(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение касается новых соединений, имеющих формулу (I)
способа их получения и их применения в качестве лекарственных средств, в частности в качестве противовирусных лекарственных средств.
(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201892246 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.04.05
(51) Int. Cl.
C07D 277/54 (2006.01) C07F 9/38 (2006.01) C07F 9/40 (2006.01) C07F 9/44 (2006.01) A61K 31/662 (2006.01) A61K 31/426 (2006.01) A61P 31/22 (2006.01)
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОТИАЗОЛА, ПОЛУЧЕННЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ
(31) 16000787.8
(32) 2016.04.06
(33) EP
(вв) PCT/EP2017/058077
(87) WO 2017/174640 2017.10.12
(71) Заявитель:
ИННОВЕЙТИВ МОЛЕКЬЮЛЗ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Клейманн Геральд, Геге Кристиан
(DE)
(74) Представитель:
Фелицына С.Б. (RU) способа их получения и их применения в качестве лекарственных средств, в частности в качестве противовирусных лекарственных средств.
1811092
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОТИАЗОЛА, ПОЛУЧЕННЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается новых соединений, способа их получения и их применения в качестве лекарственных средств, в частности, в качестве противовирусных лекарственных средств.
Введение
Пандемии вирусных инфекций преследовали человечество с древних времен, вызывая кожно-слизистые инфекции, такие как герпес на губах и генитальный герпес. Симптомы заболевания часто осложняют повседневную жизнь, и иногда инфекции вируса простого герпеса (ВПГ) являются причиной опасных для жизни (энцефалит) или ухудшающих зрение заболеваний (кератит), особенно у новорожденных, пожилых людей и пациентов с иммунодефицитом, таких как пациенты после трансплантаций или пациенты с раковыми заболеваниями или пациенты с врожденным синдромом иммунодефицита или иммунодефицитным заболеванием. После инфекции альфагерпесвирусы пожизненно присутствуют в нейронах хозяина в латентной форме, периодически повторно активируются и часто приводят к значительному психосоциальному стрессу у пациента. В настоящее время от этого нет лекарств.
На данный момент, вакцины, интерлейкины, интерфероны, терапевтические белки, антитела, иммуномодуляторы и низкомолекулярные лекарства со специфическим или неспецифическим действием уступают или по эффективности, или по требуемому профилю безопасности, и не могут заменить нуклеозидные лекарственные средства ацикловир, валацикловир и фамцикловир в качестве препаратов первого выбора.
Известные тиазолиламиды на данный момент являются наиболее мощными лекарственными средствами в стадии разработки. Эти противовирусные средства имеют новый механизм действия и демонстрируют низкий уровень резистентности in vitro и более высокую эффективность на моделях животных по сравнению с нуклеозидными лекарственными средствами, однако исследования затруднены ввиду активности в отношении нецелевой карбоангидразы и необычного фармакокинетического профиля.
В настоящей патентной заявке описаны новые противовирусные соединения, характеризующиеся отсутствием (или, по меньшей мере, значительным снижением) активности в отношении карбоангидразы, демонстрирующие улучшенную растворимость и подходящий фармакокинетический профиль для применения в качестве лекарственного
средства.
Предшествующий уровень техники
2-Аминотиазол-5-сульфонамиды известны из публикации С. Ziegler et al, J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455. Кроме того, в German Offenlegungsschrift 2101640 описаны N-тиазол-2-ил-амиды и -мочевины, обладающие гербицидным действием.
W097/24343 касается производных фенилтиазола, обладающих противо-герпесвирусными свойствами.
W099/42455 также касается производных фенилтиазола, обладающих противо-герпесвирусными свойствами.
WO99/47507 касается производных 1,3,4-тиадиазолов, обладающих противо-герпесвирусными свойствами.
WO0147904 (А1) и соответствующий US2004/0006076 касаются тиазолиламидов, обладающих противо-герпесвирусными свойствами.
WO2003/000259 касается местного применения тиазолиламидов.
WO2004060860 (А2) касается способа подавления репликации вируса герпеса.
WO0220014 (А1) касается неконкурентных ингибиторов геликаза-праймазы.
WO0212211 (А1) касается обратных производных тиазолиламида.
WO0053591 (А1) касается производных тиазолилмочевины и их применения в качестве противовирусных средств.
WO03 000260 (А1) касается тиазолиламидов и их применения в качестве противовирусных средств.
WO0196874 (А1) и ЕР1319185 (А1) касаются способа идентификации соединений, обладающих противо-герпесвирусным действием.
WO2004015416 касается способов идентификации средств, обладающих противомикробным действием.
WO03007946 касается вторичных производных 1,3-тиазол-5-ил сульфонамида и их применения в качестве противовирусных средств.
WO0076966 касается производных индолиниламида.
DE19959958 касается новых амидных производных 2-уреидо-тиазол-5-сульфоновой кислоты, которые могут применяться в качестве противовирусных средств, особенно против инфекций простого герпеса.
DE10210319 касается новых производных тиазол-5-сульфонамида, которые могут применяться для лечения вирусных инфекций у людей и животных, особенно инфекций простого герпеса или цитомегаловируса у людей.
DEI0129717 касается комбинированного препарата, содержащего нуклеозидное соединение и производное 5-сульфонил-2-фенилацетамидо-тиазола, который может применяться в качестве противовирусного средства, эффективного против вирусов герпеса, особенно простого герпеса.
DE10129716 касается комбинированного препарата, который может применяться в качестве противовирусного средства, эффективного против вирусов герпеса, особенно простого герпеса, содержащего ацетилсалициловую кислоту и производное 5-сульфонил-2-фенилацетамидо-тиазола.
DE10044358 касается новых производных тиазол-5-сульфонамида, которые могут применяться в качестве противовирусных средств, особенно для борьбы с инфекцией простого герпеса.
DE10044328 касается новых производных тиазол-5-сульфонамида, которые могут применяться в качестве противовирусных средств, особенно для борьбы с инфекцией простого герпеса.
DE10039265 касается новых производных 2-ациламино-5-аминосульфонил-1,3-тиазола, которые могут применяться в качестве противовирусных средств, особенно для лечения или профилактики вирусных инфекций простого герпеса.
HRP20140352 касается N-[5-аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид мезилат моногидрата.
WO2006103011 и ЕР1865921 касаются фармацевтического препарата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3 -тиазол-2-ил] - Гч[-метил-2- [4-(2-пиридинил)фенил] ацетамида.
WO2005075435 касается соединений, представляющих собой модуляторы АТФ-связывающего кассетного транспортера, которые применяют, среди прочего, в лечении кистозного фиброза и болезни Альцгеймера.
Таким образом, документы из предшествующего уровня техники не охватывают
аминосульфонимидоильные, метилсульфонимидоильные, метилсульфинильные,
метилсульфанильные, метил-5-сульфинамоильные, цианосульфамоильные, ТЧ-циано-Б-
метил-сульфонимидоильные, 5-диаминофосфорильные производные
тиазолилацетамидной серии, а также производные тиазолилацетамидной серии с фосфонамидной кислотой или фосфоновой кислотой. Таким образом, настоящее изобретение является инновационным, и описанные в нем новые соединения демонстрируют отсутствие или, по меньшей мере, значительное снижение активности в отношении нецелевой карбоангидразы, при улучшенной растворимости. Улучшенный
фармакокинетический профиль выбранных соединений обуславливает существенное противовирусное действие у млекопитающих, подходящее для клинических испытаний на людях и применения в качестве лекарственного средства. Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается производных тиазолиламида, имеющих общую формулу (I):
R6'\ R5' 9 R6 R5 ^4
их энантиомера, диастереоизомера, таутомера, iV-оксида, сольвата, готовой формы и фармацевтически приемлемой соли, где
X выбран из
Г8 Г8 O^NR8 OwNR8
V^NR2R3 V%9 VS4NR2R3 V%9
5 5 5 5
Я ,OR12 Я ,OR12 Я /NR2R3
VPNOR12 VPNNR2R3 VP4NR2R3
5 5 5
On ° °
\\ /У и и
V^NR2R10 VS4NR2R3 HV^R9-
R1 выбран из H, атома галогена, Ci-6-алкила, галоген-Сьв-алкила, Сз_б-циклоалкила, галоген-Сз-б-циклоалкила, -O-Ci-6-алкила, -О-галоген-Сьв-алкила и -NH-Ci-6-алкила;
предпочтительно при условии, что в случае, если X представляет собой один из
Я ,OR12 Я PR12 Я /NR2R3
Р Р Р
\ OR12 \ NR2R3 и \ NR2R3 ^ тогда R1 не является атомом водорода (Н);
R2 выбран из Н, -CN, -NO2, Сыо-алкила, Сг-ю-алкенила, Сг-ю-алкинила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-циклоалкила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-гетероциклоалкила, Со-ю-алкилен-(5 -10-членного гетероарила), Со-ю-алкилен-(6-10-членного ар ила), Со-ю-алкилен-(6-10-членного гетероарила), Со-ю-алкилен-OR11, Co-lo-aлкилeн-C02R11, Со-ю-алкилен-С(=0)1чП11^12, Со-ю-aлкилeн-C(=S)NR1 *R12, Co-lo-aлкилeн-C(=0)NR11S02R13, Со-ю-алкилен-С^Ж1 1 SC^R1 \
.11 """"""" /^/--СЧТ) П """"""" CD П """"""" СГ\ Т> 13
Co-lo-aлкилeн-C(=0)R , Со-ю-алкилен-С(=8^ , Со-ю-алкилен-SR , Со-ю-алкилен-SOxR Со-ю-алкилен-БОз^1, Co-lo-aлкилeн-S02NR11R12, Co-lo-aлкилeн-NR11C(=0)R11, С0-ю aлкилeн-NR11C(=S)R11, Со-ю-алкилен-М^ЗО^13, Co-lo-aлкилeн-NR11C(=0)NR11R12, С0-ю
anKHneH-NRnC(=S)NRnR12, C0-io-anKHneH-NR11S02NR11R12, Со-ю-алкилен-Ж11^2, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил не замещены или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо-группы, CN, -NO2, OR11, О-Сг-б-алкилен-OR11, Ci-6-алкила, галоген-Сь 6-алкила, атома галогена, C02Rn, C(=0)NRnR12, C(=0)NRnS02Rn, C(=0)Rn, SR11, SOxRn, SO3R11, P(=0)(ORn)2, S02NRnR12, NRnC(=0)Rn, NRnS02R13, NRnC(=0)NRnR12, NRnS02NRnR12, Сз-ю-циклоалкила, О-Сз-ю-циклоалкила, Сз-ю-гетероциклоалкила, О-Сз-ю-гетероциклоалкила и NRnR12;
R3 выбран из Н, Ci-6-алкила, галоген-Сьв-алкила, -O-Ci-6-алкила, -О-галоген-Сьв-алкила, Сз_б-циклоалкила и Сз_б-гетероциклоалкила, где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, ОН, оксо-группы, d-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, С02Н;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где указанный цикл не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -N02, ОН, оксо-группы, d-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, С02Н;
R4 выбран из Н, Ci-6-алкила, Ci-6-ацила, С2_б-алкенила, Сз-8-циклоалкила и Сз-g-гетероциклоалкила, где алкил, ацил, алкенил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, ОН, оксо-группы, d-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила;
R5 и R6 и R5 и R6 независимо выбраны из Н, атома галогена, Ci-6-алкила, NH2, NHCi-6-алкила, М(С1_б-алкил)2, Со-б-алкилен-С(=0)Тч1Н2;
или R5 и R6 и R5 и R6 независимо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где цикл не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -N02, ОН, оксо-группы, d-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, С02Н;
или R5 и R5 и R6 и R6 независимо вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и
необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где указанный цикл не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, оксо-группы, d-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, СОгН;
R7 выбран из 6-членного ар ила и 5- или 6-членного гетероарила, где ар ил и гетероарил необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, d-6-алкила, O-Ci-6-алкила, Сз-б-циклоалкила, О-С3.6-циклоалкила, Сз_б-гетероциклоалкила, 0-Сз_б-гетероциклоалкила, SOy-Ci-6-алкила, СОгН, С(=0)0-С1_б-алкила, 6-10-членного ар ила, 5- или 10-членного гетероарила, О-(6-10-членного ар ила) и 0-(5- или 10-членного гетероарила), где
алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, R13, OR13, C02Rn, NRnR12, C(=0)Rn, C(=S)Rn, C(=0)NRnR12, NRnC(=0)NRnR12, NRnC(=0)OR13, OC(=0)NRnR12, C(=S)NRnR12, NRnC(=S)NRnR12, NRnC(=S)OR13, OC(=S)NRnR12; SOy-Ci. 6-алкила, БОу-галоген-Сьб-алкила, SR11, SOxR13, SO3R11, S02NRnR12, NRNS02R13, NRNS02NRnR12;
