|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой аминзамещенный арил или гетероарил. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и способам лечения нарушения (например, серповидноклеточной анемии) путем ингибирования фермента метилтрансферазы, выбранного из EHMT1 и EHMT2, посредством введения раскрытого в данном документе соединения, представляющего собой аминзамещенный арил или гетероарил, или фармацевтической композиции на его основе нуждающемуся в этом субъекту. Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в исследовательских и других целях, отличных от терапевтических.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой аминзамещенный арил или гетероарил. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и способам лечения нарушения (например, серповидноклеточной анемии) путем ингибирования фермента метилтрансферазы, выбранного из EHMT1 и EHMT2, посредством введения раскрытого в данном документе соединения, представляющего собой аминзамещенный арил или гетероарил, или фармацевтической композиции на его основе нуждающемуся в этом субъекту. Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в исследовательских и других целях, отличных от терапевтических.
Евразийское (21) 201892315 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.04.17
(51) Int. Cl.
C07D 231/38 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 239/48 (2006.01) A61K31/505 (2006.01) A61K31/506 (2006.01)
A61K 31/44 (2006.01)
A61P 7/06 (2006.01) A61P35/02 (2006.01)
(54) СОЕДИНЕНИЯ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ АМИНЗАМЕЩЕННЫЙ АРИЛ ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛ, КАК ИНГИБИТОРЫ EHMT1 И EHMT2
(31) 62/323,602; 62/348,837; 62/402,997
(32) 2016.04.15; 2016.06.10; 2016.09.30
(33) US
(86) PCT/US2017/027918
(87) WO 2017/181177 2017.10.19
(71) Заявитель: ЭПИЗАЙМ, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Кэмпбелл Джон Эммерсон, Дункан Кеннет Уилльям, Фоли Меган Эйлин, Харви Даррен Мартин, Кунтц Кевин Уэйн (US), Миллс Джеймс Эдвард Джон (GB), Манчхоф Майкл Джон
(US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой аминзамещен-ный арил или гетероарил. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и способам лечения нарушения (например, серповидноклеточ-ной анемии) путем ингибирования фермента мети-лтрансферазы, выбранного из EHMT1 и EHMT2, посредством введения раскрытого в данном документе соединения, представляющего собой амин-замещенный арил или гетероарил, или фармацевтической композиции на его основе нуждающемуся в этом субъекту. Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в исследовательских и других целях, отличных от терапевтических.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-552928ЕА/032 СОЕДИНЕНИЯ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ АМИНЗАМЕЩЕННЫЙ АРИЛ ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛ, КАК ИНГИБИТОРЫ ЕНМТ1 И ЕНМТ2
Родственные заявки
[001] Данная заявка испрашивает приоритет и преимущество согласно предварительным заявкам на патент США № 62/323602, поданной 15 апреля 2016 года; 62/348837, поданной 10 июня 2016 года, и 62/402997, поданной 30 сентября 2016 года; полное содержание каждой из которых включено в данный документ посредством ссылки.
Уровень техники
[002] Метилирование остатков лизина в белках является важным механизмом передачи сигналов в эукариотических клетках, и состояние метилирования лизинов в гистонах кодирует сигналы, которые распознаются множеством белков и белковых комплексов в контексте эпигенетической регуляции генов.
[003] Метилирование гистонов катализируется
гистонметилтрансферазами (НМТ), и поэтому НМТ вовлечены в различные заболевания человека. НМТ могут участвовать либо в активации, либо в репрессии экспрессии генов, и некоторые НМТ {например, гистон-лизин-Ы-метилтрансфераза эухроматина 2 или ЕНМТ2, также называемая G9a) могут метилировать множество негистоновых белков, таких как белки-супрессоры опухолей (см., например, Liu et al. , Journal of Medicinal Chemistry 56:89318942, 2013 и Krivega et al., Blood 126 (5) :665-672, 2015).
[004] Две родственные НМТ, EHMT1 и EHMT2, характеризуются сверхэкспрессией или участвуют в развитии заболеваний и нарушений, таких как серповидноклеточная анемия (см., например, Renneville et al. , Blood 126(16): 1930-1939, 2015), пролиферативные нарушения {например, разные типы рака) и другие нарушения со стороны крови.
Краткое описание
[005] В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение, представляющее собой аминзамещенный арил или гетероарил формулы (I), приведенной ниже:
х2л\х3
.X5
X1 ^ > В < "
(D ,
или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль данного соединения или таутомера. [006] В формуле (I) выше
кольцо А представляет собой фенил или 5- или б-членный гетероарил;
X1 представляет собой N, CR2 или NR2' , как позволяет валентность;
X2 представляет собой N, CR3 или NR3' , как позволяет валентность;
X3 представляет собой N, CR4 или NR4' , как позволяет валентность;
X4 представляет собой N или CR5, или X4 отсутствует так, что кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом N;
X5 представляет собой С или N, как позволяет валентность;
В отсутствует или представляет собой кольцевую структуру, выбранную из группы, состоящей из С6-Сюарила, С3-СюЦиклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S;
Т представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо; или С1-С6алкокси, если В присутствует; или Т представляет собой Н, и п равняется 0, если В отсутствует; или Т представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный (R7)n/ если В отсутствует; или если В отсутствует, то Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (R7)n;
R1 представляет собой Н или С^-С^алкил;
каждый из R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей
из Н, галогена, циано, С1-С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb,
С (О) NRaRb, NRaC (О) Rb, С3-С8циклоалкила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, 5-б-членного гетероарила и Ci-Сбалкила, причем Ci-Сбалкоксил и Ci-Сбалкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил, или R3 представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или Ci-Сбалкоксила, и Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой Сз-СвЦиклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-или б-членный гетероарил, и Rsl необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci~ С6алкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, амино, моно- или диалкиламина или С1-С6алкоксила; или если кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом N, R4 представляет собой спиро-конденсированный 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S;
каждый из R2' , R3' и R4' независимо представляет собой Н или Ci-Сзалкил ;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, F, Вг, циано, Ci~
С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-
Свциклоалкила, 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, Ci-Сбалкила, необязательно
замещенного одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, и
С2-Сбалкинила, необязательно замещенного 4-12-членным
гетероциклоалкилом; причем указанный Сз-СвЦиклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, C(0)Ra, 0Ra, NRaRb, 4-7-членного гетероциклоалкила, -С1-С6алкилен-4-7-членного гетероциклоалкила или С^-С^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо
представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила;
R6 отсутствует, если X5 представляет собой N, и кольцо А представляет собой б-членный гетероарил; или R6 представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой связь или Ci~ Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или С1-С6алкоксила, и Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, C(0)R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой С3-С8циклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5- или б-членный гетероарил, и Rsl необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-С6алкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, NR8R9 или С1-С6алкоксила; и R6 не представляет собой NR8C (О) NR12R13; или
R6 и один из R2 или R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R6 и один из R2' или R3' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила, оксо (=0), Ci-Сзалкоксила или -Q1-T1;
каждый R7 независимо представляет собой оксо (=0) или -Q2-Т2, в котором каждый Q2 независимо представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, амино, моно- или диалкиламино или Ci-Сбалкоксила, и каждый Т2 независимо представляет собой Н, галоген, циано, OR10, OR11, C(0)Rn, NR^R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, 5-10-членный гетероарил, Сз-СвЦиклоалкил или 4-12
членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные
из N, О и S, и при этом 5-10-членный гетероарил, Сз-СвЦиклоалкил
или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним
или несколькими из галогена, Ci-Сбалкила, необязательно
замещенного NRxRy, гидроксила, оксо, N(R8)2, циано, Ci~
СбГалогеналкила, -SO2R8 или Ci-Сбалкоксила, причем каждый из Rx и
Ry независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; и R7 не
представляет собой Н или C(0)ORg; или необязательно, если В
присутствует, то один R7 и R5 вместе образуют Сз-Сюалкиленовый,
С2-Сюгетероалкиленовый, С4-Сюалкениленовый, С2-
Сюгетероалкениленовый, С4-Сюалкиниленовый или С2-
Сюгетероалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила;
каждый R8 независимо представляет собой Н или С1-С6алкил;
каждый R9 представляет собой независимо -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкоксила, и Т3 представляет собой Н, галоген, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(0)R13, C(0)NR12R13, C(0)R13, S(0)2R13, S(0)2NR12R13 или Rs2, причем Rs2 представляет собой С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; или
R8 и R9, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий
1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, в которых каждый Q5 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-Сбалкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0Re, C(0)Re, S(0)2Re, S(0)2NReRf, NReRf, С (0) NReRf и NReC(0)Rf, причем каждый из Re и Rf независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q5-T5 представляет собой оксо;
R10 выбран из группы, состоящей из Н и Ci-Сбалкила;
R11 представляет собой -Q6-T6, в котором Q6 представляет
собой связь или С!-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-
С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или
несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или Ci~
С6алкоксила, и Т6 представляет собой Н, галоген, 0Rg, NRgRh,
NRgC (0) Rh, С (0) NRgRh, C(0)Rg, S(0)2Rg или Rs3, в которых каждый из
Rg и Rh независимо представляет собой Н, фенил, С3-С8циклоалкил
или С1-С6алкил, необязательно замещенный С3-С8циклоалкилом, или Rg
и Rh вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома,
выбранные из N, О и S, и Rs3 представляет собой С3-С8циклоалкил,
С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
и Rs3 необязательно замещен одним или несколькими -Q7-T7, в
которых каждый Q7 независимо представляет собой связь или Ci-
Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер,
каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т7
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0Rj, C(0)Rj, NR^Rk, C(0)NRiRk, S(0)2Rj и NRjC(0)Rk, в которых каждый из Rj и Rk независимо
представляет собой Н или Ci-Сбалкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами; или -Q7-T7 представляет собой оксо; или
R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сбалкила, гидроксила или С1-С6алкоксила;
R12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R13 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С6-
Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -
Q8-T8, в которых каждый Q8 независимо представляет собой связь
или С!-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый
линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкокси, и каждый Т8
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci~
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q8-T8 представляет собой оксо; и
п равняется 0, 1, 2, 3 или 4.
[007] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) не представляет собой 4-(((2-((1-ацетилиндолин-бил)амино)-б-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид,
5-бром-Ы4- (4-фторфенил) -N2- (4-метокси-З- (2- (пирролидин-1-ил)этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
N2-(4-метокси-З-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4- (5-(трет-пентил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин,
4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-2-((3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)амино)пиримидин-5-карбонитрил,
N-(нафталин-2-ил)-2-(пиперидин-1-илметокси)пиримидин-4-
амин,
N-(3,5-дифторбензил)-2-(3-(пирролидин-1
ил)пропил)пиримидин-4-амин,
N-(((4-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)пиримидин-2-ил)амино)метил)бензамид,
N- (2 - ( (2-(3-(диметиламино)пропил)пиримидин-4-ил)амино)этил)бензамид,
2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-б,7-диметокси-N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-хиназолинамин,
2- циклогексил-б-метокси-N-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4-хиназолинамин,
3- (1-циано-1-метилэтил)-N-[3-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-б-хиназолинил)амино]-4-метилфенил]бензамид,
б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[2,З-d]пиримидин-7-он,
N- [2-[[4-(Диэтиламино)бутил]амино]-б-(3, 5-диметоксифенил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7-ил]-N1 -(1,1-диметилэтил)мочевину или
б-[[2-[[4-(2,4-дихлорфенил)-5-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил]амино]этил]амино]-3-пиридинкарбонитрил.
[008] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь, В представляет собой замещенный фенил, и R6 представляет собой NR8R9, в котором R9 представляет собой -Q3-Rs2, и Rs2пpeдcтaвляeт собой необязательно замещенный 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, то В замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из (i) -Q2-OR11, в котором R11 представляет собой -Q6-Rs3, и Q6 представляет собой необязательно замещенный С2-С6алкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, и (ii) -Q2-NR10R11, в котором R11 представляет собой -Q6-Rs3.
[009] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный фенил, то R6 не представляет собой OR9 или NR8R9, в которых R9 представляет собой необязательно замещенный нафтил.
[010] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, то R6 не представляет собой NR8R9, в котором R9 представляет собой
необязательно замещенный фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил.
[011] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный фенил или тиазолил, то R6 не представляет собой необязательно замещенный имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил или NR8R9, в котором R9 представляет собой необязательно замещенный имидазолил, пиразолил или б-10-членный гетероарил.
[012] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой Ci-Сбалкиленовый линкер, и В отсутствует или представляет собой необязательно замещенный Сб_Сюарил или 4-12-членный гетероциклоалкил; или если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный С3-СюЦиклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, то R6 не представляет собой NR8C (О) R13.
[013] В определенных вариантах осуществления, если X1 и X3 представляют собой N, X2 представляет собой CR3, X4 представляет собой CR5, X5 представляет собой С, R5 представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими Ci~ С6алкилами, и R6 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил, который замещен одним или несколькими необязательно замещенными Ci-Сзалкоксилами, то В отсутствует, представляет собой С6-Сюарил, С3-СюЦиклоалкил или 5-10-членный гетероарил.
[014] В определенных вариантах осуществления, если X2 и X3 представляют собой N, X1 представляет собой CR2, X4 представляет собой CR5, X5 представляет собой С, R5 представляет собой С3-Свциклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими Ci-Сбалкилами, и R6 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил, который замещен одним или несколькими необязательно замещенными С1-С3алкоксилами, то В отсутствует, представляет собой Сб-Сюарил, Сз-СюДиклоалкил или 5-10-членный гетероарил.
[015] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь, и В представляет собой
гидроксилзамещенный фенил, то кольцо А не представляет собой пиразинил.
[016] В определенных вариантах осуществления, если кольцо А представляет собой фенил, и В представляет собой 5-членный гетероарил или фенил, то Т не представляет собой С(О).
[017] В определенных вариантах осуществления, если кольцо А представляет собой фенил, В отсутствует, и Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, то гетероциклоалкил содержит не больше одного атома N в кольце или гетероциклоалкил не замещен оксо.
[018] В определенных вариантах осуществления, если одно из колец А или В представляет собой пиридил, и Т представляет собой связь, то пиридинил в пара-положении относительно N-R1 не замещен -Q1-T1 или -Q2-T2, в которых Т1 или Т2 представляет собой фенил или гетероарил, или
[019] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь или Ci-Сзалкилен, кольцо А представляет собой б-членный гетероарил, и В представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридил или пиперидинил, то R6 не представляет собой Н, и по меньшей мере один из R2, R3, R4 и R5 не представляет собой Н.
[020] Подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (II):
R (II), и их таутомеры или
фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где
кольцо В представляет собой фенил или пиридил, один или оба из X1 и X2 представляют собой N, тогда как X3 представляет собой CR4, и X4 представляет собой CR5, или один или оба из X1 и X3 представляют собой N, тогда как X2 представляет собой CR3, и X4 представляет собой CR5; и
п равняется 1, 2 или 3.
[021] Подгруппы соединений формулы (II) включают соединения формулы (Hal), (На2), (НаЗ), (11а4) и (11а5):
(Hal) ,
{R7)
n-1
:ila2),
(IIa5), и их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров.
[022] Другие подгруппы соединений формулы (II) включают соединения формулы (11Ы), (НЬ2), (ИЬЗ), (11Ь4) или (11Ь5):
(IIb5), и их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров.
[023] Дополнительные подгруппы соединений формулы (II) включают соединения формулы (IIcl), (IIc2), (ИсЗ), (IIc4) или (IIc5):
(IIc4) или R1 (IIc5), и их таутомеры или
фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров.
[024] Другие дополнительные подгруппы соединений формулы (II) включают соединения формулы (Ildl), (IId2), (IId3), (IId4) или (IId5):
(IId5), и их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров.
[025] В другом варианте осуществления соединения формулы (I) включают соединения формулы (III) :
X2-X3
(R7L
R° Т N
R1 (III), и их таутомеры или
фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где
кольцо В представляет собой фенил или пиридил,
по меньшей мере один из X2 и X3 представляет собой N; и
п равняется 1 или 2.
[026] Подгруппа соединений формулы (III) включает соединения формулы (Ша) :
фармацевтически таутомеров.
[027] Другая подгруппа соединений формулы
R20 R5
соединения формулы (IV)
[IV), и их
таутомеры или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где
кольцо В представляет собой С3-С6циклоалкил;
каждый из R20, R21, R22 и R23 независимо представляет собой Н, галоген, Ci-Сзалкил, гидроксил или Ci-Сзалкоксил; и п равняется 1 или 2.
[028] Другая подгруппа соединений формулы (I) включает
соединения формулы (IVa)
IVa) , и их
таутомеры или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где
кольцо В представляет собой С3-С6циклоалкил;
каждый из R20, R21, R22 и R23 независимо представляет собой Н, галоген, С^-Сзалкил, гидроксил или Ci-Сзалкоксил; и
п равняется 1 или 2.
[029] Еще одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (V):
(V) ,
и их таутомеры, и фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где кольцо В отсутствует или представляет собой С3-С6циклоалкил;
X3 представляет собой N или CR4, в котором R4 представляет собой Н или С^-С^алкил;
R1 представляет собой Н или С^-С^алкил;
или если В отсутствует, Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (R7)n; или если В отсутствует, Т представляет собой Н, и п равняется 0;
каждый R7 представляет собой независимо оксо (=0) или -Q2-Т2, в котором каждый Q2 независимо представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, амино, моно- или диалкиламино или С1-С6алкоксила, и каждый Т2 независимо представляет собой Н, галоген, OR10, OR11, C(0)R11, NR^R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, C3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и при этом С3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-С6алкила, необязательно замещенного NRxRy, гидроксила, оксо, N(R8)2, циано, Ci~ С6галогеналкила, -S02R8 или С1-С6алкоксила, причем каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; и R7 не представляет собой Н или C(0)0Rg;
R5 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила и 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, причем Сз-СвДиклоалкил и 4-
12-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или
несколькими из 4-7-членного гетероциклоалкила, -С1-Сбалкилен-4-
членного гетероциклоалкила - С1-Сбалкилен-7-членного
гетероциклоалкила, -С (О) С1-С6алкила или С1-С6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена или 0Ra;
R9 представляет собой -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или С2~ Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и Т3 представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, необязательно замещенный одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci~ С6алкокси, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; и
п равняется 0, 1 или 2.
[030] Еще одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (Va) или (Vb):
(Vb), и их таутомеры, и фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где R1, R5, R7, R9, В, Т и п являются такими, как определено в настоящем документе.
[031] Еще одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (VI):
и их таутомеры или
фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из Ci-Сбалкила и NR8R9, или R6 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5-б-членный гетероарил.
[032] Еще одна подгруппа соединений формулы (I) включает
соединения формулы (VII):
(VII), и их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где m равняется 1 или 2, и п равняется 0, 1 или 2.
[033] Дополнительная подгруппа соединений формулы (I)
включает соединения формулы (Villa):
(Villa), и их таутомеры или
фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где
X1 представляет собой N или CR2;
X2 представляет собой N или CR3;
X3 представляет собой N или CR4;
X4 представляет собой N или CR5;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, С3-С8циклоалкила и Ci~ С6алкила, необязательно замещенных одним или несколькими из галогена, ORa или NRaRb;
каждый из R3 и R4 представляет собой Н; и
R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С3-Свдиклоалкила и Ci-Сбалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена или 0Ra; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила; и при этом по меньшей мере один из R2 или R5 не представляет собой Н.
[034] Дополнительная подгруппа соединений формулы (I)
включает соединения формулы (VIlib):
(Vlllb), где
X1 представляет собой N или CR2; X2 представляет собой N или CR3; X3 представляет собой N или CR4; X4 представляет собой N или CR5;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, С3-С8циклоалкила и Ci~ С6алкила,
каждый из R3 и R4 представляет собой Н; и
R5 выбран из группы, состоящей из Н, Сз-СвДиклоалкила и Ci~ С6алкила; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила; и при этом по меньшей мере один из R2 или R5 не представляет собой Н.
X1 - "О'
К" (VIIIc), где
X1 представляет собой N или CR2; X2 представляет собой N или CR3; X3 представляет собой N или CR4; X4 представляет собой N или CR5;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, С3-С8циклоалкила и Ci~ С6алкила,
каждый из R3 и R4 представляет собой Н; и
R5 выбран из группы, состоящей из Н, С3-С8циклоалкила и Ci~ С6алкила; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила; и при этом по меньшей мере один из R2 или R5 не представляет собой Н.
[036] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение, представляющее собой замещенный арил или гетероарил формулы (IX-1), приведенной ниже:
R16a
( T1-Q1Hf-
X6 N R15a (IX-1), или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль данного соединения или таутомера, где X6 представляет собой N или СН; X7 представляет собой N или СН; X3 представляет собой N или CR4;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-С8циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-б-членного гетероарила и С1-С6алкила, причем С1-С6алкоксил и С1-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, ORa или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
каждый Q1 представляет собой независимо связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или С1-С6алкоксила;
каждый Т1 представляет собой независимо Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, C(0)R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой С3-С8циклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5- или 6-членный гетероарил и Rsl необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-С6алкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, NR8R9 или СгС6алкоксила; и -Qi-T1 не представляет собой NR8C (О) NR12R13;
каждый R8 независимо представляет собой Н или С1-С6алкил;
каждый R9 представляет собой независимо -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкоксила, и Т3 представляет собой Н, галоген, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(0)R13, C(0)NR12R13, C(0)R13, S(0)2R13, S(0)2NR12R13 или Rs2, причем Rs2 представляет собой С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или С1-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома,
выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; или
R12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R13 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С6-
Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -
Q8-T8, в которых каждый Q8 независимо представляет собой связь
или Ci-Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый
линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т8
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci~
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q8-T8 представляет собой оксо ;
R15a представляет собой CN, C(0)H, C(0)R18, ОН, OR18, Сг-
С6алкил, NHR17, С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный
гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О
и S, или 5-10-членный гетероарил, причем каждый из указанных Ci~
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-12-членного
гетероциклоалкила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещен одним или несколькими -Q9-T9, в которых каждый Q9 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т9 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-Сбалкила, Сз-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q9-T9 представляет собой оксо;
R16a представляет собой -Q11-R16, в котором Q11 представляет собой связь, О, NRa, Ci-Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или С2~ Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или
несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси; и R16
представляет собой Н, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-
С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил,
содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-
членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен
одним или несколькими -Q10-T10, в которых каждый Q10 независимо
представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый
или Сг-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный
одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-
Сбалкокси, и каждый Т10 независимо выбран из группы, состоящей из
Н, галогена, циано, C(0)H, C(0)R18, S(0)pR18, ОН, OR18, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q10-T10 представляет собой оксо ;
R17 представляет собой Н или С1-С6алкил;
каждый R18 представляет собой независимо С1-С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил;
р равняется 0, 1 или 2; и v равняется 0, 1 или 2.
[037] Например, к одной подгруппе соединений формулы (IX-1) относится соединение формулы (IX), приведенной ниже:
(IX) ,
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль данного соединения или таутомера, где X6 представляет собой N или СН; X7 представляет собой N или СН; X3 представляет собой N или CR4;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-С8циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-б-членного гетероарила и С1-С6алкила, причем С1-С6алкоксил и С1-С6алкил
необязательно замещены одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
каждый R9 представляет собой независимо -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и Т3 представляет собой Н, галоген, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(0)R13, C(0)NR12R13, C(0)R13, S(0)2R13, S(0)2NR12R13 или Rs2, причем Rs2 представляет собой С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci~ С6алкоксила, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; или
R12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R13 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С6-
Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -
Q8-T8, в которых каждый Q8 независимо представляет собой связь
или С1-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый
линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т8
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q8-T8 представляет собой
оксо ;
R15 представляет собой С1-С6алкил, NHR17, С3-С8Циклоалкил, С6-
Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
причем каждый из указанных Ci-Сбалкила, Сз-С8циклоалкила, Сб_
Сюарила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5-10-членного
гетероарила необязательно замещен одним или несколькими -Q9-T9, в
которых каждый Q9 независимо представляет собой связь или Ci-
Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер,
каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т9
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q9-T9 представляет собой оксо ;
R16 представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q10-T10, в которых каждый Q10 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci~ С6алкокси, и каждый Т10 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q10-T10 представляет собой оксо;
R17 представляет собой Н или Ci-Сбалкил; и
v равняется 0, 1 или 2.
[038] Подгруппа соединений формулы (IX) включает соединения формулы (X):
R О "X" N R'J (X) , и их таутомеры, или
фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где X3 представляет собой N или CR4, причем R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и циано.
[039] Подгруппы соединений формулы (X) включают соединения формулы (Ха) , (Xb) , (Хс) , (Xd) , (Хе) , (Xf) или (Хд) :
R16
Н3ССч
RaO'
(X f) или
Н3С(Х
RaO' ^|\Г ^R15 (хд) , где R9, R15 и R16 являются
такими, как определено в настоящем документе.
[040] В определенных вариантах осуществления соединения любой из формул (I)-(Xg) ингибируют киназу, причем показатель ингибирования фермента IC50 составляет приблизительно 100 нМ или больше, 1 мкМ или больше, 10 мкМ или больше, 100 мкМ или больше или 1000 мкМ или больше.
[041] В определенных вариантах осуществления соединения любой из формул (I)-(Xg) ингибируют киназу, причем показатель ингибирования фермента IC50 составляет приблизительно 1 мМ или больше.
[042] В определенных вариантах осуществления соединения любой из формул (I)-(Xg) ингибируют киназу, причем показатель ингибирования фермента IC50 составляет 1 мкМ или больше, 2 мкМ или больше, 5 мкМ или больше или 10 мкМ или больше, а киназа представляет собой одну или несколько из следующих: АЫ, AurA, СНК1, МАР4К, IRAK4, JAK3, EphA2, FGFR3, KDR, Lck, MARK1, MNK2, РКСЬ2, SIK и Src.
[043] Также в данном документе предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и один или несколько соединений любой из формул (I)-(Xg), описанных в настоящем документе.
[044] Другой аспект настоящего изобретения предусматривает способ предотвращения или лечения нарушения, опосредованного ЕНМТ. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения любой из формул (I)-(Xg), или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли данного соединения или таутомера. Нарушение, опосредованное ЕНМТ, представляет собой заболевание, нарушение или состояние, которое по меньшей мере частично связано с активностью ЕНМТ1, или ЕНМТ2, или обеих. В одном варианте осуществления нарушение, опосредованное ЕНМТ, представляет собой заболевание крови или нарушение со стороны крови. В определенных вариантах осуществления нарушение, опосредованное ЕНМТ, выбрано из пролиферативных нарушений {например, типов рака, таких как лейкоз, гепатоцеллюлярная карцинома, рак предстательной железы и
рак легкого), зависимости {например, кокаиновой зависимости) и умственной отсталости.
[045] Если не указано иное, любое описание способа лечения включает применение соединений для обеспечения такого лечения или профилактики, как описано в данном документе, а также применение соединений для получения лекарственного препарата для лечения или предотвращения такого состояния. Лечение включает лечение человека или животных, отличных от человека, включая грызунов, и другие модели заболевания. Способы, описанные в настоящем документе, можно применять для идентификации кандидатов, подходящих для лечения или предотвращения нарушений, опосредованных ЕНМТ. Например, настоящее изобретение также предусматривает способы идентификации ингибитора ЕНМТ1, или ЕНМТ2, или обеих.
[046] Например, заболевание или нарушение, опосредованное ЕНМТ, включает нарушение, которое связано с сайленсингом генов, обусловленным ЕНМТ1 или ЕНМТ2, например, заболевания крови или нарушения со стороны крови, связанные с сайленсингом генов, обусловленным ЕНМТ2.
[047] Например, способ включает стадию введения субъекту, у
которого имеется заболевание или нарушение, связанное с
сайленсингом генов, обусловленным ЕНМТ1 или ЕНМТ2,
терапевтически эффективного количества одного или нескольких
соединений формул, описанных в данном документе, где
соединение(соединения) ингибирует(ингибируют)
гистонметилтрансферазную активность ЕНМТ1 или ЕНМТ2, тем самым обеспечивая лечение заболевания или нарушения.
[048] Например, заболевание крови или нарушение со стороны крови выбрано из группы, состоящей из серповидноклеточной анемии и бета-талассемии.
[049] Например, заболевание крови или нарушение со стороны крови представляет собой гемобластоз.
[050] Например, гемобластоз представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML) или хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL).
[051] Например, способ дополнительно включает стадии проведения анализа для определения степени обусловленного ЕНМТ1 или ЕНМТ2 метилирования гистонов в образце, содержащем клетки крови субъекта, нуждающегося в лечении.
[052] В одном варианте осуществления проведение анализа для определения уровня метилирования НЗ-К9 в субстрате, представляющем собой гистоны, включает измерение уровня включения меченных метильных групп.
[053] В одном варианте осуществления меченные метильные группы представляют собой изотопно меченные метильные группы.
[054] В одном варианте осуществления проведение анализа для определения уровня метилирования НЗ-К9 в субстрате, представляющем собой гистоны, включает приведение в контакт субстрата, представляющего собой гистоны, с антителом, которое специфично связывается с диметилированным НЗ-К9.
[055] Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования превращения НЗ-К9 в диметилированный НЗ-К9. Способ включает стадию приведения в контакт мутантной ЕНМТ, ЕНМТ дикого типа или обеих с субстратом, представляющим собой гистоны, содержащим НЗ-К9 и эффективное количество соединения по настоящему изобретению, где соединение ингибирует гистонметилтрансферазную активность ЕНМТ, тем самым ингибируя превращение НЗ-К9 в диметилированный НЗ-К9.
[056] Дополнительно, соединения или способы, описанные в данном документе, можно применять в исследовательских (например, с изучением эпигенетических ферментов) и других целях, отличных от терапевтических.
[057] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют те же значения, которые обычно подразумеваются рядовым специалистом в той области, к которой относится настоящее изобретение. В описании формы единственного числа включают также множественное число, если из контекста явно не следует иное. Хотя при реализации или тестировании настоящего изобретения можно применять способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, ниже описаны подходящие способы и материалы. Все
публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки. Ссылки, приводимые в данном документе, не признаются известным уровнем техники для заявляемого изобретения. В случае конфликта настоящее описание, включая определения, будет иметь преимущественную силу. Кроме того, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения. В случае конфликта между химическими структурами и названиями соединений, раскрытых в данном документе, преимущественную силу будут иметь химические структуры.
[058] Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующих фигур, подробного описания и формулы изобретения.
Краткие описания графических материалов
[059] Фигура 1А представляет собой график, на котором показано влияние соединения 2 05 на диметилирование НЗК9 гистона (данные представлены с помощью треугольников) и на клетки, содержащие фетальный гемоглобин (HbF+; данные представлены с помощью квадратов).
[060] Фигура 1В представляет собой график, на котором показано влияние соединения 418 на диметилирование НЗК9 гистона (данные представлены с помощью треугольников) и на клетки, содержащие фетальный гемоглобин (HbF+; данные представлены с помощью квадратов).
[061] Фигура 1С представляет собой график, на котором показано влияние соединения 642 на диметилирование НЗК9 гистона (данные представлены с помощью треугольников) и на клетки, содержащие фетальный гемоглобин (HbF+; данные представлены с помощью квадратов).
[062] Фигура 1D представляет собой график, на котором показано влияние соединения 332 на диметилирование НЗК9 гистона (данные представлены с помощью треугольников) и на клетки, содержащие фетальный гемоглобин (HbF+; данные представлены с помощью квадратов).
[063] Фигура 2 представляет собой серию графиков, показывающих влияние соединения 205, соединения 642, соединения
332 или соединения 418 на соотношение Hbb-y и общего количества |3-глобинов.
[064] Фигура 3 представляет собой серию графиков, показывающих влияние соединения 205, соединения 642, соединения 332 или соединения 418 на соотношение Hbb-y и общего количества Р-глобинов, что измерено с помощью масс-спектрометрии и PCR.
[065] Фигура 4 представляет собой график, показывающий влияние соединения 205 на скорость роста клеток MV4-11 в течение 14 дней. 0,2% DMSO применяли в качестве отрицательного контроля (не содержащего соединения по настоящему изобретению).
[066] Фигура 5 представляет собой график, показывающий влияние соединения 205 на ингибирование роста клеток MV4-11 в течение 14 дней.
Подробное описание
[067] В настоящем изобретении предусмотрены новые соединения, представляющие собой аминзамещенный арил или гетероарил, способы синтеза для получения данных соединений, фармацевтические композиции, содержащие их, и различные применения данных соединений.
[068] В одном аспекте соединения, раскрытые в данном
документе, можно применять для лечения нарушения со стороны
крови, например, серповидноклеточной анемии (т. е., болезни
серповидного изменения эритроцитов). Неограничивающие примеры
форм серповидноклеточной анемии, которые можно лечить с
применением рассматриваемых соединений, включают SS-
гемоглобинопатию, SC-гемоглобинопатию, гемоглобинопатию,
представляющую собой зр°-талассемию, гемоглобинопатию,
представляющую собой БР+-талассемию, SD-гемоглобинопатию и SE-гемоглобинопатию.
[069] Без привязки к какой-либо конкретной теории считается, что термином "серповидноклеточная анемия" описывается группа наследственных нарушений со стороны красных кровяных телец, при которых по меньшей мере некоторые из красных кровяных телец субъекта, больного серповидноклеточной анемией, содержат гемоглобин S ("HbS"). Гемоглобин S представляет собой мутантную,
X4 представляет собой N или CR5 или X4 отсутствует так, что кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом N;
X5 представляет собой С или N, как позволяет валентность;
В отсутствует или представляет собой кольцевую структуру, выбранную из группы, состоящей из С6-Сюарила, С3-СюЦиклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S;
Т представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо; или Ci-Сбалкокси, если В присутствует; или Т представляет собой Н, и п равняется 0, если В отсутствует; или Т представляет собой С1-С6алкил, необязательно замещенный (R7)n, если В отсутствует; или если В отсутствует, то Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (R7)n;
R1 представляет собой Н или С^-С^алкил;
каждый из R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей
из Н, галогена, циано, С1-С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb,
С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-С8циклоалкила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, 5-б-членного гетероарила и С1-С6алкила, причем С1-С6алкоксил и С1-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или С1-С6алкил, или R3 представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или Ci-Сбалкоксила, и Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой Сз-С8циклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-или б-членный гетероарил и Rsl необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-С6алкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9,
амино, моно- или диалкиламина или Ci-Сбалкоксила; или если кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом N, R4 представляет собой спиро-конденсированный 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S;
каждый из R2' , R3' и R4' независимо представляет собой Н или Ci-Сзалкил ;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, F, Вг, циано, Ci~
С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-
Свциклоалкила, 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, Ci-Сбалкила, необязательно
замещенного одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, и
Сг-Сбалкинила, необязательно замещенного 4-12-членным
гетероциклоалкилом; причем указанный С3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, C(0)Ra, 0Ra, NRaRb, 4-7-членного гетероциклоалкила, -С1-С6алкилен-4-7-членного гетероциклоалкила или С1-С4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила;
R6 отсутствует, если X5 представляет собой N, и кольцо А представляет собой б-членный гетероарил; или R6 представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой связь или Ci~ Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или Ci-Сбалкоксила, и Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, C(0)R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой Сз-Сециклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные
из N, О и S, или 5- или б-членный гетероарил и Rsl необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сбалкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, NR8R9 или Ci-Сбалкоксила; и R6 не представляет собой NR8C (О) NR12R13; или
R6 и один из R2 или R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R6 и один из R2' или R3' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила, оксо (=0) , Ci-Сзалкоксила или -О.1-1!1;
каждый R7 независимо представляет собой оксо (=0) или -Q2-
Т2, в котором каждый Q2 независимо представляет собой связь или
С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый
линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила, амино, моно- или диалкиламино или
С1-С6алкоксила, и каждый Т2 независимо представляет собой Н,
галоген, циано, OR10, OR11, C(0)Rn, NR^R11, C(O)NR10R11,
NR10C (0) R11, 5-10-членный гетероарил, С3-С8циклоалкил или 4-12-
членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные
из N, О и S, и при этом 5-10-членный гетероарил, С3-С8циклоалкил
или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним
или несколькими из галогена, С1~С6алкила, необязательно
замещенного NRxRy, гидроксила, оксо, N(R8)2, циано, Ci~
С6галогеналкила, -S02R8 или С1-С6алкоксила, причем каждый из Rx и
Ry независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; и R7 не
представляет собой Н или C(0)0Rg; или необязательно, если В
присутствует, то один R7 и R5 вместе образуют Сз-Сюалкиленовый,
С2-Сюгетероалкиленовый, С4-Сюалкениленовый, С2-
Сюгетероалкениленовый, С4-Сюалкиниленовый или С2-
Сюгетероалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила;
каждый R8 независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
каждый R9 представляет собой независимо -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или
несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и Т3 представляет собой Н, галоген, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(0)R13, C(0)NR12R13, C(0)R13, S(0)2R13, S(0)2NR12R13 или Rs2, причем Rs2 представляет собой С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; или
R8 и R9, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, в которых каждый Q5 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкокси, и каждый Т5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0Re, C(0)Re, S(0)2Re, S(0)2NReRf, NReRf, С (0) NReRf и NReC(0)Rf, причем каждый из Re и Rf независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q5-T5 представляет собой оксо;
R10 выбран из группы, состоящей из Н и Ci-Сбалкила;
R11 представляет собой -Q6-T6, в котором Q6 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо, или Ci-
Сбалкоксила, и Т6 представляет собой Н, галоген, 0Rg, NRgRh,
NRgC (О) Rh, С (О) NRgRh, C(0)Rg, S(0)2Rg или Rs3, в которых каждый из
Rg и Rh независимо представляет собой Н, фенил, Сз-СвДиклоалкил
или Ci-Сбалкил, необязательно замещенный Сз-Свдиклоалкилом, или Rg
и Rh вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома,
выбранные из N, О и S, и Rs3 представляет собой Сз-СвДиклоалкил,
Сб-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
и Rs3 необязательно замещен одним или несколькими -Q7-T7, в
которых каждый Q7 независимо представляет собой связь или Ci-
Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый линкер,
каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила, или С1-С6алкокси, и каждый Т7
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С^-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-6-членного гетероарила, 0Rj, C(0)Rj, NR^Rk, C(0)NRiRk, S(0)2Rj и NRjC(0)Rk, причем каждый из Rj и Rk независимо представляет собой Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами; или -Q7-T7 представляет собой оксо; или
R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-С6алкила, гидроксила или С1-С6алкоксила;
R12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R13 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8Циклоалкил, Сб-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q8-T8, в которых каждый Q8 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т8
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q8-T8 представляет собой оксо; и
п равняется 0, 1, 2, 3 или 4.
[072] Когда это применимо, соединения формулы (I) могут характеризоваться одним или несколькими из нижеприведенных признаков.
[073] В определенных вариантах осуществления соединение формулы (I) не представляет собой 4-( ((2-((1-ацетилиндолин-бил)амино)-б-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид,
5- бром-Ы4- (4-фторфенил) -N2- (4-метокси-З- (2- (пирролидин-1-
ил)этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
N2-(4-метокси-З-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4- (5-(трет-пентил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин,
4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-2-((3-(2-(пирролидин-
1- ил)этокси)фенил)амино)пиримидин-5-карбонитрил,
N-(нафталин-2-ил)-2-(пиперидин-1-илметокси)пиримидин-4-
амин,
N-(3,5-дифторбензил)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)пиримидин-4-амин,
N-(((4-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)пиримидин-2-ил)амино)метил)бензамид,
N- (2 - ( (2-(3-(диметиламино)пропил)пиримидин-4-ил)амино)этил)бензамид,
2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-б,7-диметокси-N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-хиназолинамин,
2- циклогексил-б-метокси-N-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4-хиназолинамин,
3- (1-циано-1-метилэтил)-N-[3-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-б-хиназолинил)амино]-4-метилфенил]бензамид,
6- ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-
2- ил)амино]пиридо[2,З-d]пиримидин-7-он,
N- [2-[[4-(диэтиламино)бутил]амино]-б-(3, 5
диметоксифенил)пиридо[ 2,З-d]пиримидин-7-ил]-N1 -(1,1-диметилэтил)мочевину или
б-[[2-[[4-(2,4-дихлорфенил)-5-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил]амино]этил]амино]-3-пиридинкарбонитрил.
[074] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь, В представляет собой замещенный фенил, и R6 представляет собой NR8R9, в котором R9 представляет собой -Q3-Rs2, и Rs2пpeдcтaвляeт собой необязательно замещенный 4-7-членный гетероциклоалкил или 5- или б-членный гетероарил, то В замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из (i) -Q2-0R11, в котором R11 представляет собой -Q6-Rs3, и Q6 представляет собой необязательно замещенный Сг-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, и (ii) -Q2-NR10R11, в котором R11 представляет собой -Q6-Rs3.
[075] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный фенил, то R6 не представляет собой OR9 или NR8R9, в которых R9 представляет собой необязательно замещенный нафтил.
[076] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, то R6 не представляет собой NR8R9, в котором R9 представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил.
[077] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный фенил или тиазолил, то R6 не представляет собой необязательно замещенный имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил или NR8R9, в котором R9 представляет собой необязательно замещенный имидазолил, пиразолил или б-10-членный гетероарил.
[078] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой Ci-Сбалкиленовый линкер, и В отсутствует или представляет собой необязательно замещенный Сб-Сюарил или 4-12-членный гетероциклоалкил; или если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный С3-СюЦиклоалкил
или 4-12-членный гетероциклоалкил, то R6 не представляет собой NR8C (О) R13.
[079] В определенных вариантах осуществления, если X1 и X3 представляют собой N, X2 представляет собой CR3, X4 представляет собой CR5, X5 представляет собой С, R5 представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими Ci-Сбалкилами, и R6 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил, который замещен одним или несколькими необязательно замещенными Ci-Сзалкоксилами, то В отсутствует, представляет собой Сб-Сюарил, С3-СюЦиклоалкил или 5-10-членный гетероарил.
[080] В определенных вариантах осуществления, если X2 и X3 представляют собой N, X1 представляет собой CR2, X4 представляет собой CR5, X5 представляет собой С, R5 представляет собой С3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими С1-С6алкилами, и R6 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил, который замещен одним или несколькими необязательно замещенными Ci-Сзалкоксилами, то В отсутствует, представляет собой С6-Сюарил, Сз-СюДиклоалкил или 5-10-членный гетероарил.
[081] В определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь, и В представляет собой гидроксилзамещенный фенил, то кольцо А не представляет собой пиразинил.
[082] В определенных вариантах осуществления, если кольцо А представляет собой фенил, и В представляет собой 5-членный гетероарил или фенил, то Т не представляет собой С(О).
[083] В определенных вариантах осуществления, если кольцо А представляет собой фенил, В отсутствует, и Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил, то гетероциклоалкил содержит не больше одного атома N в кольце или гетероциклоалкил не замещен оксо.
[084] В определенных вариантах осуществления, если одно из колец А или В представляет собой пиридил, и Т представляет собой связь, то пиридинил в пара-положении относительно N-R1 не замещен
-Q1-T1 или -Q2-T2, в которых Т1 или Т2 представляет собой фенил или гетероарил.
[085] Или же в определенных вариантах осуществления, если Т представляет собой связь или Ci-Сзалкилен, кольцо А представляет собой б-членный гетероарил, и В представляет собой необязательно замещенный фенил, пиридил или пиперидинил, то R6 не представляет собой Н, и по меньшей мере один из R2, R3, R4 и R5 не представляет собой Н.
[086] Например, кольцо А представляет собой б-членный гетероарил, где по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X4 представляет собой N, и X5 представляет собой С {например, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил).
[087] Например, кольцо А представляет собой б-членный гетероарил, где два из X1, X2, X3 и X4 представляют собой N, и X5 представляет собой С {например, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил).
[088] Например, R6 и один из R2 или R3 вместе с кольцом А, к
которому они присоединены, образуют необязательно замещенный
б,5-конденсированный бициклический гетероарил; или R6 и один из
R2' или R3' вместе с кольцом А, к которому они присоединены,
образуют необязательно замещенный б,5-конденсированный
бициклический гетероарил. Например, необязательно замещенный б,5-конденсированный бициклический гетероарил содержит 1-4 атома N. Например, б,5-конденсированный бициклический гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci~ С3алкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила.
[089] Например, Т представляет собой связь, и кольцо В представляет собой фенил.
[090] Например, Т представляет собой связь, и кольцо В представляет собой пиридил.
[091] Например, Т представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, если В присутствует.
[092] Например, Т представляет собой связь или Ci~ Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, если В присутствует.
[093] Например, п равняется 1.
[094] Например, п равняется 2.
[095] Например, п равняется 3.
[096] Например, по меньшей мере один из R6, R2, R3 и R4 не представляет собой Н.
[097] Например, если присутствуют один или несколько из R2, R3 и R4, то по меньшей мере один из R6, R2, R3 и R4 не представляет собой Н.
[098] Например, соединения формулы (I) включают соединения формулы (II):
где
кольцо В представляет собой фенил или пиридил, один или оба из X1 и X2 представляют собой N, тогда как X3 представляет собой CR4, и X4 представляет собой CR5, или один или оба из X1 и X3 представляют собой N, тогда как X2 представляет собой CR3, и X4 представляет собой CR5; и п равняется 1, 2 или 3.
[099] Например, соединения формулы (II) включают соединения формулы (Hal), (На2), (НаЗ), (11а4) или (11а5):
(IIa5), или их таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров.
[0100] Например, не более чем один из R3 и R5 не представляет собой Н.
[0101] Например, ни один из R3 и R5 не представляет собой Н.
[0102] Например, каждый из R3 и R5 представляет собой Н.
[0103] Например, соединения формулы (II) включают соединения формулы (11Ы), (11Ь2), (ИЬЗ), (11Ь4) или (11Ь5):
(11Ь5), или их таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров.
[0104] Например, не более чем один из R3, R4 и R5 не представляет собой Н.
[0105] Например, не более чем два из R3, R4 и R5 не представляют собой Н.
[0106] Например, ни один из R3, R4 и R5 не представляет собой Н.
[0107] Например, каждый из R3, R4 и R5 представляет собой Н. [0108] Например, соединения формулы (II) включают соединения формулы (IIcl), (IIc2), (ИсЗ), (IIc4) или (IIc5):
(IIcl),
.^4
N N N N
p9 I
R R1
{R7)
n-1
Hc2) ,
N N N
(Hc3) ,
(IIc4) или R (Hc5), или их таутомеры,
или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров.
[0109] Например, не более чем один из R4 и R5 не представляет собой Н.
[ОНО] Например, ни один из R4 и R5 не представляет собой Н.
[0111] Например, каждый из R4 и R5 представляет собой Н.
[0112] Например, соединения формулы (II) включают соединения формулы (Hdl), (IId2), (IId3), (IId4) или (IId5):
[0113] Например, не более чем один из R2, R4 и R5 не представляет собой Н.
[0114] Например, не более чем два из R2, R4 и R5 не представляют собой Н.
[0115] Например, ни один из R2, R4 и R5 не представляет собой Н.
[0116] Например, каждый из R2, R4 и R5 представляет собой Н.
[0117] Например, один R7 и R5 вместе образуют Сз~
Сюалкиленовый, С2-Сюгетероалкиленовый, С4-Сюалкениленовый, С2-
Сюгетероалкениленовый, С4-Сюалкиниленовый или С2~
Сюгетероалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила.
[0118] Например, один R7 и R5 вместе образуют необязательно замещенный Сг-Сюгетероалкиленовый линкер, например, NH(СН2)20(СН2)20-.
[0119] Например, кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил (например, пирролил, имидазолил, триазолил, тетразолил или пиразолил).
[0120] Например, соединения формулы (I) включают соединения формулы (III):
r2 II
R (III), или их таутомеры, или
фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где
кольцо В представляет собой фенил или пиридил,
по меньшей мере один из X2 и X3 представляет собой N; и
п равняется 1 или 2.
[0121] Например, соединения формулы (III) включают соединения формулы (Ша) :
фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров.
[0122] Например, не более чем один из R4' и R2 не представляет собой Н.
[0123] Например, ни один из R4' и R2 не представляет собой
R (IV), или их таутомеры, или
фармацевтически приемлемые соли данных соединений или
[0124] Например, каждый из R4' и R2 представляет собой Н. [0125] Например, соединения формулы (I) включают соединения формулы (IV):
таутомеров, где
кольцо В представляет собой С3-С6циклоалкил;
каждый из R20, R21, R22 и R23 независимо представляет собой Н, галоген, Ci-Сзалкил, гидроксил или Ci-Сзалкоксил; и п равняется 1 или 2.
[0126] Например, кольцо В представляет собой циклогексил.
[0127] Например, В отсутствует, и Т представляет собой незамещенный Ci-Сбалкил или Т представляет собой Ci-Сбалкил, замещенный по меньшей мере одним R7.
[0128] Например, В представляет собой 4-12-членный
гетероциклоалкил (например, азетидинил, пирролидинил,
имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил,
триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,б-тетрагидропиридинил,
пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-
азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-
окса-б-азаспиро[3.3]гептанил, 2,б-диазаспиро[3.3]гептанил,
морфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил,
бензо[о!] [1,3] диоксол-5-ил, изоиндолинил, индолинил, 2,3-
дигидробензо[d]оксазолил и т. п.), и незамещенный С1-С6алкил.
[0129] Например, соединения формулы формулы (IVa):
Т представляет собой
включают соединения
(IVa), или их таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где
кольцо В представляет собой С3-С6циклоалкил;
каждый из R20, R21, R22 и R23 независимо представляет собой Н, галоген, С^-Сзалкил, гидроксил или Ci-Сзалкоксил; и п равняется 1 или 2.
[0130] Например, кольцо В представляет собой циклогексил.
[0131] Например, В отсутствует, и Т представляет собой незамещенный Ci-Сбалкил или Т представляет собой Ci-Сбалкил, замещенный по меньшей мере одним R7.
[0132] Например, В представляет собой 4-12-членный
гетероциклоалкил (например, азетидинил, пирролидинил,
имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил,
триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,б-тетрагидропиридинил,
пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-
азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-
окса-б-азаспиро[3.3]гептанил, 2,б-диазаспиро[3.3]гептанил,
морфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил,
бензо[о!] [1,3] диоксол-5-ил, изоиндолинил, индолинил, 2,3-дигидробензо[d]оксазолил и т. п.), и Т представляет собой незамещенный С1-С6алкил.
[0133] Например, соединения формулы (I) включают соединения формулы (V):
T~-T"B-HR7)n
(V) ,
где
кольцо В отсутствует или представляет собой С3-С6циклоалкил; X3 представляет собой N или CR4, в котором R4 представляет собой Н или С1-С4алкил;
R1 представляет собой Н или С^-С^алкил;
или если В отсутствует, Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, каждый из которых
необязательно замещен
IR'
или
если
отсутствует,
представляет собой Н, и п равняется 0;
каждый R7 представляет собой независимо оксо (=0) или -Q2-Т2, в котором каждый Q2 независимо представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, амино, моно- или диалкиламино или
Ci-Сбалкоксила, и каждый Т2 независимо представляет собой Н, галоген, OR10, OR11, C(0)R11, NR^R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, C3-Сзциклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и при этом Сз-СвЦиклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сбалкила, необязательно замещенного NRxRy, гидроксила, оксо, N(R8)2, циано, Ci~ СбГалогеналкила, -S02R8 или Ci-Сбалкоксила, причем каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; и R7 не представляет собой Н или C(0)ORg;
R5 выбран из группы, состоящей из Ci-Сбалкила, С3-Свциклоалкила и 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, причем Сз-СвЦиклоалкил и 412-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими из 4-7-членного гетероциклоалкила, -С!-С6алкилен-4-7-членного гетероциклоалкила, -С (О) С1-С6алкила или С1-С6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена или 0Ra;
R9 представляет собой -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкоксила, и Т3 представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, необязательно замещенный одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; и
п равняется 0, 1 или 2.
формулы (Va) : r1 (Va) , и их таутомеры,
и фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров.
[0135] Например, в формуле (Va) кольцо В отсутствует или представляет собой С3-С6циклоалкил;
R1 представляет собой Н или С^-С^алкил;
или если В отсутствует, Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (R7)n;
каждый R7 представляет собой независимо оксо (=0) или -Q2-Т2, в котором каждый Q2 независимо представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, амино, моно- или диалкиламино или Ci-Сбалкоксила, и каждый Т2 независимо представляет собой Н, галоген, OR10, OR11, C(0)R11, NR^R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, С3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и при этом С3-СвЦиклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сбалкила, необязательно замещенного NRxRy, гидроксила, оксо, N(R8)2, циано, Ci-СбГалогеналкила, -S02R8 или С1-С6алкоксила, и R7 не представляет собой Н или C(0)0Rg; каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; или R5 выбран из группы, состоящей из С3-С8циклоалкила и 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, необязательно замещенного одним или несколькими из -C(0)Ci-С6алкила или С1-С6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена или 0Ra;
R9 представляет собой -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или С1-С6алкиленовый линкер, необязательно замещенный одним
или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и Т3 представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, необязательно замещенный одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-Сбалкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, ORc, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; и
п равняется 1 или 2.
[013 6] Например, соединения формулы (V) включают соединения формулы (Vb):
" (Vb) , и их таутомеры, и
фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где
кольцо В отсутствует или представляет собой Сз-СбЦиклоалкил;
R1 представляет собой Н или С^-С^алкил;
или если В отсутствует, Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (R7)n; или если В отсутствует, Т представляет собой Н, и п равняется 0;
каждый R7 представляет собой независимо оксо (=0) или -Q2-Т2, в котором каждый Q2 независимо представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила, амино, моно- или диалкиламино или Ci-Сбалкоксила, и каждый Т2 независимо представляет собой Н, галоген, OR10, OR11, C(0)R11, NR^R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, C3-Сзциклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и при этом Сз-СвЦиклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сбалкила, необязательно замещенного NRxRy, гидроксила, оксо, N(R8)2, циано, Ci~ СбГалогеналкила, -S02R8 или Ci-Сбалкоксила, причем каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; и R7 не представляет собой Н или C(0)ORg;
R5 выбран из группы, состоящей из Ci-Сбалкила, С3-Свциклоалкила и 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, причем С3-С8циклоалкил и 412-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими из 4-7-членного гетероциклоалкила, -С1-С6алкилен-4-7-членного гетероциклоалкила, -С(О) С1-С6алкила или С1-Сбалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена или 0Ra;
R9 представляет собой -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкоксила, и Т3 представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, необязательно замещенный одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; и
п равняется О, 1 или 2.
[0137] Например, соединения формулы (I) включают соединения
формулы (VI) : ~~-' (VI) , и их таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из Ci~ Сбалкила и NR8R9, или R6 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил.
[0138] Например, соединения формулы (I) включают соединения формулы (VII):
.XI
чх3
(vir
где m равняется 1 или 2, и п равняется 0, 1 или 2. [0139] Например, соединения формулы (I) включают соединения формулы (Villa):
(Villa) , и их таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где
X1 представляет собой N или CR2; X2 представляет собой N или CR3; X3 представляет собой N или CR4; X4 представляет собой N или CR5;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, С3-С8циклоалкила и Ci~ С6алкила, необязательно замещенных одним или несколькими из галогена, ORa или NRaRb;
каждый из R3 и R4 представляет собой Н; и
R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С3-Свдиклоалкила и Ci-Сбалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена или 0Ra; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила; и при этом по меньшей мере один из R2 или R5 не представляет собой Н.
[014 0] Например, соединения формулы (I) включают соединения формулы (VIlib):
(Vlllb), и их
таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где
X1 представляет собой N или CR2;
X2 представляет собой N или CR3;
X3 представляет собой N или CR4;
X4 представляет собой N или CR5;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, С3-С8циклоалкила и Ci~ С6алкила,
каждый из R3 и R4 представляет собой Н; и
R5 выбран из группы, состоящей из Н, Сз-СвЦиклоалкила и Ci~ С6алкила; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила,
гидроксила или Ci-Сзалкоксила; и где по меньшей мере один из R2 или R5 не представляет собой Н.
[0141] Например, соединения формулы (I) включают соединения
формулы (VIНе) : к" (VIНе) , где
X1 представляет собой N или CR2; X2 представляет собой N или CR3; X3 представляет собой N или CR4; X4 представляет собой N или CR5;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, С3-С8циклоалкила и Ci~ С6алкила,
каждый из R3 и R4 представляет собой Н; и
R5 выбран из группы, состоящей из Н, С3-С8циклоалкила и Ci~ С6алкила; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила; и где по меньшей мере один из R2 или R5 не представляет собой Н.
[0142] Например, по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X4 представляет собой N.
[0143] Например, X2 и X3 представляют собой СН, и X1 и X4 представляют собой N.
[0144] Например,
представляют собой N,
представляет собой CR , и X4 представляет собой CR .
[0145] Например, R6 представляет собой NR8R9,
представляет собой С1_6алкил, или R5 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5-б-членное гетероарильное кольцо.
[0146] Например, оба из X1 и X3 представляют собой N, тогда как X2 представляет собой CR3, и X4 представляет собой CR5.
[0147] Более того, соединения любой из вышеприведенных формул (I)-(VIIIc), когда это применимо, могут характеризоваться одним или несколькими из нижеприведенных признаков.
[0148] Например, R1 представляет собой Н.
[0149] Например, R1 представляет собой СН3.
[0150] Например, R2 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С^-С^алкоксила, фенила, NRaRb, C(0)NRaRb, NRaC(0)Rb и Ci-Сбалкила, необязательно замещенных одним или несколькими из галогена, ORa или NRaRb.
[0151] Например, R3 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С^-С^алкоксила, фенила, NRaRb, C(0)NRaRb, NRaC(0)Rb и С1-С6алкила, необязательно замещенных одним или несколькими из галогена, ORa или NRaRb.
[0152] Например, R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С^-С^алкоксила, фенила, NRaRb, C(0)NRaRb, NRaC(0)Rb и С1-С6алкила, необязательно замещенных одним или несколькими из галогена, ORa или NRaRb.
[0153] Например, R5 выбран из группы, состоящей из Н, циано, С1-С4алкоксила, фенила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC (О) Rb и С1-С6алкила, необязательно замещенных одним или несколькими из галогена, ORa или NRaRb.
[0154] Например, R5 представляет собой 4-12-членный
гетероциклоалкил (например, азетидинил, пирролидинил,
имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил,
триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,б-тетрагидропиридинил,
пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-
азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-
окса-б-азаспиро[3.3]гептанил, 2,б-диазаспиро[3.3]гептанил,
морфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил,
бензо[о!] [1,3] диоксол-5-ил, изоиндолинил, индолинил, 2,3-дигидробензо[d]оксазолил и т. п.).
[0155] Например, каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или С1-С4алкил.
[0156] Например, R6 представляет собой -Т1, в котором Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, OR8, OR9 или Rsl.
[0157] Например, R6 представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо, и Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, OR8, OR9 или Rsl.
[0158] Например, Rsl представляет собой Сз-СвЦиклоалкил,
фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил,
пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил,
изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-
тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-
оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-
диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-б-азаспиро[3.3]гептанил,
2,б-диазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, 3-
азабицикло [3 .1. 0] гексан-3-ил, бензо[о!] [ 1, 3] диоксол-5-ил,
изоиндолинил, индолинил, 2, 3-дигидробензо[d]оксазолил, 1,4,5,6-
тетрагидропирроло[3,4-с]пиразолил, 3,4,5,6,7,8-
гексагидропиридо[4,З-d]пиримидинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-
пиразоло[3,4-с]пиридинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-
d ] пиримидинил и т. п.) или 5- или б-членный гетероарил (например, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т. п.), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-С6алкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, амино, моно- или диалкиламино или Ci-Сбалкоксила.
[0159] Например, R6 представляет собой NR8R9.
[0160] Например, R6 и один из R2 или R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил (например, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т. п.), причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно
замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила, Ci-Сзалкоксила или -О.1-1!1.
[0161] Например, R6 и один из R2' или R3' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил (например, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т. п.), причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила, Ci-С3алкоксила или -О.1-1!1.
[0162] Например, п равняется 1 или 2, и по меньшей мере один из R7 представляет собой -Q2-OR11, в котором R11 представляет собой -Q6-Rs3 и Q6 представляет собой необязательно замещенный С2-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер.
[0163] Например, п равняется 1 или 2, и по меньшей мере один из R7 представляет собой -Q2-NR10R11, в котором R11 представляет собой -Q6-Rs3.
[0164] Например, R11 представляет собой -Q6-Rs3, в котором Q6
представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый
или С2-С6алкиниленовый линкер (например, С2-С6алкиленовый линкер) ,
необязательно замещенный гидроксилом, и Rs3 представляет собой 4-
12-членный гетероциклоалкил (например, 4-7-членный
моноциклический гетероциклоалкил или 7-12-членный бициклический
гетероциклоалкил, такой как азетидинил, оксетанил, тиэтанил,
пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил,
изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил,
1,2,3,б-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил,
3,б-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-
диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил,
2.5- диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-б-азаспиро[3.3]гептанил,
2.6- диазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, 3-
азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил,
1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразолил, 3,4,5,6,7,8-
гексагидропиридо[4,З-d]пиримидинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-
пиразоло[3,4-с]пиридинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-
d]пиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-метил-2-
2.5-
азаспиро[3.3]гептанил,
2-азаспиро[3.5]нонанил,
2-метил-2-
азаспиро[3.5]нонанил,
2-азаспиро[4.5]деканил,
2-метил-2-
азаспиро[4.5]деканил,
2-окса-азаспиро[3.4]октанил,
2-окса-
азаспиро[3.4]октан-б-ил и т. п.), который необязательно замещен одним или несколькими -Q7-T7.
[0165] Например, Q6 представляет собой Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный гидроксилом, и Rs3 представляет собой Сз-СбЦиклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q7-T7.
[0166] Например, каждый Q7 представляет собой независимо связь или Ci-Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер, и каждый Т7 представляет собой независимо Н, галоген, С1-С6алкил или фенил.
[0167] Например, -Q7-T7 представляет собой оксо.
[0168] Например, Q2 представляет собой связь или С^-С4алкиленовый, С2-С4алкениленовый или С2-С4алкиниленовый линкер.
[0169] Например, по меньшей мере один из R7 представляет
собой
А-с4 ал кил
р1-с4алкил
или
^и^м^ ^их> ^ит>
, , , ,
М-С2-С4алкил ^\nh \^
или ( Н
С2-С4Ш1КИЛ.
[0171] Например, п равняется 2, и соединение дополнительно содержит еще один R7, выбранный из галогена и метокси.
[0172] Например, кольцо В выбрано из фенила, пиридила и циклогексила, и галоген или метокси находится в пара-положении относительно NR1.
[0173] Например, R6 представляет собой NR8R9, в котором R8
представляет собой Н или С^-С^алкил, и R9 представляет собой -Q3-
Т3; или R8 и R9, взятые вместе с атомом азота, к которому они
присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил (например,
азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил,
оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил,
1,2,3,б-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-
оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-
диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-б-азаспиро[3.3]гептанил,
2,б-диазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, 3-
азабицикло [3 .1. 0] гексан-3-ил, бензо[о!] [ 1, 3] диоксол-5-ил,
изоиндолинил, индолинил, 2, 3-дигидробензо[d]оксазолил, 1,4,5,6-
тетрагидропирроло[3,4-с]пиразолил, 3,4,5,6,7,8-
гексагидропиридо[4,З-d]пиримидинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-
пиразоло[3,4-с]пиридинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-
d]пиримидинил и т. п.), который необязательно замещен одним или несколькими -Q5T5.
[0174] Например, R9 представляет собой -Q3-T3, в котором Т3 представляет собой OR12, NR12C(0)R13, C(0)R13, C(0)NR12R13, S (О) 2NR12R13 или Rs2 .
[0175] Например, Q3 представляет собой Ci-Сбалкиленовый, C2-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный гидроксилом.
[0176] Например, Rs2 представляет собой Сз-СбДиклоалкил,
фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил (азетидинил, пирролидинил,
имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил,
триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,б-тетрагидропиридинил,
пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-
азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-
окса-б-азаспиро[3.3]гептанил, 2,б-диазаспиро[3.3]гептанил,
морфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил,
бензо[о!] [1,3] диоксол-5-ил, изоиндолинил, индолинил, 2,3-
дигидробензо[d]оксазолил, 1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-
с]пиразолил, 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4,З-d]пиримидинил,
4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридинил, 5,6,7,8-
тетрагидропиридо[4,З-d]пиримидинил и т. п.) или 5-10-членный гетероарил (например, триазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил) и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4.
[0177] Например, каждый Q4 представляет собой независимо связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из гидроксила и галогена, и каждый Т4 представляет собой независимо Н, галоген, С1-С6алкил или фенил; или -Q4-T4 представляет собой оксо.
[017 8] Например, R6 или NR8R9 выбран из группы, состоящей
из:
[0179] Например, R12 представляет собой Н.
[0180] Например, R12 представляет собой Ci-Сбалкил.
[0181] Например, R13 представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q8-T8.
[0182] Например, R13 представляет собой Сз-СвДиклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q8-T8.
[0183] Например, R13 представляет собой Сб-Сюарил (например, фенил), необязательно замещенный одним или несколькими
-Q8-T8.
[0184] Например, R13 представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,б-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил,
2.5- диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-б-азаспиро[3.3]гептанил,
2.6- диазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, 3-
азабицикло [3 .1. 0] гексан-3-ил, бензо[о!] [ 1, 3] диоксол-5-ил,
изоиндолинил, индолинил, 2,3-дигидробензо[d]оксазолил и т. п.),
необязательно замещенный одним или несколькими -Q8-T8.
[0185] Например, R13 представляет собой 5-10-членный гетероарил (например, триазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил), необязательно замещенный одним или несколькими -Q8-T8.
[0186] Например, Q8 представляет собой связь.
[0187] Например, Q8 представляет собой Ci-Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый линкер.
[0188] Например, Т8 представляет собой галоген, циано, Ci-С6алкил, С3-С8циклоалкил, фенил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил,
триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-
тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 3, 6-
дигидро-2Н-пиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, 1,4-диазепанил,
1, 4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-
диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-б-азаспиро[3.3]гептанил,
2,б-диазаспиро[3.3]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил,
морфолинил и т. п.).
[0189] Например, -Q8-T8 представляет собой оксо.
[0190] В настоящем изобретении также предусматриваются соединения формулы (IX-1), приведенной ниже:
R16a
Xе Ж ^R15a (IX-1), или их таутомеры, или фармацевтически приемлемая соль данного соединения или таутомера, где X6 представляет собой N или СН; X7 представляет собой N или СН; X3 представляет собой N или CR4;
С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С
R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
Свциклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-б-членного гетероарила и С1-С6алкила, причем С1-С6алкоксил и С1-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, ORa или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или С1-С6алкил;
каждый Q1 представляет собой независимо связь или Ci~ С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или С1-С6алкоксила;
каждый Т1 представляет собой независимо Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, C(0)R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой С3-С8циклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5- или 6-членный гетероарил и Rsl необязательно замещен одним или
несколькими из галогена, С1-С6алкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, NR8R9 или СгС6алкоксила; и -Qi-T1 не представляет собой NR8C (О) NR12R13;
каждый R8 независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
каждый R9 представляет собой независимо -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и Т3 представляет собой Н, галоген, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(0)R13, C(0)NR12R13, C(0)R13, S(0)2R13, S(0)2NR12R13 или Rs2, причем Rs2 представляет собой С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или С^-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci~ С6алкоксила, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; или
R12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R13 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, Сб-
Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -
Q8-T8, в которых каждый Q8 независимо представляет собой связь
или С1-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый
линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т8
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N,
О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q8-T8 представляет собой оксо ;
R15a представляет собой CN, C(0)H, C(0)R18, ОН, OR18, Ci-
С6алкил, NHR17, С3-С8Циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный
гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О
и S, или 5-10-членный гетероарил, причем каждый из указанных Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-12-членного
гетероциклоалкила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещен одним или несколькими -Q9-T9, в которых каждый Q9 независимо представляет собой связь или С1-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т9 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q9-T9 представляет собой оксо;
R16a представляет собой -Q11-R16, в котором Q11 представляет
собой связь, О, NRa, С1-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-
С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или
несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкокси; и R16
представляет собой Н, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-
С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил,
содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-
членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен
одним или несколькими -Q10-T10, в которых каждый Q10 независимо
представляет собой связь или С1-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый
или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный
одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-
Сбалкокси, и каждый Т10 независимо выбран из группы, состоящей из
Н, галогена, циано, C(0)H, C(0)R18, S(0)pR18, ОН, OR18, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q10-T10 представляет собой оксо ;
R17 представляет собой Н или С1-С6алкил;
каждый R18 представляет собой независимо Ci-Сбалкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил;
р равняется 0, 1 или 2; и v равняется 0, 1 или 2.
[0191] Например, R15a представляет собой CN или C(0)R18.
[0192] Например, R16a представляет собой -Q11-R16, в котором Q11 представляет собой связь, NRa или Ci-Сзалкиленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси.
[0193] Например, каждый Q1 представляет собой независимо связь или Ci-Сбалкиленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси.
[0194] Например, каждый Т1 представляет собой независимо NR8R9, OR9 или Rsl, в котором Rsl представляет собой необязательно замещенный С3-С8циклоалкил или необязательно замещенный 4-12-членный гетероциклоалкил.
[0195] Например, к одной подгруппе соединений формулы (IX-1) принадлежит соединение формулы (IX):
(R9°H X х
X6 ^1\Г ^R15 (ix), или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль данного соединения или таутомера, где X6 представляет собой N или СН; X7 представляет собой N или СН; X3 представляет собой N или CR4;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-С8циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-б-членного гетероарила и С1-С6алкила, причем С1-С6алкоксил и С1-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, ORa или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
каждый R9 представляет собой независимо -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и Т3 представляет собой Н, галоген, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(0)R13, C(0)NR12R13, C(0)R13, S(0)2R13, S(0)2NR12R13 или Rs2, причем Rs2 представляет собой С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-С6алкоксила, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; или
R12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R13 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, Сб-
Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -
Q8-T8, в которых каждый Q8 независимо представляет собой связь
или Ci-Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый
линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т8
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q8-T8 представляет собой оксо ;
R15 представляет собой С1-С6алкил, NHR17, С3-С8циклоалкил, Сб-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
причем каждый из указанных Ci-Сбалкила, Сз-С8циклоалкила, Сб_
Сюарила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5-10-членного
гетероарила необязательно замещен одним или несколькими -Q9-T9, в
которых каждый Q9 независимо представляет собой связь или Ci-
Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер,
каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т9
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q9-T9 представляет собой оксо ;
R16 представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q10-T10, в которых каждый Q10 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci~ С6алкокси, и каждый Т10 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q10-T10 представляет собой оксо;
R17 представляет собой Н или Ci-Сбалкил; и
v равняется 0, 1 или 2.
[0196] Соединения формулы (IX), когда это применимо, могут характеризоваться одним или несколькими из нижеприведенных признаков.
[0197] Например, каждый Т3 независимо представляет собой OR12 или OR13.
[0198] Например, каждый Q3 независимо представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный гидроксилом.
[0199] Например, Rib представляет собой Ci-Сбалкил, NHR1' или 4-12-членный гетероциклоалкил.
[0200] Например, R16 представляет собой Ci-Сбалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими -Q10-T10.
[0201] Например, каждый Т10 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-Сбалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила.
[02 02] Например, каждый Q10 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или С2~ Сзалкиниленовый линкер, необязательно замещенный гидроксилом.
[0203] Например, соединения формулы (IX) включают соединения формулы (X):
Rie
RaO X6 N R15 (х) , и их таутомеры, или
фармацевтически приемлемые соли данных соединений или таутомеров, где X3 представляет собой N или CR4, причем R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и циано.
[0204] Например, соединения формулы (X) включают соединения формулы (Ха) , (ХЬ) , (Хс) , (Xd) , (Хе) , (Xf) или (Хд) :
R16 R16
(Xc) ,
(Xb) ,
(Xd) ,
[02 05] Например, X2 и X3 представляют собой СН, а X1 и X4
представляют собой N.
[0206] Например,
представляют собой N,
представляет собой CR2, и X4 представляет собой CR5.
[02 07] Например, R6 представляет собой NR8R9,
представляет собой Ci-балкил, или R5 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5-б-членное гетероарильное кольцо.
[0208] Например, соединение выбрано из соединений, приведенных в таблицах 1-5, их таутомеров и фармацевтически приемлемых солей данных соединений и таутомеров.
[0209] В настоящем изобретении предусмотрены соединения, которые ингибируют киназу, причем показатель ингибирования фермента IC50 составляет приблизительно 100 нМ или больше, 1 мкМ или больше, 10 мкМ или больше, 100 мкМ или больше или 1000 мкМ или больше.
[0210] В настоящем изобретении предусматриваются соединения, которые ингибируют киназу, причем показатель ингибирования фермента 1С50 составляет приблизительно 1 мМ или больше.
[0211] В настоящем изобретении предусматриваются соединения, которые ингибируют киназу, причем показатель ингибирования фермента 1С50 составляет 1 мкМ или больше, 2 мкМ или больше, 5 мкМ или больше или 10 мкМ или больше, при этом киназа представляет собой одну или несколько из следующих: АЫ,
AurA, CHK1, MAP4K, IRAK4, JAK3, EphA2, FGFR3, KDR, Lck, MARK1, MNK2, PKCb2, SIK и Src.
[0212] В настоящем изобретении предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из формул, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
[0213] В настоящем изобретении предусматривается способ предотвращения или лечения нарушения со стороны крови путем ингибирования фермента метилтрансферазы, выбранного из ЕНМТ1 и ЕНМТ2, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения
формулы
.X5
чх1 N' ! 'в';
R1 (i),
или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли данного соединения или таутомера, где
кольцо А представляет собой фенил или 5- или б-членный гетероарил;
X1 представляет собой N, CR2 или NR2' , как позволяет валентность;
X2 представляет собой N, CR3 или NR3' , как позволяет валентность;
X3 представляет собой N, CR4 или NR4' , как позволяет валентность;
X4 представляет собой N или CR5 или X4 отсутствует так, что кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом N;
X5 представляет собой С или N, как позволяет валентность;
В отсутствует или представляет собой кольцевую структуру, выбранную из группы, состоящей из С6-Сюарила, С3-СюЦиклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S;
Т представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-
Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо; или Ci-Сбалкокси, если В присутствует; или Т представляет собой Н, и п равняется 0, если В отсутствует; или Т представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный (R7)n, если В отсутствует; или если В отсутствует, то Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (R7)n;
R1 представляет собой Н или С^-С^алкил;
каждый из R2' , R3' и R4' независимо представляет собой Н или Ci-Сзалкил ;
каждый из R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей
из Н, галогена, циано, С1-С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb,
С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-С8циклоалкила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, 5-б-членного гетероарила и С1-С6алкила, причем С1-С6алкоксил и С1-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или С1-С6алкил, или R3 представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или С1-С6алкоксила, и Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой С3-С8циклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5- или б-членный гетероарил, и Rsl необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-С6алкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, амино, моно- или диалкиламино или Ci-Сбалкоксила; или если кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом N, R4 представляет собой спиро-конденсированный 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-
Свдиклоалкила, 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, необязательно замещенного
одним или несколькими из -С (О) Ci-Сбалкила или Ci-Сбалкила,
необязательно замещенного одним или несколькими из галогена или
0Ra, Ci-Сбалкила, необязательно замещенного одним или несколькими
из галогена, 0Ra или NRaRb, и С2-Сбалкинила, необязательно
замещенного 4-12-членным гетероциклоалкилом; причем указанный С3-
Свциклоалкил и 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно
замещены одним или несколькими из галогена, C(0)Ra, 0Ra, NRaRb, 4-
7-членного гетероциклоалкила, -С1-Сбалкилен-4-7-членного
гетероциклоалкила или С1-С4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила;
R6 отсутствует, если X5 представляет собой N, и кольцо А представляет собой б-членный гетероарил; или R6 представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой связь или Ci~ С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или Ci-Сбалкоксила, и Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, C(0)R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой Сз-Сециклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5- или б-членный гетероарил и Rsl необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сбалкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, NR8R9 или Ci-Сбалкоксила; и R6 не представляет собой NR8C (О) NR12R13; или
R6 и один из R2 или R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил;
или R6 и один из R2' или R3' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила, оксо (=0) , Ci-Сзалкоксила или -О.1-1!1;
каждый R7 представляет собой независимо оксо (=0) или -Q2-
Т2, в котором каждый Q2 независимо представляет собой связь или
Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый
линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила, амино, моно- или диалкиламино или
Ci-Сбалкоксила, и каждый Т2 независимо представляет собой Н,
галоген, циано, OR10, OR11, C(0)Rn, NR^R11, C(O)NR10R11,
NR10C (0) R11, 5-10-членный гетероарил, Сз-СвЦиклоалкил или 4-12-
членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные
из N, О и S, и при этом 5-10-членный гетероарил, С3-С8циклоалкил
или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним
или несколькими из галогена, С1-С6алкила, необязательно
замещенного NRxRy, гидроксила, оксо, N(R8)2, циано, Ci~
С6галогеналкила, -S02R8 или С1-С6алкоксила, причем каждый из Rx и
Ry независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; и R7 не
представляет собой Н или C(0)0Rg; или необязательно, если В
присутствует, один R7 и R5 вместе образуют С3-Сюалкиленовый, С2-
Сюгетероалкиленовый, С4-Сюалкениленовый, С2-
Сюгетероалкениленовый, С4-Сюалкиниленовый или С2-
Сюгетероалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкоксила;
каждый R8 независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
каждый R9 представляет собой независимо -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и Т3 представляет собой Н, галоген, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(0)R13, C(0)NR12R13, C(0)R13, S(0)2R13, S(0)2NR12R13 или Rs2, причем Rs2 представляет собой С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил и Rs2 необязательно замещен
одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5- или б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, S(0)2NRcRd, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; или
R8 и R9, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, в которых каждый Q5 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкокси, и каждый Т5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0Re, C(0)Re, S(0)2Re, S(0)2NReRf, NReRf, С (0) NReRf и NReC(0)Rf, причем каждый из Re и Rf независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; или -Q5-T5 представляет собой оксо;
R10 выбран из группы, состоящей из Н и С1-С6алкила;
R11 представляет собой -Q6-T6, в котором Q6 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо, или Ci-Сбалкоксила, и Т6 представляет собой Н, галоген, 0Rg, NRgRh, NRgC(0)Rh, С (0) NRgRh, C(0)Rg, S(0)2Rg или Rs3, в которых каждый из Rg и Rh независимо представляет собой Н, фенил, Сз-С8циклоалкил или Ci-Сбалкил, необязательно замещенный Сз-С8циклоалкилом, или Rg и Rh вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома,
выбранные из N, О и S, и Rs3 представляет собой Сз-С8циклоалкил,
Сб-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
и Rs3 необязательно замещен одним или несколькими -Q7-T7, в
которых каждый Q7 независимо представляет собой связь или Ci-
Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый линкер,
каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила, или Ci-Сбалкокси, и каждый Т7
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0Rj, C(0)Rj, NRjRk, C(0)NRjRk, S(0)2RJ и NRjC(0)Rk, причем каждый из Rj и Rk независимо представляет собой Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами; или -Q7-T7 представляет собой оксо; или
R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-С6алкила, гидроксила или С1-С6алкоксила;
R12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R13 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, Сб-
Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -
Q8-T8, в которых каждый Q8 независимо представляет собой связь
или Ci-Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый
линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т8
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q8-T8 представляет собой оксо; и
п равняется 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что
(1) соединение формулы (I) не представляет собой 2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-б,7-диметокси-Ы-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-хиназолинамин или
2-циклогексил-б-метокси-N-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4-хиназолинамин;
(2) если X1 и X3 представляют собой N, X2 представляет собой CR3, X4 представляет собой CR5, X5 представляет собой С, R5 представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими Ci-Сбалкилами, и R6 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил, который замещен одним или несколькими необязательно замещенными Ci-Сзалкоксилами, то В отсутствует, представляет собой Сб-Сюарил, С3-СюЦиклоалкил или 5-10-членный гетероарил; или
(3) если X2 и X3 представляют собой N, X1 представляет собой
CR2, X4 представляет собой CR5, X5 представляет собой С, R5
представляет собой С3-С8циклоалкил или 4-12-членный
гетероциклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или
несколькими С1-С6алкилами, и R6 и R2 вместе с атомами, к которым
они присоединены, образуют фенил, который замещен одним или
несколькими необязательно замещенными С1-С3алкоксилами, то В
отсутствует, представляет собой С6-Сюарил, С3-СюЦиклоалкил или
5-10-членный гетероарил.
[0214] В настоящем изобретении также предусматривается способ предотвращения или лечения нарушения со стороны крови путем ингибирования фермента метилтрансферазы, выбранного из ЕНМТ1 и ЕНМТ2, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе, например, любого соединения любой из формул (I)-(Xg).
[0215] Например, нарушение со стороны крови представляет собой серповидноклеточную анемию или р-талассемию.
[0216] Например, нарушение со стороны крови представляет собой гемобластоз.
[0217] Например, гемобластоз представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML) или хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL).
[0218] В настоящем изобретении также предусматриваются соединения формулы (I), которые являются селективными ингибиторами ЕНМТ2.
[0219] Иллюстративные соединения по настоящему изобретению включают соединения, перечисленные в
таблицах 1-5, или их таутомеры и соли.
"О н н ГЛ
"О н н ГЛ
О кЛ0/
ЛП 1 " гл
К^К^"уГу"у*гу°^ <^-"^/
HN^ н н
K^^y^"y*^Y*> > ^^N^
ЛП " " О
Pi н гл О UL0/
Pi н н n>
TTTT
fl н гл
Анн ГЛ
"Yl " " о
TTTT
UL0/
\ J H H 1 J
HCL 1 H H Г \
/1 H H о
N^ 0 l
^ N ^ \/^ N N N ^^^^-o N ^\
1 LV
СЛ н гл
он 1 T 1 T
ЛП " " О
ЛыС1 " " О
О н ГЛ он т т т т
Г Т Т Т 1
у-о N\__/> -NV^k^N
РГ°^
Л i" " о
H и
iPi
ANXJ H H
H H
H H
' N N NH2 H
| H H
О l^^NH
О r^^NH
О н н
°ЧХХ н U
Агй^ЛАол
О к ^NH
100
/ 1 О i^^NH
101
О |^N^
°4XJ H u
102
к^0/
103
104
НП н ГЛ
105
О r^^NH
106
лп " о
107
108
НП н н гл
109
110
L^N N. /
111
112
113
ШГ\ н н ГЛ
114
/ \ н н н Г V ° k^
115
116
117
l^N k^X^
118
119
L.N 1кЛ0/
120
121
122
4 И н н H I
° k^J N^J
123
N*N H H H Г^М^ 0 k^
124
125
126
127
128
(I H 1 .N
129
HN H 1 >
130
131
N^/ ,- HN H 1 >
132
T4! н ГЛ
133
VJ н yJnh
134
^°уЛ N*^| 0
О н си
135
136
ГМ 1 о
UL0/
137
138
139
140
О н 1
141
142
143
1 н ГЛ
1 T ] T
144
145
ЛП " " О тттт
^N к^к
146
147
HOJ
148
149
150
1 н ГЛ
151
О " о
152
153
154
155
156
С " ОХ
157
ЛС н гл
158
Л~Г1 " ' О
159
160
161
aJC h О
162
*kN ^A0/
163
Лс ' " о
О UA
164
/1 Н Н .N
165
0Y0 и и о
AN 1А0/
166
ЛА " " О
CN СА О
167
168
CN АА
169
AN AA
170
О н /W АА A
171
AN AA-"
172
Afl ' " О
AN AA
173
AN AA
174
175
/°Y> NA
176
177
Л! н 1
178
179
/X н гу^мн2
180
181
182
ЛА " " о
183
"Vl н н 1 О кЛ чЛ0^
184
ЛП " " О
к/к^^ч^УЛ^0^^
185
kk/NvVNvV°v^/NN/
т т т т
186
/0лр^ NA
187
188
/NYX/NVX/
N 0
190
О kk0/
191
192
193
о и ХА0/
194
/ 0 Н
195
т " т т т
196
лО " О
4/N-^YYNYk°^^^N
197
199
Т | т т
кА0/
200
°АСгА
201
202
о W
203
тт т т
204
? 1 н н
205
/0ДА i i
206
207
208
209
кД xJL0^
210
H H 1 I
211
212
kx kJ
213
214
AN kJ^0^
215
A\^^N KJ^q^
216
ЛП " н r>
A AA
217
О н /
^AA AAN
218
219
/°Y> NAT>
220
221
222
\^^А-
223
/ N Т) N N Д
224
k^N кА0/
225
226
? 1 Н Н Н ГЛ
т т т т
227
228
vj н н н Uo
229
Н Н ' У-F
kJn kjk0/
230
н н rYF
/NyNyNyY/°^^^N
k/N kjk0/
231
к Jk /
232
AA и
233
234
235
HNX
/°Y^ N^N
/Х/^оА^А
F'TT F
236
237
H H
238
VJ Н TF
239
н н /
240
HN^
/°Y> NA
241
242
ЛС\ " " о
J L J\ N 0
243
Pi fY xA
U H
244
k/N kJk
245
246
247
\) кА0/
248
/NYX^Nv;;Y/
249
250
О ^
251
н н / V-F
252
он ,-\
н н ? 1 >
AN kJ
253
k/N kJ
254
HN^
1 H H H
255
1 H H
256
<Г\ н н ГЛ
257
О н /
258
О н /
259
260
/ v HN-^ \l
261
HN^
/°Y> NA
262а
262b
VJ H H
263
HN^
264
265
266
267
AN kJ
268
NA kJ
269
H H 1 V-F
271
272
J**SJN k./k /
F 0
273
HN^
/0Т^1 г i VJ н TF
274
k^ О
275
k^ °
276
277
k^N кД
278
k^N kj^/
279
1 О
k/N k-J
280
k/N kA0/
281
1 ] 1 ]
О H H
282
r~~~\ °
k/N кЛ0/
283
н н Г V/
/N^vNN^VON/\^N4y ° k-N UL0/
284
k/N kJL0/
285
286
287
H H Г \
k^N kk0/
288
H H
289
290
291
292
293
294
295
296
298
-NH
AAv_
299
?Н ГЛ
^у^у^у^у0^^^"^
An kA0/
300
AN kA0/
301
302
^Y^y" N A
303
/°Y^N NA
304
АтА
40JUN
305
/н-уу^нуу^°~^^^н--У k/N NA\Q/
306
^°Y^N AN
307
-/°Y^N NA
308
/-°Y^N AN
309
/°Y^N N-A/F
310
311
/0YA N i
H H
312
/°Y> NA
H H
313
IA i i
AN/^OANANAN/
314
IA lA
315
A J
HN N
VJ F^O
316
Л AT NAAAAv\
317
H H
318
н н
319
HN'"'
320
HN^
/°Y> NA
321
322
N 0
323
324
325
326
327
HN""
328
4NH
^°YA N IP>
329
TN Г-;^^ H H
330
331
H H
Номер соед.
Структура
338
-С^ " о
339
340
341
342
343
344
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374
395
396
397
398
399
434
435
436
437
438
444
N N N
445
н н
446
г^Ч
4N "N"
Н Н
448
N.A
499
500
501
502
503
504
505
506
507
508
514
515
516
517а
517b
Таблица 3
521
522
523
524
525
526
527
529
530
531
532
539
540
541
543
СН3
Н 1
544
НГ^
н3с
Н N.
сн3
^_^NH
545
н3с
Н .N.
СНз NH
546
н3с
СН3 ^^.NH
547
Н3С
N /
Н N
СН3 ^NH
552
553
554
555
556
N-'
557
N-'
558
CH3
559
CH3
H3C^y/nh
N^N
H3C CH3
560
н3с^ нсГ^о
Лг-снз
HNAA I 6
СН3
561
СН3
Н С\ А. *А А^А
NN N ОН Н Н
562
сн3
Н Н Т
NTAA
сн3
563
СН3
H3Cy <^NH
568
569
570
571
572
573
574
575
576
577
578
580
581
582
583
584
585
586
587
588
HN > N^ H
589
590
H3cy^YNH
H3C.0AJ
591
N^ynh
НзС0ДА
592
593
594
595
596
597
598
604
605
606
607
608
609
610
611
617
618
619
621
622
\ Тч /А ТЧА^Т
NN N H H
623
624
629
630
631
632
633
634
635
636
637
638
653
654
655
656
657
658
659
660
661
662
б б б
667
668
669
674
675
676
677
678
679
680
681
682
683
684
689
690
H3C \-NH
691
'Ч^Х0 CH3
|AN M
( сн3
692
693
695
У О
696
697
CH3
N^N CH3 к
or4!
701
'Ч^о CH3
HN^
N^N AkNH
HN^N
AN H3C
702
/\ О HN VN p /
703
" N. "ч^О
A AA U0
704
705
706
707
708
713
Н NN N 0 N^^^^
Х^С0/
714
"4 1 О
715
у N
^VA А О-л
716
Оси"' ^сч^
HN-^\
CH3 CL
717
о CH3
1 1
718
HN^
AN AkNH
H3CV;,N N \
CH3
719
720
721
722
723
724
740
741
742
743
751
752
763
764
765
793
794
795
803
804
805
806
817
820
821
822
823
824
825
826
827
828
832
833
853
854
855
856
857
865
866
867
868
891
892
893
894
895
896
897
898
927
928
929
930
931
932
933
934
951
961
962
,0. -N.
963
967
968
969
970
971
972
974
4N ^йч" "N"
976
977
983
985
989
1000
1001
1005
,^4
1006
h h
1007
100J
1009
1010
1011
1012
1013
1014
1015
1016
1017
1019
1020
1021
1022
1023
1024
1025
1027
102 S
1029
1030
1031
1032
1033
1034
1053
Н,С - NH \
4 Ч / V снз
\ /лЛ /
> 0 N ( П NH
1054
Н3С - NH ОН
> 0 N ( П NH
1055
н3с
А /\ снз
М Юг1
1056
Р снз
Н3С NH
1057
N N N - 0
" " SC-o
н3с
1063
1064
1065
1066
1067
1069
1070
1071
1072
1073
1074
1075
1076
1077
1078
1079
1080
1088
1089
1090
1091
1093
1094
0-сн3
/-N / HN-\ /"^1
О-"" \JsF
H3C - NH
1095
H,C - NH H,C
3 3
^ V CHo ) V CHo
\ / /
HN { N ( П NH
1096
1097
1098
* N
1099
1100
1101
1102
1103
1104
1105
1106
1107
1108
1114
1115
1116
1117
1118
1119
[022 0] Подразумевается, что используемый в данном документе "алкил", "Ci~, С2~, С3-, С4-, С5- или С6алкил" или "С1-С6алкил" включает насыщенные алифатические углеводородные группы с длиной прямой (линейной) цепи Ci, С2, С3, С4, С5 или С6 и насыщенные алифатические углеводородные группы с длиной разветвленной цепи С3, С4, С5 или Сб. Например, подразумевается, что С1-Сбалкил включает С1-, С2-, СЗ-, С4-, С5- и Сбалкильные группы. Примеры
алкила включают фрагменты, содержащие от одного до шести атомов углерода, такие как, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил или н-гексил.
[0221] В определенных вариантах осуществления алкил с прямой или разветвленной цепью содержит шесть или меньше атомов углерода {например, Ci-C6 в случае прямой цепи, С3-С6 в случае разветвленной цепи), и в другом варианте осуществления алкил с прямой или разветвленной цепью содержит четыре или меньше атомов углерода.
[0222] Используемый в данном документе термин "циклоалкил"
относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической
углеводородной одно- или многокольцевой (например,
конденсированной, мостиковой или спирокольцевой) системе с 3-30
атомами углерода (например, C3-Ci2, С3-С10 или С3-С8) . Примеры
циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил,
циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил,
циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, 1,2,3,4-
тетрагидронафталенил и адамантил. Термин "гетероциклоалкил"
относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической 3-8-
членной моноциклической, 7-12-членной бициклической
(конденсированной, мостиковой или спирокольцевой) или 11-14-
членной трициклической кольцевой системе (конденсированной,
мостиковой или спирокольцевой), содержащей один или несколько
гетероатомов (таких как О, N, S, Р или Se) , например, 1, или 1-
2, или 1-3, или 1-4, или 1-5, или 1-6 гетероатомов, или,
например^ 1, 2, 3, 4, 5 или б гетероатомов, независимо выбранных
из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, если не указано
иное. Примеры гетероциклоалкильных групп включают без
ограничения пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, диоксанил,
тетрагидрофуранил, изоиндолинил, индолинил, имидазолидинил,
пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил,
оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, 1,2,3,6-
тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пиранил,
морфолинил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-
оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-
диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-б-азаспиро[3.3]гептанил,
2,б-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил,
1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-
азаспиро[4.5]деканил, 3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-
ил, 7'Н-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-Ь]пиридин]-ил, 3'Н-
спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-с]пиридин]-ил, 3-
азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил,
1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразолил, 3,4,5,6,7,8-
гексагидропиридо[4,З-d]пиримидинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-
пиразоло[3,4-с]пиридинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-
d]пиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-метил-2-
азаспиро[3.3]гептанил, 2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-метил-2-
азаспиро[3.5]нонанил, 2-азаспиро[4.5]деканил, 2-метил-2-
азаспиро[4.5]деканил, 2-окса-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-
азаспиро[3.4]октан-6-ил и т. п. В случае полициклических неароматических колец неароматическим должно быть только одно из колец {например, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил или 2,3-дигидроиндол).
[0223] Термин "необязательно замещенный алкил" относится к
незамещенному алкилу или алкилу с обозначенными заместителями,
заменяющими один или несколько атомов водорода при одном или
нескольких атомах углерода в углеводородном каркасе. Такие
заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил,
галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси,
алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат,
алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил,
алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил,
алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (в том числе
алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и
алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
[0224] Подразумевается, что используемый в данном документе "алкильный линкер" или "алкиленовый линкер" включает насыщенные двухвалентные алифатические углеводородные группы с длиной прямой (линейной) цепи Ci, С2, С3, С4, С5 или Сб и насыщенные алифатические углеводородные группы с длиной разветвленной цели С3, С4, С5 или Сб. Например, подразумевается, что С1-С6алкиленовый линкер включает С±-, С2-, С3-, С4-, С5- и Сбалкиленовые линкерные группы. Примеры алкиленового линкера включают фрагменты, содержащие от одного до шести атомов углерода, такие как, без ограничения, метил (-СН2-), этил (-СН2СН2-), н-пропил (-СН2СН2СН2-), изопропил (-СНСН3СН2-) , н-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) , втор-бутил (-СНСН3СН2СН2-) , изобутил (-С (СН3) 2СН2-) , н-пентил (-СН2СН2СН2СН2СН2-), втор-пентил (-СНСН3СН2СН2СН2-) или н-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН2-) •
[0225] "Алкенил" включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению вышеописанным алкилам, но содержащие по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин "алкенил" включает алкенильные группы с прямой цепью {например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил) и разветвленные алкенильные группы.
[022 6] В определенных вариантах осуществления алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью содержит шесть или меньше атомов углерода в своем каркасе {например, С2-С6 в случае прямой цепи, С3-С6 в случае разветвленной цепи). Термин "С2-С6" включает алкенильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин "С3-Сб" включает алкенильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода.
[0227] Термин "необязательно замещенный алкенил" относится к незамещенному алкенилу или алкенилу с обозначенными заместителями, заменяющими один или несколько атомов водорода при одном или нескольких атомах углерода в углеводородном каркасе. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил,
аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил,
алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино
(в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
[022 8] "Алкинил"включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине и возможному замещению вышеописанным алкилам, но содержащие по меньшей мере одну тройную связь. Например, "алкинил" включает алкинильные группы с прямой цепью
{например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил) и разветвленные алкинильные группы. В определенных вариантах осуществления алкинильная группа с прямой или разветвленной цепью содержит шесть или меньше атомов углерода в своем каркасе {например, С2-С6 в случае прямой цепи, С3-С6 в случае разветвленной цепи). Термин "С2-С6" включает алкинильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин "С3-С6" включает алкинильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода. Подразумевается, что используемый в данном документе "С2-С6алкениленовый линкер" или "С2-С6алкиниленовый линкер" включает двухвалентные ненасыщенные алифатические углеводородные группы с длиной цепи (линейной или разветвленной) С2, С3, С4, С5 или С6. Например, подразумевается, что С2-Сбалкениленовый линкер включает С2-, С3-, С4-, С5- и Сбалкениленовые линкерные группы.
