[RU]

Системы и способы для предоставления схемы дозирования фактора свертывания крови VIII (CFVIII), включающие в себя забор двух образцов крови у пациента после инфузии CFVIII и определение выведения CFVIII на основе двух образцов крови, и определение того, имеет ли пациент период полувыведения, превышающий заранее заданный порог. Фармакокинетический (РК) профиль пациента определяют с применением байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, имеющих аналогичную массу тела или возраст пациента. Первый весовой коэффициент применяют к байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, если период полувыведения пациента превышает предварительно заданный порог, и второй весовой коэффициент, меньший, чем первый весовой коэффициент, применяют к байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, если период полувыведения пациента меньше предварительно заданного порога. Схему дозирования для пациента определяют на основании РК профиля.

(57) Реферат / Формула:

Системы и способы для предоставления схемы дозирования фактора свертывания крови VIII (CFVIII), включающие в себя забор двух образцов крови у пациента после инфузии CFVIII и определение выведения CFVIII на основе двух образцов крови, и определение того, имеет ли пациент период полувыведения, превышающий заранее заданный порог. Фармакокинетический (РК) профиль пациента определяют с применением байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, имеющих аналогичную массу тела или возраст пациента. Первый весовой коэффициент применяют к байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, если период полувыведения пациента превышает предварительно заданный порог, и второй весовой коэффициент, меньший, чем первый весовой коэффициент, применяют к байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, если период полувыведения пациента меньше предварительно заданного порога. Схему дозирования для пациента определяют на основании РК профиля.

---

Евразийское (21) 201892347 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.04.13
(51) Int. Cl.
A61P 7/04 (2006.01) G06F19/12 (2011.01) G06N 7/00 (2006.01)
(54) СПОСОБ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
(31) 62/323,015
(32) 2016.04.15
(33) US
(86) PCT/US2017/027309
(87) WO 2017/180807 2017.10.19
(71) Заявитель:
БАКСАЛТА ИНКОРПОРЕЙТЕД
(US); БАКСАЛТА ГМБХ (CH)
(72) Изобретатель:
Кучиманчи Камесвара Рао (US), Лёв-Базелли Александра (AT), Споттс Джералд, Ох Миунгшин, Хейл Майкл Дон (US), Вольфзеггер Мартин (AT)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Системы и способы для предоставления схемы дозирования фактора свертывания крови VIII (CFVIII), включающие в себя забор двух образцов крови у пациента после инфузии CFVIII и определение выведения CFVIII на основе двух образцов крови, и определение того, имеет ли пациент период полувыведения, превышающий заранее заданный порог. Фармакокинетический (РК) профиль пациента определяют с применением байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, имеющих аналогичную массу тела или возраст пациента. Первый весовой коэффициент применяют к байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, если период полувыведения пациента превышает предварительно заданный порог, и второй весовой коэффициент, меньший, чем первый весовой коэффициент, применяют к байесовской модели фармакокинети- I ческих профилей пациентов, включенных в выборку, если период полувыведения пациента меньше предварительно заданного порога. Схему дозирования для пациента определяют на основании РК профиля.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-553284ЕА/041
СПОСОБ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ИСПРАШИВАНИЕ ПРИОРИТЕТА
По настоящей заявке испрашивается приоритет и преимущество предварительной заявки на патент США № 62/323015, поданной 15 апреля 2016 года, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки, и настоящее описание основано на ней.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фактор свертывания VIII представляет собой сворачивающий кровь белок, который активируется в ответ на травму или кровотечение. Лица с относительно низким уровнем фактора свертывания крови VIII являются восприимчивыми к внутренним или внешним приступам длительного кровотечения в результате травмы и/или спонтанного кровотечения без причины. В то время как кожное кровотечение не является серьезным, внутреннее кровотечение суставов, мышц и органов может привести к необратимому повреждению, изувечению или даже смерти.
Пациенты с гемофилией А имеют генетически обусловленную недостаточность, которая приводит к низкому уровню фактора свертывания крови VIII. Количество фактора свертывания крови VIII крови у пациента выражают в процентах относительно нормального уровня. Пациентов с 5-4 0% фактора свертывания крови VIII считают имеющими умеренную форму гемофилии А, тогда как пациентов с 1-5% фактора свертывания крови VIII считают имеющими умеренную форму гемофилии А. Пациентов с менее 1% фактора свертывания крови VIII считают имеющими тяжелую форму гемофилии А.
Лечение пациентов с гемофилией А (или пациентов, имеющих низкий уровень фактора свертывания крови VIII по другой причине), включает в себя предоставление этим пациентам периодических инфузий концентрата фактора свертывания крови (например, терапевтического белка плазмы). Концентрат фактора свертывания крови выступает в качестве замены или дополнения
естественного фактора свертывания крови VIII пациента. Одним из примеров такого терапевтического белка плазмы является препарат ADVATE производства Shire. В некоторых случаях пациенты получают терапевтический белок плазмы при неконтролируемом внутреннем кровотечении. Альтернативно, пациентам могут назначать курс профилактического лечения терапевтическим белком плазмы, чтобы уменьшить вероятность будущих кровотечений. Часто при таком курсе требуется, чтобы пациент посещал поставщика медицинских услуг и/или самостоятельно вводил терапевтический белок плазмы три или более раз в неделю для получения лечения.
Целью курса лечения является планирование посещений пациентов таким образом, чтобы фактор VIII свертывания, обеспечиваемый терапевтическим белком плазмы, не опускался ниже заданного порога, такого как один процент (1%) . Однако количество терапевтического белка плазмы, необходимого для пациента, зависит от объема дозы и метаболизма фактора свертывания крови VIII у пациента. Кроме того, поскольку существует широкая изменчивость фармакокинетики фактора свертывания крови VIII в популяции, многие пациенты могут не получать необходимые дозы для поддержания целевого уровня FVIII в течение интервала дозирования. Таким образом, необходимо определить фармакокинетический профиль отдельного пациента, чтобы обеспечить правильную дозу для выбранного интервала времени.
Для того, чтобы назначить курс лечения, в настоящее время
поставщик медицинских услуг определяет, как вводимая доза
терапевтического белка плазмы выводится из пациента в течение
времени лечения, с целью определения фармакокинетического
профиля пациента. Часто для определения полного
фармакокинетического профиля пациента требуется выполнить десять или более заборов крови для определения уровня или концентрации терапевтического белка плазмы внутри пациента в различные моменты времени после исходного введения дозы терапевтического белка плазмы (например, определения того, как терапевтический белок плазмы выводится с течением времени). Для таких множественных заборов крови требуется длительное пребывание
пациента в учреждении здравоохранения или многократное посещение пациентом учреждения здравоохранения. Эти многочисленные посещения и/или множественные заборы крови дают большую нагрузку на пациента и учреждение здравоохранения.
Для того, чтобы исключить любую возможность падения уровня
у пациента ниже предварительно заданного порога, многие
поставщики медицинских услуг разрабатывают схемы лечения,
которые требуют, чтобы пациенты получали инфузию
терапевтического белка плазмы каждый день, каждые два или три дня в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению препарата. Курс лечения "каждый день" или "каждые два дня" представляет стресс для пациентов, поскольку требует, чтобы они получали вливания достаточно часто. Некоторым пациентам также могут не требоваться курсы лечения "каждый день" или "каждые два дня". Тем не менее, схемы "каждый день" и "каждые два дня" делают более легким и более практичным для поставщика медицинских услуг поддержание более высоких уровней терапевтического белка плазмы у пациента выше определенного пикового уровня терапевтического белка плазмы.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раскрыты типовые система, способ и устройство, которые определяют схему дозирования терапевтического белка плазмы для пациента. Типовые система, способ и устройство определяют схему дозирования с использованием фармакокинетического профиля пациента, который выводят из фармакокинетической модели ранее выбранной популяции пациентов и/или индивидуальной информации пациента. Фармакокинетический профиль пациента может быть настроен или модифицирован на основании предыдущих лечений пациента терапевтическими белками плазмы и/или конкретных характеристик пациента, таких как возраст, масса тела, уровни других белков плазмы, уровень физической активности, пол, состояние заболевания и т. д. Система, способ и устройство предоставляют графический интерфейс фармакокинетического профиля пациента, который позволяет пользователю (например, медицинскому работнику) регулировать дозировку, интервал дозирования и минимально приемлемую концентрацию терапевтического белка плазмы
у пациента, чтобы увидеть, как изменится схема дозирования. Такая конфигурация позволяет поставщику медицинских услуг определить оптимальную схему дозирования, которая уменьшает (или предотвращает) риск кровотечений вследствие низкого уровня фактора свертывания крови VIII у пациента.
В типовом варианте осуществления способ включает в себя определение оцененного фармакокинетического профиля пациента с применением байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, при этом оцененный фармакокинетический профиль основан, по меньшей мере, на одном из массы тела или возраста пациента. Типовой способ также включает в себя определение первой схемы дозирования для первого заданного интервала дозирования, включающей (i) первую дозировку и (ii) первый уровень терапевтического белка плазмы у пациента в течение периода времени, основанной, по меньшей мере, на оцененном фармакокинетическом профиле, и определение второй схемы дозирования для второго заданного интервала дозирования, включающей (i) вторую дозировку и (ii) второй уровень терапевтического белка плазмы у пациента в течение периода времени, основанной, по меньшей мере, на оцененном фармакокинетическом профиле. Способ дополнительно включает в себя отображение первой схемы дозирования и второй схемы дозирования на клиентском устройстве таким образом, что первая схема дозирования отображается вместе со второй схемой дозирования.
В другом типовом варианте осуществления устройство включает в себя генератор моделей, сконфигурированный для создания байесовской модели фармакокинетических профилей выборки пациентов, при этом байесовская модель включает в себя (i) выведение терапевтического белка плазмы и (ii) функцию объема распределения для терапевтического белка плазмы, основанную, по меньшей мере, на одном из возраста или массы тела пациента. Типовое устройство также включает в себя фармакокинетический сервер, сконфигурированный для определения приблизительного фармакокинетического профиля пациента на основе байесовской модели и, по меньшей мере, одного из возраста пациента или массы
тела пациента и определения схемы дозирования терапевтического белка плазмы, включая дозировки и уровень терапевтического белка плазмы в течение периода времени, основанной на приблизительном фармакокинетическом профиле пациента. Фармакокинетический сервер также сконфигурирован для модификации схемы дозирования терапевтического белка плазмы в ответ на прием интервала дозирования для применения дозировки для пациента и передачи модифицированной схемы дозирования терапевтического белка плазмы на клиентское устройство.
В еще одном типовом варианте осуществления на
машинодоступном устройстве хранятся инструкции, которые
сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания выполнения
машиной, по меньшей мере, запроса у пользователя ввода, по
меньшей мере, одного из массы тела или возраста пациента, и
применения байесовской модели фармакокинетических профилей
пациентов, включенных в выборку, для определения
приблизительного фармакокинетического профиля пациента на основе байесовской модели и по меньшей мере одного из введенной массы тела или возраста пациента, при этом байесовская модель включает в себя (i) выведение терапевтического белка плазмы и (ii) функцию объема распределения для терапевтического белка плазмы на основании, по меньшей мере, одного из введенной массы тела или возраста пациента. Типовые инструкции также вызывают определение машиной схемы дозирования для пациента на основе приблизительного фармакокинетического профиля пациента, при этом схема дозирования включает в себя дозировку и интервал дозирования. Типовые инструкции также вызывают выполнение машиной модификации схемы дозирования в ответ на прием другого интервала дозирования для применения дозировки для пациента и выдачи схемы дозирования и изменяющегося с течением времени уровня терапевтического белка плазмы на основе схемы дозирования, которые будут отображены для пользователя.
Аспекты объекта изобретения, описанные в настоящем раскрытии, могут являться полезными сами по себе или в сочетании с одним или несколькими другими аспектами, описанными в настоящем раскрытии. Без ограничения вышеприведенного описания,
в первом аспекте настоящего раскрытия способ для предоставления
схемы дозирования терапевтического белка плазмы включает в себя
определение, с помощью процессора, оцененного
фармакокинетического профиля пациента с применением байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, при этом оцененный фармакокинетический профиль основан, по меньшей мере, на одном из массы тела или возраста пациента, определение, с помощью процессора, первой схемы дозирования для первого заданного интервала дозирования, включающей в себя (i) первую дозировку и (ii) первый уровень терапевтического белка плазмы в течение периода времени, основанной, по меньшей мере, на фармакокинетическом профиле, определение, с помощью процессора, второй схемы дозирования для второго заданного интервала дозирования, включающей (i) вторую дозировку и (ii) второй уровень терапевтического белка плазмы у пациента в течение периода времени, основанной, по меньшей мере, на фармакокинетическом профиле, и отображение первой схемы дозирования и второй схемы дозирования на клиентском устройстве таким образом, что первая схема дозирования отображается в сочетании со второй схемой дозирования.
В соответствии со вторым аспектом настоящего раскрытия, который может быть применен в сочетании с первым аспектом, способ дополнительно включает в себя настройку, с помощью процессора, оцененного фармакокинетического профиля пациента на основании предыдущих лечений пациента.
В соответствии с третьим аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, второй заданный интервал дозирования является более длинным, чем первый заданный интервал дозирования.
В соответствии с четвертым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, первый заданный интервал дозирования составляет 48 часов, а второй заданный интервал дозирования составляет 72 часа.
В соответствии с пятым аспектом настоящего раскрытия,
который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, минимальный пороговый уровень составляет менее 20%.
В соответствии с шестым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, первую дозировку определяют таким образом, чтобы первый уровень терапевтического белка плазмы у пациента в течение периода времени не опускался ниже минимального порогового уровня.
В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения, настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, первый уровень терапевтического белка плазмы у пациента основан, по меньшей мере, на одном из минимального порогового уровня, первой дозировки или первого заданного интервала дозирования, а второй уровень белка терапевтической плазмы у пациента основан, по меньшей мере, на одном из минимального порогового уровня, второй дозы или второго заданного интервала дозирования.
В соответствии с восьмым аспектом настоящего раскрытия,
который может применяться в сочетании с любым одним или более из
предыдущих аспектов, байесовская модель включает
двухкомпонентную модель, имеющую первый компонент,
соответствующий времени для метаболизации терапевтического белка плазмы, и второй компонент, соответствующий дозе для достижения определенного объема терапевтического белка плазмы внутри пациента. В некоторых вариантах осуществления байесовская модель может математически описывать фармакокинетические свойства фактора свертывания FVTII после введения пациенту.
В соответствии с девятым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, устройство для выдачи схемы дозирования терапевтического белка плазмы на клиентское устройство включает в себя генератор моделей, сконфигурированный для создания байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, при этом байесовская модель включает в себя (i) выведение терапевтического белка плазмы, и
(ii) функцию объема распределения терапевтического белка плазмы, основанную, по меньшей мере, на одном из возраста и массы тела пациента, и фармакокинетический сервер, сконфигурированный для определения приблизительного фармакокинетического профиля пациента на основе байесовской модели и, по меньшей мере, одного из возраста пациента или массы тела пациента, определения схемы дозирования терапевтического белка плазмы, включающей в себя дозировку и уровень терапевтического белка в течение периода времени, основанной на приблизительном фармакокинетическом профиле пациента, модификации схемы дозирования терапевтического белка плазмы в ответ на прием интервала дозирования для применения дозы для пациента, и передачи модифицированной схемы дозирования терапевтического белка плазмы на клиентское устройство.
В соответствии с десятым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, интервал дозирования представляет собой двухдневный интервал дозирования, и при этом фармакокинетический сервер сконфигурирован для дополнительной модификации схемы дозирования терапевтического белка плазмы в ответ на прием трехдневного интервала дозирования вместо двухдневного интервала дозирования.
В соответствии с одиннадцатым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, фармакокинетический сервер сконфигурирован для передачи средства дозирования лекарственных препаратов на клиентское устройство, при этом средство дозирования лекарственных препаратов сконфигурировано для определения схемы дозирования терапевтического белка плазмы и модифицированной схемы дозирования терапевтического белка плазмы.
В соответствии с двенадцатым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, фармакокинетический сервер дополнительно сконфигурирован для модификации схемы дозирования терапевтического белка плазмы на основе повседневной
деятельности пациента.
В соответствии с тринадцатым аспектом настоящего раскрытия,
который может применяться в сочетании с любыми одним или более
из предшествующих аспектов, фармакокинетический сервер
дополнительно сконфигурирован для передачи модифицированной
схемы дозирования терапевтического белка плазмы на инфузионный
насос для введения пациенту терапевтического белка плазмы. В
этом аспекте и любом другом аспекте врач может локально или
дистанционно управлять инфузионным насосом через
фармакокинетический сервер, с тем чтобы пациент получал только дозу (то есть, ему вводили только дозу), содержащую объем терапевтического белка плазмы, который согласуется действующей схемой дозирования на основе фармакокинетического профиля пациента. Кроме того, врач, через дозатор лекарственного средства, может удаленно контролировать и предоставлять пациенту обновленное предписание терапевтического белка плазмы на основе имеющегося в текущий момент количества терапевтического средства.
В соответствии с четырнадцатым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, приблизительный фармакокинетический профиль представляет собой первый приблизительный фармакокинетический профиль, определенный для первого лечения пациента терапевтическим белком плазмы, и при этом фармакокинетический сервер дополнительно сконфигурирован для определения второго приблизительного фармакокинетического профиля для пациента для второго лечения пациента терапевтическим белком плазмы на основе модифицированной схемы дозирования терапевтического белка плазмы.
В соответствии с пятнадцатым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, функция объема распределения терапевтического белка плазмы представляет собой функцию, по меньшей мере, для одного из фактора свертывания крови VIII и модифицированных форм фактора свертывания крови VIII.