R8 выбран из H, -CN, -NO2, Сыо-алкила, Сг-ю-алкенила, Сг-ю-алкинила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-циклоалкила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-гетероциклоалкила, Со-ю-алкилен-(5 -10-членного гетероарила), Со-ю-алкилен-(6- 10-членного ар ила), Со-ю-алкилен-(6- 10-членного гетероарила), Со-ю-алкилен-OR11, Co-lo-aлкилeн-C02R11, Co-lo-aлкилeн-C(=0)NR11R12, Со-ю-aлкилeн-C(=S)NR1 XR12, Co-lo-aлкилeн-C(=0)NR11S02R13, Co-lo-aлкилeн-C(=S)NR11SO^1 \ Co-lo-aлкилeн-C(=0)R11, Co-lo-aлкилeн-C(=S)R11, Со-ю-алкилен-SR11, Со-ю-алкилен-SOx-R13, Co-lo-aлкилeн-SOзR11, Co-lo-aлкилeн-S02NR11R12, Co-lo-aлкилeн-NR11C(=0)R11, С0-ю-алкилен-М^С^Б)^1, Co-lo-aлкилeн-NR11S02R11, Co-lo-aлкилeн-NR11C(=0)NR11R12, С0-ю-aлкилeн-NR11C(=S)NR11R12, Со-ю-алкилен-М^-БОг-М^12, Со-ю-алкилен-М!.1^12, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил не замещены или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо-группы, CN, -NO2, OR11, О-Сг-б-алкилен-OR11, Ci-6-алкила, галоген-Сь 6-алкила, атома галогена, C02Rn, CONRnR12, CONRNS02Rn, COR11, SOxRn, S03H, PO(OH)2, S02NRnR12, NRnCORn, NRNS02Rn, NRn-CO-NRnR12, NRN-S02-NRnR12, C3-10-циклоалкила, 0-Сз_ю-циклоалкила, Сз-ю-гетероциклоалкила, О-Сз-ю-гетероциклоалкила и NRnR12;
R9 выбран из Сыо-алкила, С2_ю-алкенила, С2_ю-алкинила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-циклоалкила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-гетероциклоалкила, Со-ю-алкилен-(5 -10-членного
гетероарила), Со-ю-алкилен-(6- 10-членного ар ила), Со-ю-алкилен-(6- 10-членного гетероарила), Со-ю-алкилен-OR11, Со-ю-алкилен-СОгЯ11, Со-ю-алкилен-С(=0)МКпК12, Со-ю-алкилен-С^Ж1 *R12, С0-ю-алкилен-С(=О)КЯ11S02R13, Со-ю-алкилен-С^Ж11SO2R1 \ Со-ю-алкилен-С(=0)Кп, Со-ю-алкилен-С(=8)Кп, Со-ю-алкилен-SR11, Со-ю-алкилен-SOxR13, Со-ю-алкилен-ЗОзЯ11, Со-ю-алкилен-ЗОгМ^Я12, Со-ю-алкилен-М^С^О)^1, С0-ю-алкилен-М^С^Б)^1, Со-ю-алкилен-М^БОг^3, Со-ю-алкилен-М^С^О)^1^12, С0-ю-алкилен-М^С^М!.1^12, Со-ю-алкилен-М^БОгМ!.1^12, Со-ю-алкилен-М!.1^12, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил не замещены или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо-группы, CN, -N02, OR11, О-Сг-б-алкилен-OR11, Ci-6-алкила, галоген-Ci. 6-алкила, атома галогена, C02Rn, C(=0)NRnR12, C(=0)NRnS02Rn, C(=0)Rn, SR11, SOxRn, SO3R11, P(=0)(ORn)2, S02NRnR12, NRnC(=0)Rn, NRnS02R13, NRnC(=0)NRnR12, NRnS02NRnR12, Сз-ю-циклоалкила, О-Сз-ю-циклоалкила, Сз-ю-гетероциклоалкила, О-Сз-ю-гетероциклоалкила и NRnR12;
R10 выбран из -CN, ОН и -N02;
R11 независимо выбран из Н, Ci-6-алкила, Со-б-алкилен-Сз_ю-циклоалкила и Со-6-алкилен-Сз-ю-гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, ОН, оксо-группы, d-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила, NH2, ТчН^Сьз-алкил), М(С1_з-алкил)2, С3.6-гетероциклоалкила, Сз-б-циклоалкила, БОг-ТчНСьз-алкила, БОг-М^Сьз-алкил^ и SO2-C1.3-алкила, где циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, ОН, оксо-группы, СНз, CHF, и CF3;
R12 независимо выбран из Н, d-6-алкила, галоген-Сьв-алкила и Сз-б-циклоалкила;
или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где цикл не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, оксо-группы, Ci-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, O-d-з-алкила, О-галоген-Сьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, СОгН;
R13 независимо выбран из d-б-алкила, Со-б-алкилен-Сз-ю-циклоалкила и Со-6-алкилен-Сз-ю-гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы,
состоящей из атома галогена, -CN, ОН, оксо-группы, d-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила, NH2, М^Сьз-алкил), 1Ч(С1-з-алкил)2, Сз_б-гетероциклоалкила, Сз-б-циклоалкила, БОг-МНСьз-алкила, БОг-М^Сьз-алкил^ и SO2-C1-3-алкила, где циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, ОН, оксо-группы, СНз, CHF2HCF3;
п выбран из 0 и 1;
х независимо выбран из 1 и 2;
у независимо выбран из 0, 1 и 2;
и где R1 необязательно соединен с одним остатком, выбранным из R2, R3, R8, R9, R10 или R12, образуя 5-8-членный гетероцикл, который необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, оксо-группы, Ci-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, СОгН.
В контексте настоящего изобретения термин "Сыо-алкил" означает насыщенную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, дареда-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил. Предпочтительным является "Ci-6-алкил", более предпочтительным является "Ci-4-алкил", наиболее предпочтительным является "Сьз-алкил".
Термин "галоген-Сыо-алкил" или "галоген-Сьв-алкил", соответственно, означает, что один или более атомов водорода в алкильной цепи замещены на атомы галогена, как описано ниже. Предпочтительным примером является образование -CF3 группы.
Термин "Сг-ю-алкенил" означает алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной, содержащей по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Примеры включают этенил, пропенил, деценил, 2-метиленгексил и (2?',4?)-гекса-2,4-диенил. Предпочтительным является "С2-6-алкенил".
Термин "Сг-ю-алкинил" означает алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной, содержащей по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Примеры включают этинил, пропинил и децинил. Предпочтительным является "Сг-б-алкинил".
Термин "Со-ю-алкилен" означает, что соответствующая группа является двухвалентной и соединяет присоединенный остаток с остальной частью молекулы.
Кроме того, в контексте настоящего изобретения термин "Со-алкилен" означает связь. Предпочтительным является "Со-б-алкилен".
Сз-ю-циклоалкильная группа или Сз-ю-карбоцикл означает насыщенную или частично ненасыщенную моно-, би-, спиро- или полициклическую систему, содержащую 3-10 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил и пентацикло[4.2.0.0 ' .0 ' .0 ' ]октил. Предпочтительной является Сз_б-циклоалкильная группа. Более предпочтительной является циклопропильная группа.
Сз-ю-гетероциклоалкильная группа означает насыщенную или частично ненасыщенную 3-10-членную углеродную моно-, би-, спиро- или полициклическую систему, в которой 1, 2 или 3 атома углерода замещены на 1, 2 или 3 гетероатома, соответственно, где гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO2. Примеры включают эпоксидил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 4-хинуклидинил, 1,4-дигидропиридинил и 3,6-дигидро-2//-тиопиранил. Сз-ю-гетероциклоалкильная группа может быть присоединена через атом углерода или атом азота. Предпочтительной является Сз-б-гетероциклоалкильная группа.
5-10-членная моно- или бициклическая гетероароматическая циклическая система (в тексте настоящей заявки также обозначается как гетероарил), содержащая до 5 гетероатомов, означает моноциклический гетероароматический цикл, такой как пирролил, имидазолил, фуранил, тиофенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Предпочтительными являются 5-6-членные моноциклические гетероароматические циклы. Также данный термин означает бициклическую систему, в которой гетероатом (гетероатомы) могут присутствовать в одном или в двух циклах, включая атомы в голове моста. Примеры включают хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензоксазолил, индолил, индолизинил и пиразоло[1,5-а]пиримидинил. Атом азота или серы в гетероарильной системе также может быть необязательно окислен до соответствующего iV-оксида, ^-оксида или S,S-диоксида. Если не указано иное, гетероарильная система может быть присоединена через атом углерода или атом азота. Примеры iV-присоединенных гетероциклов представляют собой
6-10-членная моно- или бициклическая ароматическая система (в тексте настоящей заявки также обозначается как арил) означает ароматический углеродный цикл, такой как фенил или нафтил. Предпочтительными являются 5-6-членные ароматические циклы (арил), такие как, в частности, фенил.
Термин 'W-оксид" обозначает соединения, в которых атом азота в гетероароматической системе (предпочтительно, пиридинил) окислен. Такие соединения можно получать известным способом посредством введения в реакцию соединения по настоящему изобретению (например, с пиридинильной группой) с Н2О2 или надкислотой в инертном растворителе.
Атом галогена выбран из атома фтора, хлора, брома и иода, предпочтительны атом фтора и атом хлора.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению частично подвержены таутомеризму. Например, если гетероароматическая группа, содержащая атом азота в цикле, имеет заместитель в виде гидрокси-группы на атоме углерода, соседнем с атомом азота, может возникнуть таутомерия:
Сз-ю-циклоалкильная или Сз-ю-гетероциклоалкильная группа может быть присоединена линейно или спироциклически, например, когда циклогексан замещен гетероциклоалкильной оксетановой группой, возможно образование следующих структур:
Квалифицированному специалисту понятно, что когда списки альтернативных заместителей включают члены, которые ввиду их валентности или по другим причинам не могут применяться для замещения конкретной группы, предполагается, что данный список должен быть прочитан знающим квалифицированным специалистом как включающий только те члены из списка, которые подходят для замещения конкретной группы.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь форму фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. В случае, когда соединения по настоящему изобретению содержат одну или больше кислотных или основных групп, настоящее изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности, их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, содержащие кислотные группы, можно применять в соответствии с настоящим изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или аммиачные соли или соли с органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат одну или больше основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут применяться в соответствии с настоящим изобретением в форме их солей, образующихся при добавлении неорганических или органических кислот. Примеры подходящих кислот включают хлороводород, бромоводород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, нафталиндисульфокислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные квалифицированному специалисту в данной области техники. Если соединения по настоящему изобретению одновременно содержат кислотные и основные группы в молекуле, настоящее изобретение также включает, кроме указанных солевых форм, внутренние соли или бетаины (цвиттер-ионы). Соответствующие соли можно получать обычными способами, известными квалифицированному специалисту в данной области техники, например, введением их в реакцию с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или в диспергирующей среде, или с помощью анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли
соединений по настоящему изобретению, которые ввиду низкой физиологической совместимости не подходят для непосредственного применения в фармацевтических средствах, но которые можно применять, например, в качестве интермедиатов для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
В зависимости от модели замещения, соединения по настоящему изобретению могут иметь стереоизомерные формы, которые или являются зеркальным отображением друг друга (энантиомеры), или не являются зеркальным отображением друг друга (диастереоизомеры). Настоящее изобретение касается как энантиомеров, так и диастереоизомеров и их соответствующих смесей. Аналогично диастереоизомерам, рацемические формы можно разделять на стереоизомерно индивдиуальные компоненты известным способом.
В объем настоящего изобретения включены соединения, которые превращаются в действующие вещества, имеющие Формулы (I) и (II), внутри организма (так называемые пролекарства).
Настоящее изобретение касается, в частности, следующих вариантов осуществления:
Особенно предпочтительный вариант изобретения касается соединений, имеющих приведенную выше Формулу (I) или приведенную ниже Формулу (II), где X выбран из группы, состоящей из
Г8 Г' O^NR8 OwNR8
V^NR2R3 V%9 V%R2R3 и V%9
и/или из группы, состоящей из
Я ,OR12 Я ,OR12 Я /NR2R3
Р Р Р
\ OR12^ \ NR2R3^ и \ NR2R3 • ПрИ условии, что R1 не является атомом
водорода (Н);
и/или из группы, состоящей из
О О
м м
V^NR2R3 HV%9-
и где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n, х и у имеют значения, указанные в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем тексте.
Еще более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения касается соединений, имеющих приведенную выше Формулу (I) или приведенную ниже Формулу (II), где
X выбран из группы, состоящей из
Г8 Г' O^NR8 OwNR8
V^NR2R3 V%9 V%R2R3 и V%9
и где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n, x и у имеют значения, указанные в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем тексте.
