С. Влияние рН вспомогательных веществ исследовали, включая кислые вспомогательные вещества, такие как фумаровая кислота и лимонная кислота. Также готовили третичные смеси с фумаровой кислотой, лактозой и дитозилатной солью соединения 1, чтобы
определить, может ли добавление кислого вспомогательного вещества снижать скорость деградации в образцах с лактозой.
Результаты, полученные для образцов, исследованных при 4 0 °С/сухие условия и 40 °С/75% ОВ, перечислены в Таблицах 10 (УФ-метод) и 11 (% МС-метод для соединения 2). Данные для метода УФ-ВЭЖХ продемонстрировали аналогичную тенденцию с данными при 50 °С, когда контроль и смесь с лактозой показывали лучшую стабильность при более высокой ОВ по сравнению с хранением в сухих условиях. Многие из других вспомогательных веществ (т. е. крахмал 1500, кроскармеллоза натрия, натрия крахмалгликолят, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, лимонная кислота моногидрат) продемонстрировали повышенную деградацию при высокой ОВ. Смесь со стеаратом магния продемонстрировала очень высокую скорость реакции при 4 0 °С/7 5% ОВ по данным обоих аналитических методов. Смеси с кислыми вспомогательными веществами (фумаровой кислотой, лимонной кислотой) продемонстрировали самые низкие уровни деградации в условиях сухости. Кроме того, третичные смеси с лактозой/фумаровой кислотой/дитозилатной солью соединения 1 продемонстрировали самые низкие уровни деградации по сравнению со смесью только с одной лактозой в условиях сухости. Также оказалось, что третичные смесь испытывают меньшее влияние влажности при 4 0 °С.
Результаты по процентной доле соединения 2 при 4 0 °С/сухие условия и 40 °С/75% ОВ показали, что уровни этой примеси являются существенными по сравнению с результатами, полученные методом УФ-ВЭЖХ для других примесей. Для одной дитозилатной соли соединения 1 уровни соединения 2, наблюдаемые через 2 недели при 40 °С/сухие условия и 2 недели 40 °С/75% ОВ, составляли 3,4% и 1,9% соответственно. Хотя смесь с лактозой продемонстрировала более высокие уровни чем одна дитозилатная соль соединения 1, смеси с фумаровой кислотой и лимонной кислотой продемонстрировали более низкие уровни соединения 2 как при высокой, так и при низкой влажности. Кроме того, третичные смеси с лактозой/фумаровой кислотой/дитозилатной солью соединения 1 продемонстрировали существенно более низкие уровни чем смеси с чистой лактозой. Оказалось, что включение фумаровой кислоты
приводит к уровням соединения 2, аналогичным наблюдаемым для
одной дитозилатной соли соединения 1. Через 2 недели при 4 0
°С/75% ОВ третичные смеси с лактоза/фумаровая
кислота/дитозилатная соль соединения 1 демонстрировали 1,5-1,9% соединения 2, тогда как одна дитозилатная соль соединения 1 демонстрировала 1,9%.
На основании этих наблюдений добавление фумаровой кислоты в состав на основе лактозы продемонстрировало снижение скорости деградации; уровни фумаровой кислоты, составляющие всего лишь 5%, демонстрировали существенное преимущество.
Также получали данные через 2 недели при 2 0°С для обоих аналитических методов. Уровни деградации были существенно ниже по сравнению с данными для 4 0 °С. Образцы с лактозой демонстрировали более низкие уровни изменения по сравнению с другими разбавителями (т. е. микрокристаллической целлюлозой, крахмалом 1500, просолвом). Согласно наблюдениям при 40°С стеарат магния приводил к более высоким уровням деградации по сравнению с другими лубрикантами.
Таблица 8. Деградация дитозилатной соли соединения 1 (УФ-метод) в виде функции от типа вспомогательного вещества при 50°С/сухие условия, 50°С/75% ОВ.
Совместимость вспомогательных веществ
УФ-метод
УФ-метод
Компонент
1 н, 50 °С
1 н, 50 °С/75% ОВ
Одна дитозилатная соль соединения 1
1,4
0,3
Моногидрат лактозы
1,3
0,1
Микрокристаллическая целлюлоза
3, 0
2, б
Крахмал 150 0
1,5
б, 0
Просолв МКЦ
6, 3
5, 5
Кроскармеллоза натрия
1, 6
> 50%
Натрия крахмалгликолят
1, б
3, б
Стеарат магния
1,4
> 50%
Стеарилфумарат натрия
1, б
соединения 2) в виде функции от типа вспомогательного вещества
Лимонная кислота моногидрат
< 0, 1
0,48
Фумаровая кислота
< 0, 1
0,43
Дитозилатная соль соединения 1 продемонстрировала изменения в примесном профиле после хранения при 40°С (низкая и высокая ОВ) как в случае одной дитозилатной соли соединения 1, так и смесей с общепринятыми вспомогательными веществами, демонстрируя наличие деградации для широкого ряда вспомогательных веществ. Хотя согласно наблюдениям дитозилатная соль соединения 1 была относительно стабильной при 40 °С/75% (2 недели) по данным метода УФ-ВЭЖХ, методом МС-ВЭЖХ были зарегистрированы повышенные уровни соединения 2.
При 40 °С/75% ОВ основная причина деградации связана с образованием соединения 2. Кроме того, при 40 °С/75% ОВ одна дитозилатная соль соединения 1 является более стабильной при 4 0 °С/сухие условия; это наблюдение также справедливо для дитозилатной соли соединения 1, смешанной с моногидратом лактозы. Смесь с лактозой продемонстрировала более низкие уровни изменений по сравнению с другими общепринятыми разбавителями, такими как микрокристаллическая целлюлоза и крахмал 1500. При 4 0°С уровни примесей были ниже в присутствии некоторых вспомогательных веществ, в частности, фумаровой кислоты. Третичные смеси с лактозой/фумаровой кислотой/дитозилатной солью соединения 1 были более стабильны, чем бинарные смеси только с лактозой.