В соответствии с шестнадцатым аспектом настоящего
раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, на машинодоступном устройстве хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания выполнения машиной, по меньшей мере, запроса у пользователя ввода, по меньшей мере, одного из массы тела или возраста пациента, и применения байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, для определения приблизительного фармакокинетического профиля пациента на основе байесовской модели и, по меньшей мере, одного из введенной массы тела или возраста пациента, при этом байесовская модель включает в себя (i) выведение терапевтического белка плазмы и (ii) функцию объема распределения для терапевтического белка плазмы на основании, по меньшей мере, одного из введенной массы тела или возраста пациента, определения схемы дозирования для пациента на основе приблизительного фармакокинетического профиля пациента, при этом схема дозирования включает в себя дозировку и интервал дозирования, модификации схемы дозирования в ответ на прием другого интервала дозирования для применения дозы для пациента, и выдачи схемы дозирования и изменяющегося с течением времени уровня терапевтического белка плазмы на основе схемы дозирования, которые будут отображены для пользователя.
В соответствии с семнадцатым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, на машинодоступном устройстве хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания выполнения машиной определения первой схемы дозирования для двухдневного интервала дозирования, определения второй схемы дозирования для трехдневного интервала дозирования и обеспечения отображения первой схемы дозирования в сочетании со второй схемой дозирования.
В соответствии с восемнадцатым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любым одним или более из предыдущих аспектов, на машинодоступном устройстве хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания выполнения машиной отображения
графического представления изменяющегося с течением времени количества терапевтического белка плазмы внутри пациента, включая выдачу для пациента, по меньшей мере, одного указания дозы терапевтического белка плазмы.
В соответствии с девятнадцатым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, на машинодоступном устройстве хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания выполнения машиной отображения графического элемента, который позволяет пользователю изменять по меньшей мере одно из (i) порога минимальной концентрации, (ii) интервала дозирования и (iii) дозировки терапевтического белка плазмы.
В соответствии с двадцатым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, на машинодоступном устройстве хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания выполнения машиной модификации схемы дозирования в ответ на прием изменения любого из элементов (i), (i i) или (iii) .
В соответствии с двадцать первым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, на машинодоступном устройстве дополнительно хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания отображения графического представления изменения количества терапевтического белка плазмы у пациента с течением времени пациента на основании изменения любого из элементов (i), (ii) или (iii) .
В соответствии с двадцать вторым аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, на машинодоступном устройстве дополнительно хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания получения машиной порога минимальной концентрации и отображения времени, в течение которого уровень белка терапевтической плазмы находится ниже порога минимальной концентрации.
В соответствии с двадцать третьим аспектом настоящего раскрытия, который может применяться в сочетании с любыми одним или более из предшествующих аспектов, на машинодоступном устройстве дополнительно хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания приема машиной данных лабораторных анализов крови пациента, включая концентрацию терапевтического белка плазмы у пациента с момента времени, когда пациенту вводили терапевтический белок плазмы, и модификацию приблизительного фармакокинетического профиля на основе данных лабораторных анализов крови пациента.
В соответствии с двадцать четвертым аспектом настоящего
раскрытия любая структура и функциональность,
проиллюстрированные и описанные в связи с фиг. 1-31, могут быть применены в сочетании с любой из структур и функциональностей, проиллюстрированных и описанных в связи с любой другой из фиг. 1-31 и с любым одним или более предшествующих аспектов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показана схема типовой фармакокинетической среды дозирования лекарственного препарата в соответствии с типовым вариантом осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 2 показана диаграмма данных выборки пациентов для ряда пациентов с гемофилией А в соответствии с типовым вариантом осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 3-13 показаны диаграммы, которые содержат типовые
пользовательские интерфейсы, предоставляемые средством
дозирования лекарственных препаратов с фиг. 1 для определения рекомендации по дозированию и оцененного фармакокинетического профиля для конкретного пациента в соответствии с типовым вариантом осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 14-18 показаны диаграммы, которые содержат
пользовательские интерфейсы, предоставленные средством
дозирования лекарственных препаратов с фиг. 1 в варианте осуществления маркетингового средства, в соответствии с типовым вариантом осуществления настоящего раскрытия.
На фиг. 19 и 2 0 показаны диаграммы, которые содержат блок-схему, иллюстрирующую типовую процедуру для определения схемы
дозирования, согласно типовому варианту осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 21 и 22 показаны диаграммы, которые содержат типовой вариант осуществления, в котором фармакокинетический профиль для конкретного пациента настраивают на основании уровня активности.
На фиг. 23-30 показаны диаграммы таблиц и графиков, которые показывают связь концентрации вводимого терапевтического белка плазмы с риском кровотечения для разных пациентов, в соответствии с типовым вариантом осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 31 показана подробная блочная диаграмма типового генератора модели, сервера и/или клиентского устройства фармакокинетической среды дозирования лекарственных препаратов с фиг. 1, в соответствии с типовым вариантом осуществления настоящего раскрытия.
На фиг. 32 показан график периода времени, в течение которого фактор свертывания крови VIII находился выше порога 1 МЕ/дл для образца пациентов с более длительным периодом полураспада.
На фиг. 33 показан график периода времени, в течение которого фактор свертывания крови VIII находился выше порога 1 МЕ/дл для выборки пациентов с более коротким периодом полураспада (то есть, периоды полураспада менее 12 часов).
На фиг. 34 показана диаграмма выведения фактора свертывания крови FVIII для 2 7 различных пациентов с течением времени.
На фиг. 35 показан график периода времени, в течение которого фактор свертывания крови VIII находился выше порога 1 МЕ/дл, для пациентов, когда использовался этап предварительной корректировки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее раскрытие относится, в общем смысле, к способу, системе и устройству для предоставления схемы дозирования лекарственного препарата и, в частности, для предоставления фармакокинетической схемы дозирования лекарственного препарата на основе модели фармакокинетических профилей пациентов,
включенных в выборку. Фармакокинетическая схема дозирования
лекарственного препарата, описанная в настоящем раскрытии,
обеспечивает экономически эффективное применение
терапевтического белка плазмы, которое может быть адаптировано к отдельному пациенту. Таким образом, приведенная в настоящем раскрытии типовая фармакокинетическая схема дозирования лекарственного препарата предоставляет поставщикам медицинских услуг средство, которое предоставляет относительно быстрые и точные рекомендации по дозированию для пациента без необходимости определения конкретного фармакокинетического профиля пациента, основанного (исключительно) на анализе крови. В раскрытии также рассматриваются продукты фактора свертывания крови FVIII, которые модифицируют для продления среднего времени удержания у пациента за пределы времени для нативного FVIII посредством, например, применения водорастворимых белков или технологии FC-слияния, и профилей/интервалов дозирования длиннее трех дней.
В настоящее время поставщики медицинских услуг разрабатывают схему лечения пациента с низкими уровнями естественного фактора свертывания крови VIII посредством определения специфичного для пациента фармакокинетического профиля с целью идентификации того, как пациент метаболизирует терапевтический белок плазмы с течением времени. Для того, чтобы определить фармакокинетический профиль пациента, поставщик медицинских услуг выполняет исходный базовый забор крови до того, как пациенту будет введен терапевтический белок плазмы. Этот исходный базовый забор крови используется для определения количества естественного фактора свертывания крови VIII в организме. Затем поставщик медицинских услуг осуществляет введение терапевтического белка плазмы и выполняет три или более заборов крови в течение 48-часового периода после лечения. За это время пациент метаболизирует терапевтический белок плазмы, в результате чего концентрация фактора свертывания крови VIII внутри пациента возвращается к собственному естественному уровню пациента. Поставщик медицинских услуг анализирует взятую у пациента кровь с помощью лабораторных анализаторов для
определения количества фактора свертывания крови VIII внутри пациента при каждом заборе крови. Эти проанализированные лабораторные данные по крови позволяют поставщику медицинских услуг определить, насколько быстро пациент метаболизирует терапевтический белок плазмы.
Как правило, большинство поставщиков медицинских услуг устанавливают целевой (общепринятый) порог таким образом, чтобы концентрация фактора свертывания крови VIII внутри пациента не падала ниже 1% (то есть, 1 МЕ/дл). Пациенты с концентрацией фактора свертывания крови VIII ниже 1% считаются подверженными неконтролируемым или спонтанным кровотечениям. Хотя этот подход иногда работает, многие пациенты имеют изменения в метаболизме в течение дня, недели или даже месяца и/или склонности к кровотечению, и для них может потребоваться разный уровень фактора свертывания крови FVIII для предотвращения кровотечений. Эти изменения часто связаны с массой тела, возрастом, состоянием здоровья и уровнем физической активности пациента. В схеме дозирования, определенной для пациента, обычно не учитываются эти изменения, в результате чего пациент остается потенциально подверженным кровотечениям, если концентрация фактора свертывания крови VIII падает ниже общепринятого 1% естественного базового порога и/или является более низкой, чем необходимо для предотвращения кровотечений в течение периодов более высокого риска/физической активности.
В типовом способе, системе и устройстве, описанным в настоящем раскрытии, учитывают фармакокинетические изменения у пациента путем создания индивидуальных профилей пациентов, основанных не только на интенсивном фармакокинетическом профилировании самого пациента, но скорее на (байесовской) модели, которая использует фармакокинетические профили репрезентативной выборки пациентов и/или ограниченное количество точек данных по образцам крови пациента в сочетании с минимальной информацией о пациентах. Типовой способ, система и устройство, раскрытые в настоящем описании, позволяют поставщику медицинских услуг настроить модель на основе предыдущих лечений и/или уровня активности пациента. Такая конфигурация позволяет
поставщикам медицинских услуг создавать индивидуальные схемы дозирования на основе информации о популяции пациентов, включенных в выборку, которые имеют характеристики, аналогичные характеристикам пациента, проходящего курс лечения, посредством чего понижается влияние индивидуальных фармакокинетических изменений пациента и сокращается (или предотвращается) ряд кровотечений, испытываемых пациентом при профилактике.
Типовое раскрытие включает в себя два основных варианта осуществления. Первый основной вариант осуществления включает в себя средство дозирования лекарственных препаратов, которое использует ранее собранные данные пациента, чтобы построить одну или более фармакокинетических моделей. Типовой способ, система и устройство применяют эту модель для определения того, каким образом концентрация терапевтического белка плазмы у пациента изменяется с течением времени, на основе физических характеристик пациента (например, возраст, масса тела, пол, уровень активности, уровень эндогенного фактора свертывания крови VIII и т. д.) и предыдущих процедур дозирования. Поставщик медицинских услуг может применять модель для определения дозировки лекарственного препарата и интервала дозирования для пациента.
Второй основной вариант осуществления включает в себя средство дозирования лекарственных препаратов, такое как приложение ("Арр") , работающее на мобильном компьютере
(например, смартфоне или планшетном компьютере). Приложение сконфигурировано таким образом, чтобы обеспечить пользователю
(например, представителю по продаже лекарственных препаратов) возможность предоставления поставщикам медицинских услуг графического интерфейса, в котором показано, как конкретный терапевтический белок плазмы (например, фактор свертывания крови VIII, такой как ADVATE производства Shire) работает в различных условиях. В типовом фармакокинетическом средстве дозирования лекарственного препарата по этому второму варианту осуществления применяется фармакокинетическая модель пациентов, включенных в выборку, чтобы предоставить пользователю возможность подчеркнуть преимущества применения, например, схемы дозирования "каждые три
дня", схемы дозирования "каждые четыре дня", схемы дозирования "каждые пять дней" и т. д. вместо схемы дозирования "каждый день" или "каждые два дня" для терапевтического белка плазмы. Средство дозирования лекарственных препаратов использует соотношения между концентрациями терапевтического белка плазмы, уровнями дозирования терапевтического белка плазмы, временем дозирования терапевтического белка плазмы и параметрами пациента, чтобы рассчитать, каким образом концентрация терапевтического белка плазмы изменяется с течением времени для теоретического пациента.
При использовании в настоящем описании термин "фактор свертывания крови VIII", "FVIII" или "rAHF" относится к любой молекуле FVIII, которая имеет по меньшей мере часть домена В интактной, и которая проявляет биологическую активность, ассоциированную с нативным FVIII. В одном из вариантов осуществления изобретения молекула FVIII представляет собой полноразмерную FVIII. Молекула FVIII представляет собой белок, который кодируется последовательностями ДНК, способными гибридизоваться с ДНК, кодирующей FVIILC. Такой белок может содержать делеции аминокислот в различных участках между доменами А1-А2-В-АЗ-С1-С2 или внутри них. Молекула FVIII также может являться аналогом нативного фактора свертывания FVIII, в котором один или более аминокислотных остатков были заменены посредством сайт-направленного мутагенеза.
Термин "рекомбинантный фактор VIII" (rFVTII) может охватывать любой гFVIII, гетерологичный или естественный, полученный по технологии рекомбинантной ДНК, или его биологически активную производную. Используемый в настоящем описании термин "эндогенный FVIII" включает FVIII, который происходит из млекопитающего, предназначенного для лечения. Термин также включает FVIII, транскрибированный из трансгена или любой другой чужеродной ДНК, присутствующей у млекопитающего. Используемый в настоящем описании термин "экзогенный FVIII", или терапевтический белок плазмы, включает фактор свертывания крови FVIII, который не происходит из млекопитающего.
Молекула FVIII существует в природе и в терапевтических
препаратах в форме гетерогенного распределения полипептидов, происходящих из одного генного продукта. Используемый в настоящем описании термин "фактор свертывания крови VIII" относится ко всем таким полипептидам, независимо от того, получены ли они из плазмы крови или были продуцированы с применением методик рекомбинантной ДНК, и включает, но не ограничивается указанным, миметики FVIII, конъюгаты fс-FVIII, FVIII, химически модифицированные с помощью водорастворимых полимеров, и другие формы или производные FVIII. Коммерчески доступными примерами терапевтических препаратов, содержащих FVIII, являются препараты, продаваемые под торговыми наименованиями ADVATE, HEMOFIL М и RECOMBINATE (поставляются Shire PLC, Дублин, Ирландия). Другие препараты состоят в основном из одной субпопуляции молекул FVIII, у которых отсутствует В-доменная часть молекулы.
Молекулы FVIII, подходящие для настоящего изобретения, включают полноразмерный белок, предшественники белка, биологически активные или функциональные субъединицы или фрагменты белка и/или их функциональные производные, а также их варианты, как описано ниже в настоящем раскрытии. Ссылка на фактор свертывания FVIII подразумевает включение всех потенциальных форм таких белков, при этом каждая из форм FVIII имеет по меньшей мере часть или всю последовательность нативного В-домена интактной.
"Интервал дозирования", при использовании в настоящем описании, означает период времени, который проходит между несколькими дозами, вводимыми пациенту. Интервал дозирования для введения терапевтического белка плазмы, включая фактор свертывания крови VIII, может составлять, по меньшей мере, около одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати или четырнадцати дней, или более. Интервал дозирования может изменяться в зависимости от изменения условий/характеристик пациента, изменения минимально приемлемой (например, целевой) концентрации терапевтического белка плазмы внутри пациента и/или изменения дозировки.
Фармакокинетическая среда дозирования лекарственных препаратов
На фиг. 1 показана схема типовой фармакокинетической среды 100 дозирования лекарственных препаратов, которая может быть реализована в одном или обоих вариантах осуществления, описанных выше. Среда 100 включает в себя генератор 102 моделей, который сконфигурирован для генерации одной или нескольких фармакокинетических моделей пациента на основе данных 104 выборки пациентов. Среда 100 также включает в себя фармакокинетический ("РК") сервер 108, который сконфигурирован для предоставления пациентам, поставщикам медицинских услуг, и/или торговым представителям графического фармакокинетического средства 110 дозирования лекарственных препараторов на основе одной или нескольких фармакокинетических моделей 106. В проиллюстрированном варианте осуществления РК-сервер 108 передает средство 110 клиентским устройствам 112 через сеть 114 (например, Интернет). В других вариантах осуществления на РК-сервере 108 размещено средство 110, к которому могут получить доступ клиентские устройства 112. В этих других вариантах осуществления РК-сервер 108 может включать в себя один сервер или, альтернативно, может быть распределен в рамках инфраструктуры облачных вычислений.
Типовой РК-сервер 108 и/или генератор 102 моделей может находиться в соединении, позволяющем обмениваться данными, с базой данных 116, сконфигурированной для хранения фармакокинетических моделей 106 пациента. База данных 116 может включать в себя любой тип машиночитаемого носителя информации, включая ОЗУ, ПЗУ, флэш-память, магнитные или оптические диски, оптическую память или другое запоминающее устройство. В типовой базе данных 116 может также храниться информация, генерируемая в ответ на использование пользователями средства 110, включая, например, информацию о пациенте, схемы дозирования и т. д. В некоторых случаях база данных 116 может находиться под управлением отдельного стороннего поставщика услуг по хранению информации.
В некоторых случаях РК-сервер 108 и/или генератор 102
моделей могут быть предоставлены одним и тем же сервером и/или процессором и/или могут управляться одной и той же сущностью. В этих случаях функциональность генератора 102 модели может эксплуатироваться в сочетании с функциональностью РК-сервера 108. Например, генератор 102 моделей может периодически обновлять фармакокинетические модели с использованием информации дозирования терапевтического белка плазмы и/или информации о пациенте, полученной РК-сервером 108 через средство 110.