Другой особенно предпочтительный вариант осуществления касается соединений, имеющих приведенную выше Формулу (I), где
R4 выбран из Ci-6-алкила, Ci-6-ацила, Сз-в-циклоалкила и Сз-в-гетероциклоалкила, где алкил, ацил, алкенил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, ОН, оксо-группы, Сьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила;
R5 и R6, и R5 и R6 независимо выбраны из Н и Сьз-алкила;
или R5 и R6, и R5 и R6 независимо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, при этом цикл не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, ОН, оксо-группы, Me (-СН3), ОМе (-0-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3;
или R5 и R5, и R6 и R6 независимо вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, при этом цикл не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, ОН, оксо-группы, Me (-СН3), ОМе (-0-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3;
R7 выбран из 6-членного ар ила и 5- или 6-членного гетероарила, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, ОН, Me (-СН3), ОМе (-0-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, и замещены 6-членным ар илом и 5- или 6-членным гетероарилом, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -N02, ОН, R13, OR13, C02Rn, NRnR12, C(=0)Rn, C(=S)Rn, C(=0)NRnR12, NRnC(=0)NRnR12, NRnC(=0)OR13, OC(=0)NRnR12, C(=S)NRnR12, NRnC(=S)NRnR12, NRnC(=S)OR13, OC(=S)NRnR12; SOy-Ci-6-алкила, БОу-галоген-Сьб-алкила, SR11, SOxR13, S03Rn, S02NRnR12, NRnS02R13, NRnS02NRnR12;
и где остальные заместители имеют значения, указанные в любом из вариантов
осуществления, описанных в настоящем тексте.
В другом предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R4 выбран из Ci-6-алкила, Стащила, Сз-8-циклоалкила и Сз-в-гетероциклоалкила, где алкил, ацил, алкенил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, ОН, оксо-группы, d-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила.
В более предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R4 выбран из Сьз-алкила и галоген-Сьз-алкила.
В более предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R4 выбран из Me (-СН3).
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R5 и R6, и R5 и R6' независимо выбраны из Н, атома галогена, Ci-6-алкила, NH2, NHCi-6-алкила, N(Ci_6-алкил)2, Со-б-алкилен-С(=0)Тч(Н2;
или R5 и R6, и R5 и R6' независимо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, при этом цикл не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, оксо-группы, d-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, СОгН;
или R5 и R5, и R6 и R6 независимо вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, при этом цикл не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, оксо-группы, d-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-Сьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, СОгН.
В более предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R5 и R6, и R5 и R6' независимо выбраны из Н, Ci-з-алкила и галоген-Сьз-алкила.
В более предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R5 и R6, и R5 и R6' представляют собой атомы водорода.
В другом альтернативном предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R7 выбран из 6-членного ар ила и 5- или 6-членного гетероарила, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -N0-2, ОН, Ci-6-алкила, O-Ci-6-алкила, Сз-б-циклоалкила, О-Сз-б-циклоалкила, Сз_б-гетероциклоалкила, 0-Сз_б-гетероциклоалкила, SOy-Ci-6-алкила, СОгН, C(=0)0-Ci_6-алкила, 6-10-членного ар ила, 5- или 10-членного гетероарила, О-(6-10-членный арил) и 0-(5- или 10-членный гетероарил), где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -N02, ОН, R13, OR13, C02Rn, NRnR12, C(=0)Rn, C(=S)Rn, C(=0)NRnR12, NRnC(=0)NRnR12, NRnC(=0)OR13, OC(=0)NRnR12, C(=S)NRnR12, NRnC(=S)NRnR12, NRnC(=S)OR13, OC(=S)NRnR12; SOy-Ci-6-алкила, БОу-галоген-Сье-алкила, SR.11, SOxR13, S03Rn, S02NRnR12, NRnS02R13, NRnS02NRnR12.
В более предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R7 выбран из 6-членного ар ила и 5-или 6-членного гетероарила, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, ОН, Me (-СН3), ОМе (-0-СНз), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, и замещены 6-членным арилом и 5- или 6-членным гетероарилом, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -N02, ОН, R13, OR13, C02Rn, NRnR12, C(=0)Rn, C(=S)Rn, C(=0)NRnR12, NRnC(=0)NRnR12, NRnC(=0)OR13, OC(=0)NRnR12, C(=S)NRnR12, NRnC(=S)NRnR12, NRnC(=S)OR13, OC(=S)NRnR12; SOy-Сьб-алкила, SOy-галоген-Сьб-алкила, SR11, SOxR13, SO3R11, S02NRnR12, NRnS02R13, NRnS02NRnR12.
В ещё более предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R7 выбран из 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, ОН, Me (-СН3), ОМе (-0-СНз), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, и замещены 6-членным арилом и 5- или 6-членным гетероарилом, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, ОН, Me (-СН3), ОМе (-О-СН3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3.
Особенно предпочтительны соединения, имеющие Формулу (I) по любому из описанных выше вариантов осуществления, где R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 -4 заместителями (Rx), которые независимо имеют значения,
указанные в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем тексте для
возможных заместителей R7, и которые представлены Формулой (II)
(II)
В еще более предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R7 выбран из фенила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из F, С1, ОН, Me (-СН3), ОМе (-О-СНз), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, и замещен 6-членным арилом и 5- или 6-членным гетероарилом, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из F, О, ОН, Me (-СН3), ОМе (-0-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3.
В еще более предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R7 выбран из группы, состоящей из
В другом альтернативном предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, в Формуле (I) группа
R\ R5' О
R Rc R4
выбрана из группы, состоящей из
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представлены также следующими Формулами (Па), (ПЬ) и (Пс):
где остальные заместители имеют значения, указанные в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем тексте, и где Rx обозначает 1 -4 заместителей (Rx), которые независимо имеют значения, указанные в любом из описанных в настоящем тексте вариантов осуществления для возможных заместителей R7, предпочтительно 1-4 заместителей Rx независимо выбраны из Н, F, С1, ОН, Me (-СН3), ОМе (-0-CH3), CHF2, CF3, OCHF2 и OCF3.
В другом альтернативном предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, в Формуле (I) или (II) группа
°ч О °ч NR8 °ч NR8
^gV NgV
X выбрана из группы, состоящей из ^ NR2R10 \ NR2R3 и \ R9 - и
R1 независимо выбран из Ci-з-алкила, галоген-Сьз-алкила и циклопропила, более
предпочтительно R1 представляет собой Me (-СН3).
В другом альтернативном предпочтительном варианте осуществления, в
комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, в Формуле
(I) или (II) группа
°wNR8 RwNR8
X выбрана из ^ NR2R3 и \ R9 • и
R1 независимо выбран из Н, атома галогена, Ci-6-алкила, галоген-Сьв-алкила, Сз-б-циклоалкила, галоген-Сз-б-циклоалкила, -O-Ci-б-алкила, -О-галоген-Сьв-алкила и -NH-Ci-e-алкила.
В другом альтернативном предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, R2 и R3 независимо выбраны из Н, d-з-алкила, галоген-Сьз-алкила, -О-Сьз-алкила, -О-фтор-Сьз-алкила, Сз-б-циклоалкила и Сз-б-гетероциклоалкила, где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из F, С1, ОН, оксо-группы, Me (-СН3), CHF2 и CF3;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий один гетероатом, выбранный из О, S или N, при этом цикл не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, О, ОН, оксо-группы, Me (-СН3), CHF2 и CF3;
R8 выбран из Н, -CN, -N02, ОН, d-з-алкила, О-Сьз-алкила, фтор-Сьз-алкила и О-фтор-Сьз-алкила,
R9 выбран из Сьз-алкила, т-бутила, фтор-Сьз-алкила, циклопропила, фтор-Сьз-алкил-циклопропила, -Сз-ю-гетероциклоалкила; R10 выбран из -CN, ОН, и -N02; и
R12 независимо выбран из Н, Me (-СН3) и Et (-СН2-СН3).
Кроме того, в любом из описанных выше или ниже вариантов осуществления заместители могут по отдельности или в комбинации друг с другом иметь следующие
значения:
R2 и R3 могут быть независимо выбраны из Н, Me (-СН3), Et (-СН2-СН3), -СН2СН2ОН и -CH2CH2F.
R2 и R3 могут представлять собой Н.
R8 может быть выбран из Н, -CN, -N02, ОН, d-з-алкила, О-Сьз-алкила, фтор-Сьз-алкила и О-фтор-Сьз-алкила.
R8 может быть выбран из Н, -CN, -N02, ОН, Me (-СН3), Et (-СН2-СН3), ОМе (-0-СНз) и OEt (-0-СН2-СН3).
R8 может быть выбран из Н и CN.
R9 может быть выбран из Сьз-алкила, фтор-Сьз-алкила, циклопропила и -Сз-ю-гетероциклоалкила.
R9 может быть выбран из Me (-СН3), Et (-СН2-СН3), CHF2, CF3, циклопропила и оксетана.
R9 может представлять собой Me (-СН3) или циклопропил. R9 может представлять собой Me (-СН3). R10 может быть выбран из -CN, ОН, и -N02. R10 может представлять собой -CN.
R12 может быть независимо выбран из Н, Me (-СН3) и Et (-СН2-СН3);
В другом альтернативном предпочтительном варианте осуществления, в комбинации с любым из описанных выше или ниже вариантов осуществления, в Формуле (I) или (II) по настоящему изобретению группа
NH2 V^SX
XV/ N
NH,
и наиболее предпочтительны следующие соединения:
Другой аспект настоящего изобретения касается соединений по любому из описанных выше вариантов осуществления для применения в качестве лекарственного средства.
В частности, настоящее изобретение касается применения описанных соединений в лечении или профилактике заболевания или нарушения, связанного с вирусными инфекциями.
Более конкретно, настоящее изобретение касается применения описанных соединений в лечении или профилактике заболевания или нарушения, связанного с вирусными инфекциями, вызванными вирусами герпеса, такими как, в частности, вирусы простого герпеса.
В другом аспекте, настоящее изобретение касается применения описанных соединений в лечении или профилактике нейродегенеративных заболеваний, вызванных вирусами, таких как, в частности, болезнь Альцгеймера.
В другом аспекте, настоящее изобретение касается применения описанных соединений в лечении и профилактике герпетических инфекций, в частности, инфекций простого герпеса, у пациентов с проявлениями герпеса на губах, генитального герпеса и обусловленного герпесом кератита, болезни Альцгеймера, энцефалита, пневмонии, гепатита; у пациентов с подавленным иммунитетом, таких как пациенты со СПИД, пациенты с раковыми заболеваниями, пациенты с генетическим иммунодефицитом, пациенты после трансплантаций; новорожденные и младенцы; у герпес-положительных пациентов, в частности, у пациентов с простым герпесом, для подавления рецидивов (супрессивная терапия); у пациентов, в частности, у герпес-положительных пациентов, в частности, у пациентов с простым герпесом, резистентных к нуклеозидной противовирусной терапии, такой как терапия ацикловиром, пенцикловиром, фамцикловиром, ганцикловиром, валацикловиром.
В другом аспекте, настоящее изобретение касается описанных соединений,
обладающих IC50 значением (HSV-1/Vero) в in vitro анализе активности и селективности HSV-1 на клетках Vero, описанном в Примерах в настоящем изобретении, предпочтительно ниже 100 мкМ, более предпочтительно IC50 ниже 10 мкМ и, в частности, особенно предпочтительно IC50 ниже 1 мкМ.
В другом аспекте, настоящее изобретение касается описанных соединений, обладающих значением ED50 в животной модели in vivo, описанной в Примерах в настоящем изобретении, предпочтительно менее 10 мг/кг для ВПГ-1, более предпочтительно менее 5 мг/кг для ВПГ-1, и, в частности, особенно предпочтительно менее 2 мг/кг для ВПГ-1.
В другом аспекте, настоящее изобретение касается описанных соединений, отличающихся отсутствием или уменьшенным ингибированием карбоангидразы, в частности, ингибированием карбоангидразы I и/или карбоангидразы П. В контексте настоящего изобретения, отсутствие или уменьшение ингибирования карбоангидразы, в частности, определяют по значениям IC50 (ингибирующая концентрация) в тесте активности карбоангидразы II согласно работе R. Iyer et al. J. Biomol. Screen. 2006, 11:782 и/или в тесте активности карбоангидразы I согласно работе A. R. Katritzky et al. J. Med. Chem. 1987, 30:2058, составляющим IC50 > 2.0 мкМ, предпочтительно > 3.0 мкМ, более предпочтительно > 5.0 мкМ. Еще более предпочтительно, отсутствие или уменьшение ингибирования карбоангидразы в контексте настоящего изобретения, в частности, определяют по значениям IC50 (ингибирующая концентрация) в анализе активности человеческой карбоангидразы II, подробно описанном в Примерах в настоящем изобретении, составляющим IC50 > 2.0 мкМ, предпочтительно > 3.0 мкМ, более предпочтительно > 5.0 мкМ.
Соединения по настоящему изобретению предназначены для применения в профилактике и лечении соответствующих нарушений и заболеваний у людей и животных.
Соответственно, настоящее изобретение касается применения описанных в настоящем тексте соединений для приготовления лекарственного средства.
Кроме того, настоящее изобретение касается способа лечения заболевания или нарушения, связанного с вирусными инфекциями, такого как заболевание или нарушение, связанное с вирусными инфекциями, вызванными вирусами герпеса, такими как, в частности, вирусы простого герпеса, а также способа лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных вирусами, таких как, в частности, болезнь Альцгеймера, при этом указанные способы включают введение человеку или животному, нуждающемуся в
таком лечении, эффективного количества описанного в настоящем тексте соединения или композиции, содержащей указанные соединения.