[022 9] Подразумевается, что используемые в данном документе
термины "гетероалкил", "гетероалкиленовый линкер",
"гетероалкенил", "гетероалкениленовый линкер", "гетероалкинил" и "гетероалкиниленовый линкер" относятся к алифатическим углеводородным группам, которые включают, например, от Ci до Сю атомов углерода и один или несколько гетероатомов, например, 1, или 1-2, или 1-3, или 1-4, или 1-5, или 1-6 гетероатомов, или например^ 1, 2, 3, 4, 5 или б гетероатомов, независимо выбранных
из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Такие алифатические углеводородные группы могут быть как линейными, так и разветвленными, насыщенными или ненасыщенными.
[0230] Термин "необязательно замещенный алкинил" относится
к незамещенному алкинилу или алкинилу с обозначенными
заместителями, заменяющими один или несколько атомов водорода
при одном или нескольких атомах углерода в углеводородном
каркасе. Такие заместители могут включать, например, алкил,
алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси,
арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси,
карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил,
аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил,
алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
[0231] Другие необязательно замещенные фрагменты (такие как
необязательно замещенный гетероалкил, циклоалкил,
гетероциклоалкил, арил или гетероарил) включают как незамещенные фрагменты, так и фрагменты с одним или несколькими обозначенными заместителями. Например, замещенный гетероциклоалкил включает гетероциклоалкил, замещенный одной или несколькими алкильными группами, такой как 2,2,б,б-тетраметилпиперидинил и 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,б-тетрагидропиридинил.
[02 32] "Арил" включает группы с определенной степенью ароматичности, в том числе "конъюгированные", или полициклические системы с одним или несколькими ароматическими кольцами, кольцевые структуры которых не содержат какого бы то ни было гетероатома. Примеры включают фенил, нафталенил и т. д.
[0233] "Гетероарильные" группы представляют собой арильные группы, как определено выше, за исключением того, что в их кольцевой структуре содержится от одного до четырех
гетероатомов, и могут также называться "арильными гетероциклами"
или "гетероароматическими соединениями". Подразумевается, что
используемый в данном документе, термин "гетероарил", включает
стабильное 5-, б- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-,
10-, 11- или 12-членное бициклическое ароматическое
гетероциклическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и
одного или нескольких гетероатомов, например, 1, или 1-2, или 1-
3, или 1-4, или 1-5, или 1-6 гетероатомов, или, например, 1, 2,
3, 4, 5 или б гетероатомов, независимо выбранных из группы,
состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота может быть
замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, где R представляет
собой Н или другие заместители, как определено). Гетероатомы,
представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть
окисленными (т. е. и S(0)p, где р=1 или 2) . Следует
отметить, что общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле составляет не больше 1.
[0234] Примеры гетероарильных групп включают пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и т. п.
[0235] Более того, термины "арил" и "гетероарил" включают полициклические арильные и гетероарильные группы, например, трициклические, бициклические, например, нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин, индолизин.
[023 6] Циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или
гетероарильное кольцо может быть замещено в одном или нескольких
положениях в кольце (например, по образующему кольцо атому
углерода или гетероатому, такому как N) такими заместителями,
как описаны выше, например, алкилом, алкенилом, алкинилом,
галогеном, гидроксилом, алкокси, алкилкарбонилокси,
арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси,
карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкиламинокарбонилом,
аралкиламинокарбонилом, алкениламинокарбонилом, алкилкарбонилом,
арилкарбонилом, аралкилкарбонилом, алкенилкарбонилом,
алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом,
фосфатом, фосфонато, фосфинато, амино (в том числе алкиламино,
диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино),
ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино,
карбамоилом и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио,
арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом,
сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом,
циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическим или
гетероароматическим фрагментом. Арильные и гетероарильные группы
также могут конденсироваться или образовывать мостики с
алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не
являются ароматическими, с образованием таким образом
полициклической системы (например, тетралина,
метилендиоксифенила, такого как бензо[с1] [ 1, 3] диоксол-5-ил) .
[0237] Подразумевается, что используемые в данном документе
"карбоцикл" или "карбоциклическое кольцо" включают любое
стабильное моноциклическое, бициклическое или трициклическое
кольцо с определенным числом атомов углерода, причем любое из
них может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
Карбоцикл включает циклоалкил и арил. Например, подразумевается,
что С3-С14карбоцикл включает моноциклическое, бициклическое или
трициклическое кольцо, содержащее 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13 или 14 атомов углерода. Примеры карбоциклов включают без
ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил,
циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил,
циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил,
циклооктадиенил, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и
тетрагидронафтил. Мостиковые кольца также включены в определение
карбоцикла, в том числе, например, [3.3.0]бициклооктан,
[ 4.3.0]бициклононан, и [ 4 . 4.0]бициклодекан, и
[2.2.2]бициклооктан. Мостиковое кольцо имеет место, когда один или несколько атомов углерода связывают два атома углерода, не являющихся смежными. В одном варианте осуществления мостик таких колец представляет собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразовывает моноциклическое
кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо является мостиковым, то заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать в мостике. Конденсированные кольца {например, нафтил, тетрагидронафтил) и спирокольца также включены.
[0238] Используемые в данном документе "гетероцикл" или "гетероциклическая группа" включают любую кольцевую структуру (насыщенную, ненасыщенную или ароматическую), которая содержит по меньшей мере один гетероатом в кольце {например, 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S). Гетероцикл включает гетероциклоалкил и гетероарил. Примеры гетероциклов включают без ограничения морфолин, пирролидин, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, оксетан, пиран, тетрагидропиран, азетидин и тетрагидрофуран.
[0239] Примеры гетероциклических групп включают без
ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил,
бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил,
бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил,
бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аЯ-карбазолил,
карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил,
2Н, 6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран,
фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил,
1Я-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-
индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил,
изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил,
изоксазолил, метилендиоксифенил (например, бензо[о1] [ 1, 3] диоксол-
5-ил), морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил,
оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-
оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1, 2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил,
фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил,
феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил,
пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил,
пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил,
пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол,
пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4 Я
хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Я-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
[0240] Используемый в данном документе термин "замещенный" означает, что любой один или несколько атомов водорода при обозначенном атоме заменены выбранной из указанных групп, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома не превышается, и что в результате замещения образуется стабильное соединение. Если заместитель представляет собой оксо или кето (т. е. =0), то при атоме заменены 2 атома водорода. Кето-заместители отсутствуют на ароматических фрагментах. Двойные связи кольца, используемые в данном документе, представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя смежными атомами кольца {например, С=С, C=N или N=N) . Подразумевается, что "стабильное соединение" и "стабильная структура" означают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение с достижением подходящей степени чистоты из реакционной смеси и составление в эффективное терапевтическое средство.
[0241] Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Если заместитель перечислен без указания атома, через который такой заместитель связан с остальной частью соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в такой формуле. Допускаются комбинации заместителей и/или переменных, но только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений.
[0242] Если какая-либо переменная {например, R) встречается больше одного раза в любой составляющей или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано,
что группа замещена 0-2 R-фрагментами, то группа может быть необязательно замещена не более чем двумя R-фрагментами, и R в каждом случае выбран независимо из определения R. Также допускаются комбинации заместителей и/или переменных, но только если такие комбинации приводят к образованию устойчивых соединений.
[0243] Термин "гидрокси" или "гидроксил" включает группы с -ОН или -О".
[0244] Используемые в данном документе "галоген" или "галогенид" относятся к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "пергалоидированный", как правило, относится к фрагменту, в котором все атомы водорода заменены атомами галогена. Термин "галогеналкил" или "галогеналкоксил" относится к алкилу или алкоксилу, замещенному одним или несколькими атомами галогена.
[0245] Термин "карбонил" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, присоединенный двойной связью к атому кислорода. Примеры фрагментов, содержащих карбонил, включают без ограничения альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т. д.
[024 6] Термин "карбоксил" относится к -СООН или его сложному С1-С6алкильному эфиру.
[0247] "Ацил" включает фрагменты, которые содержат ацильный
радикал (R-C(O)-) или карбонильную группу. "Замещенный ацил"
включает ацильные группы, в которых один или несколько атомов
водорода заменены, например, алкильными группами, алкинильными
группами, галогеном, гидроксилом, алкилкарбонилокси,
арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси,
карбоксилатом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом,
алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом,
диалкиламинокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом,
фосфатом, фосфонато, фосфинато, амино (в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоилом и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом,
циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим фрагментом.
[0248] "Ароил" включает фрагменты с арильным или гетероароматическим фрагментом, связанным с карбонильной группой. Примеры ароильных групп включают фенилкарбокси, нафтилкарбокси и т. д.
[024 9] "Алкоксиалкил", "алкиламиноалкил" и
"тиоалкоксиалкил" включают алкильные группы, описанные выше, в которых один или несколько атомов углерода в углеводородном каркасе заменены атомами кислорода, азота или серы.
[0250] Термин "алкокси" или "алкоксил" включает замещенные
или незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы,
ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп
или алкоксильных радикалов включают без ограничения метокси-,
этокси-, изопропилокси-, пропокси-, бутокси- и пентоксигруппы.
Примеры замещенных алкоксигрупп включают галогенированные
алкоксигруппы. Алкоксигруппы могут быть замещены группами,
такими как алкенил, алкинил, галоген, гидроксил,
алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси,
арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил,
алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил,
диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат,
фосфонато, фосфинато, амино (в том числе алкиламино,
диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино),
ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино,
карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио,
арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато,
сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо,
гетероциклил, алкиларил или ароматические или
гетероароматические фрагменты. Примеры алкоксигрупп, замещенных галогеном, включают без ограничения фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси и трихлорметокси.
[0251] Термин "простой эфир" или "алкокси" включает соединения или фрагменты, которые содержат атом кислорода, связанный с двумя атомами углерода или гетероатомами. Например, термин включает "алкоксиалкил", который относится к алкильной,
алкенильной или алкинильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода, который ковалентно связан с алкильной группой.
[02 52] Термин "сложный эфир" включает соединения или
фрагменты, которые содержат атом углерода или гетероатом,
связанный с атомом кислорода, который связан с атомом углерода
карбонильной группы. Термин "сложный эфир" включает
алкоксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил,
этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил,
пентоксикарбонил и т. д.
[02 53] Термин "тиоалкил" включает соединения или фрагменты,
которые содержат алкильную группу, присоединенную к атому серы.
Тиоалкильные группы могут быть замещены группами, такими как
алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси,
арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси,
карбоксилат, карбоксильная, алкилкарбонил, арилкарбонил,
алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил,
диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, амино (в том числе алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (в том числе алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты.
[02 54] Термин "тиокарбонил" или "тиокарбокси" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, присоединенный двойной связью к атому серы.
[02 55] Термин "простой тиоэфир" включает фрагменты, которые содержат атом серы, связанный с двумя атомами углерода или гетероатомами. Примеры простых тиоэфиров включают без ограничения алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин "алктиоалкилы" включает фрагменты с алкильной, алкенильной или алкинильной группой, связанной с атомом серы, который связан с алкильной группой. Аналогичным образом, термин "алктиоалкенилы" относится к фрагментам, где алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы,
который ковалентно связан с алкенильной группой; и "алктиоалкинилы" относятся к фрагментам, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкинильной группой.
[0256] Используемый в данном документе "амин" или "амино" относится к -NH2. Термин "алкиламино" включает группы соединений, в которых атом азота из -NH2 связан с по меньшей мере одной алкильной группой. Примеры алкиламиногрупп включают бензиламино, метиламино, этиламино, фенэтиламино и т. д. "Диалкиламино" включает группы, в которых атом азота из -NH2 связан с двумя алкильными группами. Примеры диалкиламиногрупп включают без ограничения диметиламино и диэтиламино. "Ариламино" и "диариламино" включают группы, в которых атом азота связан по меньшей мере с одним или двумя арильными группами соответственно. "Аминоарил" и "аминоарилокси" относятся к арилу и арилокси, замещенным амино. "Алкилариламино", "алкиламиноарил" или "ариламиноалкил" относятся к аминогруппе, которая связана по меньшей мере с одной алкильной группой и по меньшей мере одной арильной группой. "Алкаминоалкил" относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, связанной с атомом азота, который также связан с алкильной группой. Термин "ациламино" включает группы, в которых атом азота связан с ацильной группой. Примеры ациламино включают без ограничения группы алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоила и уреидо.
[02 57] Термин "амид" или "аминокарбокси" включает соединения или фрагменты, которые содержат атом азота, который связан с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термин включает "алкаминокарбоксильные" группы, которые включают алкильные, алкенильные или алкинильные группы, связанные с аминогруппой, которая связана с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Он также включает "ариламинокарбоксильные" группы, которые включают арильные или гетероарильные фрагменты, связанные с аминогруппой, которая связана с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины "алкиламинокарбокси", "алкениламинокарбокси", "алкиниламинокарбокси" и "ариламинокарбокси" включают фрагменты,
в которых алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные фрагменты, соответственно, связаны с атомом азота, который, в свою очередь, связан с атомом углерода карбонильной группы. Амиды могут быть замещены заместителями, такими как алкил с прямой цепью, разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл. Заместители при амидных группах могут быть дополнительно замещены.
[0258] Соединения по настоящему изобретению, которые содержат атомы азота, могут быть превращены в N-оксиды путем обработки с помощью окисляющего средства {например, 3-хлорпероксибензойной кислоты (тСРВА) и/или пероксидов водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, считается, что все указанные и заявленные азотсодержащие соединения, если позволяют валентность и структура, включают в себя как указанное соединение, так и его производное в виде N-оксида (которое может быть обозначено как N^•0 или N+-0~) . Более того, в других случаях за счет атомов азота соединения по настоящему изобретению могут быть превращены в N-гидроксисоединения или N-алкоксисоединения. Например, N-гидроксисоединения могут быть получены путем окисления исходного амина с помощью окисляющего средства, такого как т-СРВА. Также считается, что все показанные и заявленные азотсодержащие соединения, если позволяют валентность и структура, охватывают как показанное соединение, так и его N-гидрокси (т. е. N-0H) и N-алкокси (т. е. N-0R, где R представляет собой замещенный или незамещенный Ci-Сбалкил, Ci-Сбалкенил, Ci-Сбалкинил, 3-14-членный карбоцикл или 3-14-членный гетероцикл) производные.
[0259] В настоящем описании в некоторых случаях структурная формула соединения для удобства представляет определенный изомер, однако настоящее изобретение включает все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры, основанные на асимметрическом атоме углерода, стереоизомеры, таутомеры и т. п., при этом следует понимать, что не все изомеры могут характеризоваться одинаковым уровнем активности. Кроме того, соединениям, представленным определенной формулой, может быть
свойственный полиморфизм кристаллов. Следует отметить, что любая кристаллическая форма, смесь кристаллических форм или их ангидрид или гидрат включены в объем настоящего изобретения.
[02 60] "Изомерия" означает соединения, которые
характеризуются одинаковой молекулярной формулой, но различаются последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, не являющиеся зеркальными отображениями друг друга, называют "диастереоизомерами", а стереоизомеры, являющиеся не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга, называют "энантиомерами" или иногда оптическими изомерами. Смесь, содержащую равные количества отдельных энантиомерных форм с противоположной хиральностью, называют "рацемической смесью".
[02 61] Атом углерода, связанный с четырьмя неодинаковыми заместителями, называют "хиральным центром".
[02 62] "Хиральный изомер" означает соединение по меньшей
мере с одним хиральным центром. Соединения с более чем одним
хиральным центром могут существовать либо в виде отдельного
диастереомера, либо в виде смеси диастереомеров, называемой
"диастереомерной смесью". При наличии одного хирального центра
стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией (R
или S) данного хирального центра. Абсолютная конфигурация
означает расположение в пространстве заместителей,
присоединенных к хиральному центру. Заместители, присоединенные к рассматриваемому хиральному центру, расположены в соответствии с правилом последовательности по Кану, Ингольду и Прелогу (Cahn et al. , Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; исправление 511; Cahn et al. , Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Лондон), 612; Cahn et al. , Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
[02 63] "Геометрический изомер" означает диастереомеры, которые существуют благодаря затрудненному вращению вокруг двойных связей или циклоалкильного линкера (например, 1,3-циклобутила). Названия этих конфигураций отличаются префиксами
цис- и транс- или Z- и Е-, которые указывают на то, находятся ли группы по одну сторону или же по разные стороны от двойной связи в молекуле в соответствии с правилами Кана-Ингольда-Прелога.
[02 64] Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в виде различных хиральных изомеров или геометрических изомеров. Также следует понимать, что если соединения имеют хиральные изомерные или геометрические изомерные формы, то подразумевается, что все изомерные формы включены в объем настоящего изобретения, и названия соединений не исключают любые изомерные формы, при этом следует понимать, что не все изомеры могут характеризоваться одинаковым уровнем активности.
[0265] Более того, структуры и другие соединения,
обсуждаемые в настоящем изобретении, включают все их
атропоизомеры, при этом следует понимать, что не все
атропоизомеры могут характеризоваться одинаковым уровнем
активности. "Атропоизомеры" представляют собой тип
стереоизомера, в котором атомы двух изомеров по-разному расположены в пространстве. Атропоизомеры существуют благодаря ограниченному вращению, обусловленному затруднением вращения больших групп вокруг центральной связи. Такие атропоизомеры обычно существуют в виде смеси, однако в результате последних достижений в методиках хроматографии оказалось возможным в некоторых случаях разделять смеси двух атропоизомеров.
[02 66] "Таутомер" представляет собой одно из двух или больше структурных изомеров, существующих в равновесии и легко превращаемых из одной изомерной формы в другую. Это превращение приводит к формальной миграции атома водорода, которая сопровождается перемещением смежных сопряженных двойных связей. Таутомеры существуют в виде смеси ряда таутомеров в растворе. В растворах, в которых возможна таутомеризация, будет достигаться химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, в том числе температуры, растворителя и рН. Явление взаимного превращения таутомеров посредством таутомеризации называется таутомерией.
[02 67] Среди различных возможных типов таутомерии наблюдают главным образом два. При кето-енольной таутомерии происходит одновременное смещение электронов и атома водорода. Кольчато-цепная таутомерия возникает в результате реакции альдегидной группы (-СНО) в цепной молекуле сахара с одной из гидроксигрупп (-ОН) в той же молекуле с приданием ей циклической (кольцеобразной) формы, которой характеризуется глюкоза.
[02 68] Типичными таутомерными парами являются кето-енольная, амид-нитрильная, лактам-лактимная, таутомерия амида-имидной кислоты в гетероциклических кольцах {например, в нуклеооснованиях, таких как гуанин, тимин и цитозин), имин-енаминная и енамин-енаминная. Примеры лактам-лактимной таутомерии приведены ниже.
[02 69] Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в виде различных таутомеров. Также следует понимать, что если соединения имеют таутомерные формы, то подразумевается, что все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения, при этом названия соединений не исключают какую-либо таутомерную форму. Будет понятно, что определенные таутомеры могут характеризоваться более высоким уровнем активности, чем другие.
[027 0] Термин "кристаллические полиморфы", "полиморфы" или
"кристаллические формы" означает кристаллические структуры, при
которых соединение (или его соль, или сольват) может
кристаллизоваться с образованием различных типов кристаллической
решетки, все из которых имеют одинаковый элементарный состав.
Разные кристаллические формы обычно характеризуются разными
дифракционными рентгенограммами, спектром инфракрасного
излучения, значениями температуры плавления, значениями
плотности, формами кристаллов, оптическими и электрическими
свойствами, стабильностью и растворимостью. Повторная
кристаллизация растворителя, скорость кристаллизации,
температура хранения и другие факторы могут обуславливать преобладание одной кристаллической формы. Кристаллические полиморфы соединений можно получать посредством кристаллизации при разных условиях.
[0271] Соединения любой формулы, описанной в данном документе, включают в себя собственно соединения, а также их соли и их сольваты, если это применимо. Соль, например, может быть образована анионом и положительно заряженной группой (например, амино) на замещенном бензольном соединении. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, сульфамат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, глутамат, глюкуронат, глутарат, малат, малеат, сукцинат, фумарат, тартрат, тозилат, салицилат, лактат, нафталинсульфонат и ацетат (например, трифторацетат) . Термин "фармацевтически приемлемый анион" означает анион, подходящий для образования фармацевтически приемлемой соли. Подобным образом соль также может быть образована катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилатной) на замещенном бензольном соединении. Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Замещенные бензольные соединения также включают соли, содержащие четвертичные атомы азота.
[0272] Кроме того, соединения по настоящему изобретению, например соли соединений, могут существовать либо в гидратированной, либо в негидратированной (безводной) форме, или же в виде сольватов с другими молекулами растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т. д. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты на основе этанола, сольваты на основе ацетона и т. д.
[0273] "Сольват" означает формы присоединения растворителя,
которые содержат либо стехиометрические, либо
нестехиометрические количества растворителя. Некоторые
соединения в кристаллическом твердом состоянии имеют тенденцию удерживать постоянную молярную долю молекул растворителя с образованием таким образом сольвата. Если растворитель представляет собой воду, то образованный сольват является гидратом; а если растворитель представляет собой спирт, то образованный сольват является алкоголятом. Гидраты образуются за счет объединения одной или нескольких молекул воды с одной молекулой вещества, при этом вода остается в своем молекулярном состоянии в виде Н20.
[0274] Используемый в данном документе термин "аналог" относится к химическому соединению, которое структурно подобно другим, но незначительно отличается по составу (например, заменой одного атома атомом другого элемента, или присутствием конкретной функциональной группы, или заменой одной функциональной группы другой функциональной группой). Таким образом, аналог представляет собой соединение, которое подобно или сравнимо с эталонным соединением по функциям и внешнему виду, но не по структуре или происхождению.
[0275] Как определено в данном документе, термин "производное" относится к соединениям, которые имеют общую структуру основы и замещены различными группами, как описано в данном документе. Например, все соединения, представленные формулой (I), являются соединениями, представляющими собой аминзамещенный арил или гетероарил, и характеризующиеся формулой (I) в качестве общей основы.
[0276] Термин "биоизостер" относится к соединению, полученному в результате обмена атома или группы атомов на другие, во многом аналогичные, атом или группу атомов. Целью биоизостерической замены является создание нового соединения с биологическими свойствами, аналогичными исходному соединению. Биоизостерическая замена может опираться на физико-химические или топологические данные. Примеры биоизостеров карбоновых кислот включают без ограничения ацилсульфонимиды, тетразолы, сульфонаты и фосфонаты. См., например, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.
[0277] Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, которые характеризуются одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают С-13 и С-14 .
[027 8] В настоящем изобретении предусмотрены способы синтеза соединений любой из формул, описанных в данном документе. В настоящем изобретении также предусматриваются подробные способы синтеза различных раскрытых соединений по настоящему изобретению в соответствии с нижеприведенными схемами, представленными в разделе "Примеры".
[027 9] В описании и формуле изобретения формы единственного числа могут означать "один или больше одного", если не указано обратное или из контекста не очевидно иное. Пункты формулы изобретения или описания, в которых включено "или" между одним или несколькими членами группы, считаются выполненными, если один, более одного или все члены группы присутствуют, используются или иным образом имеют отношение к данному продукту или процессу, разве что указано обратное или из контекста очевидно иное. В настоящем изобретении предусмотрены варианты осуществления, в которых присутствует, используется или иным образом имеет отношение к данному продукту или процессу только один член группы. В настоящем изобретении предусмотрены варианты осуществления, в которых присутствуют, используются или иным образом имеют отношение к данному продукту или процессу больше одного или все члены группы. Используемые в данном документе выражения "один или несколько из А, В или С", "один или несколько А, В или С", "один или несколько из А, В и С", "один или несколько А, В и С", "выбранный из А, В и С", "выбранный из группы, состоящей из А, В и С" и т. п. применяются взаимозаменяемо и все они относятся к выбору из группы, состоящей из А, В и/или С, т. е. означают один или несколько А, один или несколько В, один или несколько С или любую их комбинацию, если не указано иное.
[0280] Следует также отметить, что термин "содержит" подразумевается как открытый и разрешает включение дополнительных элементов или стадий, но не требует этого. При использовании в данном документе термина "содержит", тем самым охватываются и раскрываются также термины "состоит главным образом из" и "состоит из". По всему описанию, если композиции описаны как характеризующиеся, включающие или содержащие конкретные компоненты, то предполагается, что данные композиции также состоят главным образом из перечисленных компонентов или состоят из перечисленных компонентов. Подобным образом, если способы или процессы описаны как характеризующиеся, включающие или предусматривающие конкретные стадии процесса, то данные процессы также включают главным образом перечисленные стадии обработки или включают перечисленные стадии обработки. Кроме того, следует понимать, что порядок стадий или порядок выполнения определенных действий не имеет значения при условии, что настоящее изобретение остается выполняемым. Более того, две или больше стадий или действий можно осуществлять одновременно.
[0281] В способах синтеза по настоящему изобретению может допускаться широкий ряд функциональных групп, поэтому можно применять различные замещенные исходные материалы. В способах требуемое конечное соединение, как правило, получают в конце или ближе к концу всего процесса, хотя в некоторых случаях может требоваться дополнительное превращение соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
[02 82] Соединения по настоящему изобретению можно получать множеством способов с применением коммерчески доступных исходных материалов, соединений, известных из литературы, или из легко получаемых промежуточных соединений с применением стандартных способов и процедур синтеза, которые либо известны специалистам в данной области, либо будут очевидны специалисту в данной области в свете представленных в данном документе идей. Стандартные способы и процедуры синтеза для получения органических молекул, а также преобразования функциональных групп и манипуляции с ними можно найти в соответствующей научной литературе или в стандартных пособиях из данной области. Даже
если не ограничиваться каким-либо одним или несколькими источниками, такие классические тексты, как Smith, М. В., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5~oe издание, John Wiley & Sons: Нью-Йорк, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3~e издание, John Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), включенные в данный документ посредством ссылки, являются полезными и общепризнанными справочными пособиями по органическому синтезу, известными специалистам в данной области. Нижеприведенные описания способов синтеза предназначены для иллюстрирования, а не ограничения, общих способов получения соединений по настоящему изобретению.
[02 83] Соединения по настоящему изобретению можно легко
получать с помощью множества способов, известных специалистам в
данной области. Соединения по настоящему изобретению,
соответствующие любой из формул, раскрытых в данном документе,
можно получать в соответствии с процедурами,
проиллюстрированными на схемах 1-9 ниже, из коммерчески доступных исходных материалов или исходных материалов, которые можно получить с применением процедур, известных из литературы. Переменные (такие как n, R3, R7, R8, R9 и т. д.) на схемах 1-9 являются такими, как определено в любой формуле, описанной в данном документе, если не указано иное.
[0284] Специалист в данной области заметит, что в последовательностях реакций и схемах синтеза, описанных в данном документе, может изменяться порядок определенных стадий, таких как введение и удаление защитных групп.
[0285] Специалисту в данной области будет понятно, что для определенных групп может требоваться защита от условий реакции посредством применения защитных групп. Защитные группы также можно применять для дифференцирования сходных функциональных
групп в молекулах. Перечень защитных групп и информацию о том, как вводить и удалять такие группы, можно найти в Greene, T.W., Wuts, P.G. М., Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, John Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1999.
[028 6] Предпочтительные защитные группы включают без ограничения следующие.
[0287] Для гидроксильного фрагмента: TBS, бензил, ТНР, Ас.
[0288] Для карбоновых кислот: сложный бензиловый эфир, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный аллиловый эфир.
[0289] Для аминов: Cbz, ВОС, DMB.
[02 90] Для диолов: Ac (х2) TBS (х2) или взятые вместе ацетониды.
[02 91] Для тиолов: Ас.
[02 92] Для бензимидазолов: SEM, бензил, РМВ, DMB.
[02 93] Для альдегидов: диалкилацетали, такие как диметоксиацеталь или диэтилацеталь.
[02 94] С помощью схем реакций, описанных в данном документе, может быть получено множество стереоизомеров. Если конкретный стереоизомер не указан, то это означает, что подразумеваются все возможные стереоизомеры, которые могут быть получены в результате реакции. Специалисту в данной области будет понятно, что реакции можно оптимизировать для получения одного предпочтительного изомера или можно разработать новые схемы для получения одного изомера. Если получают смеси, то для разделения изомеров можно примять такие методики, как препаративная тонкослойная хроматография, препаративная HPLC, препаративная хиральная HPLC или препаративная SFC.
[02 95] Нижеприведенные сокращения используются по всему описанию и определены ниже.
[02 96] ACN ацетонитрил
[02 97] Ас ацетил
[02 98] АсОН уксусная кислота
[02 99] А1С1з хлорид алюминия
[0300] BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) [0301] t-BuOK калия трет-бутоксид
[0302]
tBuONa или t-BuONa натрия трет-бутоксид
[0303]
br широкий
[0304]
ВОС трет-бутоксикарбонил
[0305]
Cbz бензилоксикарбонил
[0306]
CDCI3CHCI3 хлороформ
[0307]
СН2С12 дихлорметан
[0308]
CH3CN ацетонитрил
[0309]
CsC03 карбонат цезия
[0310]
CH3NO3 нитрометан
[0311]
d дублет
[0312]
dd дублет дублетов
[0313]
dq дублет квартетов
[0314]
DCE 1,2-дихлорэтан
[0315]
DCM дихлорметан
[0316]
Л нагревание
[0317]
5 химический сдвиг
[0318]
DIEA N,N-диизопропилэтиламин (основание Хунига)
[0319]
DMB 2,4-диметоксибензил
[0320]
DMF N,N-диметилформамид
[0321]
DMSO диметилсульфоксид
[0322]
DMSO-d5 дейтерированный диметилсульфоксид
[0323]
ЕА или EtOAc этилацетат
[0324]
ES электрораспыление
[0325]
Et3N триэтиламин
[0326]
экв. эквиваленты
[0327]
г граммы
[0328]
ч часы
[0329]
Н20 вода
[0330]
НС1 хлороводород или соляная кислота
[0331]
HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография
[0332]
Гц герц
[0333]
IPA изопропиловый спирт
[0334]
i-PrOH изопропиловый спирт
[0335]
J константа взаимодействия ЯМР
[0336]
К2С03 карбонат калия
[0337]
HI йодид калия
[0338]
KCN цианид калия
[0339]
LCMS или LC-MS жидкостная хроматография с
спектрометрией
[0340]
М молярный
[0341]
m мультиплет
[0342]
mg миллиграмм
[0343]
МГц мегагерц
[0344]
mL миллилитр
[0345]
мМ миллиметр
[0346]
ммоль миллимоль
[0347]
mol моль
[0348]
[М+1] молекулярный ион плюс одна единица массы
[0349]
m/z соотношение массы и заряда
[0350]
т-СРВА мета-хлорпербензойная кислота
[0351]
MeCN ацетонитрил
[0352]
МеОН метанол
[0353]
Mel йодистый метил
[0354]
мин. минуты
[0355]
мкм микрометр
[0356]
MsCl мезилхлорид
[0357]
MW микроволновое облучение
[0358]
N нормальный
[0359]
Na2S04 сульфат натрия
[0360]
NH3 аммиак
[0361]
NaBH(AcO)3 триацетоксиборогидрид натрия
[0362]
Nal йодид натрия
[0363]
Na2S04 сульфат натрия
[0364]
NH4C1 хлорид аммония
[0365]
NH4HC03 бикарбонат аммония
[0366]
нм нанометр
[0367]
NMP N-метилпирролидинон
[0368]
NMR ядерный магнитный резонанс
[0369]
Pd(OAc)2 ацетат палладия (II)
[0370]
Pd/C палладий на угле
[0371]
Pd2 (dba)з трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
[0372] РМВ пара-метоксибензил [0373] ppm частей на миллион [0374] РОС13 хлористый фосфорил
[0375] prep-HPLC препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография
[0376] PTSA пара-толуолсульфоновая кислота [0377] p-TsOH пара-толуолсульфоновая кислота [037 8] RT время удерживания [037 9] rt комнатная температура [0380] s синглет [0381] t триплет
[0382] t-BuXPhos 2-ди-трет-бутилфосфино-2 ',4 ',б '-
триизопропилбифенил
[0383] TEA триэтиламин [0384] TFA трифторуксусная кислота [0385] TfO трифлат [0386] ТНР тетрагидропиран [0387] TsOH толуолсульфоновая кислота [038 8] UV ультрафиолет Схема 1
[0389] На схеме 1 показан общий путь синтеза соединений D1,
представляющих собой Л/"2-фенилпиримидин-2, 4-диамин. 2,4-
Дихлорпиримидин объединяют в органическом растворителе {например, DMS0) с диалкиламином А1 и основанием {например, DIEA) . Полученный 2-хлор-пиримидин-4-амин В1 нагревают с замещенным анилином С1 и кислотой {например, PTSA) в органическом растворителе {например, i-PrOH) и нагревают с получением Л/"2-фенилпиримидин-2, 4-диамина D1. Схема 2
Л H2N^R7)-
.R9 N Cl > P9
HO ^K
DMSO, DIEA
A2 B2 A D2
[0390] На схеме 2 показан общий путь синтеза соединений D2, представляющих собой фенилпиримидин-2-амин. 2,4-Дихлорпиримидин объединяют в органическом растворителе {например, DMSO) со спиртом А2 и основанием {например, DIEA). Полученный 2-хлорпиримидин В2 нагревают с замещенным анилином С2 и кислотой {например, PTSA) в органическом растворителе {например, i-PrOH) и нагревают с получением фенилпиримидин-2-амина D2. Схема 3
HNJ3H н ?" н
2 at /S4 ,N4 1. mCPBA 0^N N^-N^xv
PTSA, i-PrOH N^ П 2. R8R9NH, NMP, N^
A Д
A3 C3 D3
[0391] На схеме 3 показан общий путь синтеза соединений D3, представляющих собой ЛУ4-фенилпиримидин-2, 4-диамин. 2-Хлор-4-(метилтио)пиримидин A3 нагревают в органическом растворителе {например, i-PrOH) с замещенным анилином ВЗ и кислотой {например, PTSA). Полученный замещенный 2-(метилтио)-N-фенилпиримидин-4-амин СЗ обрабатывают окисляющим средством {например, mCPBA), а затем нагревают с амином (например, NHR8R9) в органическом растворителе {например, NMP) с получением N4-фенилпиримидин-2,4-диамина D3.
Схема 4
ОН fXURi)
|N н н н н
H2N
,R9 1n\\ R9-nYNY°H РОС'3, R9'nYNyc' - - R9'RYN-R
DMSO, DIEA PTSA, i-PrOH N
[0392] На схеме 4 показан общий путь синтеза соединений Е4,
представляющих собой ЛУ4-фенилпиримидин-2, 4-диамин. 2-
Хлорпиримидин-4-ол объединяют с первичным амином А4 и основанием {например, DIEA) в органическом растворителе {например, DMSO) с
получением 2-аминопиримидин-4-ола В4, который затем обрабатывают хлорирующим средством {например, хлористым фосфорилом). Полученный 4-хлорпиримидин-2-амин С4 нагревают с замещенным анилином D4 и кислотой {например, PTSA) в органическом растворителе {например, i-PrOH) с получением ЛУ4-фенилпиримидин-2,4-диамина Е4.
толуол, tBuONa
А5 В5 D5
[0393] На схеме 5 показан общий путь синтеза соединений D5, представляющих собой Л/"2-фенилпиридин-2, 4-диамин. 2-Бром-4-хлорпиридин объединяют с первичным амином А5 и основанием {например, DIEA) в органическом растворителе {например, DMSO). Полученный 2-бром-пиридин-4-аминВ5 приводят в реакцию сочетания с замещенным анилином С5 в органическом растворителе {например, толуоле) путем аминирования по Бухвальду-Хартвигу с применением катализатора {например, Pd2 (dba)3) , лиганда {например, BINAP) и основания {например, tBuONa) с получением Л/"2-фенилпиридин-2, 4-диамина D5.
[0394] На схеме б показан общий путь синтеза соединений D6, представляющих собой ЛУ4-фенилпиридин-2, 4-диамин. 4-Хлор-2-фторпиридин объединяют с первичным амином А6 и основанием {например, DIEA) в органическом растворителе {например, DMSO). Полученный 4-хлор-пиридин-2-амин В6 приводят в реакцию сочетания с замещенным анилином С6 в органическом растворителе {например, толуоле) путем аминирования по Бухвальду-Хартвигу с применением
катализатора {например, Pd2 (dba) 3) , лиганда {например, BINAP) и
основания {например, tBuONa) с получением 1\У4-фенилпиридин-2, 4-
диамина D6.
[0395] На схеме 7 показан общий путь синтеза соединений D7,
представляющих собой Л/"2-фенилпиридин-2, б-диамин. 2,6-
Дихлорпиридин объединяют с амином А7 и основанием {например, DIEA) в органическом растворителе {например, DMSO). Полученный б-хлор-пиридин-2-амин В7 приводят в реакцию сочетания с замещенным анилином С7 в органическом растворителе {например, толуоле) путем аминирования по Бухвальду-Хартвигу с применением катализатора {например, Pd2(dba)3), лиганда {например, BINAP) и основания {например, tBuONa) с получением Л/"2-фенилпиридин-2, б-диамина D7.
А8 А С8
[0396] На схеме 8 показан общий путь синтеза соединений С8, представляющих собой Л/"-фенилпиримидин-2-амин. 2-Хлор-пиримидин А8 нагревают с замещенным анилином В8 и кислотой {например, PTSA) в органическом растворителе {например, i-PrOH) с получением Л/"-фенилпиримидин-2-амина С8.
[0397] На схеме 9 показан общий путь синтеза соединений F9,
представляющих собой 2-(алкиламинометил) -Л/"-фенилпиримидин-4-
амин. 4-Хлорпиримидин-2-карбонитрил А9 нагревают с замещенным
анилином В9 и кислотой {например, PTSA) в органическом
растворителе {например, i-PrOH). Полученный 4-
(фениламино)пиримидин-2-карбонитрил С9 обрабатывают
восстанавливающим средством {например, Raney-Ni) с получением 2-
(аминометил) -Л/"-фенилпиримидин-4-амина D9. Путем
восстановительного аминирования с помощью карбонильного соединения Е9 получают 2-(алкиламино) метил) -Л/"-фенилпиримидин-4-амин F9.
[0398] Рядовому специалисту в данной области будет понятно, что на вышеприведенных схемах порядок многих стадий взаимозаменяем.
[0399] Соединения по настоящему изобретению ингибируют
гистонметилтрансферазную активность G9a, также известной как
КМТ1С (лизин-метилтрансфераза 1С) или ЕНМТ2
(гистонметилтрансфераза эухроматина 2), или ее мутантной формы, и, соответственно, в одном аспекте настоящего изобретения определенные соединения, раскрытые в данном документе, являются кандидатами для лечения или предотвращения определенных состояний, заболеваний и нарушений, в которых участвует ЕНМТ2. В настоящем изобретении предусматриваются способы лечения состояний и заболеваний, на протекание которых можно оказывать влияние посредством модулирования статуса метилирования гистонов или других белков, где указанный статус метилирования
опосредован по меньшей мере частично активностью ЕНМТ2. Модулирование статуса метилирования гистонов может в свою очередь повлиять на уровень экспрессии целевых генов, активируемых метилированием, и/или целевых генов, подавляемых метилированием. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, сольвата или стереоизомера.
[0400] Если не указано иное, любое описание способа лечения включает применение соединений для обеспечения такого лечения или профилактики, как описано в настоящем документе, а также применение соединений для получения лекарственного препарата для лечения или предотвращения такого состояния. Лечение включает лечение человека или животных, отличных от человека, включая грызунов, и другие модели заболевания.
[0401] В еще одном аспекте данное изобретение относится к
способу модулирования активности ЕНМТ2, которая катализирует
диметилирование лизина 9 на гистоне НЗ (НЗК9), у нуждающегося в
этом субъекта. Например, способ включает стадию введения
субъекту, больному раком, при котором экспрессируется мутантная
ЕНМТ2, терапевтически эффективного количества соединения,
описанного в данном документе, где соединение(соединения)
ингибирует(ингибируют) гистонметилтрансферазную активность
ЕНМТ2, тем самым обеспечивая лечение рака.
[04 02] Например, рак, опосредованный ЕНМТ2, выбран из группы, состоящей из лейкоза, рака предстательной железы, гепатоцеллюлярной карциномы и рака легкого.
[04 03] Например, соединения, раскрытые в данном документе, можно применять для лечения рака. Например, рак представляет собой гемобластоз.
[04 04] Например, рак выбран из группы, состоящей из рака головного мозга и центральной нервной системы (CNS), рака головы и шеи, рака почки, рака яичников, рака поджелудочной железы, лейкоза, рака легкого, лимфомы, миеломы, саркомы, рака груди и рака предстательной железы. Предпочтительно, "нуждающийся в этом субъект" представляет собой субъекта, который перенес, который
болен или который предрасположен к развитию рака головного мозга и CNS, рака почки, рака яичников, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, миеломы и/или саркомы. Иллюстративные типы рака головного мозга и CNS включают медуллобластому, олигодендроглиому, атипическую тератоидную/рабдоидную опухоль, карциному хориоидного сплетения, папиллому хориоидного сплетения, эпендимому, глиобластому, менингиому, нейроглиальную опухоль, олигоастроцитому, олигодендроглиому и пинеобластому. Иллюстративные типы рака яичников включают светлоклеточную аденокарциному яичников, эндометриоидную аденокарциному яичников и серозную аденокарциному яичников. Иллюстративные типы рака поджелудочной железы включают протоковую аденокарциному поджелудочной железы и эндокринную опухоль поджелудочной железы. Иллюстративные типы саркомы включают хондросаркому, светлоклеточную саркому мягкой ткани, саркому Юинга, гастроинтестинальную стромальную опухоль, остеосаркому, рабдомиосаркому и неспецифицированную (NOS) саркому. В качестве альтернативы, типы рака, подлежащие лечению с помощью соединений по настоящему изобретению, представляют собой типы рака, которые не относятся к NHL.
[04 05] Например, рак выбран из группы, состоящей из острого
миелоидного лейкоза (AML) или хронического лимфоцитарного
лейкоза (CLL) , медуллобластомы, олигодендроглиомы,
светлоклеточной аденокарциномы яичников, эндометриоидной аденокарциномы яичников, серозной аденокарциномы яичников, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, эндокринной опухоли поджелудочной железы, злокачественной рабдоидной опухоли, астроцитомы, атипической тератоидной/рабдоидной опухоли, карциномы хориоидного сплетения, папилломы хориоидного сплетения, эпендимомы, глиобластомы, менингиомы, нейроглиальной опухоли, олигоастроцитомы, олигодендроглиомы, пинеобластомы, карциносаркомы, хордомы, внегонадной герминогенной опухоли, внепочечной рабдоидной опухоли, шванномы, плоскоклеточной карциномы кожи, хондросаркомы, светлоклеточной саркомы мягкой ткани, саркомы Юинга, гастроинтестинальной стромальной опухоли, остеосаркомы, рабдомиосаркомы и неспецифицированной (NOS)
саркомы. Предпочтительно рак представляет собой острый
миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL),
медуллобластому, светлоклеточную аденокарциному яичников,
эндометриоидную аденокарциному яичников, протоковую
аденокарциному поджелудочной железы, злокачественную рабдоидную опухоль, атипическую тератоидную/рабдоидную опухоль, карциному хориоидного сплетения, папиллому хориоидного сплетения, глиобластому, менингиому, пинеобластому, карциносаркому, внепочечную рабдоидную опухоль, шванному, плоскоклеточную карциному кожи, хондросаркому, саркому Юинга, эпителиоидную саркому, медуллярную карциному почки, диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому и/или NOS-саркому.
[0406] Например, нарушение, опосредованное ЕНМТ2, представляет собой гематологическое заболевание.
[0407] Соединение(соединения) по настоящему изобретению ингибируют гистонметилтрансферазную активность ЕНМТ2 или ее мутантной формы, и, соответственно, в настоящем изобретении также предусмотрены способы лечения состояний и заболеваний, на течение которых можно оказывать влияние посредством модулирования статуса метилирования гистонов или других белков, причем указанный статус метилирования по меньшей мере частично опосредован активностью ЕНМТ2. В одном аспекте настоящего изобретения определенные соединения, раскрытые в данном документе, являются кандидатами для лечения или предотвращения определенных состояний, заболеваний и нарушений. Модулирование статуса метилирования гистонов может в свою очередь повлиять на уровень экспрессии целевых генов, активируемых метилированием, и/или целевых генов, подавляемых метилированием. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
[04 08] Используемый в данном документе термин "субъект" является взаимозаменяемым с термином "субъект, нуждающийся в чем-либо", оба из которых относятся к субъекту, имеющему нарушение, при котором играет роль метилирование белка, опосредованное ЕНМТ2, или к субъекту, характеризующемуся
повышенным риском развития такого нарушения по сравнению с популяцией в целом. "Субъект" включает млекопитающего. Млекопитающее может представлять собой, например, человека или соответствующее отличное от человека млекопитающее, такое как примат, мышь, крыса, собака, кошка, корова, лошадь, коза, верблюд, овца или свинья. Субъект также может представлять собой дикую птицу или домашнюю птицу. В одном варианте осуществления млекопитающее представляет собой человека. Субъектом, нуждающимся в чем-либо, может быть субъект, у которого ранее диагностировали рак или предраковое состояние или которого идентифицировали как больного раком или в предраковом состоянии. Субъектом, нуждающимся в чем-либо, может быть субъект, который болен раком или находится в предраковом состоянии (например, который страдает от рака или предракового состояния). В качестве альтернативы, субъектом, нуждающимся в чем-либо, может быть субъект, характеризующийся повышенным риском развития такого нарушения по сравнению с популяцией в целом (т. е. субъект, который предрасположен к развитию такого нарушения по сравнению с популяцией в целом). Субъект, нуждающийся в чем-либо, может находиться в предраковом состоянии. Субъект, нуждающийся в чем-либо, может иметь трудноподдающийся лечению или устойчивый к лечению рак (т. е. рак, который не поддается или еще не поддался лечению). Субъект может быть устойчивым к лечению в начале лечения или может стать устойчивым к лечению в ходе лечения. В некоторых вариантах осуществления у субъекта, нуждающегося в чем-либо, наблюдается повторное проявление рака после ремиссии на момент самой последней терапии. В некоторых вариантах осуществления субъект, нуждающийся в чем-либо, подвергался всем известным эффективным видам терапии для лечения рака, и все они были неудовлетворительными. В некоторых вариантах осуществления субъект, нуждающийся в чем-либо, подвергался по меньшей мере одной предшествующей терапии. В предпочтительном варианте осуществления субъект болен раком или находится в состоянии ракового заболевания. Например, рак представляет собой лейкоз, рак предстательной железы, гепатоцеллюлярную карциному и рак легкого.
[0409] Используемое в данном документе "кандидатное соединение" относится к соединению по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфу или сольвату, которое было или будет исследовано в одном или нескольких биологических анализах in vitro или in vivo для определения, может ли данное соединение вызывать желаемый биологический или клинический ответ в клетке, ткани, системе, у животного или человека, необходимый с точки зрения исследователя или клинициста. Кандидатное соединение представляет собой соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, полиморф или сольват. Биологический или клинический ответ может представлять собой излечение от рака. Биологический или клинический ответ может представлять собой излечение от нарушения, связанного с клеточной пролиферацией, или его предотвращение. Биологический ответ или эффект также может включать изменение уровня клеточной пролиферации или роста, которые происходят in vitro или в животной модели, а также другие биологические изменения, которые поддаются наблюдению in vitro. Биологические анализы in vitro или in vivo могут включать без ограничения анализы ферментативной активности, анализы изменения электрофоретической подвижности, анализы с применением репортерных генов, in vitro анализы жизнеспособности клеток и описанные в данном документе анализы.
[0410] Например, можно провести биологический анализ in vitro, который включает стадии (1) смешивания субстрата, представляющего собой гистоны {например, образца выделенных гистонов или пептида выделенных гистонов, представляющего собой остатки 1-15 гистона НЗ человека), с ферментами, представляющими собой рекомбинантную ЕНМТ2; (2) добавления к данной смеси соединения по настоящему изобретению; (3) добавления нерадиоактивного и меченного 3Н S-аденозилметионина (SAM) для запуска реакции; (4) добавления избыточного количества нерадиоактивного SAM для остановки реакции; (4) отмывания свободного несвязанного 3H-SAM и (5) определения количества меченного 3Н субстрата, представляющего собой гистоны, любым способом, известным из уровня техники {например, с помощью
планшет-ридера PerkinElmer TopCount).
[0411] Например, можно провести исследование in vitro, которое включает стадии (1) обработки раковых клеток {например, раковых клеток молочной железы) соединением по настоящему изобретению; (2) культивирования клеток в течение установленного периода времени; (3) фиксирования клеток; (4) обработки клеток первичными антителами, которые связываются с субстратами, представляющими собой диметилированные гистоны; (5) обработки клеток вторичным антителом {например, антителом, конъюгированным с инфракрасным красителем); (б) определения количества связавшегося антитела с помощью любого способа, известного из уровня техники {например, с применением инфракрасного сканера Licor Odyssey).
[0412] Используемые в данном документе "лечение" или "лечить" описывают ведение пациента и уход за ним с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа или сольвата с целью облегчения симптомов или осложнений заболевания, состояния или нарушения или с целью устранения заболевания, состояния или нарушения. Термин "лечить" также может включать лечение клетки in vitro или животной модели.
[0413] Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, полиморф или сольват могут или можно также использовать для предотвращения связанного заболевания, состояния или расстройства или для идентификации подходящих кандидатов для этих целей. Используемые в данном документе "предотвращение", "предотвращать" или "защита от" описывают снижение вероятности или устранение наступления симптомов или осложнений такого заболевания, состояния или нарушения.
[0414] Специалист в данной области может обратиться к общим текстам ссылок за подробными описаниями известных методик, которые обсуждались в данном документе, или аналогичных методик. Эти тексты включают Ausubel et al. r Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et
al. , Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3~e издание), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Нью-Йорк (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Нью-Йорк; Enna et al. , Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, Нью-Йорк; Fingl et al. , The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Истон, штат Пенсильвания, 18~e издание (1990) . Разумеется, на эти тексты можно также ссылаться при создании или применении аспекта настоящего изобретения.
[0415] Используемая в данном документе "комбинированная
терапия" или "совместная терапия" включает введение соединения
по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой
соли, полиморфа или сольвата, и по меньшей мере второго средства
в качестве составной части специальной схемы лечения,
предназначенной для обеспечения благоприятного эффекта от
совместного действия этих терапевтических средств. Благоприятный
эффект такого комбинирования включает без ограничения совместное
фармакокинетическое или фармакодинамическое действие,
возникающее в результате комбинирования терапевтических средств.
[0416] В настоящем изобретении также предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединение любой из формул, описанных в данном документе, в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.
[0417] "Фармацевтическая композиция" представляет собой состав, содержащий соединения по настоящему изобретению в форме, подходящей для введения субъекту. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может быть нерасфасованной или в виде единичной лекарственной формы. Единичная лекарственная форма представляет собой любую из множества форм, в том числе, например, капсулу, пакет для IV вливания, таблетку, одноцилиндровый насос на аэрозольном ингаляторе или флакон. Количество активного ингредиента {например, состава на основе раскрытого соединения или его соли, гидрата, сольвата или изомера) в единичной дозе композиции представляет собой эффективное количество и варьирует в зависимости от конкретного
рассматриваемого лечения. Специалисту в данной области будет
понятно, что иногда необходимо вносить определенные изменения в
отношении дозировки в зависимости от возраста и состояния
пациента. Дозировка также будет зависеть от пути введения.
Предусмотрено множество путей, в том числе пероральный,
легочный, ректальный, парентеральный, трансдермальный,
подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, ингаляционный, буккальный, сублингвальный, интраплевральный, интратекальный, интраназальный и т. п. Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляции. В одном варианте осуществления активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми требуемыми консервантами, буферами или газами-вытеснителями .
[0418] Используемая в данном документе фраза "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, анионам, катионам, материалам, композициям, носителям и/или лекарственным формам, которые, по результатам медицинской оценки, являются приемлемыми для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
[0419] "Фармацевтически приемлемый наполнитель" означает наполнитель, пригодный для получения фармацевтической композиции, который в целом является безопасным, нетоксичным, а также не является нежелательным ни с биологической, ни с другой точки зрения, и включает наполнитель, который является приемлемым для применения в области ветеринарии, а также применения в области фармацевтики для использования человеком. Используемый в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения "фармацевтически приемлемый наполнитель" включает как один, так и больше одного из таких наполнителей.
[042 0] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению составляют таким образом, чтобы она отвечала
требованиям предполагаемого пути введения. Примеры путей введения включают парентеральное, например, внутривенное, интрадермальное, подкожное, пероральное {например, ингаляция), трансдермальное (местное) и трансмукозальное введение. Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, интрадермального или подкожного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бысульфит натрия; хелатообразующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие так, ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Значение рН можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Препарат для парентерального введения может быть заключен в ампулы, шприцы одноразового применения или флаконы для нескольких доз, изготовленные из стекла или пластика.
[0421] Соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить субъекту с помощью множества хорошо известных способов, применяемых в настоящее время для химиотерапевтического лечения. Например, для лечения типов рака соединение по настоящему изобретению можно вводить путем инъекции непосредственно в опухоли, водить путем инъекции в кровяное русло или полости тела, или его можно принимать перорально, или наносить на кожу с помощью пластырей. Выбранная доза должна быть достаточной, чтобы обеспечивать эффективное лечение, но не настолько высокой, чтобы вызывать неприемлемые побочные эффекты. Стадию болезненного состояния {например, рак, предраковое состояние и т. п.) и состояние здоровья пациента предпочтительно следует тщательно контролировать во время лечения и в течение целесообразного периода времени после лечения.
[0422] Используемый в данном документе термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству фармацевтического средства для лечения, облегчения или предотвращения выявленного заболевания или состояния или для проявления выявляемого терапевтического или ингибирующего эффекта. Эффект может быть выявлен посредством любого аналитического способа, известного из уровня техники. Точное эффективное количество для субъекта будет зависеть от веса, величины тела и состояния здоровья субъекта, природы и выраженности состояния, а также выбранного для введения терапевтического средства или комбинации терапевтических средств. Терапевтически эффективные количества в конкретной ситуации можно определить с помощью проведения стандартного эксперимента, находящегося в рамках квалификации клинициста, и на его усмотрение. В предпочтительном аспекте подлежащее лечению заболевание или состояние представляет собой рак. В другом аспекте подлежащее лечению заболевание или состояние представляет собой нарушение, связанное с клеточной пролиферацией.
[0423] Для любого соединения терапевтически эффективное
количество может быть изначально установлено либо с помощью
анализов на культуре клеток, например, неопластических клеток,
либо на животных моделях, как правило, крысах, мышах, кроликах,
собаках или свиньях. Животную модель также можно применять для
определения соответствующего диапазона концентраций и пути
введения. Такую информацию затем можно применять для определения
пригодных для людей доз и путей введения.
Терапевтическая/профилактическая эффективность и токсичность могут быть определены с помощью стандартных фармацевтических процедур на культурах клеток или на экспериментальных животных, например, ED50 (доза, терапевтически эффективная у 50% особей популяции) и LD50 (доза, летальная для 50% особей популяции). Соотношение доз, вызывающих токсический и терапевтический эффекты, представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен как соотношение LD50/ED50. Предпочтительными являются фармацевтические композиции, характеризующиеся высокими
терапевтическими индексами. Дозировка может варьироваться в пределах данного диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы, чувствительности пациента и пути введения.
[0424] Для обеспечения достаточных уровней активного
средства(средств) или для поддержания требуемого эффекта
регулируют дозировку и способ введения. Факторы, которые могут
быть приняты во внимание, включают тяжесть болезненного
состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, вес и пол
субъекта, режим питания, время и частоту введения,
комбинацию(комбинации) лекарственных средств, реакции
чувствительности и переносимость/ответ на терапию.
Фармацевтические композиции длительного действия можно вводить каждые 3-4 дня, каждую неделю или раз в две недели в зависимости от периода полувыведения и показателя клиренса конкретного состава.
[0425] Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения по настоящему изобретению, могут быть изготовлены общеизвестным образом, например, с помощью традиционных способов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации. Фармацевтические композиции можно составлять традиционным способом с применением одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, содержащих наполнители и/или вспомогательные вещества, способствующие преобразованию активных соединений в препараты, которые можно применять в фармацевтических целях. Разумеется, соответствующий состав зависит от выбранного пути введения.
[042 6] Фармацевтические композиции, подходящие для применения в инъекционной форме, включают стерильные водные растворы (если они водорастворимые) или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, Cremophor EL(tm) (BASF, Парсиппани, Нью-Джерси) или фосфатно-буферный солевой раствор (PBS). Во всех
случаях композиция должна быть стерильной и должна быть текучей до такой степени, чтобы обеспечивалось легкое введение через шприц. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащие, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т. п.), и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, за счет применения покрывающего средства, такого как лецитин, за счет поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и за счет применения поверхностно-активных веществ. Предотвращения действия микроорганизмов можно достигать с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т. п. Во многих случаях предпочтительным будет включение в композицию изотонических средств, например, Сахаров, многоатомных спиртов, таких как маннит и сорбит, и хлорида натрия. Пролонгированную абсорбцию инъекционных композиций можно обеспечить за счет включения в композицию средства, задерживающего абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
[042 7] Стерильные инъекционные растворы можно получать путем включения активного соединения в требуемом количестве в соответствующий растворитель с одним из перечисленных выше ингредиентов или с комбинацией таковых, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают путем включения активного соединения в стерильную среду-носитель, которая содержит основную дисперсионную среду и другие требуемые ингредиенты из тех, что перечислены выше. Способы получения стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов включают сушку в вакууме и лиофилизацию, в результате чего получают порошок активного ингредиента с любым дополнительным требуемым ингредиентом из их предварительно стерилизованного фильтрованием раствора.
[042 8] Композиции для перорального применения, как правило, включают инертный разбавитель или пищевой фармацевтически приемлемый носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в виде таблеток. Для целей перорального введения терапевтического средства активное соединение можно объединять с наполнителями и применять в форме таблеток, пастилок или капсул. Композиции для перорального применения также можно получать с использованием жидкого носителя для применения в виде жидкости для полоскания рта, при этом соединение в жидком носителе применяют перорально, осуществляют полоскание и сплевывают или глотают. Фармацевтически совместимые связующие средства и/или вспомогательные материалы можно включать в качестве составной части композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т. п. могут содержать любой из нижеперечисленных ингредиентов или соединения аналогичной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; вещество для улучшения распадаемости, такое как альгиновая кислота, примогель (Primogel) или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеротес (Sterotes); вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновая вкусоароматическая добавка.
[042 9] Для введения путем ингаляции соединения доставляются в форме спрея-аэрозоля из находящегося под давлением контейнера или дозатора, что содержит подходящий газ-вытеснитель, например, такой газ, как диоксид углерода, или распылитель.
[0430] Системное введение также можно осуществлять
трансмукозальным или трансдермальным путем. Для
трансмукозального или трансдермального введения в составе применяют смачивающие вещества, соответствующие барьеру, который следует преодолеть. Такие смачивающие вещества общеизвестны в данной области и включают, например, в случае трансмукозального введения, детергенты, соли желчных кислот и производные
фусидовой кислоты. Трансмукозальное введение можно осуществлять за счет применения назальных спреев или суппозиториев. В случае трансдермального введения активные соединения составляют в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, общеизвестных из уровня техники.
[0431] Активные соединения можно получать с помощью фармацевтически приемлемых носителей, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, например, в виде состава с контролируемым высвобождением, в том числе имплантатов и систем доставки в микроинкапсулированной форме. Можно применять биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких составов будут очевидны специалистам в данной области. Материалы также могут быть получены на коммерческой основе от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. В качестве фармацевтически приемлемых носителей также можно применять липосомальные суспензии (в том числе липосомы, нацеливаемые на инфицированные клетки с помощью моноклональных антител к вирусным антигенам). Они могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области, например, описанными в патенте США № 4522811.
[0432] Особенно предпочтительно составлять композиции для перорального или парентерального применения в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозирования. Используемая в данном документе "единичная лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам, подходящим для использования в качестве однократных доз для субъекта, подлежащего лечению; при этом каждая единица содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация для единичных лекарственных форм по настоящему изобретению определяется и непосредственно зависит от характерных особенностей активного соединения и конкретного терапевтического эффекта, которого необходимо достичь.
[0433] При терапевтических применениях дозировки фармацевтических композиций, применяемых в соответствии с настоящим изобретением, варьируют в зависимости от средства, возраста, веса и клинического состояния пациента, получающего лечение, а также опыта и решения клинициста или практикующего врача, назначающих терапию, наряду с другими факторами, влияющими на выбор дозировки. Как правило, доза должна быть достаточной для получения результата в виде замедления, и предпочтительно регрессии, роста опухолей, а также предпочтительно обеспечения полной регрессии рака. Дозировки могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/кг в день до приблизительно 5000 мг/кг в день. В предпочтительных аспектах дозировки могут находиться в диапазоне от приблизительно 1 мг/кг в день до приблизительно 1000 мг/кг в день. В одном аспекте доза будет находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/день до приблизительно 50 г/день, от приблизительно 0,1 мг/день до приблизительно 25 г/день, от приблизительно 0,1 мг/день до приблизительно 10 г/день, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3 г/день или от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 г/день, при этом в виде однократных, дробных или непрерывных доз (каждая доза может быть отрегулирована в соответствии с весом пациента в кг, площадью тела в м2 и возрастом в годах). Эффективным количеством фармацевтического средства является количество, которое обеспечивает объективно идентифицируемое улучшение, определяемое клиницистом или другим квалифицированным наблюдателем. Например, регрессия опухоли у пациента может быть измерена на основании диаметра опухоли. Уменьшение диаметра опухоли указывает на регрессию. На регрессию также указывает неспособность опухолей возникать повторно после прекращения лечения. Используемый в данном документе "эффективный способ дозировки" относится к количеству активного соединения, необходимого для получения требуемого биологического эффекта у субъекта или у клетки.
[0434] Фармацевтические композиции могут содержаться в контейнере, упаковке или дозаторе вместе с инструкциями по введению.
[0435] Соединения по настоящему изобретению могут дополнительно образовывать соли. Все эти формы также охватываются объемом заявленного изобретения.
[043 6] Используемые в данном документе "фармацевтически
приемлемые соли" относятся к производным соединений по
настоящему изобретению, при этом исходное соединение
модифицируется путем образования его кислых или основных солей.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без
ограничения соли минеральных или органических кислот с основными
остатками, к примеру, аминов, щелочей, или органические соли с
кислотными остатками, к примеру, карбоновых кислот и т. п.
Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные
нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного
соединения, образованные, например, из нетоксичных
неорганических или органических кислот. Например, такие
традиционные нетоксичные соли включают без ограничения соли,
полученные из неорганических и органических кислот, выбранных из
2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной,
аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, дикарбоновой,
угольной, лимонной, эдетовой, этандисульфоновой, 1,2-
этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой,
глутаминовой, гликолевой, гликолиларсаниловой,
гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромистоводородной,
хлористоводородной, йодистоводородной, гидроксималеиновой,
гидроксинафтойной, изэтионовой, молочной, лактобионовой,
лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной,
метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, основного ацетата, янтарной, сульфаминовой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной, толуолсульфоновой кислот, и часто встречающихся аминокислот, например, глицина, аланина, фенилаланина, аргинина ит. д.
[04 37] Другие примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли капроновой кислоты, циклопентанпропионовой кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, 3-(4
гидроксибензоил)бензойной кислоты, коричной кислоты, 4-
хлорбензолсульфоновой кислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, 4-
толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, 4-
метилбицикло-[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновой кислоты, 3-
фенилпропионовой кислоты, триметилуксусной кислоты, трет-бутилуксусной кислоты, муконовой кислоты и т. п. Настоящее изобретение также охватывает соли, образующиеся, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, либо заменяется ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, либо взаимодействует с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т. п. Понятно, что в солевой форме соотношение соединения и катиона или аниона соли может составлять 1:1 или любое соотношение, отличное от 1:1, например, 3:1, 2:1, 1:2 или 1:3.
[0438] Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), определенные в данном документе, тех же солей.
[0439] Соединения по настоящему изобретению также можно получать в виде сложных эфиров, например, фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Например, функциональную группу карбоновой кислоты в соединении можно преобразовать в ее соответствующий сложный эфир, например, метиловый, этиловый или другой сложный эфир. Также, спиртовую группу в соединении можно преобразовать в ее соответствующий сложный эфир, например, ацетат, пропионат или другой сложный эфир.
[044 0] Соединения или их фармацевтически приемлемые соли
вводят перорально, назально, трансдермально, легочным путем,
ингаляционно, трансбуккально, сублингвально, внутрибрюшинно,
подкожно, внутримышечно, внутривенно, ректально,
интраплеврально, интратекально и парентерально. В одном варианте осуществления соединение вводят перорально. Специалисту в данной области будут понятны преимущества определенных путей введения.
[0441] Схему приема с использованием соединений выбирают в соответствии с множеством факторов, включающих тип, вид,
возраст, вес, пол и состояние здоровья пациента; тяжесть состояния, подлежащего лечению; путь введения; функцию почек и печени пациента и конкретное используемое соединение или его соль. Рядовой врач или ветеринар может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, требуемое для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования состояния.
[0442] Методики составления и введения раскрытых соединений по настоящему изобретению можно найти в Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19~e издание, Mack Publishing Co., Истон, штат Пенсильвания (1995). В одном варианте осуществления описанные в данном документе соединения и их фармацевтически приемлемые соли применяют в фармацевтических препаратах в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. В таких фармацевтических композициях соединения будут присутствовать в количествах, достаточных для обеспечения требуемого размера дозировки в диапазоне, описанном в данном документе.
[0443] Все используемые в данном документе процентные значения и соотношения указаны по весу, если не указано иное. Другие признаки и преимущества настоящего изобретения очевидны из различных примеров. Представленные примеры иллюстрируют различные компоненты и методологию, пригодные при осуществлении настоящего изобретения на практике. Примеры не ограничивают заявленное изобретение. Основываясь на настоящем изобретении, специалист в данной области сможет идентифицировать и применять другие компоненты и методологию, пригодные для осуществления настоящего изобретения на практике.
[0444] В схемах синтеза, описанных в данном документе, соединения могут быть изображены в одной конкретной конфигурации с целью упрощения. Такие конкретные конфигурации не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение тем или иным изомером, таутомером, региоизомером или стереоизомером, равно как и не исключаются смеси изомеров, таутомеров,
региоизомеров или стереоизомеров; однако следует понимать, что данный изомер, таутомер, региоизомер или стереоизомер может характеризоваться более высоким уровнем активности, чем другой изомер, таутомер, региоизомер или стереоизомер.
[0445] Соединения, разработанные, выбранные и/или оптимизированные с помощью вышеописанных способов, после их получения можно охарактеризовать с помощью множества анализов, известных специалистам в данной области, для определения того, обладают ли данные соединения биологической активностью. Например, молекулы можно охарактеризовать с помощью традиционных анализов, включающих без ограничения описанные ниже анализы, для определения того, обладают ли данные молекулы прогнозируемой активностью, активностью связывания и/или специфичностью связывания.
[0446] Кроме того, для ускорения исследования с применением таких анализов можно применять высокопроизводительный скрининг. Благодаря этому можно добиться быстрого скрининга описанных в настоящем документе молекул в отношении их активности с применением методик, известных из уровня техники. Общая методология осуществления высокопроизводительного скрининга описана, например, в Devlin (1998), High Throughput Screening, Marcel Dekker, и в патенте США № 5763263. В высокопроизводительных анализах могут применяться одна или несколько разных методик анализов, включая без ограничения описанные ниже.
[0447] Все публикации и патентные документы, цитируемые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки, как если бы каждая(каждый) такая(такой) публикация или документ были конкретно и отдельно указаны как включенные в данный документ посредством ссылки. Цитирование публикаций и патентных документов не подразумевается в качестве признания того, что любой такой документ принадлежит к известному уровню техники, а также не представляет собой какое-либо признание в отношении их содержания или даты. В данном документе настоящее изобретение было описано посредством письменного описания, при этом специалисту в данной области будет понятно, что настоящее
изобретение может быть реализовано на практике в различных вариантах осуществления, и что вышеизложенные описание и нижеизложенные примеры приведены в целях иллюстрации, а не ограничения прилагаемой формулы изобретения. Пример 1. Синтез соединения 1
[0448]
Синтез
N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
[0449] Стадия 1. Синтез 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амина
[0450] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2,4-дихлорпиримидин (1,1 г, 7,3 8 ммоль, 1,0 0 экв.), гидрохлорид метанамина (498 мг, 7,38 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (3,07 г, 22,21 ммоль, 3,00 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч. при 2 0°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 60 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x8 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x100 мл солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/2). В результате получали 0,67 г (63%) 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества.
[0451] Стадия 2. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[04 52] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (200 мг, 1,39 ммоль, 1,00 экв.), 4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (350 мг, 1,40 ммоль, 1,00 экв.), 4-метилбензол-1-сульфоновую кислоту (476 мг, 2,7 6 ммоль, 2,0 0 экв.), изопропанол (10 мл) . Полученный раствор
перемешивали в течение 3 ч. при 8 5°С. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с
силикагелем с элюированием с помощью ACN/H20 (1/5). В результате
получали бб,3 мг (13%) 2-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамина в виде
розового твердого вещества.
Пример 2. Синтез соединения 2
[0453] Синтез N4-((1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)метил)-N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина
Г If u f^NH F+S-0 F н
ХА". TFA, DCM м И I J То - - Н
CU"N-^N' A. J FO CI^N^N^A^/1 F
N N CI
BOC-N-~-'J Н DIEA, CH3CN, N1
H H
к. т., 2 ч.
TsOH, i-PrOH, о 90°C, 2 ч. 1
[0454] Стадия 1. Синтез 2-хлор-Ы-(пиперидин-4-
илметил)пиримидин-4-амина
[0455] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-4-[[(2-хлорпиримидин-4-ил)амино]метил]пиперидин-1-карбоксилат (1,1 г, 3,37 ммоль, 1,0 0 экв.), трифторуксусную кислоту (3 мл), дихлорметан (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью H20/MeCN/NH4HC03. В результате получали 1,5 г (неочищенного) 2-хлор-N-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-4-амина в виде грязно-белого твердого вещества.
[0456] Стадия 2. Синтез 2-хлор-Ы-( (1-(2,2-
дифторэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-4-амина
[0457] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-хлор-Ы-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-4-амин (1,5 г, 6,62 ммоль, 1,00 экв.), 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (1,56 г, 7,29 ммоль, 1,10 экв.), DIEA (1,7 г, 2,00 экв.), MeCN (20 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при
комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под
вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии. В
результате получали 1,1 г (57%) 2-хлор-Ы-[[1-(2,2-
дифторэтил)пиперидин-4-ил]метил]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества.
[0458] Стадия 3. Синтез N4-((1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)метил)-N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина
[04 59] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-N-[[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]метил]пиримидин-4-амин (2 91 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (250 г, 998, 66 ммоль, 1,00 экв.), TsOH-Н20 (38 0 мг, 2,0 0 ммоль, 2,0 0 экв.), изопропанол (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при 90°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC. В результате получали 144,1 мг (29%) 4-N-[[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]пиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 3. Синтез соединения 3
[0460] Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
[0461] Стадия 1. Синтез 1-(3-(2-метокси-5-
нитрофенокси)пропил)пирролидина
ил) пропокси) фенил) -N4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) метил) пиримидин-2,4-диамина
[04 62] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали 2-метокси-5-нитрофенол (10 г, 59,12 ммоль, 1,00 экв.), 1-(3-хлорпропил)пирролидина гидрохлорид (10,8 г, 58,66 ммоль, 1,0 0 экв.), Cs2C03 (58 г, 178,01 ммоль, 3,00 экв.), Nal (8,9 г, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 110°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 300 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x400 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 5x4 0 0 мл солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 14 г (84%) 1-[3-(2-метокси-5-нитрофенокси)пропил] пирролидина в виде желтого твердого вещества.
[04 63] Стадия 2. Синтез 4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)анилина
[0464] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 1-[3-(2-метокси-5-нитрофенокси)пропил]пирролидин (14 г, 49,94 ммоль, 1,00 экв.), метанол (100 мл), палладий на угле (2 г) . Смесь подвергали трем циклам обмена водород/воздух. Полученный раствор перемешивали в течение 15 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 12,1 г (97%) 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилина в виде коричневого масла.
[0465] Стадия 3. Синтез 2-хлор-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-4-амина
[04 66] В круглодонную колбу объемом 2 5 мл помещали 2,4-дихлорпиримидин (50 0 мг, 3,3 6 ммоль, 1,0 0 экв.), океан-4-илметанамин (38 9 мг, 3,3 8 ммоль, 1,0 0 экв.), карбонат калия (932 мг, 6,7 4 ммоль, 2,0 0 экв.), N,N-диметилформамид (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью ACN/H20 (1/5). В результате получали 0,4 4 г (58%) 2-хлор-N-(океан-4-илметил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества.
[04 67] Стадия 4. Синтез N2- (4-метокси-З-(3-(пирролидин-1
ил)пропокси)фенил)-N4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина
[04 68] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-N-(оксан-4-илметил)пиримидин-4-амин (150 мг, 0,66 ммоль, 1,00 экв.), 1-метансульфонил-4-метилбензол (181 мг, 1,06 ммоль, 1,10 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (566 мг, 2,2 6 ммоль, 5,0 0 экв.), изопропанол (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 85°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x3 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях (IntelFlash-1): колонка: силикагель С18; подвижная фаза: CH3CN/H20 (0, 05% NH3.H20)=17% с повышением до CH3CN/H20
(0,05% NH3.H2O)=30% в течение 10 мин.; детектор: УФ 254 нм. В результате получали 116 мг (40%) 2-N-[4-метокси-З-[3-
(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-4-N-(океан-4-илметил)пиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 4. Синтез соединения 4
[0469] Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
ил)пропокси)фенил)-N4-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина
N^sJ DMF о-ХХ
I I
[0470] В сосуд объемом 8 мл помещали 2-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-4-N-(пиперидин-4-
илметил)пиримидин-2,4-диамин (250 мг, 0,57 ммоль, 1,00 экв.),
2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (197 мг, 0,85 ммоль, 1,50
экв.), N,N-диметилформамид (3 мл). Полученный раствор
перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После
концентрирования остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с
элюированием с помощью H20/MeCN/NH4HC03. В результате получали
77,6 мг (26%) 2-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]-4-N-[[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]метил]пиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 5. Синтез соединения 5
[0471] Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
ил) пропокси) фенил) -N4- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пиримидин-2 ,4-диамина
[0472] Стадия 1. Синтез 2-хлор-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амина
[0473] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2,4-дихлорпиримидин (50 0 мг, 3,3 6 ммоль, 1,0 0 экв.), океан-4-амин (341,2 мг, 3,37 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (932,4 мг, 6,75 ммоль, 2,00 экв.), N,N-диметилформамид (3 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/метанолом (4:1) . В результате получали 250 мг (35%) 2-хлор-Ы-(оксан-4-ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества.
[0474] Стадия 2. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамина
[0475] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлорку океан- 4 -ил) пиримидин- 4 -амин (150 мг, 0,70 ммоль, 1,00 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (192 мг, 0,77 ммоль, 1,10 экв.), 4-метилбензол-1-сульфоновую кислоту (603 мг, 3,50 ммоль, 5,00 экв.), i-prOH (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 85°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x3 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих
условиях: колонка: X Bridge RP, 19 * 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/10 ммоль NH4HC03, подвижная фаза В: ACN; расход: 30 мл/мин.; градиент: от 16% В до 45% В за 10 мин.; 254 нм. В результате получали 51,8 мг (17%) 2-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-4-N-(оксан-4-ил)пиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 6. Синтез соединения 6
[0476] Синтез N4-(трет-бутил)-N2-(4-метокси-З-(3-
(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина
CI^N^CI
H,N-
N*J Н CI^Nk
N-^^Cv-^MHa
TsOH, IPA, 85°C, 3 ч. H
[0477] Стадия 1. Синтез N-(трет-бутил)-2-хлорпиримидин-4-
амина
[047 8] В круглодонную колбу объемом 2 5 мл помещали 2,4-дихлорпиримидин (1 г, 6,71 ммоль, 1,00 экв.), 2-метилпропан-2-амин (4 96 мг, 6,7 8 ммоль, 1,01 экв.), карбонат калия (2,8 г, 20, 26 ммоль, 3,02 экв.), N,N-диметилформамид (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью АСЫ:воды (45:100). В результате получали 600 мг (48%) Ы-трет-бутил-2-хлорпиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества.
[0479] Стадия 2. Синтез N4-(трет-бутил)-N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина
[0480] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали N-трет-бутил-2-хлорпиримидин-4-амин (2 00 мг, 1,0 8 ммоль, 1,0 0 экв.), 4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (325 мг, 1,30 ммоль, 1,21 экв.), TsOH (185,7 мг, 1,0 8 моль, 1 экв.), изопропанол (2 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3
ч. при 8 5°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях (2#-Analyse HPLC-SHIMADZU (HPLC-10)): колонка: колонка XSelect CSH Prep С18 OBD, 5 мкм, 19 * 150 мм; подвижная фаза: Waters (0,05% НС1) и ACN (от 5,0% ACN до 15,0% за 6 мин.); детектор: УФ 220 нм. В результате получали 82,6 мг (18%) 4-Ы-трет-бутил-2-Ы-[4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]пиримидин-2,4-диамина гидрохлорида в виде коричневого твердого вещества. Пример 7. Синтез соединения 7
[0481] Синтез трет-бутил-4-(((4-((4-метокси-З-(3-
(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата
м-
0-UNH2 S N_"_^,O^^NO МСРВА, DCM °^JA^jk^C>
.cAMA.ri II У г T ° ii T г У
s Cl TsOH, IPA, ^ L^0" H^ ^^o '
80°C, 5 ч.
HC1(6H.), HN^\
Boc
0NH2 B°"N^ H H ry MeOH U^N^N^O^NO
NMP, 150°C УД ^ N
[0482] Стадия 1. Синтез N-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2-(метилтио)пиримидин-4-амина
[0483] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (1 г, 3,99 ммоль, 1,00 экв.), 4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин (640 мг, 3,98 ммоль, 1,00 экв.), TsOH-Н20 (1, 52 г, 2,00 экв.), изопропанол (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 7 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью H20/MeCN. В результате получали 950 мг (64%) N-[4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-2-
(метилсульфанил)пиримидин-4-амина в виде черного твердого вещества.
[0484] Стадия 2. Синтез N-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-амина
[0485] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл помещали N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-2
(метилсульфанил)пиримидин-4-амин (800 мг, 2,14 ммоль, 1,00 экв.), mCPBA (73 6 мг, 4,2 7 ммоль, 2,0 0 экв.), дихлорметан (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью MeCN/H20. В результате получали 50 0 мг
(58%) 2-метансульфонил-Ы-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]пиримидин-4-амина в виде темно-красного твердого вещества.
[0486] Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-(((4-((4-метокси-З-(3-
(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата
[04 87] В закрытую пробирку объемом 10 мл помещали 2-метансульфонил-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]пиримидин-4-амин (2 00 мг, 0,4 9 ммоль, 1,0 0 экв.), трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (115,7 мг, 0,54 ммоль, 1,10 экв.), NMP (2 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 150°С на масляной бане. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью H20/MeCN. В результате получали 130 мг (49%) трет-бутил-4-([[4-([4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]амино)пиримидин-2-ил]амино]метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
[0488] Стадия 4. Синтез трет-бутил-4-(((4-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата
[0489] В закрытую пробирку объемом 10 мл помещали трет-бутил-4- ([[4-([4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]амино)пиримидин-2-ил]амино]метил)пиперидин-1-карбоксилат (130 мг, 0,2 4 ммоль, 1,0 0 экв.), хлороводород (6 н., 0,5 мл), метанол (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 0 мин. при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях (2#-Analyse HPLC-SHIMADZU (HPLC-10) ) : колонка: колонка XSelect CSH Prep С18 OBD,
5 мкм, 19 * 150 мм; подвижная фаза: Waters (0,05% НС1) и ACN (от 3,0% ACN до 15,0% за б мин.); детектор: УФ 220 нм. В результате получали 9,9 мг (9%) 4-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-2-N-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2,4-диамина гидрохлорида в виде грязно-белого твердого вещества. Пример 8. Синтез соединения 8
[0490] Синтез 1-(4-(((2-((4-хлор-З-(3-(пирролидин-1-
ил)пропокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-Хил) этан-1-она
[0491] Стадия 1. Синтез 1-(3-(2-хлор-5-
нитрофенокси)пропил)пирролидина
[04 92] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-5-нитрофенол (1 г, 5,7 6 ммоль, 1,0 0 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл), Cs2C03 (5,6 г, 17,13 ммоль, 3,00 экв.), Nal (867 мг, 5,7 8 ммоль, 1,0 0 экв.), 1-(3-хлорпропил)пирролидин (1,1 г, 7,4 5 ммоль, 1,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 110°С на масляной бане. Реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 2x10 мл солевого раствора, высушивали с помощью Na2S04. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,3 г (79%) 1-[ 3-(2-хлор-5-нитрофенокси)пропил]пирролидина в виде желтого твердого вещества.
[0493] Стадия 2. Синтез 4-хлор-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)анилина
[0494] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-[3-(2-хлор-5-нитрофенокси)пропил]пирролидин (90 0 мг, 3,16 ммоль,
1,00 экв.), метанол (20 мл), Fe (530,5 мг, 9,47 ммоль, 3,00 экв.), NH4C1 (502 мг, 9,38 ммоль, 3,00 экв.), воду (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 10 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью CH3CN/H20 (1:19). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 420 мг (52%) 4-хлор-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилина в виде желтого масла.
[0495] Стадия 3. Синтез 1-(4-(((2-((4-хлор-З-(3-
(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[0496] В закрытую пробирку объемом 10 мл помещали 4-хлор-З-
[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (4 00 мг, 1,57 ммоль, 1,0 0 экв.), PTSA (541,7 мг, 3,15 ммоль, 2,00 экв.), 1-(4-[(2-хлорпиримидин-4-ил)амино]метилпиперидин-1-ил)этан-1-он (422 мг, 1,57 ммоль, 1,00 экв.), изопропанол (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 10 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (150 мг) очищали с помощью флэш-препаративной-HPLC при следующих условиях (IntelFlash-1): колонка: силикагель С18; подвижная фаза: CH3CN/H20 (0, 05% NH3.H20)=15% с повышением до CH3CN/H20 (0, 05% NH3.H20)=85% в течение 7 мин.; детектор: УФ 254 нм. Получали 7 8,3 мг продукта. В результате получали 7 8,3 мг
(10%) 1-[4-([[2-([4-хлор-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]амино)пиримидин-4-ил]амино]метил)пиперидин-1-ил]этан-1-она в виде белого твердого вещества. Пример 9. Синтез соединения 9
[0497] Синтез 2-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
ил)пропокси)фенил)амино)-Ы-метилпиримидин-б-карбоксамида
[04 98] Стадия 1. Синтез 2-хлорпиримидин-5-карбонилхлорида [04 99] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (1 г, 6,31 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (20 мл), N,N-диметилформамид (0,2 мл) . После этого при перемешивании добавляли по каплям оксалилдихлорид (1,2 г, 9,45 ммоль, 1,50 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,11 г (99%) 2-хлорпиримидин-5-карбонилхлорида в виде желтого твердого вещества.
[0500] Стадия 2. Синтез 2-хлор-Ы-метилпиримидин-5-карбоксамида
[0501] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали гидрохлорид метанамина (509 мг, 7,54 ммоль, 1,20 экв.), дихлорметан (20 мл), TEA (1,92 г, 18,97 ммоль, 3,00 экв.). После этого при перемешивании добавляли по каплям 2-хлорпиримидин-5-карбонилхлорид (1,11 г, 6,2 7 ммоль, 1,0 0 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:3) . В результате получали 7 60 мг (71%) 2-хлор-^метилпиримидин-5-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
[0502] Стадия 3. Синтез 2-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)-^метилпиримидин-5-карбоксамида
[0503] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-^метилпиримидин-5-карбоксамид (7 50 мг, 4,37 ммоль, 1,0 0 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (1,09 г, 4,35 ммоль, 1,0 0 экв.), TsOH (2,24 г, 13,18 ммоль, 3,0 0 экв.),
изопропанол (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 8 5°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях (2#-Analyse HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка: колонка XBridge Prep С18 OBD, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: Waters (0,05% NH3H20) и ACN (от 10,0% ACN до 35,0% за 9 мин.); детектор: УФ 220254 нм. В результате получали 24,4 мг (1%) 2-([4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]амино)-^метилпиримидин-5-карбоксамида в виде грязно-белого твердого вещества. Пример 10. Синтез соединения 10
[0504] Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
ил) пропокси) фенил) -N4- (пиперидин-4-илметил) пиридин-2 ,4-диамина
И А -* Вг "-'^'~N
Br-^^^-ci TEA, DMSO, H L N Pd(dba)3, BINAP,
микроволное Boc tBuONa, толуол
облучение J
^N-^^O-^N-^N-^pl НС1/ДИ°КСаН ^y^^oXX^
H"OH
[0505] Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(((2-бромпиридин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата
[050 6] В закрытую пробирку объемом 2 0 мл помещали 2-бром-4-
хлорпиридин (1 г, 5,20 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-4-
(аминометил)циклогексан-1-карбоксилат (1,4 г, 6,56 ммоль, 1,20
экв.), TEA (1,1 г, 10,87 ммоль, 2,00 экв.), DMSO (10 мл).
Конечную реакционную смесь облучали с помощью микроволнового
излучения в течение 1 ч. при 12 0°С. Полученный раствор
экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата и органические слои
объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали
510 мг (27%) трет-бутил-4-[[(2-бромпиридин-4-
ил)амино]метил]циклогексан-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
[0507] Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(((2-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиридин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата
[0508] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл помещали
трет-бутил-4-[[(2-бромпиридин-4-ил)амино]метил]пиперидин-1-карбоксилат (510 мг, 1,38 ммоль, 1,00 экв.), 4-метокси-З-[3-
(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (34 6 мг, 1,3 8 ммоль, 1,0 0 экв.), Pd2 (dba) 3СНС13 (127 мг, 0,14 ммоль, 0,10 экв.), BINAP (172 мг, 0,2 8 ммоль, 0,2 0 экв.), t-BuONa (2 65 мг, 2,7 6 ммоль, 2,0 0 экв.), толуол (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью H20/MeCN. В результате получали 410 мг (55%) трет-бутил-4-([[2-([4-метокси-З-[3-
(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]амино)пиридин-4-
ил]амино]метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
[0509] Стадия 3. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4- (пиперидин-4-илметил) пиридин-2, 4-диамина
[0510] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-4- ([[2-([4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]амино)пиридин-4-ил]амино]метил)пиперидин-1-карбоксилат (390 мг, 0,72 ммоль, 1,00 экв.), диоксан (4 мл), хлороводород (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Регулировали величину рН раствора до 9 с помощью карбоната калия (1 моль/л). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях
(IntelFlash-1) : колонка: X Bridge RP, 19 * 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/10 ммоль NH4HC03, подвижная фаза В: ACN; расход: 30 мл/мин.; градиент: от 10% В до 40% В за 10 мин.; 254 нм. В результате получали 28,6 мг (9%) 2-N-[4-метокси-З-[3-
(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-4-N-(пиперидин-4-
илметил)пиридин-2,4-диамина в виде коричневого твердого вещества.
Пример 11. Синтез соединения 11
[0511] Синтез N4-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
ил) пропокси) фенил) -N2- (пиперидин-4-илметил) пиридин-2 ,4-диамина
N , _ ^ - , -
И Г Y N v Br
F> k^-Br Et3N, DMSO, l I н Pd2(dba)3, BINAP,
120°C, MW, 1 ч. Boc" tBuONa, толуол
.о.
HCl/диоксан
^ (i N
[0512] Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(((4-бромпиридин-2-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата
[0513] В закрытую пробирку объемом 2 5 мл помещали трет-бутил-4- (аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (50 0 мг, 2,33 ммоль, 1,00 экв.), 4-бром-2-фторпиридин (727 мг, 4,13 ммоль, 1,00 экв.), DMSO (8 мл), триэтиламин (68 7 мг, 6,7 9 ммоль, 2,0 экв.). Конечную реакционную смесь облучали с помощью микроволнового излучения в течение 1 ч. при 12 0°С. Реакционную смесь охлаждали до 2 0 градусов С. Полученный раствор разбавляли с помощью 3 0 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x3 0 мл этилацетата и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью H20/MeCN (1-0) . В результате получали 400 мг (47%) 2-хлор-Ы-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]пиридин-4-амина в виде твердого вещества.
[0514] Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(((4-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиридин-2-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата
[0515] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-
метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (270 мг, 1,08
ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-4-[[(4-бромпиридин-2-
ил)амино]метил]пиперидин-1-карбоксилат (4 00 мг, 1,0 8 ммоль, 1,0 0 экв.), BINAP (135 мг, 0,22 ммоль, 0,20 экв.), t-BuONa (201 мг, 2,09 ммоль, 2,00 экв.), Pd2 (dba) 3СНС13 (112 мг, 0,11 ммоль, 0,10 экв.), толуол. Полученный раствор перемешивали в течение 2,5 ч. при 8 5°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до 2 0
градусов С. Полученный раствор разбавляли с помощью 2 0 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x15 мл дихлорметана и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью H20/MeCN (3/1). В результате получали 320 мг (55%) трет-бутил-4-([[4-([4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]амино)пиридин-2-ил]амино]метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества.
[0516] Стадия 3. Синтез N4- (4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N2- (пиперидин-4-илметил) пиридин-2, 4-диамина
[0517] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-4- ([[4-([4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]амино)пиридин-2-ил]амино]метил)пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,56 ммоль, 1,00 экв.), диоксан (15 мл), хлороводород/диоксан (15 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Регулировали величину рН раствора до 8-9 с помощью карбоната калия. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью H20/MeCN (1-0) . Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях
(2#-Analyse HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19 * 150 мм; подвижная фаза: Waters
(0,05% NH3H20) и ACN (от 3,0% ACN до 70,0% за 6 мин.); детектор: УФ 254/220 нм. 23,5. В результате получали 23,5 мг (10%) 4-N-[4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-2-N-(пиперидин-4-илметил)пиридин-2,4-диамина в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 12. Синтез соединения 12
[0518] Синтез 5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-N-(2-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)метил)пиридин-4-ил)пиридин-2-амина
A я <>
AJt-BuXPhos, \ Y> k,
Y Y V2 N3"° > =\
Pd(OAc)2, Cs2C03,
NC-N- Xantphos; либксан^ NC~N' ^co^dba,, """Q
CHC13 CN
N1 РеНеЯ (° MN /=\ NaBH H2N
[0519] Стадия 1. Синтез 4-
((дифенилметилен)амино)пиколинонитрила
[0520] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-хлорпиридин-2-карбонитрил (1 г, 7,22 ммоль, 1,00 экв.), дифенилметанимин (1,9 г, 10,48 ммоль, 1,50 экв.), Cs2C03 (7 г, 21,48 ммоль, 3,00 экв.), Xantphos (0,832 г, 0,20 экв.), Pd(0Ac)2 (34 6 мг, 1,54 ммоль, 0,10 экв.), диоксан (30 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 1x100 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (1,9 г) очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях (IntelFlash-1): колонка: силикагель С18; подвижная фаза: MeCN:вода=0:5 с повышением до MeCN:вода=3:1 в течение 120 мин.; детектор: УФ 254 нм. В результате получали 1,3 г (выход 33%) 4-(дифениламино)пиридин-2-карбонитрила в виде желтого твердого вещества.
[0521] Стадия 2. Синтез 4-аминопиколинонитрила
[0522] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-[(дифенилметилиден)амино]пиридин-2-карбонитрил (1,23 г, 2,17 ммоль, 1,00 экв., 50%), хлороводород (2 М) (8 мл, 2,00 экв.), метанол (24 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 120 мин. при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x10 мл дихлорметана и водную фазу объединяли. Регулировали величину рН
водной фазы до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщ. раствор). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 1x20 мл солевого раствора, высушивали над Na2S04, твердые вещества отфильтровывали. Остаток выпаривали и полученное в результате твердое вещество высушивали в сушильном шкафу при пониженном давлении. В результате получали 0,28 г (81%) 4-аминопиридин-2-карбонитрила в виде желтого твердого вещества.
[0523] Стадия 3. Синтез 4-( (5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)амино)пиколинонитрила
[0524] В закрытую пробирку объемом 30 мл помещали 2-бром-5-
метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин (314 мг, 1,00
ммоль, 1,00 экв.), 4-аминопиридин-2-карбонитрил (240 мг, 2,01
ммоль, 2,0 0 экв.), Pd2 (dba) 3-хлороформ (0,1 г, 0,10 экв.), t-
BuXPhos (0, 085 г, 0,20 экв.), Cs2C03 (970 мг, 2,97 ммоль, 3,00
экв.), диоксан (10 мл). Полученный раствор перемешивали в
течение 16 ч. при 110°С на масляной бане. Затем реакционную смесь
гасили путем добавления 50 мл воды. Полученный раствор
экстрагировали с помощью 3x30 мл этилацетата и органические слои
объединяли. Органический слой промывали с помощью 1x50 мл
солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия.
Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (3 мл) очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях (CombiFlash-1): колонка: силикагель С18; подвижная фаза: MeCN:вода=1:5 с повышением до MeCN:вода=10:1 в течение 12 0 мин.; детектор: УФ 254 нм. Получали 70 мг продукта. В результате получали 70 мг (20%) 4-([5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-ил]амино)пиридин-2-карбонитрила в виде грязно-белого твердого вещества.
[0525] Стадия 4. Синтез N-(2-(аминометил)пиридин-4-ил)-5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-амина
[0526] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали 4-([5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-
ил]амино)пиридин-2-карбонитрил (70 мг, 0,20 ммоль, 1,00 экв.),
Ni Ренея (0,2 г), метанол (5 мл) . Смесь подвергали трем циклам обмена водород/воздух. Полученный раствор перемешивали в течение 12 0 мин. при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 65 мг (92%) N-[2-(аминометил)пиридин-4-ил]-5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амина в виде грязно-белого твердого вещества
[0527] Стадия 5. Синтез 5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-N-(2-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)метил)пиридин-4-ил)пиридин-2-амина
[0528] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали N-[2-
(аминометил)пиридин-4-ил]-5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (66 мг, 0,18 ммоль, 1,0 0 экв.), 1-
(натрийборанил)этан-1-она ацетилацетата дигидрат (84 мг, 0,39 ммоль, 3,50 экв.), оксан-4-он (18 мг, 0,18 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 0 мин. при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (1 мл) очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: колонка XBride Prep С18 OBD, 19 X 150 мм, 5 мкм С-0013; подвижная фаза: фаза A: Waters (НС1); фаза В: ACN =1:1; детектор: 254/220 нм. Получали 30,1 мг продукта. В результате получали 30,1 мг (34%) 5-метокси-Ы-(2-
[[(океан-4-ил)амино]метил]пиридин-4-ил)-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
Пример 13. Синтез соединения 13
[0529] Синтез 1-(4-(((4-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиридин-2-ил)(метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[0530] Стадия 1. Синтез 1-(4-(((4-бромпиридин-2-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[0531] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 1-[4-
(аминометил)пиперидин-1-ил]этан-1-она гидрохлорид (500 мг, 2,59
ммоль, 1,00 экв.), 4-бром-2-фторпиридин (500 мг, 2,84 ммоль,
1,10 экв.), DIEA (0,546 г, 2,00 экв.), DMSO (10 мл). Полученный
раствор перемешивали в течение 180 мин. при 12 0°С на масляной
бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл
воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x3 0 мл
этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь
промывали с помощью 3x50 мл солевого раствора. Смесь высушивали
над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества
отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (3 мл) очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях (IntelFlash-1): колонка: силикагель С18; подвижная фаза: MeCN:вода=1:10 с повышением до MeCN:вода=10:1 в течение 60 мин.; детектор: УФ 254 нм. Получали 0,34 г продукта. В результате получали 0,34 г (40%) 1-(4-[[(4-бромпиридин-2-ил)амино]метил]пиперидин-1-ил)этан-1-она в виде грязно-белого масла.
