[RU]

Предложены способы лечения нарушения (например, боли, фиброза), связанного с CB ₂ -рецептором. Эти способы направлены на снижение риска нежелательных явлений вследствие сниженных артериального давления и/или частоты сердечных сокращений у субъектов, нуждающихся в лечении соединением-агонистом CB ₂ -рецептора (например, APD371).

(57) Реферат / Формула:

Предложены способы лечения нарушения (например, боли, фиброза), связанного с CB ₂ -рецептором. Эти способы направлены на снижение риска нежелательных явлений вследствие сниженных артериального давления и/или частоты сердечных сокращений у субъектов, нуждающихся в лечении соединением-агонистом CB ₂ -рецептора (например, APD371).

---

Евразийское (21) 201892280 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.04.10
(51) Int. Cl.
A61K31/415 (2006.01) A61K31/497 (2006.01) C07D 231/54 (2006.01)
(54) СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СЕЛЕКТИВНЫМИ АГОНИСТАМИ CB2-РЕЦЕПТОРА
(31) 62/320,572
(32) 2016.04.10
(33) US
(86) PCT/US2017/026848
(87) WO 2017/180528 2017.10.19
(71) Заявитель:
АРЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.
(US)
(72) Изобретатель: Шанахан Уилльям (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Предложены способы лечения нарушения (например, боли, фиброза), связанного с СБ2-ре-цептором. Эти способы направлены на снижение риска нежелательных явлений вследствие сниженных артериального давления и/или частоты сердечных сокращений у субъектов, нуждающихся в лечении соединением-агонистом СБ2-рецептора (например, APD371).
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-553333ЕА/052 СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СЕЛЕКТИВНЫМИ АГОНИСТАМИ СВ2-РЕЦЕПТОРА
Перекрестная ссылка на связанные заявки
Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке США № 62/320572, поданной 10 апреля 2016 года, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки в ее полном объеме.
Область техники
Данная заявка в целом относится к способам лечения субъекта, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Каннабиноиды представляют собой группу внеклеточных сигнальных молекул, которые встречаются как у растений, так и у животных. Сигналы от этих молекул опосредуются у животных двумя рецепторами, связанными с G-белком, каннабиноидным рецептором 1 типа (CBi) и каннабиноидным рецептором 2 типа (СВ2) . CBi экспрессируется наиболее широко в нейронах центральной нервной системы (ЦНС), но также и присутствует в более низких концентрациях во многих периферических тканях и клетках {Nature, 346:561-564, 1990), в то время как СВ2 экспрессируется преимущественно, хотя и не исключительно, в тканях, которые не являются нервными, например, в гематопоэтических клетках, эндотелиальных клетках, остеобластах, остеокластах, эндокринной части поджелудочной железы и линиях раковых клеток {Nature, 365:61-65, 1993; и как описано в Pharmacol. Rev., 58(3): 389462, 2006). Считается, что CBi преимущественно отвечает за опосредование психотропных эффектов каннабиноидов в организме, в то время как СВ2, как полагают, преимущественно отвечает за большинство их эффектов, не относящихся к нервной системе.
Агонисты СВ2-рецептора пригодны при лечении нескольких состояний, в том числе боли. В данной области техники существует потребность в разработке способов использования агонистов СВ2-рецептора в безопасных и эффективных видах лечения и для снижения риска нежелательных явлений. Способы, описанные в
данном документе, удовлетворяют этой потребности и также обеспечивают соответствующие преимущества. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное раскрытие отчасти относится к способам лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, соединением-агонистом СВ2-рецептора (например, APD371).
Большинство агонистов СВ2 в литературе были описаны
недостаточно in vitro. Кроме того, многие из соединений, которые
были описаны, являются частичными агонистами с ограниченной
селективностью по отношению к СВ2-рецептору. Например, многие
агонисты СВ2-рецептора являются неизбирательными при
концентрациях > 1 мкМ и вызывают эффекты, которые не являются СВ2-
опосредованными. Поскольку CBi-опосредованные побочные эффекты
возникают при низкой загрузке рецептора, эти соединения могут
демонстрировать непреднамеренные побочные эффекты,
опосредованные СВ1г которые неправильно интерпретируются как опосредованные СВ2.
В моделях боли у грызунов частичные агонисты СВ2 (особенно те, которые также вызывают только частичную интернализацию СВ2-рецептора в клетках) быстро приводят к тахифилаксии, несмотря на стабильное содержание в плазме крови. В отличие от этого, полные агонисты СВ2-рецептора характеризуются длительным эффектом, который хорошо согласуется с содержанием в плазме крови. Таким образом, устойчивая и эффективная интернализация СВ2-рецептора является важным фактором при выборе соединений для лечения нарушений, опосредуемых СВ2-рецепторами.
APD371 является высокоселективным и эффективным агонистом СВ2-рецептора с высоким периферическим ограничением. APD371 функционирует в качестве полного агониста СВ2-рецептора и индуцирует высокий уровень интернализации СВ2-рецептора в клетках. Это важные характеристики для снижения частоты проблем для безопасности и переносимости, которые связаны с существующими видами терапии.
Сердечно-сосудистые эффекты в доклинических исследованиях в моделях на животных в случае APD371 не наблюдались. Кроме того, увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось при самых
высоких дозах в одном клиническом исследовании с использованием возрастающих доз у субъектов-людей, которым вводили APD371. Такие наблюдения делают открытия, представленные в данном документе, необычными и неожиданными, в частности, вывод о том, что введение соединения, являющегося селективным агонистом СВ2-рецептора, может приводить к снижению частоты сердечных сокращений и/или артериального давления (по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения соединения, являющегося селективным агонистом СВ2-рецептора).
Хотя снижение частоты сердечных сокращений и/или артериального давления может быть бессимптомным у здорового человека, оно может представлять серьезную угрозу для больных людей или, в частности, для способов лечения. Например, снижение частоты сердечных сокращений и/или артериального давления может быть проблематичным для пожилого индивидуума, индивидуума с ранее существовавшим сердечно-сосудистым заболеванием (например, гипотензией или брадикардией), индивидуума, который медленно метаболизирует APD371, или индивидуума, который получает другую терапию, которая снижает частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление.
Необычные результаты, представленные в данном документе, учитываются в способах данного раскрытия, в том числе в способах отбора индивидуумов для лечения соединением, являющимся селективным агонистом СВ2-рецептора (например, APD371), и в способах лечения субъекта, нуждающегося в лечении, соединением, являющимся селективным агонистом СВ2-рецептора. Кроме того, предложены способы модификации схем лечения для индивидуума, которого уже лечат соединением, являющимся селективным агонистом СВ2-рецептора (например, APD371), и который имеет риск развития или у которого уже развились низкая частота сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление после исходного лечения соединением, являющимся селективным агонистом СВ2-рецептора. Модифицированные схемы лечения включают в себя прерывание лечения соединением, являющимся селективным агонистом СВ2-рецептора, и/или продолжение назначения субъекту лечения сниженной дозой селективного агониста СВ2-рецептора по сравнению
с исходной дозой, вводимой во время терапии. Способы по данному раскрытию также охватывают оценку артериального давления и/или частоты сердечных сокращений во время курса лечения соединением, являющимся селективным агонистом СВ2-рецептора. Кроме того, в способах учитываются лекарственные взаимодействия с соединением, являющимся селективным агонистом СВ2-рецептора (т.е., вне независимости от того, вводится ли лекарственное средство или его предполагается вводить субъекту во время терапии соединением, являющимся селективным агонистом СВ2-рецептора, оно снижает частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление в присутствии соединения, являющегося селективным агонистом СВ2-рецептора).
В одном иллюстративном варианте реализации в данном раскрытии предложен способ (Способ 1) лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора, при этом способ включает в себя стадии:
а) выявления наличия или отсутствия фактора риска у субъекта-человека, при этом фактором риска является одно или оба:
i. низкая частота сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление; и
ii. риск низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления; и
Ы) введения терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку, если условие фактора риска на стадии а) отсутствует; или
Ь2) если фактор риска на стадии а) выявлен, то либо:
i. отсутствие введения селективного агониста СВ2-рецептора
субъекту-человеку; либо
ii. введение селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-
человеку в дозе, меньшей, чем терапевтически эффективное
количество на стадии Ы) .
В данном раскрытии предложены дополнительные иллюстративные варианты реализации, в том числе:
1.1 Способ 1, в котором фактор риска на стадии а) отсутствует.
1.2 Способ 1.1, который дополнительно включает введение субъекту-человеку дополнительной дозы селективного агониста СВ2-рецептора, в котором количество дополнительной дозы является таким же или большим, чем терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора на стадии Ы) .
1.3 Способ 1.1, который дополнительно включает введение субъекту-человеку дополнительной дозы селективного агониста СВ2-рецептора, в котором количество дополнительной дозы такое же, как и терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора на стадии Ы) .
1.4 Способ 1, в котором выявляется фактор риска на стадии
а) .
1.5 Способ 1.4, в котором селективный агонист СВ2-рецептора вводят субъекту-человеку в дозе, меньшей терапевтически эффективного количества на стадии Ы).
1.6 Способ 1.5, который дополнительно включает введение субъекту-человеку одной или нескольких дополнительных доз селективного агониста СВ2-рецептора, в котором одна или несколько дополнительных доз находятся в количестве селективного агониста СВ2-рецептора, которое меньше терапевтически эффективного количества на стадии Ы), и больше, чем более низкая доза по Способу 1.5.
1.7 Способ 1.6, в котором одна или несколько дополнительных доз селективного агониста СВ2-рецептора представляют собой непрерывно возрастающие количества селективного агониста СВ2-рецептора.
1.8 Способ 1.5, который дополнительно включает увеличение количества дозы селективного агониста СВ2-рецептора.
1.9 Любой Способ 1 или 1.1-1.5, в котором риск низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления на стадии а) представляет собой одно или несколько из условий, перечисленных в пунктах a-f ниже:
а. субъект:
i. находился или находится на длительном постельном режиме;
ii. находится на первых 24 неделях беременности;
iii. испытывал снижение объема крови (например, в
результате травмы, сильного внутреннего кровотечения, обезвоживания);
iv. принимает антигипертензивный препарат, мочегонное
средство, бета-блокатор, лекарственное средство для лечения
болезни Паркинсона, трициклический антидепрессант, препарат для
лечения эректильной дисфункции в отдельности или в сочетании с
нитроглицерином, дигоксином или антиаритмическим средством;
v. принимает наркотические средства или алкоголь;
vi. имел сердечный приступ;
vii. имеет проблемы с сердечным(сердечными)
клапаном(клапанами);
viii. имеет ишемическую болезнь сердца;
ix. имеет эндокардит, миокардит, гипотиреоз, болезнь паращитовидной железы, болезнь Аддисона, низкий уровень сахара в крови, сахарный диабет, септический шок, нейтрально опосредованную гипотензию, анемию, электролитный дисбаланс, высокие уровни калия в крови или дефицит витамина В-12 и/или фолиевой кислоты;
b. предшествующее введение нитратов, альфа-блокаторов,
бета-блокаторов, антигипертензивных препаратов,
сосудорасширяющих средств, дигоксина, амиодарона, алкоголя или
лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами или
индукторами CYP, например, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или CYP3A4/3A5;
c. предшествующее введение одного или нескольких:
i. агентов, которые повышают содержание селективного агониста СВ2-рецептора;
ii. агентов, которые замедляют метаболизм селективного агониста СВ2-рецептора;
iii. агентов, которые повышают накопление метаболитов
селективного агониста СВ2-рецептора у субъекта-человека по
сравнению с отсутствием лекарственного средства или агента;
iv. агентов, которые конкурируют с селективным агонистом
СВ2-рецептора за связывание белка; или
v. агентов, которые вызывают удлинение QT;
d. медицинское состояние, которое, как известно, снижает
частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление, например, состояние сердца, которое приводит к снижению частоты сердечных сокращений (брадикардии);
e. в анамнезе цереброваскулярные заболевания,
головокружение, предобморочное состояние, обморок, головная
боль, тошнота, гипотензия, синкопе, шок, нестабильность
гемодинамики, брадикардия, стеноз аортального клапана, инфаркт
миокарда, ишемия, сердечная недостаточность или нарушение
проводимости; и
f. нарушенная функция CYP, например, статус человека
медленно или с промежуточной скоростью метаболизирующего CYP,
например, где CYP представляет собой CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или CYP3A4/3A5.
1.10 Любой Способ 1 или 1.1-1.6, в котором фактором риска на стадии а) является низкая частота сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление.
1.11 Любой Способ 1 или 1.1-1.6, в котором фактором риска на стадии а) является риск низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления.
1.12 Любой Способ 1 или 1.1-1.8, который дополнительно включает стадию идентификации субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора.
Следует понимать, что перечни в пунктах a-f в вышеизложенном Способе 1.6 не являются взаимоисключающими и могут перекрываться таким образом, что определенное условие может находиться более чем в одном из пунктов a-f. Например, ингибитор CYP в пункте b также может представлять собой агента, который увеличивает содержание селективного агониста СВ2-рецептора в пункте с.
Во втором иллюстративном варианте реализации в раскрытии предложен способ (Способ 2) лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора, при этом способ включает в себя стадии:
a. введения терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку;
b. выявления частоты сердечных сокращений и/или
артериального давления субъекта-человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора; и либо:
i. продолжения введения селективного агониста СВ2-рецептора
субъекту-человеку, если частота сердечных сокращений и/или
артериальное давление человека после введения селективного
агониста СВ2-рецептора не снижается на определенное количество по
сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным
давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора; либо
ii. прекращения введения терапевтически эффективного
количества селективного агониста СВ2-рецептора, если частота
сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта-
человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора
снижается на определенное количество по сравнению с частотой
сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения
селективного агониста СВ2-рецептора.
В данном раскрытии предложены дополнительные иллюстративные варианты реализации, в том числе:
2.1 Способ 2, в котором частота сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта после введения селективного агониста СВ2-рецептора снижается на определенное количество по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора;
при этом способ дополнительно включает введение субъекту-человеку более низкой дозы селективного агониста СВ2-рецептора.
2.2 Способ 2.1, в котором более низкая доза селективного агониста СВ2-рецептора является меньшей, чем терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора на стадии (а).
2.3 Способ 2.2, который дополнительно включает введение субъекту-человеку одной или нескольких дополнительных доз селективного агониста СВ2-рецептора, в котором одна или несколько дополнительных доз находятся в количестве селективного агониста СВ2-рецептора, которое меньше терапевтически эффективного количества на стадии Ы), и больше, чем более низкая доза по Способу 2.2.
2.4 Способ 2.3, в котором одна или несколько дополнительных
доз селективного агониста СВ2-рецептора представляют собой непрерывно возрастающие количества селективного агониста СВ2-рецептора.
2.5 Способ 2.1, который дополнительно включает увеличение количества дозы селективного агониста СВ2-рецептора.
2.6 Способ 2, в котором частота сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта после введения селективного агониста СВ2-рецептора не снижается на определенное количество по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора;
при этом способ дополнительно включает введение субъекту-человеку дополнительной дозы селективного агониста СВ2-рецептора, которая является такой же или большей, чем терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора на стадии а).
2.7 Способ 2.6, в котором дополнительная доза селективного агониста СВ2-рецептора является такой же, как и терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора на стадии (а).
2.8 Способ 2.6, в котором дополнительная доза селективного агониста СВ2-рецептора является большей, чем терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора на стадии (а).
2.9 Любой Способ 2 или 2.1-2.8, который дополнительно включает стадию идентификации субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора.
В третьем иллюстративном варианте реализации в раскрытии предложен способ (Способ 3) лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора, при этом способ включает в себя стадии:
a) выявления частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека до введения селективного агониста СВ2-рецептора;
b) введения терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку;
c) выявления частоты сердечных сокращений и/или
артериального давления субъекта-человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора; и либо:
i) если частота сердечных сокращений и/или артериальное давление, выявленные на стадии с) , не снижаются на определенное количество по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора, то продолжения введения селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку; либо
ii) если частота сердечных сокращений и/или артериальное давление, выявленные на стадии с) , снижаются на определенное количество по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора, то либо:
прекращения введения селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку; либо
продолжения введения селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку в дозе, меньшей, чем доза селективного агониста СВ2-рецептора на стадии Ь).
В данном раскрытии предложены дополнительные иллюстративные варианты реализации, в том числе:
3.1 Способ 3, в котором частота сердечных сокращений и/или артериальное давление, выявленные на стадии с), не снижаются на определенное количество по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
3.2 Способ 3, в котором частота сердечных сокращений и/или артериальное давление, выявленные на стадии с) , снижаются на определенное количество по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
3.3 Способ 3.2, в котором введение селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку продолжается в дозе, меньшей, чем доза селективного агониста СВ2-рецептора на стадии Ь).
3.4 Способ 3.3, который дополнительно включает введение субъекту-человеку одной или нескольких дополнительных доз селективного агониста СВ2-рецептора, в котором одна или несколько
3.1
дополнительных доз находятся в количестве селективного агониста СВ2-рецептора, которое меньше терапевтически эффективного количества на стадии Ь) , и больше, чем более низкая доза на стадии (с) ii.
3.5 Способ 3.4, в котором одна или несколько дополнительных доз селективного агониста СВ2-рецептора представляют собой непрерывно возрастающие количества селективного агониста СВ2-рецептора.
3.6 Способ 3.2, который дополнительно включает увеличение количества дозы селективного агониста СВ2-рецептора.
3.7 Любой Способ 3 или 3.1-3.6, в котором доза ниже, чем доза селективного агониста СВ2-рецептора на стадии Ь), представляет собой
дозу, которая составляет от или от приблизительно 10% до 80% терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора на стадии Ь) ; например, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% или 10% терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора на стадии Ь) ; например, 50% или 75% терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора на стадии Ь); или
дозу, которую выбирают из или из приблизительно 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 2 5 мг, 3 0 мг, 35 мг, 4 0 мг, 4 5 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг, 2 00 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 00 мг, 42 5 мг, 4 50 мг и 475 мг; например, 2 5 мг, 50 мг, 7 5 мг или 100 мг три раза в сутки; например, 7 5 мг, 150 мг; 22 5 мг или 300 мг в сутки.
3.8 Любой Способ 3 или 3.1-3.4, в котором субъекту-человеку ранее вводили агент, выбранный из одного или нескольких агентов, перечисленных ниже в пунктах а-с:
а. антигипертензивного препарата, диуретика, бета-блокатора, лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона, трициклического антидепрессанта, лекарственного средства для лечения эректильной дисфункции в отдельности или в
сочетании с нитроглицерином, дигоксином или антиаритмическими средствами, наркотическими средствами или алкоголем;
b. нитратов, альфа-блокаторов, бета-блокаторов,
антигипертензивных препаратов, сосудорасширяющих средств,
дигоксина, амиодарона, алкоголя или лекарственных препаратов,
которые являются ингибиторами или индукторами CYP, например,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A
или CYP3A4/3A5;
c. агентов, которые:
i. увеличивают содержание селективного агониста СВ2-
рецептора;
ii. замедляют метаболизм селективного агониста СВ2-рецептора;
iii. повышают накопление метаболитов селективного агониста СВ2-рецептора у субъекта-человека по сравнению с отсутствием лекарственного средства или агента;
iv. конкурируют с селективным агонистом СВ2-рецептора за
связывание белка; или
v. вызывают удлинение QT.
3.9 Любой Способ 3 или 3.1-3.8, который дополнительно включает стадию идентификации субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора.
В данном раскрытии предложены дополнительные иллюстративные варианты реализации, в том числе:
А1. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, в котором низкая частота сердечных сокращений составляет менее чем или менее чем приблизительно 60, 55, 50, 45 или 40 ударов в мин. (уд. /мин.); например, менее чем или менее чем приблизительно 50 уд./мин.; и/или в котором низкая частота сердечных сокращений представляет собой снижение по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 10 уд./мин. от частоты сердечных сокращений до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
А2. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1, в котором низкое артериальное давление представляет собой систолическое
артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75 или 70 мм рт. ст.; например, систолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 90 мм рт. ст.
A3. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А2, в котором низкое артериальное давление представляет собой диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 80, 75, 70, 65, 60, 55 или 50 мм рт. ст.; например, диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 60 мм рт. ст.; или диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 50 мм рт. ст.
А4. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-АЗ, в котором низкое артериальное давление представляет собой систолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 90 мм рт. ст., и в котором диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 50 мм рт. ст., или систолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 95 мм рт. ст., и диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 60 мм рт. ст., и в котором снижение артериального давления на определенное количество представляет собой по меньшей мере снижение на 10 мм рт. ст. от систолического и/или диастолического артериального давления до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
А5. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А4, в котором снижение частоты сердечных сокращений на определенное количество представляет собой снижение частоты сердечных сокращений по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 5%, 10%, 15%, 20% или 25%; или приблизительно на 5, 10, 15, 20 или 25 уд./мин.
Аб. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А5, в котором снижение артериального давления на определенное количество представляет собой снижение по сравнению с исходным систолическим артериальным давлением по меньшей мере или по меньшей мере
приблизительно на 5%, 10%, 15%, 20% или 25%; и/или снижение от исходного диастолического артериального давления по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 5%, 10%, 15%, 20% или 25%.
А7. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ Al-Аб, в котором снижение артериального давления на определенное количество представляет собой снижение систолического артериального давления по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 5, 10, 15, 20 или 2 5 мм рт. ст.; и/или снижение диастолического артериального давления по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 5, 10, 15, 2 0 или 2 5 мм рт. ст.
А8. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А7, в котором селективный агонист СВ2-рецептора выбирают из соединений А-Н, описанных ниже.
А9. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А8, в котором селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371.
А10. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А9, в котором селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371 и в котором терапевтически эффективное количество (количество первой дозы) выбирают из или приблизительно из 10-500 мг; например, 102 50 мг; например, 10-150 мг; например, 25-100 мг; например, 2 52 50 мг, например, 2 5-50 мг, 75 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг; например, 2 5 мг, 50 мг, 7 5 мг или 100 мг.
All. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А10, в котором терапевтически эффективное количество (количество первой дозы) селективного агониста СВ2-рецептора вводят более одного раза; например, с частотой один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.
А12. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А11, в котором селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371 и в котором количество второй дозы выбирают из или приблизительно из
10-50 0 мг; например, 10-2 50 мг; например, 10-150 мг; например, 25-100 мг; например, 2 5-2 50 мг; например, 2 5-50 мг, 75 мг, 100 мг, 2 00 мг или 2 50 мг; например, 2 5 мг, 50 мг, 7 5 мг или 100 мг.
А13. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А12, в котором количество второй дозы селективного агониста СВ2-рецептора вводят более одного раза; например, с частотой, выбранной из одного раза в сутки, двух раз в сутки, трех раз в сутки или четырех раз в сутки.
А14. Любой Способ 1.2, 1.4, 1.5-1.9, или Способ 2 или 2.12.2, или Способ 3 или 3.1-3.2, или Способ А1-А13, который дополнительно включает оценку частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека после введения второй дозы.
А15. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А14, в котором селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371 и в котором стандартную дозу выбирают из или из приблизительно 1050 0 мг; например, 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 2 5 мг, 3 0 мг, 35 мг, 4 0 мг, 4 5 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг, 2 00 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 0 0 мг, 42 5 мг, 4 50 мг, 4 7 5 мг и 50 0 мг.
А16. Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А15, в котором селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371 и в котором стандартную дозу выбирают из или из приблизительно 10-250 мг; например, 10-150 мг; например, 25-100 мг; например, 2 5 мг, 50 мг, 7 5 мг, 100 мг, 2 00 мг или 2 50 мг; например, 2 5 мг, 50 мг, 7 5 мг или 10 0 мг.
А17. Любой способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А16, в котором стандартную дозу вводят с частотой один раз в сутки, два раза в сутки, три раз в сутки или четыре раза в сутки.
А18. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А17, в котором
селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371 и в котором терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора представляет собой дозу, составляющую или приблизительно составляющую от 2 5 мг до 100 мг.
А19. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А18, в котором терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора составляет от 25 мг до 100 мг на введение при введении два или три раза в сутки; или составляет менее чем приблизительно 600, приблизительно 400, приблизительно 300 или приблизительно 250 мг в сутки; или составляет приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 22 5 мг или приблизительно 300 мг в сутки.