Примеры клиентских устройств 112а, 112Ь и/или 112с могут включать в себя любое устройство, способное отображать или иным образом эксплуатировать средство 110. Примеры клиентских устройств 112 включают в себя смартфон, персональный компьютер, ноутбук, настольный компьютер, рабочую станцию, сервер, процессор, смарт-очки, смарт-часы и т. д. В некоторых случаях средство 110 может быть установлено на клиентском устройстве 112. В других случаях средство 110 предоставляет интерфейс
(например, веб-браузер) к функциональности, сконфигурированной для размещения на РК-сервере 108. В этих случаях РК-сервер 108 может иметь один или более программных интерфейсов приложений
("АР1"), сконфигурированных таким образом, чтобы предоставить средству 110 возможность осуществления доступа к требуемым данным и/или функциональности. Генератор моделей
В вариантах осуществления, описанных в настоящем раскрытии, фармакокинетическую модель применяют для оценки или аппроксимации фармакокинетических профилей пациентов, поскольку точные специфичные для пациента фармакокинетические профили относительно сложно или трудно определить без большого количества заборов крови для определения циркуляции фактора свертывания крови VIII. Например, современные способы определения специфичного для пациента фармакокинетического профиля для гемофилии А включают в себя проведение множества анализов крови. Эти анализы крови включают в себя выполнение исходного взятия крови для определения базового уровня фактора свертывания крови VIII у пациента. Затем, после введения терапевтического белка плазмы, от десяти до двенадцати или более
заборов крови могут проводить в течение периода 48-72 часов
после инфузии. Как можно понять, такая процедура является
особенно обременительной для пациентов, поставщика медицинских
услуг и лаборатории вследствие множества отдельных заборов
крови. Соответственно, типовой генератор 102 моделей
сконфигурирован для создания относительно точных
фармакокинетических моделей на основе выборки пациентов с разными возрастами, массой тела, разного пола и разными уровнями активности. Эти модели затем применяют для определения или аппроксимации фармакокинетического профиля пациента без необходимости подвергания пациента всем заборам крови и последующему анализу.
В одном из вариантов осуществления фармакокинетические модели 106 определяют с использованием образцов пациентов 104, выбранных из одного или более наборов данных пациентов. Образцы пациентов 104 могут быть, например, выбраны среди пациентов, которым уже была прописана терапевтическая схема дозирования с применением описанной выше процедуры взятия крови. Образцы 104 пациентов могут также включать пациентов, специально выбранных для прохождения процедуры взятия крови с целью создания моделей. Образцы пациентов 104 могут включать пациентов из одной больницы или медицинской системы и/или пациентов, ассоциированных с несколькими больницами, медицинскими системами, географическими регионами и т. д.
Образцы пациентов 104 включают данные для пациентов с различными возрастами, массой тела (или индексом массы тела ("ИМТ"), медицинскими состояниями, клиническими лабораторными данными, разного пола и/или с разными уровнями активности. В примере, описанном в настоящем раскрытии, возраст пациентов в выборке варьирует от 2 до 100 лет. В некоторых вариантах осуществления данные для пациентов могут быть разделены на группы детей и взрослых, при этом для каждой группы генерируют отдельную модель. Данные пациента могут дополнительно или альтернативно разделять по массе тела, полу и/или уровню активности.
Как упоминалось, типовые образцы пациентов 104 включают
определение фактора свертывания крови VIII до проведения инфузии терапевтического белка плазмы пациентам. Затем у каждого пациента собирают образцы крови после инфузии через определенные интервалы времени. Следует иметь в виду, что в других примерах образцы крови могут собирать в разное время и/или количество собранных образцов крови может быть меньше или больше. Например, меньшее количество образцов крови могут собирать у детей.
На фиг. 2 показана диаграмма графика 2 00, включающая данные образцов пациентов 104 для ста пятидесяти двух пациентов с гемофилией А. Данные образцов 104 показаны как уровень фактора свертывания крови VIII в международных единицах ("МЕ") на децилитр ("дл"). Образцы собирали до инфузии (показанной в момент 0) и после инфузии с интервалом 15 минут, 3 0 минут, 1 часа, 3 часа, б часов, 9 часов, 24 часов, 28 часов, 32 часа и 48 часов. Следует принять во внимание, что количество фактора свертывания крови VIII, представленного терапевтическим белком плазмы у пациента, со временем уменьшается, поскольку пациенты метаболизируют вливаемый терапевтический белок плазмы.
Типовой генератор 102 моделей создает фармакокинетическую модель пациента посредством выполнения байесовского анализа, в котором используются ранее полученные данные о факторах свертывания крови VIII для пациентов, включенных выборку, с течением времени после вливания терапевтического белка плазмы. В некоторых случаях генератор 102 моделей сконфигурирован для анализа истории дозирования для каждого пациента, включенного выборку, в сочетании с уровнями фактора свертывания крови VIII перед инфузией, в результате чего данные по вымыванию не требуются для построения фармакокинетических моделей 106. В других вариантах осуществления генератор 102 моделей может использовать данные по вымыванию для пациента в сочетании с уровнями фактора свертывания крови VIII после инфузии для создания одной или более фармакокинетических моделей 106. Данные по вымыванию для пациента соответствуют исходному уровню, когда пациент не содержит терапевтический белок плазмы в своей системе.
Типовой генератор 102 моделей создает одну или несколько
фармакокинетических моделей 106, с использованием, например, данных образцов пациентов, показанных на графике 2 00. Генератор 102 моделей может объединять индивидуальные образцы пациентов 104 в один или более профилей популяции (например, по множеству возрастов, по множеству значений массы тела, по множеству уровней активности, уровню эндогенного фактора свертывания крови VIII и т. д.), которые затем используются в качестве основы для соответствующей фармакокинетической модели 106. Например, генератор 102 моделей может группировать образцы 104 пациентов для разных возрастов, значений массы тела и/или уровней активности по разным множествам. Затем генератор 102 моделей выполняет ковариационное и статистическое моделирование на сгруппированных образцах пациентов 104 каждого множества с целью создания популяционной фармакокинетической модели 106 для этого множества, как описано в техническом описании под названием "Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII - the relationships of pharmacokinetics to age and body weight", Бьоркман и соавт., содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки во всей его полноте. Следует, однако, принять во внимание, что генератор 102 моделей может моделировать данные по образцам 104 с применением других методик байесовского анализа (например, упрощенный байесовский классификатор).
В проиллюстрированном примере ковариационная модель, применяемая генератором 102 моделей, определяет соотношения между фармакокинетическими параметрами (например, насколько быстро метаболизируется терапевтический белок плазмы, уровень эндогенного фактора свертывания крови VIII и т. д.) и характеристиками пациента (например, возраст, масса тела, клинические лабораторные данные, пол, уровень активности и т. д.) . Генератор 102 моделей использует статистическую модель для определения разброса фармакокинетических параметров среди пациентов, включенных в выборку, в дополнение к остаточному разбросу, являющемуся следствием биологической вариабельности между пациентами, ошибок измерения и ошибок согласования выборочных данных 104 с фармакокинетической моделью.
Типовой генератор 102 моделей сконфигурирован для выполнения ковариационного и статистического моделирования с применением моделирования нелинейных смешанных эффектов с использованием метода интегральной аппроксимации первого порядка, в соответствии с представленным в программном обеспечении SAS(r) (процедура LMIXED). В проиллюстрированном примере генератор 102 моделей использует двухкомпонентную модель. В других примерах генератор 102 моделей может использовать однокомпонентную модель или модель с тремя или более компонентами. В проиллюстрированном двухкомпонентном примере первый компонент включает фармакокинетические параметры выведения ("CL") и объема распределения (VI).
CL относится к периоду времени, в течение которого пациент может метаболизировать терапевтический белок плазмы, в миллилитрах ("мл") в час на килограмм ("кг"). Другими словами, выведение является мерой скорости, с которой терапевтический белок плазмы удаляется или выводится из пациента. Генератор 102 использует типовое уравнение (1) для определения CL, где BW обозначает массу тела, i обозначает конкретного пациента из выборки, и г| обозначает статистическую вариабельность между пациентами.
CL (rr.L •' ii) =193*С^Ь.)' rj 0.0045 * (Age-. -22" * expfn а ) 56 11
(1)
VI относится к теоретическому объему, который терапевтический белок плазмы должен был бы занять, чтобы обеспечить такую же концентрацию, которая в настоящее время имеется в крови пациента. Этот теоретический объем дает оценку дозы для достижения определенного уровня фактора свертывания крови VIII. Генератор 102 моделей использует типовое уравнение (2) для определения VI. В примере, описанном в настоящем раскрытии, VI составляет около 0,04 л/кг.
VI. (I) = 2.22 * ( !-У*> * ехрО?.11) (2)
Второй компонент проиллюстрированной модели включает
межсекционное выведение ("Q") и второй объем распределения ("V2"), который не учитывает вариабельность между пациентами. Генератор 102 моделей использует типовое уравнение (3) для определения Q и уравнение (4) для определения V2. Межсекционное выведение Q используется в сочетании с выведением CL для определения масштабного отношения второго объема распределения V2 к первому объему распределения VI. В этом примере межсекционное выведение Q не имеет значимой связи с массой тела, что указывает на то, что VI и V2 являются кумулятивными для определения объема распределения в установившемся состоянии. Другими словами, общий объем распределения определяется сложением VI и V2. В одной из реализаций было обнаружено, что средний общий объем распределения образцов пациентов составлял около 0,053 л/кг.
Q.{mL /г) = 147
(3)
(4)
После генерации модели 10 6, представленной типовыми уравнениями (1)-(4), приведенными выше, типовой генератор 102 моделей может проверять модель путем определения индивидуальных значений для CL, Q, VI, V2 и V1+V2 для каждого пациента из выборки и сравнения результатов с моделью. Такое сравнение показывает точность модели. В некоторых примерах генератор 102 моделей может определять статистическое распределение данных выборки пациентов, чтобы определить, является ли модель точной. В случаях, когда модель, по-видимому, не является точной, генератор 102 моделей может собирать дополнительные образцы пациентов 104 и/или выполнять другие методики моделирования.
После создания одной или более фармакокинетических моделей 106 генератор 102 моделей передает фармакокинетическую(-ие) модель(-и) 106 на РК-сервер 108. Передача может осуществляться через частную сеть, такую как локальная сеть, или через общественную сеть, такую как Интернет. Генератор 102 моделей также может сохранять модели 106 в базе данных 116, к которой
также может осуществлять доступ РК-сервер 108 через один или более интерфейсов. В других случаях генератор 102 моделей может быть интегрирован с РК-сервером 108.
В дополнение к выдаче фармакокинетических моделей 106 на основе приведенных выше уравнений (1)-(4) применительно к образцам случайных пациентов, типовой генератор 102 моделей может настраивать модели для каждого из пациентов, дозировку терапевтического белка плазмы для которых рассчитывают с применением средства дозирования лекарственных препаратов. Например, РК-сервер 108 может получать специфичную для пациента информацию, включая массу тела, возраст, пол, уровень эндогенного фактора свертывания крови VIII и уровень дозирования для предыдущих лечений. Генератор 102 моделей использует информацию о предыдущих лечениях (например, объемы дозирования, интервалы и т. д.) для настройки или корректировки модели, с тем чтобы рекомендации по дозированию и фармакокинетический профиль больше соответствовали конкретному пациенту, но все же учитывали потенциальную вариабельность пациента. Генератор 102 моделей передает специфичную для пациента модель на РК-сервер 108.
Альтернативно, РК-сервер 108 может быть сконфигурирован для создания моделей, специфичных для пациента, с использованием фармакокинетической модели 10 6, выдаваемой генератором 102 моделей, с целью учета специфичной для пациента фармакокинетической вариабельности. Таким образом, одна или более базовых моделей 106 настраиваются или корректируются РК-сервером 108 в ответ на прием информации о предыдущем лечении для конкретного пациента. РК-сервер 108 может быть сконфигурирован для хранения модели, специфичной для пациента, в базе данных 116 для последующего использования тем же самым поставщиком медицинских услуг или другими поставщиками медицинских услуг.
В других вариантах осуществления типовое средство 110 может быть сконфигурировано для корректировки или настройки фармакокинетической модели на основании информации о лечении пациента. Например, средство 110 может включать в себя поля, в которых пользователь может предоставить информацию о предыдущих
лечениях. Типовое средство 110 использует эту информацию о предыдущих лечениях при определении фармакокинетического профиля и рекомендаций по дозировке для пациента. Дополнительно или альтернативно, средство 110 может использовать информацию о лечении от нескольких пациентов для настройки и/или корректировки модели 106.
Вариант осуществления специфичного для пациента средства Как обсуждалось выше, РК-сервер 108 может быть сконфигурирован для предоставления различных вариантов осуществления средства 110 дозирования лекарственных препаратов. На фиг. 3-13 приведены диаграммы типовых пользовательских интерфейсов, предоставляемых средством 110 дозирования лекарственных препаратов для определения схемы дозирования и оцененного/приблизительного фармакокинетического профиля для конкретного пациента с применением одной или нескольких фармакокинетических моделей 106. Следует понимать, что пользовательские интерфейсы могут быть изменены по внешнему виду и/или функциональности в зависимости от конфигурации средства 110 дозирования лекарственных препаратов. Например, графические элементы пользовательских интерфейсов могут быть модифицированы на основе типа клиентского устройства 112 (например, дисплей смартфона, дисплей планшета, дисплей персонального компьютера).
Фиг. 3 содержит диаграмму пользовательского интерфейса 300, который включает в себя поля регистрации пользователя для обеспечения возможности доступа поставщика медицинских услуг к средству 110 дозирования лекарственных препаратов. Интерфейс 300 включает в себя поля данных для пользовательской информации (например, имя, профессия, адрес, контактная информация). Кроме того, пользовательский интерфейс 300 включает в себя поле для номера Администрации по контролю соблюдения законов о наркотических средствах ("DEA"), который используется РК-сервером 108 для проверки того, что пользователь является уполномоченным специалистом в области здравоохранения. В случаях, когда у медицинского работника нет номера DEA, специалист может обратиться в службу поддержки, чтобы вручную настроить учетную запись для использования средства 110.
В ответ на прием предоставленной пользователем информации
на фиг. 3 (включая правильный DEA-номер) , типовой РК-сервер 108
сконфигурирован, в проиллюстрированном варианте осуществления,
для создания учетной записи пользователя, которая включает в
себя личный кабинет пользователя. Фиг. 4 содержит диаграмму
пользовательского интерфейса 400 для блока информации о пациенте
в личном кабинете. Пользовательский интерфейс 400 предоставляет
пользователю возможность управления пациентами, находящимися на
попечении пользователя. Пользователь использует пользовательский
интерфейс 400 для добавления нового пациента, реактивации
текущего пациента, открытия отчета, содержащего сведения о
предыдущих лечениях (включая ранее определенные
фармакокинетический профиль и рекомендации по дозировке), или открытия отчета с информацией о пациенте. Для того, чтобы добавить пациента, средство 110 дозирования лекарственных препаратов может предоставлять другой пользовательский интерфейс, который запрашивает у пользователя информацию о пациенте, включая имя, адрес, информацию о страховании, возраст, пол, массу тела (или ИМТ), медицинские состояния, клинические лабораторные данные и т. д.
Для любого пациента средство 110 дозирования лекарственных препаратов позволяет пользователю определить приблизительный фармакокинетический профиль и рекомендации по дозированию. Фиг. 5 содержит диаграмму пользовательского интерфейса 500, связанную с посещением нового пациента. В этом проиллюстрированном примере пользовательский интерфейс 500 включает в себя поля для информации о пациенте, относящейся к вливанию терапевтического белка плазмы. В тех случаях, когда пациент уже зарегистрирован в средстве 110, по меньшей мере некоторые из полей могут быть предварительно заполнены. Кроме того, поле "Доза для РК инфузии" может быть заполнено средством 110 в ответ на прохождение пользователя через этапы для определения оцененного фармакокинетического профиля и рекомендации дозирования для пациента.
Типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов также может быть сконфигурировано для выдачи предупреждения
пользователю, если предоставленная информация превышает предварительно заданный порог. Например, средство 110 может быть сконфигурировано для выдачи предупреждающего сообщения, если уровень до инфузии превышает 2 0 МЕ/кг. Это предупреждение указывает пользователю, что введенное значение не является типичным для данного поля. Однако пользователь, тем не менее, может продолжать использовать средство 110 с информацией, которая вызвала генерацию предупреждения. Альтернативно, средство 110 может быть сконфигурировано для приема информации только в пределах предварительно заданного диапазона.
После предоставления имени пациента, массы тела, даты рождения, даты инфузии и информации об уровне вымывания или уровне до инфузии, типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов предлагает пользователю перейти к следующему этапу. Фиг. 6 содержит диаграмму пользовательского интерфейса 600, которая отображается после ввода пользователем информации в пользовательский интерфейс 500 с фиг. 5.
Типовой пользовательский интерфейс 600 предоставляет краткий обзор предыдущих лечений и/или образцов пациента, включая информацию и дозировку до инфузии (или вымывание) (например, РК инфузии). Пользователь может выбрать для использования данные из одного или более предыдущих лечений и/или образцов с помощью средства 110 для настройки или корректировки фармакокинетической модели 106 для пациента. Пользователь выполняет этот выбор путем переключения кнопок "Вкл./Выкл." в правой части интерфейса 60 0. Например, пользователь может деактивировать предыдущие лечения и/или образцы, которые происходили в течение предыдущих трех лет. В результате этого выбора средство 110 использует только активированные предыдущие лечения и/или образцы при уточнении фармакокинетической модели 106. Такое конфигурирование средства 110, таким образом, позволяет пользователю настроить фармакокинетическую модель желаемым образом с использованием только указанных предыдущих лечений и/или образцов пациента. В некоторых случаях пользователь может выбрать деактивацию всех предыдущих лечений и/или образцов, тем самым заставляя средство
110 использовать фармакокинетическую модель 10 6, выданную генератором 102 моделей.
В проиллюстрированном варианте осуществления показаны три образца пациента для лечения терапевтическим белком плазмы. Каждый из образцов соответствует забору крови у пациента в момент времени после инфузионного лечения терапевтическим белком плазмы. Например, первый образец был взят через б часов после инфузии, второй образец был взят через 24 часа после инфузии, и третий образец был взят через 3 0 часов после инфузии. Информация об образце включает определение концентрации фактора свертывания крови VIII в крови пациента во время сбора образца. Следует принимать во внимание, что применение фармакокинетической модели 106 в сочетании с некоторыми выбранными образцами пациентов может настроить определенный фармакокинетический профиль пациента таким образом, что он будет являться более специфичным для пациента, при этом также компенсируя вариабельность пациентов, являющуюся обычной для генеральной совокупности выборки.