[0532] Стадия 2. Синтез 1-(4-( ( (4-бромпиридин-2-ил)(метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[0533] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали 1-(4-[[(4-бромпиридин-2-ил)амино]метил]пиперидин-1-ил)этан-1-он (340 мг, 1,0 9 ммоль, 1,0 0 экв.), N, N-диметилформамид (3 мл) . Смесь охлаждали до 0°С, затем одной порцией добавляли гидрид натрия (28 мг, 1,2 0 моль, 1,10 экв.) и перемешивали при 0°С в течение 3 0
мин., добавляли по каплям йодметан (250 мг, 1,76 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 120 мин. при 0°С на бане с водой/льдом. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 2 5 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (3 мл) очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях
(IntelFlash-1): колонка: силикагель С18; подвижная фаза: MeCN:вода=1:10 с повышением до MeCN:вода=10:1 в течение 12 0 мин.; детектор: УФ 254 нм. Получали 0,31 г продукта. В результате получали 0,31 г (87%) 1-(4-[ [ (4-бромпиридин-2-ил)(метил)амино]метил]пиперидин-1-ил)этан-1-она в виде белого твердого вещества.
[0534] Стадия 3. Синтез 1-(4-(((4-((4-метокси-З-(3-
(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиридин-2-ил)(метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[0535] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-(4-
[[(4-бромпиридин-2-ил)(метил)амино]метил]пиперидин-1-ил)этан-1-
он (290 мг, 0,89 ммоль, 1,00 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-
1-ил) пропокси] анилин (44 0 мг, 1,7 6 ммоль, 2,0 0 экв.), Pd2(dba)3-
хлороформ (0,0 92 г, 0,10 экв.), BINAP (116 мг, 0,19 ммоль, 0,2 0
экв.), tBuONa (256 мг, 2,67 ммоль, 3,00 экв.), толуол (15 мл).
Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 10 0°С на
масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления
100 воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл
этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь
промывали с помощью 1x100 мл солевого раствора. Смесь высушивали
над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества
отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (1,5 мл) очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: колонка Xbridge Prep С18 OBD, 19 * 150 мм, 5 мкм С-0013; подвижная фаза: фаза A: Waters
(0,05% NH3H20) ; фаза В: градиент ACN; детектор: 254/220. Получали 60,5 мг продукта. В результате получали 60,5 мг (14%) 1-[4-([[4-
([4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]амино)пиридин
2-ил](метил)амино]метил)пиперидин-1-ил]этан-1-она в виде белого твердого вещества.
Пример 14. Синтез соединения 14
[0536] Синтез 1-(4-(((2-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
^ J t-BuOK,THF 1 I I \\ TEA, DCM
О о
а. -к ,.ХЛ СУ-°0- ЛС^о
N _ u TsOH, i-PrOH 85°С
[0537] Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(((2-хлорпиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата
[0538] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2,4-
дихлорпиримидин (1 г, 6,71 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-4-
(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (1,45 г, 6,74 ммоль, 1,00
экв.), тетрагидрофуран (20 мл), t-BuOK (1,51 г, 13,46 ммоль,
2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при
2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток
наносили на колонку с силикагелем с элюированием
этилацетатом/петролейным эфиром (1:1) . В результате получали 1,5
г (68%) трет-бутил-4-[[(2-хлорпиримидин-4-
ил)окси]метил]пиперидин-1-карбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества.
[0539] Стадия 2. Синтез 2-хлор-4-(пиперидин-4-
илметокси)пиримидина
[0540] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-4- [ [(2-хлорпиримидин-4-ил)окси]метил]пиперидин-1-карбоксилат (1,5 г, 4,58 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (15 мл), трифторуксусную кислоту (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях (IntelFlash-1): колонка: силикагель; подвижная фаза; детектор: УФ 254 нм. В
результате получали 1,8 мг (неочищенного) 2-хлор-4-(пиперидин-4-илметокси)пиримидина в виде желтого неочищенного масла.
[0541] Стадия 3. Синтез 1-(4-( ( (2-хлорпиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[0542] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-хлор-4-(пиперидин-4-илметокси)пиримидин (1,5 г, 6,59 ммоль, 1,0 0 экв.), дихлорметан (10 мл), TEA (2 г, 19,76 ммоль, 3,0 0 экв.). После этого при перемешивании добавляли по каплям ацетилхлорид (780 мг, 9,94 ммоль, 1,50 экв.) при 0°С. Полученный
раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1 г (56%) 1-
(4-[[(2-хлорпиримидин-4-ил)окси]метил]пиперидин-1-ил)этан-1-она в виде желтого масла.
[0543] Стадия 4. Синтез 1-(4-(((2-((4-метокси-З-(3-
(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[0544] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-
метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (278,8 мг, 1,11
ммоль, 1,0 0 экв.), 1-(4-[ [ (2-хлорпиримидин-4-
ил)окси]метил]пиперидин-1-ил)этан-1-он (300 мг, 1,11 ммоль, 1,0 0 экв.), TosOH (568,8 мг, 3,35 ммоль, 3,00 экв.), изопропанол (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 5°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях (IntelFlash-1): колонка: силикагель; подвижная фаза; детектор: УФ 254 нм. В результате получали 71,6 мг (13%) 1-[4-([[2-([4-метокси-З-[3-
(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]амино)пиримидин-4-
ил]окси]метил)пиперидин-1-ил]этан-1-она в виде розового твердого вещества.
Пример 15. Синтез соединения 15
[0545] Синтез 1-(2-метокси-5-((4-((пиперидин-4-
илметил)амино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
О ,Br A /NN ГЛ ?H
"^O"'4-^ K2C°3' DMF o-^^ CHC13, EtOH, нагревание с
' обратным холодильником
Pd/C, Н2 (газ.)
ГЛ ?Н Л| ОН н н r^-NH
0 -
VN^A^O_^NH2 TS0H|PA VNJVOYYnYVW
nA^ ~ ~AP N.J
[0546] Стадия 1. Синтез 2-((2-метокси-5-
нитрофенокси)метил)оксирана
[0547] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор 2-метокси-5-нитрофенола (2 г, 11,82 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), 2-(бромметил)оксиран (2,43 г, 17,74 ммоль, 1,50 экв.), карбонат калия (3,27 г, 23,66 ммоль, 2,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли с помощью 50 мл ЕА, промывали с помощью 3x50 мл солевого раствора, концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:10-1:1). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,71 г (64%) 2-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)оксирана в виде грязно-белого твердого вещества.
[0548] Стадия 2. Синтез 1-(2-метокси-5-нитрофенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
[054 9] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор 2-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)оксирана (1,4 г, 6,22 ммоль, 1,0 0 экв.) в этаноле (8 мл), пирролидин (1,1 г, 15,47 ммоль, 2,50 экв.), хлороформ (8 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 4 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/метанолом (100:10:1) . Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,7 г (92%) 1-(2-метокси-5-нитрофенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола в виде желтого масла.
[0550] Стадия 3. Синтез 1-(5-амино-2-метоксифенокси)-3
(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
[0551] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-(2-
метокси-5-нитрофенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ол (1,7 г,
5,7 4 ммоль, 1,0 0 экв.), палладий на угле (10%) (200 мг) и
метанол (20 мл). Смесь подвергали трем циклам обмена
водород/воздух. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч.
при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали.
Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате
получали 1,6 г (105%) 1-(5-амино-2-метоксифенокси)-3-
(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола в виде темно-красного масла.
[0552] Стадия 4. Синтез 1-(2-метокси-5-((4-((пиперидин-4-илметил)амино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
[0553] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 1-(5-амино-2-метоксифенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ол (310 мг, 1,16 ммоль, 1,00 экв.), изопропанол (10 мл), трет-бутил-4-
[[(2-хлорпиримидин-4-ил)амино]метил]пиперидин-1-карбоксилат (381 мг, 1,17 ммоль, 1,00 экв.), TsOH (1Н20) (1, 107 г, 5,83 ммоль, 5,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор растворяли в 2 0 мл Н20. Применяли карбонат натрия для регулирования рН до 9. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x2 0 мл хлороформа/изопропанола (1/1) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью MeCN/H20(40%) . Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 77,9 мг (15%) 1-[2-метокси-5-
([4-((пиперидин-4-илметил)амино]пиримидин-2-ил)амино)фенокси]-3-
(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола в виде белого твердого вещества. Пример 16. Синтез соединения 16
[0554 ] Синтез N2-(4-метокси-З-(3-морфолинопропокси)фенил)-N4-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2,4-диамина
[0555] Стадия 1. Синтез 4-(3-(2-метокси-5-
нитрофенокси)пропил)морфолина
[0556] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-метокси-5-нитрофенол (1,1 г, 6,50 ммоль, 1,00 экв.), 4-(3-хлорпропил)морфолина гидрохлорид (1,3 г, 6,50 ммоль, 1,0 0 экв.), Cs2C03 (6,39 г, 19,61 ммоль, 3,00 экв.), Nal (980 мг, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл). Полученный раствор перемешивали в
течение 16 ч. при 110°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 50 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 100 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 5x10 0 мл солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,17 г (61%) 4-[3-(2-метокси-5-нитрофенокси)пропил]морфолина в виде желтого твердого вещества.
[0557] Стадия 2. Синтез 4-метокси-З-(3-
морфолинопропокси)анилина
[0558] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-[3-(2-
метокси-5-нитрофенокси)пропил]морфолин (450 мг, 1,52 ммоль, 1,00
экв.), NH4C1 (242 мг, 4,52 ммоль, 3,00 экв.), этанол (12 мл),
воду (3 мл), Fe (256 мг, 4,57 ммоль, 3,0 0 экв.) . Полученный
раствор перемешивали в течение 12 ч. при 85°С на масляной бане.
Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с
помощью флэш-хроматографии на С18: ACN/H20(l/4) . В результате
получали 200 мг (49%) 4-метокси-З-[3-(морфолин-4-
ил)пропокси]анилина в виде желтого масла.
[0559] Стадия 3. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-
морфолинопропокси)фенил)-N4-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2,4-диамина
[05 60] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-
метокси-3-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]анилин (200 мг, 0,75 ммоль,
1,00 экв.), трет-бутил-4-[(2-хлорпиримидин-4-
ил)амино]метилпиперидин-1-карбоксилат (184 мг, 0,5 6 ммоль, 1,0 0 экв.), PTSA (485 мг, 2,82 ммоль, 5,00 экв.), изопропанол (8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x30 мл этилацетата и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: X Bridge RP, 19 * 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/10 ммоль NH4HC03, подвижная фаза В: ACN; расход: 3 0 мл/мин.; градиент: от 15% В до 43% В за 10 мин.; 254 нм. В результате получали 31,1 мг (9%) 2-N-[4-метокси-З-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]фенил]-4-N-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 17. Синтез соединения 17
[0561] Синтез N2-(3-(2-((циклопентилметил)амино)этил)-4-метоксифенил) -N4- (пиперидин-4-илметил) пиримидин-2 ,4-диамина
CI^N
Pd(OAc)2, Xantphos, 0 К2С03, толуол, 110°С, 36 ч.
н н
1 N
Ni Ренея, NH3/MeOH H2N
0^ N^
,B0C
NaBH(0Ac)3, DCE
Н Н
N. .N^^-N
"COTJ
,Boc
TFA
H H
N-^-N^N
I N
Стадия
Синтез 2-(хлорметил)-1-метокси-4-
B 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 1-метокси-4-нитробензол (12 г, 78,36 ммоль, 1,00 экв.), CH3NO3 (100 мл), А1С13 (25,9 г, 2,50 экв.). После этого при перемешивании добавляли по каплям 2-метоксиацетилхлорид (9,32 г,
8 5,88 ммоль, 1,10 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при 2 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x12 0 мл этилацетата и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/петролейным эфиром (1/4) . Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 6,9 г (44%) 2-(хлорметил)-1-метокси-4-нитробензола в виде грязно-белого твердого вещества.
[0564] Стадия 2. Синтез 2-(2-метокси-5-
нитрофенил)ацетонитрила
[0565] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 2-(хлорметил)-1-метокси-4-нитробензол (6,9 г, 34,23 ммоль, 1,00 экв.), DMSO (100 мл), KCN (13,4 г, 205, 77 ммоль, 6,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 50°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 2 00 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x200 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 4x300 мл солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/петролейным эфиром (1/1) . В результате получали 4,58 г (70%) 2-(2-метокси-5-нитрофенил)ацетонитрила в виде грязно-белого твердого вещества.
[0566] Стадия 3. Синтез 2-(5-амино-2-
метоксифенил)ацетонитрила
[0567] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 2-(2-
метокси-5-нитрофенил)ацетонитрил (4,58 г, 23,83 ммоль, 1,00
экв.), Fe (4 г, 3,00 экв.), NH4C1 (3,79 г, 70, 85 ммоль, 3,00
экв.), этанол (100 мл), воду (20 мл) . Полученный раствор
перемешивали в течение 2 ч. при 8 5°С. Твердые вещества
отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом.
В результате получали 3,6 г (93%) 2-(5-амино-2-
метоксифенил)ацетонитрила в виде коричневого твердого вещества.
[0568] Стадия 4. Синтез трет-бутил-4-(((2-((3-(цианометил)-4-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1
карбоксилата
[0569] В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-(5-амино-2-метоксифенил)ацетонитрил (1,8 г, 11,10 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-4-[[(2-хлорпиримидин-4-ил)амино]метил]пиперидин-1-карбоксилат (3,62 г, 11,08 ммоль, 1,0 0 экв.), Pd(OAc)2 (24 9 мг, 1,11 ммоль, 0,10 экв.), Xantphos (642 мг, 1,11 ммоль, 0,20 экв.), карбонат калия (4,6 г, 33,28 ммоль, 3,00 экв.), толуол (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 115°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью ACN/H20 (3/2) . В результате получали 2,52 г (50%) трет-бутил-4- [[(2-[[3-(цианометил)-4-метоксифенил]амино]пиримидин-4-ил)амино]метил]пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
[0570] Стадия 5. Синтез трет-бутил-4-(((2-((3-(2-
аминоэтил)-4-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата
[0571] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали трет-бутил-4- [[(2-[[3-(цианометил)-4-метоксифенил]амино]пиримидин-4-ил)амино]метил]пиперидин-1-карбоксилат (2,52 г, 5,57 ммоль, 1,00 экв.), NH3/MeOH (20 мл), этилацетат (10 мл), Ni Ренея (1 г). Смесь подвергали трем циклам обмена водород/воздух. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 2,4 г (94%) трет-бутил-4-[[(2-[[3-(2-аминоэтил)-4-метоксифенил]амино]пиримидин-4-
ил)амино]метил]пиперидин-1-карбоксилата в виде коричневого масла.
[0572] Стадия 6. Синтез трет-бутил-4-(((2-((3-(2-
((циклопентилметил)амино)этил)-4-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата
[0573] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-4- [[(2-[[3-(2-аминоэтил)-4-метоксифенил]амино]пиримидин-4
ил)амино]метил]пиперидин-1-карбоксилат (4 00 мг, 0,8 8 ммоль, 1,0 0
экв.), циклопентанкарбальдегид (69 мг, 0,70 ммоль, 0,80 экв.),
дихлорметан (20 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч. при 2 0°С.
После этого порциями добавляли ацетилэтанпероксоатборанилацетат
натрия (1,1 г, 5,19 ммоль, 6,0 0 экв.) при 0°С. Полученный раствор
перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с
силикагелем с элюированием с помощью ACN/H20 (2/3) . В результате
получали 130 мг (28%) трет-бутил-4-[([2-[(3-[2-
[(циклопентилметил)амино]этил]-4-метоксифенил)амино]пиримидин-4-ил]амино)метил]пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
[0574] Стадия 7. Синтез N2-(3-(2-
( (циклопентилметил) амино) этил) - 4-метоксифенил) -N4- (пиперидин-4-илметил)пиримидин-2,4-диамина
[0575] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-
бутил-4- [ ( [2 - [ (3- [2 - [ (циклопентилметил)амино]этил]-4-
метоксифенил)амино]пиримидин-4-ил]амино)метил]пиперидин-1-
карбоксилат (130 мг, 0,2 4 ммоль, 1,0 0 экв.), дихлорметан (10
мл), трифторуксусную кислоту (1,5 мл) . Полученный раствор
перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разбавляли с
помощью 10 мл Н20. Регулировали величину рН раствора до 8 с
помощью бикарбоната натрия. Полученную смесь концентрировали под
вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с
элюированием с помощью ACN/H20 (1/6). В результате получали 4 8,2
мг (46%) 2-N-(3-[2-[(циклопентилметил)амино]этил]-4-
метоксифенил)-4-N-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 18. Синтез соединения 18
[0576] Синтез 1-(4-(((2-((4-метокси-З-((1-метилпирролидин-3-ил)метокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[0577] Стадия 1. Синтез (1-метилпирролидин-З-
ил)метилметансульфоната
[0578] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (1-метилпирролидин-3-ил)метанол (500 мг, 4,34 ммоль, 1,00 экв.), TEA (1,3 г, 12,85 ммоль, 3,00 экв.), дихлорметан (20 мл). Добавляли по каплям MsCl (743 мг, 1,50 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 5°С. Полученный раствор гасили с помощью 2 0 мл воды, экстрагировали с помощью 3x10 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 700 мг (83%) (1-метилпирролидин-З-ил)метилметансульфоната в виде желтого масла.
[0579] Стадия 2. Синтез 3-((2-метокси-5-
нитрофенокси)метил)-1-метилпирролидина
[058 0] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (1-метилпирролидин-3-ил)метилметансульфонат (150 мг, 0,78 ммоль, 1,00 экв.), Cs2C03 (760 мг, 2,33 ммоль, 3,00 экв.), N, N-диметилформамид (10 мл), 2-метокси-5-нитрофенол (132 мг, 0,78 ммоль, 1,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Остаток промывали с помощью 10 мл воды, экстрагировали с помощью 3x2 0 мл этилацетата, органическую фазу объединяли и промывали с помощью 3x50 мл солевого раствора, высушивали над Na2S04, твердое вещество отфильтровали, остаток выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях (IntelFlash-1): колонка: силикагель; подвижная фаза: ACN/H20=6/1;
детектор: УФ 254 нм. В результате получали 180 мг (87%) 3-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-1-метилпирролидина в виде желтого масла.
[0581] Стадия 3. Синтез 4-метокси-З-((1-метилпирролидин-З-ил)метокси)анилина
[0582] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 3-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-1-метилпирролидин (250 мг, 0,94 ммоль, 1,00 экв.), палладий на угле, метанол (30 мл) . Смесь подвергали трем циклам обмена водород/воздух. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 2 5°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 200 мг (90%) 4-метокси-З-[(1-метилпирролидин-3-ил)метокси]анилина в виде белого твердого вещества.
[0583] Стадия 4. Синтез 1-(4-(( (2-((4-метокси-З-((1-метилпирролидин-3-ил)метокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[058 4] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-
метокси-3-[(1-метилпирролидин-З-ил)метокси]анилин (150 мг, 0,63
ммоль, 1,00 экв.), изопропанол (20 мл), p-TsOH (327 мг, 3,00
экв.), 1- (4 - [ (2-хлорпиримидин-4-ил)амино]метилпиперидин-1-
ил)этан-1-он (170 мг, 0,63 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях (колонка: X Select С18, 19 * 150 мм, 5 мкм) : колонка; подвижная фаза: подвижная фаза А: вода/0,05% NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; детектор. В результате получали 156,6 мг (53%) 1-[ 4-([[2-([4-метокси-3-[(1-метилпирролидин-2-
ил)метокси]фенил]амино)пиримидин-4-ил]амино]метил)пиперидин-1-ил]этан-1-она в виде белого твердого вещества. Пример 19. Синтез соединения 19
[0585] Синтез 1-(4-(((2-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)-6-метилпиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[0586] Стадия 1. Синтез 1-(4-(((2-хлор-б-метилпиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[0587] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали 1-[4-
(аминометил)пиперидин-1-ил]этан-1-он (300 мг, 1,92 ммоль, 1,0 0 экв.), N, N-диметилформамид (5 мл), карбонат калия (651 мг, 4,71 ммоль, 3,00 экв.), 2, 4-дихлор-б-метилпиримидин (251 мг, 1,54 ммоль, 1,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 7 ч. при 60°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью H20/MeCN (1-0). В результате получали 0,21 г (48%) 1-(4-[[(2-хлор-б-метилпиримидин-4-ил)амино]метил]пиперидин-1-ил)этан-1-она в виде белого твердого вещества.
[0588] Стадия 2. Синтез 1-(4-(((2-((4-метокси-З-(3-
(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)-б-метилпиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
[0589] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали 1-(4-
[[(2-хлор-б-метилпиримидин-4-ил)амино]метил]пиперидин-1-ил)этан-1-он (200 мг, 0,71 ммоль, 1,00 экв.), 4-метокси-З-[3-
(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (195 мг, 0,7 8 ммоль, 1,10 экв.), TsOH (269 мг, 1,42 ммоль, 2,00 экв.), изопропанол (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 7 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью H20/MeCN (1-0). В результате получали 61,2 мг (17%) 1-[4-
([[2-([4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]амино)-б
метилпиримидин-4-ил]амино]метил)пиперидин-1-ил]этан-1-она в виде розового твердого вещества.
Пример 20. Синтез соединения 47
[0517] Соединение 47: синтез 1-(4-(((2-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она
^Вос CN^^CV^NHS
Boc-N u f N
N ц NH; Clv-N.^
CI^N Cl K2C03, DMF, К. T. U^^A TsOH,IPA,85°C
YY У T °-- ^N-^^°v^vN> rVNX^
^0A^ N^1 TEA, MeCN, к. т. ^ Jl^J Tl^J
[0518] Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-[[(2-хлорпиримидин-4-ил)амино]метил]пиперидин-1-карбоксилата
[0519] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 2,4-дихлорпиримидина (5,0 г, 33,56 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл), трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (7,18 г, 33,50 ммоль, 1 экв.), карбонат калия (9,26 г, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Полученный раствор разбавляли с помощью 50 мл ЕА, промывали с помощью 3x50 мл солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:10-1:2). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 8,1 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0520] Данные анализа: (ES, масса/заряд): RT=1,449 мин.,
LCMS 28: масса/заряд=321 [М+1]. Н-ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) 5 8, 83-8, 68 (m, 1Н) , 7,26 (d, J=5, 8 Гц, 1Н) , 5,01-4,56 (т, 2Н) , 4, 06-3, 80 (т, 2Н) , 3,49 (s, 2Н) , 2, 58-2, 37 (т, ЗН) , 2,20 (s, 9Н) , 1, 95-1, 69 (т, 2Н) .
[0521] Стадия 2. Синтез 2-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-4-N-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2,4-диамина
[0522] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл помещали
4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (764 мг, 3,05
ммоль, 1 экв.), трет-бутил-4-[[(2-хлорпиримидин-4-
ил)амино]метил]пиперидин-1-карбоксилат (1 г, 3,0 6 ммоль, 1 экв.), TsOH (2,9 г, 15,26 ммоль, 5,00 экв.), IPA (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью ACN/H20 (1/10). В результате получали 800 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[0523] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,900 мин, LCMS 07: масса/заряд=А41 [М+1].
[0524] Стадия 3. Синтез 1-[4-([[2-([4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]амино)пиримидин-4-ил]амино]метил)пиперидин-1-ил]этан-1-она
[0525] В закрытую пробирку объемом 10 мл помещали 2-N-[4-
метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-4-N-(пиперидин-4-
илметил)пиримидин-2,4-диамин (250 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.),
ацетилацетат (63,6 мг, 0,62 ммоль, 1,10 экв.), TEA (114,5 мг,
2,00 экв.), ACN (3 мл). Полученный раствор перемешивали в
течение 4 ч. при к. т. Полученную смесь концентрировали под
вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с
элюированием с помощью ACN/H20 (1/10) . В результате получали 61,2
мг (22%) 1- (4- ( ( (2- ( (4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
ил)пропокси)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она в виде белого твердого вещества.
Пример 21. Синтез соединения 205
[0526] Соединение 205: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, 6-диметилпиримидин-2 ,4-диамина
TFA,i-PrOH
[0527] Стадия 1. Синтез N2- (4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
CI^*N'
[0528] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 2-хлор-N, б-диметилпиримидин-4-амин (1,5 г, 9,52 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (864 мг, 3,45 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (684 мг, 6,05 ммоль, 1 экв.), изопропанол (50 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 8 5°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC G. В результате получали 1,295 г (32%) N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина в виде твердого вещества.
Пример 22. Синтез соединения 207
[0529] Соединение 207: синтез Ы4-метил-Ы2- (3- (3- (пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина
HCI
\\ 1 V-J /\ Jk-X Pd/C,MeOH /^м-^\^п-АгХмн
HO~^N°2 Nal,Cs2CO, VJ ^
HN""
N ^
СГ N
N-4
,XJ if4! N
TsOH,i-PrOH <(^J " н
[0530] Стадия 1. Синтез l-[3-(3-
нитрофенокси)пропил]пирролидина
[0531] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-нитрофенол (600 мг, 4,31 ммоль, 1 экв.), 1-(3-хлорпропил)пирролидина гидрохлорид (7 90 мг, 4,2 9 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (4, 22 г, 12,95 ммоль, 3,00 экв.), Nal (647 мг, 4,31 ммоль, 1 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 110°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 3 0 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x60 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 4x60 мл солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[0532] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,975 мин, LCMS 53: масса/заряд=2Ы [М+1].
[0533] Стадия 2. Синтез 3-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]анилина
[0534] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-[3-(3-нитрофенокси)пропил]пирролидин (1 г, 4,00 ммоль, 1 экв.), метанол (20 мл), Pd/C (0,5 г) . Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 0,7 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
[0535] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,586 мин, LCMS 07: масса/заряд=221 [М+1].
[0536] Стадия 3. Синтез Ы4-метил-Ы2-(3-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина
[0537] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-[3-
(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (4 00 мг, 1,82 ммоль, 1 экв.),
2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (259 мг, 1,80 ммоль, 1 экв.), 4-
метилбензол-1-сульфоновую кислоту (464 мг, 2,69 ммоль, 1,50
экв.), изопропанол (10 мл). Полученный раствор перемешивали в
течение 2 ч. при 8 5°С. Полученную смесь концентрировали под
вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с
элюированием с помощью ACN/H20 (1/5). В результате получали
104,7 мг (18%) Ы4-метил-Ы2- (3-(3-(пирролидин-1-
ил)пропокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 23. Синтез соединения 209
[0539] Стадия 1. Синтез 2-бром-Ы-метилпиридин-4-амина
[0540] В закрытую пробирку объемом 60 мл помещали 2-бром-4-фторпиридин (500 мг, 2,84 ммоль, 1 экв.), NH2CH3-THF (20 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 8 0°С на
[0538] Соединение 209: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиридин-2 ,4-диамина
масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 480 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0541] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,758 мин, LCMS 27: масса/заряд=181 [М+1].
[0542] Стадия 2. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиридин-2, 4-диамина
[0543] В закрытую пробирку объемом 16 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-бром-Ы-метилпиридин-4-амин (400 мг, 2,14 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (640 мг, 2,5 6 ммоль, 1,2 0 экв.), t-BuONa (616 мг, 6,41 ммоль, 3,0 0 экв.), BINAP (133 мг, 0,21 ммоль, 0,10 экв.), Pd2 (dba) 3СНС13 (220 мг, 0,10 экв.), толуол (8 мл) . Полученный раствор перемешивали в
течение 3 ч. при 100°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях (CombiFlash-1): колонка: силикагель С18; подвижная фаза, метанол/Н20 с повышением до метанол/Н20=9/1 в течение мин.; детектор: УФ 254 нм; получали продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC Н. В результате получали 57,5 мг (7%) N2-(4-метокси-3- (3- (пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиридин-2,4-диамина в виде твердого вещества. Пример 24. Синтез соединения 256
[0544] Соединение 256: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4- (оксетан-3-илметил) пиримидин-2,4-диамина
[0545] Стадия 1. Синтез 2-хлор-Ы-(оксетан-3-
илметил)пиримидин-4-амина
[054 6] В сосуд объемом 2 0 мл помещали N,N-диметилформамид (3 мл), 2,4-дихлорпиримидин (595 мг, 3,99 ммоль, 1 экв.), оксетан-3-илметанамин (350 мг, 4,02 ммоль, 1,01 экв.), карбонат
калия (555 мг, 4,02 ммоль, 1,01 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью ACN/H20 (1:9). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 570 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0547] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,84MHH, LCMS33: масса/заряд=200 [М+1].
[0548] Стадия 2. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[054 9] В круглодонную колбу объемом 2 0 мл помещали 2-хлор-N-(оксетан-3-илметил)пиримидин-4-амин (200 мг, 1 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (251 мг, 1 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (195 мг, 1,73 ммоль, 2,00 экв.), пропан-2-ол (2 мл) . Полученный раствор перемешивали
в течение 2 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 00 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С. В результате получали 20,1 мг (4%) N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4-(оксетан-3-илметил)пиримидин-2,4-диамин в виде желтого твердого вещества.
Пример 25. Синтез соединения 257
[0550] Соединение 257: синтез N-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-1-метил-1Н-пираЗоло[3,4-Ь]пиридин-6-амина
[0551] Стадия 1. Синтез б-хлор-1-метил-1Н-пиразоло[3, 4-Ь]пиридина
[0552] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N,N-диметилформамид (10 мл), гидрид натрия (235 мг, 9,79 ммоль, 1,50 экв.). После этого добавляли б-хлор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (1 г, 6,51 ммоль, 1 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 0 мин. при 0°С. В полученное выше добавляли йодметан
(1,02 г, 7,19 ммоль, 1,10 экв.) . Обеспечивали протекание реакции реакционной смеси в течение 2 ч. при 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5 мл воды. Остаток наносили на колонку С18 с элюированием водой/ACN (7:3) . В результате получали 500 мг
(46%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0553] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,729мин, LCMS 27: масса/заряд=168 [М+1].
[0554] Стадия 2. Синтез N2- (4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4-(оксетан-3-илметил)пиримидин-2,4-диамина
[0555] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали диоксан (10 мл), б-хлор-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-
b] пиридин (200 мг, 1,19 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (300 мг, 1,2 0 ммоль, 1 экв.), Pd2 (dba) 3CHCI3 (18 6 мг, 0,18 ммоль, 0,15 экв.), Xantphos (210 мг, 0,36 ммоль, 0,30 экв.), Cs2C03 (780 мг, 2,39 ммоль, 2,01 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при 8 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 00 мг) очищали с помощью препаративной HPLC D. В результате получали 97,0 мг (19%) N-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-амина в виде твердого вещества.
Пример 26. Синтез соединения 258
[0557] Стадия 1. Синтез 2-хлор-Ы-метил-5-нитропиридин-4-
[0556] Соединение 258: синтез N-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-1-метил-1Н-имидаЗо[4,5-
c] пиридин-6-амина
амина
[0558] В закрытую пробирку объемом 30 мл помещали 2,4-дихлор-5-нитропиридин (2 г, 10,36 ммоль, 1 экв.), DIEA (2,69 г, 20,81 ммоль, 2,00 экв.), тетрагидрофуран (20 мл), NH2CH3-HC1 (1,06 г, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 2 5°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А. В результате получали 1,2 г (62%) в виде желтого твердого вещества.
[0559] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): 188 [М+1], R: 1,12 мин.
[05 60] Стадия 2. Синтез б-хлор-4-Ы-метилпиридин-3,4-диамина [05 61] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-хлор-Ы-метил-5-нитропиридин-4-амин (2 г, 10,66 ммоль, 1 экв.), Fe (2,99 г, 5,00 экв.), NH4C1 (5,7 г, 106, 56 ммоль, 10,00 экв.), метанол (20 мл), воду (20 мл). Полученный раствор перемешивали в
течение 12 ч. при 8 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 600 мг (36%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[0562] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): 158 [М+1], R: 0,982 мин.
[0563] Стадия 3. Синтез б-хлор-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина
[0564] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали б-хлор-4-Ы-метилпиридин-3,4-диамин (50 0 мг, 3,17 ммоль, 1 экв.), триметоксиметан (20 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 10 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А. В результате получали 200 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[0565] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): 168 [М+1], R: 0,841 мин.
[0566] Стадия 4. Синтез N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-б-амина
[0567] В закрытую пробирку объемом 30 мл помещали б-хлор-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин (300 мг, 1,7 9 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (1, 76 г, 5,40 ммоль, 3,00 экв.), Pd2 (dba) 3-СНС13 (100 мг) , X-phos (100 мг), 1,4-диоксан (15 мл), 4-метокси-З-[3-
[пирролидин-1-ил)пропокси]анилин
'540
мг.
2,16 ммоль, 1,20
экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 10 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC Е. В результате получали 54,2 мг (7%) N-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-б-амина в виде желтого твердого вещества.
Пример 27. Синтез соединения 259
[0568] Соединение 259: синтез N2-(4-метокси-З-((2-метил-2-азаспиро [4.5] декан-8-ил) окси) фенил) -N4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина
Cbz
LiAIH4,THF
Cbz-CI
HCI.MeOH
NaBH4
Na2C03lH20,THF
MeOH
MsCI
бензил-1,4-диокса-10-азадиспиро [4.2.48.25]тетрадекан-10-карбоксила ,Cbz
N N02 N02
Cs2C03,DMF /~~\ TFA /==^
HCHO.STAB
OMs
Cbz
N02
-°и°-оа
Pd/C,H2
PTSA,i-PrOH
[0569] Стадия 1. Синтез этил-2-[1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден]ацетата
[0570] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали этил-2
(диэтоксифосфорил)ацетат (14,4 г, 64,23 ммоль, 1 экв.), тетрагидрофуран (150 мл), гидрид натрия (5,12 г, 213,33 ммоль, 3,33 экв.), 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он (10 г, 64,03 ммоль, 1 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл Н20. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:5) . В результате получали 12 г (83%) в виде желтой жидкости.
[0571] Данные анализа: гЯ ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 5,67 (р, J=l,l Гц, 1Н) , 4,15 (q, J=7,l Гц, 2Н) , 3,98 (s, 4Н) , 3,00 (ddd, J=7,8, 5,1, 1,2 Гц, 2Н) , 2, 44-2, 32 (m, 2Н) , 1, 84-1, 70 (т, 4Н), 1,28 (t, J=7,l Гц, ЗН).
[0572] Стадия 2. Синтез этил-2-[8-(нитрометил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил]ацетата
[0573] В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали этил-2-[1, 4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден]ацетат (12 г, 53, 03 ммоль, 1 экв.), тетрагидрофуран (150 мл), нитрометан (13 г, 212,98 ммоль, 4,02 экв.), тетрагидрофуран TBAF (80 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 7 0°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x3 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x3 0 мл Н20. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:5) . В результате получали 11 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости.
[0574] Данные анализа: гЯ ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 4,73
(s, 2Н) , 4,17 (q, J=7,l Гц, 2Н) , 3,95 (s, 4Н) , 2,57 (s, 2Н) ,
1,85-1,63 (m, 6Н), 1,35-1,18 (т, ЗН).
[0575] Стадия 3. Синтез 1,4-диокса-10-
азадиспиро[4 . 2 . 48 . 25]тетрадекан-11-она
В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали этил-2-[8-(нитрометил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил]ацетат (5 г, 17,40 ммоль, 1 экв.), метанол (200 мл), Ni Ренея (1 г), TEA (5 г, 49,41 ммоль, 2,84 экв.), водород (500 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к. т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 4 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0576] Данные анализа: гЯ ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 6,35 (s, 1Н), 3,96 (s, 4Н), 3,21 (s, 2Н), 2,23 (s, 2Н), 1,79-1,60 (т, 8Н) .
[0577] Стадия 4. Синтез 1,4-диокса-10-
азадиспиро[4 . 2 . 48 . 25]тетрадекана
[0578] В круглодонную колбу объемом 1 л помещали 1,4-диокса-10-азадиспиро[4 . 2 . 48 . 25]тетрадекан-11-он (5,28 г, 24,99 ммоль, 1 экв.), тетрагидрофуран (500 мл), LAH (2,85 г, 75,10 ммоль, 3,0 0 экв.) при 0°С. Через 1 ч. полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 2,85 г воды, 2,85 г 15% NaOH, 8,55 г воды. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 3,6 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0579] Данные анализа: гН ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 5,14 (s, 1Н) , 3,96 (s, 4Н) , 3,06 (t, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,81 (s, 2Н) , 1, 65 (d, J=6, 2 Гц, ЮН) .
[0580] Стадия 5. Синтез бензил-1,4-диокса-10-
азадиспиро[4 . 2 . 48 . 25]тетрадекан-10-карбоксилата
[0581] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали 1,4-диокса-10-азадиспиро[4 . 2 . 48 . 25]тетрадекан (3,6 г, 18,25 ммоль, 1 экв.), карбонат натрия (7,3 г, 68,87 ммоль, 3,77 экв.), воду (20 мл), тетрагидрофуран (20 мл), бензилхлорформиат (3,7 г, 21,69 ммоль, 1,19 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к. т. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл Н20. Твердое вещество высушивали в
сушильном шкафу при пониженном давлении. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (2:1) . В результате получали 3,5 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
[0582] гЕ ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7, 47-7, 30 (m, 5Н) , 3,96 (s, 4Н) , 3,49 (t, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,28 (s, 2Н) , 1,86-1,51 (т, ЮН) .
[0583] Стадия 6. Синтез бензил-8-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата
[058 4] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали бензил-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4Л[8].2Л[5]]тетрадекан-10-карбоксилат (2,5 г, 7,54 ммоль, 1 экв.), метанол (50 мл). После этого по каплям добавляли НС1 (10 мл) . 2N Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к. т. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x3 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x3 0 мл Н20. Твердое вещество высушивали в сушильном шкафу при пониженном давлении. В результате получали 2,0 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
[0585] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,877MHH, LCMS 45, масса/заряд =288 [М+1].
[0586] Стадия 7. Синтез бензил-8-гидрокси-2-
азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата
[058 7] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали бензил-8-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (1,77 г, 6,16 ммоль, 1 экв.), метанол (30 мл), NaBH4 (350 мг, 9,25 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x2 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x2 0 мл Н20. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,6 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
[0588] LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,876 мин, LCMS 45,
масса/заряд =290 [М+1].
[0589] Стадия 8. Синтез бензил-8-(метансульфонилокси)-2-азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата
[0590] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали бензил-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (1,87 г, 6,46 ммоль, 1 экв.), дихлорметан (50 мл), TEA (1,96 г, 19,37 ммоль, 3,00 экв.), MsCl (885 мг) . Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 2 0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x3 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x3 0 мл Н20. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 2,0 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
[0591] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,301 мин, LCMS 53, масса/заряд =368 [М+1].
[0592] Стадия 9. Синтез бензил-8-(2-метокси-5-
нитрофенокси)-2-азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата
[0593] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали бензил-8-(метансульфонилокси)-2-азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (2,5 г, 6,80 ммоль, 1 экв.), 2-метокси-5-нитрофенол (1,27 г, 7,51 ммоль, 1,10 экв.), Cs2C03 (4,5 г, 13,81 ммоль, 2,03 экв.), N,N-диметилформамид (25 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при 8 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл простого эфира и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл Н20. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (2:1) . В результате получали 970 мг (31%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[0594] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,486 мин, LCMS 53, масса/заряд =4 41 [М+1].
[0595] Стадия 10. Синтез 8-(2-метокси-5-нитрофенокси)-2
азаспиро[4.5]декана
[059 6] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали бензил-8-(2-метокси-5-нитрофенокси)-2-азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (90 0 мг, 2,04 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 60°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 900 мг (129%) указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости.
[0597] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,968 мин, LCMS 34, масса/заряд =307 [М+1].
[0598] Стадия 11. Синтез 8-(2-метокси-5-нитрофенокси)-2-метил-2-азаспиро[4.5]декана
[0599] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 8-(2-метокси-5-нитрофенокси)-2-азаспиро[4.5]декан (800 мг, 2,61 ммоль, 1 экв.), метанол (20 мл), NaBH3CN (832 мг, 13,24 ммоль, 5,07 экв.), НСНО (780 мг). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к. т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 2 0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл Н20. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А МеОН. В результате получали 300 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[0600] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,777 мин, LCMS 45, масса/заряд =321 [М+1].
[0601] Стадия 12. Синтез 4-метокси-З-([2-метил-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил]окси)анилина
[0602] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 8-(2-метокси-5-нитрофенокси)-2-метил-2-азаспиро[4.5]декан (300 мг, 0,94 ммоль, 1 экв.), метанол (20 мл), Pd/Cl (50 мг), водород (100 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 22 0 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде светло-красной
жидкости.
[0603] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,773 мин, LCMS 28, масса/заряд =291 [М+1].
[0604] Стадия 13. Синтез N2-(4-метокси-З-((2-метил-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил)окси)фенил)-N4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина
[0 605] В круглодонную колбу объемом 10 мл помещали 4-
метокси-3-([2-метил-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил]окси)анилин (120
мг, 0,41 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-N-(океан-4-илметил)пиримидин-4-
амин (94 мг, 0,41 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (50
мг, 0,4 4 ммоль, 1,07 экв.), изопропанол (5 мл) . Полученный
раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 5°С. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с
помощью препаративной HPLC С-НС1. В результате получали 14,0 мг
(6%) N2-(4-метокси-З-((2-метил-2-азаспиро[4.5]декан-8-
ил)окси)фенил)-N4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 28. Синтез соединения 260
[0606] Соединение 260: синтез N2-(4-метокси-З-((2-метил-2-азаспиро [3.5] нонан-7-ил) окси) фенил) -N4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина
[0607] Стадия 1. Синтез трет-бутил-7-(метансульфонилокси)-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата
[0608] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-7-гидрокси-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (300 мг,
1,2 4 ммоль, 1 экв.), дихлорметан (10 мл), триэтиламин (37 7 мг, 3,73 ммоль, 3,00 экв.), метансульфонилхлорид (286 мг, 2,50 ммоль, 2,01 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 350 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
[0609] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1,279мин, LCMS 31: масса/заряд= 320,45[М+1].
[0610] Стадия 2. Синтез трет-бутил-7-(2-метокси-5-нитрофенокси)-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата
[0611] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-7- (метансульфонилокси)-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (450 мг, 1,41 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (1, 38 г, 4,24 ммоль, 3,01 экв.), N,N-диметилформамид (5 мл), 2-метокси-5-нитрофенол (358 мг, 2,12 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А Grad. В результате получали 220 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[0 612] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=2,215MHH, LCMS 45: масса/заряд= 378, 20[М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7, 90 (dd, J=9,0, 2,6 Гц, 1Н) , 7,74 (d, J=2,7 Гц, 1Н) , 6,92 (d, J=9,0 Гц, 1Н) , 4, 40-4, 28 (m, 1Н) , 3,95 (s, ЗН) , 3,64 (d, J=7,l Гц, 4Н) , 2, 05-1, 92 (т, 4Н) , 1, 77-1, 58 (т, 4Н) , 1,45 (s, 9Н) .
[0613] Стадия 3. Синтез 7-(2-метокси-5-нитрофенокси)-2-азаспиро[3.5]нонана
[0614] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-7- (2-метокси-5-нитрофенокси)-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (22 0 мг, 0,5 6 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (5 мл), дихлорметан (10 мл) . Полученный раствор
перемешивали в течение 3 0 мин. при к. т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 150 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0615] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,864 мин, LCMS 45: масса/заряд= 293, 10 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 10,24 (s, гЯ) , 7,91 (dd, J=9,0, 1,9 Гц, 1Н) , 7,757,71 (m, 1Н) , 6,93 (d, J=9, 0 Гц, 1Н) , 4, 40-4, 28 (т, 1Н) , 3,94 (s, ЗН) , 3, 90-3, 80 (т, 4Н) , 2,22-2,10 (т, 2Н) , 1, 99-1, 82 (т, 2Н), 1,81-1,49 (т, 4Н).
[0616] Стадия 4. Синтез 7-(2-метокси-5-нитрофенокси)-2-метил-2-азаспиро[3.5]нонана
[0617] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 7-(2-метокси-5-нитрофенокси)-2-азаспиро[3.5]нонан (150 мг, 0,51 ммоль, 1 экв.), НСНО (23 мг) , метанол (5 мл), NaBH3CN (162 мг, 2,58 ммоль, 5,02 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 100 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
[0618] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0, 817мин, LCMS 45: масса/заряд= 307, 15 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 8, 00-7, 88 (m, 1Н) , 7,76 (d, J=2,7 Гц, 1Н) , 6,94 (d, J=9,0 Гц, 1Н) , 4,40-4,31 (т, 1Н) , 3,96 (s, ЗН) , 3,44 (d, J=5,7 Гц, 4Н) , 2,62 (s, ЗН) , 2, 20-2, 04 (т, 2Н) , 2, 02-1, 88 (т, 2Н), 1,80-1,61 (т, 4Н).
[0619] Стадия 5. Синтез 4-метокси-З-([2-метил-2-азаспиро[3.5]нонан-7-ил]окси)анилина
[0620] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували с помощью Н2 и поддерживали его атмосферу, помещали 7-(2-метокси-5-нитрофенокси)-2-метил-2-азаспиро[3.5]нонан (100 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.), Pd/C (20 мг) , метанол (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Твердые вещества
отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 8 0 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости.
[0621] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0, 734мин, LCMS 15: масса/заряд= 277, 10 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 6, 72 (d, J=8,4 Гц, 1Н) , 6, 38-6, 22 (m, 2Н) , 4,194,08 (т, 1Н) , 3,77 (s, ЗН) , 3,31 (d, J=ll,4 Гц, 4Н) , 2,53 (s, ЗН) , 2,16-2,01 (т, 2Н) , 1,96-1,81 (т, 2Н) , 1, 73-1, 52 (т, 4Н) .
[0622] Стадия 6. Синтез N2-(4-метокси-З-((2-метил-2-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)окси)фенил)-N4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина
[0623] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-метокси-3-([2-метил-2-азаспиро[3.5]нонан-7-ил]окси)анилин (75 мг, 0,2 7 ммоль, 1 экв.), изопропанол (5 мл), трифторуксусную кислоту (62 мг, 0,54 ммоль, 2,00 экв.), 2-хлор-Ы-(оксан-4-илметил)пиримидин-4-амин (62 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC F. В результате получали 86,1 мг (63%) N2-(4-метокси-З-((2-метил-2-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)окси)фенил)-N4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина в виде твердого вещества.
Пример 29. Синтез соединения 261
[0624] Соединение 261: синтез б-метокси-N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
-О.
nAX./ TsOH (1 экв.), i-PrOH, Л-N
Cl ° 50°С,Зд. XJ
-NH,
Pd2(dba)3CHCl3, Xantphos VJ
[0625] Стадия 1. Синтез 4-хлор-б-метокси-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]пиримидин-2-амина
[0626] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (800 мг, 3,20
ммоль, 1 экв.), 2,4-дихлор-б-метоксипиримидин (573 мг, 3,20 ммоль, 1 экв.), TsOH (608 мг, 3,20 ммоль, 1 экв.), изопропанол (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 дней при 50°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью H2O/ACN/NH4HCO3. В результате получали 12 0 мг (10%) в виде масла.
[0627] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,113 мин, LCMS 28: масса/заряд =393 [М+1].
[0628] Стадия 2. Синтез б-метокси-N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[0629] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 4-хлор-б-метокси-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]пиримидин-2-амин (350 мг, 0,8 9 ммоль, 1 экв.), 2 М метиламин в тетрагидрофуране (0,9 мг, 2,0 0 экв.), Pd2 (dba) 3CHCI3 (93 мг, 0,10 экв.), BINAP (111 мг, 0,18 ммоль, 0,2 0 экв.), t-BuONa (256 мг, 2,6 6 ммоль, 3,0 0 экв.), толуол (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 8 0°С на масляной бане в атмосфере N2 (газообразного). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Твердые вещества отфильтровывали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью ACN/H20 (1/10) . В результате получали 40,3 мг (12%) 6-метокси-N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 30. Синтез соединений 262а и 262Ь
[0630] Соединения 262а и 262Ь: синтез Ы4-метил-Ы2-( (1R,3S)-
3-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)циклогексил)пиримидин-2,4-диамина
и Ы4-метил-Ы2- ( (1S,3R) -3- (3- (пирролидин-1-
ил)пропокси)циклогексил)пиримидин-2,4-диамина
[0631] Стадия 1. Синтез 3-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]циклогексан-1-амина
[0632] В реактор высокого давления объемом 30 мл (60 атм. ) помещали 3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (50 0 мг, 2,2 7 ммоль, 1 экв.), уксусную кислоту (15 мл), R11/AI2O3 (0,3 г), водород (1 г). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при 100°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,9 г (неочищенного) в виде масла.
[0633] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): MS=227 [М+1].
[0634] Стадия 2. Синтез И4-метил-Ы2-( (1R,3S)-3-(3-
(пирролидин-1-ил)пропокси)циклогексил)пиримидин-2,4-диамина и N4-метил-N2- ( (IS,3R)-3-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)циклогексил)пиримидин-2,4-диамина
[0635] В реактор высокого давления объемом 30 мл помещали
2- хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (550 мг, 3,83 ммоль, 1,20 экв.),
3- [3-(пирролидин-1-ил)пропокси]циклогексан-1-амин (720 мг, 3,18 ммоль, 1 экв.), PTSA (1 г, 5,81 ммоль, 2,00 экв.), IPA (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 110°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А МеОН. Неочищенный продукт (12 0 мг) очищали с помощью хиральной препаративной HPLC. В результате получали 42,6 мг (3%) энантиомера 1 (заданного произвольным образом) в виде желтого масла и 32,0 мг (2%) энантиомера 2 (заданного произвольным образом) в виде масла.
Пример 31. Синтез соединения 263
[0636] Соединение 263: синтез N2-(4-метокси-З-(3
(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилхинаЗолин-2 ,4-диамина
^Сч - HN
?l HN'
N C|ANA^ CAN^J TFAJPA СУ
[0 637] Стадия 3. Синтез 2-хлор-Ы-метилхиназолин-4-амина [0638] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2,4-дихлорхиназолин (1 г, 5,02 ммоль, 1 экв.), тетрагидрофуран (10 мл), TEA (772 мг, 7,63 ммоль, 1,50 экв.), CH3NH2. THF (7,5 мл, 3,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью CH3CN/H20 (1:7). В результате получали 90 0 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0639] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,33MHH, LCMS33: масса/заряд=194 [М+1]. гЯ ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5 8, 08-8, 00 (m, 1Н) , 7,78 (т, 1Н) , 7,63-7,61 (т, 1Н) , 7,54-7,49 (т, 1Н), 3,13 (s, ЗН).
[0640] Стадия 4. Синтез N2- (4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилхиназолин-2, 4-диамина
[0641] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали 2-хлор-
Ы-метилхиназолин-4-амин (300 мг, 1,55 ммоль, 1 экв.),
трифторуксусную кислоту (354,4 мг, 3,14 ммоль, 2,00 экв.), 4-
метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (388,6 мг, 1,55
ммоль, 1 экв.), пропан-2-ол (5 мл). Полученный раствор
перемешивали в течение 2 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную
смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (300 мг)
очищали с помощью препаративной HPLC D. В результате получали
64,7 мг (10%) N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
ил)пропокси)фенил)-Ы4-метилхиназолин-2,4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 32. Синтез соединения 264
[0642] Соединение 264: синтез 7-((4-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
[0643]
Стадия
Синтез
7-амино-2-[2-(пирролидин-1-
ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-она
[0644] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 7-нитро-2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1,2-дигидроизохинолин-1-он (100 мг, 0,35 ммоль, 1 экв.), метанол (20 мл), Pd(0H2), водород. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 2 5°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 60 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
[0645] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,302MHH, LCMS 31, масса/заряд =260 [М+1].
[0646] Стадия 2. Синтез 7-((4-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)-2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она
[0647] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали 7-амино-2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-он (60 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (34 мг, 0,2 4 ммоль, 1 экв.), изопропанол (6 мл), трифторуксусную кислоту (52 мг, 0,4 6 ммоль, 2,0 0 экв.). Полученный раствор
перемешивали в течение 4 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 45,3 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Пример 33. Синтез соединения 265
[0649] Стадия 1. Синтез N-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
[0648] Соединение 265: синтез N-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-1Н-индол-4-амина
ил)пропокси)фенил)-1Н-индол-4-амина
[0 650] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 4-бром-1Н-индол (200 мг, 1,02 ммоль, 1 экв.), BrettPhos 3-го поколения (46 мг, 0,05 ммоль, 0,05 экв.), метанпероксоат калия (283 мг, 2,03 ммоль, 2,00 экв.), 4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (256, 4 мг, 1,02 ммоль, 1 экв.), DMSO (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение б ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл Н20. Регулировали величину рН раствора до 8 с помощью карбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Применяли НС1 (водн.) для регулирования рН до 4. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 мл Н20. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 00 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 91,9 мг (19%) N-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-1Н-индол-4-амина в виде белого твердого вещества.
Пример 34. Синтез соединения 266
[0651] Соединение 266: синтез N-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-4-амина
'°;Q
Brettphos, Cs2C03, диоксан /"^Nj
[0652] Стадия 1. Синтез N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-4-амина
[0653] В сосуд объемом 20 мл помещали диоксан (2 мл), 4-хлор-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин (200 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (329 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.), Brettphos (230 мг) , Cs2C03 (781 мг, 2,40 ммоль, 1,8 3 экв.). Сосуд продували с помощью N2 и поддерживали его атмосферу. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при
10 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью хиральной препаративной HPLC D TFA. В результате получали 74,1 мг (12%) N-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-1Н-пирроло[3,2-е]пиридин-4-амина в виде твердого вещества.
Пример 35. Синтез соединения 267
[0654] Соединение 267: синтез Ы4-метил-Ы2-(6-((2-(пирролидин-1-ил)этокси)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2,4-диамина
Вг-
N N H
Г^ОН п f 1 А. У 1 N
^ / N N Вг . /^ы ^--^ ы ы \
N' "Br NaH.DMF VJ Pd2dba3,XPhos VJ
NaOH
[0655] Стадия 1. Синтез 2-бром-6-[[2-(пирролидин-1-ил)этокси]метил]пиридина
[0656] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 2-бром-6-(бромметил)пиридин (2 г, 7,97 ммоль, 1 экв.), гидрид натрия (956 мг, 39,83 ммоль, 5,00 экв.), N,N-диметилформамид (80 мл), 2-(пирролидин-1-ил)этан-1-ол (1,1 г, 9,55 ммоль, 1,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 0 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 910 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0657] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,85 мин, LCMS 34: масса/заряд=285 [М+1].
[0658] Стадия 2. Синтез N-(б-[[2-(пирролидин-1-
ил)этокси]метил]пиридин-2-ил)ацетамида
[0659] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 2-бром-6-[[2-(пирролидин-1-ил)этокси]метил]пиридин (910 мг, 3,19 ммоль, 1 экв.), X-phos (100 мг) , Cs2C03 (3, 134 г, 9,62 ммоль, 3,00
экв.), диоксан (10 мл), Pd2 (dba) 3. CHCI3 (100 мг) , ацетамид (567 мг, 9,60 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 4 60 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0660] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,72 мин, LCMS 28: масса/заряд=264 [М+1].
[0661] Стадия 3. Синтез б-[[2-(пирролидин-1-
ил)этокси]метил]пиридин-2-амина
[0 662] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N-(6-[[2-(пирролидин-1-ил)этокси]метил]пиридин-2-ил)ацетамид (460 мг, 1,7 5 ммоль, 1 экв.), гидроксид натрия (350 мг, 8,7 5 ммоль, 5,0 0 экв.), метанол (20 мл), воду (20 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 7 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 230 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[0663] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT= 0,62 мин, LCMS 53: масса/заряд=222 [М+1].
[0664] Стадия 4. Синтез Ы4-метил-Ы2-(б-( (2-(пирролидин-1-ил)этокси)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2,4-диамина
[0665] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-бром-Ы-метилпиридин-4-амин (180 мг, 0,96 ммоль, 1 экв.), б-[[2-(пирролидин-1-ил)этокси]метил]пиридин-2-амин (255,3 мг, 1,15 ммоль, 1,2 0 экв.), CS2CO3 (93 9 мг, 2,8 8 ммоль, 3,0 0 экв.), Pd2dba3-CHC13 (10 мг) , X-phos (10 мг) , 1,4-диоксан (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 ч. при 10 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 39,3 мг (11%) Ы4-метил-Ы2-(б-( (2-(пирролидин-1-ил)этокси)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2,4-диамина в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 36. Синтез соединения 268
[Оббб] Соединение 268: синтез Ы2-метил-Ы4- (6- ( (2-(пирролидин-1-ил)этокси)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2,4-диамина
Pd2dba3
[0667] Стадия 1. Синтез Ы2-метил-Ы4-(б-( (2-(пирролидин-1-
ил)этокси)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2,4-диамина
[0668] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали б-[[2-
(пирролидин-1-ил)этокси]метил]пиридин-2-амин
(220
мг,
0, 99
ммоль, 1 экв.), 4-бром-Ы-метилпиридин-2-амин (224 мг, 1,20 ммоль, 1,2 0 экв.), Cs2C03 (97 8 мг, 3,0 0 ммоль, 3,0 0 экв.), Ро!2о!Ьаз-СНС1з (50 мг) , Xantphos (50 мг) , 1,4-диоксан (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 10 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях (IntelFlash-1) : колонка: силикагель; подвижная фаза: ACN/H20=1/1; детектор: УФ 254 нм. В результате получали 5 6,5 мг (17%) Ы2-метил-Ы4-(6-( (2-(пирролидин-1-ил)этокси)метил)пиридин-2-ил)пиридин-2,4-диамина в виде твердого вещества.
Пример 37. Синтез соединения 272
[0669] Соединение 272: синтез соединения б-фтор-N2-(4-метокси-3- (3- (пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиридин-2,4-диамина
[0670] Стадия 1. Синтез 2-хлор-5-фтор-Ы-метилпиридин-4-
амина
[0671] В сосуд объемом 20 мл помещали тетрагидрофуран (8 мл), 2,4-дихлор-5-фторпиридин (300 мг, 1,81 ммоль, 1 экв.), раствор метанамина (113 мг, 3,64 ммоль, 2,01 экв.) в тетрагидрофуране (1,82 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч. при 8 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:10). В результате получали 200 мг (69%) в виде белого твердого вещества.
[0672] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,469 мин, LCMS 32: масса/заряд=161 [М+1].
[0673] Стадия 2. Синтез 5-фтор-Ы2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиридин-2, 4-диамина
[0674] В сосуд объемом 40 мл, который продували азотом и в котором поддерживали инертную атмосферу азота, помещали толуол (10 мл), 2-хлор-5-фтор-Ы-метилпиридин-4-амин (190 мг, 1,18 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (32 7 мг, 1,31 ммоль, 1,10 экв.), Pd2 (dba) 3-СНС13 (184 мг, 0,18 ммоль, 0,15 экв.), BINAP (222 мг, 0,36 ммоль, 0,30 экв.), t-BuONa (342 мг, 3,5 6 ммоль, 3,01 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 13 ч. при 10 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием водой (0,05% HC1)/ACN (5:1) . В результате получали 89,1 мг (18%) 5-фтор-Ы2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиридин-2, 4-диамина в виде светло-желтого твердого вещества. Пример 38. Синтез соединения 276
[0675] Соединение 276: синтез N2-(3-(2-фтор-З-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[0676] Стадия 1. Синтез 1-[2-фтор-З-(3-
нитрофенокси)пропил]пирролидина
[0677] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 1-(3-нитрофенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ол (500 мг, 1,88 ммоль, 1 экв.), дихлорметан (15 мл) . После этого при перемешивании добавляли по каплям раствор DAST (363 мг, 2,25 ммоль, 1,2 0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при -7 8°С за 1 мин. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к. т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5М/М мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл дихлорметана
и водные слои объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 400 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
[0678] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,950 мин, LCMS 31, масса/заряд =269,0 [М+1].
[0679] Стадия 2. Синтез 3-[2-фтор-З-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилина
[0680] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-[2-фтор-3-(3-нитрофенокси)пропил]пирролидин (400 мг, 1,49 ммоль, 1 экв.), метанол (5 мл), водород (100 мл), Pd/C (100 мг) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 370 мг (104%) указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости.
[0681] LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,040 мин, LCMS 34, масса/заряд =239,0 [М+1]. гЯ ЯМР: (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7,08 (t, J=8,0 Гц, 1Н) , 6, 43-6, 25 (т, ЗН) , 4,83 (d, J=4,4 Гц, 1Н) , 4, 75-4, 63 (т, 1Н) , 4, 28-4, 07 (т, 2Н) , 3,69 (s, 2Н) , 3,18-2,69 (т, 5Н), 2,01-1,77 (т, 4Н).
[0682] Стадия 3. Синтез N2-(3-(2-фтор-З-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[0683] В круглодонную колбу объемом 8 мл помещали 2-хлор-Ы-
метилпиримидин-4-амин (120 мг, 0,84 ммоль, 1 экв.), 3-[2-фтор-3-
(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (80 мг, 0,34 ммоль, 0,4 0 экв.),
трифторуксусную кислоту (0,2 мл), изопропанол (3 мл) . Полученный
раствор перемешивали в течение ночи при 8 5°С. Неочищенный продукт
очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате
получали 37,4 мг (11%) N2-(3-(2-фтор-З-(пирролидин-1-
ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 39. Синтез соединения 277
[0684] Соединение 277: синтез N2-(3-(2,2-дифтор-З-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
F > F F НО' X ^ V N02 DCM
N " ,
О чистый I Pd/с, н2, MeOH
<У> Р0 *°Г " 0N7T°
N N H
TFA, IPA ^ДА-Л
[0685] Стадия 1. Синтез 2,2-дифтор-З-[[(4-
метилбензол)сульфонил]окси]пропан-1-ола
[0686] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2,2-дифторпропан-1, 3-диол (600 мг, 5,35 ммоль, 1 экв.), TEA (1,4 г, 13,84 ммоль, 3,00 экв.), дихлорметан (50 мл), 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,02 г, 5,35 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 25°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x100 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 500 мг (35%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0687] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : R: 1,19 мин, 267 [М+1].
[0688] Стадия 2. Синтез 2,2-дифтор-З-(3-
нитрофенокси)пропан-1-ола
[0689] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2,2-дифтор-3-[[(4-метилбензол)сульфонил]окси]пропан-1-ол (550 мг, 2,07 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (2 г, 6,14 ммоль, 3,00 экв.), N,N-диметилформамид (50 мл), 3-нитрофенол (431 мг, 3,10 ммоль, 1,50 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 100°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 0 мл солевого раствора. Смесь
высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 60 мг (12%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0690] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): R: 1,086 мин, 234 [М+1]. ^-ЯМР: (Хлороформ-d, ррт) : 5 7, 91-7, 92 (m, 1Н) , 7,80 (t, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,50 (t, J=8,2 Гц, 1Н) , 7,31-7,33 (т, 1Н) , 4,38 (t, J=ll,6 Гц, 2Н) , 4,03 (t, J=12,5 Гц, 2Н) .
[0691] Стадия 3. Синтез 2,2-дифтор-З-(3-
нитрофенокси)пропилметансульфоната
[0 692] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2,2-дифтор-3-(3-нитрофенокси)пропан-1-ол (50 мг, 0,21 ммоль, 1 экв.), MsCl (37 мг, 1,50 экв.), TEA (65 мг, 0,64 ммоль, 3,00 экв.), дихлорметан (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 5°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 60 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0693] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : R: 1,266 мин, 312 [М+1]. ^-ЯМР: (DMS0-d5, ppm) : 5 7, 96-7, 85 (m, 2Н) , 7,71-7,49 (m, 2Н), 4,82-4,57 (m, 4Н), 3,33 (s, ЗН).
[0694] Стадия 4. Синтез 1-[2,2-дифтор-З-(3-
нитрофенокси)пропил]пирролидина
[0 695] В закрытую пробирку объемом 2 0 мл помещали 2,2-дифтор-3-(3-нитрофенокси)пропилметансульфонат (60 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.), пирролидин (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. В результате получали 50 мг (91%) в виде желтого масла.
[0696] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): 287 [М+1], R: 0,9 62 мин.
[0697] Стадия 5. Синтез 3- [2,2-дифтор-З-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилина
[0 698] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-[2,2-дифтор-3-(3-нитрофенокси)пропил]пирролидин (50 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.), Ni Ренея, водород, метанол (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 2 5°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 4 0 мг (89%) в виде желтого масла.
[0699] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): 257 [М+1], R: 0,734 мин.
[0700] Стадия 6. Синтез N2-(3-(2,2-дифтор-З-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[0701] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-[2,2-дифтор-3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (40 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (35 мг, 0,31 ммоль, 2,0 0 экв.), изопропанол (10 мл), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (27 мг, 0,19 ммоль, 1,2 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC F TFA. В результате получали 39,2 мг (53%) N2-(3-(2,2-дифтор-З-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 40. Синтез соединения 279
[0702] Соединение 279: синтез Ы4-метил-Ы2-(3-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)этил)фенил)пиримидин-2,4-диамина
" . MsCI, TEA, DCM .,"11 VJ ^ ^ О JL
HN^
Pd/c,H2 ^оДЛ", CI""V ^o.XX.A
О T^NH2 - AN'
V-1 1 TFA, i-PrOH VJ
MeOH
[07 03] Стадия 1. Синтез 1-(3-нитрофенил)этилметансульфоната [07 04] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу
азота, помещали 1-(3-нитрофенил)этан-1-ол (1 г, 5,98 ммоль, 1 экв.), дихлорметан (15 мл, 1,50 экв.), TEA (1,8 г, 17,79 ммоль, 3,0 0 экв.). После этого при перемешивании добавляли по каплям MsCl (1,1 г) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 2x100 мл воды и 2x50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,4 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0705] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,801 мин. гЯ ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 8, 36-8, 15 (m, 2Н) , 8, 02-7, 87 (m, 1Н) , 7, 79-7, 65 (m, 1H) , 5,97 (q, J=6,5 Гц, 1H) , 3,20 (s, 3H) , 1, 67 (d, J=6,5 Гц, ЗН) .
[0706] Стадия 2. Синтез 1-[2-[1-(3-
нитрофенил)этокси]этил]пирролидина
[0707] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали гидрид натрия (1,14 г, 28,50 ммоль, 7,00 экв., 60%), N,N-диметилформамид (5 мл) . После этого при перемешивании добавляли по каплям раствор 2-(пирролидин-1-ил)этан-1-ола (2,82 г, 24,48 ммоль, 6,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (8 мл) при -2 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч. при -20°С на бане со льдом/солью. В полученное при перемешивании добавляли по каплям раствор 1-(3-нитрофенил)этилметансульфоната (1 г, 4,08 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (7 мл) при -2 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при -2 0°С на бане со льдом/солью. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл воды и 2x50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под
вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC A Grad. В результате получали 400 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0708] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 740мин, LCMS 40, масса/заряд =265 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, DMS0-d5) 5 8, 23-8, 07 (m, 2Н) , 7, 85-7, 74 (m, 1Н) , 7, 76-7, 60 (m, 1H) , 4,64 (q, J=6,4 Гц, 1H) , 3, 55-3, 39 (m, 1H) , 3,41-3,25 (m, 1H) , 2, 68-2, 30 (m, 6H) , 1, 73-1, 54 (m, 4H) , 1,37 (d, J=6,5 Гц, ЗН) .
[0709] Стадия 3. Синтез 3-[1-[2-(пирролидин-1-
ил)этокси]этил]анилина
[0710] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-[2-[1-(3-нитрофенил)этокси]этил]пирролидин (430 мг, 1,63 ммоль, 1 экв.), метанол (30 мл), Pd/Cl, водород. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 2 5°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 370 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0711] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,742MHH, LCMS 45, масса/заряд =235 [М+1].
[0712] Стадия 4. Синтез Ы4-метил-И2-(3-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)этил)фенил)пиримидин-2,4-диамина
[0713] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 3-[1-
[2-(пирролидин-1-ил)этокси]этил]анилин (350 мг, 1,4 9 ммоль, 1
экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (214 мг, 1,49 ммоль, 1
экв.), изопропанол (20 мл), трифторуксусную кислоту (341 мг,
3,02 ммоль, 2,00 экв.) . Полученный раствор перемешивали в
течение 3 ч. при 90°С на масляной бане. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с
помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 171,5 мг
(25%) Ы4-метил-И2- (3-(1-(2-(пирролидин-1-
ил)этокси)этил)фенил)пиримидин-2,4-диамина в виде полутвердого вещества.
Пример 41. Синтез соединения 280
[0714] Соединение 280: синтез N2-(3-(3-
[0715] Стадия 1. Синтез N2-(3-(3-(диэтиламино)пропокси)-4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[0716] В закрытую пробирку объемом 16 мл помещали 2-N-[3-
(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2, 4-диамин
(200 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), Nal (100 мг, 1 экв.), карбонат
калия (180 мг, 1,3 0 ммоль, 2,0 0 экв.), ACN (8 мл), диэтиламин
(100 мг, 1,37 ммоль, 2,0 0 экв.) . Полученный раствор перемешивали
в течение 3 ч. при 85°С на масляной бане. Твердые вещества
отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом.
Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC D НС1.
В результате получали 73,7 мг (30%) N2-(3-(3-
(диэтиламино) пропокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде светло-желтого твердого вещества. Пример 42. Синтез соединения 283
[0717] Соединение 283: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(3-метоксипирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[0718] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(3-
метоксипирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[0719] В круглодонную колбу объемом 8 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2, 4-диамин (300 мг, 0,93 ммоль, 1 экв.), 3-метоксипирролидин (303 мг, 3,00 ммоль, 3,22 экв.), Nal (150 мг) , карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль, 3,22 экв.), CH3CN (5 мл) . Полученный раствор перемешивали
в течение ночи при 7 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С NH3 В результате получали 59,7 мг (17%) N2-(4-метокси-З-(3-(З-метоксипирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 43. Синтез соединения 285
[0720] Соединение 285: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(3-(трифторметил) пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина
[0721] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(3-
(трифторметил) пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина
[0722] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (300 мг, 0,93 ммоль, 1 экв.), CS2CO3 (911 мг, 2,8 0 ммоль, 3,0 0 экв.), Nal (13,98 мг, 0,10 экв.), 3-(трифторметил)пирролидин (38 8, 5 мг, 2,7 9 ммоль, 3,0 0 экв.), CH3CN (б мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 88 мг (18%) t N2-(4-метокси-З-(3-(3-(трифторметил) пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 44. Синтез соединения 286
[0723] Соединение 286: синтез 1-(3-(2-метокси-5-((4-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)пропил)пирролидин-3-ола
[0724] Стадия 1. Синтез 1-(3-(2-метокси-5-((4-
(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)пропил)пирролидин-3-ола [072 5] В сосуд объемом 2 0 мл помещали N,N-диметилформамид
(5 мл), 2-N- [ 3- (3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-N-
метилпиримидин-2,4-диамин (250 мг, 0,77 ммоль, 1 экв.), пирролидин-3-ол (135 мг, 1,55 ммоль, 2,00 экв.), CS2CO3 (506 мг, 1,55 ммоль, 2,01 экв.), Nal (117 мг). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С NH3 В результате получали 64,7 мг (22%) 1-
(3-(2-метокси-5-((4-(метиламино)пиримидин-2-
ил)амино)фенокси)пропил)пирролидин-3-ола в виде белого твердого вещества.
Пример 45. Синтез соединения 287
[0726] Соединение 287: синтез 1-(3-(2-метокси-5-((4-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)пропил)пирролидин-3-карбонитрила
Н tl n ^ Cl CN
TBAI.ACN
H ^
[0727] Стадия 1. Синтез 1-(3-(2-метокси-5-((4-
(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)пропил)пирролидин-3-карбонитрила
[0728] В сосуд объемом 20 мл помещали ACN (3 мл), 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (300 мг, 0,93 ммоль, 1 экв.), пирролидин-3-карбонитрил (98 мг, 1,02 ммоль, 1,10 экв.), Nal (140 мг) , карбонат калия (257 мг, 1,86 ммоль, 2,00 экв . ) , TBAI (34 мг, 0,09 ммоль, 0,10 экв . ) . Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при 8 0°С. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью H20/ACN (4:1) . Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (100 мг) очищали с помощью препаративной HPLC D НС1. В результате получали 43 мг (11%) 1-(3-(2-метокси-5-((4-(метиламино)пиримидин-2-
ил)амино)фенокси)пропил)пирролидин-3-карбонитрила в виде белого твердого вещества.
Пример 46. Синтез соединения 288
[0729] Соединение 288: синтез N2-(4-метокси-З-(2-(1
метилпирролидин-2-ил) этокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
CI--^VN\ /\АУ №Ренея,
c,2NNr--^.0H 2 "Y x^ Н2(газ.)
¦(У
H H I
Ж ^l\L ^Сч Ж
[0730] Стадия 1. Синтез 2-[2-(2-метокси-5-
нитрофенокси)этил]-1-метилпирролидина
[0731] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали N,N-диметилформамид (10 мл), 2-метокси-5-нитрофенол (500 мг, 2,96 ммоль, 1 экв.), CS2CO3 (1,93 г, 5,92 ммоль, 2,00 экв.), Nal (444 мг, 2,9 6 ммоль, 1 экв.), 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидин (87 0 мг, 5,89 ммоль, 1,99 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 мл воды и 3x10 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества собирали посредством фильтрации. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 54 0 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
[0732] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/'заряд) : RT=0,836 мин, LCMS 27: масса/заряд=281 [М+1].
[0733] Стадия 2. Синтез 4-метокси-З-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]анилина
[07 34] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали метанол (30 мл), 2-[2-(2-метокси-5-нитрофенокси)этил]-1-метилпирролидин (52 0 мг, 1,8 6 ммоль, 1 экв.), Ni Ренея (100 мг) . Колбу продували с помощью Н2 и поддерживали его атмосферу. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 4 60 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде светло-красного масла.
[0735] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) \ RT=0,398
PTSAJ-РЮН
мин, LCMS 32: масса/заряд=2Ы [М+1].
[0736] Стадия 3. Синтез N2-(4-метокси-З-(2-(1-
метилпирролидин-2-ил) этокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[07 37] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали изопропанол (10 мл), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (252 мг, 1,7 6 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-З-[2-(1-метилпирролидин-2-ил) этокси] анилин (44 0 мг, 1,7 6 ммоль, 1 экв.), PTSA (3 03 мг, 1,7 6 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 5°С. Неочищенный продукт (60 0 мг) очищали с помощью препаративной HPLC D НС1. Получали 310 мг продукта. В результате получали 310 мг (45%) N2-(4-метокси-З-(2-(1-метилпирролидин-2-ил) этокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде светло-желтого масла.
Пример 47. Синтез соединения 289
[0738] Соединение 289: Синтез N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-2-ил) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
Cl 02N^^OH рд
иоА> > А A TEA DCM О" \ \ C2C03,DMF
Н Н
Pd/C
СН3ОН ^^О^ TFA.IPA ^N
[0739] Стадия 1. Синтез (1-метилпирролидин-2-
ил)метилметансульфоната
[074 0] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (1-метилпирролидин-2-ил)метанол (1 г, 8,68 ммоль, 1 экв.), TEA (2,66 г, 26,29 ммоль, 3,0 0 экв.), дихлорметан (10 мл), метансульфонилхлорид (1,29 г, 11,26 ммоль, 1,3 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. В результате получали 2 г (119%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0741] Стадия 2. Синтез 2-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-1-метилпирролидина
[07 42] В закрытую пробирку объемом 50 мл помещали (1
метилпирролидин-2-ил)метилметансульфонат (1 г, 5,17 ммоль, 1 экв.), CS2CO3 (3,75 г, 11,51 ммоль, 2,00 экв.), 2-метокси-5-нитрофенол (87 6 мг, 5,18 ммоль, 1 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 90°С на масляной бане. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью H20:CH3CN (1:5). В результате получали 50 0 мг (36%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0743] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,73MHH, LCMS40: масса/заряд=267, 25 [М+1].
[0744] Стадия 3. Синтез 4-метокси-З-[(1-метилпирролидин-2-ил)метокси]анилина
[0745] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-1-метилпирролидин (500 мг, 1,88 ммоль, 1 экв.), метанол (20 мл), Pd/C (1 г, 1 экв.), водород. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 350 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0746] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,39MHH, LCMS07: масса/заряд=231,25 [М+1].
[0747] Стадия 4. Синтез N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)фенил)-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина
[074 8] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-метокси-3-[(1-метилпирролидин-2-ил)метокси]анилин (350 мг, 1,48 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (338 мг, 2,99 ммоль, 2,00 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (212 мг, 1,48 ммоль, 1 экв.), пропан-2-ол (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение б ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 00 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С NH3. В результате получали 64,7 мг (13%) 4-метокси-З-[(1-метилпирролидин-2-ил)метокси]анилина в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 48. Синтез соединения 290
[0749] Соединение 290: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(2-метилпирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-
[0750] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(2-
метилпирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[07 51] В круглодонную колбу объемом 2 5 мл помещали N,N-диметилформамид (5 мл), 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (200 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), 2-метилпирролидин (53 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (405 мг, 1,24 ммоль, 2,01 экв.), Nal (93 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 8 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC D НС1. Получали 39,7 мг светло-желтого твердого вещества, которое представляло собой N2-(4-метокси-З-(3-(2-метилпирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамин.
Пример 49. Синтез соединения 291
[0752] Соединение 291: синтез Ы-этил-4-((4-
(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)пиколинамида
[0753] Стадия 1. Синтез Ы-этил-4-нитропиридин-2-карбоксамида
[0754] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-нитропиридин-2-карбоновую кислоту (400 мг, 2,38 ммоль, 1 экв.), CDI (582 мг, 3,59 ммоль, 1,50 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл), этанамин (1,2 мл) . Полученный раствор перемешивали в
течение б ч. при 2 5°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. В результате получали 4 64 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0755] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,871 мин, LCMS 34: масса/заряд=195 [М+1].
[0756] Стадия 2. Синтез 4-амино-Ы-этилпиридин-2-карбоксамида
[0757] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали N-этил-4-нитропиридин-2-карбоксамид (464 мг, 2,38 ммоль, 1 экв.), Pd/C (156,3 мг), водород. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 25°С. Твердые вещества собирали посредством фильтрации. В результате получали 370 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости.
[0758] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) \ RT=0,684 мин, LCMS 34: масса/заряд=\66 [М+1].
[07 59] Стадия 3. Синтез Ы-этил-4-((4-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)пиколинамида
[07 60] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-амино-
Ы-этилпиридин-2-карбоксамид (200 мг, 1,21 ммоль, 1 экв.), 2-
хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (174 мг, 1,21 ммоль, 1 экв.),
Xantphos (140,3 мг, 0,24 ммоль, 0,20 экв.), DBU (368,5 мг, 2,42
ммоль, 2,0 0 экв.), диоксан (10 мл), Pd(0Ac)2 (27,1 мг, 0,12
ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 4
ч. при 10 0°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали
с помощью 3x10 мл воды и органические слои объединяли.
Неочищенный продукт очищали с помощью (ACN/H2O=l/20) . В
результате получали 30,2 мг (8%) Ы-этил-4-((4-
(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)пиколинамида в виде белого твердого вещества.
Пример 50. Синтез соединения 293
[07 61] Соединение 293: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(3-метилпирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-
[07 62] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(3-
метилпирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[0763] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (300 мг, 0,93 ммоль, 1 экв.), 3-метилпирролидина гидрохлорид (112,7 мг, 0,93 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (939 мг, 2,88 ммоль, 3,00 экв.), Nal (279, 5 мг, 2,00 экв.), CH3CN (10 мл). Раствор смеси перемешивали в течение 2 0 ч. при 85°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 2 0 мл воды и экстрагировали с помощью 3x3 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С NH4HC03. Полученный раствор перемешивали в течение 2 4 ч. при 8 5°С на масляной бане. В результате получали 39,3 мг (11%) N2-(4-метокси-3- (3- (З-метилпирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 51. Синтез соединения 298
[07 64] Соединение 298: синтез N2-(3-(3-(3-
азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пропокси)-4-метоксифенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
[0765] Стадия 1. Синтез N2-(3-(3-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил) пропокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[0766] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (300 мг, 0,93 ммоль, 1 экв.), 3-азабицикло[3.1.0]гексана гидрохлорид (166,3 мг, 1,39 ммоль, 1,50 экв.), Cs2C03 (609 мг, 1,8 7 ммоль, 2,0 0 экв.), Nal (27 9 мг, 1,8 6 ммоль, 2,0 0 экв.),
N,N-диметилформамид (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC D NH3. В результате получали 33,5 мг (10%) N2-(3-(3-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пропокси)-4-метоксифенил)-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 52. Синтез соединения 299
[07 67] Соединение 299: синтез (R)-1-(2-метокси-5-((4-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
[0768] Стадия 1. Синтез 2-(2-метокси-5-
нитрофеноксиметил)оксирана
[07 69] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали 2-метокси-5-нитрофенол (3,5 г, 20,69 ммоль, 1 экв.), 2-(бромметил)оксиран (2,84 г, 20, 73 ммоль, 1 экв.), карбонат калия (5,7 г, 41,24 ммоль, 2,00 экв.), N, N-диметилформамид (80 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 2 5°С. Обеспечивали протекание реакции полученного раствора при перемешивании в течение дополнительно 3 ч. при поддержании температуры 50°С на масляной бане. Полученную смесь промывали с помощью 1x100 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x3 0 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x200 мл воды и 2x100 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 4,2 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0770] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,02
мин. гН ЯМР (300 МГц, DMSO-G16) 5 7, 93 (dd, J=9,0, 2,7 Гц, 1Н) , 7,78 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 4,49 (dd, J=ll,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,99-3,86 (m, 4Н), 3,43-3,28 (т, 1Н), 2,912,81 (т, 1Н), 2,78-2,68 (т, 1Н).
[0771] Стадия 2. Синтез 1-(2-метокси-5-нитрофенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
[0772] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)оксиран (500 мг, 2,22 ммоль, 1 экв.), этанол (10 мл), хлороформ (10 мл), пирролидин (394 мг, 5,54 ммоль, 2,50 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 60°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC A DCM/MeOH. В результате получали 600 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0773] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,927мин, LCMS 31, масса/заряд =297[М+1]. гЯ ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5 7, 90 (dd, J=9,0, 2,7 Гц, 1Н) , 7,79 (d, J=2,7 Гц, 1H) , 7,18 (d, J=9,0 Гц, 1H) , 4,99 (s, 1H) , 4,19-4,05 (m, 1H) , 4,043,87 (m, 5H), 2,71-2,41 (m, 6H), 1,76-1,61 (m, 4H).
[0774] Стадия 3. Синтез 1-(5-амино-2-метоксифенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
[0775] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-(2-метокси-5-нитрофенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ол (700 мг, 2,3 6 ммоль, 1 экв.), метанол (40 мл), Pd/Cl, водород. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 25°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 600 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0776] LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,671мин, LCMS 31, масса/заряд =2 67 [М+1].
[0777] Стадия 4. Синтез (R)-1-(2-метокси-5-((4-
(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
[0778] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 1-(5
амино-2-метоксифенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ол (600 мг,
1 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (324 мг, 2,26 ммоль, 1
экв.), изопропанол (10 мл), трифторуксусную кислоту (514 мг,
4,55 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в
течение 3 ч. при 90°С на масляной бане. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с
помощью хиральной препаративной HPLC ID. В результате получали
42 мг (5%) 1-(5-амино-2-метоксифенокси)-3-(пирролидин-1-
ил)пропан-2-ола (600 мг, 1 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амина в виде светло-желтого твердого вещества. Пример 53. Синтез соединения 300
[0779] Соединение 300: синтез (S)-1-(2-метокси-5-((4-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
[0780] Стадия 1. Синтез (S)-1-(2-метокси-5-((4-
(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
[0781] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 1-(5-
амино-2-метоксифенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ол (600 мг,
2,25 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (324 мг,
2,2 6 ммоль, 1 экв.), изопропанол (10 мл), трифторуксусную
кислоту (514 мг, 4,55 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор
перемешивали в течение 2 ч. при 90°С на масляной бане. Полученную
смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали
с помощью хиральной препаративной HPLC IB4. В результате
получали 41,1 мг (5%) (S)-1-(2-метокси-5-((4-
(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола в виде светло-желтого твердого вещества. Пример 54. Синтез соединения 301
[0782] Соединение 301: синтез N2-(3-фтор-4-метокси-5-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4,6-диметилпиримидин-2,4-
[0783] Стадия 1. Синтез 1-[3-(3-фтор-2-метокси-5-нитрофенокси)пропил]пирролидина
[0784] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 1,3-дифтор-2-метокси-5-нитробензол (1 г, 5,29 ммоль, 1 экв.), 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол (68 3 мг, 5,2 9 ммоль, 1 экв.), t-BuOK (10,6 мл, 2,00 экв.), тетрагидрофуран (15 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (5 мл) очищали с помощью ACN/H20 (1/1). В результате получали 550 мг (35%) в виде желтого твердого вещества.
[0785] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 986мин, LCMS 53: масса/заряд=2 99 [М+1]. гЯ ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7, 75 (s, 1Н) , 7,73 (s, 1Н) , 4, 28-4, 25 (m, 2Н) , 4, 03-3, 99 (т, 6Н) , 2, 78-2, 66 (т, 2Н) , 2, 65-2, 62 (т, 2Н) , 2,031,99 (s, ЗН) , 1, 88-1, 85 (т, 2Н) .
[0786] Стадия 2. Синтез 3-фтор-4-метокси-5-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилина
[0787] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 1-[3-(3-фтор-2-метокси-5-нитрофенокси)пропил]пирролидин (450 мг, 1,51 ммоль, 1 экв.), метанол (10 мл), Pd/C (150 мг), водород. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 5°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 350 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0788] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд):
RT=0,803MHH, LCMS 34: масса/заряд=269 [М+1].
[0789] Стадия 3. Синтез N2-(3-фтор-4-метокси-5-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[0790] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 3-фтор-4-метокси-5-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (300 мг, 1,12 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (17 6 мг, 1,12 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (255,2 мг, 2,26 ммоль, 2,00 экв.), изопропанол (15 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 4 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С NH3 В результате получали 9,7 мг (2%) N2-(3-фтор-4-метокси-5-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4,б-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде желтого твердого вещества.
Пример 55. Синтез соединения 302
[0791] Соединение 302: синтез N2-(2-фтор-4-метокси-5-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4-диамина
[0792] Стадия 1. Синтез 1-(3-хлорпропокси)-4-фтор-2-метоксибензола
[07 93] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-фтор-2-метоксифенол (1 г, 7,04 ммоль, 1 экв.), 1-хлор-З-йодпропан (2,87 г, 14,04 ммоль, 2,00 экв.), карбонат калия (2,92 г, 21,13 ммоль, 3,00 экв.), ACN (15 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при 85°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,5 г (98%) в виде желтого масла.
[0794] Стадия 2. Синтез 1-(3-хлорпропокси)-4-фтор-2-метокси-5-нитробензола
[0795] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-(3-хлорпропокси)-4-фтор-2-метоксибензол (1,53 г, 7,00 ммоль, 1 экв.), ацетилацетат (25 мл). После этого при перемешивании добавляли по каплям HN03 (2,56 г, 4,00 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 2 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x8 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 2x10 0 мл
бикарбоната натрия и 2x100 мл солевого раствора. Полученную смесь промывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/5). В результате получали 1,62 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0796] Данные анализа: гЯ ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7,70 (s, 1Н) , 7,06 (s, 1Н) , 4,20 (t, J=5,9 Гц, 2Н) , 3,79 (t, J=6,4 Гц, 2Н) , 2,26 (q, J=6, 1 Гц, 2Н) , 2,03 (s, ЗН) .
[0797] Стадия 3. Синтез 5-(3-хлорпропокси)-2-фтор-4-метоксианилина
[0798] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-(3-хлорпропокси)-4-фтор-2-метокси-5-нитробензол (200 мг, 0,76 ммоль, 1 экв.), Ni Ренея (0,1 г), метанол (20 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 50°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 170 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[0799] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,032 мин; LCMS34: масса/заряд=23А [М+1].
[0800] Стадия 4. Синтез 2-N-[5-(3-хлорпропокси)-2-фтор-4-метоксифенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамина
[0801] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 5-(3-хлорпропокси)-2-фтор-4-метоксианилин (150 мг, 0,64 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (101 мг, 0,64 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (12 5 мг, 1,11 ммоль, 2,0 0 экв.), изопропанол (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение
16 ч. при 8 5°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью ACN/H20 (1/1). В результате получали 180 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[0802] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,153 мин; LCMS34: масса/заряд=255 [М+1].
[0803] Стадия 5. Синтез N2-(2-фтор-4-метокси-5-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-
диамина
[0804] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[5-(3-хлорпропокси)-2-фтор-4-метоксифенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамин (162 мг, 0,46 ммоль, 1 экв.), пирролидин (64 мг, 0,90 ммоль, 2,00 экв.), Nal (69 мг, 0,46 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (298 мг, 0,91 ммоль, 2,0 0 экв.), CH3CN (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 8 5°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью ACN/H20 (1/1) . В результате получали 46 мг (26%) N2-(2-фтор-4-метокси-5-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил)-N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина в виде твердого вещества.
Пример 56. Синтез соединения 303
[0805] Соединение 303: синтез N2-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -N4, 6-диметил пиримидин-2,4-диамина
V-' 3-го поколения
[0806] Стадия 1. Синтез N2- (5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[0807] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую
продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу
азота, помещали 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]пиридин-2-амин (200 мг, 0,80 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-N,б-диметилпиримидин-4-амин (125,1 мг, 0,79 ммоль, 1 экв.),
CS2CO3 (779,3 мг, 2,39 ммоль, 3,00 экв.), BrettPhos 3-го поколения (72,2 мг, 0,08 ммоль, 0,20 экв.), P0I2 (dba) 3-СНС13 (41,2 мг, 0,04 ммоль, 0,10 экв.), DMSO (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 10 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 133,8 мг (35%) N2-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 57. Синтез соединения 305
[08 08] Соединение 305: синтез N2-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -Ы4-метилпиридин-2 ,4-диамина
У^^Ш2 Pd2(dba)3CHCl3,Xphos,DMSO V-
[0809] Стадия 1. Синтез N2- (5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-Ы4-метилпиридин-2,4-диамина
[0810] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (135 мг, 0,54 ммоль, 1 экв.), 2-бром-Ы-метилпиридин-4-амин (100 мг, 0,53 ммоль, 1 экв.), Xphos (51,2 мг, 0,20 экв.), CS2CO3 (350,5 мг, 1,08 ммоль, 2,00 экв.), DMSO (5 мл), Pd2 (dba) 3-CHCI3 (55,6 мг, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 4 ч. при 10 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (12 0 мг) очищали с помощью флэш-препаративной HPLC A Grad. В результате получали 18,6 мг (7%) N2-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-N4-метилпиридин-2,4-диамина в виде желтого твердого вещества.
Пример 58. Синтез соединения 306
[0811] Соединение 306: синтез N4-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -N2, 6-диметил пиримидин-2,4-диамина
NH N^N
Л~ы
Brettphos 3-го поколения, \J
Cs2C03, DMSO
[0812] Стадия 1. Синтез N4- (5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -N2, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[0813] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую
продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу
азота, помещали 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]пиридин-2-амин (2 00 мг, 0,8 0 ммоль, 1 экв.), Brettphos 3-го поколения (130 мг, 0,14 ммоль, 0,10 экв.), Cs2C03
(650 мг, 1,99 ммоль, 2,00 экв.), 4-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-2-амин (14 0 мг, 0,8 9 ммоль, 1 экв.), DMSO (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 10 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью TFA/H20:ACN
(10:1), детектор: УФ 254 нм. В результате получали 88,6 мг (22%) N4-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-N2, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
[0814] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,83 мин, LCMS 53: масса/заряд=313, 0 [М+1]. ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5 8, 04 (s, 1Н) , 7,37 (s, 41), б,46 (s, 41), 4,33 (s, 2Н) , 3,96
(d, J=l,3 Гц, ЗН) , 3,91-3,73 (m, 2Н) , 3,48 (t, J=7,3 Гц, 2Н) , 3,24-3,12 (т, 2Н) , 3,09 (d, J=l,8 Гц, ЗН) , 2, 38-2, 35 (т, 5Н) , 2,29-2,17 (т, 2Н), 2,10-2,09 (т, 2Н). Пример 59. Синтез соединения 307
[0815] Соединение 307: синтез N2-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -N4, 6-диметилпиридин-2 ,4-диамина
"NH
Brettphos 3-го поколения, \-' DMSO, Cs2C03
[0816] Стадия 1. Синтез N2- (5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-N4, б-диметилпиридин-2,4-диамина
[0817] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую
продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу
азота,
помещали
5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]пиридин-2-амин (200 мг, 0,80 ммоль, 1 экв.), CS2CO3 (75 мг, 0,23 ммоль, 3 экв.), Brettphos 3-го поколения (140 мг, 0,20 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиридин-4-амин (130 мг, 0,83 ммоль, 1 экв.), DMSO (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 100°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт (2 00 мг) наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью TF7A/H20:ACN (8:1) . В результате получали 64, б мг (21%) N2-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -N4, б-диметилпиридин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 60. Синтез соединения 308
[0818] Соединение 308: синтез N4-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -№ , 6-диметилпиридин-2 , 4-
диамина
w Cs2C03, DMSO ^
[0819] Стадия 1. Синтез N4- (5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -N2, б-диметилпиридин-2, 4-диамина
[0820] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую
продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу
азота, помещали 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]пиридин-2-амин (2 00 мг, 0,8 0 ммоль, 1 экв.),
Brettphos 3-го поколения (140 мг, 0,15 ммоль, 0,20 экв.), Cs2C03
(750 мг, 2,30 ммоль, 3,00 экв.), 4-хлор-Ы,б-диметилпиридин-2-
амин (130 мг, 0,8 3 ммоль, 1 экв.), DMSO (15 мл) . Полученный
раствор перемешивали в течение 3 ч. при 10 0°С на масляной бане.
Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт (300 мг)
наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью
TFA/H20:ACN (10:1), детектор: УФ 254 нм. В результате получали
121,9 мг (30%) N4- (5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-
ил) пропокси) пиридин-2-ил)-N2, б-диметилпиридин-2, 4-диамина в виде
белого твердого вещества.
Пример 61. Синтез соединения 309
[0821] Соединение 309: синтез б-фтор-N2-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -N4, б-диметилпиридин-2 ,4-диамина
[0822] Стадия 1. Синтез б-бром-3-фтор-2-метилпиридин-1-оксида
[0823] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали б-бром-З-фтор-2-метилпиридин (1 г, 5,26 ммоль, 1 экв.), Н202 (4 мл), трифторуксусную кислоту (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 0 ч. при 7 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/метанолом (100/0). В результате получали 1,09 г (101%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0824] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,714 мин; LCMS40: масса/заряд=206 [М+1]. гЯ ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 57,61 (d, J=9,l Гц, 1Н), 7,13 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 2,61 (s, ЗН).
[0825] Стадия 2. Синтез б-бром-3-фтор-2-метил-4-нитропиридина 1-оксида
[0826] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали б-бром-З-фтор-2-метилпиридин 1-оксид (1 г, 4,85 ммоль, 1 экв.), серную кислоту (10 мл), нитрат калия (1,97 г, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение б ч. при 12 0°С. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани с водой/льдом. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 2x50 мл бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь промывали с
помощью 100 мл солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 650 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0827] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,068 мин; LCMS33: масса/заряд=2Ы [М+1].
[0828] Стадия 3. Синтез б-бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-
амина
[0829] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали б-бром-3-фтор-2-метил-4-нитропиридин-1-оксид (600 мг, 2,39 ммоль, 1 экв.), уксусную кислоту (10 мл), Fe (672 мг, 5,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 10 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 100 мл этилацетата и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью ACN/H20 (1/10). В результате получали 260 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
[0830] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,774 мин; LCMS 33: масса/заряд=2 05 [М+1]. гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 6,67 (d, J=5,9 Гц, 1Н) , 6,46 (s, 2H) , 2,24 (s, ЗН) .
[0831] Стадия 4. Синтез трет-бутил-N-(б-бром-З-фтор-2-метилпиридин-4-ил)карбамата
[0832] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор б-бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-амина (250 мг, 1,22 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл), 4-диметиламинопиридин (299 г, 2,45 моль, 2,00 экв.), (Вос)20 (536 мг, 2,46 ммоль, 2,00 экв.), TEA (0,34 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 2 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл 10% NaOH. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/петролейным эфиром (1/1). В результате получали 0,3 г (81%) в виде грязно-белого твердого
вещества.
[0833] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,458 мин; LCMS 53: масса/заряд=30Ъ [М+1]. гЕ ЯМР (400 МГц, Метанол-с/4) 5 8,19 (s, 1Н) , 2,52 (s, 1Н) , 2,42 (s, ЗН) , 1,56 (d, J=2, 2 Гц, 9Н) .