На практике, применяемые соединения по настоящему изобретению можно комбинировать в качестве действующего вещества в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с традиционными методиками приготволения фармацевтических препаратов. Носитель может иметь большое количество форм, в зависимости от типа готовой формы для введения, например, пероральные или парентеральные (включая внутривенные). При приготовлении композиций для пероральной лекарственной формы можно применять любой из обычных фармацевтических компонентов, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты, отдушки, консерванты, красители и т.п. в случае жидких пероральных готовых форм, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, грануляторы, смазывающие средства, связующие средства, разрыхлители и так далее в случае твердых пероральных готовых форм, таких как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, при этом твердые пероральные готовые формы более предпочтительны, чем жидкие готовые формы.
Ввиду легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную пероральную единичную дозированную форму, и в их случае, очевидно, применяют твердые фармацевтические носители. При необходимости, на таблетки можно наносить покрытие с применением стандартных водных или безводных методик. Такие композиции и готовые формы должны содержать по меньшей мере 0.1% действующего вещества. Процентное содержание действующего вещества в таких композициях, разумеется, может варьироваться и может составлять от около 2% до около 60% от веса единичной дозированной формы. Количество действующего вещества в таких терапевтически пригодных композициях достаточно для создания эффективной дозировки. Действующие вещества также можно вводить интраназально, в виде, например, жидких капель или спреев, или в виде глазных капель.
Таблетки, пилюли, капсулы и т.п. также могут содержать связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, камедь, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальций фосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Когда единичная дозированная форма представляет собой капсулу, она, помимо веществ описанного выше типа, может
содержать жидкий носитель, такой как жирное масло.
Разные другие вещества можно применять в качестве покрытий или для изменения физической формы лекарственного препарата. Например, таблетки можно покрывать шеллаком, сахаром или двумя этими веществами. Сироп или эликсир могу содержать, помимо действующего вещества, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор.
Соединения, применяемые по настоящему изобретению, также можно вводить парентерально. Растворы или суспензии этих действующих веществ можно готовить в воде, при надлежащем смешивании с поверхностно-активным веществом, таким как гидрокси-пропилцеллюлоза. Дисперсии можно готовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Для стандартных условий хранения и применения, данные готовые формы содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии, и стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий непосредственно перед инъекций. Во всех случаях, лекарственная форма должна быть стерильной и должна быть текучей в такой степени, чтобы обеспечить легкое введение через шприц. Она должна быть устойчива в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или диспергирующую среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси, и растительные масла.
Можно применять любой подходящий способ введения для обеспечения млекопитающего, особенно человека, эффективной дозировкой соединения по настоящему изобретению. Например, можно применять пероральное, ректальное, местное, парентеральное (включая внутривенное), глазное, ингаляционное, назальное введение и т.п. Дозированные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению вводят перорально или в виде глазных капель, более предпочтительно соединения по настоящему изобретению вводят перорально.
Эффективная применяемая дозировка действующего вещества может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа
введения, патологического состояния, подвергающегося лечению, и его тяжести. Такую дозировку легко может определить квалифицированный специалист в данной области.
Соединения по настоящему изобретению также можно комбинировать с другими действующими веществами, в частности, с одним или более действующими веществами, оказывающими благотворное действие в лечении любого из нарушений или заболеваний, описанных в настоящем тексте. В частности, соединения по настоящему изобретению скомбинированы в композиции по меньшей мере с одним другим действующим веществом, эффективным в лечении заболевания или нарушения, связанного с вирусными инфекциями (противовирусные действующие вещества), предпочтительно заболевания или нарушения, связанного с вирусными инфекциями, вызванными вирусами герпеса, такими как, в частности, вирусы простого герпеса, и, таким образом, в результате осуществляется так называемая комбинированная терапия. По меньшей мере одно другое действующее вещество, эффективное в лечении заболевания или нарушения, связанного с вирусными инфекциями (противовирусные действующие вещества), предпочтительно выбрано из группы, состоящей из нуклеозидных лекарственных средств, таких как ацикловир, валацикловир, пенцикловир, ганцикловир, фамцикловир и трифлуридин, а также таких соединений, как фомкарнет и цидофовир.
Соответственно, настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей одно или больше описанных в настоящем тексте соединений и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель и/или по меньшей мере одно другое действующее вещество, эффективное в лечении заболевания или нарушения, связанного с вирусными инфекциями (противовирусные действующие вещества).
Экспериментальная часть
Соединения по настоящему изобретению можно получать комбинацией способов, известных в данной области, включая методики, описанные ниже на Схемах I - III.
Синтез кислотного билдинг-блока R7(CR5 R6 )nCR5R6COOH можно осуществлять как описано в WO2001/47904 и вводить его в реакцию сочетания с подходящим тиазольным билдинг-блоком. Для получения диалкил фосфоната 1а, 5-незамещенный тиазол (X = Н) можно вводить в реакцию с Мп(ОАс)з"2 НгО и диалкил фосфитом. Диалкил фосфонат 1а омыляют, используя, например, TMSBr, получая фосфоновую кислоту lb, как изображено на Схеме I. Получение фосфонамидов можно осуществлять обработкой фосфоновой кислоты lb оксалилхлоридом и затем нужным количеством аммиака (R2 и R3 = Н), первичных и вторичных аминов. Целевые соединения 1с и Id
можно разделить хроматографически. Введение подходящих замещенных сульфонамидов (X = S02NR2R10) можно осуществлять алкилированием известного первичного сульфонамида (X = SO2NH2) с помощью галогенид-R10 (например, бромциан) или реакцией известного сульфонилхлоридного интермедиата (X = SO2CI) с подходящим амином (например, NH2OH, NH2CN).
Мп(ОАг.)3-2Н-0.
О N-v P"J: (tm)SBr R-i Rh О N-: OH
R' R-
R*V> 3 OH
R6 R5 Ri R "этонеН RE R5 R,
{COCIJj, NHR-R3
R"a это не H
'К R* R5
R3 R,Q N-^PH
R-'H^ N "В NR,R, R° R5 рл
NR'RJ
Схема I
Реакция сочетания кислотного билдинг-блока R7(CR5 R6 )nCR5R6COOH с тиазолом, содержащим 5-сульфокислотный заместитель, дает интермедиат Па (Схема II), который можно превратить в сульфонилхлорид Па обработкой оксалилхлоридом. Реакция полученного интермедиата с NHR2R3 и трифенилфосфином дает целевое соединение Пс, которое на финальной стадии можно окислять например, дареда-бутилгипохлоритом в присутствии NH2R8, получая целевое соединение lid. Альтернативный способ получения производных lid с применением доступных сульфонамидов описан в работе Y. Chen et al. (RSC Advances 2015, 5, 4171) и осуществляется через нуклеофильное замещение сульфонимидоилхлорида, полученного in situ, различными аминами. Дополнительные способы получения производных lid описаны в работах Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9399 и ChemMedChem 2013, 8, 1067.
}l 1 J > -s-o ^ K vK j ji > -s-o
R' lia
R4 lib
NHR2R3, PPh-, R"." R5' О N-
R" R5
-
R'1 He
NR R
образование f амида 'BuOCl. затем NH?Ra
R\ R5' О
s'-o
RG' R5' О N'4
V У Ji > -s=o
Rn R5
R4 (Id
Схема II
Реакция сочетания кислотного билдинг-блока R7(CR5 R6 )nCR5R6COOH с 5-алкилтио-замещенным тиазолом дает интермедиат Ша (Схема III), который можно окислить до алкилсульфинильного производного ШЬ. Также, окисление интермедиата Ша азидным производным N3R8 и FeCb дает сульфинимидоильное производное Шс, которое можно дальше окислить, например, с помощью NalCu/RuCb, получая сульфонимидоильное производное Hid. В случае, когда R8 представляет собой циано-группу, можно также применять альтернативный способ (H2NCN, PhI(OAc)2, затем тСРВА), описанный в работе S. J. Park et al. (ChemMedChem 2013, 8, 217).
R1 ооразо- RI окиспение.например Ri
K\ RV 9 N-( RB IZ1 Ф- RS'O N-4 R" пероксимоно- ,
У i ¦ ; < V о- ашДа " \ p Y, ;> \> . _c сульфатом калия w R1 О N ; R-
Rf- v. < ОН нуА/ - **¦ n?fi А.Л/ ° •• - *¦ '.. il ~-s
R4 R6 RS R" Ilia R" R-
R- I lib
NjR*, сухой FeClj
RS;R5'0 n4 -NRU Nal04 RuClj R*% О N .NR"
R6 RS IHc ^ R & R5 lid
Схема III
Во всех случаях, R2, R3 или R8 могут служить защитной группой, и эту защиту можно снимать, например, как описано в книге Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (ISBN: 978-1-118-05748-3).
На схемах реакции заместители имеют значения, указанные в настоящем изобретении.
Аббревиатуры
НРМС - гидроксипропилметилцеллюлоза
ДМФА - диметилформамид
ДХМ - дихлорметан
ТГФ - тетрагидрофуран
РЕ - петролейный эфир
ДМСО - диметилсульфоксид
HATU - 1-[бг/с(диметиламино)метилен]-1//-1,2,3-триазоло[4,5-й]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат
Rt - комнатная температура ТФУК - трифторуксусная кислота
TMS - триметилсилил
EDOHC1 - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид TBDMSC1 - трет-бутилдиметилсилил хлорид Экспериментальная часть
Пример 1: 2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-./У-(5-(./У-(4-метоксибензил)
сульфинамоил)-4-метилтиазол-2-ил)-/У-метилацетамид
Стадия 1: 4-метил-2-метиламино-тиазол-5-сульфоновая кислота (Р1а)
Р1а
Метил-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин (3.84 г, 30 ммоль) добавляли в хлорсульфоновую кислоту (6.0 мл, 90 ммоль) при охлаждении на ледяной бане. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, выливали на лед, нейтрализовывали 6н. раствором NaOH и упаривали досуха. Полученный остаток экстрагировали горячим EtOH, и полученный экстракт упаривали досуха, получая интермедиат Р1а (2.73 г, 44%).
Стадия 2: 2-(2-(2',5'-дифтор-[1, Г-бифенил]-4-ил)-/У-метилацетамидо)-4-
метилтиазол-5-сульфоновая кислота (Plb)
Раствор сульфоновой кислоты Р1а (2.73 г, 13 ммоль) и/V-метилморфолина (3.3 мл, 30 ммоль) в ДМФА (5 мл) охлаждали до 0°С и добавляли ледяной раствор 2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)уксусной кислоты (2.48 г, 10 ммоль; WO 2003/000259), EDC'HCl (2.11 г, 11 ммоль) и HOBt (1.49 г, 11 ммоль) в ДМФА (7 мл). Полученную смесь доводили до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и выливали в Е12О. Полученный осадок отделяли центрифугированием и промывали Е12О, разбавляли небольшим количеством ТГФ и охлаждали в течение ночи. Полученный осадок Plb отделяли
центрифугированием и использовали далее без дальнейшей очистки.
Стадия 3: 2-(2-(2',5'-дифтор-[1, Г-бифенил]-4-ил)-7У-метилацетамидо)-4-
метилтиазол-5-сульфонил хлорид (Р1с)
Суспензию сульфоновой кислоты Plb (374 мг, 854 мкмоль) в сухом ТГФ (5 мл) перемешивали над молекулярными ситами в течение 1 часа, затем молекулярные сита отделяли, и полученный раствор охлаждали до -20°С. Затем добавляли оксалилхлорид (220 мкл, 2.56 ммоль) и 2 капли ДМФА. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли еще оксалилхлорид (220 мкл, 2.56 ммоль) и 1 каплю ДМФА. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов, упаривали, растворяли в ЕЮ Ас и промывали водным раствором КН2РО4 (1М) и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SC> 4 и упаривали, получая интермедиат Р1с (167 мг, 43%).
Стадия
2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-Ж-(5-(^-(4-
метоксибензил)сульфинамоил)-4-метилтиазол-2-ил)-7У-метилацетамид (1)
Раствор сульфонилхлорида Р1с (167 мг, 366 мкмоль) в ДХМ (2.5 мл) охлаждали до -20°С, затем добавляли NE13 (102 мкл, 732 мкмоль) и охлажденный раствор РРпз (86 мг, 329 мкмоль) и и-метоксибензил амина (72 мкл, 549 мкмоль) в ДХМ (0.8 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°С и в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего разбавляли петролейным эфиром (40 мл). Полученный осадок растворяли в ДХМ (2 мл) и снова осаждали добавлением Е12О (25 мл). Надосадочный раствор упаривали досуха, и остаток использовали без дальнейшей очистки. MS найдено: 542.3 [М+Н]+.