А20. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А19, в котором селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371 и в котором доза, которая ниже стандартной дозы, составляет 75 мг, 5 0 мг, 2 5 мг или 12,5 мг.
А21. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А20, в котором доза, которая ниже терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора, составляет или составляет приблизительно 50 мг.
А22. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А21, в котором доза, которая ниже терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора, составляет или составляет приблизительно 100 мг.
А23. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А22, в котором дозу, которая ниже терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора, вводят с частотой, выбранной из группы, состоящей из одного раза в сутки, двух раз в сутки, трех раз в сутки и четырех раз в сутки.
А24. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А23, который
дополнительно включает оценку частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека до или после введения селективного агониста СВ2-рецептора.
А25. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А24, который дополнительно включает оценку частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека после введения количества более низкой дозы.
А2б. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А25, который дополнительно включает контроль субъекта-человека в отношении нежелательной реакции (такой как гипотензия, синкопе и/или брадикардия) после введения селективного агониста СВ2-рецептора.
А27. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А26, который дополнительно включает оценку частоты сердечных сокращений и/или артериального давления и/или состояния, связанного с ними, для субъекта-человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора; например, в случае, когда оценка частоты сердечных сокращений и/или артериального давления человека включает в себя измерение частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека.
А28. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А27, в котором частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта-человека оценивают через приблизительно или по меньшей мере через приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5 или б часов после введения селективного агониста СВ2-рецептора.
А29. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А28, в котором выявлен или не выявлен фактор риска; или оценивают частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта-человека; на основе по меньшей мере одного определения, выбранного из группы, состоящей из:
(i) определения с помощью электрокардиограммы того, что субъект-человек имеет или не имеет низкую частоту сердечных
сокращений;
(ii) определения с помощью жизненно важных показателей того, что субъект-человек имеет или не имеет низкую частоту сердечных сокращений;
(iii) определения с помощью жизненно важных показателей того, что субъект-человек имеет или не имеет низкое систолическое и/или диастолическое артериальное давление;
(iv) определения того, что субъект-человек имеет или не имеет в анамнезе низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое систолическое и/или диастолическое артериальное давление и/или состояние, связанное с ними;
(v) определения того, что субъект-человек имеет или не имеет нарушенную элиминацию селективного агониста СВ2-рецептора; и
(vi) определения того, что субъект-человек является или не является человека медленно или с промежуточной скоростью метаболизирующим CYP.
АЗО. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А29, в котором селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, при этом терапевтически эффективное количество APD371 составляет или составляет приблизительно
10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 2 5 мг, 3 0 мг, 35 мг, 4 0 мг, 4 5 мг, 50 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг, 2 00 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 00 мг, 42 5 мг, 4 50 мг, 475 мг или 50 0 мг; или
составляет или составляет приблизительно 10 мг, 25 мг, 50 мг, 7 5 мг, 150 мг или 2 00 мг; и
его вводят один, два, три или четыре раза в сутки.
А31. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А30, в котором селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, при этом максимальная доза APD371 составляет или составляет приблизительно
10 мг, 2 5 мг, 50 мг, 7 5 мг, 100 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг
или 2 00 мг на введение; и/или
7 5 мг, 150 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 00 мг, 42 5 мг, 4 50 мг, 475 мг, 50 0 мг, 52 5 мг, 550 мг, 57 5 мг или 60 0 мг в сутки.
А32. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А31, в котором селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371 и в котором количество APD371 меньше или равно 200 мг на введение.
АЗЗ. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А28, в котором
нормальная частота сердечных сокращений составляет по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно 60 уд./мин.; или составляет приблизительно от 60 до 100 уд./мин.; и
нормальное артериальное давление представляет собой систолическое артериальное давление от приблизительно 90 мм рт. ст. до приблизительно 119 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление - от приблизительно 60 мм рт. ст. до приблизительно 7 9 мм рт. ст.
А32. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А28, в котором субъект-человек не участвует в многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, предназначенном для:
(i) изучения безопасности или эффективности селективного
агониста СВ2-рецептора, и/или
(ii) получения в результате этого данных, подаваемых в
регуляторный орган для утверждения селективного агониста СВ2-
рецептора для лечения человека.
А34. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-АЗЗ, в котором субъект-человек представляет собой человека пожилого возраста.
А35. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А34, в котором:
частоту сердечных сокращений выбирают из группы, состоящей из частоты сердечных сокращений в состоянии покоя, частоты сердечных сокращений в положении лежа на спине и частоты сердечных сокращений в положении стоя;
артериальное давление выбирают из группы, состоящей из систолического артериального давления и диастолического артериального давления; при этом:
систолическое артериальное давление выбирают из группы, состоящей из систолического артериального давления в состоянии покоя, систолического артериального давления в положении лежа на спине и систолического артериального давления в положении стоя; и
диастолическое артериальное давление выбирают из группы, состоящей из диастолического артериального давления в состоянии покоя, диастолического артериального давления в положении лежа на спине и диастолического артериального давления в положении стоя.
АЗб. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А35, в котором селективный агонист СВ2-рецептора вводят перорально.
А37. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ Al-АЗб, в котором селективный агонист СВ2-рецептора находится в форме таблетки или капсулы.
А38. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А37, в котором фактор риска выбирают по меньшей мере из одного из следующего: головокружения, предобморочного состояния, обморока, головной боли, тошноты, гипотензии, синкопе, шока, нестабильности гемодинамики, брадикардии, стеноза аортального клапана, инфаркта миокарда, ишемии, сердечной недостаточности или нарушения проводимости.
А39. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А38, в котором лечение представляет собой лечение или профилактику нарушения, опосредованного СВ2-рецептором.
А40. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А39, в котором лечение представляет собой лечение или профилактику нарушения, опосредованного СВ2-рецептором, выбранного из боли; боли в
костях; боли в суставах; мышечной боли; зубной боли; мигрень и
другой головной боли; воспалительной боли; нейропатической боли;
боли, которая возникает в качестве нежелательного эффекта
терапевтических средств; боли, ассоциированной с расстройством,
выбранным из остеоартрита, рака, рассеянного склероза,
аллергических реакций, нефритического синдрома, склеродермии,
тиреоидита, диабетической невропатии, фибромиалгии, ВИЧ-
обусловленной нейропатии, ишиаса и аутоиммунных состояний;
острой и/или хронической воспалительной боли; острой и/или
хронической нейропатической боли; боли, вызванной химиотерапией;
острой послеоперационной боли; боли в животе, ассоциированной с
воспалительным заболеванием кишечника (IBD); некорешковой боли в
пояснице; боли вследствие фиброза печени, первичного билиарного
цирроза, неалкогольного стеатогепатита, почечного фиброза,
эндометриоза и интерстициального цистита; гипералгезии;
аллодинии; воспалительной гипералгезии; нейропатической
гипералгезии; острой ноцицепции; остеопороза; спастичности,
ассоциированной с рассеянным склерозом; аутоиммунных нарушений,
например, аутоиммунного расстройства, выбранного из группы,
состоящей из рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре,
полирадикулоневропатии, хронической воспалительной
демиелинизации, ревматоидного артрита, псориатического артрита,
анкилозирующего спондилоартрита и реактивного артрита;
аллергических реакций, например, аллергической реакции,
ассоциированной с расстройством, выбранным из атопического
дерматита, зуда, крапивницы, астмы, конъюнктивита,
аллергического ринита и анафилаксии; воспаления ЦНС, например,
воспаление ЦНС, ассоциированного с нарушением, выбранным из
болезни Альцгеймера, инсульта, деменции, бокового
амиотрофического склероза и вируса иммунодефицита человека;
атеросклероза; нежелательной активности иммунных клеток и
воспаления, ассоциированного с нарушением, выбранным из
остеоартрита, анафилаксии, болезни Бехчета, отторжения
трансплантата, васкулита, подагры, спондилоартрита, вирусного
заболевания, бактериального заболевания, волчанки,
воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного гепатита и
сахарного диабета 1 типа; возрастной дегенерации желтого пятна; кашля; лейкоза; лимфомы; опухолей ЦНС; рака простаты; болезни Альцгеймера; повреждения, вызванного инсультом; деменции; амиотрофического бокового склероза и болезни Паркинсона.
А41. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А40, в котором лечение представляет собой лечение острой и/или хронической воспалительной боли.
А42. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А41, в котором лечение представляет собой лечение острой и/или хронической нейропатической боли.
А43. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А42, в котором лечение представляет собой лечение воспаления или воспалительного состояния.
А44. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А43, в котором субъект-человек является человека медленно или с промежуточной скоростью метаболизирующим CYP.
А45. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А44, в котором субъект-человек является человеком медленно или с промежуточной скоростью метаболизирующим CYP и в котором CYP выбирают из группы, состоящей из CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP3A4/3A5.
А4б. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А45, который дополнительно включает определение того, что субъект-человек получает стабильную терапию альфа-блокаторами до начала лечения селективным агонистом СВ2-рецептора.
А47. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А4 6, в котором селективный агонист СВ2-рецептора повышает интернализацию СВ2-рецептора в клетке по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей
мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98% или по меньшей мере приблизительно на 99% от уровня интернализации, который возник бы, если бы клетку приводили в контакт с СР55,940.
А48. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А47, в котором селективность селективного агониста СВ2-рецептора идентифицируют или ранее идентифицировали как таковую, которая характеризуется
по меньшей мере 50-кратной,
меньшей
мере
100-
-кратной,
меньшей
мере
500-кратной,
меньшей
мере
750-
кратной,
меньшей
мере
1000-кратной,
меньшей
мере
2000-
-кратной,
меньшей
мере
3000-кратной,
меньшей
мере
4000-
-кратной,
меньшей
мере
5000-кратной,
меньшей
мере
6000-
-кратной,
меньшей
мере
7000-кратной,
меньшей
мере
8000-
-кратной,
меньшей
мере
9000-кратной или по
меньшей
мере
10000
-кратной
раз
селективностью к СВ2-рецептору
человека
сравнению с
CBi-
рецептором человека.
А49. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А48, в котором способ дополнительно включает:
снижение количества дозы селективного агониста СВ2-рецептора (например, APD371) во время введения агента, описанного в пункте а или пункте b Способа 1.5; или
снижение количества дозы агента, описанного в пункте а или пункте b Способа 1.5, во время введения селективного агониста СВ2-рецептора (например, APD371);
титрование селективного агониста СВ2-рецептора (например, APD371) в присутствии агента, описанного в пункте а-с Способа 1.6; или
титрование агента, описанного в пункте а или пункте с Способа 1.6, в присутствии селективного агониста СВ2-рецептора (например, APD371).
А50. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А49, в котором способ дополнительно включает совместное введение котерапевтического соединения с селективным агонистом СВ2-рецептора; например:
анальгетических соединений, таких как: ацетаминофен; а также
НПВС, например, аспирина, холина и магния салицилатов, холина салицилата, целекоксиба, диклофенака калия или натрия, дифлунизала, этодолака, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, магния салицилата, натрия меклофенамата, мефенамовой кислоты, мелоксикама, набуметона, напроксена, напроксена натрия, оксапрозина, пироксикама, салсалата, натрия салицилата, сулиндака, натрия толметина или вальдекоксиба;
противовоспалительных средств для лечения желудочно-кишечного тракта, например, 5-аминосалицилатов (5-ASA), мезаламина, сульфасалазина и ведолизумаба;
иммунодепрессантов, например, азатиоприна;
антагонистов пуринов, например б-меркаптопурина;
кортикостероидных терапевтических средств для перорального применения, например, преднизона, будесонида или эквивалентных стероидов;
противовоспалительных средств, например, анти-ФНО-а-средств, например, инфликсимаба, адалимумаба, устекинумаба и цертолизумаба пэгол;
пробиотиков, например, Culturelle, Saccharomyces boulardii;
антибиотиков, используемых для лечения болезни Крона, например, ципрофлоксацина и метронидазола; а также
противодиарейных средств, например лоперамида и дифеноксилата с атропином.
А51. Любой Способ 1 или 1.1-1.12, или Способ 2 или 2.1-2.9, или Способ 3 или 3.1-3.9, или Способ А1-А50, в котором селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371; суточная доза составляет от 150 мг до 450 мг; и суточную дозу вводят с последовательным повышением до трех раз в сутки; например, три дозы в сутки по 50 мг; или три дозы в сутки по 7 5 мг, или три дозы в сутки по 100 мг, или три дозы в сутки по 12 5 мг, или три дозы в сутки по 150 мг.
В данном раскрытии дополнительно предложен способ (Способ 4) выбора кандидата для лечения селективным агонистом СВ2
рецептора; при этом способ включает выявление наличия или отсутствия фактора риска у субъекта-человека, нуждающегося в таком лечении; при этом фактор риска представляет собой такой, как определено в Способах 1 и 1.1 и далее; и выбора субъекта-человека, у которого отсутствует фактор риска. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает в себя выбор субъекта-человека, имеющего фактор риска, для модифицированного режима лечения дозой селективного агониста СВ2-рецептора, которая ниже, чем доза селективного агониста СВ2-рецептора, которую вводят субъекту в случае, если фактор риска отсутствует.
В дополнительном аспекте в раскрытии предложен способ
(Способ 5) лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, агонистом СВ2-рецептора, таким как селективный агонист СВ2-рецептора. Способ включает в себя идентификацию субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора; определение риска или наличия низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления у субъекта-человека; и либо введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку, если субъект-человек не имеет риска или не имеет низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления, либо отсутствие введения терапевтически эффективного количество селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку, если субъект-человек имеет риск или имеет низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление.
В дополнительном аспекте в раскрытии предложен способ
(Способ б) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора, который включает введение селективного агониста СВ2-рецептора человеку. Способ дополнительно включает в себя оценку частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора. Введение селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку продолжают, если субъект-человек не имеет низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление, или прекращают, если субъект-человек имеет низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление.
В дополнительном аспекте в раскрытии предложен способ (Способ 7) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Способ включает определение риска или наличия низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления у субъекта-человека и выбор субъекта-человека, который не имеет риска или не имеет низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления. Выбранному субъекту-человеку вводят терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора.
В дополнительном аспекте в раскрытии предложен способ (Способ 8) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Этот способ включает в себя определение риска или наличия низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления у субъекта-человека и выбор субъекта-человека, который имеет риск или имеет низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление. Выбранному субъекту-человеку не вводят терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора.
В дополнительном аспекте в раскрытии предложен способ (Способ 9) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Способ включает определение риска или наличия низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления у субъекта-человека и измерение и/или оценку частоты сердечных сокращений и/или артериального давления и/или состояния, связанного с ними, для субъекта-человека. Субъекта выбирают, если субъект имеет нормальную частоту сердечных сокращений и/или нормальное артериальное давление, и субъекту-человеку вводят терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора.
В дополнительном аспекте данное раскрытие направлено на способ (Способ 10) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Способ включает введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку, в котором ранее было определено, что субъект-человек не имеет риска или не имеет низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления.
В дополнительном аспекте в раскрытии описан способ (Способ 11) лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Способ включает введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку, в котором ранее было определено, что субъект-человек имеет нормальную частоту сердечных сокращений и/или нормальное артериальное давление после предыдущего введения селективного агониста СВ2-рецептора.
В дополнительном аспекте в данном раскрытии предложен еще один способ (Способ 12) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Способ включает стадии оценки частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека до введения селективного агониста СВ2-рецептора; введения терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку; оценки частоты сердечных сокращений и/или артериального давления человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора; определения того, что частота сердечных сокращений и/или артериальное давление после введения селективного агониста СВ2-рецептора не снижается на определенную величину по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора; и продолжения введения селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку.
В дополнительном аспекте в данном раскрытии предложен способ (Способ 13) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Способ включает стадии оценки частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека до введения селективного агониста СВ2-рецептора; введения терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку; оценки частоты сердечных сокращений и/или артериального давления человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора; определения того, что частота сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта-человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора представляет собой нормальную частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление; и
продолжения введения селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку.
В дополнительном аспекте в данном раскрытии описан способ (Способ 14) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Способ включает введение терапевтически эффективного количества селективного агониста рецептора СВ2 человеку, в котором человеческий субъект ранее был определен, чтобы иметь частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление после введения агониста селективного рецептора СВ2, который не снижается на определенное количество по сравнению с сердечным ритмом и/или артериальным давлением до предшествующего введения селективного агониста рецептора СВ2.
В дополнительном аспекте предложен способ (Способ 15) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Способ включает введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку, в котором ранее было определено, что субъект-человек имеет нормальную частоту сердечных сокращений и/или нормальное артериальное давление после введения селективного агониста СВ2-рецептора.
В дополнительном аспекте описан способ (Способ 16) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Способ включает определение того, вводится ли субъекту-человеку агент, который снижает частоту сердечных сокращений и/или снижает артериальное давление и/или представляет риск снижения частоты сердечных сокращений и/или артериального давления в присутствии селективного агониста СВ2-рецептора. Введение агента субъекту-человеку продолжается и селективный агонист СВ2-рецептора не вводится.
В дополнительном аспекте в раскрытии предложен способ (Способ 17) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора, при этом способ включает в себя определение того, вводится ли субъекту-человеку агент, который в присутствии селективного агониста СВ2-рецептора снижает частоту сердечных сокращений и/или снижает артериальное давление и/или представляет риск снижения частоты сердечных сокращений
и/или артериального давления, и введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку, если субъекту-человеку в настоящее время не вводят агент.
В дополнительном аспекте в раскрытии предложен способ (Способ 18) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора, при этом способ включает в себя определение того, вводится ли субъекту-человеку агент, который в присутствии селективного агониста СВ2-рецептора снижает частоту сердечных сокращений и/или снижает артериальное давление и/или представляет риск снижения частоты сердечных сокращений и/или артериального давления, и введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку после того, как субъект-человек прекратил прием агента.
В дополнительном аспекте в раскрытии предложен способ (Способ 19) лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Способ включает в себя следующие стадии введения количества первой дозы селективного агониста СВ2-рецептора человеку; оценки частоты сердечных сокращений и/или артериального давления и/или состояния, связанного с ними, для субъекта-человека; выбора субъекта-человека, если субъект-человек имеет нормальную частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление; и введения количества второй дозы селективного агониста СВ2-рецептора выбранному человеку, при этом количество второй дозы селективного агониста СВ2-рецептора является таким же самым или большим, чем количество первой дозы селективного агониста СВ2-рецептора.
В дополнительном аспекте в раскрытии описан способ (Способ 20) лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора. Способ включает в себя следующие стадии введения количества первой дозы селективного агониста СВ2-рецептора человеку; определения риска или наличия низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления у субъекта-человека; и введения сниженного количества
дозы селективного агониста СВ2-рецептора человеку, имеющему риск или имеющему низкую частоту сердечных сокращений и/или низкому артериальное давление, при этом количество сниженной дозы представляет собой более низкую дозу, чем количество первой дозы.
В дополнительном аспекте в раскрытии предложен способ (Способ 21) лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора, при этом способ включает в себя идентификацию человека, имеющего риск или имеющего низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление, и введение более низкой дозы, чем стандартная доза селективного агониста СВ2-рецептора, субъекту-человеку.
В дополнительном аспекте в раскрытии описан способ (Способ 21) лечения субъекта-человека, который испытывает боль (например, острую и/или хроническую воспалительную боль (например, боль, ассоциированную с остеоартритом), острую и/или хроническую нейропатическую боль (такую как диабетическую нейропатическую боль), боль, ассоциированную с эндометриозом, боль в животе, ассоциированную с воспалительным заболеванием кишечника, боль, вызванную химиотерапией, боль, ассоциированную с интерстициальным циститом, мигренью или некорешковой болью в пояснице), дозой, большей чем или равной 25 мг (например, 25, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг или 200 мг) APD371, при этом дозу вводят перорально один или два раза в сутки в течение по меньшей мере 12 недель, тем самым уменьшая боль, от которой страдает субъект-человек. В некоторых вариантах реализации доза APD371 составляет 100 мг или более. В некоторых вариантах реализации доза APD371 составляет от 100 мг до 200 мг. В некоторых вариантах реализации доза APD371 составляет приблизительно 50 мг или 50 мг. В некоторых вариантах реализации доза APD371 составляет приблизительно 75 мг или 75 мг. В некоторых вариантах реализации доза APD371 составляет приблизительно 100 мг или 100 мг. В других вариантах реализации доза APD371 составляет приблизительно 200 мг или 200 мг. В других вариантах реализации доза APD371 составляет менее 200 мг.
В других вариантах реализации доза APD371 составляет менее 100 мг. В других вариантах реализации доза APD371 составляет менее 75 мг. В определенных вариантах реализации частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта-человека измеряют до и после введения. В некоторых вариантах реализации субъекту не вводят APD371, если частота сердечных сокращений и/или артериальное давление не являются нормальными до начала лечения. В некоторых вариантах реализации субъекту не вводят APD371, если частота сердечных сокращений и/или артериальное давление не являются нормальными после введения APD371. В некоторых вариантах реализации субъекту не вводят APD371 после исходного введения APD371, если частота сердечных сокращений и/или артериальное давление после введения снижается на 5% или более, или на 10% или более после введения APD371 (например, через 0,5 часа, 1 часа, 2 часа, 4 часа, б часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов, 20 часов, 22 часа или 2 4 часа после введения). В некоторых вариантах реализации субъекту, имеющему или имеющему риск развития низкой частоты сердечных сокращений или низкого артериального давления, не вводят APD371. В некоторых вариантах реализации субъекту, имеющему или имеющему риск развития ортостатической гипотензии, не вводят APD371. В некоторых вариантах реализации субъекту, имеющему или имеющему риск развития брадикардии, не вводят APD371. В некоторых вариантах реализации субъекту-человеку, имеющему или имеющему риск развития тяжелой почечной недостаточности или тяжелой печеночной недостаточности, вводят более низкую дозу, чем стандартная доза APD371. В некоторых вариантах реализации более низкая доза составляет 75 мг, 50 мг, 2 5 мг или 12,5 мг.
В дополнительном аспекте в раскрытии описан способ (Способ 22) лечения субъекта-человека с проявлениями фиброза (например, фиброза легких (например, IPF), фиброза печени, почечного фиброза) дозой, большей или равной 25 мг (например, 25 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг или 200 мг) APD371, при этом дозу вводят перорально один или
два раза в сутки по меньшей мере в течение 12 недель, тем самым уменьшая фиброз или прогрессирование до фиброза, от которого страдает субъект-человек. В некоторых вариантах реализации доза APD371 составляет 100 мг или более. В некоторых вариантах реализации доза APD371 составляет от 100 мг до 200 мг. В некоторых вариантах реализации доза APD371 составляет приблизительно 50 мг или 50 мг. В некоторых вариантах реализации доза APD371 составляет приблизительно 75 мг или 75 мг. В некоторых вариантах реализации доза APD371 составляет приблизительно 100 мг или 100 мг. В других вариантах реализации доза APD371 составляет приблизительно 200 мг или 200 мг. В других вариантах реализации доза APD371 составляет менее 200 мг. В других вариантах реализации доза APD371 составляет менее 100 мг. В определенных вариантах реализации частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта-человека измеряют до и после введения. В некоторых вариантах реализации субъекту не вводят APD371, если частота сердечных сокращений и/или артериальное давление не являются нормальными до начала лечения. В некоторых вариантах реализации субъекту не вводят APD371, если частота сердечных сокращений и/или артериальное давление не являются нормальными после введения APD371. В некоторых вариантах реализации субъекту не вводят APD371 после исходного введения APD371, если частота сердечных сокращений и/или артериальное давление после введения снижается на 5% или более, или на 10% или более после введения APD371 (например, через 0,5 часа, 1 часа, 2 часа, 4 часа, б часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 14 часов, 16 часов, 18 часов, 20 часов, 22 часа или 2 4 часа после введения). В некоторых вариантах реализации субъекту, имеющему или имеющему риск развития низкой частоты сердечных сокращений или низкого артериального давления, не вводят APD371. В некоторых вариантах реализации субъекту, имеющему или имеющему риск развития ортостатической гипотензии, не вводят APD371. В некоторых вариантах реализации субъекту, имеющему или имеющему риск развития брадикардии, не вводят APD371. В некоторых вариантах реализации субъекту-человеку, имеющему или имеющему риск развития тяжелой почечной
недостаточности или тяжелой печеночной недостаточности, вводят более низкую дозу, чем стандартная доза APD371. В некоторых вариантах реализации более низкая доза составляет 75 мг, 50 мг, 2 5 мг или 12,5 мг.