Пример 2. Исследование стабильности
Следующее исследование проводили, чтобы определить химическую стабильности 1 мг таблеток дитозилата соединения 1, форма I, в условиях различной температуры и влажности. Использовали процесс прямого прессования для приготовления смесей, которые затем прессовали в дозировке 1 мг. Смеси состояли из дитозилатной соли соединения 1 (АФИ), моногидрата лактозы (Fast Flo) с фумаровой кислотой/без фумаровой кислоты и стеарилфумарата натрия. Таблетки в данном исследовании запаковывали в бутылочки из ПЭВП (с индукционной герметизацией)
и хранили при 5 °С, 25 °С/60% ОВ и 40 °С/75% ОВ; анализ проводили двумя методами ВЭЖХ (для УФ-выявляемых примесей и % соединения 2 методом ВЭЖХ на основе МС). Составы таблеток приведены в Таблице 13 в виде % и мг/таблетка.
Смешивание проводили, используя блендер Turbula, а прессование таблеток проводили, используя минипресс Globe Pharma с 7/32-дюймовым круглым инструментом. Информация о вспомогательных веществах приведена ниже:
Материал
Поставщик/степень очистки
Фармакопея
Моногидрат лактозы
Formost/316
Фумаровая кислота
Spectrum
Стеарилфумарат натрия
JRS
Дитозилатная соль соединения 1
INCYTE
Процесс измельчения для фумаровой кислоты для партии 2 осуществляли с помощью мельницы Quadro Comill. Материал пропускали через сита 032R и 018R при 2500 об/мин (одно пропускание для каждого размера сита).
Данные по растворению получали, используя аппарат USP II: 50 об/мин, вода, рН 2, в качестве среды, объем 500 мл и при 37 °С. Данные по растворению для партии 2 (с фумаровой кислотой) приведены в таблице ниже.
Таблица 14. Растворение таблеток с фумаровой кислотой
время
% растворенного
5 мин
15 мин
3 0 мин
4 5 мин
Таблетки запаковывали (25 таблеток/бутылочка) в бутылочки из ПЭВП 4Осе и герметизировали индукционным способом. Бутылочки хранили при 5°С, 25 °С/60% ОВ и 40 °С/75% ОВ.
Таблетки анализировали с помощью ВЭЖХ, используя описанный ниже метод, после разведения в 85% Н20 (0,1% ТФУ)/15% ацетонитриле (4 таблетки в 20 мл), обработки ультразвуком в течение 10 минут и фильтрации (0,45 мкм Acrodisc GHP) . При каждом стабильном состоянии проводили по два введения образцов. Для исследования стабильности образцов использовали два метода: метод ВЭЖХ на основе УФ (для анализа, родственные вещества) и метод масс-спектроскопии-ВЭЖХ, проводимый для одной примеси (соединение 2) . Стандартные образцы готовили с АФИ в такой же теоретической концентрации, что и в случае метода ВЭЖХ на основе УФ для аналитического определения.
Метод УФ-ВЭЖХ - инструмент: Agilent 12 60 для ВЭЖХ, колонка: Ascentis Express С18 4, 6x150 мм; подвижная фаза А: вода (0,1% ТФУ); подвижная фаза В: ацетонитрил (0,1% ТФУ); скорость потока:
1,0 мл/мин; объем вводимой пробы: 25 мкл; УФ-детекция: 214 нм; температура колонки: 3 0 °С; время хроматографирования: 33 мин; порог: 0,1%; градиентная последовательность:
время
28,3
Стабильность 1 мг таблеток (Таблица 15) приведена в виде функции от условий хранения через 2 недели. Используемое в этом исследовании лекарственное вещество имело исходные общие примесные уровни приблизительно 0,3-0,4% по данным анализа методом УФ-ВЭЖХ и приблизительно 0,3% для соединения 2. Исследования совместимости вспомогательных веществ из примера 1 для порошковых смесей продемонстрировало существенное защитное действие фумаровой кислоты как в бинарных смесях с АФИ, так и в третичных смесях с АФИ/моногидратом лактозы.
Стабильность 1 мг таблеток показала сильное влияние
температуры хранения и влияние фумаровой кислоты. Партия 1 не
содержала фумаровую кислоту, тогда как партия 2 содержала 10%
фумаровой кислоты. Через 2 недели при 4 0 °С/7 5% ОВ аналитические
значения составляли 42,9% и 77,5% для партий 1 и 2
соответственно. Процент соединения 2 возрастал до более чем 50%
для партии 1 (без фумаровой кислоты) , тогда как партия 2
демонстрировала 2 0% соединения 2, что свидетельствует о защитном
действии фумаровой кислоты. УФ-выявляемые примеси
продемонстрировали аналогичную тенденцию, причем партия 2 демонстрировала улучшенную стабильность.
Через 2 недели при 25 °С/б0% ОВ улучшенную стабильность также наблюдали для партии 2. Уровни соединения 2 для партии 1 (без фумаровой кислоты) были существенно выше (4,6%) по сравнению с партией 2 (1,8%).
При 5°С (2 недели) оказалось, что оба состава являются относительно стабильными в отношении химической деградации в контексте анализа, УФ-выявляемых примесей и процента соединения 2 .
Таблица 15. Стабильность 1 мг таблеток в бутылочках из ПЭВП
Анализ (% метки)
Примеси: УФ-выявляемые
(%)
Соединение 2
(%)
Партия 1
Партия 2
Партия 1
Партия 2
Партия 1
Партия 2
Исходный уровень
98,2
96, 9
0,34
0,33
0,46
0,29
5 °С
98,4
96, 3
0,36
0, 32
0,38
0,36
25 °С/60% ОВ
90, 9
95, 8
0, 92
0, 64
4, 6
1,8
40 °С/75% ОВ
42, 9
77,5
5, 5
> 50%
Партия 1 (без фумаровой кислоты), партия 2 (с 10% фумаровой кислоты)
Таблетки дитозилатной соли соединения 1 (дозировка - 1 мг свободного основания) прессовали из составов на основе моногидрата лактозы с фумаровой кислотой и без нее. Исследования совместимости вспомогательных веществ из примера 1 показали, что смеси АФИ, содержащие лактозу и фумаровую кислоту, были более стабильными, чем смеси только с лактозой. Два состава для таблеток прессовали с композициями, перечисленными в Таблице 13, и запаковывали в бутылочки из ПЭВП 4Осе. Оба состава содержали моногидрат лактозы в качестве разбавителя и стеарилфумарат натрия в качестве лубриканта. Партия 2, которая содержала 10% фумаровой кислоты, продемонстрировала существенно меньшую скорость деградации через 2 недели при 25 °С/60% ОВ и 40 °С/75% ОВ, что свидетельствует о преимуществе содержания в составе фумаровой кислоты.