Раствор соединения 1 (примерно 90 мкмоль) в сухом ТГФ (1.5 мл) охлаждали до
Пример 2: 2- [4-(2,5 -дифторфенил)фенил] -N- [5 - [ [(4-метоксибензил)амино] сульфонимидоил]-4-метил-тиазол-2-ил]-7У-метил-ацетамид
-20°С. Затем добавляли дареда-бутилгипохлорит в сухом ТГФ (100 мкл), полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 0°С, гасили добавлением NH3 (0.5М раствор в ТГФ; 810 мкл, 405 мкмоль), перемешивали в течение 1 часа при 0°С и осаждали добавлением петролейного эфира (30мл). Полученный сырой продукт 2 использовали без дальнейшей очистки в следующей стадии.
Пример 3: 2-(2',5'-дифтор-[1, Г-бифенил]-4-ил)-7У-метил-7У-(4-метил-5-
сульфамимидоилтиазол-2-ил)ацетамид
В раствор п-метоксибензилсульфонимидамида 2 (примерно 40 мкмоль) в MeCN (0.5 мл) добавляли раствор церий(ГУ)-аммоний нитрата (110 мг, 200 мкмоль) в воде (100 мкл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Органический слой отделяли, а водный слой снова экстрагировали ацетонитрилом. Объединенные органические слои разбавляли водой до соотношения MeCN/НгО = 7:1 и очищали методом ВЭЖХ, получая целевой продукт 3. *Н-ЯМР (CDCI3+CD3OD, 300 МГц) 5: 7.58-7.54 (м, ЗН), 7.37 (д, 2Н), 7.17-7.06 (м, ЗН), 4.17 (с, 2Н), 3.79 (с, ЗН), 2.63 (с, ЗН). MS найдено: 437 [М+Н]+.
Альтернативно, соединение из Примера 3 можно получать следующим образом: Стадия 1: /У-(5-(/У-(дареда-бутилдиметилсилил)сульфамоил)-4-метилтиазол-2-ил)-2-(2', 5 '-дифтор- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-7У-метилацетамид (3 а)
В раствор 2-(2',5'-дифтор-[1, Г-бифенил]-4-ил)-7У-метил-7У-(4-метил-5-
сульфамоилтиазол-2-ил)ацетамида (250 мг, 572 мкмоль; получен как описано в WO2001/47904) в ДМФА (3 мл) добавляли NaH (1.14 ммоль, 46 мг; 60%-ная суспензия в минеральном масле), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления триэтиламина (2.86 ммоль, 399 мкл) реакционную смесь охлаждали до -20°С, добавляли охлажденный (-20°С) раствор TBDMSC1 (2.,86 ммоль, 429 мг) в сухом ТГФ (1 мл) и продолжали перемешивание в течение 60 ч при комнатной
температуре. Полученную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали дважды водой, дважды насыщенным водным раствором №НСОз, один раз насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали досуха. Полученный сырой интермедиат За использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 2-(2',5 '-дифтор-бифенил-4-ил)-/У- [5 -сульфинимидамидо-4-метил-тиазол-2-ил]-/У-метил ацетамид (Пример 3)
В раствор интермедиата За (около 286 мкмоль) в ДХМ (3 мл) добавляли триэтиламин (1.43 ммоль, 200 мкл), и смесь охлаждали до -20°С. Затем добавляли охлажденный (-20°С) раствор трифенилфосфиндихлорида (572 мкмоль, 191 мг) в ДХМ (600 мкл). Перемешивание продолжали в течение 2.5 ч при комнатной температуре, и полученную смесь выливали в смесь 25%-ного NH3 (водный раствор) и ТГФ (1:2, об./об., 30 мл) при охлаждении льдом. Органическую фазу отделяли и разбавляли этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и органические фазы объединяли, промывали водой, дважды 1М раствором KHSO4, один раз насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт растворяли в ДХМ (1 мл) и осаждали добавлением петролейного эфира. Полученный осадок растворяли в ДХМ (1 мл) и осаждали добавлением Е12О, получая целевой продукт 3 (79 мг, 50% за две стадии).
Пример 3-1: /У-метил-/У-(4-метил-5-сульфамимидоилтиазол-2-ил)-2-(4-(пиридин-2-ил) фенил)ацетамид
Пример 3-1 получали по методике, применявшейся для синтеза соединения из Примера 3, с использованием (4-пиридин-2-ил-фенил)уксусной кислоты. ^-ЯМР (CDCI3+CD3OD, 300 МГц) 5: 8.68-8.67 (с, Ш), 8.06-8.04 (с, Ш), 7.95-7.93 (м, ЗН), 7.677.46 (м, 4Н), 4.24 (с, 2Н), 3.83 (с, ЗН), 2.65 (с, ЗН). MS найдено: 402 [М+Н]+, 201,5 [М+2Н]2+.
Пример 4: 2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-/У-метил-/У-(4-метил-5-
(метилсульфинил)тиазол-2-ил)ацетамид
s=o /
Стадия 1: /У,4-диметил-5-(метилтио)тиазол-2-амин (P4a)
P4a
s /
В раствор 5-бром-/У,4-диметилтиазол-2-амина (2.06 г, 9.95 ммоль) в МеОН (20 мл) медленно при охлаждении льдом добавляли раствор NaSMe (1.74 г, 24.9 ммоль) в МеОН (15 мл). Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов, упаривали и суспендировали в MeCN. После центрифугирования отделяли надосадочный раствор и упаривали. Полученное твердое вещество суспендировали в Е12О и центрифугировали, получая интермедиат Р4а.
Другие соединения можно получать, применяя NaS-Z, где Z выбран из группы, состоящей из Сьз-алкила, т-бутила, фтор-Сьз-алкила, циклопропила, фтор-Сьз-алкил-циклопропила, -Сз-ю-гетероциклоалкила.
Стадия 2: 2-(2',5'-дифтор-[1, Г-бифенил]-4-ил)-/У-метил-/У-(4-метил-5-
(метилтио)тиазол-2-ил)ацетамид (Р4Ь)
Раствор амина Р4а (994 мг; 5.71 ммоль) и DIPEA (1.89 мл, 11.4 ммоль) в ДМФА (3 мл) охлаждали до -20°С, затем добавляли охлажденный раствор 2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)уксусной кислоты (1.56 г, 6.28 ммоль; WO 2003/000259) и НАШ (2.39 г, 6.28 ммоль) в ДМФА (5 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2х) и насыщенным раствором №НСОз, сушили над Na2S04, упаривали и очищали методом колоночной хроматографии (РЕ/ДХМ = от 1:0 до 1:1), получая интермедиат Р4Ь
(625 мг, 27%).
Стадия
2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-/У-метил-/У-(4-метил-5-
(метилсульфинил) тиазол-2-ил)ацетамид (4)
Раствор интермедиата Р4Ь (1.4 г, 3.46 ммоль) в МеОН (35 мл) охлаждали до 0°С, затем добавляли пероксимоносульфат калия (1.09 г, 1.77 ммоль) в воде (18 мл), и полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при 0°С, гасили насыщенным раствором МагБгОз и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенный органический слой промывали водой (2х) и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04, упаривали и очищали методом колоночной хроматографии (РЕ/ДХМ/МеОН = 1:0:0, затем 1:1:0, затем 0:19:1), получая целевое соединение 4 (419 мг, 29%). ^-ЯМР (CDC13, 250 МГц) 5: 7.57-7.53 (м, 2Н), 7.37 (д, 2Н), 7.17-6.98 (м, ЗН), 4.09 (с, 2Н), 3.75 (с, ЗН), 2.96 (с, ЗН), 2.51 (с, ЗН). MS найдено: 421.3 [М+Н]+, 841.5 [2М+Н]+.
Пример 5: 2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-./У-метил-./У-(4-метил-5-()5'-метил-./У-((1,1 -диметилэтокси)карбонил)сульфинимидоил)тиазол-2-ил)ацетамид
Раствор соединения Р4Ь (197 мг, 390 мкмоль) и трет-бутил азидоформиата (277 мг, 1.95 ммоль) в сухом, дегазированном ДХМ (1.5 мл) охлаждали до -20°С в атмосфере аргона. Затем добавляли безводный FeCb (49 мг, 390 мкмоль), полученный раствор доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и упаривали, получая целевое соединение 5. MS найдено: 520.4 [М+Н]+.
Пример 6: 2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-/У-метил-./У-(4-метил-5-()5'-метил-./У-((1,1 -диметилэтокси)карбонил)сульфонимидоил)тиазол-2-ил)ацетамид
В раствор соединения 5 (100 мг, 193 мкмоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор NaI04 (206 мг, 963 мкмоль) в воде (3 мл) и раствор гидрата хлорида рутения(Ш) в воде (330 мкл). Через 5 минут полученную смесь разбавляли водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом (Зх). Объединенный органический слой промывали водой и
насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SC> 4, упаривали и очищали методом ВЭЖХ, получая целевое соединение 6.
Пример 7: 2-(2',5'-дифтор-[1, Г-бифенил]-4-ил)-/У-метил-./У-(4-метил-5-()5'-метилсульфонимидоил)тиазол-2-ил)ацетамид
В раствор соединения 6 в ДХМ добавляли 50%-ный водный раствор ТФУК при -20°С, полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, упаривали и лиофилизовали из раствора в смеси дареда-ВиОН/НгО (4:1), получая целевое соединение 7. *Н-ЯМР (CDC13, 400 МГц) 5: 7.56-7.53 (м, 2Н), 7.36 (д, 2Н), 7.18-6.95 (м, ЗН), 4.08 (с, 2Н), 3.75 (с, ЗН), 2.95 (с, ЗН), 2.51 (с, ЗН). MS найдено: 436.3 [М+Н]+.
Пример 7а: N- [5 -(циклопропилсульфонимидоил)-4-метил-тиазол-2-ил] -2- [4-(2,5 -дифторфенил)фенил]-М-метил-ацетамид
Аналогичным способом можно получать соединение Пример 7а, применяя NaS-Z, где Z представляет собой циклопропил:
Пример 7Ь: М-[5-(циклопропилсульфонимидоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-М-метил-2-[4-(2-пиридил)фенил] ацетамид
Пример 7Ь можно получать аналогично Примеру 7а, применяя подходящие билдинг-блоки.
Пример 8: Диметил (2-(2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-Л^-метилацетамидо)-4-метилтиазол-5-ил)фосфонат
Раствор 2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)уксусной кислоты (648 мг, 2.61 ммоль; WO 2003/000259), EDC'HCl (510 мг, 2.61 ммоль) и HOBt (320 мг, 2.37 ммоль) в ДМФА (1.6 мл) охлаждали до 0°С, затем добавляли охлажденный раствор /У,4-диметилтиазол-2-амина (304 мг, 2.37 ммоль) и/V-метилморфолина (235 мкл, 2.61 ммоль) в ДМФА (1.6 мл). Полученную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (Зх). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором №НСОз и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и упаривали, получая интермедиат Р8а (677 мг, 72%).
Стадия 2: Диметил (2-(2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-/У-метилацетамидо)-4-метилтиазол-5-ил)фосфонат (8)
В раствор интермедиата Р8а (670 мг, 1.85 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (25 мл) добавляли Мп(ОАс)з"2Н20 (1.49 г, 5.55 ммоль), и полученную смесь нагревали до 80°С. Затем добавляли диметилфосфит (327 мкл, 2.78 ммоль). Через 1.5 часа добавляли еще Мп(ОАс)з"2Н20 (0.75 г) и диметилфосфит (218 мкл). Через 1.5 часа реакционную смесь охлаждали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором NaHC03 (2х) и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04, упаривали и очищали методом колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН = от 1:0 до 25:1), получая целевое соединение 8 (539 мг). MS найдено: 467.4 [М+Н]+, 933.6 [2М+Н]+.
Пример 9: (2-(2-(2', 5 '-дифтор- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-/У-метилацетамидо)-4-метилтиазол-5-ил)фосфоновая кислота
Сложный эфир 8 (539 мг) растворяли в MeCN и охлаждали до -20°С, затем добавляли TMSBr (1.5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще TMSBr (1.5 мл), и смесь перемешивали при 45°С в течение 2 часов, выливали в ледяной EtOH, упаривали и последовательно упаривали совместно с EtOH, трет-ВиОН и Е12О. Лиофилизация из трет-ВиОН дала твердое целевое соединение 9 (620 мг). *Н-ЯМР (D20/TrO-d8/CD3OD, 250 МГц) 5: 7.537.49 (м, 2Н), 7.36 (д, 2Н), 7.22-7.00 (м, ЗН), 4.11 (с, 2Н), 3.70 (с, ЗН), 2.47 (д, ЗН). MS найдено: 439.2 [М+Н]+, 877.4 [2М+Н]+.
