[RU]

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы I

в которой U ¹ представляет собой N или CH, U ² представляет собой N или CH, U ³ представляет собой N или CH, при этом понимают, что не более двух из U ¹ , U ² , U ³ могут представлять собой N одновременно; V ¹ представляет собой N или CH, V ² представляет собой N, CH или C(OH) и V ³ представляет собой N, CH или C(OH), при этом понимают, что не более двух из V ¹ , V ² и V ³ могут представлять собой N одновременно; пунктирная линия " " представляет собой связь или отсутствует; X представляет собой CH или N и Q представляет собой O или S. Оно также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений при изготовлении лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций. Эти соединения представляют собой пригодные антимикробные средства, эффективные против множества патогенов у людей и животных, включая среди других грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии.

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы I

в которой U ¹ представляет собой N или CH, U ² представляет собой N или CH, U ³ представляет собой N или CH, при этом понимают, что не более двух из U ¹ , U ² , U ³ могут представлять собой N одновременно; V ¹ представляет собой N или CH, V ² представляет собой N, CH или C(OH) и V ³ представляет собой N, CH или C(OH), при этом понимают, что не более двух из V ¹ , V ² и V ³ могут представлять собой N одновременно; пунктирная линия " " представляет собой связь или отсутствует; X представляет собой CH или N и Q представляет собой O или S. Оно также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений при изготовлении лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций. Эти соединения представляют собой пригодные антимикробные средства, эффективные против множества патогенов у людей и животных, включая среди других грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии.

---

Евразийское (21) 201892278 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.04.13
(51) Int. Cl.
C07D 417/14 (2006.01) C07D 498/04 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) A61K 31/5383 (2006.01) A61K 31/542 (2006.01)
(54) АНБИТАКТЕРИАЛЬНЫЕ БИАРОМАТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ С ОКСЕТАН-3-ИЛОКСИ ЗАМЕЩЕНИЕМ
(31) PCT/IB2016/052116
(32) 2016.04.14
(33) IB
(86) PCT/IB2017/052133
(87) WO 2017/179002 2017.10.19
(71) Заявитель:
ИДОРСИЯ ФАРМАСЬЮТИКЛЗ ЛТД (CH)
(72) Изобретатель:
Крен Сильвена, Рюэди Георг, Цумбрунн Корнелия (CH)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
в которой U1 представляет собой N или CH, U2
представляет собой N или CH, U3 представляет со-
бой N или CH, при этом понимают, что не более
двух из U1, U2, U3 могут представлять собой N од-
новременно; V1 представляет собой N или CH, V2
представляет собой N, CH или C(OH) и V3 пред-
ставляет собой N, CH или C(OH), при этом по-
нимают, что не более двух из V1, V2 и V3 могут
представлять собой N одновременно; пунктирная
линия " " представляет собой связь или отсут-
ствует; X представляет собой CH или N и Q пред-
ставляет собой O или S. Оно также относится к
фармацевтическим композициям, содержащим эти
соединения, и к применению этих соединений при
изготовлении лекарственных средств для лечения
бактериальных инфекций. Эти соединения пред-
ставляют собой пригодные антимикробные сред-
ства, эффективные против множества патогенов у
людей и животных, включая среди других грам-
положительные и грамотрицательные аэробные и
анаэробные бактерии.
132730
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ БИАРОМАТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ С ОКСЕТАН-З-ИЛОКСИ ЗАМЕЩЕНИЕМ
Настоящее изобретение относится к антибактериальным биароматическим производным с оксетан-3-илокси замещением, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению этих соединений для изготовления лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций. Эти
10 соединения представляют собой пригодные антимикробные средства, эффективные против множества патогенов человека и животных, включая, среди прочего, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, и в особенности против устойчивых штаммов Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriaceae, таких как Klebsiella pneumoniae.
15 Интенсивное применение антибиотиков оказало селективное эволюционное
давление на микроорганизмы, чтобы выработать генетически обусловленные механизмы устойчивости. Современное медицинское и социально-экономическое поведение обостряет проблему развития устойчивости посредством создания условий замедленного роста для патогенных микробов,
20 например, в искусственных суставах и посредством поддерживания долговременных резервуаров у хозяев, например, у больных с ослабленным иммунитетом.
В стационарных условиях увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. Enterobacteriacea и 25 Pseudomonas aeruginosa, главных источников инфекционных болезней, обладает множественной устойчивостью к лекарственным средствам и поэтому трудно вплоть до невозможности их подвергать лечению:
- S. aureus является устойчивым к В-лактамам, хинолонам и в настоящее время даже к ванкомицину;
30 - S. pneumoniae становится резистентным к пенициллиновым или
хинолоновым антибиотикам, и даже к новым макролидам;
- Enteroccocci являются резистентными к хинолону и ванкомицину, и В-лактамные антибиотики являются неэффективными против этих штаммов;
-
-2- Enterobacteriacea являются устойчивыми к цефалоспорину и хинолону, и карбапенемы теряют свою эффективность (например, устойчивый к карбапенему К. pneumoniae);
- P. aeruginosa являются устойчивыми к В-лактаму и хинолону.
5 К тому же, постоянно возрастает доля устойчивых в отношении множества
лекарственных средств грамотрицательных штаммов, таких как Enterobacteriacae и Pseudomonas aeruginosa, и новые развивающиеся организмы, такие как Acinetobacter spp. или Clostridium difficile, которые были отобраны в ходе лечения применяемыми в настоящее время антибиотиками, становятся реальной
10 проблемой в стационарных условиях (S. L. Solomon et al., Antibiotic Resistance Threats In the United States: Stepping Back from the Brink, Academy of Family Physician, c. 940 том 89, номер 12, июнь 15, 2014). Таким образом, в медицине существует высокая потребность в новых антибактериальных средствах, которые подавляют эти бациллы, устойчивые к множеству лекарственных
15 средств, в особенности Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriacae, такие как К. pneumoniae.
В заявке WO 2014/170821 описаны антибактериальные соединения формулы (А1)
(А1)
в которой
R представляет собой Н, циано, (С1-Сз)алкокси, цианометокси, (Сз-Сб)циклоалкилметокси, гидрокси(С2-С4)алкокси, (С1-Сз)алкокси-(С2-Сз)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, 2-этокси-2-оксоэтокси, 2-(метиламино)-2-оксоэтокси,
(1-цианоциклобутил)метокси, З-гидрокси-пирролидин-1-ил или (3,4-дигидроксициклопентил)метокси;
U1 представляет собой N или CR1, U2 представляет собой N или CR2, U3 представляет собой N или CR3 и U4 представляет собой N или CR4, при этом понимают, что не более трех из U1, U2, U3 и U4 одновременно могут представлять собой N;
V1 представляет собой N или CR5, V2 представляет собой N или CR6, V3 представляет собой N или CR7 и V4 представляет собой N или СН, при этом понимают, что не более двух из V1, V2, V3 и V4 одновременно могут представлять собой N;
R1 представляет собой Н, циано, гидрокси или (С1-Сз)алкокси;
R2 представляет собой Н, гидрокси или (С1-Сз)алкокси;
R3 представляет собой Н, циано, гидрокси, (С1-Сз)алкокси или карбоксамидо;
R4 представляет собой Н, циано, гидрокси или (С1-Сз)алкокси; R5 представляет собой Н, гидрокси или галоген; R6 представляет собой Н, гидрокси или галоген; R7 представляет собой Н;
пунктирная линия " " представляет собой связь или отсутствует;
W представляет собой СН или N, если пунктирная линия " "
представляет собой связь, или W представляет собой СН2, если пунктирная
линия " " отсутствует;
X представляет собой СН или N; и
Q представляет собой О или S.
В более поздней, еще не опубликованной патентной заявке, заявители дополнительно описали антибактериальные соединения формулы (А2)
в которой
п представляет собой 0, 1, 2 или 3;
5 Rla представляет собой Н или (С1-Сз)алкил;
R2a и R2b независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-Сз)алкил;
R3a и R3b независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-Сз)алкил;
R4 представляет собой Н, (С1-Сз)алкил, или (C2-Cз)aлкил-NR4aR4Ъ, где R4a и
R4b независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-Сз)алкил;
10 R5 представляет собой Н, (С1-Сз)алкил, или (C2-Cз)aлкил-NR5aR5Ъ, где R5a и
R5b независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-Сз)алкил; или
R2a и R2b вместе с атомом углерода, который несет их, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо; или
R4 и R5 вместе с атомом азота, который несет их, образуют 4-6-членное 15 гетероциклоалкильное кольцо; или
R4 и R5 вместе с атомом азота, который несет их, образуют 6-8-членное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, причем бициклическое гетероциклоалкильное кольцо необязательно может быть замещено группой NR6R7, где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой Н или (Ci-20 Сз)алкил; или
R4 и R5 вместе с атомом азота, который несет их, и смежными CR2aR2b или
CR3aR3b
вместе образуют амидиновую группу; или
1а За
R и R , вместе с атомами углерода, которые несут их, и атомом углерода, который связывает эти последние два атома, образуют 4-6-членное 25 циклоалкильное кольцо, причем R2a, R2b и R3b каждый представляет собой Н, и п представляет собой 1; или
la 4
R и R , вместе с атомами углерода и азота, которые несут их, и атомом(ами) углерода, который(которые) связывает(ют) последние два атома, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, причем R2a, R2b, необязательно R3a и необязательно R3b каждый представляют собой Н, п 5 представляет собой 0 или 1, и указанное 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит заместитель, выбранный из ОСНз и СНз; или
2а 4
R и R вместе с атомами углерода и азота, которые несут их, и необязательно атомом(ами) углерода, который(которые) связывает(ют) последние два атома, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, 10 причем Rla, необязательно R3a и необязательно R3b каждый представляют собой Н, R2b представляет собой Н, NH2 или ОН, и п представляет собой 0, 1 или 2;
U1 представляет собой N или СН, U2 представляет собой N, СН, C-0(Ci-Сз)алкил, или C-CN, U3 представляет собой N или СН и U4 представляет собой N или СН, при этом понимают, что не более трех из U1, U2, U3 и U4 могут 15 представлять собой N одновременно;
V1 представляет собой N или СН, V2 представляет собой N или СН, V3
представляет собой N или СН и V4 представляет собой N или СН, при этом
понимают, что не более трех из V1, V2, V3 и V4 могут представлять собой N
одновременно;
20 X представляет собой СН или N; и
Q представляет собой О или S.
Настоящее изобретение предлагает новые антибактериальные биароматические производные, основанные на бифенильном или гетероароматическом бифенилоподобном фрагменте, а именно соединения 25 формулы I, описанные в настоящей заявке.
в которой
U1 представляет собой N или СН, U2 представляет собой N или СН, U3 представляет собой N или СН, при этом понимают, что не более двух из U1, U2, U3 могут представлять собой N одновременно;
V1 представляет собой N или СН, V2 представляет собой N, СН или С(ОН) и V3 представляет собой N, СН или С(ОН), при этом понимают, что не более двух из V1, V2 и V3 могут представлять собой N одновременно;
пунктирная линия " " представляет собой связь или отсутствует;
X представляет собой СН или N; и
Q представляет собой О или S;
И к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы I.
В нижеследующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений в соответствии с изобретением и предназначены для применения равным образом во всем описании и формуле изобретения, если только иное, прямо изложенное определение не обеспечивает более широкое или более узкое определение.
¦¦¦ Понятие "алкил", используемое отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до трех атомов углерода. Понятие "(Сх-Су)алкил" (х и у каждый означают целое число) относится к алкильной группе с прямой или
разветвленной цепью, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (Ci-Сз)алкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода. Показательные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил и г/зо-пропил. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее 5 предпочтительным является метил.
¦¦¦ Понятие "устойчивый к хинолонам", используемое в данном тексте, относится к бактериальному штамму, против которого ципрофлоксацин имеет минимальную ингибирующую концентрацию по меньшей мере в 16 мг/л (указанная минимальная ингибирующая концентрация измеряется с помощью 10 стандартного способа, описанного в "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria thnpn Grow Aerobically", Approved standard, 7"e изд., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, США (2006)).
¦¦¦ Понятие "устойчивый к метициллину", используемое в данном 15 тексте, относится к бактериальному штамму, против которого метициллин имеет минимальную ингибирующую концентрацию по меньшей мере в 16 мг/л (указанная минимальная ингибирующая концентрация измеряется с помощью стандартного способа, описанного в "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7"еизд., 20 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, США, 2006).
¦¦¦ Понятие "устойчивый к цефалоспорину", используемое в данном тексте, относится к бактериальному штамму, против которого метициллин имеет минимальную ингибирующую концентрацию по меньшей мере в 16 мг/л 25 (указанная минимальная ингибирующая концентрация измеряется с помощью стандартного способа, описанного в "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7"еизд., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, США, 2006).
30 *l* Понятие "устойчивый к множеству лекарственных средств",
используемое в данном тексте, относится к бактериальному штамму, устойчивому к по меньшей мере двум классам из установленных классов антибиотиков, например, хинолонов и цефалоспоринов.