После выбора того, какие лечения и/или образцы должны быть включены в фармакокинетическую модель 10 6, средство 110 дозирования лекарственных препаратов предлагает пользователю нажать кнопку "Следующий шаг", что приведет к отображению средством 110 пользовательского интерфейса 700 с фиг. 7. Типовой пользовательский интерфейс 700 предоставляет краткий обзор того, какие предыдущие лечения и/или образцы должны быть включены в определение оцененного фармакокинетического профиля и рекомендации по дозировке для пациента. Выбранные предыдущие лечения и/или образцы могут быть использованы для внесения массы тела в схему дозирования на основе ранее предоставленных доз. Пользовательский интерфейс 700 предлагает пользователю выбрать кнопку "Рассчитать", чтобы вызвать применение средством 110 дозирования лекарственных препаратов (или РК-сервером 108) конкретной информации пациента к фармакокинетической модели 106 с целью определения оцененного или приблизительного фармакокинетического профиля и рекомендации по дозированию для пациента. В некоторых случаях средство 110 может не делать
кнопку "Рассчитать" доступной до тех пор, пока пользователь не предоставит, по меньшей мере, предварительно заданное количество (например, три) предыдущих лечений и/или образцов, с тем чтобы гарантировать, что полученное в результате определение будет более специфичным для пациента. Следует принимать во внимание, что средство 110 и/или РК-сервер 108 выбирают из доступных фармакокинетических моделей такую фармакокинетическую модель, которая наилучшим образом соответствует информации о пациенте, предоставленной в пользовательском интерфейсе 500 и/или других пользовательских интерфейсах, которые запрашивают у пользователя информацию о пациенте. Например, фармакокинетическая модель может быть выбрана на основе возраста пациента, массы тела, пола и/или уровня активности.
Фиг. 8 содержит диаграмму пользовательского интерфейса 700
с фиг. 7, который теперь отображает определенный
фармакокинетический профиль пациента после вычисления средством
110 и/или РК-сервером 108. Поля "Теоретический" соответствуют
данным, которые основаны исключительно на фармакокинетической
модели 106 без использования предыдущих лечений и/или образцов
пациентов. Поля "Скорректированный" соответствуют данным
фармакокинетического профиля, специфичным для пациента, на
основе фармакокинетической модели 10 6, скорректированной на
основе информации о предыдущих лечениях и/или образцах. Поля
"Несоответствие" соответствуют различиям между соответствующими
полями "Теоретический" и "Скорректированный". В
проиллюстрированном примере данные фармакокинетического профиля включают в себя выведение терапевтического белка плазмы, объем распределения (vdBeta), максимальную концентрацию, которую может достичь терапевтический белок плазмы после дозирования (СМах/Peak), период полувыведения терапевтического белка плазмы (период полувыведения FVIII) и время до минимального (или более низкого) предварительно заданного порога концентрации терапевтического белка плазмы внутри пациента. Следует понимать, что в других вариантах осуществления пользовательский интерфейс 7 00 может включать в себя меньшее количество полей или дополнительных полей для фармакокинетического профиля, включая
VI и V2 и/или тип анализа.
В некоторых случаях типовое средство 110 может выдавать предупреждение и/или уведомление, если какие-либо из данных фармакокинетического профиля находятся за пределами определенного процента от данных выборочной совокупности пациентов, используемых для создания фармакокинетической модели 106. Например, средство 100 может указывать, что скорректированное значение выведения находится за пределами 95% значений выведения для пациентов, включенных в выборку в пределах той же совокупности, что и пациент, проходящий курс лечения. Предупреждение и/или уведомление могут использоваться пользователем в качестве повода для проверки введенной информации о пациенте. Предупреждение и/или уведомление могут также использоваться в качестве признака того, что схема дозирования является аномальной или выходит за рамки схем дозирования для включенных в выборку пациентов с характеристиками, аналогичными характеристикам пациента, проходящего курс лечения.
В дополнение к предоставлению данных фармакокинетического профиля, показанных на фиг. 8, типовое средство 110 также выдает графическое представление оцененного фармакокинетического профиля и рекомендации по дозированию. Фиг. 9 и 10 содержат диаграммы пользовательских интерфейсов 900 и 1000, которые отображают дозировку и фармакокинетическую информацию (например, изменяющийся с течением времени уровень терапевтического белка плазмы у пациента (например, CL) ) для конкретного пациента. Уровень терапевтического белка плазмы показан как процент концентрации относительно нормального уровня фактора свертывания крови VIII внутри пациента. Однако в других вариантах осуществления уровень терапевтического белка плазмы может быть показан в единицах измерения.
Фиг. 9 содержит диаграмму пользовательского интерфейса 900,
которая графически отображает оцененный или приблизительный
фармакокинетический профиль пациента 902. Типовой
фармакокинетический профиль 902 показывает, как терапевтический белок плазмы метаболизируется у пациента с течением времени,
начиная с того момента, когда терапевтический белок плазмы был введен. Фармакокинетический профиль пациента 902 обозначен сплошной линией. Типовой пользовательский интерфейс 900 также включает в себя сравнение фармакокинетического профиля пациента 902 с фармакокинетическим профилем пациентов 904, включенных в выборку, используемых для создания фармакокинетической модели 106, которая обозначена пунктирной линией. Пользовательский интерфейс 900 также включает закрашенную область 906, которая представляет ±2 0% фармакокинетического профиля пациентов 904, включенных в выборку.
Кроме того, типовой пользовательский интерфейс 900 включает в себя графическое представление образцов пациентов 908 и 910 в тех случаях, когда пациенту делали один или более анализов крови после вливания терапевтического белка плазмы. Образец пациента 908 соответствует образцу, не выбранному для включения в определение фармакокинетического профиля пациента 902, а образцы пациента 910 соответствуют образцам, выбранным для включения в определение фармакокинетического профиля пациента 902. Анализы крови выполняют с целью определения количества терапевтического белка плазмы у пациента после исходной инфузии, и могут выполнять с целью дальнейшей настройки фармакокинетического профиля пациента 902. Например, вместо того, чтобы выполнять пять или более заборов крови после инфузии, типовой РК-сервер 108 и/или средство 110 могут быть применены для создания фармакокинетического профиля пациента 902 с использованием данных по меньшему количеству заборов крови в сочетании с фармакокинетическим профилем пациентов 904, включенных в выборку, на основании фармакокинетической модели 106.
Типовой пользовательский интерфейс 1000 с фиг. 10 позволяет пользователю увидеть графическое представление изменения дозировки на основе изменений интервала дозирования и/или минимального (более низкого) заданного порога концентрации терапевтического белка плазмы (например, целевого минимума) на основе фармакокинетического профиля пациента 902, показанного на фиг. 9. Например, на фиг. 10 приведен график схемы дозирования,
который визуально показывает, как метаболизируется введенный терапевтический белок плазмы, на основании оцененного фармакокинетического профиля 902 пациента. Схема дозирования включает интервал дозирования 72 часа, при этом концентрация терапевтического белка плазмы не падает ниже целевого минимума 30%. Типовое средство 110 дозирования использует эту информацию для расчета оцененной дозы (например, 48,0 ME или 0,76 МЕ/кг) , которую следует вводить каждые 72 часа. Типовое средство 110 также вычисляет период времени, в течение которого уровень терапевтического белка плазмы выходит за пределы (например, находится ниже) целевого минимума. В других случаях средство 110 может выдавать указание времени, в течение которого уровень терапевтического белка плазмы находится ниже целевого минимума, что соответствует периоду времени, когда пациент не защищен терапевтическим белком плазмы и является подверженным кровотечениям.
Типовое средство 110 сконфигурировано для предоставления пользователю возможности настройки интервала и целевого минимума через интерфейс 1000 и соответствующего изменения схемы дозирования, включая дозировку и уровень терапевтического белка плазмы с течением времени. Следует понимать, что изменение либо интервала, либо целевого минимума не изменяет оцененный фармакокинетический профиль пациента 902. Вместо этого типовое средство 110 применяет выбранный интервал или целевой минимум к определенному фармакокинетическому профилю пациента 902.
Конфигурация интерфейса 1000 типового средства 100 позволяет поставщику медицинских услуг определять, как изменяется дозировка в зависимости от изменений интервала или целевого минимума. Например, поставщик медицинских услуг может сравнивать схемы дозирования для интервала дозирования "каждые два дня" и интервала дозирования "каждые три дня" (или для дополнительных интервалов, таких как интервал дозирования "каждый день"), чтобы определить, можно ли продлить (или сократить) интервал дозирования для пациента, в результате чего потребуется меньше посещений медицинского учреждения и/или меньше самостоятельного лечения. Целевой минимум позволяет
поставщику медицинских услуг определить, как на схему дозирования влияет желаемый минимальный уровень терапевтического белка плазмы у пациента. Например, поставщик медицинских услуг может определить, что 10%-ный целевой минимум является приемлемым для (относительно активного) пациента, и установить соответствующий целевой минимум в пользовательском интерфейсе 1000 на 10%. В ответ на прием выбора целевого минимума типовое средство 110 определяет приблизительную дозировку, при которой концентрация фактора свертывания крови VIII не падает ниже порога 10% при сохранении интервала дозирования "каждые три дня". Поставщик медицинских услуг, соответственно, применяет средство 110 для определения того, подходит ли схема дозирования "каждые три дня" для 10%-го целевого минимума, с учетом того, чтобы дозировка или СМах не превышали порога безопасности.
Типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов также выдает графический уровень терапевтического белка плазмы с течением времени и дозировку в соответствии с расписанием
(например, неделя, месяц, год и т. д.) . Например, пользователь может выбрать кнопку "Расписание" в интерфейсе 1000, что приведет к отображению средством 110 доступных дней для дозирования. Пользователь выбирает, в какие дни должна быть предоставлена доза для пациента, что вызывает определение средством 110 дозировки и уровня терапевтического белка плазмы с течением времени таким образом, чтобы уровень терапевтического белка плазмы не опускался ниже целевого минимума. Например, на фиг. 11 показана диаграмма типового пользовательского интерфейса 1100, который позволяет пользователю выбирать конкретные дни
(и/или моменты времени) для предоставления дозировки терапевтического белка плазмы. Например, пользователь может ввести в средство 110, чтобы доза в 1753 ME терапевтического белка плазмы была предоставлена пациенту в понедельник, среду, пятницу и воскресенье, используя 48-часовой интервал дозирования. Пользователь может сделать выбор в любом месте на линии концентрации 1102 для просмотра даты/времени и конкретной концентрации фактора свертывания крови VIII внутри пациента.
На фиг. 12 показана диаграмма пользовательского интерфейса
1200, который позволяет пользователю просматривать периоды времени, в течение которых количество фактора свертывания крови VIII было выше заданной концентрации и ниже заданной концентрации. Например, пользователь может выбрать "время ниже" равным 3%, а "время выше" равным 10%. В ответ на эту информацию типовое средство 110 и/или РК-сервер 108 определяет периоды времени, в течение которого количество фактора свертывания крови VIII составляет более 10% и менее 3%. Типовое средство 110 также графически отображает это время на графике в пользовательском интерфейсе 1200. Эта информация показывает, например, период времени ниже 3%, когда пациент может оставаться незащищенным и подверженным кровотечениям, и время, в течение которого пациент полностью защищен.
Типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов также позволяет пользователю хранить в базе данных 116 (и/или локальной памяти клиентского устройства 112) фармакокинетические профили пациента в сочетании с данными по дозированию и уровню терапевтического белка плазмы. Например, пользователь может выбрать кнопку "Сохранить" в интерфейсе 1000 с фиг. 10, вызывая выполнение средством 110 дозирования лекарственных препаратов сохранения в хранилище данных информации, описанной в связи с фиг. 5-12. Информация также может быть сохранена в виде отчета. Фиг. 13 содержит диаграмму отчета 1300 сохраненной информации, описанной в связи с фиг. 5-12. Поставщик медицинских услуг может просмотреть отчет 1300, чтобы определить, каким образом была рассчитана схема дозирования терапевтического белка плазмы для пациента.
В дополнение к предоставлению информации дозирования пациента, типовое средство 110 может быть сконфигурировано совместно с РК-сервером 108 для передачи информации дозирования в информационную систему больницы и/или на инфузионный насос 12 0. Например, возвращаясь к фиг. 1, поставщик медицинских услуг может применять средство 110 на клиентском устройстве 112с для определения информации дозирования для пациента. Средство 110 может быть сконфигурировано для передачи информации дозирования на РК-сервер 108. Поставщик медицинских услуг может также
идентифицировать инфузионный насос, который будет обеспечивать дозирование. В ответ получение информации дозирования, РК-сервер 108 передает информацию дозирования на инфузионный насос и/или в информационную систему больницы. В качестве альтернативы, РК-сервер 108 может хранить информацию дозирования до тех пор, пока не поступит запрос от инфузионного насоса. В тех случаях, когда насос не указан, информационная система больницы определяет, какой насос должен обеспечить вливание пациенту, и вызывает передачу информации дозирования соответствующему насосу.
Альтернативно, типовое средство 110 на клиентском устройстве 112с может сообщать информацию дозирования непосредственно в инфузионный насос 120 (например, посредством ближней радиосвязи (NFC), Bluetooth(r) и т. д.) . Например, средство 110 может быть сконфигурировано для вызывания установления клиентским устройством 112с сеанса связи или поиска расположенного поблизости насоса. После установки связи с насосом 12 0 средство 110 передает информацию дозирования для программирования инфузионного насоса.
Дополнительно или альтернативно, средство 110 могут
применять непосредственно для пациента. Например, типовое
средство 110 может быть сконфигурировано для передачи расписания
пациенту после того, как поставщик медицинских услуг выбрал
схему дозирования. Например, средство 110 может передавать схему
дозирования или расписание на клиентское устройство 112
пациента, которое инструктирует пациента, сколько
терапевтического белка плазмы нужно вливать и когда его нужно вливать. Схема дозирования или расписание указывают (и могут включать напоминания) конкретные дни (и/или моменты времени) недели, месяца, года и т. д., в которые пациент должен получить дозу терапевтического белка плазмы. Кроме того, средство 110 может обеспечивать пациенту возможность просмотра предыдущих лечений и сравнения, каким образом изменяется схема дозирования в зависимости от изменения интервала дозирования.
Маркетинговый вариант осуществления средства
В предыдущем варианте осуществления поставщик медицинских
услуг применяет типовое средство 110 для определения схемы дозирования для введения терапевтического белка плазмы пациенту. Во втором варианте осуществления типовое средство 110 может быть, вместо этого, сконфигурировано для предоставления обобщенной схемы дозирования (например, схемы дозирования для теоретического пациента), чтобы продемонстрировать поставщику медицинских услуг возможности терапевтического белка плазмы в качестве элемента продаж или маркетинговой презентации. Например, торговый представитель может продемонстрировать, как лекарственный препарат терапевтического белка плазмы ADVATE работает при схемах дозирования "каждые два дня" и "каждые три дня". Типовое средство 110 может также сравнить, как первая марка терапевтического белка плазмы работает для теоретического пациента по сравнению со второй маркой терапевтического белка плазмы.
Фиг. 14-18 отображают пользовательские интерфейсы, предоставляемые средством 110 дозирования лекарственных препаратов в этом маркетинговом варианте осуществления средства. Пользовательские интерфейсы показывают теоретические данные пациентов, которые торговый представитель может использовать, чтобы продемонстрировать поставщику медицинских услуг, каким образом можно назначить терапевтический белок плазмы на основе фармакокинетического профиля теоретического пациента с учетом массы тела пациента и периода полувыведения. Период полувыведения представляет собой время, за которой лекарственный препарат достигает половины своей исходной концентрации у пациента.
В частности, типовое средство 110 позволяет торговому представителю продемонстрировать поставщику медицинских услуг, как работает терапевтический белок плазмы, когда дозирование проводится каждые два дня в сравнении с дозированием каждые три дня для определенного теоретического пациента. Следует понимать, что пользовательские интерфейсы, показанные на фиг. 14-18, представляют собой только типовые варианты осуществления. В других примерах внешний вид и/или функциональность пользовательских интерфейсов могут изменяться в зависимости от
требований торговых представителей.
Фиг. 14 содержит диаграмму пользовательского интерфейса 1400, который предоставляется средством 110 дозирования лекарственных препаратов на клиентском устройстве 112 с фиг. 1. Интерфейс 1400 сконфигурирован для запроса у пользователя предоставления текущей схемы дозирования, заданной для фактического пациента или теоретического пациента. В этом иллюстрируемом варианте осуществления теоретический пациент имеет массу 60 кг, и период полувыведения препарата составляет 12 часов. Кроме того, пользователь задает схему дозирования 2300 ME каждые 48 часов. Далее, пользователь выбирает пороговое значение минимума (например, минимальное или нижнее пороговое значение) равным 1%, используя полосу прокрутки 1401. В пределах пользовательского интерфейса 1400 минимум показан в виде линии 1402 .
В ответ на предоставление параметров пациента и лекарственного препарата, средство 110 дозирования лекарственных препаратов применяет фармакокинетическую модель (например, фармакокинетическую модель 10 6, описанную выше) для определения фармакокинетического профиля теоретического пациента. Средство 110 лекарственных препаратов использует этот профиль для определения схемы дозирования (например, дозировки и интервала). Средство 110 графически отображает схему дозирования как концентрацию терапевтического белка плазмы внутри теоретического пациента с течением времени (показана как линия 1404). Например, в момент времени "0" показано, что 2300 ME лекарственного препарата вводят теоретическому пациенту, что дает концентрацию терапевтического белка плазмы у пациента, составляющую 16,1%. Концентрация терапевтического белка плазмы снижается в течение следующих 4 8 часов на основе определенного фармакокинетического профиля теоретического пациента.
На фиг. 15 показан пользовательский интерфейс 1400 с фиг. 14 после того, как пользователь выбрал кнопку "2 дня". Выбор этой кнопки вызывает выполнение средством 110 определения схемы дозирования "каждые два дня" на основе фармакокинетического профиля теоретического пациента. Эта схема включает в себя дозу
(например, 600 ME) и графическое отображение концентрации терапевтического белка плазмы у теоретического пациента за период времени (показана как линия 1406). Типовое средство 110 определяет объем дозы для двухдневного интервала дозирования таким образом, чтобы концентрация терапевтического белка плазмы не опускалась ниже заданного 1%-го целевого минимума.