В данном раскрытии дополнительно предложено применение селективного агониста СВ2-рецептора при определении низкого артериального давления или низкой частоты сердечных сокращений при лечении болевого состояния; и селективный агонист СВ2-рецептора для применения при определении низкого артериального давления или низкой частоты сердечных сокращений при лечении болевого состояния. В некоторых вариантах реализации болевое состояние выбирают из
боли в костях; боли в суставах; мышечной боль; зубной боль; мигрени и другой головной боли; воспалительной боли, в том числе острой воспалительной боли и хронической воспалительной боли; острой и/или хронической нейропатической боли; боли, которая возникает в качестве нежелательного эффекта терапевтических средств;
боли, ассоциированной с нарушением, выбранным из
остеоартрита, рака, рассеянного склероза, аллергических реакций,
нефритного синдрома, склеродермии, тиреоидита, диабетической
невропатии, фибромиалгии, ВИЧ-обусловленной нейропатии,
невралгии, ишиаса и аутоиммунных состояний;
боли, вызванной химиотерапией; острой послеоперационной
боли; боли в животе, ассоциированной с воспалительным
заболеванием кишечника (IBD); некорешковой боли в пояснице; боли
вследствие фиброза печени, первичного билиарного цирроза,
неалкогольного стеатогепатита, почечного фиброза, эндометриоза и
интерстициального цистита; гипералгезии; аллодинии;
воспалительной гипералгезии; нейропатической гипералгезии; острой ноцицепции; остеопороза; и спастичности, ассоциированной с рассеянием склерозом.
Следующие варианты реализации применимы к некоторым или всем из вышеперечисленных Способов 1, 1.1-1.9, 2, 2.1-2.5, 3, 3.1-3.6, А1-А51 и 4-22.
В некоторых вариантах реализации способов данного
изобретения, например Способов 1 и 1.1-1.9, выявлено наличие или отсутствие риска низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления, при этом риск представляет собой, в числе прочего, одно или несколько из состояний, описанных в пунктах Способа 1.6, и, в частности, в котором субъекту ранее вводили один или несколько агентов, описанных в пунктах а-с Способа 1.6. В таких вариантах реализации предшествующее введение может осуществляться в течение б месяцев, в течение 5 месяцев, в течение 3 месяцев, в течение 2 месяцев, в течение месяца, в течение 3 недель, в течение 2 недель, в течение 1 недели, в течение б дней, в течение 5 дней, в течение 4 дня, в течение 3 дней, в течение 2 дней, начиная с дня предложенного введения селективного агониста СВ2-рецептора (например, APD371).
В некоторых вариантах реализации каждого из вышеперечисленных способов селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371.
В одном варианте реализации риск низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления представляет собой введение или эффект от введения лекарственного средства, отличного от селективного агониста СВ2-рецептора. В определенных случаях лекарственное средство или агент усиливают содержание селективного агониста СВ2-рецептора. В некоторых случаях лекарственное средство или агент является ингибитором CYP. В некоторых случаях лекарственное средство или агент замедляют метаболизм селективного агониста СВ2-рецептора. В некоторых случаях наличие лекарственного средства или агента повышает накопление метаболита селективного агониста СВ2-рецептора у субъекта-человека по сравнению с отсутствием лекарственного средства или агента. В некоторых случаях лекарственное средство или агент конкурирует с селективным агонистом СВ2-рецептора за связывание белка (например, связывание с человеческим сывороточным альбумином, липопротеином, гликопротеином или ос-глобулином, |3-глобулином или у-глобулином) . В некоторых случаях лекарственное средство или агент представляет собой нитрат,
альфа-блокатор, антигипертензивное средство или
сосудорасширяющее средство. В некоторых случаях лекарственное средство или агент, который замедляет сердечный ритм, представляет собой дигоксин, амиодарон или бета-блокатор. В некоторых случаях лекарственное средство или агент представляют собой алкоголь. В некоторых случаях лекарственное средство или агент вызывает удлинение QT.
В одном варианте реализации риск или наличие низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления представляет собой медицинское состояние. В некоторых случаях известно, что медицинское состояние снижает частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление. В одном варианте реализации медицинское состояние представляет собой обезвоживание или гиповолемию. В одном варианте реализации риск или наличие низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления представлены в анамнезе (т.е., появление в течение шести месяцев до введения селективного агониста СВ2-рецептора) по меньшей мере одного из следующего: головокружения, предобморочного состояния, гипотензии, синкопе, нестабильности гемодинамики, брадикардии, стеноза аортального клапана, инфаркта миокарда, ишемии, сердечной недостаточности и нарушения проводимости. В некоторых случаях риск или наличие низкого сердечного ритма и/или низкого артериального давления встречается при ранее существовавшем состоянии, которое предрасполагает субъекта-человека к сниженной частоте сердечных сокращений и /или сниженному артериальному давлению. В определенных случаях риск или наличие низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления встречается в возрасте 60 лет и старше, 65 лет и старше, 70 лет и старше, 75 лет или старше 80 лет и старше, 85 лет и старше, в возрасте 90 лет и старше или в возрасте 95 лет и старше. В некоторых случаях риск или наличие низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления встречается у человека медленного метаболизирующего CYP. В некоторых случаях риск или наличие низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления встречается у человека с промежуточной скоростью
метаболизирующего CYP. В некоторых вариантах реализации CYP
выбирают из группы, состоящей из CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP3A4/3A5. В определенных
случаях риск или наличие низкой частоты сердечных сокращений
и/или низкого артериального давления происходит при
цереброваскулярном заболевании. В некоторых случаях риск или
наличие низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого
артериального давления определяется по меньшей мере одним из
следующего: головокружением, предобморочным состоянием,
обмороком, головной болью, тошнотой, гипотензией, синкопе, шоком, нестабильностью гемодинамики, брадикардией, стенозом аортального клапана, инфарктом миокарда, ишемией, сердечной недостаточностью и нарушением проводимости.
В одном варианте реализации низкая частота сердечных сокращений составляет менее чем или менее чем приблизительно 60, 55, 50, 4 5 или 4 0 ударов в минуту (уд. /мин.) . В определенных случаях низкая частота сердечных сокращений составляет менее чем или менее чем приблизительно 50 уд./мин. В некоторых случаях низкая частота сердечных сокращений составляет менее чем или менее чем приблизительно 50 уд./мин., и низкая частота сердечных сокращений представляет собой снижение по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 10 уд./мин. от частоты сердечных сокращений до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
В одном варианте реализации низкое артериальное давление представляет собой систолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 7 5 или 7 0 мм рт. ст. В некоторых случаях низкое артериальное давление представляет собой систолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 90 мм рт. ст. В некоторых случаях низкое артериальное давление представляет собой диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 80, 75, 70, 65, 60, 55 или 50 мм рт. ст. В определенных случаях низкое артериальное давление представляет собой диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 60 мм рт. ст. В некоторых случаях низкое артериальное давление представляет собой
диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 50 мм рт. ст. В некоторых случаях низкое артериальное давление представляет собой систолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 90 мм рт. ст., и при этом диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 50 мм рт. ст., и при этом низкое артериальное давление - снижение по меньшей мере на 10 мм рт. ст. от систолического и/или диастолического артериального давления до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
В одном варианте реализации снижение на определенную величину представляет собой снижение частоты сердечных сокращений приблизительно, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23% 24% или 25%. В определенных случаях снижение на определенную величину представляет собой снижение от исходного систолического артериального давления приблизительно, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25%. В некоторых случаях снижение на определенную величину представляет собой снижение от исходного диастолического артериального давления приблизительно, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25%. В определенных случаях снижение на определенную величину представляет собой снижение частоты сердечных сокращений приблизительно, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 уд. /мин. В некоторых случаях снижение на определенную величину представляет собой снижение систолического артериального давления приблизительно, по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 15, 20 или 2 5 мм рт. ст. В некоторых случаях снижение на определенную величину представляет собой снижение диастолического артериального давления приблизительно, по меньшей мере, или, по меньшей мере,
приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 15, 20 или 2 5 мм рт. ст.
В одном варианте реализации способы, описанные выше, дополнительно включают в себя стадию измерения и/или оценки частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека после введения количества второй дозы.
В одном варианте реализации субъекта-человека
идентифицируют как такового, который имеет фактор риска низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления до введения количества первой дозы селективного агониста СВ2-рецептора.
В другом варианте реализации селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, и количество первой дозы выбирают из или приблизительно из 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 2 5 мг, 3 0 мг, 3 5 мг, 4 0 мг, 4 5 мг, 5 0 мг, 5 5 мг, б 0 мг, б 5 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг, 2 00 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 00 мг, 42 5 мг, 4 50 мг, 475 мг и 500 мг. В некоторых случаях селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371, и при этом количество первой дозы APD371 составляет или составляет приблизительно 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 2 00 мг или 2 50 мг. В некоторых случаях селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371, при этом количество первой дозы APD371 составляет менее чем или менее чем приблизительно 50 мг, 7 5 мг, 100 мг, 150 мг, 2 00 мг или 2 50 мг. В одном варианте реализации количество первой дозы селективного агониста СВ2-рецептора вводят более одного раза. В определенных случаях количество первой дозы вводят с частотой один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.
В другом варианте реализации селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, и количество второй дозы составляет или приблизительно равно 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 2 5 мг, 3 0 мг, 35 мг, 4 0 мг, 4 5 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг, 2 00 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 275
мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 00 мг, 42 5 мг, 4 50 мг, 475 мг или 500 мг. В некоторых случаях селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371, и количество второй дозы APD371 составляет или составляет приблизительно 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 2 00 мг или 2 50 мг. В некоторых случаях селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371, и количество второй дозы APD371 составляет более чем или более чем приблизительно 50 мг, 7 5 мг, 100 мг, 150 мг, 2 00 мг или 2 50 мг. В определенных случаях количество второй дозы вводят с частотой, выбранной из одного раза в сутки, двух раз в сутки, трех раз в сутки и четырех раз в сутки.
В некоторых вариантах реализации способы, описанные выше, включают в себя измерение и/или оценку частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека после введения количества второй дозы.
В определенных вариантах реализации селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, и количество сниженной дозы составляет или приблизительно равно 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 2 5 мг, 3 0 мг, 35 мг, 4 0 мг, 4 5 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг, 2 00 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 00 мг, 42 5 мг, 4 50 мг и 475 мг. В определенных случаях селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371, и количество сниженной дозы APD371 составляет или составляет приблизительно 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг. В некоторых случаях селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371, и количество сниженной дозы APD371 составляет менее чем или менее чем приблизительно 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 2 00 мг или 2 50 мг. В определенных случаях количество сниженной дозы вводят с частотой один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.
В некоторых вариантах реализации способы, описанные выше, включают в себя измерение и/или оценку частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека после введения количества сниженной дозы.
В некоторых вариантах реализации селективный агонист СВ2
рецептора представляет собой APD371, и стандартную дозу выбирают из или приблизительно из 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 2 5 мг, 3 0 мг, 35 мг, 4 0 мг, 4 5 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг, 2 00 мг, 22 5 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 0 0 мг, 42 5 мг, 4 50 мг, 4 7 5 мг и 50 0 мг. В некоторых случаях стандартную дозу вводят с частотой один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.
В некоторых вариантах реализации селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, и более низкую дозы выбирают из или приблизительно из 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 2 5 мг, 3 0 мг, 35 мг, 4 0 мг, 4 5 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 17 5 мг, 2 0 0 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 2 7 5 мг, 3 0 0 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 0 0 мг, 42 5 мг, 4 50 мг и 4 7 5 мг. В некоторых случаях селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371, и более низкая доза составляет менее чем или менее чем приблизительно 50 мг, 7 5 мг, 100 мг, 150 мг, 2 00 мг или 2 50 мг. В определенных случаях селективным более низкая доза представляет собой или представляет собой приблизительно 50 мг. В некоторых случаях более низкая доза представляет собой или представляет собой приблизительно 100 мг. В некоторых случаях более низкую дозу вводят с частотой один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки. В определенных случаях способы, описанные в данном документе, дополнительно включают в себя стадию измерения и/или оценки частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека после введения количества более низкой дозы.
В определенных вариантах реализации способы, описанные в данном документе, дополнительно включают наблюдение за субъектом-человеком в отношении нежелательной реакции после введения селективного агониста СВ2-рецептора. В некоторых вариантах реализации способы, описанные в данном документе, дополнительно включают в себя стадию оценки частоты сердечных сокращений и/или артериального давления и/или состояния,
связанного с ними, для субъекта-человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора. В некоторых вариантах реализации оценка частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека включает измерение частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека. В некоторых случаях частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта-человека оценивают через приблизительно или по меньшей мере через приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5 или б часов после введения селективного агониста СВ2-рецептора.
В одном варианте реализации определяют, что субъект-человек имеет риск или имеет низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление на основании по меньшей мере одного определения, выбранного из группы, состоящей из: (i) определения с помощью электрокардиограммы того, что субъект-человек имеет низкую частоту сердечных сокращений; (ii) определения с помощью жизненно важных показателей того, что субъект-человек имеет низкую частоту сердечных сокращений; (iii) определения с помощью жизненно важных показателей того, что субъект-человек имеет низкое систолическое и/или диастолическое артериальное давление; (iv) определения того, что субъект-человек имеет в анамнезе низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое систолическое и/или диастолическое артериальное давление и/или состояние, связанное с ними; (v) определения того, что субъект-человек имеет нарушенную элиминацию селективного агониста СВ2-рецептора; и (vi) определения того, что субъект-человек является человеком медленно метаболизирующим CYP. В некоторых вариантах реализации определяют, что субъект-человек не имеет риск или не имеет низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление на основании по меньшей мере одного определения, выбранного из группы, состоящей из: (i) определения с помощью электрокардиограммы того, что субъект-человек не имеет низкую частоту сердечных сокращений; (ii) определения с помощью жизненно важных показателей того, что субъект-человек не имеет низкую частоту сердечных сокращений; (iii) определения с помощью жизненно важных показателей того, что субъект-человек не имеет
низкое систолическое и/или диастолическое артериальное давление; (iv) определения того, что субъект-человек не имеет в анамнезе низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое систолическое и/или диастолическое артериальное давление и/или состояние, связанное с ними; (v) определения того, что субъект-человек не имеет нарушенную элиминацию селективного агониста СВ2-рецептора; и (vi) определения того, что субъект-человек не является человеком медленно метаболизирующим CYP.
В некоторых вариантах реализации селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, и количество APD371 выбирают из или из примерно 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 2 5 мг, 3 0 мг, 35 мг, 4 0 мг, 4 5 мг, 50 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг, 2 00 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 00 мг, 42 5 мг, 4 50 мг, 475 мг и 50 0 мг. В определенных случаях селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371, при этом количество APD371 составляет или составляет приблизительно 10 мг, 2 5 мг, 5 0 мг, 7 5 мг, 10 0 мг, 150 мг или 2 0 0 мг. В некоторых случаях селективный агонист СВ2-рецептора вводят один раз в сутки. В некоторых случаях селективный агонист СВ2-рецептора вводят два раза в сутки. В некоторых случаях селективный агонист СВ2-рецептора вводят три раза в сутки. В определенных случаях селективный агонист СВ2-рецептора вводят четыре раза в сутки.
В некоторых вариантах реализации селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, а максимальная доза APD371 составляет или составляет приблизительно 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг или 2 00 мг на введение. В некоторых вариантах реализации селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, а максимальная доза APD371 составляет или составляет приблизительно 75 мг, 150 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 00 мг, 42 5 мг, 4 50 мг, 475 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг или 600 мг в сутки. В некоторых случаях селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, а количество APD371 составляет менее чем или равно 2 00 мг на введение. В некоторых случаях селективный агонист СВ2
рецептора представляет собой APD371, а количество APD371 составляет менее чем приблизительно 200 мг на введение.
В некоторых вариантах реализации суточная доза селективного агониста СВ2-рецептора, например APD371, составляет от 75 до 600 мг, например, от 150 мг до 4 50 мг; например, от 150 мг до 300 мг. Суточную дозу можно вводить в однократной дозе или в нескольких дозах, например, два раза, три раза или четыре раза в сутки. Например, суточную дозу 150 мг можно вводить в течение суток в виде трех доз по 50 мг каждая, а суточную дозу 300 мг можно вводить в течение суток в виде трех доз по 100 мг каждая.
В определенных вариантах реализации нормальная частота сердечных сокращений составляет по меньшей мере или по меньшей приблизительно 60 уд./мин. В некоторых вариантах реализации нормальная частота сердечных сокращений составляет от приблизительно 60 уд./мин. до приблизительно 100 уд./мин. В определенных случаях частота сердечных сокращений представляет собой одно из частоты сердечных сокращений в состоянии покоя, частоты сердечных сокращений в положении лежа на спине и частоты сердечных сокращений в положении стоя.
В некоторых вариантах реализации нормальное артериальное давление представляет собой систолическое артериальное давление от приблизительно 90 мм рт. ст. до приблизительно 119 мм рт. ст. В некоторых вариантах реализации нормальное артериальное давление представляет собой диастолическое артериальное давление от приблизительно 60 мм рт. ст. до приблизительно 79 мм рт. ст. В определенных случаях артериальное давление выбирают из группы систолического артериального давления и диастолического артериального давления. В некоторых случаях систолическое артериальное давление выбирают из систолического артериального давления в состоянии покоя, систолического артериального давления в положении лежа на спине и систолического артериального давления в положении стоя. В определенных случаях диастолическое артериальное давление выбирают из диастолического артериального давления в состоянии покоя, диастолического артериального давления в положении лежа на спине и диастолического артериального давления в положении стоя.
В некоторых вариантах реализации субъект-человек не участвует в многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, предназначенном для: (i) изучения безопасности или эффективности селективного агониста СВ2-рецептора, и/или (ii) получения в результате этого данных, подаваемых в регуляторный орган для утверждения селективного агониста СВ2-рецептора для лечения субъекта-человека.
В определенных вариантах реализации субъект-человек представляет собой человека пожилого возраста.
В определенных вариантах реализации гипотензия представляет собой постуральную гипотензию, ортостатическую гипотензию или постпрандиальную гипотензию.
В некоторых вариантах реализации селективный агонист СВ2-рецептора вводят перорально. В определенных случаях селективный агонист СВ2-рецептора находится в форме таблетки или капсулы. В некоторых случаях селективный агонист СВ2-рецептора находится в лекарственной форме с немедленным высвобождением.
В определенных вариантах реализации состояние, связанное с низкой частотой сердечных сокращений и/или низким артериальным давлением, выбирают по меньшей мере из одного из следующего: головокружения, предобморочного состояния, обморока, головной боли, тошноты, гипотензии, синкопе, шока, нестабильности гемодинамики, брадикардии, стеноза аортального клапана, инфаркта миокарда, ишемии, сердечной недостаточности и нарушения проводимости.
В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение или профилактику нарушения, опосредованного СВ2-рецептором. В некоторых случаях лечение представляет собой лечение или профилактику нарушения, опосредованного СВ2-рецептором, выбранного из боли, ассоциированной с остеоартритом, боли, вызванной химиотерапией, нейропатической боли, острой послеоперационной боли, боли в животе, ассоциированной с воспалительным заболеванием кишечника (IBD), некорешковой боли в пояснице, боли вследствие фиброза печени, первичного билиарного цирроза, неалкогольного стеатогепатита, почечного фиброза, остеоратрита, эндометриоза, интерстициального цистита и мигрени.
В определенных случаях лечение представляет собой лечение острой и/или хронической воспалительной боли. В некоторых случаях лечение представляет собой лечение острой и/или нейропатической боли.
В некоторых вариантах реализации субъект-человека имеет фенотип человека медленно или с промежуточной скоростью метаболизирующего CYP. В некоторых вариантах реализации CYP выбирают из: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A4/3A5 и/или другого соответствующего CYP, известного специалисту в данной области. В некоторых вариантах реализации субъекта-человека генотипировали в отношении реакции CYP. В некоторых вариантах реализации субъекта-человека фенотипировали в отношении реакции CYP.
В некоторых вариантах реализации способы, описанные выше, дополнительно включают в себя определение того, что субъект-человек получает стабильную терапию альфа-блокаторами до начала лечения селективным агонистом СВ2-рецептора.
В определенных вариантах реализации селективность селективного агониста СВ2-рецептора характеризуется по меньшей
В некоторых вариантах реализации селективный агонист СВ2-рецептора повышает интернализацию СВ2-рецептора в клетке по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98% или по меньшей мере приблизительно на 99% от уровня интернализации, который возник бы, если бы клетку приводили в контакт с СР55,940. В некоторых вариантах реализации агонист СВ2-рецептора, который увеличивает интернализацию СВ2-рецептора по меньшей мере до 90% от СР55,940, выбирают из соединения В, соединения Е, соединения G и соединения Н. СР55,940 имеет следующую химическую структуру:
кратной или по меньшей мере 10000-кратной селективностью к СВ2-рецептору человека по сравнению с CBi-рецептором человека.
В некоторых вариантах реализации ранее было определено, что селективность селективного агониста СВ2-рецептора характеризуется
по меньшей мере 50-кратной
, по
меньшей
мере
100-кратной,
меньшей
мере
500-
-кратной,
меньшей
мере
750-кратной,
меньшей
мере
1000
-кратной,
меньшей
мере
2000-кратной,
меньшей
мере
3000
-кратной,
меньшей
мере
4000-кратной,
меньшей
мере
5000
-кратной,
меньшей
мере
60 0 0-кратной,
меньшей
мере
7000
-кратной,
меньшей
мере
8000-кратной,
меньшей
мере
9000
-кратной
или
по меньшей мере 10000-кратной
селективностью
СВ2-рецептору
человека
сравнению с
CBi-
рецептором человека.
В некоторых вариантах реализации селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, терапевтически эффективное количество APD371 составляет приблизительно 25-100 мг на введение, и APD371 вводят два раза в сутки.
В некоторых вариантах реализации селективный агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371, терапевтически эффективное количество APD371 составляет приблизительно 25-100 мг на введение, и APD371 вводят три раза в сутки.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области, к которой принадлежит данное изобретение. Несмотря на то, что способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, могут быть использованы при практическом применении или исследованиях по данному изобретению, иллюстративные способы и материалы описаны ниже. Все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены
посредством ссылки в их полном объеме. В случае конфликта данная заявка, в том числе определения, будет контролироваться. Материалы, способы и примеры носят лишь иллюстративный характер и не подразумевают ограничительного характера.
Другие характеристики и преимущества изобретения будут очевидны из следующего ниже подробного описания и их формулы изобретения.
Краткое описание графических материалов
На Фиг. 1 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня на 1-е сутки в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (плацебо и 10 мг), измеряемое с помощью непрерывной телеметрии.
На Фиг. 2 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня на 1-е сутки в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (20 мг и 3 0 мг) , измеряемое с помощью непрерывной телеметрии.
На Фиг. 3 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня на 1-е сутки в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (60 мг и 120 мг) , измеряемое с помощью непрерывной телеметрии.
На Фиг. 4 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня на 1-е сутки в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (2 50 мг и 4 00 мг) , измеряемое с помощью непрерывной телеметрии.
На Фиг. 5 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (плацебо и 10 мг) , измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 6 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в
Примере 1 (20 мг и 3 0 мг), измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 7 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (60 мг и 120 мг), измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 8 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (2 50 мг и 4 00 мг) , измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 9 изображено среднее изменение систолического артериального давления от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (плацебо и 10 мг), измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 10 изображено среднее изменение систолического артериального давления от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (20 мг и 3 0 мг) , измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 11 изображено среднее изменение систолического артериального давления от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (60 мг и 120 мг) , измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 12 изображено среднее изменение систолического артериального давления от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (2 50 мг и 4 00 мг) , измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 13 изображено среднее изменение диастолического артериального давления от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (плацебо и 10 мг), измеряемое с помощью
жизненно важных показателей.
