(57) Реферат / Формула:
Данная заявка относится к соединениям формулы I
или их фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами ТАМ-киназ, пригодных для лечения таких расстройств, как рак.
Евразийское (21) 201892188 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.03.27
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61P35/00 (2006.01) A61K31/519 (2006.01)
(54) СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛОТРИАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAM
(31) 62/314,066; 62/362,934; 62/438,750
(32) 2016.03.28; 2016.07.15; 2016.12.23
(33) US
(86) PCT/US2017/024270
(87) WO 2017/172596 2017.10.05
(71) Заявитель:
ИНСАЙТ КОРПОРЕЙШН (US)
(72) Изобретатель:
Ли Юнь-Лун, Ван Сяочжао, Барбоса Джозеф, Бернс Дэвид М., Фэн Хао, Гленн Джозеф, Хэ Чуньхун, Хуан Тайшэн, Мей Сун, Чжо Цзиньцун (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420-553326ЕА/017 СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛОТРИАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТАМ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительным заявкам на патент США № 62/314066, поданной 2 8 марта 2 016; 62/362934, поданной 15 июля 2016; 62/438750, поданной 23 декабря 2 016; полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данная заявка относится к ингибиторам пирролотриазина ТАМ-киназ и в одном варианте реализации изобретения к ингибиторам AXL и MER-киназ, которые применимы для лечения таких расстройств, как рак, а также родственных им фармацевтических композиций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются белками клеточной поверхности, которые передают сигналы из внеклеточной среды в ядро клетки цитоплазмы и для регулирования клеточных событий, таких как выживание, рост, пролиферация, дифференциация, адгезия и миграции.
Подсемейство ТАМ состоит из трех RTK, включая ТугоЗ, AXL и Мег (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). ТАМ-киназы характеризуются внеклеточным лиганд-связывающим доменом, состоящим из двух иммуноглобулино-подобных доменов и двух доменов фибронектина III типа. Для лигандов ТАМ были идентифицированы два лиганда, специфический для роста б (GAS6) и белок S (PROS1). GAS6 может связываться с и активировать все три киназы ТАМ, тогда как PROS1 является лигандом для Мег и ТугоЗ (Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785).
AXL (также известный, как UFO, ARK, JTK11 и TYR07) был первоначально идентифицирован как трансформирующий ген из ДНК пациентов с хроническим миелолейкозом (O'Bryan et al., 1991, Mol Cell Biol 11, 5016-5031; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al. , 2008, Advances in Cancer
Research 100, 35-83) . GAS6 связывается с AXL и индуцирует последующее автофосфорилирование и активацию тирозинкиназы AXL. AXL активирует несколько нисходящих сигнальных путей, включая PI3K-Akt, Raf-МАРК, PLC-PKC (Feneyrolles et al., 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
MER (также известный, как MERTK, EYK, RYK, RP3 8, NYK и TYR012) был первоначально идентифицирован как фосфо-белок из библиотеки лимфобластоидной экспрессии (Graham et al. , 1995, Oncogene 10, 2349-2359; Graham et al., 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al. , 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). Оба GAS6 и PROS1 могут связываться с Мег и индуцировать фосфорилирование и активацию Mer-киназы (Lew et al., 2014). Подобно AXL, активация MER также передает нисходящие сигнальные пути, включая PI3K-Akt и Raf-MAPK (Linger et al. , 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
TYR03 (также известный, как DTK, SKY, RSE, BRT, TIF, ETK2) был первоначально идентифицирован с помощью исследования клонирования на основе ПЦР (Lai et al., Neuron 6, 691-70, 1991; Graham et al. , 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger et al., 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83) . Оба лиганда, GAS6 и PROS1, могут связываться с и активировать TYR03. Хотя сигнальные пути после активации TYR03 наименее изучены среди RTK ТАМ, представляется, что задействованы как пути PI3K-Akt, так и Raf-MAPK (Linger et al. , 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83) . Найдено, что AXL, MER и TYR03 чрезмерно экспрессируются в раковых клетках.
Соответственно, существует потребность в соединениях и способах их применения для модуляции ТАМ-киназ при лечении рака.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте, данная заявка относится к соединениям Формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные R1, R2, R3, Сус и Сув находятся в соответствии с определениями в данном документе.
В данной заявке дополнительно предложены композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе или его фармацевтически приемлемая соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
В данной заявке также предложены способы ингибирования ТАМ киназ и в одном варианте реализации изобретения способы ингибирования AXL и MER киназ включают приведение в контакт одной или более ТАМ киназ с описанным в данном документе соединением или его фармацевтически приемлемой солью.
В данной заявке также предложено описанное в данном документе соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения по любому из способов, описанных в данном документе.
В данной заявке дополнительно предложено использование описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для применения любым из способов, описанных в данном документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В заявке предложено, среди прочего, соединение Формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой A1-A2-A3-RA;
R2 представляет собой Н, галоген, CN, Ci-4 алкил, Ci-4 галогеналкил, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, циано-С1-3 алкил или Ci-б алкоксиалкил;
R3 представляет собой Н, галоген, CN, Ci-6 алкил, С
галогеналкил, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb или S(0)2Rb; где указанный Ci-6 алкил и Ci-6 галогеналкил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)2Rb, NRcC(0)ORa, NRCC (0) NRcRd, NRCS (0) 2NRcRd и CyR3;
А1 выбран из связи, CyA1, -Y-, -C1-3 алкилен-, -C1-3 алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -С1-2 алкилен-У-С1_2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-з алкила, Ci_3 алкокси, Ci_3 галогеналкила, Ci_3 галогеналкокси, амино, Ci_3 алкиламино и ди(С1_3 алкил)амино;
А2 выбран из связи, СуА2, -Y-, -Ci_3 алкилен-, -С1-3 алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -Ci_2 алкилен-У-С1-2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci_3 алкила, Ci_3 алкокси, CV3 галогеналкила, Ci_3 галогеналкокси, амино, Ci_3 алкиламино и ди(С1_3 алкил) амино;
А3 выбран из связи, СуАЗ, -Y-, -С1-3 алкилен-, -Ci_3 алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -Ci_2 алкилен-У-С1-2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-з алкила, Ci-з алкокси, CV3 галогеналкила, С1-3 галогеналкокси, амино, Ci-з алкиламино и ди(С1-3 алкил) амино;
RA представляет собой Н, Ci-6 алкил, Ci-6 галогеналкил
галоген, С3-6 циклоалкил, CN, N02, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl
С (О) 0Ral, ОС (О) Rbl, ОС (О) NRclRdl, NRclRdl, NRcl0Rdl, NRclC (0) Rbl
NRclC (0) 0Ral, NRclC (0) NRclRdl, С (=NRel) Rbl, С (=NRel) NRclRdl
NRclC (=NRel) NRclRdl, NRclS (0) Rbl, NRclS (0) 2Rbl, NRclS (0) 2NRclRdl S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl или S (0) 2NRclRdl; где указанный Ci_6 алкил или Ci-6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
Y представляет собой О, S, S (О) , S(0)2, С (О), C(0)NRf, NRfC(0), NRfC (О) NRf, NRfS(0)2NRf, S(0)2NRf, NRfS(0)2 или NRf;
каждый Rf независимо выбран из H и Ci-з алкила;
СуА1 представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA1;
каждый RA1 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, С±-6
алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси,
циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1_6 алкил) амино, тио, Ci_6 алкилтио, Ci_6
алкилсульфинила, Ci_6 алкил суль фонила, карбамида, Ci_6
алкилкарбамила, ди(С1_6 алкил) карбамида, карбокси, Ci_6
алкилкарбонила, Ci_6 алкоксикарбонила, Ci_6 алкилкарбониламино, Ci_6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci_6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_6 алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci_6 алкиламинокарбониламино и ди(С1_6 алкил)аминокарбониламино;
СуА2 представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет по меньшей мере один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7
членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA2;
каждый RA2 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA3;
каждый RA3 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci_6
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино,
аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
Сукз представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Сус представляет собой фенилен или 5-6 членный гетероарилен; причем 5-6 членный гетероарилен имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при этом фенилен и 5-6 членный гетероарилен, каждый, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранных из Rc;
каждый Rc независимо выбран из ОН, CN, галогена, Ci_4 алкила, Ci-з галогеналкила, Ci_4 алкокси, Ci_3 галогеналкокси, циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, амино, Ci_4 алкиламино, ди(С1_4 алкил) амино, Ci_4 алкил суль финил a, Ci_4 алкил сульфонила, карбамида, Ci_4 алкилкарбамила, ди(С1_4 алкил) карбамида, карбокси, Ci_4 алкилкарбонила, Ci_4 алкоксикарбонила, CV4 алкилкарбониламино, Ci_4 алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_4 алкиламиносульфонила и ди (С1-4 алкил) амино суль фонила;
Сув представляет собой Сз_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода С3-ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; и при этом Сз_ю циклоалкил и 4-10 членный
гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 6-10 членный арил или 5-10 членный
гетероарил; причем 5-10 членный гетероарил имеет, по меньшей
мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4
образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
где N и S необязательно окислены; при этом: (а) по меньшей мере
один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероарила
замещен оксо с образованием карбонильной группы; или (Ь) 6-10
членный арил или 5-10 членный гетероарил замещен галогеном, CN,
N02, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, OC(0)Rb2,
ОС (О) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C (О) Rb2, NRc2C (О) ORa2,
NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; и при том, что 6-10 членный арил или 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из галогена, Ci_6 алкила, С2_6 алкинила, Ci_6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, CN, N02, 0Ra2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)0Ra2, 0C(0)Rb2, ОС (0) NRc2Rd2, NRC2Rd2 r NRc2ORd2, NRc2C (0) Rb2, NRc2C (0) 0Ra2, NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; где указанный Ci_6 алкил, C2_6 алкинил, C3_6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый R11 независимо выбран из CN, N02, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, С (О) NRc3Rd3, С (О) 0Ra3, ОС (О) Rb3, ОС (О) NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C (0) Rb3, NRc3C (0) 0Ra3, NRc3C (0) NRc3Rd3, NRc3S (0) Rb3, NRc3S (0) 2Rb3, NRc3S (0) 2NRc3Rd3, S (0) Rb3, S (0) NRc3Rd3, S (0) 2Rb3 и S (0) 2NRc3Rd3 ;
каждый R12 независимо выбран из галогена, CN, N02, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, 0Ra4, SRa4, C(0)Rb4, С (О) NRc4Rd4, С (О) 0Ra4, ОС (О) Rb4, ОС (О) NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C (0) 0Ra4, NRc4C (0) NRc4Rd4, NRc4S(0)Rb4, NRc4S (0) 2Rb4, NRc4S (0) 2NRc4Rd4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4 и S (0) 2NRc4Rd4; где
указанный Ci-б алкил, Сз-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ra выбран из Н, Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила; Rb выбран из Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила;
Rc и Rd, каждый, независимо выбраны из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-6 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С^-з алкилена, фенил-С1-3 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С^-з алкилена и 4-6 членного гетероциклоалкил-С1-3 алкилена; где указанный Ci-6 алкил, Ci-б галогеналкил, С3-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-6 членный гетероциклоалкил, С3-6 циклоалкил-С^-з алкилен, фенил-Ci-з алкилен, 5-6 членный гетероарил-С1_3 алкилен и 4-6 членный гетероциклоалкил-С^-з алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ral, Rcl и Rdl, каждый, независимо выбраны из Н, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; или
в ином случае, Rcl и Rdl, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Rbl выбран из Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Rel выбран из Н, CN, Ci-6 алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкилтио, Ci-б алкил суль фонила, Ci-6 алкилкарбонила, Ci-6 алкиламино суль фонила, карбамида, Ci-6 алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил)карбамида, аминосульфонила, Ci-б алкиламиносульфонила и ди (Ci-б алкил) амино суль фонила;
каждый Ra2, Rc2 и Rd2 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила; где указанный Ci-6 алкил, С3-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный
гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12; или
в ином случае, любой Rc2 и Rd2, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Rb2 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Ra3, Rc3 и Rd3 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила,
4- 7 членного гетероциклоалкила, С3_6 циклоалкил-С1_4 алкилена, фенил-С1_4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1_4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1_4 алкилена; где указанный Ci_6 алкил, С3_6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-7 членный гетероциклоалкил, С3_6 циклоалкил-С1_4 алкилен, фенил-С1_4 алкилен,
5- 6 членный гетероарил-С1_4 алкилен и 4-7 членный гетероциклоалкил-С1_4 алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg ; или
в ином случае, любой Rc3 и Rd3, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb3 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилена, фенил-С1-4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1-4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1-4 алкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Ra4, Rc4 и Rd4, независимо выбран из Н, Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила; где указанный Ci-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; или
в ином случае, любой Rc4 и Rd4, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb4 независимо выбран из Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; и
каждый Rg независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1_6 алкил) амино, тио, Ci_6 алкилтио, Ci_6
алкил суль финил a, Ci_6 алкил суль фонила, карбамида, Ci_6
алкилкарбамила, ди(С1_6 алкил) карбамида, карбокси, Ci_6
алкилкарбонила, Ci_6 алкоксикарбонила, Ci_6 алкилкарбониламино, Ci_6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci_6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_6 алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci_6 алкиламинокарбониламино и ди(С1_6 алкил)аминокарбониламино;
при условии, что:
1) А1-А2-А3 не представляет собой Y-Y, когда один из А1, А2 или А3 представляет собой связь или Y-Y-Y; и
2) когда А3 представляет собой -Y- или -Ci-з алкилен-Y-, тогда RA представляет собой Н, Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил, где указанный Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном документе предложено соединение Формулы (I),
или его фармацевтически приемлемая соль, где: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA;
R2 представляет собой Н, галоген, CN, Ci-4 алкил, Ci-4 галогеналкил, Ci-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, циано-С^-з алкил или Ci-б алкоксиалкил;
R3 представляет собой Н, галоген, CN, Ci-6 алкил, Ci-6 галогеналкил, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb или S(0)2Rb; где указанный Ci-6 алкил и Ci-6 галогеналкил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)2Rb, NRcC(0)ORa, NRCC (0) NRcRd, NRCS (0) 2NRcRd и CyR3;
А1 выбран из связи, CyA1, -Y-, -C1-3 алкилен-, -Ci-з алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -Ci-2 алкилен-У-С1_2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-з алкила, Ci_3 алкокси, Ci_3 галогеналкила, Ci_3 галогеналкокси, амино, С!_3 алкиламино и ди(С!_3 алкил) амино;
А2 выбран из связи, СуА2, -Y-, -С1-3 алкилен-, -С1-3 алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -Ci_2 алкилен-У-С1_2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-з алкила, Ci_3 алкокси, Ci_3 галогеналкила, Ci_3 галогеналкокси, амино, Ci_3 алкиламино и ди(С1_3 алкил) амино;
А3 выбран из связи, СуАЗ, -Y-, -Ci_3 алкилен-, -С1-3 алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -Ci_2 алкилен-У-С1_2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-з алкила, Ci_3 алкокси, Ci_3 галогеналкила, Ci_3 галогеналкокси, амино, Ci-з алкиламино и ди(С1_з алкил) амино;
RA представляет собой Н, Ci-6 алкил, Ci-6 галогеналкил, галоген, CN, N02, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, ОС (0) Rbl, ОС (0) NRclRdl, NRclRdl, NRcl0Rdl, NRclC (0) Rbl, NRclC (0) 0Ral, NRclC (0) NRclRdl, С (=NRel) Rbl, С (=NRel) NRclRdl, NRclC (=NRel) NRclRdl, NRclS (0) Rbl, NRclS (0) 2Rbl, NRclS (0) 2NRclRdl, S (0) Rbl, S (0) NRclRdl, S(0)2Rbl или S (0) 2NRclRdl; где указанный Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
Y представляет собой О, S, S (О) , S(0)2, С (О), C(0)NRf, NRfC(0), NRfC (О) NRf, NRfS(0)2NRf, S(0)2NRf, NRfS(0)2 или NRf;
каждый Rf независимо выбран из H и Ci-з алкила;
СуА1 представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет по меньшей мере один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA1;
каждый RA1 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, С±-6
алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси,
циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1_6 алкил) амино, тио, Ci_6 алкилтио, Ci_6
алкил суль финил a, Ci_6 алкил суль фонила, карбамида, Ci_6
алкилкарбамила, ди(С1_6 алкил) карбамида, карбокси, Ci_6
алкилкарбонила, Ci_6 алкоксикарбонила, Ci_6 алкилкарбониламино, Ci_6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci_6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_6 алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci_6 алкиламинокарбониламино и ди(С1_6 алкил)аминокарбониламино;
СуА2 представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7
членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA2;
каждый RA2 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет по меньшей мере один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA3;
каждый RA3 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci_6
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино,
аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
Сукз представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет по меньшей мере один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Сус представляет собой фенилен или 5-6 членный гетероарилен; причем 5-6 членный гетероарилен имеет по меньшей мере один образующий цикл атом углерода и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при этом фенилен и 5-6 членный гетероарилен, каждый, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранных из Rc;
каждый Rc независимо выбран из ОН, CN, галогена, Ci_4 алкила, Ci-з галогеналкила, Ci_4 алкокси, Ci_3 галогеналкокси, циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, амино, Ci_4 алкиламино, ди(С1_4 алкил) амино, Ci_4 алкил суль финил a, Ci_4 алкил сульфонила, карбамида, Ci_4 алкилкарбамила, ди(С1_4 алкил) карбамида, карбокси, Ci_4 алкилкарбонила, Ci_4 алкоксикарбонила, CV4 алкилкарбониламино, Ci_4 алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_4 алкиламиносульфонила и ди (С1-4 алкил) амино суль фонила;
Сув представляет собой Сз_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода С3-ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет по меньшей мере один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; и при этом Сз_ю циклоалкил и 4-10 членный
гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 6-10 членный арил или 5-10 членный гетероарил; причем 5-10 членный гетероарил имеет по меньшей мере один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при этом: (а) по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероарила замещен оксо с образованием карбонильной группы; или (Ь) 6-10 членный арил или 5-10 членный гетероарил замещен галогеном, CN, N02, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, OC(0)Rb2, ОС (0) NRc2Rd2, NRC2Rd2 r NRc2ORd2, NRc2C (0) Rb2, NRc2C (0) 0Ra2, NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; и при том, что 6-10 членный арил или 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из галогена, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, CN, N02, 0Ra2, SRa2, C(0)Rb2, С (О) NRc2Rd2, С (О) 0Ra2, ОС (О) Rb2, ОС (О) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C (0) 0Ra2, NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; где указанный Ci_6 алкил, C3_6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12 ;
каждый R11 независимо выбран из CN, N02, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, С (О) NRc3Rd3, С (О) 0Ra3, ОС (О) Rb3, ОС (О) NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C (0) Rb3, NRc3C (0) 0Ra3, NRc3C (0) NRc3Rd3, NRc3S (0) Rb3, NRc3S (0) 2Rb3, NRc3S (0) 2NRc3Rd3, S (0) Rb3, S (0) NRc3Rd3, S (0) 2Rb3 и S (0) 2NRc3Rd3 ;
каждый R12 независимо выбран из галогена, CN, N02, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, 0Ra4, SRa4, C(0)Rb4, С (О) NRc4Rd4, С (О) 0Ra4, ОС (О) Rb4, ОС (О) NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C (0) 0Ra4, NRc4C (0) NRc4Rd4, NRc4S(0)Rb4, NRc4S (0) 2Rb4, NRc4S (0) 2NRc4Rd4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4 и S (0) 2NRc4Rd4; где
указанный Ci-б алкил, Сз-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ra выбран из Н, Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила; Rb выбран из Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила;
Rc и Rd, каждый, независимо выбраны из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-6 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С^-з алкилена, фенил-С1-3 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С^-з алкилена и 4-6 членного гетероциклоалкил-С1-3 алкилена; где указанный Ci-6 алкил, Ci-б галогеналкил, С3-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-6 членный гетероциклоалкил, С3-6 циклоалкил-С^-з алкилен, фенил-Ci-з алкилен, 5-6 членный гетероарил-С1_3 алкилен и 4-6 членный гетероциклоалкил-С^-з алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ral, Rcl и Rdl, каждый, независимо выбраны из Н, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; или
в ином случае, Rcl и Rdl, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Rbl выбран из Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Rel выбран из Н, CN, Ci-6 алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкилтио, Ci-б алкил суль фонила, Ci-6 алкилкарбонила, Ci-6 алкиламино суль фонила, карбамида, Ci-6 алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил)карбамида, аминосульфонила, Ci-б алкиламиносульфонила и ди (Ci-б алкил) амино суль фонила;
каждый Ra2, Rc2 и Rd2 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила; где указанный Ci-6 алкил, С3-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный
гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12; или
в ином случае, любой Rc2 и Rd2, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Rb2 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Ra3, Rc3 и Rd3 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила,
4- 7 членного гетероциклоалкила, С3_6 циклоалкил-С1_4 алкилена, фенил-С1_4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1_4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1_4 алкилена; где указанный Ci_6 алкил, С3_б циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-7 членный гетероциклоалкил, С3_6 циклоалкил-С1_4 алкилен, фенил-С1_4 алкилен,
5- 6 членный гетероарил-С1_4 алкилен и 4-7 членный гетероциклоалкил-С1_4 алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg ; или
в ином случае, любой Rc3 и Rd3, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb3 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилена, фенил-С1-4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1-4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1-4 алкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Ra4, Rc4 и Rd4, независимо выбран из Н, Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила; где указанный Ci-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg ; или
в ином случае, любой Rc4 и Rd4, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb4 независимо выбран из Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; и
каждый Rg независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1_6 алкил) амино, тио, Ci_6 алкилтио, Ci_6
алкил суль финил a, Ci_6 алкил суль фонила, карбамида, Ci_6
алкилкарбамила, ди(С1_6 алкил) карбамида, карбокси, Ci_6
алкилкарбонила, Ci_6 алкоксикарбонила, Ci_6 алкилкарбониламино, Ci_6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci_6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_6 алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci_6 алкиламинокарбониламино и ди(С1_6 алкил)аминокарбониламино;
при условии, что:
1) А1-А2-А3 не представляет собой Y-Y, когда один из А1, А2 или А3 представляет собой связь или Y-Y-Y; и
2) когда А3 представляет собой -Y- или -Ci-з алкилен-Y-, тогда RA представляет собой Н, Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил, где указанный Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из
В некоторых вариантах реализации изобретения, А1 представляет собой связь.
В некоторых вариантах реализации изобретения, А2 представляет собой связь.
В некоторых вариантах реализации изобретения, А3 представляет собой связь.
В некоторых вариантах реализации изобретения, RA представляет собой Н, галоген, Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил.
В некоторых вариантах реализации изобретения, RA представляет собой Ci-6 алкил.
В некоторых вариантах реализации изобретения, RA представляет собой метил или этил.
В некоторых вариантах реализации изобретения, А1 представляет собой связь. Например, R1 представляет собой А2-А3-RA.
В некоторых вариантах реализации изобретения, А1 представляет собой связь А2 представляет собой связь и А3 представляет собой СуА3. Например, R1 представляет собой CyA3-RA.
В некоторых вариантах реализации изобретения, один из А1, А2 и А3 не представляет собой связь.
В некоторых вариантах реализации изобретения, один из А1, А2 и А3 представляет собой -Ci_3 алкилен-, -Y-, -Ci_3 алкилен-Y- или -Y-Ci_3 алкилен. В некоторых вариантах реализации изобретения, один из А1, А2 и А3 представляет собой -Ci_6 алкилен- или -Y-. В некоторых вариантах реализации изобретения, один из А1, А2 и А3 представляет собой -Ci_6 алкилен-. В некоторых вариантах реализации изобретения, один из А1, А2 и А3 представляет собой метилен.
В некоторых вариантах реализации изобретения, R1 представляет собой Н, галоген, Ci_6 алкил или Ci_6 галогеналкил.
В некоторых вариантах реализации изобретения, R1 представляет собой Ci-б алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения, R1 представляет собой метил или этил.
В некоторых вариантах реализации изобретения, R1 представляет собой A2-A3-RA.
В некоторых вариантах реализации изобретения, R1 представляет собой CyA3-RA.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой С3-7 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил или 4-7
членный гетероциклоалкил; каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой Сз-6 циклоалкил или 4-6 членный гетероциклоалкил, каждый необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RA3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ
представляет собой пиперидинил, циклогексил или
тетрагидропиранил; каждый необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RA3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой Сз-6 циклоалкил необязательно замещенный 1, 2,
3 или 4 независимо выбранными группами R А3. В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой циклогексил и циклопропил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или
4 независимо выбранными группами R А3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой 4-6 членный гетероциклоалкил необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R А3. В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой пиперидинил или морфолинил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R А3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой 5-10 членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R А3. В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R А3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой пиперидинил, циклогексил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридинил, азетидинил, циклопропил или морфолинил; каждый необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RA3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой пиперидинил, пиридил, морфолинил, циклогексил
или тетрагидропиранил; каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R А3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R А3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой циклогексил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R А3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой морфолинил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными группами R А3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой
или
J м
СуАЗ-1 СуАЗ-2 СуАЗ-3
где СуАЗ-1, СуАЗ-2 и СуАЗ-3, каждый, необязательно замещены
1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RA3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, А1
представляет собой связь А2 представляет собой связь, А3
представляет собой связь и RA представляет собой метил или этил;
или А1 представляет собой связь, А2 представляет собой связь и А3
представляет собой CyA3-RA выбран из
О' ^
RA RA
В некоторых вариантах реализации изобретения, RA представляет собой Ci_6 алкил, CN, 0Ral, NRclRdl, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl или S (0) 2NRclRdl; где указанный Ci-б алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R11, при условии, что если RA присоединен к атому азота, то RA не представляет собой CN, 0Ral или NRclRdl.
В некоторых вариантах реализации изобретения, RA представляет собой Ci_6 алкил, CN, 0Ral, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal и S(0)2Rbl; где указанный Ci-б алкил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из R11, при условии, что если RA присоединен к атому азота, то RA не представляет собой CN или 0Ral. В некоторых вариантах реализации изобретения, Rbl представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RA независимо выбран из Ci-з алкила, CN, ОН, метилкарбонила, метоксикарбонила, Л^ЛУ-диметиламинокарбонила и метилсульфонила, где указанный Ci-з алкил необязательно замещен ОН или ОСН3, при условии, что если RA присоединен к атому азота, то RA не представляет собой CN или ОН.
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RA независимо выбран из СН3, СН2СН3, CN, ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С(0)СН2ОН, С (О) СН (ОН) СН3, S(0)2CH3, С(0)ОСН3, C(0)N(CH3)2, C(0)NHCH3, С (О) N (СН2СН3) 2 и С (О) N (СН3) (СН2СН3) .
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RA независимо выбран из СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, CN, ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С(0)СН2СН3, С (О) СН (СН3) 2, С(0)СН2ОН, С (О) СН (ОН) СН3, S(0)2CH3, С(0)ОСН3, C(0)N(CH3)2, С (О) N (СН2СН3) 2, С (О) N (СН3) (СН2СН3) , C(0)NHCH3, С (О) NH (СН2СН3) и С (О) [морфолин-4-ил] .
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый R11 независимо представляет собой 0Ra3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый R11 независимо представляет собой ОН или ОСН3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ
представляет собой пиперидинил, циклогексил, тетрагидропиранил,
пиразолил, пиридинил, азетидинил, циклопропил или морфолинил;
каждый из которых необязательно замещен RA, независимо выбранными
из СН3, CN, ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С(0)СН2СН3,
С (О) СН (СН3) 2, С(0)СН2ОН, С (О) СН (СН3) ОН, S(0)2CH3, С(0)ОСН3,
C(0)N(CH3)2, C(0)NH(CH3), С (О) N (СН2СН3) 2, С (О) NH (СН2СН3) ,
С (О) N (СН3) (СН2СН3) , СН2С (О) N (СН3) 2, 1-метил-2-оксопирролидин-3-ила, С (О) (циклопропила), N(CH3)2 и С (О) (морфолин-4-ила) .
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ
представляет собой пиперидинил, циклогексил или
тетрагидропиранил; каждый из которых необязательно замещен RA независимо выбранными из СН3, CN, ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С(0)СН2ОН, С (О) СН (СН3) ОН, S(0)2CH3, С(0)ОСН3, C(0)N(CH3)2, C(0)NH(CH3), С (О) N (СН2СН3) 2, С (О) NH (СН2СН3) и С (О) N (СН3) (СН2СН3) .
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ
представляет собой пиперидинил, циклогексил или
тетрагидропиранил; каждый из которых необязательно замещен RA, независимо выбранными из СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, CN, ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С(0)СН2СН3, С (О) СН (СН3) 2, С(0)СН2ОН, С (О) СН (ОН) СН3, S(0)2CH3, С(0)ОСН3, C(0)N(CH3)2, С (О) N (СН2СН3) 2, С (О) N (СН3) (СН2СН3) , C(0)NHCH3, С (О) NH (СН2СН3) и С (О) (морфолин-4-ила) .
В некоторых вариантах реализации изобретения, СуАЗ представляет собой пиперидинил, пиридил, морфолинил, циклогексил или тетрагидропиранил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами, независимо выбранными из СН3, СН2СН3, CN, ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С(0)СН2ОН, С (О) СН (ОН) СН3, S(0)2CH3, С(0)ОСН3, C(0)N(CH3)2, C(0)NHCH3, С (О) N (СН2СН3) 2 и С (0)N(CH3) (СН2СН3) .
В некоторых вариантах реализации изобретения, А1 представляет собой связь А2 представляет собой СуА2, А3 представляет собой -Y-, RA представляет собой С3_6 циклоалкил (например, циклопропил), -Y- представляет собой С(О) и СуА2 представляет собой 4-7 членный гетероциклоалкил (например, пиперидинил).
представляет собой I . В некоторых вариантах реализации
В некоторых вариантах реализации изобретения, R1
изобретения, R1 представляет собой V . В некоторых вариантах
реализации изобретения, R1 представляет собой . В
некоторых вариантах реализации изобретения, R1 представляет собой
В некоторых вариантах реализации изобретения, R1
"1ST "О
представляет собой
В некоторых вариантах реализации изобретения, R2 представляет собой Н, галоген, Ci-4 алкил, Ci-4 галогеналкил, С1-4 алкокси или С1-4 галогеналкокси. В некоторых вариантах реализации изобретения, R2 представляет собой Н или С1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения, R2 представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации изобретения, R3 представляет собой Н.
В предпочтительных вариантах реализации изобретения, Сув образует водородную связь с NH амидной группой. Например, если группа Сув имеет оксо группу, то Сув могут образовывать водородную связь через карбонильную группу с NH амидной группой. Аналогично, Сув может быть замещен электронодонорным заместителем, способным образовывать водородную связь с NH амидной группой. Ниже приведены иллюстративные примеры, в которых W представляет собой электронодонорную группу, такую как галоген, CN, N02, 0Ra2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, ОС (0) Rb2, ОС (0) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C (0) Rb2, NRc2C (0) 0Ra2,
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой С3_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода С3_ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; и при этом С3-ю циклоалкил и 4-10 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB; или Сув представляет собой 5-10 членный гетероарил; причем 5-10 членный гетероарил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при этом: (а) по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероарила замещен оксо с образованием карбонильной группы; или (Ь) 5-10 членный гетероарил замещен галогеном, CN, N02, 0Ra2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)0Ra2, 0C(0)Rb2, ОС (0) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C (0) 0Ra2, NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; и причем 5-10 членный гетероарил дополнительно
необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сз_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода С3-ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; и при этом Сз_ю циклоалкил и 4-10 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой 5-10 членный гетероарил; причем 5-10 членный гетероарил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при этом: (а) , по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероарила замещен оксо с образованием карбонильной группы; или (Ь) 5-10 членный гетероарил замещен галогеном, CN, N02, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, ОС (О) Rb2, ОС (О) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C (О) Rb2, NRc2C (О) ORa2, NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; и причем 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой 4-10 членный гетероциклоалкил; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет по меньшей мере один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при том, что 4-10 членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 5-6 членный гетероарил, имеющий, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода, замещенный оксо с образованием карбонильной группы и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем 5-6 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой 4-10 членный гетероциклоалкил; причем, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при том, что 4-10 членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой 5-10 членный гетероарил, имеющий, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода, замещенный оксо с образованием карбонильной группы и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем 5-6 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой 4-10 членный гетероциклоалкил или 5-10 членный гетероарил, причем один образующий цикл атом углерода в орто-положении замещен оксо с образованием карбонильной группы. Срто-положение относится к образующему кольцо атому углерода, непосредственно примыкающему к образующему кольцо атому, соединяющему группу Сув с линкером -С(=0)NH-Cyc-.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
HN-N
1Л/1Л/
Сув-3
Сув-2
I ^
CyB-4 CyB-5
' , ИЛИ
CyB-6 CyB-7
где Сув-1, Сув-2, Сув-3, Сув-4, Сув-5, Сув-6 и Сув-7, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
/=N\", HN- к ¦ к ¦ Я - н
Сув-8 Сув-9 Сув-10 Сув-11
где Сув-8, Сув-9, Сув-10, Сув-4 и Сув-11, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
HN NH
Сув-2 Сув-3 О
Сув-8 Сув-9 Сув-10
Сув-11
где Сув-1, Сув-2, Сув-3, Сув-8, Сув-9, Сув-10, Сув-4 и Сув-11, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-1, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-2, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-3, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-4, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-5, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-б, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-7, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
N N
Сув-3а
некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-1а. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-2а. В некоторых вариантах
реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-3а. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-4а. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-5а. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-ба. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сув-7а.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой Сз_ю циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB. В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой циклопропил,
С NH
ИЛИ V /
"УС (
Сув-1 Сув-2 где циклопропил, Сув-1 и Сув-2, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
HN-f
NH уЛ)н 0=^==/NH О , "Уь О , \ или
Сув-1 Сув-2 Сув-3 Сув-10
где Сув-1, Сув-2, Сув-3 и Сув-10, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
или
I NH
Сув-1 Сув-2
где Сув-1 и Сув-2, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
\ NH 'О
Сув-1 Сув-2 Сув-3 Сув-4 Сув-5
где Сув-1, Сув-2, Сув-3, Сув-4 и Сув-5, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
}=\ ^ш (\ NH или "^~^Q
Сув-1 Сув-2
где Сув-1 и Сув-2, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
/=\
Сув-2
или
ЛЛЛ/
Сув-3
где Сув-1, Сув-2 и Сув-3, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
Сув-1
где Сув-1 необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
где Сув-2 необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
HN NH О*
Сув-3
где Сув-3 необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
Сув-2
где Сув-1 и Сув-2, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо представляет собой метил, этил изопропил, втор-бутил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и 0Ra4; где указанный фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы Rg;
каждый Ra4 представляет собой Н или Ci-з алкил; и
каждый Rgнезависимо выбран из галогена.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
{ NH
Сув-2
HN NH
или
где Сув-1, Сув-2, Сув-3 и Сув-10, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо представляет собой метил, этил изопропил, втор-бутил, 2-пиридинил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый R12 независимо выбран из Ci-б алкила, галогена, фенила и 0Ra4; где указанный Ci-б алкил и фенил каждый, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы Rg;
суЕ
каждый Ra4 представляет собой Н или Ci_3 алкил; и каждый Rgнезависимо выбран из галогена. В некоторых вариантах реализации изобретения, представляет собой
\ч NH О
Сув-1 Сув-2
где Сув-1, Сув-2 и Сув-3, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо представляет собой метил, этил изопропил, втор-бутил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и 0Ra4; где указанный фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы Rg;
каждый Ra4 представляет собой Н или Ci-з алкил; и
каждый Rgнезависимо выбран из галогена.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
или
Сув-1 Сув-2 где Сув-1 и Сув-2, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из незамещенного фенила, 4-фтор-фенила, СН2 (фенила) , СН (СН2ОН) фенила, СН3, СН2СН3, СН (СН2ОН) СН2СН3, СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН, ОСН2СН3 и ОСН3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
\ /ИП или HN NH
Сув-1 Сув-2 Сув-3
где Сув-1, Сув-2 и Сув-3, каждый, необязательно замещены 1,
2 или 3 группами, независимо выбранными из незамещенного фенила,
4-фтор-фенила, 3-фторфенила, 2-фторфенила, 2-пиридинила,
СН2 (фенила) , СН (СН2ОН) фенила, СН3, СН2СН3, СН (СН3) 2,
СН (СН2ОН) СН2СН3, СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН, ОСН2СН3 и ОСН3
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
или
Сув-1 Сув-2 Сув-3
где Сув-1, Сув-2 и Сув-3, каждый, необязательно замещены 1,
2 или 3 заместителями, независимо выбранными из незамещенного
фенила, 4-фтор-фенила, 3-фтор-фенила, 2-фтор-фенила, СН2 (фенила),
СН (СН2ОН) фенила, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, СН (СН2ОН) СН2СН3,
СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН, ОСН2СН3 и ОСН3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
HN NH
О или Сув-2 Сув-3,
где Сув-2 и Сув-3, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из незамещенного фенила, СН(СН3)2 и 2-пиридинила.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
Сув-2
где Сув-2 представляет собой необязательно замещенные 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из незамещенного фенила, СН(СН3)2 и 2-пиридинила.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой
сув-з,
где Сув-3 представляет собой необязательно замещенные 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из незамещенного фенила, СН(СН3)2 и 2-пиридинила.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сув представляет собой О
HN NH
сув-з,
где Сув-3 замещен незамещенным фенилом и СН(СН3)2. В некоторых вариантах реализации изобретения, СуЕ представляет собой О
HN NH
сув-з,
где Сув-3 замещен пиридинилом (например, 2-пиридинилом, 3-пиридинилом и 4-пиридинилом) и СН(СН3)2.
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо выбран из галогена, Ci-6 алкила, С2-6 алкинила, Ci-6 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, CN, 0Ra2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(0)Rb2 и NRc2C (0) 0Ra2; где указанный Ci_6 алкил, С2-б алкинил, С3-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12.
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил, 4-фтор-фенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, СН2 (фенил) , СН (СН20Н) фенил, Br, CI, CN, СН3, CHF2, СН2СН3, СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН(СН3)2, СН (СН20Н) СН2СН3, СН (СН20Н) СН3, СН2СН2ОН, СН2СН (ОН) (СН3) , 0СН3, ОСН2СН3, C(0)NH2, С(0)СН3, 2,5-дифторфенил, 3-пиридинил, 2-пиридинил, 1-метил-1Я-пиразол-4-ил, 1-метил-1Я-пиразол-3-ил, 1-метил-1Я-пиразол-5-ил, 1,4-диметил-1Я-пиразол-3-ил, 1,5-диметил-1Я-пиразол-3-ил, 2
метилтиазол-5-ил, циклогексил, 3-цианофенил, 5-метилизоксазолЗ-ил, 5-фторпиридин-З-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 3-цианофенил, CH2CN, тиазол-4-ил, б-метилпиридин-3-ил, 2-метилпиридин-З-ил, б-метилпиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, морфолин-4-ил, циклопропил, оксазол-2-ил, СССН(ОН)(СН3) или С(О)NH(4-фтор-фенил).
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB
независимо представляет собой незамещенный фенил, 4-фтор-фенил,
3-фторфенил, 2-фторфенил, СН2(фенил), СН (СН2ОН)фенил, Br, CN,
СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, СН (СН2ОН) СН2СН3, СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН,
СН2СН (ОН) (СН3) , ОСН3, ОСН2СН3, C(0)NH2, С(0)СН3, 2, 5-дифторфенил,
3-пиридинил, 2-пиридинил, 1-метил-1Я-пиразол-4-ил, 1-метил-1Я-
пиразол-3-ил, 1-метил-1Я-пиразол-5-ил, 2-метилтиазол-5-ил,
циклогексил, 3-цианофенил, 5-метилизоксазолЗ-ил, 5-фторпиридин-З-ил, 3-цианофенил, CH2CN, тиазол-4-ил, б-метилпиридин-3-ил, пиримидин-2-ил, морфолин-4-ил, циклопропил, оксазол-2-ил, СССН(ОН)(СН3) или С(О)NH(4-фтор-фенил).
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB
независимо представляет собой незамещенный фенил, 4-фтор-фенил,
3-фторфенил, 2-фторфенил, 2-пиридинил, СН2 (фенил),
СН (СН2ОН) фенил, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, СН (СН2ОН) СН2СН3,
СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН, ОСН3, ОСН2СН3 или С (О) NH (4-фтор-фенил) .
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил, 4-фтор-фенил, СН2 (фенил), СН (СН2ОН) фенил, СН3, СН2СН3, СН (СН2ОН) СН2СН3, СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН, ОСН3, ОСН2СН3 или С (О) NH (4-фтор-фенил) .
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил, 4-фтор-фенил, 3-фтор-фенил, 2-фтор-фенил, СН2 (фенил), СН(СН2ОН)фенил, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, СН (СН2ОН) СН2СН3, СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН, ОСН3, ОСН2СН3 или С(О)NH(4-фтор-фенил).
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил или 4-фтор-фенил, 3-фтор-фенил, 2-фтор-фенил, 2-пиридинил, СН3, СН2СН3 или СН(СН3)2. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил или 4-фтор-фенил, 3-фтор-фенил, 2-фтор-фенил, СН3, СН2СН3 или СН(СН3)2. В
некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB представляет собой незамещенный фенил, СН(СН3)2 или 2-пиридинил. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил или 4-фтор-фенил. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB представляет собой 4-фтор-фенил. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB представляет собой пиридинил (например, 2-пиридинил). В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил или СН(СН3)2. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил или СН2СН3. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой 4-фтор-фенил или СН(СН3)2. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой 4-фтор-фенил или СН2СН3. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой 3-фтор-фенил или СН(СН3)2. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой 3-фтор-фенил или СН2СН3. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой 2-фтор-фенил или СН(СН3)2. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый RB независимо представляет собой 2-фтор-фенил или СН2СН3.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сус представляет собой
где группа Rc в фенильном кольце расположена в орто-положении по отношению к пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазиновому кольцу в Формуле I.
В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый Rc независимо выбран из ОН, галогена, С1-4 алкила и С1-3 галогеналкила. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый Rc независимо представляет собой галоген или С1-4 алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый Rc независимо представляет собой F, С1 или метил. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждый Rc представляет собой F.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сус представляет собой
где Rc представляет собой F, С1 или метил, причем фенильное кольцо присоединено к пирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазиновому кольцу с левой стороны от места присоединения.
В некоторых вариантах реализации изобретения, Сус представляет собой
1-0-1 или
где Rc представляет собой F, причем фенильное кольцо присоединено к пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазиновому кольцу с левой стороны от места присоединения.
В некоторых вариантах реализации изобретения, R1 представляет собой
или
N" \
RA RA
RA представляет собой СН3, СН2СН3, CN, ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С (О) СН (СН3) 2, С (О) (циклопропил) , С(0)СН2СН3, С(0)СН2ОН, С (О) СН (ОН) СН3, S02CH3, С(0)ОСН3, C(0)N(CH3)2, C(0)NHCH3, С (О) N (СН2СН3) 2, С (О) N (СН3) (СН2СН3) или С (О) (морфолин-4-ил) ;
Сув представляет собой
Сув-1 Сув-2 Сув-3
где Сув-1, Сув-2 и Сув-3, каждый, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил, 4-Г-фенил, З-Б-фенил, 2-Г-фенил, 2-пиридинил, СН2 (фенил), СН (фенил) СН2ОН, метил, этил изопропил, СН (СН2ОН) СН2СН3, СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН или ОСН2СН3;
Сус представляет собой фенилен необязательно замещен 1 группой Rc; и
Rc представляет собой F, С1 или Вг.
В некоторых вариантах реализации изобретения, R1 представляет собой
или
RA RA
RA представляет собой СН3, СН2СН3, CN, ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С(0)СН2ОН, С (О) СН (ОН) СН3, S02CH3, С(0)ОСН3, C(0)N(CH3)2, C(0)NHCH3, С (О) N (СН2СН3) 2 или С (О) N (СН3) (СН2СН3) ;
Сув представляет собой
ИЛИ V /
Сув-1 Сув-2
где Сув-1 и Сув-2, каждый, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил,
4-Г-фенил, СН2(фенил), СН(фенил)СН2ОН, метил, этил,
СН (СН2ОН) СН2СН3, СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН или ОСН2СН3;
Сус представляет собой фенилен необязательно замещен 1 группой Rc; и
Rc представляет собой F, С1 или Br.
В некоторых представляет собой
вариантах
реализации изобретения,
или
RA представляет собой СН3, СН2СН3, CN, ОН, СН2СН2ОН,
СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С (О) СН (СН3) 2, С(0)СН2СН3, С(0)СН2ОН,
С (О) СН (ОН) СН3, S02CH3, С(0)ОСН3, C(0)N(CH3)2, C(0)NHCH3,
C(0)N(CH2CH3)2, C(0)N(CH3) (CH2CH3) Сув представляет собой
или С(О)(морфолин-4-ил);
или
где Сув-1, Сув-2 и Сув-3, каждый, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил, 4-Г-фенил, З-Б-фенил, 2-Г-фенил, СН2 (фенил), СН(фенил)СН2ОН, метил, этил изопропил, СН (СН2ОН) СН2СН3, СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН или ОСН2СН3;
Сус представляет собой фенилен необязательно замещен 1 группой Rc; и
Rc представляет собой F, С1 или Вг.
В некоторых вариантах реализации изобретения,
гетероарильная группа из, например, СуА и Сув необязательно замещена оксо с образованием карбонила. Например, 5-10 членная гетероарильная группа Сув может быть замещена оксо с образованием карбонила, которая включает группы, такие как 2-пиридон
например, ^ О . Гетероарильная группа также может включать замещенный пиридон (например, замещенный 2-пиридон) такой как
О и ^ О
В некоторых вариантах реализации изобретения: (1) А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой Ci-б алкил или (2) А1 и А2, каждый, представляют собой связь, А3 представляет собой СуАЗ и каждый RA независимо выбран из Ci-б алкила, CN, 0Ral, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal и S(0)2Rbl; где указанный Ci-б алкил необязательно замещен группой R11, при условии, что если RA присоединен к атому азота, то RA не представляет собой CN или 0Ral;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо представляют собой Н или С1-4 алкил;
каждый Rbl независимо представляет собой С1-4 алкил; каждый R11 независимо представляет собой 0Ra3; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н;
Сув представляет собой 7,8-дигидрохинолин-2,5(1Н,6Н)-дионовое или 2-пиридоновое кольцо, которое необязательно замещено 1 или 2 независимо выбранными группами RB;
каждый RB независимо представляет собой метил, этил изопропил, втор-бутил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными группами R12;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и 0Ra4; где указанный фенил необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными группами Rg; и
каждый Rg независимо представляет собой галоген;
каждый Ra4 независимо представляет собой Н или Ci_4 алкил;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1 группой Rc; и
каждый Rc независимо представляет собой галоген или С1-4 алкил.