В пользовательском интерфейсе 1400 с фиг. 15 также представлено сравнение схемы дозирования, первоначально предоставленной пользователем, и схемы дозирования, определенной средством 110. В проиллюстрированном примере средство 110 графически показывает, что пользователь должен назначать только 600 ME вместо 2300 ME каждые 48 часов. Другими словами, средство 110 показывает, что пользователь переоценил требуемую дозу, необходимую для того, чтобы концентрация терапевтического белка плазмы не опускалась ниже 1% целевого минимума.
На фиг. 16 показан пользовательский интерфейс 1400 с фиг. 14 после того, как пользователь выбрал кнопку "3 дня". Выбор этой кнопки вызывает выполнение средством 110 определения схемы дозирования "каждые три дня" на основе фармакокинетического профиля теоретического пациента. Этот режим включает в себя дозу (например, 2600 ME) и графическое отображение изменяющейся во времени концентрации терапевтического белка плазмы у теоретического пациента (показана как линия 1408). Средство 110 определяет схему таким образом, чтобы концентрация не опускалась ниже заданного 1%-го минимума.
В пользовательском интерфейсе 1400 с фиг. 16 также представлено сравнение схемы дозирования, первоначально предоставленной пользователем, и схемы дозирования, определенной средством 110. В проиллюстрированном примере средство 110 графически показывает, что поставщик медицинских услуг должен назначать 2 600 ME каждые 72 часа для того, чтобы концентрация не падала ниже 1% в течение любого периода времени между дозами. Торговый представитель может использовать это графическое сравнение для того, чтобы показать поставщику медицинских услуг, что дозу следует лишь немного увеличить относительно текущей дозы, предоставляемой каждые 4 8 часов, чтобы достичь такой же
защиты от кровотечений при увеличении периода времени между дозами. Следует принимать во внимание, что продление интервала дозирования снижает нагрузку на пациента (например, меньше поездок к поставщику медицинских услуг) и на поставщика медицинских услуг (например, меньше вводимых доз).
Торговый представитель использует графики, показанные на фиг. 15 и 16, чтобы наглядно показать поставщику медицинских услуг, каким образом схема дозирования изменяется для одного и того же теоретического пациента при использовании интервала дозирования "каждые два дня" и интервала дозирования "каждые три дня". Торговый представитель может также применять данное средство для наглядной демонстрации преимущества использования интервалов "каждые три дня", показывая, что терапевтический белок плазмы можно вводить пациенту каждые три дня, не нарушая порога в 1%. Торговый представитель может одновременно отобразить интервал "каждые три дня" и интервал "каждые два дня", выбрав кнопку "Оба", включенную в пользовательский интерфейс 1400.
Помимо предоставления графических отображений различий между схемами дозирования "каждые два дня" и "каждые три дня", типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов также графически показывает, насколько долго теоретический пациент остается незащищенным, на основании определенных параметров. Например, пользовательский интерфейс 1400 на фиг. 17 показывает указатель 1410, отображаемый средством 110 в ответ на определение того, что изменяющаяся во времени концентрация терапевтического белка плазмы у теоретического пациента (например, линия 1404) падает ниже линии 1402 целевого минимума. В этом варианте осуществления пользователь поднимает полосу прокрутки 1401, в результате чего целевой минимум повышается до 13%. Типовое средство 110 определяет длительность периода времени, в течение которого концентрация белка терапевтической плазмы находится ниже 13% и показывает эту продолжительность на указателе 1410. Типовое средство 110 также может определять новую схему дозирования (например, интервал и/или дозу) таким образом, чтобы концентрация терапевтического белка плазмы не
падала ниже 13%-го минимума.
Фиг. 18 содержит схему пользовательского интерфейса 1800,
которая отображает указатель 1802 относительно того, насколько
долго теоретический пациент оставался незащищенным
терапевтическим белком плазмы. Указатель 1802 основан на продолжительности периода времени, в течение которого концентрация белка терапевтической плазмы находится ниже 13% целевого минимума, как определено в связи с фиг. 17. Типовое средство 110 также предсказывает количество кровотечений в год в зависимости от продолжительности периода времени, в течение которого концентрация терапевтического белка плазмы находится ниже целевого минимума. В проиллюстрированном примере указатель 18 02 включает график, показывающий, что теоретический пациент оставался незащищенным в течение 39 часов в неделю, что может привести к 2,3 кровотечений в год. Торговый представитель может использовать информацию, представленную на фиг. 17 и 18, для того, чтобы показать поставщикам медицинских услуг, каким образом схема дозирования "каждые три дня" сокращает (или устраняет) периоды времени, в течение которых пациент не защищен благоприятным действием терапевтического белка плазмы.
Блок-схема варианта осуществления типового средства дозирования лекарственных препаратов
На фиг. 19 и 2 0 показана блок-схема, иллюстрирующая типовую процедуру 1900 для определения схемы дозирования для пациента (или теоретического пациента) в соответствии с типовым вариантом осуществления настоящего раскрытия. Типовая процедура 1900 может быть выполнена, например, РК-сервером 108 и/или средством дозирования 110, описанным в связи с фиг. 1-18. Хотя процедура 1900 описана со ссылкой на блок-схему, проиллюстрированную на фиг. 19 и 20, следует понимать, что могут быть применены многие другие способы выполнения функций, ассоциированных с процедурой 1900. Например, порядок многих блоков может быть изменен, некоторые блоки могут быть объединены с другими блоками, и многие из описанных блоков являются необязательными.
Процедура 1900 начинается, когда средство 110 дозирования лекарственных препаратов получает указание, что пользователь
(например, поставщик медицинских услуг, торговый представитель, пациент и т. д.) желает определить схему дозирования (блок 1902) . Указание может совпадать с работой со средством 110 дозирования лекарственных препаратов на клиентском устройстве 112 и/или доступом к средству дозирования лекарственных препаратов на РК-сервере 108. В ответ на прием запроса на схему дозирования, средство дозирования лекарственных препаратов выдает запрос информации пациента (например, масса тела, пол, возраст, уровень активности и т. д.) (блок 1904). Информация пациента может соответствовать фактическому или теоретическому пациенту.
Типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов также выдает запрос предшествующих лечений терапевтическим белком плазмы для пациента (блок 1908). В некоторых вариантах осуществления средство 110 дозирования лекарственных препаратов может обращаться к информации о предыдущих лечениях в сохраненной структуре данных (например, к базе данных 116) . Типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов осуществляет доступ и настройку фармакокинетической модели (например, фармакокинетической модели 10 6) на основе предыдущих лечений и/или образцов (блок 1910). Следует понимать, что информация о предыдущих лечениях может быть недоступной или может не быть предоставлена средству 110 дозирования лекарственных препаратов. В этих вариантах осуществления средство 110 дозирования лекарственных препаратов использует фармакокинетическую модель 106 без модификации. Следует также понимать, что в этой процедуре 1900 фармакокинетическая модель 106 уже создана и предоставлена РК-серверу 108 и/или средству 110. В других примерах фармакокинетическая модель 106 может быть создана для пациента по образцам 104 в любое время и/или перед этапами, указанными в блоках 1902-1910).
Типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов
использует (настроенную или модифицированную)
фармакокинетическую модель и информацию о пациенте для
определения (оцененного или приблизительного)
фармакокинетического профиля для пациента (этап 1912). Средство
110 дозирования лекарственных препаратов затем выдает запрос интервала дозирования и/или целевого минимума (блок 1914) . В некоторых случаях средство 110 дозирования может использовать целевой минимум по умолчанию (например, 1%), когда минимум не был предоставлен или не был задан пользователем. Средство 110 дозирования лекарственных препаратов затем определяет дозу терапевтического белка плазмы и оценку концентрации терапевтического белка плазмы у пациента в течение определенного периода времени (этап 1916). Средство 110 дозирования лекарственных препаратов графически представляет пользователю схему дозирования, включающую в себя определенную дозировку и концентрацию с течением времени (этап 1918).
После выдачи схемы дозирования средство 110 дозирования лекарственных препаратов в проиллюстрированном варианте осуществления определяет, выбрал ли пользователь другой интервал дозирования (блок 1920). Например, пользователь мог выбрать для просмотра интервал дозирования "каждые два дня" и "каждые три дня". Если пользователь предоставляет другой интервал, типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов возвращается к блоку 1916 и определяет новую схему дозирования на основе выбранного интервала.
Однако, если пользователь не выбирает другой интервал, типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов определяет, выбрал ли пользователь другой целевой минимум (блок 1922). Если пользователь выбрал другой минимум, то типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов определяет продолжительность периода времени, в течение которого концентрация терапевтического белка плазмы составляет меньше, чем уровень минимума (этап 1924). Средство 110 дозирования лекарственных препаратов затем выдает пользователю графическое указание этой продолжительности (этап 1926). Средство 110 дозирования лекарственных препаратов определяет, выбрал ли пользователь определение средством 110 дозирования схемы дозирования на основе нового заданного целевого минимума (блок 1928). Если пользователь желает использовать схему дозирования на основе нового минимума, то типовая процедура 1900
возвращается к этапу 1916, а средство 110 дозирования лекарственных препаратов определяет новую схему.
Однако, если пользователь не желает просматривать новую схему дозирования, то типовое средство 110 дозирования лекарственных препаратов выдает запрос на сохранение текущей схемы дозирования (блок 1930). В ответ на сохранение схемы дозирования типовая процедура 1900 заканчивается. В качестве альтернативы (например, если это было выбрано пользователем) типовая процедура 1900 возвращается к блоку 1902 для определения схемы дозирования для другого пациента и/или схемы дозирования для того же самого пациента для другого посещения поставщика медицинских услуг.
Типовой вариант осуществления с уровнем активности пациента
Фиг. 21 и 22 представляют собой диаграммы, которые показывают типовой вариант осуществления, в котором фармакокинетический профиль для конкретного пациента корректируют на основании уровня активности. На фиг. 21 показана структура 2100 данных, которая включает нормальную схему дозирования в первом столбце (то есть, профилактика (IU)), уровень активности для пациента во втором столбце и корректировку схемы дозирования в третьем столбце. Каждая строка в структуре данных 2100 соответствует одному дню недели.
Оцененный или приблизительный фармакокинетический профиль и соответствующую нормальную схему дозирования определяют для конкретного пациента (например, с гемофилией А) с применением процедур, рассмотренных выше в связи с фиг. 3-13. В этом варианте осуществления типовой РК-сервер 108 с фиг. 1 сконфигурирован для корректировки нормальной схемы дозирования на основании активности пациента. Эта корректировка компенсирует повышение риска кровотечения в результате повышенного уровня активности, что увеличивает потребность в поддержании уровня терапевтического белка у пациента выше более высокого порога. Как обсуждалось выше, количество или концентрация терапевтического белка плазмы внутри пациента зависит от метаболизма пациента.
Для того, чтобы компенсировать эти временные повышения
риска, типовой РК-сервер 108 может запросить у пациента или поставщика медицинских услуг недельное расписание активностей. В других случаях РК-сервер 108 может получать расписание через электронный календарь или журнал активности, который ведет пациент. В этом варианте осуществления активности классифицируются по интенсивности таким образом, что активности с меньшей интенсивностью отделяются от активностей с относительно более высокой интенсивностью. Интенсивность также может быть основана на длительности активности. РК-сервер 108 может содержать структуру данных, которая связывает различные активностями с соответствующим уровнем интенсивности (с корректировками, сделанными по продолжительности).
Типовой РК-сервер 108 использует активности и связанные с
ними интенсивности для корректировки нормального
фармакокинетического профиля пациента с целью определения модифицированного фармакокинетического профиля на основе временных периодов повышенного риска кровотечения. Затем РК-сервер 108 сравнивает модифицированный фармакокинетический профиль, чтобы определить, существует ли период времени, в течение которого расчетная концентрация терапевтического белка плазмы падает ниже целевого минимума. Если был определен период времени, в котором концентрация падает ниже целевого минимума, то РК-сервер 108 определяет, когда и какой объем дополнительной дозы терапевтического белка плазмы следует предоставить пациенту. В других случаях РК-сервер 108 и/или средство 110 могут использовать фармакокинетическую модель 106, которая включает в себя выборку пациентов с образом жизни, аналогичным по активности образу жизни пациента, подвергающегося лечению.
В примере на фиг. 21 и 22 РК-сервер 108 определяет, что активность, запланированная на понедельник (например, горный велосипед), является относительно интенсивной, что повышает необходимость поддерживать концентрацию терапевтического белка плазмы выше уровня целевого минимума (например, 3%) . РК-сервер 108, соответственно, определяет, что в понедельник пациенту следует ввести дополнительную дозу 1000 ME, с тем чтобы концентрация терапевтического белка плазмы не опускалась ниже
О о •
На фиг. 22 показан график 2200 модифицированного фармакокинетического профиля, основанного на временных изменениях риска кровотечения, связанного с активностью. График 2200 показывает, что перед первым вторником (до применения дополнительной дозы) концентрация терапевтического белка плазмы у пациента падает ниже 3%. График 2200 также показывает, что перед вторым вторником 1000 ME дают пациенту в понедельник. Эта дополнительная доза приводит к тому, что концентрация терапевтического белка плазмы остается выше 3%-го целевого минимума. Таким образом, типовой РК-сервер 108 понижает вероятность кровотечения для относительно активных пациентов.
Вариант осуществления со сравнением терапевтических белков плазмы
Типовой генератор 102 моделей, РК сервер 108 и средство 110 дозирования лекарственных препаратов были описаны в связи с определением схемы дозирования для одного конкретного типа терапевтического белка плазмы. Однако в некоторых примерах генератор 102 моделей может генерировать фармакокинетические модели для нескольких типов или марок терапевтического белка плазмы. Это позволяет, например, пользователю (например, торговому представителю) сравнить, как концентрации различных терапевтических белков плазмы отличаются для одного и того же пациента и одних и тех же или разных интервалов дозирования.
Например, пользователь может предоставить информацию пациента средству 110. Информация пациента вносится средством 110 в первую фармакокинетическую модель для первой марки терапевтического белка плазмы и вторую фармакокинетическую модель для второй марки терапевтического белка плазмы. Затем пользователь может ввести в средство 110 предписанную схему дозирования для первого терапевтического белка плазмы и предписанную схему дозирования для второго терапевтического белка плазмы, что приводит к одновременному отображению средством 110 в пользовательском интерфейсе концентрации первого терапевтического белка плазмы и второго терапевтического белка плазмы в течение периода времени для пациента. Типовое средство
110 может также обеспечивать возможность изменения интервалов дозирования и/или доз (в той степени, в какой это разрешено или рекомендовано производителем терапевтического белка плазмы), чтобы показать, как изменения влияют на концентрацию.
В частности, пользователь может применить средство 110 для того, чтобы показать, что первая марка терапевтического белка плазмы может быть предоставлена с трехдневными интервалами дозирования в дозе 2 600 ME, при этом оставаясь выше целевого минимума 3% между дозами. Для сравнения, средство 110 показывает, что вторая марка терапевтического белка плазмы должна предоставляться каждые два дня в дозе 2000 ME, чтобы оставаться выше того же 3%-го целевого минимума. В этом случае первая марка терапевтического белка плазмы может представлять собой лучшую альтернативу для назначения пациенту с целью уменьшения количества вливаний, требуемых в неделю, при этом защищая пациента от кровотечений.
Вариант осуществления лечения
Как обсуждалось выше, типовое средство 110 дозирования и/или РК-сервер 108 определяет количество терапевтического белка плазмы (например, фактора свертывания крови VIII) для введения пациенту. Для целей введения терапевтического белка плазмы пациенту в одном из аспектов терапевтический белок плазмы содержит один или более фармацевтически приемлемых носителей. Фразы "фармацевтически" или "фармакологически" приемлемые относятся к молекулярным сущностям и композициям, которые являются стабильными, подавляют разрушение белка, такие как продукты агрегации и расщепления, и, кроме того, не приводят к возникновению аллергических или других побочных реакций при введении через пути, хорошо известные в данной области техники. "Фармацевтически приемлемые носители" включают любые и все клинически полезные растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие абсорбцию агенты и тому подобное.
Фармацевтические составы вводят перорально, местно, трансдермально, парентерально, посредством ингаляционного спрея, вагинально, ректально или посредством внутричерепной инъекции.
Используемый в настоящем описании термин "парентеральный" включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, внутриутробную инъекцию или инфузионные методики. Предполагается также введение посредством внутривенной, внутрикожной, внутримышечной, внутригрудной, внутрибрюшинной, интратекальной, ретробульбарной, внутрилегочной инъекции и/или хирургической имплантации в конкретный участок. Как правило, композиции по существу не содержат пирогенов, а также других примесей, которые могут быть вредными для реципиента.
Однократное или множественное введение терапевтического белка плазмы осуществляют с использованием уровней дозы и профиля, выбранных поставщиком медицинских услуг. Как обсуждалось, схема дозирования для терапевтического белка плазмы основана на различных характеристиках пациента, включая возраст, пол, массу тела, состояние, уровень активности, диету и т. д. Схема дозирования также может быть основана на типе заболевания, которое будет подвергаться лечению, тяжести и течении заболевания, вводится ли терапевтический белок плазмы в профилактических или терапевтических целях, предыдущей терапии, клинической истории пациента и реакции на терапевтический белок плазмы, а также может быть оставлена на усмотрение поставщика медицинских услуг. В качестве примера, типичная доза терапевтического белка плазмы рекомбинантного фактора свертывания крови FVIII составляет приблизительно от 30 МЕ/кг до 50 МЕ/кг.