[0834] Стадия 5. Синтез трет-бутил-N-(б-бром-З-фтор-2-метилпиридин-4-ил)-N-метилкарбамата
[0835] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали раствор трет-бутил-N-(б-бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)карбамата (278 мг, 0,91 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) . После этого порциями добавляли гидрид натрия (110 мг, 3,0 0 экв.) при 0°С за 1 ч. В полученное при перемешивании добавляли по каплям СН31 (38 8 мг, 2,7 3 ммоль, 3,0 0 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч. при 2 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 3 0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x50 мл этилацетата и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/петролейным эфиром (1/1) . В результате получали 150 мг (52%) в виде желтого масла.
[0836] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,449 мин; LCMS53: масса/заряд=Ъ19 [М+1].
[0837] Стадия 6. Синтез трет-бутил-N-[3-фтор-б-([5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-ил]амино)-2-метилпиридин-4-ил]-N-метилкарбамата
[0838] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую
продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу
азота, помещали 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]пиридин-2-амин (112 мг, 0,45 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-N- (б-бром-3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)-N-метилкарбамат (140 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.), Brettphos 3-го поколения (40 мг, 0,10 экв.), Cs2C03 (287 мг, 0,88 ммоль, 2,00 экв.), DMSO (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 10 0°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 15 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x50 мл этилацетата и
органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью ACN/H20 (1/5). В результате получали 80 мг (37%) в виде бесцветного неочищенного масла.
[0839] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,015 мин; LCMS53: масса/заряд=А90 [М+1].
[0840] Стадия 7. Синтез 5-фтор-Ы2-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -N4, б-диметилпиридин-2, 4-диамина
[0841] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-N- [3-фтор-б-([5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-ил]амино)-2-метилпиридин-4-ил]-N-метилкарбамат (80 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), дихлорметан (6 мл), трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью ACN/H20 (1/5). В результате получали 33,1 мг (40%) 5-фтор-Ы2-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил)-N4, б-диметилпиридин-2, 4-диамина в виде коричневого твердого вещества.
Пример 62. Синтез соединения 311
[0842] Соединение 311: синтез N2-(4-метокси-З-(2-метоксиэтокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4 -диамина
[0843] Стадия 1. Синтез 1-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензола
[0844] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-метокси-5-нитрофенол (1 г, 5,91 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (3,8 г, 11,66 ммоль, 2,00 экв.), Nal (1,8 г, 12,00 ммоль, 2,00 экв.), N,N-диметилформамид (40 мл), 1-хлор-2-метоксиэтан (850 мг, 8,99
ммоль, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 10 0°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл ЫаНЭОз. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата и органические слои промывали с помощью 3x2 0 мл хлорида натрия. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,18 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
[0845] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,21 мин, LCMS 33: масса/заряд=22 8, 0 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, DMS0-d5) 5 7,91 (q, J=9,0 Гц, 1Н) , 7,76 (d, J=2,7 Гц, 1H) , 7,19 (d, J=9, 0 Гц, 1H), 7,76 (d,
[0846] Стадия 2. Синтез 4-метокси-З-(2-
метоксиэтокси)анилина
[0847] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-метокси-2-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензол (580 мг, 2,55 ммоль, 1 экв.), Pd/C (200 мг), метанол (25 мл). Полученный раствор
перемешивали в течение 1 ч. при 2 5°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 430 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[0848] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,72 мин, LCMS 33: масса/заряд=\98,0 [М+1].
[0849] Стадия 3. Синтез N2-(4-метокси-З-(2-
метоксиэтокси)фенил)-N4, б-диметилпиримидин-2,4-диамина
[0850] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-
метокси-3-(2-метоксиэтокси)анилин (430 мг, 2,18 ммоль, 1 экв.),
TsOH (825 мг, 4,79 ммоль, 2,00 экв.), 2-хлор-Ы, 6-
диметилпиримидин-4-амин (340 мг, 2,16 ммоль, 1 экв.),
изопропанол (23 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3
ч. при 90°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали
под вакуумом. Неочищенный продукт (300 мг) наносили на колонку с
силикагелем с элюированием с помощью NH4HC03:ACN (1:1), детектор:
УФ 254 нм. Получали 75 мг продукта. В результате получали 75 мг
(11%) N2-(4-метокси-З-(2-метоксиэтокси)фенил)-N4, 6-
диметилпиримидин-2,4-диамина в виде твердого вещества.
[0852] Стадия 1. Синтез 1-метокси-2-(3-метоксипропокси)-4-нитробензола
[0853] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-метокси-5-нитрофенол (1 г, 5,91 ммоль, 1 экв.), 1-хлор-З-метоксипропан (645 мг, 5,94 ммоль, 1 экв.), CS2CO3 (3,8 г, 11,66 ммоль, 2,00 экв.), Nal (1,3 г, 1,50 экв.), N,N-диметилформамид (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 10 0°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 50 мл ЕА. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,4 г (98%) в виде желтого твердого вещества.
[0854] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,317 мин, LCMS 33: масса/заряд=242 [М+1].
[0855] Стадия 2. Синтез 4-метокси-З-(3-
метоксипропокси)анилина
[0856] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 1-метокси-2-(3-метоксипропокси)-4-нитробензол (500 мг, 2,07 ммоль, 1 экв.), Pd/C (10%) (100 мг), метанол (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к. т. в атмосфере Н2 (газообразного). Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 410 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
[0857] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,792 мин, LCMS 33: масса/заряд=212 [М+1].
[0858] Стадия 3. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-
метоксипропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[0859] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-
метокси-3-(3-метоксипропокси)анилин
350
мг.
1, бб ммоль, 1
экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (262 мг, 1,66 ммоль, 1
экв.), CF3COOH (378 мг, 3,32 ммоль, 2,00 экв.), изопропанол (5
мл) . Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 8 0°С на
масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом.
Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с
помощью H2O/NH4HCO3/ACN (41%) . В результате получали 315,0 мг
(57%) N2-(4-метокси-З-(3-метоксипропокси)фенил)-N4, 6-
диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 64. Синтез соединения 313
[0860] Соединение 313: синтез N2-(4-циклопропил-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4-диамина
НО'
VJ HCI
NO, Nal,CH3CN,Cs2C03 \J
NQ Pd(dppf)Ci2,K2CQ3 /-~-N-~
H20,1,4-диоксан, VJ
80°C
N02
TsOH,i-PrOH VJ
Fe,NH4CI,EtOH,H20 [0861]
Стадия
NH,
1. Синтез 1-[ 3-(2-бром-5-
нитрофенокси)пропил]пирролидина
[0862] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-бром-5-нитрофенол (2 г, 9,17 ммоль, 1 экв.), 1-(3-хлорпропил)пирролидина гидрохлорид (1,69 г, 9,18 ммоль, 1 экв.), Nal (1,65 г, 1,20 экв.), Cs2C03 (5,96 г, 18,29 ммоль, 2,00 экв.), CH3CN (30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при 8 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью ACN/H20 (28%). В результате получали 2,4 г (79%) в виде желтого твердого вещества.
[0863] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/'заряд) : RT=0,964 мин, LCMS33: масса/заряд=329 [М+1].
[0864] Стадия 2. Синтез 1-[ 3-(2-циклопропил-5-
нитрофенокси)пропил]пирролидина
[0865] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 1-[3-(2-бром-5-нитрофенокси)пропил]пирролидин (1,9 г, 5,77 ммоль, 1 экв.), циклопропилбороновую кислоту (745 мг, 8,67 ммоль, 1,50 экв.), Pel (dppf) С12 (845 мг, 1,15 ммоль, 0,20 экв.), карбонат калия (1,59 г, 11,50 ммоль, 2,00 экв.), воду (2 мл), 1,4-диоксан (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 8 0°С на масляной бане в атмосфере N2 (газообразного) . Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью H20/ACN (32%) . В результате получали 440 мг (26%) в виде масла.
[0866] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,956 мин, LCMS3 9: масса/заряд=291 [М+1].
[0867] Стадия 3. Синтез 4-циклопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилина
[0868] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-[3-(2-циклопропил-5-нитрофенокси)пропил]пирролидин (4 00 мг, 1,3 8 ммоль, 1 экв.), Fe (385 мг, 6,8 8 ммоль, 5,0 0 экв.), NH4C1 (3 68 мг, 6,88 ммоль, 5,00 экв.), воду (б мл), этанол (12 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 8 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде желтого неочищенного твердого вещества.
[0869] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) \ RT=0,794 мин, LCMS33: масса/заряд=261 [М+1].
[0870] Стадия 4. Синтез N2-(4-циклопропил-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[0871] В круглодонную колбу объемом 5 мл помещали 4-циклопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (300 мг, 1,15 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (181,2 мг, 1,15 ммоль, 1 экв.), CF3COOH (2 63,1 мг, 2,31 ммоль, 2,0 0 экв.),
изопропанол (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 8 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC С NH3. В результате получали 40,6 мг N2-(4-циклопропил-3-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 65. Синтез соединения 314
[0872] Соединение 314: синтез N2-(4-циклопропил-3-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
TFA,i-PrOH
[0873] Стадия 1. Синтез N2-(4-циклопропил-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 , 4-диамина
[0874] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-циклопропил-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (300 мг, 1,15 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (166 мг, 1,16 ммоль, 1 экв.), CF3COOH (2 63 мг, 2,31 ммоль, 2,0 0 экв.), изопропанол (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 8 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 21,9 мг N2-(4-циклопропил-3-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 66. Синтез соединения 315
[0875] Соединение 315: синтез Ы4-метил-Ы2- (3- (3- (пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина
H20,H2S04 J Nal,DMF,K2CO390°C /"^N^^^^T^^^r Pd2(dba)3,XantPhos,Cs2CO3,80oC
Br VJ
"~~NH \
J" CF3 NH
\^^0-^s^^^\ EtOH,H2O,80°C ^N'^-^0'^^NH2 TFA,i-PrOH,85°C VJ H
[0876] Стадия 1. Синтез 5-бром-2-(трифторметокси)фенола
[0877] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 5-бром-2-(трифторметокси)анилин (2 г, 7,81 ммоль, 1 экв.), этанол (20 мл), НС1 (2 мл) . После этого при перемешивании добавляли по каплям NaN02 (595 мг, 8,62 ммоль, 1,10 экв.) при 0°С. В полученное добавляли воду (110 мл), серную кислоту (5,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Обеспечивали протекание реакции полученного раствора при перемешивании в течение дополнительно 12 ч. при поддержании температуры 10 0°С на масляной бане. Полученный
раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл бикарбоната натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. В результате получали 1 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
[0878] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT = 1,715мин, LCMS 53: масса/заряд=257 [М+1]. гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) 5 13,29 (s, 41), 7,96 (s, 1Н) , 7,77-7,51 (m, 1Н) , 7,44 (d, J=8,5 Гц, 1Н).
[0879] Стадия 2. Синтез 1-[3-[5-бром-2-
(трифторметокси)фенокси]пропил]пирролидина
[0880] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 5-бром-2-(трифторметокси)фенол (1000 мг, 3,89 ммоль, 1 экв.), 1-(3-хлорпропил)пирролидина гидрохлорид (72 0 мг, 3,91 ммоль, 1 экв.), CS2CO3 (2550 мг, 7,83 ммоль, 2,00 экв.), Nal (589 мг, 1 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 90°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x3 0 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,4 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде красного масла.
[0881] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT =1,346мин, LCMS 53: масса/заряд =368 [М+1].
[0882] Стадия 3. Синтез N-[3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]
4-(трифторметокси)фенил]ацетамида
[08 83] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую
продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу
азота, помещали 1-[3-[5-бром-2-
(трифторметокси)фенокси]пропил]пирролидин (7 00 мг, 1,90 ммоль, 1 экв.), ацетамид (228,9 мг, 3,88 ммоль, 2,00 экв.), CS2CO3 (1,24 г, 3,81 ммоль, 2,00 экв.), XantPhos (220,5 мг, 0,38 ммоль, 0,20 экв.), Pd2 (dba) 3-CHCI3 (197,4 мг, 0,10 экв.), диоксан (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С на масляной бане. Твердые вещества собирали посредством фильтрации. Неочищенный продукт очищали с помощью ACN/H20=2/5. В результате получали 450 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0884] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,940мин, LCMS 33: масса/заряд =347 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц,
Метанол- <34) 5 7, 63 (d, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,21 (d, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,05 (d, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,21 (d, J=5, 9 Гц, 2Н) , 3,63 (q, J=7,0 Гц, 1Н) , 2, 97-2, 83 (m, 5Н) , 2,19-2,09 (т, 4Н) , 1, 94-1, 83 (т, 4Н) , 1,21 (t, J=7, 1 Гц, 1Н) .
[0885] Стадия 4. Синтез 3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-4-(трифторметокси)анилина
[0886] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали N-[3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-4-(трифторметокси)фенил]ацетамид (450 мг, 1,30 ммоль, 1 экв.), этанол (6 мл), воду (2 мл), гидроксид натрия (2 08 мг, 5,2 0 ммоль, 4,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью ACN/H2O=l/20. В результате получали 350 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0887] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,930мин, LCMS 31: масса/заряд =305 [М+1].
[0888] Стадия 5. Синтез Ы4-метил-Ы2-(3-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина
[0889] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-4-(трифторметокси)анилин (350 мг,
1,15 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (164,7 мг, 1,15 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (2 62,5 мг, 2,32 ммоль, 2,0 0 экв.), изопропанол (6 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (4 50 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С NH3. В результате получали 104 мг (17%) Ы4-метил-Ы2- (3-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 67. Синтез соединений 329 и 317
[08 90] Соединения 329 и 317: синтез диастереомера 1: N2-(3-((1г,3г)-3-(диметиламино)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4,6-диметилпиримидин-2,4-диамина и диастереомера 2: N2-(3-((Is,3s)-3-(диметиламино)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[0891] Стадия 1. Синтез трет-бутил-N-[3-(2-метокси-5-нитрофенокси)циклобутил]карбамата
[08 92] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл,
которую продували азотом и в которой поддерживали инертную
атмосферу азота, помещали трет-бутил-N-(3-
гидроксициклобутил)карбамат (500 мг, 2,67 ммоль, 1 экв.), 2-метокси-5-нитрофенол (452 мг, 2,67 ммоль, 1 экв.), PPh3 (1,541 г, 5,88 ммоль, 2,20 экв.), тетрагидрофуран (20 мл). После этого при перемешивании добавляли по каплям раствор DEAD (1,188 г, 5,88 ммоль, 2,2 0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при 0°С. Полученный
раствор перемешивали в течение 16 ч. при 2 5°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с
помощью флэш-препаративной HPLC А ЕА/РЕ. В результате получали 900 мг (100%) в виде желтого масла.
[0893] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 707мин, LCMS 40, масса/заряд =239 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, DMS0-d5) 5 8, 98 (s, 1Н) , 8, 00-7, 69 (m, 1H) , 7, 62-7, 47 (m, 1H) , 7,28-7,13 (m, 1H) , 5,01-4,46 (m, 1H) , 3,91 (d, J=3,0 Гц, ЗН) , 2, 89-2, 68 (m, 1H) , 2, 45-2, 28 (m, 2H) , 2,10-1,93 (m, 2H) , 1,39 (d, J=3,3 Гц, 9H).
[0894] Стадия 2. Синтез 3-(2-метокси-5-
нитрофенокси)циклобутан-1-амина
[0895] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-
бутил-N- [3-(2-метокси-5-нитрофенокси)циклобутил]карбамат (90 0
мг, 2,66 ммоль, 1 экв.), дихлорметан (10 мл), трифторуксусную
кислоту (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 0
мин. при 25°С. В результате получали 1,2 г (неочищенного) в виде
желтого масла.
[0896] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 557мин, LCMS 30, масса/заряд =239[М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, DMS0-d5) 5 8,17 (s, 2Н) , 8, 00-7, 86 (m, 1Н) , 7, 64-7, 42 (m, 2H) , 5, 20-4, 62 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3, 89-3, 34 (m, 1H) , 2,97-2,57 (m, 2H), 2,38-2,15 (m, 2H).
[0897] Стадия 3. Синтез 3-(2-метокси-5-нитрофенокси)-N,N-диметилциклобутан-1-амина
[0898] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-(2-метокси-5-нитрофенокси)циклобутан-1-амин; трифторуксусную кислоту (942 мг, 2,67 ммоль, 1 экв.), метанол (20 мл), формальдегид (241 мг, 8,03 ммоль, 3,0 0 экв.), NaBH3CN (843 мг, 13,42 ммоль, 5,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение б ч. при 2 5°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А МеОН/Н20. В результате получали 330 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0899] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 901мин, LCMS 15, масса/заряд =267 [М+1]. гН ЯМР (300 МГц, DMS0-d5) 5 7, 92 (dd, J=9,0, 2,7 Гц, 1Н) , 7, 63-7, 42 (m, 1H) , 7,20
(dd, J=9,l, 2,5 Гц, 1H) , 4,94-4,51 (m, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 2,922,56 (m, 2H) , 2,46-2,12 (m, 2H) , 2,07 (d, J=6, 8 Гц, 6H) , 1,941,77 (m, 1H).
[0900] Стадия 4. Синтез 3-[3-(диметиламино)циклобутокси]-4-метоксианилина
[0901] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-(2-метокси-5-нитрофенокси)-N,Ы-диметилциклобутан-1-амин (330 мг, 1,24 ммоль, 1 экв.), метанол (20 мл), Pd/C, водород. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 25°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 285 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0902] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,261MHH, LCMS 31, масса/заряд =237 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO-d5) 5 6, 64 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н) , 6, 25-6, 00 (m, 2H) , 4,724,51 (m, 2H) , 4,36-4,14 (m, 1H) , 3,61 (d, J=2,7 Гц, ЗН) , 2,852,54 (m, 2H), 2,38-1,98 (m, 8H), 1,87-1,72 (m, 1H).
[0903] Стадия 5. Синтез диастереомера 1: N2-(3-( (lr,3r)-3-(диметиламино)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-
диметилпиримидин-2,4-диамина и диастереомера 2: N2-(3-( (Is, 3s)-3-
(диметиламино)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[0904] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-[3-
(диметиламино)циклобутокси]-4-метоксианилин (2 50 мг, 1,0 6 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (167 мг, 1,06 ммоль, 1 экв.), IPA (10 мл), трифторуксусную кислоту (2 42 мг, 2,14 ммоль, 2,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 90°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью хиральной препаративной HPLC IF. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 49,6 мг (12%) N2-
(3-( (1г,Зг)-3-(диметиламино)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина в качестве диастереомера 1
(заданного произвольным образом) в виде грязно-белого твердого вещества, а также 69,4 мг (17%) N2- (3-( (Is,3s)-3
(диметиламино)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-
диметилпиримидин-2,4-диамина в качестве диастереомера 2 (заданного произвольным образом) в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 68. Синтез соединения 318
[0905] Соединение 318: синтез N2-(3-((Is,3s)-3-
((диметиламино)метил)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[0906] Стадия 1. Синтез N2-(3-( (Is,3s)-3-
( (диметиламино)метил)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[0907] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-(2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенокси)-N,Ы-диметилциклобутан-1-карбоксамид (200 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.), LAH (78, 96 мг, 2,08 ммоль, 4,00 экв.), оксолан (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 200 мг воды/льда. Регулировали величину рН раствора до 8 с помощью гидроксида натрия (водн.) (10%) . Полученный раствор разбавляли с помощью 2 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2 0 мл этилацетата и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC А. В результате получали 61,8 мг (32%) N2- (3-( (Is,3s)-3-
( (диметиламино)метил)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 69. Синтез соединения 319
[0908] Соединение 319: синтез б-этил-б-фтор-N2-(4-метокси-З-(3- (пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[0909] Стадия 1. Синтез 2,4-дихлор-б-этил-5-фторпиримидина [0910] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (1 г, 5,99 ммоль, 1 экв.), GDE (3 мл), 12 (1,5 г, 1 экв.), тетрагидрофуран (8 мл), TEA (605 мг, 5,98 ммоль, 1 экв.), бром (этил) магний (1,2 г, 9,0 0 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл NaHS03. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/10) . В результате получали 600 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0911] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): 195 [М+1], RT: 1,3 8 мин.
[0912] Стадия 2. Синтез 2-хлор-б-этил-5-фтор-Ы-
метилпиримидин-4-амина
[0913] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2,4-дихлор-б-этил-5-фторпиримидин (300 мг, 1,54 ммоль, 1 экв.), CH3NH2-HC1 (206 мг, 2,00 экв.), Cs2C03 (1 г, 3,07 ммоль, 2,00 экв.), N, N-диметилформамид (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 150 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
[0914] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): 190 [М+1],
R: 0,79 мин.
[0915] Стадия 3. Синтез б-этил-5-фтор-Ы2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[0916] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-б-этил-5-фтор-Ы-метилпиримидин-4-амин (100 мг, 0,53 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (198 мг, 0,79 ммоль, 1,50 экв.), CS2CO3 (508 мг, 1,56 ммоль, 3,00 экв.), Pd2 (dba) 3.CHCI3 (50 мг) , X-phos (50 мг) , 1,4-диоксан (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 10 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях (IntelFlash-1) : колонка: силикагель; подвижная фаза: ACN/H20=1/1; детектор: УФ 2 54 нм, получали продукт. В результате получали 44,1 мг (21%) б-этил-5-фтор-Ы2-(4-метокси-3- (3- (пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 70. Синтез соединения 320
[0917] Соединение 320: синтез 6-циклопропил-N2-(4-метокси-З-
(3- (пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
CI к. CI
I ^^MgBr I /ЫНгНС!
N^N
II A. Cul, THF
CI^^^XI
Cl о
1 /^N^XT^NH,
N У I
HN^^^ TFA,i-PrOH Јy
[0918] Стадия 1. Синтез 2,4-дихлор-б-циклопропилпиримидина [0919] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2,4,б-трихлорпиримидин (1 г, 5,45 ммоль, 1 экв.), тетрагидрофуран (20 мл), Cul (110 мг, 0,58 ммоль, 0,10 экв.) . После этого при перемешивании по каплям добавляли бром(циклопропил)магний (5,5 мл, 1 экв.) при 0°С. Полученный
раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Обеспечивали протекание реакции полученного раствора при перемешивании в течение дополнительно 2 ч. при 2 5°С.
Затем реакционную смесь гасили путем добавления NH4C1. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 2x10 0 мл воды и 2x100 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А ЕА/РЕ. В результате получали 300 мг (29%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0920] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1, 355мин, LCMS 53, масса/заряд =189 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, DMS0-C16) 5 7, 77 (s, 1Н) , 2,27-2,13 (m, 1Н) , 1, 29-1, 03 (т, 4Н) .
[0921] Стадия 2. Синтез 2-хлор-б-циклопропил-N-
метилпиримидин-4-амина
[0922] В закрытую пробирку объемом 8 мл помещали 2,4-дихлор-б-циклопропилпиримидин (2 00 мг, 1,0 6 ммоль, 1 экв.), N,N-диметилформамид (4 мл), карбонат калия (365 мг, 2,64 ммоль, 2,50 экв.), гидрохлорид метанамина (72 мг, 1,07 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Обеспечивали протекание реакции полученного раствора при перемешивании в течение дополнительно 2 ч. при 2 5°С. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт (4 мл) очищали с помощью флэш-препаративной HPLC A Grad. В результате получали 8 0 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0923] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 682MHH, LCMS 30, масса/заряд =184 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 7,61 (s, 1Н) , 6,33 (s, 1H) , 2,76 (d, J=4,8 Гц, ЗН) , 1,91-1,85 (m, 1H) , 0, 95-0, 85 (m, 4H) .
[0924] Стадия 3. Синтез б-циклопропил-N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[0925] В закрытую пробирку объемом 8 мл помещали 2-хлор-6-циклопропил-Ы-метилпиримидин-4-амин (80 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (109 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.), изопропанол (5 мл), трифторуксусную кислоту (100
мг, 0,8 8 ммоль, 2,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 90°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью этилацетата и органические слои объединяли. Неочищенный продукт (5 мл) очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 91,9 мг (49%) 6-циклопропил-N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде твердого вещества. Пример 71. Синтез соединения 321
[0926] Соединение 321: синтез N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-
амина
[0927] Стадия 1. Синтез N-(дифенилметилиден)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амина
[0928] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещали толуол (20 мл), 3-йодимидазо[1,2-а]пиридин (2 г, 8,20 ммоль, 1 экв.), дифенилметанимин (1,5 г, 8,2 8 ммоль, 1,01 экв.), Pd2 (dba) 3CHCI3 (1,3 г), BINAP (1,5 г, 2,41 ммоль, 0,2 9 экв.), t-BuONa (2,4 г, 24,97 ммоль, 3,05 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при 8 0°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл Н20. 3-горлую круглодонную колбу продували с помощью N2 и поддерживали его атмосферу. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x2 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,5 г (62%) в виде желтого твердого вещества.
[0929] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,769
мин, LCMS 32: масса/заряд=297 [М+1].
[0930] Стадия 2. Синтез имидазо[1,2-а]пиридин-3-амина [0931] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали НС1 (2 М) (30 мл), N-(дифенилметилиден)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амин (1,5 г, 5,04 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 2 0°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Регулировали величину рН раствора до 10 с помощью гидроксида натрия. Полученную смесь промывали с помощью 3x20 мл хлорметана2. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 37 0 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0932] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,290 мин, LCMS 40: масса/заряд=133 [М+1].
[0933] Стадия 3. Синтез N-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амина
[0934] В сосуд объемом 40 мл помещали диоксан (20 мл), имидазо[1,2-а]пиридин-3-амин (180 мг, 1,35 ммоль, 1 экв.), 2-бром-5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин (4 69 мг, 1,49 ммоль, 1,10 экв.), Pd2 (dba)3-СНС13 (1035 мг), Xantphos (247 мг, 0,4 3 ммоль, 0,32 экв.), Cs2C03 (880 мг, 2,7 0 ммоль, 2,0 0 экв.) . Флакон продували с помощью N2 и поддерживали его атмосферу. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (300 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 262,2 мг (40%) N-[имидазо[1,2-а]пиридин-Зил] -5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амина в виде светло-коричневого твердого вещества.
Пример 72. Синтез соединения 322
[0935] Соединение 322: синтез N3-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -Ы5-метилпиридаЗин-3,5-диамина
[0937] В закрытую пробирку объемом 20 мл помещали 3,5-дихлорпиридазин (1 г, 6,71 ммоль, 1 экв.), CH3NH2-H20 (2 мл), диоксан (2 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 50°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 2 мл метанола. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью CH3CN:H20 (1:10). В результате получали 620 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[0938] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,62MHH, LCMS07: масса/заряд=144,00 [М+1].
[0939] Стадия 2. Синтез N3-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-Ы5-метилпиридазин-3,5-диамина
[0940] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали б-хлор-
Ы-метилпиридазин-4-амин (300 мг, 2,09 ммоль, 1 экв.),
трифторуксусную кислоту (604 мг, 5,34 ммоль, 3,0 0 экв.), 5-
метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (52 6,6 мг,
2,10 ммоль, 1 экв.), изопропанол (5 мл) . Полученный раствор
перемешивали в течение 2 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную
смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (300 мг)
очищали с помощью препаративной HPLC G. В результате получали
83,1 мг (8%) N3-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-
ил) пропокси) пиридин-2-ил) -Ы5-метилпиридазин-3, 5-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 73. Синтез соединения 323
[0941] Соединение 323: синтез N5-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -Ы3-метилпиридаЗин-3,5-диамина
NH3H20
диоксан
NH2
H2N
[0942] Стадия 1. Синтез 6-хлорпиридазин-4-амина
[0943] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали 3,5-дихлорпиридазин (1 г, 6,71 ммоль, 1 экв.), аммиак (8 мл), диоксан (2 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С. Твердые вещества собирали посредством фильтрации. В результате получали 570 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
[0944] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,434 мин, LCMS 53, масса/заряд=13 0 [М+1].
[0945] Стадия 2. Синтез З-Ы-метилпиридазин-З,5-диамина
[0946] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 6-хлорпиридазин-4-амин (570 мг, 4,40 ммоль, 1 экв.), диоксан (20 мл), CH3NH2-H20 (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 14 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А. В результате получали 32 0 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0947] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT= 0,187 мин, LCMS 45, масса/заряд=125 [М+1].
[0948] Стадия 3. Синтез N5-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-Ы3-метилпиридазин-3,5-диамина
[0949] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 3-N-метилпиридазин-3,5-диамин (250 мг, 2,01 ммоль, 1 экв.), 2-бром-5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин (628 мг, 1,99 ммоль, 0,99 экв.), Brettphos 3-го поколения (181,2 мг) , Cs2C03 (1,3 г, 3,99 ммоль, 1,98 экв.), DMSO (25 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 8 0°С. Неочищенный продукт очищали
с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 31,2 мг (4%) N5-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил) -Ы3-метилпиридазин-3,5-диамина в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 74. Синтез соединения 324
[0950] Соединение 324: синтез N4-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -Ы6-метилпиримидин-4 , 6-диамина
C|-V " cAJ Pd(dba)3CHCl3, ^^^O^^N N
Xantphos
[0951] Стадия 1. Синтез б-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амина [0 952] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N,N-диметилформамид (10 мл), 4,б-дихлорпиримидин (1 г, 6,71 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (4,4 г, 13,50 ммоль, 2,01 экв.), метанамина гидрохлорид (905 мг, 13,40 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при 8 0°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 4x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 1x10 мл Н20. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:1) . В результате получали 750 мг (78%) в виде белого твердого вещества.
[0953] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,476мин, LCMS 32: масса/заряд=144 [М+1].
[0954] Стадия 2. Синтез N4- (5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -Ы6-метилпиримидин-4, б-диамина
[0 955] В сосуд объемом 4 0 мл, который продували азотом и в котором поддерживали инертную атмосферу азота, помещали диоксан (10 мл), б-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (114 мг, 0,79 ммоль, 1 экв.), 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (200 мг, 0,80 ммоль, 1 экв.), Pd2 (dba) 3-СНС13 (123 мг, 0,12 ммоль, 0,15 экв.), Xantphos (138 мг, 0,2 4 ммоль, 0,3 0 экв.),
CS2CO3 (520 мг, 1,60 ммоль, 2,01 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при 8 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разбавляли с помощью 5 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 00 мг) очищали с помощью препаративной HPLC D TFA. В результате получали 40,6 мг (11%) N4-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -Ы6-метилпиримидин-4, б-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 75. Синтез соединения 325
[0956] Соединение 325: синтез N4-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-2-ил) -N6,2-диметил пиримидин -4,6-диамина
[0957] Стадия 1. Синтез б-хлор-N,2-диметилпиримидин-4-амина [0958] В сосуд объемом 40 мл помещали N,N-диметилформамид (10 мл), 4,б-дихлор-2-метилпиримидин (500 мг, 3,07 ммоль, 1 экв.), гидрохлорид метанамина (411 мг, 6,0 9 ммоль, 1,98 экв.), Cs2C03 (1,9 г, 5,83 ммоль, 1,90 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x2 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 450 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[0959] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,763 мин, LCMS 07: масса/заряд=1Ы [М+1].
[0960] Стадия 2. Синтез N4- (5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-N6, 2-диметилпиримидин-4,б-диамина
[0961] В сосуд объемом 20 мл помещали диоксан (10 мл), 6-хлор-N,2-диметилпиримидин-4-амин (114 мг, 0,72 ммоль, 1 экв.), 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (200 мг, 0,80 ммоль, 1,10 экв.), Pd2 (dba) 3-СНС13 (112 мг) , Xantphos (133 мг, 0,23 ммоль, 0,32 экв.), CS2CO3 (472 мг, 1,45 ммоль, 2,00 экв.) . Флакон продували с помощью N2 и поддерживали его атмосферу. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC D TFA. В результате получали 48,8 мг (14%) N4-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-N6, 2-диметилпиримидин-4,б-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 76. Синтез соединения 409
[0962] Соединение 409: синтез N2-(3-((1-изопропилпирролидин-3-ил)метокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
Н Н I \1Ш || н н
v О NaBH3CN,MeOH ^ О
[0963] Соединение 4 09 синтезировали как проиллюстрировано
выше.
Пример 77. Синтез соединения 326
[0964] Соединение 326: синтез N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина
^r-NH
N ( Brettphos 3-го поколения \ / ^
[0965] Стадия 1. Синтез N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-2-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-амина
[0966] В сосуд объемом 4 0 мл, который продували азотом и в котором поддерживали инертную атмосферу азота, помещали диоксан (10 мл), 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (200 мг, 0,80 ммоль, 1 экв.), 4-хлор-2-метил-7Н-пирроло[2,3
с!]пиримидин (133 мг, 0,79 ммоль, 1 экв.), РсЬ (dba) 3-СНС13 (124 мг, 0,12 ммоль, 0,15 экв.), Xantphos (138 мг, 0,24 ммоль, 0,30 экв.), CS2CO3 (519 мг, 1,59 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при 8 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 00 мг) очищали с помощью препаративной HPLC D TFA. В результате получали 47,2 мг (12%) N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-2-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества. Пример 78. Синтез соединения 328
[0967] Соединение 328: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метил-6, 7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-2,4-диамин
[0968] Стадия 1. Синтез 2-хлор-Ы-метил-5Н,6Н,7Н-циклопента[d]пиримидин-4-амина
[0969] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2,4-дихлор-5Н,6Н,7Н-циклопента[d]пиримидин (850 мг, 4,50 ммоль, 1 экв.), карбонат калия (1,87 г, 13,53 ммоль, 3,01 экв.), N,N-диметилформамид (5 мл), метанамина гидрохлорид (303 мг, 4,49 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC A Grad. В результате получали 500 мг (61%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
[0970] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,856 мин, LCMS 45: масса/заряд=184, 0 [М+11.41 ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 8,19 (s, 1Н) , 2,86 (s, ЗН) , 2, 82-2, 70 (m, 2H) , 2,63 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,12-1,95 (m, 2H).
[0971] Стадия 2. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-Ы4-метил-б, 7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин-2,4-диамина
[0972] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-
Ы-метил-5Н,6Н,7Н-циклопента[d]пиримидин-4-амин (200 мг, 1,09
ммоль, 1 экв.), изопропанол (5 мл), трифторуксусную кислоту (249
мг, 2,18 ммоль, 2,01 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]анилин (273 мг, 1,0 9 ммоль, 1 экв.). Полученный
раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С. Неочищенный продукт
очищали с помощью препаративной HPLC А. В результате получали
93,2 мг (20%) N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
ил)пропокси)фенил)-Ы4-метил-б,7-дигидро-5Н-
циклопента[d]пиримидин-2,4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 79. Синтез соединения 331
[0973] Соединение 331: синтез N2-(3-((1г,3г)-3-
((диметиламино)метил)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[0974] Стадия 1. Синтез З-гидрокси-N,Ы-диметилциклобутан-1-карбоксамида
[0975] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 3-
(бензилокси)-N,Ы-диметилциклобутан-1-карбоксамид (3 г, 12,86
ммоль, 1 экв.), метанол (100 мл), Pd/C, водород. Полученный
раствор перемешивали в течение 3 ч. при 50°С на масляной бане.
Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,8 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0976] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,56MHH, LCMS07: масса/заряд =144 [М+1].
[0977] Стадия 2. Синтез 3-
(диметилкарбамоил)циклобутилметансульфоната
[0978] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-гидрокси-N,Ы-диметилциклобутан-1-карбоксамид (900 мг, 6,29 ммоль, 1 экв.), дихлорметан (10 мл), MsCl (2,1 г, 3,00 экв.), TEA (1,9 г, 18,78 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 мл Н20. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,5 г (108%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0979] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,85MHH, LCMS07: масса/заряд =222 [М+1].
[0980] Стадия 3. Синтез 3- (2-метокси-5-нитрофенокси)-N,N-диметилциклобутан-1-карбоксамида
[0981] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-(диметилкарбамоил)циклобутилметансульфонат (1,3 г, 5,88 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (5,75 г, 17,59 ммоль, 3,00 экв.), 2-метокси-5-нитрофенол (994 мг, 5,88 ммоль, 1 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 2x10 мл Н20. Полученную смесь промывали с помощью 2x10 мл хлорида натрия (водн.). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/метанолом (10:1). В результате получали 1,2 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0982] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,82MHH, LCMS32: масса/заряд =295 [М+1].
[0983] Стадия 4. Синтез 3-(5-амино-2-метоксифенокси)-N,N-диметилциклобутан-1-карбоксамида
[0984] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 3-(2-метокси-5-нитрофенокси)-N,Ы-диметилциклобутан-1-карбоксамид (600 мг, 2,04 ммоль, 1 экв.), метанол (150 мл), Ni Ренея, водород.
Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 480 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде сине-зеленого масла.
[0985] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,79MHH, LCMS 33: масса/заряд =265 [М+1]. гЯ ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 6, 76 (dd, J=8,3, 3,8 Гц, 1Н) , 6,43-6,21 (m, 2Н) , 4, 78-4, 54 (т, 1Н) , 3,75 (d, J=8,4 Гц, ЗН) , 3, 55-3, 47 (т, 1Н) , 3,06-2,92 (т, 6Н), 2,77-2,64 (т, 2Н), 2,50-2,31 (т, 2Н).
[0986] Стадия 5. Синтез 3-(2-метокси-5-[[4-метил-6-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенокси)-N,N-диметилциклобутан-1-карбоксамида
[0987] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-(5-амино-2-метоксифенокси)-N,Ы-диметилциклобутан-1-карбоксамид (4 67 мг, 1,77 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы,6-диметилпиримидин-4-амин (277 мг, 1,76 ммоль, 1 экв.), IPA (10 мл), трифторуксусную кислоту
(514,7 мг, 4,55 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 967 мг
(> 100% неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[0988] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,89MHH, LCMS07: масса/заряд =386 [М+1].
[0989] Стадия 6. Синтез N2-(3-( (1г,Зг)-3-
( (диметиламино)метил)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[0990] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-(2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенокси)-N,Ы-диметилциклобутан-1-карбоксамид (200 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.), оксолан (0 мг) , LAH (78, 96 мг, 2,08 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 200 мг воды/льда. Регулировали величину рН раствора до 8 с помощью гидроксида натрия (водн.) (10 моль/л). Полученный раствор экстрагировали с помощью 2 0 мл этилацетата и органические слои
объединяли и высушивали в сушильном шкафу при пониженном давлении. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт (4 00 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. Неочищенный продукт (300 мг) очищали с помощью хиральной препаративной HPLC 1С. В результате получали бб,4 мг (34%) N2-(3-( (1г,Зг)-3-( (диметиламино)метил)циклобутокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 80. Синтез соединения 332
[0991] Соединение 332: синтез N2-(6-метокси-5-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-3-ил) -N4, 6-диметил пиримидин-2,4-диамина
HCI °
CI-ГГ> Cl MeOH.MeONa rfV^ Л(tm)2
Br ^ он CS2CO3,DMF Br-^^^o-^-^N^X Вг^^^о^^^иу Brettphos
-' -/ 3-го поколения
HN'
> М HN
NQ w'^^oT^tQ TFA,,-PrOH ^N^H^^a^^N^
М^О-. NaOH.MeOH r-N^°^ "ЧЛс1 J-*- ^ X-
Л^О^"^ 'н.м^п^мЛ TFA,i-PrOH" J*"X
[0992] Стадия 1. Синтез 5-бром-2-хлор-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридина
[0993] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 5-бром-2-хлорпиридин-З-ол (1,1 г, 5,28 ммоль, 1 экв.), CS2CO3 (5,3 г, 16,27 ммоль, 3,08 экв.), N, N-диметилформамид (10 мл), 1-(3-хлорпропил)пирролидина гидрохлорид (1 г, 5,4 3 ммоль, 1,03 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали с помощью 50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,05 г (62%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0994] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 827MHH, LCMS 45: масса/заряд= 319,00 [М+1]. ^-Н-ЯМР: (300 МГц, Хлороформ-d) 5 8, 05 (d, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,41 (d, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,41 (d, J=6,3 Гц, 2Н) , 2, 73-2, 46 (m, 6Н) , 2,17-1,93 (т,
2Н) , 1,92-1,73 (m, 4Н).
[0995] Стадия 2. Синтез 5-бром-2-метокси-3-[3-(пирролидин-
1- ил)пропокси]пиридина
[0996] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 5-бром-
2- хлор-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин (1 г, 3,13 ммоль, 1 экв.), метанол (10 мл), метоксинатрий (849 мг, 15,72 ммоль, 5,02 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 48 ч. при 7 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 100 мл хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 910 мг (92%) в виде светло-желтой жидкости.
[0997] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=13MHH, LCMS 31: масса/заряд= 315,35 [М+1]. Щ-ЖР: (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7, 77 (d, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,23 (d, J=2,l Гц, 1Н) , 4,12 (t, J=6,5 Гц, 2Н) , 3,98 (s, ЗН) , 2,62-2,51 (m, 6Н) , 2,15-2,02 (т, 2Н), 1,85-1,78 (т, 4Н).
[0998] Стадия 3. Синтез N-[б-метокси-5-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил]ацетамида
[0999] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую
продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу
азота, помещали 5-бром-2-метокси-3-[3-(пирролидин-1-
ил) пропокси] пиридин (87 0 мг, 2,7 6 ммоль, 1 экв.), CS2CO3 (2,7 г, 8,29 ммоль, 3,00 экв.), Brettphos 3-го поколения (251 мг), диоксан (5 мл), ацетамид (245 мг, 4,15 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 65°С. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC A Grad. В результате получали 200 мг (25%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[01000] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,541MHH, LCMS45: масса/заряд= 294,10 [М+1]. ^-HMP-PH-EPISOK-350-4: (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7, 57 (d, J=2,lHz, 1Н) , 7,33 (d, J=2,l Гц, 1Н) , 4, 09-3, 97 (m, 1Н) , 3,85 (s, ЗН) , 3,08-2,87 (т, 2Н), 2,23-1,80 (т, 9Н).
[01001] Стадия 4. Синтез б-метокси-5-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-амина
[01002] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N-[6-метокси-5-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-ил]ацетамид (180 мг, 0,61 ммоль, 1 экв.), гидроксид калия (172 мг, 3,07 ммоль, 5,00 экв.), воду (5 мл), метанол (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 60°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 4x50 мл дихлорметана и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 110 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
[01003] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,414мин, LCMS53: масса/заряд= 252,20 [М+1]. ^-ЯМР: (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,19 (d, J=2,4 Гц, 1Н) , 6,81 (d, J=2,3 Гц, 1Н) , 4,15-3,92 (m, 2Н) , 3,86 (s, ЗН) , 2,78-2,51 (т, 4Н) , 2,04 (т, 2Н), 1,95-1,70 (т, 9Н).
[01004] Стадия 5. Синтез N2- ( б-метокси-5-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) пиридин-3-ил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01005] В круглодонную колбу объемом 2 5 мл помещали 6-метокси-5-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-3-амин (100 мг, 0,40 ммоль, 1 экв.), изопропанол (5 мл), трифторуксусную кислоту (91 мг, 0,8 0 ммоль, 2,01 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (63 мг, 0,4 0 ммоль, 1 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 71 мг (44%) N2-(б-метокси-5-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-N4,б-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 81. Синтез соединения 334
[01006] Соединение 334: синтез N2-(3-((1-этилаЗетидин-З-ил) метокси) -4 -метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4 -диамина
[01007] Стадия 1. Синтез N2-(3-( (1-этилазетидин-З-ил) метокси) -4-метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01008] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-N-[3-(азетидин-3-илметокси)-4-метоксифенил]-4-N,6-
диметилпиримидин-2,4-диамин (300 мг, 0,91 ммоль, 1 экв.), ацетальдегид (32,1 мг, 0,73 ммоль, 0,80 экв.), метанол (15 мл), NaBH3CN (344, 68 мг, 5,49 ммоль, 6,00 экв.), НОАС (0, 002 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 0 мин. при 2 5°С. Обеспечивали протекание реакции полученного раствора при перемешивании в течение дополнительно 2 ч. при 2 5°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC D TFA. В результате получали 32,4 мг (8%) N2-(3-((1-этилазетидин-З-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4,б-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 82. Синтез соединения 335
[01009] Соединение 335: синтез N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-амина
-NH
ААЖг -* . ^N^cAAfA
X-phos, Cs2c03, Pd2(dba)3 V-J
[01010] Стадия 1. Синтез N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-амина
[01011] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (128 мг, 0,51 ммоль, 1 экв.), 4-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (100 мг, 0,51 ммоль, 1 экв.), CS2CO3 (496 мг, 1,52 ммоль, 3,00 экв.), Pd2 (dba) 3-CHCI3 (50 мг) , X-phos (50 мг) , 1,4-диоксан (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 10 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной А 1:1. В результате получали 35,8 мг (15%) N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2, 3-Ь]пиридин-4-амина в виде белого твердого вещества.
Пример 83. Синтез соединения 336
[01012] Соединение 336: синтез N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-амина
[01013] Стадия 1. Синтез N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-б-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-амина
[01014] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-хлор-б-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (150 мг, 0,90 ммоль, 1 экв.), 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (228 мг, 0,91 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (884 мг, 2,71 ммоль, 3,00 экв.), Pd2 (dba) 3-CHCI3 (50 мг) , X-phos (50 мг) , 1,4-диоксан (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 10 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 35,9 мг (9,5%) N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-б-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-амина в виде светло-желтого твердого вещества. Пример 84. Синтез соединения 388
[01015] Соединение 388: синтез N2-(l-(3-
(диметиламино) пропил) -1Н-индаЗол-6-ил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[01016] Стадия 1. Синтез диметил[3-(б-нитро-2Н-индазол-2-ил)пропил]амина
[01017] В сосуд объемом 4 0 мл помещали N,N-диметилформамид
(20 мл), б-нитро-1Н-индазол (1 г, 6,13 ммоль, 1 экв.), (3-хлорпропил)диметиламина гидрохлорид (963 мг, 6,09 ммоль, 0,99 экв.), CS2CO3 (4 г, 12,28 ммоль, 2,00 экв.), KI (1 г). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 60°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 2 0 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x2 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x2 0 мл воды и
3x2 0 мл солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/метанолом (50:1). В результате получали 200 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01018] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,861 мин, LCMS 07: масса/заряд=2 4 9 [М+1].
[01019] Стадия 2. Синтез 2-[ 3-(диметиламино)пропил]-2Н-индазол-б-амина
[01020] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали метанол (30 мл), Ni Ренея (40 мг) , диметил-[3-(б-нитро-2Н-индазол-2-ил)пропил]амин (200 мг, 0,81 ммоль, 1 экв.), водород. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Колбу продували с помощью Н2 и поддерживали его атмосферу. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 190 мг (108%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01021] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,322 мин, LCMS 33: масса/заряд=219 [М+1].
[01022] Стадия 3. Синтез N2- (1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индазол-б-ил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01023] В сосуд объемом 20 мл помещали изопропанол (2 мл), 2-[3-(диметиламино)пропил]-2Н-индазол-б-амин (150 мг, 0,69 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (109 мг, 0,76 ммоль, 1,10 экв.), PTSA (118 мг, 0,69 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (100 мг) очищали с помощью препаративной HPLC G. В результате получали
35,1 мг (14%) N2-(1-(3-(диметиламино)пропил)-1Н-индазол-б-ил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде желтого твердого вещества. Пример 85. Синтез соединения 404
[01024] Соединение 404: синтез N2-(2-(2-(диметиламино)этил)-2Н-индаЗол-6-ил) -Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина
HN'
TFA,i-PrOH
CI^'N
[01025] Стадия 1. Синтез диметил[2-(б-нитро-2Н-индазол-2-ил)этил]амина
[01026] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали б-нитро-1Н-индазол (1 г, 6,13 ммоль, 1 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл), CS2CO3 (8 г, 24,48 ммоль, 3,99 экв.), йоднатрий (920 мг, 6,14 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь 3 0 мин. при к. т. И затем добавляли (2-хлорэтил)диметиламина гидрохлорид (1,75 г, 12,15 ммоль, 1,98 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 60°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3 х мл хлорида натрия. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 480 мг (33%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
[01027] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,629мин, LCMS45: масса/заряд= 235,10 [М+1].
[01028] Стадия 2. Синтез 2-[2-(диметиламино)этил]-2Н-индазол-б-амина
[01029] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували с помощью Н2 и поддерживали его атмосферу, помещали диметил-[2-(б-нитро-2Н-индазол-2-ил)этил]амин (480 мг, 2,05 ммоль, 1 экв.), Ni Ренея (50 мг) , метанол (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Твердые вещества
отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 380 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
[01030] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,373мин, LCMS31: масса/заряд= 205,48 [М+1].
[01031] Стадия 3. Синтез N2-(2-(2-(диметиламино)этил)-2Н-индазол-б-ил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01032] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-[2-(диметиламино)этил]-2Н-индазол-б-амин (370 мг, 1,81 ммоль, 1 экв.), изопропанол (5 мл), трифторуксусную кислоту (414 мг, 3,63 ммоль, 2,0 0 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (2 59 мг, 1,8 0 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC F НС1. В результате получали 73 мг (12%) N2-(2-(2-(диметиламино) этил) -2Н-индазол-б-ил) -Ы4-метилпиримидин-2 , 4-диамина в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 86. Синтез соединения 407
[01033] Соединение 407: синтез N2-(4-метокси-З-(((1-метилпирролидин-3-ил) окси) метил) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4 -диамина
[01034] Стадия 1. Синтез 3-[(2-метокси-5-
нитрофенил)метокси]-1-метилпирролидина
[01035] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали 1-метилпирролидин-3-ол (900 мг, 8,90 ммоль, 1,10 экв.), N,N-диметилформамид (30 мл) . После этого несколькими порциями добавляли гидрид натрия (1,96 г, 81,67 ммоль, 6,00 экв.) при 0°С. 60%. Полученный раствор перемешивали в течение 3 0 мин. при 0°С на бане из воды/льда. В полученное добавляли 2-(бромметил)-1
метокси-4-нитробензол (2 г, 8,13 ммоль, 1 экв.). Обеспечивали протекание реакции полученного раствора при перемешивании в течение дополнительно 2 ч. при поддержании температуры 2 0°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 60 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли и высушивали в сушильном шкафу при пониженном давлении. В результате получали 740 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
[01036] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,923 мин, LCMS 34: масса/заряд=2 67, 2 [М+1]. гН ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 8, 36-8, 14 (m, 2Н) , 7,17-7,07 (т, 1Н) , 4, 63-4, 47 (т, 2Н) , 3,99 (d, J=l,2 Гц, ЗН) , 2, 85-2, 70 (т, 2Н) , 2, 58-2, 36 (т, 5Н) , 2,31-2,12 (т, 2Н), 2,09-1,90 (т, 1Н).
[01037] Стадия 2. Синтез 4-метокси-З-[[(1-метилпирролидин-3-ил)окси]метил]анилина
[01038] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-[(2-метокси-5-нитрофенил)метокси]-1-метилпирролидин (700 мг, 2,63 ммоль, 1 экв.), Fe (7 35,0 мг, 13,12 ммоль, 5,00 экв.), NH4C1 (714 мг, 13,35 ммоль, 5,00 экв.), воду (3 мл), этанол (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А. В результате получали 1,5 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде неочищенного твердого вещества.
[01039] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 687 мин, LCMS53: масса/заряд=237,2 [М+1].
[01040] Стадия 3. Синтез N2-(4-метокси-З-(((1-
метилпирролидин-3-ил) окси) метил) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01041] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-метокси-3-[[(1-метилпирролидин-З-ил)окси]метил]анилин (200 мг, 0,85 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (121,2 мг, 0,84 ммоль, 1 экв.), изопропанол (5 мл), трифторуксусную кислоту (193,2 мг, 1,71 ммоль, 2,0 0 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 85°С на масляной бане.
Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 49,0 мг (15%) N2-(4-метокси-З-(((1-метилпирролидин-3-ил) окси) метил) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде масла.
Пример 87. Синтез соединения 408
[01042] Соединение 408: синтез N2- (3-((1-этилпирролидин-З-ил)метокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[01043] Стадия 1. Синтез N2-(3-((1-этилпирролидин-З-ил) метокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01044] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[4-метокси-3-(пирролидин-3-илметокси)фенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (2 00 мг, 0,61 ммоль, 1 экв.), метанол (10 мл), NaBH3CN (114,9 мг, 1,83 ммоль, 3,00 экв.), ацетальдегид (26,7 мг, 0,61 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 00 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 29 мг (12%) N2-(3-((l-этилпирролидин-3-ил) метокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 88. Синтез соединения 410
[01045] Соединение 410: синтез N2-(4-метокси-З-((1-(2-метоксиэтил) пирролидин-3-ил) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4 -диамина
[01046] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-((1-(2-метоксиэтил) пирролидин-3-ил) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01047] В закрытую пробирку объемом 30 мл помещали 2-N-[4-метокси-3-(пирролидин-3-илметокси)фенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (2 00 мг, 0,61 ммоль, 1 экв.), N,N-диметилформамид (10
мл), карбонат калия (252 мг, 1,82 ммоль, 3,00 экв.), 1-бром-2-метоксиэтан (101 мг, 0,7 3 ммоль, 1,2 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 50°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 60,9 мг (20%) N2-(4-метокси-З-((1-(2-метоксиэтил) пирролидин-3-ил) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 89. Синтез соединения 411
[01048] Соединение 411: синтез N2-(3-((l-
циклопропилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01049] Стадия 1. Синтез N2-(3-((1-циклопропилпирролидин-З-ил) метокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01050] В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали 2-N-[4-метокси-3-(пирролидин-3-илметокси)фенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (2 50 мг, 0,7 6 ммоль, 1 экв.), метанол (10 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (200 мг, 1,15 ммоль, 1,50 экв.), NaBH3CN (144 мг, 2,29 ммоль, 3,00 экв.), АсОН (0,2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 65°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 95,3 мг (26%) N2-(3-((1-циклопропилпирролидин-З-ил) метокси)-4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 90. Синтез соединения 412
[01051] Соединение 412: синтез N2-(4-метокси-З-((1-метилпиперидин-3-ил) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[01052] Стадия 1. Синтез (1-метилпиперидин-З-
ил)метилметансульфоната
[01053] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (1-метилпиперидин-3-ил)метанол (1 г, 7,74 ммоль, 1 экв.), дихлорметан (20 мл), TEA (2,349 г, 23,21 ммоль, 3,00 экв.), MsCl (1,326 г, 11,63 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,6 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[01054] Стадия 2. Синтез 3-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-1-метилпиперидина
[01055] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-метокси-5-нитрофенол (1,09 г, 6,44 ммоль, 1 экв.), (1-метилпиперидин-3-ил)метилметансульфонат (1,6 г, 7,72 ммоль, 1,20 экв.), Cs2C03 (4,21 г, 12,92 ммоль, 2,00 экв.), N, N-диметилформамид (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч. при 90°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC A Grad. В результате получали 900 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
[01056] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,901 мин, LCMS07: масса/заряд=281,15 [М+1]. ХН ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 96-7, 92 (m, 1Н) , 7,80 (d, J=2,7 Гц, 1Н) , 7,13 (d, J=9, 0 Гц, 1Н) , 4, 08-3, 88 (т, 5Н) , 3,11-3,07 (т, 1Н) , 2, 89-2, 85 (т, 1Н), 2,33 (s, ЗН), 2,26-1,49 (т, 6Н), 1,29-1,14 (т, 1Н).
[01057] Стадия 3. Синтез 4-метокси-З-[(1-метилпиперидин-З-ил)метокси]анилина
[01058] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували с помощью Н2 и поддерживали его инертную атмосферу, помещали 3-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-1-метилпиперидин (900 мг, 3,21 ммоль, 1 экв.), метанол (20 мл), Pd/C (300 мг) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 800 мг (100%) в виде темно-красного масла.
[01059] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,149 мин, LCMS48: масса/заряд=281,2 [М+1].
[01060] Стадия 4. Синтез N2-(4-метокси-З-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)фенил)-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01061] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-метокси-3-[(1-метилпиперидин-З-ил)метокси]анилин (300 мг, 1,20 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (170,9 мг, 1,19 ммоль, 1 экв.), изопропанол (5 мл), трифторуксусную кислоту (2 72,5 мг, 2,41 ммоль, 2,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 85°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 93,5 мг (20%) N2-(4-метокси-З-((1-метилпиперидин-3-ил) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 91. Синтез соединения 413
[01062] Соединение 413: синтез N2-(4-метокси-З-((1-метилпиперидин-3-ил) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4 -
диамина
[01063] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-((1-метилпиперидин-З-ил ) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01064] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-метокси-3-[(1-метилпиперидин-З-ил)метокси]анилин (300 мг, 1,20 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (187,6 мг, 1,19 ммоль, 1 экв.), изопропанол (5 мл), трифторуксусную кислоту
(2 72,5 мг, 2,41 ммоль, 2,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 85°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC G NH4HCO3. В результате получали 43,1 мг (10%) N2-(4-метокси-З-((1-метилпиперидин-3-ил) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества. Пример 92. Синтез соединения 414
[01065] Соединение 414: синтез 1-(3-(2-метокси-5-((4-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)пропил)азетидин-3-ола
[01066] Стадия 1. Синтез 1-(3-(2-метокси-5-((4-
(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)пропил)азетидин-3-ола
[01067] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (200 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), Nal (93 мг) , карбонат калия (514 мг, 3,72 ммоль, 6,00 экв.), ACN (10 мл), азетидин-3-ола гидрохлорид (2 03 мг, 1,8 5 ммоль, 2,99 экв.). Полученный раствор
перемешивали в течение 16 ч. при 8 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 59,3 мг (24%) 1-(3-(2-метокси-5-((4-(метиламино)пиримидин-2-
ил)амино)фенокси)пропил)азетидин-3-ола в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 93. Синтез соединений 415 и 416
[01068] Соединения 415 и 416: синтез (S)-N2-(4-метокси-З-
( (1-метилпирролидин-З-ил)метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-
диамина и (R)-N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-З-
ил) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4 -диамина
MsCI
Г-Л °2"ОУ ^ ОЛу^уОчХ^ № РеНеЯ' На НгМ^оД-
HO^X^N^ TEA,DCM ' MS°-/ Cs2C03,DMF
Li ^ TFA,i-PrOH J H H J H H
о /V/ /''-S
[01069] Стадия 1. Синтез (1-метилпирролидин-З-
ил) метилметансульфоната
[01070] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (1-метилпирролидин-3-ил)метанол (1,5 г, 13,02 ммоль, 1 экв.), TEA (4,0 г, 39, 53 ммоль, 3,00 экв.), дихлорметан (15 мл), метансульфонилхлорид (2,23 мг, 0,02 ммоль, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 2 5°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 2 0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 15 мл дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,78 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
[01071] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/'заряд) : RT=0,34 мин, LCMS 33: масса/заряд=\94,0 [М+1].
[01072] Стадия 2. Синтез 3-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-1-метилпирролидина
[01073] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (1-метилпирролидин-3-ил)метилметансульфонат (1,78 г, 9,21 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (9 г, 27,62 ммоль, 3,00 экв.), 2-метокси-5-нитрофенол (2,3 г, 13,60 ммоль, 1,5 экв.), N,N-диметилформамид (40 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x4 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 2x30 мл хлорида натрия. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием дихлорметаном/метанолом (20:1) . В результате получали 1,4 6 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[01074] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,89
мин, LCMS 07: масса/заряд=267,0 [М+1]. ХН ЯМР (300 МГц, Метанолов) 5 7, 93 (q, J=2,7 Гц, 1Н) , 7,80 (d, J=2,7 Гц, 1H) , 7,80 (d, J=9,0 Гц, 1H) , 4,11-3,99 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 2, 94-2, 64 (m, 4H) , 2,56 (q, J=9,4 Гц, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2, 23-2, 02 (m, 1H) , 1,72-1,69 (m, 1H).
[01075] Стадия 3. Синтез 4-метокси-З-[(1-метилпирролидин-З-ил) метокси]анилина
[01076] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 3-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)-1-метилпирролидин (1,46 г, 5,48 ммоль, 1 экв.), Ni Ренея (300 мг) , метанол (25 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 25°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 630 мг (42%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
[01077] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,60 мин, LCMS 07: масса/заряд=237,0 [М+1].
[01078] Стадия 4. Синтез (S)-N2-(4-метокси-З-((1-
метилпирролидин-3-ил) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
(Е1) и (R)-N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-З-
ил) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина (Е2 )
[01079] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-
метокси-3-[(1-метилпирролидин-З-ил)метокси]анилин (300 мг, 1,27
ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (290 мг, 2,57 ммоль,
2,00 экв., 98%), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (182 мг, 1,27
ммоль, 1 экв.), изопропанол (15 мл) . Полученный раствор
перемешивали в течение 3 ч. при 90°С на масляной бане. Полученную
смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт наносили
на колонку с силикагелем с элюированием с помощью ЫН4НСОз:АСЫ
(1:1), детектор: УФ 254 нм. В результате получали 23 мг (5%)
(S) -N2-(4-метокси-З-( (1-метилпирролидин-З-ил)метокси)фенил)-N4-
метилпиримидин-2,4-диамина Е1 (условно заданного как S) и 22,7
мг (5%) (R) -N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-З-
ил ) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина Е2 (условно заданного как R) в виде белого твердого вещества.
Пример 94. Синтез соединений 417 и 418
[01080] Соединения 417 и 418: синтез (S)-N2-(4-метокси-З-
( (1-метилпирролидин-З-ил) метокси) фенил) -N4, 6-диметилпиримидин-
2,4-диамина и (R) -N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-З-
; м Cl N N' ГХ^^^-^.Х-КУ _/'\Д.к|Д,1А.|,
H'N-1 <#^0v^A^N- н > ? N + ? н н
kjK0^ TFA,i-PrOH -\J
ил ) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4 -диамина
[01081] Стадия 1. Синтез (S)-N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-3-ил) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина (El) и (R)-N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-З-ил) метокси) фенил)-N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина (Е2) :
[01082] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-
метокси-3-[(1-метилпирролидин-З-ил)метокси]анилин (300 мг, 1,27
ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (200 мг, 1,27
ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (290 мг, 2,57 ммоль,
2,00 экв., 98%), изопропанол (15 мл) . Полученный раствор
перемешивали в течение 3 ч. при 90°С на масляной бане. Полученную
смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (300 мг)
наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью
ЫН4НСОз:АСЫ (1:1), детектор: УФ 254 нм. В результате получали
82,4 мг (18%) (S)-N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-З-
ил) метокси) фенил)-N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина Е1 (условно
заданного как S) в виде белого твердого вещества, а также 49,6
мг (11%) (R)-N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-З-
ил) метокси) фенил)-N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина Е1 (условно заданного как R) в виде белого твердого вещества.
Пример 95. Синтез соединения 419
[01083] Соединение 419: синтез N2-(3-(((1-этилпирролидин-З-ил) окси) метил) -4 -метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4 -диамина
I TFA. iPrOH
TFA
^тигу^Л> н СНзСН0 "VV
-N СНзОН, NaBH3CN
[01084] Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-(5-амино-2-метоксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоксилата
[01085] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали трет-
бутил-3- (2-метокси-5-нитрофеноксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
(600 мг, 1,70 ммоль, 1 экв.), метанол (50 мл), Ni Ренея,
водород. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С.
Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. В результате получали 4 96 мг (90%) в виде твердого вещества.
[01086] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,76MHH, LCMS33: масса/заряд=322 [М+1]. гН ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 6, 77 (d, J=8,5 Гц, 1Н) , 6,47 (d, J=2,6 Гц, 1Н) , 6,33 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1Н) , 4, 02-3, 85 (m, 2Н) , 3,76 (s, ЗН) , 3, 63-3, 48 (т, 2Н) , 3,26 (dd, J=20,0, 11,5 Гц, 2Н) , 2, 77-2, 66 (т, 1Н) , 2,10 (d, J=10,7 Гц, 1Н) , 1,85 (dd, J=13,9, 6,7 Гц, 1Н) , 1,48 ( s, 9Н) .
[01087] Стадия 2. Синтез трет-бутил-3-(2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]феноксиметил)пирролидин-1-карбоксилата
[01088] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-3- (5-амино-2-метоксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (496 мг, 1,54 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (242 мг, 1,54 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (445 мг, 3,94 ммоль, 3,00 экв.), изопропанол (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью CH3CN/H20 (1:5) . В результате получали 560 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[01089] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15MHH, LCMS2 8: масса/заряд=А44 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 7, 29 (s, 1Н) , 7,13-6,99 (m, 2Н) , 5,99 (d, J=l,2 Гц, 1Н) , 5,51 (s, 1Н) , 4,02 (q, J=8,0, 6,8 Гц, 2Н) , 3,87 (s, ЗН) , 3, 68-3, 38 (т, ЗН) , 3,00 (s, ЗН) , 2,73 (s, 1Н) , 2,29 (s, ЗН) , 2,12 (s, 1Н), 1,86 (s, 1Н), 1,48 (s, 9Н).
[01090] Стадия 3. Синтез 2-N-[4-метокси-З-(пирролидин-3-илметокси)фенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01091] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил-3- (2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]феноксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (5 60 мг, 1,2 6 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (364 мг, 3,22 ммоль, 3,00 экв.), дихлорметан (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Применяли TEA для доведения рН до 8. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 90 0 мг (> 100%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[01092] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,78MHH, LCMS07: масса/заряд=344 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, Метанол-оМ) 5 7, 28 (d, J=2,5 Гц, 1Н) , 7,19 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1Н) , 7,04 (d, J=8,7 Гц, 1Н) , 5,99 (d, J=l,l Гц, 1Н) , 4,19-4,04 (m, 2Н) , 3,88 (s, ЗН) , 3,71-3,47 (т, ЗН) , 3,01 (s, 5Н) , 2,372,22 (т, 4Н), 2,12-1,94 (т, 1Н).
[01093] Стадия 4. Синтез N2-(3-( ( (1-этилпирролидин-З-ил) окси) метил) -4-метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01094] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[4-метокси-3-(пирролидин-3-илметокси)фенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2, 4-диамин (300 мг, 0,87 ммоль, 1 экв.), NaBH3CN (165,3 мг, 2,63 ммоль, 3,00 экв.), ацетальдегид (38,5 мг, 0,87 ммоль, 1 экв.), метанол (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (300 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 77,6 мг (22%) N2-(3-(((l-этилпирролидин-3-ил)окси)метил)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 96. Синтез соединения 420
[01095] Соединение 420: синтез N2-(4-метокси-З-((1-пропилпирролидин-3-ил)метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[01096] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-((1-
пропилпирролидин-3-ил) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01097] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[4-метокси-3-(пирролидин-3-илметокси)фенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (300 мг, 0,91 ммоль, 1 экв.), пропаналь (60 мг, 1,03 ммоль, 1,10 экв.), метанол (15 мл), NaBH3CN (172 мг, 2,7 4 ммоль, 3,00 экв.), АсОН (0,2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 5°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 144,6 мг (33%) N2-(4-метокси-З-((1-пропилпирролидин-3-ил) метокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества. Пример 97. Синтез соединения 421
[01098] Соединение 421: синтез N2-(4-метокси-З-(((1-метилпирролидин-3-ил) окси) метил) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4 -диамина
[01099] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-(((1-
метилпирролидин-3-ил) окси) метил) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01100] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-метокси-3-[[(1-метилпирролидин-З-ил)окси]метил]анилин (200 мг, 0,85 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (133,0 мг, 0,8 4 ммоль, 1 экв.), изопропанол (5 мл), трифторуксусную кислоту (193,2 мг, 1,71 ммоль, 2,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 85°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC G NH4HCO3. В результате получали 54,2 мг (18%) N2-(4-метокси-З-( ( (1-метилпирролидин-З-ил)окси)метил)фенил)-N4, б
диметилпиримидин-2,4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 98. Синтез соединения 422
[01101] Соединение 422: синтез N2-(3-((l-
(циклопропилметил)пирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01102] Стадия 1. Синтез N2-(3-((l-
(циклопропилметил)пирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01103] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[4-метокси-3-(пирролидин-3-илметокси)фенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (200 мг, 0,61 ммоль, 1 экв.), циклопропанкарбальдегид (64 мг, 0,91 ммоль, 1,50 экв.), метанол (10 мл). Через 10 мин. добавляли NaBH3CN (191 мг, 3,04 ммоль, 5,01 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 66,4 мг (26%) N2- (3- ( (1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 99. Синтез соединения 423
[01104] Соединение 423: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(3-метилаЗетидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[01105] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(3-
метилазетидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01106] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (200 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), метанпероксоат калия (257,1 мг, 1,85 ммоль, 3,00 экв.), ацетонитрил (10 мл), 3-метилазетидина
гидрохлорид (132,9 мг, 1,24 ммоль, 2,00 экв.), йоднатрий (93,2 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 85°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 75,3 мг (26%) N2-(4-метокси-З-(3-(3-метилазетидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 100. Синтез соединения 424
[01107] Соединение 424: синтез N2-(3-(3-
((циклопропилметил)(метил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01108] Стадия 1. Синтез N2-(3-(3-
((циклопропилметил)(метил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01109] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[3-
(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин
(2 00 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), карбонат калия (2 57 мг, 1,8 6
ммоль, 3,00 экв.), Nal (93 мг, 1 экв.), CH3CN (10 мл),
(циклопропилметил)(метил)амин (150 мг, 1,7 6 ммоль, 2,0 0 экв.).
Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 5°С на
масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную
смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 00 мг)
очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А. В результате
получали 41,8 мг (14%) N2-(3-(3-
((циклопропилметил)(метил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 101. Синтез соединения 425
[01110] Соединение 425: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(3-метоксиаЗетидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[01111] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(3-
метоксиазетидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01112] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (200 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), 3-метоксиазетидина гидрохлорид (228 мг, 1,84 ммоль, 3,00 экв.), Nal (93 мг, 1 экв.), карбонат калия (513 мг, 3,71 ммоль, 6,0 0 экв.), ACN (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 74,9 мг (25%) N2-(4-метокси-З-(3-(3-метоксиазетидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 102. Синтез соединения 426
[01113] Соединение 426: синтез N2-(3-((5-
циклопропилизоксаЗол-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01114] Стадия 1. Синтез (5-циклопропил-1,2-оксазол-З-ил)метанола
[01115] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл помещали тетрагидрофуран (20 мл), LAH (1,99 г, 52,44 ммоль, 4,00 экв.). После этого при перемешивании добавляли по каплям раствор 5-циклопропил-1,2-оксазол-З-карбоновой кислоты (2 г, 13,06 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С. Полученный
раствор перемешивали в течение 3 ч. при 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 2 мл воды. Полученный раствор
разбавляли с помощью 100 мл ЕА. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,8 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
[01116] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,572 мин, LCMS 32: масса/заряд=\40 [М+1].
[01117] Стадия 2. Синтез (5-циклопропил-1,2-оксазол-З-ил)метилметансульфоната
[01118] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали дихлорметан (50 мл), (5-циклопропил-1,2-оксазол-З-ил)метанол (1,8 г, 12,94 ммоль, 1 экв.), TEA (3,96 г, 39,13 ммоль, 3,03 экв.) . После этого при перемешивании добавляли по каплям MsCl (1,9 г, 16,67 ммоль, 1,2 9 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при 2 0°С. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 мл Н20. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,2 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
[01119] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT =0,834 мин, LCMS 07
[01120] Стадия 3. Синтез N2-(3-( (5-циклопропилизоксазол-З-ил) метокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01121] В сосуд объемом 40 мл помещали N,N-диметилформамид (5 мл), (5-циклопропил-1,2-оксазол-З-ил)метилметансульфонат (200 мг, 0,92 ммоль, 1 экв.), 2-метокси-5-[[4-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенол (270 мг, 1,10 ммоль, 1,19 экв.), Cs2C03 (600 мг, 1,8 4 ммоль, 2,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 8 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт (2 00 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 72,6 мг (20%) N2-(3-((5-циклопропилизоксазол-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 103. Синтез соединения 428
[01122] Соединение 428: синтез N2-(4-метокси-З-(3
¦метил-6- (2,2,2-
(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4-:
трифторэтил)пиримидин-2,4-диамина
[01123] Стадия 1. Синтез 2,4,б-трибромпиримидина [01124] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 1 л помещали 1,З-диазинан-2,4,б-трион (30 г, 234,22 ммоль, 1 экв.), N,N-диметиланилин (42,54 г, 351,05 ммоль, 1,50 экв.), Р0Вг3 (263 г, 4,00 экв.), толуол (300 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 110°С. Полученную смесь охлаждали при к. т., декантировали органический слой желтого цвета. Смолу красного цвета еще раз ополаскивали с помощью ЕА. Объединенный органический слой промывали с помощью 3x500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3x500 мл солевого раствора и 2x500 мл воды. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 54 г указанного в заголовке соединения в виде желтого неочищенного твердого вещества.
[01125] Стадия 2. Синтез 4-бром-2,б-диметоксипиримидина [01126] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 2 л помещали 2,4,б-трибромпиримидин (54 г, 17 0,47 ммоль, 1 экв.), метанол (500 мл), диэтиловый эфир (500 мл) и добавляли по каплям MeONa/MeOH (30%) (76,7 г, 2,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разбавляли с помощью 1 л ЕА. Полученную смесь промывали с помощью 3x500 мл солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под
вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:100-1:10). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 23 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[01127] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,287 мин, LCMS 28: масса/заряд=219 [М+1].
[01128] Стадия 3. Синтез 1-(2,б-диметоксипиримидин-4-ил)-2,2, 2-трифторэтан-1,1-диола
[01129] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 4-бром-2,б-диметоксипиримидин (23 г, 105,01 ммоль, 1 экв.), тетрагидрофуран (250 мл), диэтиловый эфир (250 мл) . Также добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М) (46,2 мг, 0,72 ммоль, 1,10 экв.) при -7 8°С. После перемешивания в течение 5 мин. при -78°С добавляли по каплям этил-2,2,2-трифторацетат (16,4 г, 115,43 ммоль, 1,10 экв.). После перемешивания в течение 30 мин. при -7 8°С полученный раствор перемешивали в течение ночи при к. т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 2 00 мл насыщенного раствора NH4C1. Применяли карбонат натрия для регулирования рН до 8. Полученный раствор разбавляли с помощью 1 л ЕА. Полученную смесь промывали с помощью 3x500 мл солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:100-1:10). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 15 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
[01130] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,739 мин, LCMS 32: масса/заряд=255 [М+1].
[01131] Стадия 4. Синтез 1- (2,б-диметоксипиримидин-4-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-ола
[01132] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл помещали 1-(2,б-диметоксипиримидин-4-ил)-2,2,2-трифторэтан-1, 1-диол (15 г, 59, 02 ммоль, 1 экв.), метанол (150 мл) и добавляли
порциями NaBH4 (8,98 г, 237,38 ммоль, 4,00 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к. т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл насыщенного раствора NH4C1. Полученный раствор разбавляли с помощью 500 мл ЕА. Полученную смесь промывали с помощью 3x500 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:10 0-1:10). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 14 г указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
[01133] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,806 мин, LCMS 32: масса/заряд=239 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц, DMS0-d5) 5 7,14 (d, J=6,4 Гц, 1Н) , 6,72 (s, 1H) , 5,01-4,95 (m, 1H) , 3,92 (d, J=5, 4 Гц, 6H) .
[01134] Стадия 5. Синтез [1-(2,б-диметоксипиримидин-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси](фенокси)метантиона
[01135] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл помещали 1- (2,б-диметоксипиримидин-4-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-ол (14 г, 58,78 ммоль, 1 экв.), 4-диметиламинопиридин (21,53 г, 176, 23 ммоль, 3,00 экв.), дихлорметан (200 мл) . Также добавляли по каплям фенилхлорметантиоат (10,76 г, 62,33 ммоль, 1,50 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к. т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл ЕА. Полученную смесь промывали с помощью 3x2 0 0 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 37 г указанного в заголовке соединения в виде желтого неочищенного твердого вещества.
[01136] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,806 мин, LCMS 32: масса/заряд=375 [М+1].
[01137] Стадия 6. Синтез 2,4-диметокси-б-(2,2,2-трифторэтил)пиримидина
[01138] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 1 л помещали [1- (2,б-диметоксипиримидин-4-ил)-2,2,2
трифторэтокси](фенокси)метантион (37 г, 98,84 ммоль, 1 экв.), AIBN (3,2 г, 19,49 ммоль, 0,20 экв.), (n-Bu) 3SnH (114,76 г, 4,00 экв.), толуол (500 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 110°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 1 л ЕА. Полученную смесь промывали с помощью 3x1 л солевого раствора. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:100-1:10). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 13 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла.
[01139] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,271 мин, LCMS 28: масса/заряд=223 [М+1].
[01140] Стадия 7. Синтез б-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-2,4-диола
[01141] В 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл помещали 2,4-диметокси-б-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин (11 г, 4 9,51 ммоль, 1 экв.), конц. НС1 (150 мл). Полученный раствор перемешивали в течение б ч. при 105°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 7,7 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
[01142] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,773 мин, LCMS 15: масса/заряд=195 [М+1].
[01143] Стадия 8. Синтез 2,4-дихлор-б-(2,2,2-
трифторэтил)пиримидина
[01144] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали б-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-2,4-диол (2,2 г, 11,33 ммоль, 1 экв.), фосфорилтрихлорид (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 12 0°С на масляной бане. Полученную смесь выливали в лед/воду. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 2x50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 7 60 мг (29%) указанного в
заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[01145] Данные анализа: гН ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7,41 (s, 1Н) , 3,63 (q, J=10,2 Гц, 2Н) .
[01146] Стадия 9. Синтез 2-хлор-Ы-метил-б-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-амина
[01147] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2,4-дихлор-б-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин (720 мг, 3,12 ммоль, 1 экв.), метанамина гидрохлорид (318 мг, 4,71 ммоль, 1,50 экв.), карбонат калия (1,29 г, 9,33 ммоль, 3,00 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при к. т. Полученный раствор разбавляли с помощью 50 мл ЕА. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:10 0-1:10). Собранные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 300 мг (43%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
[01148] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,799 мин, LCMS 32: масса/заряд=22б [М+1]. гЯ ЯМР (400 МГц, DMS0-d5) 5 8,06 (d, J=5,5 Гц, 1Н) , 6,52 (m, 1H) , 3, 76-3, 52 (m, 2H) , 2,942,70 (m, 3H).
[01149] Стадия 10. Синтез N2- (4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-Ы4-метил-б-(2,2, 2-трифторэтил)пиримидин-2,4-диамина
[01150] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-N-метил-б-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-амин (260 мг, 1,15 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (288 мг, 1,15 ммоль, 1 экв.), CF3COOH (3 93 мг, 3,4 5 ммоль, 3,0 0 экв.), изопропанол (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 8 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием с помощью H2O/ACN/NH4HCO3. В результате получали 72,6 мг (14%) N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-Ы4-метил-б-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-2,4-
диамина в виде грязно-белого твердого вещества. Пример 104. Синтез соединения 429
[01151] Соединение 429: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(2-метилаЗетидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
HN^ I HCI
л J
N N K2C03,Nal,ACN Н
[01152] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(2-
метилазетидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01153] В закрытую пробирку объемом 16 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (200 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), ACN (8 мл), Nal (93 мг, 1 экв.), карбонат калия (214 мг, 1,55 ммоль, 2,50 экв.), 2-метилазетидина гидрохлорид (100 мг, 0,93 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 8 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 36,7 мг (13%) N2-(4-метокси-З-(3-(2-метилазетидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 105. Синтез соединения 430
[01154] Соединение 430: синтез N2-(4-этокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
TFA i-РЮН [01155] Стадия 1. Синтез N2- (4-этокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01156] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-этокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (250 мг, 0,95 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (135,4 мг, 0,94 ммоль, 1 экв.), пропан-2-ол (5 мл), трифторуксусную кислоту (275,6 мг, 2,4 4 ммоль, 3,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученную
смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 50 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 87,6 мг (23%) N2- (4-этокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 106. Синтез соединения 432
[01157] Соединение 432: синтез N2-(4-этокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4-
[01158] Стадия 1. Синтез 1-[3-(2-этокси-5-
нитрофенокси)пропил]пирролидина
[01159] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-этокси-5-нитрофенол (1 г, 5,4 6 ммоль, 1 экв.), N,N-диметилформамид (5 мл), CS2CO3 (5,3 г, 16,22 ммоль, 3,00 экв.), йоднатрий (819,7 мг, 5,47 ммоль, 1 экв.), 1-(3-хлорпропил)пирролидина гидрохлорид (1 г, 5,4 3 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 110°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 2x10 мл хлорида натрия (водн.). Полученную смесь промывали с помощью 2x10 мл Н20. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 1,48 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
[01160] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,96MHH, LCMS07: масса/заряд=295,05 [М+1]. гЯ ЯМР (300 МГц,
Метанол-о!4) 5 7, 36 (dd, J=2,5, 0,9 Гц, 1H) , 7,24-7,14 (m, 2H) , 4,15 (q, J=7,0 Гц, 2H) , 4,05 (t, J=6, 1 Гц, 2H) , 2, 75-2, 57 (m, 6H) , 2,08- l,98(m, 2H) , 1, 90-1, 79 (m, 4H) , 1,41 (t, J=7,0 Гц, ЗН) .
[01161] Стадия 2. Синтез 4-этокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилина
[01162] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 1-[3-(2-этокси-5-нитрофенокси)пропил]пирролидин (800 мг, 2,72 ммоль, 1 экв.), Ni Ренея, метанол (100 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 700 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[01163] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,77MHH, LCMS33: масса/заряд=265,19 [М+1]. гЯ ЯМР: (400 МГц,
Метанол- <14) 5 6, 72 (d, J=8,7 Гц, 1Н) , 6,40 (d, J=2,9 Гц, 1Н) , 6,23 (dd, J=8,7, 2,9 Гц, 1Н) , 4,12-3,85 (m, 4Н) , 2, 70-2, 56 (т, 6Н) , 2, 05-1, 73 (т, 6Н) , 1,40 (t, J=7,0 Гц, ЗН) .
[01164] Стадия 3. Синтез N2- (4-этокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01165] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-этокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (250 мг, 0,95 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (275,6 мг, 2,4 4 ммоль, 3,00 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (148,7 мг, 0,94 ммоль, 1 экв.), пропан-2-ол (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 50 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 111 мг (28%) N2- (4-этокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил)-N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 107. Синтез соединения 433
[01166] Соединение 433: синтез N2-(3-((5-циклопропил-1,2,4-оксадиаЗол-3-ил)метокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[01167] Стадия 1. Синтез (Е)-2-хлор-Ы'-гидроксиэтенимидамид
[01168] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали вода (20 г), 2-хлорацетонитрил (5 г, 66,23 ммоль, 1 экв.), гидроксиламина гидрохлорид (4,6 г, 6 6,20 ммоль, 1 экв.). После этого порциями добавляли карбонат натрия (3,5 г, 33,02 ммоль, 0,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 4x2 0 мл простого эфира и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 3,9 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,259 мин, LCMS 33: масса/заряд=109 [М+1].
[01169] Стадия 2. Синтез (Z)-(1-амино-2-
хлорэтилиден)аминоциклопропанкарбоксилата
[01170] В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали дихлорметан (100 мл), циклопропанкарбонилхлорид (5,5 г, 52,61 ммоль, 1,50 экв.), (Е)-2-хлор-Ы'-гидроксиэтенимидамид (3,8 г, 35,01 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 20°С. После этого добавляли TEA (3,9 г, 38, 54 ммоль, 1,10 экв.). Обеспечивали протекание реакции полученного раствора при перемешивании в течение дополнительно 1 ч. при 2 0°С. Полученную смесь промывали с помощью 2x50 мл воды и 1x50 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 5,2 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде светло-красного масла. Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT =0,504 мин, LCMS
32: масса/заряд=111 [М+1].
[01171] Стадия 3. Синтез 3-(хлорметил)-5-циклопропил-1,2,4-оксадиазола
[01172] В закрытую пробирку объемом 2 0 мл помещали N,N-
диметилформамид (10 мл), (Z)-(1-амино-2-
хлорэтилиден)аминоциклопропанкарбоксилат (1,5 г, 8,49 ммоль, 1 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 135°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 мл воды и 2x10 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 550 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,775 мин, LCMS 32: масса/заряд=159 [М+1].
[01173] Стадия 4. Синтез N2-(3-( (5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) метокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01174] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали N,N-диметилформамид (5 мл), 3-(хлорметил)-5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол (550 мг, 3,47 ммоль, 4,27 экв.), 2-метокси-5-[[4-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенол (200 мг, 0,81 ммоль, 1 экв.), CS2CO3 (530 мг, 1,63 ммоль, 2,00 экв.), Nal (122 мг) . Полученный раствор перемешивали в течение 8 ч. при 8 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт (300 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С NH4HCO3. В результате получали 36,8 мг (12%) N2- (3- ( (5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)метокси)-4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 108. Синтез соединения 434
[01175] Соединение 434: синтез N2-(3-((1-циклопропил-1Н-1,2 ,3-триаЗол-4-ил)метокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01176] Стадия 1. Синтез метил-1-циклопропил-1Н-1, 2, 3-триазол-4-карбоксилата
[01177] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали метил-
1Н-1,2,З-триазол-4-карбоксилат (2 г, 15,74 ммоль, 1 экв.),
Си(ОАс)2 (8,6 г, 4 7,35 ммоль, 3,00 экв.), пиридин (12,4 г, 156,76
ммоль, 10,00 экв.), тетрагидрофуран (100 мл),
циклопропилбороновую кислоту (2,7 г, 31,43 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 72 ч. при 55°С на масляной бане. Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью 3x2 0 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 0 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 150 мг (6%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : 168 [М+1], R: 1, 065 мин. ^-ЯМР: (DMS0-d5, ррт) : 5 8, 84 (s, 1Н) , 4,064,08 (m, 1Н), 3,83 (s, ЗН), 1,31-1,06 (т, 4Н).
[01178] Стадия 2. Синтез (1-циклопропил-1Н-1,2,З-триазол-4-ил)метанола
[01179] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали метил-1-циклопропил-1Н-1,2,З-триазол-4-карбоксилат (120 мг, 0,72 ммоль, 1 экв.), LiAlH4 (144 мг, 3,7 9 ммоль, 5,0 0 экв.), тетрагидрофуран (20 мл). Полученный раствор перемешивали в
течение 1 ч. при 0°С на бане с водой/льдом. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А. В результате получали 30 мг (30%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого
вещества. Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): 140 [М+1], R: 0,856 мин.
[01180] Стадия 3. Синтез 4-(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-1,2,3-триазола
[01181] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (1-циклопропил-1Н-1,2,З-триазол-4-ил)метанол (20 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.), фосфорилтрихлорид (4 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 10 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали при соединение в виде белого твердого вещества. Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): 158 [М+1], R: 1,267 мин.
[01182] Стадия 4. Синтез N2-(3-((1-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил) метокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01183] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол (100 мг, 0,63 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (619 мг, 1,90 ммоль, 3,00 экв.), N, N-диметилформамид (10 мл), 2-метокси-5-[4-(метиламино)пиримидин-2-ил]аминофенол (156 мг, 0,63 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 50°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 21,3 мг (7%) N2-(3-((1-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 109. Синтез соединения 435
[01184] Соединение 435: синтез N2-(4-метокси-З-((1-метилпиперидин-4 -ил) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4 -диамина
[01185] Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-
[(метансульфонилокси)метил]пиперидин-1-карбоксилата
[0118 6] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали трет-бутил-4- (гидроксиметил) пиперидин- 1-карбоксилат (500 мг, 2,32 ммоль, 1 экв.), метансульфонилхлорид (53 0 мг, 4,63 ммоль, 2,0 0 экв.), TEA (7 04 мг, 6,9 6 ммоль, 3,0 0 экв.), дихлорметан (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 5°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 550 мг (81%) в виде светло-желтого масла.
[01187] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,26 мин, LCMS 53: масса/заряд=2 94 [М+1]. Ч^-ЯМР: (DMS0-d5, ррш) : 5 4,07 (d, J=6,4 Гц, 2Н) , 3,96 (d, J=13,0 Гц, 2Н) , 3,18 (s, ЗН) , 2,72 (s, 2Н) , 1, 92-1, 78 (m, 1Н) , 1, 72-1, 57 (т, 2Н) , 1,40 (s, 9Н), 1,18-0,99 (т, 4Н).
[01188] Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]феноксиметил)пиперидин-1-карбоксилата
[01189] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали 2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенол; трифторуксусную кислоту (730 мг, 1,95 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-4- [(метансульфонилокси)метил]пиперидин-1-карбоксилат (720 мг, 2,4 5 ммоль, 1,2 0 экв.), CS2CO3 (2 г, 6,14 ммоль, 3,0 0 экв.), N,N-диметилформамид (30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью х мл хлорида натрия. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 600 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
[01190] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT= 1,14 мин, LCMS 15: масса/заряд=458 [М+1] . ^-ЯМР: (DMS0-d5, ррш) :5 8,78-8,71 (m, 1Н) , 7,81 (s, 1Н) , 7,19-7,09 (т, 1Н) , 6,93 (s, 1Н) , 6,80 (d, J=8,7 Гц, 1Н) , 5,75 (s, 1Н) , 3,98 (d, J=12,7 Гц,
2Н) , 3,79 (d, J=6,4 Гц, 2H) , 3,69 (s, ЗН) , 2,83 (d, J=4,5 Гц, ЗН) , 2,74 (s, 2Н) , 2,10 (s, ЗН) , 1, 97-1, 87 (m, 1Н) , 1,76 (d, J=13,3 Гц, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,25-1,03 (m, 2H).
[01191] Стадия 3. Синтез 2-N-[4-метокси-З-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01192] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-4- (2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]феноксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (60 0 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (10 мл), дихлорметан (20 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 5°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 420 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[01193] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,14 мин, LCMS 15: масса/заряд=ЗЪ8 [М+1].
[01194] Стадия 4. Синтез N2-(4-метокси-З-((1-метилпиперидин-4-ил) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01195] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-N-[4-метокси-З-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-4-N,6-
диметилпиримидин-2,4-диамин (210 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.), НСНО (3 64 мг, 10,00 экв.), NaBH3CN (280 мг, 4,46 ммоль, 16,00 экв.), метанол (15 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 2 5°С. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А. В результате получали 94,0 мг (39%) N2-(4-метокси-З-((1-метилпиперидин-4-ил) метокси) фенил)-N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 110. Синтез соединения 436
[01196] Соединение 436: синтез N2-(3-((l-
(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
NaBH3CN
[01197]
Синтез
N2-(3- ( (1-
(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01198] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-N-[4-метокси-З-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-4-N,6-
диметилпиримидин-2,4-диамин (270 мг, 0,76 ммоль, 1 экв.), циклопропанкарбальдегид (847 мг, 12,08 ммоль, 16 экв.), NaBH3CN (476 г, 7,57 моль, 10,00 экв.), метанол (15 мл), НОАС (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 5°С. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 111,1 мг (3,3%) N2-(3-((l-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 111. Синтез соединения 437
[01199] Соединение 437: синтез N2-(3-(аЗетидин-З-илметокси)-4 -метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 , 4 - диамина
[01200] Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-(2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]феноксиметил)азетидин-1-карбоксилата
[012 01] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-
метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенол (2
г, 7,68 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-3-
[(метансульфонилокси)метил]азетидин-1-карбоксилат (2,4 г, 9,05 ммоль, 1,20 экв.), CS2CO3 (5,0 г, 15,35 ммоль, 2,00 экв.), N,N-диметилформамид (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А. В результате получали 0,5 г (15%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
[01202] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,130 мин, LCMS53: масса/заряд=А30,2 [М+1].
[01203] Стадия 2. Синтез N2-(3-(азетидин-3-илметокси)-4
метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01204] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил-3- (2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]феноксиметил)азетидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,16 ммоль, 1 экв.), дихлорметан (10 мл), трифторуксусную кислоту (2 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А. В результате получали 39,4 мг (10%) N2-(3-(азетидин-3-илметокси)-4-метоксифенил)-N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина в виде светло-коричневого твердого вещества.
Пример 112. Синтез соединений 438 и 439
[01205] Соединения 438 и 439: синтез N2-(3-(((3S,4S)-1,4-диметилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4-
метилпиримидин-2,4-диамина и N2-(3-(((3R,4R)-1,4-
диметилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
BOOVY^H MsCl.TEA ^Z^OMs H H ^QAANAA-
V-V Cs2C03,DMF D(tm)' \J H H
i °Y^i ^
^ хиральная А^ААД A.
LAHЯHF Y^l ^ HPLC ~ H H I
-Y' 'О' ^ X" H
[01206] Стадия 1. Синтез трет-бутил-3-
[(метансульфонилокси)метил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилата
[01207] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали дихлорметан (10 мг, 0,12 ммоль, 0,05 экв.), трет-бутил-3-(гидроксиметил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (500 мг, 2,32 ммоль, 1 экв.), TEA (712 мг, 7,04 ммоль, 3,03 экв.). После этого добавляли MsCl (345 мг, 3,03 ммоль, 1,30 экв.) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл DCM. Полученную смесь промывали с помощью 2x10 мл воды и 1x10 мл солевого
раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия.
Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. В результате получали 8 00 мг (нет данных) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого масла.
[01208] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): LCMS 32: масса/заряд=294 [М+1].
[01209] Стадия 2. Синтез трет-бутил-3-(2-метокси-5-[[4-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]феноксиметил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата
[01210] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N,N-
диметилформамид (20 л), трет-бутил-3-
[(метансульфонилокси)метил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (800 мг, 2,7 3 ммоль, 1 экв.), 2-метокси-5-[[4-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенол (739 мг, 3,00 ммоль, 1,10 экв.), Cs2C03 (1,78 г, 5,4 6 ммоль, 2,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 8 0°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 2 0 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x2 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 мл воды и 3x10 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (7:3) . В результате получали 900 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[01211] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT =0,848 мин, LCMS 32: масса/заряд=4 4 4 [М+1].
[01212] Стадия 3. Синтез 2-N-[3-[(1,4-диметилпирролидин-З-ил)метокси]-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамина
[01213] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали тетрагидрофуран (20 мл), LAH (38 6 мг, 10,17 ммоль, 5,01 экв.). После этого добавляли раствор трет-бутил-3-(2-метокси-5-[[4-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]феноксиметил)-4-
метилпирролидин-1-карбоксилата (90 0 мг, 2,03 ммоль, 1 экв.) в
тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при 8 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 0,4 мл воды и 0,4 мл раствора NaOH в Н20 (0,4 мл) . Полученный раствор разбавляли с помощью 50 мл ЕА. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 440 мг (61%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
[01214] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,589 мин, LCMS 32: масса/'заряд=358 [М+1].
[01215] Стадия 4. Синтез N2-(3-( ( (3S,4S)-1,4-
диметилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4-
метилпиримидин-2,4-диамина и N2-(3-( ( (3R,4R)-1,4-
диметилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01216] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-N-
[3-[(1,4-диметилпирролидин-З-ил)метокси]-4-метоксифенил]-4-N-
метилпиримидин-2,4-диамин (450 мг, 1,2 6 ммоль, 1 экв.). В
результате получали 48,8 мг (11%) N2-(3-( ( (3S,4S)-1,4-
диметилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4-
метилпиримидин-2,4-диамина Е1 (заданного произвольным образом) в
виде светло-желтого твердого вещества, а также 75,0 мг (17%) N2-
(3-( ( (3R, 4R)-1,4-диметилпирролидин-З-ил)метокси)-4-
метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина Е2 (заданного
произвольным образом) в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 113. Синтез соединения 440
[01217] Соединение 440: синтез N2-(3-(2-
(циклопентилокси) этокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
N jl CI^N
^^^oXizJl^ TFA,i-PrOH NH2
[01218] Стадия 1. Синтез N2-(3-(2-(циклопентилокси)этокси)-4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01219] В сосуд объемом 20 мл помещали изопропанол (2 мл), 3-[2-(циклопентилокси)этокси]-4-метоксианилин (150 мг, 0,60 ммоль, 1 экв.), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (103 мг, 0,72 ммоль, 1,2 0 экв.), трифторуксусную кислоту (13 6 мг, 1,2 0 ммоль, 2,02 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC В TFA. В результате получали 124,7 мг (44%) N2-(3-(2-(циклопентилокси) этокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 114. Синтез соединения 441
[01220] Соединение 441: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-6-(метоксиметил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01221] Стадия 1. Синтез б-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-диона
[01222] В круглодонную колбу объемом 2 0 мл помещали б-(хлорметил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2, 4-дион (2 г, 12,46 ммоль, 1 экв.), метанол; метоксинатрий (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 7 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 30 мл Н20. Регулировали величину рН раствора до 7 с помощью НС1 (2 ммоль). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x3 0 мл этилацетата и органические слои объединяли. В результате получали 350 мг (17%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[01223] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,467 мин, LCMS 07, масса/заряд =157 [М+1] . гЯ ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 5, 70 (d, J=l,2 Гц, 1Н) , 4,23 (d, J=1,0 Гц, 2Н) , 3,33 (s, ЗН) .