В некоторых вариантах реализации изобретения: (1) А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой метил или этил; или (2) А1 и А2, каждый, представляют собой
связь, A3-RJ
каждый RA независимо выбран из Ci-з алкила, CN, ОН, метилкарбонила, метоксикарбонила, Л^ЛУ-диметиламинокарбонила и метилсульфонила, где указанный Ci-з алкил необязательно замещен ОН или ОСН3, при условии, что если RA присоединен к атому азота, то RA не представляет собой CN или ОН;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
Сув представляет собой 7,8-дигидрохинолин-2,5(1Н,6Н)-дионовое или 2-пиридоновое кольцо, которое необязательно замещено группой RB;
каждый RB независимо представляет собой метил, этил изопропил, втор-бутил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными группами R12;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и ОН; где указанный фенил необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными группами Rg;
каждый Rg представляет собой F; и
Сус представляет собой
или
, где Rc представляет собой F, причем фенильное кольцо присоединено к пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазиновому кольцу с левой стороны от места присоединения.
В некоторых вариантах реализации изобретения: А1 и А2,
каждый, представляют собой связь, A3-RA представляет собой, RA;
каждый RA независимо выбран из Ci-з алкила, метилкарбонила, этилкарбонила изо-пропилкарбонил, Л/^ЛУ-диметиламинокарбонила, Л^ЛУ-диэтиламинокарбонила, N,N- (метил) (этил) аминокарбонила и С(О)[морфолин-4-ил].;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
Сув представляет собой 7,8-дигидрохинолин-2,5(1Н,6Н)-дионовое или 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидиновое кольцо, которое необязательно замещено 1 или 2 независимо выбранными группами RB;
каждый RB независимо представляет собой метил, этил изопропил, втор-бутил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными группами R12;
каждый R12 независимо выбран из галогена; и
Сус представляет собой незамещенный фенилен.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (На) :
или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (На) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (Hal) или Формулы (На2) :
Hal IIa2 или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (Hal) и Формулы (На2) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (ПЫ) или Формулы (НЬ2) :
ПЫ ПЬ2
или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (ПЫ) и Формулы (НЬ2) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (IIcl) или Формулы (Нс2) :
IIcl IIc2 или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (IIcl) и Формулы (Нс2) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (Ildl) или Формулы (IId2):
или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (Ildl) и Формулы (IId2) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (Ilel):
или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (Ilel) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (Hfl) или Формулы (IIf2):
или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (Hfl) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (Hgl) или Формулы (IIg2):
Ilgl IIg2
или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (Ilgl) и Формулы (IIg2) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (НдЗ), Формулы (Нд4), Формулы (IIд5):
или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (НдЗ), Формулы (Нд4) и Формулы (Нд5) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе и t равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (Hhl):
Ilhl
или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (Ilhl) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (НИ) :
или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (НИ) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (Ша), Формулы (IVa), Формулы (Va), Формулы (Via), Формулы (Vila) или Формулы (Villa):
Via Vila Villa
или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (Ша), Формулы (IVa), Формулы (Va) , Формулы (Via), Формулы (Vila) и Формулы (Villa) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложены соединения Формулы (ШЬ), Формулы (IVb), Формулы (Vb), Формулы (VIb), Формулы (VIlb) или Формулы (VIlib):
или их фармацевтически приемлемая соль, причем переменные Формулы (ШЬ), Формулы (IVb), Формулы (Vb) , Формулы (VIb), Формулы (VIlb) и Формулы (VIlib) находятся в соответствии с определениями для Формулы (I) или любого варианта реализации соединений Формулы (I), описанных в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения:
R1 представляет собой A1-A2-A3-RA;
R2 представляет собой Н, галоген, CN, Ci-4 алкил, Ci-4 галогеналкил, Ci-4 алкокси, Ci-4 галогеналкокси, циано-С^-з алкил или Ci-б алкоксиалкил;
R3 представляет собой Н, галоген, CN, Ci-6 алкил, Ci-6 галогеналкил, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb или S(0)2Rb; где указанный Ci-6 алкил и Ci-6 галогеналкил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)2Rb, NRcC(0)ORa, NRCC (0) NRcRd, NRCS (0) 2NRcRd и CyR3;
А1 выбран из связи, CyA1, -Y-, -Ci_3 алкилен-, -Ci_3 алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -Ci_2 алкилен-У-С^г алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-з алкила, Ci_3 алкокси, Ci_3 галогеналкила, Ci_3 галогеналкокси, амино, Ci_3 алкиламино и ди(С1_3 алкил) амино;
А2 выбран из связи, СуА2, -Y-, -Ci_3 алкилен-, -Ci_3 алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -Ci_2 алкилен-У-С1-2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-з алкила, Ci-з алкокси, Ci-з галогеналкила, Ci-з галогеналкокси, амино, Ci-з алкиламино и ди(С1_з алкил) амино;
А3 выбран из связи, СуАЗ, -Y-, -Ci-з алкилен-, -Ci-з алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -Ci-2 алкилен^-С^-г алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-з алкила, Ci-з алкокси, Ci-з галогеналкила, Ci-з галогеналкокси, амино, Ci-з алкиламино и ди(С1_з алкил) амино;
RA представляет собой Н, Ci-6 алкил, Ci-6 галогеналкил, галоген, CN, N02, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral,
ОС (О) Rbl, ОС (О) NRclRdl, NRclRdl, NRclORdl, NRclC (О) Rbl, NRclC (О) ORal, NRclC (О) NRclRdl, С (=NRel) Rbl, С (=NRel) NRclRdl, NRclC (=NRel) NRclRdl, NRclS (О) Rbl, NRclS (О) 2Rbl, NRclS (О) 2NRclRdl, S (0) Rbl, S (0) NRclRdl, S(0)2Rbl или S (0) 2NRclRdl; где указанный Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
Y представляет собой 0, S, S (0) , S(0)2, С(0), C(0)NRf, NRfC(0), NRfC (0) NRf, NRfS(0)2NRf, S(0)2NRf, NRfS(0)2 или NRf;
каждый Rf независимо выбран из H и Ci-з алкила;
СуА1 представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, 0 и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA1;
каждый RA1 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci_6
алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси,
циано-С1_3 алкила, H0-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1_6 алкил) амино, тио, Ci_6 алкилтио, Ci_6
алкил суль финил a, Ci_6 алкил суль фонила, карбамида, Ci_6
алкилкарбамила, ди(С1_6 алкил) карбамида, карбокси, Ci_6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
СуА2 представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4
образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA2;
каждый RA2 независимо выбран из ОН, NO2, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci_6 алкоксикарбонила, Ci_6 алкилкарбониламино, Ci_6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci_6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_6 алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci_6 алкиламинокарбониламино и ди(С1_6 алкил)аминокарбониламино;
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA3;
каждый RA3 независимо выбран из ОН, NO2, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
Сукз представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Сус представляет собой фенилен или 5-6 членный гетероарилен; причем 5-6 членный гетероарилен имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при этом фенилен и 5-6 членный гетероарилен, каждый, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранных из Rc;
каждый Rc независимо выбран из ОН, CN, галогена, Ci_4 алкила, Ci-з галогеналкила, Ci_4 алкокси, Ci_3 галогеналкокси, циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, амино, Ci_4 алкиламино, ди(С1_4 алкил) амино, С1-4 алкил суль финил а, С1-4 алкил сульфонила, карбамида, С1-4 алкилкарбамила, ди(С1-4 алкил) карбамида, карбокси, С1-4 алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, С1-4 алкилкарбониламино, С1-4 алкилсульфониламино, аминосульфонила, С1-4 алкиламиносульфонила и ди (С1-4 алкил) амино суль фонила;
Сув представляет собой Сз_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода С3-ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий
цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; и при этом Сз_ю циклоалкил и 4-10 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 5-10 членный гетероарил; причем 5-10 членный гетероарил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при этом: (а) по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероарила замещен оксо с образованием карбонильной группы; или (Ь) 5-10 членный гетероарил замещен галогеном, CN, N02, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, С (О) NRc2Rd2, С (О) ORa2, ОС (О) Rb2, ОС (О) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C (О) ORa2, NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (О) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; и причем 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из галогена, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, CN, N02, 0Ra2, SRa2, C(0)Rb2, С (О) NRc2Rd2, С (О) 0Ra2, ОС (О) Rb2, ОС (О) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C (0) 0Ra2, NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; где указанный Ci_6 алкил, C3_6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12 ;
каждый R11 независимо выбран из CN, N02, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, С (О) NRc3Rd3, С (О) 0Ra3, ОС (О) Rb3, ОС (О) NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C (0) Rb3, NRc3C (0) 0Ra3, NRc3C (0) NRc3Rd3, NRc3S (0) Rb3, NRc3S (0) 2Rb3, NRc3S (0) 2NRc3Rd3, S (0) Rb3, S (0) NRc3Rd3, S (0) 2Rb3 и S (0) 2NRc3Rd3 ;
каждый R12 независимо выбран из галогена, CN, N02, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, 0Ra4, SRa4, C(0)Rb4, С (О) NRc4Rd4, С (О) 0Ra4, ОС (О) Rb4, ОС (О) NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4,
NRc4C(0)Rb4, NRc4C (0) 0Ra4, NRc4C (0) NRc4Rd4, NRc4S(0)Rb4, NRc4S (0) 2Rb4, NRc4S (0) 2NRc4Rd4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4 и S (0) 2NRc4Rd4; где указанный Ci-б алкил, С3-б циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ra выбран из Н, Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила; Rb выбран из Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила;
Rc и Rd, каждый, независимо выбраны из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-6 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3 алкилена, фенил-С1-3 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С^-э алкилена и 4-6 членного гетероциклоалкил-С1-3 алкилена; где указанный Ci-6 алкил, Ci_6 галогеналкил, С3_6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-6 членный гетероциклоалкил, С3_6 циклоалкил-С1_3 алкилен, фенил-Ci_3 алкилен, 5-6 членный гетероарил-С1_3 алкилен и 4-6 членный гетероциклоалкил-С1_3 алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ral, Rcl и Rdl, каждый, независимо выбраны из Н, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg ; или
в ином случае, Rcl и Rdl, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Rbl выбран из Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Rel выбран из Н, CN, Ci-6 алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкилтио, Ci-б алкил суль фонила, Ci-6 алкилкарбонила, Ci-6 алкиламино суль фонила, карбамида, Ci-6 алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил)карбамида, аминосульфонила, Ci-б алкиламиносульфонила и ди (Ci-б алкил) амино суль фонила;
каждый Ra2, Rc2 и Rd2 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила; где указанный Ci-6 алкил, С3-6
циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12; или
в ином случае, любой Rc2 и Rd2, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Rb2 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Ra3, Rc3 и Rd3 независимо выбран из Н, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила,
4- 7 членного гетероциклоалкила, С3_6 циклоалкил-С1_4 алкилена, фенил-С1_4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1_4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1_4 алкилена; где указанный Ci_6 алкил, С3_б циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-7 членный гетероциклоалкил, С3_6 циклоалкил-С1_4 алкилен, фенил-С1_4 алкилен,
5- 6 членный гетероарил-С1_4 алкилен и 4-7 членный гетероциклоалкил-С1_4 алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg ; или
в ином случае, любой Rc3 и Rd3, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb3 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилена, фенил-С1-4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1-4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1-4 алкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Ra4, Rc4 и Rd4, независимо выбран из Н, Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила; где указанный Ci-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; или
в ином случае, любой Rc4 и Rd4, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb4 независимо выбран из Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; и
каждый Rg независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1_6 алкил) амино, тио, Ci_6 алкилтио, Ci_6
алкил суль финил a, Ci_6 алкил суль фонила, карбамида, Ci_6
алкилкарбамила, ди(С1_6 алкил) карбамида, карбокси, Ci_6
алкилкарбонила, Ci_6 алкоксикарбонила, Ci_6 алкилкарбониламино, Ci_6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci_6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_6 алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci_6 алкиламинокарбониламино и ди(С1_6 алкил)аминокарбониламино;
при условии, что:
1) А1-А2-А3 не представляет собой Y-Y, когда один из А1, А2 или А3 представляет собой связь или Y-Y-Y; и
2) когда А3 представляет собой -Y- или -Ci-з алкилен-Y-, тогда RA представляет собой Н, Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил, где указанный Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из
В некоторых вариантах реализации изобретения: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA;
R2 представляет собой Н, галоген, CN, Ci-4 алкил или Ci-4 галогеналкил;
R3 представляет собой Н, галоген, CN, Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил;
А1 выбран из связи, CyA1, -Y-, -Ci-з алкилен-, -Ci-з алкилен-Y- и -Y-Ci-з алкилен-;
А2 выбран из связи, СуА2, -Y-, -Ci-з алкилен-, -Ci-з алкилен-Y- и -Y-Ci-з алкилен-;
А3 выбран из связи, СуАЗ, -Y-, -Ci-з алкилен-, -Ci-з алкилен-Y- и -Y-Ci-з алкилен-;
RA представляет собой Н, Ci-6 алкил, Ci-6 галогеналкил, галоген, CN, N02, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, ОС (0) Rbl, ОС (0) NRclRdl, NRclRdl, NRclC (0) Rbl, NRclC (0) 0Ral, S (0) Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl или S (0) 2NRclRdl; где указанный Ci_6 алкил или Ci-б галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
Y представляет собой О, S, S(О) , S(0)2 или С (О);
СуА1 представляет собой С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA1;
каждый RA1 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино,
аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
СуА2 представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA2;
каждый RA2 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci_6
алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси,
циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1_6 алкил) амино, тио, Ci_6 алкилтио, Ci_6
алкил суль финил a, Ci_6 алкил суль фонила, карбамида, Ci_6
алкилкарбамила, ди(С1_6 алкил) карбамида, карбокси, Ci_6
алкилкарбонила, Ci_6 алкоксикарбонила, Ci_6 алкилкарбониламино, Ci_6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci_6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_6 алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci_6 алкиламинокарбониламино и ди(С1_6 алкил)аминокарбониламино;
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA3;
каждый RA3 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
Сус представляет собой фенилен или 5-6 членный гетероарилен; причем 5-6 членный гетероарилен имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при этом фенилен и 5-6 членный гетероарилен, каждый, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранных из Rc;
каждый Rc независимо выбран из ОН, CN, галогена, Ci_4 алкила, Ci-з галогеналкила, Ci_4 алкокси, Ci_3 галогеналкокси, циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, амино, Ci_4 алкиламино, ди(С1_4 алкил) амино, Ci_4 алкил суль финил a, Ci_4 алкил сульфонила, карбамида, Ci_4 алкилкарбамила, ди(С1_4 алкил) карбамида, карбокси, Ci_4 алкилкарбонила, Ci_4 алкоксикарбонила, CV4 алкилкарбониламино, Ci_4 алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_4 алкиламиносульфонила и ди (С1-4 алкил) амино суль фонила;
Сув представляет собой Сз_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода С3-ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; и при этом Сз_ю циклоалкил и 4-10 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 6-10 членный арил или 5-10 членный
гетероарил; причем 5-10 членный гетероарил имеет, по меньшей
мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4
образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
где N и S необязательно окислены; при этом: (а) по меньшей мере
один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероарила
замещен оксо с образованием карбонильной группы; или (Ь) 6-10
членный арил или 5-10 членный гетероарил замещен галогеном, CN,
N02, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, OC(0)Rb2,
ОС (О) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C (О) Rb2, NRc2C (О) ORa2,
NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; и при этом 6-10 членный арил или 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из галогена, С±-6 алкила, С±-6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, CN, N02, 0Ra2, SRa2, C(0)Rb2, С (О) NRc2Rd2, С (О) 0Ra2, ОС (О) Rb2, ОС (О) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C (0) 0Ra2, NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; где указанный Ci_6 алкил, C3_6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12 ;
каждый R11 независимо выбран из CN, N02, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, С (О) NRc3Rd3, С (О) 0Ra3, ОС (О) Rb3, ОС (О) NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C (0) Rb3, NRc3C (0) 0Ra3, NRc3C (0) NRc3Rd3, NRc3S (0) Rb3, NRc3S (0) 2Rb3, NRc3S (0) 2NRc3Rd3, S (0) Rb3, S (0) NRc3Rd3, S (0) 2Rb3 и S (0) 2NRc3Rd3 ;
каждый R12 независимо выбран из галогена, CN, N02, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, 0Ra4, SRa4, C(0)Rb4, С (О) NRc4Rd4, С (О) 0Ra4, ОС (О) Rb4, ОС (О) NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C (0) 0Ra4, NRc4C (0) NRc4Rd4, NRc4S(0)Rb4, NRc4S (0) 2Rb4, NRc4S (0) 2NRc4Rd4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4 и S (0) 2NRc4Rd4; где указанный Ci-б алкил, С3-б циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно
замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ral, Rcl и Rdl, каждый, независимо выбраны из Н, Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила; где указанный Ci-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg ; или
в ином случае, Rcl и Rdl, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Rbl выбран из Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Ra2, Rc2 и Rd2 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила; где указанный Ci_6 алкил, С3_6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12; или
в ином случае, любой Rc2 и Rd2, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Rb2 независимо выбран из Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Ra3, Rc3 и Rd3 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила,
4- 7 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилена, фенил-С1-4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1-4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1-4 алкилена; где указанный Ci-6 алкил, С3-б циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-7 членный гетероциклоалкил, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилен, фенил-С1-4 алкилен,
5- 6 членный гетероарил-С1-4 алкилен и 4-7 членный
гетероциклоалкил-С1-4 алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg ; или
в ином случае, любой Rc3 и Rd3, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb3 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилена, фенил-С1-4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1-4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1-4 алкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Ra4, Rc4 и Rd4, независимо выбран из Н, С±-6 алкила и Ci_6 галогеналкила; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg ; или
в ином случае, любой Rc4 и Rd4, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb4 независимо выбран из Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; и
каждый Rg независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci_6
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино,
аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино; при условии, что:
1) А1-А2-А3 не представляет собой Y-Y, когда один из А1, А2 или А3 представляет собой связь или Y-Y-Y; и
2) когда А3 представляет собой -Y- или -Ci-з алкилен-Y-, тогда RA представляет собой Н, Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил, где указанный Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из
В некоторых вариантах реализации изобретения:
R1 представляет собой A1-A2-A3-RA;
R2 представляет собой Н, галоген или Ci-4 алкил;
R3 представляет собой Н, галоген или Ci_6 алкил;
А1 выбран из связи, -Y- и -Ci_3 алкилен-;
А2 выбран из связи, -Y- и -Ci_3 алкилен-;
А3 выбран из связи, СуАЗ, -Y- и -Ci_3 алкилен-;
RA представляет собой Н, Ci_6 алкил, Ci_6 галогеналкил, галоген, CN, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal, NRclRdl, NRclC(0)Rbl, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl или S (0) 2NRclRdl; где указанный Ci_6 алкил или Ci_6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
Y представляет собой 0, S, S(0) , S(0)2 или С(0);
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, 0 и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA3;
каждый RA3 независимо выбран из ОН, CN, галогена, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С^-з алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6 алкилкарбонила и Ci-б алкоксикарбонила;
Сус представляет собой фенилен, при этом фенилен необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо выбран из ОН, CN, галогена, С1-4 алкила, Ci-з галогеналкила, С1-4 алкокси, Ci-з галогеналкокси, циано-С^-з алкила, HO-Ci-з алкила, амино, С1-4 алкиламино и ди(С1_4 алкил)амино;
Сув представляет собой Сз_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода С3_ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; и при этом С3_ю циклоалкил и 4-10 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 6-10 членный арил или 5-10 членный гетероарил; причем 5-10 членный гетероарил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероарила замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при том, что 6-10 членный арил или 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, CN, N02, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2,
NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; где указанный Ci-б алкил, Сз-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый R11 независимо выбран из CN, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, С (О) NRc3Rd3, С (О) 0Ra3, NRc3Rd3, NRc3C (О) Rb3, NRc3C (О) 0Ra3, NRc3S (0) Rb3, NRc3S (0) 2Rb3, NRc3S (0) 2NRc3Rd3, S (0) Rb3, S (0) NRc3Rd3, S (0) 2Rb3 и
5 (0) 2NRc3Rd3;
каждый R12 независимо выбран из галогена, CN, Ci-б алкила, Ci_
6 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, 0Ra4, SRa4, C(0)Rb4, C(0)NRc4Rd4, C(0)0Ra4, NRc4Rd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C (0) 0Ra4, NRc4S(0)Rb4, NRc4S (0) 2Rb4, NRc4S (0) 2NRc4Rd4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4 и S (0) 2NRc4Rd4; где указанный Ci_6 алкил, C3_6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ral, Rcl и Rdl, каждый, независимо выбраны из Н, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg ;
Rbl выбран из Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Ra2, Rc2 и Rd2 независимо выбран из Н, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членный гетероциклоалкил; где указанный Ci-б алкил, Сз-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Rb2 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Ra3, Rc3 и Rd3 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила,
4- 7 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилена, фенил-С1-4 алкилена, 5-6 членный гетероарил-С1-4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1-4 алкилена; где указанный Ci-6 алкил, С3-б циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-7 членный гетероциклоалкил, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилен, фенил-С1-4 алкилен,
5- 6 членный гетероарил-С1-4 алкилен и 4-7 членный гетероциклоалкил-С1-4 алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg ;
каждый Rb3 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилена, фенил-С1_4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1_4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С!_4 алкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Ra4, Rc4 и Rd4, независимо выбран из Н, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb4 независимо выбран из Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; и
каждый Rg независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci_6
алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси,
циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, амино суль фонил амино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
при условии, что:
1) А1-А2-А3 не представляет собой Y-Y, когда один из А1, А2 или А3 представляет собой связь или Y-Y-Y; и
2) когда А3 представляет собой -Y- или -Ci-з алкилен-Y-, тогда RA представляет собой Н, Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил, где указанный Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из
В некоторых вариантах реализации изобретения:
R1 представляет собой A1-A2-A3-RA;
R2 представляет собой Н или С1-4 алкил;
R3 представляет собой Н или Ci-6 алкил;
А1 выбран из связи и -Ci-з алкилен-;
А2 выбран из связи и -Ci-з алкилен-;
А3 выбран из связи, СуАЗ и -Ci_3 алкилен-;
RA представляет собой Н, Ci_6 алкил, CN, ORal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, NRclRdl, NRclC(0)Rbl, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl или S (0) 2NRclRdl; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом Сз-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA3;
каждый RA3 независимо выбран из ОН, CN, галогена, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила и Ci-6 алкокси;
Сус представляет собой фенилен, при этом фенилен необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо выбран из ОН, CN, галогена, С1-4 алкила, Ci-з галогеналкила, С1-4 алкоксиа и Ci-з галогеналкокси;
Сув представляет собой Сз_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода С3-ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; и при этом Сз_ю циклоалкил и 4-10 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 5-10 членный гетероарил; причем 5-10 членный гетероарил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероарила замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из галогена, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, фенила, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2 и C(0)ORa2; где указанный Ci_6 алкил и фенил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый R11 независимо выбран из CN или ORa3;
каждый R12 независимо выбран из галогена, CN, Ci-б алкила, Ci_ 6 галогеналкила, фенила, ORa4, C(0)Rb4, C(0)NRc4Rd4 и C(0)ORa4; где указанный Ci-б алкил, С3-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R9;
Ral, Rcl и Rdl, каждый, независимо выбраны из Н, Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила; где указанный Ci-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg ;
Rbl выбран из Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Ra2, Rc2 и Rd2 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила и фенила; где указанный Ci-б алкил и фенил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Rb2 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-б циклоалкила и фенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Ra3 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, фенила, фенил-С1-4 алкилена; где указанный Ci-6 алкил, фенил и фенил-С1_4 алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Ra4, Rc4 и Rd4, независимо выбран из Н, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb4 независимо выбран из Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; и
каждый Rg независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси, циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6 алкиламино и ди(С1_6 алкил) амино.
В некоторых вариантах реализации изобретения:
R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой Ci-б алкил или C(0)NRclRdl, (2) где указанный А1 представляет собой связь А2 представляет собой связь или -Ci-з алкилен-, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Ci-б алкил, CN, 0Ral, NRclRdl, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, С (0) 0Ral или S(0)2Rbl; где указанный Ci-б алкил из RA необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11 или (3) где А1 представляет собой СуА1, А2 представляет собой связь или С(О), А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Н;
R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н;
СуА1 представляет собой С3-7 циклоалкил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
СуАЗ представляет собой С3-7 циклоалкил, б членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый б членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3_7 циклоалкил, б членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 Ci_6 алкилами;
Сув представляет собой С3_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода С3_ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при этом Сз_ю циклоалкил и 410 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 5-10 членный гетероарил, имеющий один образующий кольцо атом углерода, который замещен оксо с образованием карбонильной группы и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из Ci-б алкила, С2-б алкинила, CN, галогена, фенила, 5-6 членного гетероарила, С3-7 циклоалкила, 4-7 членного гетероциклоалкила, 0Ra2, C(0)Rb2 и С (О) NRc2Rd2; где указанный Ci-б алкил, С2-б алкинил, фенил, 5-6 членный гетероарил, Сз-7 циклоалкил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо выбран из галогена и С1-4 алкила;
каждый R11 независимо представляет собой 0Ra3 или С (О) NRc3Rd3;
каждый R12 независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, CN, фенила и 0Ra4;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci_6 алкила; каждый Rbl независимо выбран из С±-6 алкила;
каждый Ra3, Rc3, Rd3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci_6 алкила; и
каждый Ra2, Rb2, Rc2 и Rd2 независимо выбран из Н, Ci_6 алкила и фенила; где указанный Ci_6 алкил и фенил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12.
В некоторых вариантах реализации изобретения: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой Ci_6 алкил или (2) где указанный А1 представляет собой связь А2 представляет собой связь или -Ci_3 алкилен-, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Ci_6 алкил, CN, 0Ral, NRclRdl, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal или S(0)2Rbl; где указанный Ci_6 алкил из RA необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
СуАЗ представляет собой С3-7 циклоалкил, б членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый б членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4
образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
Сув представляет собой Сз_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода С3-ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при этом Сз_ю циклоалкил и 410 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 5-10 членный гетероарил, имеющий один образующий кольцо атом углерода, который замещен оксо с образованием карбонильной группы и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из Ci_6 алкила, фенила, ORa2 и С (О) NRc2Rd2; где указанный Ci_6 алкил и фенил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо выбран из галогена и С1-4 алкила;
каждый R11 независимо представляет собой ORa3;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и ORa4;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci-б алкила;
каждый Rbl независимо выбран из Ci-б алкила;
каждый Ra3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci-б алкила; и
каждый Ra2, Rc2 и Rd2 независимо выбран из Н, Ci-б алкила и фенила; где указанный Ci-6 алкил и фенил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12.
В некоторых вариантах реализации изобретения: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой Ci-б алкил или (2) где указанный А1 и А2, каждый, представляют собой связь, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Ci-б алкил, CN, 0Ral, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal или S(0)2Rbl; где указанный Ci-б алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
СуАЗ представляет собой С3-7 циклоалкил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
Сув представляет собой 5-10 членный гетероциклоалкил; причем 5-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при том, что по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом 5-10 членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 5-10 членный гетероарил, имеющий один образующий кольцо атом углерода, который замещен оксо с образованием карбонильной группы и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из Ci-б алкила и фенила; где указанный Ci-б алкил и фенил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо представляет собой галоген;
каждый R11 независимо представляет собой 0Ra3;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и 0Ra4;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci-б алкила;
каждый Rbl независимо выбран из Ci-б алкила; и
каждый Ra3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci-б алкила.
В некоторых вариантах реализации изобретения: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой Ci-б алкил или (2) где указанный А1 и А2, каждый, представляют собой связь, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Ci-б алкил, CN, 0Ral, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal или S(0)2Rbl; где указанный С±-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
Сув представляет собой 5-6 членный гетероарил, имеющий один образующий кольцо атом углерода, который замещен оксо с образованием карбонильной группы и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем 5-6 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из Ci-б алкила и фенила; где указанный Ci-б алкил и фенил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо представляет собой галоген;
каждый R11 независимо представляет собой 0Ra3;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и 0Ra4;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci-б алкила;
каждый Rbl независимо выбран из Ci-б алкила; и
каждый Ra3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci-б алкила.
В некоторых вариантах реализации изобретения: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой Ci-б алкил или (2) где указанный А1 и А2, каждый, представляют собой связь, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Ci-б алкил, CN, 0Ral, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal или S(0)2Rbl; где указанный С±-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
Сув представляет собой 5-10 членный гетероциклоалкил; причем 5-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при том, что по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом 5-10 членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB; где каждый RB независимо выбран из Ci-б алкила и фенила; где указанный Ci-б алкил и фенил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо представляет собой галоген;
каждый R11 независимо представляет собой 0Ra3;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и 0Ra4;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci-б алкила;
каждый Rbl независимо выбран из Ci-б алкила; и
каждый Ra3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci-б алкила.
В некоторых вариантах реализации изобретения: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой Ci-б алкил или (2) где указанный А1 и А2, каждый, представляют собой связь, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Ci-б алкил, CN, 0Ral, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal или S(0)2Rbl; где указанный С±-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
Сув представляет собой 5-10 членный гетероциклоалкил; причем 5-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при том, что по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом 5-10 членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 5-10 членный гетероарил, имеющий один образующий кольцо атом углерода, который замещен оксо с образованием карбонильной группы и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл
гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из Ci-б алкила и фенила; где указанный Ci-б алкил и фенил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо представляет собой галоген;
каждый R11 независимо представляет собой ORa3;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и ORa4;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci-б алкила;
в ином случае, Rcl и Rdl, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу;
каждый Rbl независимо выбран из Ci_6 алкила; и
каждый Ra3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci_6 алкила.
В некоторых вариантах реализации изобретения: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой Ci_6 алкил или (2) где указанный А1 и А2, каждый, представляют собой связь, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Ci_6 алкил, CN, ORal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal или S(0)2Rbl; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
СуАЗ представляет собой С3-7 циклоалкил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
Сув представляет собой 5-6 членный гетероарил, имеющий один образующий кольцо атом углерода, который замещен оксо с образованием карбонильной группы и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем 5-6 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из Ci-б алкила и фенила; где указанный Ci-б алкил и фенил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо представляет собой галоген;
каждый R11 независимо представляет собой 0Ra3;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и 0Ra4;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci_6 алкила;
в ином случае, Rcl и Rdl, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу;
каждый Rbl независимо выбран из Ci_6 алкила; и
каждый Ra3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci_6 алкила.
В некоторых вариантах реализации изобретения: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой Ci_6 алкил или (2) где указанный А1 и А2, каждый, представляют собой связь, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Ci_6 алкил, CN, 0Ral, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)ORal или S(0)2Rbl; где указанный Ci-б алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
СуАЗ представляет собой С3-7 циклоалкил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7
членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
Сув представляет собой 5-10 членный гетероциклоалкил; причем 5-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при том, что по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом 5-10 членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB; где каждый RB независимо выбран из Ci-б алкила и фенила; где указанный Ci-б алкил и фенил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо представляет собой галоген;
каждый R11 независимо представляет собой ORa3;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и ORa4;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci_6 алкила;
в ином случае, Rcl и Rdl, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют б-членную гетероциклоалкильную группу;
каждый Rbl независимо выбран из Ci_6 алкила; и
каждый Ra3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci_6 алкила.
В некоторых вариантах реализации изобретения: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой C(0)NRclRdl или Ci-б алкил; или (2) где указанный А1 представляет собой связь А2 представляет собой связь или -Ci-з алкилен-, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Н, Ci-б алкил, CN, ORal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, NRclRdl, С (0) ORal или S(0)2Rbl; где указанный Ci-б алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11; (3) где А1 представляет собой СуА1, А2 представляет собой Y, Y представляет собой С(О), А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Н; или (4) где А1 представляет собой связь А2 представляет собой
СуА2, А3 представляет собой СуАЗ, где RA представляет собой Ci-б алкил;
R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н;
СуАЗ представляет собой 5-6 членный гетероарил, С3-7 циклоалкил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
Сув представляет собой 5-10 членный гетероциклоалкил; причем 5-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при том, что по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом 5-10 членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из галогена, CN, Ci_6 алкила, С2-б алкинила, С3_6 циклоалкила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, фенила, ORa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, где указанный Ci_6 алкил, С2-б алкинил, С3_6 циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, 4-7 членный гетероциклоалкил и фенил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc; каждый Rc независимо представляет собой галоген; каждый R11 независимо представляет собой ORa3 или С (О) NRc3Rd3; каждый R12 независимо выбран из галогена, CN, Ci-б алкила и
ORa4 ;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci-б алкила;
в ином случае, Rcl и Rdl, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу;
каждый Rbl независимо выбран из Ci-б алкила; и каждый Ra3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci-б алкила. В некоторых вариантах реализации изобретения, СуЕ представляет собой
Сув-2 Сув-3
Сув-8 Сув-9 Сув-10 Сув-11
где Сув-1, Сув-2, Сув-3, Сув-8, Сув-9, Сув-10, Сув-4 и Сув-11, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 независимо выбранными группами RB;
R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой C(0)NRclRdl или Ci_6 алкил; или (2) где указанный А1 представляет собой связь А2 представляет собой связь или -Ci_3 алкилен-, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Н, Ci_6 алкил, CN, 0Ral, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, NRclRdl, С (0) 0Ral или S(0)2Rbl; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11; (3) где А1 представляет собой СуА1, А2 представляет собой Y, Y представляет собой С(О), А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Н; или (4) где А1 представляет собой связь А2 представляет собой СуА2, А3 представляет собой СуАЗ, где RA представляет собой Ci-б алкил;
R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н;
СуАЗ представляет собой 5-6 членный гетероарил, С3-7 циклоалкил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома,
независимо выбранных из N, О и S; при этом образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
каждый RB независимо выбран из галогена, CN, Ci-б алкила, С2-б алкинила, С3-б циклоалкила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, фенила, 0Ra2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, где указанный Ci-б алкил, С2-б алкинил, С3-б циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, 4-7 членный гетероциклоалкил и фенил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc; каждый Rc независимо представляет собой галоген; каждый R11 независимо представляет собой 0Ra3 или С (О) NRc3Rd3; каждый R12 независимо выбран из галогена, CN, С±-6 алкила и
0Ra4 ;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci_6 алкила;
в ином случае, Rcl и Rdl, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членную гетероциклоалкильную группу;
каждый Rbl независимо выбран из Ci_6 алкила; и
каждый Ra3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci_6 алкила.
Дополнительно будет понятно, что некоторые признаки данного изобретения, которые для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов реализации изобретения, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте реализации изобретения. И наоборот, разнообразные признаки данного изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации изобретения, также могут быть предоставлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
В разных местах данного описания заместители соединений, представленных в данном документе, раскрыты в группах или в диапазонах. В частности, предполагается, что данное изобретение включает в себя каждую и каждую отдельную подкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин "Ci_6 алкил" специально
предназначен для индивидуального описания метила, этила, Сз алкила, С4 алкила, С5 алкила и С6 алкила.
В определенных местах определения или варианты реализации изобретения относятся к конкретным кольцам (например, азетидиновому кольцу, пиридиновому кольцу и т. д.) . Если не указано иное, данные кольца могут быть присоединены к любому кольцевому элементу при условии, что валентность атома не будет превышена. Например, азетидиновое кольцо может быть присоединено в любом положении кольца, тогда как азетидин-3-ильное кольцо присоединяется в 3-м положении.
Термин "n-членный", где п является целым числом, обычно описывает количество образующих кольцо атомов в фрагменте, где число образующих кольцо атомов равно п. Например, пиперидинил является примером б-членного гетероциклоалкил кольца, пиразолил является примером 5-членного гетероарильного кольца, пиридил является примером б-членного гетероарильного кольца и 1,2,3,4-тетрагидронафталин является примером 10-членной циклоалкильной группы.
Для соединений, предложенных в данном документе, в которых переменная появляется более одного раза, каждая переменная может быть другой частью независимо выбранной из группы, определяющей переменную. Например, когда описывается структура, имеющая две R-группы, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении, две R-группы могут представлять различные фрагменты, независимо выбранные из группы, определенной для R. В другом примере, когда необязательно заместитель не локализован у конкретного атома и обозначен в форме:
(сн2)п
'(R)P
то следует понимать, что заместитель R может встречаться р число раз на кольце, a R может представлять собой различный фрагмент в каждом случае. Следует понимать, что каждый R-rpynna может заменить любой атом водорода, присоединенный к кольцевому атому, включая один или оба атома водорода (СН2)П- Кроме того, в приведенном выше примере, если переменная Q должна быть
определена как включающая атомы водорода, например, когда Q называется СН2, NH, итд, любой плавающий заместитель, такой как R в приведенном выше примере, может заменить водород переменной Q, а также водород в любом другом непеременном компоненте кольца.
В контексте данного документа, фраза "необязательно замещенная" означает незамещенную или замещенную. Заместители независимо выбраны, и заместители могут находиться в любом химически доступном положении. В контексте данного документа, термин "замещенный" означает, что атом водорода удаляется и заменяется заместителем. Один двухвалентный заместитель, например, оксо, может заменить два атома водорода. Следует понимать, что замещение у данного атома ограничено валентностью.
Во всех определениях термин "Cn_m" указывает диапазон, который включает конечные точки, где пит являются целыми числами и указывают количество атомов углерода. Примеры включают Ci_4, Ci_6 и т.п.
В контексте данного документа, термин "Сп-т алкил", используемый в отдельности или в сочетании с другими терминами, относится к насыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной, содержащей от п до m атомов углерода. Примеры алкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, химические группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил; высшие гомологи, такие как 2-метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа содержит от 1 до б атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода, от 1 до 3 атомов углерода или от 1 до 2 атомов углерода.
В контексте данного документа, "Cn_m алкенил" относится к алкильной группы, имеющей одну или более двойных углерод-углеродных связей и имеющей от п до m атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, втор-бутенил и т. п. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкенильный фрагмент содержит от 2 до б, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, "Cn-m алкинил" относится к алкильной группе, имеющей одну или более тройных углерод-углеродных связей и имеющей от п до m атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропин-1-ил, пропин-2-ил и т. п. В некоторых вариантах реализации изобретения алкинильный фрагмент содержит от 2 до б, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "Cn_m алкилен", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к двухвалентной алкильной связывающей группе, содержащей от п до m атомов углерода. Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, пропан-1,1,-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,2-диил, 2-метил-пропан-1,3-диил и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкиленовый фрагмент содержит от 2 до б, от 2 до 4, от 2 до 3, от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 2 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "Cn-m алкокси", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -О-алкил, где алкильная группа содержит от п до m атомов углерода. Примеры алкокси-групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), бутокси (например, н-бутокси и трет-бутокси) и т. п. В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "Cn_m алкиламино" относится к группе формулы -NH(алкил), причем алкильная группа имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкиламино-групп включают, но не ограничиваются ими, N-метиламино, N-этиламино, N-пропиламино (например, N-(н-пропил)амино и N-изопропиламино), N-бутиламино (например, N-(н-бутил)амино и N-(трет-бутил)амино) и т.п.
В контексте данного документа, термин "Cn-m алкоксикарбонил"
относится к группе формулы -С(О)О-алкил, причем алкильная группа
имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах
реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1
до 4 или от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкоксикарбонильных
групп включают, но не ограничиваются ими, метоксикарбонил,
этоксикарбонил, пропоксикарбонил (например, н-пропоксикарбонил и
изопропоксикарбонил), бутоксикарбонил (например, н-
бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил) и т.п.
В контексте данного документа, термин "Cn_m алкилкарбонил" относится к группе формулы -С(О)-алкил, где алкильнааая группа имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкилкарбонильных групп включают, но не ограничиваются ими, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил (например, н-пропилкарбонил и изопропилкарбонил), бутилкарбонил (например, н-бутилкарбонил и трет-бутилкарбонил) и т.п.
В контексте данного документа, термин "Cn-m
алкилкарбониламино" относится к группе формулы -NHC(О)-алкил, причем алкильная группа имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "Cn-m
алкилсульфониламино" относится к группе формулы -NHS(О)2-алкил, причем алкильная группа имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "аминосульфонил" относится к группе формулы -S(0)2NH2.
В контексте данного документа, термин "Cn_m
алкиламиносульфонил" относится к группе формулы -S (О) 2NH(алкил), причем алкильная группа имеет от п до m атомов углерода. В
некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "ди(Сп-т алкил)аминосульфонил" ОТНОСИТСЯ К группе формулы -S (О) 2N(алкил)2, причем каждая алкильная группа независимо имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждая алкильная группа, независимо, имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "аминосульфониламино" относится к группе формулы -NHS (О)2NH2.
В контексте данного документа, термин "Cn_m
алкиламиносульфониламино" относится к группе формулы NHS (О) 2NH (алкил) , причем алкильная группа имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "ди(Сп-т алкил)аминосульфониламино" ОТНОСИТСЯ К группе формулы NHS (О) 2N(алкил)2, причем каждая алкильная группа независимо имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждая алкильная группа, независимо, имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "аминокарбониламино", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -NHC(0)NH2.
В контексте данного документа, термин "Cn_m
алкиламинокарбониламино" относится к группе формулы NHC(О)NH(алкил), причем алкильная группа имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "ди(Сп-т алкил)аминокарбониламино" ОТНОСИТСЯ К группе формулы NHC(О)N(алкил)2, причем каждая алкильная группа независимо имеет
от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждая алкильная группа, независимо, имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "Cn_m алкилкарбамил" относится к группе формулы -С(О)-NH(алкил), причем алкильная группа имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "тио" относится к группе формулы -SH.
В контексте данного документа, термин "Cn_m алкилтио" относится к группе формулы -S-алкил, причем алкильная группа имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "Cn-m алкилсульфинил" относится к группе формулы -S(О)-алкил, причем алкильная группа имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "Cn-m алкилсульфонил" относится к группе формулы -S (О) 2~алкил, причем алкильная группа имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "амино" относится к группе формулы -NH2.
В контексте данного документа, термин "карбамид" относится к группе формулы -C(0)NH2.
В контексте данного документа, термин "карбонил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к группе -С(=0)-, которая также может быть написана как С(О).
В контексте данного документа, термин "карбокси" относится к группе -С(О)ОН.
В контексте данного документа, термин "циано-С1_3 алкил" относится к группе формулы - (Ci-з алкилен) -CN.
В контексте данного документа, термин "HO-Ci_3 алкил" относится к группе формулы - (Ci-з алкилен)-ОН.
В контексте данного документа, термин "HO-CI-З алкил" относится к группе формулы -(CI-З алкилен)-ОН.
В контексте данного документа, термин "ди(Cn_m-алкил)амино" относится к группе формулы -N(алкил)2г причем каждая из двух алкильных групп имеет, независимо, от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждая алкильная группа независимо имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "ди(Сп-т-алкил)карбамид" ОТНОСИТСЯ К группе формулы -С(О)N(алкил)2г причем каждая из двух алкильных групп имеет, независимо, от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, каждая алкильная группа независимо имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, "галоген" относится к F, С1, Вг или I. В некоторых вариантах реализации изобретения, галоген представляет собой F, С1 или Вг. В некоторых вариантах реализации изобретения, галоген представляет собой F или С1.
В контексте данного документа, "Cn_m галогеналкокси" относится к группе формулы -О-галогеналкил, имеющей от п до m атомов углерода. Пример галогеналкокси-группы представляет собой OCF3. В некоторых вариантах реализации изобретения, галогеналкокси-группа является только фторированной. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "Cn-m галогеналкил", используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к алкильной группе, имеющей от одного атома
галогенгена до 2s+l атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, где "s" представляет собой количество атомов углерода в алкильной группе, причем алкильная группа имеет от п до m атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, галогеналкильная группа является только фторированной. В некоторых вариантах реализации изобретения, алкильная группа имеет от 1 до б, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.
В контексте данного документа, "циклоалкил" относится к неароматическим циклическим углеводородам, включая циклизованные алкильные и/или алкенильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированные кольца) группы и спироциклы. Образующие кольцо атомы углерода циклоалкильной группы могут быть необязательно замещены оксо или сульфидо (например, С (О) или C(S) ) . Также в определение циклоалкила включены фрагменты, которые имеют одно или более ароматических колец, конденсированных (то есть имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензо или тиенилпроизводные циклопентана, циклогексана и тому подобное. Циклоалкил, содержащий конденсированное ароматическое кольцо, может быть присоединен через любой образующий кольцо атом, включая образующий кольцо атом конденсированного ароматического кольца. Циклоалкильные группы могут иметь 3, 4, 5, б, 7, 8, 9 или 10 образующих кольцо атомов углерода (С3_ю). В некоторых вариантах реализации изобретения, циклоалкил является С3_ю моноциклическим или бициклическим циклоалкилом. В некоторых вариантах реализации изобретения, циклоалкил представляет собой Сз-7 моноциклический циклоалкил. В некоторых вариантах реализации изобретения, циклоалкил представляет собой Сз_ю моноциклический или бициклический неароматический карбоцикл, который необязательно имеет кольцевые члены, которые имеют замещение оксо (=0) или сульфидо (=S), и который необязательно имеет фенил или 5-б-членный ароматический гетероцикл, конденсированный с неароматической частью кольца, в котором гетероцикл имеет 1-3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, S или О. В некоторых
вариантах реализации изобретения, циклоалкил представляет собой
С3-7 моноциклический неароматический карбоцикл, который
необязательно имеет кольцевые члены, которые имеют замещение
оксо (=0) или сульфидо (=S) и который необязательно имеет фенил
или 5-б-членный ароматический гетероцикл, конденсированный с
неароматической частью кольцевой структуры, в которой гетероцикл
имеет 1-3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, S или О. В
некоторых вариантах реализации изобретения, циклоалкил
представляет собой С3-7 моноциклический циклоалкил. Примеры
циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил,
циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил,
циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил и т. п. В некоторых вариантах реализации изобретения, циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В контексте данного документа, термин "арил," используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к ароматической углеводородной группе, которая может быть моноциклической или полициклической (например, с 2, 3 или 4 конденсированными кольцами). Примеры арильных колец включают, но не ограничиваются ими, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т. п. В некоторых вариантах реализации изобретения, арильные группы имеют от б до 10 атомов углерода или б атомов углерода. В некоторых вариантах реализации изобретения, арильная группа представляет собой моноциклическую или бициклическую группу. В некоторых вариантах реализации изобретения, арильная группа представляет собой фенил или нафтил. В некоторых вариантах реализации изобретения, арильная группа представляет собой фенил.