В одном из вариантов осуществления терапевтический белок плазмы фактор свертывания крови FVIII могут вводить посредством исходного болюса с последующей непрерывной инфузией для поддержания терапевтического белка плазмы на терапевтических уровнях в крови. В другом варианте осуществления соединение по изобретению могут вводить в виде разовой дозы. Специалисты в данной области техники могут легко оптимизировать эффективные дозы и схемы введения, как будет определено в соответствии с принятыми нормами и клиническим состоянием отдельного пациента в сочетании с результатами, предоставленными типовым средством 110. Частота дозирования может зависеть от фармакокинетических
параметров агентов и пути введения. Итоговая схема дозирования определяется поставщиком медицинских услуг с учетом различных факторов, которые изменяют действие лекарств, например, специфичная активность лекарственного препарата, тяжесть повреждения и отклик пациента, возраст, состояние, масса тела, пол и диета пациента, тяжесть любой инфекции, время введения и другие клинические факторы.
Предпочтительно, эффективная доза терапевтического белка плазмы составляет 15-85 МЕ/кг (15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 или 85 МЕ/кг), а интервал дозирования составляет один раз в каждые 1-5, 2-5, 3-5, 3-6, 3, 4, 5, 6, 7, или 8 или более дней, или три раза в неделю, или не более трех раз в неделю. Дополнительные терапевтические дозы, которые могут быть использованы, составляют от около 10 до около 150 МЕ/кг, более конкретно, около 100-110, 110-120, 120-130, 130-140, 140-150 МЕ/кг и, более конкретно, около 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 или 150 МЕ/кг. Доза должна быть достаточно высокой, чтобы обеспечивать эффективность, но не слишком высокой, чтобы избежать тяжелых побочных эффектов. Это терапевтическое окно отличается для каждого пациента в зависимости от факторов среды и генетических факторов.
Соотношение между относящимися к пациенту и связанными с лечением переменными, включая среднее значение Стах, время ниже целевого минимума, и время, проведенное выше определенного порога, например, 5, 10, 20, 30% и 40% от концентрации терапевтического белка плазмы у пациента, и риск кровотечения при профилактике представляют собой показатели, которые могут быть использованы для оптимизации схемы дозирования. Таким образом, создаются и реализуются индивидуализированные режимы с гемостатически эффективными, негемофильными диапазонами FVIII и с повышенной профилактической эффективностью. В различных вариантах осуществления частота кровотечений в год ("ABR")
снижается, по меньшей мере, на 50, 60, 70, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99%, когда, например, соблюдается схема дозирования с применением РК, как описано выше, по сравнению со схемой дозирования по требованию.
Увеличение периода времени с концентрацией терапевтического белка плазмы ниже 1 МЕ/дл ассоциировано с увеличением общего количества кровоизлияний и гемартрозов у пациентов с тяжелой гемофилией А, подвергавшихся лечению по обычным профилактическим схемам. Было продемонстрировано, что установка целевого минимума на уровне > 1% выше исходного значения с применением управляемого РК дозирования с интервалом в 72 часа является эффективной стратегией лечения. Хотя установка целевого минимума FVIII > 1% выше исходного значения, как правило, является эффективной, эта стратегия сама по себе может не подходить всем пациентам, особенно с недавней историей высоких ABR при терапии по требованию. Для таких пациентов могут потребоваться альтернативные схемы дозирования, включающие более высокие дозы и/или более короткие интервалы дозирования, для достижения более высоких минимумов и/или более частых пиков концентрации терапевтического белка в плазме.
В одном из вариантов осуществления пациенты, использующие управляемую РК схему дозирования, имели среднюю ABR 2,0 (диапазон 0-17,1), что на 96% ниже ABR при терапии по требованию. Индивидуальный период полувыведения терапевтического белка плазмы FVIII (медиана: 11,7 часа, диапазон: 7,3-30,7, IQR: 10,1-13,6, 5-95% процентили: 7,7-21,4) и, следовательно, доза/инфузия терапевтического белка плазмы FVIII (медиана 41,3 (МЕ/кг), диапазон 18,9-84,9) широко варьировали в исследованной группе. Это позволило проанализировать роль относящихся к лечению и пациенту переменных, отличных от минимумов терапевтического белка плазмы FVIII, в достижении низких ABR у пациентов при применении индивидуализированных схем.
Были исследованы данные пациентов, которым назначалось управляемое РК дозирование, вводимое раз в три дня (п=34).
Среднюю Cmax для этих пациентов оценивали с использованием индивидуальных значений IVR для каждого пациента и их средней дозы на профилактическую инфузию. Концентрация белка терапевтической плазмы и период времени, проведенный выше 5, 10, 20, 30 или 40% уровней терапевтического белка плазмы FVIII (то есть, в пределах гемостатически эффективного, негемофильного диапазона) у каждого пациента были экстраполированы с использованием параметров из индивидуальных РК профилей и фактических значений при инфузии. Применяли отрицательную биномиальную модель с многомерной регрессией для анализа возраста и ИМТ в качестве независимых переменных.
Оценка для среднего Cmax варьировалась от 24,3 до 167,5%) (медиана 7 0,9%)) у пациентов с управляемым РК дозированием с расписанием инфузий "каждые три дня". Как показано на графике 2300 на фиг. 23, была отмечена значимая связь между более низким Cmax и повышенным риском кровотечения. Фиг. 2 4 содержит таблицу 2400, в которой представлены средняя Cmax и риск кровотечения. Время, проведенное выше 2 0% концентрации терапевтического белка плазмы FVIII (только гемартроз), время, проведенное выше 30% концентрации терапевтического белка плазмы FVIII, и время, проведенное выше 4 0% концентрации терапевтического белка плазмы, показали значимую взаимосвязь с более низкой ABR. На фиг. 2 5 показан график 2500 процента от общего времени, проведенного выше 30% концентрации терапевтического белка FVIII в соотношении с риском кровотечения. На фиг. 2 6 показана таблица 2 600 времени, проведенного в негемофилическом диапазоне, в соотношении с риском кровотечения.
Аналогичные значимые взаимосвязи были обнаружены для всех протестированных переменных концентрации терапевтического белка плазмы (например, выше 5%, 10% и 2 0%). Однако переменная коэффициента уменьшалась с увеличением средних концентраций терапевтического белка плазмы в течение недели. Фиг. 27 содержит диаграмму графика 27 00 средних концентраций терапевтического белка плазмы в течение недели ("AUC") в соотношении с частотой кровотечений в течение года. Фиг. 2 8 содержит таблицу 2 8 00, которая показывает среднюю концентрацию терапевтического белка
плазмы в течение недели в соотношении с риском кровотечения пациента. Как показано на фиг. 29, среднее значение Cmax, время выше % и переменные AUC за неделю имели высокую корреляцию.
Существенное снижение ABR во время профилактики наблюдалось у каждого пациента. Однако у многих пациентов с более высокой ABR, проходивших профилактику, наблюдалось больше эпизодов кровотечения во время предшествующего периода по запросу, и они имели меньшее снижение процента ABR при профилактике, как показано на графике 3000 на фиг. 30. Эти результаты демонстрируют связь между более высокими значениями Cmax и/или временем, проведенным в пределах "гемостатически эффективного" негемофильного диапазона FVIII и более высокой эффективностью профилактики у пациентов с управляемым РК дозированием, назначаемым раз в три дня. И наоборот, увеличение времени, проведенного в более низком диапазоне терапевтического белка FVIII, повышает риск кровотечения. Хотя установка целевого минимума терапевтического белка плазмы на уровне > 1% выше исходного уровня обычно является эффективной и широко распространена в научном сообществе, эта стратегия сама по себе может не подходить для всех пациентов, особенно для тех, кто имеет недавнюю историю высокой ABR при терапии по запросу. Для таких пациентов могут потребоваться альтернативные схемы дозирования, включающие более высокие дозы и/или более короткие интервалы дозирования, для достижения более высоких минимумов и/или более частых пиков.
Процессор
Подробная блочная диаграмма электрических систем типового вычислительного устройства (например, генератора 102 моделей, РК-сервера 108 и/или клиентского устройства 112) проиллюстрирована на фиг. 31. В этом примере устройства 102, 108 и/или 112 включают в себя основной блок 3102, который, предпочтительно, включает в себя один или более процессоров 3104, коммуникативно соединенных посредством адресной шины/шины данных 310 6 с одним или более запоминающими устройствами 3108, другими компьютерными схемами 3110 и одной или более интерфейсных схем 3112. Процессор 3104 может представлять собой
любой подходящий процессор, такой как микропроцессор из семейства микропроцессоров INTEL PENTIUM(r) или CORE(tm). Память 3108, предпочтительно, включает в себя энергозависимую память и энергонезависимую память. Предпочтительно, в памяти 3108 хранится программное обеспечение, которое взаимодействует с другими устройствами в среде 100, как описано выше. Это программное обеспечение может быть выполнено процессором 3104 любым подходящим способом. В типовом варианте осуществления память 3108 может являться частью "облака", с тем чтобы облачные вычисления могли быть использованы устройствами 102, 108 и/или 112. В памяти 3108 также могут храниться цифровые данные, показывающие документы, файлы, программы, веб-страницы, образцы пациентов, фармакокинетические модели, фармакокинетические профили пациента и т. д., извлеченные из (или загруженных через) устройства 102, 108 и/или 112.
В типовых запоминающих устройствах 3108 хранятся
программные инструкции 312 3, образцы
пациентов/фармакокинетические модели 3124, интерфейсы 312 6 приложений, функции пользовательского интерфейса, разрешения, протоколы, идентификационные коды, информация контента, информация регистрации, информация событий и/или конфигурации. В устройствах 3108 памяти также могут храниться функции 3128 сетевого или системного интерфейса, разрешения, протоколы, конфигурация и/или информация 312 8 о предпочтениях для использования устройствами 102, 108 и/или 112. Следует понимать, что многие другие поля и записи данных могут храниться в запоминающем устройстве 3108 для способствования реализации описанных в настоящем раскрытии способов и устройств. Кроме того, следует понимать, что структура данных любого подходящего типа (например, структура данных плоских файлов, реляционная база данных, древовидная структура данных и т. д.) может быть использована для способствования реализации описанных в настоящем раскрытии способов и устройств.
Интерфейсная схема 3112 может быть реализована с применением любого подходящего стандарта интерфейса, такого как
интерфейс Ethernet и/или интерфейс универсальной
последовательной шины (USB). Одно или более устройств 3114 ввода могут быть подключены к интерфейсной схеме 3112 для ввода данных и команд в основной блок 3102. Например, устройство 3114 ввода может представлять собой клавиатуру, мышь, сенсорный экран, трекпад, шаровой манипулятор, манипулятор Isopoint, датчик изображения, устройство распознавания символов, сканер штрих-кодов, микрофон и/или систему распознавания речи или голоса.
Один или более дисплеев, принтеров, громкоговорителей и/или других устройств 3116 вывода также могут быть подключены к основному блоку 3102 через интерфейсную схему 3112. Дисплей может представлять собой электронно-лучевую трубку (CRT), жидкокристаллический дисплей (LCD) или дисплей любого другого типа. Дисплей генерирует визуальные изображения, созданные во время работы устройства 102, 108 и/или 112. Например, дисплей может предоставлять пользовательский интерфейс и может отображать одну или несколько веб-страниц, принятых от устройства 102, 108 и/или 112. Пользовательский интерфейс может содержать запросы на пользовательский ввод от пользователя устройств 102, 108 и/или 112, включая ссылки, кнопки, вкладки, флажки, пиктограммы, текстовые поля, выпадающие окна и т. д., и может выдавать различные выходные данные в ответ на пользовательский ввод, такие как текст, неподвижные изображения, видео, аудио и анимация.
Одно или более запоминающих устройств 3118 также могут быть подключены к основному блоку 3102 через интерфейсную схему 3112. Например, жесткий диск, CD-привод, DVD-привод и/или другие запоминающие устройства могут быть подключены к основному блоку 3102. В запоминающих устройствах 3118 могут храниться данные любых типов, такие как идентификаторы, идентификационные коды, регистрационная информация, образцы пациентов, информация пациента, фармакокинетические модели, фармакокинетические профили пациентов, схемы лечения, статистические данные, данные безопасности и т. д., Которые могут использоваться устройствами 102, 108 и/или 112.
Вычислительное устройство 102, 108 и/или 112 также может
обмениваться данными с другими сетевыми устройствами 3120 через соединение с сетью 3121 (например, Интернет) или беспроводной приемопередатчик 3122, подключенный к сети 3121. Сетевые устройства 3120 могут включать в себя один или более серверов, которые могут использоваться для хранения определенных типов данных и, в частности, больших объемов данных, которые могут храниться в одном или нескольких хранилищах данных. Сервер может обрабатывать или управлять любыми данными, включая базы данных, программы, файлы, библиотеки, идентификаторы, идентификационные коды, регистрационную информацию, информацию контента, образцы пациентов, информацию пациентов, историю лечения, относящуюся к фактору VIII свертывания крови, фармакокинетические модели, фармакокинетические профили пациентов, схемы лечения, статистические данные, данные о безопасности и т. д. Сервер может хранить и управлять различными приложениями, связанными с приемом, передачей, обработкой и хранением больших объемов данных. Следует понимать, что различные конфигурации одного или более серверов могут использоваться для поддержки, обслуживания или реализации устройств 102, 108 и/или 112 среды 100. Например, серверы могут управляться различными сущностями, включая операторов РК сервера 108, больничные системы, пациентов, производителей лекарственных препаратов, поставщиков услуг и т. д. Кроме того, некоторые данные могут храниться в одном из устройств 102, 108 и/или 112, которые также хранятся на сервере либо временно, либо постоянно, например, в памяти 3108 или запоминающем устройстве 3118. Сетевое соединение может представлять собой сетевое соединение произвольного типа, такое как Ethernet-соединение, цифровая абонентская линия (DSL), телефонная линия, коаксиальный кабель, беспроводное соединение и т. д.
Доступ к устройствам 102, 108 и/или 112 может контролироваться соответствующим программным обеспечением безопасности или мерами безопасности. Индивидуальный сторонний клиент или доступ потребителя могут быть заданы посредством устройства 102, 108 и/или 112 и ограничены определенными данными и/или действиями. Соответственно, от пользователей среды 100
может потребоваться регистрация на одном или более вычислительных устройствах 102, 108 и/или 112.
Дополнительный вариант осуществления генерации модели пациента
Как обсуждалось выше в связи с фиг. 1 и 2, типовой генератор 102 моделей сконфигурирован для определения или аппроксимации фармакокинетического профиля пациента с применением байесовской модели (например, модели, описанной в Sheiner et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 1982) фармакокинетических профилей (РК) пациентов, включенных в выборку (то есть, фармакокинетическая (РК) модель популяции Бьоркмана, разработанная по данным клинических испытаний, включавшим 152 объекта исследования в возрасте от 1 до бб лет). Применение байесовской модели позволяет уменьшить количество заборов образцов крови у пациента для определения фармакокинетического профиля пациента. Например, Общество тромбозов и гемостаза ("ISTH") рекомендует, чтобы у пациента брали десять образцов крови в течение 4 8 часов после инфузии фактора свертывания крови VIII. Однако, сбор десяти образцов в течение 4 8 часов является непрактичным и чрезмерно обременительным для пациентов и клиницистов.
Типовой генератор 102 моделей сконфигурирован для
использования всего лишь двух образцов пациентов в связи с
байесовской моделью для определения или аппроксимации
фармакокинетического профиля пациента. Как правило, время сбора
образца связано с тем, как фактор фон Виллебранда ("vWF")
связывается с фактором VIII свертывания крови во время
кровообращения. vWF представляет собой гликопротеин крови,
который связывается с другими белками, включая фактор
свертывания VIII, для способствования адгезии тромбоцитов
(например, свертыванию крови) во время кровотечений. Несвязанный
фактор свертывания крови VIII имеет относительно короткий период
полураспада, составляющий приблизительно от 1 до 1,5 часов. vWF,
связанный с фактором свертывания VIII (то есть, комплекс
vWF/FVIII), имеет период полураспада, составляющий
приблизительно от 12 до 24 часов. На основании этой информации,
относительно точные модели пациентов могут быть определены, когда первый образец собирают приблизительно через 1,5-4 часа после инфузии фактора свертывания крови VIII, что соответствует периоду полувыведения несвязанного фактора свертывания крови VIII, и второй образец собирают через 23-36 часов после инфузии, что соответствует периоду полувыведения комплекса vWF/FVIII. Более конкретно, первый образец собирают приблизительно через 34 часа (+/- 30 минут) после инфузии фактора свертывания крови VIII, а второй образец собирают через 24-32 часа (+/- 30 минут) после инфузии.
Различные пациенты обладают своим собственным уникальным
метаболизмом и фармакокинетикой фактора свертывания крови VIII.
Типовой генератор 102 моделей с фиг. 1 сконфигурирован для
сравнения двух образцов, собранных у пациента, с моделью
популяции Бьоркмана для определения пациентов с аналогичными
характеристиками метаболизма. Генератор 102 моделей может
выбирать модель популяции из множества моделей популяции,
хранящихся в базе данных, на основе демографического профиля
пациента (например, возраст, масса тела, рост, ИМТ и т. д.). В
этом примере каждая модель популяции может быть связана с
определенным набором демографических характеристик группы лиц, и
при этом генератор 102 моделей выбирает модель популяции,
связанную с демографическими характеристиками, которые
соответствуют характеристикам пациента. В другом примере,
генератор 102 моделей может динамически генерировать
демографическую модель путем подбора хранящихся данных образцов
пациентов, ассоциированных с демографическим профилем, сходным с
профилем самого пациента. Генератор 102 моделей сконфигурирован
для использования этих сходств при определении
фармакокинетического профиля пациента (то есть, демографическое сходство между пациентом и индивидами, представленными в модели популяции Бьоркмана). Типовой генератор 102 моделей, соответственно, может определять оптимальную схему дозирования (например, дозу и частоту) для разных пациентов для поддержания терапевтически эффективного уровня фактора свертывания крови VIII в течение интервала дозирования практически у любого
пациента.