Пример 3. Таблетки, приготовленные с формой HI дитозилатной соли соединения 1
Таблетки из формы HI дитозилатной соли соединения 1 готовили со следующими композициями.
Таблица 17. Стабильность таблеток, 1 месяц при 5 °С, 25 °С/60% ОВ
Описанные в данном документе таблетки также можно готовить согласно описанному ниже процессу влажной грануляции. Влажную грануляцию осуществляли на грануляторе с большим усилием сдвига со смесительной лопаткой и лопаткой ударного типа, вращающейся при добавлении воды. Количество воды регулировали, чтобы предотвратить чрезмерное смачивание. Влажные гранулы можно сушить в статической сушильной печи или сушилке с псевдоожиженным слоем. Данный процесс осуществляли для создания смеси с хорошим распределением моногидрата лактозы и фумаровой кислоты. В нижеприведенной Таблице 19 приведены композиции таблеток, приготовленных с помощью процесса влажной грануляции. Данные по стабильности для состава А, приготовленного в соответствии с описанным ниже процессом (процессом влажной грануляции), и композиции, аналогичной таблеткам в Таблице 16, приведены в Таблице 18. Сниженные уровни соединения 2 наблюдали через 1 месяц хранения для таблеток, приготовленных с помощью процесса влажной грануляции. Данные по стабильности для состава В, приготовленного в соответствии с описанным ниже процессом, приведены в Таблице 20.
Эта пы
Просеивание АФИ, меш 60 или 80, и взвешивание
Просеивание фумаровой кислоты и лактозы (меш 40) и взвешивание
% соединения 2
Условия
1 м
3 м
6 м
5 °С
0, 10
0, 15
0,16
25 °С/б0% ОВ
0,26
0, 54
0, 57
30 °С/б5% ОВ
0, 32
0, 55
0, 52
40 °С/75% ОВ
0, 65
1,1
1,5
Исходный уровень: 0,12%
Пример 5. Инкапсулированный состав, приготовленный с формой HI дитозилатной соли соединения 1
Инкапсулированный состав готовили с композицией, приведенной в Таблице 21, в соответствии с описанными ниже этапами и процессом влажной грануляции, описанным в примере 4. Стабильность определяли после хранения в течение 3 месяцев в бутылочках из ПЭВП 40сс при 25 °С/60% ОВ и 40 °С/75% ОВ. Результаты по стабильности в Таблице 22 демонстрируют сниженные уровни соединения 2.
Этапы
Просеивание АФИ, меш 60 или 80, и взвешивание
Просеивание фумаровой кислоты и лактозы (меш 40) и взвешивание
Стабильность 1 мг капсул
Условия
% соединения 2
25 °С/б0% ОВ
0,43
40 °С/75% ОВ
0, 88
Пример 6.
Синтез бис(4-метилбензенсульфоната) 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-Хил ]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (12) (дитозилатной соли соединения 1)
Схема 1.
рекристаллизация Д^Й _J
Дитозилатная соль соединения 1 Этап 1. Синтез 1-трет-бутил 4-(метоксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2):
реактор через канюлю непосредственно из торговых бутылочек
(дополнительный LAH использовали для EtOAc, который присутствует
в субстрате ЯМР). Смесь оставляли нагреваться до -5 °С. Готовили
раствор 1-трет-бутил 4-(метоксиметил)пиперидин-1, 4-
дикарбоксилата (429,50 г, 1494,7 ммоль) в ТГФ (4000 мл) и переносили в 12 л круглодонную колбу. В раствор LAH медленно добавляли сложный эфир, используя положительное давление N2 для доставки раствора через дополнительную трубку (например, пластиковую канюлю). Во время добавления внутреннюю температуру поддерживали ниже 8 °С, регулируя скорость добавления. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа.
Реакционную смесь гасили, используя водн. 1,0 N раствор NaOH (2 60 мл) . Начальный объем 21 мл медленно добавляли в атмосфере N2. Во время этой части гашения наблюдали интенсивное выделение Н2 и повышение температуры. Температуре не давали подняться выше 8 °С. Когда началось образование твердых веществ, добавление воды можно было проводить быстрее без заметного выделения газа и повышения температуры. Общее время гашения составило 20 минут. Смесь оставляли перемешиваться в течение 15 минут, чтобы раздробить твердые вещества. Добавляли целит (500 г) и перемешивали в течение 4 5 минут. Смесь фильтровали. Фильтрат промывали этилацетатом (EtOAc) (2000 мл) . Фильтрат добавляли в делительную воронку и разделяли между EtOAc (6000 мл) и водой (1000 мл) . Разделение слоев происходило медленно. Наблюдали некоторое количество эмульсии. Материал очищали с помощью Biotage (0-30% EtOAc в гексане), чтобы получить чистый продукт (3) (369, 5 г, 95,3%). гН ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 3, 62 (с, 2Н) , 3,45 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 3,41-3,32 (м, 7Н) , 2,33 (с, 2Н) , 1,55-1,42 (м, 13Н).