Понятие "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые
сохраняют необходимую биологическую активность предметного соединения и
проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие
соли включают неорганические или органические соли присоединения кислоты
5 и/или основания, в зависимости от наличия основных и/или кислотных групп в
соединении, о котором идет речь. Для ссылки см., например, 'Handbook of
Pharmaceutical Salts. Properties, Selection и Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G.
Wermuth (Eds.), Wiley-VCH (2008) и 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan
Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing (2012).
10 В данном тексте, связь, прерываемая волнистой линией, указывает точку
присоединения изображенного радикала к остальной части молекулы. Например, радикал, изображенный ниже
15 представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2//-бензо[й][1,4]оксазин-6-ильную
группу.
Кроме того, термин "комнатная температура", применяемый в настоящей заявке, относится к температуре 25 °С.
Понятие "приблизительно", которое находится перед числовым значением 20 "X", если только оно не использовано в отношении температур, в настоящей заявке относится к интервалу, простирающемуся от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от X минус 5% X до X плюс 5% X. В отдельном случае температур, понятие "приблизительно", которое находится перед температурой "Y", в настоящей заявке относится к 25 интервалу, простирающемуся от температуры Y минус 10°С до Y плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от Y минус 5°С до Y плюс 5°С.
2) Таким образом, изобретение в особенности относится к соединениям формулы I, которые также представляют собой соединения формулы ICE
в которой
5 U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1
представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U3 каждый представляют собой СН, U2 представляет собой N, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 10 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 представляет собой СН, U2 и U3 каждый представляют собой N, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
1 2 3 12 3
U представляет собой N и U , U , V , V и V каждый представляют собой СН, или
15 U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 и V3
каждый представляют собой СН и V2 представляет собой N, или
U1 представляет собой СН, U2 и U3 каждый представляют собой N и V1, V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
12 3 12 3
U , U , U , V , V и V каждый представляют собой СН, или
20 U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1
представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой 25 СН;
пунктирная линия " " представляет собой связь или отсутствует;
X представляет собой СН или N; и Q представляет собой О или S;
и к солям (в частности фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы ICE-
3) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1) или 2) где пунктирная
линия " " отсутствует, которые также представляют собой соединения
формулы IEi
где абсолютная конфигурация асимметричного углерода оксазолидинонового кольца приведена в формуле IEI [т.е. абсолютная конфигурация асимметричного углерода оксазолидинонового кольца представляет собой (S)].
4) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям
формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1) или 2) где пунктирная
линия " " отсутствует, которые также представляют собой соединения
формулы 1Е2
IE2
где абсолютная конфигурация асимметричного углерода оксазолидинонового кольца приведена в формуле 1Е2 [т.е. абсолютная 5 конфигурация асимметричного углерода оксазолидинонового кольца представляет собой (R)].
5) В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения соединения формулы I, как определено в варианте осуществления 1) или 2) будут такими,
что пунктирная линия " " отсутствует.
10 6) В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединения
формулы I, как определено в варианте осуществления 1) или 2) будут такими,
что пунктирная линия " " представляет собой связь.
7) В соответствии с одним основным вариантом настоящего изобретения соединения формулы I, как определено в вариантах осуществления 1) - 6) будут
15 такими, что X представляет собой СН.
8) В соответствии с другим основным вариантом настоящего изобретения соединения формулы I, как определено в вариантах осуществления 1) - 6) будут такими, что X представляет собой N (и в частности так, что X представляет собой N и Q представляет собой О).
20 9) В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения соединения
формулы I, как определено в вариантах осуществления 1) - 8) будут такими, что
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U3 каждый представляют собой СН, U2 представляет собой N, V1 25 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 представляет собой СН, U2 и U3 каждый представляют собой N, V1
представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
5 U представляет собой N и U , U , V , V и V каждый представляют собой
СН, или
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 и V3 каждый представляют собой СН и V2 представляет собой N, или
U1 представляет собой СН, U2 и U3 каждый представляют собой N и V1, V2 10 и V3 каждый представляют собой СН, или
12 3 12 3
U , U , U , V , V и V каждый представляют собой СН; и
пунктирная линия " " отсутствует.
10) В частности, соединения формулы I, как определено в варианте осуществления 9) будут такими, что X представляет собой N и Q представляет
15 собой О.
11) В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, соединения формулы I, как определено в вариантах осуществления 1) - 8) будут такими, что
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой 20 СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой СН, или
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 25 представляет собой N, V2 представляет собой СН и V3 представляет собой С(ОН); и
пунктирная линия " " отсутствует.
12) В частности, соединения формулы I, как определено в варианте осуществления 11) будут такими, что X представляет собой N и Q представляет
30 собой О.
13) Один конкретный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, как определено в одном из вариантов осуществления 1) - 8), где U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой СН или С(ОН) и V3 представляет
13)
собой СН (в особенности к таким соединениям, в которых U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой СН).
14) Другой конкретный вариант настоящего изобретения относится к
5 соединениям формулы I, как определено в одном из вариантов осуществления 1)
- 8), где U1 и UJ каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой СН и V3 представляет собой СН или С(ОН) (в особенности к таким, в которых U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 представляет собой N, и V2 и V3 каждый
10 представляют собой СН).
15) Еще один конкретный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, как определено в одном из вариантов осуществления 1)
- 8), где U1 представляет собой N, U2, U3, V1, V2 каждый представляют собой СН и V3 представляет собой СН или С(ОН) (в особенности к таким соединениям, в
1 2 3 12 3
15 которых U представляет собой N, U , U , V , V и V каждый представляют собой СН).
16) Предпочтительно, соединения формул I, ICE, IEI И 1Е2, как определено в вариантах осуществления 1) - 8), будут такими, что:
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 20 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
1 2 3 12 3
U представляет собой N и U , U , V , V и V каждый представляют собой СН, или
25 U1 представляет собой СН, U2 и U3 каждый представляют собой N и V1, V2
и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой СН.
30 17) В частности, соединения формулы I, как определено в варианте
осуществления 16), будут такими, что X представляет собой N и Q представляет собой О.
18) Более предпочтительно, соединения формул I, ICE, IEI И 1Е2, как определено в вариантах осуществления 1) - 4), будут такими, что:
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1
представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
5 U представляет собой N и U , U , V , V и V каждый представляют собой
СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой СН; и
10 пунктирная линия " "отсутствует.
19) В частности, соединения формулы I, как определено в варианте
осуществления 18) будут такими, что X представляет собой N и Q представляет
собой О.
20) Предпочтительны следующие соединения формулы I в соответствии с
15 вариантом осуществления 1) или 2):
- 6-{(?)-5-[2-({4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{5-[2-({4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазол-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
20 - 6-[(?)-5-(2-{[4-(оксетан-3-илокси)-[2,4']бипиридинил-2'-илметил]-амино}-
этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{(?)-5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
25 - 6-{(?)-5-[2-({4-[5-(оксетан-3-илокси)-пиридазин-3-ил]-пиридин-2-
илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-[(,5')-5-(2-{3-[6-(оксетан-3-илокси)-пиридин-2-ил]-бензиламино}-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
30 - 6-{(?)-5-[2-({2-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-4-илметил}-
амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-[(,5')-5-(2-{3-[5-(оксетан-3-илокси)-пиридазин-3-ил]-бензиламино}-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
-
- 6-[(,5')-5-(2-{[3'-(оксетан-3-илокси)-бифенил-3-илметил]-амино}-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{(7?)-5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{(,5')-5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]тиазин-3-он;
- 6-{(,5')-5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-бензо[1,4]тиазин-3-он;
- 6-{5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазол-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{(,5')-5-[2-({5-гидрокси-4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он; и
- 6-{(,5')-5-[2-({5-гидрокси-4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
а также соли (в частности фармацевтически приемлемые соли) этих соединений.
Соединения формул I, ICE, IEI И IE2 В соответствии с изобретением, т.е. в соответствии с одним из вариантов осуществления 1) - 20) выше, пригодны для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине и в ветеринарии, и в качестве веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в особенности всех типов органических материалов, например, полимеров, смазочных материалов, красок, волокон, кожи, бумаги и древесины.
Соединения формул I, ICE, IEI И 1Е2 В соответствии с изобретением в частности активны против бактерий и бактериеподобных организмов. Следовательно, они могут быть в особенности пригодны в медицине и ветеринарии для профилактики и химиотерапии местных и системных инфекционных заболеваний, вызванных этими патогенами, а также нарушений, связанных с бактериальными инфекциями, включающими в себя пневмонию, отит среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с
инфицированием посредством Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическая лихорадка и гломерулонефрит, связанные с инфицированием посредством Streptococcus 5 pyogenes, стрептококки групп С и G, Corynebacterium diphtheriae, или Actinobacillus haemolyticum; инфекций дыхательных путей, связанные с инфицированием посредством Legionella pneumophila, S. pneumonia или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и инфекции тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемые посредством S. aureus, S. haemolyticus, включая
10 штаммы, устойчивые к известным антибактериальным средствам, таким как, но не ограничиваясь перечисленными, бета-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей и абсцессы, и послеродовой сепсис, связанные с инфицированием посредством S. aureus, коагулазоотрицательными
15 стафилококками (т.е., S. epidermidis, S. haemolyticus и т.д.), S. pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококковыми группами C-F (небольшая колония стрептококков), стрептококками группы вириданс, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевых путей, связанные с инфицированием посредством S. aureus
20 или видами коагулазоотрицательных стафилококков; уретрит и цервицит; заболевания, передающиеся половым путем, связанные с инфицированием посредством Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, или Neiserria gonorrheae; заболевания, вызванные токсинами, связанные с инфицированием посредством S. aureus (пищевое
25 отравление и синдром токсического шока), или стрептококками групп А, В и С; конъюнктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфицированием посредством С. trachomatis, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes или Listeria spp.
Настоящий перечень патогенов следует интерпретировать лишь в качестве 30 примеров и никоим образом в качестве ограничения.
Таким образом, соединения формул I, ICE, IE i и 1Е2 В соответствии с настоящим изобретением, или их фармацевтически приемлемая соль, могут быть использованы для приготовления лекарственного средства и пригодны для профилактики или лечения бактериальной инфекции (в частности, для
профилактики или лечения бактериальной инфекции, опосредованной
бактериями Staphylococcus aureus, в особенности для профилактики или лечения
бактериальной инфекции, опосредованной устойчивым к хинолонам
Staphylococcus aureus).
5 Соответственно, соединения формул I, ICE, IEI И 1Е2 В соответствии с одним
из вариантов осуществления 1) - 20), или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть использованы для приготовления лекарственного средства и пригодны для профилактики или лечения бактериальной инфекции, выбранной из группы, включающей инфекции дыхательных путей, отит среднего уха,
10 менингит, инфекции кожи и мягких тканей (как осложненные, так и неосложненные), пневмонию (включая внутрибольничную пневмонию), бактериемию, эндокардит, внутрибрюшные инфекции, желудочно-кишечные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, передающиеся половым путем, инфекции от инородных тел, остеомиелит, болезнь Лайма, локальные
15 инфекции, или офтальмологические инфекции, в частности для профилактики или лечения бактериальной инфекции, выбранной из группы, включающей инфекции дыхательных путей, отит среднего уха, менингит, инфекции кожи и мягких тканей (как осложненные, так и неосложненные), пневмонию (включая внутрибольничную пневмонию) и бактериемию.
20 Соединения формул I, ICE, IEI И 1Е2 В соответствии с одним из вариантов
осуществления 1) - 20), и их фармацевтически приемлемые соли, могут быть также применимы для приготовления лекарственного средства и пригодны для лечения инфекций, которые опосредуются грамположительными бактериями (такими как Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Bacillus anthracis,
25 Corynebacterium spp. и Propionibacterium acnes), в частности грамотрицательными бактериями, выбранными из группы, состоящей из Bacillus cereus, Bacillus anthracis и Propionibacterium acnes. В частности, соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления 1) - 20), и их фармацевтически приемлемые соли, могут быть использованы для
30 приготовления лекарственного средства и пригодны для лечения бактериальной инфекции, опосредованной бактериями Staphylococcus aureus (в особенности устойчивыми к хинолонам бактериями Staphylococcus aureus).
Соединения формул I, ICE, IEI И 1Е2 В соответствии с одним из вариантов осуществления 1) - 20), и их фармацевтически приемлемые соли, могут быть
также применимы для приготовления лекарственного средства и пригодны для лечения инфекций, которые опосредуются грамотрицательными бактериями (такими как Е. coli, Klebsiella pneumoniae и другими Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, 5 Moraxella catarrhalis и Bacteroides spp), в частности, грамотрицательными бактериями, выбранными из группы, включающей Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Moraxella catarrhalis и Neisseria meningitidis. В частности, соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления 1) - 20), и их
10 фармацевтически приемлемые соли, могут быть применимы для приготовления лекарственного средства и пригодны для лечения инфекций, которые опосредуются бактериями Klebsiella pneumoniae (в особенности бактериями, устойчивыми ко многим средствам или устойчивыми к хинолонам бактериями Klebsiella pneumoniae) и Pseudomonas aeruginosa.