Как обсуждалось выше, оказывается, что риск кровотечения резко возрастает, когда фактор свертывания крови VIII достигает низких уровней между инфузиями. Сохранение уровня фактора свертывания крови VIII выше 1 МЕ/дл или более значимо снижает вероятность кровотечения у пациента. Однако порог 1 МЕ/дл варьируется от пациента к пациенту и может находиться в любой точке диапазона между 1-10 МЕ/дл в качестве терапевтически эффективного порога для дозирования от одного раза в день до одного раза в 3 дня. Следует отметить, что порог 1 МЕ/дл конкретного пациента может значимо отличаться от пациентов, которые представлены в популяционной модели и имеют демографические профили, сходные с профилем конкретного пациента. В частности, пациенты с более коротким периодом полувыведения фактора свертывания крови VIII могут иметь более высокий риск кровотечения и, соответственно, им могут вводить дозы чаще и/или на более высоких уровнях дозирования. Например, на фиг. 32 показана диаграмма периода времени, в течение которого фактор свертывания крови VIII находился выше порога 1 МЕ/дл для пациентов с более длительным периодом полувыведения. Для сравнения, на фиг. 33 показана диаграмма периода времени, в течение которого фактор свертывания крови VIII находился выше порога 1 МЕ/дл для пациентов с более коротким периодом полувыведения (то есть, периодами полувыведения менее 12 часов). Как показано на фиг. 32 и 33, пациенты с более длительным периодом полувыведения имеют очень низкий риск падения ниже порога 1 МЕ/дл, тогда как пациенты с более коротким периодом полувыведения имеют сравнительно более высокий риск падения ниже порога 1 МЕ/дл. Подходящие объем дозы и частота дозирования, соответственно, являются важными для достижения баланса между удобством и риском кровотечения, и в них следует учитывать период полувыведения фактора свертывания крови VIII у пациента.
Исследование показало, что пациенты с очень низким vWF и, следовательно, более коротким периодом полувыведения часто имеют параметры РК, которые были чрезмерно скорректированы генератором 102 моделей по отношению к среднему значению популяции. Данная
чрезмерная коррекция была обусловлена приписыванием недостаточного веса (например, относительной важности) наблюдаемому уровню активности фактора свертывания фактора VIII у индивидуальных пациентов. Чрезмерная коррекция означала, что некоторым пациентам с низким VWF была рекомендована более низкая доза, чем следовало предписать, в результате чего эти пациенты подвергались повышенному риску кровотечения. Тем не менее, vWF обычно не измеряется в типовой клинической практике и поэтому не включается в популяционные модели. С целью учета vWF без прямого измерения vWF, типовой генератор 102 моделей сконфигурирован для учета вклада vWF и его фармакокинетики с использованием этапа предварительной подгонки или оценки для определения того, следует ли приписывать больший вес (например, относительную важность) двум или более образцам пациента и меньший вес (например, относительную важность) данным популяции. Применение этапа предварительной подгонки или оценки генератором 102 моделей обеспечивает более точный фармакокинетический профиль для пациента, что позволяет определить подходящую дозу и частоту.
На этапе предварительной подгонки или оценки, выполняемом типовым генератором 102 моделей, оценивают исчезновение, метаболизм или выведение фактора свертывания крови VIII у пациента с течением времени. Пациент с низким vWF будет иметь меньшее количество комплекса vWF/FVIII, что приведет к снижению измеренной активности или метаболизма. Повышенное выведение фактора свертывания крови VIII связано с более низкими уровнями vWF с приблизительно линейной зависимостью, пока измерения vWF составляют от 100 до 120 МЕ/дл. После этого не наблюдается видимого влияния vWF на выведение фактора свертывания FVIII.
В типовой предварительной подгонке применяют
некомпартментный подход (NCA) для подгонки данных образцов пациента. В частности, в ней применяется логарифмическая регрессия уровней активности фактора свертывания крови VIII (FVIII) в зависимости от времени. Данные по уровням активности в зависимости от времени могут брать для временных точек, которые отстоят на заданный период времени (например, 2,5 часа) или
более от инфузии. Регрессия может быть выполнена с применением обычной регрессии наименьших квадратов (OLS). Другими словами, генератор 102 моделей генерирует модель линейной регрессии с пересечением, соответствующим логарифмической функции уровней активности FVIII в зависимости от фактического временного интервала для образцов пациентов. Временные точки соответствуют образцам пациентов, полученным, например, после 2,5 часов с момента инфузии (например, РК инфузии). Генератор 102 моделей вычисляет эмпирическую оценку Xz константы скорости выведения FVIII у пациента, получая абсолютное значение наклона логарифмической регрессии.
Кроме того, генератор 102 моделей осуществляет подгонку данных образцов пациентов с применением популяционной модели Бьоркмана с использованием байесовской целевой функции. Генератор 102 моделей обозначает "Р" оцененную константу скорости первого порядка для процесса выведения FVIII (например, константу скорости выведения FVIII для популяции), определяемую путем подгонки данных образцов пациента к популяционной модели Бьоркмана.
Генератор моделей затем определяет соотношение между эмпирической оценкой \z и константой скорости выведения для популяции |3. В одном из аспектов соотношение рассчитывают как отношение эмпирической оценки \z к константе скорости выведения для популяции Р (например, соотношение == "A,Z/P") . Если отношение меньше либо равно 1, генератор 102 моделей определяет, что достаточный вес (например, адекватную относительную важность) применяют к данным образцов пациента относительно модели популяции. Таким образом, генератор 102 моделей генерирует РК-профиль пациента с применением стандартной модели популяции Бьоркмана. Если отношение больше 1, генератор моделей определяет, что недостаточный вес (например, слишком низкую относительную важность) применяют к данным образцов пациента относительно модели популяции Бьоркмана. Соответственно, генератор 102 моделей повышает вес, применяемый к данным образцов пациентов, по сравнению с моделью популяции Бьоркмана.
Это может быть сделано за счет увеличения веса, применяемого к данным образцов пациента по сравнению с моделью популяции Бьоркмана, уменьшения веса, применяемого к модели популяции Бьоркмана по сравнению с данными образцов пациента, или некоторой комбинации того и другого, с тем чтобы относительный вес, применяемый к данным образцов пациента, увеличился относительно текущих весов. В одном конкретном примере данные образцов пациента могут подгонять к модели Бьоркмана с применением байесовской целевой функции с использованием дополнительной мультипликативной константы в элементе, описывающем выведение. Эта дополнительная мультипликативная константа может представлять собой отношение, задаваемое "A,Z/P".
На другой типовом этапе предварительной подгонки применяют логарифмическую регрессию измеренного выведения или активности фактора свертывания крови VIII в зависимости от времени с использованием по меньшей мере двух хорошо выбранных образцов для получения эмпирической оценки Xz. Следует отметить, что эта Xz служит предварительной оценкой и может только потенциально использоваться генератором модели 102 для обновления байесовской модели до создания фармакокинетического профиля пациента.
После этапа предварительной подгонки типовой генератор 102 моделей сконфигурирован для использования байесовского алгоритма или модели для определения оценок параметров пациента, как обсуждалось выше в связи с уравнениями (1)-(4) . Генератор 102 моделей сконфигурирован для сравнения эмпирической оценки Xz индивидуального пациента с байесовской оценкой константы скорости выведения. Если отношение сравнения меньше или равно 1, генератор 102 моделей завершает анализ, выдавая байесовские оценки подгонки и определяя фармакокинетический профиль пациента. Однако, если отношение больше 1, генератор 102 моделей сконфигурирован для использования эмпирической оценки Xz для временного обновления байесовской модели и дополнения данных образцов пациента популяционными данными.
На фиг. 34 показана диаграмма выведения FVIII фактора свертывания крови для 2 7 различных пациентов с течением времени.
Следует понимать, что для этого набора данных были доступны уровни vWF до введения дозы. Для получения оценки Xz (то есть, константа скорости терминальной фазы или фазы выведения) для каждого пациента типовой генератор 102 моделей сконфигурирован для определения наклона линии выведения фактора свертывания FVIII в терминальной фазе или фазе выведения, которая наступает обычно через 2 4 часа. Наклон линии после терминальной фазы уровня активности фактора свертывания FVIII соответствует константе скорости. Затем генератор 102 моделей сравнивает эту эмпирическую оценку константы скорости с байесовской оценкой константы скорости выведения, чтобы определить, является ли отношение эмпирической оценки к байесовской оценке константы скорости выведения большим либо равным 1. Генератор 102 моделей сконфигурирован для использования эмпирической оценки Xz для временного обновления байесовской модели и повторной подгонки данных образцов пациента к демографическим данным, если это отношение больше, чем 1. Если нет, то генератор 102 моделей выполняет подгонку на основе байесовского анализа для определения фармакокинетического профиля пациента.
Дополнительно или альтернативно, генератор 102 моделей может использовать данные образцов пациента для определения периода полувыведения для пациента. Пациенты с периодом полувыведения более 12 часов обычно не имеют чрезмерной коррекции. Для этих пациентов генератор 102 моделей сконфигурирован для приписывания более высокого веса популяционным данным, чем данным образцов пациента. Однако, данные пациентов с периодом полувыведения менее 12 часов, как правило, подвергались чрезмерной коррекции на среднее значение популяции. Для этих пациентов с более высоким риском генератор 102 моделей сконфигурирован для приписывания более высокого веса данным образцов пациентов, чем популяционным данным. Приписывание весов данным пациентов может быть выполнено с использованием переменной (например, весового коэффициента), которой присваивается численное значение. Численное значение позволяет генератору 102 моделей определять относительную
важность данных образцов пациента по сравнению с данными популяции. Таким образом, абсолютная величина численного значения может определять уровень взвешивания данных образцов пациента относительно данных популяции.
На фиг. 35 показана диаграмма периода времени, в течение которого фактор свертывания крови VIII находился выше порога 1 МЕ/дл для пациентов, для которых этап предварительной подгонки выполнялся генератором 102 моделей. Как показано на фиг. 35, использование этапа предварительной подгонки приводит к тому, что по меньшей мере 90% или более пациентов имеют по меньшей мере 8 0% своих интервалов дозирования выше порога 1 МЕ/л, независимо от периода полувыведения фактора свертывания крови FVIII. Использование этапа предварительной подгонки должным образом принимает во внимание любую чрезмерную коррекцию для пациентов с низким уровнем vWF.
Следует понимать, что в других вариантах осуществления уровни vWF могут быть измерены путем выполнения забора крови до введения фактора свертывания FVIII. Кроме того, активность vFW и фактора свертывания FVIII может быть определена по образцам крови, взятым после инфузии. Вместе эти измерения могут предоставить данные по выведению vWF с течением времени, которые могут использоваться генератором 102 моделей для обновления и/или уточнения байесовской модели и/или настройки фармакокинетического профиля пациента. Например, байесовская модель может учитывать vWF как независимую переменную, связанную с выведением фактора свертывания FVIII, чтобы предоставить руководство по дозировке FVIII для заданной частоты дозирования и порога целевой активности.
Следует понимать, что все раскрытые способы и процедуры, описанные в настоящем описании, могут быть реализованы с применением одной или более компьютерных программ или компонентов. Эти компоненты могут быть представлены в виде последовательности компьютерных инструкций на любом обычном машиночитаемом носителе, включая ОЗУ, ПЗУ, флэш-память, магнитные или оптические диски, оптическую память или другие носители. Инструкции могут быть сконфигурированы для исполнения
процессором, который при исполнении последовательности компьютерных инструкций выполняет или способствует выполнению всех или части раскрытых способов и процедур.
Следует понимать, что различные изменения и модификации вариантов осуществления, описанных в настоящем описании, будут очевидны специалистам в данной области техники. Такие изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема объекта настоящего изобретения и без уменьшения его предполагаемых преимуществ. Поэтому предполагается, что такие изменения и модификации охватываются прилагаемой формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ предоставления схемы дозирования фактора свертывания крови VIII, включающий в себя:
сбор двух образцов крови у пациента после введения фактора свертывания крови VIII;
определение выведения фактора свертывания крови VIII для пациента на основе двух образцов крови;
определение, имеет ли пациент период полувыведения, превышающий предварительно заданный порог;
определение, с помощью процессора, оцененного
фармакокинетического профиля пациента с применением байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, при этом оцененный фармакокинетический профиль основан, по меньшей мере, на одном из массы тела или возраста пациента, таким образом, что:
первый весовой коэффициент применяют к байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, если период полувыведения для пациента превышает предварительно заданный порог, и
второй весовой коэффициент, меньший, чем первый весовой коэффициент, применяют к байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, если период полувыведения для пациента меньше предварительно заданного порога;
определение, с помощью процессора, схемы дозирования для заданного интервала дозирования, включающей в себя (i) дозировку и (ii) оцененное выведение фактора свертывания крови VIII для пациента в течение периода времени, основанной, по меньшей мере, на оцененном фармакокинетическом профиле; и
отображение схемы дозирования на клиентском устройстве.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий в себя настройку, с помощью процессора, оцененного фармакокинетического профиля пациента на основании предыдущих лечений пациента.
3. Способ по п. 1, в котором заданный интервал дозирования составляет 48 часов или 72 часа.
4. Способ по п. 1, в котором минимальный пороговый уровень
составляет менее 20%.
5. Способ по п. 1, в котором дозировку определяют таким образом, чтобы оцененное выведение фактора свертывания крови VIII у пациента в течение периода времени не опускалось ниже минимального порогового уровня.
6. Способ по п. 1, в котором оцененное выведение фактора свертывания крови VIII крови у пациента основано, по меньшей мере, на одном из минимального порогового уровня, дозировки или заданного интервала дозирования.
7. Способ по п. 1, в котором байесовская модель включает
двухкомпонентную модель, имеющую первый компонент,
соответствующий времени для метаболизации фактора свертывания
крови VIII, и второго отделения, и второй компонент,
соответствующий дозе для достижения определенного объема фактора
свертывания крови VIII внутри пациента.
8. Устройство для выдачи схемы дозирования терапевтического белка плазмы на клиентское устройство, при этом устройство включает в себя:
генератор моделей, сконфигурированный для создания байесовской модели фармакокинетических профилей пациентов, включенных в выборку, при этом байесовская модель включает в себя (i) выведение терапевтического белка плазмы и (ii) функцию объема распределения терапевтического белка плазмы, основанную, по меньшей мере, на одном из возраста и массы тела пациента; и
фармакокинетический сервер, сконфигурированный для:
определения приблизительного фармакокинетического профиля пациента на основе байесовской модели, периода полувыведения терапевтического белка плазмы у пациента и, по меньшей мере, одного из возраста пациента и массы тела пациента;
определения схемы дозирования терапевтического белка плазмы, включающей в себя дозировку и уровень терапевтического белка в течение периода времени, на основании приблизительного фармакокинетического профиля пациента;
модификации схемы дозирования терапевтического белка плазмы в ответ на прием интервала дозирования для применения дозировки для пациента; и
передачи модифицированной схемы дозирования
терапевтического белка плазмы на клиентское устройство.
9. Устройство по п. 8, в котором интервал дозирования
представляет собой двухдневный интервал дозирования, и при этом
фармакокинетический сервер сконфигурирован для дополнительной
модификации схемы дозирования терапевтического белка плазмы в
ответ на прием трехдневного интервала дозирования вместо
двухдневного интервала дозирования.
10. Устройство по п. 8, в котором фармакокинетический сервер сконфигурирован для передачи средства дозирования лекарственных препаратов на клиентское устройство, при этом средство дозирования лекарственных препаратов сконфигурировано для определения схемы дозирования терапевтического белка плазмы и модифицированной схемы дозирования терапевтического белка плазмы.
11. Устройство по п. 8, в котором фармакокинетический сервер дополнительно сконфигурирован для модификации схемы дозирования терапевтического белка плазмы на основе повседневной деятельности пациента.
12. Устройство по п. 8, в котором фармакокинетический
сервер дополнительно сконфигурирован для передачи
модифицированной схемы дозирования терапевтического белка плазмы
на инфузионный насос для введения пациенту терапевтического
белка плазмы.
13. Устройство по п. 8, в котором приблизительный фармакокинетический профиль представляет собой первый приблизительный фармакокинетический профиль, определенный для первого лечения пациента терапевтическим белком плазмы, и при этом фармакокинетический сервер дополнительно сконфигурирован для определения второго приблизительного фармакокинетического профиля для пациента для второго лечения пациента терапевтическим белком плазмы на основе модифицированной схемы дозирования терапевтического белка плазмы.
14. Устройство по п. 8, в котором функция объема распределения терапевтического белка плазмы является функцией, по меньшей мере, для одного из фактора свертывания крови VIII и
10.
модифицированных форм фактора свертывания крови VIII.
15. Машинодоступное устройство, на котором хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания выполнения машиной, по меньшей мере:
запроса у пользователя ввода, по меньшей мере, одного из массы тела или возраста пациента;
применения байесовской модели фармакокинетических профилей
пациентов, включенных в выборку, для определения
приблизительного фармакокинетического профиля пациента на основе байесовской модели, периода полувыведения терапевтического белка плазмы у пациента и, по меньшей мере, одного из введенных массы тела и возраста пациента, при этом байесовская модель включает в себя (i) выведение терапевтического белка плазмы и (ii) функцию объема распределения терапевтического белка плазмы на основе, по меньшей мере, одного из введенных массы тела или возраста пациента;
определения схемы дозирования для пациента на основе приблизительного фармакокинетического профиля пациента, при этом схема дозирования включает в себя дозировку и интервал дозирования;
модификации схемы дозирования в ответ на прием другого интервала дозирования для применения дозы для пациента; и
выдачи схемы дозирования и изменяющегося с течением времени уровня терапевтического белка плазмы на основе схемы дозирования, которые будут отображены для пользователя.
16. Машинодоступное устройство по п. 15, на котором дополнительно хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания выполнения машиной:
определения первой схемы дозирования для двухдневного интервала дозирования;
определения второй схемы дозирования для трехдневного интервала дозирования; и
обеспечения отображения первой схемы дозирования в сочетании со второй схемой дозирования.
17. Устройство по п. 15, на котором дополнительно хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для
17.
вызывания выполнения машиной отображения графического представления изменяющегося с течением времени количества терапевтического белка плазмы внутри пациента, включая выдачу для пациента, по меньшей мере, одного указания дозы терапевтического белка плазмы.