Этап 3. Синтез [4-(метоксиметил)пиперидин-ил]метанола гидрохлорида (4) :
В раствор трет-бутил 4-(гидроксиметил)
'NBoc < ^NH.HCI
(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (113,70 г, 438,42 ммоль) в ДХМ (0,667 л) добавляли 4,0 М НС1 в диоксане (0,767 мл, 3070 ммоль) при 0 °С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Фильтрация реакционной смеси позволяла получить чистый продукт (4) (77,0 г, 89,8%). Данные ЖХ-МС, рассчитанные для C24Hi8ClN02 [М+Н]+ m/z: 196,1; полученные 196,1. гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 9,02 (с, 1Н), 3,31-3,18 (м, 7Н), 2,98 (д, J=6,0 Гц, 4Н) , 1,61-1,53 (м, 4Н) .
Этап 4. Синтез дибензил циклобутан-1,1-дикарбоксилата (5Ъ):
В раствор 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (50,00 г, 346, 9 ммоль) в ДМФ (180 мл) добавляли триметиламин (102 мл, 728 ммоль) при 0°С (поддерживая температуру ниже 15°С во время добавления). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут, затем добавляли бензилбромид (144 мл, 1210 ммоль)
(поддерживая температуру ниже 3 0 °С) . Через 10 минут ледяную баню убирали. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
В реакционную смесь добавляли воду (300 мл) . Смесь разделяли между ДХМ (300 мл) и водным раствором. Органические вещества промывали 1,0 N раствором НС1 (200 мл), 10% раствором ЫаНСОз (200 мл) и солевым раствором (200 мл) , затем сушили над MgS04 и концентрировали с получением неочищенного материала (5Ь)
(111,10 г), который использовали для следующего этапа. 1Н ЯМР
(400 МГц, CDC13) 5 7, 37-7, 24 (м, ЮН), 5,17 (с, 4Н) , 2,64-2,55 (т, J=8,0 Гц, 4Н) , 2,02 (п, J=8,0 Гц, 2Н) .
Этап 5. Синтез бензил 1-формилциклобутанкарбоксилата (5):
В раствор дибензил циклобутан-1,1-дикарбоксилата (30,00 г, 92,49 ммоль) в
ДХМ (200, 00 мл) при -75°С по капле добавляли 1,0 М диизобутилалюминий гидрид (185 мл). Температуру регулировали между -7 0°С и -60°С. Реакционную смесь перемешивали при -7 5°С в течение 1 часа.
Реакцию гасили медленным добавлением 1,0 М хлорида водорода в воде (200, 0 мл) . Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 3 0 минут. Смесь разделяли между ДХМ и водным раствором. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над MgS04 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Очистка Biotage (0-10% EtOAc в гексане) позволяла получить чистый продукт (5), 11, б г. гЯ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9, 82 (с, 1Н) , 7,37 (п, J=4,3 Гц, 5Н) , 5,25 (с, 2Н) , 2,51 (т, J=8,0 Гц, 4Н) , 2,11-1,89 (п, J=8,0 Гц, 2Н) .
Этап 6. Синтез бензил 1-((4-(гидроксиметил)-4-
(метоксиметил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутан-1-карбоксилат а
(6) :
^ II
^ ; ДАМ , ЈD'Jv, .14 1
ООО '-о 6
4 5
В раствор [4-(метоксиметил)пиперидин-4-ил]метанол
гидрохлорида (10,8 г, 55,4 ммоль) и бензил 1-формилциклобутанкарбоксилата (14,40 г, 52,78 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляли триметиламин (18,4 мл, 132 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Триацетоксиборогидрид натрия (22,4 г, 106 ммоль) порционно добавляли с применением водяной бани. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор ЫаНСОз (2 00 мл) . Смесь разделяли между ДХМ и раствором ЫаНСОз. Органические вещества сушили и концентрировали для получения неочищенного
маслянистого продукта. Очистка Biotage (EtOAc/гексан: 0-45%) позволяла получить чистый продукт (6) (16,б г, 87%) . Данные ЖХ-МС, рассчитанные для C21H31NO4 [М+Н]+ m/z: 3 62, 2; полученные 362,2. гЕ ЯМР (400 МГц, CD3CN) 5 7,47-7,30 (м, 5Н), 5,16 (с, 2Н), 3,38 (с, 2Н) , 3,30 (с, ЗН) , 3,24 (с, 2Н) , 2,71 (с, 2Н) , 2,43
1ддд, J=12,l, 9,4, 7,2 Гц, 2Н), 2,36-2,28 (м, 4Н), 2,09-1,82
4Н), 1,39-1,31 (м, 4Н).
Этап 7. Синтез бензил 1 - { [4-формил-4-
(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобут анкарбоксилат а (7):
В раствор оксалилхлорида (226 мл, 339 г, 2,67 моль) в
дихлорметане (1,1 л) добавляли раствор диметилсульфоксида (378
мл, 416 г, 5,32 моль) в дихлорметане (500 мл) в течение одного
часа, поддерживая внутреннюю температуру ниже -55 °С. После
перемешивания при -50°С в течение 30 минут добавляли раствор
бензил 1-((4-(гидроксиметил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-
ил)метил)циклобутан-1-карбоксилата (475 г, 1,315 моль) в дихлорметане (1,1 л) в течение 45 минут, поддерживая внутреннюю температуру ниже -50 °С. После перемешивания при -50°С в течение 30 минут добавляли триэтиламин (1480 мл, 10,62 моль). Температура реакции повышалась до 15°С во время добавления. После перемешивания в течение 2 0 минут добавляли ледяную воду (5л) и разделяли слои. Органический слой промывали водой (2 л) и 10% бикарбонатом натрия (6,2 л) . Каждый водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (3,5 л) . Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (5 кг), элюируя градиентом от 0 до 100% этилацетата в гептане, для получения соединения (7) (402 г, выход 85%, чистота 98%) в виде бесцветного масла. Данные ЖХ-МС, рассчитанные для C21H29NO4 [М+Н]+ m/z: 3 61,2; полученные 3 61,2. гН ЯМР (400 МГц, CD3CN) 5 9,47 (с, 1Н), 7,47-7,33 (м, 5Н), 5,16 (с,
2Н) , 3,38 (с, 2Н) , 3,26 (с, ЗН) , 2,67 (с, 2Н) , 2, 54-2, 38 (м, 4Н) , 2,16-1,93 (м, 4Н) , 1,91-1,78 (м, 4Н) , 1,38 (ддд, J=13,9, 10,3, 4,0 Гц, 2Н) .