В контексте данного документа, термин "фенилен", относится к двухвалентной фенильной связывающей группе. В некоторых вариантах реализации изобретения, фенилен необязательно замещен, как описано в данном документе.
В контексте данного документа, "гетероарил" относится к
моноциклическому или полициклическому ароматическому
гетероциклу, содержащему по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, выбранный из серы, кислорода и азота. В некоторых вариантах реализации изобретения, гетероарильное кольцо имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатомных кольцевых члена, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах реализации изобретения, любой образующий кольцо N в гетероарильном фрагменте может представлять собой N-оксид. В одном варианте реализации изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-10 членную гетероарильную группу. В другом варианте реализации изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-6 членную гетероарильную группу. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероарильная группа представляет собой моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 образующих кольцо атомов, в которой от 1 до 4 образующих кольцо атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из N, О и S, где N и S в качестве кольцевых членов каждый необязательно окисляется, углеродные члены кольца могут быть необязательно заменены карбонилом. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения гетероарильная группа представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 5 до б образующих кольцо атомов, в которой от 1 до 4 образующих кольцо атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из N, О и S, где N и S в качестве кольцевых членов каждый необязательно окисляется, углеродные члены кольца могут быть необязательно заменены карбонилом.
В некоторых вариантах реализации изобретения, гетероарил представляет собой пятичленное или шестичленное гетероарильное кольцо. Пятичленное гетероарильное кольцо представляет собой гетероарил с кольцом, имеющим пять кольцевых атомов, в котором один или более (например, 1, 2 или 3) кольцевых атомов независимо выбраны из N, О и S. Иллюстративные примеры пятичленных гетероарилов представляют собой тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, 1,2,3
тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-
тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазолил, 1,3,4-
тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил. Шестичленное гетероарильное
кольцопредставляет собой гетероарил с кольцом, имеющим шесть
кольцевых атомов, в котором один или более (например, 1, 2 или
3) кольцевых атомов независимо выбраны из N, О и S.
Иллюстративные примеры шестичленных гетероарилов представляют
собой пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, пиридон,
урацил и пиридазинил. В некоторых вариантах реализации
изобретения, пиридон замещен, например, 1-метилпиридин-2(1Н)-он
и 1-фенилпиридин-2(1Н)-он. В некоторых вариантах реализации
изобретения, урацил замещен, например, фенилом, изопропилом и
пиридинилом. В некоторых вариантах реализации изобретения,
урацил замещен фенилом и изопропилом, например, 1-изопропил-2,4-
диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин. В некоторых
вариантах реализации изобретения, урацил замещен пиридинилом и изопропилом, например, 1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3, 4-тетрагидропиримидин.
В контексте данного документа, термин "гетероарилен" относится к двухвалентной гетероарильной связывающей группе. В некоторых вариантах реализации изобретения, гетероарилен необязательно замещен, как описано в данном документе.
В контексте данного документа, "гетероциклоалкил" относится
к неароматическим моноциклическим или полициклическим
гетероциклам, имеющим один или более образующих кольцо
гетероатомов, выбранных из О, N или S. В гетероциклоалкил входят
моноциклические 4-, 5-, б-, 7-, 8-, 9- или 10-членные
гетероциклоалкильные группы. Гетероциклоалкильные группы могут
также включать спироциклы. Примеры гетероциклоалкильных групп
включают пирролидин-2-он, 1,З-изоксазолидин-2-он, пиранил,
тетрагидропиран, оксетанил, азетидинил, морфолино, тиоморфолино,
пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил,
пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил,
оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, азепанил,
бензазепин и т. п. Образующие кольцо атомы углерода и
гетероатомы гетероциклоалкильной группы, могут быть
необязательно замещены оксо или сульфидо (например, С(О), S (О) , C(S) или S(0)2, итд.). Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена через образующий кольцо атом углерода или образующий кольцо гетероатом. В некоторых вариантах реализации изобретения, гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных связей. В некоторых вариантах реализации изобретения, гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 2 двойных связей. Также в определение гетероциклоалкила входят фрагменты, которые имеют одно или более ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензо или тиенил производные пиперидина, морфолина, азепина и т. д. Гетероциклоалкильная группа, содержащая конденсированное ароматическое кольцо, может быть присоединена через любой образующий кольцо атом, включая образующий кольцо атом конденсированного ароматического кольца. В некоторых вариантах реализации изобретения, гетероциклоалкил представляет собой морфолиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, дигидропирановое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, тетрагидропиридиновое, азетидиновое кольцо или тетрагидрофурановое кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероцилоалкильная группа представляет собой моноциклическое или бициклическое неароматическое кольцо или кольцевую систему, имеющую от 4 до 10 образующих кольцо атомов, причем от 1 до 4 образующих кольцо атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из N, О и S, где N и S в качестве кольцевых элементов, каждый необязательно окисляется, углеродные члены кольца могут быть необязательно заменены карбонилом, и гетероциклоалкил может быть необязательно конденсирован с 5-б-членным гетероарильным или фенильным кольцом, причем 5-б-членный гетероарил может иметь 1-3 гетероатомных кольцевых члена, независимо выбранных из N, S и О. В другом варианте реализации изобретения гетероциклоалкильная группа представляет собой моноциклическую неароматическую кольцевую или кольцевую систему, имеющую от 4 до б образующих кольцо атомов, где от 1 до 2 образующих кольцо атомов
представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из N, О и S, где N и S как кольцевые члены могут быть необязательно замещены карбонилом, а гетероциклоалкильная группа может быть необязательно конденсирована с 5-б-членным гетероарильным или фенильным кольцом, причем 5-б-членный гетероарил может иметь 1-3 гетероатомные кольцевые члены, независимо выбранные из N, S и О. В некоторых вариантах реализации изобретения, 10-членная гетероциклоалкильная группа представляет собой 7,8-дигидрохинолин-2, 5(1Н, 6Н)-дион. В некоторых вариантах реализации изобретения, б-членная гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперидинил, пиперазинил или тетрагидропиранил.
В некоторых вариантах реализации изобретения, арильная
группа (например, фенил), гетероарильная группа,
гетероциклоалкильная группа или циклоалкильная группа в контексте данного документа (например, в переменных СуА1, СуА2, СуАЗ, Сус итд.) может представлять собой терминальную группу или внутреннюю группу (например, двухвалентный линкер). В некоторых вариантах реализации изобретения, термины арил, гетероарил, гетероциклоалкил и циклоалкил и их соответствующие термины арилен, гетероарилен, гетероциклоалкилен и циклоалкилен используются взаимозаменяемо. Специалист в данной области техники легко узнает, является ли такая группа терминальным заместителем или линкером на основе данной структуры, заместителями, описанными в данном документе и контексте, в котором появляется такой термин. Например, даже если в описании может быть перечислен фенил, приведенные в определении переменные, например СуА2, в зависимости от замещенной структуры, описание также охватывает фениленовые группы.
В контексте данного документа, "Cn-m циклоалкил-С0-р алкилен" относится к группе формулы -алкилен-циклоалкил, причем циклоалкильная группа имеет отп до m кольцевых членов и алкиленовая группаимеет от о до р атомов углерода.
В контексте данного документа, "Cn_m гетероциклоалкил-со_р алкилен" относится к группе формулы -алкилен-гетероциклоалкил,
причем гетероциклоалкильная группа имеетот п до m кольцевых членов и алкиленовая группа имеет от о до р атомов углерода.
В контексте данного документа, "фенил-С0-р алкилен" относится к группе формулы-алкилен-фенил, причем алкиленовая группа имеет от о до р атомов углерода.
В контексте данного документа, "Cn_m арил-С0_р алкилен" относится к группе формулы -алкилен-арил, причем арильная группа имеет от п до м кольцевых членов и алкиленовая группа имеет от о до р атомов углерода.
В контексте данного документа, "Cn_m гетероарил-со_р алкилен" относится к группе формулы -алкилен-гетероарил, причем гетероарильная группа имеет от п до м кольцевые члены и алкиленовая группа имеет от о до р атомов углерода.
В контексте данного документа, термин "оксо" относится к атому кислорода в качестве двухвалентного заместителя, образующему карбонильную группу при присоединении к углероду (например, С=0) или присоединенному к гетероатому, образующему сульфоксидную или сульфоновую группу.
В определенных местах определения или варианты реализации изобретения относятся к конкретным кольцам (например, азетидиновому кольцу, пиридиновому кольцу и т. д.). Если не указано иное, данные кольца могут быть присоединены к любому кольцевому элементу при условии, что валентность атома не будет превышена. Например, кольцо азетидина может быть присоединено в любом положении кольца, тогда как пиридин-3-ильное кольцо присоединено в 3-м положении.
Соединения, описанные в данном документе, могут быть асимметричными (например, с одним или более стереоцентрами). Все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, включены, если не указано иное. Соединения по данному изобретению, которые содержат асимметрически замещенные атомы углерода, могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных материалов известны в данной области техники, такие как разделение рацемических смесей или
стереоселективный синтез. В описанных в данном документе соединениях также могут присутствовать многие геометрические изомеры олефиновых, C=N двойных связей и т.п. Все такие стабильные изомеры предусмотрены в данном описании. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений по данному изобретению описаны и могут быть выделены в качестве соединений изомеров или в виде отдельных изомерных форм. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение имеет (R)-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение имеет (S)- конфигурацию.
Разделение рацемических смесей соединений может быть осуществлено любым из многочисленных методов, известных в данной области техники. Иллюстративный пример метода включает фракционную рекристаллизацию с использованием хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной солеобразующей органической кислотой. Подходящими разделяющими агентами для методов фракционной рекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как D и L формы винной кислоты, диацетилвинная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как Р -камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, подходящие для методов дробной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы а-метилбензиламина (например, формы S и R или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинола, норэфедрина, эфедрина, N-метилэфедрина, циклогексилэтиламина, 1,2 -диаминоциклогексана и т. п.
Разделение рацемических смесей также может быть проведено элюированием на колонке, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящая композиция растворителя для элюирования может быть определена специалистом в данной области техники.
Соединения, представленные в данном документе, также включают таутомерные формы. Таутомерные формы являются результатом замены одной связи с соседней двойной связью вместе
с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые представляют собой изомерные состояния протонирования, имеющие одну и ту же эмпирическую формулу и общий заряд. Пример прототропных таутомеров включают кето-енольные пары, пары амид-имидиновая кислота, лактам-лактимные пары, енамин-иминовые пары и кольцевые формы, где протон может занимать два или более положения гетероциклической системы, например, 1Н- и ЗН-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или стерически закрыты в одной форме путем соответствующего замещения.
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть находиться вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть выделены.
В некоторых вариантах реализации изобретения, получение соединений может включать прибавление кислот или оснований для воздействия, например, на катализ желаемой реакции или образование солевых форм, таких как кислотно-аддитивные соли.
Примеры кислот могут быть неорганическими или органическими
кислотами и включают, но не ограничиваются ими, сильные и слабые
кислоты. В некоторых примерах кислоты включают соляную кислоту,
бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту,
п-толуолсульфоновую кислоту, 4-нитробензойную кислоту,
метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту,
трифторуксусную кислоту и азотную кислоту. Некоторые слабые кислоты включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, бутановую кислоту, бензойную кислоту, винную кислоту, пентановую кислоту, гексановую кислоту, гептановую кислоту, октановую кислоту, нонановую кислоту и декановую кислоту.
Примеры оснований включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия. Некоторые примеры сильных оснований включают, но не ограничиваются ими, гидроксид, алкоксиды, амиды металлов, гидриды металлов, диалкилламиды
металлов и ариламины, причем; алкоксиды включают литиевые, натриевые и калиевые соли метил-, этил- и т-бутил-оксидов; амиды металлов включают амид натрия, амид калия и амид лития; гидриды металлов включают гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития; и диалкиламиды металлов включают литиевые, натриевые и калиевые соли метил-, этил-, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, триметилсилил и циклогексил-замещенных амидов.
В некоторых вариантах реализации изобретения, приведенные в данном документе соединения или их соли, по существенно выделены. Под "по существу выделены" подразумевается, что соединение, по меньшей мере, частично или существенно отделено от среды, в которой оно образовалось или было обнаружено. Частичное разделение может включать, например, композицию, обогащенную указанными в данном документе соединениями. Существенное разделение может включать композиции, содержащие по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 7 0%, по меньшей мере около 8 0%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99% мае. соединений, представленных в данном документе, или их соли. Способы выделения соединений и их солей являются рутинными в данной области техники.
Соединения по данному изобретению могут также включать все изотопы атомов, встречающиеся в промежуточных соединениях или конечных соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Один или более атомов, составляющих соединения по данному изобретению могут быть заменены или замещены изотопами атомов встречающихся в природе или не распространенных в природе. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение содержит по меньшей мере один атом дейтерия. Например, один или более атомов водорода в соединении по данному изобретению могут быть заменены или замещены дейтерием. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение содержит два или более атома дейтерия. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение содержит 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов дейтерия.
Синтетические методы введения изотопов в органические соединения известны в данной области техники.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может давать определенные терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, например, увеличение периода полувыведения in vivo или снижение дозировки и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. (A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308312) .
В контексте данного документа термин "соединение" означает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур. Соединения, идентифицированные по названию или структуре в виде одной конкретной таутомерной формы, предназначены для включения других таутомерных форм, если не указано иное.
Фраза "фармацевтически приемлемая", используется в данном документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для применения для приведения в контакт с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением пользы/риска.
Данная заявка также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном документе. Данное описание также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном документе. В контексте данного документа, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным описанных соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем превращения существующей кислоты или основания в ее солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амин; щелочные или органические соли кислых остатков, таких как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению включают принятые нетоксичные соли исходного
соединения, образованного, например, из нетоксичных
неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу принятыми химическими методами. Как правило, такие соли могут быть получены путем введения в реакцию формы свободной кислоты или основания указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси их двух; обычно предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (ACN). Списки подходящих солей находятся в Remington Pharmaceutical Sciences, Не изд., Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, 1985, с. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждая из которых включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
Следующие аббревиатуры могут быть использованы в данном
документе: АсОН (уксусная кислота); Ас20 (уксусный ангидрид);
водн. (водный); атм. (атмосфера(ы)); Вое (t-бутоксикарбонил);
шир (широкий); Cbz (карбоксибензил); расч. (рассчитанный); д
(дублет) ; дд (дублет дублетов) ; ДХМ (дихлорметан) ; DEAD
(диэтилазодикарбоксилат) ; DIAD (IV, IV'-диизопропил
азодикарбоксилат) ; DIPEA (IV^IV-диизопропилэтиламин) ; ДМФА (N,N-диметилформамид) ; Et (этил) ; EtOAc (этилацетат) ; г (грамм (ы) ) ; ч (час (ы) ) ; HATU (IV, N, N', IV'-тетраметил-О- (7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат); НС1 (соляная кислота); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); Гц (герцы); J (константа спин-спинового взаимодействия); ЖХМС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия); m (мультиплет); М (молярный); мХПБК (3-хлорпероксибензойная кислота); MgSC> 4 (сульфат магния); МС (масс-спектрометрия); Me (метил); MeCN (ацетонитрил); МеОН (метанол); мг (милиграмм(ы)); мин. (минута (ы) ) ; мл (милилитр (ы) ) ; ммоль (милимоль (и) ) ; N (нормальный); ЫаНСОз (гидрокарбонат натрия); NaOH (гидроксид натрия) ; Na2SC> 4 (сульфат натрия) ; NH4C1 (хлорид аммония) ; NH4OH (гидроксид аммония); нМ (наномолярный); ЯМР (спектроскопия
Ядерного магнитного резонанса) ; OTf (г,г1фторметансульфонат) ; Pd (палладий); Ph (фенил); пМ (пикомолярный); РМВ (пара-метоксибензил), РОС13 (фосфорилхлорид); ОФ-ВЭЖХ (обращенно-фазная высокоэффективная жидкостная хроматография); с (синглет); т (триплет или третичный); TBS (трет-бутилдиметилсилил); трет (третичный); тт (триплет триплетов); t-Bu (трет-бутил); ТФК (трифторуксусная кислота); ТГФ (тетрагидрофуран); мкг (микрограмм(ы) ) ; мкл (микролитр(ы) ) ; мкМ (микромолярный) ; % мае. (массовая доля).
В контексте данного документа, термин "клетка" относится к клетке in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах реализации изобретения, клетка ex vivo может быть частью образца ткани, вырезанного из организма, такого как млекопитающее. В некоторых вариантах реализации изобретения, клетка in vitro может быть клеткой в клеточной культуре. В некоторых вариантах реализации изобретения, клетка in vivo является клеткой, живущей в организме, таком как млекопитающее.
В контексте данного документа, термин "приведение в контакт" относится к объединению указанных фрагментов в системе
in vitro или в системе in vivo. Например, "приведение в контакт" ТАМ-киназ с соединением по данному описанию включает введение соединения по данному изобретению индивидууму или пациенту, например человеку, имеющему ТАМ, а также, например, введение соединения по данному изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий ТАМ-киназы.
В контексте данного документа, термин "индивидуум" или "пациент", используемый взаимозаменяемо, относится к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей.
В контексте данного документа, фраза "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лекарственный ответ в ткани, системе,
животном, индивидууме или человеке, которые ищут исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой врач.
В контексте данного документа термин "лечащий" или
"лечение" относится к 1) ингибированию заболевания; например,
ингибирование заболевания, патологического состояния или
расстройства у индивидуума, который испытывает или проявляет
патологию или симптоматику заболевания, патологического
состояния или расстройства (т. е. останавливает дальнейшее
развитие патологии и/или симптоматики) или 2) облегчает ход
заболевания; Например, облегчение заболевания, патологического
состояния или расстройства у человека, который испытывает или
проявляет патологию или симптоматику заболевания,
патологического состояния или расстройства (т. е., обращение патологии и/или симптоматики).
В контексте данного документа термин "предотвращение" или "профилактика" относится к предотвращению заболевания; Например, предотвращение заболевания, патологического состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, патологическому состоянию или расстройству, но еще не испытывает или не обнаруживает патологию или симптоматику заболевания.
Синтез
Предложенные в данном документе соединения, включая их соли, могут быть получены с использованием известных методов органического синтеза и в соответствии с различными возможными методами синтеза.
Реакционные смеси для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть проведены в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть по существу нереакционноспособными по отношению к исходным веществам (реагентам), промежуточным продуктам или продуктам при температурах, при которых проводят реакции, например, температур, которые могут варьироваться от температуры замораживания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или в смеси
более одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны квалифицированным специалистом.
Получение соединений, предложенных в данном документе, может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Специалист в данной области техники может легко определить необходимость защиты и снятия защиты и выбора подходящих защитных групп. Химия защитных групп может быть найдена, например, в T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), включенной в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
Ход реакций можно контролировать в соответствии с любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно контролировать с помощью спектроскопических средств, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, гН или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-спектроскопия в видимом диапазоне) или масс-спектрометрия или хроматография, такая как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Выражения "температура окружающей среды", "комнатная температура" и "комн. темп.", используемые в данном документе, понимаются в контексте данной области техники и в общем относятся к температуре, например, температуре реакции, то есть температуре в помещении, при которой проводят реакцию, например,
температуру от около 2 0 °С до около 3 0 °С.
Соединения, описанные в данном документе, могут быть получены специалистом в данной области техники путями, известными в литературе, и в соответствии с различными возможными методами синтеза. Пример синтетических методов получения соединений по данному изобретению предложены на Схеме 1 ниже.
Реакционные смеси для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены в подходящих
растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть по существу нереакционноспособными по отношению к исходным веществам (реагентам), промежуточным продуктам или продуктам при температурах, при которых проводят реакции, например, температурах, которые могут варьироваться от температуры замораживания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или в смеси более одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны квалифицированным специалистом.
Получение соединений, предложенных в данном документе, может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Специалист в данной области техники может легко определить необходимость защиты и снятия защиты и выбора подходящих защитных групп. Химия защитных групп может быть найдена, например, в T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк (1999), включенной в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
Ход реакций можно контролировать в соответствии с любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно контролировать с помощью спектроскопических средств, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, гН или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-спектроскопия в видимом диапазоне) или масс-спектрометрия или хроматография, такая как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Выражения "температура окружающей среды", "комнатная температура" и "комн. темп.", используемые в данном документе, понимаются в контексте данной области техники и в общем относятся к температуре, например, температуру реакции, то есть температуре в помещении, в которой проводят реакцию, например, температуре от около 20 °С до около 30 °С.
Соединения, описанные в данном документе, могут быть получены специалистом в данной области техники согласно путями, известными в литературе. Соединение Формулы I может быть получено в соответствии со Схемой 1. Соединения (i) могут быть получены стандартным кросс-сочетанием Сузуки бромидов (i-a) с бороновыми кислотами или их эфирами (i-b), где R1 содержит алкениленовые функциональные группы. Каталитическое гидрирование функциональной группы R1 с использованием Pd на угле или другого подходящего катализатора может затем позволить получить соединения (ii) где R1 содержит алкиленовую функциональную группу. Селективное бромирование соединения (11) с использованием, например, NBS, дает бромиды (iii), которые затем непосредственно обрабатывают бороновыми кислотами или их эфирами (iv), например, в стандартных условиях кросс-сочетания Сузуки, с получением соединений Формулы I. В ином случае, соединения Формулы I могут быть получены путем кросс-сочетания Сузуки бромидов (iii) с бороновыми кислотами или их эфирами (v) с последующей реакцией полученных аминов (vi) с карбоновой кислотой (vii) и подходящим конденсирующим реагентом, таким как HATU или ВОР.
Схема 1
где R = алкенилен
Сузуки
НО Сув
О (уЩ
\ B-Cyc^NH liv) О
Изобретение будет описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие примеры предлагаются для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко узнают множество некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить практически те же результаты. Было найдено, что соединения примеров являются ингибиторами ТАМ-киназ, как описано ниже.
Препаративная ЖХ-МС очистка некоторых полученных соединений была выполнена с помощью масс-нацеленных системах фракционирования Waters. Базовая установка оборудования, протоколы и программное обеспечение для управления данными системами подробно описаны в литературе. См., например, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Hague, A. Combs,
J. СотЫ. Спет., 5, 670 (2003); и "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem. , 6, 874883 (2004). Разделенные соединения обычно подвергали аналитической жидкостной хроматографической масс-спектрометрии
(ЖХМС) для проверки чистоты при следующих условиях: прибор; серия Agilent 1100, ЖХ/МС, Column: Waters Sunfire(tm) Ci8 размер частиц 5 мкм, 2,1x5,0 мм, Буферы: подвижная фаза А: 0,025% ТФК в воде и подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент от 2% до 80% В в 3 минуты при скорости потока 2,0 мл/минута.
Некоторые из полученных соединений также разделяли в шкале
препаративной загрузки с помощью обращенно-фазной
высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) с
детектором МС или флэш-хроматографией (силикагель), как указано
в Примерах. Типовая препаративная обращенно-фазная
высокоэффективная жидкостная хроматография (ОФ-ВЭЖХ)::
очистка при рН=2: Waters Sunfire(tm) Ci8 размер частиц 5 мкм, колонка 19x100 мм, элюируя подвижной фазой А: 0,1% ТФК
(трифторуксусная кислота) в воде и подвижной фазой В: ацетонитрил; скорость потока была равна 30 мл/минута, коэффициент разделения оптимизировали для каждого соединения, используя типоспецифическую оптимизацию метода, описанную в литературе [См. "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Обычно используемая скорость потока с колонками 30x100 мм была равна 60 мл/минута.
очистка при рН=10: Waters XBridge Cis размер частиц 5 мкм, колонка 19x100 мм, элюируя подвижной фазой А: 0,15% NH4OH в воде и подвижной фазой В: ацетонитрил; скорость потока была равна 30 мл/минута, коэффициент разделения оптимизировали для каждого соединения, используя типоспецифическую оптимизацию метода, описанную в литературе [См. "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)].
Обычно используемая скорость потока с колонками 30x100 мм была равна 60 мл/минута. ТАМ-киназы
Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют собой белки клеточной поверхности, которые передают сигналы из внеклеточной среды в клеточную цитоплазму и ядро для регулирования клеточных событий, таких как выживание, рост, пролиферация, дифференцировка, адгезия и миграция. Все RTK содержат внеклеточный лигандный связывающий домен и цитоплазматический белковый тирозинкиназный домен. Связывание лиганда приводит к димеризации RTK, которая запускает активацию цитоплазматической киназы и инициирует нисходящие сигнальные пути передачи. RTK можно классифицировать по отдельным подсемействам на основе их сходства в последовательности. Подсемейство ТАМ состоит из трех RTK, включая TYR03, AXL и MER (Graham et al. , 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785; и Linger et al. , 2008, Oncogene 32, 3420-3431) . ТАМ-киназы характеризуются внеклеточным лиганд-связывающим доменом, состоящим из двух иммуноглобулиноподобных доменов и двух доменов фибронектина III типа. Для лигандов ТАМ были идентифицированы два лиганда, специфичную задержку для пролиферации б (GAS6) и белок S (ProS). GAS6 может связываться с и активировать все три киназы ТАМ, тогда как ProS является лигандом для MER и TYR03 (Graham et al. , 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785).
ТАМ-киназы чрезмерно экспрессируются во многих видах рака и играют важную роль в инициировании и поддержании опухоли; поэтому ингибирование ТАМ представляет собой привлекательный подход для нацеливания на другой класс онкогенных RTK (Graham et al. , 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785; и Linger et al. , 2008, Oncogene 32, 3420-3431).
Axl первоначально был идентифицирован как трансформирующий ген из ДНК пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (О'Bryan et al., 1991, Molecular и cellular biology 11, 5016-5031). GAS6 связывается с Axl и индуцирует последующее аутофосфорилирование и активацию Axl-тирозинкиназы. Axl активирует несколько
нисходящих сигнальных путей, включая PI3K-Akt, Raf-MAPK, PLC-PKC (Feneyrolles et al., 2014, Molecular cancer therapeutics 13, 2141-2148; Linger et al. , 2008, Oncogene 32, 3420-3431). AXL чрезмерно экспрессируется или усиливается при различных злокачественных новообразованиях, включая рак легких, рак предстательной железы, рак толстой кишки, рак молочной железы, меланому и карциному почек (Linger et al. , 2 008, Oncogene 32, 3420-3431). Чрезмерная экспрессия AXL коррелирует с плохим прогнозом (Linger et al., 2008, Oncogene 32, 3420-3431). В результате активация AXL способствует выживанию раковых клеток, пролиферации, ангиогенезу, метастазированию и устойчивости к химиотерапии и нацеленной терапии. AXL-нокдаун или AXL-антитело могут ингибировать миграцию рака молочной железы и рака НМРЛ in vitro и блокировать рост опухоли в ксенотрансплантатных моделях опухоли (Li et al., 2009, Oncogene 28, 3442-3455). В раковых клетках поджелудочной железы ингибирование AXL снижает клеточную пролиферацию и выживание (Koorstra et al., 2009, Cancer biology & therapy 8, 618-626) . При раке предстательной железы ингибирование AXL уменьшает миграцию клеток, инвазию и пролиферацию (Tai et al. , 2008, Oncogene 27, 4044-4055) . Кроме того, чрезмерная экспрессия или амплификация AXL является основным механизмом устойчивости к ингибиторам EGFR клетками рака легких и ингибирование AXL может изменить устойчивость (Zhang et al., 2012, Nature genetics 44, 852-860).
Мер первоначально был идентифицирован как фосфо-белок из библиотеки экспрессии лимфобластоида (Graham et al., 1995, Oncogene 10, 2349-2359). Оба GAS6 и ProS могут связываться с Мег и индуцировать фосфорилирование и активацию Mer-киназы (Lew et al. , 2014. eLife, 3:e03385) . Подобно Axl, активация Мег также опосредует нисходящие сигнальные пути, включая PI3K-Akt и Raf-MAPK (Linger et al. , 2008, Oncogene 32, 3420-3431). MER чрезмерно экспрессируется во многих раковых образованиях, включая множественную миелому, желудочную, предстательную, молочную, меланому и рабдомиосаркому (Linger et al. , 2 008, Oncogene 32, 3420-3431) . Нокдаун MER ингибирует множественный рост клеток миеломы in vitro и в ксенотрансплантатных моделях
(Waizenegger et al., 2014, Leukemia, 1-9). При остром миелоидном лейкозе нокдаун MER вызывал апоптоз, уменьшалось образование колоний и увеличивалась выживаемость в мышиной модели (Lee-Sherick et al. , 2013, Oncogene 32, 5359-5368) . Ингибирование MER увеличивало апоптоз, уменьшало образование колоний, повышало химиочувствительность и уменьшало рост опухоли в НМРЛ (Linger et al. , 2013, Oncogene 32, 3420-3431) . Аналогичные эффекты наблюдаются при нокдауне MER в меланоме (Schlegel et al., 2013) и глиобластоме (Wang et al., 2013, Oncogene 32, 872-882) .
ТугоЗ был первоначально идентифицирован с помощью исследования клонирования на основе ПЦР (Lai и Lemke, 1991, Neuron б, 691-704). Оба лиганда, GAS6 и ProS, могут связываться с и активировать ТугоЗ. TYR03 также играет роль в развитии и пролиферации рака. TYR03 чрезмерно экспрессируется в клетках меланомы, а нокдаун TYR03 индуцирует апоптоз в этих клетках
(Demarest et al., 2013, Biochemistry 52, 3102-3118).
В дополнение к своей роли трансформирующих онкогенов, ТАМ-киназы стали потенциальными объектами иммунной онкологии. Достоверные клинические ответы на блокировку иммунной контрольной точки, наблюдаемые у пациентов с раком, ясно указывают на то, что иммунная система играет решающую роль в инициировании и поддержании опухоли. Генетические мутации из раковых клеток могут обеспечить разнообразный набор антигенов, которые иммунные клетки могут использовать, чтобы отличить опухолевые клетки от их нормальной аналогии. Тем не менее, раковые клетки разработали несколько механизмов для предотвращения иммунного эпиднадзора у хозяина. Фактически, одним из признаков рака человека является его способность избегать иммунного разрушения. Раковые клетки могут индуцировать иммунно-подавляющее микроокружение, способствуя образованию М2-опухолевых макрофагов, миелоидных супрессорных клеток (MDSC) и регуляторных Т-клеток. Раковые клетки могут также продуцировать высокие уровни иммунных контрольных контрольных белков, таких как PD-L1, для индуцирования агонии или истощения Т-клеток. Теперь ясно, что опухоли кооптируют определенные пути иммунной контрольной точки как основной механизм иммунной резистентности
(Pardoll, 2012, Cancer 12, 252-264). Противодействие этим отрицательным регуляторам функции Т-клеток антителами показало поразительную эффективность в клинических испытаниях ряда злокачественных новообразований, включая развитую меланому, немелкоклеточный рак легкого и мочевого пузыря. Хотя эти методы лечения показали обнадеживающие результаты, не все пациенты показывают противоопухолевый ответ, предполагая, что другие иммунно-подавляющие пути также могут быть важными.
Было показано, что ТАМ- киназы функционируют как
контрольные точки для иммунной активации в опухолевой среде. Все
ТАМ-киназы экспрессируются в NK-клетках и ТАМ-киназы ингибируют
противоопухолевую активность NK-клеток. LDC12 67,
низкомолекулярный ингибитор ТАМ, активирует NK-клетки и
блокирует метастазы в опухолевых моделях с различными
гистологиями (Paolino et al. , 2014, Nature 507, 508-512) . Кроме
того, MER-киназа способствует активности макрофагов,
ассоциированных с опухолью, посредством повышенной секреции иммунных супрессирующих цитокинов, таких как IL10 и IL4, и снижения продуцирования иммуноактивирующих цитокинов, таких как IL12 (Cook et al., 2013, The Journal of clinical investigation 123, 3231-3242). Было показано, что ингибирование MER приводит к обратному эффекту. В результате MER нокаутные мыши устойчивы к образованию опухолей PyVmT (Cook et al. , 2013, The Journal of clinical investigation 123, 3231-3242). Роль ТАМ-киназ в иммунном ответе также подтверждается исследованиями нокаутированных мышей. ТАМ трижды нокаутные мыши (ТКО) жизнеспособны. Однако у этих мышей наблюдались признаки аутоиммунного заболевания, включая увеличение селезенки и лимфатических узлов, производства аутоантител, опухшие ноги и суставы, поражение кожи и системная красная волчанка (Lu и Lemke, 2001, Science 293, 306-311) . Это согласуется с фенотипом нокаута для одобренных целей иммунной онкологии, таких как CTLA4 и PD-1. У мышей с нокаутом CTLA-4 и PD-1 наблюдались признаки аутоиммунного заболевания, и эти мыши погибали в течение нескольких недель после рождения (Chambers et al., 1997,
Immunity 7, 885-895; и Nishimura et al., 2001, Science 291, 319322) .
Ингибирование ТАМ будет иметь не только прямую активность против неопластических клеток, но также активировать противораковый иммунный ответ. Таким образом, ингибиторы ТАМ представляют собой привлекательный подход для лечения рака в виде индивидуальных агентов. Кроме того, ингибиторы ТАМ могут быть смешаны с другими целевыми терапиями, химиотерапией, лучевыми или иммунотерапевтическими средствами для достижения максимальной эффективности в клинике.
Способы применения
Соединения по данному изобретению могут модулировать ингибирование активности ТАМ-киназ. Например, соединения по данному изобретению могут применять для ингибирования активности ТАМ-киназы в клетке, у индивидуума или пациента, нуждающегося в ингибировании активности ингибирования киназ, путем введения ингибирующего количества соединения по данному изобретению в клетку, индивидууму или пациенту.
В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения по данному изобретению являются селективными для ТАМ-киназ по отношению к одной или более других киназ. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения по данному являются селективными для ТАМ-киназ по отношению к другим киназам. В некоторых вариантах реализации изобретения, селективность 2-кратная или более, 3-кратная или более, 5-кратная или более, 10-кратная или более, 25-кратная или более, 50-кратная или более или 100-кратная или более.
Соединения по изобретению могут ингибировать один или более AXL, MER и TYR03. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения являются селективными для одной ТАМ-киназы по отношению к другой. "Селективный" означает, что соединение связывается с или ингибирует ТАМ-киназу с большей аффинностью или эффективностью, соответственно, по сравнению с контрольным ферментом, таким как другая ТАМ-киназа. Например, соединения могут быть селективными для AXL по отношению к MER и TYR03, селективными для MER по отношению к AXL и TYR03 или селективными
для AXL и MER по отношению к TYR03. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения ингибируют все члены семейства ТАМ (например, AXL, MER и TYR03) . В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения могут быть селективными для AXL и MER по отношению к TYR03 и другим киназам. В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном документе предложен способ ингибирования киназы AXL и MER, который включает приведение в контакт киназы AXL и MER с соединением, предложенным в данном документе или его фармацевтически приемлемой солью.
В качестве ингибиторов ТАМ-киназ соединения по данному изобретению пригодны для лечения различных заболеваний, связанных с аномальной экспрессией или активностью киназ ТАМ. Соединения, которые ингибируют киназы ТАМ, будут пригодны для обеспечения способа предотвращения роста или индуцирования апоптоза в опухолях, в частности, путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому предполагается, что соединения будут полезны при лечении или предотвращении пролиферативных расстройств, таких как рак. В частности, опухоли с активирующими мутантами рецепторных тирозинкиназ или усиление рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительны к данным ингибиторам.
В определенных вариантах реализации данное изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредуемого ТАМ-киназами у нуждающегося в этом пациента, включающему этап введения указанному пациенту соединения, предложенного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой композиции.
Например, соединения по данному изобретению пригодны при лечении рака. Пример раковых заболеваний включает рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, колоректальный рак, рак тонкого кишечника, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак ануса, рак эндометрия, рак желудка, рак головы и шеи (например, рак гортани, гортанной части глотки, носоглотки, ротоглотки, губы и рта), рак почек, рак печени (например, гепатоцеллюлярная карцинома, холангиоцеллюлярная карцинома), рак
легкого (например, аденокарцинома, мелкоклеточный рак легкого и
немелкоклеточные карциномы легких, мелкоклеточная и
немелкоклеточная карцинома, бронхиальная карцинома, бронхиальная аденома, плевропульмонарная бластома), рак яичников, рак предстательной железы, рак яичек, рак матки, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы (например, экзокринная панкреатическая карцинома), рак желудка, рак щитовидной железы, рак щитовидной железы, рак кожи (например, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, рак из клеток Меркеля) и рак мозга (например, астроцитома, медуллобластома, эпендимома, нейро-эктодермальные опухоли, опухоли шишковидной железы).
Другие виды рака, поддающиеся лечению с помощью соединений по данному изобретению, включают рак кости, внутриглазные виды рака, гинекологические раковые заболевания, рак эндокринной системы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак полового члена, рак гипофиза, трижды негативный рак молочной железы (TNBC) и вызванные окружающей средой раковые образования, в том числе индуцированные асбестом.
Другие примеры рака включают гематопоэтические злокачественные опухоли, такие как лейкоз или лимфома, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лимфома, лейкоз Т-клеток взрослых, В-клеточная лимфома, кожная Т-клеточная лимфома, острый миелолейкоз, ходжкинская или неходжкинская лимфома, миелопролиферативные новообразования (например, истинная полицитемия, существенная тромбоцитемия и первичный миелофиброз), макроглобулинемия Вальденстрема, волосатоклеточная лимфома, хроническая миелогенная лимфома, острая лимфобластная лимфома, связанные с СПИДом лимфомы и лимфома Беркитта.
Другие виды рака, поддающиеся лечению соединениями по данному изобретению, включают опухоли глаза, глиобластому, меланому, рабдосаркому, лимфосаркому и остеосаркому.
Соединения по данному изобретению могут также быть пригодны при ингибировании метастазирования опухолей.
В некоторых вариантах реализации изобретения, заболевания и признаки, которые поддаются лечению с применением соединений по
данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, гематологические раковые заболевания, саркомы, рак легких, рак желудочно-кишечного тракта, рак мочеполовой системы, рак печени, рак кости, рак нервной системы, гинекологические раковые заболевания и рак кожи.
Иллюстративные примеры гематологические раковые заболевания включают лимфомы и лейкозы, такие как острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелолейкоз (AML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) , (лимфома лимфоцитов), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), лимфому мантийных клеток (MCL), лимфому маргинальной зоны (MZL), неходжкинскую лимфому (включая рецидивирующую или рефрактерную НХЛ), фолликулярную лимфому (FL), лимфому Ходжкина, лимфобластную лимфому, миелопролиферативные заболевания (например, первичный миелофиброз (PMF), истинную полицитемию (PV), эссенциальный тромбоцитоз (ЕТ)), синдром миелодисплазии (MDS), острую лимфобластную лимфому Т-клеток (T-ALL), множественную миелому, кожную Т-клеточную лимфома, периферическую Т-клеточная лимфома, макроглобулинемию Вальденстрема, волосатоклеточную лимфому, хроническую миелогенную лимфому и лимфому Беркитта.
Иллюстративные примеры сарком включают хондросаркому, саркому Юинга, остеосаркому, рабдомиосаркому, ангиосаркому, фибросаркому, липосаркому, миксому, рабдомиому, рабдосаркому, фиброму, липому, гамартому и тератому.
Иллюстративные примеры рака легкого включают
немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак легкого,
бронхогенную карциному (плоскоклеточную, недифференцированных
мелких клеток, недифференцированных крупных клеток,
аденокарциному), альвеолярную (бронхиолярная) карциному, бронхиальную аденому, хондроматозную гамартому и мезотелиому.
Иллюстративные примеры рака желудочно-кишечного тракта
включают рак пищевода (плоскоклеточный рак, аденокарцинома,
лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома,
лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая
аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома,
карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки (аденокарцинома, трубчатая аденома, ворсистая аденома, гамартома, лейомиома), колоректальный рак и рак желчных протоков.
Иллюстративные примеры рака мочеполовой системы включают раковые заболевания почек (аденокарцинома, опухоль Вильмса
(нефробластома), карцинома почек), мочевого пузыря и уретры
(плоскоклеточный рак, транзиторно-клеточная карцинома,
аденокарцинома, уротелиальная карцинома), простаты
(аденокарцинома, саркома) и яичка (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальная клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома).
Иллюстративные примеры рака печени включают гепатому
(гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарциному,
гепатобластому, ангиосаркому, гепатоцеллюлярную аденому и гемангиому.
Иллюстративные примеры рака кости включают, например,
остеогенную саркому (остеосаркома) , фибросаркому,
злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (саркома ретикулярной клетки), множественную миелому, злокачественная гигантоклеточную хордому, остеохондрому (остеокартилагиозные экзостозы), доброкачественную хондрома, хондробластома, хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гигантоклеточные опухоли
Иллюстративные примеры рак нервной системы включает раковые образования черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, остеиты деформанты), менингиты (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), рак мозга (астроцитома, медуобластома, глиома, эпендимома, герминома (шишковидная болезнь), глиобластому, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому, врожденные опухоли) и спинного мозга (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома), а также нейробластому, болезнь Лермитта-Дюкло, новообразование
центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС и опухоль позвоночной оси.
Иллюстративные примеры гинекологических раковых образований включают рак матки (карцинома эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, дисплазия шейки матки), яичников (карцинома яичников (серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома), гранулозо-текальные опухоли, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (плоскоклеточный рак, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (язвенная карцинома, плоскоклеточный рак, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома) и фаллопиевых труб (карцинома).
Иллюстративные примеры раковых заболеваний кожи включают меланому, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, саркому Капоши, рак кожи клеток Меркеля, бородавчатые диспластические невусы, липому, ангиому, дерматофиброму и келоиды.
Иллюстративные примеры раковых заболевания головы и шеи включают глиобластому, меланому, рабдосаркому, лимфосаркому, остеосаркому, плоскоклеточную карциному, аденокарциному, рак полости рта, рак гортани, рак носоглотки, назальный и параназальный рак, рак щитовидной железы и паращитовидной железы.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном изобретении предложен способ лечения гепатоцеллюлярной карциномы у нуждающегося в ней пациента, включающий этап введения указанному пациенту соединения Формулы (I) или соединение, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или композиции, содержащих соединение Формулы (I) или соединение, описанное в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном изобретении предложен способ лечения рабдомиосаркомы, рака пищевода, рака молочной железы или рака головы или шеи у пациента, нуждающегося в этом, включающий этап введения указанному пациенту соединения Формулы (I) или соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически
приемлемой соли или композиции, содержащих соединение Формулы
(I) или соединение, описанное в данном документе.
В некоторых вариантах реализации изобретения, данное изобретение относится к способу лечения рака, в котором рак выбран из гепатоцеллюлярного рака, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, меланомы, мезотелиомы, рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака яичек, рака щитовидной железы, плоскоклеточного рака, глиобластома, нейробластома, рак матки и рабдосаркомы.
Нацеливание рецепторных тирозин киназ ТАМ может обеспечить терапевтический подход к лечению вирусных заболеваний (Т Shibata, et.al. The Journal of Immunology, 2014, 192, 35693581). В данном описании предложен собой способ лечения инфекций, таких как вирусные инфекции. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или любой из формул, описанных в данном документе, соединения, указанного в любом из пунктов формулы изобретения и описанного в данном документе, его соль. Примеры вирусов, вызывающих инфекции, поддающиеся лечению методами по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, вирус иммунодефицита человека, вирус папилломы человека, грипп, вирусы гепатита А, В, С или D, аденовирус, поксвирус, вирусы простого герпеса, цитомегаловирус человека, вирус острого респираторного синдрома, вирус эбола, вирус Марбурга и вирус кори. В некоторых вариантах реализации изобретения, вирусы, вызывающие инфекции, поддающиеся лечению способами по данному описанию, включают, но не ограничиваются ими, вирусы гепатита
(А, В или С), вирус герпеса (например, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II и CMV, Вирус Эпштейна Барра), аденовирус, вирус гриппа, флавивирусы (например, вирус Западного Нила, лихорадка денге, клещевой энцефалит, желтая лихорадка, вирус Зика), эховирус, риновирус, вирус Коксаки, корновирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус эпидемического паротита, ротавирус, вирус кори, вирус краснухи, парвовирус, вирус коровьей оспы, вирус HTLV, вирус лихорадки денге, папилломавирус, вирус моллюска, полиовирус, вирус бешенства, вирус JC и арбувирус энцефалита.
В некоторых вариантах реализации изобретения, в данном описании предложен способ лечения образования тромбов (J.M.E.M. Cosemans et.al. J. of Thrombosis и Haemostasis 2010, 8, 17971808 и A. Angelillo-Scherrer et.al. J. Clin. Invest. 2008, 118, 583-596).
Комбинированная терапия
Один или более дополнительных фармацевтических агентов или способов лечения, такие как, например, противовирусные агенты, химиотерапевтические средства или другие противораковые средства, иммуномодуляторы, иммунодепрессанты, радиационные, противоопухолевые и противовирусные вакцины, цитокиновая терапия (например, IL2, ГМ-КСФ и т.д.) и/или ингибиторы тирозинкиназы могут быть использованы в комбинации с соединениями Формулы (I) или соединениями, описанными в данном документе, для лечения связанных с ТАМ заболеваний, расстройств или патологических состояний. Агенты как могут быть смешаны с данными соединениями в единичной лекарственной форме, так и можно вводить одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
Подходящие противовирусные агенты, предназначенные для
использования в комбинации с соединениями по данному
изобретению, могут содержать нуклеозидные и нуклеотидные
ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ингибиторы
ненуклеозидной обратной транскриптазы (ННИОТ) , ингибиторы протеазы и другие противовирусные препараты.