Пример 10 и Пример 11: п-(2-(2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-7У-метилацетамидо)-4-метилтиазол-5-ил)фосфонамидная кислота (10) и N-(5-(диаминофосфорил)-4-метилтиазол-2-ил)-2-(2', 5 '-дифтор- [ 1,1 '-бифенил]-4-nn)-N-метилацетамид
Раствор соединения 9 (240 мг, 548 мкмоль) в сухом ТГФ (8 мл) охлаждали до 0°С, затем добавляли оксалилхлорид (71 мкл, 822 мкмоль) и одну каплю ДМФА, перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем добавляли еще оксалилхлорид (71 мкл, 822 мкмоль) и две капли ДМФА, упаривали и два раза соупаривали с ТГФ. Полученное твердое вещество растворяли в ТГФ, охлаждали до -20°С и гасили 12%-ным водным раствором NH3. Через 20 мин добавляли EtOAc. Органическую фазу нейтрализовывали 6н. раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04, упаривали и очищали методом ВЭЖХ (H20/ACN + 0.1% ТФУК = от 1:0 до 0:1), получая смесь целевого соединения 10 (17% по УФ) и целевого соединения 11 (82% по УФ). Моноамид 10, MS
найдено: 437.4 [М+Н] , 873.5 [2М+Н]+; диамид 11, MS найдено: 438.4 [М+Н] , 875.3
[2М+Н] .
Пример 12: /У-(5-(/У-цианосульфамоил)-4-метилтиазол-2-ил)-2-(2',5'-дифтор-[1,Г бифенил]-4-ил)-/У-метилацетамид
2-(2',5'-дифтор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-./У-метил-./У-(4-метил-5-сульфамоилтиазол-2-ил)ацетамида (200 мг, 458 мкмоль; получен как описано в WO2001/47904) в сухом ДМФА (2 мл) перемешивали с NaH (916 мкмоль, 37 мг 60%-ной суспензии в минеральном масле) в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли триэтиламин (4.6 ммоль, 641 мкл) и охлаждали до -20°С. При охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли бромциан (2.3 ммоль, 242 мг) в сухом ДМФА (2 мл), полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали дважды 1М раствором KHSO4, насыщенным раствором №НСОз, водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали. Продукт растворяли в ТГФ (2 мл) и осаждали добавлением Е12О (примерно 20 мл), очищали методом ВЭЖХ, получая целевой продукт 12 (38 мг, 18%). MS найдено: 463.2 [М+Н]+, 925.4 [2М+Н]+.
Пример 13: /У-[5-(/У-циано- <5'-метил-сульфинимидоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-2-[4-(2,5-дифторфенил)фенил]-/У-метил-ацетамид
Интермедиат Р4Ь (250 мг, 619 мкмоль) и цианамид (2 1.24 ммоль, 52 мг) растворяли в MeCN (3 мл) и охлаждали до -20°С. Добавляли охлажденный (-20°С) раствор PhI(OAc)2 (219 мг, 681 мкмоль) в MeCN (5 мл). Полученный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Продукт осаждали добавлением Е12О (примерно 30 мл) и оставляли при -20°С на ночь. Полученный осадок отделяли центрифугированием и промывали диэтиловым эфиром. Полученный осадок содержит продукт с чистотой примерно 85%. Осадок суспендировали в ацетонитриле (0.5 мл) и дважды отделяли центрифугированием,
получая целевой продукт 13 (98 мг, 35%). *Н-ЯМР (CDC13+CD30D, 300 МГц) 5: 7.56 (м, 2Н), 7.40 (м, 2Н), 7.16-7.04 (м, ЗН), 4.17 (с, 2Н), 3.82-3.81 (м, ЗН), 3.21 (м, ЗН), 2.59-2.58 (м, ЗН). MS найдено: 445.3 [М+Н]+, 889.4 [2М+Н]+.
Пример 14: /У-[5-(/У-циано- <5'-метил-сульфонимидоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-2-[4-(2,5-дифторфенил)фенил]-7У-метил-ацетамид
Соединение из Примера 13 (18 мг, 40 мкмоль) растворяли в ТГФ (1.5 мл). При комнатной температуре добавляли раствор NalCu (48 мг, 224 мкмоль) в НгО (800 мкл) и ЯиСЬ-НгО (5.4 мг, 26 мкмоль) в НгО (300 мкл), и полученную смесь интенсивно перемешивали. Через 5 мин снова добавляли 1 мл ТГФ, 48 мг NalCu, растворенного в 800 мкл НгО, и 5,4 мг RuCl3 х НгО, растворенного в 300 мкл НгО. Реакцию останавливали через 15 мин (выливая в смесь вода/EtOAc). Продукт дважды экстрагировали эфиром, органическую фазу промывали водой (2х), насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SC> 4, фильтровали и упаривали досуха. Продукт очищали методом препаративной обращеннофазной ВЭЖХ. Выход соединения 14 составлял 12 мг (26 мкмоль; 65%). ХН-
ЯМР (CDC13, 300 МГц) 5: 7.57-7.54 (д, 2Н), 7.37 (м, 2Н), 7.14-7.01 (м, ЗН), 4.11 (с, 2Н), 3.77 (м, ЗН), 3.40 (м, ЗН), 2.66 (м, ЗН). MS найдено 461.2 [М+Н]+, 921.4 [2М+Н]+.
Биологические тесты
Соединения, имеющие общую Формулу (I) и Формулу (II) по настоящему изобретению, демонстрируют неожиданный спектр действия. Они не только обладают противовирусным действием, в особенности против представителей группы вирусов герпеса, в частности против вируса простого герпеса (ВПГ, HSV), но также характеризуются улучшенной растворимостью и меньшей активностью в отношении карбоангидразы. Такие характеристики данных соединений приводят к улучшенному фармакокинетическому профилю и, как следствие, к высокой противовирусной активности in vivo. Поэтому данные соединения могут применяться для лечения и профилактики нарушений, вызванных вирусами, в особенности вирусами герпеса, в частности нарушений, вызываемых вирусами простого герпеса.
Соединения, имеющие общую Формулу (I) и Формулу (II) по настоящему изобретению, демонстрируют неожиданно пониженную активность в отношении
карбоангидразы.
Таким образом, данные соединения не обладают нецелевой активностью или обладают по меньшей мере сниженной нецелевой активностью, в частности характеризуются отсутствием побочных эффектов или пониженными побочными эффектами, вызванными карбоангидразной активностью, такими как уротелиальная гиперплазия или диуретическая фармакологическая активность (G. Durand-Cavagna et al. Fund.Appl. Toxicol. 1992, 18:137).
Повышенная растворимость облегчает введение данных соединений в состав препаратов, улучшает ADME характеристики, и особенно благоприятна для приготовления препаратов для внутривенного введения.
Растворимость в воде (PBS, рН 7.4) определяли в Eurofins, Cerep, Panlabs согласно работе С. A. Lipinski et al. Adv. Drug Del. Rev. 1997, 46:3.
Активность in vitro
Вирусы и клетки:
Вирус простого герпеса HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F, HSV-2 MS, клинические изоляты HSV и резистентные штаммы HSV) выращивали на клетках Vero (АТСС CCL-81) в следующих условиях: клетки выращивали в среде Ml99 (5% фетальная бычья сыворотка, 2 мМ глютамин, 100 МЕ/мл пенициллин, 100 мкг/мл стрептомицин) во флаконах для клеточных культур при 37°С и 5% СОг. Клетки разделяли дважды в неделю (1:4). Для инфицирования среду удаляли, клетки промывали раствором Хенкса, обрабатывали раствором 0.05% трипсина, 0.02% ЭДТА и инкубировали с плотностью 4x105 клеток/мл в описанных выше условиях 24 часа. Среду удаляли и добавляли раствор вируса с множественностью заражения <0.05 в объеме 2 мл на 175 см2 поверхности. Инфицированные клетки инкубировали при 37°С, 5% СОг в течение 1 часа, затем доводили объем среды до 50 мл на 175 см2 флакона. Через 3 дня после инфицирования в культурах были видны явные признаки цитопатического эффекта. Вирус высвобождали посредством двукратного замораживания (-80°С) и оттаивания (37°С) инфицированных культур. Остатки клеток удаляли центрифугированием (300g, 10 мин, 4°С) и замораживали надосадочный раствор в виде аликвотных проб при -80°С.
Титр вируса определяли посредством анализа бляшкообразования. С этой целью высевали клетки Vero в 24-луночные планшеты с плотностью 4x105 клеток на лунку и после 24 часов инкубирования (37°С, 5% СОг) инфицировали добавлением 100 мкл инокулята (разбавления (от 10~2 до 10~12) стокового вирусного раствора). Через 1 час после инфицирования удаляли среду и покрывали клетки добавлением 1 мл покровной
питательной среды (0.5% метилцеллюлоза, 0.22% бикарбонат натрия, 2 мМ глютамин, 100 МЕ/мл пенициллин, 100 мкг/мл стрептомицин, 5% фетальной бычьей сыворотки в минимальной питательной среде Игла с солью Эрла) и инкубировали 3 дня в клеточном инкубаторе (37°С, 5% СОг). Затем фиксировали клетки 4%-ным формалином в течение 1 часа, промывали водой, окрашивали красителем Гимза в течение 30 минут, затем промывали и сушили. Определяя количество бляшек, оценивали титр вируса. Стоковые растворы, применяемые для экспериментов, имели титр от 1х105/мл до 1х108/мл.
Противовирусную активность оценивали с применением запатентованной (DE10235967 и WO2004/015416) и впоследствии опубликованной методики анализа активности и селективности (G. Kleymann et al. J. Biomol. Screen. 2004; 9:578) в 96- или 384-луночных микропланшетах, используя различные линии клеток нейронного, лимфоидного и эпителиального происхождения, такие как, например, Vero (клетки почки африканской зеленой обезьяны), MEF (мышиные эмбриональные фибробласты), HELF (эмбриональные фибробласты человека), NT2 (линия нейронных клеток человека) или Jurkat (линия лимфоидных Т-клеток человека). Ниже описаны соответствующие детали экспериментов из упомянутого выше патента и публикации для оценки противовирусной активности соединений по настоящему изобретению.
Влияние соединений на распространение цитопатогенного эффекта определяли в сравнении с соединением сравнения - натрия ацикловиром (Зовиракс(tm)), одобренным для клинического применения средством химиотерапии герпеса.
Соединения (50 мМ стоковый раствор в ДМСО) исследовали на микропланшетах (например, на 96-луночных плоскодонных микропланшетах для культур клеток) при финальной концентрации от 250 до 0.5 мкМ или, в случае соединений с сильным противовирусным действием, от 250 до 0.5 нМ в 2-4 повторностях (от 4 до 2 веществ на планшете). Также оценивали токсический и цитостатический эффекты или выпадение соединений в осадок. После надлежащего разбавления соединений (1:2) на микропланшете в соответствующей среде (100 мкл), добавляли суспензию клеток (50 мкл, 1х104 клеток на лунку), таких как, например, клетки Vero, в Ml99 (среда 199 с 5% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глютамин и, необязательно, 100 МЕ/мл пенициллин и 100 мкг/мл стрептомицин) или клеток MEF или HELF в ЕМЕМ (минимальная питательная среда Игла с 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глютамин и, необязательно, 100 МЕ/мл пенициллин и 100 мкг/мл стрептомицин), или NT2- и Jurkat клеток в DMEM ((4.5 мг/л глюкоза плюс пиридоксин) с 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глютамин, 1 мМ пируват натрия, заменимые аминокислоты и,
необязательно, 100 МЕ/мл пенициллин и 100 мкг/мл стрептомицин) в каждую лунку, и клетки в нужных лунках инфицировали соответствующим количеством вируса (HSV-1 или HSV-2, с множественностью заражения 0.0025 для клеток Vero, HELF и MEF, и множественностью заражения 0.1 для клеток NT2 и Jurkat). Затем планшеты инкубировали при 37°С в СОг инкубаторе клеток (5% СОг) несколько дней. После этого времени "газон" клеток, например клеток Vero, в контрольных вирусных образцах, не содержащих испытуемых соединений, берущий начало из 25 центров заражения, полностью разрушен или лизирован вследствие цитопатогенного эффекта (ЦПЭ) вирусов герпеса (100% ЦПЭ). Планшеты сначала оценивали визуально с помощью микроскопа и затем анализировали с применением флуоресцирующего красителя. В этой целью надосадочный раствор из всех лунок отсасывали, и лунки заполняли добавлением 250 мкл PBS (фосфатно-солевой буфер) промывного раствора. Затем отсасывали PBS и добавляли во все лунки 200 мкл раствора флуоресцирующего красителя (флуоресцеина диацетат, 10 мкг/мл в PBS). После 30-90 минут инкубирования, планшеты считывали в флуоресцентном детекторе при длине волны возбуждающего света 485 нм и длине волны испускаемого света 538 нм. IC50 - это полумаксимальная интенсивность флуоресценции относительно незараженного клеточного контроля (значение 100%). Значение IC50 [%] ((зараженные вирусом клетки с добавлением соединения минус зараженные вирусом клетки без добавления соединения) деленные на (контрольный образец зараженных клеток с добавлением Зовиракса минус зараженные клетки без добавления соединений) х 100) можно также сопоставить с контрольным образцом, содержащим подходящее активное соединение (см. описание анализа: зараженные клетки в присутствии подходящих концентраций противовирусного соединения, такого как, например 20 мкМ Зовиракс). Этот контрольный образец с активным соединением достигает значений интенсивности флуоресценции примерно 85 - 100% относительно незараженного контрольного образца клеток. Результаты для некоторых соединений обобщены ниже в таблице 1:
Соединения по настоящему изобретению, таким образом, представляют собой активные соединения, которые можно применять для лечения и профилактики нарушений, вызванных вирусами, в частности вирусами герпеса, и в особенности вирусами простого герпеса.