[01224] Стадия 2. Синтез 2,4-дихлор-6-
(метоксиметил)пиримидина
[01225] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион (350 мг, 2,24 ммоль, 1 экв.), фосфорилтрихлорид (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при 12 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 3 0 мл воды. Регулировали величину рН раствора до 7 с помощью бикарбоната натрия-Н20 (100%). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x2 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x2 0 мл Н20. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. В результате получали 360 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости.
[01226] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,914 мин, LCMS07, масса/заряд =193 [М+1].
[01227] Стадия 3. Синтез 2-хлор-б-(метоксиметил)-N-метилпиримидин-4-амина
[01228] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2,4-дихлор-б-(метоксиметил)пиримидин (350 мг, 1,81 ммоль, 1 экв.), TEA (545 мг, 5,39 ммоль, 2,97 экв.), тетрагидрофуран (10 мл), MeNH2-THF (2,7 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А. В результате получали 160 мг (42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[01229] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,650 мин, LCMS 45, масса/заряд =18 8 [М+1] . гЯ ЯМР (300 МГц, Хлороформ-о!) 5 6, 44 (s, 1Н) , 4,41 (s, 2Н) , 3,51 (s, ЗН) , 3, 06-2, 97 (т, ЗН) .
[01230] Стадия 4. Синтез N2- (4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -6- (метоксиметил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01231] В круглодонную колбу объемом 2 5 мл помещали 2-хлор-6-(метоксиметил)-Ы-метилпиримидин-4-амин (158 мг, 0,84 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (210 мг, 0,84 ммоль, 1 экв.), изопропанол (5 мл), трифторуксусную кислоту
(2 87 мг, 2,54 ммоль, 3,02 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 61,2 мг (16%) N2-(4-метокси-З-
(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-6-(метоксиметил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде светло-коричневого твердого вещества.
Пример 115. Синтез соединения 442
[01232] Соединение 442: синтез N2-(4-метокси-З-((1-метилаЗетидин-З-ил)метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4-диамина
нсно
NaBH3CN,MeOH '
HNV Н "Н
[01233] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-((1-метилазетидин-3-ил) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01234] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[3-(азетидин-3-илметокси)-4-метоксифенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2, 4-диамин (300 мг, 0,91 ммоль, 1 экв.), метанол (10 мл), НСНО (90 мг, 3,0 0 ммоль, 1 экв.), NaBH3CN (3 60 мг, 5,7 3 ммоль, 6,0 0 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 30,4 мг (9%) N2-(4-метокси-З-((1-метилазетидин-3-ил) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества. Пример 116. Синтез соединения 445
[01235] Соединение 445: синтез N2-(3-((l-
(циклопропилметил)аЗетидин-З-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
I HN^ о I НУ
V4 иК > -*
/V^0AAN -Хч-Х NaBH3CN,MeOH д Г^^О-^^ы-^ы
HN^ н ^J^^N^7 н
[01236] Стадия 1. Синтез N2-(3-((l-
(циклопропилметил)азетидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01237] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[3-(азетидин-3-илметокси)-4-метоксифенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2, 4-диамин (300 мг, 0,91 ммоль, 1 экв.), метанол (10 мл), циклопропанкарбальдегид (63,8 мг, 0,91 ммоль, 1 экв.), NaBH3CN (3 61 мг, 5,7 4 ммоль, 6,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 65,8 мг (15%) N2-(3-((1-(циклопропилметил)азетидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4,б-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 117. Синтез соединения 44 6
[01238] Соединение 446: синтез N2-(3-((l-
циклобутилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01239] Стадия 1. Синтез N2-(3-( (1-циклобутилпирролидин-З-ил) метокси) -4-метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01240] N2-(3-((1-циклобутилпирролидин-3-ил)метокси)-4-
метоксифенил)-N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамин получали так же, как и N2-(3-( ( (1-этилпирролидин-З-ил)окси)метил)-4-метоксифенил)-N4,б-диметилпиримидин-2,4-диамин, с применением циклобутанона вместо ацетальдегида на последней стадии.
Пример 118. Синтез соединений 447 и 448
[01242] Стадия 1. Синтез 2-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)-б-метилпиримидин-4-ола и 4-((4-метокси-3-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)-б-метилпиримидин-2-
[01241] Соединения 447 и 448: синтез 2-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)-6-метилпиримидин-4-ола и 4-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)-6-метилпиримидин-2-ола
[01243] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-хлор-б-метилпиримидин-4-ол (3 60 мг, 2,4 9 ммоль, 1 экв.), 4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (600 мг, 2,40 ммоль, 1 экв.), TsOH (900 мг, 5,23 ммоль, 2,00 экв., 96%), изопропанол (40 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью ЫН4НСОз:АСЫ (1:1), детектор: УФ 254 нм. В результате получали 84,4 мг (9%) 2-( (4-метокси-З-
(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)-б-метилпиримидин-4-ола, региоизомера 1, в виде твердого вещества, а также 30,6 мг
(3%) 4-((4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)амино)-б-метилпиримидин-2-ола, региоизомера 2, в виде твердого вещества.
Пример 119. Синтез соединения 44 9
[01244] Соединение 449: синтез N2-(4-метокси-З-((1-(оксетан-3-ил) пирролидин-3-ил)метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4-диамина
[01245] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-((1-(оксетан-3-ил) пирролидин-3-ил) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[0124 6] N2-(4-метокси-З-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-
ил)метокси)фенил)-N4, б-диметилпиримидин-2,4-диамин получали так
же, как и N2-(3-(((1-этилпирролидин-З-ил)окси)метил)-4-
метоксифенил)-N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамин, с применением оксетан-3-она вместо ацетальдегида на последней стадии. Пример 120. Синтез соединения 450
[01247] Соединение 450: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метил-6- (пирролидин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина
[01248] Стадия 1. Синтез N2- (4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-Ы4-метил-б-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина
[01249] В сосуд объемом 10 мл помещали б-хлор-2-N-[4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-4-N-
метилпиримидин-2,4-диамин (150 мг, 0,38 ммоль, 1 экв.), пирролидин (2 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 10 0°С на масляной бане. Неочищенный продукт (150 мг) очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 96,1 мг (54%) N2- (4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-Ы4-метил-б-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина в виде твердого вещества.
Пример 121. Синтез соединения 451
[01250] Соединение 451: синтез N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-3-ил) метокси) фенил) -б-метил-N4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина
[01251] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-(пирролидин-3-илметокси)фенил)-б-метил-N4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина
[01252] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-
хлор-б-метил-N-(оксан-4-илметил)пиримидин-4-амин (870 мг, 3,60
ммоль, 1 экв.), трет-бутил-3-(5-амино-2-
метоксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (1,163 г, 3,61 ммоль, 1 экв.), TsOH (1,242 г, 7,21 ммоль, 2,00 экв.),
изопропанол (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 4 ч. при 8 5°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью (СН3ОН/Н2О=1/10) . В результате получали 1,1 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01253] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,885 мин, LCMS28: масса/заряд=428 [М+1].
[01254] Стадия 2. Синтез N2-(4-метокси-З-((1-
метилпирролидин-3-ил)метокси)фенил)-б-метил-N4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина
[01255] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N2-(4-метокси-3-(пирролидин-3-илметокси)фенил)-б-метил-N4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамин (300 мг, 0,70 ммоль, 1 экв.). После этого добавляли НСНО (70,3 мг, 2,34 ммоль, 1 экв., 30% воды.) , метанол (20 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч. при 20°С. Затем добавляли NaBH3CN (265,6 мг, 4,23 ммоль, 6,00 экв.),
НОАС (0,2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. при 2 5°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC D TFA. В результате получали 71,2 мг (18%) N2-(4-метокси-З-((1-метилпирролидин-З-ил)метокси)фенил)-б-метил-N4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 122. Синтез соединения 452
[01256] Соединение 452: синтез N2-(4-метокси-З-
( (тетрагидрофуран-2-ил)метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4-диамина
[01257] Стадия 1. Синтез N2- (4-метокси-З-((тетрагидрофуран-2-ил) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01258] В сосуд объемом 20 мл помещали N,N-диметилформамид
(5 мл), 2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-
ил]амино]бензол-1-пероксол (200 мг, 0,72 ммоль, 1 экв.), 2-(бромметил) оксолан (330 мг, 2,00 ммоль, 2,76 экв.), Cs2C03 (330
мг, 1,01 ммоль, 1,4 0 экв.) . Каждые две минуты добавляли 2-(бромметил)оксолан. Полученный раствор перемешивали в течение 12
ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом.
Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С НС1.
В результате получали 95,4 мг (35%) N2-(4-метокси-З-( (тетрагидрофуран-2-ил) метокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-
диамина в виде светло-коричневого твердого вещества. Пример 123. Синтез соединения 453
[01259] Соединение 453: синтез N2-(3-(2-
циклопропоксиэтокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[012 60] Стадия 1. Синтез 3-(2-циклопропоксиэтокси)-4-метоксианилина
[01261] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-(2-циклопропоксиэтокси)-1-метокси-4-нитробензол (300 мг, 1,18 ммоль, 1 экв.), NH4C1 (192 мг, 3,59 ммоль, 3,00 экв.), железо (199 мг, 3,56 ммоль, 3,00 экв.), метанол (5 мл), воду (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 90°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием метанолом/Н20 (1:4) . В результате получали 200 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
[01262] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,82MHH, LCMS07: масса/заряд=224 [М+1].
[012 63] Стадия 2. Синтез N2-(3-(2-циклопропоксиэтокси)-4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01264] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 3-(2-циклопропоксиэтокси)-4-метоксианилин (200 мг, 0,90 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (30 6,7 мг, 2,71 ммоль, 3,0 0 экв.), IPA (10 мл), 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (129 мг, 0,90
ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при 8 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 00 мг) очищали с помощью препаративной HPLC D TFA. В результате получали 65 мг (16%) N2-(3- (2-циклопропоксиэтокси) -4-метоксифенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 124 . Синтез соединения 456
[01265] Соединение 456: синтез N2-(3-((l-
циклопентилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
О N у-NH
NaBH3CN,MeOH,HOAc
ОСТ
[01266] Стадия 1. Синтез N2-(3-( (1-циклопентилпирролидин-З-ил) метокси) -4-метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[012 67] N2- (3- ( (1-циклопентилпирролидин-З-ил)метокси)-4-
метоксифенил)-N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамин получали так же, как и N2-(3-( ( (1-этилпирролидин-З-ил)окси)метил)-4-метоксифенил)-N4,б-диметилпиримидин-2,4-диамин, с применением циклопентанона вместо ацетальдегида на последней стадии.
Пример 125. Синтез соединения 458
[01268] Соединение 458: синтез б-циклопентил-N2-(4-метокси-3- (3- (пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
А.А
N N CI pd(dpPf)ci2, vj
Н Na2C03,
диоксан, Н20
[01269] Стадия 1. Синтез б-(циклопент-1-ен-1-ил)-2-N-[4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-4-N-метилпиримидин-2,4-диамина
[0127 0] В круглодонную колбу объемом 4 0 мл помещали б-хлор-2-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-4-N-метилпиримидин-2,4-диамин (300 мг, 0,77 ммоль, 1 экв.), Pd(dppf)С1г (127 мг, 0,17 ммоль, 0,23 экв.), карбонат натрия (245 мг, 2,31 ммоль, 3,02 экв.), диоксан (9 мл), воду (3 мл), LiCl
(37 мг), [циклопент-1-ен-1-ил(йод)боранил]фосфанимин (173 мг, 0,69 ммоль, 0,90 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 8 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x2 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли и высушивали в сушильном шкафу при пониженном давлении. Полученную смесь промывали с помощью 3x50 мл 1 н. НС1/Н20. Регулировали величину рН раствора до 9 с помощью карбоната натрия (100%). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл дихлорметана и органические слои объединяли и высушивали в сушильном шкафу при пониженном давлении. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 500 мг (неочищенного) в виде коричневого твердого вещества.
[01271] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,914 мин, LCMS 07, масса/заряд =424 [М+1].
[01272] Стадия 2. Синтез б-циклопентил-N2-(4-метокси-З-(3-
(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина
[01273] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали б-
(циклопент-1-ен-1-ил)-2-N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-диамин (500 мг, 1,18
ммоль, 1 экв.), Pd/C (100 мг) , водород (100 мл), дихлорметан (20
мл) . Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к. т.
Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь
концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате получали 50,9 мг
(9%) б-циклопентил-N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-
ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 126. Синтез соединения 459
[01274] Соединение 459: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метил-6- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамина
[01275] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-Ы4-метил-б-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамина
[0127 6] N2-(4-метокси-З-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-
Ы4-метил-б-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин
получали так же, как и б-циклопентил-N2-(4-метокси-З-(3-
(пирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -Ы4-метилпиримидин-2, 4-диамин, с
применением 2-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолана вместо 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на стадии 1.
Пример 127. Синтез соединения 4 60
[01277] Соединение 460: синтез N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-6-метил-1Н-пираЗоло[4,3-с]пиридин-4-амина
[01278] Стадия 1. Синтез N-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-б-метил-1Н-пиразоло[4,3-е]пиридин-4-амина
[01279] В сосуд объемом 40 мл, который продували азотом и в котором поддерживали инертную атмосферу азота, помещали DMSO (10 мл), 4-хлор-б-метил-1Н-пиразоло[4,3-е]пиридин (100 мг, 0,60
ммоль, 1 экв.), 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]пиридин-2-амин (180 мг, 0,72 ммоль, 1,2 0 экв.), Brettphos 3-го поколения (81 мг, 0,09 ммоль, 0,15 экв.), CS2CO3
(3 90 мг, 1,2 0 ммоль, 2,01 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 8 0°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 мл воды и 3x10 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (100 мг) очищали с помощью препаративной HPLC D TFA. В результате получали 30,4 мг (10%) N-
(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-б-метил-1Н-пиразоло[4,3-е]пиридин-4-амина в виде белого твердого вещества.
Пример 128. Синтез соединения 4 61
[01280] Соединение 461: синтез 2-(3-((2-метокси-5-((4-метил-6-(метиламино)пиримидин-2-
ил)амино)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)этан-1-ола
[01281] Стадия 1. Синтез 2-(3-((2-метокси-5-((4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)этан-1-ола
[01282] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-N-[4-метокси-З-(пирролидин-3-илметокси)фенил]-4-N,б-
диметилпиримидин-2,4-диамин (200 мг, 0,58 ммоль, 1 экв.), 2-бромэтан-1-ол (70 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (380 мг, 1,17 ммоль, 2,00 экв.), Nal (170 мг, 2,00 экв.), ACN (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 8 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью Т FA:ACN (5:1). В результате получали 44,2 мг (15%) 2-(3-((2-метокси-5-((4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2
ил)амино)фенокси)метил)пирролидин-1-ил)этан-1-ола в виде
твердого вещества.
Пример 129. Синтез соединения 4 62
[01283] Соединение 462: синтез N2-(3-((l-
циклопропилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-б-метил-N4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина
0,N
NaBH3CN,MeOH,HOAc
О О-
Pd/C, МеОН
TsOH,i-PrOH,85°C
CI.
[01284] Стадия 1. Синтез 1-циклопропил-З-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)пирролидина
[01285] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 3-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)пирролидин (340 мг, 1,35 ммоль, 1 экв.), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (354 мг, 2,03 ммоль, 1,50 экв.), метанол (20 мл), NaBH3CN (512 мг, 8,15 ммоль, 6,00 экв.), НОАс (0,02 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 0 мин. при 2 5°С. Обеспечивали протекание реакции полученного раствора при перемешивании в течение дополнительно 2 4 ч. при поддержании температуры 65°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью (H20/ACN=1/1) . В результате получали 300 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01286] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,930мин, LCMS 27: масса/заряд=293 [М+1].
[01287] Стадия 2. Синтез 3-[ (1-циклопропилпирролидин-З-ил)метокси]-4-метоксианилина
[01288] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 1-циклопропил-3-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)пирролидин (280 мг, 0,96 ммоль, 1 экв.), Pd/C (100 мг, 0,30 экв.), метанол (15 мл), водород. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 5°С.
Твердые вещества отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. В результате получали 243 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01289] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,702мин, LCMS 07: масса/заряд=263 [М+1].
[01290] Стадия 3. Синтез N2-(3-( (1-циклопропилпирролидин-З-ил)метокси)-4-метоксифенил)-б-метил-N4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина
[01291] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 3-[(1-циклопропилпирролидин-3-ил)метокси]-4-метоксианилин (200 мг, 0,76 ммоль, 1 экв.), TsOH (257 мг, 1,49 ммоль, 2,00 экв.), 2-хлор-б-метил-N-(оксан-4-илметил)пиримидин-4-амин (180 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.), изопропанол (15 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 8 5°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью (H20/ACN=1/1). В результате получали 107,4 мг (24%) N2-(3-((1-циклопропилпирролидин-З-ил) метокси)-4-метоксифенил)-б-метил-N4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 130. Синтез соединения 4 63
[01292] Соединение 463: синтез N2-(3-(3-
(циклопропил(метил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
\\ N K2C03,ACN,Nal | Н
Стадия 1. Синтез N2-(3-(3-
(циклопропил(метил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01294] В круглодонную колбу объемом 40 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамин (300 мг, 0,8 9 ммоль, 1 экв.), N-метилциклопропанамин (76 мг, 1,07 ммоль, 1,2 0 экв.), карбонат калия (3 68 мг, 2,6 6 ммоль, 2,99 экв.), CH3CN (20 мл), Nal (134 мг) . Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 8 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью
препаративной HPLC С HCI. В результате получали 38,5 мг (11%) N: (3-(3-(циклопропил(метил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 131. Синтез соединения 4 64
[01295]
Соединение
464 :
синтез
N2-(5-метокси-4-(3-
[01296] Стадия 1. Синтез N2- (5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-б-метил-N4- ( (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2,4-диамина
[01297] В сосуд объемом 20 мл помещали DMSO (10 мг, 0,13 ммоль, 0,15 экв.), 2-хлор-б-метил-N-(океан-4-илметил)пиридин-4-амин (200 мг, 0,83 ммоль, 1 экв.), 5-метокси-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (2 50 мг, 0,99 ммоль, 1,2 0 экв.), Pd2 (dba) 3-CHCI3 (130 мг) , Xantphos (150 мг, 0,26 ммоль, 0,31 экв.), Cs2C03 (54 мг, 0,17 ммоль, 0,2 0 экв.). Сосуд продували с помощью N2 и поддерживали его атмосферу. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью H20/ACN (9:1). Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC D HCI. В результате получали 30,2 мг (7%) N2-(5-метокси-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)-б-метил-N4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиридин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 132. Синтез соединения 4 65
[01298] Соединение 465: синтез 1-(3-(2-метокси-5-((4-метил-6-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)пропил)азетидин-3-ола
[01299] Стадия 1. Синтез 1-(3-(2-метокси-5-((4-метил-6-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)пропил)азетидин-3-ола
[01300] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамин (200 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.), метанпероксоат калия (246,4 мг, 1,77 ммоль, 3,00 экв.), азетидин-3-ола гидрохлорид (129,8 мг, 1,18 ммоль, 2,0 0 экв.), ацетонитрил (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 85°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC D TFA. В результате получали 72,5 мг (25%) 1-(3-(2-метокси-5-((4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил)амино)фенокси)пропил)азетидин-3-ола в виде твердого вещества.
Пример 133. Синтез соединения 4 66
[01301] Соединение 466: синтез N2-(3-((l-
циклопропилпиперидин-4-ил)окси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01302] Стадия 1. Синтез N2-(3-( (1-циклопропилпиперидин-4-ил) окси) -4-метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01303] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[4-метокси-3-(пиперидин-4-илокси)фенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамин (150 мг, 0,4 4 ммоль, 1 экв.), NaBH3CN (86 мг, 1,37 ммоль, 3,00 экв.), метанол (5 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (118,9 мг, 0,68 ммоль, 1,50 экв.), уксусную кислоту (10 мг, 0,17 ммоль, 0,3 8 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение б ч. при 65°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (150 мг) очищали с помощью
препаративной HPLC D TFA. В результате получали 55,7 мг (26%) N2-(3-( (1-циклопропилпиперидин-4-ил)окси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 134. Синтез соединений 481 и 482
[01304] Соединения 481 и 482: Синтез (S)-N2-(3-((1-
циклопропилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-
диметилпиримидин-2,4-диамина и (R) -N2-(3-((1-
циклопропилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01305] Стадия 1. Синтез (S)-N2-(3- ( (1-
циклопропилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-
диметилпиримидин-2,4-диамина и (R)-N2-(3-( (1-
циклопропилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[0130 6] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-N-[4-метокси-З-(пирролидин-3-илметокси)фенил]-4-N,6-
диметилпиримидин-2, 4-диамин (400 мг, 1,16 ммоль, 1 экв.), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (300 мг, 1,72 ммоль, 1,50 экв.), АсОН (0,4 мл), метанол (20 мл), NaBH3CN (330 мг, 5,25 ммоль, 3,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 4 ч. при 65°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью TFA:ACN (5:1) . В результате получали 31,9 мг (3%) рацемической смеси в виде белого твердого вещества.
[01307] Продукт подвергали препаративной хиральной HPLC:
колонка: Chiralpak ID-2, 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза А:
гексаны (0,1% DEA) HPLC, подвижная фаза В: IPA-HPLC; расход: 20
мл/мин.; градиент: от 20 В до 20 В за 30 мин.; 220/254 нм. В
результате получали 27,7 мг (2%) (S) -N2- (3- ( (1-
циклопропилпирролидин-3-ил)метокси)-4-метоксифенил)-N4, б-диметилпиримидин-2,4-диамина Е1 (заданного произвольным образом как S) и 25,5 мг (2%) (R)-N2-(3-((1-циклопропилпирролидин-З-ил) метокси) -4-метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина Е2 (заданного произвольным образом как R). Пример 135. Синтез соединения 4 98
[01308] Соединение 4 98: синтез N2-(3-(3-(5-
азаспиро[2.4]гептан-5-ил)пропокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01309] Стадия 1. Синтез N2-(3-(3-(5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил) пропокси) -4-метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01310] В круглодонную колбу объемом 20 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамин (300 мг, 0,8 9 ммоль, 1 экв.), карбонат калия (300 мг, 2,17 ммоль, 2,44 экв.), CH3CN (5 мл), Nal (135 мг), 5-азаспиро[2.4]гептан (372 мг, 3,8 3 ммоль, 4,3 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 8 ч. при 8 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC D TFA. В результате получали 75,7 мг (16%) N2-(3-(3-(5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил) пропокси) -4-метоксифенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 136. Синтез соединения 504
[01311] Соединение 504: синтез N2-(4-метокси-З-(3-(2-метилпирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2 ,4-диамина
[01312] Стадия 1. Синтез N2-(4-метокси-З-(3-(2-
метилпирролидин-1-ил) пропокси) фенил) -N4, б-диметилпиримидин-2, 4-диамина
[01313] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамин (2 00 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.), 2-метилпирролидин (101 мг, 1,19 ммоль, 2,0 0 экв.), Nal (89 мг, 1 экв.), карбонат калия (24 6 мг, 1,7 8 ммоль, 3,0 0 экв.), ACN (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 85°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А 1:1. В результате получали 78,7 мг (31%) N2-(4-метокси-З-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-N4,б-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества.
Пример 137. Синтез соединения 518
[01314] Соединение 518: синтез 4-циклопентил-6-метокси-Ы-метил-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хинаЗолин-2-амина
[01315] Стадия 1. Синтез 2-хлор-4-(циклопент-1-ен-1-ил)-б-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолина
[01316] В сосуд объемом 2 0 мл, который продували азотом и в котором поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2,4-дихлор-б-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолин (500 мг, 1,4 0 ммоль, 1 экв.), Pd(dppf)2 (115 мг, 0,10 экв.), 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (273 мг, 1,41 ммоль, 1 экв.), метанпероксоат натрия (447,9 мг, 4,19 ммоль, 3,0 0 экв.), диоксан (8 мл), воду (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 60°С на масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 5 мл Н20. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с
помощью 3x10 мл Н20. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием метанолом/Н20 (10:1). В результате получали 300 мг (55%) в виде твердого вещества.
[01317] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1,03MHH, масса/заряд=388 [М+1].
[01318] Стадия 2. Синтез 2-хлор-4-циклопентил-б-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолина
[01319] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали 2-хлор-4-(циклопент-1-ен-1-ил)-б-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолин (300 мг, 0,7 7 ммоль, 1 экв.), дихлорметан (100 мл), диоксоплатину, водород. Полученный раствор
перемешивали в течение 12 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью CH3CN/H20 (1:5) . В результате получали 200 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
[01320] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,871MHH, масса/заряд =390 [М+1].
[01321] Стадия 3. Синтез 4-циклопентил-б-метокси-Ы-метил-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолин-2-амина
[01322] В закрытую пробирку объемом 10 мл помещали 2-хлор-4-циклопентил-б-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолин (130 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.), этанол; метанамин (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (130 мг) очищали с помощью флэш-препаративной HPLC A Grad. В результате получали 31,2 мг (19%) 4-циклопентил-б-метокси-Ы-метил-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолин-2-амина в виде желтого твердого вещества.
Пример 138. Синтез соединения 523
[01323] Соединение 523: синтез 4-циклогексил-6-метокси-Ы-метил-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хинаЗолин-2-амина
[01324] Стадия 1. Синтез 2-хлор-4-(циклогекс-1-ен-1-ил)-6-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолина
[01325] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую
продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу
азота, помещали 2,4-дихлор-б-метокси-7-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]хиназолин (300 мг, 0,84 ммоль, 1 экв.), (циклогекс-1-ен-1-ил)бороновую кислоту (116 мг, 0,92 ммоль, 1,1 экв.), Pd (dppf) С12-Дихлорметан (69 мг, 0,10 экв.), карбонат натрия (179 мг, 1,69 ммоль, 2,00 экв.), диоксан (16 мл), воду (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 7 ч. при 60°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (350 мг) очищали с помощью флэш-HPLC МеОН. В результате получали 22 0 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01326] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,08 мин, LCMS 53: масса/заряд=А02,0 [М+1]. ХН ЯМР (400 МГц, Метанол-
с/4
5 7, 47 (s, 1Н) , 7,25 (s, 1Н) , 6,25-6,22
1Н), 4,29 (t,
J=6, 1 Гц, 2Н) , 3, 9^
;s, ЗН) , 2,82-2,74
2Н) , 2,67-2,60
4Н) , 2, 56-2, 49 (т, 2Н) , 2, 39-2, 20 (т, 2Н) , 2,17-2,10 (т, 2Н) , 1,97-1,78 (т, 8Н).
[01327] Стадия 2. Синтез 2-хлор-4-циклогексил-б-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолина
[01328] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-хлор-4-(циклогекс-1-ен-1-ил)-б-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолин (220 мг, 0,55 ммоль, 1 экв.), Pt02 (200 мг), метанол (15 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 25°С в атмосфере Н2 (газообразного) . Твердые вещества
отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 218 мг (87%) в виде желтого твердого вещества.
[01329] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 53: масса/заряд=А04,0 [М+1].
[01330] Стадия 3. Синтез 4-циклогексил-б-метокси-Ы-метил-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолин-2-амина
[01331] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-4-циклогексил-б-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолин (200 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.), раствор метиламина в этаноле (32%) (15 мл, 1 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (210 мг) очищали с помощью флэш-HPLC A Grad. В результате получали 71,8 мг (35%) 4-циклогексил-б-метокси-Ы-метил-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолин-2-амина в виде желтого твердого вещества. Пример 139. Синтез соединения 538
[01332] Соединение 538: синтез Ы4-метил-Ы2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-1Н-индаЗол-6-ил)пиримидин-2,4-диамина
F^A^F нСХ.
."О
NH2NH2-H2Q H0^0H N^f
SEMCI, NaH
SEM
H2NTN N"
NJ1
Brettphos 3-ro Br поколения, Cs2C03
SEM
H H
TFA,50°C
N-^N'^N' H H
[01333] Стадия 1. Синтез 4-бром-2-фтор-б-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]бензонитрила
[01334] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 4-бром-2,б-дифторбензонитрил (1 г, 4,59 ммоль, 1 экв.), LiHMDS (5,5 мл), тетрагидрофуран (30 мл), 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол (710 мг, 5,50 ммоль, 1,2 0 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 0 мин. при 2 5°С. Обеспечивали протекание реакции полученного раствора при перемешивании в течение
дополнительно 2 ч. при 2 5°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x100 мл дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC А. В результате получали 0,18 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01335] Данные анализа: 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7,13-6,95 (m, 2Н) , 4,22 (t, J=6,3 Гц, 2Н) , 2, 65-2, 35 (т, 4Н) , 2,11-1,76 (т, 6Н).
[01336] Стадия 2. Синтез 4-бром-2-фтор-б-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]бензальдегида
[01337] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали 4-бром-2-фтор-б-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]бензонитрил (2,3 г, 7,03 ммоль, 1 экв.), DIBAL-H (12 мл), дихлорметан (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 5°С. Обеспечивали протекание реакции полученного раствора при перемешивании в течение дополнительно 2 ч. при поддержании температуры 4 0°С на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления НС1. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC и в результате этого получали 1 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[01338] Данные анализа: гЯ ЯМР (300 МГц, DMS0-d5) 5 10,29 (d, J=l,4 Гц, 1Н) , 10,14 (s, 1H) , 7,32 (d, J=10,0 Гц, 2H) , 4,28 (t, J=5,8 Гц, 2H) , 3, 65-6, 48 (m, 2H) , 3, 02-2, 98 (m, 2H) , 2,261, 82 (m, 6H) .
[01339] Стадия 3. Синтез б-бром-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-индазола
[01340] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-бром-2-фтор-б-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]бензальдегид (1 г, 3,03 ммоль, 1 экв.), NH2NH2H20 (3 мл), этиленгликоль (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 12 0°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x100 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Неочищенный
продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC и в результате этого получали 0,45 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
[01341] Данные анализа: 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 10,35 (s, 1Н) , 8,08 (d, J=1,0 Гц, 1Н) , 7,26 (t, J=l,2 Гц, 1Н) , 6,63 (d, J=l,2 Гц, 1Н) , 4,21 (t, J=6,2 Гц, 2Н) , 2,79 (t, J=7,5 Гц, 2Н) , 2,70 (s, 4Н) , 2,18 (р, J=6, 6 Гц, 2Н) , 1,89 (р, J=3,3 Гц, 4Н).
[01342] Стадия 4. Синтез б-бром-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазола
[01343] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали 6-бром-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-индазол (400 мг, 1,23 ммоль, 1 экв.), гидрид натрия (300 мг, 12,50 ммоль, 10,13 экв.), тетрагидрофуран (40 мл), SEMC1 (0,6 г). Полученный раствор перемешивали в течение 2 0 мин. при 0°С на бане с водой/льдом. Обеспечивали протекание реакции полученного раствора при перемешивании в течение дополнительно 3 ч. при 2 5°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x100 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC и в результате этого получали 0,22 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01344] Данные анализа: А ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 8,14-8,02(m, 1Н) , 7, 49-7, 35(т, 1Н) , 6, 67-6, 48 (т, А), 5,66 (d, J=2,6 Гц, 2Н) , 4,25-4,15(т, 2Н) , 3, 69-3, 47 (т, 2Н) , 3,08-2,48 (т, 6Н) , 2,25-2,12 (т, 2Н) , 1,27 (d, J=l,6 Гц, А), 1, 03-0, 84 (т, 2Н), 0,10-0,01 (т, 12Н).
[01345] Стадия 5. Синтез 4-Ы-метил-2-Ы-[4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-б-ил]пиримидин-2,4-диамина
[0134 6] В круглодонную колбу объемом 10 мл помещали 4-N-метилпиримидин-2,4-диамин (200 мг, 1,61 ммоль, 4,07 экв.), 6-бром-4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1-[[2-
(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол (180 мг, 0,4 0 ммоль, 1
экв.), Brettphos 3-го поколения (50 мг) , CS2CO3 (300 мг, 0,92 ммоль, 2,32 экв.), диоксан (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 110°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x50 мл дихлорметана и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 1x100 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. В результате получали 0,22 г указанного в заголовке соединения в виде масла.
[01347] Стадия 6. Синтез Ы4-метил-Ы2- (4-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-1Н-индазол-б-ил)пиримидин-2,4-диамина
[0134 8] В круглодонную колбу объемом 2 5 мл помещали 4-Заметил-2-N- [4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-б-ил]пиримидин-2,4-диамин (40 мг, 0,0 8 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (3
мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 0 мин. при 50°С
на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом.
Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC В. В
результате получали 10 мг (33%) Ы4-метил-Ы2- (4-(3-(пирролидин-1-
ил)пропокси)-1Н-индазол-б-ил)пиримидин-2,4-диамина в виде
желтого масла.
Пример 140. Синтез соединения 541
Ы4-метил-Ы2-(пиперидин-3-
[01349] Соединение 541: синтез Ы4-метил-Ы2-(пиперидин-Зил) пиримидин-2,4-диамина
ил)пиримидин-2,4-диамина
[01351] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (150 мг, 1,04 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-З-аминопиперидин-1-карбоксилат (220 мг, 1,10 ммоль, 1,05 экв.), трифторуксусную кислоту (38 0 мг, 3,3 6 ммоль, 3,0 0 экв.), IPA (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при
90°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С NH4HCO3. В результате получали 132,4 мг (61%) Ы4-метил-Ы2- (пиперидин-3-ил) пиримидин-2, 4-диамина в виде белого порошка.
Пример 141. Синтез соединения 542
[01352] Соединение 542: синтез Ы4-метил-Ы2-(пиперидин-4-ил)пиримидин-2,4-диамина
Boc-N^ J- NH TFA, IPA
Стадия 1. Синтез Ы4-метил-Ы2-(пиперидин-4-ил)пиримидин-2,4-диамина
[01354] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (150 мг, 1,04 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (480 мг, 4,2 5 ммоль, 4,0 0 экв.), IPA (5 мл), трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (250 мг, 1,25 ммоль, 1,19 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 90°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С NH4HC03. В результате получали 42,2 мг (19%) Ы4-метил-Ы2- (пиперидин-4-ил) пиримидин-2, 4-диамина в виде светло-желтого масла.
Пример 142. Синтез соединения 543
[01355] Соединение 543: синтез Ы2-бутил-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина
,NH2
TFA, IPA
Стадия 1. Синтез Ы2-бутил-Ы4-метилпиримидин-2, 4-
[01357] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (150 мг, 1,04 ммоль, 1 экв.), бутан-1-амин (80 мг, 1,0 9 ммоль, 1,05 экв.), трифторуксусную кислоту (38 0 мг, 3,3 6 ммоль, 3,0 0 экв.), IPA (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 90°С на масляной бане.
Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С NH4HCO3. В результате получали 35,1 мг (19%) Ы2-бутил-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде белого масла.
[01358] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 07: масса/заряд=\81,1 [М+1]. ХН ЯМР (300 МГц, Метанолов) 5 7, б1 (d, J=6,0 Гц, 1Н) , 5,77 (d, J=6, 0 Гц, 1Н) , 3,34 (t, J=4,5 Гц, А), 3,32 (t, J=l,5 Гц, А), 2,87 (s, ЗН) , 1,63-1,53 (m, 2Н) , 1, 48-1, 36 (т, 2Н) , 0,98 (t, J=7,2 Гц, ЗН) . Пример 143. Синтез соединения 54 6
[01359] Соединение 54 6: синтез N4-метил-N2-(3-
метилпиперидин-3-ил)пиримидин-2,4-диамина
4N'
BoCv
~NH,
TFA, IPA
[01360] Стадия 1. Синтез N4-Me тил-N2-(3-ме тилпиперидин-3-ил)пиримидин-2,4-диамина
[013 61] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (200 мг, 1,39 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-З-амино-З-метилпиперидин-1-карбоксилат (357 мг, 1,67 ммоль, 1,2 0 экв.), трифторуксусную кислоту (7 91 мг, 7,0 0 ммоль, 5,02 экв.), IPA (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 90°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С NH4HC03. В результате получали 52,4 мг (17%) Ы4-метил-Ы2-(З-метилпиперидин-3-ил)пиримидин-2,4-диамина в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 144. Синтез соединения 547
[013 62] Соединение 547: синтез N4-метил-N2- (4-
метилпиперидин-4-ил)пиримидин-2,4-диамина
Вое'
TFA, IPA
[01363] Стадия 1. Синтез Ы4-метил-Ы2-(4-метилпиперидин-4-ил)пиримидин-2,4-диамина
[01364] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (400 мг, 2,79 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (1109 мг, 9,81 ммоль, 4,0 0 экв.), IPA (10 мл), трет-бутил-4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (573 мг, 2,67 ммоль, 1,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 90°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С NH4HCO3. В результате получали 34 мг (6%) Ы4-метил-Ы2-(4-метилпиперидин-4-ил) пиримидин-2,4-диамина в виде белого полутвердого вещества.
Пример 145. Синтез соединения 548
[01365] Соединение 548: синтез N2-((1R,3S)-3-
аминоциклопентил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4-диамина
[01366] Стадия 1. Синтез N2-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01367] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (300 мг, 2,09 ммоль, 1 экв.), трифторуксусную кислоту (2,375 г, 21,01 ммоль, 10,06 экв.), IPA (5 мл), трет-бутил-N-[(IS,3R)-3-аминоциклопентил]карбамат (459 мг, 2,2 9 ммоль, 1,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 90°С на масляной бане. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 33,2 мг (5%) N2-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде светло-желтого масла.
Пример 14 6. Синтез соединения 54 9
[01368] Соединение 549: синтез N2-(1-бутил-З-метилпиперидин-3-ил) -Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01369] Стадия 1. Синтез N2-(1-бутил-З-метилпиперидин-З-ил)-N4 - ме тилпиримидин-2,4-диамина
[0137 0] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-N-метил-2-N-(З-метилпиперидин-З-ил)пиримидин-2,4-диамин (150 мг, 0,68 ммоль, 1 экв.), CsC03 (231 мг, 2,50 экв.), N,N-диметилформамид (2 мл), 1-йодбутан (187 мг, 1,02 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 дней при 2 0°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC С TFA. В результате получали 53,6 мг (20%) N2-(1-бутил-З-метилпиперидин-З-ил ) -Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде светло-желтого масла.
Пример 147. Синтез соединения 550
[01371] Соединение 550: синтез N2-(1-бутил-4-метилпиперидин-4 -ил) -Ы4-метилпиримидин-2 ,4 -диамина
Cs2C03, DMF
[01372] Стадия 1. Синтез N2-(1-бутил-4-метилпиперидин-4-ил)-N4-метилпиримидин-2,4-диамина
[01373] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-N-метил-2-N-(4-метилпиперидин-4-ил)пиримидин-2,4-диамин (220 мг, 0,99 ммоль, 1 экв.), Cs2C03 (33 8, 5 мг) , N, N-диметилформамид (3 мл), 1-йодбутан (275 мг, 1,4 9 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней при 2 0°С. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью CH3CN/H20 (40%) . В результате получали 62,1 мг (23%) N2-(1-бутил-4-метилпиперидин-4-ил)-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамина в виде светло-желтого масла.
Пример 148. Синтез соединения 551
[01374] Соединение 551: синтез N2-(3-(3-
(циклобутил(метил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N4, 6
диметилпиримидин-2,4-диамина
K2C03,CH3CN
Стадия 1. Синтез N2-(3-(3-
(циклобутил(метил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[0137 6] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-N-
[3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-
диамин (2 00 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.), карбонат калия (24 6 мг,
1,7 8 ммоль, 3,0 0 экв.), Nal (89 мг, 1 экв.), N-
метилциклобутанамин (144 мг, 1,69 ммоль, 2,0 0 экв.), CH3CN (20
мл). Полученный раствор перемешивали в течение 10 ч. при 8 5°С на
масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную
смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 00 мг)
очищали с помощью препаративной HPLC С НС1. В результате
получали 82,3 мг (33%) N2-(3-(3-
(циклобутил(метил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N4, 6-диметилпиримидин-2,4-диамина в виде белого твердого вещества. Пример 14 9. Синтез соединения 642
[01377] Соединение 642: синтез 2-N-(б-метокси-5-[[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]метокси]пиридин-3-ил)-4-N,6-диметилпиримидин-2,4-диамина
Boc-N
MsCI
TEA.DCM
Boc-N
"OMs
CK ^N HO'
K2C03,DMF
Boc-N
H2N N'
"¦СГ^^вг Brettphos 3-ro
поколения
BOC-N
I HN
°-N- N
" _ A
О ^ N N H
TFA, DCM
N-\r H
NaBH3CN
[01378]
Стадия
Синтез
трет-бутил-(3R)-3-
[(метансульфонилокси)метил]пирролидин-1-карбоксилата
[0137 9] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали трет-бутил- (3R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (1 г, 4,97 ммоль, 1,0 0 экв.), дихлорметан (10 мл), TEA (1,5 г, 14,82 ммоль, 3,0 0 экв.), MsCl (8 50 мг, 7,4 6 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 5°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 2 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого неочищенного масла.
[01380] Стадия 2. Синтез трет-бутил-(3R)-3-[[(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)окси]метил]пирролидин-1-карбоксилата
[01381] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 5-бром-2-хлорпиридин-З-ол (1,04 г, 4,99 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил- (3R)-3-[(метансульфонилокси)метил]пирролидин-1-карбоксилат (1,4 г, 5,01 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (2,06 г, 14,90 ммоль, 3,00 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 8 0°С на масляной бане. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 3x30 мл солевого раствора. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:3) . В результате получали 1,4 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[01382] Данные анализа: LCMS: (ES, масса/заряд): RT=1,469 мин, LCMS 15: масса/заряд=Ъ93 [М+1] . гЯ ЯМР: (400 МГц, Метанол-с/4) 5 8, 07 (d, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,75 (d, J=2,0 Гц, 1Н) , 4,19-4,09 (т, 2Н), 3,69-2,69 (т, 8Н), 2,24-1,76 (т, 2Н), 1,48 (s, 9Н).
[01383] Стадия 3. Синтез трет-бутил-(3R)-3-[[(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)окси]метил]пирролидин-1-карбоксилата
[01384] В круглодонную колбу объемом 2 5 мл помещали трет-бутил- (3R)-3-[[(5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)окси]метил]пирролидин-1-карбоксилат (1,4 г, 3,57 ммоль, 1,00 экв.), метанол (4 мл), NaOCH3/MeOH (2 мл, 1,00 экв.) . Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 7 0°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x30 мл этилацетата и органические слои объединяли. В
результате получали 1,4 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[01385] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,491 мин, LCMS28: масса/заряд=381 [М+1].
[01386] Стадия 4. Синтез трет-бутил-(3R)-3-[[(2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]пиридин-3-ил)окси]метил]пирролидин-1-карбоксилата
[01387] В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали трет-бутил-(3R)-3-[[(5-бром-2-метоксипиридин-3-ил)окси]метил]пирролидин-1-карбоксилат (50 0 мг, 1,2 9 ммоль, 1,0 0 экв.), 4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамин (196,6 мг, 1,42 ммоль, 1,10 экв.), CS2CO3 (1,26 г, 3,87 ммоль, 3,00 экв.), Brettphos 3-го поколения (117,4 мг, 0,13 ммоль, 0,10 экв.), DMSO (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 10 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-препаративной HPLC при следующих условиях (IntelFlash-1): колонка: силикагель; подвижная фаза: H2O:ACN=40%; детектор: УФ 254 нм. В результате получали 340 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[01388] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1,077 мин, LCMS53: масса/заряд=4 4 5 [М+1].
[01389] Стадия 5. Синтез 2-N-[б-метокси-5-[(3R)-пирролидин-3-илметокси]пиридин-3-ил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01390] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали трет-бутил- (3R)-3-[[(2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]пиридин-3-ил)окси]метил]пирролидин-1-карбоксилат (34 0 мг, 0,76 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (5 мл), трифторуксусную кислоту (1 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 5°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 1 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого неочищенного масла.
[01391] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,814 мин, LCMS33: масса/заряд=345 [М+1].
[01392] Стадия б. Синтез 2-N-(б-метокси-5-[[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]метокси]пиридин-3-ил)-4-N, б-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01393] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 2-N-[6-метокси-5-[(3R)-пирролидин-3-илметокси]пиридин-3-ил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамин (100 мг, 0,29 ммоль, 1,00 экв.), метанол (5 мл), НСНО (29 мг, 0,97 ммоль, 1,00 экв.), NaBH3CN (115 мг, 1,8 3 ммоль, 6,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 5°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с помощью способа С NH4HC03. В результате получали 55,8 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 150. Синтез соединения 644
[01394] Соединение 644: синтез 2-N-[4-метокси-З-([[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино]метил)фенил]-4-N,6-диметилпиримидин-2,4-диамина
[01395] Стадия 1. Синтез [(2-метокси-5-нитрофенил)метил][2-(пирролидин-1-ил)этил]амина
[01396] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали метанол (50 мл), 2-метокси-5-нитробензальдегид (1 г, 5,52 ммоль, 1,00 экв.), 2-(пирролидин-1-ил)этан-1-амин (630 мг, 5,52 ммоль, 1,0 0 экв.), NaBH3CN (1 г, 15,91 ммоль, 2,88 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с
силикагелем с элюированием с помощью H20/ACN (10:1) . В результате получали 240 мг (16%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01397] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,861мин, LCMS 69: масса/заряд=280 [М+1].
[01398] Стадия 2. Синтез трет-бутил-N-[(2-метокси-5-нитрофенил)метил]-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамата
[01399] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали
дихлорметан (10 мл), [(2-метокси-5-нитрофенил)метил][2-
(пирролидин-1-ил)этил]амин (24 0 мг, 0,8 6 ммоль, 1,0 0 экв.), ВосгО (281 мг, 1,2 9 ммоль, 1,50 экв.), TEA (2 61 мг, 2,58 ммоль, 3,0 0 экв.), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,0 8 ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием с помощью H20/ACN (1:1). В результате получали 170 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01400] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,76 мин, LCMS 45: масса/заряд=380 [М+1].
[01401] Стадия 3. Синтез трет-бутил-N-[(5-амино-2-метоксифенил)метил]-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамата
[014 02] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали
этилацетат (10 мл), трет-бутил-N-[(2-метокси-5-
нитрофенил)метил]-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамат (17 0 мг, 0,4 5 ммоль, 1,0 0 экв.), Ni Ренея (20 мг) . Колбу продували с помощью Н2 и поддерживали его атмосферу. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 110 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01403] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,86 мин, LCMS 28: масса/заряд=ЗЪ0 [М +1]. ХН ЯМР (300 МГц, Метанолов) 5 6, 78 (d, J=8,5 Гц, 1Н) , 6, 74-6, 60 (m, 2Н) , 4,41 (s, 2Н) , 3,76 (s, ЗН) , 2,57 (d, J=13,2 Гц, 7Н) , 1, 85-1, 74 (т, 5Н) , 1,48 (d, J=17,1 Гц, 9Н) .
[01404] Стадия 4. Синтез трет-бутил-N-[(2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенил)метил]-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамата
[014 05] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали
изопропанол (10 мл), трет-бутил-N-[(5-амино-2-
метоксифенил)метил]-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамат (110 мг, 0,31 ммоль, 1,00 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (49 мг, 0,31 ммоль, 0,99 экв.), трифторуксусную кислоту (61 мг, 0,54 ммоль, 1,71 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 248 мг (167%) в виде желтого масла.
[01406] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,45 мин, LCMS 33: масса/заряд=А11 [М+1].
[01407] Стадия 5. Синтез 2-N-[4-метокси-З-([[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино]метил)фенил]-4-N,б-диметилпиримидин-2,4-диамина
[014 08] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали дихлорметан (2 мл), трет-бутил-N-[(2-метокси-5-[[4-метил-6-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенил)метил]-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]карбамат (248 мг, 0,53 ммоль, 1,00 экв.), трифторуксусную кислоту (2 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (2 00 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с помощью способа С TFA. В результате получали 7 0,6 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 151. Синтез соединения 524
[01409] Соединение 524: синтез 6-метокси-Ы-метил-4-(океан-4-ил)-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хинолин-2-амина
[01410] Стадия 1. Синтез 2,2-диметил-5-[(оксан-4-ил)карбонил]-1,З-диоксан-4,б-диона
[01411] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали оксан-4-карбоновую кислоту (б г, 46,10 ммоль, 1,00 экв.), 4-диметиламинопиридин (8,4 г, 68,76 ммоль, 1,49 экв.), DCC (9,6 г, 46,53 ммоль, 1,01 экв.), дихлорметан (50 мл), 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,б-дион (6,6 г, 4 5,79 ммоль, 0,99 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 в течение ночи при 0°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 9,2 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
[01412] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,422 мин, LCMS34, масса/заряд=255 [М+1].
[01413] Стадия 2. Синтез метил-3-(оксан-4-ил)-3-
оксопропаноата
[01414] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2,2-диметил-5-[(оксан-4-ил)карбонил]-1,З-диоксан-4,б-дион (5 г, 19,51 ммоль, 1,00 экв.), метанол (20 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 1 ночи при 60°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (31/69) . В результате получали 3,2 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белой жидкости.
[01415] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) \ RT=0,735 мин, LCMS34, масса/заряд=18 5 [М-1]. гЯ ЯМР: (300 МГц, Хлороформ-d) 5 4,08-3,96 (m, 2Н), 3,75 (s, ЗН), 3,52 (s, 2Н), 3,49-3,38 (m, 2Н) , 2, 79-2, 65 (т,1Н), 1, 87-1, 62 (m, 4Н) .
[01416] Стадия 3. N-[4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-
ил)пропокси]фенил]-3-(оксан-4-ил)-3-оксопропанамид
[01417] В сосуд объемом 10 мл помещали метил-3-(оксан-4-ил)-3-оксопропаноат (500 мг, 2,69 ммоль, 1,00 экв.), А1Мез (0,4 мл, 3,00 экв.), толуол (2 мл), 4-метокси-З-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]анилин (672 мг, 2,68 ммоль, 1,0 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 8 ч. при 8 0°С. Полученный раствор
экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 880 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[01418] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,600 мин, LCMS45, масса/заряд=405 [М+1].
[01419] Стадия 4. Синтез б-метокси-4-(оксан-4-ил)-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хинолин-2-ола
[01420] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N-[4-метокси-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]фенил]-3-(оксан-4-ил)-3-оксопропанамид (1 г, 2,4 7 ммоль, 1,0 0 экв.), серную кислоту (5 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч. при 50°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 960 мг (98%) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества.
[01421] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,837 мин, LCMS07, масса/заряд=3 8 7 [М+1].
[01422] Стадия 5. Синтез 2-хлор-б-метокси-4-(оксан-4-ил)-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хинолина
[01423] В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 6-метокси-4-(оксан-4-ил)-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хинолин-2-ол (50 мг, 0,13 ммоль, 1,0 0 экв.), фосфорилтрихлорид (2 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 110°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 38 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества.
[01424] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,758 мин, LCMS45, масса/заряд=А05 [М+1]. 1Н ЯМР: (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7, 39 (s, 1Н) , 7,17 (d, J=13,9 Гц, 2H) , 4,30-4,12 (m, 4H) , 4,02 (s, ЗН) , 3,82-3,61 (m, 2H) , 3, 49-3, 34 (m, 1H) , 2,83-2,51 (m, 6H), 2,32-1,68 (m, 10H).
[01425] Стадия 6. Синтез б-метокси-Ы-метил-4-(оксан-4-ил)-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хинолин-2-амина
[01426] В сосуд объемом 10 мл помещали 2-хлор-б-метокси-4-(оксан-4-ил)-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хинолин (300 мг, 0,7 4 ммоль, 1,0 0 экв.), MeNH2-H20 (5 г) . Полученный раствор перемешивали в течение 4 8 ч. при 10 0°С. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (165,1 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с помощью способа D TFA. В результате получали 165,1 мг (43%) указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты в виде твердого вещества.
Пример 152. Синтез соединения 906
[01427] Соединение 906: синтез (2S)-1-(2-метокси-5-[[4-метил-6-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
CI> N'" , /^N^^a
TFA, IPA VJ OH
[01428] Стадия 1. Синтез (2R)-1-(5-амино-2-метоксифенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
[01429] Синтез проводили так же, как и в случае соединение 1038, начиная с (2R)-2-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)оксирана и с применением пирролидина вместо азетидина.
[01430] Стадия 2. Синтез (2S)-1-(2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ола
[01431] В круглодонную колбу объемом 20 мл помещали (2R)-1-(5-амино-2-метоксифенокси)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ол (267 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (157 мг, 1,00 ммоль, 0,99 экв.), трифторуксусную кислоту (342 мг, 3,03 ммоль, 3,02 экв.), IPA (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 8°С. Твердые вещества собирали посредством фильтрации. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с помощью способа В TFA. В результате получали 12,3 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 153. Синтез соединения 1038
[01432] Соединение 1038: синтез (2R)-1-(аЗетидин-1-ил)-3-(2-метокси-5-[[4-метил-6-(метиламино)пиримидин-2-ил]амино]фенокси)пропан-2-ола
[01433] Стадия 1. Синтез (2R)-1-(азетидин-1-ил)-3-(2-метокси-5-нитрофенокси)пропан-2-ола
[01434] В круглодонную колбу объемом 40 мл помещали (2R)-2-(2-метокси-5-нитрофеноксиметил)оксиран (1 г, 4,44 ммоль, 1,00 экв.), этанол (10 мл), хлороформ (10 мл), азетидин (507 мг, 8,88 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 7 5°С на масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:2) . В результате получали 650 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[01435] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,84 мин, LCMS07:масса/заряд= 283,15 [М+1].
[01436] Стадия 2. Синтез (2R)-1-(5-амино-2-метоксифенокси)-3- (азетидин-1-ил)пропан-2-ола
[01437] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали (2R)-1-(азетидин-1-ил)-3-(2-метокси-5-нитрофенокси)пропан-2-ол (600 г, 2,13 моль, 1,00 экв.), этилацетат (50 мл), палладий на угле, водород. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 2 0°С. Твердые вещества отфильтровывали. В результате получали 400 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01438] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,35MHH, LCMS15: масса/заряд=253,15 [М+1].
[01439] Стадия 3. Синтез (2R)-1-(азетидин-1-ил)-3-(2-метокси-5-[[4-метил-б-(метиламино)пиримидин-2
ил]амино]фенокси)пропан-2-ола
[01440] В круглодонную колбу объемом 20 мл помещали (2R)-1-(5-амино-2-метоксифенокси)-3-(азетидин-1-ил)пропан-2-ол (400 мг, 1,59 ммоль, 1,00 экв.), трифторуксусную кислоту (538 мг, 4,7 6 ммоль, 3,00 экв.), IPA (8 мл), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (199 мг, 1,2 6 ммоль, 0,8 0 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 8 0°С на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. В результате получали 294,3 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде соли трифторуксусной кислоты в виде розового твердого вещества.
Пример 154. Синтез соединения 965
[01441] Соединение 965: синтез 2-N-[3-([[2-(аЗетидин-1-ил)этил]амино]метил)-4-метоксифенил]-4-Ы-метилпиримидин-2,4-
диамина
[01442] Стадия 1. Синтез [2-(азетидин-1-ил)этил][(2-метокси-5-нитрофенил)метил]амина
[01443] В круглодонную колбу объемом 2 50 мл помещали 2-(азетидин-1-ил)этан-1-амин (500 мг, 4,99 ммоль, 1,00 экв.), 2-метокси-5-нитробензальдегид (905 мг, 5,00 ммоль, 1,00 экв.) в DCE (50 мл) и перемешивали в течение 15 мин. при 25°С. Затем добавляли NaBH(0Ac)3 (6,36 г) и перемешивали в течение 2 ч. при 2 5°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x3 0 мл дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. В результате получали 500 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01444] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд):
RT=0,726мин, LCMS07: масса/заряд=266 [М+1].
[01445] Стадия 2. Синтез 3-((2-(азетидин-1-
ил)этиламино)метил)-4-метоксибензоламина
[0144 6] В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали Ni Ренея (100 мг), [2-(азетидин-1-ил)этил][(2-метокси-5-нитрофенил)метил]амин (400 мг, 1,51 ммоль, 1,00 экв.), метанол (50 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 2 5 градусах. Полученный раствор фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате получали 200 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[01447] Данные анализа: LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,285мин, LCMS15: масса/заряд=236 [М+1].
[01448] Стадия 3. Синтез 2-N-[3-([[2-(азетидин-1-ил)этил]амино]метил)-4-метоксифенил]-4-N-метилпиримидин-2,4-диамина
[0144 9] В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 3-([[2-(азетидин-1-ил)этил]амино]метил)-4-метоксианилин (100 мг, 0,42 ммоль, 1,00 экв.), 2-хлор-Ы,б-диметилпиримидин-4-амин (67 мг, 0,4 3 ммоль, 1,0 0 экв.), трифторуксусную кислоту (97 мг, 0,8 6 ммоль, 2,02 экв.), IPA (10 мл) . Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 8 0°С. Полученный раствор экстрагировали с
помощью 3x10 мл дихлорметана и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с помощью способа С NH4HC03. В результате получали 75,8 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Пример 155. Способы HPLC для очистки соединений
[01450] Способ А. Колонка: IntelFlash-1, силикагель С18; детектор: УФ 254 нм
[01451] А. Подвижная фаза: H20/ACN
[01452] А МеОН. Подвижная фаза: метанол
[01453] A Grad. (IntelFlash-1): подвижная фаза: H2O/ACN=100/0 с повышением до H2O/ACN=30/70 в течение 30 мин. [01454] А 1:1. Подвижная фаза: ACN/H20=1/1
[01455] A DCM/MeOH. Подвижная фаза: DCM/MeOH [01456] А ЕА/РЕ. Подвижная фаза: ЕА/РЕ
[01457] Способ В. Колонка: колонка XBridge Prep С18 OBD, 30x100 мм, 5 мкм; детектор: УФ 254 нм
[01458] В НС1. Подвижная фаза: вода (0,05% НС1) и ACN (градиент)
[01459] В TFA. Подвижная фаза: вода (0,05% TFA) и ACN (градиент)
[014 60] Способ С. Колонка: колонка SunFire Prep С18 OBD, 19x150 мм, 5 мкм, 10 мкм; детектор: УФ 254/220 нм
[01461] С НС1. Подвижная фаза: вода (0,05% НС1) и ACN (градиент)
[01462] С TFA. Подвижная фаза: вода (0,1% TFA) и CAN (градиент)
[01463] С NH3. Подвижная фаза: вода (0,05% NH3-H20) и ACN (градиент)
[01464] С NH4HC03. Подвижная фаза: вода с 10 ммоль NH4HC03 и ACN (градиент)
[014 65] Способ D. Колонка: колонка XSelect CSH Prep С18 OBD, 19x250 мм, 5 мкм; детектор: УФ 254 нм
[01466] D НС1. Подвижная фаза: вода (0,05% НС1) и ACN (градиент);
[01467] D TFA. Подвижная фаза: вода (0,06% TFA) и ACN (градиент); детектор: 254 нм.
[01468] D NH3. Подвижная фаза: вода (0,05% NH3-H20) и ACN (от 20,0% ACN до 60,0% за 7 мин.); детектор: УФ 220 нм.
[01469] D NH4HC03. Подвижная фаза: вода с 10 ммоль NH4HC03 и CAN (градиент)
[01470] Способ Е. Колонка: X Select С18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% НС1, подвижная фаза В: ACN; детектор: 254 нм.
[01471] Способ F. Колонка: X Bridge RP, 19x150 мм, 5 мкм; детектор: 254 нм.
[01472] F НС1. Подвижная фаза: вода (0,05% НС1) и ACN (градиент)
[01473] F TFA. Подвижная фаза: вода (0,05% TFA) и ACN (градиент)
[01474] Способ G. Колонка: GeminisoNX С18 AXAI Packed, 21,2x150 мм, 5 мкм; детектор: УФ 254 нм.
[01475] G НС1. Подвижная фаза: вода (0,05% НС1) и ACN (от 3,0% ACN до 10,0% за 10 мин.)
[01476] G NH4HC03. Подвижная фаза: вода с 10 ммоль NH4HC03 и ACN (градиент)
[01477] Способ Н. Колонка: колонка Sunfire Prep С18 OBD, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза: вода (0,05% НС1) и метанол (от 3,0% метанола до 20,0% за 8 мин.); детектор: УФ 254 нм.
[0147 8] Способ хиральной очистки 1С. колонка: Chiralpak 1С, 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза: гексаны с 0,1% DEA- и IPA-(удерживание при 25,0% IPA- в течение 21 мин.); детектор: УФ 220/254 нм.
[0147 9] Способ хиральной очистки ID. колонка: Chiralpak ID-2, 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза: гексаны (0,1%DEA)- и этанол-сдерживание при 50,0% этанола- в течение 14 мин.); детектор: УФ 220/254 нм.
[01480] Способ хиральной очистки IB4. колонка: Chiralpak IB4, 6x250, 5 мкм, Хиральная HPLC-A(IB) 001IB00CE-LA026; Подвижная фаза: гексаны (0,1%DEA) :EtOH=50:50; детектор: 254 нм.
[01481] Способ хиральной очистки IF. колонка: Chiralpak IF, 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза: гексаны (0,2% DEA) - и IPA-(удерживание при 30,0% IPA- в течение 22 мин.); детектор: УФ 220/254 нм.
[01482] Другие соединения синтезировали аналогичным образом, и характеристики перечислены в таблицах IA и IB ниже.
2,69 (m, 4H) , 2, 07-2, 02(m, 2H) , 1, 86-1, 85 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,035 мин, LCMS: масса/заряд=505 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,70 (s, IH), 7,35 (s, IH), 7,14 (d, J=2,4 Гц, IH) , 6,90 (d, J=8,4 Гц, IH) , 6,12-5,84 (m,
2 2H) , 4,10 (t, J=6,0 Гц, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,343,33 (m, 2H) , 3, 00-2, 97 (m, 2H) , 2, 82-2, 69 (m, 8H), 2,20 (t, J=9,6 Гц, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 4H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,70-1,60
(m, IH) , 1,35 (q, J=3,2 Гц, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,124мин; LCMS: масса/заряд=442 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,72 (s, IH), 7,36 (s, IH), 7,13 (d, J=8,7Hz, IH), 6,89 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,93 (d,
3 J=6,0 Гц, IH) , 4,10 (t, J=6,3 Гц, 2H) , 3,97 (d, J=l,9 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,49-3,34 (m, 4H), 2,77-2,72 (m, 2H), 2,72-2,64 (m, 4H), 2,14-1,98 (m, 2H), 2,00-1,78 (m, 5H), 1,77-1,65 (m, 2H),
1, 44-1, 23 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,367 мин, LCMS: масса/заряд=523 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,68 (d, J=6,l Гц, IH), 7,33 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,19-7,15 (m, IH), 6,90 (d, J=8,7 Гц, IH),
4 5, 93 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,14 (t, J=6,3 Гц, 2H) , 3,83 (s, 3H), 3,33-3,32 (m, 2H), 3,15-2,97 (m, 10H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,031,98 (m, 4H) , 1, 76-1, 66 (m, 2H) , 1, 63-1, 62 (m,
IH) , 1, 39-1, 30 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,115 мин, LCMS: масса/заряд=428 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,71 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,27 (d, J=2,4 Гц,
5 IH), 7,15 (d, J=2,4 Гц, IH), 6,89 (d, J=8,8 Гц, IH) , 5,92 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,10-4,07 (m, 3H) , 3, 99-3, 82 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3, 57-3, 50 (m, 2H) , 2,81-2,71 (m, 2H) , 2, 66-2, 65 (m, 4H) , 2,12-
1,93 (m, 4H) , 1, 92-1, 80 (m, 4H) , 1,57 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,321 мин, LCMS: масса/заряд=400,3 [М-НС1+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 7, 53 (d, J=7,3 Гц, IH) , 7,13-6,99
g (m, 3H) , 6,19 (d, J=7,3 Гц, IH) , 4,21 (t, J=5,5
Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,49 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,18 (dt, J=12,2, 7,2 Гц, 2H), 2,40-2,29 (m, 2H), 2,28-2,16 (m, 2H), 2,15-2,04
(m, 2H) , 1,45 (s, 9H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,013 мин, LCMS: масса/заряд=441 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7,52 (d, J=7,2 Гц, IH), 7,19 (s, IH),
? 7,02 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,13 (d, J=6,9 Гц, IH),
4,11 (t, J=5,7 Гц, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,63-3,62 (m, 2H), 3,35-3,20 (m, 6H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,81-2,80 (m, 2H), 2,19-2,04 (m, 4H), 2,01-1,84 (m, 5H), 1,36-1,18 (m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,43 мин, LCMS:
масса/заряд=487 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,77 (s, IH), 7,51 (d, J=2,2 Гц, IH), 7,33-
8 7,17 (m, 2H) , 5,99 (d, J=6, 0 Гц, IH) , 4,53 (d,
J=13,3 Гц, IH), 4,17 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,94 (d, J=13,7 Гц, IH), 3,19-2,93 (m, 7H), 2,72-2,57 (m, IH), 2,19-2,12 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,02-1,76
(m, 8H) , 1, 34-1, 07 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,976 мин, LCMS:
масса/заряд=386 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 8,77 (s, 2H), 7,38 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,18
9 (d, J=6,0 Гц, IH) , 6,92 (d, J=8,7 Гц, IH) , 4,07
(t, J=6,3 Гц, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,90 (s, 3H) , 2,73 (d, J=7,5 Гц, 2H), 2,63-2,60 (m, 4H), 2,07-
2,02 (m, 2H) , 1,86-1,81 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =1,509 мин, LCMS: масса/заряд=440 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,57 (d, J=6,2 Гц, IH), 7,00 (d, J=2,4 Гц,
1Q IH) , 6, 95-6, 92 (m, IH) , 6, 85-6, 82 (m, IH) , 6,11
(d, J=6,4 Гц, IH) , 5,92 (s, IH) , 4,08 (t, J=6, 0 Гц, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,02 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2,86-2,74 (m, 8H), 2,11-2,04 (m,
2H) , 1, 93-1, 80 (m, 7H) , 1, 35-1, 29 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,776 мин, LCMS: масса/заряд=440 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,58 (d, J=7,6 Гц, IH), 7,05 (d, J=9,6 Гц, IH) , 6, 85-6, 83 (m, 2H) , 6,38 (d, J=5,2 Гц, IH) ,
11 6,11 (d, J=5,2 Гц, IH), 4,07 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60-3,58 (m, 2H), 3,33-3,28 (m, 4H), 3,13-3,00 (m, 4H), 2,91-2,72 (m, 2H), 2,201,97 (m, 4H), 1,90-1,85 (m, 5H), 1,42-1,23 (m,
2H) .
LC-MS: RT= 0,918 мин, LCMS: масса/заряд=442,30 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия, ppm) 5: 8,28 (d, J=7,0 Гц, IH), 7,98 (s, IH), 7,63 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,45 (dd, J=7,0, 2,5 Гц, IH), 7,00
12 (S, IH), 4,46 (s, 2H), 4,28 (t, J=5,6 Гц, 2H), 4,02 (dd, J=ll,8, 4,6 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,723,51 (m, 3H), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,10-2,97 (m,
2H), 2,24-2,22 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 4H), 1,95-
1,91 (m, 2H) , 1, 72-1, 67 (m, 2H) .
LC-MS: RT= 1,19 мин, LCMS: масса/заряд=496,30 [М+1]. 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d, ppm) 5: 7,88 (d, J=5,7 Гц, IH) , 6, 90-6, 79 (m, 2H) , 6,75 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, IH), 6,11 (dd, J=5,7, 1,9 Гц, IH), 5, 94-5, 74 (m, 2H) , 4,61 (d, J=13,5 Гц, IH) , 4,07
13 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82-3,79 (m, IH), 3,49 (dd, J=14,2, 7,4 Гц, IH), 3,35 (dd, J=14,2, 7,0 Гц, IH), 2,98 (s, 4H), 2,65 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,60-2,39 (m, 5H), 2,09 (s, 5H), 2,032,01 (m, IH), 1,84-1,60 (m, 6H), 1,21-1,15 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,434 мин, LCMS: масса/заряд=484 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 9,29 (s, IH) , 8,14 (d, J=5,6 Гц, IH) , 7,49 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,17 (d, J=2,4 Гц, IH), 6,85 (d, J=8,8 Гц, IH), 6,20 (d, J=5,6 Гц, IH), 4,43- 4,38 (m, IH) , 4,20 (d, J=6,6 Гц, 2H) , 3,98 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,86-3,73 (m, IH), 3,71 (s, 3H), 3,072,99 (m, IH), 2,56-2,52 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 5H), 1,98 (s, 4H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,79-1,66
6H), 1,29-1,06
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,957 мин, LCMS: масса/заряд=457 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7,90 (d, J=5,7 Гц, IH), 7,43 (d, J=2,5 Гц,
IH) , 7,03-6,99
IH) , 6,81 (d, J=8,7 Гц, 2H) ,
5,80 (d, J=5,7 Гц, IH), 4,92 (br s, IH), 4,18-4,13 (m, IH), 4,12-4,01 (t, J=l,5 Гц, 2H), 3,83 (s,
3H), 3,22-3,21
2H), 3,14-3,10
2H), 2,82-
2,54 (m, 2H) .
10H), 1,79-1,67
7H), 1,30-1,16
5, 92 3, 82 (m,
2, 02-(m,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,423 мин, LCMS: масса/заряд=457 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,70 (s, IH), 7,33 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,14 J=2,4 Гц, IH), 6,89 (d, J=8,7 Гц, IH),
3,16-3,09 (m, 2H), , 2H), 1,85-1,77
J=6,0 Гц, IH) , 4,10 (t, J=6,0 Гц, 2H) , ЗН), 3,72 (d, J=4,4 Гц, 4H), 3,32-3,35
2,68-2,49 (m, 8H), (m, 3H), 1,24-1,12
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,234 мин, LCMS: масса/заряд=439 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,70 (s, IH), 7,44 (d, J=l,2 Гц, IH), 7,37 (d, J=2,4 Гц, IH), 6,90 (d, J=8,8 Гц, IH), (d, J=6,0 Гц, IH) , 3,84 (s, 3H) , 3,30 -3,2i
2, 60 (m, 4H) , 2,07-2,05
IH), 1,85-1,79 (m,5H),
1,79-1,57
4H), 1,26-1,15
4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,13 мин, LCMS: масса/заряд=469 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,70 (s, IH), 7,27 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,15 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,88 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,91 (d, J=6,0 Гц, IH), 4,48 (d, J=13,3 Гц, IH), 4,02-3,85 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,16-2,99 (m,
IH), 2,85-2,46
7H), 2,40 (s, 3H), 2,21-1,5*
9H), 1,32-1,00
2H) .
IH) , 4,11 (t, J=6,6 3,24 (s, 2H) , 3,06-
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,264 мин, LCMS: масса/заряд=497 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,34 (s, IH), 7,05 (d, J=2,l Гц, IH), 6,80 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,67 (s, IH) , 5,69 (s, IH) , 4,76 (s, IH) , 4, 67-4, 62 (m, Гц, 2H), 3,81- 3,97 (m, 4H)
2,97 (m, IH) , 2,69 (s, 2H) , 2, 69-2, 45 (m, 4H) ,
7Н), 1,20- 1,
(m, 2Н).
1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-оМ) 5 7,74-7,65 (m, 1Н), 7,44 (s, 1Н) , 7,09 (d, J=8,6 Гц, 1Н) , 6,94-6,84 (т, 1Н), 5,93-5,84 (т, 1Н), 4,23 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 4,08 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 3,82 (s, ЗН), 2,77
(t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,66-2,64
4Н), 2,14-1,94
(т, 2Н), 1,91-1,81 (т, 4Н), 1,39-1,02 (т, 6Н). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,801 мин, LCMS: масса/заряд=434 [М+Н]. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7, 62 (d, J=7,2 Гц, IH) , 7, 42-7, 27 (m, 5H) ,
7,17 (s, IH) , 7,10-6,96 (m, Гц, IH), 4,69 (s, 2H), 4,03 3,90 (s, 3H), 3,82-3,77 (m, Гц, 2H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H).
2H) , 6,24 (d, J=7,3
(t, J=5,5 Гц, 2H),
2H), 3,41 (t, J=7,2
2,24-2,17 (m, 4H),
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,160 мин, LCMS: масса/заряд=416 [M+H]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,72 (s, IH), 7,40 (s, IH), 7,11 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH) , 6,86 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,90 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,04 (t, J=6,2 Гц, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,46 (t, J=6,l Гц, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,722,63 (m, 2H) , 2, 62-2, 52 (m, 4H) , 2, 07-1, 95 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 6H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,643 мин, LCMS: масса/заряд=435 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-
d) 5 IH) , 7,29 6, 97 IH) , 2H) , 2, 66 2H) ,
8,59 (d, J=l,5 Гц, IH), 7,92 (d, J=6,0 Гц, 7,70-7,64 (m, IH), 7,38 (d, J=2,4 Гц, IH), (d, J=7,8 Гц, IH), 7,23-7,19 (m, IH), 7,01-(m, IH), 6,82 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,75 (br s, 5,93 (d, J=5,7 Гц, 2H), 4,70 (d, J=4,8 Гц, 4,11 (t, J=6,6 Гц, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 2,69-
4H), 2,16-2,02
(m, 2H) , 2, 58-2, 54 1,80-1,76 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,016 мин, LCMS: масса/заряд=435 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 8,52-8,43 (m, 2H)
2H), 7,23
7,78 (d, J=6,0 Гц, IH), (d, J=3,0 Гц, IH), 6,96
Гц, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,70-2,65
6H), 2,04-
1, 94
2H), 1,91-1,
4H) .
LC-MS масса d4) 5 IH) , IH) , 7, 03 5, 99 J=6, 1 2, 04
IH), 7,31
: (ES, масса/заряд): RT= /заряд=435 [М+1]. IH ЯМР 8, 55 (d, J=2, 1 Гц, IH) , 7,83 (d, J=8,0 Гц, IH),
7,42-7,39
(d, J=2,4 Гц, IH), 6,85 (d, J=6,0 Гц, IH), 4,67 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,99 (m, 2H) , 1,94-1,82
0,52 8 мин, LCMS: (400 МГц, Метанол-8,43 (d, J=l,6 Гц, 7,76 (d, J=6,0 Гц, (d, J=2, 4 Гц, IH) , (d, J=8, 8 Гц, IH) , (s, 2H), 3,99 (t, 2,79-2,72 (m, 6H), (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= масса/заряд=464 [М+1]. IH ЯМР
1,301 мин, LCMS: (400 МГц, Метанол-
d4) 5 7, 75 (d, J=6,0 Гц, IH) , 7,50 (s, IH) , 7,277,23 (t, J=8,l Гц, IH) , 6, 95-6, 93 (m, 3H) , 6,86-
6, 81
2H) , 5,97 (d, J=4,0 Гц, IH) , 4,62 (s,
2H) , 3,92 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 2,61 (m, 6H), 1,95 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,87-1,80
4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,674 мин, LCMS: масса/заряд=402 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 5 7, 92 (d, J=5,6 Гц, IH) , 7,35 (d, J=l,6 Гц, IH), 7,03-7,01 (m, IH), 6,84 (d, J=8,8 Гц, IH), 6,74 (s, IH) , 5,85 (d, J=5, 6 Гц, IH) , 5,06 (br s, IH) , 4,12 (t, J=6,6 Гц, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,58 (s, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,67 (t, J=7,6 Гц, 2H),
2,55 (br s, 4H), 2,14-2,07 4H) .
2H), 1,81-1,77
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,799 мин, LCMS: масса/заряд=464 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,73 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,56 (br s, IH),
7,29 (d, J=
Гц, 2H), 6,96-6,85
4H) , 5,95
(d, J=6,0 Гц, IH) , 4,58 (s, 2H) , 3,92 (d, J=6,4 Гц, 2H), 3,80 (d, J=6,4 Гц, 6H), 2,60-2,58 (m, 6H) , 1,94 (q, J=7,6 Гц, 2H) , 1, 85-1, 82 (m, 4H) . LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,991 мин, LCMS: масса/заряд=483 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,61 (d, J=5,2 Гц, IH), 7,16 (d, J=6,8 Гц, IH), 7,07 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,19 (d, J=7,2 Гц, IH) , 4,19 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,51-
3,46 (m, 9H), 3,41-3,32 2H), 2,31-2,25 (m, 2H), (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2,15 (s, 4H), 2,10-1,95
3H) , 1,62 (q, J=7,6 Гц, 2H) , 1,36 (d, J=6, 6
Гц, 6H)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,999 мин, LCMS: масса/заряд=438 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7, 93 (d, J=l,5 Гц, IH) , 7,61 (s, IH) , 7,45-
7, 32
2H), 7,02 (d, J=2,5 Гц, IH), 6,83 (d,
J=8,4 Гц, IH), 6,74 (br s, IH), 5,83 (d, J=5,7 Гц, IH), 4,86 (br s, IH), 4,42 (d, J=5,1 Гц, 2H), 4,07 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 2H), 2,58-2,52 (m, 4H), 2,11-2,02
2H), 1,82-1,73
4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,492 мин, LCMS: масса/заряд=474 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,82 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,55-7,52 (m, 2H),
31 7,28 (s, IH), 7,25-7,21 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, IH), 6,68 (d, J=8,4Hz, IH), 6,07 (d, J=6,0 Гц, IH), 4,87 (s, 2H), 3,83 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,75 (s, 3H) , 2, 60-2, 56 (m, 6H) , 1, 87-1, 82 (m, 6H) . LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,175 мин, LCMS: масса/заряд=455 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-
32 d) 5 7, 88 (d, J=5,7 Гц, IH) , 7,31 (d, J=2,l Гц,
IH) , 7,05-6,91
2H), 6,82 (d, J=9,0 Гц, IH),
J=3,0 Гц, 2H), 3,83 (s, ЗН), 3,26-3,24 (m, 2Н),
2,99-2,91 (m, 8Н), 2,36 (s, ЗН), 2,24-2,19 (m,
2Н), 2,17-2,01 (m, 2Н), 1,90-1,94 (m, 4Н), 1,80-
1,76 (m, 2Н), 1,65-1,49 (m, IH), 1,49-1,25 (m,
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=5,231 мин, LCMS: масса/заряд=517 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,70 (s, IH), 7,38 (s, IH), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,12 (d, J=8,8 Гц, IH), 7,00 (d, J=8,0 Гц,
33 2H) , 6, 90-6, 82 (m, 2H) , 5,94 (d, J=6, 0 Гц, IH) ,
4,11 (t, J=6,0 Гц, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,71 - 3,68
(m, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 2H),
2,73-2,66 (m, 6H), 2,11 (q, J=6,0 Гц, 2H), 1,91-
1,87 (m, 6H), 1,81-1,80 (m, IH), 1,48-1,41 (m,
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,313 мин, LCMS: масса/заряд=426,15 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 7, 74-7, 65 (m, IH) , 7,43 (s, IH) , 7,09 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,88 (d, J=8,7 Гц,
34 IH) , 5,92 (d, J=6,l Гц, IH) , 4,08 (t, J=6, 1 Гц,
2H), 3,82 (s, 3H), 3,34-3,30 (m, 2H), 2,78-2,56
(m, 6H), 2,30-2,16 (m, IH), 2,13-1,97 (m, 2H),
1,93-1,53 (m, 10H), 1,36-1,22 (m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,203 мин, LCMS:
масса/заряд=398,1 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,71 (d, J=5,8 Гц, IH), 7,44 (s, IH), 7,07
35 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, IH) , 6, 95-6, 84 (m, IH) , 5,95-
5,80 (m, IH) , 4,50 (br s, IH) , 4,12 (t, J=6, 1 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,75-2,64 (m, 6H), 2,42-2,34
(m, 2H) , 2,10-1,94 (m, 5H) , 1,90-1,81 (m, 5H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,843 мин, LCMS:
масса/заряд=464 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,72 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,48 (s, IH), 7,27-
36 7, 22 (m, 2H) , 7,00-6,81 (m, 4H) , 5,96 (d, J=6, 0
Гц, IH), 4,60 (s, 2H), 3,96 (t, J=5,7 Гц, 2H),
3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,76-2,70 (m, 6H),
2, 02-1, 95 (m, 2H) , 1, 93-1, 83 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,015 мин, LCMS: масса/заряд=449 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,45-8,35 (m, 2H), 7,70 (t, J=6,8 Гц, 2H),
37 7,41-7,30 (m, 2H), 7,11 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH),
6,89 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,89 (d, J=6,0 Гц, IH),
4,04 (t, J=6,l Гц, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,66 (t,
J=7,2 Гц, 2H), 2,96 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,79-2,66
(m, 6H) , 2,16-1,78 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,008 мин, LCMS: масса/заряд=429,10 [М-НС1+1]. IH ЯМР (300 МГц,
38 Метанол- <14) 5 7, 84-7, 70 (m, IH) , 7,20 (s, IH) ,
7,16-7,02 (m, 2H), 6,24 (d, J=7,2 Гц, IH), 4,25
(t, J=5,4 Гц, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3, 90-3, 83 (m,
2Н) , 3,64 (dd, J=6,6, 5,0 Гц, 2H) , 3,53 (t, J=7,0 Гц, 2H) , 3,45 (dd, J=6, 6, 5,0 Гц, 2H) , 3,26-3,08 (m, 2Н), 2,41-2,19 (m, 4Н), 2,19-2,05 (m, 2Н),
1,90 (s, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,005 мин, LCMS: масса/заряд=449 [M-HC1+1]. IH ЯМР (400 МГц, оксид дейтерия) 5 8,36 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,11-6,87 (m, ЗН), 6,04 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,05 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,74-3,58 (m, 4H), 3,31 (t, J=7,5 Гц, 2H), 3,14-2,88 (m, 4H), 2,22-1,81 (m,
6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,421 мин, LCMS:
масса/заряд=464,3 [M-HC1+1] Метанол^4) 5 7, 65-7, 60 (m, Гц, 2H), 7,24-7,20 (m, IH),
3H) , 6,26 (d,
4H), 3,89-3,80
, IH ЯМР (4 00 МГц, IH), 7,29 (t, J=7,7 7,08-7,01 (m, 2H), J=6, 8 Гц, IH) , 4,19-5H) , 3,80 (t, J=8,9
Гц, 2H) , 3,44 (d, J=6,6 Гц, 2H) , 3,17-3,07 (m, 2H), 2,22-2,01 (m, 4H), 2,07 (d, J=5,9 Гц, 2H). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,414 мин, LCMS: масса/заряд=415 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7, 93 (d, J=5,7 Гц, IH) , 7,40 (s, IH) , 6,92-
6, 89
IH) , 6,88-6,76
5, 91 (d, J=6,0 Гц, IH) , J=6,4 Гц, 2H), 4,08 (d, 3H) , 2, 80-2, 67 (m, 9H) , 1,86-1,84 (m, 4H).
(m, 2H) , 6,57 (br s, IH) , 5,41 (br s, IH) , 4,15 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,84 (s, 2,19 (q, J=6,9 Гц, 2H),
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,67 мин, LCMS: масса/заряд=416,25 [М-НС1+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 8 7, 64-7, 40 (m, IH) , 7,09-6,93 ЗН), 6,14 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,10 (t, J=5,6 Гц,
2H), 3,82 (s, 3H), 3,73-3,57
2H), 3,46-3,26
(m, 4H), 3,13-2,95 (m, 2H), 2,24-2,02 (m, 4H),
2,02-1,82
2H) , 1,17 (s, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,105 мин, LCMS: масса/заряд=479 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,76 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,24 (d, J=2,0 Гц, IH) , 7,19 (d, J=6,4 Гц, IH) , 6,92 (d, J=8,8 Гц, IH) , 5,95 (d, J=5,6 Гц, IH) , 4,07 (t, J=6, 0 Гц,
2H), 3,84-3,81
Гц, 4H), 2,08-2,01
5H), 3,34-3,29
2H), 1,85-1,83
2H), 2,81 (d, J=6,4 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,063 мин, LCMS: масса/заряд=457,15 [М-НС1+1].
5H), 3,51-3,42
IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 7, 62 (t, J=6, 8 Гц, IH) , 7, 20-7, 05 (m, 3H) , 6,26-6,16 (m, IH) , 4,21
(q, J=5,5 Гц, 2H), 3,94-3,81
6H), 3,22-3,12
2H) , 3,05 (s, 2H) , 2,89 (s,
IH), 2,34-2,20 1,84 (m, 2H).
(m, 4H) , 2,15-2,01 (m, 5H) , 1,95-
масса/заряд=45б,3 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 7, 72 (d, J=6,0 Гц, 1Н) , 7,33 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,08-7,01 (m, 1Н), 6,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 5,99 (d, J=6,0 Гц, 1Н) , 4,11 (t, J=6, 1 Гц, 2Н) , 3,83 (s, ЗН), 3,47 (br s, 2Н), 2,76 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 2,67-2,65 (т, 4Н), 2,11-2,00 (т, 2Н), 1,891,79 (т, 4Н), 1,68-1,45 (т, 9Н), 1,39-1,21 (т,
1Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,146 мин, LCMS: масса/заряд=424,3 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,75 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,60-7,54 (m, 2H),
46 7, 00 (d, J=8,6, IH) , 6,88 (d, J=8,8 Гц, IH) , 6,29 (d, J=2,2 Гц, IH) , 5,98 (d, J=6,0, IH) , 4,66 (s, 2H) , 3,98 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 2,78-
2,59 (m, 6H) , 2,01-1,86 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,135 мин, LCMS: масса/заряд=483 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,90 (d, J=5,7 Гц, IH), 7,25 (d, J=5,4 Гц, IH), 7,05 (d, J=8,4 Гц, IH), 6,81 (d, J=8,4 Гц,
47 IH) , 6,68 (s, IH) , 5,82 (d, J=5,7 Гц, IH) , 4,85 (br s, IH) , 4, 67-4, 62 (m, IH) , 4,11 (t, J=6, 6 Гц, 2H), 3,83-3,80 (m, 4H), 3,26-3,25 (m, 2H), 3,072,98 (m, IH), 2,72-2,50 (m, 7H), 2,17-2,02 (m,
5H) , 1, 83-1, 76 (m, 7H) , 1,24-1,12 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,203 мин, LCMS: масса/заряд=483 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,69 (s, IH), 7,58 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,537,50 (m, IH) , 6,91 (d, J=8,8 Гц, IH) , 5,91 (d,
4g J=6,0 Гц, IH) , 4,57 (s, 2H) , 4, 49-4, 48 (m, IH) ,
3, 92-3, 89 (m, IH) , 3,83 (s, 3H) , 3,70 (t, J=5, 6 Гц, 2H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,12-3,06 (m, IH), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,79-2,72 (m, 4H), 2,64-2,62 (m, IH), 2,09 (s, 3H), 1,89-1,95 (m, IH), 1,92-
1,77 (m, 6H) , 1,25-1,12 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,815 мин, LCMS: масса/заряд=458,2 [М-НС1+1].
IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 7, 62 (d, J=7,0 Гц,
4g IH) , 7,18-7,06 (m, 3H) , 6,30 (d, J=6,9 Гц, IH) ,
4,27-4,18 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3, 85-3, 66 (m, 6H) , 3,58 (s, 2H) , 3,49 (d, J=6,7 Гц, 2H) , 3,19 (d, J=8,9 Гц, 2H), 2,38-2,15(m, 4H), 2,13-2,05 (m,
2H) , 1, 72-1, 62 (m, 2H) , 1, 54-1, 48 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,314 мин, LCMS: масса/заряд=426,20 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Метанол- <14) 5 7, 66 (d, J=6,l Гц, IH) , 7,30 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,14 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,88
50 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,87 (d, J=6,1 Гц, IH), 4,10
(t, J=6,l Гц, 2H), 3,91-3,82 (m, 4H), 2,81 (t,
J=7,7 Гц, 2H), 7,73-7,71 (m, 4H), 2,14-1,96 (m,
4H), 1,93-1,75 (m, 6H), 1,69-1,59 (m, IH), 1,51-
1,16 (m, 5H) .
масса/заряд=471 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5 7, 77 (d, J=5,6 Гц, 1Н) , 7,18 (s, 1Н) , 7,14-
7, 11
1Н) , 6,91 (d, J=
Гц, 1Н), 6,04 (d,
J=6,0 Гц, 1Н) , 4,26 (s, 2Н) , 4,10 (t, J=6, 0 Гц, 2Н), 3,85 (s, ЗН), 3,84-3,67 (т, 4Н), 3,59-3,53
4Н), 2,95-2,91
2Н), 2,86-2,76
4Н) ,
2,14-2,07 (т, 2Н), 1,96-1,93 (т, 4Н)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,220 мин, LCMS: масса/заряд=491 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 5 7,86 (d, J=5,6 Гц, IH), 7,51-7,42 (т, ЗН),
7,26-7,24 (т, 1Н) , 6, 69-6, 65 (т,
1Н), 6,93 (br s,
J=4,4 Гц, 1Н), 4,02 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,85 (s,
5Н), 3,33 (s, ЗН), 2,64 2, 50 (т, 4Н) , 2, 09-2, 02 4Н) .
(t, J=7,6 Гц, 2Н), 2,52-
2Н), 1,81-1,77
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,189 мин, LCMS: масса/заряд=436,3 [М-НС1+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 8 7,66 (dd, J=7,4, 2,8 Гц, 1Н),
ЗН) , 6, 23
7,49 (d, J=10,5 Гц, 1Н), 7,26-6,87
(d, J=7,5 Гц, 1Н) , 4,53 (d, J=7,3 Гц, 4Н) , 4,093,98 (т, 2Н), 3,78-3,58 (т, 5Н), 3,38-3,28 (т, 2Н), 3,12-2,96 (т, 2Н), 2,21-1,89 (т, 6Н).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,12 мин, LCMS: масса/заряд=469 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,71 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,25 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,15 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,89 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,91 (d, J=6,0 Гц, IH), 4,51-4,42 (m,
IH), 4,10-4,06
3H), 3,98 -3,84-3,82
IH) ,
3,81 (s, 3H), 3,29-3,20 (m, IH), 2,97-2,84 (m,
IH), 2,81-2,54
6H), 2,19-1,97
7H), 1,
1,72
4H), 1,54-1,32
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,152 мин, LCMS: масса/заряд=497 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,56 (s, IH), 7,26 (d, J=2,8 Гц, IH), 7,19
(d, J=2,4 Гц, IH) , 6,87 (d, J=8,4Hz, IH) , 4,494,46 (m, IH) , 4,07 (t, J=6, 0 Гц, 2H) , 3,90-3,88
(m, IH), 3,81 (s, 3H), 3,46-3,35 (m, 2H), 3,06 (t,
J=5,6 Гц, IH) , 2,72 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 2,65-2,62
5H), 2,09 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 3H), 1,97 (s,
3H), 1,84-1,77 (m, 6H), 1,23-1,11 (m, 2H)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,34 мин, LCMS: масса/заряд=449 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8,50 (d, J=l,6 Гц, 2H), 7,94 (d, J=6,1 Гц,
IH) , 7,35-7,2! J=8,8 Гц, IH), J=6,1 Гц, IH), 2H), 3,82 (s, (m, 6H) .
3H), 3,25-3,11
9H), 2,15-2,02
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,18 мин, LCMS масса/заряд=487,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Хлороформ-d) 5 7,90 (d, J=5,9 Гц, IH), 7,54 (dd, J=8,8, 2,7 Гц, IH), 7,45 (d, J=2,7 Гц, IH), 6,98 (br s, IH), 6,81 (d, J=8,8 Гц, IH), 5,81 (d, J=5,9 Гц, IH) , 5,21-4,91 (m, 2H) , 4,68-4,61 (m, IH) , 4,55 (s, 2H) , 3, 90-3, 62 (m, 6H) , 3,55 (t, J=5,5
Гц, 2H), 3,29-3,13
4H), 3,11-2,95
IH) ,
2,74 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,54-2,41 (m, IH), 2,09 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 3H), 1,19-1,15 (m, 2H). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,88 мин, LCMS 07: масса/заряд=414 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 8, 00 (d, J =6,0 Гц, IH) , 7,29 (d, J =2,4 Гц,
102
IH) , 6,96- 6, 91
IH) , 6, 82 (d, J =8,7 Гц, IH) ,
= 6,6 Гц, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,78-3,70
4H) ,
3,61-3,44
4H) , 3,66-3,64
2H) , 3,54-3,62
(m, 4H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,78-2,03 (m, 4H). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1, 245 мин, LCMS28: масса/заряд=510,35 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7,57 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,27-7,26
103
(m, IH) , 6,98-6,92 IH) , 6,63 (s, IH) , 4, 12 (t, J=6,6 Гц, (m, 4H), 3,26-3,10 2,24-2,17 (m, 2H), (m, 7H), 1,39-1,27
IH) , 6, 80 (d, J=8,7 Гц,
(m,
4,84 (s, IH) , 4,54 2H), 3,83 (s, 3H), (m, 4H) , 2, 85-2, 60 2,01-1,93 (m, 4H), (m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,410 мин; LCMS15: масса/заряд=441 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,32 (d, J=5,l Гц, IH), 7,39 (d, J=2,4 Гц,
104
IH), 7,29-7,16
IH), 6,93 (d, J=8,7 Гц, IH),
3,87 (s, 3H), 3,82 2,90-2,71 (m, 9H), (m, 4H), 1,54-1,38
!s, 2H), 3,24-3,20 (m, 2H),
4H), 1,97-1,87
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 645 мин, LCMS48
105
масса/заряд=410,3 [M+l] d4) 5 7,78-7,70 (m, 2H) 6, 96 (d, J=8,0 Гц, IH),
3,72-3,69
3,42 (m, 3H), 3,42-3,40
IH ЯМР (400 МГц, Метанол-7,59 (d, J=7,2 Гц, IH), 6, 10 (d, J=7,2 Гц, IH) , (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,50-(m, IH), 340-3,30 (m, 2H),
3,03-2,97 (m, 2H).
2H), 2,05-1,94
3H), 1,56-1,47
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,477 мин; LCMS 15: масса/заряд=483 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8,34 (s, IH), 7,25 (s, IH), 7,17-7,15 (m, 3H), 4,70 (s, 3H), 4,25 (t, J=5,6 Гц, 2H), 4,13-
106
4, 12 3, 65 4H) , 2, 18 1,76
2H) ,
IH), 3,93 (s, 3H), 3,85-3,80
2H) ,
(s, IH), 3,49(t, J=7,2 Гц, 2H), 3,34-3,14 (m, 2,80-2,65 (m, IH), 2,34-2,26 (m, 3H), 2,24-
2H), 2,07 (s, 3H), 2,12-2,07
is, IH), 1,60 (s, IH)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,712 мин, LCMS 07: масса/заряд=442 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол
d4) 5 8,31 (d, J=5,2 Гц, IH), 7,40 (d, J=2,4 Гц,
IH) , IH) , 2H) , 3,44 2,75 6H) ,
3, 98-3, 95 (m, (t, J=2,0 Гц, 2H),
5H), 2,17-2,05
7,18 (d, J=2,4 Гц, IH), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 6,77 (d, J=5,2 Гц, IH), 4,11 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,83 (d, J=9,8 Гц, 5H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,80-
2H), 1,98-1,85
10!
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,45 мин, LCMS 33: масса/заряд=441 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8,22 (s, IH), 7,09 (d, J=8,6 Гц, IH), 7,03 (s, IH) , 6,98 (s, IH) , 5,90 (s, IH) , 4,22 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,82 (dd, J=10,9, 5,1 Гц, ЗН), 3,53-3,40 (m, 5H), 3,18 (dd, J=12,4, 6,5 Гц, 2H), 3,02 (t, J=12,7 Гц, 2H), 2,38-2,16 (m,
4H), 2,17-1,94
5H), 1,52 (t, J=12,7 Гц, 2H).
109
110
7,05-7,02 (m,
(s, IH), 5,82 Гц, IH) , 4, 02 3,24-3,17 (m,
(m, 2H), 2,00-1,37 (m, 15H), 1,39-1,05 (m, 4H). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,24 мин; масса/заряд=442,10 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, CD30D) 5: 8,13 (d, J=7,0 Гц, IH), 7,77 (s, IH), 7,45 (s, IH) , 7,34 (s, IH) , 6,90 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,17
(m, 2H), (m, 2H) , 1,92-1,81
2,78-2,60 (m, 6H) ,
(t, J=6,0 Гц, 2H) , 4,01-3,92 (m, 2H) , 3,86 3H), 3,79 (s, 2H), 3,47-3,35
(m, 7H) , 2, 18-2, 02 1,51-1,38 (m, 2H).