Пример подходящих НИОТ включает зидовудин (AZT); диданозин (ddl); залцитабин (ddC); ставудин (d4T); ламивудин (ЗТС); абакавир (1592U89); адефовир дипивоксил [бис(РОМ)-РМЕА]; лобукавир (BMS-180194); ВСН-10652; эмтрицитабин [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (также называемый beta-L-D4C и называемый бета-Ъ-2', 3'-диклеокси-5-фтор-цитиден); DAPD, ((-)-бета-Б-2,б,-диамино-пурин диоксолан); и лоденосин (FddA). Типичные пригодные ННИОТ включают невирапин (BI-RG-587); делавирдин (ВНАР, U-90152); эфавиренц (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; МКС-442 (1-(этокси-метил)-5-(1-метилэтил)-б-(фенилметил)-(2,4(1Н, ЗН)-
пиримидиндион); и (+)-каланолид A (NSC-675451) и В. Типичные
подходящие ингибиторы протеазы включают саквинавир (Ro 31-8959); ритонавир (АВТ-538); индинавир (МК-63 9); нелфинавир (AG-1343); ампренавир (141W94); ласинавир (lasinavir) (BMS-234475) ; DMP-450; BMS-2322623; АВТ-378; и AG-1 549. Другие противовирусные средства включают гидроксимочевину, рибавирин, ИЛ-2, ИЛ-12, пентафусид и Yissum Project №11607.
Подходящие агенты для применения в сочетании с соединениями
по данному изобретению для лечения рака включают
химиотерапевтические агенты, нацеленную терапию рака,
иммунотерапию или лучевую терапию. Соединения по данному
изобретению могут быть эффективными в сочетании с
противогормональными средствами для лечения рака молочной железы
и других опухолей. Подходящими примерами являются
антиэстрогенные агенты, включая, но не ограничиваясь ими,
тамоксифен и торемифен, ингибиторы ароматазы, включая, но не
ограничиваясь ими, летрозол, анастрозол и экземестан,
адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины
(например, мегапролацетат) и антагонисты рецепторов эстрогена (например, фулвестрант). Подходящие антигормональные средства, используемые для лечения предстательной железы и других видов рака, также могут быть смешаны с соединениями по данному изобретению. К ним относятся антиандрогены, включая, но не ограничиваясь ими, флутамид, бикалутамид и нилутамид, аналоги высвобождающего лютеинизирующего гормона (LHRH), включая лейпролид, осерелин, трипторелин и гистрелин, антагонисты LHRH (например, дегареликс), блокаторы рецепторов андрогенов (например, энзалутамид) и агенты которые ингибируют производство андрогенов (например, абиратор).
Соединения по данному изобретению могут быть смешаны с или последовательно использованы с другими агентами против мембранных рецепторных киназ, особенно для пациентов, у которых развилась первичная или приобретенная устойчивость к нацеленной терапии. Данные терапевтические агенты включают ингибиторы или антитела против EGFR, Her2, VEGFR, с-Met, Ret, IGFR1, PDGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, TrkA, TrkB, TrkC, ROS, c-Kit или Flt-3 и против связанных с раком слитых белков киназ, таких как
Bcr-Abl и EML4-Alk. Ингибиторы против EGFR включают гефитиниб и эрлотиниб и ингибиторы против EGFR/Her2 включают, но не ограничиваются ими, дакомитиниб, афатиниб, лапитиниб и нератиниб. Антитела против EGFR включают, но не ограничиваются ими, цетуксимаб, панитумумаб и нецитумумаб. Ингибиторы с-Met могут использоваться в комбинации с ингибиторами ТАМ. К ним относятся онартумзумаб (onartumzumab), тивантиниб и INC-280. Агенты против FGFR включают, но не ограничиваясь, AZD4 54 7, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, люцитаниб, довитиниб, TAS-120, JNJ-42756493 и Debiol347. Агенты против Trks включают, но не ограничиваясь ими, LOKCO-101 и RXDX-101. Агенты против АЫ (or Bcr-Abl) включают иматиниб, дазатиниб, нилотиниб и понатиниб, и агенты против Alk (или EML4-ALK) включают кризотиниб.
Ингибиторы ангиогенеза могут быть эффективными в некоторых опухолях в комбинации с ингибиторами ТАМ. К ним относятся антитела против ингибиторов ФРЭС или рецептора ФРЭС или киназы рецептора ФРЭС. Антитела или другие терапевтические белки против ФРЭС включают бевацизумаб и афлиберцепт. Ингибиторы киназ рецептора ФРЭС и других ингибиторов ангиогенеза включают, но не ограничиваются ими, сунитиниб, сорафениб, акситиниб, седираниб, пазопаниб, регорафениб, бриваниб и вандетаниб
Активация внутриклеточных сигнальных путей представляет собой часто используемые при раке и агенты, нацеленные на компоненты данных путей, смешанные с агентами, нацеливающими на рецепторы, для повышения эффективности и снижения устойчивости. Примеры агентов, которые могут быть смешаны с соединениями по данному изобретению, включают ингибиторы пути PI3K-AKT-mT0R, ингибиторы пути Raf-MAPK, ингибиторы пути JAK-STAT, ингибиторы Pim-киназ и ингибиторы шаперонов и прогрессирования клеточного цикла.
Агенты против киназы PI3 включают, но не ограничиваются ими, пиларалисиб (pilaralisib), иделалисиб, бупарлисиб и IPI-549. В некоторых вариантах изобретения ингибитор PI3K является селективным для PI3K альфа, PI3K бета, PI3K гамма или PI3K дельта. Ингибиторы mTOR, такие как рапамицин, сиролимус,
темсиролимус и эверолимус, могут быть смешаны с ингибиторами ТАМ-киназ. Другие подходящие примеры включают, но не ограничиваются ими, вемурафениб и дабрафениб (ингибиторы Raf) и траметиниб, селуметиниб и GDC-0973 (ингибиторы МЕК) . Ингибиторы одного или более JAK (например, руксолитиниб, барицитиниб, тофацитиниб), Hsp90 (например, танеспимицин), циклинзависимые киназы (например, палбоциклиб), PARP (например, олапариб) и протеасомы (например, бортезомиб, карфилзомиб) также могут быть смешали с соединениями по данному изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения, ингибитор JAK является селективным для JAK1 по отношению к JAK2 и JAK3. Агенты против Pim-киназ включают, но не ограничиваясь ими, LGH447, INCB053914 и SGI-1776.
Другие подходящие средства для использования в комбинации с соединениями по данному изобретения включают комбинации химиотерапии, такие как дублеты на основе платины, используемые при раке легкого и других твердых опухолях (цисплатин или карбоплатин плюс гемцитабин, цисплатин или карбоплатин плюс доцетаксел, цисплатин или карбоплатин плюс паклитаксел; цисплатин или карбоплатин плюс пеметрексед) или гемцитабин плюс
связанные с паклитакселом частицы (Abraxane(r)) .
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые агенты включают, например, алкилирующие агенты (включая, без ограничения, азотистый иприт, этилениминовые производные, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как урациловый иприт, хлорметин, циклофосфамид (Cytoxan(tm)) , ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипроброман, триэтилен-меламин, триэтиленетиофосфоран, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
Другие подходящие средства для использования в комбинации с соединениями по данному изобретению включают: дакарбазин (DTIC), необязательно, вместе с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как кармустин (BCNU) и цисплатин; "Дартмутский режим", который состоит из DTIC, BCNU, цисплатина и тамоксифена; комбинации цисплатина, винбластина и DTIC; или
темозоломиди. Соединения, предложенные в данном документе, могут также быть смешаны с иммунотерапевтическими препаратами, включая цитокины, такие как интерферон альфа, интерлейкин 2 и ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО).
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые агенты включают, например, антиметаболиты (включая, без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пуринов и ингибиторы аденозиндезаминазы), такие как метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, б-меркаптопурин, б-тиогуанин, флударабин фосфат, пентостатин и гемцитабин.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства дополнительно включают в себя, например, некоторые натуральные продукты и их производные (например, алкалоиды барвинка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины), такие как винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, цитарабин, паклитаксел (TAXOL(tm)) , митрамицин, дезоксикоформицин, митомицин-С, L-аспарагиназу, интерфероны (особенно IFN-a), этопозид и тенипозид.
Другие цитотоксические агенты включают публбены, СРТ-11, анастрозол, летрозол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифосфамид и дролоксафин.
Также пригодны цитотоксические агенты, такие как
эпидофиллотоксин; антинеопластический фермент; ингибитор
топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; платиновые
координационные комплексы, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур; и гемопоэтические факторы роста.
Другие противораковые средства (агенты) включают антитела, такие как трастузумаб (Герцептин), антитела к костимулирующим молекулам, таким как CTLA-4, 4-1ВВ и PD-1 или антител к цитокинам (ИЛ-10, TGF-(3, итд. ) .
Другие противораковые агенты включают ингибиторы CSF1R (PLX3397, LY3022855, итд) и антитела CSF1R (IMC-CS4, RG7155, итд) .
Другие противораковые агенты включают ингибиторыВЕТ (INCB054329, ОТХ015, CPI-0610, итд), ингибиторы LSD1 (GSK2979552, INCB059872, итд), ингибиторы HDAC (панобиностат, вориностат, итд), ингибиторы ДНК-трансферазы (азацитидин и децитабин) и другие эпигенетические модуляторы.
Другие противораковые агенты включают ингибитор Вс12 АВТ-199 и другие ингибиторы семейства белка Вс1-2.
Другие антиагрессивные агенты включают ингибитор рецепторной киназы TGF бета, такой как LY2157299.
Другие противораковые средства включают ингибитор ВТК, такой как ибрутиниб.
Другие противораковые агенты включают ингибиторы пути бета-катенина, ингибиторы пути notch и ингибиторы пути hedgehog.
Другие противораковые агенты включают ингибиторы клеточного пролиферативного расстройства, связанного с киназами. Данные киназы включают, но не ограничиваясь ими, Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, киназы рецептора эфрина, СНК1, СНК2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, РАК2, РАКЗ, PAK4, PDK1, РКА, PKC, Rsk и SGK.
Другие противораковые агенты также включают те, которые блокируют миграцию иммунных клеток, таких как антагонисты к хемокиновым рецепторам, включая CCR2 и CCR4.
Другие противораковые агенты также включают те, которые усиливают иммунную систему, такую как адъюванты или адаптивный перенос Т-лимфоцитов.
Противораковые вакцины включают дендритные клетки, синтетические пептиды, ДНК-вакцины и рекомбинантные вирусы.
Один или более дополнительных ингибиторов иммунной контрольной точки можно использовать в сочетании с соединением, описанным в данном документе для лечения связанных с ТАМ заболеваний, расстройств или патологических состояний. Иллюстративные примеры ингибиторов иммунной контрольной точки включают ингибиторы против иммунных контрольных контрольных
молекул, такие как CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, ОХ40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K дельта, PI3K гамма, ТАМ, аргиназа, CD137 (также называемая как 4-1ВВ), ICOS, A2AR, В7-НЗ, В7-Н4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD-1, PD-L1 и PD-L2. В некоторых вариантах реализации изобретения, молекула иммунной контрольной точки представляет собой стимулирующую контрольную молекулу, выбранную из CD2 7, CD2 8, CD4 0, ICOS, 0X4О, GITR и CD137. В некоторых вариантах реализации изобретения, молекула иммунной контрольной точки является ингибирующей молекулой контрольной точки, выбранной из A2AR, В7-НЗ, В7-Н4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT и VISTA. В некоторых вариантах реализации изобретения, предложенные в данном документе соединения могут быть использованы в комбинации с одним или более агентами, выбранными из ингибиторов KIR, ингибиторов TIGIT, ингибиторов LAIR1, ингибиторов CD160, ингибиторов 2В4 и ингибиторов TGFR бета.
В некоторых вариантах реализации изобретения, ингибитором молекулы иммунной контрольной точки является антитело анти-PDl, антитело анти-PD-Ll или антитело анти-СТЪА-4.
В некоторых вариантах реализации изобретения, ингибитор молекулы иммунной контрольной точки является ингибитором PD-1, например, моноклональным антителом анти-PD-l. В некоторых вариантах реализации изобретения, моноклональное антитело анти-PD-l представляет собой ниволумаб, пембролизумаб (также известный как МК-3475), пидилизумаб, SHR-1210, PDR0 01 или АМР-224. В некоторых вариантах реализации изобретения, моноклональное антитело анти-PD-l представляет собой ниволумаб, пембролизумаб или PDR001. В некоторых вариантах реализации изобретения, антитело анти-PDl представляет собой пембролизумаб.
В некоторых вариантах реализации изобретения, ингибитор молекулы иммунной контрольной точки является ингибитором PD-L1, например, моноклональное антитело анти-PD-Ll. В некоторых вариантах реализации изобретения, моноклональное антитело анти-PD-Ll представляет собой BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (также известное как RG7446) или MSB0010718C. В некоторых вариантах реализации изобретения, моноклональное антитело анти-PD-Ll
представляет собой MPDL3280A (атезолизумаб) или MEDI4736 (дурвалумаб).
В некоторых вариантах реализации изобретения, ингибитор молекулы иммунной контрольной точки является ингибитором CTLA-4, например, антитело анти-СТЪА-4. В некоторых вариантах реализации изобретения, антитело анти-СТЪА-4 представляет собой ипилимумаб или тремелимумаб.
В некоторых вариантах реализации изобретения, ингибитор молекулы иммунной контрольной точки является ингибитором LAG3, например, антителом анти-ЪАСЗ. В некоторых вариантах реализации изобретения, антитело анти-ЪАСЗ представляет собой BMS-98 6016 или LAG52 5.
В некоторых вариантах реализации изобретения, ингибитор молекулы иммунной контрольной точки является ингибитором GITR, например, антителом против GITR. В некоторых вариантах реализации изобретения, антитело анти-GITR представляет собой TRX518, МК-4166, INCAGN01876 или МК-1248.
В некоторых вариантах реализации изобретения, ингибитор молекулы иммунной контрольной точки является ингибитором 0X4 0, например, антителом против 0X4 0 или слитым белком 0X40L.В некоторых вариантах реализации изобретения, антитело анти-ОХ4 0 представляет собойМЕБЮ5б2, INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF-04518600 или LAG525. В некоторых вариантах реализации изобретения, слитый белок 0X4 0L представляет собой MEDI6383.
В некоторых вариантах реализации изобретения, ингибитор молекулы иммунной контрольной точки является ингибитором CD2 0, например, анти-СБ2 0 антитела. В некоторых вариантах реализации изобретения, анти-СБ2 0 антитело представляет собой обинутузумаб или ритуксимаб.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в сочетании с биспецифическими антителами. В некоторых вариантах реализации изобретения, один из доменов биспецифических антител нацеливается на PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, 0X40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 или TGF-|3 рецептор.
Соединения по данному изобретению могут использоваться в комбинации с одним или более агентами для лечения таких заболеваний, как рак. В некоторых вариантах реализации изобретения, агент представляет собой алкилирующий агент, ингибитор протеасомы, кортикостероид или иммуномодулирующий агент. Примерами алкилирующего агента являются циклофосфамид (CY) , мелфалан (MEL) и бендамустин. В некоторых вариантах реализации изобретения, ингибитором протеасомы является карфилзомиб. В некоторых вариантах реализации изобретения, кортикостероидом является дексаметазон (DEX). В некоторых вариантах реализации изобретения, иммуномодулирующим средством является леналидомид (LEN) или помалидомид (РОМ).
Соединения по данному изобретению могут быть смешаны с другим иммуногенным агентом, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (включая рекомбинантные белки, пептиды и молекулы углеводов), клетки и клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины. Неограничивающие примеры опухолевых вакцин, которые могут быть использованы, включают пептиды антигенов меланомы, такие как пептиды gplOO, антигены MAGE, Trp-2, MARTI и/или тирозиназа или опухолевые клетки, трансфицированные для экспрессии цитокина ГМ-КСФ.
Соединения по данному изобретению могут использоваться в
сочетании с протоколом вакцинации для лечения рака. В некоторых
вариантах реализации изобретения, опухолевые клетки
трансдуцируют для экспрессии ГМ-КСФ. В некоторых вариантах реализации изобретения, опухолевые вакцины включают белки против вирусов, вовлеченных в рак человека, такие как вирусы папилломы человека (ВПЧ), вирусы гепатита (HBV и HCV) и герпес вирус, ассоциированные с саркомой Капоши (KHSV). В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения по данному изобретению могут быть применяться в комбинации с опухолеспецифическим антигеном, таким как белки теплового шока, выделенные из самой опухолевой ткани. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединения по данному изобретению могут быть объединены с иммунизацией дендритных клеток для активации мощных противоопухолевых ответов.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в сочетании с биспецифическими макроциклическими пептидами, которые нацеливают экспрессирующие Fc альфа или Fc гамма-рецепторные клетки-продуценты на опухолевые клетки. Соединения по данному изобретению также могут быть смешаны с макроциклическими пептидами, которые активируют иммунный ответ хозяина.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в комбинации с ингибиторами аргиназы, например, СВ-1158.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в комбинации с трансплантацией костного мозга для лечения различных опухолей гемопоэза.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в качестве антикоагулянта в качестве одного агента или в сочетании с другими антикоагулянтами, включая, но не ограничиваясь ими, апиксабан, дабигатран, эдоксабан, фондпаринекс, гепарин, ривароксабан и варфарин.
Специалистам в данной области техники известны способы
безопасного и эффективного введения большинства указанных
химиотерапевтических агентов. Кроме того, их введение описано в
стандартной литературе. Например, введение многих
химиотерапевтических агентов описано в "Physicians' Desk Reference" (PDR, например, 1996 издание, Medical Economics Company, Монтвейл, Нью-Джерси), описание которых включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки в том виде, в котором оно изложено.
Фармацевтические препараты и лекарственные формы
При применении в качестве фармацевтических препаратов предложенные в данном документе соединения можно вводить в форме фармацевтических композиций, которые относятся к комбинации предложенного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого носителя. Данные композиции могут быть получены способом, хорошо известным в фармацевтической области, и могут вводиться различными путями, в зависимости от того, требуется ли местное или системное лечение и от участка,
подлежащего лечению. Введение может быть местным (включая
офтальмологические и слизистые оболочки, включая интраназальную,
вагинальную и ректальную доставку), легочным (например, путем
ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, в том числе
путем распыления, интратрахеального, интраназального,
эпидермального и трансдермального), глазным, парентеральнм.
Способы глазной доставки могут включать местное введение
(глазные капли), субконъюнктивальную, пероокулярную или
интравитреальную инъекцию или введение баллонным катетером или
офтальмологические вставки, хирургически помещенные в
конъюнктивальный мешок. Парентеральное введение включает
внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную или
внутримышечную инъекцию или инфузию; или внутричерепное,
например, внутричерепное или внутрижелудочковое введение.
Парентеральное введение может быть в форме одной дозы болюса или
может быть, например, непрерывной перфузией. Фармацевтические
композиции и составы для местного введения могут включать
трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли,
суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Принятые
фармацевтические носители, водные, порошкообразные или масляные основания, загустители и тому подобное могут быть необходимы или желательны.
Данная заявка также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента одно или более соединений, предложенных в данном документе, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. При изготовлении композиций по данному изобретению активный компонент обычно смешивают с эксципиентом, разбавленным эксципиентом или заключенным в такой носитель в форме, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, носитель или среда для активного компонента. Таким образом, композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде
твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% мае. активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При приготовлении композиции активное соединение может быть измельчено для обеспечения частиц соответствующего размера перед объединением с другими компонентами. Если активное соединение является по существу нерастворимым, его можно размалывать до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение является по существу водорастворимым, размер частиц может регулироваться путем измельчения для обеспечения по существу равномерного распределения в композиции, например, около 4 0 меш.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно содержать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие агенты; и ароматизаторы. Композиции по данному изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение активного компонента после введения пациенту с использованием процедур, известных в данной области техники.
Композиции могут быть составлены в виде единичной лекарственной формы, причем каждая доза, содержит от около 5 до около 100 мг, более обычно от около 10 до около 3 0 мг активного компонента. Термин "единичные лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что количество фактически вводимого соединения обычно определяется врачом в соответствии с соответствующими обстоятельствами, включая патологическое состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение, возраст, вес и ответ отдельного пациента, тяжесть симптомов пациента и тому подобное.
Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный компонент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с образованием твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения по данному изобретению. Гомогенными предварительными композициями называют такие композиции, где активный компонент обычно диспергируется равномерно по всей композиции, так что композиция может быть легко разделена на одинаково эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Данная твердая предварительная композиция затем подразделяется на единичные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от, например, от 0,1 до около 500 мг активного компонента по данному изобретению.
Таблетки или пилюли по данному изобретению могут быть покрыты или иным образом составлены для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество длительного действия. Например, таблетка или пилюля могут содержать внутреннюю дозу и внешний дозировочный компонент, причем последний находится в форме оболочки поверх первой. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия дезинтеграции в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или замедляться в высвобождении. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут быть использованы различные материалы, в том числе ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которых соединения и композиции по данному изобретению могут быть введены для введения перорально или путем
инъекции, включают водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические средства.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошках. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции вводят пероральным или назальным дыхательным путем для местного или системного эффекта. Композиции могут быть распылены с помощью инертных газов. Небулайзованные растворы могут дышать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть прикреплено к маске для лица или дыхательному аппарату с перемежающимся положительным давлением. Раствор, суспензию или порошковые композиции можно вводить перорально или назально из устройств, которые доставляют препарат соответствующим образом.
Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет варьироваться в зависимости от того, что вводится, назначение введения, такое как профилактика или терапия, патологическое состояние пациента, способ введения и тому подобное. При терапевтическом применении композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или по меньшей мере частично остановке симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от патологического состояния, которое лечится, а также от решения лечащего врача в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и т. п.
Композиции, вводимые пациенту, могут находиться в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Данные композиции могут быть стерилизованы принятыми методами стерилизации или могут быть стерильно отфильтрованными. Водные растворы могут быть упакованы для применения в таком виде или лиофилизированы,
лиофилизированный препарат смешивают со стерильным водным носителем перед введением. Обычно рН препаратов соединений будет составлять от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что применение некоторых из вышеперечисленных эксципиентов, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединений по данному изобретению может варьироваться в зависимости от: например, конкретного применения, для которого проводится лечение, способа введения соединения, состояния здоровья и патологического состояния пациента и суждения назначающего врача. Соотношение или концентрация соединения, предложенного в данном документе, в фармацевтической композиции, может варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, предложенные в данном документе соединения могут быть предложены в в виде водного физиологического буферного раствора, содержащего от 0,1 до 10% мае./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах реализации изобретения, диапазон дозы равен от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела в день. Дозировка, вероятно, будет зависеть от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общий статус здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав эксципиента и его путь введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-ответ, полученных из тест-систем in vitro или животных моделей.
Соединения, предложенные в данном документе, также могут быть составлены в комбинации с одним или более дополнительными активными компонентами, которые могут включать любой фармацевтический агент, такой как противовирусные агенты, вакцины, антитела, иммунные энхансеры, иммунные подавители, противовоспалительные средства и т. п.
Меченые соединения и методы исследования
Другой аспект данного описания относится к флуоресцентному красителю, спиновой метке, тяжелому металлу или радиомеченным соединениям, предложенным в данном документе, которые будут пригодны не только для визуализации, но и для исследований, как in vitro, так и in vivo, для локализации и количественного определения ТАМ-киназ в образцах тканей, включая человека, и для идентификации лигандов ТАМ-киназ путем ингибирования связывания меченого соединения. Соответственно, данное описание включает методы исследования ТАМ-киназ, которые содержат такие меченые соединения.
Данное описание дополнительно включает в себя изотопно-меченые соединения по данному изобретению. "Изотопно" или "радиомеченое" соединение представляет собой соединение, предложенное в данном документе, в котором один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе (т. е. естественных). Подходящие радионуклиды, которые могут быть введены в соединения по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, 2Н (также обозначается, как D для дейтерия), 3Н (также обозначается, как Т для трития) , ПС, 13С, 14С, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231 , 1241 , 1251 и 1311. Радионуклид, который введен в исходные радиомеченые соединения, будет зависеть от конкретного применения данного радиомеченного соединения. Например, для введения метки в ТАМ-киназы in vitro и конкурентные анализы, будут пригодны соединения, которые содержат 3Н, 14С, 82Вг, 1251, 1311 или 35S. Для радиовизуализации будут наиболее пригодны г1С, 18F, 1251 , 1231 , 1241 , 1311 , 75Вг, 76Вг или 77Вг.
Понятно, что "радиомеченое" или "меченое соединение" представляет собой соединение, в которое введен, по меньшей мере, один радионуклид. В некоторых вариантах реализации изобретения радионуклид выбран из группы, состоящей из 3Н, 14С, 125I, 35S и 82Вг.
Синтетические методы введения радиоизотопов в органические соединения применимы к соединениям, предложенным в данном документе, и хорошо известны в данной области техники.
Предложенное в данном документе радиомеченое соединение
может применяться в скрининговом анализе для
идентификации/оценки соединений. В общих чертах, новое синтезированное или идентифицированное соединение (то есть тестируемое соединение) можно оценить по его способности уменьшать связывание радиомеченого соединения заявки с ТАМ-киназами. Соответственно, способность тестируемого соединения конкурировать с радиомеченым соединением для связывания с ТАМ-киназами напрямую коррелирует с его аффинностью связывания.
Соединения по данному изобретению могут также содержать все изотопы атомов, встречающиеся в промежуточных соединениях или конечных соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Один или более составляющих атомов соединений по данному изобретению могут быть заменены или замещены изотопами атомов, встречающихся в природе или не встречающихся в природе. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение содержит, по меньшей мере, один атом дейтерия. Например, один или более атомов водорода в соединении по данному изобретению могут быть заменены или замещены дейтерием. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение содержит два или более атома дейтерия. В некоторых вариантах реализации изобретения, соединение содержит 1, 2, 3, 4, 5, б, 7 или 8 атомов дейтерия. Синтетические способы введения изотопов в органические соединения известны в данной области техники.
Наборы
Данное описание также включает фармацевтические наборы, пригодные, например, при лечении или профилактике связанных с ТАМ заболеваний или расстройств, ожирения, диабета и других заболеваний, упомянутых в данном документе, которые содержат один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество
соединение, предложенное в данном документе. Такие наборы могут дополнительно содержать, при желании, один или более различных обычных фармацевтических наборов компонентов, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т.д., как будет понятно специалистам в данной области техники, инструкции, как в виде вставок, так и в виде меток, указывающие количество вводимых компонентов, принципы руководства для введения и/или рекомендации по смешиванию компонентов, также могут быть включены в набор.
Изобретение будет описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие примеры предлагаются для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко узнают множество некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить практически те же результаты. Было найдено, что соединения примеров являются ингибиторами ТАМ-киназ, как описано ниже.
Препаративная ЖХ-МС очистка некоторых полученных соединений была выполнена в масс-нацеленных системах фракционирования Waters. Базовая установка оборудования, протоколы и программное обеспечение для управления данными системами подробно описаны в литературе. См., например, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); и "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Разделенные соединения обычно подвергали аналитической жидкостной хроматографической масс-спектрометрии (ЖХМС) для проверки чистоты при следующих условиях: прибор; серия Agilent 1100, ЖХ/MCD, Колонка: Waters Sunfire(tm) Ci8 размер частиц 5 мкм, 2,1x5,0 мм, Буферы: подвижная фаза А: 0,025% ТФК в воде и подвижная фаза
В: ацетонитрил; градиент от 2% до 80% В в 3 минуты со скоростью потока 2,0 мл/минута.
Некоторые из полученных соединений также разделяли в
масштабе препаративной загрузки с помощью обращенно-фазной
высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) с
детектором МС или флэш-хроматографией (силикагель), как указано
в Примерах. Типовая препаративная обращенно-фазная
высокоэффективная жидкостная хроматография (ОФ-ВЭЖХ):
очистка при рН=2: Waters Sunfire(tm) Cis размер частиц 5 мкм, колонка 19x100 мм, элюируя подвижной фазой А: 0,1% ТФК (трифторуксусная кислота) в воде и подвижной фазой В: ацетонитрил; скорость потока была равна 30 мл/минута, коэффициент разделения оптимизировали для каждого соединения, используя типоспецифическую оптимизацию метода, описанную в литературе [См. "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Обычно используемая скорость потока с колонками 30x100 мм была равна 60 мл/минута.
очистка при рН=10: Waters XBridge Ci8 размер частиц 5 мкм, колонка 19x100 мм, элюируя подвижной фазой А: 0,15% NH4OH в воде и подвижной фазой В: ацетонитрил; скорость потока была равна 30 мл/минута, коэффициент разделения оптимизировали для каждого соединения, используя типоспецифическую оптимизацию метода, описанную в литературе [См. "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Обычно используемая скорость потока с колонками 30x100 мм была равна 60 мл/минута.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло [2 ,1-f] [ 1,2 ,4 ] триазин-5-ил)фенил]-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамид
H2N-"4 О
К смеси 1,3-циклогександиона (от Aldrich, 500 мг, 4,46 ммоль) и мочевины (2 68 мг, 4,4 6 ммоль), расстворенной в N,N-диметилформамиде (1,73 мл при 50 °С), прибавили этилортоформиат (1,11 мл, 6,69 ммоль) и уксусную кислоту (8,9 мл) . Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 90 °С в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили, концентрировали в вакууме и оставили при комн. темп. для кристаллизации. Полученный остаток отфильтровали в вакууме и фильтр-прессную лепешку промыли холодным втор-BuOH с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (53 6 мг, 66%). ЖХМС рассчитан для С8НцЫ20з (М+Н)+: m/z=183,l. Найдено: 183,1.
Стадия 2: Метил-2г5-диоксо-5г 6г1,8-тетрагидро-2Н-хромен-3-карбоксилат
N- [(2,б-Диоксоциклогексилиден)метил]мочевину (50 мг, 0,27 ммоль) растворили в сухом Л^ЛУ-диметилформамиде (0,54 мл), с последующим прибавлением уксусной кислоты, цианометилового эфира (35,4 мг, 0,36 ммоль) и трет-бутоксида калия (61,6 мг, 0,55
ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь нагревали при 100 °С в течение 1 ч. После фильтрования и удаления растворителя, желаемый продукт получили в виде маслянистого остатка (70 мг). Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС рассчитан для СцНцОэ (М+Н)+: m/z=223,l. Найдено: 223,1.
Стадия 3: Метил-1-(4-фторфенил)-2г5-диоксо-1r2r5г 6г1г8-гексагидрохинолин-3-карбоксилат
К раствору метил-2,5-диоксо-5,б,7,8-тетрагидро-2Я-хромен-3-карбоксилата (30 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (0,4 мл) и N, iV-диметилформамиде (0,1 мл) при комн. темп. прибавили п-фторанилин (15 мг, 0,14 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 3 ч с последующим прибавлением N- (3-диметиламинопропил)-N '-этилкарбодиимид гидрохлорида (34 мг, 0,18 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (4,1 мг, 0,034 ммоль) при комн. темп. Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение дополнительных 2 0 ч. После фильтрования, сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта (12 мг, 28%) . ЖХМС рассчитан для C17H15FNO4 (М+Н)+: m/z=316,l. Найдено: 316,1.
Стадия 4: 1-(4-Фторфенил)-2г5-диоксо-1r2r5г 6г1г8-
гексагидрохинолин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,б,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилата (5,0 мг, 0,016 ммоль) в метаноле (0,10 мл) прибавили 1,0 М гидроксид натрия в воде (0,15 мл). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 3 0 мин и сырой продукт нейтрализовали НС1 (1N), разбавили EtOAc.
Отделили слой EtOAc и водный слой дважды промыли EtOAc. Объединенные органические слои сушили, концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта кислоты в виде белых порошков с металлическим оттенком. ЖХМС рассчитан для C16H13FNO4 (М+Н)+: m/z=302,l. Найдено: 302,2.
Стадия 5: 7-Винилпирроло[2,1-f][1,2,4] триазин-4-амин
В герметично закрытой колбе смесь 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (от Aldrich, 1,52 г, 9,86 ммоль), 7-бромпирроло [2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (от J & W Pharm Lab, 1,50 г, 7,04 ммоль) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (3,7 мл, 21 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (0,97 мл) перемешивали и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (540 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и нагревали при 110 °С на масляной бане в течение 60 мин, отфильтровали через слой целита и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле на колонке Biotage (40 г колонка, от 0 до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (541 мг, 48%). ЖХМС рассчитан для C8H9N4 (М+Н)+: m/z=161,l. Найдено: 161,1.
Стадия 6: 7'-Этилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин
7-винилпирроло [2,1-х"] [1,2,4] триазин-4-амина
(1,00 г, 6,24 ммоль) в метаноле (30 мл) прибавили смесь палладия (1,33 г) (5% Pd на угле). Реакционную смесь поместили в атмосфере водорода в колбу Парра при 2 5 фунт на кв. дюйм в течение 2 ч. После фильтрования через слой целита, фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком. ЖХМС рассчитан для
С8НцЫ4 (M+H)+: m/z=163,l- Найдено: 163,1-
Стадия 7: 5-Бром-7-этилпирроло [2,1-f] [1 ,2, 4] триазин-4-амин
NH2 Br
N "
К раствору 7-этилпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (600 мг, 3,7 ммоль) в N^N-диметилформамиде (16 мл) прибавили N-бромсукцинимид (395 мг, 2,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 3 0 мин, разбавили EtOAc и отфильтровали. Фильтрат промывали насыщенным NaHC03, водой, сушили над Na2S04, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС рассчитан для C8H10BrN4 (М+Н)+: m/z=241, 0, 243, 0. Найдено: 241,0, 243,0.
Стадия 8: 5-(4-Аминофенил)-7-этилпирроло[2r1-
f][1,2,4]триазин-4-амин ,NH2 ^^МН2
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-этилпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (200 мг, 0,83 ммоль), 4 - (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (от Aldrich, 236 мг, 1,08 ммоль) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,43 мл, 2,5 ммоль) в 1,4-диоксане (3,24 мл) и воде (0,30 мл) перемешивали и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (130 мг, 0,2 5 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и нагревали при 110°С на масляной бане в течение 1 ч. После фильтрования, сырой продукт разбавили МеОН и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта в виде светло-коричневых порошков (88 мг, 42%). ЖХМС рассчитан для d4Hi6N5 (М+Н)+: m/z=254,l. Найдено: 254,1.
Стадия 9: N-[4-(4-Амино-7-этилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1- (4-фторфенил)-2г5-диоксо-1r2r5г 6г1г8-гексагидрохинолин-3-карбоксамид
5-(4-Аминофенил)-7-этилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амин
(3,2 мг, 0,013 ммоль), 1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,б,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновую кислоту (4,6 мг, 0,015 ммоль)
(полученную в Примере 1, Стадии 4), N^N^N' ,N '-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат (12 мг, 0,032 ммоль) в Л^ЛУ-диметилформамиде (0,10 мл) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламин (5,0 мг, 0,04 ммоль) вместе смешали и перемешивали при комн. темп, в течение 2 0 мин. Смесь отфильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (1,6 мг, 20%). ЖХМС рассчитан для C3oH26FN603 (М+Н)+: m/z=537,2. Найдено: 537,2.
Стадия 1: 1-[(1R)-2-Гидрокси-1-фенилэтил]-2-оксо-1г2-
дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Пример 2. N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло [2 ,1-f] [ 1,2 ,4 ] триазин-5-ил)фенил]-1-[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
Диметил[(2Е)-3-метоксипроп-2-ен-1-илиден]малонат (от Acros Organics, 0,20 г, 1,00 ммоль) перенесли в метанол (1,8 мл), смешали с (2R)-2-амино-2-фенилэтанолом (0,14 г, 1,00 ммоль) и Л^ЛТ-диизопропилэтиламином (0,55 мл, 3,2 ммоль) . Реакционную
смесь герметично закрыли и перемешивали в течение 2 ч при 130 °С. Затем реакционную смесь смешали с 2,0 М гидроксидом натрия в метаноле (5,0 мл) и 2,0 М гидроксидом натрия в воде (5,0 мл) и продолжительно перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч. Сырой продукт нейтрализовали НС1 (3N), экстрагировали EtOAcx3. Объединенные органические слои сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде светло-коричневой смолы. ЖХМС рассчитан для C14H14NO4 (М+Н)+: m/z=260,l. Найдено: 260,1.
Стадия 2: N-[4-(4-Амино-7-этилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1-[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-2-оксо-1г2-дигидропиридин-3-карбоксамид
5-(4-аминофенил)-7-этилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амин
(3,0 мг, 0,012 ммоль) (полученный в Примере HF1, Стадии 8), 1-
[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
карбоновую кислоту (3,6 мг, 0,014 ммоль), N^N^N',N'-тетраметил-
0-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат (11,2 мг, 0,03
ммоль) в Л^ЛУ-диметилформамиде (0,10 мл) и
диизопропилэтиламине (4,6 мг, 0,035 ммоль) вместе смешали и перемешивали при комн. темп, в течение 60 мин. Реакционную смесь отфильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (2,0 мг, 34%). ЖХМС рассчитан для C28H27N603 (М+Н)+: m/z=495, 2. Найдено: 495,2.
Пример 3. N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло [2 ,1-f] [ 1,2 ,4 ] триазин-5-ил)фенил]-1-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия
1-[(1R)-2-Гидрокси-1-метилэтил]-2-оксо-1г2
дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Диметил[(2Е)-3-метоксипроп-2-ен-1-илиден]малонат (от Acros Organics, 200 мг, 1,00 ммоль) перенесли в метанол (1,82 мл), смешали с (Я) - (-)-2-амино-1-пропанолом (от Aldrich, 75,0 мг, 1,00 ммоль) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламином (0,55 мл, 3,2 ммоль) . Реакционную смесь герметично закрыли и перемешивали в течение 2 ч при 130 °С. Затем реакционную смесь смешали с 2,0 М гидроксидом натрия в метаноле (5,0 мл) и 2,0 М гидроксидом натрия в воде
(5,0 мл) и продолжительно перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч. Реакционную смесь подкислили 5,0 мл НС1 (3 N) , концентрировали в вакууме для удаления растворителей. Остаток промывали ТГФ и EtOAc, сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком. ЖХМС рассчитан для C9H12NO4 (М+Н)+: m/z=198,l. Найдено: 198,1.
Стадия 2: N-[4-(4-Амино-7'-этилпирроло[2,1-f][1,2г4]триазин-5-ил)фенил]-1-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
5- (4-Аминофенил) - 7-этилпирроло [2,1-f"] [1,2,4] триазин-4-амин
(5,0 мг, 0,020 ммоль) (полученный в Примере HF1, Стадии 8), 1-
[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
карбоновую кислоту (4,7 мг, 0,024 ммоль), N,N,N',N'-тетраметил-
0-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат (18,8 мг, 0,05
ммоль) в Л^ЛУ-диметилформамиде (0,1 мл) и N,N-
диизопропилэтиламине (7,7 мг, 0,0 6 ммоль) вместе смешали и перемешивали при комн. темп. в течение 3 0 мин. Смесь отфильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХ-МС
(метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (2,0 мг, 23%). ЖХМС рассчитан для C23H25N6O3 (М+Н)+: m/z=433, 2. Найдено:
433,2.
Пример 4. N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло [2 ,1-f] [ 1,2 ,4 ] триазин-5-ил)фенил]-1-[(1R)-1-(гидроксиметил)пропил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 1- [ (1R) -1- (Гидроксиметил) пропил] -2-оксо-1, 2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
О~С0Н
Диметил[(2Е)-3-метоксипроп-2-ен-1-илиден]малонат (от Acros Organics, 200 мг, 1,00 ммоль) перенесли в метанол (1,82 мл), смешали с (2R) -2-аминобутан-1-олом (89,0 мг, 1,00 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,55 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и перемешивали в течение 2 ч при 13 0 °С. Затем реакционную смесь смешали с 2,0 М гидроксидом натрия в метаноле (5,0 мл) и 2,0 М гидроксидом натрия в воде (5,0 мл) и продолжительно перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Реакционную смесь подкислили 5,0 мл НС1 (3 N), концентрировали в вакууме для удаления растворителей. Остаток промывали ТГФ и EtOAc, сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком. ЖХМС рассчитан для C10H14NO4 (М+Н)+: m/z=212,l. Найдено: 212,1.
Стадия 2: N-[4-(4-Амино-7'-этилпирроло[2,1-f][1r2г4]триазин-5-ил)фенил]-1-[(1R)-1-(гидроксиметил)пропил]-2-оксо-1г2-дигидропиридин-3-карбоксамид
5- (4-Аминофенил) - 7-этилпирроло [2,1-f"] [1,2,4] триазин-4-амин (5,0 мг, 0,020 ммоль) (полученный в Примере HF1, Стадия 8), 1-[(1R)-1-(гидроксиметил)пропил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоновую кислоту (5,0 мг, 0,024 ммоль), N,N,N',N'-тетраметил-
О- (7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат (18,8 мг, 0,049
ммоль) в Л^ЛУ-диметилформамиде (0,1 мл) и
диизопропилэтиламине (7,7 мг, 0,0 6 ммоль) вместе смешали и перемешивали при комн. темп, в течение 3 0 мин. Реакционную смесь отфильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (1,7 мг, 19%). ЖХМС рассчитан для C24H27N6O3 (М+Н)+: m/z=447, 2. Найдено: 447,2.
Пример 5. N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло [2 ,1-f] [ 1,2 ,4 ] триазин-5-ил)фенил]-1-бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
5- (4-Аминофенил) - 7-этилпирроло [2,1-f"] [1,2,4] триазин-4-амин
(4,6 мг, 0,02 ммоль) (полученный в Примере 1, Стадии 8), 1-
бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоновую кислоту (от Aurum
Pharmatech, 5 мг, 0,02 ммоль), N,N,N' ,N '-тетраметил-О-(7-
азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат (17,3 мг, 0,05
ммоль) в Л^ЛУ-диметилформамиде (0,1 мл) и N,N-
диизопропилэтиламине (7 мг, 0,05 ммоль) вместе смешали и перемешивали при комн. темп, в течение 3 0 мин. Реакционную смесь отфильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (2,4 мг, 28%). ЖХМС рассчитан для C27H25N6O2 (М+Н)+: m/z=465, 2. Найдено: 465,2.
Пример 6. N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
5-(4-Аминофенил)-7-этилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амин (4 мг, 0,02 ммоль) (полученный в Примере 1, Стадии 8), 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоновую кислоту (от Synthonix, 2,9 мг, 0,02 ммоль), N^N^N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат (12 мг, 0,03 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,1 мл) и триэтиламине (4,8 мг, 0,05 ммоль) вместе смешали и перемешивали при комн. темп, в течение 3 0 мин. Реакционную смесь отфильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (1,6 мг, 26%). ЖХМС рассчитан для C2iH2iN602 (М+Н)+: m/z=389,2. Найдено: 389,2.
Пример 7а. N-{4-[4-Амино-7-(цис-4-
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Пример 7Ь. N-{4-[4-Амино-7-(гранс-4-
2-ОКСО-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3
карбоксилат
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
О о
Смесь метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксилата (от Aldrich, 1,50 г, 9,80 ммоль), фенилбороновой кислоты (3,6 г, 29 ммоль), активированные молекулярные сита 4А (2,8 г, 12 ммоль) и ацетат меди (3,6 г, 20,0 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) обработали пиридином (2,4 мл, 2 9 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 60 ч, отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле на колонке Biotage (от 0 до 100% этилацетат в смеси гексанов) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (1,26 г, 56%) . ЖХМС рассчитан для C13H12NO3 (М+Н)+: m/z=230,l. Найдено: 230, 1.
Стадия 2: 2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоновая кислота
о о
Метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат (8 00 мг, 3,49 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (7,4 мл) и метаноле (3,7 мл) . Затем смесь обработали 1,0 М гидроксидом натрия в воде (14,0 мл) и перемешивали при комн. темп, в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализовали НС1 (12 М) до рН=б-7. Растворители удалили в вакууме и продукт высадили в осадок. Твердое вещество собрали вакуумным фильтрованием и фильтр-прессную лепешку промывали водой и сушили в течение ночи с получением продукта желаемой кислоты в виде белых порошков (63 6 мг, 85%). ЖХМС рассчитан для Ci2Hi0NO3 (М+Н)+: m/z=216,l. Найдено: 216,1.
Стадия 3: 2-оксо-1-фенил-Ы- [4- (4г4г5г5-тетраметил-1г3г2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Н [| I
К смеси 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)анилина (от Aldrich, 214 мг, 0,98 ммоль) и 2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (200 мг, 0,93 ммоль) в Л^ЛУ-диметилформамиде (4,5 мл) прибавили триэтиламин (194 мкл, 1,4 ммоль) с последующим прибавлением N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (424 мг, 1,12 ммоль). Полученную реакционную смесь, которая быстро становится смесью твердых веществ, перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровали и промывали водой. Сушка под вакуумом дала желаемый продукт в виде белого твердого вещества (306 мг, 79%). ЖХМС рассчитан для C24H26BN2O4 (М+Н)+: m/z=417,2. Найдено: 417,2.
Стадия 4: 7-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогекс-1-ен-1-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин
Смесь трет-бутил(диметил){[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)циклогекс-З-ен-1-ил]окси}силана (450 мг, 1,33 ммоль), 7-бромпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (2 83 мг, 1,33 ммоль), карбоната натрия (470 мг, 4,4 ммоль) и [1, l'-бис(ди-циклогексилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (101 мг, 0,133 ммоль) в трет-бутиловом спирте (4,0 мл) и воде (1,5 мл) дегазировали азотом, затем перемешивали и нагревали при 110°С в течение 2 ч, затем 95°С в течение ночи. Смесь разбавили этилацетатом, промывали насыщенным ЫаНСОз, водой, сушили над Na2SC> 4, отфильтровали и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле на колонке Biotage (от 0 до 50% EtOAc в смеси гексанов) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (242,3 мг, 53%). ЖХМС рассчитан для Ciel^g^OSi (М+Н)+: m/z=345,2. Найдено: 345, 2.
Стадия 5: 7-(4-{ [трет-
Бутил (диметил) силил] окси} циклогексил) пирроло [2,1-
К раствору 7-(4-{[ трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогекс-1-ен-1-ил) пирроло [2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (230 мг, 0,67 ммоль) в метаноле (2,8 мл) и тетрагидрофуране (1,4 мл) прибавили смесь палладия (4,6 мг) (10% Pd на угле) . Реакционную смесь вакуумировали и поместили в атмосферу водорода из балона в течение 1 ч. После фильтрования через слой целита, фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта (161,9 мг, 70%). ЖХМС рассчитан для Ci8H3iN4OSi (М+Н)+: m/z=347, 2. Найдено: 347,2.