Неожиданно было обнаружено, что также и промежуточные соединения из описанных в настоящем тексте способов получения проявляют хорошую активность и применимость по заявленным показаниям. Соответственно, настоящее изобретение касается также промежуточных соединений, описанных в настоящем тексте, а также соответствующего медицинского применения таких промежуточных соединений, демонстрирующих хорошую активность и применимость по указанным показаниям.
Заслуживающие упоминания примеры областей показаний:
1) Лечение и профилактика инфекций герпеса, в частности инфекций простого герпеса, у пациентов с проявлениями герпеса на губах, генитального герпеса и обусловленного герпесом кератита, болезни Альцгеймера, энцефалита, пневмонии, гепатита и т.д.
2) Лечение и профилактика инфекций герпеса, в частности инфекций простого герпеса, у пациентов с подавленным иммунитетом (например, пациенты со СПИД, пациенты с раковыми заболеваниями, пациенты с генетическим иммунодефицитом, пациенты после трансплантаций).
3) Лечение и профилактика инфекций герпеса, в частности инфекций простого герпеса, у новорожденных и младенцев.
4) Лечение и профилактика инфекций герпеса, в частности инфекций простого герпеса, у герпес-положительных пациентов, в частности, у пациентов с простым герпесом, для подавления рецидивов (супрессивная терапия).
5) Лечение и профилактика инфекций герпеса, в частности инфекций простого герпеса, у герпес-положительных пациентов, в частности, у пациентов с простым герпесом, резистентных к нуклеозидной противовирусной терапии, такой как терапия ацикловиром, пенцикловиром, фамцикловиром, ганцикловиром, валацикловиром и т.д.
1)
Активность карбоангидразы
Активность карбоангидразы II и ее подавление оценивали согласно работе R. Iyer et al. J. Biomol. Screen. 2006, 11:782 или, в случае карбоангидразы I, согласно работе A. R. Katritzky et al. J. Med. Chem. 1987, 30:2058, на человеческом исходном материале.
Ниже описана методика определения ферментативной активности карбоангидразы при комнатной температуре методом с рН индикатором:
1 мкл ингибитора (50 мМ стоковый раствор в ДМСО) разбавляли до финальной тестируемой концентрации в диапазоне от 100 мкМ до 1 нМ (или 1 мкл воды в контрольных образцах) и инкубировали 2 минуты с 0.5-2 ФЕ человеческой карбоангидразы I (180 Ед/мг) в 400 мкл воды и 200 мкл раствора индикатора фенолового красного (20 мг/л). Ферментативная единица (ФЕ) - это количество, которое удваивает скорость, наблюдаемую без катализатора. Реакцию гидратации инициировали добавлением 100 мкл 0.5М бикарбонатного буфера (0.3М Na2C03; 0.2М NaHC03) и последующим добавлением СОг через иглу (0.7x30 мм; 22Gxl.25) в раствор для проведения анализа, со скоростью 10 мл газа в минуту. Засекали время до изменения цвета (рН 7.2) с помощью микрохронометра или секундомера.
Процент подавления вычисляли следующим образом:
(время до изменения цвета без фермента - время до изменения цвета с ферментом и ингибитором) / (время до изменения цвета без фермента - время до изменения цвета с ферментом).
Значение IC50 (ингибирующая концентрация) означает мольное количество ингибитора, которое снижает ФЕ-активность в тест-системе на 50%.
В описанной тест-системе обнаружили отсутствие подавления карбоангидразы или уменьшенное подавление карбоангидразы в случае Примера 3, и, в отличие от него, Пример 87 (WO2001/047904) продемонстрировал подавление карбоангидразы с диапазоном IC50 1-3 мкМ.
Измерение растворимости в воде проводили согласно работе Lipinski, С.A. et al. (1997), Adv. Drug Del. Rev., 46 : 3-26. Необходимая информация из литературы приведена
Результаты приведены ниже в таблице 2:
ниже.
Растворимость в воде (мкМ, встряхиваемая колба, 24 часа инкубирования, комнатная температура) для соединения (10 мМ стоковый раствор в ДМСО) определяли посредством сравнения площади основного пика (ВЭЖХ-UV/VIS) в калибровочном стандарте (200 мкМ), содержащем органический растворитель (метанол/вода, 60/40, об/об), с площадью соответствующего пика в буферном образце (PBS, рН 7.4). Кроме того, определяли хроматографическую чистоту (%) как соотношение площади основного пика к общей площади пиков в ВЭЖХ-хроматограмме калибровочного стандарта.
В водной тест-системе для оценки растворимости была обнаружена значительно увеличенная растворимость (по меньшей мере на порядок) для Примера 3, по сравнению с Примером 87 (WO2001/047904).
Полученные результаты приведены ниже в таблице 3:
Фармакокинетика
Параметры фармакокинетики определяли для соединения из Примера 3 на самцах мышей линии C57BL/6J при внутривенном введении (i.v.) в дозировке 5 мг/кг (5% ДМСО в гетерологичной плазме, 2,5 мл/кг) и при пероральном введении (р.о) в дозировке 10 мг/кг (ДМСО/ 0,5% НРМС (5:95), 5 мл/кг). Максимальная концентрация в плазме крови при дозировке 10 мг/кг (р.о.) достигала 13,9 мкМ (Смакс) через 1 час (tMaKc) после введения. Конечный период полувыведения составляет ~ 3.5 часа при пероральном введении в дозировке 10 мг/кг, и соответствующая биодоступность составляет 94%. Были обнаружены значительные концентрации в мозге мышей (2-3 мкМ, 1000 нг соединения на грамм мозга) через 6 часов после перорального введения в дозировке 10 мг/кг.
Животная модель
Эксперименты на животных проводили согласно патенту WO2001/047904 или последующим публикациям (U. А. К. Betz et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46:1766 или G. Kleymann et al. Nat. Med. 2002;8:392). Ниже описаны детали эксперимента из указанного выше патента и публикации по оценке противовирусной активности соединений по настоящему изобретению in vivo (животные модели).
Животные:
Самки мышей 6-недельного возраста, линии BALB/ABom, приобретены у коммерческого поставщика. Заражение:
Животных подвергали анестезии диэтиловым эфиром в закрытом стеклянном сосуде. 50 мкл разбавления стокового вирус-содержащего раствора (инфицирующая доза 5х104 БОЕ (бляшкообразующие единицы)) вводили в нос усыпленных животных с помощью пипетки. У 90-100% животных такая инфицирующая доза вызывает гибель вследствие системной инфекции с выраженными симптомами в респираторной и центральной нервной системе, в среднем в течение 5-8 дней.
Тестирование и оценка:
Через 6 часов после заражения животным вводили соединение в дозировке 0.1-150 мг/кг массы тела, 3 раза в сутки в 7.00, 14.00 и 19.00, или 2 раза в сутки в 7.00 и 19.00, или один раз в сутки в 13.00, в течение 5 дней. Соединения были растворены в ДМСО и ресуспендированы в 0,5%-ном растворе НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) в воде или PBS (ДМСО/0,5% НРМС (макс. 5:95 в идеале 1,5% ДМСО, 0,5% НРМС в воде или PBS)). После последнего введения продолжали отслеживать состояние животных и фиксировали время смерти.
Сравнение кривых выживания показало для соединения из Примера 3, например, значение ED50 менее 10 мг/кг для HSV-1, где ED50 означает, что 50% зараженных животных выживало при такой дозировке.
Новые действующие вещества можно известным образом ввести в состав общеизвестных готовых форм, таких как таблетки, каплеты, покрытые сахаром таблетки, пилюли, гранулы, аэрозоли, сиропы, применяя фармацевтически приемлемые носители и растворители. Терапевтически активное соединение в каждом случае должно присутствовать в концентрации примерно от 0,1 до 99% от общего веса смеси, т.е. в количестве, достаточном для обеспечения целевого режима дозирования.
Препараты готовят, например, посредством разведения действующих веществ растворителями и/или вспомогательными веществами, при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, и при возможности, например, если разбавителем является вода, с применением подходящих органических растворителей в качестве вспомогательных растворителей.
Введение осуществляют обычным способом, предпочтительно перорально, парентерально или местно, в частности сублингвально или внутривенно.
В случае парентерального введения, можно применять растворы действующих веществ, приготовленных в подходящих жидких носителях.
В целом, было подтверждено, что в случае внутривенного введения предпочтительно применять количества примерно от 0,001 до 20 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,01 до 10 мг/кг веса тела для достижения эффективных результатов, а в случае перорального введения дозировка предпочтительно составляет примерно от 0,01 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг веса тела.
Несмотря на это, может оказаться необходимым, при наличии такой возможности, выйти за указанные пределы, и в частности это зависит от веса тела или способа введения, от индивидуального ответа на лекарственное средство, типа препарата и времени или интервалов между введениями. Так, в некоторых случаях можно обойтись количествами меньше указанного нижнего предела, а в других случаях необходимо превысить указанный верхний предел. В случае введения относительно больших дозировок можно посоветовать разделить ее на несколько отдельных порций для введения в течение дня.