Этап 8. Синтез бензил 1-((4-(метоксиметил)-4-(((lRr2S)-2-фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1 -
ил)метил)циклобутанкарбоксилата (9) и бензил 1-{[4-({ (трет-бутоксикарбонил) [ (lRr2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилата (10):
^ Л
ОВп
О.;
¦4?
NaB'll'OArj,
, Н
J Ч/ ВосгО
"ОВп
Ai.on-дхм [I
ДХМ
""О
Бензил 1-{[4-формил-4-(метоксиметил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоксилат (7) (136,10 г, 378,62 ммоль) и (1R,2S)-2-фенилциклопропанамин (8) (61,0 г, 458,0 ммоль) смешивали в метиленхлориде (122 5 мл) . Затем смесь концентрировали в условиях вакуума с температурой бани 4 0 °С. Маслянистый остаток перерастворяли в метиленхлориде (1225 мл) . Затем раствор концентрировали в условиях вакуума с температурой бани 4 0 °С. Образование имина подтверждали методом ЖХ-МС при рН 10.
Остаток растворяли в метиленхлориде (1225 мл), добавляли уксусную кислоту (45,1 мл, 793,0 ммоль), а после этого
триацетоксиборогидрид натрия (79,4
793, 0 ммоль) . Смесь
перемешивали в течение 1,5 часа. ВЭЖХ подтвердила завершение реакции. Для разведения реакции добавляли метиленхлорид (1225 мл) . В смесь добавляли 7% водный раствор бикарбоната натрия (244 9, 6 г) , перемешивали смесь в течение 3 0 минут и собирали ДХМ-фазу. Органическую фазу промывали 7% водным раствором бикарбоната натрия (2449,б г) , затем концентрировали в условиях
вакуума до объема около 1300-1500 мл и непосредственно использовали на следующем этапе.
В вышеуказанный раствор добавляли ди-трет-бутилдикарбонат
(180,0 г, 377,63 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 7% водный раствор бикарбоната натрия и после перемешивания в течение 3 0 минут собирали органическую фазу, сушили над MgSC> 4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью Biotage (0-2 0% этилацетат в гексане, проверка анисовым альдегидом в качестве красителя) для получения соединения (10) (190,0 г, 87,2%) . Соединение (9) : Данные ЖХ-МС, рассчитанные для C30H40N2O3 [М+Н] + m/z: 477,3; полученные 477,3. гЕ ЯМР (400 МГц, D20) 5 7,49-7,23
(м, 8Н) , 7,18 (д, J=7,3 Гц, 2Н) , 5,23 (с, 2Н) , 3,56 (с, 2Н) , 3,34 (с, ЗН) , 3,23 (с, 2Н) , 3,16 (с, ЗН) , 3,01 (с, 2Н) , 2,48
(дт, J=ll,2, 8,1 Гц, ЗН) , 2,17-1,93 (м, 4Н) , 1, 55-1, 49 (м, 5Н) , 1,37 (кв, J=7,2 Гц, 1Н). Соединение (10): Данные ЖХ-МС, рассчитанные для Сз5Н48Ы205 [М+Н]+ m/z: 577, 3; полученные 577, 3. гН ЯМР (400 МГц, CD3CN) 5 7, 46-7, 23 (м, 8Н) , 7,15 (дд, J=28,9, 7,3 Гц, 2Н) , 5,15 (с, 2Н) , 3,44 (д, J=14,5 Гц, 1Н) , 3,31-3,07 (м, 5Н) , 2, 78-2, 67 (м, ЗН) , 2,43 (дд, J=ll,l, 5,8 Гц, 4Н) , 2,26
(ддд, J=24,0, 11,7, 4,7 Гц, 4Н) , 2, 08-1, 95 (м, 4Н) , 1,86 (п, J=7,3, 6,6 Гц, 2Н), 1,55-1,44 (м, 1Н), 1,44-1,28 (м, 13Н), 1,21
(дкв, J=13,5, 6,8 Гц, 1Н) .
Соединение (10) также можно очищать посредством проведения реакции соединения (10) с L-винной кислотой в присутствии изопропанола, метанола и н-гептана с образованием L-тартрата соединения (10) и реакции L-тартрата соединения (10) с ЫаНСОз в дихлорметане для получения очищенного соединения (10). Процедуры образования соответствующей соли и нейтрализации описаны ниже.
Неочищенное соединение 10 и 2-пропанол перемешивают при 153 0°С в течение около 15 минут до получения раствора. L-винную кислоту и метанол перемешивают при 15-30°С в течение около 1 часа до получения раствора. Раствор L-винной кислоты затем добавляют в раствор неочищенного соединения 10 и перемешивают реакционную смесь при 15-30°С в течение около 1 часа. Затем в реакционную
смесь добавляют н-гептан и перемешивают полученную в результате смесь при 15-30°С в течение около 1 часа. Реакционную смесь фильтруют, а влажный фильтрат промывают н-гептаном и сушат для получения соответствующей соли L-винной кислоты соединения 10.
Дихлорметан (ДХМ) и соль L-винной кислоты соединения 10 заливают в реактор при температуре окружающей среды, а водный раствор ЫаНСОз заливают в реактор, поддерживая реакционную смесь при температуре не более 3 0 °С. Реакционную смесь перемешивают при 15-30°С в течение около 30 минут и разделяют фазы. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении до остановки дистилляции. Затем дистиляционный остаток обрабатывают этанолом (EtOH), а полученный в результате раствор соединения 10 в этаноле (EtOH) непосредственно используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
Этап 9. Синтез 1-{[4- ({ (трет-бутоксикарбонил) [(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4- (метоксиметил)пиперидин-1 -ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (11):
Бензил 1-{[4-({(трет-бутоксикарбонил)[(lR,2S)-2-
фенилциклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоксилат (10) (449,10 г, 778,65 ммоль) растворяли в этаноле (1570 мл). Раствор концентрировали в условиях вакуума с температурой бани 4 0 °С. Остаток снова растворяли в этаноле (1570 мл) и концентрировали раствор в условиях вакуума с температурой бани 4 0 °С. В остаток добавляли раствор гидроксида калия (89,9 г, 1604 ммоль) в этаноле (1570 мл) и воде (224, 6 мл) . Затем смесь нагревали в бане при 40 °С. ВЭЖХ подтвердила завершение реакции (РСТ 0,5%) через 8 часов.