18. Машинодоступное устройство по п. 15, на котором
дополнительно хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при
их исполнении, для вызывания выполнения машиной отображения
графического элемента, который позволяет пользователю изменять
по меньшей мере одно из:
(i) порога минимальной концентрации,
(ii) интервала дозирования и
(iii) дозировки терапевтического белка плазмы.
19. Машинодоступное устройство по п. 18, на котором
дополнительно хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при
их исполнении, для вызывания выполнения машиной модификации
схемы дозирования в ответ на прием изменения любого из элементов
(i), (i i), или (iii) .
20. Машинодоступное устройство по п. 19, на котором дополнительно хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания выполнения машиной отображения графического представления изменения количества терапевтического белка плазмы внутри пациента с течением времени на основе изменения любого из пунктов (i), (ii) или (iii) .
21. Машинодоступное устройство по п. 19, на котором дополнительно хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания выполнения машиной приема порога минимальной концентрации и отображения времени, в течение которого уровень белка терапевтической плазмы находится ниже порога минимальной концентрации.
22. Машинодоступное устройство по п. 15, на котором дополнительно хранятся инструкции, которые сконфигурированы, при их исполнении, для вызывания выполнения машиной:
приема данных лабораторных анализов крови пациента, включая концентрацию терапевтического белка плазмы у пациента, с момента времени, когда пациенту вводили терапевтический белок плазмы; и
модификации приблизительного фармакокинетического профиля на основе данных лабораторных анализов крови пациента.
23. Средство дозирования лекарственных препаратов, включающее в себя:
интерфейсные схемы, сконфигурированные для приема двух образцов крови, взятых у пациента после инфузии фактора свертывания крови VIII;
один или более процессоров, соединенных с памятью, при этом один или более процессоров сконфигурированы для:
определения первой константы скорости выведения фактора свертывания крови VIII для пациента на основе двух образцов крови;
определения второй константы скорости выведения с применением байесовской модели фармакокинетических (РК) профилей пациентов, включенных в выборку, каждый из которых хранится в памяти, при это вторая скорость выведения ассоциирована со скоростью выведения фактора свертывания крови VIII в популяции, определяемой пациентами, включенными в выборку, при этом популяция имеет аналогичный возраст и массу тела пациентов;
определения соотношения между первой константой скорости выведения и второй константой скорости выведения и обновления байесовской модели на основе этого соотношения;
определения оцененного РК профиля у пациента с применением обновленной байесовской модели;
определения схемы дозирования для заданного интервала дозирования, включающей в себя (i) дозировку и (ii) оцененное выведение фактора свертывания крови VIII для пациента в течение периода времени, на основании, по меньшей мере, оцененного фармакокинетического профиля; и
управления инфузионным насосом для введения фактора свертывания крови VIII на основе оцененного фармакокинетического профиля.
По доверенности
Клиентское устройство
СП СП
12 18 24 30 36 42 48 54
Время после дозы (ч) ФИГ. 2
Имя*
Электронная почта*
Фамилия*
Повторите электронную почту*
Специальность*
Стационарный телефон
Название больницы
Мобильный телефон
Адрес*
Номер факса
Город*
Как вы узнали о нас?
Штат*
Почтовый индекс*
Страна*
United States
Номер DEA*
?Я подтверждаю, что номер DEA может быть использован для подтверждения моей личности и что я являюсь зарегистрированным медицинским работником
Посещение А123-004 для пациента JoDo1234 с ID 1234
Общая информация о пациенте Имя пациента*
JoDo1234
Доза для РК инфузии
Масса тела*
Уровни до инфузии
Дата РК инфузии FVIII
МЕ/кг
/ L
Пожалуйста, введите корректный вес пациента в кг
Дата рождения*
12/(
Возраст: 0 лет 0 месяцев История пациента Расчет Дозировка История посещений
Образцы
Промывка Уровень FVIII до инфузии (МЕ/кг)
Да.: Нет
Оценка РК
Образец
Последнее редактирова-ение
Дата и время сбора
Часы после
Уровень FVIII (МЕ/кг)
Тип анализа
08-Май
201401:47
Об-Маи-2014
16:00'
6.00
57.0
Одноэ-тапный
.'¦/. Включен
Исключен
08-Май
201401:47
07-Май-2014 10:00
24.00
15.0
Одноэ-тапный
¦: Включен
Исключен
08-Май
201401:47
07-Май-2014
16:00"
30.00
10.0
Одноэ-тапный
г Включен •¦:
Исключен
Добавить образец
Напоминание: РК профили должны генерироваться с использованием анализов только одного типа
Байесовская оценка
Выведение (дл/ч/кг)
0.035
Объем в стационарном состоянии (дл/кг)
0,5
Период полувыведения FVIII (часов)
11.8
Время до достижения 1 % выше исходного уровня (часов)
70,0
Общая информация о пациенте История пациента Расчет
Посещение
Образец
Дата/время забора
Наблюдаемый МЕ/кг
Теоретический МЕ/кг
Скорректированный МЕ/кг
А123-001
20-12-2011 8
00am
4,86
4.66
А123-002
01-08-2012 8
00am
4.86
4.66
А123-002
05-08-2012 8
QOam
4.83
4.50
Добавить образец
Теоретическое значение
Скорректированное значение
Несоответствие
Выведение (л/ч)
vdBeia
сМах/Пик (МЕ/дл)
Период полувыведения FVIII (часов)
Время до 1% (часов)
Рассчитать ]
Следующий шаг
Дозировка История посещений
Общая информация о пациенте
Расчет
Посещение
Образец
Дата/время забора
Наблюдаемый МЕ/кг
Теоретический МЕ/кг
Скорректированный МЕ/кг
А123-001
20-12-2011 8:00am
4.86
4,66
$ (Ж]
А123-002
01-08-2012 8:00am
4.86
4.66
$ GE
А123-002
05-08-2012 8:00am
4.83
4.50
< & 1 Откл. ]
А123-004
05-08-2012 8:00am
9.86
9.66
# [ЖЗ
Добавить образец
Теоретическое значение
Скорректированное значение
Несоответствие
Выведение (л/ч)
0.68
0,67
0.01
vdBeta
11.86
11,86
сМах/Пик (МЕ/дл)
20,65
16.86
3.79
Период полувыведения FVIII (часов)
1z.07
12.18
~0.11
Время до 1% (часов)
1 Q3
1,82
0.11
Рассчитать
Следующий шаг[
Дозировка История посещений
О 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Время (часов)
ш +-20% РК популяции -РК популяции о Данные образцов ? Данные исключенных образцов - Байесовская оценка РК
Следующий шаг
Метод расчета дозировки Интервал ITSSfij
Целевой минимум
Расписание п Понедельник п Вторник п Среда п Четверг п Пятница
Интервал дозирования
Период полувыведения FVIII
12,18 I Часов
16.86
СМах
МЕ/дл
Часов
Оцененная дозировка | 48 ME (0,67 МЕ/кг каждые 72 часа) j Время выше 30%
) Сохранить
Целевой минимум выше исходного уровня, % Период полувыведения FVIII (часов) Интервал дозирования (часов)
Пн 12 Вт 12 Ср 12 Чт 12 Пт 12 Сб 12 Вс 12 Пн
Доза, ME
1753 ME
1753 ME
1753 ME
1753 ME
Доза, МЕ/кг
22.5 МЕ/кг
22.5 МЕ/кг
22.5 МЕ/кг
22,5 МЕ/кг
Подробная информация для посещения А123-002
Имя пациента
JoDo1234 ГДатащени!
wvm 1
Текущая масса тела
Доза для РК инфузии
Ш Возраст: 53 года, 2 месяца 1 день Уровни до инфузии Дата РК инфузии FVIII
// 00:00АМ
Посещение
Дата/время забора
Наблюдаемый, МЕ/кг
Теоретический, МЕ/кг
Скорректированный, МЕ/кг
А123-002
01-08-2012 8:00
4,86
4.66
А123-002
05-08-2012 8:00
4.83
4.50
Теоретическое значение
Скорректированное значение
Несоответствие
Выведение (л/ч)
0.68
0.67
0.01
vdBeta
1186
11.86
сМах/Пик (МЕ/дл)
20.65
16,86
3.79
Период полувыведения FVIII (часов)
12.07
12,18
-0,11
Время до 1% (часов)
1.93
182
0.11
Метод расчета дозировки
Интервал J Расписание
Целевой минимум
Расписание
? Понедельник
? Вторник
? Среда п Четверг
? Пятница
Интервал дозирования
12.18
Период полувыведения FVIII
Часов
16,86
Ооененная дозировка 48 ME (0.67 МЕ/кг каждые 72 часа) Время выше 30% 2117.5 МЕ/дл Часов
ФИГ. 13
Средство дозирования лекарственных препаратов (110)
( Начало )
Прием указания, что пользователь желает определить схемы лечения
для пациента
1902
1900
Запрос у пользователя информации пациента
1904
Запрос у пользователя предыдущих лечений/образцов пациента
1908
Настройка фармакокинетической модели на основании предыдущих лечений пациента
1910
Определение дозы и оценка концентрации терапевтического белка плазмы у пациента с течением времени
Графическое представление определенной дозировки и концентрации с
течением времени
1918
Выбран другой интервал?
1920
НЕТ
Средство дозирования лекарственных препаратов (110)
1900
1922
Выбран другой целевой минимум? X ДА
НЕТ
*1924
Определение продолжительности периода времени, в течение которого концентрация находится ниже целевого минимума
Графическое представление продолжительности пользователю
Рассчитать схему лечения, совместимую с целевым минимумом?
1928
1930
Сохранить схему лечения (Конец )
ФИГ. 20
Пациент, геи А; Возраст: 25 лет;
Рост: 169 см;
Масса: 67,5 кг
Ограниченный забор крови (2 временных точки)
РК-иодель популяции (байесовский подход)
Период полувыведения: 16,3 часа
РК-оптимизированная схема профилактики
Профилактика (ME)
Спортивная программа
Дополнительная инъекция вследствие спортивной активности
Понедельник Вторник
2000
: Горный велосипед
^Тренировка по скалолазанию J
\Ш) ж.
Среда
Йога
Четверг
/Пробежка (30 мин) 'у^//^//у^у
Пятница
2000
• Софтбол ЩШШШШШi|f
Суббота
f Йога jllliillliillli
Воскресенье
/Пробежка (30 мин) ^^/уу^/
-> ,W, //// ..........
Обозначения: зеленый: безопасно,' желтый: спортивная активность с низин риском кровотечения,; красный: занятие спортом безопасно только с дополнительной инъекцией
2400
•Х\ Все кровотечения -Х-
УУУ. Гемартроз Х*Х
• Коэффициент
VP-значение^
/ V х х У
; Коэффициент;
vP-значение^
'{ Средний пик (МЕ/дл)* -ЩШЩ
X -0.0174 >
'Гош* J:
:;*-0.0164:::
> 0.0013*:;
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Время выше 30% (%)
ФИГ. 25
Недельная AUC больше 5% ФИГ. 27
2600
[•> > Все кровотечения ;
¦;•!•!• Гемартроз
; Коэффициент •
;> Р-значение <*
¦ Коэффициент;.
X * v у
\Р-значениес:
> Период времени > 10%
1 Период времени > 20% ШШ/ШШ
ANSX>
хХ х хх
\ -0.0578 v
* | а
<х s о <
кх х х^х
v Период времени > 30%
**w(tm),4P**^r,(tm)T,(tm)4P,(tm)nF
-:" -6.0786 ¦:
:::: s
-0,0832" V
!•!• я !•!•
" в w " "
¦;! Период времени > 40%
\ -0.0911 \
5с s
!х \ лХ
> -0.0951 X
Ч? УС w х is
Хл лх!
2800
!•!•!•! Все кровотечения У У.
•УУ.-j Гемартроз !•!•!•
[¦Коэффициент!
< X X XX
/Р-значение>
¦; Коэффициент
fw> w w w v
Л. Л.
к*Р-значение>
:д".1од10(недельной AUC) > 5% ЩУУУУ
> -3.1307 <
У-УУ>
-3.0986 >
:::: s
|1од10(недельной AUC) > 10% ШШШ:
:• -г" •:
:: -2.5856 ::
KX s xS <
|од10(недельной AUC) > 20% Щ|Щ
-1.9820 [.
s'.-y.
-1.9474 !;
i ***** j
ФИГ. 28
2900
% Переменная УУУУ;:
УУУУУ:': Период времени > 5% Ш-.:А1!С> 05% УУУУУ} ШЖ-ШйПериод времени > 10%.\"MAUC> 10% ШУУУУ ШУШУ 'Период времени > 20%Ш AUC> 20% ШЩУУ.
Средняя Cmax УУ/УУ
> > > > :*:o.i5(ns) УУУ-
v.\-.\-0.43(ns) .*.".".•.
= ******""*" U,OD [S\ ***"*"*"*
.ww. 0.82(s)
v.0.82(sj 0.87(s)
•;: Период времени > 5% Ж •Период времени > 10%fV;;^:;: ;фериод времени
!ХХхГо.60 (s) sXXX
XXX) 0.81 is) XXX> o.soi's) v> XX
ФИГ. 29
Снижение ABR относительно дозирования по требованию (%) ФИГ. 30
г-3108
Инструкции программного обеспечения
Образцы пациентов/фармакокинетические модели
3123
3124
Интерфейсы приложений
Сетевые/системные интерфейсы с уровнем приложений
-J-3126
^-1-3128 I
102, 108, 112
^ 3108
Память
3106
Основной блок
3102
3122
3110
Другие схемы ПК
3104
3112
Интерфейсные схемы
3114
3116
3118
Сетевое устройство
3120
Клавиатура, мышьи/или другие устройства ввода
Дисплей(-и), принтеры(-ы), громкоговоритель(-и) и/ или другие устройства вывода
Жесткий(-е)дис-
к(-и), СО-привод(-ы),
DvD-npMBOfl(-bi) и/или
другие запоминающие
. устройства
N=36
3;24;28
:36
N=36
3;24;32 N=35
N=35
N=32
3;28;32
N=32
100
cz>
400%. 400%. 400%oo%. oo%.
4"..
400%. 400%.
400%
щ% w%
400% 400% 100%
400% 400% 400%
400% 400% 400%
CD S
=1= от;
CD CZ>
CD С_Э
I- О
"1 СО
- /о
^> СО
-с- cz>
ШШ юс
3:24
N=33
N=3S
3:28
N=36
3:32
со cz> cz>
90'
i.eo%
1 ЯЛ0/
•:-WUvO
MiW ¦/ <>
400%
1-00%
400%
400%
ш"
4 DO?, 4 GOV
400% 400%..
400% 4(X5%..
00%. 00%.
400%.
.400%
.400%
¦ 400%
400%.
CD CD
#ч #х
3;24;28
m m
-4|IQ.7G 96".6% *
400% 4 &0%. ¦
400% 400% ¦•
3:24
N=40
97:5%
400%.
400%.
• 400%.
.400%. ¦ 400%.
1 fill0'
1 ПП"'
...400%. ...400%. ...40O%-
N=29
...400%. ...400%. ¦ 400%.
3 24 32
3 28
100%. 103%. 103%.
:4I
...Mzl
.::i.80%:..
N=;29
. - Jifar •tr 't*6(rtt('tfttr 1
...400%. ...400%.
...400%. ...400%. ...400%.
.400% 3;28;32
.400%. .400%.
3:32
N=41
....97,6%..
....400%.. ...400%..
¦§|2%.. .400%. 400%.
ilj.%.
916%..
4s*
^ #х #
N=65
3;24;28
N=65
3;24;32
N=76
3:28:32
I58
Ь58
..100.%. 400%. 400%.
400%.
¦ 98".^%
3:24
N=73
.9847.%.
¦A;
4.00%. 4-00%.
Ж4%-.4.00%.. .4.00%.-
N=7S
¦917%. .ф%.. • 100%.
.ф% "%T*Ј-
400%. 400%.
3;28
400% 400%.
400% 400%.
400% 400%.
100% 400% тз%..
100% 400% 400%.
100% 400% 400%-
3:32
N-7S
.§64%. ¦Ш%.. • 400%.
100
~ /о
со со
(19)
(19)
(19)
100
100
100
100
ФИГ.З
ФИГ.З
ФИГ.З
ФИГ.З
ФИГ.З
ФИГ.З
ФИГ.З
ФИГ.З
ФИГ. 4
ФИГ. 4
ФИГ. 5
ФИГ. 5
ФИГ. 5
ФИГ. 5
ФИГ. 5
ФИГ. 5
ФИГ. 5
ФИГ. 5
ФИГ. 5
ФИГ. 5
ФИГ. 6
ФИГ. 6
ФИГ. 10
ФИГ. 10
ФИГ. 10
ФИГ. 10
ФИГ. 10
ФИГ. 10
ФИГ. 11
ФИГ. 11
1300
13/31
ФИГ. 12
1300
13/31
ФИГ. 12
1300
13/31
ФИГ. 12
1300
13/31
ФИГ. 12
1300
13/31
ФИГ. 12
1300
13/31
ФИГ. 14
ФИГ. 15
ФИГ. 15
ФИГ. 17
ФИГ. 17
ФИГ. 18
ФИГ. 18
19/31
19/31
19/31
19/31
19/31
19/31
19/31
19/31
19/31
19/31
20/31
20/31
20/31
20/31
20/31
20/31
20/31
20/31
20/31
20/31
20/31
20/31
ФИГ. 21
ФИГ. 21
ФИГ. 22
ФИГ. 22
23/31
23/31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
ФИГ. 31
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 32
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов прошли проверку надежности
ФИГ. 33
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов прошли проверку надежности
ФИГ. 33
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов прошли проверку надежности
ФИГ. 33
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов прошли проверку надежности
ФИГ. 33
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
ФИГ. 34
ФИГ. 34
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 35
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 35
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 35
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах
Результаты, основанные на разреженных профилях образцов, которые прошли проверку надежности
ФИГ. 35
Основа: результаты применения байесовского алгоритма на всех имеющихся поддающихся количественному измерению образцах