15 Поэтому один аспект настоящего изобретения относится к применению
соединения формул I, ICE, IEI И 1Е2 В соответствии с одним из вариантов осуществления 1) - 20), или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции (в частности одной из упомянутых выше инфекций,
20 опосредованных грамположительными бактериями или одной из упомянутых выше инфекций, опосредованных грамположительными бактериями). Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формул I, ICE, IEI И 1Е2 В соответствии с одним из вариантов осуществления 1) - 20), или к его фармацевтически приемлемой соли, для профилактики или лечения
25 бактериальной инфекции (в частности для профилактики или лечения одной из упомянутых выше инфекций, опосредованных грамположительными бактериями или одной из упомянутых выше инфекций, опосредованных грамположительными бактериями). Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению формул I, ICE, IEI И 1Е2 В соответствии с одним из
30 вариантов осуществления 1) - 20), или к его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства. Еще один другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, в качестве активного начала, соединение формул I, ICE, IEI И 1Е2 В соответствии с одним из
вариантов осуществления 1) - 20), или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
Так же, как в организме человека бактериальные инфекции можно лечить с применением соединений формул I, ICE, IEI И 1Е2 (ИЛИ ИХ фармацевтически 5 приемлемых солей) и у других видов, таких как свиньи, жвачные животные, лошади, собаки, коты и домашняя птица.
Настоящее изобретение также относится к фармакологически приемлемым солям и к композициям и составам соединений формул I, ICE, IEI И 1Е2-
Любую ссылку на соединение формул I, ICE, IEI И 1Е2 В данном тексте 10 следует понимать как равным образом относящуюся к солям (и в особенности к фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, по мере необходимости и целесообразности.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение формул I, ICE, IEI И 1Е2 (ИЛИ его 15 фармацевтически приемлемую соль) в качестве действующего средства и необязательно носители и/или разбавители и/или адъюванты, и может также содержать другие известные антибиотики.
Соединения формул I, ICE, IEI И 1Е2 И ИХ фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в виде 20 фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения.
Получение фармацевтических композиций можно осуществлять способом, который хорошо известен любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание (2005), часть 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [опубликовано у Lippincott Williams & 25 Wilkins]) посредством введения описанных соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, по выбору в комбинации с другими терапевтически ценными веществами в галеновую лекарственную форму вместе с пригодными, нетоксическими, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, при желании, обычными 30 фармацевтическими вспомогательными средствами.
Другой аспект изобретения относится к способу профилактики или лечения бактериальной инфекции у пациента, который включает в себя введение указанному пациенту фармацевтически действующего количества соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления 1) - 20) или его
фармацевтически приемлемой соли. Следовательно, изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями (в частности, бактериальной инфекции, опосредованной бактериями Klebsiella pneumonia, и в особенности бактериями, 5 устойчивыми ко многим средствам или устойчивыми к хинолонам бактериями Klebsiella pneumonia и Pseudomonas aeruginosa) у пациента, который включает в себя введение указанному пациенту фармацевтически действующего количества соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления 1) -20) или его фармацевтически приемлемой соли.
10 Кроме того, в изобретении предложен способ профилактики или лечения
бактериальной инфекции, вызванной грамположительными бактериями (в частности бактериальной инфекции, вызванной бактериями Staphylococcus aureus, в особенности бактериями, устойчивыми к хинолонам Staphylococcus aureus) у пациента, который включает в себя введение указанному пациенту
15 фармацевтически действующего количества соединения формулы I в соответствии с одним из вариантов осуществления 1) - 20) или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, соединения формул I, ICE, IEI И 1Е2 В соответствии с настоящим изобретением можно также применять в целях очищения, например, для
20 удаления патогенных микробов и бактерий с хирургических инструментов, катетеров и искусственных имплантов или для придания асептичности помещению или площади. Для этих целей, соединения формулы I могут содержаться в растворе или в составе в виде спрея.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формул I,
25 ICE, IEI И 1Е2, как определено в вариантах осуществления 1) - 4), или кроме того ограничивается при рассмотрении их соответствующих зависимостей характеристиками любого из вариантов осуществления 5) - 20), и к их фармацевтически приемлемым солям. Помимо этого оно относится к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в особенности
30 для профилактики или лечения бактериальной инфекции, в частности для предотвращения или лечения бактериальной инфекции, вызванной грамположительными бактериями (в частности, бактериальной инфекции, вызванной посредством бактерий Staphylococcus aureus, в особенности бактерий, устойчивых к хинолонам Staphylococcus aureus) или для профилактики или
лечения бактериальной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями (в частности, бактериальной инфекции, вызванной посредством бактерий Klebsiella pneumonia, и в особенности бактериями с устойчивостью ко многим средствам или устойчивыми к хинолонам бактериями Klebsiella pneumonia и 5 Pseudomonas aeruginosa), и в особенности для профилактики или лечения бактериальной инфекции, опосредованной устойчивыми к хинолонам бактериями Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia или Pseudomonas aeruginosa. Таким образом, возможны и предусмотрены нижеследующие варианты осуществления, относящиеся к соединениям формул I, ICE, IEI И 1Е2 В
10 соответствии с вариантами осуществления 1) - 4) и посредством этого особым образом раскрыты в индивидуализированной форме:
1, 2+1, 3 + 1, 3+2+1, 4+1, 4+2+1, 5+1, 5+2+1, 6+1, 6+2+1, 7+1, 7+2+1, 7+3 + 1, 7+3+2+1, 7+4+1, 7+4+2+1, 7+5 + 1, 7+5+2+1, 7+6+1, 7+6+2+1, 8+1, 8+2+1, 8+3 + 1, 8+3+2+1, 8+4+1, 8+4+2+1, 8+5 + 1, 8+5+2+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 9+1, 9+2+1, 9+3 + 1,
15 9+3+2+1, 9+4+1, 9+4+2+1, 9+5 + 1, 9+5+2+1, 9+6+1, 9+6+2+1, 9+7+1, 9+7+2+1, 9+7+3 + 1, 9+7+3+2+1, 9+7+4+1, 9+7+4+2+1, 9+7+5+1, 9+7+5+2+1, 9+7+6+1, 9+7+6+2+1, 9+8+1, 9+8+2+1, 9+8+3 + 1, 9+8+3+2+1, 9+8+4+1, 9+8+4+2+1, 9+8+5+1, 9+8+5+2+1, 9+8+6+1, 9+8+6+2+1, 10+9+1, 10+9+2+1, 10+9+3 + 1, 10+9+3+2+1, 10+9+4+1, 10+9+4+2+1, 10+9+5 + 1, 10+9+5+2+1, 10+9+6+1,
20 10+9+6+2+1, 10+9+7+1, 10+9+7+2+1, 10+9+7+3 + 1, 10+9+7+3+2+1, 10+9+7+4+1, 10+9+7+4+2+1, 10+9+7+5+1, 10+9+7+5+2+1, 10+9+7+6+1, 10+9+7+6+2+1, 10+9+8+1, 10+9+8+2+1, 10+9+8+3 + 1, 10+9+8+3+2+1, 10+9+8+4+1, 10+9+8+4+2+1, 10+9+8+5+1, 10+9+8+5+2+1, 10+9+8+6+1, 10+9+8+6+2+1, 11 + 1, 11+2+1, 11+3 + 1, 11+3+2+1, 11+4+1, 11+4+2+1, 11+5+1, 11+5+2+1, 11+6+1,
25 11+6+2+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3 + 1, 11+7+3+2+1, 11+7+4+1, 11+7+4+2+1, 11+7+5 + 1, 11+7+5+2+1, 11+7+6+1, 11+7+6+2+1, 11+8+1, 11+8+2+1, 11+8+3 + 1, 11+8+3+2+1, 11+8+4+1, 11+8+4+2+1, 11+8+5 + 1, 11+8+5+2+1, 11+8+6+1, 11+8+6+2+1, 12+11 + 1, 12+11+2+1, 12+11+3 + 1, 12+11+3+2+1, 12+11+4+1, 12+11+4+2+1, 12+11+5 + 1, 12+11+5+2+1, 12+11+6+1, 12+11+6+2+1, 12+11+7+1,
30 12+11+7+2+1, 12+11+7+3 + 1, 12+11+7+3+2+1, 12+11+7+4+1, 12+11+7+4+2+1, 12+11+7+5+1, 12+11+7+5+2+1, 12+11+7+6+1, 12+11+7+6+2+1, 12+11+8+1, 12+11+8+2+1, 12+11+8+3 + 1, 12+11+8+3+2+1, 12+11+8+4+1, 12+11+8+4+2+1, 12+11+8+5 + 1, 12+11+8+5+2+1, 12+11+8+6+1, 12+11+8+6+2+1, 13 + 1, 13+2+1, 13+3 + 1, 13+3+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5 + 1, 13+5+2+1, 13+6+1, 13+6+2+1,
13+7+1, 13+7+2+1, 13+7+3 + 1, 13+7+3+2+1, 13+7+4+1, 13+7+4+2+1, 13+7+5+1, 13+7+5+2+1, 13+7+6+1, 13+7+6+2+1, 13+8+1, 13+8+2+1, 13+8+3 + 1, 13+8+3+2+1, 13+8+4+1, 13+8+4+2+1, 13+8+5 + 1, 13+8+5+2 + 1, 13+8+6+1, 13+8+6+2+1, 14+1, 14+2+1, 14+3 + 1, 14+3+2+1, 14+4+1, 14+4+2+1, 14+5 + 1, 5 14+5+2+1, 14+6+1, 14+6+2+1, 14+7+1, 14+7+2+1, 14+7+3 + 1, 14+7+3+2+1, 14+7+4+1, 14+7+4+2+1, 14+7+5 + 1, 14+7+5+2+1, 14+7+6+1, 14+7+6+2+1, 14+8+1, 14+8+2+1, 14+8+3 + 1, 14+8+3+2+1, 14+8+4+1, 14+8+4+2+1, 14+8+5+1, 14+8+5+2+1, 14+8+6+1, 14+8+6+2+1, 15+1, 15+2+1, 15+3 + 1, 15+3+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+1, 15+5+2+1, 15+6+1, 15+6+2+1, 15+7+1, 15+7+2+1, 15+7+3 + 1,
10 15+7+3+2+1, 15+7+4+1, 15+7+4+2+1, 15+7+5 + 1, 15+7+5+2+1, 15+7+6+1, 15+7+6+2+1, 15+8+1, 15+8+2+1, 15+8+3 + 1, 15+8+3+2+1, 15+8+4+1, 15+8+4+2+1, 15+8+5 + 1, 15+8+5+2+1, 15+8+6+1, 15+8+6+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+3 + 1, 16+3+2+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5 + 1, 16+5+2+1, 16+6+1, 16+6+2+1, 16+7+1, 16+7+2+1, 16+7+3 + 1, 16+7+3+2+1, 16+7+4+1, 16+7+4+2+1, 16+7+5 + 1,
15 16+7+5+2+1, 16+7+6+1, 16+7+6+2+1, 16+8+1, 16+8+2+1, 16+8+3 + 1, 16+8+3+2+1, 16+8+4+1, 16+8+4+2+1, 16+8+5 + 1, 16+8+5+2+1, 16+8+6+1, 16+8+6+2+1, 17+16+1, 17+16+2+1, 17+16+3 + 1, 17+16+3+2+1, 17+16+4+1, 17+16+4+2+1, 17+16+5 + 1, 17+16+5+2+1, 17+16+6+1, 17+16+6+2+1, 17+16+7+1, 17+16+7+2+1, 17+16+7+3+1, 17+16+7+3+2+1, 17+16+7+4+1, 17+16+7+4+2+1,
20 17+16+7+5+1, 17+16+7+5+2+1, 17+16+7+6+1, 17+16+7+6+2+1, 17+16+8+1, 17+16+8+2+1, 17+16+8+3+1, 17+16+8+3+2+1, 17+16+8+4+1, 17+16+8+4+2+1, 17+16+8+5 + 1, 17+16+8+5+2+1, 17+16+8+6+1, 17+16+8+6+2+1, 18+1, 18+2+1, 18+3 + 1, 18+3+2+1, 18+4+1, 18+4+2+1, 19+18+1, 19+18+2+1, 19+18+3 + 1, 19+18+3+2+1, 19+18+4+1, 19+18+4+2+1,20+1 и 20+2+1.
25 В указанном выше перечне числа относятся к вариантам осуществления
согласно их нумерации, установленной выше, причем "+" указывает зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуализированные варианты осуществления отделены запятыми. Другими словами, "8+5+1" например, относится к варианту осуществления 8), зависящему от варианта
30 осуществления 5), зависящему от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления "8+5+1" соответствует варианту осуществления 1), дополнительно ограниченному признаками вариантов осуществления 5) и 8). Подобным образом, "9+7+3 + 1" относится к варианту осуществления 9) зависящему с необходимыми поправками от вариантов осуществления 7) и 3),
зависящих от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления "9+7+3 + 1"
соответствует варианту осуществления 1), дополнительно ограниченному
признаками варианта осуществления 3), дополнительно ограниченному
признаками вариантов осуществления 7) и 9).