Для удаления этанола применяли условия вакуума, затем добавляли воду (2000 мл), концентрировали смесь и повторяли процесс еще раз для получения неочищенного продукта. В
неочищенный продукт добавляли воду (1570 мл), 2-метокси-2-метилпропан (2246 мл) и хлорид натрия (200, 0 мл) . Затем собирали и концентрировали органический слой. Остаток перерастворяли в воде (2000 мл), а затем концентрировали до сухого состояния.
Остаток перерастворяли в воде (2000 мл) , а раствор снова промывали 2-метокси-2-метилпропаном (2246 мл) . Повторную промывку МТБЭ проводили пока бензиловый спирт не составлял менее 0,5% в водном слое. Затем водный слой охлаждали в водяной бане перед обработкой по капле водным раствором НС1, полученным из концентрированной хлористоводородной кислоты (конц. НС1, 95,0 г, 951 ммоль) и воды (4 50,0 г), до рН 5.
Смесь дважды экстрагировали метиленхлоридом (3000 мл х 2). Объединенные ДХМ-слои концентрировали для получения необходимого продукта (11) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующем этапе. Данные ЖХ-МС, рассчитанные для C28H42N2O5 [М+Н]+ m/z: 4 87, 3; полученные 4 8 7, 3. гН ЯМР (400 МГц, CD3CN) 5 7, 29 (т, J=7,5 Гц, 2Н) , 7,17 (дд, J=24,l, 7,3 Гц, ЗН) , 3,53 (д, J=14,4 Гц, 1Н) , 3,34-3,14 (м, 5Н) , 3,012,73 (м, 7Н) , 2, 43-2, 36 (м, 2Н) , 2,21-1,82 (м, 7Н) , 1,79-1,58
(м, 4Н), 1,38 (с, 9Н), 1,23 (кв, J=6,5 Гц, 1Н).
Этап 10. Синтез бис (4-метилбензенсульфоната) 1-{[4-
(метоксиметил) -4 - ({ [ (lRr2S) -2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (12):
дитозилатная согь соединения I
1~{ [4 - ( { (трет-бутоксикарбонил) [ (1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновую кислоту (11) (370,0 г, 722,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2000,0 мл). В раствор добавляли п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (300,0 г, 1577
ммоль). Смесь нагревали до 55-бО°С. Через 14 часов ВЭЖХ
подтвердила завершение реакции (SM < 1%) . При нагревании в смесь
добавляли 2-метокси-2-метилпропан (4000 мл) через дополнительную
воронку. Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение б
часов при 55°С-60°С перед отсоединением от нагрева. Смесь
охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение
ночи. Твердый продукт собирали посредством фильтрации, а
фильтрат дважды промывали 2-метокси-2-метилпропаном (1000 мл) и
сушили на фильтре в течение ночи. Материал бис(4-
метилбензенсульфонат) 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-
фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (12), также известный как
дитозилатная соль 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-
фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, непосредственно
использовали для перекристаллизации.
Этап 11. Кристаллическая форма I бис (4-
метилбензенсульфоната) 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-
фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (дитозилатной соли соединения 1г форма I)
Бис(4-метилбензенсульфонат) 1-{[4-(метоксиметил)-4-
({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (12) (532,9 г, 729,1 ммоль) смешивали с 2-бутаноном (7223 мл). Смесь нагревали до 55°С
(установленная внутренняя температура), чтобы она превратилась в прозрачный раствор. Горячий раствор фильтровали до просветления через встроенный фильтр, а прозрачный раствор отгоняли в условиях вакуума до объема около 4 л, нагревая при этом при 55°С
(установленная внутренняя температура) . В раствор добавляли гептан (4676 мл) при перемешивании. После добавления смесь поддерживали при 55°С (установленная внутренняя температура) в течение 4 часов, затем давали остыть до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество фильтровали и промывали смесью гептана (1000,0 мл) и 2-бутанона (1000,0 мл).
Перекристаллизованный продукт бис (4-метилбензенсульфонат) 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (12) сушили на фильтре в течение ночи, а затем в условиях высокого вакуума при 50°С в течение ночи для получения чистого продукта. Данные ЖХ-МС, рассчитанные для C37H50N2O9S2 [М+Н]+ m/z: 3 8 7, 2; полученные 3 8 7, 2. гЯ ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7, 73 (д, J=8,2 Гц, 4Н) , 7,34-7,19 (м, 7Н) , 7,15 (д, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,70-3,51 (м, 4Н) , 3,43 (д, J=18,4 Гц, 7Н) , 3, 36-3, 22 (м, ЗН) , 3,13-2,97 (м, 1Н) , 2, 67-2, 50 (м, ЗН) , 2,38 (с, 6Н) , 2,21 (кв, J=9,5, 8,6 Гц, 2Н) , 2,05 (дт, J=28,5, 11,6 Гц, 2Н) , 1, 94-1, 78 (м, 1Н) , 1, 66-1, 55 (м, 1Н) , 1,32 (д, J=8,0 Гц, 2Н) , 0,92 (т, J=6, 8 Гц, 1Н) . Пример 7.
Приготовление кристаллических форм.