На Фиг. 14 изображено среднее изменение диастолического артериального давления от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (20 мг и 3 0 мг) , измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 15 изображено среднее изменение диастолического артериального давления от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (60 мг и 120 мг) , измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 16 изображено среднее изменение диастолического артериального давления от исходного уровня до 7-х суток в исследовании с использованием однократной возрастающей дозы, описанном в Примере 1 (2 50 мг и 4 00 мг) , измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 17 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня на 1-е сутки в исследовании с использованием многократных возрастающих доз, описанном в Примере 2, измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 18 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня до 10-х суток в исследовании с использованием многократных возрастающих доз, описанном в Примере 2, измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 19 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня до периода последующего наблюдения в исследовании с использованием многократных возрастающих доз, описанном в Примере 2, измеряемое с помощью электрокардиограммы (ECG).
На Фиг. 20 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня на 1-е сутки в исследовании с использованием многократных возрастающих доз, описанном в Примере 2, измеряемое с помощью телеметрии.
На Фиг. 21 изображено среднее изменение частоты сердечных сокращений от исходного уровня до 10-х суток в исследовании с использованием многократных возрастающих доз, описанном в
Примере 2, измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 22 изображено среднее изменение систолического артериального давления от исходного уровня на 1-е сутки в исследовании с использованием многократных возрастающих доз, описанном в Примере 2, измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 23 изображено среднее изменение систолического артериального давления от исходного уровня до 10-х суток в исследовании с использованием многократных возрастающих доз, описанном в Примере 2, измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 24 изображено среднее изменение диастолического артериального давления от исходного уровня на 1-е сутки в исследовании с использованием многократных возрастающих доз, описанном в Примере 2, измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
На Фиг. 25 изображено среднее изменение диастолического артериального давления от исходного уровня до 10-х суток в исследовании с использованием многократных возрастающих доз, описанном в Примере 2, измеряемое с помощью жизненно важных показателей.
В фигурах используются следующие сокращения: Б=сутки, ч=час/часы, РБ=после введения.
Подробное описание изобретения
В данном раскрытии предложены способы лечения человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора с учетом неожиданного результата, заключающегося в том, что агонисты СВ2-рецептора могут снижать частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта-человека.
Селективные агонисты СВ2-рецептора
Соединения, которые взаимодействуют с СВ2-рецептором и стимулируют его (которые также могут обозначаться в данном документе как "агонисты СВ2-рецептора" или "СВ2-агонисты"), пригодны для лечения нарушений, опосредованных СВ2-рецептором. В определенных вариантах реализации соединение-агонист является селективным к СВ2-рецептору по сравнению с CBi-рецептором. В
некоторых вариантах реализации соединение-агонист является селективным к СВ2-рецептору человека по сравнению с CBi-рецептором человека.
Неограничивающие примеры соединений-агонистов СВ2-рецептора раскрыты в публикациях патентов согласно РСТ в международной заявке № 2011/025541, международной заявке № 2012/116276, международной заявке № 2012/1162 78, международной заявке № 2012/116277 и международной заявке № 2012/116279, а также в предварительной заявке на патент США № 62/084165 (международная заявка № 02 016/085941), каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Например, соединения-агонистов СВ2-рецептора включают в себя соединения 493, 696, 699, 700, 704, 765, 820, 841 и 919, раскрытые в международной заявке № 2011/025541. Эти соединения могут быть получены, как описано в международной заявке № 2011/025541.
Другие соединения-агонисты СВ2-рецептора могут быть идентифицированы, например, с использованием теста гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF(r)) для прямого измерения цАМФ (Gabriel et al. , ASSAY and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) (см., например, Пример 2 международной заявки № 2 011/025541). Соединения могут быть подвергнуты скринингу на агонизм СВ2-рецептору (например, СВ2-рецептору человека) с использованием теста HTRF(r) для прямого измерения цАМФ (набор для анализа, продаваемый Cisbio-US, Inc., Бедфорд, Массачусетс, № по каталогу 62АМ4РЕС) в рекомбинантных клетках СНО-К1, стабильно трансфицированных СВ2-рецептором. Тест HTRF(r) совместно с набором представляет собой конкурентный иммунологический анализ эндогенного цАМФ, продуцируемого клетками СНО-К1, и цАМФ-метки, меченой красителем о!2. Связывание метки визуализируется с помощью моноклонального антитела против цАМФ, меченного криптатом. Конкретный сигнал (т.е., резонансный перенос энергии флуоресценции, FRET) обратно пропорционален концентрации немеченого цАМФ в стандарте или образце. Агонист СВ2-рецептора выявляют в тесте HTRF(r) для прямого измерения цАМФ в случае, если соединение снижает концентрацию цАМФ. Тест HTRF(r)
также может быть использован для определения значений ЕС50 в случае агонистов СВ2-рецептора.
Соединения-агонисты СВ2-рецептора также могут быть идентифицированы с использованием анализа р-аррестина DiscoveRx PathHunter, в котором измеряют связывание р-аррестина с СВ2-рецептором после его активации (см., например, Пример 3 международной заявки № 2 011/025541). В анализе аррестина PathHunter измеряют взаимодействие р-аррестина с активированными GPCR с использованием комплементации фрагментов фермента (Yan et al. r J. Biomol. Screen. 7: 451-459, 2002). Небольшой фрагмент P~ галактозидазы из 42 аминокислот, Prolink, сливают с С-концом GPCR, а р-аррестин сливают с большим фрагментом р-галактозидазы, ЕА (акцептором фермента). Связывание р-аррестина с активированным GPCR вызывает комплементацию двух фрагментов фермента, образующих активный фермент р-галактозидазу, который может быть определен с использованием хемилюминесцентного набора PathHunter Flash Detection (DiscoveRx, Фримонт, Калифорния: № по каталогу 93-0001) .
Соединения-агонисты СВ2-рецептора также могут быть идентифицированы с использованием анализов связывания с радиолигандами, описанных в Примере 3 международной заявки № 2011/025541.
В определенных случаях соединения-агонисты СВ2-рецептора, идентифицированные с использованием теста HTRF(r), анализа аррестина PathHunter и анализа связывания с радиолигандами, могут быть исследованы в отношении интернализации СВ2-рецептора для выбора таких агонистов, которые вызывают устойчивую интернализацию рецептора с поддержанием достаточного уровня сигнализации для длительной эффективности in vivo. В определенных вариантах реализации такие агонисты являются предпочтительными в способах, описанных в данном документе.
Интернализацию рецептора можно измерить с использованием ряда способов, в том числе, но не ограничиваясь ими, измерения потери меченого рецептора с поверхности клетки (например, с использованием проточной цитометрии), измерения появления
интернализированных рецепторов в клетке (например, в характерных точечных внутриклеточных везикулах) и/или измерение возврата рецепторов, возвращенных для повторного использования на поверхность клетки. Например, количество, плотность и/или интенсивность окрашивания гранул в клетке могут быть оценены количественно. Интернализацию рецептора можно измерить с использованием любого подходящего способа, известного специалистам в данной области. Например, интернализация рецептора может быть измерена в виде потери рецепторов с поверхности клетки; в виде появления рецепторов внутри клетки; в виде появления интернализованных рецепторов во внутриклеточных везикулах; с использованием рецепторов, меченых эпитопами; с использованием рецепторов, меченых антителами; с использованием флуоресцентно меченных рецепторов; в виде изменения интенсивности флуоресценции на поверхности клетки и/или внутри клетки; с помощью количественной оценки количества, плотности и/или интенсивности окрашивания флуоресцентных гранул в клетке; с помощью иммунологического анализа (например, вестерн-блоттинга, иммунофлуоресценции); с использованием флуоресцентной микроскопии; с использованием проточной цитометрии; с использованием комплементации ферментов; или с одновременного многопараметрического анализа.
Эффективность in vivo соединения-агониста СВ2-рецептора может быть измерена в случае нарушения, описанного в данном документе. В некоторых вариантах реализации эффективность in vivo измеряется в случае боли. В некоторых вариантах реализации эффективность in vivo измеряется в случае фиброза. В некоторых вариантах реализации эффективность in vivo измеряется с использованием диагностических критериев, описанных в данном документе. В некоторых вариантах реализации эффективность in vivo измеряется приблизительно или по меньшей мере приблизительно через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, б, 6,5, 7, 7,5 или 8 часов после введения соединения, описанного в данном документе. В некоторых вариантах реализации эффективность in vivo измеряется в модели на животном. В некоторых вариантах реализации эффективность in vivo измеряется
у млекопитающего, кроме человека. В некоторых вариантах реализации эффективность in vivo измеряется у человека. В некоторых вариантах реализации эффективность in vivo измеряется в модели на животном. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель нарушения, опосредованного СВ2-рецептором. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель боли или состояний, связанных с ней. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель фиброза или состояний, связанных с ним. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель гипералгезии, индуцированной полным адъювантом Фрейнда (FCA). В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой гипералгезию и/или аллодинию, индуцированную капсаицином. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой крысу Цукера, страдающую диабетом и ожирением (ZDF). В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой крысу, обработанную стрептозотоцин (STZ). В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель нейропатической боли, такую как модель нейропатической боли по типу хронической компрессии. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель лигатуры желчного протока. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель фиброза печени. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель NASH. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель легочного фиброза, такую как модель легочного фиброза, индуцированного блеомицином. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель фиброза кожи. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель острой травмы, такой как острая почечная недостаточность. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель холестатического поражения печени. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ). В некоторых вариантах
реализации модель на животном представляет собой модель окклюзии при инсульте. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель атеросклероза. В некоторых вариантах реализации модель на животном представляет собой модель цистита, индуцированного циклофосфамидом.
В одном варианте реализации агонист СВ2-рецептора представляет собой соединение (laR, 5aR)-2-(2,4-дифторфенил)-la,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диаза-циклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амид ("Соединение А") с химической структурой, показанной ниже:
Это соединение может быть получено, как описано в Примере 1.10 международной заявки № 2011/025541 и упоминается как соединение 4 93 в этой публикации согласно РСТ.
В другом варианте реализации агонист СВ2-рецептора представляет собой соединение (laS,5aS)-2-(4-окси-пиразин-2-ил)-la,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диаза-циклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты ((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амид ("Соединение В") с химической структурой, показанной ниже:
Это соединение может быть получено, как описано в Примере 1.80 международной заявки № 2011/025541 и упоминается как соединение 699 в этой публикации согласно РСТ. Это соединение также обозначается в данном документе как APD371.
Используемый в данном документе термин "APD371" относится к
(laS,5aS)-2-(4-окси-пиразин-2-ил)-la,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-
диаза-циклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты ((S)-l-
гидроксиметил-2,2-диметилпропил)амиду, имеющему указанную выше
химическую структуру (то есть соединение В) , и всем его
химическим и физическим формам, в том числе, но не
ограничиваясь, APD371, аморфным формам APD371, кристаллическим
формам APD371, кристаллическим полиморфам APD371, габитусам
кристаллов APD371, сольватам APD371, аморфным формам сольватов
APD371, кристаллическим формам сольватов APD371, кристаллическим
полиморфам сольватов APD371, габитусам кристаллов сольватов
APD371, гидратам APD371, аморфным формам гидратов APD371,
кристаллическим формам гидратов APD371, кристаллическим
полиморфам гидратов APD371, габитусам кристаллов гидратов
APD371, фармацевтически приемлемым солям APD371, аморфным формам
фармацевтически приемлемых солей APD371, кристаллическим формам
фармацевтически приемлемых солей APD371, кристаллическим
полиморфам фармацевтически приемлемых солей APD371, габитусам
кристаллов фармацевтически приемлемых солей APD371, сольватам
фармацевтически приемлемых солей APD371, аморфным формам
сольватов фармацевтически приемлемых солей APD371,
кристаллическим формам сольватов фармацевтически приемлемых
солей APD371, кристаллическим полиморфам сольватов
фармацевтически приемлемых солей APD371, габитусам кристаллов
сольватов фармацевтически приемлемых солей APD371, гидратам
фармацевтически приемлемых солей APD371, аморфным формам
гидратов фармацевтически приемлемых солей APD371,
кристаллическим формам гидратов фармацевтически приемлемых солей APD371, кристаллическим полиморфам гидратов фармацевтически приемлемых солей APD371, габитусам кристаллов гидратов фармацевтически приемлемых солей APD371 и аналогам с изотопным обогащением (например, дейтериевым) любого из вышеуказанных.
APD371 характеризовался устойчивой эффективностью в моделях боли при остеоартрите, нейропатической боли, индуцированной паклитакселом, и болезненной периферической диабетической нейропатии. Это соединение также характеризуется > 1000-кратной
селективностью к СВ2-рецептору человека по сравнению с CBi-рецептором человека. Это соединение также характеризовалось высокой эффективностью интернализации рецептора в случае СВ2-рецепторов крысы и человека по сравнению с СР55,940 (105% и 96% соответственно). В модели боли при остеоартрите это соединение поддерживало эффективность in vivo в течение четырех часов после введения, несмотря на быстрое снижение концентраций в плазме крови.
В еще одном варианте реализации агонист СВ2-рецептора представляет собой соединение (laS,5aS)-2-(4-окси-пиразин-2-ил)-la,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диаза-циклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (1-пиридин-2-ил-циклобутил)амид ("Соединение С") с химической структурой, показанной ниже:
Это соединение может быть получено, как описано в Примере 1.81 международной заявки № 2011/025541 и упоминается как соединение 7 00 в этой публикации согласно РСТ.
В дополнительном варианте реализации агонист СВ2-рецептора представляет собой соединение (laR,5aR)-2-(4-окси-пиразин-2-ил)-la,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диаза-циклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты ( (S)-2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил)-амид ("Соединение D") с химической структурой, показанной ниже:
Это соединение может быть получено, как описано в Примере
1.155 международной заявки № 2011/025541 и упоминается как соединение 7 04 в этой публикации согласно РСТ.
В другом варианте реализации агонист СВ2-рецептора представляет собой соединение (laS,5aS)-2-(4-окси-пиразин-2-ил)-la,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диаза-циклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (1-трифторметилциклобутил)амид ("Соединение Е") с химической структурой, показанной ниже:
Это соединение может быть получено, как описано в Примере 1.118 международной заявки № 2011/025541 и упоминается как соединение 7 65 в этой публикации согласно РСТ.
В еще одном варианте реализации агонист СВ2-рецептора представляет собой соединение (laR,5aR)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-la,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диаза-циклопропа[а]пентален-4-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)амид ("Соединение F") с химической структурой, показанной ниже:
Это соединение может быть получено, как описано в Примере 1.125 международной заявки № 2011/025541 и упоминается как соединение 82 0 в этой публикации согласно РСТ.
В другом варианте реализации агонист СВ2-рецептора
представляет собой соединение (laR,5aR)-2-(4-окси-пиразин-2-ил)-
la,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диаза-циклопропа[а]пентален-4-
карбоновой кислоты [(S)-2-гидрокси-1-(тетрагидропиран-4-
ил)этил]амид ("Соединение G") с химической структурой,
показанной ниже:
Это соединение может быть получено, как описано в Примере 1.116 международной заявки № 2011/025541 и упоминается как соединение 841 в этой публикации согласно РСТ.
В еще одном варианте реализации агонист СВ2-рецептора
представляет собой соединение (laS,5aS)-2-(4-окси-пиразин-2-ил)-
la,2,5,5а-тетрагидро-1Н-2,3-диаза-циклопропа[а]пентален-4-
карбоновой кислоты (2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)амид
("Соединение Н") с химической структурой, показанной ниже:
Это
соединение может быть получено, как описано в Примере
1.113 международной заявки № 2011/025541 и упоминается как соединение 919 в этой публикации согласно РСТ.
В некоторых вариантах реализации любое из Соединений А-Н, описанных выше, используют в способах, описанных в данном документе. В определенных вариантах реализации любое из Соединений В, Е, G или Н используют в способах, описанных в данном документе. В конкретном варианте реализации Соединение В используют в способах, описанных в данном документе. В конкретном варианте реализации соединение Н используют в способах, описанных в данном документе.
В способах, описанные ниже, могут быть использованы описанные выше соединения, а также их фармацевтически приемлемые
соли, сольваты и гидраты.
Соединения, описанные выше, также могут быть приготовлены в составе с фармацевтически приемлемым носителем в виде фармацевтической композиции для применения в способах, описанных ниже.
Селективность соединения-агониста к СВ2-рецептору В некоторых вариантах реализации соединение-агонист, которое используется в способах, описанных в данном документе, характеризуется селективностью к СВ2-рецептору. В некоторых вариантах реализации селективность относится к относительной активности in vitro соединения по отношению к СВ2-рецептору и другому рецептору. Например, в некоторых вариантах реализации селективность относится к относительной активности in vitro соединения по отношению к СВ2-рецептору по сравнению с СВг-рецептором. В некоторых вариантах реализации активность in vitro измеряют с помощью анализа вторичного мессенджера. В некоторых вариантах реализации активность in vitro измеряют с помощью анализа цАМФ. В некоторых вариантах реализации селективность определяют путем сравнения данных, полученных с использованием анализа р-аррестина. В некоторых вариантах реализации селективность определяют путем сравнения данных, полученных на основе анализа связывания GTP-yS. В некоторых вариантах реализации селективность определяют путем сравнения данных, полученных на основе анализа репортерного гена. В некоторых вариантах реализации селективность определяют путем сравнения данных, полученных для биомаркера. В некоторых вариантах реализации активность in vitro оценивают количественно в виде ЕС50. В некоторых вариантах реализации селективность относится к относительной аффинности связывания агониста с СВ2-рецептором и другим рецептором. В некоторых вариантах реализации аффинность связывания количественно определяют в виде Ki.
В некоторых вариантах реализации селективность оценивают в отношении СВ2-рецептора мыши, крысы или человека. В некоторых вариантах реализации селективность оценивают в отношении СВ2-рецептора человека. В некоторых вариантах реализации
селективность оценивают в отношении СВ2-рецептора по сравнению с CBi-рецептором. В некоторых вариантах реализации селективность оценивают в отношении СВ2-рецептора человека по сравнению с CBi-рецептором человека. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в данном документе, характеризуется приблизительно или по меньшей мере приблизительно 50-кратной, 75-кратной, 100-кратной, 125-кратной, 150-кратной, 175-кратной, 200-кратной, 225-кратной, 250-кратной, 275-кратной, 300-кратной, 325-кратной, 350-кратной, 375-кратной, 400-кратной, 425-кратной, 450-кратной, 475-кратной, 500-кратной, 550-кратной, 600-кратной, 650-кратной, 700-кратной, 750-кратной, 800-кратной, 850-кратной, 900-кратной, 950-кратной, 1000-кратной, 1100-кратной, 1200-кратной, 1300-кратной, 1400-кратной, 1500-кратной, 1750-кратной, 2000-кратной, 2500-кратной, 3000-кратной, 3500-кратной, 4000-кратной, 4500-кратной, 5000-кратной, 6000-кратной, 7 0 0 0-кратной, 8000-кратной, 9000-кратной или 10000-кратной селективностью к СВ2-рецептору по сравнению с CBi-рецептором. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в данном документе, характеризуется приблизительно или по меньшей мере приблизительно 50-кратной, 75-кратной, 100-кратной, 125-кратной, 150-кратной, 175-кратной, 200-кратной, 225-кратной, 250-кратной, 275-кратной, 300-кратной, 325-кратной, 350-кратной, 375-кратной, 400-кратной, 425-кратной, 450-кратной, 475-кратной, 500-кратной, 550-кратной, 600-кратной, 650-кратной, 700-кратной, 750-кратной, 800-кратной, 850-кратной, 900-кратной, 950-кратной, 1000-кратной, 1100-кратной, 1200-кратной, 1300-кратной, 1400-кратной, 1500-кратной, 1750-кратной, 2000-кратной, 2500-кратной, 3000-кратной, 3500-кратной, 4000-кратной, 4500-кратной, 5000-кратной, 6000-кратной, 7000-кратной, 8000-кратной, 9000-кратной или 10000-кратной селективностью к СВ2-рецептору человека по сравнению с CBi-рецептором человека.
В одном варианте реализации APD371, который характеризуется > 1000-кратной селективностью к СВ2-рецептору человека по сравнению с CBi-рецептору человека, используют способах, описанных в данном документе. В некоторых вариантах реализации APD371 представляет собой аморфную форму APD371. В некоторых
вариантах реализации APD371 представляет собой кристаллическую форму APD371. В некоторых вариантах реализации APD371 представляет собой кристаллический полиморф APD371. В некоторых вариантах реализации APD371 представляет собой габитус кристаллов APD371.
Композиции и готовые формы
Соединения, описанные в данном документе, могут быть введены в широком диапазоне пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалист в данной области поймет, что лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соединение, описанное в данном документе, либо фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват соединения, описанного в данном документе.
Готовые формы могут быть получены любым подходящим способом, как правило, путем однородного смешивания активного(активных) соединения(соединений) с жидкостями либо тонко измельченными твердыми носителями, либо обеими в требуемых пропорциях, а затем, при необходимости, образования полученной смеси в необходимой форме.
Стандартные наполнители, такие как связующие агенты, филлеры, приемлемые смачивающие агенты, смазывающие вещества для таблетирования и дезинтеграторы, могут быть использованы в таблетках и капсулах для перорального введения. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. В качестве альтернативы препараты для перорального применения могут находиться в форме сухого порошка, который может быть разведен водой или другим подходящим жидким носителем перед использованием. К жидким препаратам могут быть добавлены дополнительные добавки, такие как суспендирующие или эмульгирующие агенты, неводные носители (в том числе пищевые масла), консерванты, ароматизаторы и красители. Лекарственные формы для парентерального применения могут быть получены в результате растворения соединения, описанного в данном документе, в подходящем жидком носителе и стерилизации посредством фильтрации раствора перед наполнением и закупоркой
соответствующего флакона или ампулы. Это всего лишь несколько примеров многих подходящих способов, хорошо известных в данной области для приготовления лекарственных форм.
Соединение, описанное в данном документе, может быть приготовлено в составе в фармацевтических композициях с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, помимо указанных в данном документе, известны в данной области; например, см. Remington,. The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (editors: Gennaro et al.).
Несмотря на то, что возможно, чтобы соединение, описанное в данном документе, можно было ввести в форме исходного или чистого химического соединения, предпочтительно представлять соединение или активный компонент в виде фармацевтической готовой формы или в виде композиции, которые дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические готовые формы включают таковые, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (в том числе буккального и подъязычного) , вагинального или парентерального (в том числе внутримышечного, подкожного и внутривенного) введения, или в форме, подходящей для введения путем ингаляции, инсуффляции или трансдермального пластыря. Трансдермальные пластыри распределяют лекарственное средство с контролируемой скоростью, представляя лекарственное средство для абсорбции эффективным способом с минимальным распадом лекарственного средства. В типичном случае трансдермальные пластыри содержат непроницаемый защитный слой, один чувствительный к давлению адгезивный материал и съемный защитный слой с разделительной прокладкой. Специалист в данной области поймет и оценит методики, подходящие для изготовления необходимого эффективного трансдермального пластыря, исходя из потребностей специалиста в данной области.
Таким образом, соединения, описанные в данном документе, в сочетании со стандартным адъювантом, носителем или разбавителем, могут быть представлены в фармацевтические готовые формы и их стандартные лекарственные формы и в такой форме могут быть
использованы в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидкостей, такие как как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели или капсулы, заполненные тем же самым, все для перорального применения, в форме суппозиториев для ректального введения; или в виде стерильных инъекционных растворов для парентерального (в том числе подкожного) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать стандартные компоненты в обычных пропорциях, с дополнительными активными соединениями или компонентами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного компонента, соизмеримое с предполагаемым диапазоном суточной дозы, подлежащим использованию.
В случае перорального введения фармацевтическая композиция может находиться в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в форме стандартной лекарственной формы, содержащей определенное количество активного компонента. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензия со стандартными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатины; с дезинтеграторами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметилцеллюлоза натрия; и со смазочными веществами, такими как тальк или стеарат магния. Активный компонент может быть также введен с помощью инъекцией в виде композиции, в которой, например, солевой раствор, декстроза или вода могут быть использованы в качестве подходящего фармацевтически приемлемого носителя.
Соединения, описанные в данном документе, или их сольват, гидрат или физиологически функциональное производное могут быть использованы в качестве активных компонентов в фармацевтических композициях, в частности, в качестве агонистов СВ2-рецептора. Термин "активный компонент", определенный в контексте
"фармацевтической композиции", относится к компоненту фармацевтической композиции, который обеспечивает первичный фармакологический эффект, в отличие от "неактивного компонента", который, как правило, признан как таковой, который не обеспечивает фармацевтического преимущества.