5 Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с настоящим
изобретением с применением описанных ниже методик. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I Сокращения:
По всему описанию и в примерах используют нижеследующие сокращения:
10 Ас ацетил
АсОН уксусная кислота
водн. водный
Ви н-бутил
BuLi н-бутиллитий
15 КХ колоночная хроматография на силикагеле
Ципро ципрофлоксацин
Су циклогексил
DAD детектирование на диодной матрице
dba дибензилиденацетон
20 DCE 1,2-дихлорэтан
ДХМ дихлорметан
DEAD диэтилазодикарбоксилат
DIAD диизопропилазодикарбоксилат
DME 1,2-диметоксиэтан
25 ДМФА Л^У-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
dppf 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
ЭА этилацетат
ИДС испарительный детектор светорассеяния
30 ЭРИ электрораспылительная ионизация
Et этил EtOH этанол Гепт гептан Hex гексан
ЖХВД жидкостная хроматография высокого давления
ВВ условия высокого вакуума
ЖХ жидкостная хроматография
мин минута(ы)
5 Me метил
MeCN ацетонитрил
МеОН метанол
МС масс-спектроскопия
ЯМР ядерный магнитный резонанс
10 орг. органический
РСуз трициклогексилфосфин Pd/C палладий на угле
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 комплекс [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-
15 дихлорпалладий(П) дихлорметан
Pd(PPh.3)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) PEPPSI(tm)-IPr [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладий(П) дихлорид Ph фенил
20 РВиз три(/;-бутил)фосфин
PPh3 трифенилфосфин
преп-ЖХВД препаративная жидкостная хроматография высокого давления
PTFE политетрафторэтилен
PTSA пара-толуолсульфоновая кислота
25 Q-Phos пентафенил(ди-т/?еш-бутилфосфино)ферроцен
колич. количественный выход
КТ комнатная температура
нас. насыщенный
SK-CC01-А комплекс 2'-(диметиламино)-2-бифенилил-палладий(П) 30 хлорид динорборнилфосфин
S-Phos 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил
ТВМЕ да/?еда-бутил-метиловый эфир
tBu трет-^утил
tBuXPhos 2-ди-да/?ет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
TEA триэтиламин
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
5 By время удерживания
Общие методики реакций:
Общая методика реакции 1 (восстановительное аминирование):
Реакцию между амином и альдегидом или кетоном осуществляют в
10 системе растворителей, позволяющей удалять образованную воду с помощью физических или химических средств (например, дистилляцией азеотропа растворитель-вода или в присутствии осушителей, таких как молекулярные сита, MgS04 или Na2S04). Такой растворитель обычно представляет собой толуол, Hex, ТГФ, ДХМ или DCE или смесь растворителей, таких как
15 DCE/MeOH. Реакцию можно катализировать следами кислоты (как правило, АсОН). Промежуточное соединение имина восстанавливают с помощью подходящего восстанавливающего агента (например, NaBH4, NaBH3CN, или NaBH(OAc)3 или путем гидрирования на катализаторе из благородного металла, такого как Pd/C. Реакцию проводят между -10°С и 110°С,
20 предпочтительно между 0°С и 60°С. Реакция также может быть проведена в одном реакторе. Её также можно проводить в протонных растворителях, таких как МеОН или воде в присутствии комплекса пиколин-боран (Sato et al., Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906). В качестве альтернативы промежуточное соединение имина может быть получено реакцией аза-Виттига между
25 иминофосфораном (полученным in situ из азида реакцией с РРпз) и альдегидом (J. Орг. Chem. (2006), 71, 2839-2847 и процитированные там литературные источники).
Общая методика реакции 2 (удаление ацетальных защитных групп): Производные ацеталя, растворенные в растворителе, таком как ТГФ или 30 ацетон, обрабатывают между 0°С и +70°С в кислых условиях, таких как водн. АсОН, водн. ТФУ, СВг4 или НС1 в МеОН, MeCN или ТГФ. Дальнейшие способы удаления ацетальных групп приведены в T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3-е изд. (1999), 293-329 (Издатель: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).
Общая методика реакции 3 (сочетание Судзуки):
Ароматический галогенид (обычно бромид) подвергают реакции с требуемым производным бороновой кислоты или ее эквивалента боронатного сложного эфира (например, пинаколового сложного эфира) в присутствии 5 палладиевого катализатора и основания, такого как К2СОз, CS2CO3, К3РО4, tBuONa или tBuOK, при температуре между 20 и 120°С в растворителе, таком как толуол, EtOH, ТГФ, диоксан, DME или ДМФА, обычно в присутствии воды (20 - 50%). Примерами типичных палладиевых катализаторов являются комплексы триарилфосфин - палладий, такие как Pd(PPh3)4. Эти катализаторы
10 также можно получить in situ из распространенного источника палладия, такого как Pd(OAc)2 или Pd2(dba)3 и лиганда, такого как триалкилфосфины (например, РСуз или Р(хВи)з), диалкилфосфинобифенилы (например, S-Phos) или ферроценилфосфины (например, Q-phos). Альтернативно, можно использовать коммерчески доступный прекатализатор на основе палладацикла (например, SK-
15 СС01-А) или iV-гетероциклических карбеновых комплексов (например, PEPPSI(tm)-IPr). Реакцию также можно осуществить с применением соответствующего ароматического трифлата. Другие вариации реакции описаны у Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483, Bellina et al., Synthesis (2004), 2419-2440, Mauger and Mignani, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24,
20 Kantchev et al., Aldrichimica Acta (2006), 39, 97-111, Fu, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, и в процитированных там литературных источниках. Общая методика реакции 4 (Реакция Мицунобу):
Производное фенола подвергают взаимодействию со спиртом, фосфином, таким как РРпз или РВиз, и азодикарбоксилатом, таким как DIAD или DEAD в
25 растворителе, таком как ТГФ, диоксан или ДХМ между 0 и 50°С. Дополнительная информация о реакциях Мицунобу приведена в работах L. Kiirti and В. Czako, Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, (2005), 294-295 (Издатель: Elsevier Academic Press, Burlington, MA). Общая методика реакции 5 (нуклеофильное ароматическое замещение):
30 Арилгалогенид или трифлат вводят в реакцию со спиртом в присутствии
основания, такого как NaH или KOtBu при 0°С в сухом апротонном растворителе, таком как ТГФ или ДМФА между -20°С и +50°С.
Общие способы получения: Получение соединений формулы I:
Соединения формулы I могут быть изготовлены указанными ниже способами, способами, приведенными в примерах или аналогичными способами. 5 Оптимальные условия реакции с применяемыми отдельными реагентами или растворителями могут варьироваться, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники в ходе рутинных процедур по оптимизации.
В приведенных ниже общих методах, если не указано иное, общие группы
12 3 12 3
10 родовые группы U,U,U,V,V,V,XHQH пунктирная линия " " имеют
значения, определенные для формулы I. Общие способы синтеза, используемые неоднократно по всему тексту ниже относятся к и описаны в разделе выше, озаглавленном "Общие методики реакций". В некоторых случаях определенные родовые группы могут быть несовместимы с совокупностью, представленной в
15 методиках и схемах ниже и таким образом, потребуется применение защитных групп. Применение защитных групп хорошо известно из уровня техники (см., например, ((Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).
Соединения формулы I могут быть получены путем введения в реакцию
20 соединения формулы II
12 3 12 3
в которой U , U , U , V , V и V имеют значения, определенные в формуле I с соединением формулы III
III
в которой X и Q имеют значения, определенные в формуле I с
применением Общая методика реакции 1.
5 В случае получения соединений формулы I, в которой по меньшей мере
один из V2 и V3 представляет собой С(ОН), могут быть использованы бензилзащищенные формы вышеуказанных соединений формулы II, т.е. такие соединения, в которых гидрокси группа(ы) замещена/замещены (каждая) посредством бензилокси, и полученные промежуточные соединения затем
10 могут быть обработаны в условиях гидрогенолиза над катализатором из благородного металла, таким как Pd/C в растворителе, таком как МеОН/ДХМ с получением соединений формулы I.
Полученные таким образом соединения формулы I могут, при необходимости, быть преобразованы в их соли, а именно в их фармацевтически
15 приемлемые соли с применением стандартных способов.
Кроме того, когда соединения формулы I получают в виде смесей энантиомеров, то энантиомеры могут быть разделены с применением способов, известных специалисту в данной области, например, путем образования и разделения диастереомерных солей или при помощи ЖХВД на хиральной
20 стационарной фазе, такой как колонка Regis Whelk-01(R,R) (10 мкм), колонка Daicel ChiralCel OD-H (5-10 мкм), или колонка Daicel ChiralPak IA (10 мкм) или AD-H (5 мкм). Типичными условиями хиральной ЖХВД являются изократическая смесь элюента A (EtOH, в присутствии или в отсутствие амина, такого как TEA, диэтиламин) и элюента В (Hex), при скорости потока от 0,8 до
25 150 мл/мин.
Получение промежуточных продуктов синтеза формул II и III: Соединения формулы II:
Соединения формулы II могут быть получены, как показано на схеме 1 ниже.
Схема 1
12 3 12 3
На схеме 1,U,U,U,V,V HV имеют значения, определенные в формуле I, Ха, Хъ и Xе каждый представляют собой галоген, такой как бром, хлор, йод или трифлильная группа, D1 и D2 представляют собой Н, метил или 10 этил или D1 и D2 вместе представляют собой СН2С(Ме)гСН2 или С(Ме)2С(Ме)2.
Бороновые эфиры или кислоты формулы 1-2 могут быть подвергнуты взаимодействию (Схема 1) с арилгалогенидами формулы 1-1 с использованием общей методики реакции 3, в результате чего получают соединения формулы П. Альтернативно, последние также могут быть получены путем взаимодействия 15 бороновых эфиров или кислот формулы 1-3 с арилгалогенидами формулы 1-4 с использованием общей методики реакции 3.
Соединения формулы II могут быть также получены (Схема 1) путем взаимодействия соединений формулы 1-5 с оксетан-3-олом с использованием общей методики реакции 4. Кроме того, соединения формулы II могут быть
получены путем взаимодействия соединений формулы 1-6 с оксетан-3-олом с применением общей методики реакции 5 или путем взаимодействия соединений формулы 1-6 с оксетан-3-олом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, палладиевого катализатора и фосфинового лиганда в толуоле между 80 и 5 100°С. Альтернативно, соединения формулы II также могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы 1-7 с оксидом марганца(ГУ) в растворителе, таком как MeCN между 55 и 75°С или с другими окислителями, такими как периодинан Десса-Мартина в ДХМ.
Наконец, промежуточные соединения альдегида, как показано на Схеме 1 10 могут быть необязательно защищены как их соответствующие ацетали. Затем ацетальзащитную группу можно удалить с применением общей методики реакции 2.
Соединения формулы III:
Соединения формулы III могут быть получены, как описано в WO 15 2014/170821.
Получение промежуточных продуктов синтеза формул 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6 и 1-7:
Соединения формул 1-1, 1-2, 1-3 и 1-4 могут быть получены, как описано в
WO 2014/170821 или аналогичными способами.
20 Соединения формул 1-5, 1-6 и 1-7 являются коммерчески доступными или
могут быть получены, как описано в разделе "Примеры", по аналогии с ними или стандартными методами, известными специалисту в данной области техники.
Конкретные варианты осуществления изобретения описаны в 25 нижеследующих примерах, которые служат для иллюстрации изобретения более подробно, без какого-либо ограничения его объема. Примеры
Все температуры указаны в °С. Если не указано иное, реакции происходят при КТ.
30 Аналитические определения параметров ТСХ осуществляли при помощи
0,2 мм пластин: Merck, силикагель 60 F254. Элюирование осуществляют с ЭА, Гепт, ДХМ, МеОН или их смесями. Детектирование было проведено посредством УФ или с раствором КМп04 (10 г), Na2C03 (20 г) и Н20 (1 л) с последующим нагреванием.
КХ осуществляли с применением силикагеля 60А (0.032-0.63 мм) или с
применением системы ISCO CombiFlash и предварительно укомплектованных
картриджей Si02, элюирование осуществляли или с помощью Гепт-ЭА или
смесей ДХМ-МеОН с соответствующим градиентом.
5 Соединения были охарактеризованы посредством ^-ЯМР (400 МГц,
Bruker Avance 400 или 500 МГц, Bruker Avance 500 Cryoprobe). Химические сдвиги 8 приведены в част, на млн. относительно применяемого растворителя; мультиплетности: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квадруплет, р = пентуплет, hex = гексет, hep = гептет, m = мультиплет, шир. = широкий;
10 постоянные связи J приведены в Гц. Альтернативно соединения были охарактеризованы посредством ЖХ-МС (Thermo Finnigan MSQPlus с Agilent G4220A); посредством ТСХ (пластины ТСХ от Merck, силикагель 60 F254); или точками плавления.