111
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,401 мин, LCMS 07: масса/заряд=455 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8,30 (d, J=5,2 Гц, IH), 7,38 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,17 (d, J=2,4 Гц, IH), 6,93 (d, J=8,8 Гц, IH), 6,77 (d, J=5,2 Гц, IH), 4,10 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,90-2,87 (m,
2H), 2,84-2,79
2H), 2,73 (s, 4H), 2,60-2,52
(m, IH) , 2,28 (s, 3H) , 2,10-2,05 (m, 4H) , 1,98-
1, 92
2H), 1,
is, 4H) , 1,53-1,40
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,401 мин, LCMS 07: масса/заряд=455 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8,31 (d, J=5,2 Гц, IH), 7,40 (d, J=2,4 Гц, IH) , 7,18 (d, J=2,4 Гц, IH) , 6, 95-6, 85 (m, 2H) ,
112 4,10 (t, J=6,0 Гц, 2H) , 4, 02-3, 98 (m,
(s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,42-3,36 (m,
2H), 3,83 2H), 2,80-
2,71 (m, 2H) , 2, 70-2, 68 (m, 5H) , 2,35 (s, 3H) , 2,09-2,05 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 6H), 1,64-1,60
(m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,70 мин, LCMS 15:
113 масса/заряд=440 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,22-7,17 (m, 2H), 7,09-7,06 (m, IH), 6,87
(d, J=8,7 Гц, IH), 5,96 (d, J=7,8 Гц, IH), 5,87 (d, J=8,l Гц, IH) , 4,09 (t, J=6,0 Гц, 2H) , , 3,81 (s, 3H), 3,56- 3,08 (m, 4H), 2,85-2,74 (m, 8H),
2,11-2,02 (m, 2H).
2H), 2,07-2,02
7H), 1,97- 1,89
114
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 944 мин, LCMS27: масса/заряд=466,1 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,00 (s, IH), 7,66 (s, IH), 7,38-7,25 (m, 3H) , 6,15 (d, J=6,6 Гц, IH) , 4, 87-4, 42 (m, IH) , 3,91-3,86 (m, IH), 3,65-3,38 (m, 7H), 3,14-2,82 (m, 4H), 2,70-2,56 (m, IH), 2,13-2,08 (m, 7H),
2,03-1,84 (m, 2H).
IH), 1,88-1,71
2H), 1,25-1,11
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,23 мин, LCMS 15: масса/заряд=500 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 10,68 (s, IH) , 9,95 (s, IH) , 8,91 (s, IH) , 8,26
115
(s, IH), 7,84-7,78 (m, 7,41 (s, IH), 7,20-7,13 (m,
IH) ,
3H) , 6,91 (d, J=8,7
Гц, IH) , 5,95 (d, J=6,0 Гц,1Н), 4,30-4,26
116
(s, 3H), 6,31-6,22 4,17-4,13 (m, IH), (m, IH), 3,72-3,60 (m, IH), 4,25-4,17 3,97-3,85 (m, 4H), (m, IH) , 3,53-3,42
(m, IH), 3,85-3,72 (m, 4H),
3,42-3,34 (m, 3H), 3,06-2,95 (m, 3H), 2,40-2,33
2H), 2,21-2,10
3H), 2,07-1,86
4H) ,
1,57-1,42
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,725 мин, LCMS 15: масса/заряд=501 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,70 (s, IH), 7,32 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,12
117
J=6,0 Гц, IH) , 5,30-5,20
IH), 4,08 3,82 (s,
3H) , 3,32-3,2!
(d, J=2,4 Гц, IH) , 6,88 (d, J: (d, (m, IH) ,
3H), 2,77-2,63
4H), 2,48-2,46
IH) ,
2,31-2,12 (m, IH), 2,10 (s, 3H), 2,09-1,93 (m,
4H) , 1,86-1,7!
2H), 1,25-1,15
2H) .
118
IH), 4,50-4,46
(d, (d, (m, IH) (m,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,111 мин, LCMS 15: масса/заряд=501 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,69 (s, IH), 7,31 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,12 J=2,4 Гц, IH), 6,87 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,91
J=6,0 Гц, IH) , 5,32-5,09
IH) , 4,07 (t, J=6,3 Гц, 2H) , 3, 92-3, 88 (m,
3,81 (s, 3H), 3,32-3,22 (m, 2H), 3,07-2,92 3H) , 2, 76-2, 62 (m, 4H) , 2, 47-2, 44 (m, IH) ,
2,32-2,13
IH), 2,08-1,92
7H), 1,85-1,76
(m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H)
масса/заряд=497,4 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5 7, 70 (s, 1Н) , 7,31 (d, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,14-
7, 12
1Н) , 6,89 (d, J=8,8 Гц, 1Н) , 5,93 (d,
3,50
2Н) ,
J=6,0 Гц, 1Н), 4,52-4,48 (т, 1Н), Гц, 2Н) , 3,94-3,91 (т, 1Н) , 3,83
4Н), 3,36-3,33
4,05 (t, J=6,0 (s, ЗН), 3,563,15-3,03 (т,
1Н) , 2,67-2,61 (т, 1Н) , 2,38 (t, J=8,0 Гц, 2Н) , 2,12-1,99 (т, 7Н), 1,96-1,94 (т, 1Н), 1,90-1,76
2Н), 1,33-1,07
2Н) .
120
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,82 мин, LCMS 15: масса/заряд=4 69 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7, 90 (d, J=5,8 Гц, IH) , 7, 26 -7, 05 (т, IH) , 6,91-6,74 (т, 2Н) , 5,80 (d, J=6, 0 Гц, IH) , 4,79 (s, IH), 4,67 (d, J=l,8 Гц, IH), 4,06-4,04 (m,
IH) , 3,99-3,7!
5H), 3,28 (s, 2H), 3,19-2,96
(m, 2H), 2,85-2,65 (m, IH), 2,63-2,50 (m, 3H),
2,32-2,30 1,76
2H) , 2,14 - 2,0!
5H), 1,12-1,13
5H), 1,81 -
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,22 мин, LCMS 07:
масса/заряд=496 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
d4) 5 8,47 (d, J=2,6 Гц, IH), 7,68 (s, IH), 7,26
(dd, J=8,8, 2,6 Гц, IH), 6,93 (d, J=8,8 Гц, IH),
121 5,91 (d, J=6,l Гц, IH), 4,44 (d, J=13,3 Гц, IH),
3,88 (s, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,06 (td, J=13,4, 13,0, 2,8 Гц, IH), 2,88 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,742,58 (m, 7H), 2,08 (s, 3H), 1,97-1,71 (m, 7H),
1, 29-1, 07 (m, 2H) .
122
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,554 мин, LCMS 28: масса/заряд=476,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,27 (s, IH), 7,75 (s, IH), 7,40-7,16 (m, 3H) , 6,49 (s, IH) , 5,97 (d, J=6, 0 Гц, IH) , 4,46 (d, J=12,9 Гц, IH), 3,87 (d, J=13,5 Гц, IH), 3,34-
3,33
2H), 3,11-2,96
IH), 2,68-2,55
IH), 2,22 (t, J=8,4, IH), 2,08 (s, 3H), 1,99-1,70
3H), 1,31-1,07
4H) , 1,07-0,97
2H) .
123
LC-MS: (ES, масса/заряд) масса/заряд=47б,1 [М+1]. d4) 5 8,51 (s, IH), 8,26 IH), 7,36-7,20 (m, 3H), 4,42 (d, J=13,2 Гц, IH), (d, J=13,7 Гц, IH), 3,50-3,36 (m, IH), 2,60 (t, J=12,l
Гц, IH), 2,06 (s, 3H), 3H), 1,42-1,02 (m, 6H).
LC-MS: (ES, масса/заряд)
масса/заряд=398,3 [М+1].
d4) 5 7,81 (d, J=6,1 Гц,
124 IH), 7,10 (dd, J=8,7, 2,
Гц, IH) , 5,93 (d, J=6,l Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 3 2,57 (m, 6H), 2,14-1,80
: RT=1,277 мин, LCMS 33: IH ЯМР (300 МГц, Метанол-1H) , 7, 55 (d, J=2, 5 Гц, 5 Гц, IH), 6,89 (d, J=8,7 Гц, IH) , 4,09 (t, J=6,2
4H), 2,82-
,70-3,40 (m, 10H)
LC-MS: (ES, масса/заряд) LCMS 48: масса/заряд=412 : RT=4,209 MHH,UFLC05,
,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Метанол-о!4) 5 7, 82 (d, J=6,3 Гц, IH) , 7,40 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,00 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, IH), 6,88 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,15 (d, J=6,3 Гц, IH) , 4,07 (t, J=6,l Гц, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3, 72-3, 62 (m,
4H) , 2, 83-2, 63 (m, 6H) , 2,14-1,55 (m, 12H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,028 мин, LCMS 28: масса/заряд=443 [М+1]. 1Н-ЯМР: (300 МГц, оксид
дейтерия) 8 6,97-6,88
IH) , 6, 80 (d, J=2, 4 Гц,
126
3,44
IH) , 6, 75-6, 67 (m, IH) , 6,03 (s, IH) , 2H), 4,07 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,73 (s,
4H), 2,45-2,29
8H), 3,32 (t, J=7,5 Гц, 2H),
2H), 2,19-1,99
4,32 (s, 3H) , 3,703,12-2,90 (m, 4H),
1,99-1,74 (m, 4H)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,102 мин, LCMS 28: масса/заряд=444 [М+1]. 1Н-ЯМР: (400 МГц, Метанол-d4) 5 6,94 (d, J=2,4 Гц, IH), 6,84 (d, J=8,8 Гц,
127
IH) , 6,75-6,70 J=6,0 Гц, 2H), Гц, 5H), 3,74 J=7,6 Гц, 2H), 2Н), 1,95-2,82
(m, IH), 5,88 (s, IH), 4,08 (t, 3, 99-3, 92 (m, 2H) , 3,80 (d, J=6,4
2,82-2,73
s, 3H), 3,48-3,3!
5H), 2,14-2,04
(m, 6H), 1,52-1,39 (m, 2H)
128
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,08 мин; LCMS 27: масса/заряд=450,30 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 12,54 (s, IH) , 8,87 (s, IH) , 7,96 (d, J=6, 0 Гц, IH), 7,56 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,12 (d, J=8,5 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,30 (d, J=6,1 (s, 2H), 4,13-3,88 (m, 4H), 3,72 J=5,9 Гц, 2H) , 2,56 (d, J=7,0 Гц,
4H) .
6H) , 1, 92 (t, J=6,8 Гц, 2H) ,
129
аряд): RT=1,15 мин; LCMS 33: [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, (d, J=5,3 Гц, IH), 7,33 (d, (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH) , 6,95-(m, 2H), 4,04 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3,81 (s, (m, 6H), 2,45 (s, 6H), 2,09-1,93 2H), 1,89-1,73 (m, 4H).
130
аряд): RT=8,151мин; [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, (d, J=5,2 Гц, IH), 7,33 (d, (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH) , 6,98-2H) , 4,07 (t, J=6,2 Гц, 2H) , 3,83 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 2,15-1,96 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/з масса/заряд=409,20
Метанол^4) 5 8,2 6
131 IH), 7,34 (d, J=2,5
Гц, IH), 7,00-6,87 2H), 3,82 (s, 3H), (m, 2H), 1,91-1,75 аряд): RT=1,14 мин; LCMS 33: [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, (d, J=5,3 Гц, IH), 8,09 (s, Гц, IH), 7,18 (dd, J=8,7, 2,5 (m, 2H) , 4, 07 (t, J=6,2 Гц, 2,78-2,56 (m, 9H), 2,10-1,90 (m, 4H).
масса/заряд=441,1 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5 7, 95-7, 93 (m, 1Н) , 7,36 (d, J=2,0 Гц, 1Н) ,
7,07-7,05
1Н) , 6,95-6,87
1Н) , 6,25-6,16
(т, 1Н), 4,31-4,24 (т, 2Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 3,96-3,80 (т, 5Н), 3,57-3,48 (т, 2Н), 3,04 (s,
ЗН), 2,89-2,39 1,80 (т, 4Н).
6Н), 2,15-2,07 (т, 2Н), 1,91-
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2, 345 мин, LCMS27: масса/заряд=441,1 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,91 (d, J=6,3 Гц, IH), 7,31 (d, J=2,4 Гц,
133
IH) , 6,90 (d, J=8,6 Гц, IH) ,
6,22 (d, J=6,3 Гц, IH) , 4,33 (s, 2H) , 4,08 (t, J=6,3 Гц, 2H) , 4, 00-3, 90 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) ,
3,38-3,31
2H) , 2,76-2,6!
2H), 2,65-2,60
4H), 2,12-1,96
2H), 1,94-1,76
6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,133 мин, LCMS 28: масса/заряд=478,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 58,24-8,16 (m, IH), 7,67 (d, J=7,6 Гц,
134
3H) , 6,60-6,46
(m, IH), 4,65 , 3H), 3,95-
(s, IH) , 4,48 (s, IH) , 4,18-4,04 (m 3,80 (m, 4H) , 3, 73-3, 65 (m, 2H) , 3,38 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,73-3,65 (m, 3H),
2, 27-1, 84 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,992 мин, LCMS 33: масса/заряд=449,6 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
d4) 5 8,53-8,43
2H) , 7,92 (d, J=6,l Гц, IH) ,
135
IH) , 7, 44-7, 40 (m, IH) , 7,33 (d, 7,00 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,83 (d, J=8,6 Гц, IH) , 6,16 (d, J=6,2 Гц, IH) , 4,94 (s, 2H) , 3,91 (t, J=6,l Гц, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,10 (s, 3H), 2,69-2,57 (m, 6H), 2,00-1,78 (m,
6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,07 мин, LCMS 33: масса/заряд=449,6 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 58,55-8,52
IH) , 7,90 (d, J=6,l Гц, IH) ,
136
7,82-7,76 (m, IH), 7,39-7,21 (m, 3H), 7,02-6,91
(m, IH) , 6,80 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,15 (d, J=6,2
Гц, IH) , 4,97 (s, 2H) , 3,91 (t, J=6, 0 Гц, 2H) ,
3,79 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,73-2,57 (m, 6H),
2,03-1,79
6H) .
137
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,071 мин, LCMS 33: масса/заряд=400 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,99 (d, J=6,4 Гц, IH), 7,25 (s, IH), 7,11 (q, J=8,8 Гц, 2H) , 6, 54-6, 23 (m, IH) , 4,64 (s,
2H), 4,43 (s, IH), 4,25-4,16
2H) , 3,89-3,5!
(d, 7H) , 3,47 (d, J=6,6 Гц, 2H) , 3,15 (d, J=ll,l
Гц, 2H) , 2, 33-2, 05 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,67бмин, LCMS 30:
масса/заряд=469,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
138 d4) 5 7,75 (d, J=13,6 Гц, IH), 7,13-6,98 (m, 3H),
6,56 (dd, J=14,4, 7,6 Гц, IH), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,13-3,94 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3, 88-3, 73 (m,
6Н), 3,71-3,57
2Н), 3,55-3,45
3,12 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,27-2,15 2,16-2,02 (m, 5H), 2,00-1,82 (m, 2H).
2H), 3,22-(m, 2Н),
(t, J=6,1 Гц, 2H), 2H), 3,73-3,62 (m, 2,75 (s, 4H), 2,17 2H) , 1, 93-1, 85 (m,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,04MMH, LCMS07:
масса/заряд=455,15 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц,
Метанол-о!4) 5 7, 92 (d, J=6,2 Гц, IH) , 7,33 (d,
J=2,5 Гц, IH), 7,07 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, IH), 6,92
139 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,22 (d, J=6,2 Гц, IH), 4,09
3,83 (s, 3H), 3,81-3,73 (m, 6H), 2,83 (t, J=7,7 Гц, 2H), (s, 3H) , 2,10 (q, J=6,9 Гц, 4H) .
1H), 7,25 (d, IH) , 6,06 (d, (t, J=6,3 Гц, Гц, 2H), 3,33 6H) , 1,99 (q, 1,64 (m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,09 мин, LCMS 33:
масса/заряд=416 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5
8,77 (s, IH), 7,88 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,50 (s,
J=8,6 Гц, IH), 6,84 (d, J=8,8 Гц,
140 IH) , 6,06 (d, J=6,l Гц, IH) , 4,54 (s, IH) , 3,98
2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,45 (t, J=6,2 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,90-2,60 (m, J=7,0 Гц, 2H), 1,78 (s, 4H), 1,76-
141
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15MMH, LCMS33: масса/заряд=442 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,69 (d, J=7,6 Гц, IH), 7,16-7,00 (m, 3H), 6,60 (d, J=7,7 Гц, IH), 4,63 (d, J=13,3 Гц, IH), 4,19 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 3,92-3,81 (m, 6H) , 3,59
IH), 3,49 (t, J=7,0 Гц, ЗН), 3,16 (s, 2H),
2,31-2,11 (m, 4H), 2,11-2,07 (m, 4H), 1,29 (s, 3H).
(m, 2H), 1,77-1,61
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,874 мин, LCMS 07: масса/заряд=442,10 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Метанол^4) 5 7, 80-7, 69
IH), 7,31-7,01
142
IH), 5,20-4,99
IH) ,
4,14 (m, 2H) , 4, 06-3, 98 (m, 2H) , 3,91
5H), 2,34-1,85
2H) , 3,62-3,51
3H), 3,21-3,09
IH), 4,28-(s, 3H), 3,55-3,36 (m, 8H),
1,81-1,68 (m, 2H)
143
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,255 мин, LCMS 28: масса/заряд=430,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,84 (d, J=6,2 Гц, IH), 7,36 (d, J=2,4 Гц, IH) , 7,15 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,91 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,10 (d, J=6,3 Гц, IH) , 4,11 (t, J=6,l Гц, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (t, J=7,l Гц, 2H),
3,46-3,35
5H), 3,11 (s, 3H), 2,85-2,66
6H), 2,16-2,04 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 6H)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,07 мин, LCMS 53: масса/заряд=400 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 8,31 (d, J=5,l Гц, IH) , 7,32 (d, J=3,9 Гц,
IH), 7,04-7,01
IH) , 6,95-6,91
IH) , 6,85
(d, J=8,7 Гц, IH), 6,63 (d, J=5,l Гц, 2H), 4,41 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,12 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,88
2,11 (s, ЗН), 2,01-1,82(m,4H).
145
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,06 мин, LCMS 33: масса/заряд=467 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,60 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,23 (d, J=8,2 Гц, IH), 7,03 (d, J=7,l Гц, 2H), 6,21 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,47 (d, J=13,3 Гц, IH), 4,16 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,91 (d, J=13,8 Гц, IH), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,51-3,39 (m, 4H), 3,23-3,05 (m, 3H), 2,65 (t, J=ll,8 Гц, IH), 2,31 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,14-1,88 (m, 6H), 1,791,70 (m, 2H) , 1, 34-1, 06 (m, 2H) .
146
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,212 мин, LCMS 33: масса/заряд=456 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,84 (d, J=6,2 Гц, IH), 7,29 (s, IH), 7,16 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,89 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,08 (d, J=6,2 Гц, IH) , 4,09 (t, J=6,2 Гц, 2H) ,
3,82 (s, 3H), 3,58-3,35 (m,
2H) ,
is, 3H) , 2, 80-2, 60 (m, 6H) , 2,14-1,9!
4,00-3,89 4H), 3,11
(m, 3H), 1,92-1,78 1,42-1,26 (m, 2H).
(m, 4H) , 1, 62-1, 52 (m, 2H) ,
147
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,271 мин, LCMS 28: масса/заряд=470,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,84 (d, J=6,2 Гц, IH), 7,44 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,01 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, IH), 6,90 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,19 (d, J=6,3 Гц, IH) , 4,57 (d, J=13,l Гц, 2H) , 4,09 (t, J=6,l Гц, 2H) , 3,83 (s, 3H) ,
2,92-2,74
4H) , 2,68 (d, J=6,3 Гц, 4H) , 2,0!
(d, J=15,5 Гц, 2H) , 1,87 (p, J=2,9 Гц, 6H) , 1,62 (t, J=12,l Гц, IH), 1,40-1,25 (m, 2H), 1,18 (s,
6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,11 мин, LCMS 33: масса/заряд=428,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,71 (dd, J=7,9, 3,1 Гц, IH) , 7,18-6,98 (m, 3H), 6,60 (d, J=7,7 Гц, IH), 4,40-4,33 (m, IH),
148
!s, 3H), 3,86-3,80
2H), 3,74-3,54
2H) , 3,91 2H) ,
3,49 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,42-
2, 19
4H), 2,13-2,06
2H), 2,02-1,93
2H) , 1,63-1,56
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,18Омин, LCMS 07: масса/заряд=442,25 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 7, 70 (d, J=7,6 Гц, IH) , 7,15-6,98
149
ЗН) , 6,59 (d, J=7,7 Гц, IH) , 4,19 (t, J=5,5
Гц, ЗН), 3,91 (s, 7H), 3,69-3,51
2H), 3,48 (d,
J=7,l Гц, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,29-3,08 (m, 2H),
2,31-2,25
4H), 2,10-1,70
6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,121 мин, LCMS28: масса/заряд=402,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7,56 (dd, J=15,3, 7,6 Гц, IH), 7,146,93 (m, ЗН) , 6, 42-6, 28 (m, IH) , 4,10 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,86-3,58 (m, 9H), 3,36 (t, J=7,5 Гц,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,199 мин, LCMS 28:
масса/заряд=428,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,75 (d, J=7,6 Гц, IH), 7,10 (dd, J=9,7, 4,6
151 Гц, ЗН) , 6,57 (dd, J=12,5, 7,6 Гц, IH) , 4,20 (t,
J=5,6 Гц, 2H) , 4,14-4,00 (m, 2H) , 3, 97-3, 74 (m,
11H), 3,50 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,42-
1,88 (m, 8H) .
152
3H) , 3,92 (s,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,72 мин, LCMS 33: масса/заряд=476,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,60-7,80 (m, IH), 7,11-7,30 (m, 3H), 6,22
(d, J=7,3 Гц, IH), 4,15-4,25
3H), 3,87-3,77
2H), 3,52-3,47
2H), 3,27-
3,12 (m, 6H), 2,46-2,04 (m, 10H)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,04MHH, LCMS07: масса/заряд=455,20 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Метанол- <14) 5 7,71 (d, J=7,6 Гц, IH) , 7,19-6,97
153
ЗН), 6,60 (d, J=7,7 Гц, IH), 4,30-4,14
3H), 3,91 (s, 5H), 3,49 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,35 (s, IH), 3,17 (q, J=12,3 Гц, ЗН), 2,37-2,15 (m,
4H), 2,16-1,
4H), 1,74 (q, J=12,3 Гц, 2H).
154
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,313 мин, LCMS 28: масса/заряд=475,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,69 (d, J=7,6 Гц, IH), 7,37 (d, J=7,7 Гц, IH), 7,17 (t, J=7,7 Гц, IH), 7,10-7,00 (m, 3H),
J=14,2, 8,0 Гц, 2H), 6,67 (t, J=7,2 Гц, (d, J=12,6 Гц, 2H), 4,20 (q, J=5,9 Гц, (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,59-3,43 (m, (s, 3H), 3,30-3,02 (m, 2H), 2,32-2,04
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,01 мин, LCMS 33: масса/заряд=450,6 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид
155
дейтерия) 8 8,50-8,60
7,11-6,91 (m, ЗН) , 6,51-6,70 (m, IH), 4,74 (s, IH), 4,15-4,06 (m J=5,7 Гц, IH), 3,82 (s, 3H), 3,69-3,63
, IH) ,
(s,
(t, 2H) ,
3,34 (t, J=7,5 Гц, 2H) , 3, 07-2, 98 (m, 2H) , 2,94-
2,79 (m, 2H) .
2H), 2,24-1,99
4H), 2,00-1,86
156
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,541 мин, LCMS 48: масса/заряд=462,3 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8, 96 (s, IH) , 8,66 (s, IH) , 7,96 (d, J=6,2 Гц, IH), 7,35 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,09 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH) , 6,94 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,35 (d, J=6,2 Гц, IH), 4,89 (s, 2H), 4,08-4,12 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,08 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,82-2,73
(m, 2H), 2,71-2,62 1,92-1,79 (m, 4H).
4H), 2,14-2,02
2H) ,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,112 мин, LCMS 15:
масса/заряд=483,30 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
157 Хлороформ-d) 5 7,83 (d, J=5,8 Гц, IH), 6,87 (d,
J=9,2 Гц, IH),6,71-6,83
2H) , 6,34 (dd, J=5,
4,64 (d, J=13,7 Гц, IH), 4,15-4,03 (m, 4H), 3,75 -3,88 (s, 4H), 2,97 -3,14 (m, 1H),2,80- 2,47 (m, 7H), 2,18 -1,96 (m, 6H), 1,93- 1,74 (m, 6H), 1,36-
1,19 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,143 мин, LCMS07: масса/заряд=497,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 63 (d, J=6,0 Гц, IH) , 6,96 (d, J=8,4 Гц, IH) , 6,88 (d, J=2,4 Гц, IH) , 6, 83-6, 79 (m, IH) ,
158 5,81 (d, J=6,0 Гц, IH), 4,42-4,32 (m, IH), 4,04 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3,84-3,78 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,16-2,94 (m, 3H), 2,73-2,60 (m, 7H), 2,082,00 (m, 5H), 1,85-1,80 (m, 5H), 1,71-1,55 (m,
2H) , 1,12-0,90 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,56 мин, LCMS 27: масса/заряд=477,1 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 57,69 (d, J=6,l Гц, IH), 7,39 (d, J=2,2 Гц, IH), 7,21-7,05 (m, 3H), 6,90 (d, J=8,7 Гц, IH),
159 6, 76-6, 58 (m, 3H) , 5,91 (d, J=6, 0 Гц, IH) , 4,17 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,85-3,25 (m, 4H), 2,85 (d, J=ll,5 Гц, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16-2,06 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,75 (d, J=13,3 Гц, 2H), 1,70-
1,54 (m, IH) , 1,40-1,21 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,31 мин; LCMS 33: масса/заряд=505,30 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Метанол- <14) 5 7, 70 (d, J=6,0 Гц, IH) , 7,39 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,18-7,02 (m, 3H), 6,89 (dd, J=8,8,
160 1,3 Гц, IH) , 6, 73-6, 56 (m, 3H) , 5,92 (d, J=6, 0 Гц, IH) , 4,45 (d, J=13,3 Гц, IH) , 4,17-4,14 (m, 2H) , 3,89-3,84 (m, 4H), 3,38-3,20 (m, 4H), 3,09-2,93 (m, IH), 2,71-2,51 (m, IH), 2,16-2,01 (m, 5H),
1, 95-1, 68 (m, 3H) , 1, 23-1, 00 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,106 мин, LCMS 33: масса/заряд=469 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,86 (d, J=6,2 Гц, IH), 7,39 (d, J=2,5 Гц,
lgl IH), 7,02 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, IH), 6,90 (d, J=8,7
Гц, IH) , 6,21 (d, J=6,3 Гц, IH) , 4,42 (d, J=13,6 Гц, 2H), 4,13-3,89 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,163,00 (m, 2H), 2,81-2,58 (m, 6H), 2,18-1,68 (m,
11H) , 1, 52-1, 34 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,78MHH, LCMS07: масса/заряд=491,20 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол- <14) 5 7, 92 (d, J=6,l Гц, IH) , 7,35 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,04 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,92 (d,
162 J=8,7 Гц, IH), 6,25 (d, J=6,2 Гц, IH), 4,09 (t,
J=6,2 Гц, 2H), 3,85-3,81 (m, 7H), 3,50-3,29 (m,
4H), 2,87 (s, 3H), 2,84-2,76 (m, 2H), 2,71(d,
J=5,9 Гц, 4H) , 2,14-2,02 (m, 2H) , 1, 92-1, 84 (m,
4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,18 мин, LCMS 33:
163 масса/заряд=496 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5
7,57 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,04 (d, J=8,6 Гц, IH),
6,96-6,81 (m, 2H) , 6,61 (s, IH) , 5,93 (s, IH) ,
4,37 (d, J=13,0 Гц, IH), 4,05 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,88-3,78 (m, 4H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,47-3,22 (m, 4H), 3,07-2,90 (m, 6H), 2,44 (t, J=12,4 Гц,
IH) , 2,18-2,0!
2H) , 2,01 (d, J=6,8 Гц, 2H) ,
1,98 (s, 3H) , 1, 92-1, 82 (m, 3H) , 1,61-1,51 (m,
2H) , 1,20-1,10 (m, IH) , 1, 09-0, 96 (m, IH) .
LC-MS: RT=2,26MMH, LCMS07: масса/заряд=474 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол^4) 5 9,12 (s, IH) , 8,56
(d, J=5,4 Гц, IH), 7,73-7,64
2H), 7,51 (d,
164
J=5,4 Гц, IH) , 7, 47-7, 37 (m, 2H) , 7,26 (dd, J= 2,5 Гц, IH), 7,00 (d, J=8,7 Гц, IH), 4,15 (t,
!,7,
J=6,l Гц, 2H) , 3,89-3,85
5H), 2,84- 2,75
2H) , 2,67 (t, J=6,2 Гц, 4H) , 2,15 -2,08 (m, 1,90-1,81 (m, 4H).
2H) ,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,61 мин, LCMS 32: масса/заряд=451,4 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 75 (d, J=6,0 Гц, IH) , 7,65 (dd, J=9,4, 2,6
165
2H), 7,06 (dd, J=8,7, 2,5
Гц, IH), 6,89 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,53 (dd, J=9,3, 0,8 Гц, IH) , 5,95 (d, J=6, 0 Гц, IH) , 4,41 (s, 2H) , 4,05 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,87-2,78
6H) , 2,14-1,9!
2H), 1,96-1,
4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,826 мин, LCMS 30: масса/заряд=497 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Хлороформ-
166
167
7, 09 5, 90 (t,
IH), 4,30
d) 5 7,70 (s, IH), 7,36 (d, J=2,0 Гц, IH), (d, J=6,4 Гц, IH) , 6,85 (d, J=8,8 Гц, IH) ,
(d, J=6,0 Гц, IH), 4,45-4,40
J=6,0 Гц, 2H) , 3, 90-3, 86 (m, IH) , 3,77 (s, 3H) , 3,61 (t, J=6,8 Гц, 2H) , 3,42 (t, J=6,8 Гц, 2H) , 3,32 -3,30 (m, 2H), 3,06 (t, J=l,2 Гц, IH), 2,80 (t, J=6,4 Гц, 2H) , 2,60 (t, J=2,8 Гц, IH) , 2,06 (s, 3H), 1,99-1,75 (m, 7H), 1,23-1,10 (m, 2H). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,356 мин, LCMS 15: масса/заряд=449,25 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 8, 69-8, 59 (m, IH) , 8,50 (t, J=7,9 Гц, IH) , 7,97 (d, J=7,9, 5,8 Гц, 2H) , 7,63 (d, J=7,2 Гц, IH), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,03 (d, J=8,6, 2,4 Гц, IH), 6,22 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,23 (t,
J=5,6 Гц, 2H) , 4,00-3,89
5H), 3,89-3,75
2H) , 3,61-3,49 (m, 4H) , 3, 22-3, 08 (m, 2H) , 2,35-
2,16
4H), 2,15-2,00
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,165 мин, LCMS53: масса/заряд=490,30 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид
дейтерия) 8 8,04 -7,96
IH),7,88-7,7!
IH) ,
7,64 (d, J=7,6 Гц, IH), 7,18 (d, J=9,3 Гц, IH),
168
7,13- 6,98
3H) , 6,97-6,89
IH) , 6,40 (d,
J=7,6 Гц, IH) , 4,10 (t, J=5,9 Гц, 4H) , 3,89 (s, 4H), 3,82 (s, 5H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,36 (t, J=7,5 Гц, 2H), 3,12-2,96 (m, 2H), 2,25-2,02 (m,
4H) , 1,94 (m,2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,081 мин, LCMS 33: масса/заряд=462 [М+1]. 1Н-ЯМР: (400 МГц, Метанол
d4) 5 7,99 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,27 (d, J=2,4 Гц,
IH), 7,07-7,03 (m, 6,35 (d, J=6,4 Гц, (t, J=6,2 Гц, 2H), 4H), 2,78-2,69 (m, 2,11-1,99 (m, 2H),
IH) , 6, 4 (d, J=8,8 Гц, IH) , IH), 4,28-4,08 (m, 4H), 4,06 3,83 (s, 3H) , 3,20-3,11 (m, 2H), 2,62 (q, J=4,4 Гц, 4H), 1,90-1,80 (m, 4H).
170
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,068 мин, LCMS 07: масса/заряд=455 [М+1]. 1Н-ЯМР: (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,86 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,53 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,08-7,03 (m, IH), 6,89 (d, J=8,8 Гц, IH), 5,83 (d, J=6,0 Гц, IH), 4,29 (t, J=8,8 Гц, 2H),
4,09 (t, J=6,0 Гц, 2H) , 3,98-(s, 3H) , 3, 01 (d, J=8, 4 Гц,
4H), 2,11-
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,74 мин, LCMS 53: масса/заряд=372 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 5 7, 93 (d, J =8,0 Гц, IH) , 7,43 (s, IH) , 6,98 -
171
172
IH), 6,82-6,80 (d, J
6, 95
!, 8 Гц, 2H) , 5, 92 (d, J =6,0 Гц, IH) , 4,09 (t, J =6,8 Гц, 2H) , 3,86 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 2,66-2,62 (t, J =8,0 Гц, 2H), 2,54 (d, J =6,1 Гц, 4H), 2,12-2,05 (m, 2H),
1, 83-1, 79 (m, 4H) .
3,87-3,81 (m, IH), 3,09-3,00 (m,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,821 мин, LCMS07: масса/заряд=497,25 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол- <14) 5 7, 83 (d, J=6,3 Гц, IH) , 7,24 (s, IH), 7,17-7,13 (m, IH), 6,88 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,07 (d, J=6,3 Гц, IH) , 4, 43-4, 39 (m, IH) , 4,08
4H), 3,60-3,50(m,
4H), 2,82-
(t, J=6,1 Гц, 2H), IH), 3,50-3,40 (m,
2,74 (m, 6H), 2,68-2,60 (m, IH), 2,14-1,98 (m,
6H), 1,93-1,83 1,06 (m, 2H) .
4H), 1,80-1,60
2H), 1,33-
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,16 мин, LCMS 33: масса/заряд =483 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,74 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,14 (d, J=8,5 Гц,
IH) , 7,07-6,94
2H) , 6,67 (dd, J=7,3, 2,3 Гц,
173
IH), 6,49 (d, J=2,4 Гц, IH), 4,61 (d, J=13,3 Гц,
IH), 4,22 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,10 (d, J=6,0 Гц,
ЗН), 3,92 (s, ЗН), 3,93-3,71 (m, 2H), 3,49 (t,
J=7,l Гц, 2H), 3,31-3,09 (m, 3H), 2,84 (t, J=12,
Гц, IH) , 2, 3i 1,55-1,28 (m,
-2,18 (m, 8H) , 2,18-1,88 (m, 4H) , 2H) .
174
6,84 (d, 4,12 (t,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,14 мин, LCMS 15: масса/заряд=343 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 8,24 (d, J=4,8 Гц, IH), 7,38 (d, J=2,7 Гц,
6,93 (s, IH) ,
IH), 7,04-7,00 (m, IH),
J=8,4 Гц, IH), 6,56 (d, J=5,l Гц, IH) J=6,6 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,72 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,68-2,60 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,17-2,07
(m, 2H) , 1, 92-1, 76 (m, 4H) .
масса/заряд=357 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7, 54 (d, J=2,4 Гц, IH) , 7, 07-6, 98 (m, IH) , 6,91 (s, IH) , 6,82 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,48 (s, IH) , 4,12 (t, J=6,6 Гц, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 2,69 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,58 (q, J=5,2 Гц, 4H), 2,34
(s, 6H) , 2,15-2,06 (m, 2H) , 1,81-1,77 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,152, LCMS масса/заряд=357,30 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4, ppm) 5 7, 34 (d, J=2,5 Гц, IH) , 7,22 (t, J=7,9 Гц, IH) , 6,97 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, IH) ,
176 6, 86 (d, J=8,6 Гц, IH) , 5,99 (d, J=7,5 Гц, IH) ,
5,85 (d, J=8,0 Гц, IH), 4,05 (t, J=6,2 Гц, 2H),
3,80 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,72-2,65 (m, 2H),
2,61 - 2,57 (m, 4H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,87-1,75
(m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,04 мин, LCMS 33: масса/заряд=416 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,79-7,63 (m, IH), 7,15 (d, J=12,9 Гц, IH),
177 7, 10-7, 03 (m, 2H) , 6, 60-6, 45 (m, IH) , 4,20 (t,
J=5,5 Гц, 2H), 3,99-3,75 (m, 7H), 3,70-3,60 (m,
2H) , 3,49 (t, J=7,l Гц, 2H) , 3,35 (d, J=6,5 Гц,
ЗН), 3,28 (d, J=9,7 Гц, ЗН), 3,17-3,10 (m, 2H),
2, 42-2, 01 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,14 мин, LCMS 07: масса/заряд=456 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 59 (d, J=7,3 Гц, IH) , 7,14-7,01 (m, 3H) ,
178 6,18 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,96-3,75 (m, 7H), 3,57-3,34 (m, 6H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,37-2,15 (m, 4H), 2,18-2,02 (m, 2H),
1,66-1,51 (m, 5H) , 1,30-1,15 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,572 мин, LCMS 32: масса/заряд=427 [М+1]. 1Н-ЯМР: (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,86 (d, J=5,6 Гц, IH), 7,54 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,07-7,03 (m, IH), 6,90 (d, J=8,8 Гц, IH),
179 5, 83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,26 (t, J=8,6 Гц, 2H) , 4,22-4,15 (m, 2H), 4,11 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H) , 3, 65-3, 55 (m, IH) , 2,92 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,85 (d, J=6,2 Гц, 4H), 2,16-2,05 (m, 2H),
1, 96-1, 86 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,462 мин, LCMS33: масса/заряд=409 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,35 (s, IH), 8,28 (d, J=6,6 Гц, IH), 7,83
18Q (s, IH), 7,54-7,44 (m, IH), 7,22 (s, IH), 7,20-
7,10 (m, 2H) , 4,23 (t, J=5,4 Гц, 2H) , 3,93 (s, 3H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,50 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,35-2,23 (m, 3H), 2,21-2,20
(m, 4H) , 2,18-2,05 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,070 мин, LCMS07: масса/заряд=359,0 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
181 d4) 5 8, 38 (s, 2H) , 7,38 (d, J=2,5 Гц, IH) , 7,16-
7,12 (m, IH), 6,91 (d, J=8,7 Гц, IH), 4,49 (s, 2H) , 4,09 (t, J=6,l Гц, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,84
2,76 (m, 2H) , 2, 76-2, 66 (m, 4H) , 2,15-1,99 (m,
2H) , 1, 95-1, 79 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,06 мин, LCMS 33:
масса/заряд=483 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5
7, 90-7, 70 (m, 2H) , 6, 70-6, 45 (m, 2H) , 6,09 (s,
lg2 IH), 4,39 (d, J=12,8 Гц, IH), 4,16 (t, J=5,8 Гц,
2H) , 3,83 (s, 4H) , 3, 65-3, 50 (m, 3H) , 3,29 (t, J=7,6 Гц, 2H), 3,20-2,90 (m, 5H), 2,20 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,10-1,95 (m, 5H), 1,94-1,83 (m,
3H),1,83- l,73(m, 2H) , 1, 33-0, 85 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,714 мин, LCMS 32: масса/заряд=497 [М+1]. 1Н-ЯМР: (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7,92 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,18 (d, J=2,4 Гц, IH) , 7,12-7,06 (m, IH) , 6, 93-6, 75 (m,
183 2H) , 5,80 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,89 (s, IH) , 4,694,50 (m, IH), 4,18-4,05 (m, IH), 3,91-3,70 (m, 5H), 3,35-3,16 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, IH), 2,662,42 (m, 6H), 2,41-2,19 (m, 2H), 2,09 (s, 3H),
1, 93-1, 68 (m, 7H) , 1,31-1,02 (m, 5H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,00 мин, LCMS 15: масса/заряд=482,4 [М+1]. IH ЯМР: (400 МГц, Метанол^4) 5 7, 48-7, 41 (m, 2Н) , 7,08-7,01 (m, 2Н) , 6, 93-6, 83 (m, 2Н) , 4,57 (d, J=13,4 Гц, IH) ,
184 4,20 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,02 (d, J=13,6 Гц, IH), 3,89 (s, 3H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,49 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,37 (s, IH), 3,26-3,09 (m, 3H), 3,08 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2,70-2,80 (m, IH), 2,35-2,02 (m,
9H) , 2, 02-1, 84 (m, 3H) , 1,39-1,14 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,962 мин, LCMS 53: масса/заряд=483,35 [М+1]. IH ЯМР: (300 МГц, Метанол- <14) 5 8, 04 (d, J=2,4 Гц, IH) , 7,19 (t,
lg5 J=l,4 Гц, IH) , 6,93 (d, J=l,3 Гц, 2H) , 5,99 (d,
J=2,5 Гц, IH), 4,62-4,49 (m, IH), 4,08 (t, J=6,1 Гц, 2H), 4,01-3,91 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 3,202,98 (m, 3H), 2,81-2,55 (m, 7H), 2,14-1,98 (m,
5H) , 1, 95-1, 75 (m, 7H) , 1, 35-1, 05 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,997 мин, LCMS53: масса/заряд=390,30 [М+1]. IH ЯМР: (300 МГц, DMSO-d6) 5 8,73 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,14 (dd, J=8,7,
186 2,2 Гц, IH), 6,91 (s, IH), 6,79 (d, J=8,7 Гц, IH),
5,73 (s, IH) , 5, 29-5, 06 (m, 1H),3,96 (t, J=6,5 Гц,
2H), 3,68 (s, 3H), 2,89-2,70 (m, 5H), 2,68-2,48
(m, 3H), 2,34-2,26 (m, IH), 2,26-2,02 (m, 4H),
1, 98-1, 74 (m, 3H) .
LC-MS: RT= 1,025, масса/заряд=376,30 [М+1]. IH ЯМР: (300 МГц, Метанол^4, ppm) 5: 7,54 (d, J=4,0 Гц, IH), 7,33 (d, J=2,5 Гц, IH), 6,97 (dd, J=8,7,
187 2,5 Гц, IH), 6,75 (d, J=8,7 Гц, IH), 3,93 (t,
J=6,2 Гц, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 2,89 (s, 3H) , 2,62-
2,57 (m, 2H), 2,52-2,46 (m, 4H), 1,96-1,87 (m,
2H) , 1, 77-1, 72 (m, 4H) .
масса/заряд=358,2 [М+1]. 1Н-ЯМР: 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 8, 03 (d, J=2,5 Гц, 1Н) , 7,10 (d,
J=8,5 Гц, 1Н), 7,00-6,89
2Н) , б, 37 (d, J=2,5
Гц, 1Н) , 4,22 (t, J=5,5 Гц, 2Н) , 3,90 (s, ЗН) , 3,86-3,75 (т, 2Н), 3,49 (t, J=7,l Гц, 2Н), 3,17 (d, J=10,8Hz, 2Н), 2,96 (s, ЗН), 2,35-2,01 (т,
6Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,871 мин, LCMS 53: масса/заряд=442,3 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8, 24 (d, J=6,3 Гц, IH) , 7,25-7,11 (m, 2H) ,
190
7,04 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,76-6,67
4, 32
IH), 4,40-
3,37
(m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,
5H), 3,25-3,09
8-3,77 (m, 2H), 3,62, 2H) , 2,34-2,17 (m,
4H), 2,15-2,03
4H), 1,86-1,66
2H) .
(m, IH), f 2H) , 7,68 6, 37-6,29 2H) , 3,90 J=7,l Гц, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,840 мин, LCMS 07:
масса/заряд=474,20 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Метанол^4) 5 8, 88 (d, J=20, 6 Гц, IH) , 8,29-8,16
,09 (d, J=l,9 Гц, IH) , 8, 03-7, 90 (m,
191 2H) , 7,68 (d, J=7,5 Гц, IH) , 7,14-6,96 (m, 3H) ,
(m, IH), 4,82 (s, 2H), 4,28-4,12 (m, (s, 3H), 3,86-3,73 (m, 2H), 3,48 (t, 2H) , 3,15 (t, J=8,3, 2H) , 2, 37-1, 99 (m,
LC-MS: (ES, масса/заряд): масса/заряд=441,10 [М+1]. d6) 5 10,63 (s, IH), 9,77
RT=1,253 мин, LCMS07: IH ЯМР (300 МГц, DMSO-(s, IH) , 9,60 (t, J=4,l
192
Гц, IH), 7,84 (d, J=7,5 Гц, IH), 7,20-7,00 (m, 3H), 6,23 (d, J=7,2 Гц, IH), 4,60-4,48 (m, IH), 4,39 (t, J=8,3 Гц, IH), 4,16-4,00 (m, 4H), 3,853,56 (m, 6H) , 3, 36-3, 26 (m, 2H) , 3,10-2,96 (m,
2H) , 2, 22-1, 73 (m, 9H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,987 мин, LCMS 33: масса/заряд=439 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,63-7,4i
3H), 7,11 (d, J=7,2 Гц, ЗН),
193
7H), 3,48
(m, 2H), 2,30-2,15
(t, J=7,1 Гц, 2H), (m, 4H), 2,10-2,00
IH) , 2H) , 3, 19-(m,
194
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,00 мин, LCMS 15: масса/заряд=386 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8, 57 (s, 2H) , 7,39 (s, IH) , 7,13 (d, J=6,4 Гц, IH) , 6,91 (d, J=8,8 Гц, IH) , 4,09 (t, J=6,2
2, 64
Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,76-2,72
4H), 2,14 (s, 3H), 2,12-2,00
2H) , 2,69-(m, 2H),
1,88-1,81 (m, 4H)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,007 мин, LCMS 15:
масса/заряд=497 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
195 d4) 5 7,70 (s, IH), 7,32 (s, IH), 7,18 (d, J=2,4
Гц, IH) , 6,90 (d, J=8,8 Гц, IH) , 5,92 (d, J=6, 0 Гц, IH), 4,55-4,39 (m, 2H), 3,97-3,87 (m, IH),
3,82 (s, ЗН), 3,32-3,30 (m, IH), 3,29-3,25 (m, IH), 3,09 (t, J=l,2 Гц, IH), 2,80-2,75 (m, IH), 2,70-2,56 (m, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,05-1,76 (m,
9H) , 1,32 (d, J=6,0 Гц, ЗН) , 1,28-1,15 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,902 мин, LCMS 30: масса/заряд=483,36 [M+H]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 8,31 (d, J=5,4 Гц, IH) , 7,33-7,15
196 (m, 2H), 7,02 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,82 (d, J=5,4
Гц, IH), 4,20 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,93-3,76 (m, 8H) , 3,66 (t, J=6,8 Гц, 2H) , 3,51-3,40 (m, 6H) ,
3,29-3,11 (m, 5H) , 2,36-2,01 (m, 9H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,207 мин, LCMS15: масса/заряд=381,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,14 (s, IH), 7,15-7,10 (m, IH), 7,03 - 7,00
ig? (m, IH), 6,94 (d, J=8,4 Гц, IH), 6,88 (d, J=2,4
Гц, IH) , 6, 79-6, 78 (m, IH) , 6, 62-6, 59 (m, IH) , 4,18 (s, 3H) , 4,05 (t, J=6,0 Гц, 2H) , 3,84 (s, 3H), 2,75 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,68-2,63 (m, 4H),
2,13-1,97 (m, 2H) , 1, 93-1, 77 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,06 мин, LCMS 53: масса/заряд=519,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,61 (d, J=7,3 Гц, IH) , 7,19-6,99 (m, 3H) ,
igg 6,20 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,21 (t, J=5,5 Гц, 2H),
3,91 (s, 3H), 3,80-3,71 (m, 4H), 3,55-3,38 (m, 4H), 3,32-3,18 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,38-2,01 (m, 6H), 1,89-1,72 (m, 3H),
1, 39-1, 24 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,98 мин, LCMS 33: масса/заряд=381 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 9,14 (s, IH), 7,63 (dd, J=8,9, 0,7 Гц, IH),
200 7, 32-7, 20 (m, 2H) , 7, 07-6, 97 (m, IH) , 6,96-6,85 (m, 2H) , 4,19 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 4,02 (s, 3H) ,
3, 89 -3, 79 (m, 5H) , 3,50 (t, J=7,0 Гц, 2H) , 3,25-
3,10 (m, 2H) , 2, 36-2, 02 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,78 мин, LCMS 48: масса/заряд=368,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8, 99 (s, IH) , 8,47 (dd, J=6,5, 1,0 Гц, IH) ,
201 7,49-7,31 (m, 2H), 7,12-6,89 (m, 3H), 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3, 88-3, 78 (m, 2H) , 3,50 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,26-3,09 (m, 2H), 2,37-
1, 99 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,99 мин ; LCMS 33: масса/заряд=383,21 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 8, 76 (s, IH) , 7, 24-7, 07 (m, ЗН) ,
202 6, 54 (s, IH) , 4,24 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3,90-3,77 (m, 2H), 3,50 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,25-3,10 (m, 2H) , 2,60 (d, J=0,5 Гц, ЗН) , 2,39-
2, 02 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,17 мин; LCMS 33: масса/заряд=513,30 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол- <14) 5 7, 70 (d, J=6,0 Гц, IH) , 7,33 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,13 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,88
(d, J=8,7 Гц, IH), 5,92 (d, J=6,0 Гц, IH), 4,194,03 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 2,892,61 (m, 8H) , 2,06 (m, 2H) , 1, 92-1, 72 (m, 7H) ,
1, 32-1, 06 (m, 5H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,285 мин, LCMS 07: масса/заряд=444,1 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,70 (s, IH), 7,35 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,15 (d, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,90 (d, J=8,7 Гц, IH),
2Q4 5, 93 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,19 (t, J=5,5 Гц, 2H) ,
4, 02-3, 92 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3, 76-3, 69 (m, 4H), 3,48-3,37 (m, 2H), 3,32 (d, J=l,6 Гц, 2H), 2,84 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,71-2,57 (m, 4H), 1,991,79 (m, IH), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,43-1,24 (m,
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,970 мин, LCMS 33, масса/заряд =372 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид
2Q5 дейтерия) 57,20-6,90 (m, ЗН), 5,91 (s, IH), 4,09
(t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3, 72-3, 60 (m, 2H), 3,40-3,28 (m, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,84
(s, 3H) , 2, 29-1, 85 (m, 9H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,96 мин ; LCMS 33: масса/заряд=357,20 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол- <14) 5 7, 53 (d, J=7,3 Гц, IH) , 7,08 (d,
20б J=8,3 Гц, IH) , 6,91 (m, 2H) , 6, 44-6, 34 (m, IH) ,
6,02 (d, J=2,2 Гц, IH), 4,20 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3,49 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,25-3,09 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,37-
1, 99 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =1,540 мин, LCMS 15:
масса/заряд=328 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
d4) 5 7,74 (d, J=5,2 Гц, IH), 7,49 (s, IH), 7,17-
207 7, 11 (m, 2H) , 6, 55-6, 52 (m, IH) , 5,95 (d, J=6, 0
Гц, IH) , 4,06 (t, J=6,l Гц, 2H) , 2,95 (s, 3H) ,
2,74 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,66 (d, J=5,6 Гц, 4H),
2, 07-2, 00 (m, 2H) , 1,91-1,88 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,07MHH, LCMS07: масса/заряд=372,10 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол^4) 5 7, 52 (s, IH) , 7,35-7,21 (m, IH) ,
208 7,03 (d, J=8,8 Гц, IH), 6,10 (s, IH), 4,21 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,94-3,78 (m, 5H), 3,50 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,17 (q, J=8,l Гц, 2H), 3,04 (s, 3H),
2,40-2,16 (m, 7H) , 2,11-2,06 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,963 мин, LCMS 53: масса/заряд=357,25 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Метанол- <14) 5 7,41 (s, IH) , 7,10 (d, J=8,4 Гц,
209 IH) , 7, 00-6, 89 (m, 2H) , 6,31 (s, IH) , 5,83 (s,
IH) , 4,21 (t, J=5,6 Гц, 2H) 3,91 (s, 3H) , 3,88-
3,77 (m, 2H), 3,49 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,25-3,09
(m, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2, 37-2, 02 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,918 мин, LCMS33:
210 масса/заряд=374 [М+1]. 1Н-ЯМР: (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,70 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,47 (s, IH), 7,10
210
7,02 (m, IH) , 6,87 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,90 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,07 (t, J=6,4 Гц, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,75-3,64 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,64-2,41
6H), 2,08-1,91
2H) .
211
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,997, масса/заряд=392,20 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d, ppm) 8: 7,87 (s, IH) , 7,40 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,83 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,32 (d, J=5,0 Гц, IH), 4,11 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,94-3,76 (m, 4H), 3,58-3,40 (m, IH), 3,343,29 (m, 2H), 3,22-2,95 (m, 5H), 2,49-2,40 (m, 2H), 2,15 (s, 4H).
212
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,906 мин, LCMS 33: масса/заряд=344 [М+1]. 1Н-ЯМР-РН-ЕР1-К-244-0: (300 МГц, Метанол^4) 5 7, 74 (d, J=6, 0 Гц, IH) , 7,54 (d, J=2,4 Гц, IH) , 7, 20-7, 06 (m, 2H) , 6,63-6,52
IH) , 5,94 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,14-4,07
IH), 4,06-3,86
2H), 2,94 (s, 3H), 2,83-2,77
(m, IH) , 2, 74-2, 56 (m, 5H) , 1, 92-1, 72 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,40 мин, LCMS15:
масса/заряд=344 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-
d) 5 8,03 (s, 2H), 7,24 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,04-
213 7,01 (m, IH) , 6,85 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,76 (s,
IH) , 4,12 (t, J=6,6 Гц, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,29
(s, 2H) , 2, 72-2, 67 (m, 6H) , 2,16-2,07 (m, 2H) ,
1, 94-1, 78 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,25 мин, LCMS53: масса/заряд=423,2 [М+1]. 1HNMR (300 МГц,
214
Хлороформ-d) 5 8,38 (d, J=5,7 Гц, IH), 7,29 (d,
J=5,7 Гц, IH), 7,17 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,07 (d,
J=2,4 Гц, IH), 6,87 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,00 (d,
J=0,9 Гц, IH) , 4,12 (t, J=6,6 Гц, 2H) , 3,86 (s,
9H), 2,30 (s, 3H), 2,12-2,04
3H), 2,68-2,49 (m, (m, 2H), 1,79 (s, 4H)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,864 мин, LCMS07: масса/заряд=372,1 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8,67 (s, 2H), 7,31 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,19-
215
7, 17
2,31-2,27 (m, 2H).
i, 8 Гц, IH) , 4,26-4, 19 56-3,80 (m, 2H) , 3,50 (t,
2H), 2,79 (s, 3H), (m, 2H), 2,17-2,02
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,465MHH, LCMS07: масса/заряд=483,15 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц,
Метанол- <14) 5 7, 75 (d, J=6,l Гц, IH) , 7,33 (d,
J=2,4 Гц, IH), 7,25-7,IS
IH) , 6,97 (d, J=8,7
Гц, IH) , 6,01 (d, J=6,l Гц, IH) , 4,49 (d, J=13,3 Гц, IH), 4,19 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,87 (s, 4H), 3,45 (t, J=6,8 Гц, 6H) , 3,30 (d, J=6,4 Гц, 2H) , 3,15-3,03 (m, IH), 2,64-2,63 (m, IH), 2,32-2,21 (m, 2H), 2,20-2,07 (m, 7H), 1,98-1,76 (m, 3H),
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,25MMH, LCMS07: масса/заряд=381,05 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7, 82 (s, IH) , 7,55 (d, J=8,7 Гц,
217 IH) , 7,00 (d, J=8,4 Гц, IH) , 6, 94-6, 82 (m, 4H) ,
4,18 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,93-3,78 (m, 8H), 3,49 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,29-2,19
(m, 4H) , 2,13-2,06 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,96 мин; LCMS07: масса/заряд=382,05 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол- <14) 5 9,15 (s, IH) , 7,95 (d, J=9, 1 Гц,
21g IH), 7,64 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,36 (dd, J=8,7, 2,5
Гц, IH) , 7,03-6,91 (m, 2H) , 4,26 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 4,06 (s, 3H) , 3, 89-3, 60 (m, 5H) , 3,52 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,27-3,11 (m, 2H), 2,40-2,03 (m,
6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,663 мин, LCMS 32: масса/заряд=383 [М+1]. 1Н-ЯМР: (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,84 (s, 2H), 7,38 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,31-
2ig 2,25 (m, IH) , 7,06 (d, J=8,7 Гц, IH) , 4,23 (t,
J=5,4 Гц, 2H), 3,90 (d, J=0,9 Гц, 6H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3,50 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,20-2,13 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 2H), 2,15-
2,00 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,016 мин, LCMS 33: масса/заряд=368 [М+1]. 1Н-ЯМР: (300 МГц, Метанол-d4) 5 8, 37 (s, IH) , 7, 56-7, 50 (m, IH) , 7,14-6,95
220 (m, 4H) , 6, 48-6, 40 (m, IH) , 4,09 (t, J=6,3 Гц,
2H), 3,88 (s, 3H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,70-2,58 (m, 4H) , 2,12-2,00 (m, 2H) , 1, 90-1, 78 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,81 мин, LCMS 53: масса/заряд=381,25 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 10,80 (s, IH) , 8,09 (s, IH) , 7,61-7,44 (m, IH), 7,21 (s, IH), 7,04 (dd, J=9,2, 2,1 Гц, IH),
221 6,89 (d, J=8,6 Гц, IH), 6,74 (d, J=2,5 Гц, IH), 6,66 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, IH) , 4,11 (s, 3H) , 4,01 (t, J=6,0 Гц, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3, 62-3, 47 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 2H), 3,07-2,90 (m, 2H), 2,23-
1,80 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,33 мин; LCMS 33:масса/заряд=381,20 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 8,16 (s, IH), 7,07 (d, J=8,3 Гц, IH),
222 6, 98-6, 73 (m, 5H) , 4,11 (s, 3H) , 4,01 (t, J=5, 8 Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,64-3,50 (m, 2H), 3,27 (t, J=7,5 Гц, 2H), 3,06-2,91 (m, 2H), 2,17-1,99 (m,
4H) , 2, 00-1, 87 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,02 мин ; LCMS 33: масса/заряд=382,22 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
223 Метанол- <14) 5 8,01 (d, J=9,8 Гц, IH) , 7,74 (d,
J=l,3 Гц, IH), 7,59 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,46-7,31
(m, 2H) , 7,04 (d, J=8,8 Гц, IH) , 4,26 (t, J=5,5
Гц, 2H), 3,89-3,70(m, 5H), 3,52 (t, J=7,0 Гц, 2H),
3,20 (s, 2H) , 2,61
ЗН), 2,42-2,02
6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,02 мин, LCMS 33:
масса/заряд=409 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
d4) 5 8,52 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,14 (d, J=6,7
224 Гц, IH), 7,31 (d, J=6,7 Гц, IH), 7,22-7,12 (m,
3H) , 4,23 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,50 (t, J=7,l Гц,
2H) , 3,23-3,12 (m, 2H) , 2, 36-2, 02 (m, 6H) .
225
6,93 (t, J=8,l Гц, 4, 13 (d, J=5,9 Гц, 2H) , 3,46 (t,
IH) , 6,45 2H) , 3,93 J=7,l Гц, 4H), 2,16-2,03 (m, 2H)
2H), 2,31-2,16
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,13MHH, LCMS33: масса/заряд=438 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,82 (s, IH), 7,73 (s, IH), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,09 (d, J=8,6 Гц, ЗН), (d, J=7,2 Гц, IH), (s, 3H), 3,87-3,76 2H) , 3,19-3,12 (m,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,032 мин, LCMS 53: масса/заряд=441,35 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид
дейтерия) 8 7,70-7,31
2Н), 7,30-7,09 (m, 2Н),
226
6,13 (d, J=6,l Гц, IH) , 4,01-3,81
5H), 3,72-
227
3,52 (m, 2H) , 3,52-3,16 (m, 8H) , 3,12-2,91 (m,
2H), 2,24-1,75 (m, 7H), 1,73-1,44 (m, 2H), 1,38-
1, 02 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,00MHH, LCMS07: масса/заряд=442,27 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол- <14) 5 8, 22 (d, J=3,0 Гц, IH) , 7,74 (d, J=6,0 Гц, IH) , 6,88 (d, J=8,8 Гц, IH) , 6,49 (dd, J=8,8, 3,0 Гц, IH) , 5,98 (d, J=6, 0 Гц, IH) , 4,12-
3,86
7H), 3,49-3,33
4H) , 2,78-2,5*
6H), 2,09-1,93 1,25 (m, 2H).
(m, 3H) , 1, 94-1, 74 (m, 6H) , 1,46-
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,918 мин, LCMS 53: масса/заряд=441,35 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
228
Метанол^4) 5 8, 05-7, 92 (m, Гц, IH), 7,53-7,23 (m,
IH) , 7,69 (d, J=7,3
IH) ,
2H), 3,50-3,36
6H), 3,22-3,07
2H), 2,44-
1, 85 2H) .
7H) , 1,85-1,62
2H), 1,49-1,25
229
2H) , 7,00 (d, IH), 5,87 (d, (t, J=6,5 Гц, 6H), 2,82 (t, 2,36-2,00 (m,
J=8,7 Гц, J=6,l Гц, 2H) , 3,86 J=7,3 Гц, 4H) .
(m,
IH), 6,84 (d, J=8,7 IH) , 5,13 (s, 2H) , (s, 3H), 3,13-2,88 2H), 2,72-2,62 (m,
53 :
(m, Гц,
4,16
(m,
IH) ,
2H) , 6,84 (d,
LC-Ms: (ES, масса/заряд): RT=0,94 мин, LCMS масса/заряд=362,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7,91 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,40
J=2,4 Гц, IH), 7,10-6,95
53 :
(d, J=8, 7 (m,
2Н) , 4,10 (t, J=6,6 Гц, 2H) , 3,86 (s, ЗН) , 3,793,62 (m, 2Н) , 3, 28-3, 05 (m, 2Н) , 2,99 (d, J=5, 1 Гц, ЗН), 2,71 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,06-1,89 (m,
2Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,35MMH, LCMS 07:
масса/заряд=358 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
d4) 5 7,70 (d, J=7,2 Гц, IH), 7,54 (s, IH), 7,37-
231 7, 29 (m, IH) , 7,13-6,89 (m, IH) , 6,30 (d, J=7,2
Гц, IH), 4,21 (t, J=8,2, 2H), 3,93-3,78 (m, 5H),
3,50 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,24-3,12 (m, 2H), 3,03
(s, 3H) , 2,36-2,16 (m, 4H) , 2,15-2,05 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,987 мин, LCMS 33: масса/заряд =360 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 57,51-7,69 (m, 1H),7,20 (t, J=10,2 Гц, IH),
232 6, 78-6, 92 (m, IH) , 6,08 (s, IH) , 4,14 (t, J=5, 8 Гц, 2H), 3,78-3,62 (m, 2H), 3,43-3,35 (m,2H), 3,16-3,02(m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) ,
2,32-2,17 (m, 4H) , 2,11-1,98 (m, 2H) .
LC-MS: RT= 1,076, масса/заряд= 383,25 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4, ppm) 5: 8,37 (s, IH) ,
233 7,21-7,10 (m, 3H), 4,21 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,91-3,79 (m, 2H), 3,49 (t, J=7,l Гц,
2H) , 3, 24-3, 09 (m, 5H) , 2,34-2,15 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,07 мин, LCMS 33: масса/заряд=426 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
234 d4) 5 8,15 (s, IH), 7,41-6,89 (m, 3H), 4,21 (t,
J=5,5 Гц, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3, 90-3, 80 (m, 2H) ,
3,49 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,23-3,08 (m, 5H), 2,36-
2,17 (m, 4H) , 2,15-2,05 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,01 мин, LCMS 07: масса/заряд=426 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
235 d4) 5 8,51-7,92 (m, IH), 7,21-7,03 (m, 3H), 4,19
(t, J=5,5 Гц, 2H), 3,95-3,76 (m, 5H), 3,49 (t,
J=7,l Гц, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,93 (s, 3H),
2,37-2,14 (m, 4H) , 2,10-1,98 (m, 2H) .
LC-MS: RT= 1,035, масса/заряд=390,30 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4, ppm) 5: 7,54 (d, J=2,5 Гц,
236 IH), 7,08 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,88 (d, J=8,7
Гц, IH), 4,10 (t, J=6,l Гц, 2H), 3,82 (s, 3H),
3,00 (s, 3H), 2,89-2,70 (m, 6H), 2,21 (d, J=2,9
Гц, ЗН) , 2,12-2,03 (m, 2H) , 1, 93-1, 87 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,938 мин, LCMS 28: масса/заряд=360,15 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 7, 58 (d, J=7,3 Гц, IH) , 7,32-7,19
237 (m, 2H), 7,11 (d, J=8,8 Гц, IH), 6,17 (d, J=7,3
Гц, IH), 4,50-4,36 (m, 2H), 4,22-3,98 (m, 2H),
3,92-3,72 (m, 5H), 3,72-3,62 (m, 4H), 3,43-3,30
(m, 2H) , 3,03 (s, 3H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,356 мин, LCMS 07: масса/заряд=426 [М+1]. 1Н-ЯМР: (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,69 (s, IH), 7,13-7,05 (m, IH), 6,89 (d, J=8,8 Гц, IH), 6,23 (s, IH), 4,10 (t, J=6,2 Гц,
2Н) , 3,82 (s, ЗН) , 2,98 (s, ЗН) , 2,78-2,6*
2Н), 2,64 (q, J=4, 1,91-1,78 (m, 4H).
Гц, 4H), 2,8-2,00 (m, 2H),
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,911 мин, LCMS33:
масса/заряд=341 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 8,53 (s, IH), 7,59 (d, J=7,2 Гц, IH), 7,32
239 (d, J=7,8 Гц, IH), 7,20-7,16 (m, IH), 6,19 (d,
J=7,2 Гц, IH), 4,23 (t, J=8,4 Гц, 2H), 3,52 (t, J=6,3 Гц, 2H) , 3,28 (t, J=8,l Гц, 2H) , 3,13-2,99
(m, 5H) , 2, 97 (s, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,044 мин, LCMS07: масса/заряд=386,15 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц,
240
Метанол^4) 5 7,61 (s, IH) , 7,08-7,05 6,89 (d, J=8,8 Гц, IH), 5,81 (s, IH), J=6,0 Гц, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,93 (s, 2,71 (m, 2H), 2,71-2,61 (m, 4H), 2,47
Гц, 2H), 2,12-2,00 (m, 1,25 (t, J=7,6 Гц, ЗН).
(m, IH), 4,10 (t, 3H), 2,80-(q, J=7,6 (m, 4H),
241
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,17 мин; LCMS 33: масса/заряд=464,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8, 43 (d, J=5,l Гц, IH) , 7, 63-7, 44 (m, 5H) , 7,39 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,26 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 7,01 (d, J=8,8 Гц, IH), 6,82 (d, J=5,1 Гц, IH), 4,35 (s, 2H), 4,26 (t, J=5,6 Гц, 2H), 4,07 (dd, J=12,0, 4,6 Гц, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,69 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,53-3,40 (m, 3H), 2,29-2,21 (m,
2H), 2,14-2,05
2H), 1,80-1,65
2H) .
242
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,067 мин, LCMS 33: масса/заряд=483 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7,87 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,04 (d, J=8,4 Гц, IH) , 6, 93-6, 82 (m, 2H) , 6,12 (d, J=2,5 Гц, IH), 4,27 (d, J=12,9 Гц, IH), 4,08 (t, J=5,6 Гц,
2H) , 3,92-3,5*
6H), 3,34 (t, J=7,5 Гц, 2H),
3,16-2,95 2,25-1,60
2H) .
(m, 5H), 2,59 (dd, J=14,l, 11,3 Гц, IH),
12H), 1,20-0,90
243
LC-MS: (ES, масса/заряд): UFLC 06:RT=6,901 мин, LCMS 53: масса/заряд=440,3 [М+1].
IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7,42 (d, J=7,3 Гц, IH) , 7,00 (d, J=l,6 Гц, 2H) , 6,85-6,71 (m, IH), 6,05 (dd, J=7,4, 1,7 Гц, IH), 4,64-4,56 (m, IH), 4,33 (t, J=12,7, 2,3 Гц, 2H), 4,08-3,97 (m, 2H), 3,96-3,82 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46-3,25
2H), 3,25-3,12
2H), 2,89-2,72
5H) ,
2,46-2,31
2H), 1,88-1,72
IH), 1,50 (d,
J=13,2 Гц, 2H), 1,25-1,06 (m, 2H)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,95MHH, LCMS33: масса/заряд=346 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 66 (d, J=7,3 Гц, IH) , 7,45 (dd, J=6,3, 3,0
Гц, IH), 7,22
IH) , 6,93
J=9,2, 3,5 Гц,
IH), 6,25 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,14 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,72 (d, J=5,8 Гц, 2H), 3,50-3,33 (m, 2H), 3,15 (t, J=13,0 Гц, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,24 (m,
4Н), 2,16-2,02 (m, 2Н).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,004 мин, LCMS 07:
масса/заряд=344,15 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц,
Метанол-о!4) 5 7, 65 (d, J=7,3 Гц, 1Н) , 7,16 (s,
245 1Н), 7,07 (d, J=l,3 Гц, 2Н), 6,20 (d, J=7,3 Гц,
1Н) , 4,21 (t, J=5,5 Гц, 2Н) , 3,90 (s, ЗН) , 3,81 (s, 2Н), 3,49 (t, J=7,l Гц, 2Н), 3,29-3,02 (т,
2Н) , 2,34-2,01 (т, 6Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,907 мин, LCMS 07: масса/заряд=358,05 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц,
246
247
5,01 (d, J=2,5 Гц, 1Н) , 7,25-7,14 (d, J=l,3 Гц, 2Н), 5,96 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 4,09 (t, J=6,l Гц, 2Н), 3,84 (s, ЗН), 2,78 (s, 5Н), 2,70 (s, 4Н), 2,12-1,99 (т, 2Н),
1, 90-1, 80 (т, 4Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,41 мин, LCMS 07: масса/заряд=358 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,44 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,30-7,13 (m, ЗН),
i (m, IH), 4,22 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,02-5H), 3,50 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,22-3,12
(m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,37-2,02 (m, 6H)
LC-MS: (ES, масса/заряд):RT=0,871 мин, LCMS 07:
масса/заряд=358 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 8,03 (s, IH), 7,77 (d, J=6,9 Гц, IH), 7,27
248 (S, IH), 6,81 (s, IH), 6,73 (d, J=7,2 Гц, IH),
249
4,53 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,89-3,75 (m, 2H), 3,49 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,18-3,10 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,40-2,39 (m, 2H), 2,30-2,06 (m, 4H). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,577 мин, LCMS 30: масса/заряд=368,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,30 (s, IH), 7,56 (d, J=7,l Гц, IH), 7,267,07 (m, 4H), 4,23 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,49 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,21-
3, 15 4H) .
2H), 2,38-2,23
2H), 2,21-2,14
250
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,974 мин, LCMS 33 масса/заряд=367,21 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол- <14) 5 7, 90 (d, J=7,l Гц, IH) , 7,30 (d, J=3,6 Гц, IH), 7,14 (d, J=8,2 Гц, IH), 7,04 (d,
6,81-6,69 (m, 2H), is, 3H) , 3,90-3,76 3,25-3,10 (m, 2H),
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,07 мин, LCMS 53: масса/заряд=374,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7,94 (d, J=5,7 Гц, IH), 7,40 (t, J=2,2 Гц, IH), 7,17 (t, J=8,l Гц, IH), 7,08-7,04
IH) , 6,99 (s, IH) , 6,55-6,51
IH), 5,84 (d,
J=5,7 Гц, IH), 5,30-5,05 (m, IH), 4,66 (d, J=7, Гц, IH) , 4,06 (t, J=6,3 Гц, ЗН) , 3, 03-2, 64 (m,
5H) , 2, 57-2, 42 (m, (d, J=6,3 Гц, 6H).
IH), 2,32-1,95
4H) , 1,2!
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,943 мин, LCMS 28: масса/заряд=344 [М+1]. 1Н-ЯМР: (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,74 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,53 (d, J=2,4 Гц,
252 IH) , 7, 22-7, 09 (m, 2H) , 6, 64-6, 52 (m, IH) , 5,94 (d, J=6,0 Гц, IH), 4,18-4,06 (m, IH), 4,04-3,89 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,84-2,78 (m, IH), 2,77-
2,57 (m, 5H) , 1, 96-1, 74 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,943 мин, LCMS 28: масса/заряд=344 [М+1]. 1Н-ЯМР: (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,74 (d, J=5,7 Гц, IH), 7,53 (d, J=2,4 Гц,
253 IH) , 7, 22-7, 05 (m, 2H) , 6,61-6,52 (m, IH) , 5,94 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,19-4,06 (m, IH) , 4,05-3,90 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, IH), 2,76-
2,57 (m, 5H) , 1, 93-1, 75 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,83MHH, LCMS33:
масса/заряд=414 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,75 (d, J=6,7 Гц, IH), 7,21 (s, IH), 7,16-
256 7, 04 (m, 2H) , 6,41 (d, J=6,5 Гц, IH) , 4,39-4,36
(m, IH) , 4,22 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 3, 99-3, 92 (m,
4H), 3,89-3,64 (m, 5H), 3,51-3,42 (m, 3H), 3,27-
3,09 (m, 2H) , 2, 60-2, 07 (m, 7H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,22MHH, LCMS 33: масса/заряд=382 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,20 (s, IH), 8,05 (d, J=9,1 Гц, IH), 7,55
25? (d, J=2,5 Гц, IH), 7,30 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, IH),
7,06 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,81 (d, J=9,1 Гц, IH), 4,25 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 4,09 (s, 3H) , 3,90 (s, 5H), 3,50 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,25-3,09 (m, 2H),
2, 39-2, 04 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,871 мин, LCMS 33: масса/заряд=382 [М+1] . IH ЯМР (Метанол^4, ppm) : 5
25g 8,75 (s, IH) , 8,59 (s, IH) , 7,19-6,98 (m, 4H) ,
4,23 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,98-3,76 (m, 8H), 3,49 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,38-2,02
(m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,801 мин, LCMS 31, масса/заряд=482,5 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,57 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,09 (d, J=17,2 Гц,
259 ЗН), 6,17 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,53-4,24 (m, IH),
4,07-3,82 (m, 5H), 3,82-3,50 (m, 2H), 3,49-3,35
(m, 4H), 3,30-3,15 (m, IH), 2,96 (d, J=4,l Гц,
4H) , 2,25-1,18 (m, 15H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,069 мин; масса/заряд=468,35 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7,37 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 6,99-6,84 (т,
260 2Н) , 6, 82-6, 70 (т, 1Н) , 5,97 (d, J=7,5 Гц, 1Н) ,
4,15-3,92 (т, ЗН), 3,88-3,61 (т, 7Н), 3,37-3,13
(т, 2Н), 3,12-2,98 (т, 2Н), 2,81 (s, ЗН), 2,05-
1,81 (т, 2Н) , 1, 85- 1, 23 (т, 9Н) , 1,22-0,91 (т,
2Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,720 мин, LCMS 32:
масса/заряд=388 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-
262а
d4) 5 7,56 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,10-7,06 (m, IH), 6,86 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,25 (s, IH), 4,08 (t, J=6,4 Гц, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,62 (d, J=5,7 Гц,
4H) , 2, 08-2, 00 (m, 2H) , 1, 88-1, 80 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,964 мин ; масса/заряд=334 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 59 (d, J=6,2 Гц, IH) , 5,91 (d, J=6, 6 Гц, IH), 3,91 (d, J=8,6 Гц, IH), 3,73-3,39 (m, 3H), 3,35-3,18 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,38-2,25 (m,
IH) , 2,17-1,7!
10H), 1,50-1,20
5H) .
262b
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,964 мин; масса/заряд=334 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,59 (d, J=6,2 Гц, IH), 5,87 (d, J=6,6 Гц, IH), 3,91-3,69 (m, IH), 3,73-3,39 (m, 3H), 2,85
is, 3H) , 2,78-2,61
6H), 2,32-2,21
IH) ,
2,00-1,75
9H), 1,50-1,11
4H) .
263
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,07MHH, LCMS07: масса/заряд=408,15[М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8,12-8,09 (m,lH), 7,84-7,80 (m, IH), 7,617,53 (m, IH) , 7, 48-7, 46 (m, IH) , 7,25 (s, IH) , 7,20-7,07 (m, 2H), 4,22 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,93
(s, 3H), 3,89-3,78 2H), 3,19-3,14 (m, 2,07 (m, 2H).
(m, 2H), 3,50 (t, J=7,1 Гц, 5H) , 2,36-2,16 (m, 4H) , 2,10-
264
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,695мин, LCMS 40, масса/заряд =367 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,35 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,75-7,60 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, IH), 6,22 (d, J=7,3 Гц, IH), 3,96 (t, J=6,l Гц, 2H) , 3, 90-3, 80 (m, 2H) , 3,73 (t, J=6,7 Гц, 2H) , 3,53 (t, J=6,0 Гц, 2H) , 3,27-
3,08 (m, 4H) , 3,06 (s, 3H) , 2,29-1,9*
4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,07MHH, LCMS07: масса/заряд=366,20 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 10,96 (s, IH) , 9,38 (s, IH) , 7,70 (s, IH) ,
7,31-7,15
IH) , 6,90 (dd, J=7,7, 3,0 Гц, ЗН) ,
265
6,74 (d, J=2,5 Гц, IH) , 6,68-6,65 (t, J=2,5 Гц, IH) , 3,99 (t, J=5,8 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 3,34-3,26
(m, IH), 6,55 Гц, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,06-
3,03 (m, 2H) .
2H) , 2,19-1,9*
4H), 1,93-1,79
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,021 мин, LCMS 33: масса/заряд=367 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
266
2H), 7,24-7,04
4H) , 6,92
d4) 5 7,51-7,3*
(d, IH), 4,20 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,49 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,17 (t,
J=13,2 Гц, 2H) , 2, 36-2, 02 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,04 мин, LCMS 45: масса/заряд=328 [М+1] . 1Н-ЯМР: (Метанол^4, ppm)
5 7,88-7,86
2H) , 7,29 (d, J=7,6 Гц, IH) , 7,00
(d, J=8,3 Гц, IH), 6,52 4,83 (s, 2H) , 4,01-3,91 (s, IH), 6,11 (s, IH), (m, 2H), 3,84-3,68 (m,
2Н) , 3,59-3,49 (m, 2Н), 3,28-3,13 (m, 2Н), 2,95
(s, ЗН) , 2,25-2,01 (m, 4Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,94 мин, LCMS 28: масса/заряд=328 [М+1] . 1Н-ЯМР: (Метанол-о!4, ppm) : 5 7,71 (d, J=6,0 Гц, IH) , 7, 62-7, 58 (m, IH) , 7,25
268 (d, J=2,0 Гц, IH), 6,98 (dd, J=7,4, 1,1 Гц, IH),
6,79 (d, J=8,3 Гц, IH) , 6,69 (dd, J=6,0, 2,0 Гц, IH) , 4,59 (s, 2H) , 3,81-3,63 (m, 2H) , 2,87 (s, 3H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,70-2,58 (m, 4H), 1,85-
1, 68 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,985 мин, LCMS 07: масса/заряд=375 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,62 (d, J=5,8 Гц, IH), 7,11 (d, J=8,4 Гц,
272 IH) , 7, 02-6, 90 (m, 2H) , 5,96 (d, J=7,2 Гц, IH) ,
4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,49 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,25-3,09 (m,
2H) , 2,92 (s, 3H) , 2, 37-2, 02 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,529 мин, LCMS 33, масса/заряд =346,0 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7,49 (d, J=7,4 Гц, IH), 7,43-7,34 (m,
276 IH) , 7, 25-7, 05 (m, 2H) , 3, 95-6, 88 (m, IH) , 6,36-
5,98 (m, IH) , 5,13-4,98 (m, IH) , 4, 96-4, 80 (m,
IH), 4,57-4,33 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, IH), 3,89-
3,59 (m, 2H), 3,47-3,22 (m, 2H), 2,94 (s, 3H),
2, 28-1, 83 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,348 мин, LCMS 27: масса/заряд=364 [М+1] . 1Н-ЯМР: (Метанол^4, ppm) :
277 5 7,64 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,46-7,27 (m, 3H), 6,97-
6,84 (m, IH), 6,22 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,48 (t,
J=12,2 Гц, 2H), 4,23-4,06 (m, 2H), 3,78-3,33 (m,
4H) , 3,06 (s, 3H) , 2,17 (s, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,221мин, LCMS 30,
масса/заряд =342 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
d4) 5 7,68-7,58 (m, 3H), 7,53-7,40 (m, IH), 7,30-
279 7,20 (m, IH), 6,21 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,58 (q,
J=6,4 Гц, IH), 3,75-3,54 (m, 4H), 3,48-3,34 (m,
2H), 3,22-2,99 (m, 5H), 2,20-1,99 (m, 4H), 1,53
(d, J=6,5 Гц, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,969мин, LCMS 15,
масса/заряд =360 [M+1J.1H ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,57 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,22 (s, IH), 7,10
280 (d, J=l,9 Гц, 2H) , 6,19 (d, J=7,3 Гц, IH) , 4,21
(t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,51-3,28 (m, 6H), 3,03 (s, 3H), 2,36-2,20 (m, 2H), 1,39 (t,
J=7, 3 Гц, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,651мин, LCMS 07,
масса/заряд =388,4 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Метанол^4) 5 7, 72 (d, J=6,l Гц, IH) , 7,52-7,43
283 (m, IH) , 7,08 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH) , 6,88 (d,
J=8,7 Гц, IH) , 5,91 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,18-3,90 (m, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 3,29 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H) , 2,83-2,48 (m, 6H), 2,18-1,94 (m, 3H), 1,88-1,76
(m, IH).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,57MMH, LCMS48: масса/заряд=426 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
d4) 5 7,56 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,20 (s, IH), 7,047,10 (m, 2H), 6,17 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,19 (t, J=5,4 Гц, ЗН), 3,99-3,87 (m, 5H), 3,69-3,42 (m, 4H) , 3,03 (s, 3H) , 2,51-2,26 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,934 мин, LCMS 07: масса/заряд=374 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,72 (d, J=5,9 Гц, IH), 7,47 (d, J=2,3 Гц, IH), 7,08 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,89 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,91 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4, 40-4, 30 (m, IH), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,97-2,47 (m, 9H), 2,24-1,92 (m, 3H), 1,80-1,70 (m, IH).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,021 мин, LCMS 33: масса/заряд=383 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7, 56 (d, IH) , 7,20 (s, IH), 7,09 (d, 2H), 6,18 (d, IH) , 4,35-4,10(m, 3H) , 4,10-3,92 (m, 4H) , 3,90-3,48 (s, 5H), 3,03 (s, 3H), 2,87-2,36 (s, 2H), 2,32 (s, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,22 мин, LCMS 27: масса/заряд=358 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,80-7,70 (m, IH), 7,50 (s, IH), 7,10-7,00 (m, IH) , 6,90 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,96 (d, J=7,2 Гц, IH), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,153,05 (m,lH), 2,95 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 4H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, IH), 1,85-1,55 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,92MHH, LCMS07: масса/заряд=344,10 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Метанол^4) 5 7, 72 (s, IH) , 7,52 (s, IH) , 7,08 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,90 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,92 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,04 (d, J=5, 8 Гц, 2H) , 3,82 (s, 3H), 3,21-3,08 (m, IH), 2,94 (s, 3H), 2,94-2,83(m, IH), 2,59 (d, J=l,3 Гц, ЗН), 2,40 (q, J=9,0 Гц, IH), 2,19-2,06 (m, IH), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, IH).
290
IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 7, 56 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,29-7,18 (m, IH), 7,09 (d, J=1,0 Гц, 2H), 6,18 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,30-4,12 (m, 2H), 3,943,49 (m, 6H) , 3, 30-3, 20(m, 2H) , 3,03 (s, 3H) , 2,48-2,03 (m, 5H), 1,90-1,70 (m, IH), 1,51 (d, J=6,5 Гц, ЗН).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,412 мин, LCMS 34: масса/заряд=273 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
291
d4) 5 8,73 (s, 2H), 8,26 (s, IH), 7,90 (d, J=7,3 Гц, IH), 6,51 (d, J=7,3 Гц, IH), 3,53 (q, J=7,3 Гц, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,3 Гц, ЗН).
293
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =1,055 мин, LCMS 28: масса/заряд=372 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,72 (s, IH), 7,48 (s, IH), 7,08 (d, J=6,4 Гц, IH) , 6,90 (d, J=8,8 Гц, IH) , 5,92 (d, J=6, 0
Гц, IH), 4,10 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,82 (s, ЗН), 3,02 (d, J=8,8 Гц, IH), 2,93 (s, 3H), 2,87 (s, IH), 2,79 (d, J=8,0 Гц, 2H), 2,68 (s, IH), 2,342,28 (m, IH), 2,21 (d, J=8,0 Гц, IH), 2,13-2,01
(m, 3H), 1,45 (d, J =8,0 Гц, IH), 1,09 (d, J=6,8
Гц, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,978 мин, LCMS15: масса/заряд=370,2 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,72 (s, IH), 7,50-7,44 (m, IH), 7,08-7,06
(m, IH) , 6,89 (d, J=8,6 Гц, IH) , 5,92 (d, J=6, 0
298 Гц, IH), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,08 (d, J=9,2 Гц, 2H) , 2,93 (s, 3H) , 2,68 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,46 (d, J=9,2 Гц, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 2H), 0,68 (q, J=4,l Гц, IH), 0,43
(g, J=7,2 Гц, IH) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,590мин, LCMS 30, масса/заряд =374 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,72 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,53 (d, J=2,4 Гц,
299 IH), 7,09 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,91 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,92 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4, 22-4, 09 (m, IH), 4,09-3,91 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,94 (s,
3H) , 2, 90-2, 65 (m, 6H) , 1, 92-1, 78 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,592мин, LCMS 30, масса/заряд =374 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,72 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,53 (s, IH), 7,09
300 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,91 (d, J=8,7 Гц, IH),
5.92 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4, 23-3, 90 (m, 3H) , 3,85 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,89-2,64 (m, 6H), 1,92-
1,78 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,302мин, LCMS 27: масса/заряд=390 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
3Q1 d4) 5 7,35-7,23 (m, 2H), 5,85 (s, IH), 4,02 (t,
J=6,l Гц, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 2,94 (s, 3H) , 2,842,75 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 4H), 2,20 (s, 3H),
2, 03-1, 81 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,013 мин; LCMS15: масса/заряд=390 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,10 (s, IH), 6,86 (d, J=12,4 Гц, IH), 5,85
302 (S, IH), 4,07 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H),
2.93 (s, 3H), 2,71-2,66 (m, 2H), 2,59 (s, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,93-1,77 (m,
4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 529 мин, LCMS48: масса/заряд=373,3 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8, 00 (s, IH) , 6,73 (s, IH) , 6,16 (d, J=l,2
3Q3 Гц, IH), 4,28 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,94 (s, 3H),
3,86-3,76 (m, 2H), 3,47 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,223,10 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,47-2,42 (m, 3H), 2,41-2,29 (m, 2H), 2,26-2,24 (m, 2H), 2,24-2,19
(m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,019 мин, LCMS15: масса/заряд=368,2 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол
d4) 5 8, 05 (s, IH) , 7,90 (d, J=6, 9 Гц, IH) , 7,60 (d, J=3,3 Гц, IH), 7,37 (d, J=7,0 Гц, IH), 7,35-
7,30
IH) , 7,11 (s, IH) , 4,35 (t, J=5,6 Гц,
2H) , 3,98 (d, J=l,l Гц, ЗН) , 3, 88-3, 78 (m, 2H) , 3,50 (t, J=7,3 Гц, 2H) , 3,24-3,13 (m, 2H) , 2,43-
2,36 (m, 2H) .
2H), 2,28-2,23
2H), 2,19-2,04
305
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,958мин, LCMS 28: масса/заряд=358 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,92 (s, IH), 7,70 (s, IH), 6,59 (s, IH), 6,45 (d, J=9,l Гц, IH) , 6,00 (s, IH) , 4,26 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89-3,74 (m, 2H), 3,47 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,24-3,08 (m, 2H), 2,93
(s, 3H), 2,46-2,30 2,09-2,06 (m, 2H).
2H), 2,23 (q, J=9,0, 2H),
306
2H), 3,47 (t, J=7,3 2, 92 (s, 3H) , 2, 55-4H), 2,16-2,00 (m,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,30 мин, LCMS 53: масса/заряд=372,3 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7, 95 (d, J=l,3 Гц, IH) , 6,61 (s, IH) , 6,26 (s, IH) , 5,91 (s, IH) , 4,26 (t, J=5,5 Гц, 2H) , ЗН), 3,87-3,76 (m, 3,22-3,10 (m, 2H), 3H), 2,40-2,16 (m,
307
2H), 3,47 (t, J=7,3 2, 92 (s, 3H) , 2, 55-4H), 2,16-2,00 (m,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,30 мин, LCMS 53: масса/заряд=372,3 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7, 95 (d, J=l,3 Гц, IH) , 6,61 (s, IH) , 6,26 (s, IH) , 5,91 (s, IH) , 4,26 (t, J=5,5 Гц, 2H) , ЗН), 3,87-3,76 (m, 3,22-3,10 (m, 2H), 3H), 2,40-2,16 (m,
30i
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,72 мин, LCMS 33: масса/заряд=372,3 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7, 95 (d, J=l,3 Гц, IH) , 7,43 (s, IH) , 6,66 (s, IH) , 4,92 (s, IH) , 4,26 (t, J=5,5 Гц, 2H) , ЗН), 3,83-3,78 (m, 2H), 3,47 (t, J=7,3
2H), 3,00 (s, 3H), 2,61-
4H), 2,26-2,21
3,19-3,14 (m, 3H), 2,40-2,30 (m,
309
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,107 мин; LCMS53: масса/заряд=390 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 95 (s, IH) , 6,62 (s, IH) , 6,07 (d, J=6,5 Гц, IH) , 4,29 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,82 (s, 2H), 3,47 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,16 (q, J=8,6 Гц, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,51 (d, J=3,2 Гц,
ЗН), 2,39-2,37 (m, 2,14-2,02 (m, 2H).
2H), 2,21 (q, J=6,7 Гц, 2H),
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,802 мин ;
масса/заряд=382,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид
310 дейтерия) 5 6, 97-6, 72 (m, 2Н) , 6,46-6,15 (т, 2Н) ,
6,01-5, (т, 9Н)
52 (т, 1Н) , 3,75-2,65
11Н), 2,29-1,66
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,10 мин, LCMS 53: масса/заряд=319,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 8,74 (s, IH), 7,70 (s, IH), 7,20 (q, J=8,7 Гц,
311 IH) , 6,93 (s, IH) , 6,82 (d, J=8,8 Гц, IH) , 5,75 (s, IH) , 4, 08-3, 98 (m, 2H) , 3, 73-3, 62 (m, 5H) , 3,32 (s, 3H), 2,82 (d, J=4,5 Гц, ЗН), 2,11 (s,
ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,221 мин, LCMS 33: масса/заряд=333 [M+Hl]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7, 60 (s, IH) , 7, 06-7, 02 (m, IH) , 6,89 (d,
312 J=8,7 Гц, IH), 5,81 (d, J=0,8 Гц, IH), 4,11 (t, J=6,4 Гц, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,61 (t, J=6,2 Гц, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) ,
2,10-2,04 (m, 2H) .
313
2H), 3,55-
4,19 (t, 3,46 (m, 2,39-2,2! (m, 2H),
UPLC: (ES, масса/заряд): RT=2,42 мин, UPLC 07: масса/заряд=382 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,26 (d, J=2,0 Гц, IH), 7,12-7,06 (m, IH), 6,92 (d, J=8,3 Гц, IH) , 6,03 (d, J=l,l Гц, IH) ,
2H), 3,03 (s, 3H), (m, 5H) , 0,99-0,91
J=5,8 Гц, 2H), 3,81-3,72
2H), 3,22-3,12 (m, i (m, 5H), 2,23-2,03 0,70-0,63 (m, 2H).
314
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,167 мин, LCMS 28: масса/заряд=368 [М+1]. 1Н-ЯМР: (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,58 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,18 (s, IH), 7,06 (d, J=8,2 Гц, IH) , 6,95 (d, J=8,3 Гц, IH) , 6,18 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,18 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,25-3,12 (m, 2H),
3,05 (s, 3H), 2,36-3,2\
2H), 2,22-2,12
5H) , 1-0,90
2H) , 0,73-0,60
2H) .
315
7,45-7,27 (m, (t, J=5,7 Гц, (m, 2H), 3,15 2,31-2,29 (m, (t, J=6,6 Гц,
IH) , 4,24 3,39 3H) , 2, 07
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =1,160мин, LCMS 33: масса/заряд =412 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,67 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,52 (d, J=l,8 Гц,
2H), 6,24 (d, J=7,3 Гц, IH), 2H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,50-(q, J=8,4 Гц, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,20 (d, J=9,l Гц, 2H), 2H) .
317
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=12MHH, LCMS 31, масса/заряд =358 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,22 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, IH), 7,12-6,99 (m, 2H), 6,01 (d, J=1,0 Гц, IH), 4,67-4,49 (m, IH),
3,86 (s, 3H), 3,60-3,44
IH), 3,11-2,95
5H), 2,87 (s, 6H), 2,50-2,27 (m, 5H)
318
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,99MHH, LCMS33: масса/заряд=372 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,36 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,10 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,88 (d, J=8,8 Гц, IH), 5,81 (s, IH), 4, 68-4, 65 (m, IH) , 3,82 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H) , 2, 78-2, 69 (m, 2H) , 2,62 (d, J=6, 9 Гц, 2H) , 2,36
is, 6H) , 2,36-2,13
4H), 1,99-1,79
2H) .