Для получения фармацевтических композиций из соединений, описанных в данном документе, выбор подходящего фармацевтически приемлемого носителя может быть сделан как в пользу твердого вещества, жидкости, так и смеси обоих. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут выступать в качестве разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующие веществ, консервантов, дезинтегрирующих агентов для таблеток или инкапсулирующего материала.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешивают с носителем, имеющим необходимую связывающую способность в подходящих пропорциях, и уплотняют до необходимой формы и размера.
Порошки и таблетки могут содержать различное процентное
содержание активного соединения. Иллюстративное содержание в
порошке или таблетке может составлять от 0,5 до 90% активного
соединения; однако специалист в данной области должен знать,
когда необходимо содержание за пределами этого диапазона.
Подходящими носителями для порошков и таблеток являются карбонат
магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин,
крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза,
карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.д. Термин "препарат" относится к готовой форме из активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент с носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, находится в связи с ним. Аналогично включены облатки и
пастилки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки для рассасывания могут использоваться в виде твердых форм, подходящих для перорального введения.
Для приготовления суппозиториев низкоплавкий воск, такой как примесь глицеридов жирных кислот или масла какао, вначале расплавляют, и активный компонент гомогенно диспергируют в нем, как при перемешивании. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в формы удобного размера, оставляют охлаждаться и тем самым затвердевать.
Готовые формы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному компоненту такие носители, которые, как известно в данной области, являются подходящими.
Препараты в жидкой форме включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например, водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентерального введения могут быть приготовлены в составах в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Инъекционные препараты, например стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, могут быть приготовлены в составе в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, представлены вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при приготовлении инъекционных препаратов.
Таким образом, соединения, описанные в данном документе,
могут быть приготовлены в составе для парентерального введения
(например, путем инъекции, например, болюсной инъекции или
непрерывной инфузии) и могут быть представлены в стандартной
лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных
шприцах, инфузии небольшого объема или в контейнерах с
несколькими дозами с добавлением консерванта. Фармацевтические
композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы
или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать
вспомогательные агенты, такие как суспендирующие,
стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы, активный компонент может находиться в виде порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизациии из раствора, для разбавления перед использованием подходящим носителем, например, стерильной, не содержащей пирогенов водой.
Водные готовые формы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения или суспендирования активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загущающих агентов, при необходимости.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Также включены препараты в твердой форме, которые должны
быть преобразованы, незадолго до применения, в жидкие препараты
для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы,
суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в
дополнение к активному компоненту, красители, ароматизаторы,
стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные
подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и т.д.
Для местного введения в эпидермис соединения, описанные в данном документе, могут быть приготовлены в составе в виде
мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря.
Мази и кремы могут, например, быть приготовлены в составе с водной или масляной основой с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены в составе с водной или масляной основой и, как правило, также содержат один или несколько эмульгаторов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей.
Готовые формы, подходящие для местного введения в полости рта, включают пастилки для рассасывания, содержащие активный агент в ароматизированной основе, обычно сахарозу и аравийскую камедь или трагакант; пастилки, содержащие активный компонент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный компонент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии применяют непосредственно по отношению к носовой полости стандартными способами, например, с помощью капельницы, пипетки или спрея. Готовые формы могут быть предложены в однодозовой или многодозовой форме. В последнем случае капельницы или пипетки этого можно достичь при индивидуальном введении соответствующего заранее определенного объема раствора или суспензии. В случае спрея этого можно достичь, например, с помощью распылительного мелкодисперсного насоса с дозированием.
Введение в дыхательные пути также можно достичь с помощью
аэрозольной готовой формы, в которой активный компонент
представлен в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом.
Если соединения, описанные в данном документе, или
фармацевтические композиции, содержащие их, вводят в виде
аэрозолей, например, в виде назальных аэрозолей или путем
ингаляции, это может осуществляться, например, с помощью
распылителя, небулайзера, нейбулайзера-распылителя,
ингаляционного аппарата, ингалятора с дозированием или ингалятора для сухого порошка. Фармацевтические формы для введения соединений, описанных в данном документе, в виде аэрозоли, могут быть получены с помощью способов, хорошо
известными специалисту в данной области. Для их получения,
например, растворы или дисперсии соединений, описанных в данном
документе, в воде, смесях вода/спирт или подходящих солевых
растворах, можно применять с использованием обычных добавок,
например, бензилового спирта или других подходящих консервантов,
усилителей абсорбции для повышения биодоступности,
солюбилизаторов, диспергаторов и другого, при необходимости, обычных пропеллентов, которые, например, включают двуокись углерода, CFC, такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан; и т.п. Аэрозоль также может содержать для удобства поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать с помощью дозирующего клапана.
В готовых формах, предназначенных для введения в дыхательные пути, в том числе интраназальные препаратах, соединение, как правило, будет имеет небольшой размер частиц, например порядка 10 микрон или менее. Такой размер частиц может быть получен с помощью средств, известных в данной области, например, путем микронизации. При желании могут быть использованы готовые формы, адаптированные для обеспечения длительного высвобождения активного компонента.
В альтернативном случае активные компоненты могут быть представлены в виде сухого порошка, например, порошковой смеси соединения в подходящей порошкообразной основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). Для удобства порошкообразный носитель будет образовывать гель в полости носа. Порошкообразная композиция может быть представлена в виде стандартной лекарственной формы, например, в капсулах или картриджах, например, из желатина, или блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
Фармацевтические препараты могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм. В такой форме препарат подразделяют на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, пакет, содержащий
дискретные количества препарата, такие как пакетированные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или пастилки для рассасывания, или это может быть соответствующее количество любого из них в упакованной форме.
Предпочтительными композициями являются таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения.
Соединения, описанные в данном документе, могут
необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых
солей, в том числе фармацевтически приемлемых солей
присоединения кислоты, полученных из фармацевтически приемлемых
нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических
кислот. Иллюстративные кислоты включают, но не ограничиваясь
этим, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую,
лимонную, этиленсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную,
фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую,
бромистоводородную, хлористоводородную, изэтиновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, сульфатную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновой и т.п. Некоторые фармацевтически приемлемые соли приведены в Berge, et al. , J Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977).
Соли присоединения кислоты могут быть получены в виде прямых продуктов синтеза соединений. В альтернативном варианте свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту и соль, выделенную путем выпаривания растворителя или иного разделения соли и растворителя. Соединения, описанные в данном документе, могут образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями с помощью способов, известных специалисту в данной области.
Соединения, описанные в данном документе, могут быть превращены в "пролекарства". Термин "пролекарства" относится к соединениям, которые были модифицированы с помощью конкретных
химических групп, известных в данной области, и при введении
индивидууму эти группы подвергаются биотрансформации с
получением исходного соединения. Таким образом, пролекарства
можно рассматривать как соединения, описанные в данном
документе, которые содержат одну или несколько
специализированных нетоксичных защитных групп, используемых в переходном режиме для изменения или для устранения свойства соединения. В одном общем аспекте подход на основе "пролекарств" используется для облегчения перорального всасывания. Подробное описание представлено в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Некоторые варианты реализации включают способ получения фармацевтической композиции для комбинированной терапии, который включает добавление по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым из вариантов реализации соединений, раскрытых в данном документе, совместно по меньшей мере с одним известным фармацевтическим агентом, как описано в данном документе, и фармацевтически приемлемым носителем.
Специалистам в данной области будет очевидно, что описанные
в данном документе лекарственные формы, могут содержать в
качестве активного компонента как соединение, описанное в данном
документе, фармацевтически приемлемую соль соединения,
описанного в данном документе, сольват или гидрат соединения,
описанного в данном документе, так и сольват или гидрат
фармацевтически приемлемой соли соединения, описанного в данном
документе. Кроме того, различные гидраты и сольваты соединений,
описанных в данном документе, и их солей, найдут применение в
качестве промежуточных соединений при изготовлении
фармацевтических композиций. Типичные способы получения и идентификации подходящих гидратов и сольватов, помимо указанных в данном документе, хорошо известны специалистам в данной области; см., например, страницы 202-209 K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous
Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. Соответственно, один аспект данного раскрытия относится к способам введения гидратов и сольватов соединений, описанных в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть выделены и охарактеризованы с помощью способов, известных в данной области, таких как термогравиметрический анализ (TGA), TGA-масс-спектроскопия, TGA-инфракрасная спектроскопия, порошковая рентгеновская дифракция
(PXRD), титрование Карла Фишера, рентгеновская дифракция высокого разрешения и т.п. Существует несколько коммерческих организаций, которые предоставляют быстрые и эффективные услуги по идентификации сольватов и гидратов на регулярной основе. Примеры компаний, предлагающих эти услуги, включают Wilmington PharmaTech (Вилмингтон, Делавер), Avantium Technologies
(Амстердам) и Aptuit (Гринвич, Коннектикут).
Данное раскрытие включает в себя все изотопы атомов, встречающихся в солях и их кристаллических формах. Изотопы включают в себя те атомы, которые имеют одно и то же атомное число, но разные массовые числа. Один аспект данного раскрытия включает в себя любую комбинацию одного или более атомов в солях и их кристаллических формах по данному изобретению, которые замещены атомом, имеющим одно и то же атомное число, но другое массовое число. Одним из таких примеров является замещение атома, который является наиболее представленным в природе изотопом, например гН или 12С, встречающимся в одной из солей и его кристаллических форм по данному изобретению, другим атомом, который не является наиболее представленным в природе изотопом, например, 2Н или 3Н (замещение 1Е) , или 11С, 13С или 14С (замещение 12С). Соль, в которой такое замещение имеет место, обычно обозначается как изотопно меченая. Изотопное мечение солей и их кристаллических форм по данному изобретению можно осуществить с использованием любого из множества различных способов синтеза, известных специалистам в данной области, и им легко приписывают понимание способов синтеза и доступных реагентов, необходимых
для проведения такого изотопного мечения. В качестве общего примера, и, не ограничиваясь, изотопы водорода включают в себя 2Н (дейтерий) и 3Н (тритий). Изотопы углерода включают в себя 11С, 13С и 14С. Изотопы азота включают в себя 13N и 15N. Изотопы кислорода включают в себя 150, 170 и 18С. Изотоп фтора включает в себя 18F. Изотоп серы включает в себя 35S. Изотоп хлора включает в себя 36С1. Изотопы брома включают в себя 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Изотопы йода включают в себя 1231 , 1241 , 1251 и 1311. Другой аспект данного раскрытия включает композиции, такие как таковые, полученные во время синтеза, придания лекарственной формы и т.п., и фармацевтические композиции, такие как таковые, приготовленные с целью использования у млекопитающего для лечения одного или нескольких расстройств, описанных в данном документе, которые содержат одну или несколько из солей и их кристаллических форм по данному изобретению, в которых встречающееся в природе распределение изотопов в композиции нарушается. Другой аспект данного раскрытия включает композиции и фармацевтические композиции, содержащие соли и их кристаллические формы, как описано в данном документе, в которых соль обогащена в одном или нескольких положениях изотопом, отличным от наиболее представленного в природе изотопа. Способы легко доступны для измерения таких изотопных возмущений или обогащений, таких как масс-спектрометрия, и в случае изотопов, которые являются радиоизотопами, доступны дополнительные способы, такие как радиодетекторы, используемые в связи с ВЭЖХ или ГХ.
Показания к применению
Соединения, описанные в данном документе (например, APD371), пригодны для лечения или профилактики расстройства, опосредованного СВ2-рецептором, и/или нормализации его симптомов.
Один аспект данного раскрытия относится к соединениям или фармацевтическим композициям, описанным в данном документе, для применения в способе лечения человека или животного с помощью терапии.
Другой аспект данного раскрытия относится к применению соединений или фармацевтических композиций, описанных в данном
документе, для лечения или профилактики нарушения, опосредованного СВ2-рецептором. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредуемое СВ2-рецептором, представляет собой одно или несколько нарушений, описанных в данном документе.
Другой аспект данного раскрытия относится к применению композиций или фармацевтических композиций, описанных в данном документе, при изготовлении лекарственного препарата для лечения или профилактики расстройства, опосредованного СВ2-рецептором. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредуемое СВ2-рецептором, представляет собой одно или несколько нарушений, описанных в данном документе.
Другой аспект данного раскрытия относится к способам лечения или профилактики нарушения, опосредованного СВ2-рецептором, у индивидуума, которые включают введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе, в соответствии со способами, описанными в данном документе, в том числе Способами 1, 1.1-1.12, 2, 2.1-2.9, 3, 3.1-3.9, А1-А51 и 4-22. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредуемое СВ2-рецептором, представляет собой одно или несколько нарушений, описанных в данном документе.
Ниже описаны неограничивающие примеры нарушений, опосредуемых СВ2-рецептором.
I. Боль
В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредуемое СВ2-рецептором, представляет собой боль или состояние, связанное с ним. СВ2-рецептор играет роль в опосредовании обезболивающих эффектов каннабиноидов (описано в обзоре в Br. J. Pharmacol. 153:319-334, 2008) . Например, системная доставка СВ2-селективного агониста АМ1241 подавляет гипералгезию, индуцированную в каррагенановых, капсаициновых и формалиновых моделях воспалительной боли у грызунов (описано в обзоре в Br. J. Pharmacol. 153:319-334, 2008) . Локальное (подкожное) или системное введение АМ1241 также обращает тактильную и термическую гиперчувствительность у крыс после лигирования спинномозговых нервов в модели нейропатической боли, связанной с
повреждением в результате хронической компрессии {Pain 93:239245, 2001; PNAS 100(18):10529-10533, 2003), эффект, который ингибируется обработкой СВ2-селективным антагонистом АМ630 {PNAS 102(8):3093-8, 2005). СВ2-селективный агонист GW405833, вводимый системно, значимо обращает гиперчувствительность к механическим раздражителям у крыс после лигирования спинномозговых нервов {Pain 143:206-212, 2009) . Таким образом, было показано, что агонисты СВ2-рецептора ослабляют боль в экспериментальных моделях острой, воспалительной и нейропатической боли и гипералгезии.
Соответственно, СВ2-агонисты находят применение в лечении
и/или профилактике острой ноцицепции и воспалительной
гипералгезии, а также аллодинии и гипералгезии, вызванных
нейропатической болью. Например, агонисты, раскрытые в способах
в данном документе, пригодны в качестве анальгетика для лечения
боли, возникающей в результате боли в костях; боли в суставах;
мышечной боли; зубной боли; мигрень и другой головной боли;
воспалительной боли, в том числе острой воспалительной боли и
хронической воспалительной боли; нейропатической боли; боли,
которая возникает в качестве нежелательного эффекта
терапевтических средств; боли, ассоциированной с расстройством,
выбранным из остеоартрита, рака, рассеянного склероза,
аллергических реакций, нефритического синдрома, склеродермии,
тиреоидита, диабетической невропатии, фибромиалгии, ВИЧ-
обусловленной нейропатии, невралгий, ишиаса и аутоиммунных
состояний; острой и/или хронической воспалительной боли; острой
и/или хронической нейропатической боли; боли, вызванной
химиотерапией; острой послеоперационной боли; боли в животе,
ассоциированной с воспалительным заболеванием кишечника (IBD);
некорешковой боли в пояснице; боли вследствие фиброза печени,
первичного билиарного цирроза, неалкогольного стеатогепатита,
почечного фиброза, эндометриоза и интерстициального цистита;
гипералгезии; аллодинии; воспалительной гипералгезии;
нейропатической гипералгезии; острой ноцицепции; остеопороза; спастичности, ассоциированной с рассеянным склерозом; аутоиммунных нарушений, например, аутоиммунного расстройства, выбранного из группы, состоящей из рассеянного склероза,
синдрома Гийена-Барре, полирадикулоневропатии, хронической
воспалительной демиелинизации, ревматоидного артрита,
псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита и
реактивного артрита; аллергических реакций, например,
аллергической реакции, ассоциированной с расстройством,
выбранным из атопического дерматита, зуда, крапивницы, астмы,
конъюнктивита, аллергического ринита и анафилаксии; воспаления
ЦНС, например, воспаление ЦНС, ассоциированного с нарушением,
выбранным из болезни Альцгеймера, инсульта, деменции, бокового
амиотрофического склероза и вируса иммунодефицита человека;
атеросклероза; нежелательной активности иммунных клеток и
воспаления, ассоциированного с нарушением, выбранным из
остеоартрита, анафилаксии, болезни Бехчета, отторжения
трансплантата, васкулита, подагры, спондилоартрита, вирусного
заболевания, бактериального заболевания, волчанки,
воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного гепатита и сахарного диабета 1 типа; возрастной дегенерации желтого пятна; кашля; лейкоза; лимфомы; опухолей ЦНС; рака простаты; болезни Альцгеймера; повреждения, вызванного инсультом; деменции; амиотрофического бокового склероза и болезни Паркинсона.
В некоторых вариантах реализации способы данного изобретения включают применение СВ2-агонистов, описанных в данном документе, для лечения острой воспалительной боли или хронической воспалительной боли или нейропатической боли.
Другой аспект данного раскрытия относится к способам
лечения боли у индивидуума, которые включают введение
терапевтически эффективного количества селективного СВ2-агониста,
описанного в данном документе, или фармацевтических композиций,
содержащих селективные СВ2-агонисты, описанные в данном
документе, индивидууму, нуждающемуся в этом, для лечение
болевого состояния, например, нейропатической боли (например,
диабетической нейропатической боли), послеоперационной боли, в
том числе острой послеоперационной боли, боли, ассоциированной с
остеоартритом, боли, вызванной химиотерапией, боли,
ассоциированной с эндометриозом, боли, ассоциированной с интерстициальным циститом, боли в результате мигрени,
некорешковой боли в пояснице, боли, ассоциированной с остеоартритом, и других болевых состояний в соответствии со способами и вариантами их реализации, описанными в данном документе.
II. Нарушения иммунной системы
На. Аутоиммунные нарушения. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредуемое СВ2-рецептором, представляет собой аутоиммунное нарушение. Показано, что агонисты каннабиноидных рецепторов ослабляют аберрантные иммунные ответы при аутоиммунных нарушениях, а в некоторых случаях обеспечивают защиту ткани, которая находится под несоответствующим целенаправленным воздействием со стороны иммунной системы. Например, рассеянный склероз (PC) представляет собой аутоиммунное нарушение, которое приводит к демиелинизации нейронов в ЦНС. Агонист СВ!/СВ2-рецепторов ТНС значимо ингибирует тяжесть клинического заболевания в мышиной модели PC на основе экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ), эффект, который, как полагают, опосредуется СВХ в отношении нейронов и СВ2 в отношении иммунных клеток {Nat. Med. 13 (4) : 492-497, 2007) . В соответствии с этими результатами СВ2-селективный агонист HU-308 заметно уменьшает рекрутинг незрелых миелоидных клеток и Т-клеток, пролиферацию микроглиальных и инфильтрующих миелоидных клеток и потерю аксонов в модели ЕАЕ (J. Biol. Спет. 283 (19) : 13320-9, 2008). Аналогично, агонист СВ!/СВ2-рецепторов WIN 55212-2 значимо ингибирует роллинг и адгезию лейкоцитов в головном мозге в мышиной модели ЕАЕ, эффект, который блокируется СВ2-селективным антагонистом SR144528, но не CBi-селективным антагонистом SR141716A {Mult. Sclerosis 10 (2):158-64, 2004). Соответственно, агонисты СВ2-рецептора находят применение при лечении и/или профилактике рассеянного склероза и связанных с ним аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний, например, синдрома Гийена-Барре, полирадикулонейропатии и хронической воспалительной демиелинизации.
В качестве другого примера аутоиммунное заболевание ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое системное воспалительное нарушение скелетной системы, при
котором в основном происходит воздействие на суставы с возникновением воспалительного синовита и которое часто прогрессирует до разрушения суставного хряща и анкилоза суставов. Агонисты CBi/СВг-рецепторов WIN 55212-2 и HU-210 значимо ингибируют стимулированное IL-1-альфа разрушение протеогликани и коллагена в эксплантатах бычьего носового хряща in vitro {J. Pharm. and Pharmacol. 58:351-358, 2006) . Соответственно, агонисты СВ2-рецептора находят применение при лечении и/или профилактике аутоиммунных заболеваний типа артрита, например, ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита и реактивного артрита.
lib. Реакция гиперчувствительности и аллергическая реакция 1 типа. В некоторых вариантах реализации расстройство, опосредуемое СВ2-рецептором, представляет собой реакцию гиперчувствительности или аллергическую реакцию 1 типа. Также было показано, что агонисты каннабиноидных рецепторов ослабляют аберрантные иммунные ответы при аллергических реакциях. При гиперчувствительности 1 типа (или немедленной) плазматические клетки, которые были активированы аллергеном, секретируют антитела IgE, которые связываются с Fc-рецепторами на поверхности тучных клеток тканей и базофилов эозинофилов крови. Повторное воздействие того же самого аллергена приводит к перекрестному сшиванию связанного IgE на сенсибилизированных клетках, что приводит к секреции фармакологически активных медиаторов, таких как гистамин, лейкотриен и простагландин. Эти медиаторы отвечают за симптомы, ассоциированные с аллергией, в том числе расширение сосудов и повышенную проницаемость, спазмы гладких мышц и диапедез лейкоцитов. Местное введение агониста CBi/СВг-рецепторов HU-210 ослабляет эти индуцированные гистамином реакции в коже человека (Inflamm. Res. 52:238-245, 2003) . Аналогичным образом, подкожная инъекция агониста CBi/CB2-рецепторов ТНС или повышенные уровни эндогенных каннабиноидов ослабляют кожное воспаление и зуд (чесотку), ассоциированный с ним, в мышиной модели аллергического контактного дерматита. {Science, 316(5830), 1494-1497, 2007). Аналогичным образом, агонисты СВ2-рецептора находят применение при лечении
аллергических реакций, в том числе атопического дерматита (зуда/чесотки), крапивницы (сыпи), астмы, конъюнктивита, аллергического ринита (сенной лихорадки) и анафилаксии.
Не. Состояния, ассоциированные с воспалением в ЦНС. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой нарушением, ассоциированное с воспалением в ЦНС. Было показано, что агонисты СВ2-рецептора ослабляют воспаление в ЦНС. Например, введение агонистов СВ2-рецептора предотвращает активацию микроглии в моделях болезни Альцгеймера у грызунов (Curr. Neuropharmacol. 5(2):13-80r 2007) . Аналогичным образом введение агонистов СВ2-рецептора уменьшает область инфарктов на 30% в модели окклюзии при инсульте у грызунов (J. Cereb. Blood Flow Metab. 27':1387-96, 2007) . Таким образом, агонисты СВ2-рецептора находят применение при лечении и/или профилактике невропатологий, ассоциированных с воспалением в ЦНС, например, болезни Альцгеймера, повреждения, вызванного инсультом, деменции, ALS и ВИЧ.
lid. Состоянияг ассоциированные с сосудистым воспалением. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредуемое СВ2-рецептором, представляет собой состояние, связанное с сосудистым воспалением. СВ2 экспрессируется в макрофагах и Т-клетках в атеросклеротических бляшках, и агонист СВ!/СВ2-рецепторов ТНС ослабляет прогрессирование атеросклероза у нокаутных по АроЕ мышей, хорошо изученной мышиной модели атеросклероза. СВ2-специфический антагонист SR144528 полностью блокирует этот эффект in vitro и in vivo {Nature 434: 7'82-7'86 r 2005) . Таким образом, агонисты СВ2-рецептора находят применение при лечении атеросклероза.
Не. Другие нарушения, ассоциированные с аберрантным или нежелательным иммунным ответом. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой нарушение, ассоциированное с аберрантным или нежелательным иммунным ответом. Учитывая экспрессию СВ2 на ряде различных типов иммунных клеток и ослабляющие эффекты, которые агонисты СВ2-рецепторов, как наблюдали, оказывают на активность этих клеток, агонисты СВ2-рецептора пригодны для лечения и/или профилактики
других нарушений, в которых наблюдается нежелательная активность иммунных клеток и/или воспаление. Такие иллюстративные нарушения включают остеоартрит, анафилаксию, болезнь Бехчета, отторжение трансплантата, васкулит, подагру, спондилит, вирусные и бактериальные заболевания, например, СПИД и менингит; и другие аутоиммунные нарушения, такие как волчанка, например, системная красная волчанка; воспалительное заболевание кишечника, например, болезнь Крона, язвенный колит; псориаз; аутоиммунный гепатит; и сахарный диабет 1 типа.