Аналитические данные ЖХ-МС были получены с применением
15 нижеследующих соответствующих условий:
Данные МС1:
Колонка: Zorbax SB-Водн, 3.5 мкм, 4.6 х 50 мм;
Объём впрыска: 1 мкл;
Температурный режим колонки: 40°С;
Насос: Dionex HPG-3200RS;
Насос подпитки: Dionex ISO-3100SD;
DAD: Dionex DAD-30000RS;
МС: Thermo MSQ Plus;
НДС: Sedere Sedex 85;
Детектирование: УФ 210 нм, НДС и МС;
Режим МС ионизации: ЭРИ+;
Элюенты: А: Н20 + 0.04% ТФУ; и В: MeCN;
Скорость потока: 4.5 мл/мин;
Градиент: 5% В (0.00 мин - 0.01 мин), 5% В к 95% В (0.01 мин-
30 1.00 мин), 95% В (1.00 мин - 1.45 мин). • Данные МС2:
о Колонка: Zorbax RRHD SB-Водн, 3.0 х 50 мм, 1.8 мкм;
о Объём впрыска: 0.30 мкл;
о Температурный режим колонки: 40°С;
Насос: Agilent G4220A Binary Pump;
Насос подпитки: нет;
DAD: Agilent G4212A;
МС: Thermo MSQ Plus;
ИДС: Sedere Sedex 90;
Детектирование: УФ 210 нм, ИДС и МС;
Режим МС ионизации: ЭРИ+;
Элюенты: А: Н20 + 0.04% ТФУ; и В: MeCN;
Скорость потока элюента: 1.6 мл/мин;
Градиент: 5% В (0.00 мин - 0.01 мин), 5% В к 95% В (0.01 мин-
1.20 мин
:), 95% В (1.20 мин - 1.90 мин).
Данные MS3:
Колонка: Waters ВЕН С18, 3.0 х 50 мм, 2.5 мкм;
Элюенты: А: Н20/ NH3 (c(NH3) = 13 ммолей/л; и В: MeCN;
В противном случае такие же параметры, как и для получения данных
МС2.
Данные MS4:
Колонка: Zorbax SB-Водн, 3.5 мкм, 4.6 х 50 мм;
Объём впрыска: 1 мкл;
Температурный режим колонки: 40°С;
Насос: Agilent G4220A;
Насос подпитки: Dionex HPG-3200SD;
DAD: Agilent G4212A;
МС: Thermo MSQ Plus;
ИДС: Sedere Sedex 90;
Детектирование: УФ 210 нм, ИДС и МС;
Режим МС ионизации: ЭРИ+;
Элюенты: А: Н20 + 0.04% ТФУ; и В: MeCN;
Скорость потока: 4.5 мл/мин;
Градиент: 5% В (0.00 мин - 0.08 мин), 5% В к 95% В (0.08 мин -
1.07 мин), 95% В (1.07 мин - 1.57 мин).
Количество десятичных чисел, приведенных для соответствующего [М+Н+] пика(ов) каждого исследуемого соединения зависит от точности фактически применяемого устройства ЖХ-МС.
Очистки преп-ЖХВД осуществляли на системе Gilson ЖХВД, оснащенной автоматическим пробоотборником Gilson LH215, насосами Gilson 333/334, детекторной системой Thermo Finnigan MSQ Plus и УФ детектором Dionex UVD340U (или Dionex DAD-3000), с применением нижеследующих 5 соответствующих условий:
• Метод 1:
о Колонка: Waters XBridge С18, 10 мкм, 30 х75 мм;
о Скорость потока: 75 мл/мин;
о Элюенты: А: Н20 + 0.5% NH4OH; В: MeCN;
10 о Градиент: 90% А к 5% А (0.0 мин - 4.0 мин), 5% А (4.0 мин-
6.0 мин).
• Метод 2:
о Градиент: 95% А к 50% А (0.0 - 3.0 мин), 50% А к 5% А (3.0-
4.0 мин), 5% А (4.0 - 6.0 мин);
15 о В противном случае те же параметры, как и описанные в методе 1.
Кроме того, были использованы следующие другие способы очистки:
• Фильтрация через Si-карбонат: связанный диоксидом кремния эквивалент карбоната тетраметиламмония, SiliaPrep SPE картриджи Карбонат, 200 мг, 3 мл (Silicycle SPE-R66030B-03G).
20 • Фильтрация через картриджи с оксидом алюминия: основный
характер полярного сорбента, SiliaPrep SPE Cartridges Alumina Neutral, 1 г, 6 мл (Silicycle SPE-AUT-0054-06S). Получение:
Общие структурные элементы
25 Получение ВВ1: 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-
пиридин-2-карбальдегид:
Смесь из 4-бромпиридин-2-карбоксальдегида (1.86 г; коммерчески доступный), бис(пинаколато)-диборон (2.82 г), ацетат калия (2.48 г) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (408 мг) в диоксане (20 мл) дегазировали в течение 5 мин. с 30 N2 и перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли с ЭА, фильтровали через прокладку целита, концентрировали при пониженном давлении и применяли непосредственно в следующей стадии.
*H ЯМР (CDC13) 5: 10.13 (s, Ш); 8.82 (d, J = 4.6 Гц, 1H); 8.34 (s, 1H); 7.87 (d, J = 4.4 Гц, 1H); 1.33 (m, 12H).
Получение BB2: 2-(2-(диметоксиметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ола:
ВВ2Л. 4-бром-2-диметоксиметил-пиридин:
5 Раствор 4-бромпиридин-2-карбоксальдегида (10 г), триметилортоформиата
(23.3 мл) и PTSA (1.51 г) в МеОН (261 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 дня. Добавляли нас. водн. NaHC03 и ЭА, слои разделяли и водн. слой два раза экстрагировали при помощи ЭА, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой 10 продукт очищали фильтрацией через 200 мл силикагеля с применением Гепт/ЭА 1/1 в качестве растворителя. Получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (11.5 г; 95% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 231.99 [М+Н+]; By = 0.63 мин.
BB2.U. Литиевая соль (2-(диметоксиметил)пиридин-4-ил)борной кислоты:
15 В высушенную в печи круглодонную колбу под атмосферой аргона
загружали промежуточное соединение BB2.i (11.9 г), толуол (200 мл) и ТГФ (50 мл) и охлаждали до -72°С. Добавляли по каплям триизопропилборат (12.5 мл), за которым следовало добавление по каплям BuLi (21.6 мл) в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже -65°С. Смесь оставляли перемешиваться 20 при -78°С в течение ночи (медленное нагревание до КТ). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество бежевого цвета суспендировали с ацетоном (300 мл) и водой (50 мл), и смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. Большинство ацетона отгоняли и остаток сушили вымораживанием, получая оранжевое твердое вещество (11.75 г; 25 колич.).
1Я ЯМР (MeOD) 5: 8.27 (dd, J = 0.8, 4.8 Гц, 1Н); 7.77 (s, 1H); 7.50-7.52 (m, 1H); 5.33 (s, 1H), 4.96-4.99 (m, 6H).
ВВ2.Ш. 4-бензилокси-2-(2-диметоксиметил-пиридин-4-ил)-пиримидин: В высушенную в печи круглодонную колбу под атмосферой N2 загружали 30 4-бензилокси-2-хлорпиримидин (1.73 г, коммерчески доступный) и промежуточное соединение BB2.ii (1.44 г), К2СОз (1.80 г), Pd2(dba)3 (307 мг) и РСуз (226 мг). Добавляли диоксан (25 мл) и воду (6.25 мл). Полученную суспензию дегазировали с N2, реакционную колбу герметизировали и нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. Добавляли толуол, и смесь концентрировали при
пониженном давлении. Остаток суспендировали с ЭА, твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (Combiflash; Гепт к Гепт/ЭА 1/1), в виде не совсем белого твердого вещества 5 (1,08 г, 49% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 337.90 [М+Н+]; By = 0.83 мин.
BB2.iv. 2-(2-диметоксиметил-пиридин-4-ил)-пиримидин-4-ол:
К раствору промежуточного соединения ВВ2.Ш (50 мг) в МеОН (2 мл) и ДХМ (0.2 мл) под N2 добавляли Pd/C (10%; 9.07 мг). Смесь гидрировали в 10 течение 1 ч. Суспензию фильтровали через фильтр PTFE, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после рекристаллизации из ДХМ/ТВМЕ, в виде бесцветного твердого вещества (660 мг; колич.).
МС1 (ЭРИ, m/z): 248.06 [М+Н+]; By = 0.74 мин.
15 Получение ВВЗ: 2-хлор-6-(4-(диметоксиметил)пиридин-2-ил)пиразин:
Смесь из 2-бром-4-(диметоксиметил)пиридина (116 мг, коммерчески доступный), пинаколового эфира 6-хлорпиразин-2-бороновой кислоты (180 мг, коммерчески доступный) и водн. 2М МагСОз (0.75 мл) в диоксане (2 мл) дегазировали в течение 10 мин. с N2. Затем добавляли Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (40 мг) 20 и полученную оранжевую суспензию перемешивали при 85°С (предварительно нагретая масляная ванна) в закрытой колбе в течение 1 ч. и при КТ в течение 2 дней. Смесь охлаждали до КТ, добавляли воду и ЭА. Слои разделяли и водн. фазу экстрагировали посредством ЭА (2х). Объединенные орг. экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. 25 Сырой остаток очищали при помощи КХ (CombiFlash, 0-10% ЭА в Гепт) и получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (55 мг; 41% выход).
MS2 (ЭРИ, m/z): 265.95 [М+Н+]; By = 0.95 мин.
Получение ВВ4: /> ш <-(5-(бензилокси)-2-(((тетрагидро-2/У-пиран-2-30 ил)окси)метил)пиридин-4-ил)-бороновая кислота:
ВВ4Л. Рац-5-бензилокси-2-(тетрагидро-пиран-2-илоксиметил)-пиран-4-он: К суспензии 5-бензилокси-2-гидроксиметил-пиран-4-она (11.5 г; коммерчески доступный) и PTSA (44.4 мг) в ТГФ (50 мл) добавляли 3,4-дигидро-2//-пиран (5.59 мл; коммерчески доступный) и смесь перемешивали при КТ в
течение ночи. Добавляли NaOH \М (0.281 мл) и смесь концентрировали при
пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после
очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 0/1), в виде бесцветного
твердого вещества (15.36 г; 98% выход).
5 МС1 (ЭРИ, m/z): 317.05 [М+Н+]; By = 0.80 мин.
BB4.U. Рац-5-бензилокси-2-(тетрагидро-пиран-2-илоксиметил)-1Н-пиридин-4-он:
Густую суспензию промежуточного соединения BB4.i (15.3 г) в EtOH (80 мл) и нас. NH4CI (160 мл) осторожно и поэтапно нагревали до 90°С в течение 10 ночи. Большую часть EtOH удаляли при пониженном давлении. Осадок фильтровали и растирали два раза с ТВМЕ, фильтровали и сушили при ВВ с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (12.75 г; 83% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 316.11 [М+Н+]; By = 0.66 мин.
15 ВВ4.Ш. 5-Бензилокси-2-(тетрагидро-пиран-2-илоксиметил)-пиридин-4-
иловый эфиррац-трифтор-метансулъфоновой кислоты:
К охлажденной суспензии промежуточного соединения BB4.ii (5.0 г) и
TEA (3.31мл) в ДХМ/ДМФА 2/1 (15.9 мл) добавляли N-феяил-бис-
(трифторметансульфонимид) (6.2 г; коммерчески доступный) порциями при 0-
20 5°С. Смесь оставляли нагреться до КТ и перемешивали при КТ в течение 30 мин.
ДХМ выпаривали при пониженном давлении. Осадок распределяли между нас.
NaHC03 и ЭА. Водную фазу экстрагировали при помощи ЭА. Объединенные
орг. экстракты промывали водой и рассолом, сушили над MgS04, фильтровали и
концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке
25 соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 0/1), в
виде бесцветного твердого вещества (6.10 г; 86% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 448.03 [М+Н+]; By = 1.00 мин.
BB4.iv. Рац-(5-(бензилокси)-2-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-
ил)окси)метил)пиридин-4-ил)-бороновая кислота:
30 К смеси промежуточного соединения ВВ4.Ш (500 мг),
бис(пинаколато)диборона (304 мг), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (45.6 мг) и КОАс (166 мг), дегазированной посредством N2 добавляли диоксан (5.5 мл). Суспензию дегазировали при помощи N2 и затем быстро нагревали до 90°С (предварительно нагретый металлический блок). Смесь оставляли охладиться до
КТ, разбавляли с ТВМЕ, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (700 мг; колич.).
МС1 (ЭРИ, m/z): 344.07 [М+Н+]; By = 0.63 мин.
Получение ВВ5: 2-(оксетан-3-илокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин:
К смеси 2-хлор-6-(оксетан-3-илокси)пиразина (187 мг, коммерчески доступный), бис(пинаколато)диборона (337 мг), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (40 мг) и КОАс (294 мг), дегазированной посредством N2 добавляли диоксан (5 мл). Суспензию дегазировали при помощи N2 и затем перемешивали при 90 °С в течение 30 мин. Смесь оставляли охладиться до КТ, разбавляли с ЭА, фильтровали через прокладку целита, концентрировали при пониженном давлении и применяли непосредственно в следующей стадии.