Стадия 6: 5-Бром-7- (4-{[трет-
бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амин NH2 вг
К раствору 7-(4-{ [трет-
бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-4-амина (80,0 мг, 0,23 ммоль) в N,N-
диметилформамиде (1,0 мл) прибавили ЛЬбромсукцинимид (39,0 мг,
0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в
течение 10 мин. Реакционную смесь разбавили EtOAc,
отфильтровали. Фильтрат промывали насыщенным NaHC03, водой,
сушили, снова отфильтровали и концентрировали в вакууме с
получением желаемого продукта в виде коричневого твердого
вещества. ЖХМС рассчитан для Ci8H30BrN4OSi (М+Н)+:
m/z=425,1,427,1. Найдено: 425,1, 427,1.
Стадия 7: N-{4-[4-Амино-7- (4-{[трет-
бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1- фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Смесь 2-оксо-1-фенил-Л/- [4 - (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3,2-
диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (48,9 мг, 0,12 ммоль) (полученного в Примере 7, Стадии 3), 5-бром-7-(4-{[трет-бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-4-амина (50 мг, 0,12 ммоль), карбоната натрия
(42 мг, 0,39 ммоль) и [ 1, l'-бис (ди-
циклогексилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (13,4 мг, 0,018 ммоль) в трет-бутиловом спирте (0,35 мл) и воде (0,13 мл) дегазировали азотом, затем перемешивали и нагревали при 110°С в течение 1 ч. Смесь разбавили этилацетатом, промывали насыщенным ЫаНСОз, водой, сушили над Na2SC> 4, отфильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле на колонке Biotage (от 0 до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (34 мг, 46%). ЖХМС рассчитан для C36H43N603Si (М+Н)+: m/z=635, 3. Найдено: 635,3.
Стадия 8: N- {4-[4-Амино-7-(4-
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Раствор N- {4-[4-амино-7-(4-{ [трет-
бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1
f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (34 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (0,2 мл) обработали 4,0 М хлористым водородом в диоксане (0,9 мл, 3,6 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 3 0 мин. Сырой продукт (транс- и цис-изомеры в соотношении 1:4) концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого цис-изомера (9,2 мг, 33%) . Также выделили обочный транс-изомер (3,5 мг, 12%). Время удерживания
(RT)=RT=1,189 мин для побочного транс-изомера, первый пик из колонки; RT=1,216 мин для основного цис-изомера, второй пик из колонки. ЖХМС рассчитан для C3oH29N603 (М+Н)+: m/z=521,2. Найдено: 521,2. гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 12,06 (с, 1Н) , 8,62 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1Н) , 8,14 (дд, J=6,6, 2,2 Гц, 1Н) , 7,90 (с, 1Н) , 7,82
(д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7, 66-7, 52 (м, 6Н) , 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6, 78-6, 72 (м, 2Н) , 6,55 (с, 1Н) , 4,38 (д, J=2,9 Гц, 1Н) , 3,92
(с, 1Н) , 3,62 (д, J=6,5 Гц, 1Н) , 3,16 (т, J=ll,4 Гц, 1Н) , 1,991,84 (м, 2Н), 1,84-1,70 (м, 4Н), 1,62 (т, J=12,2 Гц, 1Н).
Пример 8 . N- [4-(4-Амино-7-метилпирроло[2,1-
f][1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Стадия 1: 7-Метилпирроло [2,1-f'] [1 ,2, 4] триазин-4-амин NH2
К раствору 7-бромпирроло [2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (от J & W Pharm Lab, 150 мг, 0,70 ммоль) в тетрагидрофуране (2,86 мл) в атмосфере N2 при комн. темп. прибавили тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (163 мг, 0,14 ммоль). Из
герметично закрытой колбы со смесью откачали воздух и несколько раз заполнили N2, с последующим прибавлением 2,0 М диметилцинк в толуоле (5,3 мл, 10 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали при 90 °С в течение 4 ч. Реакционную смесь погасили ледяной водой, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2S04, отфильтровали, концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали препаративной ЖХМС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (29,2 мг, 28%). ЖХМС рассчитан для C7H9N4 (М+Н)+: m/z=149,l. Найдено: 149,1. Стадия 2: 5-Бром-7-метилпирроло[2r1-f][1г2г4]триазин-4-амин NH2 Вг
К раствору 7-метилпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (29,2 мг, 0,20 ммоль) в Л^ЛУ-диметилформамиде (0,85 мл) прибавили ЛЬбромсукцинимид (33,3 мг, 0,19 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 15 мин и реакционную смесь разбавили EtOAc, отфильтровали, затем промывали насыщенным NaHC03, водой, сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком. ЖХМС рассчитан для CvH8BrN4 (М+Н)+: m/z=227,0, 229,0. Найдено: 227,0, 229,0.
Стадия 3: N-[4-(4-Амино-7-метилпирроло[2r1 -
f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил]-2-оксо-1- фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (5,6 мг, 0,02 ммоль), 2-оксо-1-фенил-Л/"- [4- (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (8,0 мг, 0,02 ммоль) (полученный в Примере 7, Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,01 мл, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (0,14 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (4,7 мг, 0,01 ммоль).
Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (2,8 мг, 36%) . ЖХМС рассчитан для C25H2iN602 (М+Н)+: m/z=437,2. Найдено: 437,2.
Пример 9 . N-[4-(4-Амино-7-метилпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: Метил-1- (4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксилата (от
Aldrich, 1,50 г, 9,8 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (от Aldrich, 4,1 г, 29 ммоль), активированные молекулярные сита 4А (2,8 г, 12 ммоль) и ацетат меди (3,6 г, 20 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) обработали пиридином (2,4 мл) и затем перемешивали при комн. темп, в течение 18 ч. Смесь отфильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле на колонке Biotage (от 0 до 100% этилацетат в смеси гексанов) с получением желаемого продукта в виде белой смолы с металлическим оттенком (1,33 г,
55%). ЖХМС рассчитан для Ci3HnFN03 (М+Н)+: m/z=248,l. Найдено:
248, 1.
Стадия
1-(4-Фторфенил)-2-ОКСО-1г2-дигидропиридин-3
карбоновая кислота
Метил-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксилат (8 00 мг, 3,2 4 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (6,82 мл) и метаноле (3,41 мл) . Затем смесь обработали 1,0 М гидроксидом натрия в воде (12,9 мл) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 3 0 мин. Реакционную смесь нейтрализовали НС1 (12 М) до рН=б-7. Растворители удалили в вакууме и продукт высадили в осадок. Твердое вещество собрали вакуумным фильтрованием и фильтр-прессную лепешку промывали водой и сушили в течение ночи с получением продукта желаемой кислоты в виде белых порошков (540 мг, 72%) . ЖХМС рассчитан для C12H9FNO3 (М+Н)+: m/z=234,l. Найдено: 234, 1.
4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
Стадия 3: 1-(4-Фторфенил)-2-okco-N-[4-(4г4г5г5-тетраметил-1г3 г2-диоксаборолан-2-ил) фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
ил)анилина (от Aldrich, 197,3 мг, 0,90 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-2-OKCO-I,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (от Aldrich, 200 мг, 0,86 ммоль) в Л^ЛУ-диметилформамиде (4,0 мл) прибавили триэтиламин (180 мкл, 1,3 ммоль) с последующим прибавлением N,N,N' ,N '-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (391 мг, 1,03 ммоль). Полученную смесь, которая быстро становится смесью твердых веществ, перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровали и промывали водой. Сушка под вакуумом дала желаемый продукт в виде белого твердого вещества (343 мг, 92%) . ЖХМС рассчитан для C24H25BFN2O4 (М+Н)+: m/z=435,2. Найдено: 435,2.
Стадия 4: N-[З-Фтор-4-(4г4г5г5-тетраметил-1г3г2-
диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
К смеси З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)анилина (от Aldrich, 289,2 мг, 1,22 ммоль) и 2-оксо-1-фенил-
1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (250 мг, 1,16 ммоль)
(полученного в Примере 7, Стадии 2) в Л^ЛУ-диметилформамиде (5,0
мл) прибавили триэтиламин (243 мкл, 1,74 ммоль) с последующим
прибавлением N^N^N' ,N '-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-
ил)уроний гексафторфосфата (530 мг, 1,39 ммоль). Полученную смесь, которая быстро становится смесью твердых веществ, перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровали и промывали водой. Сушка под вакуумом дала желаемый продукт в виде белого твердого вещества (335 мг, 66%) . ЖХМС рассчитан для C24H25BFN204 (М+Н)+: m/z=435, 2. Найдено: 435, 2.
Стадия 5: 1-(4-Фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4г4г5г5-тетраметил-1г3 г2-диоксаборолан-2-ил) фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
К смеси З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (от Aldrich, 213,5 мг, 0,90 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (200 мг, 0,86 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 2) в N,N-диметилформамиде (4,7 мл) прибавили триэтиламин (179 мкл, 1,29 ммоль) с последующим прибавлением N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (391 мг, 1,03 ммоль). Полученную смесь, которая быстро становится смесью твердых веществ, перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровали и промывали водой. Сушка под вакуумом дала желаемый продукт в виде белого твердого вещества (305 мг, 79%). ЖХМС рассчитан для C24H24BF2N204 (М+Н)+: m/z=453, 2.
Найдено: 453,2.
Стадия 6: N-[4-(4-Амино-7-метилпирроло[2,1-
f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1г2-дигидропиридин-3-карбокс амид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-метилпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (5 мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 8, Стадии 2), 1-(4-фторфенил)-2-оксо-Л/-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (8 мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,01 мл, 0,05 ммоль) в 1,4-диоксане (0,13 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (4,2 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (2,4 мг, 32%) . ЖХМС рассчитан для C25H20FN6O2 (М+Н)+: m/z=455,2. Найдено: 455,2.
Пример 10. N-[4-(4-Амино-7-метилпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-метилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (5 мг, 0,016 ммоль) (полученного в Примере 8, Стадии 2), N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (7,5 мг, 0,017 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и Л^ЛТ-диизопропилэтиламина (0,01 мл,
0,049 ммоль) в 1,4-диоксане (0,128 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (4,2 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (1,7 мг, 23%) . ЖХМС рассчитан для C25H2oFN602 (М+Н)+: m/z=455,2. Найдено: 455,2.
Пример 11. N-[4-(4-Амино-7-метилпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)-3-фторфенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-
метилпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (3,2 мг, 0,01 ммоль)
(полученного в Примере 8, Стадии 2), 1- (4-фторфенил)-N- [3-фтор-
4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (5 мг, 0,01 ммоль)
(полученного в Примере 9, Стадии 5) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,01 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (2,7 мг, 0,0 05 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением
желаемого продукта (2,0 мг, 40%) . ЖХМС рассчитан для C25Hi9F2N602 (М+Н)+: m/z=473,2. Найдено: 473,2.
Пример 12. N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-этилпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (6 мг, 0,018 ммоль)
(полученного в Примере 1, Стадии 7), N- [ З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида (8,3 мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,02 мл, 0,11 ммоль) в 1,4-диоксане (0,14 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (4,6 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (2,4 мг, 28%) . ЖХМС рассчитан для C26H22FN602
(М+Н)+: m/z=469,2. Найдено: 469,2.
Пример 13. N-{4-[4-Амино-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
f] [1 ,2,4] триазин-4-амин
В герметично закрытой колбе смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,б-дигидро-2Я-пирана (от Aldrich, 0,64 г, 3,01 ммоль), 7-бромпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (от J & W Pharm Lab, 0,500 г, 2,35 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,2 мл, 7,0 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (0,32 мл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (100 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь затем герметично закрыли и нагревали при 12 0 °С в течение 4 ч, отфильтровали через слой целита и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле на колонке Biotage (40 г колонка, от 0 до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (168,5 мг, 33%) . ЖХМС рассчитан для CnHi3N40 (М+Н)+: m/z=217,l. Найдено: 217,1.
Стадия 2: 7-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-4-амин NH-?
раствору
7-(3,б-дигидро-2Я-пиран-4-ил)пирроло[2,1-
f] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (120 мг, 0,55 ммоль) в метаноле (2,67
мл) и ТГФ (1,3 мл) прибавили смесь палладия (12 0 мг) (10% Pd на угле). Реакционную смесь поместили в атмосферу водорода из баллона 2 часа. После фильтрования через слой целита, фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде белых порошков (90,2 мг, 75%) . ЖХМС рассчитан для C11H15N4O (М+Н)+: m/z=219,l. Найдено: 219,1.
Стадия 3: 5-Бром-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин
К раствору 7-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пирроло[2,1-
f] [ 1,2, 4 ] триазин-4-амина (50 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,99 мл) прибавили N-бромсукцинимид (41 мг, 0,2 3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавили EtOAc, отфильтровали. Фильтрат промывали насыщенным ЫаНСОз, водой, сушили, снова отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС рассчитан для CnHi4BrN40 (М+Н)+: m/z=297, 0, 299, 0. Найдено: 297,0, 299,0.
Стадия 4: N- {4-[4-Амино-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1- фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-(тетрагидро-
2Я-пиран-4-ил) пирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (6 мг, 0,02
ммоль ) , 2-оксо-1-фенил-Л/"- [ 4 - (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3,2-
диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (8,8 мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 7, Стадии 3) и N,N-диизопропилэтиламина (0,01 мл, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 или 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (5,2 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой
экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 3 0x10 0 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (3,2 мг, 31%) . ЖХМС рассчитан для C29H27N6O3 (М+Н)+: m/z=507, 2. Найдено: 507,2.
Пример 14. N-{4-[4-Амино-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил) пирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (6 мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 13, Стадии 3), 1-(4-фторфенил)-2-оксо-Л/- [4 - (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил) фенил] -1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (9,2 мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,01 мл, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (5,2 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (4,8 мг, 45%) . ЖХМС рассчитан для C29H26FN603 (М+Н)+: m/z=525,2. Найдено: 525,2.
Пример 15. N-{4-[4-Амино-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил) пирроло [2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (5 мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 13, Стадии 3), N-[З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (7,3 мг, 0,017 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,01 мл, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (4,3 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 2 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (6,4 мг, 72%) . ЖХМС рассчитан для C29H26FN603 (М+Н)+: m/z=525, 2. Найдено: 525, 2.
Пример 16. N-{4-[4-Амино-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-ОКСО-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил) пирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (6 мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 13, Стадии 3), 1-(4-фторфенил)-N-
[З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (9,6 мг, 0,02 ммоль)
(полученного в Примере 9, Стадии 5) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина
(0,01 мл, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (5,2 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (4,4 мг, 40%) . ЖХМС рассчитан для C29H25F2N603
(М+Н)+: m/z=543,2. Найдено: 543,2.
Пример 17а. N-{4-[4-Амино-7-(цис-4-
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-1-
(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Пример 17Ь. N-{4-[4-Амино-7-(гранс-4-
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-1-
N- {4-[4-Амино-7-(4-{[трет
бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1
f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1 - (4-фторфенил)-2-оксо-1,2
дигидропиридин-3-карбоксамид
(4-фторфенил)-2-ОКСО-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-(4-{[трет-бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-4-амина (5 мг, 0,012 ммоль) (полученного в Примере 7, Стадии 6), 1-(4-фторфенил) -2-оксо-Л/- [4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (5,4 мг, 0,012 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,012 мл, 0,07 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3 мг, 0,006 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C36H42FN603Si (М+Н)+: m/z=653, 3. Найдено: 653, 3.
Стадия 2: N- {4-[4-Амино-7-(4-
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-
(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Раствор N- {4-[4-амино-7-(4-{ [трет-
бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида (7,7 мг, 0,012 ммоль) в метаноле
(0,05 мл) обработали 4,0 М хлористым водородом в диоксане (0,20 мл) . Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 2 0 мин. Сырой продукт концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с
0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (цис-изомер) в виде белых порошков (2,8 мг, 44%) . RT=2, 047 мин для основного цис-изомера, второй пик из колонки. Транс-изомер является побочным продуктом и представляет собой первый пик из колонки. Трансизомер не выделяли. ЖХМС рассчитан для C3oH28FN603 (М+Н)+: m/z=539,2. Найдено: 539,2.
Пример 18а. N-{4-[4-Амино-7-(цис-4-
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Пример 18Ь. N-{4-[4-Амино-7-(гранс-4-
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1- фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-(4-{[трет-бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-4-амина (б мг, 0,014 ммоль) (полученного в
Примере 7, Стадии б), N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (6,1 мг, 0,014 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,014 мл, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 4 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C36H42FN603Si (М+Н)+: m/z=653, 3. Найдено: 653, 3.
Стадия 2: N- {4-[4-Амино-7-(4-
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-ОКСО-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Раствор N- {4-[4-амино-7-(4-{ [трет-
бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида (9,2 мг, 0,014 ммоль) в метаноле (0,06 мл) обработали 4,0 М хлористым водородом в диоксане (0,24 мл) . Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 3 0 мин. Сырой продукт концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта (цис-изомер) в виде белых порошков. RT=1,208 мин для цис-изомера, второй пик из колонки. ЖХМС рассчитан для C30H28FN6O3 (М+Н)+: m/z=539, 2. Найдено: 539,2.
Пример 19а. N-{4-[4-Амино-7-(цис-4-
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Пример 19Ь. N-{4-[4-Амино-7-(гранс-4-
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-
Стадия 1: N-{4-[4-Амино-7- (4-{[трет-
бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1 - (4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-(4-{[трет-бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-4-амина (5 мг, 0,012 ммоль) (полученного в Примере 7, Стадии б), 1-(4-фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (5,6 мг, 0,012 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 5) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,012 мл, 0,07 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3 мг, 0,00 6 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 100 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей
стадии. ЖХМС рассчитан для C36H4iF2N603Si (М+Н)+: m/z=671,3. Найдено: 671,3.
Стадия 2: N- {4-[4-Амино-7-(4-
гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1 - (4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Раствор N- {4-[4-амино-7-(4-{ [трет-
бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида (7,9 мг, 0,012 ммоль) в метаноле (0,05 мл) обработали 4,0 М хлористым водородом в диоксане (0,2 мл). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 3 0 мин. Сырой продукт концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH40H) с получением желаемого продукта (цис-изомер) в виде белых порошков (1,8 мг, 27%) . RT=2,114 мин для основного цис-изомера, второй пик из колонки. Транс-изомер не выделяли, который представлял собой первый пик из колонки. ЖХМС рассчитан для C3oH27F2N603 (М+Н)+: m/z=557, 2. Найдено: 557, 2.
Пример 20. N-{4-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
N \
Стадия 1: 7-(1-Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин
Смесь 7-бромпирроло [2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (от J & W
Pharm Lab, 208 мг, 0,97 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,б-тетрагидропиридина (от
Aldrich, 250 мг, 1,12 ммоль), фосфата калия (0,61 г, 2,9 ммоль)
в 1,4-диоксане (3,4 мл) и воде (1,1 мл) дегазировали, повторно
наполнили азотом, с последующим прибавлением
дициклогексил(2',4',б'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин - (2'-аминобифенил-2-ил)(хлор)палладий (1:1) (110 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали, повторно наполнили азотом и затем герметично закрыли и нагревали при 8 0 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставили охлаждаться до комн. темп., разбавили этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для Ci2H16N5 (М+Н)+: m/z=230,l. Найдено: 230, 1.
Стадия 2: 7-(1-Метилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-
f][1,2,4]триазин-4-амин NH2
К раствору 7-(1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (134 мг, 0,2 6 ммоль) в метаноле (1,26 мл) и ТГФ (0,5 мл) прибавили смесь палладия (150 мг, 0,14 ммоль) (10% Pd на угле). Реакционную смесь поместили в атмосферу водорода из баллона 4 часа. После фильтрования через слой целита, фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт дополнительно очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм
OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (22 мг, 36%). ЖХМС рассчитан для Ci2H"i8N5 (М+Н)+: m/z=232,2. Найдено: 232,2.
Стадия 3: 5-Бром-7-(1-метилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин
К раствору 7-(1-метилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-4-амина (16,5 мг, 0,07 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,31 мл) и тетрагидрофуране (0,20 мл) прибавили ЛЬбромсукцинимид (10,2 мг, 0,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавили EtOAc, отфильтровали. Фильтрат промывали насыщенным NaHC03, водой, сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС рассчитан для Ci2H17BrN5 (М+Н)+: m/z=310,l, 312,1. Найдено: 310,1, 312,1.
Стадия 4: N- {4-[4-Амино-7- (1-метилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1- фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-(1-метилпиперидин-4-ил) пирроло [2, 1-f"] [ 1, 2, 4] триазин-4-амина (4 мг, 0,013 ммоль), 2-оксо-1-фенил-Л/"-[4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (5,б мг, 0,014 ммоль) (полученного в Примере 7, Стадии 3) и N,N-диизопропилэтиламина (0,012 мл, 0,078 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,3 мг, 0,00 6 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 4 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой
продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (4,0 мг, 60%). ЖХМС рассчитан для C30H30N7O2 (М+Н)+: m/z=520,2. Найдено: 520,2.
Пример 21. N- {4-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-(1-метилпиперидин-4-ил) пирроло [2, 1-f"] [ 1, 2, 4] триазин-4-амина (4 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 20, Стадии 3), 1-(4-фторфенил) -2-оксо-Л/- [4- (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (5,9 мг, 0,014 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и N,N-диизопропилэтиламина (0,014 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,3 мг, 0,006 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 3 0x10 0 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (2,1 мг, 30%) . ЖХМС рассчитан для C3oH29FN702 (М+Н)+: m/z=538, 2. Найдено: 538, 2.
Пример 22. N-{4-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
пробирке
смесь
5-бром-7-(1-
метилпиперидин-4-ил) пирроло [2, 1-f"] [ 1, 2, 4] триазин-4-амина (3 мг, 0,01 ммоль) (полученного в Примере 20, Стадии 3), N-[З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (4,2 мг, 0,01 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,01 мл, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (2,5 мг, 0,0 05 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 4 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта. ЖХМС рассчитан для C30H29FN7O2 (М+Н)+: m/z=538,2. Найдено: 538,2.
Пример 23. N- {4-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-ОКСО-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
пробирке
смесь
5-бром-7-(1-
метилпиперидин-4-ил) пирроло [2, 1-f"] [ 1, 2, 4] триазин-4-амина (4 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 20, Стадии 3), 1-(4-фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (5,8 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 5) и N,N-диизопропилэтиламина (0,014 мл, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,3 мг, 0,006 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 4 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (2,5 мг, 35%). ЖХМС рассчитан для C30H28F2N7O2 (М+Н)+: m/z=556, 3. Найдено: 556, 3.
Пример 24. N-{4-[7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-
аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Стадия 1: 7'- (1-Ацетил-1 , 2, 3, б-тетрагидропиридин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин NH2
Смесь 1-ацетил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-ил)-1,2,3,б-тетрагидропиридин (от Combi-Blocks, 500 мг, 1,99 ммоль), 7-бромпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (от J & W Pharm Lab, 424 мг, 1,99 ммоль), карбоната натрия (700 мг, б, б ммоль) и [ 1, l'-бис(ди-циклогексилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (199 мг, 0,2 6 ммоль) в трет-бутиловом спирте (6,0 мл) и воде (2,2 мл) дегазировали азотом, затем перемешивали и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Смесь разбавили этилацетатом, промывали насыщенным NaHC03, водой, сушили над Na2S04, отфильтровали и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле на колонке Biotage (20 г колонка, от 0 до 30% МеОН в EtOAc) с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества (317 мг, 62%) . ЖХМС рассчитан для Ci3H16N50 (М+Н)+: m/z=258,l. Найдено: 258,1.
Стадия 2: 7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-4-амин NH2
К мутному раствору 7-(1-ацетил-1, 2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил) пирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (305 мг, 1,19 ммоль) в метаноле (4,9 мл) и тетрагидрофуране (2,4 мл) прибавили смесь палладия (610 мг) (10% Pd на угле). Реакционную смесь поместили в атмосферу водорода из баллона 18 ч и отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде светло-коричневых порошков (187 мг, 61%). ЖХМС рассчитан для Ci3Hi8N50 (М+Н)+: m/z=260,l. Найдено: 260,1.
Стадия 3: 7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-5-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин
К раствору 7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-
f] [ 1,2, 4 ] триазин-4-амина (178 мг, 0,69 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) прибавили ЛЬбромсукцинимид (116 мг, 0,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавили EtOAc и отфильтровали. Фильтрат промывали насыщенным NaHC03, водой, сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС рассчитан для Ci3H17BrN50 (М+Н)+: m/z=338,l, 340, 1. Найдено: 338,1, 340,1.
Стадия 4 : N- {4-[7- (1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-
аминопирроло [2 ,1-f'] [1,2,4 ] триазин-5 -ил ] фенил } -2-оксо-1 - фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 7-(1-ацетилпиперидин-
4-ил)-5-бромпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (6 мг, 0,02
ммоль ) , 2-оксо-1-фенил-Л/"- [ 4 - (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3,2-
диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (7,8 мг, 0,019 ммоль) (полученного в Примере 7, Стадии 3) и N,N-диизопропилэтиламина (0,018 мл, 0,11 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (4,5 мг, 0,009 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 3 0x10 0 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (3,0 мг, 31%) . ЖХМС рассчитан для C3iH30N7O3 (М+Н)+: m/z=548, 2. Найдено: 548,2.
Пример 25. N-{4-[7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-
В герметично закрытой пробирке смесь 7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5-бромпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (б мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 24, Стадии 3), 1-(4-фторфенил)-2-оксо-Л/- [4 - (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил) фенил] -1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (8,1 мг, 0,019 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,018 мл, 0,11 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (4,5 мг, 0,009 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (2,9 мг, 29%) . ЖХМС рассчитан для C31H29FN7O3 (М+Н)+: m/z=566,2. Найдено: 566,2.
Пример 26. N-{4-[7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-
аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5-бромпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (б мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 24, Стадии 3), N-[З-фтор-4-
(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (8,1 мг, 0,02 ммоль)
(полученного в Примере 9, Стадии 4) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина
(0,18 мл, 0,11 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (4,5 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта (2,4 мг, 24%) . ЖХМС рассчитан для C31H29FN7O3
(М+Н)+: m/z=566,2. Найдено: 566,2.
Пример 27. N-{4-[7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-
аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-ОКСО-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 7-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-5-бромпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (б мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 24, Стадии 3), 1-(4-фторфенил)-N-[З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (8,4 мг, 0,02 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 5) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,018 мл, 0,11 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (4,5 мг, 0,009 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (2,3 мг, 22%). ЖХМС рассчитан для C3iH28F2N703 (М+Н)+: m/z=584,2. Найдено: 584,2.
Пример 28а. N-{4-[4-Амино-7-(цис-4-
цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Пример 28Ь. N-{4-[4-Амино-7-(гранс-4-
цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
ил)циклогекс-3
ен-1-карбонитрил
Смесь
4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)циклогекс-З-ен-1-карбонитрила (от Pharma Block, 500 мг, 2,15 ммоль), 7-бромпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (от J & W Pharm Lab, 457 мг, 2,14 ммоль), карбоната натрия (760 мг, 7,1 ммоль) и [ 1, l'-бис(ди-циклогексилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (211 мг, 0, 27 9 ммоль) в трет-бутиловом спирте (6,4 мл) и воде (2,4 мл) дегазировали азотом, затем перемешивали и нагревали при 110°С в течение 2 ч. Смесь разбавили этилацетатом, промывали насыщенным NaHC03, водой, сушили над Na2S04, отфильтровали и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле на колонке Biotage (20 г колонка, от 0 до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (238 мг, 4 6%) . ЖХМС рассчитан для Ci3H14N5 (М+Н)+: m/z=240,l. Найдено: 240, 1.
Стадия 2: 4-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-
ил)циклогексанкарбонитрил
К раствору 4-(4-аминопирроло [ 2, 1-f"] [ 1,2,4]триазин-7-
ил)циклогекс-З-ен-1-карбонитрила (238 мг, 0,99 ммоль) в метаноле (4,1 мл) и тетрагидрофуране (2,0 мл) прибавили смесь палладия (512 мг) (10% Pd на угле). Реакционную смесь поместили в атмосферу водорода из баллона 18 ч. После фильтрования через слой целита, фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде прозрачной смолы (147,2 мг, 61%). ЖХМС рассчитан для Ci3H16N5 (М+Н)+: m/z=242,l. Найдено: 242, 1.
Стадия 3: 4-(4-Амино-5-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)циклогексанкарбонитрил
К раствору 4-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-
ил)циклогексанкарбонитрила (137 мг, 0,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,4 мл) прибавили W-бромсукцинимид (96 мг, 0,54 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавили EtOAc и отфильтровали. Фильтрат промывали насыщенным NaHC03, водой, сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (182 мг, 100%). ЖХМС рассчитан для Ci3H15BrN5 (М+Н)+: m/z=320,0, 322,0. Найдено: 320,0, 322,0.
Стадия 4: N-{4-[4-Амино-7'-(4-цианоциклогексил)пирроло[2r1-f][1г2г4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1- фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 4-(4-амино-5-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)циклогексанкарбонитрила (9
мг, 0,03 ммоль), 2-оксо-1-фенил-Л/- [4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида
(11,7 мг, 0,028 ммоль) (полученного в Примере 7, Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,015 мл, 0, 084 ммоль) в 1,4-диоксане
(0,11 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 или 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (7,2 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 3 0x10 0 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого цис-изомера с получением белых порошков с металлическим оттенком. RT= 1,341 мин для цис-изомера, первый пик из колонки. ЖХМС рассчитан для C31H28N7O2 (М+Н)+: m/z=530, 2. Найдено: 530,2.
Пример 29а. N-{4-[4-Амино-7-(цис-4-
цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Пример 29Ь. N-{4-[4-Амино-7-(гранс-4-
цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-ОКСО-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f"] [1,2,4] триазин-7-ил) циклогексанкарбонитрила ( 9 мг, 0,028 ммоль) (полученного в Примере 28, Стадии 3), 1-(4-фторфенил) -2-оксо-Л/- [4- (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (13 мг, 0,03 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и N,N
диизопропилэтиламина (0,015 мл, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (0,11 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (7,2 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 3 0x10 0 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого цис-изомера. RT=1,352 мин для цис-изомера, первый пик из колонки. LCMS (М+Н)+: найдено m/z=54 8,3. ЖХМС рассчитан для C3iH27FN702 (М+Н)+: m/z=548, 2. Найдено: 548, 2.
Пример 30а. N-{4-[4-Амино-7-(цис-4-
цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Пример ЗОЬ. N-{4-[4-Амино-7-(гранс-4-
цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f"] [1,2,4] триазин-7-ил) циклогексанкарбонитрила ( 9 мг, 0,028 ммоль) (полученного в Примере 28, Стадии 3), N-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (13 мг, 0,03 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и N,N-диизопропилэтиламина (0,015 мл, 0,084 ммоль) в 1,4-диоксане (0,11 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (7,2 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь
герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого цис-изомера в виде белых порошков. RT=1,332 мин для цис-изомера, первый пик из колонки. ЖХМС рассчитан для C31H27FN7O2 (М+Н)+: m/z=548,2. Найдено: 548,2.
Пример 31а. N-{4-[4-Амино-7-(цис-4-
цианоциклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Пример 31Ь. N-{4-[4-Амино-7-(гранс-4-
цианоциклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f"] [1,2,4] триазин-7-ил) циклогексанкарбонитрила ( 9 мг, 0,03 ммоль) (полученного в Примере 28, Стадии 3), 1-(4-фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (13 мг, 0,03 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 5) и N,N-диизопропилэтиламина (0,015 мл, 0,084 ммоль) в 1,4-диоксане (0,11 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (7,2 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь
герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 1 ч. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=10; колонка XBridge(tm) РгерС18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,15% NH4OH) с получением желаемого цис-изомера в виде белых порошков. RT=2,666 мин для цис-изомера, первый пик из колонки. LCMS (М+Н)+: найдено m/z=5 6 6,3. ЖХМС рассчитан для C31H26F2N7O2 (М+Н)+: m/z=566,2. Найдено: 566, 2.
Пример 32. N- [4-(4-Амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
N Н
Стадия 1 : трет-Бутил-4-(4-аминопирроло[2,1-
f][1,2,4]триазин-7-ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат
N NH2
Смесь трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-3,б-дигидропиридин-1(2Я) -карбоксилата (от
Aldrich, 0,885 г, 2,86 ммоль), 7-бромпирроло[2,1-
f] [ 1,2, 4 ] триазин-4-амина (от J & W Pharm Lab, 610 мг, 2,86 ммоль), карбоната натрия (1,0 г, 9,5 ммоль) и [ 1, l'-бис (ди-циклогексилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (217 мг, 0,286 ммоль) в трет-бутиловом спирте (8,6 мл) и воде (3,2 мл) дегазировали азотом, затем перемешивали и нагревали при 110°С в
течение 2 ч. Смесь разбавили этилацетатом, промывали насыщенным ЫаНСОз, водой, сушили над Na2SC> 4, отфильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле на колонке Biotage (40 г колонка, от 0 до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (705 мг, 78%) . ЖХМС рассчитан для CK5H22N5O2 (М+Н)+: m/z=316,2. Найдено: 316,2.
Стадия 2: трет-Бутил-4- (4-аминопирроло[2,1-
f][1,2,4]триазин-7'-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К слегка мутному раствору трет-бутил-4-(4-
аминопирроло [2,1-f"] [1,2,4] триазин-7-ил) -3, б-дигидропиридин-1 (2Я) -карбоксилата (700 мг, 2,22 ммоль) в метаноле (9,2 мл) и тетрагидрофуран (4,6 мл) прибавили смесь палладия (2,20 г) (10% Pd на угле). Реакционную смесь поместили в атмосферу водорода из баллона 2 0 ч и отфильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде светло-коричневых порошков (4 55 мг, 65%). ЖХМС рассчитан для C16H24N5O2 (М+Н)+: m/z=318,2. Найдено: 318,2.
Стадия 3: трет-Бутил-4-(4-амино-5-бромпирроло[2,1-
f][1,2,4]триазин-7'-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-(4-аминопирроло[2,1-
f] [1, 2, 4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (450 мг, 1,42 ммоль) в Л^ЛУ-диметилформамиде (6,1 мл) прибавили N-бромсукцинимид (240 мг, 1,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 10 мин. Реакционную смесь
разбавили EtOAc, отфильтровали. Фильтрат промывали насыщенным ЫаНСОз, водой, сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС рассчитан для Ci6H23BrN502 (М+Н)+: m/z=396,l, 398, 1. Найдено: 396,1, 398,1.
Стадия 4: 5-Бром-1'-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f][1,2,4]триазин-4-амин дигидрохлорид
N 1ЧН2
трет-Бутил-4-(4-амино-5-бромпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат (5 62 мг, 1,42 ммоль) смешали с метанолом (3,5 мл) и 4,0 М хлористым водородом в диоксане (7,1 мл) . Смесь перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. После концентрирования, сырой продукт непосредственно использовали на следующей стадии с получением белых порошков с металлическим оттенком. ЖХМС рассчитан для СцН15ВгЫ5 (М+Н)+: m/z=296, 0, 298, 0. Найдено: 296,0, 298,0.
Стадия 5: N-[4-(4-Амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1 -
f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-2-оксо-1- фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амин дигидрохлорида (6,7 мг, 0,013 ммоль), 2-оксо-1-фенил-Л/"-[4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид (5, 4 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 7, Стадии 3) и N,N-диизопропилэтиламина (0,013 мл, 0,077 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,3 мг, 0,0064 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 60 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters
SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (4 мг, 61%). ЖХМС рассчитан для C29H28N7O2 (М+Н)+: m/z=506, 2. Найдено: 506, 2 .
Пример 33 . N- [4-(4-Амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-пиперидин-4-илпирроло [ 2, 1-f"] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амин дигидрохлорида (6,7 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 32, Стадия 4), 1-(4-фторфенил) -2-оксо-Л/- [4- (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (5,6 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и N,N-диизопропилэтиламина (0,013 мл, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,3 мг, 0,006 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 60 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (4 мг, 59%). ЖХМС рассчитан для C29H27FN702 (М+Н)+: m/z=524,2. Найдено: 524,2.
Пример 34 . N- [4-(4-Амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин дигидрохлорида (6,7 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 32, Стадия 4), N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (5,6 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 0067 мл, 0, 039 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,3 мг, 0,006 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 60 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (3,2 мг, 47%) . ЖХМС рассчитан для C29H27FN702 (М+Н)+: m/z=524, 2. Найдено: 524, 2.
Пример 35 . N- [4-(4-Амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)-3-фторфенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин дигидрохлорида (6,7 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 32, Стадия 4), 1-(4-фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (5,8 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 5) и N,N-диизопропилэтиламина (0,014 мл, 0,077 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,3 мг, 0,00 6 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 60 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (3,6 мг, 52%). ЖХМС рассчитан для C29H26F2N702 (М+Н)+: m/z=542, 2. Найдено: 542, 2.
Пример 36. Метил-4-[4-амино-5-(4-{[(2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-ил) карбонил]амино}фенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Стадия
Метил-4- (4-амино-5-бромпирроло [2,1
f][1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат
смеси
5-бром-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1, 2,4]триазин-4-амин дигидрохлоридг (56 мг, 0,11 ммоль) (полученного в Примере 32, Стадия 4) в тетрагидрофуране (0,6 мл) прибавили 1,0 М гидрокарбоната натрия в воде (0,65 мл, 0,65 ммоль), с последующим медленным прибавлением метилхлорформиата (42 мкл, 0,54 ммоль) при 0 °С. После перемешивания при комн. темп. в течение 10 мин, полученную смесь отфильтровали, экстрагировали EtOAc, сушили, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии в виде светло-желтых порошков (52,6 мг) . ЖХМС рассчитан для Ci3H17BrN502 (М+Н)+: m/z=354,0, 356,0. Найдено: 354,0, 356,0.
Стадия 2: Метил-4-[4-амино-5-(4-{[(2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)карбонил]амино}фенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилат
В герметично закрытой пробирке смесь метил-4-(4-амино-5-бромпирроло[2,l-f][1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (6,8 мг, 0,014 ммоль), 2-оксо-1-фенил-Л/"-[ 4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (6,2 мг, 0,015 ммоль) (полученного в Примере 7,
Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 0074 мл, 0, 042 ммоль) в 1,4-диоксане (0,11 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 3 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (6,5 мг, 82%). ЖХМС рассчитан для C3iH3oN704 (М+Н)+: m/z=564, 2. Найдено: 564, 2 .
Пример 37. Метил-4-{4-амино-5-[4-({[1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил]карбонил}амино)фенил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил}пиперидин-1-карбоксилат
В герметично закрытой пробирке смесь метил-4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) пиперидин-1-карбоксилат а (6,8 мг, 0,014 ммоль) (полученного в Примере 3 6, Стадия 1), 1-(4-фторфенил) -2-оксо-Л/- [4 - (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (6,4 мг, 0,015 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и N,N-диизопропилэтиламина (0,0074 мл, 0,042 ммоль) в 1,4-диоксане (0,11 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 3 0 мин.
Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (5,0 мг, 61%). LC-MS найдено m/z=582, 3. ЖХМС рассчитан для C3iH29FN704 (М+Н)+: m/z=582, 2. Найдено: 582,2.
Пример 38. Метил-4-[4-амино-5-(2-фтор-4-{[(2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-ил)карбонил]амино}фенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилат
В герметично закрытой пробирке смесь метил-4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) пиперидин-1-карбоксилат а (6,8 мг, 0,014 ммоль) (полученного в Примере 3 6, Стадия 1), N-[З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (6,4 мг, 0,015 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и N,N-диизопропилэтиламина (0,0074 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,11 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 3 0 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (6,4 мг, 78%). ЖХМС рассчитан для C3iH29FN704 (М+Н)+: m/z=582,2. Найдено: 582,2.
Пример 39. Метил-4-{4-амино-5-[2-фтор-4-({[1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил]карбонил}амино)фенил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил}пиперидин-1-карбоксилат
В герметично закрытой пробирке смесь метил-4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) пиперидин-1-карбоксилат а (6,8 мг, 0,014 ммоль) (полученного в Примере 3 6, Стадия 1), 1-(4-фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (6,7 мг, 0,015 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 5) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 0074 мл, 0, 042 ммоль) в 1,4-диоксане (0,11 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 3 0 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (4,9 мг, 58%). ЖХМС рассчитан для C3iH28F2N704 (М+Н)+: m/z=600,2. Найдено: 600,2.
Пример 40. N- (4-{4-Амино-7-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}фенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
1: 5-Бром-7-[1 - (метилсульфонил)пиперидин-4 -
f][1,2,4]триазин-4-амин
К смеси 5-бром-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1, 2, 4]триазин-4-амин дигидрохлорида (56 мг, 0,11 ммоль)
(полученного в Примере 32, Стадия 4) в тетрагидрофуране (0,6 мл) прибавили 1,0 М гидрокарбоната натрия в воде (0,65 мл), с последующим медленным прибавлением метансульфонилхлорида (13 мкл, 0,16 ммоль) при 0 °С. После перемешивания при комн. темп, в течение 10 мин, полученную смесь отфильтровали, экстрагировали EtOAc, сушили, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии в виде светло-желтых порошков (36,5 мг, 90%). ЖХМС рассчитан для Ci2Hi7BrN502S (М+Н)+: m/z=374,0, 376,0. Найдено: 374,0, 376,0.
Стадия 2: N- (4-{4-Амино-7-[1- (метилсульфонил)пиперидин-4-ил ] пирроло [2 ,1-f'] [1,2,4 ] триазин-5 -ил } фенил) -2-оксо-1 - фенил-1 ,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-[1-
(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (5 мг, 0,01 ммоль), 2-оксо-1-фенил-Л/"- [ 4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (5,8 мг, 0,014 ммоль) (полученного в Примере 7,
Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0,01 мл, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,4 мг, 0,0067 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 3 0 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (5,4 мг, 69%). ЖХМС рассчитан для C30H30N7O4S (М+Н)+: m/z=584,2. Найдено: 584,2.
Пример 41. N- (4-{4-Амино-7-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (5 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 40, Стадия 1), 1-(4-фторфенил)-2-OKCO-N-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (6,1 мг, 0,014 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и N,N-диизопропилэтиламина (0,01 мл, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,4 мг, 0,0067 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 3 0 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин,
элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (6,2 мг, 77%) . ЖХМС рассчитан для C30H29FN7O4S (М+Н)+: m/z=602,2. Найдено: 602, 2.
Пример 42. N- (4-{4-Амино-7-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (5 мг, 0,013 ммоль) (полученного в Примере 40, Стадия 1), N-[З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (6,1 мг, 0,014 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и N,N-диизопропилэтиламина (0,01 мл, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,4 мг, 0,0067 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 3 0 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (3,8 мг, 47%) . ЖХМС рассчитан для C30H29FN7O4S (М+Н)+: m/z=602,2. Найдено: 602, 2.
Пример 43. N- (4-{4-Амино-7-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-ОКСО-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-[1-
(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-
амина (5,3 мг, 0,014 ммоль) (полученного в Примере 40, Стадия
1), 1-(4-фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (6,7 мг, 0,015 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 5) и N, ЛУ-диизопропилэтиламина (0,01 мл, 0,05 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (20 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (3,6 мг, 0,007 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 3 0 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (3,2 мг, 36%). ЖХМС рассчитан для C3oH28F2N704S (М+Н)+: m/z=620,2. Найдено: 620,2.
Пример 44. N- [4-(4-Амино-7-{ 1-
[(диметиламино)карбонил]пиперидин-4-ил}пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
К смеси 5-бром-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1, 2, 4]триазин-4-амин дигидрохлорида (56 мг, 0,11 ммоль)
(полученного в Примере 32, Стадия 4) в тетрагидрофуране (0,6 мл)
прибавили 1,0 М гидрокарбоната натрия в воде (0,65 мл, 0,65
ммоль) с последующим медленным прибавлением N,N-
диметилкарбамоилхлорида (14 0 мг, 1,3 ммоль) при 0 °С. После перемешивания при комн. темп, в течение 8 0 мин, полученную смесь отфильтровали, экстрагировали EtOAc, сушили, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии в виде светло-желтых порошков (59,8 мг) . ЖХМС рассчитан для Ci4H2oBrN60
(М+Н)+: m/z=367,l, 369,1. Найдено: 367,1, 369,1.
Стадия 2: N-[4-(4-Амино-7-{1-
[ (диметиламино)карбонил]пиперидин-4-ил}пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-2-оксо-1- фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) -1\[,Л7-Дим <этилпиперидин-1-карбоксамида (3,8 мг, 0, 007 ммоль), 2-оксо-1-фенил-Л/"-[ 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-
дигидропиридин-3-карбоксамида
(3, 1
мг,
0,0074
ммоль)
(полученного в Примере 7, Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 004 мл, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (0,1 мл) и воде (15 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (1,8 мг, 0,0 04 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 50 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (2 мг, 4 9%) . ЖХМС рассчитан для Сз2Н33Ы8Оз (М+Н)+: m/z=577, 3. Найдено: 577, 3.
Пример 45. N- [4-(4-Амино-7-{1-
[(диметиламино)карбонил]пиперидин-4-ил}пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) -^^-диметилпиперидин-1-карбоксамида (3,8 мг, 0,007 ммоль) (полученного в Примере 44,
Стадия
1) ,
1- (4-фторфенил) -2-оксо-Л/- [4- (4, 4, 5, 5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (3,2 мг, 0,0 07 4 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 006 мл, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (0,11 мл) и воде (10 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь
герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 50 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (2,3 мг, 55%). ЖХМС рассчитан для C32H32FN803 (М+Н)+: m/z=595,3. Найдено: 595,3.
Пример 46. N- [4-(4-Амино-7-{1-
[(диметиламино)карбонил]пиперидин-4-ил}пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) -1\[,Л7-Дим <этилпиперидин-1-карбоксамида (3,8 мг, 0,007 ммоль) (полученного в Примере 44, Стадия 1), N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (3,2 мг, 0,0 07 4 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 006 мл, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (0,11 мл) и воде (10 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 50 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (3,8 мг, 91%). ЖХМС рассчитан для C32H32FN803 (М+Н)+:
m/z=595,3. Найдено: 595,3.
Пример
47.
N- [4-(4-Амино-7-{1-
[(диметиламино)карбонил]пиперидин-4-ил}пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)-3-фторфенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 4-(4-амино-5-бромпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)-N^N-диметилпиперидин-1-карбоксамида (3,8 мг, 0,007 ммоль) (полученного в Примере 44,
Стадия
1) ,
1-(4-фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (3,3 мг, 0,0 07 4 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 5) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 006 мл, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (0,11 мл) и воде (15 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 50 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (2,4 мг, 56%). ЖХМС рассчитан для СзгНз^^Оз (М+Н)+: m/z=613,2. Найдено: 613,2.