III. Заболевания костей и суставов
Ilia. Остеопороз. В некоторых вариантах реализации
нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой
остеопороз. СВ2 экспрессируется в остеобластах, остеоцитах и
остеокластах. Остеобласты создают новую кость, в то время как
остеокласты разрушают ее. СВ2-специфический агонист HU-308
увеличивает количество и активность эндокортикальных
остеобластов, одновременно ингибируя пролиферацию
предшественников остеокластов в остеобластах/стромальных клетках, происходящих из костного мозга, in vitro, а также ослабляет потерю костной ткани, вызванную овариэктомией, и стимулирует толщину коры в результате стимуляции эндокоркового костного образования и подавления числа остеокластов in vivo {PNAS 103 (3) :696-701, 2006). Таким образом, агонисты СВ2-рецептора пригодны для лечения и/или профилактики заболеваний, при которых плотность костной ткани снижается, таких как остеопороз.
II lb. Артрит. В некоторых вариантах реализации нарушение,
опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой артрит.
Агонисты СВ2-рецептора пригодны для лечения и/или профилактики
аутоиммунных заболеваний типа артрита, например, ревматоидного
артрита, псориатического артрита, анкилозирующего
спондилоартрита и реактивного артрита, а также для лечения и/или профилактики воспаления, связанного с остеоартритом.
IV. Болезни глаз
В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредуемое СВ2-рецептором, представляет собой болезнь глаз. Пигментные
эпителиальные клетки сетчатки (RPE) обеспечивают трофическую поддержку фоторецепторным клеткам в глазе, и, как было показано, гибель клеток RPE является основным фактором, связанным с возрастной макулярной дегенерацией (AMD). Агонист CBi/CB2-рецепторов СР55,940 значимо защищает клетки RPE от окислительного повреждения, а агонист СВ2-рецептора JWH015 обеспечивает сопоставимую защиту (Mol. Vis. 15:1243-51, 2009) . Соответственно, агонисты СВ2-рецептора находят применение в профилактике возникновения или прогрессирования потери зрения, ассоциированной с AMD. V. Кашель
В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой кашель. Кашлевой рефлекс преимущественно находится под контролем двух классов сенсорных афферентных нервных волокон, миелинизированных А-дельта-волокон и немиелинизированных С-волокон, активация которых (т.е. деполяризация) вызывает кашель через афферентный путь блуждающего нерва. Агонист СВ!/СВ2-рецепторов СР55,940 ослабляет вызванную капсаицином, PGE2 и гипертоническим солевым раствором деполяризацию препаратов блуждающего нервы морской свинки и человека in vitro {British J. Pharma. 140:261-8, 2003) . CB2-селективный агонист JWH133 также ослабляет вызванную капсаицином, PGE2 и гипертоническим солевым раствором деполяризацию препаратов блуждающего нерва морских свинок и человека in vitro и введение СВ2-селективного агониста JWH133 до воздействия кашлевого агента лимонной кислоты значимо снижает кашель у бодрствующих морских свинок {British J. Pharma. 140:261-8, 2003) . Агонисты CBi/СВг-рецептора WIN 55212-2 приводят к дозозависимому ингибированию количества вызванных капсацинином покашливаний у мышей {Eur. J. Pharmacol. 474:269-272, 2003) . Агонист СВ1/СВ2-рецептора приводит к дозозависимому ингибированию количества вызванных капсаицином покашливаний у морских свинок {Nature 408:96-101, 2000). Таким образом, СВ2-рецептор играет важную роль в опосредовании противокашлевого эффекта каннабиноидов, и агонисты СВ2-рецептора пригодны при лечении и/или профилактике кашля.
VI. Рак
В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой рак. Ряд клеточных линий лейкоза и лимфомы человека, в том числе Jurkat, Molt-4 и Sup-Tl, экспрессируют СВ2-рецепторы, а не CBi-рецепторы, и агонисты СВ2-рецептора индуцируют апоптоз в этих клетках и первичных клетках острого лимфобластного лейкоза (ALL) {патент США № 2004/0259936). Аналогичным образом, СВ2-рецептор экспрессируется на клеточных линиях глиобластомы и обработка агонистами СВ2 индуцирует апоптоз этих клеток in vitro {J. Neurosci. Res. 86 (14) : 3212-20, 2008). Соответственно, агонисты СВ2-рецептора пригодны для ослабления роста злокачественного новообразования иммунной системы, например лейкозов, лимфом и солидных опухолей глиальной линии.
Как описано в данном документе, агонисты СВ!/СВ2-рецепторов также пригодны для облегчения боли, ассоциированной с раком {GW Pharmaceuticals press releases dated Jan 19, 2005; Jun 19, 2007) .
СВ2-опосредованная передача сигнала включена в ингибирование роста in vivo и in vitro клеток рака предстательной железы, что указывает на то, что агонисты СВ2-рецептора обладают потенциальным терапевтическим интересом в контроле рака предстательной железы. {British Journal of Cancer advance online publication 18 August 2009; doi: 10.1038/sj.bjс. 6605248).
VII. Регенеративная медицина
В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой дегенеративное нарушение. Агонисты СВ2 модулируют экспансию пула предшественников нейронов в ЦНС. Антагонисты СВ2 ингибируют пролиферацию культивируемых нейральных стволовых клеток и пролиферацию клеток-предшественников в SVZ молодых животных, тогда СВ2-селективные агонисты стимулируют пролиферацию клеток-предшественников in vivo, при этом этот эффект является более выраженным у более старых животных {Mol. Cell Neurosci. 38 (4):526-36, 2008) . Таким образом, агонисты СВ2 пригодны в регенеративной медицине, например, для активации экспансии клеток-предшественников в
целях замещения нейронов, утраченных во время травмы или заболевания, такого как болезнь Альцгеймера, повреждение, вызванное инсультом, деменция, амиотрофический боковой склероз (ALS) и болезнь Паркинсона. VI11. Фиброз
В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой фиброз или состояние, связанное с ним. Фиброз представляет собой накопление избыточных компонентов внеклеточного матрикса в органах и/или тканях. Недавно пирфенидон был одобрен FDA США для лечения идиопатического легочного фиброза (IPF). Однако для других фиброзных состояний имеются лишь очень немногие виды лечения. Существует серьезная неудовлетворенная потребность в таких видах лечения.
Как описано в данном документе, сигнальный путь СВ2 был идентифицирован в качестве противофиброзного пути. Агонисты СВ2-рецептора пригодны для лечения или профилактики фиброза. В некоторых вариантах реализации соединения и/или фармацевтические композиции, описанные в данном документе, пригодны для лечения или профилактики фиброза или состояния, связанного с ним. В некоторых вариантах реализации соединения/агонисты, описанные в данном документе, пригодны для лечения или профилактики фиброза, ассоциированного с заболеванием, нарушением и/или состоянием.
В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой хроническое фибропролиферативное заболевание. В некоторых вариантах реализации фиброз протекает системно. Например, в некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой системный склероз, кистозный фиброз, нефрогенный системный фиброз, хроническое заболевание "трансплантат против хозяина" или атеросклероз. В некоторых вариантах реализации фиброз обособлен конкретным органом или тканью.
В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой склеродермию. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой ограниченную склеродермию. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой ограниченную кожную склеродермию. В некоторых вариантах реализации фиброз
представляет собой диффузную склеродермию. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой диффузную кожную склеродермию.
В некоторых вариантах реализации фиброз протекает в печени.
В некоторых вариантах реализации фиброз ассоциирован с
неалкогольным стеатогепатитом (NASH), алкогольным
стеатогепатитом (ASH), идиопатической портальной гипертензией, фиброзом печени (в том числе врожденным фиброзом печени), вирусным гепатитом В или С, аутоиммунным гепатитом, первичным склерозирующим холангитом и первичным билиарным циррозом. В некоторых вариантах реализации фиброз ассоциирован со стеатозом печени. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой фиброз печени (или "печеночный фиброз"). В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой цирроз. В некоторых вариантах реализации фиброз ассоциирован с алкогольной болезнью печени.
В некоторых вариантах реализации фиброз протекает в почках. В некоторых вариантах реализации фиброз ассоциирован с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС), гломерулонефритом, нефропатией IgA, диабетической нефропатией, нефропатией трансплантата, хронической нефропатией аллотрансплантата, волчаночным нефритом или односторонним почечным фиброзом, вызванным обструкцией мочеточника. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой почечный фиброз.
В некоторых вариантах реализации фиброз протекает в легких.
В некоторых вариантах реализации фиброз ассоциирован с астмой,
кистозным фиброзом, хронической обструктивной болезнью легких
(ХОБЛ), легочной артериальной гипертензией, острым респираторным
дистресс-синдромом (ОРДС) или склеродермальной болезнью легких.
В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой
прогрессирующий массивный фиброз. В некоторых вариантах
реализации фиброз представляет собой легочный фиброз (такой как
идиопатический легочный фиброз) . В некоторых вариантах
реализации фиброз представляет собой почечный фиброз,
характеризующийся тубулоинтерстициальным фиброзом и
гломерулосклерозом.
В некоторых вариантах реализации фиброз протекает в глазах. В некоторых вариантах реализации фиброз ассоциирован с возрастной макулярной дегенерацией (AMD), глаукомой, диабетическим макулярным отеком, диабетической ретинопатией или синдромом сухого глаза.
В некоторых вариантах реализации фиброз протекает в сердце. В некоторых вариантах реализации фиброз ассоциирован с сердечной недостаточностью, атеросклерозом, фиброзом эндомиокарда, инфарктом миокарда или фиброзом предсердий. В некоторых вариантах реализации фиброз ассоциирован с застойной сердечной недостаточностью. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой фиброз миокарда.
В некоторых вариантах реализации фиброз протекает в мягких тканях, костном мозге, коже или брюшине. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой средостенный фиброз, миелофиброз (например, идиопатический или лекарственный миелофиброз), забрюшинный фиброз, нефрогенный системный фиброз, системный склероз или дискоидную красную волчанку. В некоторых вариантах реализации фиброз протекает в коже. В некоторых вариантах реализации фиброз ассоциирован со склеродермией, келоидами, гипертрофическим рубцеванием, эозинофильным фасцитом или дерматомиозитом. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой рубцевание кожи. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в данном документе, пригодны для снижения тяжести рубца. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в данном документе, пригодны для заживления раны.
В некоторых вариантах реализации фиброз протекает в суставе или суставах. В некоторых вариантах реализации фиброз протекает в руках и/или пальцах. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой атрофиброз, контрактуру Дюпюитрена или адгезивный капсулит.
В некоторых вариантах реализации фиброз протекает в кишечнике. В некоторых вариантах реализации фиброз ассоциирован с болезнью Крона.
В некоторых вариантах реализации фиброз протекает в мужском
половом члене. В некоторых вариантах реализации фиброз ассоциирован с болезнью Пейрони.
В некоторых вариантах реализации фиброз является результатом травмы, хирургического вмешательства или облучения. В некоторых вариантах реализации фиброз вызван ожогом. Например, в некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой вызванное ожогом рубцевание и/или сморщивание. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой индуцированный химиотерапией (например, индуцированный блеомицином) легочный фиброз. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой рубцевание после трабекулэктомии у индивидуума с глаукомой. В некоторых вариантах реализации фиброз представляет собой результат инфекции.
В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в
данном документ, пригодны для лечения идиопатического легочного
фиброза ("IPF"). В некоторых вариантах реализации индивидууму,
нуждающийся в лечении, поставлен клинический и
рентгенологический диагноз IPF. В некоторых вариантах реализации индивидуум, нуждающийся в лечении, подвергся хирургической биопсии легкого. В некоторых вариантах реализации индивидуум, нуждающийся в лечении, имеет процент прогнозируемой форсированной жизненной емкости (% FVC), превышающий или равный 50% от исходного уровня. В некоторых вариантах реализации индивидуум, нуждающийся в лечении, имеет процент прогнозируемой диффузионной способности легких по монооксиду углероду (%DLCO), превышающий или равный 30% или 35%.
IX. Интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря
В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой интерстициальный цистит. Интерстициальный цистит (также известный как синдром болезненного мочевого пузыря) представляет собой хроническое воспалительное состояние мочевого пузыря, ассоциированное с неотложным позывом к мочеиспусканию, частым мочеиспусканием и никтурией. Сообщалось, что СВ2-рецепторы присутствуют в мочевом пузыре и ассоциированной с ним иннервации, а СВ2-рецепторы
активируются в мочевом пузыре после острого или хронического воспаления. Поэтому СВ2-рецепторы были предложены в качестве мишени для фармакологического лечения воспаления мочевого пузыря и ассоциированной боли. Neurosci Lett 445 (1) : 130-134 , 2008. Кроме того, было показано, что индуцированное липополисахаридом (ЛПС) воспаление мочевого пузыря увеличивает экспрессию мРНК СВ2 мочевого пузыря (но не CBi) , и было показано, что агонист СВ2-рецептора JWH015 антагонизирует воспаление мочевого пузыря, вызванное LPS (Tambaro et al. r Eur J Pharmacol 2014) . Соответственно, агонисты СВ2-рецептора находят применение в лечении интерстициального цистита.
В некоторых вариантах реализации индивидуума ставят диагноз и/или его оценивают в отношении заболевания, состояния или нарушения, описанных выше, на основании информации, полученной в результате методики визуализации. Например, в некоторых вариантах реализации индивидууму ставят диагноз/или его оценивают на основании ультразвукового (например, FibroScan), КТ- (например, КТ высокого разрешения (HRCT)) или МРТ-сканирования. В некоторых вариантах реализации индивидууму ставят диагноз и/или его оценивают на основании исследования функции легких. Например, в некоторых вариантах реализации оценивают изменение в процентах прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (FVC) от исходного уровня до определенной конечной точки. В некоторых вариантах реализации индивидууму ставят диагноз и/или оценивают в отношении боли на основании Индексе остеоартрита Университетов Западного Онтарио и Макмастерса (WOMAC).
В данном описании предложены соединения-агонисты СВ2-рецептора, пригодные для лечения нарушения, опосредованного СВ2-рецептором. Также предложены способы лечения нарушения, опосредованного СВ2-рецептором, у индивидуума, нуждающегося в этом, которые включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе. Также предложены соединения, пригодные для лечения боли (например, острой боли, воспалительной боли, нейропатической боли, боли, вызванной химиотерапией, боли в
животе при воспалительном заболевании кишечника,
интерстициальном цистите, мигрени и боль в пояснице). Также предложены соединения, пригодные для лечения остеоартрита. Также предложены соединения, пригодные для лечения заболевания печени, выбранного из фиброза печени, первичного билиарного цирроза и неалкогольного стеатогепатита. В некоторых вариантах реализации заболевание печени представляет собой фиброз печени. В некоторых вариантах реализации заболевание печени представляет собой первичный билиарный цирроз. В некоторых вариантах реализации заболевание печени представляет собой неалкогольный стеатогепатит. Также предложены соединения, пригодные для лечения боли в костях и суставах. Также предложены соединения, пригодные для лечения боли в костях. Также предложены соединения, пригодные для лечения боли в суставах. Также предложены соединения, пригодные для лечения боли, ассоциированной с остеоартритом. Также предложены соединения, пригодные для лечения остеопороза. Также предложены соединения, пригодные для лечения гипералгезии. Также предложены соединения, пригодные для лечения аллодинии. Также предложены соединения, пригодные для лечения воспалительной боли. Также предложены соединения, пригодные для лечения воспалительной гипералгезии. Также предложены соединения, пригодные для лечения нейропатической боли. Также предложены соединения, пригодные для лечения нейропатической гипералгезии. Также предложены соединения, пригодные для лечения острой ноцицепции. Также предложены соединения, пригодные для лечения мышечной боли. Также предложены соединения, пригодные для зубной боли. Также предложены соединения, пригодные для лечения мигрени и другой головной боли. Также предложены соединения, пригодные для лечения боли, которая возникает в качестве нежелательного явления терапевтических средств. Также предложены соединения, пригодные для лечения боли, ассоциированной с нарушением, выбранным из рака, рассеянного склероза, аллергических реакций, нефритного синдрома, склеродермии, тиреоидита, диабетической невропатии, фибромиалгии, ВИЧ-обусловленной нейропатии, ишиаса и аутоиммунных состояний; Также предложены соединения, пригодные
для лечения спастичности, ассоциированной с рассеянным
склерозом. Также предложены соединения, пригодные для лечения
аутоиммунных нарушений. Также предложены соединения, пригодные
для лечения аутоиммунного нарушения, выбранного из группы,
состоящей из рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре,
полирадикулоневропатии, хронической воспалительной
демиелинизации, ревматоидного артрита, псориатического артрита,
анкилозирующего спондилоартрита и реактивного артрита. Также
предложены соединения, пригодные для лечения аллергических
реакций. Также предложены соединения, пригодные для лечения
аллергической реакции, связанной с нарушением, выбранным из
атопического дерматита, зуда, крапивницы, астмы, конъюнктивита,
аллергического ринита и анафилаксии. Также предложены
соединения, пригодные для лечения воспаления в ЦНС. Также
предложены соединения, пригодные для лечения воспаления в ЦНС,
ассоциированного с нарушением, выбранным из: болезни
Альцгеймера, инсульта, деменции, бокового амиотрофического
склероза и вируса иммунодефицита человека. Также предложены
соединения, пригодные для лечения атеросклероза. Также
предложены соединения, пригодные для лечения нежелательной
активности иммунных клеток и воспаления, ассоциированного с
нарушением, выбранным из остеоартрита, анафилаксии, болезни
Бехчета, отторжения трансплантата, васкулита, подагры,
спондилоартрита, вирусного заболевания, бактериального
заболевания, волчанки, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного гепатита и сахарного диабета 1 типа. Также предложены соединения, пригодные для лечения возрастной макулярной дегенерации. Также предложены соединения, пригодные для лечения кашля. Также предложены соединения, пригодные для лечения лейкоза. Также предложены соединения, пригодные для лечения лимфомы. Также предложены соединения, пригодные для лечения опухолей ЦНС. Также предложены соединения, пригодные для лечения рака предстательной железы. Также предложены соединения, пригодные для лечения болезни Альцгеймера. Также предложены соединения, пригодные для лечения повреждения, вызванного инсультом. Также предложены соединения, пригодные для лечения
деменции. Также предложены соединения, пригодные для лечения амиотрофического бокового склероза. Также предложены соединения, пригодные для лечения болезни Паркинсона.
В некоторых вариантах реализации нарушение представляет собой нарушение, опосредованное СВ2-рецептором. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредуемое СВ2-рецептором, представляет собой боль или состояние, связанное с ним. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой остеоартрит. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой фиброз или состояние, связанное с ним. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой фиброз печени. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой первичный билиарный цирроз. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой неалкогольный стеатогепатит. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой диабетическую нейропатию. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой интерстициальный цистит. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой боль, ассоциированную с интерстициальным циститом. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой эндометриоз. В некоторых вариантах реализации нарушение, опосредованное СВ2-рецептором, представляет собой боль, ассоциированную с эндометриозом.
Способы лечения
Соединения-агонисты СВ2-рецептора, описанные в данном
документе, могут быть использованы в способах лечения человека,
нуждающегося в лечении, агонистом СВ2-рецептора. В определенных
вариантах реализации соединение-агонист СВ2-рецептора
представляет собой селективное по отношению к СВ2 соединение. Например, в некоторых вариантах реализации соединение-агонист СВ2-рецептора характеризуется > 1000-кратной селективностью к СВ2
рецептору человека по сравнению с CBi-рецептором человека. В одном варианте реализации соединение-агонист СВ2-рецептора представляет собой APD371.
В некоторых случаях субъект-человек, нуждающийся в лечении соединением-агонистом СВ2-рецептора, представляет собой субъекта пожилого возраста. Например, возраст субъекта может составлять 60 лет и старше, 65 лет и старше, 70 лет и старше, 75 лет или старше 80 лет и старше, 85 лет и старше, в возрасте 90 лет и старше или 95 лет и старше.
В определенных вариантах реализации субъект-человек,
нуждающийся в лечении соединением-агонистом СВ2-рецептора, имеет
хроническую боль. В определенных вариантах реализации субъект-
человек, нуждающийся в лечении соединением-агонистом СВ2-
рецептора, имеет острую боль. В некоторых вариантах реализации
субъект-человек, нуждающийся в лечении соединением-агонистом СВ2-
рецептора, имеет острую воспалительную боль. В некоторых
вариантах реализации субъект-человек, нуждающийся в лечении
соединением-агонистом СВ2-рецептора, имеет хроническую
воспалительную боль. В еще одних вариантах реализации субъект-человек, нуждающийся в лечении соединением-агонистом СВ2-рецептора, имеет нейропатическую боль. В других вариантах реализации субъект-человек, нуждающийся в лечении соединением-агонистом СВ2-рецептора, имеет острую нейропатическую боль. В еще одних вариантах реализации субъект-человек, нуждающийся в лечении соединением-агонистом СВ2-рецептора, имеет хроническую нейропатическую боль. В других вариантах реализации субъект-человек, нуждающийся в лечении соединением-агонистом СВ2-рецептора, имеет боль, ассоциированную с остеоартритом. В других вариантах реализации субъект-человек, нуждающийся в лечении соединением-агонистом СВ2-рецептора, имеет послеоперационную боль. В определенных вариантах реализации субъект-человек, нуждающийся в лечении соединением-агонистом СВ2-рецептора, имеет фиброз (например, легочный фиброз, фиброз печени, почечный фиброз). В определенных вариантах реализации субъект-человек, нуждающийся в лечении соединением-агонистом СВ2-рецептора, имеет проявления первичного билиарного цирроза, неалкогольного
стеатогепатита, эндометриоза или интерстициального цистита. Во всех из этих вариантов реализации соединение-агонист СВ2-рецептора, которое используется для лечения субъекта, может представлять собой APD371.
Как описано в Примере 2, неожиданно было обнаружено, что субъекты, которым вводили агонист СВ2-рецептора, APD371, характеризовались снижением артериального давления и частоты сердечных сокращений.
Таким образом, в определенных вариантах реализации способов лечения по данному изобретению субъекта-человека оценивают в отношении риска или наличия низкой частоты сердечных сокращений. Определение частоты сердечных сокращений субъекта может происходить до, во время и/или после введения соединения-агониста СВ2-рецептора (например, APD371) субъекту. В определенных случаях частоту сердечных сокращений измеряют как до, так и после введения соединения-агониста СВ2-рецептора. В определенных случаях субъекта оценивают в отношении частоты сердечных сокращений через, через приблизительно или по меньшей мере через приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5 или б часов до и/или после введения соединения-агониста СВ2-рецептора (например, APD371). В определенных случаях частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в состоянии покоя. В других случаях частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в положении лежа на спине. В некоторых других случаях частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в положении стоя. Как правило, нормальная частота сердечных сокращений субъекта-человека в состоянии покоя от приблизительно 60 до приблизительно 100 ударов в минуту (например, от 60 до 100 уд./мин.). Соответственно, в одном варианте реализации низкая частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в состоянии покоя менее 60 ударов в минуту. В другом варианте реализации низкая частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в состоянии покоя менее или равную 55 ударам в минуту. В другом варианте
реализации низкая частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в состоянии покоя менее или равную 50 ударам в минуту. В другом варианте реализации низкая частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в состоянии покоя менее или равную 4 5 ударам в минуту. В другом варианте реализации низкая частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в состоянии покоя менее или равную 4 0 ударам в минуту. В другом варианте реализации низкая частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в состоянии покоя, которая составляет от 40 до 59 ударов в минуту. В другом варианте реализации низкая частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в состоянии покоя, которая составляет от 40 до 55 ударов в минуту. В другом варианте реализации низкая частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в состоянии покоя, которая составляет от 40 до 50 ударов в минуту. В другом варианте реализации низкая частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в состоянии покоя, которая составляет от 50 до 59 ударов в минуту. В другом варианте реализации низкая частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений в состоянии покоя, которая составляет от 50 до 55 ударов в минуту. В некоторых случаях субъект-человек может иметь риск низкой частоты сердечных сокращений в случае, если субъект-человек ранее имел брадикардию.