ПРИМЕРЫ СОЕДИНЕНИЙ В СООТВЕТСТВИИ С ИЗОБРЕТЕНИЕМ:
Пример 1: 6-{()5')-5-[2-({4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил1-пиридин-2-илметил|-амино)-этил1-2-оксо-оксазолидин-3-ил|-4//-пиридо[3,2- &1[1,41оксазин-3-он:
1Л. 2-Бром-б-(оксетан-З-илокси)-пиразин:
Перемешанную смесь 2,6-дибромпиразина (200 мг, коммерчески доступный) и оксетан-3-ола (64.2 мг; коммерчески доступный) в ТГФ (4 мл) обрабатывали при помощи NaH (33 мг) при 0°С. Смесь оставляли перемешивать при 0°С в течение 90 мин. Смесь гасили водой и экстрагировали два раза при помощи ЭА. Объединенные орг. слои сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 1/1), в виде бесцветного твердого вещества (97 мг; 51% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 231.02 [М+Н+]; By = 0.67 мин.
l.ii. 4-[б-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-карбалъдегид: К суспензии промежуточного соединения l.i (93 мг), соединению Получения ВВ1 (188 мг) и К2СОз (167 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0.7 мл) под N2 добавляли Pd(PPh3)4 (23.3 мг). Смесь дегазировали и продували посредством N2 и перемешивали в микроволновой печи при 110°С в течение 45 мин. Смесь распределяли между ЭА и водой, водн. слой экстрагировали посредством ЭА, и объединенные орг. слои промывали рассолом, сушили над
MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ ЭА 1/2), в виде твердого вещества желтого цвета (79 мг; 76% выход).
5 МС1 (ЭРИ, m/z): 257.89 [М+Н+]; By = 0.67 мин.
l.iii. 6-{(8)-5-[2-({4-[б-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4] оксазин-3-он:
Раствор промежуточного соединения l.ii (72 мг) и (?)-6-(5-(2-аминоэтил)-
10 2-оксо-оксазолидин-3-ил)-2//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она (65.4 мг,
полученного в соответствии с WO 2014/170821) в ДХМ (1.2 мл) и МеОН (1.2 мл) обрабатывали при помощи NaBH(OAc)3 (142 мг) и перемешивали при КТ в течение 90 мин. Добавляли NaHC03, и смесь экстрагировали два раза при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои сушили над MgS04, фильтровали и 15 концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством преп-ЖХВД (метод 1), в виде не совсем белого твердого вещества (49 мг; 42% выход).
1Я ЯМР (й?6-ДМСО) 5: 9.01 (s, 1Н); 8.65-8.66 (m, J = 5.1 Гц, 1Н); 8.48 (s, Ш); 8.09 (d, Ш); 7.91 (dd, J = 5.2, 1.7 Гц, Ш); 7.58 (т, Ш); 7.42 (d, J = 8.7 Гц, 20 1Н); 5.71-5.78 (т, 1Н); 5.00 (т, 2Н); 4.84 (т, 1Н); 4.68 (dd, J = 7.6, 5.3 Гц, 2Н); 4.61 (s, 2Н); 4.23 (т, 1Н); 3.91 (s, 2Н); 3.75-3.80 (т, 1Н); 2.67-2.73 (т, 2Н); 1.882.01 (т, 2Н).
МС1 (ЭРИ, m/z): 520.14 [М+Н+]; By = 0.59 мин.
Пример 2: 6-{5-[2-({4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-
25 илметил|-амино)-этил1-2-оксо-оксазол-3-ил|-4//-пиридо[3,2- &1[1,41оксазин-3-он:
Исходя из промежуточного соединения l.ii (27 мг) и 6-(5-(2-аминоэтил)-2-
оксо-оксазол-3(2//)-ил)-2//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она (27.4 мг,
полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после 30 очистки посредством преп-ЖХВД (метод 1), в виде бесцветного твердого вещества (28 мг; 57% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 518.12 [М+Н+]; By = 0.60 мин.
Пример 3: 6-ГСУ)-5-(2-{Г4-(оксетан-3-илокси)-Г2,4'1бипиридинил-2'-илметил1-амино|-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил1-4//-пиридоГЗ,2-МП,41оксазин-3-он:
ЗА. 2-бром-4-(оксетан-3-илокси)-пиридин:
5 К раствору 2-бром-4-гидроксипиридина (200 мг; коммерчески доступный),
оксетан-3-ола (94.1 мг) и PPh3 (332 мг) в ТГФ (6 мл) добавляли по каплям DIAD
(0.18 мл), затем смесь нагревали до 55°С и перемешивали при этой температуре
в течение 1 дня. Вновь добавляли DIAD (0.18 мл) и смесь перемешивали при
55°С в течение 3 дней. Смесь распределяли между ЭА и водой, водн. слой
10 экстрагировали посредством ЭА, и объединенные орг. слои промывали
рассолом, сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном
давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки
посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 1/2), в виде твердого вещества
желтого цвета (117 мг; 44% выход).
15 МС1 (ЭРИ, m/z): 229.98 [М+Н+]; By = 0.61 мин.
З.и. 4-(оксетан-3-илокси)-[2,4']' бипиридинил-2 '-карбальдегид: Исходя из промежуточного соединения 3.i (113 мг) и соединения Получения ВВ1 (79.8 мг) и следуя по аналогии с Примером 1, стадия l.ii, получали указанное в заголовке соединение после очистки посредством КХ 20 (CombiFlash, Гепт/ЭА 2/1 к ЭА) в виде масла оранжевого цвета (65 мг; 61% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 257.03 [М+Н+]; By = 0.55 мин.
ЗАП. 6-[(S)-5-(2-{[4-(Оксетан-3-илокси)-[2,4']бипиридинил-2'-илметил]-
амино}-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4] оксазин-3-он:
25 Исходя из промежуточного соединения 3.ii (60 мг) и (,S')-6-(5-(2-
аминоэтил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-2//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она (41 мг; полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством преп-ЖХВД (метод 1), в виде бесцветного твердого 30 вещества (39 мг; 54% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 519.12 [М+Н+]; By = 0.54 мин.
Пример 4: 6-{(^)-5-Г2-({4-Г4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил1-пиридин-2-илметил|-амино)-этил1-2-оксо-оксазолидин-3-ил|-4//-пиридоГЗ,2- &][1,4"|оксазин-3-он:
4 Л. 2-(2-диметоксиметил-пиридин-4-ил)-4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин:
5 К раствору соединения Получения ВВ2 (80 мг), оксетан-3-ола (27.8 мг) и
PPh3 (93.4 мг) в ТГФ (1 мл) добавляли по каплям DIAD (0.05 мл). Смесь
перемешивали при 50°С в течение 7 ч. и концентрировали под сниженным
давлением. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки
посредством преп-ЖХВД (метод 2), в виде желтого масла (53 мг; 54% выход).
10 МС1 (ЭРИ, m/z): 304.03 [М+Н+]; By = 0.64 мин.
4.и. 4-[4-(Оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-карбальдегид:
Промежуточное соединение 4.i (55 мг) растворяли в воде (1 мл) и ТГФ (1 мл), PTSA (7.04 мг) добавляли и смесь нагревали до 60°С в течение 1 дня. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в ВВ в течение 15 5 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла (60 мг; колич.).
MS3 (ЭРИ, m/z): 257.98 [М+Н+]; By = 0.69 мин.
4. Hi. 6-{(S)-5-[2-({4-[4-(Оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4] оксазин-20 3-он:
Это соединение получали исходя из промежуточного соединения 4.ii (46.6 мг) и (5}-6-(5-(2-аминоэтил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-2//'-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она (42.8 мг; полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с Примером 1, стадия l.iii. Сырой 25 продукт очищали при помощи КХ (CombiFlash, ДХМ к ДХМ/МеОН 9/1 + l%NH4OH) с последующим растиранием с MeCN/25% водн. NH4OH/TBME, фильтровали и сушили в ВВ, чтобы получить бесцветное твердое вещество(26 мг; 28% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 520.10 [М+Н+]; By = 0.60 мин.
Пример 5: б-{()5')-5-Г2-({4-Г5-(оксетан-3-илокси)-пиридазин-3-ил1-пиридин-
2- илметил|-амино)-этил1-2-оксо-оксазолидин-3-ил|-4//-пиридоГЗ,2- &][1,4"|оксазин-3-он:
5Л. 3-Хлор-5-(оксетан-3-илокси)-пиридазин:
5 К ледяной суспензии NaH (96 мг) в ТГФ (3 мл) добавляли раствор оксетан-
3- ола (172 мг) в ТГФ (2 мл). Полученную серую суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем 3,5-дихлорпиридазин (301 мг) добавляли одной порцией, и полученную желтую суспензию перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали при помощи ЭА (Зх). Объединенные
10 орг. экстракты сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ ЭА 1:1), в виде бесцветного твердого вещества (232 мг; 62% выход).
MS4 (ЭРИ, m/z): 187.25 [М+Н+]; By = 0.49 мин.
15 5.и. 4-[5-(оксетан-3-илокси)-пиридазин-3-ил]-пиридин-2-карбалъдегид:
Смесь из соединения Получения ВВ1 (466 мг), промежуточного соединения 5.i (232 мг), К2С03 (292 мг), РСу3 (43.1 мг) и Pd2(dba)3 (56.9 мг) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) дегазировали с N2 в течение 10 мин. Полученную коричневую суспензию перемешивали при 85°С в течение 15 ч. в запечатанной
20 колбе. Смесь разбавляли с ЭА, фильтровали через фильтр из стекловолокна и концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (Combiflash; Гепт к Гепт/ЭА 1/1), в виде оранжевого твердого вещества (216 мг; 68% выход). MS3 (ЭРИ, m/z): 257.87 [М+Н+]; By = 0.51 мин.
25 5.Ш. 6-{(8)-5-[2-({4-[5-(Оксетан-3-илокси)-пиридазин-3-ил]'-пиридин-2-
илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4] оксазин-3-он:
Исходя из промежуточного соединения 5.ii (216 мг) и (,S')-6-(5-(2-аминоэтил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-2//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она 30 (234 мг; полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, ДХМ к flXM/[l%NH3 в МеОН] 9/1), в виде бледно-желтой пены (275 мг; 63% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 520.05 [М+Н+]; By = 0.61 мин.
Пример 6: б-Г()5')-5-(2-{3-Г6-(оксетан-3-илокси)-пиридин-2-ил1-бензиламино|-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил1-4//-пиридоГЗ,2-МП,41оксазин-3-он:
бл. 2-бром-б-(оксетан-3-илокси)-пиридин:
5 Перемешанную смесь 2,6-дибромпиридина (300 мг, коммерчески
доступный) и оксетан-3-ола (96.8 мг; коммерчески доступный) в ТГФ (4 мл) обрабатывали при помощи NaH (49.6 мг) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Смесь гасили водой и два раза экстрагировали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали 10 при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 2/1), в виде бесцветного твердого вещества (179 мг; 63% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 230.01 [М+Н+]; By = 0.75 мин.
6.U. 3-[б-(Оксетан-3-илокси)-пиридин-2-ил]-бензалъдегид:
15 Исходя из промежуточного соединения 6.i (160 мг) и 3-
формилфенилбороновой кислоты (112 мг; коммерчески доступный) и следуя по
аналогии с Примером 1, стадия l.ii, получали указанное в заголовке соединение,
после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ ЭА 1/1), в виде
бесцветного масла (129 мг; 73% выход).
20 МС1 (ЭРИ, m/z): 256.03 [М+Н+]; By = 0.84 мин.
6.Ш. 6-[(8)-5-(2-{3-[б-(Оксетан-3-илокси)-пиридин-2-ил]-бензиламино}-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4] оксазин-3-он:
Исходя из промежуточного соединения 6.ii (60 мг) и (,S')-6-(5-(2-аминоэтил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-2//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она 25 (61.8 мг, полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством преп-ЖХВД (метод 1), в виде бесцветного твердого вещества (36 мг; 33% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 518.12 [М+Н+]; By = 0.67 мин.
Пример 7: 6-{("У)-5-[2-({2-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-4-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4/У-пиридо[3,2-6][1,4]оксазин-3-он:
7Л. 2-(4-диметоксиметил-пиридин-2-ил)-б-(оксетан-3-илокси)-пиразин:
5 Исходя из соединения Получения ВВЗ (150 мг) и оксетан-3-ола (66 мг;
коммерчески доступный) и следуя по аналогии с Примером 5, стадия 5.i, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (170 мг; 99% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 304.03 [М+Н+]; By = 0.75 мин.
10 7.и. 2-[б-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-4-карбалъдегид:
Исходя из промежуточного соединения 7.i (150 мг) и следуя по аналогии с Примером 4, стадия 4.ii, получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (153 мг; колич.).
МС1 (ЭРИ, m/z): 257.87 [М+Н+]; By = 0.72 мин.
15 7.Ш. 6-{(8)-5-[2-({2-[б-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-4-
илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4] оксазин-3-он:
Исходя из промежуточного соединения 7.ii (80 мг) и (,S')-6-(5-(2-аминоэтил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-2//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она
20 (45.4 мг; полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством преп-ЖХВД (метод 1), в виде светло-желтого твердого вещества (16 мг; 20% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 520.10 [М+Н+]; By = 0.59 мин.