Пример 48. N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}фенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
О-
К смеси 5-бром-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1, 2, 4]триазин-4-амин дигидрохлорида (56 мг, 0,11 ммоль)
(полученного в Примере 32, Стадия 4) в этаноле (0,5 мл)
прибавили карбонат калия (90 мг, 0,65 ммоль), триэтиламин (91
мкл, 0,65 ммоль) и иодид калия (27 мг, 0,16 ммоль), с
последующим прибавлением 1-бром-2-метоксиэтана (75,4 мг, 0,54
ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и кипятили с
обратным холодильником на масляной бане при 110 °С в течение 1 ч.
После охлаждения, смесь отфильтровали и фильтр-прессную лепешку
промывали EtOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении
с получением желаемого продукта в виде белых порошков с
металлическим оттенком. ЖХМС рассчитан для Ci4H2iBrN50 (М+Н)+:
m/z=354,l, 356,1. Найдено: 354,1, 356,1.
Стадия 2: N- (4-{4-Амино-7-[1- (2-метоксиэтил)пиперидин-4-
ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}фенил)-2-оксо-1- фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-[1-(2-
метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина
(7,6 мг, 0,01 ммоль), 2-оксо-1-фенил-Л/"-[ 4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З
карбоксамида (3,7 мг, 0,01 ммоль) (полученного в Примере 7, Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 006 мл, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (0,1 мл) и воде (10 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (2,2 мг, 0,0 04 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 4 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (4 мг, 84%) . ЖХМС рассчитан для С32Нз4^0з (М+Н)+: m/z=564, 3. Найдено: 564,3.
Пример 49. N-(4-{4-Амино-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (7,6 мг, 0,0085 ммоль) (полученного в Примере 48, Стадия 1), 1-(4-фторфенил) -2-оксо-Л/- [4 - (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (3,9 мг, 0,01 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и N,N-диизопропилэтиламина (0,007 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,1 мл) и воде (10 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (2,2 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем
нагревали при 110 °С в течение 4 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (3,2 мг, 65%) . ЖХМС рассчитан для C32H33FN703 (М+Н)+: m/z=582, 3. Найдено: 582, 3.
Пример 50. N-(4-{4-Амино-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (7,6 мг, 0,0085 ммоль) (полученного в Примере 48, Стадия 1), N-[З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (3,9 мг, 0,01 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и N,N-диизопропилэтиламина (0,007 мл, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (0,12 мл) и воде (15 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (2,2 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 4 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды
с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (3,9 мг, 79%) . ЖХМС рассчитан для C32H33FN703 (М+Н)+: m/z=582, 3. Найдено: 582, 3.
Пример 51. N-(4-{4-Амино-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-ОКСО-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 5-бром-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (7,6 мг, 0,0085 ммоль) (полученного в Примере 48, Стадия 1), 1-(4-фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (4,0 мг, 0,01 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 5) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 007 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (15 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (2,2 мг, 0,0 04 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 4 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (3,5 мг, 69%). ЖХМС рассчитан для C32H32F2N703 (М+Н)+: m/z=600, 3. Найдено: 600, 3.
Пример 52. N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}фенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-
Стадия 1:2-[4-(4-Амино-5-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил]этанол NH2 вг
К смеси 5-бром-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1, 2, 4]триазин-4-амин дигидрохлорида (56 мг, 0,11 ммоль) в этанол (0,5 мл) (полученного в Примере 32, Стадия 4) прибавили карбонат калия (90 мг, 0,65 ммоль), триэтиламин (91 мкл, 0,65 ммоль) и иодид калия (27 мг, 0,16 ммоль) с последующим прибавлением 2-бромоэтанола (67,8 мг, 0,54 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и кипятили с обратным холодильником на масляной бане при 110 °С в течение 1 ч. После охлаждения, смесь отфильтровали и фильтр-прессный осадок промывали ТГФ и EtOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком. ЖХМС рассчитан для Ci2Hi9BrN50 (М+Н)+: m/z=340,l, 342, 1. Найдено: 340,1, 342,1.
Стадия 2: N- (4-{4-Амино-7-[1- (2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил}фенил)-2-оксо-1- фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 2-[ 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) пиперидин-1-ил] этанола (13
мг, 0, 009 ммоль), 2-оксо-1-фенил-Л/- [4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (3,7 мг, 0,01 ммоль) (полученного в Примере 7, Стадии 3) и N,N-диизопропилэтиламина (0,007 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (15 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (2,2 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 2 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (2,3 мг, 49%) . ЖХМС рассчитан для C3iH32N703 (М+Н)+: m/z=550, 3. Найдено: 550, 3.
Пример 53. N-(4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 2-[ 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) пиперидин-1-ил] этанола (13 мг, 0,009 ммоль) (полученного в Примере 52, Стадия 1), 1-(4-фторфенил) -2-оксо-Л/- [4- (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (3,9 мг, 0,01 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и N,N-диизопропилэтиламина (0,007 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (15 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение
5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (2,2 мг, 0,0042 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 2 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (2,3 мг, 4 8%) . ЖХМС рассчитан для C3iH3iFN703 (М+Н)+: m/z=568, 2. Найдено: 568, 2.
Пример 54. N-(4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 2-[ 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) пиперидин-1-ил] этанола (13 мг, 0,009 ммоль) (полученного в Примере 52, Стадия 1), N-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (3,9 мг, 0,01 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 4) и N,N-диизопропилэтиламина (0,007 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (15 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (2,2 мг, 0,0042 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 2 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали
препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (2,7 мг, 56%) . ЖХМС рассчитан для C3iH3iFN703 (М+Н)+: m/z=568, 2. Найдено: 568, 2.
Пример 55. N-(4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-ОКСО-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 2-[ 4-(4-амино-5-бромпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил]этанола (13 мг, 0,009 ммоль) (полученного в Примере 52, Стадия 1), 1-(4-фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (4,0 мг, 0,01 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 5) и N,N-диизопропилэтиламина (0,007 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,15 мл) и воде (15 мкл) перемешивали вместе и продували N2 в течение 5 мин до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (2,2 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 °С в течение 2 0 мин. После отделения водный слой экстрагировали EtOAc, органический слой сушили, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (2,2 мг, 44%) . ЖХМС рассчитан для C3iH30F2N7O3 (М+Н)+: m/z=586, 2. Найдено: 586, 2.
Пример 56. N-{4-[4-Амино-7-(1-
Стадия 1: 4-(4-Амино-5-бромпирроло [2r 1-f'] [1 г 2г 4] триазин-7'ил)-Ы-этил-Ы-метилпиперидин-1-карбоксамид
{[этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
К смеси 5-бром-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1, 2, 4]триазин-4-амин дигидрохлорида (20 мг, 0,04 ммоль) (полученного в Примере 32, Стадия 4) в тетрагидрофуране (0,2 мл) прибавили 1,0 М гидрокарбоната натрия в воде (0,23 мл, 0,23 ммоль) с последующим медленным прибавлением хлорангидрида этил(метил)карбаминовой кислоты (56,5 мг, 0,46 ммоль) при 0 градусов Цельсия. После перемешивания при комн. темп, в течение 15 мин, полученную смесь отфильтровали, экстрагировали EtOAc, сушили, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии с получением белых порошков с металлическим оттенком (18,1 мг) . ЖХМС рассчитан для Ci5H22BrN60 (М+Н) + : m/z=381,l, 383,1. Найдено: 381,0, 383,0.
Стадия
N-{4-[4-Амино-У- (1
{[этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1 -(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) -Л-этил-Л/'-метилпиперидин-1-карбоксамида (3,3 мг, 0, 007 ммоль), 1-(4-фторфенил)-2-оксо-Л/-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (3,2 мг, 0,007 ммоль) (полученного в Примере 9, Стадии 3) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 004 мл, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (0,1 мл) и воде (14 мкл) перемешивали вместе до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 градусов Цельсия в течение 50 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (2,9 мг, 68%). ЖХМС рассчитан для C33H34FN803 (М+Н) + : m/z=609, 3. Найдено: 609,3.
Пример 57. N-{4-[4-Амино-7-(1-
{[этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамид
Стадия
1 - (4-Фторфенил)-2,5-диоксо-Ы-[4-(4,4,5,5
К смеси 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)анилина (76,4 мг, 0,35 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,б,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,33 ммоль) (полученного в Примере 1, Стадии 4) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) прибавили триэтиламин (69 мкл, 0,5 ммоль) с последующим прибавлением N, N, N1 , N1 -тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (151 мг, 0,40 ммоль). Полученную смесь, которая быстро становится смесью твердых веществ, перемешивали при комн. темп, в течение 60 мин. Осадок отфильтровали и промывали водой и сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде белых порошков (18 6 мг). ЖХМС рассчитан для C28H29BFN2O5 (М+Н) + : m/z=503,l. Найдено: 503, 1.
Стадия 2: N- { 4 - [ 4-Амино - 7 - (1-
{[этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1 -(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) -Л-этил-Л/'-метилпиперидин-1-карбоксамида (3,3 мг, 0,007 ммоль) (полученного в Примере 56, Стадия 1), 1-(4-фторфенил) -2, 5-диоксо-Л/- [4-(4, 4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида (3,7 мг, 0, 0 07 ммоль) и Л^ЛТ-диизопропилэтиламина
(0,008 мл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,10 мл) и воде (14 мкл) перемешивали вместе до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 градусов Цельсия в течение 50 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и
очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (3,8 мг, 80%) . ЖХМС рассчитан для C37H38FN804 (М+Н)+: m/z=677,3. Найдено: 677,3.
Пример 58. W-{4-[4-Амино-7-(1-
{[этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамид
Стадия 1: 1-(4-Фторфенил)-N-[З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1г3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2г5-диоксо-1r2r5г 6г 7г8-гексагидрохинолин-3-карбоксамид
К смеси 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (82,6 мг, 0,35 ммоль) (от Combi-Block) и 1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоновой кислоты (100,0 мг, 0,33 ммоль) (полученной в Примере 1, Стадии 4) в Л^ЛТ-диметилформамиде (1,5 мл) прибавили триэтиламин (69 мкл, 0,5 ммоль) с последующим прибавлением N, N, N1 , N1-тетраметил-
0- (7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (151 мг, 0,40 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части растворителей и высадили осадок. Осадок отфильтровали и промывали водой. Фильтр-пресный осадок сушили в течение ночи вакуумной сушкой с получением желаемого продукта в виде белых порошков с металлическим оттенком (156,5 мг, 91%). ЖХМС рассчитан для C28H28BF2N2O5 (М+Н) + : m/z=521,l. Найдено: 521,1.
Стадия 2: N- { 4 - [ 4-Амино - 7 - (1-
{[этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1 -(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) -Л-этил-Л/'-метилпиперидин-
1- карбоксамида (3,3 мг, 0,007 ммоль) (полученного в Примере 56, Стадия 1), 1-(4-фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2,5-диоксо-1, 2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида (3,8 мг, 0,0074 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,004 мл, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (0,1 мл) и воде (14 мкл) перемешивали вместе до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 градусов Цельсия в течение 50 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (1,9 мг, 39%). ЖХМС рассчитан для C37H37F2N804 (М+Н) + : m/z=695, 3. Найдено: 695, 3.
Пример 59. N-(4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}фенил)-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 2-[ 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) пиперидин-1-ил] этанола (10 мг, 0,007 ммоль) (полученного в Примере 52, Стадия 1), 1-(4-фторфенил) -2 , 5-диоксо-Л/- [ 4 - ( 4 , 4 , 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида (3,7 мг, 0,0074 ммоль) (полученного в Примере 57, Стадия 1) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 004 мл, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (0,1 мл) и воде (14 мкл) перемешивали вместе до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 градусов Цельсия в течение 50 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (2,1 мг, 47%). ЖХМС рассчитан для C35H35FN704 (М+Н) + : m/z=636, 3. Найдено: 636, 3 .
Пример 60. N-(4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил}-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь 2-[ 4-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) пиперидин-1-ил] этанола (10 мг, 0,007 ммоль) (полученного в Примере 52, Стадия 1), 1-(4-фторфенил)-N- [З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида (3,8 мг, 0,0074 ммоль) (полученного в Примере 58, Стадия 1) и Л^ЛУ-диизопропилэтиламина (0, 004 мл, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (0,1 мл) и воде (14 мкл) перемешивали вместе до того, как прибавили бис(три-т-бутилфосфин)палладий (1,8 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали при 110 градусов Цельсия в течение 50 мин. Сырой продукт разбавили МеОН, отфильтровали и очищали препаративной ЖХ-МС (метод рН=2; колонка Waters SunFire PrepC18 5 мкм OBD(tm), 30x100 мм, 60 мл/мин, элюируя градиентом MeCN и воды с 0,1% ТФК) с получением желаемого продукта в виде белых порошков (2,4 мг, 52%). ЖХМС рассчитан для C35H34F2N704 (М+Н) + : m/z=654, 3. Найдено: 654, 3 .
Пример 61. N- (4-(4-Амино-7-(1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси диэтил(аминометилен)малоната (6,0 г, 32 ммоль) и фенилизоцианата (3,8 мл, 35 ммоль) в 1, 2- дихлорэтан (20 мл) при комн. темп, прибавили N, N- диизопропилэтиламин (7,2 мл, 42 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 7 0°С в течение ночи, охладили до комн. темп., прибавили Et20 (50 мл) и перемешивали в течение дополнительных 3 0 мин. Собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали эфиром и сушили с получением продукта в виде белого твердого вещества (4,88 г, 50%). ЖХМС рассчитан для C15H19N2O5 (М+Н)+: m/z=307,l. Найдено: 307,2.
Стадия 2: Этил-2г4-диоксо-3-фенил-1r2r3г4-
тетрагидропиримидин-5-карбоксилат
Смесь диэтил-2-((3-фенилуреидо)метилен)малоната из
предшествующей стадии (4,88 г, 15,9 ммоль) и 2,5 М NaOEt в EtOH (13 мл, 32 ммоль) в EtOH (20 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc, промыли/подкислили 1 N лимонной кислоты, промывали водой,
насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SC> 4, и концентрировали с получением сырого продукта в виде белого твердого вещества, который использовали непосредственно на следующей стадии (4,1 г, 99%) . ЖХМС рассчитан для C13H13N2O4 (М+Н)+: m/z=261,l. Найдено: 261,1.
Стадия 3: этил-1-изопропил-2г4-диоксо-3-фенил-1r2r3г4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат
Смесь этил 2,4-диоксо-3-фенил-1,2, 3, 4- тетрагидропиримидин-5- карбоксилата из предшествующей стадии (1,50 г, 5,76 ммоль), изопропилиодида (1,2 мл, 12 ммоль), и CS2CO3 (5,6 г, 17 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп., разбавили EtOAc, промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над ЫагЭ04 и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для Ci6Hi9N204 (М+Н)+: m/z=303,l. Найдено: 303, 1.
Стадия 4: 1-Изопропил-2г4-диоксо-3-фенил-1r2r3г4-
тетрагидропиримидин-5-карбоновая кислота
Смесь этил-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-5-карбоксилата из предшествующей стадии (1,70 г, 5,62 ммоль) в 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (9,8 мл, 39 ммоль) и воде (2,1 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч, охладили до комн. темп, и прибавили воду. Полученное твердое вещество затем собрали фильтрованием (промывали водой) с получением продукта в виде белого твердого вещества (1,1 г, 71%). ЖХМС рассчитан для C14H15N2O4 (М+Н)+: m/z=275,l. Найдено: 275,1.
Стадия
1-Изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-N-(4-(4г4г5г5
К смеси 1- изопропил- 2, 4- диоксо- 3- фенил- 1, 2, 3, 4-тетрагидропиримидин- 5- карбоновой кислоты из предшествующей стадии (400 мг, 1 ммоль) и 4- (4, 4, 5, 5- тетраметил- 1, 3, 2-диоксаборолан- 2-ил) анилин (320 мг, 1,46 ммоль) в ДМФА (8 мл) при комн. темп. прибавили Et3N (305 мкл, 2,19 ммоль) с последующим прибавлением HATU (665 мг, 1,75 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч и прибавили воду. Собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой, и сушили с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (642 мг, 92%). ЖХМС рассчитан для C26H31BN3O5 (М+Н)+: m/z=476, 2. Найдено: 476, 2.
Стадия 6: трет- Бутил-4- [4- амино- 5- (4- {[ (1- изопропил-2Г 4- диоксо- 3- фенил- 1Г 2Г Зг 4- тетрагидропиримидин- 5-ил)карбонил]амино}фенил)пирроло[2, 1- f][l, 2Г 4]триазин- 7-ил]пиперидин- 1- карбоксилат
Смесь 1- изопропил- 2, 4- диоксо- 3- фенил- N- [4- (4, 4, 5, 5- тетраметил- 1, 3, 2- диоксаборолан- 2-ил) фенил] - 1, 2, 3, 4- тетрагидропиримидин- 5- карбоксамида из предшествующей стадии
(642 мг, 1,35 ммоль), трет- бутил-4- (4- амино- 5-бромпирроло[2, 1- f][l, 2, 4]триазин- 7-ил)пиперидин- 1-карбоксилата (535 мг, 1,35 ммоль) (из Примера 32, Стадии 3), XPhos Pd G2 (110 мг, 0,14 ммоль) и Na2C03 (290 мг, 2,7 ммоль) в 1, 4- диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл) продували азот и перемешивали при 7 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп., разбавили EtOAc, промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (от 0% до 12% МеОН в ДХМ) с получением сырого продукта в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии (8 98 мг, 10 0%). ЖХМС рассчитан для C36H41N805 (М+Н)+: m/z=665, 3. Найдено: 665, 3.
Стадия 7: N-(4-(4-Амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4 -диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К раствору трет- бутил-4- [4- амино- 5- (4- { [ (1-изопропил- 2, 4- диоксо- 3- фенил- 1, 2, 3, 4-тетрагидропиримидин- 5-ил)карбонил]амино}фенил)пирроло[2, 1-f][l, 2, 4]триазин- 7- ил]пиперидин- 1- карбоксилата из предшествующей стадии (8 98 мг, 1,35 ммоль) в СН2С1г (10 мл) при комн. темп, прибавили 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (3,4 мл, 14 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 2 ч, разбавили Et20 и собирали полученное твердое вещество фильтрованием с получением продукта в виде твердого вещества
желтого цвета (соль -2НС1) (702 мг, 81%) . ЖХМС рассчитан для C31H33N8O3 (М+Н)+: m/z=565, 3. Найдено: 565,3.
Стадия 8: N- (4 - (4-Амино-7- (1- (диметилкарбамоил) пиперидин-4 -ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К раствору N- [4- (4- амино- 7- пиперидин- 4- илпирроло[2, 1- f][l, 2, 4]триазин- 5-ил)фенил]- 1- изопропил- 2, 4- диоксо-3- фенил- 1, 2, 3, 4- тетрагидропиримидин- 5- карбоксамида (соль ~2 НС1) из предшествующей стадии (150 мг, 0,24 ммоль) в СН2С1г
(5,0 мл) при комн. темп, прибавили EtsN (200 мкл, 1,4 ммоль) с последующим прибавлением N, N- диметилкарбамоилхлорида (65 мкл, 0,7 0 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 3 ч, разбавили СН2С1г (5,0 мл), промывали водой, сушили над Na2S04 и концентрировали. Полученный остаток растворили в MeCN (5% воды, 0,5% ТФК) и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК) . ЖХМС рассчитан для С34Нз8Ы904 (М+Н)+: m/z=636, 3. Найдено: 636, 3. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 11,01 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,10 (с, 1Н) , 7,80 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,52 (тд, J=6,9, 1,6 Гц, 2Н) , 7, 49-7, 43 (м, ЗН) , 7,407,33 (м, 2Н) , 6,75 (с, 1Н) , 4,78 (renT,J=6,7 Гц, 1Н) , 3,66 (д, J=13,l Гц, 2Н) , 3,31 (тт, J=ll,8, 3,5 Гц, 1Н) , 2,86 (т, J=ll,7 Гц, 2Н), 2,75 (с, 6Н), 1,97 (д, J=10,7 Гц, 2Н), 1,67 (кд, J=12,6, 3,8 Гц, 2Н) , 1,43 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) .
Пример 62. N- (4-(4-Амино-7-(1-
(этил(метил)карбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-
f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К раствору N- [4- (4- амино- 7- пиперидин- 4-илпирроло[2, 1- f][l, 2, 4]триазин- 5-ил)фенил]- 1- изопропил- 2, 4- диоксо-3- фенил- 1, 2, 3, 4- тетрагидропиримидин- 5- карбоксамида (соль ~2 НС1) (из Примера 61, Стадии 7) (150 мг, 0,24 ммоль) в CH2CI2 (5,0 мл) при комн. темп, прибавили Et3N (200 мкл, 1,4 ммоль) с последующим прибавлением хлорангидрида этил(метил)карбаминовой кислоты (86 мг, 0,7 0 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение ночи, разбавили CH2CI2 (5,0 мл), промывали водой, сушили над ЫагЭС^ и концентрировали. Полученный остаток растворили в MeCN (5% воды, 0,5% ТФК) и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК). ЖХМС рассчитан для C35H40N9O4 (М+Н)+: m/z=650, 3. Найдено: 650, 3. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 11,00 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,79 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7, 56-7, 50 (м, 2Н) , 7, 50-7, 43 (м, ЗН) , 7,407,34 (м, 2Н) , 6,74 (с, 1Н) , 4,78 (п, J=6, 8 Гц, 1Н) , 3,63 (д, J=13,0 Гц, 2Н) , 3,30 (тт, J=ll,8, 3,5 Гц, 1Н) , 3,12 (к, J=7,l Гц, 2Н) , 2,85 (т, J=ll,8 Гц, 2Н) , 2,74 (с, ЗН) , 1,97 (д, J=10,8 Гц, 2Н) , 1,67 (кд, J=12,6, 3,7 Гц, 2Н) , 1,43 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) , 1, 06 (т, J=7,1 Гц, ЗН) .
Пример 63. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К раствору N- [4- (4- амино- 7- пиперидин- 4-илпирроло[2, 1- f][l, 2, 4]триазин- 5-ил)фенил]- 1- изопропил- 2, 4- диоксо-3- фенил- 1, 2, 3, 4- тетрагидропиримидин- 5- карбоксамида (соль -2НС1) (из Примера 61, Стадии 7) (150 мг, 0,24 ммоль) в CH2CI2
(5,0 мл) при комн. темп, прибавили Et3N (200 мкл, 1,4 ммоль) с последующим прибавлением изобутирилхлорида (30 мкл, 0,28 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 15 мин, разбавили CH2CI2 (5,0 мл), промывали водой, сушили над ЫагЭС^ и концентрировали. Полученный остаток растворили в MeCN (5% воды, 0,5% ТФК) и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС
(MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК). ЖХМС рассчитан для C35H39N804 (М+Н)+: m/z=635, 3. Найдено: 635, 3. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 11,00 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) , 7,79 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,547,50 (м, 2Н) , 7, 49-7, 43 (м, ЗН) , 7, 39-7, 34 (м, 2Н) , 6,72 (с, 1Н) , 4,78 (п, J=6,8 Гц, 1Н) , 4,54 (д, J=12,4 Гц, 1Н) , 4,06 (д, J=12,6 Гц, 1Н) , 3,41 (тт, J=ll,8, 3,6 Гц, 1Н) , 3,20 (т, J=12,5 Гц, 1Н) , 2,90 (п, J=6,7 Гц, 1Н) , 2,69 (т, J=12,0 Гц, 1Н) , 2,03
(дд, J=31,6, 11,8 Гц, 2Н) , 1, 67-1, 59 (м, 1Н) , 1, 55-1, 47 (м, 1Н) , 1,43 (д, J=6,8 Гц, 6Н) , 1, 05-0, 97 (м, 6Н) .
Пример 64. N-(4-(4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси N- [4- (4- амино- 7- пиперидин- 4-илпирроло[2, 1-f][l, 2, 4]триазин- 5-ил)фенил]- 1- изопропил- 2, 4- диоксо- 3-фенил- 1, 2, 3, 4- тетрагидропиримидин- 5- карбоксамида (соль -2НС1) (из Примера 61, Стадии 7) (150 мг, 0,24 ммоль) в CH2CI2
(10 мл) при комн. темп, прибавили N, N- диизопропилэтиламин (82 мкл, 0,47 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 15 мин и к смеси прибавили формальдегид в воде (24 мкл, 37% мае, 0,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин и к смеси прибавили ЫаВН(ОАс)з (75 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комн. темп, в течение 15 мин, прибавили воду (2,25 мл), концентрировали, растворили в MeCN (5% воды, 0,5% ТФК) и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК). ЖХМС рассчитан для C32H35N8O3 (М+Н)+: m/z=579, 3. Найдено: 579, 3. гН ЯМР
(600 МГц, ДМСО) 5 10,99 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 7,99 (с, 1Н) , 7,79
(д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7, 55-7, 50 (м, 2Н) , 7, 49-7, 42 (м, ЗН) , 7,387,34 (м, 2Н) , 6,63 (с, 1Н) , 4,79 (п, J=6, 8 Гц, 1Н) , 3,54 (д, J=ll,3 Гц, 2Н) , 3,41-3,34 (м, 1Н) , 3,21-3,12 (м, 2Н) , 2,82 (д, J=4,6 Гц, ЗН) , 2,27 (д, J=13,9 Гц, 2Н) , 1, 93-1, 84 (м, 2Н) , 1,43
(д, J=6, 8 Гц, 6Н) .
Пример 65. N- (4-(4-Амино-7-(1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-(4-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 61. ЖХМС рассчитан для C34H37FN904 (М+Н)+: m/z=654, 3. Найдено: 654, 3. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,98 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7, 83-7, 75 (м, 2Н) , 7, 48-7, 45 (м, 2Н) , 7,45-7,41 (м, 2Н) , 7,387,32 (м, 2Н) , 6,73 (с, 1Н) , 4,81-4,75 (м, 1Н) , 3,66 (д, J=13,l Гц, 2Н) , 3, 34-3, 27 (м, 1Н) , 2,86 (т, J=ll,7 Гц, 2Н) , 2,75 (с, 6Н) , 1,97 (д, J=10,7 Гц, 2Н) , 1,71-1,63 (м, 2Н) , 1,43 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) .
Пример 66. N- (4-(4-Амино-7-(1-
(этил(метил)карбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-(4-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 62. ЖХМС рассчитан для C35H39FN9O4 (М+Н)+: m/z=668, 3. Найдено: 668, 2. Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,98 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) , 7, 83-7, 76 (м, 2Н) , 7,50-7,41 (м, 4Н) , 7, 39-7, 33 (м, 2Н) , 6,73 (с, 1Н) , 4, 82-4, 73 (м, 1Н) , 3,63 (д, J=13,l Гц, 2Н) , 3,34-3,25 (м, 1Н) , 3,12 (к, J=7,l Гц, 2Н) , 2,85 (т, J=ll,7 Гц, 2Н) , 2,74 (с, ЗН) , 1,98 (д, J=10,6 Гц, 2Н) , 1,73-1,61 (м, 2Н) , 1,43 (д, J=6,8 Гц, 6Н) , 1,06 (т, J=7,l Гц, ЗН) .
Пример 67. N- (4-(4-Амино-7-(1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-этил-З-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 61. ЖХМС рассчитан для C33H35FN9O4 (М+Н)+: m/z=64 0, 3. Найдено: 64 0, 3. гЯ ЯМР
(600 МГц, ДМСО) 5 10,97 (с, 1Н) , 8,87 (с, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7, 82-7, 76 (м, 2Н) , 7, 48-7, 40 (м, 4Н) , 7, 38-7, 33 (м, 2Н) , 6,74
(с, 1Н) , 4,02 (к, J=7,l Гц, 2Н) , 3,66 (д, J=13,l Гц, 2Н) , 3,343,27 (м, 1Н) , 2,86 (т, J=ll,7 Гц, 2Н) , 2,75 (с, 6Н) , 1,97 (д, J=10,6 Гц, 2Н) , 1,71-1,62 (м, 2Н) , 1,30 (т, J=7,l Гц, ЗН) .
Пример 68. N-(4-(4-Амино-7-(1-(морфолин-4-
карбонил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-этил-З-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное
соединение
получали,
следуя
синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 61. ЖХМС рассчитан для C35H37FN905 (М+Н)+: m/z=682, 3. Найдено: 682,3. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 8 10,97 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7, 82-7, 76 (м, 2Н) , 7, 48-7, 39 (м, 4Н) , 7,397,31 (м, 2Н) , 6,72 (с, 1Н) , 4,02 (к, J=7,l Гц, 2Н) , 3,72 (д, J=13,l Гц, 2Н), 3,59-3,54 (м, 4Н), 3,37-3,28 (м, 1Н), 3,16-3,11 (м, 4Н) , 2,92 (т, J=ll,8 Гц, 2Н) , 1,98 (д, J=10,7 Гц, 2Н) , 1,711,61 (м, 2Н) , 1,30 (т, J=7,l Гц, ЗН) .
Пример 69. W- (4-(4-Амино-7-(1-
(этил(метил)карбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-(2-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 62. ЖХМС
рассчитан для C35H39FN9O4 (М+Н)+: m/z=668, 3. Найдено: 668, 3. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,83 (с, 1Н) , 8,72 (с, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) ,
7, 82-7, 77 (м, 2Н) , 7,59-7,51 (м, 2Н) , 7, 49-7, 35 (м, 4Н) , 6,73 (с, 1Н) , 4,81-4,73 (м, 1Н) , 3,63 (д, J=13,l Гц, 2Н) , 3,34-3,26 (м, 1Н) , 3,12 (к, J=7,l Гц, 2Н) , 2,85 (т, J=ll,7 Гц, 2Н) , 2,74 (с, ЗН) , 1,98 (д, J=10,6 Гц, 2Н) , 1,67 (кд, J=12,6, 3,7 Гц, 2Н) ,
1,44 (д, J=6,8 Гц, 6Н) , 1,06 (т, J=7,l Гц, ЗН) .
Пример 70. N-(4-(4-Амино-7-(1-(диметилкарбамоил)пиперидин-
4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)-1-
изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 61. ЖХМС рассчитан для C34H37FN904 (М+Н)+: m/z=654, 3. Найдено: 654, 2. гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 10,94 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7,80 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7, 63-7, 52 (м, 1Н) , 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7, 38-7, 29 (м, 2Н) , 7,25 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 6,74 (с, 1Н) , 4,78 (п, J=6,8 Гц, 1Н) , 3,66 (д, J=13,0 Гц, 2Н) , 3, 37-3, 20 (м, 1Н) , 2,87 (к, J=ll,3, 10,6 Гц, 2Н) , 2,75 (с, 6Н) , 1,97 (д, J=10,8 Гц, 2Н), 1,75-1,59 (м, 2Н), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 71. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное
соединение
получали,
следуя
синтетической
последовательности, аналогичной описанной для Примера 63. ЖХМС рассчитан для C35H38FN804 (М+Н)+: m/z=653, 3. Найдено: 653, 3. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,94 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,06 (с, 1Н) , 7, 82-7, 76 (м, 2Н) , 7,61-7,53 (м, 1Н) , 7, 47-7, 43 (м, 2Н) , 7,367,30 (м, 2Н) , 7, 27-7, 22 (м, 1Н) , 6,72 (с, 1Н) , 4,78 (п, J=6, 8 Гц, 1Н) , 4,54 (д, J=12,2 Гц, 1Н) , 4,07 (д, J=12,8 Гц, 1Н) , 3,453,37 (м, 1Н) , 3,20 (к, J=10,7, 8,7 Гц, 1Н) , 2,90 (flK,J=13,5, 6,7 Гц, 1Н) , 2,69 (т, J=12,l Гц, 1Н) , 2,03 (дд, J=31,3, 11,9 Гц, 2Н) , 1, 67-1, 47 (м, 2Н) , 1,43 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) , 1, 04-0, 98 (м, 6Н) .
Пример 72. N- (4-(4-Амино-7-(1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-этил-З-(3-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 61. ЖХМС рассчитан для C33H35FN9O4 (М+Н)+: m/z=64 0, 3. Найдено: 64 0, 3. гЯ ЯМР
(600 МГц, ДМСО) 5 10,94 (с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) , 7, 83-7, 75 (м, 2Н) , 7,57 (ддд, J=9,0, 7,9, 6,4 Гц, 1Н) , 7,49-7,43
(м, 2Н) , 7,36-7,31 (м, 2Н) , 7,25 (ддд, J=7,9, 1,7, 1,0 Гц, 1Н) , 6,73 (с, 1Н) , 4,02 (к, J=7,l Гц, 2Н) , 3,66 (д, J=13,l Гц, 2Н) , 3, 34-3, 26 (м, 1Н) , 2,86 (т, J=ll,7 Гц, 2Н) , 2,75 (с, 6Н) , 1,97
(д, J=10,7 Гц, 2Н) , 1,72-1,61 (м, 2Н) , 1,30 (т, J=7,l Гц, ЗН) .
Пример 73. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-этил-З-(3-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 63. ЖХМС рассчитан для C34H36FN804 (М+Н)+: m/z=639, 3. Найдено: 639, 2. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,94 (с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,10 (с, 1Н) , 7, 84-7, 73 (м, 2Н) , 7, 60-7, 52 (м, 1Н) , 7, 49-7, 43 (м, 2Н) , 7,387,30 (м, 2Н) , 7,25 (ддд, J=7,9, 1,6, 1,0 Гц, 1Н) , 6,75 (с, 1Н) , 4,54 (д, J=12,4 Гц, 1Н) , 4,11-3,97 (м, ЗН) , 3,41 (тт, J=ll,8, 3,6 Гц, 1Н) , 3,20 (т, J=12,3 Гц, 1Н) , 2, 94-2, 85 (м, 1Н) , 2,69 (т, J=12,0 Гц, 1Н) , 2,03 (дд, J=31,l, 12,1 Гц, 2Н) , 1,69-1,45 (м, 2Н) , 1,30 (т, J=7,l Гц, ЗН) , 1, 07-0, 96 (м, 6Н) .
Пример 74. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамид
Данное
соединение
получали,
следуя
синтетической
последовательности, аналогичной описанной для Примера 57. ЖХМС рассчитан для C37H38N7O4 (М+Н)+: m/z=644, 3. Найдено: 644, 3. гН ЯМР
(600 МГц, ДМСО) 5 11,56 (с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н) , 7,99 (с, 1Н) , 7, 87-7, 77 (м, 2Н) , 7,69-7,61 (м, 2Н) , 7, 60-7, 56 (м, 1Н) , 7,507,39 (м, 4Н) , 6,66 (с, 1Н) , 4,54 (д, J=ll,9 Гц, 1Н) , 4,06 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,44-3,36 (м, 1Н), 3,25-3,14 (м, 1Н), 2,95-2,86
(м, 1Н) , 2, 73-2, 65 (м, 1Н) , 2, 57-2, 48 (м, 4Н) , 2,11-1,94 (м, 4Н) , 1,62 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 1,50 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , 1,01 (дд, J=9, 9, 6, 9 Гц, 6Н) .
Пример 75. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)-3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической
последовательности, аналогичной описанной для Примера 63
используя З-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)анилин вместо 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК) . ЖХМС рассчитан для C35H38FN804 (М+Н)+: m/z=653, 3. Найдено: 653, 3. гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,10 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,05 (с, 1Н) , 7,89 (дд, J=12,4, 2,0 Гц, 1Н) , 7,52 (дд, J=8,l, 6,6 Гц, 2Н) , 7, 49-7, 43 (м, 2Н) , 7,41-7,32 (м, ЗН) , 6,68 (с, 1Н) , 4, 82-4, 75 (м, 1Н) , 4,54 (д, J=13,2 Гц, 1Н) , 4,06 (д, J=13,0 Гц, 1Н) , 3, 45-3, 37 (м, 1Н) , 3,20 (т, J=12,2 Гц, 1Н) , 2,90 (п, J=6,7 Гц, 1Н) , 2, 72-2, 62 (м, 1Н) , 2,12-1,93 (м, 2Н) , 1, 69-1, 47 (м, 2Н) , 1,43 (д, J=6, 8 Гц, 6Н), 1,01 (широкий с, 6Н).
Пример 76. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-(2,5-дифторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической
последовательности, аналогичной описанной для Примера 63
используя 1,4-дифтор-2-изоцианатобензол вместо
изоцианатобензола. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C35H37F2N804 (М+Н)+: m/z=671,3.
Найдено: 671,2. гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,76 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н) , 8,04 (с, 1Н) , 7,81 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7, 59-7, 49 (м, 2Н) , 7,47 (д, J=8,6 Гц, ЗН) , 6,71 (с, 1Н) , 4,79 (п, J=6, 8 Гц, 1Н) , 4,55 (д, J=12,l Гц, 1Н) , 4,08 (д, J=12,4 Гц, 1Н) , 3,42 (т, J=ll,8 Гц, 1Н) , 3,26-3,15 (м, 1Н) , 2,91 (п, J=6,7 Гц, 1Н) , 2,752,64 (м, 1Н) , 2,11-1,96 (м, 2Н) , 1,58 (м, J=10,6 Гц, 2Н) , 1,45 (дд, J=6,7, 3,1 Гц, 6Н) , 1,03 (д, J=5,5 Гц, 6Н) .
Пример 77. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)-3-метилфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 63 используя З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин вместо 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК) . ЖХМС рассчитан для C36H41N804 (М+Н)+: m/z=649, 3. Найдено: 649,3.
Пример 78. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 63 используя 3-изоцианатопиридин вместо изоцианатобензола. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК). ЖХМС рассчитан для C34H38N904 (М+Н)+:
m/z=636, 3. Найдено: 636, 3. гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 10,89 (с, 1Н) , 8,70 (с, 1Н) , 8,67 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1Н) , 8,60 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7, 92-7, 86 (м, 1Н) , 7,80 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,61 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1Н) , 7,46 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,75
(с, 1Н) , 4, 83-4, 76 (м, 1Н) , 4,54 (д, J=ll,9 Гц, 1Н) , 4,07 (д, J=12,0 Гц, 1Н) , 3, 46-3, 36 (м, 1Н) , 3,20 (т, J=12,6 Гц, 1Н) , 2,90
(п, J=6,7 Гц, 1Н) , 2,69 (т, J=ll,7 Гц, 1Н) , 2,10-1,95 (м, 2Н) , 1, 69-1, 48 (м, 2Н) , 1,44 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) , 1,01 (т, J=6, 8 Гц, 6Н) .
Пример 79. (R)-N-(4-(4-Амино-7-(1-(2-
гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-этил-З-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Стадия 1: N-(4-(4-Амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[1г2-f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)-1-этил-3-(4-фторфенил)-2 г4-диоксо-1r2r3г4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 61, от Стадии 1 до Стадии 7 используя 1-фтор-4-изоцианатобензол вместо изоцианатобензола и используя этилиодид вместо изопропилиодида. ЖХМС рассчитан для C3oH3oFN803 (М+Н)+: m/z=569, 2. Найдено: 569, 3.
Стадия 2: (R) -N- (4 - (4-Амино-7- (1- (2-
гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)-1-этил-3-(4-фторфенил)-2 г4-диоксо-1г2 г3 г4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси N- [4-(4-амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2, 1-
f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1-этил-З-(4-фторфенил)-2,4-диоксо
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (~2 НС1) (50,0 мг, 0,088 ммоль) и (Я)-2-гидроксипропановой кислоты (16 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (3 мл) прибавили HATU (70 мг, 0,18 ммоль), с последующим прибавлением Et3N (61 мкМ, 0,44 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 1 ч, разбавили MeCN
(с 5% воды, 0,5% ТФК), и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК) . ЖХМС рассчитан для C33H34FN805 (М+Н)+: m/z=641,3. Найдено: 641,3. гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 10,95 (с, 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8,05 (с, 1Н) , 7,78 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7, 48-7, 38 (м, 4Н) , 7, 37-7, 30 (м, 2Н) , 6,69 (д, J=ll,8 Гц, 1Н) , 4, 53-4, 40 (м, 1Н) , 4,10 (д, J=ll,4 Гц, 1Н) , 4,01 (к, J=7,l Гц, 2Н) , 3, 46-3, 37 (м, 2Н) , 3,17 (м, 1Н) , 2,75 (м, 1Н) , 2,02 (д, J=10,9 Гц, 2Н) , 1,50 (м, 2Н) , 1,29 (т, J=7,l Гц, ЗН) , 1,18 (д, J=6, 3 Гц, ЗН) .
Пример 80. N- (4-(4-Амино-7-(1-
(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-
f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Стадия 1: Этил-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-2 г4-диоксо-3-фенил-1r2r3г4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат
оЧ /''Votbs
ЕЮ "А О
Смесь этил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (150 мг, 0,58 ммоль) (из Примера 61, Стадии 2), ((1-бромпропан-2-ил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (292 мг, 1,15 ммоль) и СэСОз (563 мг, 1,73 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 10 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп., разбавили EtOAc, промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для СггНзз^ОзБ! (М+Н)+: m/z=433,2. Найдено: 433,2.
Стадия 2: 1- (2-Тидроксипропил)-2г4-диоксо-3-фенил-1r2r3г4-тетрагидропиримидин-5-карбоновая кислота
Смесь этил-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-2,4-
диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата
(249
мг, 0,58 ммоль) в 4 М НС1 в 1,4-диоксане (1,44 мл, 5,76 ммоль) и воде (0,50 мл) перемешивали при 70°С в течение 3 ч, охладили до комн. темп, и концентрировали. Полученный материал затем очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для С14Н15^05 (М+Н)+: m/z=291,l. Найдено: 291,0.
Стадия 3: N-(4-(4-Амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[1г2-f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-2 г4-диоксо-З-фенил-1r2r3г4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
м н
Данное соединение (соль ~2 НС1) получали, следуя синтетической последовательности аналогичной той, которая была указана для Примера 61 от Стадии 5 до Стадии 7 используя 1- (2-гидроксипропил)-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновую кислоту вместо 1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. ЖХМС рассчитан для C3iH33N804 (М+Н)+: m/z=581,3. Найдено: 581,3.
Стадия 4: N- (4 - (4-Амино - 7 - (1-
(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)пирроло[1г2-
f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-2 г4-диоксо-З-фенил-1r2r3г4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси N- (4-(4-амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[2, 1-
f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (соль ~2 НС1) (25 мг, 0,038 ммоль), циклопропанкарбоновой кислоты (3,4 мкл, 0, 042 ммоль) и HATU (29 мг, 0, 077 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) при комн. темп, прибавили Et3N (0,027 мл, 0,191 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 2 ч и полученную смесь непосредственно очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (пара энантиомеров) (соль ТФК). ЖХМС рассчитан для C35H37N805 (М+Н)+: m/z=649, 3. Найдено: 649, 3.
Пример 81. N-(4-(4-Амино-7-(1-(2-(диметиламино)-2-
оксоэтил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Смесь N- (4-(4-амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (соль ~2 НС1) (из Примера 61, Стадии 7) (180 мг, 0,28 ммоль), 2-6poM-N/.N-диметилацетамида (94 мг, 0,57 ммоль) и Et3N (0,197 мл, 1,41 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавили МеОН и непосредственно очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК) . ЖХМС рассчитан для C35H40N9O4 (М+Н)+: m/z=650, 3. Найдено: 650, 3. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 11,00 (с, 1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,03 (с, 1Н) , 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 7,53 (т, J=7,6 Гц, 2Н) , 7, 49-7, 39 (м, ЗН) , 7,37 (д, J=7,3 Гц, 2Н) , 6,66 (с, 1Н) , 4, 82-4, 72 (м, 1Н) , 4,28 (с, 2Н) , 3,60 (д, J=ll,6 Гц, 2Н) , 3, 47-3, 34 (м, 1Н) , 3,263,12 (м, 2Н) , 2,96 (с, ЗН) , 2,92 (с, ЗН) , 2,31-2,22 (м, 2Н) , 2,12-2,01 (м, 2Н), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Пример 82. N- (4-(4-Амино-7-(1-(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное
соединение
получали,
следуя
синтетической
последовательности, аналогичной описанной для Примера 81
используя
3-бром-1-ме тилпирролидин-2-он
вместо
2 -бром- N, N-
диметилацетамид и Реакционную смесь нагревали при 7 5°С в течение 1 ч вместо перемешивания при комн. темп, в течение 3 ч. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (пара энантиомеров) (соль ТФК). ЖХМС рассчитан для СзбН4о№04 (М+Н)+: m/z=662, 3. Найдено: 662,3.
Пример 83. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси 5-бром-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-4-амина (~2 НС1) (939 мг, 2,54 ммоль) (из Примера 32, Стадии 4) в СН2С12 (25 мл) при комн. темп, прибавили EtsN (1,77 мл, 12,7 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 1 ч и прибавили изобутирилхлорид (0,29 мл, 2,8 0 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комн. темп, в течение 3 0 мин, концентрировали и полученный материал очищали колоночной хроматографией (от 0% до 10% МеОН в СН2С12) с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (602 мг, 65%). ЖХМС рассчитан для Ci5H21BrN50 (М+Н)+: m/z=366,l. Найдено: 3 6 6,1.
Стадия 2: 1- (4- (4-Амино-5-(4-аминофенил)пирроло[1,2-
f][1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он
Смесь 1-(4-(4-амино-5-бромпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (400 мг, 1,09 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (251 мг, 1,15 ммоль), XPhos Pd G2 (86 мг, 0,11 ммоль) и Na2C03 (232 мг, 2,18 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл)/вода (1,5 мл) вначале продули N2 и перемешивали при 8 5°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп., отфильтровали через слой
целита (промывали EtOAc), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 10% МеОН в CH2CI2) с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (398 мг, 96%) . ЖХМС рассчитан для C21H27N6O (М+Н)+: m/z=379, 2. Найдено: 379, 2.
Стадия 3: Диэтил-2-((3-пиридин-2-илуреидо)метилен)малонат
К смеси диэтил-2-(аминометилен)малоната (3,0 г, 16,0 ммоль) и 2-изоцианатопиридина (2,02 г, 16,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане
(9,0 мл) при комн. темп, прибавили Л^ЛУ-диизопропилэтиламин (3,6 мл, 2 0,8 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 7 0°С в течение ночи, охладили до комн. темп, и непосредственно очищали колоночной хроматографией (от 0% до 15% МеОН в СН2С1г) с получением продукта (3,18 г, 65%) . ЖХМС рассчитан для Ci4Hi8N305
(М+Н)+: m/z=308,l. Найдено: 308,1.