Форму HI дитозилатной соли соединения 1 получали в процессе сушки влажного образца дитозилатной соли соединения 1, формы I, в условиях окружающей среды. Форма I медленно поглощала атмосферную влагу и постепенно превращалась в кристаллическую форму HI. В условиях хранения при 25 °С/60% ОВ и 40 °С/75% ОВ форма I также превращалась в форму HI. Форму HI также можно получать посредством продувки увлажненного воздуха (например, 60-85% ОВ) через твердое вещество формы I.
Форму НИ путем выдерживания формы I в воде в течение 3 дней при комнатной температуре. Полученную в результате суспензию фильтровали. Остаток твердого вещества собирали и сушили на воздухе в течение 5-7 дней в условиях окружающей среды.
Форму HIII получали, суша форму HI на анализаторе сорбции паров (ТА Instruments VTI-SA+) при 40°С с 0% ОВ N2 в течение 3 ч, а затем подвергая ее воздействию влажности при около 30-50% ОВ при 25°С в течение 1 суток. Форма HIII может превращаться в форму HI при дополнительном воздействии высокой влажности около 60-85% ОВ. Форму DH можно получать посредством сушки формы HI на анализаторе сорбции паров (ТА Instruments VTI-SA+) при 25°С с 0%
OB N2 в течение 2 суток. Когда форма DH подвергается воздействию влажности, она может поглощать воду и превращаться в форму HIII при около 30-50% ОВ или в форму HI при высокой влажности около 60-85% ОВ.
Различные модификации изобретения в дополнение к описанным в данном документе станут очевидны для специалистов в данной области техники после изучения вышеприведенного описания. Подразумевается, что такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в данной заявке, в полном объеме включена в данный документ посредством ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтический состав в твердой пероральной дозированной форме, содержащий: (а) ингибитор LSD1, который представляет собой дитозилатную соль соединения 1 формулы:
^он
или ее сольват или гидрат, и (Ь) органическую кислоту.
2. Фармацевтический состав по п. 1, дополнительно
содержащий разбавитель.
3. Фармацевтический состав по п. 1 или 2, отличающийся тем, что органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту или лимонную кислоту.
4. Фармацевтический состав по п. 3, отличающийся тем, что органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту.
Фармацевтический
состав по
п. 4, содержащий
от около
масс.
а о
до около 50 масс.%
фумаровой
кислоты.
Фармацевтический
состав по
п. 4, содержащий
от около
масс.
а о
до около 15 масс.%
фумаровой
кислоты.
7 .
Фармацевтический
состав по
п. 4, содержащий
от около
масс.
а о
до около 15 масс.%
фумаровой
кислоты.
8 .
Фармацевтический
состав по
п. 4, содержащий
от около
масс.
а о
до около 11 масс.%
фумаровой
кислоты.
Фармацевтический
состав по
п. 4, содержащий около
масс.
а о
фумаровой кислоты.
Фармацевтический состав
по любому из
пп. 1-
содержащий от около 1 масс.% до около 5 масс.% ингибитора LSD1.
11. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-9, содержащий от около 2 масс.% до около 4 масс.% ингибитора LSD1.
12. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-9, содержащий около 3 масс.% ингибитора LSD1.
13. Фармацевтический состав по любому из пп. 2-12, отличающийся тем, что разбавитель представляет собой лактозу или
11.
маннит.
14. Фармацевтический состав по п. 13, отличающийся тем, что лактоза представляет собой моногидрат лактозы или лактозу-316 Fast Flo(r).
15. Фармацевтический состав по п. 14, содержащий от около 80 масс.% до около 97 масс.% моногидрата лактозы.
16. Фармацевтический состав по п. 14, содержащий от около 85 масс.% до около 97 масс.% моногидрата лактозы.
17. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-16,
дополнительно содержащий лубрикант, вещество, способствующее
скольжению, или их оба.
18. Фармацевтический состав по п. 17, отличающийся тем, что лубрикант представляет собой стеарилфумарат натрия или стеариновую кислоту.
19. Фармацевтический состав по п. 18, отличающийся тем, что лубрикант представляет собой стеарилфумарат натрия.
20. Фармацевтический состав по п. 19, содержащий от около 1 масс.% до около 5 масс.% стеарилфумарата натрия.
21. Фармацевтический состав по п. 20, содержащий около 2 масс.% стеарилфумарата натрия.
22. Фармацевтический состав по п. 18, отличающийся тем, что лубрикант представляет собой стеариновую кислоту.
23. Фармацевтический состав по п. 22, содержащий от около 1 масс.% до около 5 масс.% стеариновой кислоты.
24. Фармацевтический состав по п. 22, содержащий около 2 масс.% стеариновой кислоты.
25. Фармацевтический состав по п. 17, отличающийся тем, что вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния.
26. Фармацевтический состав, содержащий:
(a) дитозилатную соль 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (дитозилатную соль соединения 1) или ее сольват или гидрат;
(b) фумаровую кислоту; и
(b)
(с) лактозу или маннит или их сольват или гидрат.
27. Фармацевтический состав, содержащий:
(а) от около 1 масс.% до около 5 масс.% дитозилатной соли 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (дитозилатной соли соединения 1) или ее сольвата или гидрата; (Ь) от около 1 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты; и
(с) от около 80 масс.% до около 97 масс.% лактозы, или ее сольвата или гидрата.
28. Фармацевтический состав по п. 2 6 или 27, дополнительно содержащий стеарилфумарат натрия.
29. Фармацевтический состав по п. 2 6 или 27, дополнительно содержащий стеариновую кислоту.
30. Фармацевтический состав, содержащий: (а) от около 1 масс.% до около 5 масс.% дитозилатной соли 1-{[4-(метоксиметил)-4- ( { [ (1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (дитозилатной соли соединения 1) или ее сольвата или гидрата; (Ь) от около 1 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты;
(c) от около 80 масс.% до около 97 масс.% моногидрата лактозы; и
(d) от около 1 масс.% до около 5 масс.% стеарилфумарата натрия.