25 Пример 8: 6-[("У)-5-(2-{3-[5-(оксетан-3-илокси)-пиридазин-3-ил]-
бензиламино}-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4/У-пиридо[3,2- &] [1,4]оксазин-3-он:
8л. 5-хлор-3-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-пиридазин:
Смесь из 3,5-дихлорпиридазина (314 мг, коммерчески доступный), 30 пинаколового эфира 3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенилбороновой кислоты (552 мг, коммерчески доступный), Pd(OAc)2 (22.5 мг), dppf (57.2 мг) и CS2CO3 (1.63 г) в диоксане (8 мл) и воде (2 мл) дегазировали в течение 10 мин. с N2 и запечатывали в колбу Шленка. Полученную темно- коричневую суспензию перемешивали при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли с
ЭА, фильтровали через целит, и концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (Гепт к Гепт/ЭА 1/1), в виде бесцветного твердого вещества (339 мг; 65% выход).
5 MS4 (ЭРИ, m/z): 263.12 [М+Н+]; By = 0.75 мин.
8.U. 3-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-фенил)-5-(оксетан-3-илокси)-пиридазин: Исходя из промежуточного соединения 8.i (120 мг) и оксетан-3-ола (268 мг; коммерчески доступный) и следуя по аналогии с Примером 5, стадия 5.i. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки 10 посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 1/4), в виде желтого масла (66.4 мг; 48% выход).
MS4 (ЭРИ, m/z): 301.09 [М+Н+]; By = 0.65 мин.
8.Ш. 3-[5-(оксетан-3-илокси)-пиридазин-3-ил]-бензалъдегид:
Промежуточное соединение 8.ii (94.2 мг) перемешивали в MeCN/вода 1:1
15 (4.4 мл) в присутствии СВг4 (208 мг) при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали
до КТ, добавляли нас. водн. NaHCCb, и смесь экстрагировали при помощи ЭА
(Зх). Объединенные орг. экстракты сушили над MgS04, фильтровали и
концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке
соединение в виде черного масла (226 мг; колич.).
20 MS4 (ЭРИ, m/z): 257.12 [М+Н+]; By = 0.65 мин.
8.iv. 6-[(8)-5-(2-{3-[5-(оксетан-3-илокси)-пиридазин-3-ил]-бензиламино}-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4] оксазин-3-он:
Раствор промежуточного соединения 8.Ш (80.5 мг) и (,S')-6-(5-(2-аминоэтил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-2//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она 25 (87.4 мг, полученного в соответствии с WO 2014/170821) в ДХМ (3.2 мл) и ДМФА (0.66 мл) обрабатывали при КТ посредством NaBH(OAc)3 (200 мг). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь гасили несколькими каплями воды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи преп-ЖХВД (метод 1) и КХ (ДХМ к ДХМ/МеОН, 30 9/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества темно-желтого цвета (54 мг; 33% выход).
MS4 (ЭРИ, m/z): 519.05 [М+Н+]; By = 0.57 мин.
Пример 9: б-Г()5')-5-(2-{ГЗ'-(оксетан-3-илокси)-бифенил-3-илметил1-амино|-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил1-4//-пиридоГЗ,2-МП,41оксазин-3-он: 9Л. 2-(3'-бром-бифенил-3-ил)-[1,3]диоксолан:
К раствору пинаколового эфира 3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенилбороновой 5 кислоты (1.72 г; коммерчески доступный) в DME (12.5 мл) последовательно добавляли 1-бром-З-йодбензол (0.676 мл, коммерчески доступный) и 2М водн. Na2C03 (7.8 мл). Реакционную смесь дегазировали и добавляли PdCl2(PPh3)2 (36.5 мг), а смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. После охлаждения до КТ, смесь разбавляли с ЭА и промывали при помощи нас. NaHC03, IN НС1 и 10 рассола. Остаток сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ ЭА 5:1) в виде бесцветного масла (400 мг; 25% выход).
MS4 (ЭРИ, m/z): 304.82 [М+Н+]; By = 0.94 мин.
15 9.и. 2-[3'-(оксетан-3-илокси)-бифенил-3-ил]-[1,3]диоксолан:
К суспензии промежуточного соединения 9.i (150 мг), оксетан-3-ола
(49.8 мг) и карбоната цезия (243 мг) в толуоле (2.2 мл) под N2 добавляли
Pd2(dba)3 (11.3 мг) и tBuXPhos (13.4 мг), а после этого нагревали при 90°С в
течение ночи. Добавляли ЭА к оранжевому раствору, и смесь промывали водой.
20 Водн. слой экстрагировали два раза посредством ЭА. Объединенные орг. слои
сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ
(CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 1/1), в виде желтого масла (116 мг; 79% выход).
MS3 (ЭРИ, m/z): 299.03 [М+Н+]; By = 1.01 мин.
25 9.Ш. 3'-(оксетан-3-илокси)-бифенил-3-карбалъдегид:
Промежуточное соединение 9.ii (108 мг) растворяли в воде (1.5 мл) и ТГФ (1.5 мл), добавляли PTSA (11.5 мг) и смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Добавляли ЭА и раствор промывали при помощи нас. водн. NaHC03. Водн. слой экстрагировали посредством ЭА. Объединенные орг. слои сушили над MgS04, 30 фильтровали и концентрировали под сниженным давлением. Получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (76 мг; колич.).
1Я ЯМР (CDC13) 5: 10.12 (m, 1Н); 8.09 (t, J = 1.5 Гц, 1H); 7.90 (dt, J = 7.6, 1.3 Гц, 1H); 7.85 (ddd, J = 7.7, 1.8, 1.2 Гц, 1H); 7.64 (t, J = 7.6 Гц, 1H);
7.38-7.42 (m, 1H); 7.25-7.28 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 6.72 (ddd, J = 8.2, 2.5 Гц, 1H); 5.29-5.34 (m, 1H); 5.02-5.05 (m, 2H); 4.82-4.85 (m, 2H).
9.iv. 6-[(8)-5-(2-{[3'-(оксетан-3-илокси)-бифенил-3-илметил]-амино}-этил)-
2-оксо-оксазолидин-З-ил]'-4Н-пиридо[3,2-Ъ][1,4]оксазин-3-он:
5 Исходя из промежуточного соединения 9.Ш (30 мг) и (,S')-6-(5-(2-
аминоэтил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-2//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она (28.3 мг; полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством преп-ЖХВД (метод 1), в виде бесцветного твердого 10 вещества (12 мг; 24% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 517.13 [М+Н+]; By = 0.68 мин.
Пример 10: 6-{(/?)-5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4/У-пиридо[3,2-6][1,4]оксазин-3-он:
15 Исходя из промежуточного соединения 4.ii (40 мг) и 6-[(К)-5-(2-амино-
этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-она (36 мг;
полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством преп-ЖХВД (метод 1), в виде бесцветного твердого
20 вещества (35 мг; 54% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 520.14 [М+Н+]; By = 0.60 мин.
Пример 11: 6-{("У)-5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4/У-пиридо[3,2-6][1,4]тиазин-3-он:
25 Исходя из промежуточного соединения 4.ii (40 мг) и 6-[(?)-5-(2-амино-
этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4//-пиридо[3,2-й][1,4]тиазин-3-она (38.4 мг; полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством преп-ЖХВД (метод 1), в виде светлого бесцветного
30 твердого вещества (24 мг; 36% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 536.14 [М+Н+]; By = 0.63 мин.
Пример 12: 6-{("У)-5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4/У-бензо[1,4]тиазин-3-он:
Исходя из промежуточного соединения 4.ii (40 мг) и 6-[(5}-5-(2-амино-
5 этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4//-бензо[1,4]тиазин-3-она (38.3 мг;
полученного в соответствии с WO 2010/041194) и следуя по аналогии с
Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после
очистки посредством преп-ЖХВД (метод 1), в виде бесцветного твердого
вещества (21 мг; 32% выход).
10 МС1 (ЭРИ, m/z): 535.14 [М+Н+]; By = 0.62 мин.
Пример 13: 6-{5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазол-3-ил}-4/У-пиридо[3,2-6][1,4]оксазин-3-он:
Исходя из промежуточного соединения 4.ii (30 мг) и 6-(5-(2-аминоэтил)-2-
15 оксо-оксазол-3(2//)-ил)-2//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она (33.1 мг;
полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с
Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после
очистки посредством преп-ЖХВД (метод 1), в виде твердого вещества
желтоватого цвета (15 мг; 31% выход).
20 МС1 (ЭРИ, m/z): 518.00 [М+Н+]; By = 0.61 мин.
Пример 14: 6-{("У)-5-[2-({5-гидрокси-4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4/У-пиридо [3,2-6] [1,4] оксазин-3-он:
14л. Рац-2-[5-бензилокси-2-(тетрагидро-пиран-2-илоксиметил)-пиридин-4-25 ил]-6-(оксетан-3-илокси)-пиразин:
К суспензии соединения Получения ВВ4 (650 мг), промежуточного соединения l.i (381 мг) и К2СОз (455 мг) в 1,4-диоксане (7.6 мл) и воде (0.08 мл) под N2 добавляли Pd(PPri3)4 (95.2 мг). Смесь дегазировали и продували с N2 и перемешивали при 110°С в течение 45 мин. Смесь оставляли охладиться до КТ и 30 распределяли между ЭА и водой, водн. слой экстрагировали посредством ЭА, и объединенные орг. слои промывали рассолом, сушили над MgSC> 4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 0/1) и
рекристаллизации из Гепт/ТВМЕ, в виде не совсем белых кристаллов (380 мг, 51% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 450.03 [М+Н+]; By = 0.87 мин.
14.и. {5-Бензилокси-4-[б-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-ил}-5 метанол:
Промежуточное соединение 14.i (355 мг) суспендировали с водой (2 мл) и ТГФ (2 мл) и добавляли АсОН (6 мл) при охлаждении льдом. Ледяную баню удаляли, и смесь оставляли перемешиваться при КТ до 75°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0-5°С, разбавляли с водой и осторожно подщелачивали при
10 помощи NaOH. Смесь экстрагировали два раза с ЭА и орг. слои промывали водой, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (324 мг; колич.).
МС1 (ЭРИ, m/z): 366.02 [М+Н+]; By = 0.67 мин.
15 14.Hi. 5-Бензилокси-4-[б-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]'-пиридин-2-
карбалъдегид:
Промежуточное соединение 14.ii (324 мг) растворяли в MeCN (8 мл) и смесь нагревали до 65°С. При этой температуре добавляли оксид марганца(1У) (856 мг; коммерчески доступный), и смесь перемешивали при 65°С в течение 20 1,5 ч. Горячую смесь фильтровали через фильтр из стекловолокна. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (250 мг, 78% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 364.00 [М+Н+]; By = 0.86 мин.
25 14.iv. 6-{(8)-5-[2-({5-Бензилокси-4-[б-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-
пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4] оксазин-3-он:
Исходя из промежуточного соединения 14.Ш (250 мг) и (?)-6-(5-(2-аминоэтил)-2-охооксазолидин-3-ил)-2//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она 30 (165 мг; полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, 0-10% [ДХМ/МеОН 9/1 + 1% NH4OH] в ДХМ), в виде е совсем белой пены (235 мг; 63% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 626.09 [М+Н+]; By = 0.71 мин.
14. v. 6-{($)-5-[2-({5-гидрокси-4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4]оксазин-3-он:
Промежуточное соединение 14.iv (235 мг) суспендировали с МеОН (8 мл) и
5 ДХМ (2 мл) и 10% Pd/C (69 мг) добавляли под N2. Смесь гидрировали в течение
20 ч. Смесь разбавляли с 8 мл ДХМ, Pd/C отфильтровывали через 45 мкм PTFE
шприцевой фильтр, и смесь концентрировали при пониженном давлении.
Получали указанное в заголовке соединение, после рекристаллизации из
ТВМЕ/МеОН, в виде желтых кристаллов (175 мг; 87% выход).
10 МС1 (ЭРИ, m/z): 536.11 [М+Н+]; By = 0.58 мин.
Пример 15: 6-{("У)-5-[2-({5-гидрокси-4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4/У-пиридо[3,2-6][1,4]оксазин-3-он:
15л. Рац-2-[5-бензилокси-2-(тетрагидро-пиран-2-илоксиметил)-пиридин-4-15 ил]-4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин:
Исходя из соединения Получения ВВ4 (966 мг) и 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-пиримидина (350 мг, коммерчески доступный) и следуя по аналогии с Примером 14, стадия 14.i, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 0/1), в виде коричневого 20 масла (420 мг; 55% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 450.02 [М+Н+]; By = 0.81 мин.
15. и. (5-бензилокси-4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-ил}-метанол:
Исходя из промежуточного соединения 15.i (420 мг) и следуя по аналогии с 25 Примером 14, стадия 14.ii, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 0/1), в виде бесцветного твердого вещества (150 мг; 52% выход).
МС1 (ЭРИ, m/z): 366.02 [М+Н+]; By = 0.64 мин.
15.Ш. 5-Бензилокси-4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-30 карбальдегид:
Исходя из промежуточного соединения 15.ii (150 мг) и следуя по аналогии с Примером 14, стадия 14.ш, получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтоватого цвета (150 мг; колич.).