масса/заряд=404 [М+1] . 1Н-ЯМР: (Метанол-о!4, ppm) : 5 7,26 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,14 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, IH), 7,05 (d, J=8,7 Гц, IH), 4,20 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,90-3,80 (m, 5H), 3,50 (t, J=7,l Гц, 2H), 3,07 (s, 5H), 2,78-2,56 (m, 2H), 2,37-2,02 (m,
6H) , 1,33 (t, J=7,6 Гц, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,78Омин, LCMS 31,
масса/заряд =398 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
d4) 5 7,34 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,17 (dd, J=8,7, 2,5
Гц, IH), 7,04 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,86 (s, IH),
320 4,20 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,87-3,78
(m, 2H), 3,49 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,25-3,09 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,35-2,16 (m, 4H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,99-1,86 (m, IH), 1,32-1,11 (m, 2H),
1, 09-0, 95 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,758 мин, LCMS 33:
масса/заряд=368 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 8,71-8,59 (m,IH), 8,31-8,19 (m, IH), 8,18-
321 8,00(m, 2H), 7,65-7,55(m, IH),7,61-7,50 (m, IH),
6, 88- 6, 75 (m, IH) , 4,30 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) ,
3,89-3,75 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,20-3,09 (m,
2H) , 2,30 (s, 2H) , 2, 28-2, 02 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,96MMH, LCMS33: масса/заряд=359,00 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол- <14) 5 8, 08 (s, IH) , 8,01 (s, IH) , 6,68 (s,
322 IH) , 6,18 (s, IH) , 4,28 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 3,95
(s, 3H), 3,95-3,75 (m, 2H), 3,48 (t, J=7,4 Гц,
2H), 3,17 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,42-2,30 (m,
2H) , 2, 26-2, 23 (m, 2H) , 2,08 (t, J=6,5 Гц, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,836мин, LCMS 15, масса/заряд =359,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид
323 дейтерия) 5 8,08-7,92 (m, 2Н), 7,09 (s, 1Н), 6,26
(d, J=2,4 Гц, 1Н), 4,22 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,89
(s, ЗН), 3,73-3,56 (т, 2Н), 3,36 (d, J=17,0 Гц,
5Н) , 3,10-2,95 (т, 2Н) , 2, 32-1, 78 (т, 6Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,888мин, LCMS 33: масса/заряд=359 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,40 (s, IH), 7,92 (s, IH), 6,70 (s,
324 IH),6,10-5,90 (m, IH), 4,31 (t, J=5,6 Гц, 2H),
3,94 (s, 3H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,47 (t, J=7,4
Гц, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 3H),
2,40-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,10-2,00 (m,
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,918 мин, LCMS 33: масса/заряд=373 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
325 d4) 5 7, 99 (s, IH) , 6,67 (s, IH) , 6,00 (s, IH) ,
4,28 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (s,
2H) , 3,21-3,08 (m, 2H) , 2,99 (s, 3H) , 2,59 (s,
3H) , 2,35 (s, 2H) , 2,22 (s, 2H) , 2,08 (s, 2H)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,958 мин, LCMS 33:
326 масса/заряд=383 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 8,14 (s, IH), 7,48 (d, J=3,6 Гц, IH), 7,09-
6,98 (m, 2H) , 4,36 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 4,00 (s, ЗН), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,50 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,83 (s, ЗН), 2,45-2,35 (m, 2H),
2, 30-2, 20 (m, 2H) , 2,15-2,05 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,196 мин; масса/заряд=398,3[М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 57,22-7,12 (m, 1Н), 7,07-6,92 (т, 2Н),
328 4,05 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,79 (s, ЗН), 3,75-3,58 (т, 2Н), 3,33 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 3,11-2,95 (т, 2Н), 2,89 (s, ЗН), 2,72 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,55-
2,42 (т, 2Н) , 2, 23-1, 89 (т, 8Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,021мин, LCMS 31, масса/заряд =358 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 7,18 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н) , 7,14-6,96 (т,
329 2Н) , 6, 04-5, 96 (т, 1Н) , 4,13-3,96 (т, 1Н) , 3,87 (s, ЗН), 3,37-3,34 (т, 1Н), 3,04-2,97 (т, ЗН), 2,91-2,75 (т, 8Н), 2,71-2,59 (т, 2Н), 2,31 (d,
J=0,9 Гц, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,115 мин ; масса/заряд=372,0 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 8 7,19-7,06 (m, 1Н), 6,96-6,29 (т, 2Н), 5,86-5,40 (т, 1Н), 3,95-3,76 (т, 1Н), 3,76-3,38 (т, 5Н), 2,79-2,43 (т, 9Н), 2,41-2,25 (т, 2Н),
2, 25-2, 02 (т, 2Н) , 1, 97-1, 83 (т, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,99MHH, LCMS33: масса/заряд =372 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-
331 d4) 5 7,24 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,09 (d, J=2,4 Гц,
IH), 6,89 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,81 (s, IH), 4,83-
4,75 (m, IH) , 3,83 (s, 3H) , 2,92 (s, 3H) , 2,68 (d,
J=4,7 Гц, ЗН) , 2, 53-2, 24 (m, ЮН), 2,19 (s, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,247 мин; масса/заряд=373,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7,76-7,65 (m, 1Н), 7,53-7,09 (т, 1Н),
332 6,07-5,83 (т, 1Н), 4,17-3,95 (т, 2Н), 3,91-3,80 (s, ЗН), 3,74-3,48 (т, 2Н), 3,38-3,23 (т, 2Н), 3,11-2,94 (т, 2Н), 2,94-2,74 (т, ЗН), 2,26-2,00
(т, 7Н) , 1, 97-1, 82 (т, 2Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,032 мин, LCMS 28: масса/заряд=355 [М+1]. 1Н-ЯМР-РН-ЕР1-К-351-100: (300 МГц, Метанол^4) 5 12,19 (s, 1Н) , 7,90 (d, J=7,l Гц, 1Н), 7,64-7,49 (m, 1Н), 7,35 -7,25 (т,
333 1Н), 7,21 -7,13 (т, 1Н), 6,32 (s, 1Н), 4,76 (s, 2Н), 4,33 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,93-3,85 (т, 2Н), 3,74 -3,66 (т, 2Н), 3,53-3,45 (т, 2Н), 3,24-3,08 (т, 2Н), 2,25-2,11 (т, 2Н), 2,11-1,96 (т, 2Н),
1, 53 (t, J=7, 2 Гц, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955мин, LCMS 40, масса/заряд =358 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-
334 d4) 5 7,42-7,29 (m, IH), 7,27-6,99 (m, 2H), 6,06-
5,98 (m, IH) , 4, 52-4, 04 (m, 6H) , 3, 95-3, 86 (m,
3H), 3,49 (q, J=7,3 Гц, 2H), 3,40-3,33 (m, IH),
3,05-2,95 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,37-1,21 (m,
ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,90 мин, LCMS
33 :масса/заряд=3б8 [М+1]. 1Н-ЯМР: (Метанол-о!4,
ppm): 5 8,27 (dd, J=7,3, 2,2 Гц, IH), 8,12-8,00
335 (m, 2H) , 7,41 (d, J=3,6 Гц, IH) , 7, 09-6, 98 (m,
2H) , 4,30 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,923,77 (m, 2H), 3,49 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,24-3,09
(m, 2H) , 2,43-2,01 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,73 мин, LCMS 53 :масса/заряд=382 [М+]. 1Н-ЯМР: (Метанол^4,
ppm):5 8,14 (s, IH), 7,48-7,35
3H) , 6,92 (d,
336
J=3,5 Гц, IH), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3, 92-3, 75 (m, 2H) , 3,49 (t, J=7,2 Гц, 2H) , 3,22-
3, 05 2,22-2,09
2H), 2,74 (s, 3H), 2,47-2,36
4H) .
2H) ,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,859 мин, LCMS 33: масса/заряд=326 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,45 (d, J=0,9 Гц, IH), 8,09 (s, IH), 7,84
(dd, J=9,0, 0,8 Гц, IH), 7,67 (d, J=7,4 Гц, IH), 7,22 (dd, J=8,9, 1,8 Гц, IH) , 6,26 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,99-4,87 (m, 2H), 3,29-3,17 (m, 2H), 3,10
(s, 3H) , 2,92 (s, 6H) , 2,48 (s, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,598 мин; масса/заряд=312,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,53 (d, J=0,9 Гц, IH), 8,13-8,06 (m, IH),
404
7,93-7,77
IH) , 7,68 (d, J=7,3 Гц, IH) , 7,26
407
(dd, J=9,0, 1,8 Гц, IH), 6,27 (d, J=7,3 Гц, IH), 5,00 (t, J=6,7, 5,1 Гц, 2H) , 3,88 (t, J=5, 9 Гц,
2H) , 3,12(s, 3H) , 3,09-3,01(m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,942 мин, LCMS33: масса/заряд=344 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 61-7, 37 (m, 3H) , 7,12-7,08 (m, IH) , 6,196,17 (m, IH) , 4, 70-4, 62 (m, 2H) , 4,45 (d, J=5,4
Гц, IH), 3,97-3,84
3H), 3,84-3,70
2H) ,
3,34-3,11
2H), 3,09-2,92
6H), 2,57-2,33
(m, IH), 2,34-2,09 (m, IH)
40i
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,95MHH, LCMS07: масса/заряд=358,20 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Метанол- <14) 5 7, 55 (dd, J=7,3, 1,8 Гц, IH) , 7,21 (d, J=8,0 Гц, IH), 7,09 (dd, J=4,7, 1,3 Гц, 2H), 6,18 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,20-4,07 (m, 2H), 3,96-
3, 84
4H), 3,75-3,70
IH), 3,38 (d, J=7,4
Гц, 2H), 3,30-3,05
2,53-2,25 (m, IH), 2,23-1,94 J=7,3 Гц, ЗН).
4H) , ! (t,
409
LC-MS: (ES, масса/заряд):RT=0,981 мин, LCMS 33: масса/заряд=372 [М+1].
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,94 мин, LCMS 07:
масса/заряд=388 [М+1] . 1Н-ЯМР: (Метанол^4, ppm)
410 5 7, 57 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,25 (s, IH) , 7,16 (d,
J=9,4 Гц, IH) , 7,05 (d, J=8,9 Гц, IH) , 6,16 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,19-4,00 (m, 2H), 4,00-3,65 (m,
7Н) , 3,58-3,35 (m, 6Н), 3,32-3,14 (m, IH), 3,03-
2,85 (m, 4H) , 2,41-1,90 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,285мин, LCMS 40, масса/заряд =370 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
411 d4) 5 7,56 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,29-6,99 (m, 3H),
6,17 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,23-4,00 (m, 2H), 3,98-
3,41 (m, 7H), 3,03 (s, 5H), 2,62-1,60 (m, 2H),
1,11-0,89 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,919 мин, LCMS07: масса/заряд=358,15 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол- <14) 5 7, 57 (d, J=7,2 Гц, IH) , 7,20 (s,
412 IH), 7,13-7,01 (m, 2H), 6,26-6,13 (m, IH), 4,09-
4,04 (m, IH), 3,99-3,84 (m, 4H), 3,75-3,71 (m,
IH), 3,57-3,53 (m, IH), 3,07-2,90 (m, 8H), 2,42
(s, IH) , 2,10-1,89 (m, 3H) , 1, 59-1, 40 (m, IH) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,969 мин, LCMS07: масса/заряд=372,20 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол^4) 5 7, 58 (s, IH) , 7, 08-7, 06 (m, IH) ,
413 6, 88 (d, J=8,4Hz, IH) , 5,81 (s, IH) , 3, 96-3, 94 (m,
IH), 3,90-3,79 (m, 4H), 3,16-3,14 (m, IH), 2,93
(s, 4H), 2,36 (d, J=2,8 Гц, ЗН), 2,18 (s, 5H),
2,00-1,97 (m, IH), 1,92-1,76 (m, 2H), 1,72-1,67
(m, IH) , 1, 23-1, 09 (m, IH) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,020 мин, LCMS53: масса/заряд=360,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7, 65-7, 29 (m, IH), 7,18-6,82 (m, ЗН) ,
414 7, 06 (s, 2H) , 6, 20-5, 87 (m, IH) , 4, 60-4, 37 (m, 2H), 4,25-3,88 (m, 4H), 3,88-3,68 (m, 4H), 3,483,25 (m, 2H), 2,98-2,68 (m, 3H), 2,10-1,82 (m,
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,77 мин, LCMS 07: масса/заряд=344,3 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,72 (s, IH), 7,50 (s, IH), 7,08 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,90 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,92 (d, J=6, 0
415 Гц, IH), 3,96-3,86 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,86 (d, J=9,l Гц, IH), 2,81-2,73 (m, IH), 2,67 (t, J=7,l Гц, 2H), 2,56 (q, J=7,7 Гц, IH), 2,43 (s, 3H), 2,20-2,04 (m, IH), 1,69-1,67 (m,
IH) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,71 мин, LCMS 07: масса/заряд=344,3 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,74 (s, IH), 7,55 (s, IH), 7,09 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,93 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,97 (d, J=6, 0
416 Гц, IH), 3,96-3,83 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,88 (d, J=9,l Гц, IH), 2,84-2,72 (m, IH), 2,66 (t, J=7,l Гц, 2H), 2,57 (q, J=7,7 Гц, IH), 2,41 (s, 3H), 2,22-2,01 (m, IH), 1,68-1,64 (m,
IH) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,64 мин, LCMS 53: масса/заряд=358,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) 5 7,54 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,21 (s, IH) , 6,98 (d, J=8,6 Гц, IH) , 6,83 (d, J=8,7 Гц,
IH) , 5,73 (d, J=0,8 Гц, IH) , 4,94 (s, IH) , 4,00
(d, J=6,5 Гц, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,35-2,57 (m,
8H), 2,49 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16-2,13 (m,
IH), 1,73-1,71 (m, IH).
LC-MS: (ES, масса/заряд) масса/заряд=358,3 [М+1].
RT=1,15 мин, LCMS 53: IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
418
IH) , 1,67-1,60
(d, J=8,7 Гц, IH), 6,89 (s, IH), 3,96-3,90 (m, (s, 3H), 2,85-2,83 (m, 2,71-2,60 (m, 2H), 2,53-(d, J=l,1 Гц, ЗН), 2,18 (s,
Гц, IH).
419
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =1,01мин, LCMS33: масса/заряд=372 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 7,41 (s, IH) , 7,19-6,95 (m, 2H) , 6,03 (s, IH) , 4,1-3,92 (m, 2H), 3,85-3,7 (m, 3H), 3,63-3,52 (m,
IH) , 3,32-2,9*
4H), 2,95-2,72
5H), 2,42-
2, 05 Гц, ЗН)
4H) , 1,98-1,67
IH), 1,25 (t, J=7,2
420
IH), 3,46-3,36
IH) ,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,774MHH, LCMS 40, масса/заряд =372 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 56 (d, J=7,3 Гц, IH) , 7, 28-6, 98 (m, 3H) , 6,17 (d, J=7,3 Гц, IH) , 4,19-3,99 (m, 2H) , 3,89
is, 4H) , 3,78-3,65
3,30-3,10 (m, 3H), 3,08-2,87 (m, 4H), 2,53-1,91
(m, 2H), 1,89-1,71 3H) .
(m, 2H) , 1, 07 (t, J=7,4 Гц,
IH ЯМР (400 МГц, Метанол^4) 5 7, 69-7, 63 (m, IH) ,
421
7, 57-7, 55 (m, IH) , 6,90 (d, J=8,8 Гц, IH) , 5,79 (d, J=0,8 Гц, IH), 4,57-4,45 (m, 2H), 4,24-4,21 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,85-2,67 (m,
3H), 2,55-2,51
IH), 2,38 (s, 3H), 2,24-2,10
4H) , 1,96-1,94
IH) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,979 мин, LCMS 45: масса/заряд=384,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7, 65-7, 33 (m, IH), 7,24-7,12 (s, IH) ,
422
7,03-6,89
2H) , 6,19-5,9*
IH), 4,08-3,52
7H), 3,39-2,80
8H), 2,38-2,07
IH) ,
2,05-1,72 (m, IH), 1,12-0,95 (m, IH), 0,70-0,53
2H) , 0,29-0,21
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,94MHH, LCMS07: масса/заряд=358,15 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
423
Метанол^4) 8 6,38-6,11 (m, 4,10 (m, ЗН),
7,87-7,5
4,08-4,00
IH), 7,29-7,01
IH), 3,94 (d, J=2,2
Гц, ЗН), 3,79 (t, J=9,8 Гц, IH), 3,50-3,41
2H), 3,10-2,9 J=7,1 Гц, IH),
(m, 4H), 2,2-2,02 (m, 2H), 1,41 (d, 1,30 (d, J=6,7 Гц, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,97MHH, LCMS07: масса/заряд=372,20 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
Метанол^4) 5 7,9-7,54
IH), 7,29-7,05
ЗН) ,
ЗН), 3,62-3,49 (m, IH), 3,48-3,39 (m, IH), 3,293,19 (m, IH), 3,17-2,9 (m, 7H), 2,31-2,27 (m, 2H), 1,31-1,15 (m, IH) , 0, 83-0, 80 (m, 2H) , 0,59-0,39
(m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,96 мин, LCMS 45: масса/заряд=374 [М+1] . 1Н-ЯМР: (Метанол-о!4, ppm) : 5 7,57 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,24-7,03 (m, 3H), 6,17
425 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,65-4,60 (m, IH), 4,33 (s,
3H), 4,16-4,10 (m, 2H), 4,08-3,90 (m, 4H), 3,59-
3,45 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 3H), 3,03 (s, 3H),
2,25-2,11 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,34 мин, LCMS 33: масса/заряд=368 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
426 d4) 5 7, 53 (d, J=7,4 Гц, IH) , 7,23 (s, IH) , 7,07
(s, 2H) , 6,25-6,12 (m, 2H) , 5,14 (s, 2H) , 3,89 (s,
3H), 3,02 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, IH), 1,19-1,03
(m, 2H) , 1, 04-0, 89 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,111 мин, LCMS 33: масса/заряд=440 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,62 (s, IH), 7,10-7,04 (m, IH), 6,88 (d,
428 J=8,7 Гц, IH), 5,96 (s, IH), 4,09 (t, J=6,2 Гц,
2H), 3,82 (s, 3H), 3,42-3,38 (m,IH), 3,31-3,28 (m, IH), 2,94 (s, 3H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,68-2,60
(m, 4H) , 2,10-2,02 (m, 2H) , 1, 90-1, 80 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,996мин, LCMS 31, масса/заряд=358 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 56 (d, J=7,3 Гц, IH) , 7, 24-7, 00 (m, 3H) ,
42g 6,17 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,62-4,47 (m, IH), 4,29-
4,10 (m, 3H), 4,08-3,89 (m, 4H), 3,58-3,33 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,69-2,54 (m, IH), 2,43-2,23 (m, IH), 2,22-2,07 (m, 2H), 1,62 (d, J=6,6 Гц,
ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,02MHH, LCMS33: масса/заряд=372 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 8,1-7,8 (m, IH), 7,71 (s, IH), 7,05 (d, J=9,0 Гц,
430 IH) , 6,76 (dd, J=9,0, 3,0 Гц, IH) , 6,4-6,2 (m,
IH), 4,14-3,93 (m, 4H), 3,63-3,49 (m, 2H), 3,323,19 (m, 2H), 3,08-2,85 (m, 5H), 2,19-1,83 (m,
6H) , 1, 32 (t, J=6,9 Гц, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,Обмин, LCMS33: масса/заряд=386 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 7, 96-7, 89 (m, IH) , 7,04 (d, J=9, 0 Гц, IH) , 6,70
432 (dd, J=9,0, 3,0 Гц, IH) , 6, 37-6, 09 (m, IH) , 4,11-
3,98 (m, 4H) , 3, 62-3, 56 (m, 2H) , 3,31-3,19 (m,
2H), 3,08-2,85 (m, 5H), 2,39-2,24 (m, 3H), 2,19-
1,76 (m, 6H) , 1,36 (t, J=6,9 Гц, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,34 мин, LCMS 33: масса/заряд=368 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
433 d4) 5 7, 64 (s, IH) , 7,43 (d, J=2,4 Гц, IH) , 7,11
(dd, J=8,9, 2,5 Гц, IH), 6,98 (d, J=8,7 Гц, IH),
6,01 (d, J=6,5 Гц, IH) , 5,14 (s, 2H) , 3,84 (s,
3H), 2,95 (s, 3H), 2,35-2,25 (m, IH), 1,35-1,13
435
(m, 4H) .
IH) , (m, (s,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,15 мин, LCMS 53: масса/заряд=372 [М+1] . 1Н-ЯМР: (Метанол-о!4, ppm) 5 7, 27 (s, IH) , 7,16-6,97 (m, 2H) , 6,01 (s, 3, 95-3, 90 (m, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,65-3,53
5H), 2,90 (s, 3H), 2,31
(m, 3H), 1,87-1,56 (m, 2H)
436
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,08 мин, LCMS53 :масса/заряд=412 [М+1]. 1Н-ЯМР: (Метанол-о!4, ppm): 5 7,27 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,11 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 7,02 (d, J=8,8 Гц, IH), 6,04-5,97 (m, IH), 3,96 (d, J=5,4 Гц, 2H), 3,85 (d, J=3,7 Гц, ЗН), 3,76 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,17-2,97 (m, 6H),
2,32-2,20
5H), 1,91-1,76
2H), 1,33-1,05
IH), 0,87-0,74
2H), 0,56-0,36
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,957 мин, LCMS15:
масса/заряд=330,2 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, DMS0-d6)
5 8,80-8,58 (m, 2H), 7,69 (s, IH), 7,22 (d, J=8,0
437 Гц, IH), 6,91 (d, J=8,4 Гц, IH), 5,84 (s, IH),
4,11 (d, J=6,2 Гц, 2H), 4,06 (d, J=9,7 Гц, 2H), 3,91-3,71 (m, 6H), 3,28-3,18 (m, IH), 2,86 (s,
3H) , 2,16 (s, 3H) .
438
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,54 мин, LCMS 28: масса/заряд=358 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,72 (d, J=5,8 Гц, IH), 7,51 (s, IH), 7,07 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,89 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,91 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4, 08-3, 90 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H), 2,98-2,62 (m, 6H), 2,37 (d, J=2,5 Гц,
ЗН), 2,30-2,20 (m, (d, J=6,8 Гц, ЗН).
2H) , 2,10-2,00 (m, IH) , 1,1!
439
2H) , 3,82 (s, 3H) ,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,56 мин, LCMS 28: масса/заряд=358 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,72 (s, IH), 7,51 (s, IH), 7,08 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH) , 6,89 (d, J=8,8 Гц, IH) , 5,92 (d,
J=6,0 Гц, IH) , 4,09-3,90
440
2,94 (s, 4H) , 2, 90-2, 80 (m, 2H) , 2,39 (d, J=4,9 Гц, ЗН), 2,27 (d, J=8,3 Гц, 2H), 2,08 (s, IH),
1,18 (d, J=6,8 Гц, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,400 мин, LCMS 33: масса/заряд=359 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,53 (d, J=7,2 Гц, IH), 7,20 (s, IH), 7,03 (d, J=2,7 Гц, 2H), 6,16 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,20-
4, 00
3H), 3,91-3,73
5H), 3,03 (s, 3H),
1,85-1,49 (m, 9H)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,831 мин, LCMS 32,
масса/заряд=402,4 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, оксид
дейтерия) 5 7,15 (d, J=2,l Гц, IH), 7,09-6,90 (m,
441 2H), 6,02 (d, J=l,7 Гц, IH), 4,27 (s, 2H), 4,14-
3,98 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,32 (d, J=4,4 Гц, 5H), 3,08-2,92 (m, 2H), 2,83 (s, 3H) , 2, 24-1, 73 (m, 6H) .
444
масса/заряд=344,15 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 7, 33-7, 29 (m, 1Н) , 7, 26-7, 04 (т, 2Н), 6,02 (d, J=l,2 Гц, 1Н), 4,63-4,40 (т, 2Н), 4,26-4,03 (т, 4Н), 3,93 (d, J=l,5 Гц, ЗН), 3,323,31 (т, 1Н), 3,08-2,95 (т, 6Н), 2,32 (s, ЗН). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,957 мин, LCMS 07: масса/заряд=358 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 35 (d, J=14,3 Гц, IH) , 7,27-7,14 (m, IH) , 7,09 (q, J=8,8 Гц, IH), 6,01 (d, J=l,l Гц, IH), 4,54-4,35 (m, 2H), 4,31-4,08 (m, 4H), 3,92 (s,
3H), 3,70-3,47 3H), 2,48-2,24
(m, 2H), 3,47 (s, IH), 3,01 (s, (m, 3H), 1,28 (t, J=7,3 Гц, ЗН).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,067 мин, LCMS15: масса/заряд=384,2 [M+1J.1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,36-7,06 (m, 3H), 5,99 (s, IH), 4,53-4,35
445
4H) , 3,91
2H), 4,32-4,07
J=7,0 Гц, 2H), 3,18 (d, J=7,3 Гц, (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,09-1,06
(s, 3H), 3,36 (d, IH), 3,03-2,95 (m, IH), 0,77-
0,72
2H), 0,50-0,41
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,99 мин, LCMS 33: масса/заряд=398,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
446
d4) 5 7, 33-7, 17 (m, 2H) , 7,04 (d, J=
6H), 3,80-3,46
,m,
5,98 (s, IH) , 4,26-3,86 2H), 2,99 (d, J=ll,3 Гц, 1,97 (q, J=9,4 Гц, 2H).
447
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,85 мин, LCMS 33: масса/заряд=359,0 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5 10,65 (s, IH) , 9,28 (s, IH) , 7,31 (s, 2H) , 6,89 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,59 (s, IH) , 3,96 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,54 (d, J=7,l Гц, 2H),
4H), 2,05 (s, 3H), 1,89-1,84
4H) .
448
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,88 мин, LCMS 33: масса/заряд=359,0 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5 9,19 (s, IH) , 7,67-7,41 (m, IH) , 7,05 (q, J=8,7 Гц, IH), 6,88 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,63 (s, IH), 3,99 (t, J=6,5 Гц, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 2,57 (t, J=7,l Гц, 2H), 2,48 (s, 5H), 2,09 (s, 3H), 1,91-
1, 85
2H), 1,77-1,45
4H) .
449
RT=1,22 6 мин; LCMS34: ЯМР (4 00 МГц, Метанол-1Н), 7,23 (d, J=8,7 Гц, IH), 98 (d, J=l, 1 Гц, IH) ,
2H) , 4,69 (s,
7, 04 (d, J=8, 8 Гц, IH) , 5,
5,01-4,91 (m, 3H), 4,79-4,77
IH), 4,13-4,11 (m, 2H), 3,
(m, 2H), 3,04-2,97 (m, 4H)
2,30 (d, J=0,9 Гц, ЗН), 2,
(m, 2H), 5,04 (s, IH), 76 (s, 3H), 3,74-
LC-MS: (ES, масса/заряд):
масса/заряд=427 [М+1]. IH
450 510,86-10,48 (m, 2H), 8,04-7,95
J=15,1 Гц, IH), 7,08-6,91 4,07 (d, J=6,6 Гц, 2H), 3,
3,25(m, 8H) , 3,10-2,97 (m, 2H) , 2,91-2,79 (m, ЗН) , 2,19 (q, J=7,4, 6,8 Гц, 2H) , 2,06-1,81 (m, 8H) . LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =1,016мин, LCMS 07: масса/заряд=442 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
d4) 5 7,30-7,12
2Н), 7,05 (q, J=4,9 Гц, IH),
6,05-5,97
IH), 4,09-4,75
2H), 4,05-3,75
451
(m, 6H), 3,72 (m, IH), 3,40 (q, J=2,3 Гц, ЗН), 3,28-3,00 (m, 5H), 2,99-2,89 (m, IH), 2,54-2,41
IH) , 2,31 (d, J=0,9 Гц, ЗН) , 1,88-1,81
IH) , 1,80-1,7! 1,57 (m, 2H),
(m, IH), 1,75-1,73 1,29-1,25 (m, 2H).
(m, IH), 1,72-
d4) 5 7,76-7,50
IH), 7,16-7,11
IH), 7,10-
453
7,01 (m, 2H) , 6,39-6,1 (m, IH) , 4,2-4,02 (m, 2H) , 3,93-3,83 (m, 5H), 3,52-3,44 (m, IH), 3,06-2,95 (m, 3H) , 0, 67-0, 55 (m, 2H) , 0,52 (dd, J=6,8, 4,6
Гц, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0, 764мин, LCMS48: масса/заряд=412 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,33 (s, IH), 7,24-7,20
IH), 7,04 (q,
456
J=3,5 Гц, IH), 5,99 (q, J=l,2 Гц, IH), 4,10-4,06 (m, 2H), 4,01-3,86 (m, 4H), 3,86-3,57 (m, 2H),
3,54-3,3!
IH) , 3,23-3,1!
IH), 3,00 (d,
J=12,0 Гц, 4H), 2,53-1,96 6H) .
(m, 7H) , 1, 94-1, 65 (m,
460
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,998 мин, LCMS 33: масса/заряд=383 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8, 64 (s, IH) , 8,14 (s, IH) , 7,20(s, IH) , 7,03 (s, IH), 4,35 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,50 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3,18
(s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,45-2,35 2,20 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H).
2H), 2,30-
масса/заряд=388,3 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-
3 Гц, IH), 7,20 (d, J=8,5 Гц, IH), 5,99 (s, IH), 4,20-4,02 (m, 7H) , 3,61-3,41 (m, 3H) , 3,01-2,98 (m, 4H), 2,31-2,26 4H), 2,23-1,99 (m, IH).
462
(m, IH), 3,04 (d, -1, 82 (m, IH) , 2H) , 1,13-0,68
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =1,069мин, LCMS07: масса/заряд =468 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,36-7,11 (m, 2H), 7,03 (d, J=8,6 Гц, IH), 5,99 (s, IH) , 4,13 (s, 2H) , 4, 04-3, 52 (m, 9H) ,
3H), 3,30-3,16
J=3,6 Гц, 2H) , 2,31 (s, 5H) , 1,6 1,73-1,52 (m, 2H), 1,44-1,18 (m, (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,986 мин, LCMS 07, масса/заряд =372,20 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц,
463
Метанол^4) 5 7, 46-6, 91
ЗН), 6,02 (s, IH),
2H), 3,18-2,76
7H), 2,53-2,12
5H) ,
1,31-0,86
4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,128 мин, LCMS 33: масса/заряд=456 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,96 (s, IH),6,52-6,61
IH) , 6,20-6,40
464
IH), 5,90-6,08 (m, IH), 4,28 (t, J=5,6 Гц, 2H), 4,05-3,90 (m,5H), 3,81 (s, 2H), 3,52-3,41 (m, 4H),
3,21-3,11 (s, 4H), 2,59-2,40
3H), 2,35 (t,
J=6,6 Гц, 2H) , 2,22 (s, 2H) , 2,10 (s, 2H) , 1,93
(s, IH) , 1,74 (s, 2H) , 1,40 (s, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,68MHH, LCMS28: масса/заряд=374 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,29 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,20 (dd, J=8,7, 2,6
465
Гц, IH), 7,06-7,04
IH) , 6,2-5,99
IH) ,
4,76-4,52 (m, 2H), 4,39-4,11 (m, 4H), 4,05-3,85
4H), 3,61-3,43
2H), 3,05-2,9
3H) ,
2,45-2,23
3H), 2,20-2,06
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,64MHH, LCMS33: масса/заряд=384 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,40-7,27 (m, 2H), 7,12-6,95 (d, J=9,1 Гц,
466
473
IH), 4,89-4,67
(m, IH), 3,90 4H), 3,09-2,94
(d, J=4,4 Гц, ЗН), 3,77-3,45 (m, (m, 4H), 2,40 (s, IH), 2,33-2,23 (m, 4H), 2,14-1,9
(m, 2H) , 1,25-0,9 (m,4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 962MHH, LCMS28: масса/заряд=359 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,05 (s, IH), 7,09 (s, IH), 6,30 (s, IH), 4,60-4,24 (m, 2H), 4,12-3,62 (m, 5H), 3,44-3,34
IH), 3,28-2,95
8H), 2,78 (s, 3H), 2,60-
2,30 (m, IH), 2,27-1,85
IH) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,062 мин, LCMS 53: масса/заряд=368,2 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 13,63 (s, IH), 8,74 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,71 (s, IH) , 7,45-7,19 (m, IH) , 7,19-6,95 (m, IH) ,
6, 95-6, 66
IH) , 5,87 (d, J=5,8 Гц, IH) , 4,88
480
(s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,04 (dd, J=9,7, 5,2 Гц, IH) , 1,13-0,97 (m, 2H) , 0,90 (d,
J=5,9 Гц, 5H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,114 мин ; масса/заряд=368,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 8,75-8,38 (m, 1Н), 7,28 (dd, J=7,3, 4,6 Гц, 1Н) , 7,17-7,00 (т, 1Н) , 6, 86-6, 66 (т, 2Н) ,
6,12 -5,89
1Н), 4,98-4,75
2Н), 3,75-3,42
481
(т, 4Н) , 2, 85-2, 46 (т, ЗН) , 1, 09-0, 93 (т, 4Н) . LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,03 мин, LCMS 33: масса/заряд=384,3 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,37 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,13 (q, J=8,7, IH), 6,99 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,94 (s, IH) , 4,05-4,01
(m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (t, J=9,9 Гц, IH), 3,30-3,12 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,88 (q, J=7,2 Гц, IH), 2,55 (d, J=8,4 Гц, IH), 2,27 (s, 4H),
1,93-1,91
6,9 Гц, IH) , 0,80 (q, J=5, 1 Гц, 4H) .
482
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,20 мин, LCMS 27: масса/заряд=384,0 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,49 (s, IH), 7,09 (q, J=8,7 Гц, IH), 7,006,91 (m, IH) , 5,87 (d, J=2,9 Гц, IH) , 4,09-3,96 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,26-2,69 (m, 8H), 2,22 (s,
5H), 1,79-1,69
IH) , 0, 63 (q, J=7,7 Гц, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,16MHH, LCMS28:
масса/заряд=400 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид
дейтерия) 5 7,27 (s, IH), 6,92 (s, 2H), 5,84 (s,
483 IH), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,26 (d,
J=7,8 Гц, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,62-2,52 (m, IH), 2,21-2,05 (m, 2H) , 1,97 (s, 4H) , 1,10 (d, J=6, 9
Гц, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,902 мин, LCMS33: масса/заряд=382 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8,08 (s, IH), 7,81 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,21-
486
7, 19
IH) , 6,94 (d, J=
Гц, IH), 6,83 (d,
3H), 2,82-2,73 2,50 (d, J=0,8 1,85 (m, 4H).
2H), 2,66 (d, J=4,8 Гц, 4H),
Гц, ЗН), 2,16-2,04
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,969 мин, LCMS 33: масса/заряд=358 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,25 (s, IH), 7,20-7,11
IH),7,07-6,95
490
is, IH) , 6,03-5,96
IH) , 4,39-4,2!
2H) ,
4,25-4,08 2H) , 3,01
is, 3H) , 2,65-2,51
IH) , 2,52-2,3!
IH), 2,41-2,22
3H), 2,14-2,00
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,471мин, масса/заряд=406,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,45 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,41-7,21 (m, IH),
, 2H), 3,1! 9H) .
IH) , 4,23 (q, J=5,9 Гц, 2H) , 3,90-
2H) ,
5H) , 3, 53-3, 42 (m 3, 02 (s, 3H) , 2, 46-2, 03 (m,
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,041 мин, LCMS33: масса/заряд=370 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,29-7,09
ЗН) , 6,29-5,89
IH), 4,17
497
(t, J=5,7 Гц, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,53-3,41 (m, 2H), 3,18-3,04 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,68 (q,
J=7,5 Гц, 2H), 2,45-2,17 2H), 1,29-1,14 (m, 3H).
7H), 2,17-2,03
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,120 мин, LCMS 28, масса/заряд =398,2 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол^4) 5 7, 30 (d, J=2,4 Гц, IH) , 7,25-7,18
498
IH) , 7,05 (d, J=
Гц, IH), 5,99 (d, J=l,2
Гц, IH), 4,20 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,04-3,85 (m, 4H), 3,62-3,36 (m, 4H), 3,29-3,25 (m, IH), 3,01
is, 3H) , 2,51-1,89
7H) , 0,95-0,60
4H) .
502
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,98MHH, LCMS33: масса/заряд=360 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,27 (s, IH), 7,16 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 7,02 (d, J=8,8 Гц, IH), 5,98 (s, IH), 4,11 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3, 35-3, 30 (m, 2H) ,
2,97-2, 4H) .
9H), 2,30 (s, 3H), 2,06-1,89
503
503
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,140 мин; LCMS27: масса/заряд=372 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7,25 (d, J=2,9 Гц, IH), 7,16 (d, J=8,6 Гц, IH), 7,02 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,98 (s, IH), 4,164,13 (m, IH) , 4,13-4,05 (m, IH) , 3,87 (s, 4H) , 3,79-3,62 (m, IH), 3,54-3,42 (m, IH), 3,26-3,05
IH), 3,04-2,77
7H), 2,75-2,55
IH) ,
2,35 (s, 3H), 2,10-1,75 (m, 3H)
504
4H) ,
3,74-3,65 (m, 2H),
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,03 мин, LCMS 15 :масса/заряд=386 [М+1] . 1Н-ЯМР: (Метанол^4, ppm): 5 7, 34-7, 26 (m, IH) , 7,16 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, IH), 7,05 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,02 (s, IH),
2H) , 3,98-3,7!
(m, IH) , 3, 65-3, 50 (m, IH) , 3,42-3,0!
3,05-2,99
3H), 2,30-2,40
6H), 2,24-2,05
2H), 1,93-1,75
IH), 1,61-1,51
3H) .
506
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,03MHH, LCMS33: масса/заряд=384 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,37-7,17 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, IH), 5,98 (s, IH), 4,17 (d, J=5,4 Гц, 2H), 3,91-3,81 (m,
5H), 3,51-3,77
4H), 3,00 (s, 3H), 2,44-2,17
(m, 5H) , 2, 03-1, 89 (m, 2H) , 0,92 (q, J=7,6 Гц,
IH) , 0, 73-0, 58 (m, IH) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,023мин; LCMS33:
масса/заряд=380 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 8, 06 (s, IH) , 7,90 (d, J=7,0 Гц, IH) , 7,61
507 (d, J=3,4 Гц, IH), 7,38 (d, J=0,9 Гц, IH), 7,26
(d, J=0,9 Гц, IH) , 7,01 (s, IH) , 4,30 (t, J=5,4
Гц, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,97-3,80
2H), 3,48
2H) , 1,01-0,87
IH), 0,73-0,62 (m, IH).
50*
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,97 мин, LCMS 53: масса/заряд=358,0 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,23 (t, J=3,l Гц, IH), 7,15 (t, J=8,9 Гц, IH) , 7,01 (t, J=l,3 Гц, IH) , 6,01-5,96 (m, IH) , 2H) , 4,09 (q, J=5,8 Гц, ЗН) , 3,97 IH), 3,87 (d, J=2,l Гц, ЗН), 3,272,99 (d, J=5,0 Гц, 4H) , 2,92 (s, J=0,9 Гц, ЗН) , 2,25-2,11 (m, 2H) .
509
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,102 мин; LCMS53: масса/заряд=402 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7, 93 (s, IH) , 6,62 (s, IH) , 6,09 (d, J=6,5 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 3,94 (s, 3H) ,
2H) , 3,50-3,3!
4H) , 2,96 (s,
J=3,l Гц, ЗН), 2,37-2,26
2H) ,
2H) , 0,91 (q, J=7,7 Гц, IH) , 0,69
Гц, IH), 4,25 3,89-3,87 (m, 3H), 2,50 (d, 1, 95-1, 86 (m, 0, 62 (m, IH) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1, 075 мин, LCMS28:
масса/заряд=370 [М+1]. 1Н-ЯМР: (300 МГц, Метанол-
510 d4) 5 7,25-6,95 (m, 3H), 6,10-5,86 (m, IH), 4,49-
514
2H) , 3,91 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 0,70-
2H), 1,49-1,41
3,93 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,34-2,98 (m, 2H), 2,82 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 0, 93-0, 62 (m, 4H) . LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,197 мин, LCMS 27: масса/заряд=385 [М+1]. 1Н-ЯМР: (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,95 (d, J=2,2 Гц, IH), 7,81 (s, IH), 5,82 (d, J=0,8 Гц, IH) , 4,05 (t, J=6,2 Гц, (s, 3H) , 3,08 (d, J=9,l Гц, 2H) , 2,91 2,74-2,64 (m, 2H), 2,50-2,44 (m, 2H),
3H), 2,04-1,94
0,32 (m, IH) , 0, 46-0, 38 (m, IH)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,870мин, LCMS 33: масса/заряд=371 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 8,44 (s,
515 (S, IH) , 4,20
6H), 3,00 (s, 2,25 (m, 5H), Гц, ЗН).
IH) , 7,91 (d, J=2,0 Гц, IH) , 5,98 (q, J=6,2 Гц, 2H), 3,71-3,41 (m, 3H), 2,83 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,412,20-2,09 (m, 4H), 1,26 (t, J=7,6
517a
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,041 мин, LCMS 53, масса/заряд =398 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,29 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,20-6,98 (m, 2H), 6,01 (s, IH) , 4,12-3,81 (m, 6H) , 3, 75- 3, 63 (m,
IH), 2,46-2,35
(m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,94-2,81 (m, IH), 2,31 (d, J=0,9 Гц,
ЗН) , 2,14-1,7* 0, 95 (m, 4H) .
(m, ЗН) , 1, 63-1, 43 (m, IH) , 1,17-
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1, 094MHH, LCMS28: масса/заряд=398,2 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, оксид
дейтерия) 8 7, 28-6, 7*
ЗН) , 6,19-5,72
IH) ,
3,96 (dd, J=9,
4,7 Гц, IH), 3,85 (dd, J=9,8, 7,4
Гц, IH), 3,80-3,70 IH), 3,10-2,89 (m,
(m, 4H), 3,58 (d, J=13,7 Гц, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,72-2,62
J=13,l Гц, IH), 1,70-1,56 (m, IH), 1,44-1,20 (m,
IH) , 0, 94-0, 75 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,22MMH, масса/заряд=385 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
518 d4) 5 7,59 (s, IH), 7,48-7,05 (m, IH), 4,37 (t,
J=5,4 Гц, 2H), 4,20-3,80 (m, 4H), 3,92-3,72 (m, 2H), 3,50 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,25-3,10 (m, 5H),
2, 61-1, 60 (m, 14H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,27 мин, LCMS 53: масса/заряд=399,0 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,54 (s, IH), 7,31- 7,20 (m, IH), 4,37 (t,
523 J=5,5 Гц, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,84-3,82 (m, 2H),
3,71-3,44 (m, 3H), 3,18 (s, 5H), 2,40-2,36 (m, 2H), 2,32-2,03 (m, 4H), 2,04-1,51 (m, 9H), 1,39-
1,40 (m, IH) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0, 932мин, LCMS28: масса/заряд=454,3 [М+1]. 1Н-ЯМР: (CDC13, ppm): IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7,43-7,31 (m, J=ll,7 Гц, IH), 7,09 (s, IH), 4,30-4,20 (m, 2H),
527 3,83-3,90 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,71-3,60 (m,
3H), 3,56 (d, J=10,7 Гц, 2H), 3,30-3,39 (m, 3H), 3,24-3,11 (m, 2H), 3,11-2,94 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 3H), 2,30-2,20 (m, 3H), 2,20-2,02 (m, 7H),
2, 00-1, 84 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,69 мин, LCMS 15 :масса/заряд=504 [М+1] . 1Н-ЯМР: (Метанол^4, ppm): 5 7, 55 (s, IH) , 7,33 (s, IH) , 4,37 (t, J=5,5
52g Гц, 2H), 4,26-4,15 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 3,98-
3,89 (m, IH), 3,85-3,81 (m, 2H), 3,71-3,70 (m, 2H) , 3,50 (t, J=7,2 Гц, 2H) , 3, 34-3, 32 (m, IH) , 3,32-3,30 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,45-2,03 (m,
14H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=4,170MHH LCMS53, масса/заряд =468 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
52g d4) 5 7, 76 (s, IH) , 7,29 (s, IH) , 4, 60-4, 22 (m,
3H), 4,12-3,89 (m, 4H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,753,62 (m, 2H) , 3,61-3,39 (m, 3H) , 3, 23-3, 05 (m,
2H) , 2,96 (s, 3H) , 2, 45-1, 58 (m, 19H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,бббмин, масса/заряд=3б8,2 [М+1]: IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 8,60 (s, IH), 7,83 (s, IH), 7,72 (d, J=6,9
538 Гц, IH), 6,85 (s, IH), 6,30 (d, J=6,8 Гц, IH),
4,38 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,41 (s, 2H), 2,22-2,10 (m,
4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,64 мин, LCMS 27: масса/заряд=208,0 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 64 (d, J=6,9 Гц, IH) , 6,07 (d, J=6, 9 Гц,
541 IH), 4,55-4,45 (m, IH), 3,96-3,92 (m, IH), 3,63-
3,51 (m, IH), 3,49-3,33 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, IH), 1,97-1,91 (m,IH), 1,89-1,69 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,21 мин, LCMS 27:
масса/заряд=208,О [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
542 d4) 5 7, 67 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,76 (d, J=6,0 Гц,
IH), 4,69-4,57 (m, 2H), 2,95-2,83 (m, 6H), 1,89-
1,85 (m, 2H) , 1, 37-1, 25 (m, 2H) .
543
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 07: масса/заряд=181,1 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,61 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,77 (d, J=6, 0 Гц, IH), 3,34 (t, J=4,5 Гц, IH), 3,32 (t, J=l,5 Гц, IH), 2,87 (s, 3H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,48-1,36
2H) , 0, 98 (t, J=7,2 Гц, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,86MHH, LCMS15:
масса/заряд=250 [М+1]. 1Н-ЯМР (300 МГц, Метанол-
545 d4) 5 7,67 (d, J=6,0 Гц, IH), 5,75 (d, J=6,0 Гц,
IH),4,07-3,88 (m, 2H), 3,76-3,54(m, 2H), 2,86 (s,
3H) , 1, 74-1, 30 (m, 8H) , 1, 04-0, 80 (m, 3H) .
546
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,31 мин, LCMS 27: масса/заряд=222,0 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 67 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,76 (d, J=6, 0 Гц, IH), 3,86-3,80 (m, IH), 3,69-3,58 (m, IH), 3,573,48 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,76-1,55 (m, 4H), 1,14 (s, 3H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,67 мин, LCMS 27:
масса/заряд=222,0 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
547 d4) 5 7, 67 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,76 (d, J=6,0 Гц,
IH), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 2H), 2,87
(s, 3H) , 1,61-1,49 (m, 4H) , 1,22 (s, 3H) .
548
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,98 мин, LCMS28: масса/заряд=208,1 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7, 62 (s, IH) , 5,89 (d, J=6,3 Гц, IH) , 4,31 (t, J=7,2 Гц, IH), 3,70-3,55 (m, IH), 2,91 (s, 3H), 2,68-2,56 (m, IH), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,99-
2H) , 1,62-1,55
IH) .
549
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,12 мин, LCMS 27: масса/заряд=278,1 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) 5 7,62 (d, J=7,2 Гц, IH), 6,17 (d, J=7,2 Гц, IH), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, IH), 3,68-
3, 54
IH), 3,34-3,32
2H), 3,24-3,01
3H), 2,00-1,91
4H) , 1,72 - 1, 65
2H) , 1,52
1,39 (m, 5H), 1,02 (t, J=7,3 Гц, ЗН)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,13 мин, LCMS 27:
масса/заряд=278,1 [M+l] d4) 5 7, 68 (s, IH) , 5, 1\
IH ЯМР (400 МГц, Метанол-(d, J=6,0 Гц, IH), 4,32-
550
4,25
2H), 3,67-3,27
2H) , 2,87 (s, 3H) ,
2,71-2,65 (m, 2H) , 1,65 (t, J=5, 1 Гц, 4H) , 1,59-
1,49
2H), 1,49-1,39
2H), 1,29 (s, 3H),
0, 98 (t, J=7, 2 Гц, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,04 мин, LCMS33: масса/заряд=387 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 5 7,18 (d, J=2,0 Гц, IH), 7,08-6,95 (m,
2H) , 6,04-5,89
IH), 4,07 (t, J=5,5 Гц, 2H),
3, 85-3, 77 (m, ЗН) , 3,68 (t, J=8,l Гц, IH) , 3,353,25 (m, IH), 3,05-2,98 (m, IH), 2,84 (d, J=2,l Гц, ЗН), 2,69 (s, ЗН), 2,35-2,19 (m, ЗН), 2,19-
2,07 (m, 6H) , 1,72 (q, J=9,3 Гц, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,681мин, LCMS 27: масса/заряд=306 [М+1]. 1Н-ЯМР (300 МГц, Метанол-
552 d4) 5 8,27 (s, 2H), 4,20-4,03 (m, 3H), 3,74-3,69
(m, 2H), 3,55-3,37 (m, 4H), 3,25-3,06 (m, 4H),
2,33-2,13 (m, 6H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,93-1,73
(m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,87 мин, LCMS 33: масса/заряд=307 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 8,24 (s, 2H), 4,17-3,94 (m, 4H), 3,92-3,66
553 (m, 2H), 3,49-3,36 (m, 2H), 3,30 (d, J=7,0 Гц, 2H), 3,27-2,88 (m, 6H), 2,50-2,22 (m, IH), 2,191,86 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 2H), 1,33-1,08 (m,
2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,24 мин, LCMS 28 :масса/заряд=291 [М+1]. 1Н-ЯМР: (Метанол^4, ppm): 5 7,94-7,78 (m, IH), 7,56 (t, J=3,l Гц, IH),
554 7,19-7,11 (m, IH), 4,20-3,98 (m, 3H), 3,92-3,65 (m, 2H), 3,58-3,44 (m 2H), 3,32-3,14 (m, 3H),
3.14- 2,93 (m, 5H), 2,53-2,24 (m, 3H), 2,20-1,81
(m, 3H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,80 мин, LCMS 53: масса/заряд=292,3 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-
555 d4) 5 8,20 (s, 2H), 4,17-3,95 (m, ЗН), 3,94-3,66
(m, 2H), 3,46 (q, J=3,8 Гц, 2H), 3,29-2,83 (m,
8H) , 2, 48-1, 97 (m, 4H) , 1, 85-1, 73 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =0,763мин, LCMS33: масса/заряд=318 [М+1]. 1Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-
556 d4) 5 8,20 (s, 2Н), 4,04-3,99 (m, ЗН), 3,76 (s,
2Н), 3,46-3,41 (m, ЗН), 3,15-3,05 (m, ЗН), 2,95-
8,83 (m, 2Н), 2,50-2,00 (m, 4Н), 1,95-1,76 (m,
2Н) , 1,13-0,90 (m, 4Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =1,315мин, LCMS 28: масса/заряд =319 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-
55? d4) 5 8,09 (s, 2Н), 3,94-3,89 (m, 5Н), 3,54-3,49
(m, 2Н), 2,97-2,93 (m, IH), 2,90-2,52 (m, 4H),
2.15- 1,91 (m, ЗН), 1,83-1,48 (m, 4H), 0,59-0,40
(m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,030 мин, LCMS 33:
масса/заряд=372 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
d4) 5 7,40-7,29 (m, IH), 7,27-7,11 (m, IH), 7,11-
559 6, 99 (m, IH) , 6, 29 -5, 99 (m, IH) , 4, 45-4, 08 (m,
6H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,55 (m, IH), 3,21-3,11
(m, IH), 3,09-2,91 (m, 3H), 2,44- 2,28 (m, 3H),
1,40 -1,21 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,05 мин, LCMS 53: масса/заряд=398 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7, 59 (s, IH) , 7, 09-6, 96 (m, IH) , 6,90 (q, J=8,7, IH) , 5,81 (s, IH) , 3, 99-3, 96 (m, 2H) , 3,83
(d, J=l,l Гц, ЗН), 3,30-2,96 (m, 2H), 2,94 (s, ЗН), 2,80 (q, J=8,0 Гц, ЗН), 2,63 (s, IH), 2,19
(s, 3H) , 2,17-1,97 (m, 5H) , 1, 89-1, 68 (m, 3H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,926 мин, LCMS 33: масса/заряд=382 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
5б5 d4) 5 7,64-7,50 (m, IH), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,90
(s, IH), 4,28-4,18 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,883,71 (m, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H), 3,21-3,08 (m,
2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,31-2,10 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,999 мин, LCMS07: масса/заряд=386,25 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол^4) 5 7, 59 (s, IH) , 7,12-7,05 (m, IH) ,
570 6, 90-6, 86 (m, IH) , 5,80 (s, IH) , 4,00-3,91 (m,
2H), 3,81 (d, J=l,7 Гц, ЗН), 3,10-2,92 (m, 4H),
2,77-2,70 (m, 3H), 2,55-2,44 (m, 2H), 2,17-2,06
(m, 4H) , 1. 70-1, 66 (m, IH) , 1,22-1,10 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,000 мин, LCMS33: масса/заряд=372 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) 5 7, 60 (s, IH) , 7, 09-7, 06 (m, IH) , 6,89 (d,
571 J=8,7 Гц, IH), 5,81 (d, J=0,8 Гц, IH), 4,04-3,90
(m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,94 (s, 4H), 2,75-2,72 (m,
2H), 2,72-2,49 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,12-2,09
(m, IH), 1,71-1,66 (m, IH), 1,18 (t, J=7,2 Гц,
ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,784мин, LCMS 33, масса/заряд =384 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-
57б d4) 5 7,37-7,26 (m, IH), 7,27-7,03 (m, 2H), 6,00
(d, J=l,l Гц, IH), 4,48-4,03(m, 7H), 3,97- 3,84 (m, 3H), 3,32- 3,26 (m, IH), 2,99 (s, 3H), 2,43-
2,14 (m, 7H) , 2, 00-1, 88 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,96 мин, LCMS 27 :масса/заряд=400 [М+1]. 1Н-ЯМР: (Метанол^4, ppm): 5 7, 59 (s, IH) , 7,15-7,01 (m, IH) , 6,90 (d,
580 J=8,7 Гц, IH), 5,82 (s, IH), 4,13 (d, J=6,2 Гц,
2H), 4,00-3,58 (m, 7H), 3,57-3,44 (m, 2H), 3,313,14 (m, 3H) , 2, 94-2, 92 (m, 4H) , 2,19 (s, 3H) ,
2,10-1,90 (m, IH) , 1,82-1,71 (m, IH) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,073мин, LCMS53: масса/заряд=456,4 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, оксид дейтерия) 8 7,29-6,72 (m, ЗН), 6,22-5,67 (m, IH),
590 4,06 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,90-3,70 (m, 5H), 3,68-
3,58 (m, 2H), 3,41-3,18 (m, 4H), 3,12 (d, J=6,9 Гц, 2H) , 3, 06-2, 92 (m, 2H) , 2, 02-1, 62 (m, ЮН),
1, 63-1, 32 (m, 2H) , 1, 26-1, 00 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1, 553 мин, LCMS5 3,
масса/заряд=400 [М+1] . 1Н ЯМР: (300 МГц, Метанол-с14) 5
524 7,45 (d, J=4,3 Гц, 2Н) , 6,82 (s, 1Н) , 4,32 (t, J=5,5
Гц, 2Н) , 4,17-3,97 (m, 5Н) , 3, 90-3, 69 (т, 4Н) , 3,673,37 (т, ЗН) , 3,16 (s, 5Н) , 2, 47-1, 75 (т, ЮН).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,825 мин, LCMS53, масса/заряд=413 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,60 (s, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 6,89 (s, 1Н) , 4,36 (t,
535
J=5,6 Гц, 2Н) , 4,06 (s, ЗН) , 3,91-3,64 (m, 5Н) , 3,58 -3,41(т, 4Н), 3, 26-3, 07 (т, 5Н), 2,98 (s, ЗН) , 2,47-1,99 (т, ЮН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1, 078 мин, LCMS2 8:
масса/заряд=373, 2 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
8, 04-7, 88 (m, 1Н), 7, 69-7, 49 (т, 1Н), 6,07 (s, 1Н),
599 4,20-4,10 (т, 2Н) , 4,06-3,91 (т, 2Н) , 3,91-3,65 (т,
2Н), 3, 48-3, 24 (т, 2Н) , 3,24-3,12 (т, 1Н), 3,12-2,92 (т, 6Н) , 2, 54-2, 43 (т, 1Н) , 2, 43-2, 24 (т, ЗН) , 2,251,90 (т, 1Н), 1,43 (t, J=9 Гц, ЗН).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,325мин, LCMS 28,
масса/заряд =321,3 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, D20-d6)
604 57,30 (d, J=4,2, IH), 6,25 (s, IH), 4,05-3,50 (m, 8H),
3, 48-3, 38 (m, 2H) , 3, 30-2, 80 (m, 8H), 2, 40-1, 70 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,15мин, LCMS2 8:
масса/заряд =368, 20 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14)
5 8,14 (d, J=3,3 Гц, IH), 7,52 (d, J=3,3 Гц, IH), 7,27-
613 7,13 (m, 2H) , 7,08-7,01 (m, IH) , 4,57-4,41 (m, 2H),
4, 45-4, 35 (m, IH) , 4,30-4,17 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, IH), 4,01 (d, J=9,7 Гц, ЗН) , 3, 53-3, 47 (m, 2H), 3,43,35 (m, IH), 2,73 (s, 3H), 1,31-1,26 (m, 3H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,886 мин, LCMS33:
масса/заряд=383 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
9,27 (s, IH) , 8,81 (s, IH), 6,99 (d, J=l,5 Гц, IH),
622 6f°8 (d, J=l,l Гц, IH), 4,41 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,83-
3,73 (m, 2H) , 3, 62-3, 50 (m, 2H) , 3,25-3,15 (m, 2H), 3,07 (s, 3H) , 2,48-2,31 (m, 5H) , 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,87 6 мин, LCMS5 3, масса/заряд=453 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,52 (s, IH), 7,47 (s, IH), 6,82 (s, 1H),4,32 (t, J=5,5
Гц, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3,91-3,64 (m, 9H) , 3,49 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3, 45-3, 32 (m, 2H), 3, 24-3, 08 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,46-1,95 (m, 14H).
LC-MS: (ES,
масса/заряд):
RT=2,127мин; LCMS33:
масса/заряд=383
[M+l] . IH ЯМР
(400 МГц, Метанол-с14) 5
9,30 (d, J=2,9
Гц, IH), 8,39
( s, 1Н) , 6,82 (s, 1Н) ,
628
6,20 (s, IH) ,
4,61 (t, J=5,9
Гц, 2Н) , 3,77 (s, 2Н) ,
3,60-3,51 (m,
2H), 3,21-3,19
(m, 5Н), 2,51-2,38 (т,
5H), 2,23 (q, J
= 7, 7 Гц, 2H), 2
,14-2,05 (т, 2Н).
641
LC-MS: (ES,
масса/заряд):
RT=0,8 68 мин, LCMS2 8:
масса/заряд=345
,1 [М+1].
LC-MS: (ES,
масса/заряд):
RT=0,903 мин, LCMS07:
масса/заряд=35 9
,20 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14)
5 7,97 (d, J=2,
4 Гц, 1Н), 7,84
(s, IH), 5,82 (d, J=0,9
642
Гц, IH), 4,04-3
,87 (m, 5Н), 2,
92 (s, 3H) , 2, 86-2, 75 (m,
2H), 2,75-2,59
(т, 2Н), 2,57
-2, 47 (m, IH) , 2,40 (s,
3H), 2,21-2,02
(т, 4Н) , 1,71-1
, 61 (m, IH) .
LC-MS: (ES,
масса/заряд) :
RT=1,961 мин, HPLC05:
масса/заряд=371
[М+1] . 1Н ЯМР
(300 МГц, Метанол-с14) б
7,90-7,75 (m,
1Н), 7,72-7,49
(m, IH), 7, 25-7, 09 (m,
644
IH), 6,04-5,97
(т, 1Н) , 4,34
(s, 2H), 3,97 (s, 3H),
3,70-3,43 (m,
8Н), 2,99 (s,
3H) , 2, 49-2, 25 (m, 3H),
2,21-2,03 (m, 4H).
LC-MS: (ES,
масса/заряд):
RT=1,001 мин, LCMS28,
масса/заряд=38 8
[М+1]. 1Н ЯМР:
(300 МГц, Метанол-с14) 5
7,61 (d, J=2,4
Гц, 1Н), 7,07
(dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH),
906
6,89 (d, J=8,7
Гц, 1Н), 5,79
(d, J=0, 8 Гц, IH) , 4, 18-
4,08 (m, IH),
4, 08-3, 90 (т, 2Н) , 3,83 (s, ЗН) , 3,01-
2,73 (m, 4H),
2, 70-2, 55 (т, 5Н) , 2,17 (s, ЗН) , 1,83-
1,79 (m, 4H).
LC-MS: (ES,
масса/заряд) :
RT=1,509мин; LCMS15:
масса/заряд=35 8
[М+1] . 1Н ЯМР
(300 МГц, Метанол-с14) 5
7,97 (d, J=2,2
Гц, 1Н), 7,79
(d, J=2,3 Гц, IH), 5,82
949
(d, J=0,8 Гц,
1Н), 4,04 (t,
J=6,2 Гц, 2H), 3,92 (s,
ЗН), 3,33-3,28
(т, 4Н), 2,91
(s, 3H), 2,67 (q, J=8,l,
2H), 2,21-2,05
(т, 5Н) , 1,77-1
,86 (m, 6,2 Гц, 2H).
LC-MS: (ES,
масса/заряд):
RT=0,834MHH, LCMS07:
масса/заряд=357
[М+1]. 1Н ЯМР:
(400 МГц, Метанол-с14) 5
965
7,61-7,53 (m,
2Н) , 6,92 (d,
J=8, 6 Гц, IH) , 5, 80 (s,
IH), 3,86 (s,
ЗН) , 3,74 (s,
2H) , 3,22 (t, J=6, 8 Гц,
4Н), 2,91 (s,
ЗН), 2, 57-2, 56 (m, 4H) , 2,18 (s,
3H) ,
2,09-2,05 (m,
2H) .
LC-MS: (ES,
масса/заряд): RT=0,97мин, LCMS28,
масса/заряд=374, 21 [М+1]. 1Н-ЯМР: (Метанол-с14) 5
7, 30
(d, J=2,4 Гц,
IH) , 7,19 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH),
7,10-
7, 01 (m, IH) ,
6, 25-5, 92 (m, IH) , 4,40-4,15 (m,
5H) ,
1038
4,13-3,98 (m,
2H), 3,92-3,88 (m, 3H), 3,54 (dd, J=
12, 9,
3,2 Гц, IH),
3, 45-3, 38 (m, IH) , 3, 06-2, 93 (m,
3H) ,
2,78-2,56 (m,
IH), 2, 52-2, 39 (m, IH), 2,31 (d,
J=l, 0
Гц, ЗН).
Таблица IB
iN" Данные соединения
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,015 MMH,LCMS2 8,
масса/заряд=369 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
8,25 (d, J=0,9 Гц, IH), 8,18 (dd, J=9,l, 1,0 Гц, IH),
648 7, 94 (s, IH) , 7,18 (d, J=9,l Гц, IH) , 6,83 (s, IH),
4,24 (t, J=5,6 Гц, 2H), 4,11 (s, 3H), 3, 86-3, 76 (m, 2H), 3,47 (dd, J=8,l, 6,8 Гц, 2H), 3,23-3,08 (m, 2H), 2,40-2,02 (m, 6H), 1,29 (s, IH).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,5 41мин LCMS 32, масса/заряд =416 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7,66 (s, IH) , 7,52 (s, IH), 4,38 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,12 (s, 3H) , 4, 02-3, 90 (m, IH) , 3, 90-3, 79 (m, 2H),
652
3, 77-3, 68 (m, 2H), 3,51 (t, J=7,2 Гц, 2H) , 3,42-3,32 (m, 2H), 3,24-3,10 (m, 2H), 2,99 (s, 3H) , 2, 79-2, 73 (m, 3H), 2, 68-2, 52 (m, 2H) , 2, 45-2, 34 (m, 2H), 2,30-2,02 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1, 4 88 мин; LCMS5 3: масса/заряд=370 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 8,59 (s, IH) , 8,23 (d, J=8,l, IH) , 8,16 (s, IH) , 7,84 (d, J=8,8, IH) , 7,42 (d, J=8,8, 1,0 Гц, IH), 4,65 (t,
656
J=5,7 Гц, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3, 86-3, 63 (m, 2H), 3,48 (t, J=7,6 Гц, 2H), 3,18 (q, J=9, 0 Гц, 2H) , 2,42-2,31 (m, 2H), 2,22 (q, J=9,4 Гц, 2H), 2,08 (d, J=3,7 Гц, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,99мин, LCMS28:
масса/заряд=427, 31 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, оксид
дейтерия) 5 7, 55 (s, 1Н) , 7,26 (s, 1Н) , 4,36 (t, J=5, б
659 Гц, 2Н) , 4,18-3,95 (m, 4Н) , 3, 76-3, 43 (т, 5Н) , 3,42-
3,12 (т, 4Н), 3,1-2,96 (т, 2Н), 2,91-2,81 (т, ЗН), 2,35-2,15 (т, 6Н), 2,13-1,79 (т, 4Н), 1,41-1,19 (т, 6Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1, 087 мин, LCMS 31, масса/заряд=398, 27 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 7,80-7,68 (m, 2Н), 7,53 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 4,48-4,31
662 (щ, 2Н) , 4,16 (d, J=2, 6 Гц, ЗН) , 4,14-3,79 (т, 2Н), 3, 80-3, 65 (т, ЗН) , 3, 57-3,35 (т, 5Н), 3, 27-3, 05 (т, 2Н), 3,00 (s, ЗН), 2,93 (s, ЗН), 2, 62-1, 96 (т, 6Н), 1,49-1,35 (т, ЗН).
664
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1, 047 мин, LCMS 30, масса/заряд=426, 3 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
663 7, 76-7, 64 (m, 2Н), 7,57 (s, 1Н) , 4, 47-4, 25 (т, 2Н), 4,19-3,80 (т, 5Н), 3,84-3,59 (т, 4Н), 3,56-3,12 (т,6Н), 2,92 (s, ЗН) , 2, 63-1, 93 (т, 7Н), 1, 52-1, 27 (т, ЮН). LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0, 786 мин; LCMS07: масса/заряд=385 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,67 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=7,l Гц, 1Н), 4,614,41 (m, 2Н) , 4, 40-4, 24 (т, 2Н) , 4, 26-3, 87 (т, 7Н), 3, 83-3, 56 (т, 2Н) , 3,49 (q, J=7,3 Гц, ЗН) , 3,35 (d, J=2,5 Гц, 1Н) , 2,98 (s, ЗН), 2,83 (d, J=l,5 Гц, ЗН), 2, 55-2, 29 (т, 2Н), 2,20 (d, J=8,2 Гц, 2Н) , 1,76-0,93 (т, ЗН) .
670
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0, 856 MHH,LCMS2 8, масса/заряд=427 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Meтaнoл-d4) 5 7,95 (s, 1Н) , 7,69 (s, 1Н), 4,76 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 4,14 (s, ЗН), 4, 04-3, 90 (m, 1Н) , 3,79 (s, 2Н) , 3,743,58 (т, ЗН), 3,54-3,35 (т, 4Н), 3,16 (s, 2Н), 2,89 (s, ЗН), 2, 47-1, 96 (т, ЮН), 1,46 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,815 мин; LCMS15: масса/заряд=399 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,43 (s, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 4,23-4,06 (m, 2Н), 4,02 (s, ЗН), 3,62-3,49 (т, 1Н), 3,09 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 2,99
2,91 (m, IH) , 2, 89-2, 42 (m, 9H) , 2, 42-2, 25 (m, 5H), 2,26-2,01 (m, 3H) , 1, 99-1, 80 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, IH), 1,16 (t, J=7,3 Гц, ЗН).
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1, 013 мин, LCMS 28, масса/заряд=451,2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 8,41 (s, 2Н) , 7,57 (s, IH), 7,41 (d, J=2,2 Гц, IH), 4,39 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,09 (s, 3H), 4, 02 -3, 92 (m,
681
IH), 3, 90-3, 80 (m, 2H) , 3, 78-3, 68 (m, 2H), 3,64-3,47 (m, 2H), 3,43-3,33 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2, 52-2, 34 (m, 4H) , 2,33-2,17 (m, 4H), 2,15-2,02 (m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0, 920 мин, LCMS 30, масса/заряд=331 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7,49 (s, IH), 7,24 (s, IH), 4,41-4,33 (m, 2H), 4,02 (s,
737
3H), 3,84 (s, 2H), 3, 54-3, 45 (m, 2H) , 3,16 (s, 5H), 2,89 (s, 3H), 2, 45-2, 33 (m, 2H) , 2,23 (s, 2H) , 2,132,05 (m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0, 8 98 мин, LCMS 07:
масса/заряд=38 6 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5
7,47 (s, IH) , 7,39 (s, IH), 4,38 (t, J=5, 6 Гц, 2H),
739 4, 30 (t, J=5,2 Гц, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,85 (d, J=9,8
Гц, 2H), 3,55-3,39 (m, 6H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,39 (p, J=6,5 Гц, 2H), 2,23 (q, J=7,5, 7,1 Гц, 2H), 2,10 (d, J=7,8, 4,9 Гц, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,88мин, LCMS33:
масса/заряд=399, 27 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, оксид дейтерия) 5 7, 59-7, 45 (m, 1Н) , 7,26 (d, J=l,4 Гц, 1Н),
743
4,44-4,05 (т, ЗН), 4,02-3,89(т, ЗН), 3,72-3,59 (т, 2Н),
3,57-3,31 (т, 5Н) , 3,10-2,97 (т, ЗН), 2, 95-2, 79 (т,
6Н), 2,33-2,02 (т, 6Н), 2,01-1,46 (т, 4Н).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,8 9мин, LCMS07:
масса/заряд=385, 28 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, оксид дейтерия) 5 7,54 (s, 1Н), 7,26 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 4,894,78 (m, 1Н), 4,36 (t, J=5, б Гц, 2Н), 4,25-4,17 (т,
745
1Н), 4,12-3,95 (т, ЗН) , 3, 89-3, 76 (т, 1Н), 3,72-3,61 (т, 2Н) , 3,52-3,41 (т, 1Н) , 3,39-3, 34 (т, 2Н) , 3,323,21 (т, 1Н) , 3,11-2,95 (т, 5Н) , 2, 94-2, 79 (т, 4Н), 2,37-2,19 (т, 2Н) , 2,14-2,01 (т, ЗН), 2,01-1,82 (т,
2Н) .
746
HPLC: (ES, масса/заряд): RT=4,51MHH, HPLC07: масса/заряд =414,28 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5 7, 58-7, 42 (m, 1Н) , 7,29 (s, 1Н), 4,45-4,31 (т, 2Н), 4,21-4,01 (т, 4Н) , 3, 95-3, 57 (т, 4Н), 3, 57-3, 43 (т, ЗН), 3, 26-3, 05 (т, 6Н) , 3,18-2,98 (т, ЗН), 2,47-2,32 (т, 2Н), 2,31-2,02 (т, 7Н), 1,93-1,82 (т, 1Н).
755
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,94 мин, LCMS 28: масса/заряд=468 [М+1]. 1Н-ЯМР: (Метанол-о!4, ppm) :5 7,69
(d, J=8,l Гц, 2Н) , 7,56 (s, 1Н), 4,44 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 4,21-4,10 (m, 5Н) , 4, 09-3, 96 (т, 1Н), 3,87-3,81
(т, 4Н), 3,64-3,38 (т, 7Н), 3,26-3,10 (т, 2Н), 2,93 (s, ЗН), 2, 46-2, 42 (т, 2Н) , 2, 35-2, 20 (т, 6Н), 2,19-2,09
(т, 4Н), 2,07-1,92 (т, 2Н).
756
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,316 мин; LCMS53: масса/заряд=454 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,68 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,54 (s, 1Н), 4,43 (t, J=5,5 Гц, 2Н) , 4,28 (d, J=8,l Гц, 1Н) , 4,14 (s, 6Н) , 3,623,96 (m, , 6Н), 3, 42-3, 58 (т, 4Н), 3, 25-3, 09 (т, 2Н), 2,91 (s, ЗН), 2,57-2,01 (т, 12Н).
757
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,887 MHH,LCMS53, масса/заряд=483 [М-+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Meтaнoл-d4) 5 7,46 (s, 2Н), 5 6, 87 (s, 1Н),4,33 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 4,18-4,07 (m, 2Н), 4,03 (s, ЗН) , 3, 90-3, 69 (т, 5Н), 3,61-3,34 (т, 7Н), 3,17 (s, 5Н) , 2, 44-1, 99 (т, 12Н), 1,98-1,79 (т, 2Н).
758
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,877 MHH,LCMS53, масса/заряд=469 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,46 (s, 2Н), 6,88 (s, 1Н), 4, 38-4, 20 (т, ЗН) , 4,193,99 (т, 5Н) , 3, 97-3, 56 (т, 7Н) , 3, 55-3,36 (т, 4Н), 3,17 (s, 5Н), 2,55-2,01 (т, 12Н).
759
HPLC: (ES, масса/заряд): RT=3,82 мин, HPLC07: масса/заряд=471 [М+1]. 1Н-ЯМР: (Метанол-с14) : 5 7, 59 (s, 1Н), 7,29 (s, 1Н), 4,37 (t, J=5,5 Гц, 2Н) , 4,28-3,95 (m, 7Н) , 3, 96-3, 59 (т, 6Н) , 3, 54-3, 38 (т, 4Н) , 3,273,08 (т, 5Н), 2,68-2,01 (т, 12Н).
763
786
787
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,130 мин, LCMS 28, масса/заряд=387 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5 7,50 (s, IH) , 7,31 (s, IH), 4,37 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4, 05-3, 98 (m, 7H), 3,91-3,78 (m, 6H), 3,50 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,23-3,11 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,45-2,34 (m, 2H), 2,30-2,16 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,107 мин; LCMS5 3: масса/заряд=424, 3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 7,87 (s, IH), 7,66 (s, IH), 7,50 (s, IH), 4,60-4,38 (m, 4H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 4H), 3, 90-3, 76 (m, 2H), 3,31-3,69 (m, 6H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2, 35-2, 45 (m, 2H), 2, 29-2, 03 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,025 мин, LCMS 33: масса/заряд=352 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 7,78 (d, J=2,7 Гц, IH), 7,54 (d, J=2,7 Гц, IH), 6,92 (d, J=9,0 Гц, IH) , 5,81 (d, J=0,9 Гц, IH), 3,84 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2, 85-2, 72 (m, 4H), 2,22-2,15 (m, 3H), 1,97-1,81 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,399 мин; LCMS5 3: масса/заряд=455 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7,33 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,19 (d, J=8,7, IH), 6,92 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,80 (s, IH), 4,10 (t, J=6, 0 Гц, ЗН), 3,82 (s, ЗН), 2,99 (s, IH), 2,88-2,34 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13-2,01 (m, 3H) , 1,95 (s, 2H), 1,91-1,75 (m, 5H) , 1,69 (d, J=3,6 Гц, IH) , 1,31 (d, J=10,8 Гц, IH).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,041 мин; LCMS07: масса/заряд=442 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7,54 (s,lH), 7,03-6,94 (m,lH), 6,89 (d, J=5,6 Гц, IH),
788 5, 81 (s, IH), 4,11 (t, J=7,2 Гц, 4H) , 3,83 (d, J=6,l Гц, 4H) , 3,45 (t, J=3,2 Гц, IH) , 3,22-3,13 (m, IH), 2,76 (d, J=8,9 Гц, 6H), 2,14 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H), 1,86 (d, J=7,6 Гц, 5H), 2,73-2,51 (m, 2H). LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT= 1, 15 мин, LCMS2 8: масса/заряд=428 [М+1]. 1Н-ЯМР: (Метанол-с14, ppm) :5 7,42
789 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,11 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,88 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,82 (d, J=0,8 Гц, IH), 4,56 (s, IH), 4,12-3,77 (m, 8H) , 3, 68-3, 53 (m, IH), 2,80-2,57
788
(m, 6H) , 2, 37-2, 25 (m, IH), 2,22 (s, 3H) ,2,12-1, 76 (m, 7H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0, 924 мин, LCMS 07:
масса/заряд=409 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5
4,41 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,18 (s, 3H), 3, 92-3, 82 (m,
790 IH), 3,81 (d, J=10,9 Гц, 2H), 3,73 (d, J=ll,2 Гц, 2H),
3,51 (q, J=9,9, 8,4 Гц, 4H), 3,19 (d, J=14,4, 7,7 Гц, 2H), 3,01 (d, J=2,7 Гц, ЗН), 2,41 (q, J=6, 1 Гц, 2H), 2,33-2,18 (m, 4H), 2,19-2,06 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд):RT=1,673 мин; LCMS5 3: масса/заряд=367 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 8,01 (s, IH), 7,45 (d, J=8,6 Гц, IH) , 7,26 (d, J=8,6
791
Гц, IH), 5,94 (s, IH), 4,23 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,93 (s,
3H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2, 73-2, 70 (m, 4H) , 2,20 (s,
3H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,706 MHH,LCMS53,
масса/заряд=383 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
793 7, 56 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,42 (d, J=2,5 Гц, IH), 6,00
(s, IH) , 4,28 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 3, 62-3, 38 (m, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,33-2,05 (m, 9H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,958 мин,
масса/заряд=382,15 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d)
5 8,85 (d, J=l,2 Гц, IH), 8,23 (d, J=5,6 Гц, IH), 7,59-
794 7,49 (m, IH), 7,17 (d, J=2,7 Гц, IH), 7,11 (dd, J=8,6,
2,6 Гц, IH), 6,88 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,56 (s, IH) , 4,15
(t, J=6,2 Гц, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H), 3,11 (s,
6H), 2,42-2,26 (m, 2H), 2,06 (d, J=7,1 Гц, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,8 мин,
масса/заряд=383, 25 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14)
5 9, 74 (s, IH) , 8,79 (d, J=6,5, 1,0 Гц, IH) , 8,50 (d,
J=6,4 Гц, IH), 7,91 (s, IH) , 7,26 (s, IH), 4,53 (t,
795
J=5,7 Гц, 2H) , 4,43 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3,87-3,76 (m, 2H) , 3,51 (t, J=7,4 Гц, 2H) , 3,26-3,11 (m, 2H), 2, 49-2, 38 (m, 2H) , 2,29-2,17 (m, 2H), 2,16-2,01 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,982мин, LCMS33:
масса/заряд=331 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
7,00 (d, J=8,7 Гц, IH), 6,90 (d, J=2,3 Гц, IH), 6,83 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, IH), 4,19 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,91 -3,73 (m, 5H), 3,49 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,25-3,02(m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,29-2,04 (m, 7H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,218 мин, LCMS2 8: масса/заряд=344 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5
6, 98-6, 90 (m, 2Н) , 6,78 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, IH) , 4,18
797
(t, J=5,5 Гц, 2H), 3, 87-3, 74 (m, 5H), 3,69 (s, ЗН), 3,48 (t, J=6,9 Гц, 2H) , 3,22-3,11 (m, 2H) , 2,32-2,17 (m, 7H), 2,10-2,01 (m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 1,103 мин; LCMS15: масса/заряд=399 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,98 (d, J=2,2 Гц, IH), 7,85 (s, IH), 5,83 (d, J=0,8
798
Гц, IH) , 4,21-3,65 (m, 5H) , 3,13-2,76 (m, 5H) , 2,76-
2,49 (m, 3H) , 2,39 (d, J=9,7, 6,2 Гц, IH), 2,19 (s,
3H), 2,15-1,86 (m, 5H), 1,86-1,53 (m, 3H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,478 мин; LCMS07:
масса/заряд=402 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5
7,18 (d, J=2,4 Гц, IH), 6,94 (d, J=2,4 Гц, IH), 6,02
799 (d, J=l,l Гц, IH) , 4,19 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,89 (s,
3H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3, 58-3, 39 (m, 2H), 3,23 (s, 2H) , 3,06 (s, 3H), 2,33 (d, J=1,0 Гц, ЗН),
2.30- 2,13 (m, 4H), 2,07 (d, J=8,8 Гц, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,007 мин; LCMS5 3: масса/заряд=372 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,48 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,12 (d, J=8,7, 2,4 Гц, IH), 6,89 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,77 (d, J=0,8 Гц, IH), 4,15
800
(s,lH), 4,08-4,02(m,IH), 3,98-3,92 (m,lH), 3,8 (s, 3H),
3.31- 3,19 (m,2H),3,18-3,00 (m, 2H), 2,81-2,70 (m, IH),
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,8 4 3мин LCMS 31, масса/заряд =372 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5
7, 49-7, 43 (m, 2Н), 6,83 (s, IH) , 4, 35-4, 27 (m, IH),
802 4, 27-4, 18 (m, IH), 4,17-4,08 (m, 2H), 4,02 (s, 3H),
3, 83-3, 72 (m, 2H) , 3,66-3,51 (m, 3H), 3, 46-3, 28 (m,
2H), 3,18 (s, 3H) , 3, 07-2, 95 (m, IH), 2, 43-2, 29 (m,
IH), 2,14-2,00 (m, IH), 1,98-1,82 (m, 4H).
2, 23-2, 07 (m, 4H) , 1,82 (d, J= 6,8 Гц, IH) , 1,23 (d,
J=6,5 Гц, 6H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,672мин LCMS 32,
масса/заряд =386 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5
7,27 (s, IH), 7,19 (s, IH), 6,55 (s, IH), 4,15-3,99 (m,
803 4H), 3,94 (s, 3H) , 3, 80-3, 69 (m, 2H), 3,52-3, 36 (m,
IH), 2,99 (s, 3H) , 2, 96-2, 90 (m, IH), 2, 89-2, 76 (m, IH), 2, 76-2, 66 (m, 2H), 2, 63-2, 55 (m, IH) , 2,44 (s, 3H), 2,24-2,10 (m, IH), 1,95-1,70 (m, 5H). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,983 MMH,LCMS2 8, масса/заряд=308 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5
806
7.45 (s, IH), 6,44 (s, IH), 4,12-3,92 (m, 7H) , 3,903,80 (m, IH), 3,63-3,33 (m, 5H), 3,25 (dd, J=ll,9, 7,0 Гц, IH), 2,97-2,77 (m, IH), 2,35-2,18 (m,lH), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,70 -1,50 (m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,85мин, LCMS33:
масса/заряд=322, 21 [М+1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14)
5 7,50 (s, IH), 6,64 (s, IH), 4,31-4,15 (m, IH), 4,14-
808 3,95 (m, 7H) , 3,71-3,55 (m, 2H) , 3, 54-3, 42 (m, 2H),
3,41-3,35 (m, IH), 3,28-3,21 (m, IH), 3,10 (s, 3H),
2, 95-2, 87 (m, IH) , 2,41-2,22 (m, IH), 2, 09-1, 92 (m,
3H), 1,80-1,70 (m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,991 MMH,LCMS5 3, масса/заряд=441 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
7.46 (d, J=6,9 Гц, 2H), 6,79 (s, IH), 4, 82-4, 68 (m,
809 IH), 4,33 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 4,19-4,06 (m, IH), 4,02 (s, 3H), 3,91-3,75 (m, 2H), 3,71-3,35 (m, 4H), 3,16 (s, 5H), 2,93 (td, J=13,0, 2,6 Гц, IH), 2, 45- 1, 96 (m, 11H), 1,85-1,55 (m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT =1,842мин, LCMS15, масса/заряд=384 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,46 (s, IH) , 7,37 (s, IH), 7,25 (d, J=l,2 Гц, IH),
810 4, 33 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,91-3,82 (m, 6H), 3,51 (t, J=7,2 Гц, 2H) , 3,23-3,10 (m, 2H), 2,73 (d, J=1,0 Гц, ЗН) , 2,46-2,31 (m, 2H), 2, 27-2, 20 (m, 2H), 2,15-2,04 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 6H). HPLC: (ES, масса/заряд): RT=8,3 67 мин; HPLC07: масса/заряд=467 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
'7, 55-7, 46 (m, 2Н) , 7,09 (s, IH), 4,32 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,03 (s, ЗН) , 3, 92-3, 66 (m, 9H), 3,55-3, 32 (m,
ЗН), 3,20-3,12 (m, 2Н), 2,97 (s, 4Н), 2, 44-2, 00 (m, ЮН) , 1, 82 (s, 6Н) .
816
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,246 мин; LCMS15: масса/заряд=398 [М+1] . 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5 7,20 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,52 (s, 1Н), 4,18 (t, J=6,l Гц, 2Н), 3,92 (s, ЗН), 3,24-3,04 (m, 1Н), 2,98 (s, ЗН), 2,85-2,71 (т, 2Н) , 2, 73-2, 53 (т, 4Н), 2, 26-2, 07 (т, 2Н), 2, 07-1, 90 (т, 4Н) , 1, 90-1, 74 (т, 5Н), 1,72-1,45 (т, 4Н), 1,45-1,24 (т, 1Н).
817
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,004 MHH,LCMS28, масса/заряд=358 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,53 (s, 1Н), 7,46 (s, 1Н), 6,85 (s, 1Н) , 4,37 (t, J=5,5 Гц, 2Н) , 4,02 (s, ЗН) , 3, 93-3, 79 (m, 2Н), 3,68 (р, J=6,8 Гц, 1Н) , 3,53 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,20 (s, 5Н), 2,50-2,02 (т, 6Н), 1,42 (d, J=6,8 Гц, 7Н).
820
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,695 мин, LCMS 30, масса/заряд =317 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,42 (s, 1Н) , 7,19 (s, 1Н), 6,90 (d, J=l,l Гц, 1Н), 4,37 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 4,03 (s, ЗН), 3, 92-3, 78 (т, 2Н), 3,52 (t, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,27-3,11 (т, 2Н), 2,77 (s, ЗН), 2, 48-2, 33 (т, 2Н) , 2, 32-2, 03 (т, 4Н).
821
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,047 мин; LCMS07: масса/заряд=331 [М+1] . 1Н ЯМР (400 МГц, Meтaнoл-d4) 5 7,53 (s, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,33 (s, 1Н) , 4,42 (t, J=5,5 Гц, 2Н) , 4,34 (s, ЗН) , 4,08 (s, ЗН) , 3,90-3,80 (m, 2Н) , 3,52 (t, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,22-3,17 (т, 2Н), 2,94 (s, ЗН) , 2, 45-2, 39 (т, 2Н) , 2,30-2,17 (т, 2Н), 2,16-2,08 (т, 2Н).
822
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,815 мин, LCMS53, масса/заряд=387 [М+1] . 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7,59 (s, 1Н), 7,31 (d, J=l,l Гц, 1Н) , 7,03 (d, J=l,7 Гц, 1Н) , 4,41 (t, J=5,7 Гц, 2Н) , 4,18-4,05 (m, 5Н), 3, 90-3, 75 (т, 5Н), 3,52 (t, J=7,2 Гц, 2Н) , 3,25-3,14 (т, 2Н) , 2, 48-2, 36 (т, 2Н) , 2,31-2,02 (т, 4Н) , 2,001,83 (т, 4Н).
823
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,008 мин, LCMS 07: масса/заряд=414 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, D20) 5 7, 19-
7, 07 (m, 2H) ,
7,01-6,93 (m, IH) ,
4, 31-
4,21 (m, 2H),
3,91 (td, J=10
,3, 9,5, 4,7 Гц, 5H)
, 3,73 (d, J=10,9,
5, 2 Гц, 2H) , 3
,38 (d, J=37,3, 8,9
ГЦ,
4H), 3,16-2,98
(m, 5H) , 2,81
(s, 2H) , 2,36-2,24
(m,
2Н) , 2,15 (d,
J=9,6, 5,6 Гц,
2H), 2,07-1,88 (m,
3H) ,
1,61-1,52 (m,
2H), 1,35 (q, J
=11,6 Гц, 2H).
LC-MS: (ES,
масса/заряд): RT=
1, 339
MHH,LCMS15,
масса/заряд=45 4
[М+1] . IH ЯМР (400
МГц,
Метанол-с14) 8
7,51 (s, IH),
7,47 (s, IH), 7,05
(s,
IH) , 4,33 (t,
824
J=5, 5 Гц, 2H) ,
4,18-4,09 (m, 2H),
4, 03
(s, 3H) , 3, 91-
3,73 (m, 8H),
3,70-3,55 (m, IH),
3,50
(t, J=7,2 Гц,
2H), 3,17 (dd,
J=ll,5, 6,7 Гц, 2H),
2,44
-2,33 (m, 2H),
2,30-2,16 (m,
2H) , 2, 16-2,02 (m,
2H) ,
2,02-1,87 (m,
4H), 1,86-1,72
(m, 6H) .
LC-MS: (ES,
масса/заряд): RT=
1, 172
MHH,LCMS2 8,
масса/заряд=414
[М+1]. IH ЯМР (400 МГц, оксид дейтерия)
825
57,30-7,10 (m,
2H), 6,72-6,60 (m,
IH) ,
4,30-4,10 (m,
2H), 4,07-3,99
(m, 2H) , 3,90-3,85
(m,
3H), 3,75-3,60
(m, 4H) , 3, 45-
3,30 (m, ЗН) , 3,30-3
, 20
(m, 6H) , 3, 10-
3,00 (m, 2H), 2
, 30-1, 70 (m, ЮН) .
LC-MS: (ES,
масса/заряд): RT=
1, 099
MHH,LCMS2 8,
масса/заряд=42 8
[М+1] . 1Н ЯМР (400
МГц,
Метанол-с14) 8
7,61 (s, IH),
7,45 (s, IH), 6,83
(s,
IH) , 4,36 (t,
82 6
J=5,5 Гц, 2H),
4,30-4,20 (m, IH),
4, 17-
-4,07 (m, 2H),
4,02 (s, 3H),
3, 89-3, 75 (m, 4H) ,
3, 60-
3,45 (m, 3H),
3,20-3,10 (m,
2H), 2,42-2,30 (m,
2H) ,
2,30-2,17 (m,
2H), 2,17-2,02
(m, 2H), 1,96-1,81
(m,
4H) , 1,40 (d,
J=6,3 Гц, 6H).
LC-MS: (ES,
масса/заряд): RT=1,
385
мин; LCMS07 :
масса/заряд=4 95
[М+1] . IH ЯМР (300
МГц,
Метанол-с14) 8
832
7,49-7,41 (m,
2H) , 6,87 (s, IH) ,
4, 33
(t, J=5,5 Гц,
2H), 4,03 (s,
3H) , 3, 85-3, 79 (m,
4H) ,
3,72-3,66 (m,
IH), 3,58-3,36
(m, 6H), 3,17 (s,
5H) ,
2,92-2,86 (m,
2H), 2,45-2,03
(m, ЮН) .
LC-MS: (ES,
масса/заряд): RT=1,
462
мин; LCMS07:
833
масса/заряд=481
[М+1] . IH ЯМР (300
МГц,
Метанол-с14) 8
7,46-7,41 (m,
2H) , 7,43 (s, IH) ,
4, 32
(t, J=5,5 Гц,
2H), 4,01 (s,
3H) , 3, 86-3, 77 (m,
2H) ,
3,69-3,60 (m,
2Н), 3, 52-3, 42 (m, 5Н) , 3,24-3,01 (m, 7Н), 2,39-2,35 (m, 2Н), 2,28-1,92 (m, 8Н).
839
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,858 мин; LCMS07:
масса/заряд=457 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5
7,22-7,17(m, 2Н), 6,53 (s, 1Н), 4,17 (t, J=6,l Гц, 2Н),
3,91 (s, ЗН), 3, 63-3,57 (т, 2Н) , 3,37 (s, ЗН) , 3,23-
3,06 (т, ЗН), 2,97 (s, ЗН), 2, 83-2, 60 (т, 8Н) , 2,39-
2,33 (т, 2Н) , 2,15-2,10 (т, 2Н), 2,01-1,75 (т, 8Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,012 мин, LCMS2 8:
масса/заряд=353, 2 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5
844 8,47 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 6,01 (s, 1Н), 4,41 (s, 2Н),
4,01 (s, ЗН), 3,91-3,32 (m, 4Н), 2,95 (s, ЗН), 2,32 (s, ЗН), 2,21-2,01 (т, 4Н).
846
847
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,981 мин, LCMS15: масса/заряд=338, 3 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 7,74 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7, 65-7, 55 (m, 1Н) , 6,94 (d, J=9,0 Гц, 1Н) , 5,81 (s, 1Н) , 4, 33-4, 32 (т, 1Н), 3,84 (s, ЗН), 3,32-3,31 (т, 1Н), 3, 30-3, 07 (т, 1Н), 2,90 (s, ЗН), 2,32-2,30 (т, 1Н), 2,28-2,02 (т, 6Н). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,003 мин, LCMS 33: масса/заряд=352 [М+1] . 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7,64-7,45 (m, 2Н), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,99 -5,96 (т, 1Н), 3,89 (s, 6Н), 3,45 (s, 1Н), 3,27 (s, 1Н), 2,99 (s, 6Н), 2,63 (s, 1Н), 2,44-2,14 (т, 4Н).
848
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,655 мин, LCMS28: масса/заряд=352, 2 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,78 (s, 1Н), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1Н) , 6,93 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 5,81 (s, 1Н), 3,84 (s, ЗН), 3,44 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 3, 03-2, 88 (m, 4Н) , 2, 30-2, 92 (т, 4Н), 2,35-2,08 (т, 4Н), 2,00-1,92 (т, ЗН).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,18MHH, LCMS33:
масса/заряд=400, 14 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-с14)
5 7, 50 (d, J=2,5 Гц, 1Н) , 7,24 (s, 1Н) , 7,19 (dd,
854 J=8,7, 2,5 Гц, 1Н) , 6,97 (d, J=8,7 Гц, 1Н) , 4,16 (t,
J=5,9 Гц, 2Н) , 3,86 (s, ЗН) , 3,12-3,02 (m, 2Н) , 3,012,91 (т, 7Н), 2,49 (s, ЗН), 2,23-2,12 (т, 2Н) , 2,041, 87 (т, 4Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): ЫТ=1,033мин, LCMS15, масса/заряд=3бб, 3 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-а!4) 5 7,66 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,14 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 6,02 (s, 1Н), 4,32 (s, 2Н) , 3,93 (s, ЗН), 3,72 (s,3H), 3,57 (d, J=l,6 Гц, ЗН) , 2,99 (s, ЗН), 2,32 (s, ЗН), 1,88 (s,7H).
863
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,25 6 мин; LCMS5 3: масса/заряд=454 [М+1] . 1Н-ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 57, 68-7, 64 (m, 2Н) , 7,52 (s, 1Н) , 4,42 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4, 28-4, 22 (т, 1Н) , 4,18-3,98 (т, 6Н), 3,97-3,62 (т, 6Н), 3,52-3,39 (т, 4Н), 3,22-3,08 (т, 2Н), 2,91 (s, ЗН), 2,55-2,01 (т, 12Н).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,813 мин; LCMS5 3:
масса/заряд=454 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14)
57, 38 (s, 1Н) , 7,34 (s, 1Н) , 7,20 (s, 1Н), 4,23 (t,
864 J=6,0 Гц, 2Н), 4, 06-3, 88 (m, 5Н), 3, 87-3, 65 (т, 2Н),
866
3, 43-3,32 (т, 1Н) , 3, 26-3, 08 (т, 4Н), 3, 02-3, 00 (т, 2Н), 2,91-2,71 (т, 4Н), 2,64 (s, ЗН), 2, 59-2, 38 (т, 2Н), 2,27-2,09 (т, ЗН), 2,05-1,80 (т, 8Н). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,4 06 мин; LCMS07: масса/заряд=469 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,23-7,18 (m, 2Н) , 6,65 (s, 1Н), 4,18 (t, J=6, 1 Гц, 2Н), 4, 06-3, 88 (т, 5Н) , 3, 87-3, 65 (т, 2Н), 3,24-2,92 (т, 7Н) , 2,81-2,75 (т, 2Н) , 2, 80-2, 30 (т, 6Н) , 2,252,05 (т, ЗН), 2,01-1,72 (т, 9Н).
867
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,182 мин, LCMS 28:
масса/заряд=427 [М+1] . 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5
7,64 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,17 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н),
870 7, 00 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,72 (s, 1Н), 4,24 (t, J=5,5
Гц, 2Н) , 4,11-4,01 (m, 2Н) , 3, 95-3, 79 (т, 5Н) , 3,733,54 (т, 2Н) , 3, 53-3, 46 (т, 2Н) , 3,23-3,14 (т, 2Н), 3, 06-2, 83 (т, 1Н), 2,43 (s, ЗН) , 2,35-2,16 (т, 4Н),
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,405 мин; LCMS07: масса/заряд=469 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,25-7,16 (m, 2Н) , 6,64 (s, 1Н), 4,21 (t, J=6, 1 Гц, 2Н), 4, 05-3, 87 (т, 5Н) , 3, 87-3, 65 (т, 2Н), 3,24-2,86 (т, 7Н) , 2,81-2,75 (т, 2Н) , 2, 70-2, 33 (т, 6Н) , 2,262,08 (т, ЗН), 2,06-1,72 (т, 9Н).
2,16-2,01 (m, 2H), 2,01-1,79 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): ЫТ=1,383мин, LCMS15,
масса/заряд=378,2 [М+1]. 1Н-ЯМР: 5 8,24 (d, J=2,7 Гц,
871 IH), 7,65 (s, IH), 7,45-7,17 (m, 4H) , 6,03 (d, J=l,3
872
Гц,2Н), 5,09 (s, IH), 4,65 (s, 2H), 4,01 (d, J=l,6 Гц, ЗН), 2,99 (s, ЗН), 2,32 (d, J=1,0 Гц, ЗН). LC-MS: RT=1,675мин, LCMS15, масса/заряд=365,3 [M+l]. 1Н-ЯМР: 5 8, 51-8, 39 (m, 3H) , 7, 86-7, 76 (m, 3H) , 7,16 (dd, J=9,0, 1,2 Гц, IH) , 5,84 (s, IH) , 4,05 (s, 3H),
2.95 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,939 мин, LCMS 27:
масса/заряд=385 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
8,19 (dd, J=21,0, 2,9 Гц, IH), 7,69 (dd, J=8,9, 2,9 Гц,
873 IH), 7,22 (d, J=9,0 Гц, IH), 6,27-5,97 (m, IH), 4,25-
4,10 (m, IH), 4,00 (s, 3H) , 3,62 (d, J=12,8 Гц, 2H), 3,29-3,14(m 2H), 3,17-3,07 (m, 6H), 2,52-2,06 (m, 5H), 1, 70-1, 90 (m, 2H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1, 8 64 мин, LCMS 07:
масса/заряд=382 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5
8,26 (d, J=10,6 Гц, 2H), 8,38 (d, J=12,4 Гц, IH), 7,76-
874 7, 64 (m, IH), 7, 32-7, 22 (m, IH), 6,04 (q, J=1,0 Гц,
IH), 4,34 (q, J=14,2, 10,4 Гц, 2H), 4,07 (d, J=5,2 Гц,
ЗН), 3,00 (d, J=9,2 Гц, ЗН) , 2,33 (s, ЗН) , 1,59-1,49
(m, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,ЗООмин, LCMS15,
масса/заряд=378, 2 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
876 7, 93-7, 82 (m, 2Н), 7, 63-7, 39 (m, ЗН), 7,31 (d, J=8,2
Гц, IH) , 7,07 (dd, J=8,l, 2,0 Гц, IH), 6,03 (s, IH), 4,59 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,375мин, LCMS15, масса/заряд=378,3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 10,28 (s, IH) , 8,83 (s, IH), 8, 68-8, 57 (m, IH), 7,83 (d, J=8,5 Гц, IH), 7,72 (s, IH) , 7,39-7,10 (m, 6H), 6,08 (s, IH) , 4,51 (d, J=6,l Гц, 2H) , 3,92 (s, 3H),
2.96 (d, J=4,5 Гц, ЗН), 2,28 (s, ЗН).