Стадия 4: 1-Изопропил-2г4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1r2r3г4-тетрагидропиримидин-5-карбоновая кислота
Смесь
диэтил-2-((3-(пиридин-2-ил)уреидо)метилен)малоната
(3,18 г, 10,4 ммоль) и 2,5 М NaOEt в EtOH (6,2 мл, 15,5 ммоль) в EtOH (25 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc и промыли/подкислили 1 N раствором лимонной кислоты (30 мл) . Органический слой отделили и водный слой дополнительно экстрагировали 3:1 СНС1з/изопропиловый спирт (30 мл х 3) . Объединенные органические слои сушили над ЫагЭ04 и концентрировали с получением сырого продукта, этил-2,4-диоксо-3-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для Ci2H12N304 (М+Н)+: m/z=2 62,l. Найдено: 262, 2 .
Смесь сырого этил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата из предшествующей стадии, 2-иодпропана (2,06 мл, 20,7 ммоль) и CS2CO3 (10,1 г, 31,0 ммоль) в ДМФА (35 мл) перемешивали при 7 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп., разбавили 3:1 СНС1з/изопропиловый спирт (75 мл), промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением сырого продукта, этил-1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для Ci5Hi8N304 (М+Н)+: m/z=304,l. Найдено: 304, 1.
Смесь сырого этил-1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата из предшествующей стадии в 4 М НС1 в 1,4-диоксане (20 мл, 82 ммоль) и воде (5,0
мл) перемешивали при 8 0°С в течение 5 ч, охладили до комн. темп, и концентрировали. Полученный материал затем очищали колоночной хроматографией (от 0% до 15% МеОН в СН2С12) с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (1,50 г, 47% за три стадии). ЖХМС рассчитан для Ci3H14N304 (М+Н)+: m/z=276,l. Найдено: 276, 1.
Стадия 5: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3- (пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси 1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты (85 мг, 0,31 ммоль), 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (129 мг, 0,34 ммоль) и HATU (141 мг, 0,37 ммоль) в ДМФА (3,5 мл) при комн. темп, прибавили EtsN (0,13 мл, 0,93 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 1 ч, разбавили СН2С1г и промывали водой. Органический слой отделили, сушили над Na2S04, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 10% МеОН в СН2С1г) с получением продукта, который дополнительно
очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК). ЖХМС рассчитан для С34Нз8Ы904 (М+Н)+: m/z=636, 3. Найдено: 636, 3. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,86 (с, 1Н) , 8,71 (с, 1Н) , 8,63 (ддд, J=4,8, 1,8, 0,9 Гц, 1Н) , 8,10 (с, 1Н) , 8,06 (тд, J=7,7, 1,9 Гц, 1Н) , 7,80 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,61-7,53 (м, 2Н) , 7,46 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,76 (с, 1Н) , 4,77 (п, J=6, 8 Гц, 1Н) , 4,54 (д, J=12,2 Гц, 1Н) , 4,07 (д, J=13,0 Гц, 1Н) , 3,41 (тт, J=ll,8, 3,5 Гц, 1Н) , 3,20 (т, J=12,4 Гц, 1Н) , 2,90 (п, J=6,7 Гц, 1Н) , 2,69 (т, J=12,l Гц, 1Н) , 2,02 (дд, J=30,5, 12,4 Гц, 2Н) , 1,70-1,48 (м, 2Н) , 1,44 (д, J=6,8 Гц, 6Н) , 1, 08-0, 93 (м, 6Н) .
Стадия 1: 7'- (3г 5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил) пирроло [1 г 2-
f] [ 1 r2г 4] триазин-4-амин
Пример 84. N-(4-(4-Амино-7-(1,3,5-триметил-1Н-пираЗол-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Смесь 7-бромпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (0,32 г,
1,50ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-1Я-пиразола (0,425 г, 1,80 ммоль), ЫагСОз (0,318 г, 3,0 ммоль) и XPhos Pd G2 (0,118 г, 0,150 ммоль) в 1,4-диоксане (6,0 мл)/вода (1,0 мл) вакуумировали и дважды наполнили
N2 и перемешивали реакционную смесь при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп., разбавили EtOAc, промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над ЫагЭО,}, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 10% МеОН в CH2CI2) с получением сырого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС рассчитан для CnHi3N6 (М+Н)+: m/z=229,l. Найдено: 229, 1.
Стадия 2: 5-Бром-7- (3,5-диметил-1Н-пиразол-4-
ил)пирроло[1,2-f][1г2,4]триазин-4-амин
NBS (0,18 г, 1,0 ммоль) прибавили к раствору 7-(3,5-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (0,23 г, 1,0 ммоль) в ДМСО (1,0 мл)/MeCN (1,0 мл)/вода (20 мкл) при 0°С и смесь нагревали до комн. темп, и перемешивали в течение 1 ч. Прибавили воду к реакционной смеси и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта. ЖХМС рассчитан для CnHi2BrN6 (М+Н)+: m/z=307,0. Найдено: 307,0.
Стадия 3: N-(4-(4-Амино-7-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-
ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Смесь 5-бром-7-(3,5-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-
f] [1, 2, 4]триазин-4-амина (0,123 г, 0,40 ммоль), 3-(3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-N- (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (0,217 г, 0,440 ммоль) (полученного, следуя синтетической последовательности аналогичной той, которая была указана для Примера 61, от Стадии 1 до Стадии 5 используя 1-фтор-3-изоцианатобензол вместо изоцианатобензола), ЫагСОз (0,085 г, 0,80 ммоль) и XPhos Pd G2 (0,031 г, 0, 040 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл)/вода (0,4 мл) вакуумировали и дважды наполнили N2 и реакционную смесь перемешивали при 7 5°С в течение ночи. Полученную смесь охладили до комн. темп., разбавили MeCN (с 5% воды, 0,5% ТФК), отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК) . ЖХМС рассчитан для C3iH29FN903 (М+Н)+: m/z=594, 2. Найдено: 594, 2.
Стадия 4: N- (4- (4-Амино-7- (1, 3, 5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Метилиодид (3,2 мкл, 0,051 ммоль) прибавили к смеси N-(4-(4-амино-7-(3,5-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (30,0 мг, 0,051 ммоль) и Cs2C03 (32, 9 мг, 0,10 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) при комн. темп, и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавили MeCN (с 5% воды, 0,5% ТФК), отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК) . ЖХМС рассчитан для C32H31FN9O3 (М+Н)+: m/z=608, 3. Найдено: 608, 3.
Пример 85 . N-(4-(4-амино-7-(6-(диметилкарбамоил)-4-
метилпиридин-З-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Стадия 1: 5-(4-Амино-5-бромпирроло [1 г 2-?'] [1 г 2г 4] триазин-7'ил)-N',Nг 4-триметилпиколинамид о
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 84, от Стадии 1 до Стадии 2 используя N, N, 4-триметил-5-(4,4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинамид вместо 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. ЖХМС рассчитан для Ci5H16BrN60 (М+Н)+: m/z=375,l. Найдено: 375,0.
Стадия 2: N-(4-(4-Амино-7-(6-(диметилкарбамоил)-4-
метилпиридин-3-ил)пирроло[1,2-f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2г4-диоксо-3-фенил-1r2r3г4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Смесь 1-изопропил-2, 4-диоксо-З-фенил-Л/- (4- (4, 4, 5, 5-
тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (30 мг, 0,063 ммоль) (из
Примера 61, Стадии 5), 5-(4-амино-5-бромпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил)-N, N, 4-триметилпиколинамида (26 мг, 0,069 ммоль), дициклогексил(2',4',б'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин -(2'-аминобифенил-2-ил)(хлор)палладия (1:1) (XPhos Pd G2) (5,0
мг, 6,3 мкмоль) и ЫагСОз (13,4 мг, 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл)/вода (0,3 мл) продували N2 и перемешивали при 7 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., разбавили МеОН, отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК) . ЖХМС рассчитан для C35H34N9O4 (М+Н)+: m/z=644, 3. Найдено: 644, 3.
Стадия 1: 4-Аминопирроло [1 г 2-f'] [1 г 2г 4] триазин-7'-карбонитрил
Пример 86. 4-Амино-5-(4-(3-(3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)фенил)-N,N-диметилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоксамид
N, N, N', N '-Тетраметилэтилендиамин (40 мкл, 0,3 ммоль), ZnCN
(118 мг, 1,0 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (37
мг, 0,04 ммоль) и (9,9-диметил-9Я-ксантен-4,5-
диил)бис(дифенилфосфин) (46 мг, 0,080 ммоль) последовательно прибавили к раствору 7-бромпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (210 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) в микроволновой пробирке. Пробирку герметично закрыли, трижды дегазировали и перемешивали при 160°С в микроволновом реакторе в течение 8 мин. Реакционную смесь охладили до комн. темп., отфильтровали (промывали СН2С1г) и концентрировали. Полученный материал промывали MeCN и сушили с получением сырого продукта, который использовали непосредственно
на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для CvH6N5 (М+Н)+: m/z=160,l. Найдено: 160,0.
Стадия 2: 4-Амино-5-бромпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-7-карбонитрил
NBS (0,117 г, 0,66 ммоль) прибавили к раствору 4-аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-карбонитрила (0,10 г, 0,63 ммоль) в ДМСО (1,0 мл)/MeCN (0,6 мл)/вода (0,08 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при при данной температуре в течение 2 ч. Прибавили воду и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта. ЖХМС рассчитан для C7H5BrN5 (М+Н)+: m/z=238,0. Найдено: 238,0.
Стадия 3: 4-Амино-5-бромпирроло [1 ,2-f'] [1 ,2 , 4] триазин-7'-карбоновая кислота
12 М НС1 в воде (0,4 мл) прибавили к смеси 4-амино-5-бромпирроло [2, 1-f-] [ 1, 2, 4 ] триазин-7-карбонитрила (50 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (0,4 мл). Перемешивали реакционную смесь при 95°С в течение 4 ч, охладили до комн. темп, и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для CvH6BrN402 (М+Н)+: m/z=257,0. Найдено: 257,0.
Стадия 4: 4-Амино-5-бром-Ы,Ы-диметилпирроло[1,2-
f] [1,2,4]триазин-7-карбоксамид
I* M-J N \
2 М Диметиламин в ТГФ (0,38 мл, 0,75 ммоль) прибавили к
смеси 4-амино-5-бромпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-карбоновой
кислоты (25 мг, 0, 0 97 ммоль) и ВОР (60 мг, 0,14 ммоль) в ДМФА
(1,0 мл), с последующим прибавлением EtsN (50 мкл, 0,36 ммоль) . Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 3 ч, разбавили EtOAc, промывали насыщенным раствором ЫаНСОз, водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для CgHnBrNsO
(М+Н)+: m/z=284,0. Найдено: 284,0.
Стадия 5: 4-Амино-5-(4-(3-(3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1r2r3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)фенил)-N,N-диметилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоксамид
Смесь 3- (3-фторфенил) -1-изопропил-2, 4-диоксо-Л/- [4- (4, 4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (0,020 г, 0,040 ммоль)
(полученного, следуя синтетической последовательности
аналогичной той, которая была указана для Примера 61, от Стадии
1 до Стадии 5 используя 1-фтор-З-изоцианатобензол вместо
изоцианатобензола) , 4-амино-5-бром-ЛУ,ЛУ-диметилпирроло [2, 1-
f] [1,2,4]триазин-7-карбоксамида (0,016 г, 0,057 ммоль), Na2C03
(9,0 мг, 0, 085 ммоль) и XPhos Pd G2 (3,3 мг, 0, 0042 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл)/вода (0,1 мл) вакуумировали и наполнили N2 и перемешивали при 7 5°С в течение 5 ч. Полученную смесь затем охладили до комн. темп., разбавили MeCN (с 5% воды, 0,5% ТФК), отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС
(MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК). ЖХМС рассчитан для C29H28FN804 (М+Н)+: m/z=571,2. Найдено: 571,1.
Пример 87. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-З-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Диэтил-2- ((3-(1-метил-1Н-пиразол-4
ил)уреидо)метилен)малонат
Смесь 1-метил-1Я-пиразол-4-амина (0,097 г, 1,0 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,178 г, 1,100 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч, затем к указанному раствору прибавили диэтил-2-(аминометилен)малонат (0,187 г, 1,00 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 8 0°С в течение ночи, охладили до комн. темп, и непосредственно очищали колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта (0, 204 г, 66%) . ЖХМС рассчитан для Ci3H19N405 (М+Н)+: m/z=311,l. Найдено: 311,2.
Стадия 2. Этил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,4-диоксо-1r2r3г4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат
Смесь 2,5 М NaOEt в EtOH (0,39 мл, 0,99 ммоль) и диэтил-2-
((3-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)уреидо)метилен)малонат
(0,204
0,66 ммоль) в EtOH (2 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 3 ч. Полученную смесь разбавили СН2С12 и подкислили 1 N НС1 до рН ~7. Органический слой отделили и водный слой дополнительно экстрагировали 10% МеОН в СН2С12. Объединенные органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали с получением сырого продукта (0,172 г, 99%), который использовали непосредственно на
следующей стадии. ЖХМС рассчитан для CHH13N4O4 (М+Н)+: m/z=265,l. Найдено: 2 65,2.
Стадия 3. Этил-1-изопропил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,4-диоксо-1r2r3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат
Смесь этил-3-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (0,172 г, 0,65 ммоль), 2-иодпропана (0,13 мл, 1,30 ммоль) и Cs2C03 (0,636 г, 1,95 ммоль) в
ДМФА (2 мл) перемешивали при 8 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп, и фильтровали (промывали СН2С1г) • Фильтрат разбавили 10% МеОН в СН2С1г, промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением сырого продукта (0,195 г, 98%), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C14H19N4O4 (М+Н)+: m/z=307,l. Найдено: 307, 1.
Стадия 4. 1-Изопропил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,4-диоксо-1r2r3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновая кислота
Смесь
этил-1-изопропил-3
(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-2,4-
диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (0,195 г, 0,64 ммоль) в 4 М НС1 в диоксане (1,27 мл) и воде (0,32 мл) перемешивали при 8 0°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп., разбавили водой (3 мл) и нейтрализовали раствором IN NaOH до рН ~5. Полученную смесь экстрагировали 10% МеОН в СН2С1г (3 мл х 3) и смешанные органические слои сушили над ЫагЭ04 и концентрировали с получением сырого продукта (0,172 г, 97%), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C12H15N4O4 (М+Н)+: m/z=279,l. Найдено: 279, 1.
Стадия 5. N-(4-(4 - Амино-1 -(1-изобутирилпиперидин-4 -
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-3-(1
метил-1Н-пиразол-4-ил)-2 г4-диоксо-1r2r3r4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси 1-изопропил-З-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты (0,014 г, 0,050 ммоль) и HATU (0,021 г, 0,055 ммоль) в ДМФА (1 мл) прибавили 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он (0,019 г, 0,050 ммоль) (из Примера 83, Стадии 2) и Et3N (0,021 мл, 0,15 ммоль) . Смесь перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч, разбавили МеОН, с помощью ТФК привели к рН ~2 и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C33H39N10O4 (М+Н)+: m/z=639, 3. Найдено: 639,3.
Пример 88. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-З-(1-метил-1Н-пираЗол-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 87, используя 1-метил-1Я-пиразол-3-амин вместо 1-метил-1Я-пиразол-4-амина. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C33H39N10O4 (М+Н)+: m/z=639, 3. Найдено: 639,3.
Пример 89. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-З-(2-метилтиаЗол-5-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 87, используя 2-метилтиазол-5-амин вместо 1-метил-1Я-пиразол-4-амина. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для СзэНз^дСмБ (М+Н)+: m/z=656, 3. Найдено: 656,3.
Пример 90. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-циклогексил-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Стадия 1: 3-Циклогексил-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновая кислота
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 61, от Стадии 1 до Стадии 4 используя изоцианатоциклогексан вместо изоцианатобензола. ЖХМС рассчитан для C14H21N2O4 (М+Н)+: m/z=2 81,2. Найдено: 2 81,1.
Стадия 2: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-циклогексил-1 -изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси 3-циклогексил-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты (0,014 г, 0,050 ммоль) и HATU (0,021 г, 0, 055 ммоль) в ДМФА (1 мл) прибавили 1-(4-(4
амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он (0,019 г, 0,050 ммоль) (из Примера 83, Стадии 2) и EtsN (0,021 мл, 0,15 ммоль) . Смесь перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч, разбавили МеОН, с помощью ТФК привели к рН ~2 и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C35H45NE1O4 (М+Н)+: m/z=641,4. Найдено: 641,3.
Пример 91. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Стадия 1: 3-(З-Бром-фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновая кислота
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 61, от Стадии 1 до Стадии 4 используя 1-бром-З-изоцианатобензол вместо изоцианатобензола. ЖХМС рассчитан для Ci4Hi4BrN204 (М+Н)+: m/z=353,0. Найдено: 353,1.
Стадия 2: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-(3-бромофенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси 3-(3-бромофенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты (0,018 г, 0,050 ммоль)
и HATU (0,021 г, 0, 055 ммоль) в ДМФА (1 мл) прибавили 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он (0,019 г, 0,050 ммоль) (из Примера 83, Стадии 2) и Et3N (0,021 мл, 0,150 ммоль) . Смесь перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч и прибавили воду (4 мл). Собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта. ЖХМС рассчитан для C35H38BrN804 (М+Н)+: m/z=713,2. Найдено: 713,2.
Стадия 3: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Смесь N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-f"] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -3- (3-бромофенил) -1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (0,036 г, 0,050 ммоль), тригидрата гексацианоферрата (II) калия (10,5 мг, 0,025 ммоль), tBuXPhos Pd G3 (0,32 мг, 0,40 мкмоль) и КОАс (0,61 мг, 6,3 мкмоль) в герметично закрывающейся пробирке с завинчивающейся крышкой дегазировали и наполнили N2, 1,4-диоксаном (0,50 мл) и затем прибавили воду (0,50 мл) . Смесь снова дегазировали и наполняли азотом N2 в течение трех циклов. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 1 ч, охладили до комн. темп., разбавили МеОН, с помощью ТФК привели к рН ~2 и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C36H38N904 (М+Н)+: m/z=660, 3. Найдено: 660, 3.
Пример 92. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-З-(5-метилизоксаЗолЗ-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 87, используя 5-метилизоксазол-З-амин вместо 1-метил-1Я-пиразол-4-амина. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C33H38N905 (М+Н)+: m/z=640, 3. Найдено: 640,3.
Пример 93. N- (4-(4-Амино-7-(4-
(диметиламино)циклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Стадия 1: трет-Бутил- (4- (4-аминопирроло[2,1-
f][1,2,4]триазин-7-ил)циклогекс-З-ен-1-ил)карбамат
1МНВ0С
В герметично закрытом сосуде, смесь 7-бромпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (300 мг, 1,41 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енилкарбамата (550 мг, 1,69 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-три-1-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил) палладия (II) (55,4 мг, 0,070 ммоль) и трехосновного фосфата калия (0,35 мл, 4,22 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл)/вода (2,0 мл) дегазировали и перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., разбавили EtOAc и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделили, сушили над Na2S04, концентрировали и
очищали колоночной хроматографией (от 0% до 10% МеОН в CH2CI2) с получением продукта (4 00 мг, 8 6%) . ЖХМС рассчитан для C17H24N5O2 (М+Н)+: m/z=330,2; Найдено: 330,1
Стадия 2: трет-Бутил- (4-(4-аминопирроло[2,1-
f][1,2,4]триазин-7-ил)циклогексил)карбамат
NH2
NHBoc
К смеси трет-бутил-(4-(4-аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)циклогекс-З-ен-1-ил)карбамата (460 мг, 1,40 ммоль) в МеОН
(25 мл) прибавили 10% Pd/C (297 мг) . Полученную смесь перемешивали под давлением 1 атм. Н2 (балон) . Через 22 ч, еще порцию 10% Pd/C (160 мг) прибавили вместе с СН2С1г (5 мл) . Реакционную смесь затем перемешивали в течение дополнительных 2 3 ч, отфильтровали через целит (промывали СН2С1г) и концентрировали с получением сырого продукта (463 мг), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C17H26N5O2
(М+Н)+: m/z=332,2; Найдено: 332,2
Стадия 3: трет-Бутил- (4- (4-амино-5-бромпирроло[2,1-
f][1,2,4]триазин-7-ил)циклогексил)карбамат
NHB0C
К раствору трет-бутил-(4-(4-аминопирроло[2,1-
f] [1, 2, 4]триазин-7-ил)циклогексил)карбамата (463 мг, 1,40 ммоль) в ДМФА (15 мл) прибавили NBS (24 9 мг, 1,4 0 ммоль) . Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение ночи. Воду затем прибавили к реакционной смеси и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (443 мг), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для Ci7H25BrN502 (М+Н)+: m/z=410,l; Найдено: 410,1.
Стадия 4: N-(4-(4-Амино-7-(4-аминоциклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
H2N
Смесь трет-бутил-(4-(4-амино-5-бромпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил)циклогексил)карбамата (27,0 мг, 0,066 ммоль ) , 1-изопропил-2, 4-диоксо-З-фенил-Л/- (4- (4, 4, 5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (40,7 мг, 0,086 ммоль) (из Примера 61, Стадии 5), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-три-1-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II) (2,6 мг, 3,3 мкмоль) и трехосновного фосфата калия (41,9 мг, 0,197 ммоль) в 1,4-диоксан (0,50 мл)/вода (0,10 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 2 ч, охладили до комн. темп, и разделили между CH2CI2 и воде. Органический слой отделили и концентрировали. К сырому остатку прибавили CH2CI2 (4 00 мкл) и ТФК (2 00 мкл). Полученный раствор перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч и концентрировали. Сырой материал очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для Сз2Н35Ы8Оз (М+Н)+: m/z=579,3; Найдено: 579,2.
Стадия 5: N- (4 - (4-Амино-7- (4-
(диметиламино)циклогексил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси N- (4-(4-амино-7-(4-аминоциклогексил)пирроло[2, 1-
f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (15 мг, 0,022 ммоль),
формальдегида в воде (37% мае, 1,6 мкл, 0, 022 ммоль) и Et3N (12
мкл, 0,087 ммоль) в ТГФ (0,30 мл) прибавили
триацетоксиборогидрид натрия (50 мг, 2,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение ночи, отфильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для Сз4Н39^Оз (М+Н)+: m/z=607, 3; Найдено: 607,3.
Пример 94. N-(4-(4-амино-7-(1-
Стадия 1: 7'-Иодпирроло [1 r 2-f'] [1 г 2г 4] триазин-4-амин
(циклопропанкарбонил)аЗетидин-З-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
iV-Иодсукцинимид (2,5 г, 11 ммоль) прибавили к раствору пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-4-амина (1,5 г, 11 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комн. темп, и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавили EtOAc, промывали водой и концентрировали. Полученное твердое вещество промывали водой и сушили с получением продукта. ЖХМС рассчитан для СбН6Ш4 (М+Н)+: m/z=261,0. Найдено: 261,2.
Стадия 2: трет-Бутил-3-(4-аминопирроло[1г2-
f][1г2г4]триазин-7-ил)азетидин-1-карбоксилат
Цинк (0,690 г, 10,5 ммоль) суспендировали в 1,2-дибромоэтане (60 мкл, 0,7 0 ммоль) в ДМФА (20 мл) . Полученную смесь перемешивали при 7 0°С в течение 10 мин и охладили до комн. темп. Хлортриметилсилан (89 мкл, 0,7 0 ммоль) прибавили и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Раствор трет-бутил-3-иодазетидин-1-карбоксилата (2,5 г, 8,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) затем прибавили и смесь перемешивали при 4 0°С в течение 1 ч до прибавления смеси 7-иодпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (2,4 г, 9,2 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,80 г, 0,8 8 ммоль) и три- (2-фурил) фосфина (0,41 г, 1,8 ммоль) в ДМФА
(12 мл) . Реакционную смесь затем перемешивали при 75°С в течение ночи, охладили до комн. темп. и разделили между EtOAc и насыщенным раствором NH4C1. Органический слой отделили, промывали водой, сушили над MgS04, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта (1,0 г, 39%) . ЖХМС рассчитан для Ci4H2oN502
(М+Н)+: m/z=290,2. Найдено: 290,2.
Стадия 3: трет-Бутил-3-(4-амино-5-бромпирроло[1г2-
f][1г2г4]триазин-7-ил)азетидин-1-карбоксилат
NBS (0,55 г, 3,1 ммоль) прибавили к раствору трет-бутил-3-(4-аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)азетидин-1-карбоксилата (0,94 г, 3,2 ммоль) в ДМСО/МеСЫ/вода (7,0 мл/3,0 мл/0,2 мл) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при данной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc, промывали водой, концентрировали и очищали колоночной
хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением желаемого продукта (0,35 г, 29%). ЖХМС рассчитан для Ci4Hi9BrN502 (М+Н)+: m/z=368,l. Найдено: 368, 0.
Стадия 4: трет-Бутил-3-(4-амино-5-(4-
аминофенил)пирроло[1,2-f][1г2г4]триазин-7-ил)азетидин-1-карбоксилат
Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)анилина (0,21 г, 0,95 ммоль), трет-бутил-3-(4-амино-5-бромпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-7-ил) азетидин-1-карбоксилата
(0,35 г, 0,95 ммоль), CS2CO3 (0,62 г, 1,9 ммоль) и дициклогексил(2',4',б'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин-(2'-аминобифенил-2-ил)(хлор)палладия (1:1) (0,075 г, 0,095 ммоль) в 1,4-диоксан/вода перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп. и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта (0,28 г, 77%). ЖХМС рассчитан для C20H25N6O2
(М+Н)+: m/z=381,2. Найдено: 381,3.
Стадия 5: трет-бутил-3-(4-амино-5-(4-(1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1r2r3,4-тетрагидропиримидин-5-
карбоксамидо)фенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)азетидин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил 3-[4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил]азетидин-1-карбоксилата (140 мг, 0,37
ммоль) и 1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты (110 мг, 0,40 ммоль) (из Примера 61, Стадии 4) в ДМФА (3,0 мл) прибавили Et3N (0,10 мл, 0,7 4 ммоль) с последующим прибавлением HATU (0,17 г, 0,44 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 1 ч, погасили водой и собирали полученное твердое вещество фильтрованием и сушили с получением продукта. ЖХМС рассчитан для C34H37N8O5 (М+Н)+: m/z=637, 3. Найдено: 637,2.
Стадия 6: N-(4-(4-Амино-7-(азетидин-3-ил)пирроло[1,2-
f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
трет-Бутил-З-(4-амино-5-(4-(1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)фенил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-7-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,25 г, 0,39 ммоль) обработали 4 М НС1 в 1,4-диоксане (0,098 мл, 0,39 ммоль) в СН2С1г (1 мл) при комн. темп, в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали с получением продукта. ЖХМС рассчитан для C29H29N8O3 (М+Н)+: m/z=537, 2. Найдено: 537,2.
Стадия 7; N-(4-(4-Амино-7-(1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси N- (4-(4-амино-7-(азетидин-3-ил)пирроло[2, 1-
f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (0,0055 г, 10,3
мкмоль) и EtsN (2,86 мкл, 0, 020 ммоль) в СН2С12 (1 мл) прибавили циклопропанкарбонилхлорид (1,3 мг, 0,012 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 1 ч, концентрировали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C33H33N8O4 (М+Н)+: m/z=605, 3. Найдено: 605,2.
Пример 95 . N-(4-(4-Амино-7-(морфолинометил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
4-Аминопирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-7 -
Н2Н N
К раствору пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-4-амина (1,0 г, 7,45 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 0°С прибавили РОС13 (3,47 мл, 37,3 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 60°С в течение ночи, охладили до комн. темп., погасили насыщенным раствором NaHC03 и экстрагировали EtOAc (30 мл х 3) . Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 15% МеОН в СН2С12) с получением продукта (200 мг, 16%). ЖХМС рассчитан для C7H7N40 (М+Н)+: m/z=163,l. Найдено: 163,1.
Стадия 2: 4-Амино-5-бромпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-7-карбальдегид
К раствору 4-аминопирроло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-7-
карбальдегида (2 00 мг, 1,2 3 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) при комн. темп, по порциям прибавили 1,З-дибромо-5,5-диметилгидантоин (212 мг, 0,7 4 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч и разбавили водой (30 мл)/EtOAc (30 мл) . Органический слой отделили, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением продукта (127 мг, 43%), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для CvH6BrN40 (М+Н)+: m/z=241,0. Найдено: 241,0.
Стадия 3: N-(4-(4-Амино-7-формилпирроло [1,2-
f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
мн2 \==^
Смесь 4-амино-5-бромпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-
карбальдегида (126 мг, 0,52 ммоль), 1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-Л/- (4 - (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил) фенил) -1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (248 мг, 0,52 ммоль)
(из Примера 61, Стадии 5), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия
(II) (XPhos Pd G2) (41 мг, 0, 052 ммоль) и Na2C03 (Ш мг, 1,04 ммоль) в 1,4-диоксан (4,0 мл)/вода (1,0 мл) продували N2 и перемешивали при 7 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп, и разбавили водой (30 мл)/EtOAc (30 мл). Органический слой отделили, промывали насыщенным водным
раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 15% МеОН в CH2CI2) с получением продукта (266 мг, 100%) . ЖХМС рассчитан для C27H24N7O4 (М+Н)+: m/z=510,2. Найдено: 510,2.
Стадия 4: N-(4-(4-Амино-7-(морфолинометил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси N-(4-(4-амино-7-формилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (20 мг, 0,039 ммоль), морфолина (0,017 мл, 0,2 0 ммоль) и уксусной кислоты (0,011 мл, 0,2 0 ммоль) в С1СН2СН2С1 (1,5 мл) при комн. темп, прибавили триацетоксиборогидрид натрия (42 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 15 мин, охладили до комн. темп., концентрировали, разбавили МеОН и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества (соль ТФК). ЖХМС рассчитан для C3iH33N804 (М+Н)+: m/z=581,3. Найдено: 581,3.
Пример 96. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-2-изопропил-3,5-диоксо-4-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксамид
и /Г
о о Кз?
Стадия 1: N-Фенилгидразинкарботиоамид и н
-s2
К перемешиваемому раствору гидразин-гидрата (1,7 г, 34 ммоль) в изопропиловом спирте (300 мл) при комн. темп, прибавили изотиоцианатобензол (3,4 мл) . Перемешивали реакционную смесь при
комн. темп, в течение 3 0 мин и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали изопропанолом и сушили с получением продукта (4,8 г) . ЖХМС рассчитан для C7H10N3S (М+Н)+: m/z=168,l. Найдено: 168,1.
Стадия 2: Этил-5-оксо-4-фенил-3-тиоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксилат
Смесь пропандионовой кислоты, оксо-, диэтилового эфира (5,0 мл, 33 ммоль) и ЛЬфенилгидризинкарботиоамида (5,5 г, 33 ммоль) в EtOH (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь охладили до комн. темп, и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали холодным EtOH и сушили с получением продукта (6 г, 6 6%) . ЖХМС рассчитан для C12H12N3O3S (М+Н)+: m/z=278,l. Найдено: 278, 2.
Стадия 3: Этил-3,5-диоксо-4-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксилат
Смесь
этил-5-оксо-4-фенил-3-тиоксо-2,3,4,5-тетрагидро-
1,2,4-триазин-б-карбоксилата (6,0 г, 22 ммоль), Н202 (30% мае. в воде, 6,4 мл) и уксусной кислоты (20 мл) в ДМФА (60 мл) перемешивали при комн. темп, в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавили EtOAc, промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с эфиром с получением продукта. ЖХМС рассчитан для C12H12N3O4 (М+Н)+: m/z=2 62,l. Найдено: 2 62, 2.
Стадия 4: Этил-2-изопропил-З,5-диоксо-4-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксилат
Изопропилиодид (0,46 мл, 4,6 ммоль) прибавили к смеси этил-3,5-диоксо-4-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-б-карбоксилата (0,6 г, 2 ммоль) и К2СОз (0,95 г, 6,9 ммоль) в ДМФА (7 мл) . Перемешивали реакционную смесь при 65°С в течение 2 ч, охладили до комн. темп., разбавили EtOAc и промывали насыщенным раствором ЫаНСОз, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделили, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением продукта. ЖХМС рассчитан для Ci5H18N304 (М+Н)+: m/z=304,l. Найдено: 304, 1.
Стадия 5: 2-Изопропил-З,5-диоксо-4-фенил-2,3,4,5-
тетрагидро-1r2г4-триазин-6-карбоновая кислота
Смесь этил-2-изопропил-З,5-диоксо-4-фенил-2,3,4,5-
тетрагидро-1,2,4-триазин-б-карбоксилата (1,0 г, 3,4 ммоль) и воде (1,0 мл) в 4 М НС1 в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 7 0°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комн. темп., разбавили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgS04 и концентрировали с получением желаемого продукта. ЖХМС рассчитан для Ci3H14N304 (М+Н)+: m/z=276,l. Найдено: 276,0
Стадия 6: трет-Бутил-4-[4-амино-5-(4-{[(2-изопропил-З,5-диоксо-4-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-б-ил)карбонил]амино}фенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил-4-[4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,37 ммоль) (из Примера 107, Стадии 4) и 2-изопропил-З,5-диоксо-4-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-б-карбоновой кислоты (101 мг, 0,37 ммоль) в ДМФА (1,7 мл) прибавили Et3N (77 мкл, 0,55 ммоль) с последующим прибавлением HATU (0,168 г, 0,44 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 1 ч, погасили водой и собирали полученное твердое вещество фильтрованием и сушили с получением продукта (0,2 г, 80%) . ЖХМС рассчитан для C35H40N9O5 (М+Н)+: m/z=666, 3. Найдено: 666, 2.
Стадия 7: N-(4-(4-Амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[1г2-f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)-2-изопропил-Зг5-диоксо-4-фенил-2 r3 г4 г5-тетрагидро-1r2 г4-триазин-6-карбоксамид
4 М НС1 в 1,4-диоксане (0,71 мл, 2,8 ммоль) прибавили к
смеси трет-бутил-4-[4-амино-5-(4-{[(2-изопропил-З,5-диоксо-4-
фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-б-ил)карбонил]амино}фенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,30 ммоль) в СН2С12 (0,47 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч и
концентрировали с получением продукта (0,17 г, 100%) . ЖХМС рассчитан для C30H32N9O3 (М+Н)+: m/z=566, 3. Найдено: 566, 2.
Стадия 8: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-2-изопропил-З,5-диоксо-4-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксамид
Изобутирилхлорид (0,0044 г, 0,041 ммоль) прибавили к
раствору N- [4-(4-амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-2-изопропил-З,5-диоксо-4-фенил-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1,2,4-триазин-б-карбоксамида (20 мг, 0,03 ммоль) и EtsN (24 мкл, 0,17 ммоль) в СН2С1г (1,1 мл) . Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 4 ч и непосредственно очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для С34Нз8Ы904 (М+Н)+: m/z=636, 3. Найдено: 636, 3.
Пример 97. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
Стадия 1: (Е/Z)-3-((Диметиламино)метилен)-6-метил-2Н-пиран-2,4 (ЗН) -дион
К раствору б-метил-2Я-пиран-2,4(ЗЯ)-диона (13 г, 103 ммоль) в толуоле (30 мл) прибавили диметилацеталь Л^ЛТ-диметилформамида
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-6-метил-5-(1-метил-1Н-пираЗол-5-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамид
(15 мл, 113 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комн. темп, в течение 3 6 ч и концентрировали с получением красного твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C9H12NO3 (М+Н)+: m/z=182,l. Найдено: 182,1.
Стадия 2: 1-Изопропил-6-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоновая кислота
В 250 мл круглодонную колбу прибавили (E/Z)-3-( (диметиламино)метилен)-б-метил-2Я-пиран-2, 4(ЗЯ)-дион (2,0 г, 11,0 ммоль), пропан-2-амин (1,41 мл, 16,6 ммоль) и трет-бутоксид натрия (1,57 г, 16,3 ммоль) в EtOH (80 мл) . Круглодонную колбу оснастили воздушным холодильником и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч, охладили до комн. темп., концентрировали и обработали водой и СН2С12. Раствор подкислили 4 N раствором НС1 и при отделении водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для Ci0H14NO3 (М+Н)+: m/z=196,l. Найдено: 196,1.
Стадия 3: 5-Бром-1-изопропил-6-метил-4-оксо-1,4-
дигидропиридин-3-карбоновая кислота
К раствору 1-изопропил-б-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (219 мг, 1,12 ммоль) в DCE (5 мл) прибавили NBS (295 мг, 1,66 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комн. темп, в течение ночи, разбавили водой и при отделении водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия,
сушили над Na2SC> 4 и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для Ci0Hi3BrNO3 (М+Н)+: m/z=274, 0. Найдено: 274, 0.
Стадия 4 : N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-1-изопропил-6-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид
К раствору 5-бром-1-изопропил-б-метил-4-оксо-1, 4-
дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (154 мг, 0,56 ммоль) и HATU
(256 мг, 0,67 ммоль) в DCE (5 мл) прибавили DIPEA (0,24 мл, 1,41
ммоль) и 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (213 мг, 0,5 6 ммоль) (из примера 83, Стадия 2) . Полученный раствор перемешивали при комн. темп, в течение ночи и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта. ЖХМС рассчитан для C3iH37BrN703 (М+Н)+: m/z=634,2. Найдено: 634,2.
Стадия 5: N-(4 - (4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-6'-метил-
5- (1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-
карбоксамид
Смесь N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5-бром-1-изопропил-
6- метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамида (62 мг, 0,098
ммоль), (1-метил-1Я-пиразол-5-ил)бороновой кислоты (61,5 мг,
0,489 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-три-1-пропил-
1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил) палладия (II) (Xphos
Pd G2) (11,53 мг, 0,015 ммоль) и трехосновного фосфата калия (0,024 мл, 0,29 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,40 мл) дегазировали и несколько раз продували N2 до нагревания в герметично закрытом сосуде при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комн. темп, смесь разбавили МеОН, отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C35H42N9O3 (М+Н)+: m/z=636, 3. Найдено: 636, 4. гН ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 12,87 (с, 1Н) , 8,73 (с, 1Н) , 8,06 (с, 1Н) , 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,50 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,73 (с, 1Н) , 6,21 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 4, 85-4, 76 (м, 1Н) , 4,55 (д, J=12,9 Гц, 1Н) , 4,08 (д, J=13,l Гц, 1Н) , 3,61 (с, ЗН) , 3,42 (дд, J=ll,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,28-3,16 (м, 1Н), 2,98-2,86 (м, 1Н), 2,772,64 (м, 1Н) , 2,33 (с, ЗН) , 2,13-1,96 (м, 2Н) , 1,71-1,58 (м, 1Н) , 1, 58-1, 47 (м, 7Н) , 1, 08-0, 97 (м, 6Н) .
Пример 98. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5'-фтор-1-изопропил-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-[3,3'-бипиридин]-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 97, используя (5-фторпиридин-З-ил)бороновую кислоту вместо (1-метил-1Я-пиразол-5-ил)бороновой кислоты. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C36H4oFN803 (М+Н)+: m/z=651,3. Найдено: 651,3. гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 12,86 (с, 1Н) , 8,74 (с, 1Н) , 8,61 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 8,34 (м, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,71 (м, 1Н) , 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,75 (с, 1Н) , 4,83 (м, 1Н) , 4,56 (м, 1Н) , 4,09 (м, 1Н) , 3,42 (м, 1Н) , 3,21 (м, 1Н) , 2,91 (м, 1Н) ,
2,70 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,02 (м, 2Н), 1,64 (м, 1Н), 1,53 (м, 7Н) , 1, 02 (м, 6Н) .
Пример 99. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-(3-цианофенил)-1-изопропил-6-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 97, используя (3-цианофенил)бороновую кислоту вместо (1-метил-1Я-пиразол-5-ил)бороновой кислоты. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C38H41N803 (М+Н)+: m/z=657, 3; Найдено: 657, 3. гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 12,91 (с, 1Н) , 8,73 (с, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7,87 (м, 1Н) , 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,74 (м, 1Н) , 7,69 (м, 1Н) , 7,61 (м, 1Н) , 7,46 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,75 (с, 1Н) , 4,81 (м, 1Н) , 4,55 (м, 1Н) , 4,08 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,77-2,61 (м, 1Н) , 2,30 (с, ЗН) , 2,13-1,89 (м, 2Н) , 1,65 (м, 1Н) , 1,52 (м, 7Н) , 1, 02 (м, 6Н) .
Пример 100. N-(4-(4-Амино-6-бром-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-4-метокси-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Стадия 1: 4-Метокси-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой
кислоты (1,40 г, 8,28 ммоль) (от Enamine Ltd.), фенилбороновой
кислоты (4,04 г, 33,1 ммоль), активированные молекулярные сита
4А (2,59 г) и ацетата меди (II) (4,51 г, 24,8 ммоль) в СН2С12 (50
мл) обработали пиридином (2,68 мл) и перемешивали при комн.
темп, в течение 3 дней. Реакционную смесь затем разбавили МеОН,
отфильтровали, концентрировали и очищали колоночной
хроматографией (от 0% до 100% МеОН в EtOAc) с получением продукта в виде светло-зеленого порошка (244 мг, 12%) . ЖХМС рассчитан для Ci3H12N04 (М+Н)+: m/z=246,l. Найдено: 246, 1.
Стадия 2: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-4-метокси-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
К смеси 4-метокси-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (35 мг, 0,14 ммоль) и 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (59,4 мг, 0,16 ммоль) (из Примера 83, Стадии 2) в ДМФА (571 мкл) прибавили Et3N (60 мкл) с последующим прибавлением HATU (109 мг, 0,2 9 ммоль) . Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 30 мин, отфильтровали и сырой материал очищали колоночной хроматографией (от 0% до 3 0% МеОН в EtOAc) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого порошка (70 мг, 81%). ЖХМС рассчитан для C34H36N704 (М+Н)+: m/z=606,3. Найдено: 606,3.
Стадия 3: N- (4- (4-Амино-6-бром-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-4-метокси-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
К раствору N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -4-метокси-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (61 мг, 0,10 ммоль) в ДМФА (4 03 мкл) прибавили NBS (19 мг, 0,11 ммоль) . Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 5 мин, разбавили EtOAc/ТГФ, отфильтровали, промывали насыщенным раствором NaHC03, водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и концентрировали. Сырой материал очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при рН 10 (MeCN/вода с NH4OH) с получением продукта в виде белого твердого порошка с металлическим оттенком. ЖХМС рассчитан для C34H35BrN704 (М+Н)+: m/z=684, 2. Найдено: 684,2.
Пример 101. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
Стадия 1: 5-Бром-5 '-фтор-6-метил-2-оксо-2Н-[1,3' ¦
бипиридин]-3-карбоновая кислота
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-бром-1-(5-фторпиридин-З-ил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Этил-5-бром-5'-фтор-б-метил-2-оксо-2Я-[1,3'-бипиридин]-3-карбоксилат (1,0 г, 2,82 ммоль) (от Affinity Research Chemicals) растворили в ТГФ (10 мл) и этаноле (6,7 мл). Затем смесь обработали 1 М NaOH в воде (11 мл) и перемешивали реакционную смесь при 2 5°С в течение 2 0 мин. Полученную смесь нейтрализовали 12 М раствором НС1 до рН б~7 и органические растворители удалили в вакууме. Полученную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением продукта в виде светло-коричневого порошка (975 мг) . ЖХМС рассчитан для Ci2H9BrFN203 (М+Н)+: m/z=327, 0. Найдено: 327, 0.
Стадия 2: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-5 '-фтор-6-метил-2-оксо-2Н-[1,3' -бипиридин]-3-карбоксамид
К смеси 5-бром-5'-фтор-б-метил-2-оксо-2Я-[1,3'-бипиридин]-3-карбоновой кислоты (38 мг, 0,069 ммоль) и 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (25 мг, 0,066 ммоль) (из Примера 83, Стадии 2) в ДМФА (264 мкл) прибавили Et3N (28 мкл) с последующим прибавлением HATU (50 мг, 0,13 ммоль) . Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 2 0 мин и сырой материал очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого порошка с металлическим оттенком (соль ТФК). ЖХМС рассчитан для C33H33BrFN803 (М+Н)+: m/z=687, 2. Найдено: 687, 2. гН ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 11,64 (с, 1Н) , 8,84 (д, J=2,6 Гц, 1Н) , 8,62 (д, J=12,6 Гц, 2Н) , 8,12 (дт, J=9,2, 2,3 Гц, 1Н) , 8,06 (с, 1Н) , 7,82 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н) , 6,73 (с, 1Н) , 4,55 (д, J=12,6 Гц, 1Н) , 4,07 (д, J=14,0 Гц, 1Н) , 3,42 (тт, J=12,0, 3,5 Гц, 1Н) , 3,21 (т, J=12,9 Гц, 1Н) , 2,91 (дт, J=13,5, 6,7 Гц, 1Н) , 2, 75-2, 66 (м, 2Н) , 2,25 (с, ЗН) , 2,04 (дд, J=30,5, 13,5 Гц, 2Н) , 1,72 (м, 1Н) , 1,60 (м, 1Н) , 1,52 (д, J=12,l Гц, 1Н) , 1,05-0,99 (м, 6Н) .
Пример 102. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-(цианометил)-5'-фтор-6-метил-2-оксо-2Я- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамид
К перемешиваемой смеси N- (4-(4-амино-7-(1-
изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-5'-фтор-б-метил-2-оксо-2Я-[1,3'-бипиридин]-3
карбоксамида (8,0 мг, 0,012 ммоль) (из Примера 101, Стадии 2), изоксазол-4-илбороновой кислоты (2,0 мг, 0,02 ммоль), 1,4-диоксана (200 мкл), 1У-этил-1У-изопропилпропан-2-амина (4,5 мл) и воды (40 мкл) прибавили Pd(tBu3)2 (3,0 мг, 5,8 мкмоль) . Реакционную смесь затем нагревали при 110°С в течение 60 мин, охладили до комн. темп., разбавили ДМФА и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при рН 10 (MeCN/вода с NH4OH) с получением продукта в виде белого твердого порошка с металлическим оттенком. ЖХМС рассчитан для C35H35FN9O3 (М+Н)+: m/z=64 8, 3. Найдено: 648,3.
Пример 103 . N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5'-фтор-6-метил-2-оксо-5-(тиаЗол-4-ил)-2Н- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамид
N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5-бром-5 ' - фтор-6-метил-2-оксо-2Я-[1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида (8,0 мг, 0,012 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (2,7 мг, 2,3 мкмоль) в толуоле (0,30 мл) прибавили 4-(трибутилстаннил)тиазол (8,7 мг, 0,023 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли в микроволновой пробирке, вакуумировали и снова несколько раз наполнили N2 и нагревали при 12 0°С в течение 2 0 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп, и сырой материал очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при рН 10
(MeCN/вода с NH4OH) с получением продукта в виде белого твердого порошка с металлическим оттенком. ЖХМС рассчитан для C36H35FN903S
(М+Н)+: m/z=692,3. Найдено: 692,3.