МС1 (ЭРИ, m/z): 364.01 [М+Н+]; By = 0.81 мин.
75. iv. 6-{($)-5-[2-({5-Бензилокси-4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-ил-метил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4]оксазин-3-он:
Исходя из промежуточного соединения 15.Ш (150 мг) и (5}-6-(5-(2-5 аминоэтил)-2-охооксазолидин-3-ил)-277-пиридо[3,2-#][1,4]оксазин-3(477)-она
(115 мг; полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии с
Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после
очистки посредством КХ (CombiFlash, 0-10% [ДХМ/МеОН 9/1 + 1% NH4OH] в
ДХМ), в виде слегка желтоватого твердого вещества (141 мг; 55% выход).
10 МС1 (ЭРИ, m/z): 626.09 [М+Н+]; By = 0.68 мин.
75.v. 6-{(8)-5-[2-({5-гидрокси-4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4]оксазин-3-он:
Исходя из промежуточного соединения 15.iv (141 мг) и следуя по аналогии 15 с Примером 14, стадия 14.v, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, 0-10% [ДХМ/МеОН 9/1 + 1% NH4OH] в ДХМ), в виде слегка желтоватого твердого вещества (10 мг; 8% выход). МС1 (ЭРИ, m/z): 536.19 [М+Н+]; By = 0.62 мин.
Пример 16: 6-{(8)-5-[2-({3-Гидрокси-4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-20 2-ил]-пиридин-2-ил метил }-амино)-этил]-2-оксо-оксазол ид ин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-5-он
7(5./'. 3-Бензилокси-4-бром-пиридин-2-карбальдегид:
К раствору метилового эфира 3-бензилокси-4-бром-пиридин-2-карбоновой кислоты (322 мг, коммерчески доступный) в ДХМ (5 мл) добавляли раствор
25 гидрида диизобутилалюминия 1М (1.2 мл) по каплям при -78 °С. Полученный бледно-оранжевый раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Добавляли раствор солей Рошеля, смесь нагревали до КТ и экстрагировали при помощи ЭА. Органический слой сушили (MgS04), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке
30 соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 3/1), в виде бледно-желтого масла (208 мг, 71%).
*Н ЯМР (CDC13) 5: 10.13 (s, 1 Н), 8.42 (d, J = 4.9 Гц, 1 Н), 7.80 (d, J = 4.9 Гц, 1 Н), 7.54-7.56 (m, 2 Н), 7.41-7.46 (m, 3 Н), 7.28 (s, 1 Н).
16. гг. 3-Бензилокси-4-бром-2-диметоксиметил-пиридин:
Раствор промежуточного соединения 16.i (208 мг), триметилортоформиат
(0.103 мл) и^-PTSA (4.06 мг) в МеОН (5 мл) перемешивали при 50 °С в
течение 2 дней. Смесь охлаждали до КТ и добавляли нас. водн. NaHC03 и ЭА.
5 Слои разделяли и водн. фазу экстрагировали посредством ЭА (2х).
Объединенные орг. экстракты сушили над MgS04, фильтровали и
концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке
соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к Гепт/ЭА 1/1), в
виде бледно-желтого масла (190 мг, 79%).
10 MS4 (ЭРИ, m/z): 337.94 [М+Н+]; By = 0.84 мин.
16.Ш. 2-(3-Бензилокси-2-диметоксиметил-пиридин-4-ил)-6-(оксетан-3-илокси) -пиразин:
Смесь промежуточного соединения 16.ii (103 мг), ВВ5 (278 мг) и К2СО3 (126 мг) в диоксане (4 мл) и воде (1 мл) дегазировали с N2 в течение 15 мин. 15 Затем добавляли Pd2(dba)3 (14.2 мг) и трициклогексилфосфин (10.6 мг) и закрытую реакционную колбу нагревали при 85 °С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли с ЭА, фильтровали через целит, и концентрировали при пониженном давлении. Получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, Гепт к ЭА), в виде 20 бледно-желтого твердого вещества (106 мг, 85%).
MS4 (ЭРИ, m/z): 410.19 [М+Н+]; By = 0.79 мин.
16.iv. 3-Бензилокси-4-[б-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2 -карбальдегид:
Раствор промежуточного соединения 16.Ш (106 мг) и PTSA (10.1 мг) в 25 воде (2 мл) и ТГФ (2 мл) нагревали при 65°С в течение 8 ч. После охлаждения до КТ добавляли толуол (5 мл), полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и применяли непосредственно в следующей стадии.
MS4 (ЭРИ, m/z): 364.17 [М+Н+]; By = 0.82 мин.
16.v. 6-{(8)-5-[2-({3-Бензилокси-4-[б-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-30 пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4] оксазин-3-он:
Исходя из промежуточного соединения 16.iv (94.1 мг) и (?)-6-(5-(2-аминоэтил)-2-охооксазолидин-3-ил)-2//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3(4//)-она (72.1 мг; полученного в соответствии с WO 2014/170821) и следуя по аналогии
с Примером 1, стадия l.iii, получали указанное в заголовке соединение, после очистки посредством КХ (CombiFlash, 0-10% [ДХМ/МеОН 9/1 + 1% NH4OH] в ДХМ), в виде желтого масла (103 мг; 64% выход).
MS4 (ЭРИ, m/z): 625.95 [М+Н+]; By = 0.71 мин.
5 16.vi. 6-{($)-5-[2-({3-Гидрокси-4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-
пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4Н-пиридо[3,2-Ъ] [1,4]оксазин-3-он:
Исходя из промежуточного соединения 16.v (103 мг) и следуя по аналогии с Примером 14, стадия 14.v, получали указанное в заголовке соединение, после 10 очистки посредством КХ (CombiFlash, 0-10% [ДХМ/МеОН 9/1 + l%NH4OH] в ДХМ), в виде твердого вещества желтого цвета (20 мг; 23% выход).
MS4 (ЭРИ, m/z): 536.11 [М+Н+]; By = 0.60 мин.
Фармакологические свойства соединения в соответствии с изобретением Анализы in vitro
15 Минимальные ингибирующие концентрации роста бактерий
Экспериментальные методы:
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК; мг/л) были определены в катионно приведенной среде Мюллера-Хинтона при помощи способа микроразведения, следуя описанию, приведенному в "Methods for Dilution 20 Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Утвержденный стандарт, 7"e изд., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, США (2006).
Результаты:
Все примерные соединения были протестированы в отношении 25 релевантных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Типичные результаты антибактериального теста приведены в Таблице 1 в дальнейшем (МИК в мг/л). Staphylococcus aureus А798 и Acinetobacter baumannii Т6474 представляют собой штаммы с множественной устойчивостью (в частности, устойчивы к хинолонам), в то время как Moraxella catarrhalis А894 и 30 Enterococcus faecalis АТСС29212 являются чувствительными к хинолонам штаммами.
Кроме того, антибактериальные свойства соединения Примера 9 сравнивали со свойствами соединения Примера 50 из заявки WO 2014/170821. 5 Эти два соединения соответствуют структуре
где и п представляет собой 0 и W представляет собой О (Пример 9) или п
представляет собой 1 и W представляет собой СН2 (Пример 50 из заявки
WO 2014/170821). Соответствующие результаты антибактериального теста
приведены в Таблице 2 в дальнейшем (МИК в мг/л).
5 Таблица 2
Пример №
МИК для S. aureus А798
МИК для Е. faecal is АТСС 29212
МИК для М. catarrhalis А894
МИК для A. baumannii Т6474
0.125
0.5
< 0.031
Пример 50 из заявки WO 2014/170821
0.5
> 32
Cipro
> 32
0.5
< 0.063
> 16
в которой
U1 представляет собой N или СН, U2 представляет собой N или СН, U3 представляет собой N или СН, при этом понимают, что не более двух из U1, U2, U3 могут представлять собой N одновременно;
V1 представляет собой N или СН, V2 представляет собой N, СН или С(ОН) и V3 представляет собой N, СН или С(ОН), при этом понимают, что не более двух из V1, V2 и V3 могут представлять собой N одновременно;
пунктирная линия " " представляет собой связь или отсутствует;
X представляет собой СН или N; и
Q представляет собой О или S;
или соль этого соединения.
2. Соединение формулы I по п. 1, которое также представляет собой соединение формулы ICE
в которой
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 5 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U3 каждый представляют собой СН, U2 представляет собой N, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1
представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
10 U1 представляет собой СН, U2 и U3 каждый представляют собой N, V1
представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
1 2 3 12 3
U представляет собой N и U , U , V , V и V каждый представляют собой СН, или
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 и V3 15 каждый представляют собой СН и V2 представляет собой N, или
U1 представляет собой СН, U2 и U3 каждый представляют собой N и V1, V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
12 3 12 3
U , U , U , V , V и V каждый представляют собой СН, или U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 20 представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой СН;
пунктирная линия " " представляет собой связь или отсутствует;
X представляет собой СН или N; и Q представляет собой О или S; или соль этого соединения.
3. Соединение формулы I по п. 1 или 2, где пунктирная линия " "
отсутствует;
или соль этого соединения.
4. Соединение формулы I по п. 1 или 2, где пунктирная линия " "
представляет собой связь;
или соль этого соединения.
5. Соединение формулы I по любому из пп. 1 или 4, где X представляет собой СН;
или соль этого соединения.
6. Соединение формулы I по любому из пп. 1 или 4, где X представляет собой N;
или соль этого соединения.
7. Соединение формулы I по п. 6, где Q представляет собой О; или соль этого соединения.
8. Соединение формулы I по п. 1 или 2, где
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U3 каждый представляют собой СН, U2 представляет собой N, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 представляет собой СН, U2 и U3 каждый представляют собой N, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
1 2 3 12 3
U представляет собой N и U , U , V , V и V каждый представляют собой СН, или
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 и V3
каждый представляют собой СН и V2 представляет собой N, или
5 U1 представляет собой СН, U2 и U3 каждый представляют собой N и V1, V2
и V3 каждый представляют собой СН, или
12 3 12 3
U , U , U , V , V и V каждый представляют собой СН; и
пунктирная линия " " отсутствует;
или соль этого соединения.
9. Соединение формулы I по п. 1 или 2, где
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой СН, или
15 U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1
представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой СН, или
U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой СН и V3 представляет собой 20 С(ОН); и
пунктирная линия " " отсутствует;
или соль этого соединения.
10. Соединение формулы I по п. 1 или 2, где
25 U1 и U3 каждый представляют собой N, U2 представляет собой СН, V1
представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N и V2 и V3 каждый представляют собой СН, или
1 2 3 12 3
U представляет собой N и U , U , V , V и V каждый представляют собой 30 СН, или
U1 и U2 каждый представляют собой N, U3 представляет собой СН, V1 представляет собой N, V2 представляет собой С(ОН) и V3 представляет собой СН; и
пунктирная линия " "отсутствует;
или соль этого соединения.
11. Соединение формулы I по п. 1 или 2, которое выбирают из следующих:
- 6-{(?)-5-[2-({4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4/7-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{5-[2-({4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазол-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-[(?)-5-(2-{[4-(оксетан-3-илокси)-[2,4']бипиридинил-2'-илметил]-амино}-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{(,5')-5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{(,5')-5-[2-({4-[5-(оксетан-3-илокси)-пиридазин-3-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-[(?)-5-(2-{3-[6-(оксетан-3-илокси)-пиридин-2-ил]-бензиламино}-этил)-
2- оксо-оксазолидин-3-ил]-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{(,5')-5-[2-({2-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-4-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-[(,5')-5-(2-{3-[5-(оксетан-3-илокси)-пиридазин-3-ил]-бензиламино}-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-[(?)-5-(2-{[3'-(оксетан-3-илокси)-бифенил-3-илметил]-амино}-этил)-2-оксо-оксазолидин-3-ил]-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{(7?)-5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{(,5')-5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]тиазин-
3- он;
- 6-{(,5')-5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-бензо[1,4]тиазин-3-он;
-
- 6-{5-[2-({4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазол-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{(,5')-5-[2-({5-гидрокси-4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-
5 #][1,4]оксазин-3-он;
- 6-{(,5')-5-[2-({5-гидрокси-4-[4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-й][1,4]оксазин-3-он; и
- 6-{(8)-5-[2-({3-гидрокси-4-[6-(оксетан-3-илокси)-пиразин-2-ил]-
10 пиридин-2-илметил}-амино)-этил]-2-оксо-оксазолидин-3-ил}-4//-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3-он;
или соль этого соединения.
12. Соединение формулы I по любому из пп. 1-11, или его
15 фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала, соединение формулы I, определенное в одном из пп. 1-11, или его
20 фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
14. Соединение формулы I по одному из пп. 1-11, или его фармацевтически приемлемая соль, для профилактики или лечения
25 бактериальной инфекции.
15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 14, предназначенное для профилактики или лечения бактериальной инфекции, опосредованной бактериями Staphylococcus aureus или бактериями
30 Acinetobacter baumannii.
(19)
(19)
(19)
-8 -
-11 -
- 10 -
- 13 -
- 13 -
- 15 -
-16 -
- 18 -
- 18 -
-20 -
-20 -