В некоторых вариантах реализации способов лечения, охватываемых данным изобретением, субъекта-человека оценивают в отношении риска или наличия низкого артериального давления. Определение артериального давления субъекта может происходить до, во время и/или после введения соединения-агониста СВ2-рецептора (например, APD371) субъекту. В определенных случаях артериальное давление измеряют как до, так и после введения соединения-агониста СВ2-рецептора. В определенных случаях артериальное давление измеряют после введения соединения-агониста СВ2-рецептора. В определенных случаях субъекта оценивают
в отношении артериального давления через, через приблизительно
или по меньшей мере через приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4,
0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5
или б часов до и/или после введения соединения-агониста СВ2-
рецептора (например, APD371). Артериальное давление в типичном
случае описывают с точки зрения систолического артериального
давления и диастолического артериального давления
(систолическое/диастолическое). Систолическое артериальное
давление может представлять собой систолическое артериальное давление в состоянии покоя, систолическое артериальное давление в положении лежа на спине или систолическое артериальное давление в положении стоя. Диастолическое артериальное давление может представлять собой диастолическое артериальное давление в состоянии покоя, диастолическое артериальное давление в положении лежа на спине или диастолическое артериальное давление в положении стоя. Как правило, нормальное артериальное давление составляет приблизительно 12 0/8 0 мм рт. ст. Другими словами, нормальное артериальное давление представляет собой систолическое артериальное давление, которое составляет приблизительно 120 мм рт. ст., и диастолическое артериальное давление, которая составляет приблизительно 80 мм рт. ст. Как правило, гипотензия представляет собой артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 90/60 мм рт. ст. Соответственно, в некоторых вариантах реализации низкое артериальное давление представляет собой систолическое артериальное давление, которое меньше или меньше приблизительно 90 мм рт. ст. В некоторых вариантах реализации низкое артериальное давление представляет собой диастолическое артериальное давление, которое меньше или меньше приблизительно 60 мм рт. ст. В некоторых вариантах реализации значение низкого артериального давления составляет 89/59 мм рт. ст. или ниже (то есть систолическое артериальное давление, которое составляет 89 или ниже, и диастолическое артериальное давление, которое составляет 59 или ниже). В некоторых вариантах реализации низкое артериальное давление представляет собой значение артериального давления 85/55 мм рт. ст. или ниже. В некоторых вариантах
реализации низкое артериальное давление представляет собой значение артериального давления 80/50 мм рт. ст. или ниже. В некоторых вариантах реализации низкое артериальное давление представляет собой систолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 7 5 или 7 0 мм рт. ст. В некоторых вариантах реализации низкое артериальное давление представляет собой диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 80,
75, 70, 65, 60, 55 или 50 мм рт. ст. В определенных вариантах реализации субъект, как определено, имеет низкое артериальное давление, если ее/его систолическое артериальное давление составляет 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77,
76, 75, 74, 73, 72, 71, 70 мм рт. ст.; и/или если ее/его
диастолическое артериальное давление составляет 59, 58, 57, 56,
55, 54, 53, 52, 51, 50, 49 или 48 мм рт. ст. В определенных
вариантах реализации субъект, как определено, имеет низкое
артериальное давление, если она/он имеет систолическое
артериальное давление от 75 до 89, от 75 до 85 или от 75 до 80
мм рт. ст.; и/или она/он имеет диастолическое артериальное
давление от 45 до 59, от 45 до 57, от 45 до 56, от 45 до 55, от
45 до 54, от 48 до 59, от 48 до 57, от 48 до 55 мм рт. ст. В
некоторых случаях субъект-человек может иметь риск низкого
артериального давления в случае, если субъект-человек ранее имел
ортостатическую гипотензию. Ортостатическая гипотензия
определяется как снижение систолического артериального давления
на 2 0 мм рт. ст. или снижение диастолического артериального
давления на 10 мм рт. ст. в течение трех минут в положении стоя
по сравнению с артериальным давлением в положении сидя или
положении лежа на спине. Ортостатическая гипотензия также может
быть диагностирована, например, с помощью теста наклона головы
под углом по меньшей мере 60 градусов.
Субъект-человек может иметь или может иметь риск наличия низкого артериального давления и/или низкой частоты сердечных сокращений в случае, если субъект-человек: находился или находится на длительном постельном режиме; находится на первых 24 неделях беременности; страдал от снижения объема крови
(например, в результате травмы, сильного внутреннего
кровотечения, обезвоживания); принимает некоторые виды
лекарственных препаратов (например, антигипертензивные
препараты, диуретики, бета-блокаторы, препараты для лечения болезни Паркинсона, трициклические антидепрессанты, препараты для лечения эректильной дисфункции в отдельности или в сочетании с нитроглицерином, дигоксином, антиаритмическими средствами); принимает наркотические средства или алкоголь; имеет состояния сердца, которые приводят к снижению частоты сердечных сокращений
(брадикардии); имел сердечный приступ; имеет проблемы с сердечным(сердечными) клапаном(клапанами); имеет заболевание коронарной артерии; имеет эндокардит; имеет миокардит; имеет гипотиреоз; имеет заболевание паращитовидной железы; имеет болезнь Аддисона; имеет низкий уровень сахара в крови; имеет сахарный диабет; имеет септический шок; имеет нейтрально опосредованную гипотензию; имеет анемию; имеет электролитный дисбаланс (например, высокие уровни калия в крови); или имеет дефицит витамина В-12 и/ или фолиевой кислоты.
В соответствии со способами данного раскрытия субъекту-человеку вводят терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора (например, APD371) в случае, если субъект-человек не имеет риск или не имеет низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление. В отличие от этого, субъекту-человеку не вводят селективный агонист СВ2-рецептора (например, APD371) в случае, если субъект-человек не имеет риск или не имеет низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление.
В определенных вариантах реализации в данном изобретении предложены способы лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора (например, APD371), которые включают введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку в случае, если субъект-человек не имеет или не имеет риска развития ортостатической гипотензии. В определенных вариантах реализации в данном изобретении предложены способы лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2
рецептора (например, APD371), которые включают введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку в случае, если субъект-человек не имеет или не имеет риска развития нейтрально опосредованной гипотензии. В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложены способы лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора
(например, APD371), которые включают введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку в случае, если субъект-человек не имеет или не имеет риска развития болезни Аддисона. В определенных вариантах реализации в данном изобретении предложены способы лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора (например, APD371), которые включают введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку в случае, если субъект-человек не имеет или не имеет риска развития сахарного диабета. В других вариантах реализации в данном изобретении предложены способы лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора (например, APD371), которые включают введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку в случае, если субъект-человек не имеет или не имеет риска развития анемии. В других вариантах реализации в данном изобретении предложены способы лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора (например, APD371), которые включают введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку в случае, если субъект-человек не имеет или не имеет риска развития брадикардии. В еще одних вариантах реализации в данном раскрытии предложены способы лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора (например, APD371), которые включают введение терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку в случае, если субъект-человек не принимает или не принимает в последнее время
(например, в течение б месяцев, в течение 5 месяцев, в течение 3
месяцев, в течение 2 месяцев, в течение месяца, в течение 3 недель, в течение 2 недель, в течение 1 недели, в течение б дней, в течение 5 дней, в течение 4 дней, в течение 3 дней, в течение 2 дней от дня днем предлагаемого введения селективного агониста СВ2-рецептора (например, APD371)) лекарственный препарат, выбранный из группы, состоящей из антигипертензивного средства, диуретика, бета-блокатора, лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона, трициклического антидепрессанта, лекарственного средства для лечения эректильной дисфункции, нитроглицерина, ингибитора CYP, лекарственного средства, которое повышает содержание APD371, лекарственного средства, которое замедляет метаболизм APD371, лекарственного средства, которое конкурирует с APD371 за связывание белка, сосудорасширяющего средства, лекарственного средства, которое вызывает удлинение QT, альфа-блокатора и нитрата.
В некоторых вариантах реализации агонист СВ2-рецептора
(например, APD371) вводятся субъекту перорально. В некоторых вариантах реализации агонист СВ2-рецептора (например, APD371) вводят субъекту в виде таблетки или капсулы. В определенных вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора (например, APD371) представляет собой дозу 50 мг. В определенных вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора (например, APD371) представляет собой дозу 60 мг. В определенных вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора (например, APD371) представляет собой дозу 75 мг. В определенных вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора (например, APD371) представляет собой дозу 100 мг. В определенных вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора
(например, APD371) представляет собой дозу 125 мг. В некоторых вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора (например, APD371) представляет собой дозу 150 мг. В еще одних вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора (например, APD371) представляет собой дозу 200 мг. В других вариантах реализации
терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора
(например, APD371) представляет собой дозу 225 мг. В еще одних вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора (например, APD371) представляет собой дозу 250 мг. В определенных вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора (например, APD371) представляет собой дозу 275 мг. В других вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора
(например, APD371) представляет собой дозу 300 мг. В некоторых других вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора (например, APD371) представляет собой дозу 350 мг. В еще одних вариантах реализации терапевтически эффективное количество агониста СВ2-рецептора
(например, APD371) представляет собой дозу 400 мг. В определенных вариантах реализации дозу агониста СВ2-рецептора вводят с частотой один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки. Продолжительность лечения агонистом СВ2-рецептора (например, APD371) может продолжаться до тех пор, пока это необходимо для получения терапевтического эффекта без возникновения непереносимых или постоянных нежелательных явлений.
Иногда субъекту уже вводят соединение-агонист СВ2-рецептора
(например, APD371). В таких случаях субъекта оценивают в отношении его/ее частоты сердечных сокращений и/или артериального давления после введения соединения-агониста СВ2-рецептора (например, APD371). Способы измерения и оценки частоты сердечных сокращений и/или артериального давления хорошо известны в данной области. Если субъект не имеет низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления, то введение соединения-агониста СВ2-рецептора (например, APD371) может быть продолжено. Однако, если субъект, как установлено, имеет низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление после введения соединения-агониста СВ2-рецептора, то введение соединения-агониста СВ2-рецептора
(например, APD371) должно быть либо прекращено до тех пор, пока субъект не покажет улучшение этих жизненно важных показателей
(например, повышение частоты сердечных сокращений и/или артериального давления до нормальных уровней или до близких к ним), либо лечение может продолжаться при более низкой дозе. Касательно лечения при более низкой дозе, то в случае, если субъекту вводили 400 мг ADP371 до оценки частоты сердечных сокращений и/или артериального давления и обнаружения низкой частоты сердечных сокращений и/или артериального давления, более низкая доза APD371 могла бы составлять, например, 300 мг, 275 мг, 2 50 мг, 2 00 мг, 175 мг, 150 мг, 12 5 мг, 100 мг, 7 5 мг или 50 мг. В случае, если субъекту вводили 2 00 мг ADP371 до оценки частоты сердечных сокращений и/или артериального давления, более низкая доза могла бы составлять, например, 175 мг, 150 мг, 125 мг, 100 мг, 7 5 мг или 50 мг. Частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление можно контролировать во время продолжения лечения при более низких дозах, и доза может быть дополнительно снижена, если субъект продолжает характеризоваться низкой частотой сердечных сокращений и/или низким артериальным давлением при более низкой дозе. Таким образом, если субъект характеризуется низкой частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением после введения 400 мг APD371, то лечение может быть прервано до тех пор, пока субъект не будет характеризоваться улучшением этих жизненно важных показателей, и лечение может быть продолжено при более низкой дозе (например, 2 00 мг) . Если субъект характеризуется низким артериальным давлением и/или частотой сердечных сокращений после введения дозы 200 мг, то лечение может быть прервано до тех пор, пока субъект не будет характеризоваться улучшением этих жизненно важных показателей, и лечение может быть продолжено при более низкой дозе (например, 100 мг) . Если субъект по-прежнему характеризуется низким артериальным давлением и/или частотой сердечных сокращений после введения дозы 100 мг, то лечение может быть прервано до тех пор, пока субъект не будет характеризоваться улучшением этих жизненно важных показателей, и лечение может быть продолжено при более низкой дозе (например, 50 мг).
В некоторых вариантах реализации низкое артериальное
давление представляет собой систолическое артериальное давление <90 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление <50 мм рт. ст., или систолическое артериальное давление <95 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление <б0 мм рт. ст., по меньшей мере одно из которых представляет собой по меньшей мере изменение на 10 мм рт. ст. от минимального значения пре-дозы. В некоторых вариантах реализации значения пре-дозы представляют собой два разных измерения с интервалом по меньшей мере 10 минут, но не более 2 4 часов. В некоторых вариантах реализации низкая частота сердечных сокращений представляет собой частоту сердечных сокращений <50 уд./мин., что составляет по меньшей мере снижение на 10 уд./мин. от минимального значения пре-дозы. В некоторых вариантах реализации значения пре-дозы снимают в различные моменты времени с интервалом по меньшей мере 10 минут в течение первых 24 часов после введения дозы.
В раскрытии также предложены способы выбора субъектов для лечения соединением-агонистом СВ2-рецептора. Субъект может быть выбран для лечения на основании предварительного или сопутствующего определения того, что субъект не имеет риск или не имеет низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериального давления. Определение может быть выполнено путем измерения жизненно важных показателей. Такому субъекту может быть введено терапевтически эффективное количество соединения-агониста СВ2-рецептора (например, APD371). Субъектов, которые имеют риск или имеют низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление, либо не лечат соединением-агонистом СВ2-рецептора, либо лечат более низкой дозой, чем субъектов, у которых нет риска или нет низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления. В определенных случаях более низкая доза составляет 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% или 10% от дозы, вводимой субъектам, которые не имеют риск или не имеют низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления.
В некоторых вариантах реализации противопоказанное лекарственное средство не вводят во время введения APD371. В
некоторых вариантах реализации количество дозы APD371 снижается
во время введения противопоказанного лекарственного средства. В
некоторых вариантах реализации количество дозы
противопоказанного лекарственного средства снижается во время введения APD371. В некоторых вариантах реализации постепенно подбирают дозу APD371 в присутствии противопоказанного лекарственного средства. Например, в некоторых вариантах реализации лечение APD371 начинается при более низкой дозе (по сравнению со стандартной дозой) у индивидуума, которому вводят альфа-блокатор. В некоторых вариантах реализации постепенно подбирают дозу противопоказанного лекарственного средства в присутствии APD371. В некоторых вариантах реализации субъекта-человека наблюдают в отношении нежелательных реакций (таких как гипотензия, синкопе и/или брадикардия) при введении противопоказанного препарата. В некоторых вариантах реализации противопоказанное лекарственное средство представляет собой лекарственное средство, отпускаемое по рецепту. В некоторых вариантах реализации противопоказанное лекарственное средство представляет собой диетическую и/или растительную добавку. В некоторых вариантах реализации противопоказанное лекарственное средство представляет собой лекарственное средство, отпускаемое без рецепта.
В некоторых вариантах реализации одновременное использование APD371 и ингибитора CYP является известным фактором риска нежелательного явления, такого как брадикардия, гипотензия, синкопе, случайная травма и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС). В некоторых вариантах реализации избегают одновременного использования APD371 и ингибитора CYP.
В некоторых вариантах реализации лекарственный препарат, который, как известно, вызывает гипертензию и/или синкопе, противопоказанием при применении APD371. В некоторых вариантах реализации пероральный контрацептив противопоказан при применении APD371. В некоторых вариантах реализации соединение, которое повышает содержание флибансерина, противопоказано при применении APD371. В некоторых вариантах реализации соединение,
которое снижает содержание флибансерина, противопоказано при применении APD371. В некоторых вариантах реализации нитрат противопоказан при применении APD371. В некоторых вариантах реализации альфа-блокатор противопоказан при применении APD371. В некоторых вариантах реализации антигипертензивное средство противопоказано при применении APD371.
В некоторых вариантах реализации ингибитор CYP2C19 (в частности, сильный ингибитор CYP2C19) противопоказан при применении APD371. В некоторых вариантах реализации ингибитор CYP2C9 противопоказан при применении APD371. В некоторых вариантах реализации ингибитор CYP2D6 противопоказан при применении APD371. В некоторых вариантах реализации ингибитор CYP3A4 (в частности, сильный ингибитор CYP3A4) противопоказан при применении APD371. В некоторых вариантах реализации индуктор CYP3A4 противопоказан при применении APD371. В некоторых вариантах реализации ингибитор CYP1A2 противопоказан при применении APD371.
В некоторых вариантах реализации алкоголь противопоказан при применении APD371. В некоторых вариантах реализации субъекта-человека оценивают в отношении вероятности воздержания от алкоголя (например, с учетом текущего и прошлого характера употребления алкоголя индивидуумом, а также другого уместного социального и медицинского анамнеза) до введения APD371. В некоторых вариантах реализации комбинация нескольких сопутствующих лекарственных средств (например, несколько слабых ингибиторов CYP, таких как несколько слабых ингибиторов CYP3A4) противопоказана при применении APD371.
В некоторых вариантах реализации прием APD371 прекращают по
меньшей мере за 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14
дней до начала введения противопоказанного лекарственного
средства, такого как ингибитор CYP. В некоторых вариантах
реализации субъект-человек подлежит наблюдению (например, при
гипотензии, синкопе и/или брадикардии) после прекращения приема
APD371. В некоторых вариантах реализации прием
противопоказанного лекарственного средства прекращают по меньшей мере за 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней до
начала введения APD371.
В некоторых вариантах реализации APD371 противопоказан человеку с печеночной недостаточностью. В некоторых вариантах реализации APD371 противопоказан человеку с почечной недостаточностью. Например, в некоторых вариантах реализации сниженную дозу (по сравнению со стандартной дозой) APD371 вводят индивидууму с почечной недостаточностью. В некоторых вариантах реализации APD371 противопоказан субъекту пожилого возраста. В некоторых вариантах реализации APD371 противопоказан субъекту-человеку, возраст которого составляет или составляет приблизительно 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95 лет или старше. В некоторых вариантах реализации субъект-человек пожилого возраста подлежит наблюдению (например, в отношении ортостатической гипотензии, головокружения и/или предобморочного состояния) во время введения APD371. В некоторых вариантах реализации APD371 противопоказан субъекту-человеку, который характеризуется медленным или промежуточным метаболизмом CYP.B некоторых вариантах реализации субъекта-человека оценивают в отношении метаболизма CYP до введения APD371. В некоторых вариантах реализации субъект-человек, который является человеком медленно или с промежуточной скоростью метаболизирующим CYP, подлежит наблюдению во время введения APD371. В некоторых вариантах реализации субъект-человек, который является человеком медленно метаболизирующим APD371, подлежит наблюдению во время введения APD371.
В некоторых вариантах реализации APD371 противопоказан субъекту-человеку с бронхиальной астмой, явной сердечной недостаточностью, сердечным блоком большей, чем первой степени, кардиогенным шоком, тяжелой брадикардией и/или другими состояниями, ассоциированными с тяжелой и длительной гипотензией.
Ниже приведены примеры практической реализации изобретения. Они никоим образом не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Пример 1
Фазу la рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с использованием однократной возрастающей дозы проводили среди 5 6 здоровых субъектов-людей для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики APD371 (Соединение В) . Вводили дозы 10 мг, 2 0 мг, 3 0 мг, 60 мг, 12 0 мг, 2 50 мг и 4 00 мг. Субъекты находились в клинике в течение примерно 9 суток (обозначаемых как -2-е сутки - 7-е сутки). Исследуемый препарат (APD371 или плацебо) вводили в 1-е сутки. Каждая когорта включала в себя восемь человек, шести из которых вводили APD371 и двум из них вводили плацебо.
Жизненно важные показатели в виде артериального давления и частоты сердечных сокращений измеряли в положении лежа на спине после отдыха в течение пяти минут. Электрокардиограммы в 12 отведениях использовали для измерения RR, PR, QRS, QT, QTc, QTcB и QTcF в положении лежа после отдыха в течение 10 минут. Для непрерывной телеметрии использовали электрокардиограммы в 5 отведениях, с измерениями, снятыми в течение последних пяти минут периода покоя, составляющего 14 минут ± 1 минута в положении лежа на спине. Измерения исходного уровня проводили до введения препаратов.
Наблюдали чувствительное к дозе содержание и повышение дозы останавливали, когда целевое содержание достигали при 400 мг. Все дозы APD371 хорошо переносились. Однако при максимальных дозах наблюдали бессимптомное среднее повышение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным уровнем (Фиг. 1-8). Вариации также наблюдали при систолическом и диастолическом артериальном давлении по сравнению с исходным уровнем (Фиг. 916) .
Пример 2
Фазу lb рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с использованием многократных возрастающих доз проводили среди 3 6 здоровых субъектов-людей для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики APD371 (Соединение В) . Дозы по 50 мг три раза в сутки (TID), 100 мг TID и 200 мг TID вводили в течение 10 суток.
Субъекты находились в клинике в течение примерно 17 суток (обозначаемых как -2-е сутки - 15-е сутки). Исследуемый препарат (APD371 или плацебо) вводили в 1-10-е сутки, а также однократно на 11-е сутки. Каждая когорта включала в себя 12 человек, девяти из которых вводили APD371 и трем из них вводили плацебо.
Жизненно важные показатели в виде артериального давления и частоты сердечных сокращений измеряли в положении лежа на спине после отдыха в течение пяти минут. Электрокардиограммы в 12 отведениях использовали для измерения RR, PR, QRS, QT, QTc, QTcB и QTcF в положении лежа после отдыха в течение 10 минут. Для непрерывной телеметрии использовали электрокардиограммы в 5 отведениях, с измерениями, снятыми в течение последних пяти минут периода покоя, составляющего 14 минут ± 1 минута в положении лежа на спине. Измерения исходного уровня проводили до введения препаратов.
APD371 хорошо переносился при многократном введении доз. Наблюдали чувствительное к дозе содержание. Уровни лекарственного средства при всех дозах значительно превышали уровни, необходимые для стимуляции СВ2-рецептора. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и тошнота. Все нежелательные явления классифицировали как умеренные, серьезных нежелательных явлений не наблюдали. В группе с высокой дозой произошло одно прекращение приема препарата в результате нежелательного явления, связанного с умеренной жаждой и сонливостью. В то же время неожиданным образом (особенно с учетом исследования с однократной возрастающей дозой) наблюдалось бессимптомное снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений (Фиг. 17-25).
Другие варианты реализации
Несмотря на то, что изобретение было описано в сочетании с его подробным описанием, приведенное выше описание предназначено для иллюстрации и не для ограничения объема изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в объеме следующей формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора, при этом способ включает в себя стадии:
а) выявления наличия или отсутствия фактора риска у субъекта-человека, при этом фактором риска является одно или оба:
i. низкая частота сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление; и
ii. риск низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления;
Ы) введения терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку, если фактор риска на стадии а) отсутствует; или
Ь2) если фактор риска на стадии а) выявлен, то либо:
1. отсутствие введения селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку; либо
ii. введение селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку в дозе, меньшей, чем терапевтически эффективное количество на стадии Ы) .
2. Способ по п. 1, в котором фактор риска на стадии а) отсутствует.
3. Способ по п. 2, который дополнительно включает введение субъекту-человеку дополнительной дозы селективного агониста СВ2-рецептора, в котором количество дополнительной дозы является таким же или большим, чем терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора на стадии Ы) .
4. Способ по п. 2, который дополнительно включает введение субъекту-человеку дополнительной дозы селективного агониста СВ2-рецептора, в котором количество дополнительной дозы является таким же, как и терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора на стадии Ы) .
5. Способ по п. 1, в котором обнаружен фактор риска этапа
а) .
6. Способ по п. 5, в котором селективный агонист СВ2
рецептора вводят субъекту-человеку в дозе, меньшей терапевтически эффективного количества на стадии Ы).
7. Способ по п. б, который дополнительно включает введение субъекту-человеку одной или нескольких дополнительных доз селективного агониста СВ2-рецептора, в котором одна или несколько дополнительных доз находятся в том количестве селективного агониста СВ2-рецептора, которое меньше терапевтически эффективного количества стадии Ы), и больше, чем более низкая доза по п. б.
8. Способ по п. 7, в котором одна или несколько дополнительных доз селективного агониста СВ2-рецептора представляют собой непрерывно возрастающие количества селективного агониста СВ2-рецептора.