При необходимости можно комбинировать соединения по настоящему изобретению с другими действующими веществами, в частности с противовирусными действующими веществами, в рамках так называемой комбинированной терапии.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, имеющее Формулу (I)
R6' R5' о R6 R5 ^4
его энантиомер, диастереоизомер, таутомер, jV-оксид, сольват, препарат и фармацевтически приемлемая соль, где X выбран из
NR8 nr8 °wNR8 OWNR8
V%R2R3 V%9 V^NR2R3 V%9
5 5 5 5
°v,OR12 OvOR12 0V/NR2R3 Owo
VPNOR12 VPNNR2R3 VP4NR2R3 V^NR2R10
5 5 5 5
о о
II II V%R2R3 HV%9-
R1 выбран из H, атома галогена, Сi-6-алкила, галоген-Ci-6-алкила, Сз-б-циклоалкила, галоген-Сз-б-циклоалкила, -O-Ci-6-алкила, -О-галоген-Ci-6-алкила и -NH-Ci-6-алкила;
°yOR12
при условии, что в случае, если X представляет собой один из ^ OR12 ^
Я OR12 % NR2R3 Р Р
\ NR2R3 ? \ NR2R3 ? х0 r1 не является атомом водорода (Н);
R2 выбран из Н, -CN, -NO2, Сыо-алкила, С2-ю-алкенила, С2-ю-алкинила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-циклоалкила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-гетероциклоалкила, Со-ю-алкилен-(5-10-членный гетероарил), Со-ю-алкилен-(6-10-членный арил), Со-ю-алкилен-(6-10-членный гетероарил), Со-ю-алкилен-OR11, Co-lo-aлкилeн-C02R11, Co-lo-aлкилeн-C(=0)NR11R12, Со-ю-алкилен-С^Ж1 ^12, Co-lo-aлкилeн-C(=0)NR11S02R13, Со-ю-алкилен-С^Ж11SO2R1 \ Co-lo-aлкилeн-C(=0)R11, Со-ю-алкилен-С(=8^П, Со-ю-алкилен-SR11, Со-ю-алкилен-SOxR13, Со-ю-алкилен-БОз^1, Co-lo-aлкилeн-S02NR11R12, С0-ю-алкилен^11С(=О)^1, Со-ю-алкилен-М^С^Б)^1, Со-ю-алкилен-М^БОг^3, Co-lo-aлкилeн-NR11C(=0)NR11R12, Со-ю-aлкилeн-NR11C(=S)NR11R12, Co-lo-aлкилeн-NR11S02NR11R12, Со-ю-алкилен-М!.11^2, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил не имеют заместителей или имеют 1-7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо-группы, CN, -NO2, OR11, О-Сг-б-алкилен-OR11, Ci-6-алкила, галоген-Сьб
алкила, атома галогена, CO2R11, C(=0)NRnR12, C(=0)NRNS02RN, C(=0)Rn, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=0)(ORn)2, S02NRuR12, NRuC(=0)Ru, NRNS02R13, NRuC(=0)NRuR12, NRNS02NRnR12, Сз-10-циклоалкила, О-Сз-10-циклоалкила, Сз-ю-гетероциклоалкила, О-Сз-ю-гетероциклоалкила и NRUR12;
R3 выбран из H, С i-6-алкила, галоген-Сьб-алкила, -O-Ci-6-алкила, -О-галоген-С i-6 -алкила, Сз-б-циклоалкила и Сз-б-гетероциклоалкила, где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, ОН, оксо-группы, С ьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-С 1-з-алкила, БОг-Сьз-алкила, СОгН;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, и данный цикл не имеет заместителей или имеет 1 -4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, оксо-группы, С ьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-С ьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, СО2Н;
R4 выбран из Н, Ci-6-алкила, Ci-6-ацила, Сг-б-алкенила, Сз-8-циклоалкила и Сз-8-гетероциклоалкила, где алкил, ацил, алкенил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, ОН, оксо-группы, С ьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-С ьз-алкила;
R5 и R6 и R5 и R6 независимо выбраны из Н, атома галогена, Сьб-алкила, NH2, NHCi-6-алкила, 1Ч(Сьб-алкил)2, Со-б-алкилен-С(=0)МН2;
или R5 и R6 и R5 и R6 независимо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где цикл не имеет заместителей или имеет 1-4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, оксо-группы, С ьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-С ьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, СО2Н;
или R5 и R5 и R6 и R6 независимо вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, при этом цикл не имеет заместителей или имеет 1-4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, оксо-группы, С ьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-С ьз-алкила, SO2-C1-3-алкила, СОгН;
R7 выбран из 6-членного ар ила и 5- или 6-членного гетероарила, где арил и
гетероарил необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, Сi-6-алкила, O-Ci-6-алкила, Сз-б-циклоалкила, О-Сз-6-циклоалкила, Сз-б-гетероциклоалкила, О-Сз-б-гетероциклоалкила, SOy-Ci-6-алкила, СО2Н, C(=0)0-Ci-6-алкила, 6-10-членного ар ила, 5- или 10-членного гетероарила, О-(6-10-членный арил) и 0-(5- или 10-членный гетероарил), где
алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, R13, OR13, CO2R11, NRUR12, C(=0)Rn, C(=S)RU, C(=0)NRnR12, NRnC(=0)NRnR12, NRuC(=0)OR13, OC(=0)NRuR12, C(=S)NRUR12, NR11C(=S)NR11R12, NRuC(=S)OR13, OC(=S)NRuR12; SOy-Ci-6-алкила, SOy-галоген-Сьб-алкила, SR11, SOxR13, SO3R11, S02NRuR12, NRUS02R13, NRNS02NRnR12;
R8 выбран из H, -CN, -NO2, Сыо-алкила, Сг-ю-алкенила, Сг-ю-алкинила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-циклоалкила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-гетероциклоалкила, Со-ю-алкилен-(5-10-членный гетероарил), Со-ю-алкилен-(6-10-членный арил), Со-ю-алкилен-(6-10-членный гетероарил), Со-ю-алкилен-OR11, Co-lo-aлкилeн-C02R11, Co-lo-aлкилeн-C(=0)NR11R12, Со-ю-aлкилeн-C(=S)NR11R12, Со-ю-алкилен-С^О)^11S02R13, Co-lo-aлкилeн-C(=S)NR11SO2R1 \ Co-lo-aлкилeн-C(=0)R11, Co-lo-aлкилeн-C(=S)R11, Со-ю-алкилен-SR11, Со-ю-алкилен-SOx-R13, Со-ю-алкилен-БОз^1, Co-lo-aлкилeн-S02NR11R12, Со-ю-алкилен-гт11С(=0)К11, Со-ю-алкилен-М^С^Б)^1, Со-ю-алкилен-М^БОг^1, Co-lo-aлкилeн-NR11C(=0)NR11R12, Со-ю-aлкилeн-NR11C(=S)NR11R12, Со-ю-алкилен-М^-БОг-М^12, Со-ю-алкилен-Ж11^2, где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил не имеют заместителей или имеют 1-7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо-группы, CN, -NO2, OR11, О-Сг-б-алкилен-OR11, Ci-б-алкила, галоген-Сьб-алкила, атома галогена, CO2R11, CONRuR12, CONRNS02RN, COR11, SOxRu, S03H, PO(OH)2, S02NRuR12, NRnCORu, NRUS02RU, NRu-CO-NRuR12, NRU-S02-NRnR12, C3-10-циклоалкила, О-Сз-ю-циклоалкила, Сз-ю-гетероциклоалкила, О-Сз-ю-гетероциклоалкила и NRUR12;
R9 выбран из Сыо-алкила, Сг-ю-алкенила, Сг-ю-алкинила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-циклоалкила, Со-ю-алкилен-Сз-ю-гетероциклоалкила, Со-ю-алкилен-(5-10-членный гетероарил), Со-ю-алкилен-(6-10-членный арил), Со-ю-алкилен-(6-10-членный гетероарил), Со-ю-алкилен-OR11, Co-lo-aлкилeн-C02R11, Со-ю-алкилен-С^О)^^1^12, Со-ю-алкилен-C(=S)NRUR12, Co-lo-aлкилeн-C(=0)NR11S02R13, Со-ю-алкилен-С^М^БОг^1, Со-ю-aлкилeн-C(=0)R11, Co-lo-aлкилeн-C(=S)R11, Со-ю-алкилен-SR11, Со-ю-алкилен-SOxR13, Со-ю-aлкилeн-SOзR11, Co-lo-aлкилeн-S02NR11R12, Co-lo-aлкилeн-NR11C(=0)R11, Со-ю-алкилен-NRUC(=S)RU, Со-ю-алкилен^1180г^3, Co-io^^eH-NR11C(=0)NR11R12, Со-ю-алкилен-
NRUC(=S)NRUR12, Со-ю-алкилен- NRUS02NRUR12, Со-ю-алкилен-Ж11^2, где
алкил, алкенил, алкинил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил не замещены или замещены 1-7 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо-группы, CN, -NO2, OR11, О-Сг-б-алкилен-OR11, Ci-б-алкила, галоген-Сьб-алкила, атома галогена, CO2R11, C(=0)NRNR12, C(=0)NRnS02Rn, C(=0)RN, SR11, SOXRU, SO3R11, P(=0)(ORU)2, S02NRUR12, NRNC(=0)RN, NRuS02R13, NRNC(=0)NRNR12, NRUS02NRUR12, Сз-10-циклоалкила, О-Сз-10-циклоалкила, Сз-10-гетероциклоалкила, O-C3-ю-гетероциклоалкила и NRNR12;
R10 выбран из -CN, ОН, и -N02;
R11 независимо выбран из H, Ci-б-алкила, Со-б-алкилен-Сз-ю-циклоалкила и Со-6-алкилен-Сз-ю-гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, ОН, оксо-группы, С ьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, ОС ьз-алкила, О-галоген-С ьз-алкила, NH2, NH(Ci-3-алкил), ^Сьз-алкил)2, Сз-6-гетероциклоалкила, Сз-б-циклоалкила, 802-1ЖСьз-алкила, 80г-М{Сьз-алкил)2 и SO2-C1-3-алкила, где циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, ОН, оксо-группы, СНз, CHF2HCF3;
R12 независимо выбран из Н, Ci-б-алкила, галоген-Сьб-алкила и Сз-б-циклоалкила;
или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, при этом цикл не имеет заместителей или имеет 1 -4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, оксо-группы, С ьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-С ьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, СО2Н;
R13 независимо выбран из Ci-б-алкила, Со-б-алкилен-Сз-ю-циклоалкила и Со-6-алкилен-Сз-ю-гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, ОН, оксо-группы, С ьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, ОС ьз-алкила, О-галоген-С ьз-алкила, NH2, NH(Ci-3-алкил), ^Сьз-алкил)2, Сз-6-гетероциклоалкила, Сз-б-циклоалкила, 802-1ЖСьз-алкила, 80г-М{Сьз-алкил)2 и SO2-C1-3-алкила, где циклоалкил и гетероциклоалкил не замещены или замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из F, ОН, оксо-группы, СНз, CHF2HCF3;
п выбран из 0 и 1;
х независимо выбран из 1 и 2; у независимо выбран из 0, 1 и 2;
и где R1 необязательно соединен с одним остатком, выбранным из R2, R3, R8, R9, R10 или R12, образуя 5-8-членный гетероцикл, который необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, оксо-группы, С ьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-С ьз-алкила, БОг-Сьз-алкила, СО2Н.
2. Соединение по п. 1, где
X выбран из группы, состоящей из
NR8 nr8 °wNR8 OWNR8
V%R2R3 V%9 V^NR2R3 И V%9 •
и/или из группы, состоящей из
Я ,OR12 Я ,OR12 Я /NR2R3
Р Р Р
\ OR12^ \ NR2R3^ И \ NR2R3 • ПрИ условии, что в этом случае R1 не
является атомом водорода (Н);
и/или из группы, состоящей из
О О
м м
V%R2R3 HV%9-
и где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R5, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n, х и у имеют значения, указанные в п. 1.
3. Соединение по п. 1 или 2, где
R4 выбран из С1-6-алкила, Сьб-ацила, Сз-8-циклоалкила и Сз-8-гетероциклоалкила, где алкил, ацил, алкенил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, ОН, оксо-группы, Сьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, О-Сьз-алкила, О-галоген-С ьз-алкила;
R5 и R6 и R5 и R6 независимо выбраны из Н и С ьз-алкила;
или R5 и R6 и R5 и R6' независимо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где цикл не имеет заместителей или имеет 1-4 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, ОН, оксо-группы, Me (-СН3), ОМе (-О-СН3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3;
или R5 и R5 и R6 и R6 независимо вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где цикл не имеет заместителей или имеет 1-4 заместителей, независимо выбранных из группы,
состоящей из атома галогена, ОН, оксо- группы, Me (-СНз), ОМе (-О-СНз), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3;
R7 выбран из 6-членного ар ила и 5- или 6-членного гетероарила, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, ОН, Me (-СН3), ОМе (-О-СН3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3, и замещены 6-членным арилом и 5- или 6-членным гетероарилом, где арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -NO2, ОН, R13, OR13, CO2R11, NRUR12, C(=0)Rn, C(=S)RU, C(=0)NRnR12, NRnC(=0)NRnR12, NRuC(=0)OR13, OC(=0)NRuR12, C(=S)NRUR12, NR11C(=S)NR11R12, NRuC(=S)OR13, OC(=S)NRuR12; SOy-Ci-6-алкила, SOy-галоген-Сьб-алкила, SR11, SOxR13, SO3R11, S02NRuR12, NRuS02R13, NRnS02NRnR12;
и где остальные заместители имеют значения, указанные в пп. 1 и 2.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где
R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-4 заместителями (Rx), где 1-4 заместителя Rx могут независимо иметь значение возможных заместителей R7 по любому из предшествующих пунктов, и имеющее Формулу (II)
О")
(Rx)i-4
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R7 выбран из
R1 выбран из Н, атома галогена, Сьб- алкила, галоген-Ci-6-алкила, Сз-б-циклоалкила, галоген-Сз-б-циклоалкила, -O-Ci-6-алкила, -О-галоген-С i-6-алкила и -NH-Ci-6-алкила.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где
R2 и R3 независимо выбраны из Н, С ьз-алкила, галоген-Сьз-алкила, -О-Сьз-алкила, -О-фтор-Сьз-алкила, Сз-б-циклоалкила и Сз-б-гетероциклоалкила, где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из F, С1, ОН, оксо-группы, Me (-СН3), CHF2 и CF3;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, содержащий атомы углерода и необязательно содержащий один гетероатом, выбранный из О, S или N, где цикл не имеет заместителей или имеет 1-4 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из F, О, ОН, оксо-группы, Me (-СНз), CHF2 и CF3;
R8 выбран из Н, -CN, -N02, ОН, С ьз-алкила, О-Сьз-алкила, фтор-Сьз-алкила и О-фтор-С 1 -з -алкила,
R9 выбран из С ьз-алкила, т-бутила, фтор-Сьз-алкила и -циклопропила; R10 выбран из -CN, ОН, и -N02; и
R12 независимо выбран из Н, Me (-СН3) и Et (-СН2-СН3).
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где п равно 0.
9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из
10. Соединение по любому из предшествующих пунктов для применения в качестве лекарственного средства.
11. Соединение по любому из предшествующих пунктов для применения в лечении или профилактике заболевания или нарушения, связанного с вирусными инфекциями.
12. Соединение по п. 10, где указанное заболевание или нарушение связано с вирусными инфекциями, вызванными вирусами герпеса, такими как, в частности, вирусы простого герпеса.
13. Соединение по любому из предшествующих пунктов для применения в лечении или профилактике нейродегенеративных заболеваний, вызванных вирусами, таких как
10.
болезнь Альцгеймера.
14. Соединение по любому из пп. 10 - 13, для применения в лечении и профилактике герпетических инфекций, в частности инфекций простого герпеса, у пациентов с симптомами герпеса на губах, генитального герпеса и обусловленного герпесом кератита, болезни Альцгеймера, энцефалита, пневмонии, гепатита; у пациентов с подавленной иммунной системой, таких как пациенты со СПИД, пациенты с раковыми заболеваниями, пациенты с генетическим иммунодефицитом, пациенты после трансплантаций; у новорожденных и младенцев; у герпес-положительных пациентов, в частности пациентов с простым герпесом, для подавления рецидивов (супрессивная терапия); у пациентов, в частности у герпес-положительных пациентов, в частности пациентов с простым герпесом, резистентных к нуклеозидной противовирусной терапии, такой как терапия ацикловиром, пенцикловиром, фамцикловиром, ганцикловиром, валацикловиром.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или больше соединений по любому из предшествующих пунктов и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель и/или по меньшей мере одно другое действующее вещество, эффективное в лечении заболевания или нарушения, связанного с вирусными инфекциями (противовирусные действующие вещества).