31. Фармацевтический состав, содержащий: (а) от около 1 масс.% до около 5 масс.% дитозилатной соли 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (дитозилатной соли соединения 1) или ее сольвата или гидрата; (Ь) от около 1 масс.% до около 15 масс.% фумаровой кислоты;
(c) от около 80 масс.% до около 97 масс.% моногидрата лактозы; и
(d) от около 1 масс.% до около 5 масс.% стеариновой кислоты.
32. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-31,
дополнительно содержащий разрыхлитель.
33. Фармацевтический состав по п. 32, отличающийся тем, что
разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, натрия
крахмалгликолят или кросповидон.
34. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-33,
отличающийся тем, что дитозилатная соль соединения 1 или ее
сольват или гидрат находится в кристаллической форме.
35. Фармацевтический состав по п. 34, отличающийся тем, что кристаллическая форма включает форму I.
36. Фармацевтический состав по п. 34, отличающийся тем, что кристаллическая форма включает форму HI.
37. Фармацевтический состав по любому из пп. 1-36, отличающийся тем, что дозированная форма представляет собой таблетку или капсулу.
38. Способ лечения заболевания, связанного с активностью LSD1, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по любому из пп. 1-37.
39. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в
этом пациенту терапевтически эффективного количества
фармацевтического состава по любому из пп. 1-37.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что рак
(онкологическое заболевание) выбран из гематологических
онкологических заболеваний, сарком, онкологических заболеваний
легких, онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта,
онкологических заболеваний урогенитального тракта,
онкологических заболеваний печени, онкологических заболеваний
костей, онкологических заболеваний нервной системы,
гинекологических онкологических заболеваний и онкологических
заболеваний кожи.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что гематологический
рак выбран из острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), острого
миелогенного лейкоза (ОМЛ), острого промиелоцитарного лейкоза
(ОПЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), хронического
миелогенного лейкоза (ХМЛ), диффузной крупноклеточной В-
клеточной лимфомы (ДКВКЛ), мантийноклеточной лимфомы,
неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, первичного миелофиброза
(ПМФ), истинной полицитемии (ИП), эссенциального тромбоцитоза (ЭТ)), миелодиспластического синдрома (МДС) и множественной миеломы.
42. Способ получения фармацевтического состава, подходящего для перорального введения, содержащего дитозилатную соль 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-
фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, включающий смешивание
дитозилатной соли 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-
фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, органической кислоты и одной или более частей разбавителя для образования фармацевтического состава, подходящего для перорального введения.
43. Способ получения фармацевтического состава, подходящего для перорального введения, содержащего дитозилатную соль 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-
фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, включающий:
a) смешивание дитозилатной соли 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты с одной или более частями разбавителя для образования первой гомогенной смеси;
b) смешивание первой смеси с органической кислотой с образованием второй гомогенной смеси; и
c) смешивание второй смеси с лубрикантом с образованием фармацевтического состава, подходящего для перорального введения.
44. Способ получения фармацевтического состава, подходящего для перорального введения, содержащего дитозилатную соль 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-
фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, включающий:
а) смешивание дитозилатной соли 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(1R,2S)-2-фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, органической кислоты и
одной или более частей разбавителя с образованием гомогенной сме си;
Ь) смешивание гомогенной смеси с лубрикантом с образованием фармацевтического состава, подходящего для перорального введения.
45. Способ получения фармацевтического состава, подходящего для перорального введения, содержащего дитозилатную соль 1-{[4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-
фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты, включающий:
a) смешивание органической кислоты и разбавителя с
образованием первой гомогенной смеси;
b) влажную грануляцию первой смеси и сушку для получения высушенной смеси;
c) смешивание высушенной смеси с дитозилатной солью 1-{ [4-(метоксиметил)-4-({[(lR,2S)-2-
фенилциклопропил]амино}метил)пиперидин-1-
ил]метил}циклобутанкарбоновой кислоты с образованием второй гомогенной смеси; и
d) смешивание второй смеси с лубрикантом с образованием фармацевтического состава, подходящего для перорального введения.
46. Способ по любому из пп. 42-4 5, отличающийся тем, что органическая кислота представляет собой фумаровую кислоту, разбавитель представляет собой моногидрат лактозы, а лубрикант представляет собой стеарилфумарат натрия или стеариновую кислоту.
47. Способ по любому из пп. 42-4 6, дополнительно включающий прессование фармацевтического состава для получения таблетки.
48. Фармацевтический состав по любому из пп. 2-37,
полученный способом по любому из пп. 42-47.
По доверенности
Два тета (град.)
ФИГ. 1
553802
186.53°С
103.13°С
Т(tm)"Т"
130
180
230
280
Экзо вверх
Температура (°С) Универсал
ТА-инструменты V4
ФИГ. 2
Температура (°С) Универсальные
ТА-инструменты V4,5A
ФИГ.З
6000
Экзо вверх Температура (°С) Универсальные
ТА-инструменты V4.5A
ФИГ. 5
100.45
Температура (°С)
ФИГ. 6
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 18 17 18 18 20 21 22 23 24 25 26 27 28 28
2-Тета (Комбинированный метод два-тета/тета) WL = 1,54060
ФИГ. 7
60005000-
S 4000
Экзо вверх Температура (°С) Универсальные
ТА-инструменты V4.5A
ФИГ. 11
-2.967 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
Температура (°С)
ФИГ. 12
5 6 7 8 9 1Q 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 28 27 28 29 30
2-Тета (Комбинированный метод два-тета/тета) WL = 1,54060
ФИГ. 13
Экзо вверх Температура (°С) Универсальные
ТА-инструменты V4.5A
ФИГ. 14
96.0
-1.094 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
Температура (°С)
ФИГ. 15
8.0 7.0 ¦ о ¦
Адсорбция 1 Десорбция!
40 60 ОВ (%)
ФИГ. 18
(19)
(19)
(19)
1/18
1/18
2/18
2/18
2/18
2/18
2/18
2/18
3/18
3/18
4/18
4/18
5/18
5/18
6/18
6/18
7/18
7/18
10/18
10/18
11/18
11/18
12/18
12/18
13/18
13/18
18/18
18/18