9. Способ по п. б, который дополнительно включает увеличение количества дозы селективного агониста СВ2-рецептора.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором риск низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления стадии а) представляет собой одно или несколько из условий, перечисленных в пунктах a-f ниже:
а. субъект:
i. находился или находится на длительном постельном режиме;
11. находится на первых 24 неделях беременности;
iii. испытывал снижение объема крови (например, в результате травмы, сильного внутреннего кровотечения, обезвоживания);
iv. принимает антигипертензивный препарат, мочегонное средство, бета-блокатор, лекарственное средство для лечения болезни Паркинсона, трициклический антидепрессант, препарат для лечения эректильной дисфункции в отдельности или в сочетании с нитроглицерином, дигоксином или антиаритмическим средством;
v. принимает наркотические средства или алкоголь;
vi. имел сердечный приступ;
vii. имеет проблемы с сердечным(сердечными)
клапаном(клапанами);
viii. имеет ишемическую болезнь сердца;
ix. имеет эндокардит, миокардит, гипотиреоз, болезнь
viii.
паращитовидной железы, болезнь Аддисона, низкий уровень сахара в крови, сахарный диабет, септический шок, нейтрально опосредованную гипотензию, анемию, электролитный дисбаланс, высокие уровни калия в крови или дефицит витамина В-12 и/или фолиевой кислоты;
b. предшествующее введение нитратов, альфа-блокаторов,
бета-блокаторов, антигипертензивных препаратов,
сосудорасширяющих средств, дигоксина, амиодарона, алкоголя или
лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами или
индукторами CYP, например, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или CYP3A4/3A5;
c. предшествующее введение одного или большего количества:
i. агентов, которые повышают содержание селективного агониста СВ2-рецептора;
ii. агентов, которые замедляют метаболизм селективного агониста СВ2-рецептора;
iii. агентов, которые повышают накопление метаболитов
селективного агониста СВ2-рецептора у субъекта-человека по
сравнению с отсутствием указанного лекарственного средства или
агента;
iv. агентов, которые конкурируют с селективным агонистом
СВ2-рецептора за связывание белка; или
v. агентов, которые вызывают удлинение QT;
d. медицинское состояние, которое, как известно, снижает частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление, например, состояние сердца, которое приводит к снижению частоты сердечных сокращений (брадикардии);
e. в анамнезе цереброваскулярные заболевания,
головокружение, предобморочное состояние, обморок, головная
боль, тошнота, гипотензия, синкопе, шок, нестабильность
гемодинамики, брадикардия, стеноз аортального клапана, инфаркт
миокарда, ишемия, сердечная недостаточность или нарушение
проводимости; и
f. нарушенная функция CYP, или статус человека медленно или
с промежуточной скоростью метаболизирующего CYP, например, где
CYP представляет собой CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или CYP3A4/3A5.
11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором фактором риска стадии а) является низкая частота сердечных сокращений и/или низкое артериальное давление.
12. Способ по любому из пп. 1-10, в котором фактором риска стадии а) является риск низкой частоты сердечных сокращений и/или низкого артериального давления.
13. Способ лечения субъекта-человека, нуждающегося в
лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора, при этом указанный
способ включает в себя стадии:
a. введения терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку;
b. выявления частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора; и либо:
i. продолжения введения селективного агониста СВ2-рецептора
субъекту-человеку, если частота сердечных сокращений и/или
артериальное давление человека после введения селективного
агониста СВ2-рецептора не снижается на определенное количество
(величину) по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или
артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-
рецептора; либо
ii. прекращения введения терапевтически эффективного
количества селективного агониста СВ2-рецептора, если частота
сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта-
человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора
снижается на определенное количество (величину) по сравнению с
частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до
введения селективного агониста СВ2-рецептора.
14. Способ по п. 13, в котором частота сердечных сокращений
и/или артериальное давление субъекта после введения селективного
агониста СВ2-рецептора снижается на определенное количество
(величину) по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или
артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-
рецептора;
при этом указанный способ дополнительно включает введение
субъекту-человеку более низкой дозы селективного агониста СВ2-рецептора.
15. Способ по п. 14, в котором более низкая доза селективного агониста СВ2-рецептора является меньшей, чем терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора стадии (а).
16. Способ по п. 15, который дополнительно включает введение субъекту-человеку одной или нескольких дополнительных доз селективного агониста СВ2-рецептора, в котором одна или несколько дополнительных доз находятся в количестве селективного агониста СВ2-рецептора, которое меньше терапевтически эффективного количества стадии (а) , и больше, чем более низкая доза по п. 15.
17. Способ по п. 16, в котором одна или несколько дополнительных доз селективного агониста СВ2-рецептора представляют собой непрерывно возрастающие количества селективного агониста СВ2-рецептора.
18. Способ по п. 14, который дополнительно включает увеличение количества дозы селективного агониста СВ2-рецептора.
19. Способ по п. 13, в котором частота сердечных сокращений
и/или артериальное давление субъекта после введения селективного
агониста СВ2-рецептора не снижается на определенное количество
(величину) по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или
артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-
рецептора;
при этом способ дополнительно включает введение субъекту-человеку дополнительной дозы селективного агониста СВ2-рецептора, которая является такой же или большей, чем терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора стадии а) .
20. Способ по п. 19, в котором дополнительная доза селективного агониста СВ2-рецептора является такой же, как и терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора стадии а).
21. Способ по п. 19, в котором дополнительная доза селективного агониста СВ2-рецептора выше, чем терапевтически
20.
эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора стадии а) .
22. Способ лечения субъекта-человека, нуждающегося в
лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора, при этом способ
включает в себя стадии:
a) выявления частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека до введения селективного агониста СВ2-рецептора;
b) введения терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку;
c) выявления частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора; и либо:
i) если частота сердечных сокращений и/или артериальное давление, выявленные на стадии с) , не снижаются на определенное количество (величину) по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора, то продолжения введения селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку; либо
ii) если частота сердечных сокращений и/или артериальное давление, выявленные на стадии с) , снижаются на определенное количество (величину) по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора, то либо:
прекращения введения селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку; либо
продолжения введения селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку в дозе, меньшей, чем доза селективного агониста СВ2-рецептора стадии Ь).
23. Способ по п. 22, в котором частота сердечных сокращений и/или артериальное давление, выявленные на стадии с), не снижаются на определенное количество (величину) по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
24. Способ по п. 22, в котором частота сердечных сокращений и/или артериальное давление, выявленные на стадии с) , снижаются
23.
на определенное количество (величину) по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
25. Способ по п. 24, в котором введение селективного агониста СВ2-рецептора субъекту-человеку продолжается в дозе, меньшей, чем доза селективного агониста СВ2-рецептора стадии Ь).
26. Способ по п. 25, который дополнительно включает
введение субъекту-человеку одной или нескольких дополнительных
доз селективного агониста СВ2-рецептора, в котором одна или
большее количество дополнительных доз находятся в количестве
селективного агониста СВ2-рецептора, которое меньше
терапевтически эффективного количества стадии Ь) , и больше, чем
более низкая доза стадии (с) ii.
27. Способ по п. 26, в котором одна или большее количество дополнительных доз селективного агониста СВ2-рецептора представляют собой непрерывно возрастающие количества селективного агониста СВ2-рецептора.
28. Способ по п. 22, который дополнительно включает увеличение количества дозы селективного агониста СВ2-рецептора.
29. Способ по любому из пп. 18-24, в котором доза ниже, чем доза селективного агониста СВ2-рецептора стадии Ь), представляет собой
дозу, которая составляет от или от приблизительно от 10% до 80% терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора стадии Ь), например, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% или 10% терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора стадии Ь) ; например, 50% или 75% терапевтически эффективного количества селективного агониста СВ2-рецептора стадии Ь); или
дозу, которую выбирают из или из приблизительно 10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 2 5 мг, 3 0 мг, 35 мг, 4 0 мг, 4 5 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг, 2 00 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 00 мг, 42 5 мг, 4 50 мг и 475 мг; например, 2 5 мг, 50 мг, 7 5 мг или 100 мг три раза в сутки; например, 7 5 мг, 150 мг; 22 5 мг или 300 мг в
сутки.
30. Способ по любому из пп. 13-2 5, в котором субъекту-человеку ранее вводили агент, выбранный из одного или нескольких агентов, перечисленных ниже в пунктах а-с:
a. антигипертензивного препарата, диуретика, бета-
блокатора, лекарственного средства для лечения болезни
Паркинсона, трициклического антидепрессанта, лекарственного
средства для лечения эректильной дисфункции в отдельности или в
сочетании с нитроглицерином, дигоксином или антиаритмическими
средствами, наркотическими средствами или алкоголем;
b. нитратов, альфа-блокаторов, бета-блокаторов,
антигипертензивных препаратов, сосудорасширяющих средств,
дигоксина, амиодарона, алкоголя или лекарственных препаратов,
которые являются ингибиторами или индукторами CYP, например,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A
или CYP3A4/3A5; и
c. агентов, которые:
i. увеличивают экспозицию селективного агониста СВ2-
рецептора;
ii. замедляют метаболизм селективного агониста СВ2-рецептора;
iii. повышают накопление метаболитов селективного агониста СВ2-рецептора у субъекта-человека по сравнению с отсутствием указанного лекарственного средства или агента;
iv. конкурируют с селективным агонистом СВ2-рецептора за
связывание белка; или
v. вызывают удлинение QT.
31. Способ по любому из предыдущих пунктов, который дополнительно включает стадию идентификации субъекта-человека, нуждающегося в лечении, селективным агонистом СВ2-рецептора.
32. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором низкая частота сердечных сокращений составляет менее чем или менее чем приблизительно 60, 55, 50, 45 или 40 ударов в мин.
(уд./мин.); например, менее чем или менее чем приблизительно 50 уд./мин.; и/или в котором низкая частота сердечных сокращений составляет снижение по меньшей мере или по меньшей мере
приблизительно на 10 уд./мин. меньше частоты сердечных сокращений до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
33. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором низкое артериальное давление представляет собой систолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75 или 70 мм рт. ст.; например, систолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 90 мм рт. ст.
34. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором низкое артериальное давление представляет собой диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 80, 75, 70, 65, 60, 55 или 50 мм рт. ст.; например, диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 60 мм рт. ст.; или диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 50 мм рт. ст.
35. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором низкое артериальное давление представляет собой систолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 90 мм рт. ст., и в котором диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 50 мм рт. ст., или систолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 95 мм рт. ст., и в котором диастолическое артериальное давление менее чем или менее чем приблизительно 60 мм рт. ст., и в котором снижение артериального давления на определенное количество (величину) составляет по меньшей мере снижение на 10 мм рт. ст. от систолического и/или диастолического артериального давления до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
36. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что снижение частоты сердечных сокращений на определенное количество (величину) представляет собой снижение частоты сердечных сокращений по меньшей мере или по меньшей мере приблизительно на 5%, 10%, 15%, 20% или 25%; или на или приблизительно на 5, 10, 15, 20 или 2 5 уд./мин.
37. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что снижение артериального давления на определенное
33.
количество (величину) представляет собой снижение по сравнению с исходным систолическим артериальным давлением по меньшей мере на или по меньшей мере приблизительно на 5%, 10%, 15%, 20% или 25%; и/или снижение от исходного диастолического артериального давления по меньшей мере на или по меньшей мере приблизительно на 5%, 10%, 15%, 20% или 25%.
38. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что снижение артериального давления на определенное количество (величину) представляет собой снижение систолического артериального давления по меньшей мере на или по меньшей мере приблизительно на 5, 10, 15, 20 или 2 5 мм рт. ст.; и/или снижение диастолического артериального давления по меньшей мере на или по меньшей мере приблизительно на 5, 10, 15, 20 или 2 5 мм рт. ст.
39. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371 и те, что терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора выбирают из или приблизительно из 10-500 мг; например, из 2 5-2 50 мг; например, 2 5 мг, 50 мг, 7 5 мг, 100 мг, 2 0 0 мг или 2 50 мг.
40. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора вводят более одного раза; например, с частотой один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.
41. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371 и в котором дополнительное количество дозы выбирают из или приблизительно из 10-500 мг; например, из 25-250 мг; например, 2 5 мг, 5 0 мг, 7 5 мг, 10 0 мг, 2 0 0 мг или 2 50 мг.
42. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что дополнительное количество дозы селективного агониста СВ2-рецептора вводят более одного раза; например, с частотой, выбранной из одного раза в сутки, двух раз в сутки, трех раз в сутки или четырех раз в сутки.
43. Способ по любому из предыдущих пунктов, который
дополнительно включает оценку частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека после введения дополнительной дозы.
44. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371 и тем, что терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора представляет собой дозу, составляющую или составляющую приблизительно от 2 5 мг до 100 мг.
45. Способ по п. 32, в котором терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора составляет от 25 мг до 100 мг на введение при введении два раза или три раза в сутки.
46. Способ по п. 41, в котором терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора составляет менее чем приблизительно 600, приблизительно 400, приблизительно 300 или приблизительно 2 50 мг в сутки.
47. Способ по п. 41, в котором терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора составляет приблизительно 75 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 225 мг или приблизительно 300 мг в сутки.
48. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что доза ниже, чем терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора, составляет или составляет приблизительно 50 мг.
49. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что доза ниже, чем терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора, составляет или составляет приблизительно 100 мг.
50. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что дозе ниже, чем терапевтически эффективное количество селективного агониста СВ2-рецептора вводят с частотой, выбранной из группы, состоящей из одного раза в сутки, двух раз в сутки, трех раз в сутки или четырех раз в сутки.
51. Способ по любому из предыдущих пунктов, который дополнительно включает оценку частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека после введения более
44.
низкого количества дозы.
52. Способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно включающий наблюдение за субъектом-человеком в отношении нежелательной реакции после введения селективного агониста СВ2-рецептора.
53. Способ по любому из предыдущих пунктов, который дополнительно включает оценку частоты сердечных сокращений и/или артериального давления и/или состояния, связанного с ними, для субъекта-человека после введения селективного агониста СВ2-рецептора; например, в случае, когда оценка частоты сердечных сокращений и/или артериального давления человека включает в себя измерение частоты сердечных сокращений и/или артериального давления субъекта-человека.
54. Способ по п. 49, в котором частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта-человека оценивают через приблизительно или по меньшей мере через приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5 или б часов после введения селективного агониста СВ2-рецептора.
55. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что выявлен или не выявлен фактор риска; или определяют или оценивают частоту сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта-человека; на основе по меньшей мере одного определения, выбранного из группы, состоящей из:
(i) определения с помощью электрокардиограммы того, что субъект-человек имеет или не имеет низкую частоту сердечных сокращений;
(ii) определения по жизненно важным показателям того, что субъект-человек имеет или не имеет низкую частоту сердечных сокращений;
(iii) определения по жизненно важным показателям того, что субъект-человек имеет или не имеет низкое систолическое и/или диастолическое артериальное давление;
(iv) определения того, что субъект-человек имеет или не имеет в анамнезе низкую частоту сердечных сокращений и/или низкое систолическое и/или диастолическое артериальное давление и/или состояние, связанное с ними;
(iii)
(v) определения того, что субъект-человек имеет или не имеет нарушенную элиминацию селективного агониста СВ2-рецептора; и
(vi) определения того, что субъект-человек является или не является человека медленно или с промежуточной скоростью метаболизирующим CYP.
56. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371, при этом терапевтически эффективное количество APD371 составляет или составляет приблизительно
10 мг, 15 мг, 2 0 мг, 2 5 мг, 3 0 мг, 35 мг, 4 0 мг, 4 5 мг, 50 мг, 60 мг, 65 мг, 7 0 мг, 7 5 мг, 8 0 мг, 8 5 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 12 0 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг, 2 00 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 00 мг, 42 5 мг, 4 50 мг, 4 7 5 мг или 50 0 мг; или
составляет или составляет приблизительно 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 150 мг или 200 мг; и его вводят один, два, три или четыре раза в сутки.
57. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371, при этом максимальная доза APD371 составляет или составляет приблизительно
10 мг, 2 5 мг, 50 мг, 7 5 мг, 100 мг, 12 5 мг, 150 мг, 175 мг или 2 00 мг на введение; и/или
7 5 мг, 150 мг, 22 5 мг, 2 50 мг, 275 мг, 300 мг, 32 5 мг, 350 мг, 37 5 мг, 4 00 мг, 42 5 мг, 4 50 мг, 475 мг, 50 0 мг, 52 5 мг, 550 мг, 57 5 мг или 60 0 мг в сутки.
58. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371 и тем, что количество APD371 меньше или равно 200 мг на введение.
59. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что субъект-человек не участвует в многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, предназначенном для:
(ii) изучения безопасности или эффективности селективного
агониста СВ2-рецептора, и/или
(iii) подачи данных из этих исследований в регуляторный
орган для утверждения селективного агониста СВ2-рецептора для лечения субъектов-людей.
60. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что субъект-человек представляет собой человека пожилого возраста.
61. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что:
частоту сердечных сокращений выбирают из группы, состоящей из частоты сердечных сокращений в состоянии покоя, частоты сердечных сокращений в положении лежа на спине и частоты сердечных сокращений в положении стоя;
артериальное давление выбирают из группы, состоящей из систолического артериального давления и диастолического артериального давления; при этом:
систолическое артериальное давление выбирают из группы, состоящей из систолического артериального давления в состоянии покоя, систолического артериального давления в положении лежа на спине и систолического артериального давления в положении стоя; и
диастолическое артериальное давление выбирают из группы, состоящей из диастолического артериального давления в состоянии покоя, диастолического артериального давления в положении лежа на спине и диастолического артериального давления в положении стоя.
62. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что селективный агонист СВ2-рецептора вводят перорально.
63. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что селективный агонист СВ2-рецептора находится в форме таблетки или капсулы.
64. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что лечение представляет собой лечение или профилактику нарушения, опосредованного СВ2-рецептором.
65. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что лечение представляет собой лечение или профилактику нарушения, опосредованного СВ2-рецептором, выбранного из группы, состоящей из боли, ассоциированной с остеоартритом, боли,
62.
вызванной химиотерапией, нейропатической боли, острой послеоперационной боли, боли в животе, ассоциированной с воспалительным заболеванием кишечника (IBD), некорешковой боли в пояснице, боли вследствие фиброза печени, первичного билиарного цирроза, неалкогольного стеатогепатита, почечного фиброза, остеоратрита, эндометриоза, интерстициального цистита и мигрени.
66. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что лечение представляет собой лечение острой и/или хронической воспалительной боли.
67. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что лечение представляет собой лечение острой и/или хронической нейропатической боли.
68. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что субъект-человек представляет собой человека медленно или с промежуточной скоростью метаболизирующего CYP.
69. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что субъект-человек является человека медленно или с промежуточной скоростью метаболизирующим CYP и тем, что CYP выбирают из группы, состоящей из CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP3A4/3A5.
70. Способ по любому из предыдущих пунктов, который дополнительно включает определение того, что субъект-человек имеет стабильное состояние на терапии альфа-блокаторами до начала лечения селективным агонистом СВ2-рецептора.
71. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что селективный агонист СВ2-рецептора повышает интернализацию СВ2-рецептора в клетке по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98% или по меньшей мере приблизительно на 99% от уровня интернализации, который существовал бы, если бы клетку приводили в контакт с СР55,940.
72. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что селективность селективного агониста СВ2-рецептора характеризуется или ранее характеризовалась по меньшей мере 50-кратной, по меньшей мере 100-кратной, по меньшей мере 500
66.
кратной, по меньшей мере 750-кратной, по меньшей мере 1000-кратной, по меньшей мере 2000-кратной, по меньшей мере 3000-кратной, по меньшей мере 4000-кратной, по меньшей мере 5000-кратной, по меньшей мере 6000-кратной, по меньшей мере 7000-кратной, по меньшей мере 8000-кратной, по меньшей мере 9000-кратной или по меньшей мере 10000-кратной селективностью к СВ2-рецептору человека по сравнению с CBi-рецептором человека.
73. Селективный агонист СВ2-рецептора для применения в лечении боли у субъекта-человека, нуждающегося в таком лечении, в котором частота сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта после введения селективного агониста СВ2-рецептора не снижается на определенное количество (величину) по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
74. Селективный агонист СВ2-рецептора для применения в лечении боли у субъекта-человека, нуждающегося в таком лечении, в котором частота сердечных сокращений и/или артериальное давление субъекта после введения селективного агониста СВ2-рецептора снижается на определенное количество по сравнению с частотой сердечных сокращений и/или артериальным давлением до введения селективного агониста СВ2-рецептора.
75. Селективный агонист СВ2-рецептора для применения в лечении боли у субъекта-человека, нуждающегося в таком лечении, при этом у субъекта-человека не развивается брадикардия после введения селективного агониста СВ2-рецептора.
76. Селективный агонист СВ2-рецептора по любому из пп. 6365, отличающийся тем, что боль представляет собой
боль в костях; боль в суставах; мышечную боль; зубную боль; мигрень и другую головную боль; воспалительную боль, в том числе острую воспалительную боль и хроническую воспалительную боль; острую и/или хроническую нейропатическую боль; боль, которая возникает в качестве нежелательного эффекта терапевтических средств;
боль, ассоциированной с нарушением, выбранным из остеоартрита, рака, рассеянного склероза, аллергических реакций, нефритного синдрома, склеродермии, тиреоидита, диабетической
невропатии, фибромиалгии, ВИЧ-обусловленной нейропатии,
невралгии, ишиаса и аутоиммунных состояний;
боль, вызванная химиотерапией; острая послеоперационная
боль; боль в животе, ассоциированная с воспалительным
заболеванием кишечника (IBD); некорешковая боль в пояснице; боль
вследствие фиброза печени, первичного билиарного цирроза,
неалкогольного стеатогепатита, почечного фиброза, эндометриоза и
интерстициального цистита; гипералгезии; аллодинии;
воспалительной гипералгезии; нейропатической гипералгезии; острой ноцицепции; остеопороза; и спастичности, ассоциированной с рассеянием склерозом.
77. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что селективным агонистом СВ2-рецептора является APD371.
По доверенности
553333
30-i 25-
f 20-
Фиг. 3
v4> л л л л л л^л АЛ "х "х л * л - <ъ .е*
f> ъ- V V v Ч, к, \* v ч, к, ^ . п У ' ' ' Я? > _ч-> _v> _ч-> О О О О О О О О Сг
Временная точка
^Ро^о^о4, ° ^ ° ° ° ^ °оч,оч,оп' а#
Временная точка
J f° ov ov oN
о" о о о о о о"0^0^^
Временная точка
25-1 20? 152
"3 10-
0 5-О
| о-
1 "5-ф
1-10-
-15-20-
ло' A A A A AAA А _ А А А А А "*> ГЬ /-Ь Л
О О О О С*^^ со-
в* <э N к"э "V 'Ъ * <э <Ь Л Ъ Л Л " V о О О О/ж
"Г V V ,V ,М Л' Л* л\1 Л'Д' t N . N л ^ v">
временная точка
Т-I-I-I-I-I
А _ A A AAA
т-г--1-i-i-i-i-I
vV. - w. . - - - v~ ~- . Л A A , А А Л rt1 r <3 /-(0
& Ь \ % Ъ о4, о4, о4, 0 0 0 0 0 ° °
,0е
Временная точка
Л ^л ~л , * А Л -> i Л ГЬ
> Л <ь Л л л со со
-20Л к Временная точка
л?,О" О" у Л J* Ок Ок А А . Ок о" лОк Ок л Л ГЬ^ ГЬ Jb Л
J> J.y.?. ь.^о,^.* ^ ^ ^ 0 0 0 0 е#
Временная точка
15т
-15-
-20
1-г
1-г
1-г
т-г
1-г
ч. ч" ^ jX? .л о. .А л А О" "х А . А л А "х <э N к <э *V N <э <о Л "Ь Л N Временная точка
^?oK'oK'ov 0 0 0 0 0 0 oN,ovc?-'
Временная точка
-20-
Временная точка
•Л? , А А " А А А . А А А . А А А А А Л -V /Ъ гЬ .(c)
> ^' К* V К-" ^Ч-. ,4-. "Ч-. ^Ч-> "Ч-^Ч-" к ^ л V v(r)^
Временная точка
Временная точка
Временная точка
О О О О
Временная точка
^ л- к <г> -
.4^ о4 о4 о4 о4
Временная точка
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
1/25
1/25
2/25
2/25
3/25
3/25
4/25
4/25
5/25
5/25
6/25
6/25
8/25
8/25
8/25
8/25
10/25
10/25
10/25
10/25
10/25
10/25
11/25
11/25
12/25
12/25
12/25
12/25
12/25
12/25
14/25
14/25
15/25
15/25
21/25
21/25
23/25
23/25
24/25
24/25
25/25
25/25