2.96
881
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,ЭбЗмин, LCMS28, масса/заряд=389, 2 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-а!4) 5 8,03 (s, 1Н), 7,57 (d, J=2,3 Гц, 1Н) , 6,04 (d, J=l,5 Гц, 1Н), 4,43-4,31 (m, 1Н), 4,14-3,98 (т, 2Н), 3,78 (d, J=10,2 Гц, ЗН), 3,47 (d, J=9, 6 Гц, 2Н), 3,23 (s,2H), 3,01 (s,2H), 2,33 (s, ЗН), 2,21 (s, ЗН), 2,15-2,01 (т, 4Н) .
882
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,947мин, LCMS28, масса/заряд=389, 2 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 8,05 (s, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 6, 07-6, 00 (m, 1Н) , 4,434,31 (т, 1Н) , 4,09 (d, J=4,8 Гц, 2Н) , 4,01 (s, ЗН), 3,81-3,71 (т, 2Н), 3, 52-3, 39 (т, 2Н), 3,24 (s, 2Н), 3,01 (s, ЗН), 2,33 (s, 2Н), 2,21 (s, ЗН), 2,15-2,03 (т, 2Н) .
883
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,897MHH, LCMS28, масса/заряд=445,3 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Meтaнoл-d4) 5 8,13 (s, 1Н) , 7,62 (d, J=2,3 Гц, 1Н) , 6,24 (s, 1Н), 4, 44-4, 20 (m, 2Н), 4,17-4,03 (т, 2Н), 3,99 (s, ЗН), 3, 94-3, 37 (т, 8Н), 3,35-3,15 (т, ЗН), 2,47 (s, 4Н), 2,28-2,15 (т, 2Н), 2,14-2,03 (т, 2Н).
884
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,373MMH, LCMS28, масса/заряд=445, 2 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 8,14 (d, J=2,l Гц, 1Н), 7,61 (s, 1Н) , 6,23 (s, 1Н), 4,44-4,20 (m, 2Н), 4,11 (dd, J=5,l, 2,5 Гц, 2Н), 3,99 (s, ЗН), 3, 94-3, 38 (т, 8Н), 3,24 (s, ЗН) , 2,47 (s, ЗН), 2,40 (s, 2Н), 2,09 (т, J=9,2 Гц, ЗН).
885
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,962 мин, LCMS 07, масса/заряд=38 9 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 5 8,33 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 5,80 (s, 1Н) , 4,28 (d, J=24,4, 9,5, 4,8 Гц, 2Н), 4,16 (d, J=9,9, 5,5 Гц, 1Н), 3,88 (s, ЗН) , 3,01-2,87 (т, 6Н), 2, 779 (d, ЗН) , 2,30 (s, ЗН), 1,94-1,86 (т, 4Н), 1,21 (s, 1Н).
886
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,962 мин, LCMS27, масса/заряд=38 9 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 5 8,33 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 5,80 (s, 1Н) , 4,28 (d, J=24,4, 9,5, 4,8 Гц, 2Н), 4,16 (d, J=9,9, 5,5 Гц, 1Н), 3,88 (s, ЗН) , 3,01-2,87 (т, 6Н), 2, 779 (d, ЗН) , 2,30
(s, ЗН), 1,94-1,86 (m, 4H), 1,21 (s, IH).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,983
мин; LCMS33:
масса/заряд=444 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц,
Метанол-с14) 8
7,94 (d, J=2,2 Гц, IH), 7,78 (d, J=2,3
Гц, IH), 5,83
887
(s, IH), 4,10 (t, J=6,l Гц, 2H), 3,92 (s
, ЗН), 3,64 (t,
J=6,8 Гц, 2H) , 2, 85-2, 75 (m, 2H), 2,71
(d, J=4,6 Гц,
7H), 2,48 (t, J=6,8 Гц, 2H) , 2,17 (s,
ЗН), 2,09-2,07
(m, 2H), 1,95-1,79 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,38 мин, LCMS 33:
масса/заряд=485, 3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
7,96 (d, J=2,l Гц, IH), 7,55 (d, J=2,l
Гц, IH), 6,03
888
(d, J=l,2 Гц, IH) , 4,21 (t, J=5,4 Гц,
2H), 3,99 (d,
J=5,7 Гц, 5H) , 3,84 (t, J=8,4 Гц, 2H) ,
3,75-3,55 (m,
4H), 3,48 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,17 (q,
J=9,3 Гц, 2H),
2, 92-2, 79 (m, IH) , 2,67 (s, 3H) , 2,38
(s, 3H), 2,28-
2, 07 (m, 6H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,059
мин, LCMS2 7,
масса/заряд=403 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц,
Метанол-с14) 8
890
7,46 (s, IH), 7,27 (d, J=2,5 Гц, IH),
7,21-7,13 (m,
IH), 6,97 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,97 (d,
J=l,l Гц, IH),
4,13 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H),
3,16 (t, J=7,0
Гц, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,42-2,26 (m, 5H)
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,388
мин, LCMS07,
масса/заряд=417 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц,
Метанол-с14) 8
7,30 (s, IH), 7,22 (d, J=2,5 Гц, IH),
7,16-7,04 (m,
891
IH), 6,98 (d, J=8,8 Гц, IH), 5,97 (d,
J=0,9 Гц, IH),
4,10 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H) ,
3,73 (s, 3H),
3,08 (t, J=7,l Гц, 2H), 2,97 (d, J=4,8
Гц, ЗН), 2,34-
2,19 (m, 5H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,983мин, LCMS15,
масса/заряд=479, 3 [М+1]. IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
7,40 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,14 (dd, J=8,7
, 2,5 Гц, IH),
892
6,94 (d, J=8,8 Гц, IH), 5,85 (s, IH),
4,20-4,10 (m,
2H), 3, 90-3, 75 (m, 5H) , 3,36 (s, IH) ,
3,32 (d, J=3,6
Гц, IH), 3,08-2,91 (m, 6H), 2,65 (s, 3H)
, 2,23-2,07 (m,
5H), 2,05-1,89 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): ЫТ=1,072мин, LCMS28, масса/заряд=493, 3 [М+1]. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 7,39 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,15 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н),
893 6, 94 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,85 (s, 1Н), 4,22-4,11 (т, 2Н), 3, 88-3, 77 (т, 5Н) , 3, 34-3, 24 (т, 2Н), 3,10-2,97 (т, 6Н) , 2,81 (s, 6Н) , 2,18 (d, J=9,3 Гц, 5Н) , 2,041, 93 (т, 4Н) .
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1, 7 98 мин, LCMS33: масса/заряд=415 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 8,15 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 6,77 (s, 1Н), 6,41 (s, 1Н),
894 4, 32-4,29 (m, 2Н), 3,96 (s, ЗН) , 3, 88-3, 76 (т, 4Н), 3, 73-3,70 (т, 2Н) , 3, 48-4, 44 (т, 4Н), 3,26-3,10 (т, 2Н), 2, 37-2, 34 (т, 2Н) , 2,32-2,17 (т, ЗН), 2,10-2,06 (т, 2Н).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,221 мин; LCMS33: масса/заряд=32 6 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
895 8,51 (s, 1Н), 7,30 (d, J=5, 6 Гц, 2Н) , 4,25 (t, J=6,l Гц, 2Н), 3,98 (s, ЗН), 2,86-2,71 (m, 5Н), 2,70-2,59 (т, 4Н), 2,21-2,12 (т, 2Н), 1,94-1,77 (т, 4Н).
896
897
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,715мин LCMS3 0, масса/заряд =319 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 8,28 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (m, 2Н) , 4,37 (t, J=5,5 Гц, 2Н) , 4,04 (s, ЗН) , 3, 94-3, 75 (т, 2Н), 3,51 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3, 25-3, 09 (т, 2Н) , 2,77 (d, J=2, 6 Гц, ЗН), 2,46-2,33 (т, 2Н), 2,31-2,01 (т, 4Н). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,990мин LCMS 07, масса/заряд =334 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 8,08 (d, J=ll,2 Гц, 1Н) , 7,48 (s, 1Н) , 7,37 (s, 1Н), 4,32 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,98 (s, ЗН), 3, 90-3, 80 (т, 2Н), 3,51 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,27-3,11 (т, 5Н), 2,442,32 (т, 2Н), 2,30-2,17 (т, 2Н), 2,16-2,03 (т, 2Н).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,28MHH, LCMS33:
масса/заряд=329, 19 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7,18 (s, 1Н) , 6,90 (s, 1Н) , 6,57 (s,lH), 3,94 (s, ЗН), 3, 88-3, 76 (m, 2Н) , 3, 73-3, 64 (m, 2Н), 3,15-3,04 (m, 4Н) , 2,78 (s, ЗН) , 2,61 (d, J=1,0 Гц, ЗН) , 2,322,13 (m, 2Н).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,447 мин, LCMS07,
масса/заряд=368 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5
904
7,77 (s, IH), 7,51 (dd, J=9,0, 2,8 Гц, IH) , 6,92 (d,
J=9,0 Гц, IH), 5,82 (s, IH) , 3,83 (s, 3H), 3,76 (t,
J=4,7 Гц, 4H) , 3,57 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,70 (dd,
J=5,7, 3,6 Гц, 4H), 2,19 (s, 3H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,720 мин, LCMS28,
масса/заряд=388 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
7, 66-7, 58 (m, IH) , 7,08 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH) , 6,91
905
(d, J=8,7 Гц, IH), 5,81 (d, J=0,8 Гц, IH) , 4,19-4,11
(m, IH), 4,04 (dd, J=9,7, 4,4 Гц, IH), 3,96 (dd, J=9,7,
6,3 Гц, IH) , 3,84 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H), 2,82 (dd,
J=12,6, 4,4 Гц, IH), 2,75-2,59 (m, 5H), 2,19 (s, 3H),
1,91-1,75 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,001 мин, LCMS28,
масса/заряд=388 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
7,61 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,07 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH),
906
6,89 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,79 (d, J=0,8 Гц, IH), 4,18-
4,08 (m, IH), 4, 08-3, 90 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,01-
2,73 (m, 4H), 2, 70-2, 55 (m, 5H) , 2,17 (s, 3H) , 1,83-
1,79 (m, 4H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,01MHH, LCMS33:
масса/заряд=360, 15 [М+1] . 1Н-ЯМР: (Метанол-с14) 5 7,72
(d, J=5,8 Гц, IH), 7,50 (d, J=2,5 Гц, IH), 7,09 (dd,
907
J=8,7, 2,5 Гц, IH) , 6,91 (d, J=8,7 Гц, IH) , 5,92 (d,
J=6,0 Гц, IH) , 4, 05-3, 90 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,44
(t, J=7,2 Гц, 4H) , 2,94 (s, 3H) , 2,82 (dd, J=12,5, 3,7
Гц, IH), 2,74-2,63 (m, IH), 2,25-2,10(m, 2H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,94мин,
LCMS28 : масса/заряд=360, 12 [М+1]. 1Н-ЯМР: (Метанол-с14)
908
5 7,67-7,45 (m, IH), 7,32-7,02 (m, ЗН), 6,44-6,10 (m,
IH), 4,43-4,15 (m, 5H) , 4,10-3,99 (m, 2H), 3,92-3,78
(m, 3H), 3,61-3,47 (m, IH), 3,45-3,35 (m, IH), 3,1-2,95
(m, 3H), 2,74-2,59 (m, IH), 2,53-2,31 (m, IH).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,614 мин; LCMS32:
911
масса/заряд=35 9 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5
7,96 (d, J=2,2 Гц, IH), 7,79-7,71 (m, 2H) , 5,94 (d,
J=6,0 Гц, IH) , 4,10 (t, J=6,l Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,93 (s, 3H) , 2,91-2,65 (m, 6H) , 2,14-2,03 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 4H).
912
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,961 мин; LCMS27: масса/заряд=345 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-о!4) 5 7,96 (d, J=2,2 Гц, IH), 7,79 (s, IH) , 7,73 (s, IH), 5,94 (d, J=6,0 Гц, IH), 4, 03-3, 90 (m, 5H) , 2,94 (s, 3H), 2,91-2,62 (m, 4H), 2,68-2,44(m, IH), 2,41 (s, 3H), 2,32-2,05(m, IH), 1,75-1,62 (m, IH).
914
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,96 мин, LCMS 27: масса/заряд=345 [М+1]. 1Н-ЯМР: (Метанол-с14, ppm): 5 7,97 (d, J=2,l Гц, IH), 7,61 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,51 (d, J=2,2 Гц, IH), 6,20 (d, J=7,3 Гц, IH) , 4,45-4,30 (m, 2H) , 4, 24-4, 07 (m, 4H), 4,03 (s, 3H) , 3,45 (t, J=6,9 Гц, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2,84-2,31 (m, 2H) , 2,302,15 (m, 2H).
915
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,076 мин; LCMS27: масса/заряд=371 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 8,03-7,86 (m, IH), 7,79 (s, IH), 7,74 (s, IH), 5,94 (d, J=6,0 Гц, IH), 4, 04-3, 90 (m, 5H), 3, 24-2, 96 (m, IH), 2,94 (s, 3H) , 2, 88-2, 64 (m, 3H) , 2, 65-2, 56 (m, IH), 2,21-1,89 (m, IH), 1,76 (d, J=5,5 Гц, IH) , 1,69-1,62 (m, IH), 0,56-0,41 (m, 4H).
916
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,124 мин; LCMS39: масса/заряд=318 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7,72 (s, IH), 7,47 (s, IH) , 7,09 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, IH), 6,99-6,73(m, IH), 5,91 (d, J=6,0 Гц, IH), 4,11 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H), 2,81 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,03 (p, J=6,4 Гц, 2H).
917
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,90 мин, LCMS 28: масса/заряд=319 [М+1] . 1Н-ЯМР: (Метанол-с14, ppm) : 5 7,97 (d, J=2,2 Гц, IH), 7,81-7,71 (m, 2H) , 5,95 (d, J=6,0 Гц, IH) , 4,15 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,98-2,80 (m, 5H), 2,55 (s, 3H), 2,20-2,03 (m,2H).
918
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,837 мин, LCMS 07, масса/заряд=344, 0 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 7, 60-7, 53 (m, IH), 7,25 (s, IH) , 7,16-7,03 (m, 2H), 6,17 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,28 (t, J=8,5, 4,2 Гц, IH),
4,15-4,04 (m, 2H) , 3,91 (d, J=2,0, 1,1 Гц, ЗН), 3,23 (d, J=12,7, 8,4 Гц, IH), 3,03 (s, 4H), 2,80 (s, 3H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,006 мин, LCMS2 8: масса/заряд=388 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,57 (d, J=7,3 Гц, IH), 7, 28-7, 00 (m, ЗН) , 6,18 (d,
919 J=7,3 Гц, IH) , 4,31-4,10 (m, 2H) , 4,02 (dq, J=8,0, 3,8 Гц, IH), 3,90 (s, 3H) , 3, 80-3, 70 (m, 2H) , 3,59 (s, 4H), 3,49 (dd, J=13,2, 3,2 Гц, IH), 3,24 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,21 (s, 2H), 2,11 (d, J=8,4 Гц, 2H). LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,997 мин, LCMS2 8: масса/заряд=388 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,56 (d, J=7,3 Гц, IH), 7, 27-7, 00 (m, ЗН) , 6,17 (d,
920 J=7,3 Гц, IH), 4, 30-4, 09 (m, 2H), 4, 08-3, 95 (m, IH), 3,89 (s, 3H) , 3,74 (s, 2H), 3,58 (s, 4H) , 3,48 (dd, J=13,2, 3,2 Гц, IH), 3,24 (t, J=8,6 Гц, 2H), 3,04 (s, 3H) , 2, 24-2, 03 (m, 4H) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,966 мин, LCMS2 8: масса/заряд=348 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
7.56 (d, J=7,2 Гц, IH), 7,24 (s, IH), 7, 20-7, 03 (m, 922 2H), 6,17 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,29 (dd, J=10,4, 4,3 Гц,
IH), 4,16 (dd, J=10,4, 3,6 Гц, IH), 3,91 (s, 4H), 3,56 (s, 3H) , 3,39 (td, J=10,8, 8,8, 5,6 Гц, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=1, 437 мин, LCMS 07: масса/заряд=358 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
7.57 (d, J=3,2 Гц, IH), 7, 33-7, 28 (m, 3H) , 6,19 (d,
927 J=2,4 Гц, IH), 4,13-4,10 (m, 2H), 4, 00-3, 78 (m, 4H),
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,369 мин, LCMS 33: масса/заряд=370 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,56 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,21 (s, IH), 7,08 (d, J=l,2
928 Гц, 2H) , 6,18 (d, J=l,8 Гц, IH) , 4, 20-4, 05 (m, 2H),
4, 02-3, 79 (m, 4H) , 3, 78-3, 67 (m, IH), 3,61-3,58 (m,
IH), 3, 53-3,36 (m, IH) , 3,13 (s, IH) , 3,03 (s, 4H),
2,26-2,23 (m, 2H), 1,04-1,01 (m, 4H).
3, 72-3, 68 (m, IH) , 3, 44-3, 35 (m, 2H), 3,29-3,10 (m,
IH) , 3, 16-3, 09 (m, IH) 3,03 (s, 4H), 2, 53-1, 93 (m, 2H),
1,41-1,39 (m, 3H).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,86 мин, LCMS 53:
масса/заряд=360 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-а!4) 5
7,72 (d, J=6,3 Гц, IH), 7,51 (s, IH), 7,09 (d, J=8,7
931 Гц, IH), 6,90 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,92 (d, J=6,0 Гц,
932
IH), 4,14-3,87 (m, 4H) , 3,82 (s, 3H) , 3,71 (t, J=2, 4 Гц, IH) , 3, 04-2, 90 (m, 4H), 2,74 (q, J=l,8 Гц, IH), 2,35 (s, 3H), 2,29-2,07 (m, IH), 2,05-2,00 (m, IH). LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0, 92 мин, LCMS 33: масса/заряд=374 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,72 (d, J=6,0 Гц, IH), 7,52 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,09 (d, J=8,7 Гц, IH) , 6,90 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,92 (d, J=6,0 Гц, IH), 4,15-3,88 (m, 4H), 3, 86-3, 65 (m, 4H), 3, 09-3, 05 (m, IH), 2,94 (s, 3H) , 2, 89-2, 77 (m, IH), 2,50 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2, 26-1, 97 (m, 2H) , 1,15 (t, J=7,2 Гц, ЗН).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,86 мин, LCMS 53: масса/заряд=34 6 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
7.71 (d, J=6,3 Гц, IH), 7,50 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,09
933 (q, J=2,4 Гц, IH) , 6,90 (d, J=8,4 Гц, IH), 5,92 (d,
J=6,0 Гц, IH), 4,12-3,99 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,693,64 (m, IH), 3,10-3,08 (m, IH) , 2,97 (s, 3H) , 2,902,71 (m, 3H).
936
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,912 мин; LCMS33: масса/заряд=360 [M+1J.1H ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5 7,55 (d, J=7,3 Гц, IH), 7,22 (s, IH), 7,18-6,99 (m, 2H), 6,17 (d, J=7,3 Гц, IH) , 4, 26-4, 09 (m, 4H), 3,89 (s, 4H), 3,70-3,68(m, IH), 3,51-3,50 (m, IH), 3,22-3,20 (m, 2H), 3,02 (d, J=7,7 Гц, 6H).
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0,931 мин; LCMS33: масса/заряд=374 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
937
7.72 (d, J=5,9 Гц, IH), 7,50 (d, J=2,4 Гц, IH), 7,10
(d, J=8,7 Гц, IH) , 6,92 (d, J=8,7 Гц, IH), 5,94 (d,
J=6,l Гц, IH), 4, 20-4, 05 (m, IH), 4, 04-3, 90 (m, 3H),
3,84 (s, 3H) , 3, 74-3, 72 (m, IH) , 3,15-3,04 (m, IH),
2,95 (s, 3H), 2, 86-2, 84 (m, IH), 2,52 (q, J=7,2 Гц,
2H), 2,29-2,00 (m, 2H), 1,16 (t, J=7,2 Гц, ЗН).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,907 мин; LCMS33:
масса/заряд=34б [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5
7,72 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,09 (d, J=8,7
938 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 5,92 (d, J=6,0 Гц,
94 9
1Н), 4, 05-4, 03 (m, 1Н), 4, 00-3, 84 (т, ЗН) , 3,82 (s,
ЗН), 3,67 - 3,64 (т, 1Н), 3,12-3,01 (т, 1Н), 2,94 (s,
ЗН), 2,88-2,79 (т, 2Н), 2,72 - 2,68 (т, 1Н).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,5 0 9мин; LCMS15:
масса/заряд=358 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
7,97 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 5,82
(d, J=0,8 Гц, 1Н) , 4,04 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3,92 (s,
ЗН), 3,33-3,28 (m, 4Н), 2,91 (s, ЗН), 2,67 (q, J=8,l,
2Н), 2,21-2,05 (т, 5Н), 1,77-1,86 (т, 6,2 Гц, 2Н).
LC-MS: (ES, масса/заряд) : RT=0, бПмин, LCMS 32,
масса/заряд=374,2 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Meтaнoл-d4) 5
7,58 (d, J=7,3 Гц, 1Н) , 7, 32-7, 26 (m, 1Н) , 7,21-7,05
1005 (щ, 2Н) , 6,17 (d, J=7,3 Гц, 1Н) , 4,50-4,19 (т, 4Н),
4, 06-3, 92 (т, 5Н) , 3,57 (d, J=13,3 Гц, 1Н), 3,39 (d, J=13,3 Гц, 1Н), 3,04 (s, ЗН), 2,75-2,60 (т, 1Н), 2,502,35 (т, 1Н) , 1,36 (s, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,982 мин, LCMS 28,
масса/заряд =332,2 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-с14)
5 7,58 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,29-7,17 (m, 2Н), 7,10 (d,
1011 J=8,7 Гц, 1Н) , 6,17 (d, J=7,3 Гц, 1Н) , 4, 60-4, 49 (т,
1Н), 3,92 (s, ЗН), 3, 32-3,25 (т, 2Н) , 3,02 (s, ЗН), 2,78 (s, ЗН), 2,17-2,00 (т, 2Н), 1,37 (d, J=6, 1 Гц, ЗН) .
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,00MHH,
LCMS28 : масса/заряд=358, 14 [М+1]. 1Н-ЯМР (Meтaнoл-d4) 5
7, 95-7, 52 (m, 1Н) , 7, 45-6, 89 (т, ЗН), 6,44-6,10 (т,
1014 1Н), 4,59-4,37 (т,1Н), 4,35-4,09 (т, 5Н), 3,97-3,"" (т,
ЗН), 3, 75-3, 52 (т, 1Н) , 3,12-2,94 (т, ЗН), 2,71-2,57 (т, 1Н), 2,48-2,27 (т, 1Н), 2,26-2,01 (т, 2Н), 1,34 (d, J=6,5 Гц, ЗН).
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=6,569 мин; LCMS5 3: масса/заряд=343 [М+1] . 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-с14) 5
'7,80-7,55 (т, ЗН), 7,19 (d,lH), 6,19 (d, J=7,3 Гц, IH), 4,36 (s, 2H) , 4,12-3,92 (m, 4H) , 3,67-3,31 (m, 4H),
3,02 (s, ЗН) , 2, 46-2, 29 (m, IH) , 2, 24-1, 98 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, IH).
1020
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=8,458 мин; LCMS53: масса/заряд=343 [М+1] . IH ЯМР (300 МГц, Метанол-о!4) 5 7, 82-7, 55 (m, ЗН) , 7,19 (d, J=8,9 Гц, IH) , 6,19 (d, J=7,3 Гц, IH) , 4,36 (s, 2H) , 4,10-3,92 (m, 4H) , 3,643,35 (m, 5H), 3,02 (s, 3H), 2,38 (m, IH), 2,22-1,98 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, IH).
1031
LC-MS: (ES, масса/заряд): (ES, масса/заряд): RT=0,908MHH, LCMS07: масса/заряд =372 [M +1]. IH ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) 5 8, 67-8, 62 (m, IH) , 8,02 (d, J=2,6 Гц, IH) , 6,03 (d, J=l,l Гц, IH), 4,35 (s, 2H), 4,06 (d, J=7,l Гц, ЗН), 3,71-3,55 (m, 4H) , 3,48 (s, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,33 (d, J=1,0 Гц, ЗН) , 2,18-2,10 (m, 4H) .
1032
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,868 мин, LCMS28: масса/заряд =357 [М+1] . IH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8,83 (s, IH), 7, 82-7, 74 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,9 Гц, IH), 7,10 (s, IH) , 6,96 (d, J=8,9 Гц, IH), 5,89 (d, J=5,9 Гц, IH) , 3,95 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 2,96-2,78 (m, 7H), 2,77-2,69 (m, 4H), 1,84-1,72 (m, 4H).
Пример 156. Анализы биологической активности
Материалы и оборудование:
[01483] Во всех экспериментах использовали рекомбинантную
очищенную ЕНМТ2 913-1193 человека (55 мкМ), синтезированную
Viva. Биотинилированные пептиды гистонов были синтезированы
Biopeptide и очищены с помощью HPLC до чистоты > 95%. FlashPlates
со стрептавидином и изоляционные прокладки приобретали у
PerkinElmer, а 384-луночные полипропиленовые планшеты с V-
образным дном - у Greiner. Меченный с помощью 3Н S-
аденозилметионин (3H-SAM) со удельной активностью 8 0 Ки/ммоль
получали от American Radiolabeled Chemicals. Немеченый SAM и S-
аденозилгомоцистеин (SAH) получали от American Radiolabeled
Chemicals и Sigma-Aldrich соответственно. FlashPlates промывали
в Biotek ELx-405 с помощью 0,1% Tween. 384-луночные FlashPlates
и 9б-луночные фильтровальные связывающие планшеты считывали на
считывающем устройстве для микропланшетов TopCount
(PerkinElmer). Серийные разведения соединения выполняли на Freedom EVO (Тесап) и вносили в аналитические планшеты с применением Thermo Scientific Matrix PlateMate (Thermo Scientific). Смеси реагентов добавляли с помощью Multidrop Combi
(Thermo Scientific).
[014 84] Клеточную линию MDA-MB-2 31 приобретали у АТСС
(Манассас, Вирджиния, США). Среду RPMI/Glutamax, пенициллин-стрептомицин, инактивированную нагреванием фетальную бычью сыворотку и D-PBS приобретали у Life Technologies (Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США). Блокирующий буфер Odyssey, антитело козы 800CW к IgG (H+L) мыши и инфракрасный сканер Licor Odyssey приобретали у Licor Biosciences, Линкольн, Небраска, США. Моноклональное антитело мыши НЗК9те2 (№ по кат. 122 0) приобретали у Abeam
(Кембридж, Массачусетс, США) . 16% параформальдегид приобретали у Electron Microscopy Sciences (Хетфилд, Пенсильвания, США) . Клетки MDA-MB-231 поддерживали на полной ростовой среде (RPMI, дополненной 10% об./об. инактивированной нагреванием фетальной бычьей сывороткой) и культивировали при 37°С в атмосфере с 5% С02 • UNC0638 приобретали у Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури, США) .
[014 85] Общая процедура для анализа действия фермента ЕНМТ2 на субстрат на основе пептидов гистонов. Кривые тестируемых соединений, построенные по 10 точкам, получали на Freedom EVO
(Тесап) с применением серийных 3-кратных разведений в DMSO, начиная от 2,5 мМ (конечная предельная концентрация соединения составляла 50 мкМ, а концентрация DMSO составляла 2%) . Аликвоту объемом 1 мкл из серии разведений ингибитора вносили в полипропиленовый 3 8 4-луночный планшет с V-образным дном
(Greiner) с применением Thermo Scientific Matrix PlateMate
(Thermo Scientific). Контроль со 100% ингибированием состоял из
1 мМ конечной концентрации ингибитора образования продукта, S-
аденозилгомоцистеина (SAH, Sigma-Aldrich). Соединения
инкубировали в течение 30 минут с 0,031 нМ ЕНМТ2 (рекомбинантная очищенная ЕНМТ2 913-1193 человека, Viva) в IX буфере для анализа
(20 мМ бицин [рН 7,5], 0,002% Tween 20, 0,005% желатина из
бычьей кожи и 1 мМ ТСЕР) из расчета 4 0 мкл на лунку. Чтобы
инициировать реакцию, добавляли смесь субстратов, содержащую
буфер для анализа, 3H-SAM (меченный с помощью 3Н S-
аденозилметионин, American Radiolabeled Chemicals, удельная
активность 80 Ки/ммоль), немеченый SAM (American Radiolabeled
Chemicals) и пептид, представляющий собой остатки 1-15 гистона
НЗ с С-концевым биотином (прикрепленным к С-концевому лизину,
кэппированному амидом, который был синтезирован Biopeptide и
подвергнут очистке с помощью HPLC до чистоты, превышающей 95%),
из расчета 10 мкл на лунку (оба субстрата присутствовали в
конечной реакционной смеси при своих соответствующих значениях
Кт, такой формат анализа называется "равновесное состояние").
Реакционные смеси инкубировали в течение 60 минут при комнатной
температуре и гасили с помощью 4 00 мкМ немеченого SAM из расчета
10 мкл на лунку, затем переносили в 384-луночные FlashPlate со
стрептавидином (PerkinElmer) и промывали в устройстве для
промывания микропланшетов Biotek ELx-405 с помощью 0,1% Tween
через 60 минут. 384-луночные FlashPlates считывали на
считывающем устройстве для микропланшетов TopCount
(PerkinElmer).
[0148 6] Общая процедура для вестерн-анализа в клетках MDA-MB-231 HEK9me2. Соединение (100 нл) добавляли непосредственно в 384-луночный планшет для клеток. Клетки MDA-MB-231 (АТСС) высевали в среде для анализа (RPMI/Glutamax, дополненной 10% об./об. инактивированной фетальной бычьей сывороткой и 1% пенициллином/стрептомицином, Life Technologies) при концентрации 3000 клеток на лунку на покрытый поли-0-лизином 3 8 4-луночный планшет для клеточных культур из расчета 50 мкл на лунку. Планшеты инкубировали при 37°С в атмосфере с 5% СОг в течение 4 8 часов (BD Biosciences 356697) . Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 3 0 минут, а затем инкубировали при 37°С в атмосфере с 5% С02 в течение дополнительно 48 часов. После инкубации в планшеты добавляли 8% параформальдегид (Electron Microscopy Sciences) в PBS из расчета 50 мкл на лунку и инкубировали при комнатной температуре в течение 2 0 минут.
Планшеты переносили в устройство для промывания планшетов Biotek 406 и промывали 2 раза с помощью буфера для промывки (IX PBS, содержащий 0,3% Triton Х-100 (об./об.)) из расчета 100 мкл на лунку. После этого в каждый планшет добавляли блокирующий буфер Odyssey (Licor Biosciences) из расчета 60 мкл на лунку и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Блокирующий буфер удаляли и добавляли 2 0 мкл моноклонального первичного антитела a-H3K9me2 (Abeam), разведенного 1:800 в буфере Odyssey с 0,1% Tween 20 (об./об.), и планшеты инкубировали в течение ночи (16 часов) при 4°С. Планшеты промывали 5 раз с помощью буфера для промывки из расчета 100 мкл на лунку. После этого добавляли вторичное антитело (антитело осла 800CW к IgG (H+L) мыши в разведении 1:500 (Licor Biosciences), DRAQ5 (Cell Signaling Technology) в разведении 1:1000 в буфере Odyssey с 0,1% Tween 20 (об./об.)) из расчета 20 мкл на лунку и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Планшеты 5 раз промывали буфером для промывания из расчета 100 мкл на лунку, затем 2 раза водой из расчета 100 мкл на лунку. Обеспечивали высыхание планшетов при комнатной температуре, а затем визуализировали на инфракрасном сканере Licor Odyssey (Licor Biosciences), который измерял объединенную интенсивность при длинах волны 7 00 нм и 8 00 нм. Сканировали оба канала 7 00 и 8 00.
[014 87] Подсчет % ингибирования. Сначала определяли
1НЗК9те2 800nm valuey
\ DRAQS 700nm value
отношение для каждой лунки по формуле:
[01488] В состав каждого планшеты входило четырнадцать контрольных лунок, обработанных с помощью только DMSO (минимальное ингибирование), а также четырнадцать контрольных лунок (фоновых лунок) для максимального ингибирования, которые обрабатывали с помощью контрольного соединения UNC0638 (фоновые лунки).
[01489] Рассчитывали среднее из значений отношений для каждой лунки и его использовали для определения процента ингибирования для каждой тестируемой лунки в планшете.
Контрольное соединение подвергали серийному трехкратному
разведению в DMSO с получением в целом 10 тестируемых
концентраций, начиная с 1 мкМ. Процент ингибирования
рассчитывали по формуле: Процент ингибирования=10 0-
/ (Уровень отдельного тестового образца)-(Базовый средний уровень) \
1т : ;-; ~А * ЮО
\(Минимальный уровень ингибирования)- (Базовый средний уровень)/
[014 90] Кривые IC50 строили с применением лунок в трех повторностях на концентрацию соединения. IC50 представляет собой концентрацию соединения, при которой измеряемое метилирование ингибируется на 50% согласно интерполяции на основании кривых зависимости "доза-эффект". Значения 1С50 рассчитывали с применением нелинейной регрессии (четырехпараметрическая модель аппроксимации с изменяемым наклоном) с помощью следующей формулы:
". тт , Верхний предел-Нижний предел\
% ингибирования=Нижнии пределН- ----
н v л (1+(гс80/и)"} У, где верхний
предел фиксирован на 10 0%, и нижний предел фиксирован на 0%,
[I]=концентрация ингибитора, ТС50=полумаксимальная ингибирующая
концентрация и л=наклон кривой.
[01491] Значения 1С50 перечислены в таблицах II-VII ниже
("А" означает 1С50 <100 нМ; "В" означает 1С50 в диапазоне от 100
нМ до 1 мкМ; "С" означает IC50 в диапазоне от > 1 мкМ до 10 мкМ;
"D" означает IC50 > Ю мкМ; "ND" означает "не определено") .
Таблица II
соединения
ЕНМТ2 PEP (IC50 мкМ)
ЕНМТ1 PEP (IC50 мкМ)
ЕНМТ2 ICW (IC50 мкМ)
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
190
191
192
193
194
195
196
197
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
соединения
ЕНМТ2 PEP (IC50 мкМ)
ЕНМТ1 PEP (IC50 мкМ)
ЕНМТ2 ICW (IC50 мкМ)
256
257
258
259
260
261
262а и 262Ь
263
264
265
266
267
268
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
293
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
350
351
352
353
354
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
379
380
381
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
402
404
405
407
408
409
410
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420
421
422
423
424
425
426
427
428
429
430
431
432
433
434
435
436
437
438
439
440
441
442
443
444
445
446
447
№ соединения
ЕНМТ2 PEP (IC50 мкМ)
ЕНМТ1 PEP (IC50 мкМ)
ЕНМТ2 ICW (IC50 мкМ)
453
455
456
457
458
459
460
461
4 62
463
464
465
466
468
470
471
473
475
477
478
480
481
482
483
485
486
487
488
489
490
491
4 92
494
494а
495
496
497
498
502
503
504
506
507
508
509
510
512
514
515
516
517а
517b
518
519
520
521
522
соединения
ЕНМТ2 PEP (IC50 мкМ)
ЕНМТ1 PEP (IC50 мкМ)
ЕНМТ2 ICW (IC50 мкМ)
538
539
540
541
542
543
544
545
546
547
548
549
550
551
552
553
554
555
556
557
558
559
560
561
562
563
564
565
566
567
568
569
570
571
572
573
574
575
576
577
578
579
580
581
582
583
584
585
586
587
№ соединения
IC50 ЕНМТ2 PEP (мкМ)
IC50 ЕНМТ1 PEP (мкМ)
IC50 ЕНМТ2 ICW (мкМ)
604
605
607
609
610
611
613
616
618
619
620
621
622
623
624
625
628
629
630
631
632
633
634
635
636
637
638
640
641
642
643
644
645
646
647
648
649
650
651
652
654
655
656
658
659
660
661
662
663
664
665
667
668
670
671
672
673
674
676
677
678
679
680
681
682
686
687
736
737
738
739
740
741
742
743
745
746
747
748
753
754
755
756
757
758
759
760
761
762
763
784
786
787
788
789
790
791
793
794
795
796
797
798
800
801
802
803
806
808
809
810
811
812
813
814
816
817
822
823
824
825
832
833
834
836
837
838
839
841
844
845
846
847
848
854
855
859
860
863
864
865
866
867
870
871
873
876
877
881
882
883
884
885
886
887
888
890
891
892
893
894
895
896
897
900
902
903
904
905
906
907
908
911
912
914
915
916
917
918
919
920
921
922
927
928
931
932
933
936
937
938
943
945
947
949
950
951
961
962
963
964
965
974
985
986
990
1005
1006
1007
1008
1009
1011
№ соединения
IC50 ЕНМТ2 PEP (мкМ)
IC50 ЕНМТ1 PEP (мкМ)
IC50 ЕНМТ2 ICW (мкМ)
1043
1044
1045
1046
1047
1048
1049
1050
1051
1052
1053
1054
1055
1056
1057
1058
1059
1060
1061
1062
1063
1064
1065
1066
1067
1068
1069
1070
1071
1072
1073
1074
1075
1076
1077
1078
1079
1080
1081
1082
1083
1084
1085
1086
1087
1088
[014 92] В следующей процедуре и на фигурах 1A-1D, 2 и 3 описана индукция фетального гемоглобина после обработки клеток ингибиторами ЕНМТ2, определенными в данном документе.
Клеточная культура
[014 93] Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделяли из цельной крови от здоровых доноров с помощью градиентов фиколла. Затем из фракции РВМС выделяли магнитным способом клетки CD34+. Клетки дифференцировали in vitro в направлении эритроидной линии в течение 14 дней с использованием первых двух недель из 3-фазного способа культивирования, описанного у Giarratana, et al (Blood 2011). После выделения клетки высевали при плотности 1х105 клеток/мл в среде фазы 1. В день 7 клетки разбавляли в соотношении 1:5 в среде фазы 2.
Обработка лекарственным средством
[01494] Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO), при этом получали 1 мкМ маточные растворы и разводили в серии 1:3 с получением кривой зависимости от дозы, построенной по 11 точкам. В качестве контроля служил 100% DMSO. Разведения соединения добавляли к клеткам в день 1 в виде разведений 1:1000. В контрольные лунки равномерно добавляли DMSO до конечной концентрации 0,001%. Разведения соединения и DMSO повторно добавляли в день 7, после разбавления клеток, описанного выше.
Проточная цитометрия
[01495] В день 14 около 106 клеток фиксировали, пермеабилизировали и окрашивали на маркеры клеточной поверхности CD235a, CD71, фетальный гемоглобин человека, гистон 3 человека и гистон 3 с диметиллизином 9.
RT-qPCR
[014 96] В день 14 около 106 клеток осаждали. РНК выделяли с помощью традиционных способов со спин-колонками и анализ генной экспрессии проводили с помощью 2-стадийной RT-qPCR. Стандартные кривые получали с применением плазмид, кодирующих каждый из глобинов НВА, НВВ и HBG человека, и использовали для подсчета числа копий отдельных глобинов. НВВ и HBG добавляли для подсчета общего числа копий локуса (3-глобинов. Полученные результаты представляют собой % HBG/общее число копий мРНК.
Масс-спектрометрия
[01497] В день 14 около 106 клеток осаждали. Белок выделяли, расщепляли и оценивали количественно с помощью масс-спектрометрического анализа LC-PRM. Глобин-специфические пептиды-метки использовали для количественной оценки отдельных глобинов. НВВ и HBG добавляли для подсчета общих уровней белков локуса |3-глобина. Сообщаемые результаты представляют собой % HBG/общий уровень белка.
[014 98] Отмечалась хорошая корреляция между данными по диметилированию лизина К9, полученными посредством вестерн-блоттинг-анализа в клетках (ICW) и сортировки клеток с возбуждением флуоресценции (FACs), и между данными по диметилированию лизина К9, полученными посредством сортировки клеток с возбуждением флуоресценции, и процентом клеток, содержащих фетальный гемоглобин (клетки HbF+), как показано на фигурах 1A-1D. Как показано на фигурах 2 и 3, в случае всех
тестируемых соединений показано около 30% Hbb-y на общие Р~ глобины для уровней мРНК и белка, при этом с корреляцией 1:1 между данными по уровню белка и мРНК. Наблюдали хорошую корреляцию между активностью, связыванием с мишенью и индукцией HbF+ клеток. Было показано, что более активные соединения характеризуются более длительной индукцией Hbb-y, что также коррелирует с длительной индукцией клеток HbF+, что наблюдается при анализе FACs. Данные позволяют предположить, что уровни, связанные с болезнью серповидного изменения эритроцитов (SCD), составляющие около 30% HbF/общие р-глобины, могли достигаться для всех тестируемых ингибиторов ЕНМТ2. В следующей процедуре и на фигурах 4 и 5 описано ингибирование клеток острого моноцитарного лейкоза человека MV4-11 после обработки ингибитором ЕНМТ2, определенным в данном документе. Материалы и оборудование:
[01499] Клетки лейкоза MV-4-11 приобретали у АТСС. IMDM, FBS и кальцеин-АМ приобретали у Invitrogen. 9б-луночные плоскодонные планшеты приобретали у Corning, а 9б-луночные микропланшеты с поли-Б-лизином, черные/прозрачные, приобретали у BD BIOCOAT.
[01500] 3-кратное серийное разведение соединения 205 ("3*соединения") получали следующим образом. Соединение 2 05 растворяли в DMSO с получением 10 мМ раствора и хранили при -2 0°С. 3-кратное серийное разведение соединения 2 05 в DMSO с получением растворов с концентрацией в диапазоне от 5 мМ до 0,25 мкМ.
[01501] Растворы 3*соединений добавляли в планшет для клеток посредством следующей процедуры. 1,2 мкл раствора соединений переносили в 9б-луночный планшет с 2 00 мкл среды в каждой лунке, затем перемешивали содержимое лунки путем забора и выпускания из пипетки с получением 3*соединений в среде. Затем по 50 мкл 3*соединений в среде переносили в планшет для клеток. День О
[01502] В 9б-луночный плоскодонный планшет добавляли по 100 мкл клеток на лунку при плотности 1x105 клеток/мл. (Примечание: использовали только внутренние лунки. PBS помещали во все внешние лунки, чтобы избежать испарения из внутренних лунок) . В каждую лунку добавляли по 50 мкл 3*соединений с получением конечного объема 150 мкл на лунку. Дни 1-3
[01503] Планшеты инкубировали в течение 96 часов. День 4
[01504] Клетки обрабатывали путем забора и выпускания из пипетки для перемешивания в каждой лунке. По 2 0 мкл суспензии клеток отсасывали из каждой лунки и добавляли в планшет с V-образным дном. В каждую лунку планшета с V-образным дном добавляли по 8 0 мкл HBSS и перемешивали.
[01505] После этого отсасывали по 50 мкл суспензии клеток из планшета с V-образным дном и добавляли в 9б-луночный планшет, покрытый поли-0-лизином. В полученное добавляли 50 мкл HBSS, содержащего 2 мкМ кальцеина-АМ, с получением конечной концентрации, составляющей 1 мкМ. Обеспечивали осаждение клеток при комнатной температуре в течение 10 минут, затем центрифугировали для осаждения клеток на дне лунок.
[01506] Затем планшет инкубировали в течение дополнительно
4 0 минут в инкубаторе для осуществления загрузки кальцеина AM и для обеспечения больше времени для прикрепления клеток.
[01507] Планшет извлекали и считывали на считывающем устройстве для планшетов Acumen, и число клеток рассчитывали с учетом коэффициентов разведения. Содержимое мастер-планшета разбавляли, исходя из подсчитанного общего количества жизнеспособных клеток, и клетки обрабатывали путем забора и выпускания из пипетки в каждой лунке для перемешивания. Затем из каждой лунки отсасывали суспензию клеток и добавляли в планшет с V-образным дном.
[01508] Планшет центрифугировали при 1100 об./мин. в течение 5 минут, затем среду удаляли, соблюдая осторожность, чтобы не нарушить осадок из клеток.
[01509] Затем осадок ресуспендировали в 200 мкл свежей среды. Клетки перемешивали в каждой лунке путем забора и выпускания из пипетки, затем из каждой лунки отсасывали по 100 мкл суспензии клеток и добавляли в новый 9б-луночный плоскодонный планшет, и добавляли 50 мкл раствора 3*соединений.
Дни 4-6
[01510] Планшеты инкубировали в течение 72 часов. День 7
[01511] Клетки обрабатывали путем забора и выпускания из пипетки для перемешивания в каждой лунке. По 2 0 мкл суспензии клеток отсасывали из каждой лунки и добавляли в планшет с V-образным дном. В каждую лунку планшета с V-образным дном добавляли по 8 0 мкл HBSS и перемешивали.
[01512] После этого отсасывали по 40 мкл суспензии клеток из планшета с V-образным дном и добавляли в 9б-луночный планшет, покрытый поли-Б-лизином. В полученное добавляли 4 0 мкл HBSS, содержащего 2 мкМ кальцеина-АМ, с получением конечной концентрации, составляющей 1 мкМ. Обеспечивали осаждение клеток при комнатной температуре в течение 10 минут, затем центрифугировали для осаждения клеток на дне лунок.
[01513] Затем планшет инкубировали в течение дополнительно 4 0 минут в инкубаторе для осуществления загрузки кальцеина AM и для обеспечения больше времени для прикрепления клеток.
[01514] Планшет извлекали и считывали на считывающем устройстве для планшетов Acumen, и число клеток рассчитывали с учетом коэффициентов разведения. Содержимое мастер-планшета разбавляли, исходя из подсчитанного общего количества жизнеспособных клеток, и клетки обрабатывали путем забора и выпускания из пипетки в каждой лунке для перемешивания. Затем из каждой лунки отсасывали по 1,2* подсчитанной суспензии клеток отсасывали и добавляли в планшет с V-образным дном.
[01515] Планшет центрифугировали при 1100 об./мин. в течение 5 минут, затем среду удаляли, соблюдая осторожность, чтобы не нарушить осадок из клеток.
Затем осадок ресуспендировали в 120 мкл свежей среды. Клетки перемешивали в каждой лунке путем забора и выпускания из пипетки, затем из каждой лунки отсасывали по 100 мкл суспензии клеток и добавляли в новый 9 6-луночный плоскодонный планшет, и добавляли 50 мкл раствора 3*соединений.
Дни 7-10
[01516] Планшеты инкубировали в течение 96 часов. День 11
[01517] Клетки обрабатывали путем забора и выпускания из пипетки для перемешивания в каждой лунке. По 2 0 мкл суспензии клеток отсасывали из каждой лунки и добавляли в планшет с V-образным дном. В каждую лунку планшета с V-образным дном добавляли по 8 0 мкл HBSS и перемешивали.
[01518] После этого отсасывали по 50 мкл суспензии клеток из планшета с V-образным дном и добавляли в 9 6-луночный планшет, покрытый поли-Б-лизином. В полученное добавляли 50 мкл HBSS, содержащего 2 мкМ кальцеина-АМ, с получением конечной концентрации, составляющей 1 мкМ. Обеспечивали осаждение клеток при комнатной температуре в течение 10 минут, затем центрифугировали для осаждения клеток на дне лунок.
[01519] Затем планшет инкубировали в течение дополнительно 4 0 минут в инкубаторе для осуществления загрузки кальцеина AM и для обеспечения больше времени для прикрепления клеток.
[0152 0] Планшет извлекали и считывали на считывающем устройстве для планшетов Acumen, и число клеток рассчитывали с
учетом коэффициентов разведения. Содержимое мастер-планшета разбавляли, исходя из подсчитанного общего количества жизнеспособных клеток, и клетки обрабатывали путем забора и выпускания из пипетки в каждой лунке для перемешивания и снижения изменчивости, вызванной пипетированием. Затем из каждой лунки отсасывали по 1,2* подсчитанной суспензии клеток отсасывали и добавляли в планшет с V-образным дном.
[01521] Планшет центрифугировали при 1100 об./мин. в течение 5 минут, затем среду удаляли, соблюдая осторожность, чтобы не нарушить осадок из клеток.
[01522] Затем осадок ресуспендировали в 120 мкл свежей среды. Клетки перемешивали в каждой лунке путем забора и выпускания из пипетки, затем из каждой лунки отсасывали по 100 мкл суспензии клеток и добавляли в новый 9 6-луночный плоскодонный планшет, и добавляли 50 мкл раствора 3*соединений.
Дни 11-13
[01523] Планшеты инкубировали в течение 72 часов. День 14
[01524] Клетки обрабатывали путем забора и выпускания из пипетки для перемешивания в каждой лунке. По 2 0 мкл суспензии клеток отсасывали из каждой лунки и добавляли в планшет с V-образным дном. В каждую лунку планшета с V-образным дном добавляли по 8 0 мкл HBSS и перемешивали.
[01525] После этого отсасывали по 40 мкл суспензии клеток из планшета с V-образным дном и добавляли в 9 6-луночный планшет, покрытый поли-Б-лизином. В полученное добавляли 4 0 мкл HBSS, содержащего 2 мкМ кальцеина-АМ, с получением конечной концентрации, составляющей 1 мкМ. Обеспечивали осаждение клеток при комнатной температуре в течение 10 минут, затем центрифугировали для осаждения клеток на дне лунок.
[0152 6] Затем планшет инкубировали в течение дополнительно 4 0 минут в инкубаторе для осуществления загрузки кальцеина AM и для обеспечения больше времени для прикрепления клеток.
[01527] Планшет извлекали и считывали на считывающем устройстве для планшетов Acumen, и число клеток рассчитывали с учетом коэффициентов разведения.
[0152 8] Рост рассчитывали для дней 4, 7, 11 и 14 следующим образом: коэффициент разбавления рассчитывали для дней 4-7, дней 7-11 и дней 11-14. Коэффициент разбавления представляет собой число жизнеспособных клеток/мл в день X (один из 4, 7 или 11), деленное на плотность клеток, до которой разбавляются клетки.
[01529] В случае роста клеток от дня 4 до 7 плотность жизнеспособных клеток/мл в день 7 умножали на коэффициент разбавления в день 4.
[01530] В случае роста клеток от дня 7 до 11 плотность жизнеспособных клеток/мл в день 11 умножали на коэффициенты разбавления в день 4 и день 7.
[01531] В случае роста клеток от дня 11 до 14 плотность жизнеспособных клеток/мл в день 14 умножали на коэффициенты разбавления в день 4, день 7 и день 11.
[01532] Рост откладывали на графике с полулогарифмической шкалой (жизнеспособные клетки/мл на оси Y в log, а дни на оси X) .
[01533] Настоящее изобретение можно осуществлять в других конкретных формах без отклонения от его идеи или основных характеристик. Поэтому вышеизложенные варианты осуществления следует рассматривать скорее как иллюстративные, а не ограничивающие настоящее изобретение, описанное в данном документе. Таким образом, объем настоящего изобретения задан прилагаемой формулой изобретения, а не вышеизложенным описанием, и все изменения, которые подпадают под значение и диапазон соответствия формулы изобретения, предназначены для включения в него.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I):
Rf ~xf "N' гв";
R1 (I),
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль данного соединения или таутомера, где
кольцо А представляет собой фенил или 5- или б-членный гетероарил;
X1 представляет собой N, CR2 или NR2' , как позволяет валентность;
X2 представляет собой N, CR3 или NR3' , как позволяет валентность;
X3 представляет собой N, CR4 или NR4' , как позволяет валентность;
X4 представляет собой N или CR5, или X4 отсутствует так, что кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом N;
X5 представляет собой С или N, как позволяет валентность;
В отсутствует или представляет собой кольцевую структуру, выбранную из группы, состоящей из С6-Сюарила, С3-СюЦиклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S;
Т представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо; или С1-С6алкокси, если В присутствует; или Т представляет собой Н, и п равняется 0, если В отсутствует; или Т представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный (R7)n/ если В отсутствует; или если В отсутствует, то Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (R7)n;
R1 представляет собой Н или С1-С4алкил;
каждый из R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей
из Н, галогена, циано, С1-С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb,
С (О) NRaRb, NRaC (О) Rb, С3-С8циклоалкила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, 5-б-членного гетероарила и Ci-Сбалкила, причем Ci-Сбалкоксил и Ci-Сбалкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил, или R3 представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или Ci-Сбалкоксила, и Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой Сз-СвЦиклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5- или б-членный гетероарил, и Rsl необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci~ С6алкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, амино, моно- или диалкиламина или С1-С6алкоксила; или если кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом N, R4 представляет собой спиро-конденсированный 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S;
каждый из R2' , R3' и R4' независимо представляет собой Н или Ci-Сзалкил ;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, F, Вг, циано, Ci~
С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-
Свциклоалкила, 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, Ci-Сбалкила, необязательно
замещенного одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, и
С2-Сбалкинила, необязательно замещенного 4-12-членным
гетероциклоалкилом; причем указанный Сз-Свциклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, C(0)Ra, 0Ra, NRaRb, 4-7-членного гетероциклоалкила, -С1-С6алкилен-4-7-членного гетероциклоалкила или С^-С^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо
представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила;
R6 отсутствует, если X5 представляет собой N, и кольцо А представляет собой б-членный гетероарил; или R6 представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой связь или Ci~ Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или С1-С6алкоксила, и Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, C(0)R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой С3-С8циклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5- или б-членный гетероарил, и Rsl необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-С6алкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, NR8R9 или Ci-Сбалкоксила; и R6 не представляет собой NR8C (О) NR12R13; или
R6 и один из R2 или R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R6 и один из R2' или R3' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила, оксо (=0), Ci-Сзалкоксила или -Q1-T1;
каждый R7 независимо представляет собой оксо (=0) или -Q2-Т2, в котором каждый Q2 независимо представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, амино, моно- или диалкиламино или Ci-Сбалкоксила, и каждый Т2 независимо представляет собой Н, галоген, циано, OR10, OR11, C(0)Rn, NR^R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, 5-10-членный гетероарил, Сз-СвЦиклоалкил или 4-12
членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные
из N, О и S, и причем 5-10-членный гетероарил, Сз-СвЦиклоалкил
или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним
или несколькими из галогена, Ci-Сбалкила, необязательно
замещенного NRxRy, гидроксила, оксо, N(R8)2, циано, Ci~
СбГалогеналкила, -SO2R8 или Ci-Сбалкоксила, причем каждый из Rx и
Ry независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; и R7 не
представляет собой Н или C(0)ORg; или необязательно, если В
присутствует, то один R7 и R5 вместе образуют Сз-Сюалкиленовый,
С2-Сюгетероалкиленовый, С4-Сюалкениленовый, С2-
Сюгетероалкениленовый, С4-Сюалкиниленовый или С2-
Сюгетероалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила;
каждый R8 независимо представляет собой Н или С1-С6алкил;
каждый R9 представляет собой независимо -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкоксила, и Т3 представляет собой Н, галоген, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(0)R13, C(0)NR12R13, C(0)R13, S(0)2R13, S(0)2NR12R13 или Rs2, причем Rs2 представляет собой С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; или
R8 и R9, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий
1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, в которых каждый Q5 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-Сбалкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0Re, C(0)Re, S(0)2Re, S(0)2NReRf, NReRf, С (0) NReRf и NReC(0)Rf, причем каждый из Re и Rf независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q5-T5 представляет собой оксо;
R10 выбран из группы, состоящей из Н и Ci-Сбалкила;
R11 представляет собой -Q6-T6, в котором Q6 представляет
собой связь или С!-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-
С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или
несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или Ci~
С6алкоксила, и Т6 представляет собой Н, галоген, 0Rg, NRgRh,
NRgC (0) Rh, С (0) NRgRh, C(0)Rg, S(0)2Rg или Rs3, в которых каждый из
Rg и Rh независимо представляет собой Н, фенил, С3-С8циклоалкил
или С1-С6алкил, необязательно замещенный С3-С8циклоалкилом, или Rg
и Rh вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома,
выбранные из N, 0 и S, и Rs3 представляет собой С3-С8циклоалкил,
Сб-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, 0 и S, или 5-10-членный гетероарил,
и Rs3 необязательно замещен одним или несколькими -Q7-T7, в
которых каждый Q7 независимо представляет собой связь или Ci-
Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер,
каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т7
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, 0 и S, 5-б-членного гетероарила, 0Rj, C(0)Rj, NR^Rk, C(0)NRiRk, S(0)2Rj и NRjC(0)Rk, причем каждый из Rj и Rk независимо
представляет собой Н или Ci-Сбалкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами; или -Q7-T7 представляет собой оксо; или
R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сбалкила, гидроксила или С1-С6алкоксила;
R12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R13 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8Циклоалкил, Сб-
Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -
Q8-T8, в которых каждый Q8 независимо представляет собой связь
или С!-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый
линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкокси, и каждый Т8
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci~
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q8-T8 представляет собой оксо; и
п равняется 0, 1, 2, 3 или 4, необязательно при условии,
что
(1) соединение формулы (I) не представляет собой 4-(( (2-((1-ацетилиндолин-б-ил)амино)-б-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид,
5-бром-Ы4- (4-фторфенил) -N2- (4-метокси-З- (2- (пирролидин-1-ил)этокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин,
N2-(4-метокси-З-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4- (5-(трет-пентил)-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин,
4-((2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино)-2-((3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)амино)пиримидин-5-карбонитрил,
N-(нафталин-2-ил)-2-(пиперидин-1-илметокси)пиримидин-4
ил)пропил)пиримидин-4-амин,
N-(((4-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)пиримидин-2-ил)амино)метил)бензамид,
N-(2-((2-(3-(диметиламино)пропил)пиримидин-4-ил)амино)этил)бензамид,
2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-б,7-диметокси-N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-хиназолинамин,
2- циклогексил-б-метокси-N-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4-хиназолинамин,
3- (1-циано-1-метилэтил)-N-[3-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-б-хиназолинил)амино]-4-метилфенил]бензамид,
б-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-[(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино]пиридо[2,З-d]пиримидин-7-он,
N- [2-[[4-(диэтиламино)бутил]амино]-б-(3, 5-диметоксифенил)пиридо[2,З-d]пиримидин-7-ил]-N1-(1,1-диметилэтил)мочевину или
б-[[2-[[4-(2,4-дихлорфенил)-5-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил]амино]этил]амино]-3-пиридинкарбонитрил;
(2) если Т представляет собой связь, В представляет собой замещенный фенил, и R6 представляет собой NR8R9, в котором R9 представляет собой -Q3-Rs2, и Rs2 представляет собой необязательно замещенный 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, то В замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из (i) -Q2-OR11, в котором R11 представляет собой -Q6-Rs3, и Q6 представляет собой необязательно замещенный С2-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, и (ii) -Q2-NR10R11, в котором R11 представляет собой -Q6-Rs3;
(3) если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный фенил, то R6 не представляет собой OR9 или NR8R9, в котором R9 представляет собой необязательно замещенный нафтил;
(4) если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, то R6 не представляет собой NR8R9, в котором R9 представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил;
(2)
(5) если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный фенил или тиазолил, то R6 не представляет собой необязательно замещенный имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил или NR8R9, в котором R9 представляет собой необязательно замещенный имидазолил или 6-10-членный гетероарил; или
(6) если Т представляет собой Ci-Сбалкиленовый линкер, и В отсутствует или представляет собой необязательно замещенный Сб-Сюарил или 4-12-членный гетероциклоалкил; или если Т представляет собой связь, и В представляет собой необязательно замещенный Сз-Сюдиклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, то R6 не представляет собой NR8C(0)R13;
(7) если X1 и X3 представляют собой N, X2 представляет собой CR3, X4 представляет собой CR5, X5 представляет собой С, R5 представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими С1-С6алкилами, и R6 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил, который замещен одним или несколькими необязательно замещенными Ci-Сзалкоксилами, то В отсутствует, представляет собой С6-Сюарил, С3-СюЦиклоалкил или 5-10-членный гетероарил, или
(8) если X2 и X3 представляют собой N, X1 представляет собой
CR2, X4 представляет собой CR5, X5 представляет собой С, R5
представляет собой С3-С8циклоалкил или 4-12-членный
гетероциклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или
несколькими С1-С6алкилами, и R6 и R2 вместе с атомами, к которым
они присоединены, образуют фенил, который замещен одним или
несколькими необязательно замещенными Ci-Сзалкоксилами, то В
отсутствует, представляет собой Сб-Сюарил, С3-СюЦиклоалкил или
5-10-членный гетероарил.
2. Соединение по п. 1, где кольцо А представляет собой 6-членный гетероарил, по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X4 представляет собой N, и X5 представляет собой С.
3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где кольцо А представляет собой б-членный гетероарил, два из X1, X2, X3 и X4 представляют собой N, и X5 представляет собой С.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R6 и один
из R2 или R3 вместе с кольцом А, к которому они присоединены, образуют б,5-конденсированный бициклический гетероарил; или R6 и один из R2' или R3' вместе с кольцом А, к которому они присоединены, образуют б,5-конденсированный бициклический гетероарил.
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где по меньшей мере один из R6, R2, R3 и R4 не представляет собой Н.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где, если присутствует один или несколько из R2' , R3' и R4' , то по меньшей мере один из R6, R2' , R3' и R4' не представляет собой Н.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
характеризующееся формулой (II):
х2 ^х3
'и'
где
кольцо В представляет собой фенил или пиридил,
один или оба из X1 и X2 представляют собой N, тогда как X3 представляет собой CR4, и X4 представляет собой CR5, или один или оба из X1 и X3 представляют собой N, тогда как X2 представляет собой CR3, и X4 представляет собой CR5; и
из предыдущих 11а2), (НаЗ),
пунктов, 11а4) или
п равняется 1, 2 или 3.
8. Соединение по любому характеризующееся формулой (Hal), (IIa5):
:ilal),
n-1
(ПаЗ) ,
или R1 (I Ia5) .
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где не более
чем один из R3 и R5 не представляет собой Н.
10. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
характеризующееся формулой (11Ы), (11Ь2), (ИЬЗ), (11Ь4) или
(ИЬ5) :
(ПЫ) ,
,R4
N N N
R9 '
(IIb4) или
(IIb5).
11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где не
более чем один из R3, R4 и R5 не представляет собой Н.
12. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
характеризующееся формулой (IIcl), (IIc2), (ИсЗ), (IIc4) или
(IIc5):
13. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где не
более чем один из R4 и R5 не представляет собой Н.
14. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
характеризующееся формулой (Ildl), (IId2), (IId3), (IId4) или
(IId5):
Hd3) ,
или ^ (I Id5) .
15. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где не более чем один из R2, R4 и R5 не представляет собой Н.
16. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил.
17. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
характеризующееся формулой (III):
^HR7)n
(III), где
кольцо В представляет собой фенил или пиридил,
по меньшей мере один из X2 и X3 представляет собой N; и
п равняется 1 или 2.
18. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
характеризующееся формулой (Ша) :
(Ilia).
19. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где не более чем один из R4' и R2 не представляет собой Н.
20. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где необязательно замещенный б,5-конденсированный бициклический гетероарил содержит 1-4 атома N.
21. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Т представляет собой связь, и кольцо В представляет собой фенил или пиридил.
22. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где п равняется 1 или 2.
23. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
характеризующееся формулой (IV):
(IV) ,
где
кольцо В представляет собой С3-С6циклоалкил;
каждый из R20, R21, R22 и R23 независимо представляет собой Н, галоген, Ci-Сзалкил, гидроксил или Ci-Сзалкоксил; и п равняется 1 или 2.
24. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где кольцо В представляет собой циклогексил.
25. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R1 представляет собой Н или СН3.
26. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где п равняется 1 или 2, и по меньшей мере один из R7 представляет собой -Q2-OR11, в котором R11 представляет собой -Q6-Rs3, и Q6 представляет собой необязательно замещенный С2-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер.
24.
27. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где п равняется 1 или 2, и по меньшей мере один из R7 представляет собой -Q2-NR10R11, в котором R11 представляет собой -Q6-Rs3.
28. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Q6 представляет собой С2-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный гидроксилом, и Rs3 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q7-T7.
29. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Q6 представляет собой Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный гидроксилом, и Rs3 представляет собой Сз-СбЦиклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q7-T7.
30. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где каждый Q7 представляет собой независимо связь или С!-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, и каждый Т7 представляет собой независимо Н, галоген, С1-С6алкил или фенил.
31. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Q2 представляет собой связь или С1-С4алкиленовый, С2-С4алкениленовый или С2-С4алкиниленовый линкер.
32. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где по
33. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где п равняется 2, и соединение дополнительно содержит еще один R7, выбранный из галогена и метокси.
34. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где кольцо В выбрано из фенила, пиридила и циклогексила, и галоген или метокси находится в пара-положении относительно NR1.
35. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R6 представляет собой NR8R9.
36. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R9 представляет собой -Q3-T3, в котором Т3 представляет собой OR12, NR12C (О) R13, С (О) R13, С (О) NR12R13, S (О) 2NR12R13 или Rs2 .
37. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Q3 представляет собой С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-
33.
Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный гидроксилом.
38. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Rs2 представляет собой С3-С6циклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4.
39. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где каждый Q4 представляет собой независимо связь или Ci-Сзалкиленовый, С2~ Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из гидроксила и галогена, и каждый Т4 представляет собой независимо Н, галоген, Ci-Сбалкил или фенил; или -Q4-T4 представляет собой оксо.
40. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R или NR8R9 выбран из группы, состоящей из:
41. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В отсутствует, и Т представляет собой незамещенный Ci-Сбалкил или Т представляет собой Ci-Сбалкил, замещенный по меньшей мере одним R7.
42. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, и Т представляет собой незамещенный Ci-Сбалкил.
41.
где
кольцо В отсутствует или представляет собой С3-С6циклоалкил; X3 представляет собой N или CR4, в котором R4 представляет собой Н или С1~С4алкил;
R1 представляет собой Н или С1-С4алкил;
или если В отсутствует, то Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (R7)n; или если В отсутствует, то Т представляет собой Н, и п равняется 0;
каждый R7 представляет собой независимо оксо (=0) или -Q2-Т2, в котором каждый Q2 независимо представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, амино, моно- или диалкиламино или Ci-Сбалкоксила, и каждый Т2 независимо представляет собой Н, галоген, OR10, OR11, C(0)R11, NR^R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, C3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и при этом С3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-С6алкила, необязательно замещенного NRxRy, гидроксила, оксо, N(R8)2, циано, Ci~ С6галогеналкила, -S02R8 или С1-С6алкоксила, причем каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; и R7 не представляет собой Н или C(0)0Rg;
R5 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила и 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, причем С3-С8циклоалкил и 412-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или
несколькими из 4-7-членного гетероциклоалкила, -С1-Сбалкилен-4-7-членного гетероциклоалкила, -С(О) С1-С6алкила или С1-С6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена или 0Ra;
R9 представляет собой -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или С2~ Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и Т3 представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, необязательно замещенный одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci~ С6алкокси, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; и
п равняется 0, 1 или 2.
44. Соединение по п. 1, характеризующееся формулой (VI):
(VI) ,
где
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из Ci~ Сбалкила и NR8R9, или R6 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил.
45. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R6
представляет собой метил.
46. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
характеризующееся формулой (VII):
N 4 'm^y-fR7)n
R1 (VII), где m равняется 1 или 2, и п равняется 0, 1 или 2.
47. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где оба из
X1 и X3 представляют собой N, тогда как X2 представляет собой CR3,
и X4 представляет собой CR5.
48. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
характеризующееся формулой (Villa):
где
X1 представляет собой N или CR2; X2 представляет собой N или CR3; X3 представляет собой N или CR4; X4 представляет собой N или CR5;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, Сз-СвДиклоалкила и Ci~ Сбалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb;
каждый из R3 и R4 представляет собой Н; и
R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С3-Свдиклоалкила и Ci-Сбалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена или 0Ra; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила; и
при этом по меньшей мере один из R2 или R5 не представляет
собой Н.
49. Соединение по любому характеризующееся формулой (VIlib):
предыдущих
пунктов,
X1 представляет собой N или CR2; X2 представляет собой N или CR3; X3 представляет собой N или CR4; X4 представляет собой N или CR5;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, С3-С8циклоалкила и Ci~ С6алкила;
каждый из R3 и R4 представляет собой Н; и
R5 выбран из группы, состоящей из Н, С3-С8циклоалкила и Ci~ С6алкила; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила; и
при этом по меньшей мере один из R2 или R5 не представляет собой Н.
предыдущих
пунктов,
50. Соединение по любому характеризующееся формулой (VIIIc):
(VIIIc),
где
X1 представляет собой N или CR2; X2 представляет собой N или CR3;
X3 представляет собой N или CR4; X4 представляет собой N или CR5;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, Сз-СвДиклоалкила и Ci~ С6алкила,
каждый из R3 и R4 представляет собой Н; и
R5 выбран из группы, состоящей из Н, Сз-СвДиклоалкила и Ci~ С6алкила; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила или Ci-Сзалкоксила; и
при этом по меньшей мере один из R2 или R5 не представляет собой Н.
51. Соединение формулы (IX-1):
R16a
( T1-Q1)-
'Xе ~N' ^R15a (IX-1), или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль данного соединения или таутомера, где X6 представляет собой N или СН; X7 представляет собой N или СН; X3 представляет собой N или CR4;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci~ С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-С8циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-б-членного гетероарила и С1-С6алкила, причем С1-С6алкоксил и С1-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или С1-С6алкил;
каждый Q1 представляет собой независимо связь или Ci~ С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер,
необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или С1-С6алкоксила;
каждый Т1 представляет собой независимо Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, C(0)R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой С3-С8циклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5- или 6-членный гетероарил, и Rsl необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-С6алкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, NR8R9 или СгС6алкоксила; и -О1-1!1 не представляет собой NR8C (О) NR12R13;
каждый R8 независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
каждый R9 представляет собой независимо -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С!-С6алкоксила, и Т3 представляет собой Н, галоген, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(0)R13, C(0)NR12R13, C(0)R13, S(0)2R13, S(0)2NR12R13 или Rs2, причем Rs2 представляет собой С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или С1-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci~ С6алкокси, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; или
R12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R13 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, Сб-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -
Q8-T8, в которых каждый Q8 независимо представляет собой связь
или Ci-Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый
линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т8
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q8-T8 представляет собой оксо ;
R15a представляет собой CN, C(0)H, C(0)R18, ОН, OR18, Ci-
С6алкил, NHR17, С3-С8Циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный
гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О
и S, или 5-10-членный гетероарил, причем каждый из указанных Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-12-членного
гетероциклоалкила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещен одним или несколькими -Q9-T9, в которых каждый Q9 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкокси, и каждый Т9 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q9-T9 представляет собой оксо;
R16a представляет собой -Q11-R16, в котором Q11 представляет
собой связь, О, NRa, Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-
Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или
несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси; и R16
представляет собой Н, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-
С8циклоалкил, Сб-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил,
содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q10-T10, в которых каждый Q10 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ст.-
Сбалкокси, и каждый Т10 независимо выбран из группы, состоящей из
Н, галогена, циано, C(0)H, C(0)R18, S(0)pR18, ОН, OR18, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q10-T10 представляет собой оксо ;
R17 представляет собой Н или С1-С6алкил;
каждый R18 представляет собой независимо Ci-Сбалкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил;
р равняется 0, 1 или 2; и v равняется 0, 1 или 2.
52. Соединение по п. 51, где R15a представляет собой CN или С (О) R18.
53. Соединение по п. 51 или п. 52, где R16a представляет собой -Q11-R16, в котором Q11 представляет собой связь, NRa или Ci~ С3алкиленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкокси.
54. Соединение по любому из пп. 51-53, где каждый Q1 представляет собой независимо связь или С1-С6алкиленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкокси.
55. Соединение по любому из пп. 51-54, где каждый Т1 представляет собой независимо NR8R9, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой необязательно замещенный С3-С8циклоалкил или необязательно замещенный 4-12-членный гетероциклоалкил.
56. Соединение по п. 51, характеризующееся формулой (IX):
(IX) ,
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль данного соединения или таутомера, где X6 представляет собой N или СН; X7 представляет собой N или СН; X3 представляет собой N или CR4;
R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-С8циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-б-членного гетероарила и С1-С6алкила, причем С1-С6алкоксил и С1-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
каждый R9 представляет собой независимо -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и Т3 представляет собой Н, галоген, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(0)R13, C(0)NR12R13, C(0)R13, S(0)2R13, S(0)2NR12R13 или Rs2, причем Rs2 представляет собой С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или С1-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci~ С6алкокси, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; или
R12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R13 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8Циклоалкил, Сб-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q8-T8, в которых каждый Q8 независимо представляет собой связь или С1-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т8
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q8-T8 представляет собой оксо ;
R15 представляет собой С1-С6алкил, NHR17, С3-С8Циклоалкил, Сб-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, причем каждый из указанных Ci-Сбалкила, С3-С8циклоалкила, Сб_ Сюарила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещен одним или несколькими -Q9-T9, в
которых каждый Q9 независимо представляет собой связь или Ci
С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер,
каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или С!-С6алкокси, и каждый Т9
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci~
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q9-T9 представляет собой оксо ;
R16 представляет собой С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q10-T10, в которых каждый Q10 независимо представляет собой связь или С1-С3алкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т10 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q10-T10 представляет собой оксо;
R17 представляет собой Н или Ci-Сбалкил; и
v равняется 0, 1 или 2.
57. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где каждый
Т3 независимо представляет собой OR12 или OR13.
58. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где каждый
Q3 независимо представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-
Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно
замещенный гидроксилом.
59. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R15
представляет
собой
Ci-Сбалкил,
NHR
ИЛИ
4-12-членный
гетероциклоалкил.
60. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R16 представляет собой Ci-Сбалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или несколькими -Q10-T10.
61. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где каждый Т10 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-Сбалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила.
62. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где каждый Q10 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, необязательно замещенный гидроксилом.
63. Соединение по любому из предыдущих пунктов,
характеризующееся формулой (X):
н3со>
R16
~х3
~R15 (х),
RaO 'XD ~N'
где X3 представляет собой N или CR4, в котором R4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и циано.
64. Соединение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся формулой (Ха), (Xb), (Хс), (Xd), (Хе), (Xf) или (Хд) :
R16 R16
Н3ССХ
R9CT
'X R15 (X;
(Xb) ,
Н3ССк ^N,
Н3СО>
RaO'
'N^^R15 (хе), R9°' R16
*R15 (xf:
или
представляют собой N, X1 представляет собой CR , представляет собой CR5.
68. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R6 представляет собой NR8R9, и R5 представляет собой С1_6алкил, или R5 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5-б-членное гетероарильное кольцо.
69. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где соединение выбрано из соединений в таблицах 1-5 и их фармацевтически приемлемых солей.
70. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где соединение ингибирует киназу, причем показатель ингибирования фермента 1С50 составляет приблизительно 100 нМ или больше, 1 мкМ или больше, 10 мкМ или больше, 100 мкМ или больше, или 1000 мкМ или больше.
71. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где
соединение ингибирует киназу, причем показатель ингибирования фермента IC50 составляет приблизительно 1 мМ или больше.
72. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где соединение ингибирует киназу, причем показатель ингибирования фермента IC50 составляет 1 мкМ или больше, 2 мкМ или больше, 5 мкМ или больше, или 10 мкМ или больше, причем киназа представляет собой одну или несколько из следующих: АЫ, AurA, СНК1, МАР4К, IRAK4, JAK3, EphA2, FGFR3, KDR, Lck, MARK1, MNK2, PKCb2, SIK и Src.
73. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
74. Способ предотвращения или лечения нарушения со стороны крови путем ингибирования фермента метилтрансферазы, выбранного из ЕНМТ1 и ЕНМТ2, причем способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
х2^-^х3
.X5
6' - Г - /V^n
R6 X1 N ! В ,
R1 (D,
или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли данного соединения или таутомера, где
кольцо А представляет собой фенил или 5- или б-членный гетероарил;
X1 представляет собой N, CR2 или NR2' , как позволяет валентность;
X2 представляет собой N, CR3 или NR3' , как позволяет валентность;
X3 представляет собой N, CR4 или NR4' , как позволяет валентность;
X4 представляет собой N или CR5, или X4 отсутствует так, что кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом N;
X5 представляет собой С или N, как позволяет валентность;
В отсутствует или представляет собой кольцевую структуру, выбранную из группы, состоящей из С6-Сюарила, С3-СюЦиклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S;
Т представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо; или Ci-Сбалкокси, если В присутствует; или Т представляет собой Н, и п равняется 0, если В отсутствует; или Т представляет собой Ci-Сбалкил, необязательно замещенный (R7)n/ если В отсутствует; или если В отсутствует, то Т и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 4-7-членный гетероциклоалкил или 5-б-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен (R7)n;
R1 представляет собой Н или С^-С^алкил;
каждый из R2' , R3' и R4' независимо представляет собой Н или Ci-Сзалкил ;
каждый из R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей
из Н, галогена, циано, С1-С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb,
С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-С8циклоалкила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, 5-б-членного гетероарила и С1-С6алкила, причем С1-С6алкоксил и С1-С6алкил необязательно замещены одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или С1-С6алкил, или R3 представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой связь или С1-С6алкиленовый, С2-С6алкениленовый или С2-С6алкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или Ci-Сбалкоксила, и Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой Сз-С8циклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-б-членный гетероарил, и Rsl необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-С6алкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, амино, моно- или диалкиламино или Ci-Сбалкоксила; или, если кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий по
меньшей мере один атом N, то R4 представляет собой спиро-конденсированный 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci-
С6алкоксила, С6-Сюарила, NRaRb, С (О) NRaRb, NRaC(0)Rb, С3-
Свциклоалкила, 4-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, необязательно замещенного
одним или несколькими из -С (О) Ci-Сбалкила или Ci-Сбалкила,
необязательно замещенного одним или несколькими из галогена или
0Ra, Ci-Сбалкила, необязательно замещенного одним или несколькими
из галогена, 0Ra или NRaRb, и Сг-Сбалкинила, необязательно
замещенного 4-12-членным гетероциклоалкилом; причем указанный С3-
Свциклоалкил и 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно
замещены одним или несколькими из галогена, C(0)Ra, 0Ra, NRaRb, 4-
7-членного гетероциклоалкила, -С!-С6алкилен-4-7-членного
гетероциклоалкила или С^-С^алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, 0Ra или NRaRb, в которых каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; или
R5 и один из R3 или R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R5 и один из R3' или R4' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-С3алкила, гидроксила или С1-С3алкоксила;
R6 отсутствует, если X5 представляет собой N, и кольцо А представляет собой б-членный гетероарил; или R6 представляет собой -Q1-T1, в котором Q1 представляет собой связь или Ci~ Сбалкиленовый, Сг-Сбалкениленовый или Сг-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или Ci-Сбалкоксила, и Т1 представляет собой Н, галоген, циано, NR8R9, C(0)NR8R9, C(0)R9, OR8, OR9 или Rsl, причем Rsl представляет собой С3-СеЦиклоалкил, фенил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5- или б-членный гетероарил, и Rsl необязательно
замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сбалкила, гидроксила, оксо, -C(0)R9, -S02R8, -S02N(R8)2, -NR8C(0)R9, NR8R9 или Ci-Сбалкоксила; и R6 не представляет собой NR8C (О) NR12R13; или
R6 и один из R2 или R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или 5- или б-членный гетероарил; или R6 и один из R2' или R3' вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или б-членный гетероарил, причем образованный фенил или 5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из галогена, Ci-Сзалкила, гидроксила, оксо (=0), Ci-Сзалкоксила или -О.1-1!1;
каждый R7 представляет собой независимо оксо (=0) или -Q2-
Т2, в котором каждый Q2 независимо представляет собой связь или
Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый
линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила, амино, моно- или диалкиламино или
С1-С6алкоксила, и каждый Т2 независимо представляет собой Н,
галоген, циано, OR10, OR11, C(0)Rn, NR^R11, C(O)NR10R11,
NR10C (0) R11, 5-10-членный гетероарил, С3-С8циклоалкил или 4-12-
членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные
из N, О и S, и при этом 5-10-членный гетероарил, С3-С8циклоалкил
или 4-12-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним
или несколькими из галогена, С1-С6алкила, необязательно
замещенного NRxRy, гидроксила, оксо, N(R8)2, циано, Ci~
С6галогеналкила, -S02R8 или С1-С6алкоксила, причем каждый из Rx и
Ry независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; и R7 не
представляет собой Н или C(0)0Rg; или необязательно, если В
присутствует, то один R7 и R5 вместе образуют Сз-Сюалкиленовый,
С2-Сюгетероалкиленовый, С4-Сюалкениленовый, С2-
Сюгетероалкениленовый, С4-Сюалкиниленовый или С2-
Сюгетероалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила;
каждый R8 независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил;
каждый R9 представляет собой независимо -Q3-T3, в котором Q3 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкоксила, и
Т3 представляет собой Н, галоген, OR12, OR13, NR12R13, NR12C(0)R13, C(0)NR12R13, C(0)R13, S(0)2R13, S(0)2NR12R13 или Rs2, причем Rs2 представляет собой С3-С8циклоалкил, С6-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, и Rs2 необязательно замещен одним или несколькими -Q4-T4, в которых каждый Q4 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-Сзалкениленовый или С2-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0RC, C(0)Rc, S(0)2Rc, S(0)2NRcRd, NRcRd, C(0)NRcRd и NRcC(0)Rd, причем каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или С!-С6алкил; или -Q4-T4 представляет собой оксо; или
R8 и R9, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, в которых каждый Q5 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, С2-С3алкениленовый или С2-С3алкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или С1-С6алкокси, и каждый Т5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-б-членного гетероарила, 0Re, C(0)Re, S(0)2Re, S(0)2NReRf, NReRf, С (0) NReRf и NReC(0)Rf, причем каждый из Re и Rf независимо представляет собой Н или Ci-Сбалкил; или -Q5-T5 представляет собой оксо;
R10 выбран из группы, состоящей из Н и Ci-Сбалкила;
R11 представляет собой -Q6-T6, в котором Q6 представляет собой связь или Ci-Сбалкиленовый, С2-Сбалкениленовый или С2-Сбалкиниленовый линкер, необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила, оксо или Ci-Сбалкоксила, и Т6 представляет собой Н, галоген, 0Rg, NRgRh,
NRgC(0)Rh, C(0)NRgRh, C(0)Rg, S(0)2Rg или Rs3, в которых каждый из
Rg и Rh независимо представляет собой Н, фенил, Сз-СвДиклоалкил
или Ci-Сбалкил, необязательно замещенный Сз-Свдиклоалкилом, или Rg
и Rh вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома,
выбранные из N, О и S, и Rs3 представляет собой Сз-СвДиклоалкил,
Сб-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4
гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил,
и Rs3 необязательно замещен одним или несколькими -Q7-T7, в
которых каждый Q7 независимо представляет собой связь или Ci-
Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый линкер,
каждый необязательно замещенный одним или несколькими из
галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т7
независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ci~
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, 5-6-членного гетероарила, 0Rj, C(0)Rj, NR^Rk, C(0)NRiRk, S(0)2Rj и NRjC(0)Rk, причем каждый из Rj и Rk независимо представляет собой Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами; или -Q7-T7 представляет собой оксо; или
R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-С6алкила, гидроксила или С1-С6алкоксила;
R12 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R13 представляет собой С1-С6алкил, С3-С8Циклоалкил, Сб-Сюарил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q8-T8, в которых каждый Q8 независимо представляет собой связь или Ci-Сзалкиленовый, Сг-Сзалкениленовый или Сг-Сзалкиниленовый линкер, каждый необязательно замещенный одним или несколькими из галогена, циано, гидроксила или Ci-Сбалкокси, и каждый Т8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, Ст.-
С6алкила, С3-С8циклоалкила, С6-Сюарила, 4-7-членного
гетероциклоалкила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-б-членного гетероарила; или -Q8-T8 представляет собой оксо; и
п равняется 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что
(1) соединение формулы (I) не представляет собой 2-(гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-6,7-диметокси-Ы-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-хиназолинамин или
2-циклогексил-б-метокси-N-[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4-хиназолинамин;
(2) если X1 и X3 представляют собой N, X2 представляет собой CR3, X4 представляет собой CR5, X5 представляет собой С, R5 представляет собой 4-12-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими С1-С6алкилами, и R6 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил, который замещен одним или несколькими из необязательно замещенного Ci-Сзалкоксила, то В отсутствует, представляет собой С6-Сюарил, С3-СюЦиклоалкил или 5-10-членный гетероарил; или
(3) если X2 и X3 представляют собой N, X1 представляет собой
CR2, X4 представляет собой CR5, X5 представляет собой С, R5
представляет собой С3-С8циклоалкил или 4-12-членный
гетероциклоалкил, каждый необязательно замещенный одним или
несколькими С1-С6алкилами, и R6 и R2 вместе с атомами, к которым
они присоединены, образуют фенил, который замещен одним или
несколькими необязательно замещенными Ci-Сзалкоксилами, то В
отсутствует, представляет собой С6-Сюарил, С3-СюЦиклоалкил или
5-10-членный гетероарил.
75. Способ предотвращения или лечения нарушения со стороны крови путем ингибирования фермента метилтрансферазы, выбранного из ЕНМТ1 и ЕНМТ2, причем способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из предыдущих пунктов.
76. Способ по любому из предыдущих пунктов, где нарушение со стороны крови представляет собой серповидноклеточную анемию или |3-талассемию.
75.
77. Способ по любому из предыдущих пунктов, где нарушение со стороны крови представляет собой гемобластоз.
78. Способ по любому из предыдущих пунктов, где гемобластоз представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML) или хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL).
79. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение любой из формул (I)-(Xg) представляет собой селективный ингибитор ЕНМТ2.
По доверенности
150
"100
н =
Н ^
о №
в4100
0,000001 0,0001 0,01
Соединение 205 (мкМ)
СЛ СЛ
Hbb-y/общее количество Р-глобулинов (%) = 30,8
Q> ^ г.
g И о
е Рн И
Н s
й я о
Э § §
120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 "20,0 0,0
0,333
ммм
19,2
13.1
0,111 0,037 Соединение 205 (мкМ)
Ш HBB/(HBG+HBB) 1 HBG/ (HBG+HBB)
о Ч -¦
03.
оа н
В" S Ч о
'ШИГ
60,0 :, :¦::::¦::
26,1
40,0 20,0 0,0
Ь-г\
jji -t
2,2
::::::
15.2
5,2 4,0
Соединение 642 (мкМ)
НЬЬ-у/общее количество Р-глобулинов (%) = 26,1
i >
.'•'•'•'•11
120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0
^N *f ^
Соединение 332 (мкМ)
Hbb-y/общее количество Р-глобулинов (%) = 32,9
4,9 3,2 фТ о-
Соединение 418 (мкМ)
Hbb-y/общее количество Р-глобулинов (%) = 26,9
2,1 .О
Количественный MS-анализ абсолютного содержания белка валидирован для всех (3-глобинов клеток человека.
40,0
HbG/(HbB+HbG) MS HbG/(HbB+HbG) PCR
? зо,о
б 20,0
^ 10,0
0,0
:¦ ;;Й;
111
* :Я1
||| ||р
|§ЁФ8г' <"---11Ё;
0,333 0,111 0,037 0,012 0,004 DMSO Соединение 205 (мкМ)
40,0
40,0
40,0r-.......-
" 30,0
О 20,0 M
$ 10,0
0,0 ¦
J§§a
" 30,0 M
I 20,0 У
$ 10,0ri
0,0
%ё;....Ж;;-....Ж;.1 ...MS
" 30,0 О 20,0
$ 10,0
0,0 5
^ ? ^ / /'
Соединение 332 (мкМ)
* <> ^ ^ ^ - ft" "О "P SO "P ^
Соединение 642 (мкМ)
л? Ov А \У
\ V V Ф Ф ss5
", < ъ=г "о *у
Соединение 418 (мкМ)
icmooooo f
Рост клеток со дня 0 по день 14
Результаты долговременного исследования пролиферации клеточной линии MV4-11, обработанной соединением 205
MV-4-11 Соединение 205
Н о
а> Я X
CQ о О-Я
ю я
и Я
100-
50-
День 4 День 7 День 11 День 14
1 ¦ 1 Mllll I ¦ i 11 III) I 1 1 IIIMiq 1 1 1 1111
0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10
[Соединение] мкМ
100
(19)
(19)
(19)
(VI) ,
109
108
297
109
108
297
109
110
297
Ill
Ill
115
115
116
116
120
120
121
121
122
122
126
126
127
127
134
134
135
135
136
136
136
136
136
136
136
136
136
136
136
136
136
136
137
137
147
147
148
148
149
149
150
150
150
150
151
151
153
152
528
153
152
528
153
154
528
155
155
157
156
542
157
156
542
157
158
542
159
159
160
160
161
161
164
164
165
166
579
165
166
579
167
166
579
168
168
169
169
170
170
171
171
172
172
173
173
174
174
175
176
620
175
176
620
177
176
620
178
178
625
625
179
179
180
180
181
181
182
182
185
185
186
186
187
187
188
188
189
189
190
190
191
191
192
192
193
193
194
194
196
196
197
197
200
200
201
201
204
204
205
205
206
206
209
209
210
210
211
211
213
212
753
213
212
753
213
214
753
215
215
217
217
217
217
219
218
796
219
218
796
219
220
796
221
221
222
222
224
224
225
225
226
226
227
227
231
231
232
232
234
234
235
235
238
238
239
239
241
242
935
241
242
935
241
242
935
243
242
935
244
244
245
245
966
966
245
245
966
966
245
245
966
966
245
245
966
966
246
246
975
975
246
246
975
975
246
246
975
975
247
247
990
990
247
247
990
990
247
247
990
990
247
247
990
990
248
248
249
249
249
249
249
249
249
249
249
249
250
250
1018
1018
250
250
1018
1018
251
251
1026
1026
251
251
1026
1026
252
252
1035
1035
252
252
1035
1035
253
253
257
258
1068
257
258
1068
259
258
1068
260
260
261
262
1092
261
262
1092
263
262
1092
265
264
1109
265
264
1109
265
266
1109
267
267
267
267
284
284
284
284
291
291
293
293
294
294
294
294
295
296
Схема 9
298
298
317
317
317
317
318
318
318
318
318
318
323
323
323
323
329
329
329
329
331
331
331
331
333
333
333
333
340
340
340
340
352
352
352
352
358
358
358
358
358
358
358
358
358
358
358
358
358
358
371
371
371
371
373
373
373
373
373
373
375
375
375
375
378
378
378
378
378
378
389
диамина
388
393
393
395
диамина
394
397
397
407
40i
410
410
416
419
419
423
423
423
423
423
423
437
437
437
437
437
437
447
447
448
448
455
455
455
455
468
468
468
468
469
469
472
472
472
472
477
ола
476
479
479
481
481
481
481
481
481
481
481
485
485
485
485
485
485
485
485
487
487
487
487
494
494
494
494
498
498
498
498
499
499
499
499
499
499
500
500
502
502
502
502
502
502
502
502
502
502
516
516
517
517
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
518
518
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
5H), 1,81-1,63
2,24 (s, 3H), 2,13-2,03
519
519
519
519
519
519
519
519
519
519
519
519
519
519
519
519
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
520
520
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
5,83 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,02 (br s, IH) , 4,11 (t,
521
521
522
522
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
522
522
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
522
522
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
522
522
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
522
522
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
522
522
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
522
522
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
522
522
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=2,140 мин, LCMS:
523
523
51 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,020 мин, LCMS:
51 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,020 мин, LCMS:
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
524
525
525
107
107
525
525
107
107
525
525
107
107
525
525
107
107
525
525
107
107
525
525
107
107
525
525
107
107
525
525
107
107
525
525
107
107
526
526
526
526
526
526
526
526
526
526
526
526
526
526
526
526
526
526
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
527
527
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
119
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,357 мин, LCMS31
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
528
528
125
125
529
529
132
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,725 мин, LCMS07
132
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,725 мин, LCMS07
529
529
132
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,725 мин, LCMS07
132
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,725 мин, LCMS07
529
529
132
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,725 мин, LCMS07
132
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,725 мин, LCMS07
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
530
531
531
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
531
531
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
531
531
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
531
531
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
531
531
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
531
531
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
531
531
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
531
531
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
531
531
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
531
531
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
144
6H), 2,18-2,13
2H) ,
is, 3H), 2,72-2,54
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
532
532
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
150
2H) , 3,18-2,9!
6H) .
5H), 2,25-1,86
533
533
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
533
533
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
533
533
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
533
533
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
533
533
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
533
533
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
533
533
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
533
533
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
533
533
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
533
533
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
2,1 Гц, IH), 6,08 (d, J=2,0 Гц, IH), 5,83 (s, IH),
534
534
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
535
535
169
169
536
536
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
536
536
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
536
536
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
536
536
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
536
536
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
536
536
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
536
536
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
536
536
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
536
536
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
175
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=1,15 мин, LCMS 15:
537
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
537
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
539
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
539
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
539
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
539
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
539
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
539
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
539
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
539
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
539
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
539
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
539
538
188 LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,955 мин, LCMS 28:
540
540
541
542
216
3H) .
1,38-1,06
541
542
216
3H) .
1,38-1,06
541
542
216
3H) .
1,38-1,06
541
542
216
3H) .
1,38-1,06
541
542
216
3H) .
1,38-1,06
541
542
216
3H) .
1,38-1,06
541
542
216
3H) .
1,38-1,06
541
542
216
3H) .
1,38-1,06
543
542
216
3H) .
1,38-1,06
544
544
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
544
544
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
544
544
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
544
544
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
544
544
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
544
544
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
544
544
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
544
544
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
544
544
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
230
Гц, IH) , 5,86 (d, J=6,0 Гц, IH) , 5,10-4,92
545
545
546
546
244
244
546
546
244
244
546
546
244
244
546
546
244
244
546
546
244
244
546
546
244
244
546
546
244
244
546
546
244
244
546
546
244
244
546
546
244
244
547
547
251
251
547
547
251
251
547
547
251
251
547
547
251
251
547
547
251
251
547
547
251
251
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
548
267
549
550
267
551
551
552
552
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
553
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
555
554
319
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT= 0,83 мин, LCMS 45:
556
556
557
557
557
557
557
557
557
557
557
557
557
557
557
557
557
557
557
557
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
558
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
559
560
424
6,4-6,16 (m, IH) , 4,20 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 3,91 (s,
561
561
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
561
561
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
561
561
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
561
561
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
561
561
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
561
561
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
561
561
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
442
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,930 мин, LCMS07
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
562
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
563
563
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
461
LC-MS: (ES, масса/заряд): RT=0,63 мин, LCMS 53
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
564
564
478
478
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
565
565
496
496
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
566
566
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
3,40 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 2H), 1,91-1,89 (m,
567
567
517b
(m, IH), 2,38-2,04 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (d,
517b
(m, IH), 2,38-2,04 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (d,
567
567
517b
(m, IH), 2,38-2,04 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (d,
517b
(m, IH), 2,38-2,04 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (d,
567
567
517b
(m, IH), 2,38-2,04 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (d,
517b
(m, IH), 2,38-2,04 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (d,
567
567
517b
(m, IH), 2,38-2,04 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (d,
517b
(m, IH), 2,38-2,04 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (d,
567
567
517b
(m, IH), 2,38-2,04 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (d,
517b
(m, IH), 2,38-2,04 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (d,
569
568
551
569
568
551
569
568
551
569
568
551
569
568
551
569
568
551
569
568
551
569
568
551
569
568
551
569
568
551
569
568
551
569
568
551
569
568
551
569
570
551
571
572
625
571
572
625
573
572
625
575
574
673
575
574
673
575
576
673
577
577
762
578
762
578
579
579
796
796
581
580
812
581
580
812
581
582
812
583
583
584
584
855
585
855
585
586
586
877
877
587
587
589
588
900
589
588
900
589
590
900
591
591
592
592
593
594
1019
593
594
1019
595
594
1019
596
596
634
634
634
634
639
638
амин,
N-(3,5-дифторбензил)-2-(3-(пирролидин-1-
641
641
642
642
642
642
643
643
643
643
643
643
643
643
644
644
661
661
662
662
662
662
662
662
663
663
663
663
665
б б б
668
668
Фиг. IA
Фиг. IA
Соединение 205
Соединение 205
Фиг. IA
Фиг. IA
Соединение 205
Соединение 205
Фиг. IA
Фиг. IA
Соединение 205
Соединение 205
Фиг. IB
Фиг. IB
Соединение 418
Соединение 418
Фиг. 1С
Фиг. 1С
Фиг. ID
Фиг. ID
Соединение 332
Соединение 332
Фиг. 2
Фиг. 2
Фиг. 2
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 3
Фиг. 3
Фиг. 3
Фиг. 3
Фиг. 3
Фиг. 3
Фиг. 3
Фиг. 3
Фиг. 3
Фиг. 3
Фиг. 3
Фиг. 4
Фиг. 4
Фиг. 5
Фиг. 5
Фиг. 5
Фиг. 5
|