Пример 104. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
Стадия!: 6-оксо-1-фенил-1г 6-дигидро-[2г2 '-бипиридин]-5-
карбонитрил
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-6-оксо-1-фенил-1,6-дигидро-[2,2'-бипиридин]-5-карбоксамид
Смесь 2-циано-Л/"-фенилацетамида (1,60 г, 10,0 ммоль), 3-(диметиламино)-1-(пиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она (1,94 г, 11,0 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (0,98 мл, 10,0 ммоль) в EtOH (20 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комн. темп., реакционную смесь концентрировали и разделили между СН2С12 (60 мл) и 2 М раствором НС1 (20 мл) . Органический слой отделили, промывали водой, сушили над MgS04, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 20% до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта (1,25 г, 46%). ЖХМС рассчитан для Ci7Hi2N30 (М+Н)+: m/z=274,l. Найдено: 274, 2.
Стадия 2: 6-оксо-1-фенил-1г 6-дигидро-[2г2 '-бипиридин]-5-карбоновая кислота
б-оксо-1-фенил-1,б-дигидро-[2,2'-бипиридин]-5-карбонитрил (0,20 г, 0,73 ммоль) в концентрированной серной кислоте (1,5 мл)
и воде (1,5 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч. После охлаждения до комн. темп. реакционную смесь осторожно нейтрализовали при 0°С с помощью 10% раствора NaOH до рН ~7.
Полученную смесь экстрагировали 9:1 СН2С12/МеОН (5 мл х 3) и смешанные органические слои сушили над ИагЭСм и концентрировали с получением сырого продукта (0,19 г, 89%), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C17H13N2O3
(М+Н)+: m/z=293,l. Найдено: 293,1.
Стадия 3: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-6-оксо-1- фенил-1,6-дигидро-[2,2'-бипиридин]-5-карбоксамид
К смеси 6-оксо-1-фенил-1,6-дигидро-[2,2'-бипиридин]-5-карбоновой кислоты (0,015 г, 0,050 ммоль) и HATU (0,021 г, 0,055 ммоль) в ДМФА (3 мл) прибавили 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он (0,019 г, 0,0500 ммоль) (из Примера 83, Стадии 2) и Et3N (0,021 мл, 0,15 ммоль) . Смесь перемешивали при комн. темп. До завершения реакции, разбавили МеОН, с помощью ТФК привели к рН ~2 и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС
(MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для С38Нз7^Оз (М+Н)+: m/z=653, 3. Найдено: 653, 3.
Пример 105. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
Стадия 1 : 3-(Диметиламино)-1 -(6-метилпиридин-З-ил)проп-2-ен-1-он
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-6'-метил-6-оксо-1-фенил-1,6-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамид
Смесь 1-(б-метилпиридин-3-ил)этан-1-она (2,50 г, 18,5 ммоль) и 1, 1-диметокси-]\У,ЛУ-диметилметанамина (4,41 г, 37,0 ммоль) нагревали при 10 0°С в течение 8 ч, охладили до комн. темп.
и концентрировали. Полученный остаток растирали с эфиром.
Твердое вещество затем собрали фильтрованием и промывали эфиром
с получением сырого продукта (2,75 г, 78%) . ЖХМС рассчитан для
CiiHi5N20 (М+Н)+: m/z=191,l. Найдено: 191,1.
Стадия 2: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-6'-метил-6-оксо-1-
фенил-1,6-дигидро-[2,3 '-бипиридин]-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической
последовательности аналогичной той, которая была указана для
Примера 104, от Стадии 1 до Стадии 3, используя 3-(диметиламино)-1-(б-метилпиридин-3-ил)проп-2-ен-1-он вместо 3-(диметиламино)-1-(пиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она. Данное
соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС
рассчитан для C39H39N803 (М+Н)+: m/z=667, 3. Найдено: 667, 3.
Пример 106. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-метил-6-оксо-1-
Стадия 1: 3-(Диметиламино)-2-метил-1-(пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-он
фенил-1,6-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности аналогичной той, которая была указана для Примера 105, Стадия 1, используя 1-(пиридин-3-ил)пропан-1-он вместо 1-(б-метилпиридин-3-ил)этан-1-она. ЖХМС рассчитан для CnH15N20 (М+Н)+: m/z=191,l. Найдено: 191,1.
Стадия 2: N- (4 - (4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-метил-6-оксо-1-фенил-1,6-дигидро-[2,3 '-бипиридин]-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности аналогичной той, которая была указана для Примера 104, от Стадии 1 до Стадии 3, используя 3-(диметиламино)-2-метил-1-(пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-он вместо 3-(диметиламино)-1-(пиридин-2-ил)проп-2-ен-1-она. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для СздН39^Оз (М+Н)+: m/z=667, 3. Найдено: 667, 3.
Пример 107. N-{4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-6-метил-5-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
о о Kj?
Стадия 1 карбонитрил
6-Метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3 -
К смеси 2-циано-Л/"-фенилацетамида (5,0 г, 31,2 ммоль) и 4-
метокси-З-бутен-2-она (6,2 г, 62 ммоль) в 2-(2-
метоксиэтокси)этаноле (75 мл) прибавили DABCO (3,50 г, 31,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 12 0°С в течение ночи, охладили до комн. темп., концентрировали и полученный материал разделили между СН2С12 (300 мл) и 2 М раствором НС1 (100 мл) . Органический слой отделили, промывали водой, сушили над MgS04, концентрировали и прибавили EtOAc. Смесь перемешивали в течение 30 мин и собирали полученное твердое вещество фильтрованием и
сушили с получением продукта (3,17 г). Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 20% до 90% EtOAc в смеси гексанов) с получением дополнительной порции 1,58 г продукта в виде коричневого твердого вещества (72% смешанный). ЖХМС рассчитан для C13H11N2O (М+Н)+: m/z=211,l. Найдено: 211,1.
Стадия 2: 6-Метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
НО. О
Смесь б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-
карбонитрила (3,17 г, 15,1 ммоль) и КОН (3,47 г, 61,8 ммоль) в EtOH (34 мл)/вода (8,0 мл) перемешивали при 90°С в течение 46 ч. EtOH выпарилии полученную смесь разбавили водой и промывали CH2CI2. Водный слой затем подкислили 2 N раствором НС1 и экстрагировали CH2CI2. Объединенные органические слои сушили над MgS04 и концентрировали с получением продукта (2,2 г, 64%). ЖХМС рассчитан для C13H12NO3 (М+Н)+: m/z=230,l. Найдено: 230, 1.
Стадия 3: 5-Бром-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
CWN-О
К раствору б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (2,20 г, 9,6 ммоль) в ДМФА (30 мл) прибавили NBS (1,70 г, 9,55 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 4 ч, прибавили еще порцию NBS (300 мг) и перемешивали в течение ночи. Воду (100 мл) затем прибавили к реакционной смеси при 0°С и перемешивание продолжили в течение 2 0 мин. Собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта в виде
коричневого твердого вещества (2,4 г, 81%). ЖХМС рассчитан для Ci3HnBrN03 (М+Н)+: m/z=308, 0. Найдено: 308, 0.
Стадия 4: трет-Бутил-4-[4-амино-5-(4-
аминофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1 -карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(4-амино-5-бромпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (400 мг, 1 ммоль)
(из Примера 32, Стадии 3), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)анилина (265 мг, 1,21 ммоль),
дициклогексил(2',4',б'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин-(2'-аминобифенил-2-ил)(хлор)палладия (1:1) (39,7 мг, 0,051 ммоль) и фосфата калия (643 мг, 3,03 ммоль) в 1,4-диоксан (9 мл)/вода (1,6 мл) дегазировали N2 и затем перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комн. темп., разбавили EtOAc, отфильтровали через целит, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 10% до 100% EtOAc в смеси гексанов, затем 10% МеОН в EtOAc) с получением продукта (200 мг, 50%). ЖХМС рассчитан для C22H29N6O2 (М+Н)+: m/z=409, 2. Найдено: 409,2.
Стадия 5: трет-Бутил-4-[4-амино-5-(4-{[(5-бром-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-ил) карбонил]амино}фенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил-4-[4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-f] [1, 2, 4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,25 ммоль) и 5-бром-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (75 мг, 0,2 5 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) прибавили Et3N (51 мкл, 0,37 ммоль) с последующим прибавлением HATU (112 мг, 0,2 9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение ночи, прибавили воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над ЫагЭО,}, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 10% до 80% EtOAc в смеси гексанов, затем 10% МеОН в EtOAc) с получением продукта (95 мг, 56%). ЖХМС рассчитан для Сз5Нз7ВгЫ704 (М+Н)+: m/z=698, 2. Найдено: 698,3.
Стадия 6: трет-Бутил-4-{4-амино-5-[4-({[6-метил-5-(1-метил -1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-ил ]карбонил}амино)фенил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил}пиперидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-[4-амино-5-(4-{[(5-бром-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-ил) карбонил]амино}фенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилата (95 мг, 0,14 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Я-пиразола (34,0
мг, 0,16 ммоль), дициклогексил(2',4',б'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин-(2'-аминобифенил-2-ил)(хлор)палладия (1:1) (5,3 мг, 0,0068 ммоль) и фосфата калия (87 мг, 0,41 ммоль) в 1,4-диоксане (1,3 мл)/вода (0,30 мл) дегазировали N2 и перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Полученную смесь охладили до комн. темп., разбавили СН2С12/вода и фильтровали через целит. Органический слой отделили и концентрировали с получением сырого продукта (88 мг) , который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C39H42N9O4 (М+Н)+: m/z=700, 3. Найдено: 700, 4.
Стадия 7: N-(4-(4-Амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)-6-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-ОКСО-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
К раствору трет-бутил-4-{4-амино-5-[4-({[б-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-ил] карбонил}амино)фенил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил }пиперидин-1-карбоксилата (87 мг, 0,12 ммоль) в СН2С1г (2 мл) прибавили ТФК (1 мл) . Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч, концентрировали и сушили с получением продукта (90 мг) в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C34H34N9O2 (М+Н)+: m/z=600,3; Найдено: 600,2.
Стадия 8: N-{4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-6-метил-5- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
К смеси N- [4-(4-амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-б-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (60 мг, 0, 084 ммоль) и Et3N (59 мкл, 0,42 ммоль) в СН2С12 (1 мл) прибавили изобутирилхлорид (12 мкл, 0,11 ммоль). Полученную
смесь перемешивали при комн. темп. в течение 90 мин и непосредственно очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для С38Н4о№03 (М+Н)+: m/z=67 0, 3; Найдено: 67 0, 2. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 12,05 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н) , 7,81 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7, 64-7, 59 (м, ЗН) , 7,57-7,52 (м, 1Н) , 7,45-7,41 (м, 4Н) , 6,69 (с, 1Н) , 4,53 (д, J=12,3 Гц, 1Н) , 4,05 (д, J=12,9 Гц, 1Н) , 3,89 (с, ЗН) , 3, 43-3, 34 (м, 1Н) , 3,24-3,15 (м, 1Н) , 2,89 (renT,J=6,7 Гц, 1Н) , 2,68 (т, J=12,0 Гц, 1Н) , 2,09 (с, ЗН) , 2,02 (дд, J=32,4, 13,2 Гц, 2Н) , 1,56 (дд, J=72,6, 9,9 Гц, 2Н) , 1, 03-0, 97 (м, 6Н) .
Пример 108. N-{4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-ф енил-5-пиримидин-2-ил-1,2-лигидропиридин-3-карбоксамид
Этил-5-бром-6-метил-2-оксо-1-фенил-1г2-дигидропиридин-3-карбоксилат
Смесь 5-бром-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,2 4 ммоль) (Пример 107, Стадия 3) и серной кислоты (180 мкл, 3,4 ммоль) в EtOH (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней, охладили до комн. темп, и концентрировали. Полученный остаток растворили в СН2С12, промывали насыщенным раствором NaHC03, сушили над MgS04 и концентрировали с получением продукта в виде коричневого
твердого вещества (1 г) . ЖХМС рассчитан для Ci5Hi5BrN03 (М+Н)+: m/z=336,0; Найдено: 336,1.
Стадия 2: Этил-6-метил-2-оксо-1-фенил-5-(4,4,5,5-
тетраметил-1г3г2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат
Смесь этил-5-бром-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоксилата (520 мг, 1,5 ммоль),
4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил-[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил]
(78 6 мг, 3,0 9 ммоль), [1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (57 мг, 0,077
ммоль) и ацетата калия (455 мг, 4,64 ммоль) в 1,4-диоксане (13
мл) дегазировали N2 в течение 5 мин и затем перемешивали при 90°С
в течение 17 ч, охладили до комн. темп, и фильтровали через
пробку целита (промывали EtOAc). Фильтрат промывали насыщенным
водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и
концентрировали. Сырой материал очищали колоночной
хроматографией (от 15% до 65% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта (168 мг, 2 8%) . ЖХМС рассчитан для C2iH27BN05
(М+Н)+: m/z=384,2; Найдено: 384,2.
Стадия 3: Этил-6-метил-2-оксо-1-фенил-5-пиримидин-2-ил-1г2-дигидропиридин-3-карбоксилат
О О
В герметично закрытую микроволновой пробирке смесь этил-6-метил-2-оксо-1-фенил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-З-карбоксилата (168 мг, 0,44 ммоль), 2-бромпиримидина (83,6 мг, 0,53 ммоль), дициклогексил(2',4',б'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин-(2'-аминобифенил-2
ил) (хлор) палладия (1:1) (17 мг, 0, 022 ммоль) и фосфата калия (279 мг, 1,32 ммоль) в 1,4-диоксан (5 мл)/вода (1 мл) перемешивали при 90°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп., разбавили СН2С12/вода и фильтровали через целит. Органический слой отделили и концентрировали с получением сырого продукта (127 мг, 86%), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C19H18N3O3 (М+Н)+: m/z=336,l; Найдено: 336,1.
Стадия 4: 6-Метил-2-оксо-1-фенил-5-пиримидин-2-ил-1г2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
К раствору этил-б-метил-2-оксо-1-фенил-5-пиримидин-2-ил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксилата (127 мг, 0,38 ммоль) в МеОН (2 мл)/вода (0,4 мл) прибавили моногидрит гидроксида лития (79 мг, 1,8 9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 4 0°С в течение 3 ч и выпарили МеОН. Данную смесь подкислили 1N раствором НС1 и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта (80 мг, 7 0%). ЖХМС рассчитан для C17H14N3O3 (М+Н)+: m/z=308,l; Найдено: 308, 0.
Стадия 5: 6-Метил-2-оксо-1-фенил-5-пиримидин-2-ил-1Я- [4-(4г4,5,5-тетраметил-1г3г2-диоксаборолан-2-ил) фенил]-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
ил)анилина (57 мг, 0,26 ммоль) и б-метил-2-оксо-1-фенил-5-пиримидин-2-ил-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (80 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (1,6 мл) прибавили EtsN (54 мкл, 0, 390 ммоль) с
последующим прибавлением HATU (119 мг, 0,31 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение ночи, прибавили воду и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта в виде белого твердого вещества (103 мг, 78%) . ЖХМС рассчитан для C29H30BN4O4
(М+Н)+: m/z=509,2; Найдено: 509,2.
Стадия 6: N-(4-(4-Амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)-6-метил-2-оксо-1- фенил-5-
(пиримидин-2-ил)-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Смесь трет-бутил-4-(4-амино-5-бромпирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (21 мг, 0,053 ммоль) (из Примера 32, Стадии 3), б-метил-2-оксо-1-фенил-5-пиримидин-2-ил-Л/- [4 - (4, 4, 5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксабороДаниил) фенил]-1, 2-дигидропиридин-З-карбоксамида (32 мг, 0,064 ммоль), дициклогексил(2',4',б'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин-
(2'-аминобифенил-2-ил)(хлор)палладия (1:1) (2,0 мг, 0,0027 ммоль) и фосфата калия (34 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-диоксан (0,65 мл)/вода (0,1 мл) дегазировали N2 и затем перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., разбавили СН2С12/вода и фильтровали через целит. Органический слой отделили, концентрировали и прибавили СН2С12 (0,4 мл) и 4 М НС1 в 1,4-диоксане (12 0 мкл, 0,4 8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение ночи и концентрировали с получением сырого продукта (30 мг), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для Сз4Н32Ы902
(М+Н)+: m/z=598,3; Найдено: 598,2.
Стадия 7: N-{4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-фенил-5-пиримидин-2-ил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности аналогичной той, которая была указана для Примера 107, Стадии 8, используя N- (4-(4-амино-7-(пиперидин-4-ил) пирроло [1,2-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) - б-метил-2-оксо-1-фенил-5-(пиримидин-2-ил)-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид вместо N-[4-(4-амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-б-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для Сз8Н38Ы9Оз (М+Н)+: m/z=668, 3; Найдено: 668, 2. гЯ ЯШ (600 МГц, ДМСО) 5 11,89 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н) , 8,96 (д, J=4,9 Гц, 2Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,63 (т, J=7,7 Гц, 2Н) , 7, 59-7, 53 (м, 1Н) , 7,51-7,44 (м, 5Н) , 6,74 (с, 1Н) , 4,53 (д, J=12,3 Гц, 1Н) , 4,06 (д, J=12,7 Гц, 1Н) , 3, 48-3, 33 (м, 1Н) , 3,19 (т, J=12,4 Гц, 1Н) , 2,89 (renT,J=6,7 Гц, 1Н) , 2,68 (т, J=ll,9 Гц, 1Н) , 2,40 (с, ЗН) , 2,01 (дд, J=30,0, 12,2 Гц, 2Н) , 1,56 (дд, J=74,3, 9,4 Гц, 2Н) , 1,00 (д, J=3,9 Гц, 6Н) .
Пример 109. N-{4-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-ф енил-5-пиримидин-2-ил-1,2-лигидропиридин-3-карбоксамид
К смеси 5-бром-7-(1-метилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-
f] [ 1, 2, 4 ] триазин-4-амина (из Примера 20, Стадии 3) (31 мг, 0,10
ммоль ) , б-метил-2-оксо-1-фенил-5-пиримидин-2-ил-Л/'- [ 4- (4, 4, 5, 5-
тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (61 мг, 0,12 ммоль), дициклогексил(2',4',б'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин-(2'-аминобифенил-2-ил)(хлор)палладия (1:1) (3,9 мг, 0,0050 ммоль) и фосфата калия (64 мг, 0,30 ммоль) в 1,4-диоксане (1,2 мл)/вода (0,2 мл) дегазировали N2 и затем перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., разбавили МеОН,
отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС
(MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C35H34N9O2 (М+Н)+: m/z=612,3; Найдено: 612,2. гЯ ЯМР
(600 МГц, ДМСО) 5 11,87 (с, 1Н) , 9,17 (с, 1Н) , 8,96 (д, J=4,9 Гц, 2Н) , 7,97 (с, 1Н) , 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,63 (т, J=7, 7 Гц, 2Н) , 7, 59-7, 53 (м, 1Н) , 7,51-7,47 (м, ЗН) , 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,62 (с, 1Н) , 3,61-3,43 (м, 2Н) , 3, 42-3, 32 (м, 1Н) , 3,16
(к, J=10,4 Гц, 2Н) , 2,81 (д, J=4,5 Гц, ЗН) , 2,41 (с, ЗН) , 2,26
(д, J=14,3 Гц, 2Н) , 1, 93-1, 85 (м, 2Н) .
Пример 110. N-{4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-б-метил-5-морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Стадия 1: N- [4- (4-Амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-
f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил]- 6-метил-5-морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Смесь трет-бутил-4-[4-амино-5-(4-{[(5-бром-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-ил) карбонил]амино}фенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилата (52 мг, 0,074 ммоль) (из Примера 107, Стадии 5) и морфолина (0,10 мл, 1,1 ммоль) в ДМФА (1 мл) нагревали при 18 0°С в микроволновом реакторе в течение 60 мин, охладили до комн. темп., очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) и концентрировали (снятие Вос-группы произошло во время данного процесса) с получением
продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для Сз4Нз7Ы8Оз (М+Н)+: m/z=605,3; Найдено: 605,4.
Стадия 2: N-{4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}- 6-метил-5-морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности аналогичной той, которая была указана для Примера 107, Стадии 8, используя N- [4-(4-амино-7-пиперидин-4-илпирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил] -б-метил-5-морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид вместо N-(4-
(4-амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C38H43N804
(М+Н)+: m/z=675,3; Найдено: 675,3.
Пример 111. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-циано-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
О (
Стадия 1: Этил-5-циано-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-З -карбоксила т
Смесь этил-5-бром-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоксилата (300 мг, 0,89 ммоль) (из Примера 108, Стадии 1), Ро!г (dba) з (32,7 мг, 0, 036 ммоль), Xantphos (41 мг, 0,071 ммоль), цианида цинка (105 мг, 0,8 9 ммоль) и TMEDA
(0, 040 мл, 0,27 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) дегазировали N2 и затем перемешивали при 160°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. После охлаждения до комн. темп, реакционную смесь отфильтровали через целит (промывали CH2CI2) и концентрировали с получением сырого продукта (0,32 г), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C16H15N2O3 (М+Н)+: m/z=2 8 3,l; Найдено: 2 8 3,1.
Стадия 2: 5- Циано- 6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоновая кислота
этил-5-циано-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоксилата (250 мг, 0,89 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (186 мг, 4,43 ммоль) в МеОН (7,0мл)/вода (0,70мл) перемешивали при комн. темп, в течение 5 ч и выпарили МеОН. Прибавили воду и полученную смесь подкислили 1N раствором НС1, перемешивали в течение дополнительных 10 мин, отфильтровали и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над MgS04 и концентрировали с получением продукта (147 мг, 65%) . ЖХМС рассчитан для Ci4HiiN203 (М+Н)+: m/z=255,l; Найдено: 255, 0.
Стадия 3: трет-бутил-4-(4-амино-5-(4-(5-циано-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-
карбоксамидо)фенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат
трет-бутил-4-(4-амино-5-(4-
аминофенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1
карбоксилата (200 мг, 0,49 ммоль) (из Примера 107, Стадии 4), 5-циано-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (124 мг, 0,49 ммоль) и Et3N (0,102 мл, 0,73 ммоль) в ДМФА
(4 мл) прибавили HATU (223 мг, 0,59 ммоль) . Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение ночи, прибавили воду и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением светло-желтого твердого вещества
(307 мг) . ЖХМС рассчитан для C36H37N804 (М+Н)+: m/z=645, 3; Найдено: 645,4.
Стадия 4: N- (4-(4-Амино-7- (пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)- 5-циано-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид
К раствору трет-бутил-4-(4-амино-5-(4-(5-циано-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-
карбоксамидо)фенил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,47 ммоль) в СН2С1г (4,5 мл) прибавили 4 М НС1 в 1,4-диоксане (0,93 мл, 3,72 ммоль) . Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 4 ч, прибавили EtOAc и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали EtOAc и сушили с получением продукта в виде соли НС1 (28 6 мг) . ЖХМС рассчитан для C3iH29N802 (М+Н)+: m/z=545, 2; Найдено: 545, 2.
Стадия 5: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-циано-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности аналогичной той, которая была указана для Примера 107, Стадии 8, используя N- (4-(4-амино-7-(пиперидин-4-ил) пирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) - 5-циано -б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид вместо Л/-(4-(4-амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5
ил)фенил)-б-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C35H35N803 (М+Н)+: m/z=615,3; Найдено: 615,3.
Пример 111а. W3-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамид
Данное соединение образовалось в качестве побочного продукта в синтетической последовательности, описанной в примере 111, благодаря гидролизу циано-группы. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для Сз5Н37Ы804 (М+Н)+: m/z=633,3; Найдено: 633,3.
Пример 112. б-Ацетил-W-(4-(4-амино-7-(1-
изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Смесь этил-5-бром-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоксилата (0,46 г, 1,37 ммоль) (из Примера 108, Стадии 1), ацетата палладия (II) (7,7 мг, 0,034 ммоль) в 1-бутил-3-метилимидазолий тетрафторборате (2,81 мл, 15,1 ммоль) вакуумировали и трижды наполнили N2. К смеси прибавили 1-
(винилокси)бутан (0,90 мл, 6,84 ммоль) и Et3N (0,23 мл, 1,64 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 115°С в течение ночи. Полученную смесь затем охладили до комн. темп., обработали раствором НС1 (7,07 мл, 11,63 ммоль), перемешивали при комн. темп, в течение 3 0 мин и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта (0,22 г, 54%) . ЖХМС рассчитан для Ci7H18N04
(М+Н)+: m/z=300,l. Найдено: 300,2.
Стадия 2: 5-Ацетил-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Смесь этил-5-ацетил-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоксилата (0,070 г, 0,23 ммоль) в 1 М растворе NaOH (1,0 мл) и МеОН (2,0 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч и затем нейтрализовали 1 N раствором НС1 до рН ~5. Собирали полученное твердое вещество фильтрованием и сушили с получением продукта (0, 052 г, 82%) . ЖХМС рассчитан для C15H14NO4 (М+Н)+: m/z=272,l. Найдено: 272, 1.
Стадия 3: 5-Ацетил-Ы-(4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-6-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 83, Стадии 5 используя 5-ацетил-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту вместо 1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C36H38N704 (М+Н)+: m/z=632, 3. Найдено: 632, 4. гН ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,67 (с, 1Н) , 8,95 (с, 1Н) , 8,00 (с, 1Н) , 7, 86-7, 78 (м, 2Н) , 7, 66-7, 59 (м, 2Н) , 7, 59-7, 53 (м, 1Н) , 7,507,37 (м, 4Н) , 6,67 (с, 1Н) , 4,57-4,51 (м, 1Н) , 4,09-4,01 (м, 1Н) , 3, 47-3, 36 (м, 1Н) , 3,27-3,15 (м, 1Н) , 2, 97-2, 83 (м, 1Н) , 2, 73-2, 66 (м, 1Н) , 2,63 (с, ЗН) , 2,31 (с, ЗН) , 2, 09-1, 96 (м, 2Н) , 1, 68-1, 45 (м, 2Н) , 1,01 (т, J=6, 8 Гц, 6Н) .
Пример 113. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-(5-фторпиридин-З-ил) -2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамид
Стадия 1: Этил-2,5-диоксо-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-хромен-3-карбоксилат
о о
К смеси циклогексан-1,3-диона (1,0 г, 8,9 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили 1 М t-BuOK в ТГФ (8,9 мл, 8,9 ммоль) при О °С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 0 мин и прибавили этил-(Е) -2-циано-З-этоксиакрилат (1,51 г, 8,9 ммоль) . Реакционную смесь нагревали до комн. темп., перемешивали в течение 2 ч, погасили раствором IN НС1 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта. ЖХМС рассчитан для С12Н13О5 (М+Н)+: m/z=237,l. Найдено: 237,2.
Стадия 2: 1-(5-Фторпиридин-З-ил)-2г5-диоксо-1r2r5г 6г7г8-гексагидрохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь этил-2,5-диоксо-5,б,7,8-тетрагидро-2Я-хромен-3-
карбоксилата (0,28 г, 1,185 ммоль) и 5-фторпиридин-З-амина (0,133 г, 1,19 ммоль) в EtOH (3 мл) перемешивали при комн. темп.
в течение ночи, обработали 1 М раствором NaOH (2 мл), перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта (0, 065 г, 18%). ЖХМС рассчитан для C15H12FN2O4 (М+Н)+: m/z=303,l. Найдено: 303,2.
Стадия 3: N- (4 - (4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-(5-фторпиридин-З-ил) -2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической
последовательности, аналогичной описанной для Примера 83, Стадии
5 используя 1-(5-фторпиридин-З-ил)-2,5-диоксо-1,2, 5, б, 7, 8-
гексагидрохинолин-3-карбоновую кислоту вместо 1-изопропил-2,4-диоксо-3-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C36H36FN804 (М+Н)+: m/z=663, 3. Найдено: 663,4. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 8 11,38 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н) , 8,86 (д, J=2,6 Гц, 1Н) , 8, 68-8, 62 (м, 1Н) , 8,16-8,12 (м, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7,84 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,75 (с, 1Н) , 4,58-4,51 (м, 1Н) , 4,12-4,03 (м, 1Н) , 3,463,36 (м, 1Н) , 3,26-3,16 (м, 1Н) , 2, 94-2, 85 (м, 1Н) , 2,75-2,63 (м, 1Н) , 2, 63-2, 52 (м, 4Н) , 2, 09-1, 95 (м, 4Н) , 1, 69-1, 47 (м, 2Н) , 1, 06-0, 93 (м, 6Н) .
Пример 114. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-7,7-диметил-2,5-диоксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамид
Стадия 1: Этил-1',1'-диметил-2г5-диоксо-5г 6г1,8-тетрагидро-2Н-хромен-3-карбоксилат
о о
К смеси 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона (2,0 г, 14,3 ммоль) в ДМФА (20 мл) прибавили 1М t-BuOK в ТГФ (14,3 мл, 14,3 ммоль) при 0 °С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 0 мин, прибавили этил-(Е)-2-циано-З-этоксиакрилат (2,41 г, 14,3 ммоль), нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь погасили 1 N раствором НС1, экстрагировали EtOAc и смешанные органические слои концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта (2,8 г, 74%) . ЖХМС рассчитан для С14Н17О5 (М+Н)+: m/z=265,l. Найдено: 265,2.
Стадия 2: 7г1'-Диметил-2г5-диоксо-1-(пиридин-3-ил)-
1r2r5г 6rlг8-гексагидрохинолин-З-карбоновая кислота
Смесь этил-7,7-диметил-2,5-диоксо-5,б,7,8-тетрагидро-2Я-
хромен-3-карбоксилата (244 мг, 0,92 ммоль) и пиридин-3-амина (87 мг, 0,92 ммоль) в EtOH (3 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи, охладили до комн. темп, и собирали полученное твердое
вещество фильтрованием и сушили с получением продукта (17 0 мг, 59%). ЖХМС рассчитан для Ci7Hi7N204 (М+Н)+: m/z=313,l. Найдено: 313,2.
Стадия 3: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-7,7-диметил-2,5-диоксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2,5, 6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 83, Стадии 5 используя 7,7-диметил-2,5-диоксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновую кислоту вместо 1-изопропил-2,4-диоксо-3-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C38H41N804 (М+Н)+: m/z=673, 3. Найдено: 673,4. гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО) 8 11,44 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н) , 8,80 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1Н) , 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 8,09
(с, 1Н) , 8,01 (дт, J=8,l, 1,9 Гц, 1Н) , 7,84 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,73 (дд, J=8,l, 4,8 Гц, 1Н) , 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,76 (с, 1Н) , 4, 59-4, 49 (м, 1Н) , 4,12-4,03 (м, 1Н) , 3, 46-3, 37 (м, 1Н) , 3,26-3,15 (м, 1Н) , 2, 96-2, 84 (м, 1Н) , 2, 74-2, 65 (м, 1Н) , 2,492,42 (м, 4Н) , 2,11-1,96 (м, 2Н) , 1, 69-1, 46 (м, 2Н) , 1,10-0,89
(м, 12Н).
Пример 115. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-(5-фторпиридин-З-ил) -6,6-диметил-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамид
Стадия 1: Этил-6г 6-диметил-2г5-диоксо-5г 6г1,8-тетрагидро-2Н-хромен-3-карбоксилат
К смеси 4,4-диметилциклогексан-1,3-диона (1,8 г, 12,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) прибавили 1 М t-BuOK в ТГФ (12,8 мл, 12,8
ммоль) при 0 °С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 0 мин, прибавили этил-(Е)-2-циано-З-этоксиакрилат (2,17 г, 12,8 ммоль), нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь погасили 1 N раствором НС1, экстрагировали EtOAc и смешанные органические слои концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта (2,7 г, 80%) . ЖХМС рассчитан для Ci4H1705 (М+Н)+: m/z=265,l. Найдено: 265,2.
Стадия 2: 1-(5-Фторпиридин-З-ил)-6г 6-диметил-2г5-диоксо-1r2r5г 6rlг8-гексагидрохинолин-З-карбоновая кислота
Смесь этил-б,б-диметил-2,5-диоксо-5,б,7,8-тетрагидро-2Я-
хромен-3-карбоксилата (200 мг, 0,76 ммоль) и 5-фторпиридин-З
амина (85 мг, 0,7 6 ммоль) в EtOH (3 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи, охладили до комн. темп, и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта (75 мг, 30%). ЖХМС рассчитан для Ci7Hi6FN204 (М+Н)+: m/z=331,l. Найдено: 331,2.
Стадия 3: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-(5-фторпиридин-З-ил) -6,6-диметил-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 83, Стадии 5, используя 1-(5-фторпиридин-З-ил)-6,б-диметил-2,5-диоксо-1, 2, 5, б, 7, 8-гексагидрохинолин-З-карбоновую кислоту вместо 1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C38H4oFN804 (М+Н)+: m/z=691,3. Найдено: 691,4.
Пример 116. N-{4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-6-оксо-1-фенил-2-пиридин-3-ил-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамид
Стадия 1: [Имино (пиридин-3-ил)метил] (фенил) аз анид натрия
Анилин (931 мг, 10,0 ммоль) прибавили к 1,0 М гексаметилдисилазана натрия в ТГФ (10 мл, 10,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 10 мин,
прибавили
3-пиридинкарбонитрил
(1, 04
10, 0
ммоль),
перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч и концентрировали. Остаток обработали эфиром и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали эфиром и сушили с получением продукта (2,10 г, 100%), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C12H12N3 (M+2H-Na)+: m/z=198,l. Найдено: 198,1.
Стадия 2: Этил-6-оксо-1-фенил-2-пиридин-3-ил-1г 6-
дигидропиримидин-5-карбоксилат
К раствору [имино(пиридин-3-ил)метил](фенил)азанида натрия (0,219 г, 1,00 ммоль) в MeCN (5 мл) прибавили хлорид аммония (0,054 г, 1,00 ммоль), с последующим прибавлением диэтилового эфира (этоксиметилен)пропандионовой кислоты (0,20 мл, 1,00 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 8 0°С в течение 2 ч, охладили до комн. темп, и концентрировали. Полученный остаток растворили в EtOAc и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделили, сушили над MgS04, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 50% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта (0,167 г, 52%). ЖХМС рассчитан для Ci8Hi6N303 (М+Н)+: m/z=322,l. Найдено: 322, 2 .
Стадия 3: 6-оксо-1-фенил-2-пиридин-3-ил-1г 6-
дигидропиримидин-5-карбоновая кислота
этил-б-оксо-1-фенил-2-пиридин-3-ил-1, б-дигидропиримидин-5-карбоксилата (133 мг, 0,41 ммоль) и иодида лития (138 мг, 1,03 ммоль) в пиридине (2,5 мл) перемешивали при 115°С в течение ночи, охладили до комн. темп, и концентрировали. Полученный остаток растворили в воде (2 мл) и экстрагировали
EtOAc (3 мл x 2) . Водный слой медленно подкисляли до рН ~4 1 N раствором НС1 и экстрагировали 5% МеОН в CH2CI2 (3 мл х 3) . Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgS04 и концентрировали с получением продукта (0,103 г, 85%), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для Ci6Hi2N303
(М+Н)+: m/z=294,l. Найдено: 294,1.
Стадия 4 : N-{4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-6-оксо-1- фенил-2-пиридин-3-ил-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 83, Стадии 5 используя б-оксо-1-фенил-2-пиридин-3-ил-1,б-дигидропиримидин-5-карбоновую кислоту вместо 1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС
(MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C37H36N903 (М+Н)+: m/z=654, 3. Найдено: 654, 3.
Пример 117. N-{4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
(2-Циклопропил-2-оксоэтил) (трифенил)фосфоний
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил]фенил}-6-циклопропил-З-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридаЗин-4-карбоксамид
бромид
Раствор 2-бром-1-циклопропилэтанона (2,44 г, 15,0 ммоль) и РРп3 (3,93 г, 15,0 ммоль) в ТГФ (60 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч и охладили до комн. темп. Собирали полученное твердое вещество фильтрованием и промывали эфиром с получением продукта (3,91 г, 61%), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для С23Н22ОР (M-Br)+: m/z=345,l. Найдено: 345, 2.
Стадия 2: 1-Циклопропил-2-(трифенилфосфоранилиден)этанон
Смесь (2-Циклопропил-2-оксоэтил)(трифенил)фосфоний бромида (3,91 г из предшествующей стадии) в 1N растворе NaOH (40 мл) перемешивали в течение ночи и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgS04 и концентрировали с получением продукта (2,60 г, 50%). ЖХМС рассчитан для С23Н22ОР (М+Н)+: m/z=345,l. Найдено: 345,2.
Стадия 3: 6-Циклопропил-3-оксо-2-фенил-2,3-
дигидропиридазин-4-карбоновая кислота
К раствору 1-циклопропил-2-(трифенилфосфоранилиден)этанона (1,72 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) прибавили диэтил-2-оксомалонат (1,3 г, 7,5 ммоль) . Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 30 мин, концентрировали и остаток прибавили к фенилгидразин гидрохлориду (1,08 г, 7,50 ммоль) в EtOH/H20 (1:1, 50 мл) . Перемешивали реакционную смесь при 8 0°С в течение ночи. После охлаждения до комн. темп., органические растворители выпарили и остаток разбавили СН2С1г (30 мл) и экстрагировали 1N раствором NaOH (5 мл х 3) . рН объединенных органических слоев привели с помощью б N НС1 к рН ~4 и экстрагировали EtOAc (5 мл х
3) . Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgS04 и концентрировали с получением продукта (0,5 62 г, 44%), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C14H13N2O3 (М+Н)+: m/z=257,l. Найдено: 257, 1.
Стадия 4 : N-{4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]фенил}- 6-циклопропил-3-оксо-2-фенил-2,З-дигидропиридазин-4-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 83, Стадии 5 используя б-циклопропил-3-оксо-2-фенил-2,З-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту вместо 1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для Сз5Н37Ы8Оз (М+Н)+: m/z=617,3. Найдено: 617,3
Пример 118. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
Стадия 1: 5-Бром-6-метил-2-оксо-2Н-[1,2'-бипиридин]-3-карбоновая кислота
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-бром-6-метил-2-ОКСО-2Н- [1,2'-бипиридин]-3-карбоксамид
284
Смесь этил-5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-
карбоксилата (800 мг, 2,37 ммоль) (от Affinity Research Chemicals) в ТГФ (7,9 мл)/МеОН (5,3 мл)/вода (2,6 мл) обработали моногидратом гидроксида лития (0,33 мл, 11,9 ммоль) при 0 °С. Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 60 мин, концентрировали и прибавили воду. Полученную смесь нейтрализовали 12 М раствором НС1 до рН б~7 и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта в виде светло-желтого порошка (7 84 мг, 100%). ЖХМС рассчитан для Ci2HioBrN203 (М+Н)+: m/z=309, 0. Найдено: 3 0 9,0.
Стадия 2: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)- 5-бром-6-метил-2-ОКСО-2Н-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамид
К смеси 5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-
карбоновой кислоты (9,0 мг, 0,03 ммоль) и 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (10 мг, 0,03 ммоль) (из Примера 83, Стадии 2) в ДМФА (528 мкл) прибавили Et3N (11 мкл, 0,08 ммоль), с последующим прибавлением HATU (20 мг, 0,053 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 0 мин, отфильтровали и сырой продукт очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для С3зНз4ВгЫ8Оз (М+Н)+: m/z=669, 2. Найдено: 669, 2. гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,69 (с, 1Н) , 8,75-8,67 (м, 2Н) , 8,60 (с, 1Н) , 8,17 (тд, J=7,8, 1,9 Гц, 1Н) , 8,05 (с, 1Н) , 7,81 (д, J=8,7 Гц, 1Н) , 7, 73-7, 62 (м, ЗН) , 7,46 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 6,72 (с, 1Н) , 4,55 (д, J=13,6 Гц, 1Н) , 4,07 (д, J=12,2 Гц, 1Н) , 3,42 (с, 1Н) , 3,27-3,16 (м, 1Н) , 2,91 (п, J=6,7 Гц,
(дд
1Н) , 2,78-2,61 (м, 2Н) , 2,16 (с, 2Н) , 2,12-1,95 (м, 2Н) , 1,5* , J=59,5, 11,1 Гц, 2Н) , 1,02 (т, J=6, 6 Гц, 6Н) .
Пример 119. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-циклопропил-6-метил-5-(оксаЗол-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамид
Стадия 1: 1-Циклопропил-6-метил-4-оксо-1г4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
В микроволновую пробирку загрузили (E/Z)-3-
((диметиламино)метилен)-б-метил-2Я-пиран-2,4(ЗЯ)-дион (1,92 г, 7,95 ммоль) (из Примера 97, Стадии 1), циклопропанамин (0,83 мл, 11,92 ммоль) и t-BuONa (1,13 г, 11,76 ммоль) в EtOH (5,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч, охладили до комн. темп., концентрировали и разделили между водой и СН2С12. Водный слой подкислили 4 N раствором НС1 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и концентрировали с получением продукта (1,1 г, 42%) . ЖХМС рассчитан для Ci0Hi2NO3 (М+Н)+: m/z=194,l. Найдено: 194,1.
Стадия 2: 5-Бром-1-циклопропил-6-метил-4-оксо-1г4-
дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Суспензию 1-циклопропил-б-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (0,83 г, 4,30 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (6,0 мл) обработали Вг2 (0,29 мл, 5,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 4 дней. Дополнительную порцию Вг2 (100 мкл) прибавили и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавили водой и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта в виде бежевого твердого вещества (1,0 г, 86%). ЖХМС рассчитан для СЮНЦВГЫОЗ (М+Н)+: m/z=272, 0. Найдено: 272,0.
Стадия 3 : N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-1 -циклопропил-6-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид
Смесь 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (278 мг, 0,74 ммоль) (из Примера 83, Стадии 2), 5-бром-1-циклопропил-б-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (200 мг, 0,74 ммоль), HATU (335 мг, 0,88 ммоль) и Et3N (0,21 мл, 1,47 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 2h и затем непосредственно очищали колоночной хроматографией с получением продукта (2 52 мг, 54%) . ЖХМС рассчитан для Сз1Н35ВгЫ70з (М+Н)+: m/z=632,2. Найдено: 632,1.
Стадия 4 : N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-циклопропил-6-метил-5-(оксазол-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид
К раствору N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-1-циклопропил-б-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (2 О мг, 0,032 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)оксазола (11 мг, 0,032 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) прибавили Pd(Ph3P)4 (7,3 мг, 6,3 мкмоль). Перемешивали реакционную смесь при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, охладили до комн. темп. и полученную смесь очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для Сз4Н37Ы804 (М+Н)+: m/z=621,3. Найдено: 621,3.
Пример 120. (S)-N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-(3-гидроксибут-1-ин-1-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Стадия 1 : N- (4 - (4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Смесь 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (257 мг, 0,68 ммоль) (из Примера 83, Стадии 2), 5-бром-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (200 мг, 0,68 ммоль), HATU (310 мг, 0,82 ммоль) и Et3N (0,19 мл, 1,36 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией с получением продукта (310 мг, 70%) . ЖХМС рассчитан для СззНз3ВгЫ7Оз (М+Н)+: m/z=654,2. Найдено: 654,3.
Стадия 2: (S)-N-(4-(4 - Амино-1 -(1-изобутирилпиперидин-4 -ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-(3-гидроксибут-1 -ин-1-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (20 мг, 0,031 ммоль) растворили в MeCN (10 мл), с последующим прибавлением (S)-бут-З-ин-2-ола (4,7 мг, 0,067 ммоль), трис(трет-бутил)фосфина (1,0 мл), Pd(Ph3P)4 (3,5 мг, 3,1 мкмоль) иодида меди (I) (0,36 мг, 1,9 мкмоль) и EtsN (0,019 мл, 0,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч, охладили до комн. темп, и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C37H38N704 (М+Н)+: m/z=644,3. Найдено: 644,5.
Пример 121. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5'-фтор-5,6-диметил-2-оксо-2Я- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамид
Смесь N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-5'-фтор-б-метил-2-оксо-2Я- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида (8,0 мг, 0,012 ммоль) (Пример 101, Стадия 2) и аддукт Ро!С1г (dppf) -CH2CI2 (1,0 мг, 1,2 мкмоль) в 1,4-диоксане (0,50 мл) герметично закрыли в микроволновой пробирке, откачали воздух и несколько раз наполнили N2 с последующим прибавлением 2,0 М диметилцинка в толуоле (0,023 мл, 0,047 ммоль). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 90°С в течение 1 ч, охладили до комн. темп, и погасили лед-вода. Сырой материал разбавили ДМФА и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при рН 10 (MeCN/вода с NH4OH) с получением желаемого продукта в белого твердого вещества. ЖХМС рассчитан для C34H36FN803 (М+Н)+: m/z=623, 3. Найдено: 623, 3.
Пример 122. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-(цианометил)-6-метил-2-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь N-(4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамида (10 мг, 0,02 ммоль) (Пример 118, Стадия 2) изоксазол-4-илбороновой кислоты (2,5 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (0,30 мл), ]У-этил-Л/'-изопропилпропан-2-амина (7,7 мкл, 0,05 ммоль) и воды (60 мкл) перемешивали вместе до того, как прибавили Pd(tBu3)2 (3,8 мг, 7,5 мкмоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали и перемешивали при 110°С в течение 1 ч, охладили до комн. темп., разбавили ДМФА и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при рН 10 (MeCN/вода с NH4OH) с получением желаемого продукта в белого твердого вещества. ЖХМС рассчитан для C35H36N9O3 (М+Н)+: m/z=630, 3. Найдено: 630, 3.
Пример 123 . N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(1-метил-1Н-пираЗол-5-ил)-2-оксо-2Я- [1,2'-бипиридин]-3-карбоксамид
В герметично закрытой пробирке смесь N-(4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамида (8,0 мг, 0,012 ммоль) (Пример 118, Стадия 2), (1-метил-1Я-пиразол-5-ил)бороновой кислоты (2,3 мг, 0,02 ммоль) и DIPEA (4,6 мг, 0,036 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мкл) и воде (40 мкл) перемешивали вместе до того, как прибавили Pd(tBu3)2 (3,1 мг, б мкмоль). Реакционную смесь герметично закрыли и затем нагревали и перемешивали при 110°С в течение 50 мин, охладили до комн. темп., разбавили ДМФА и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при рН 10 (MeCN/вода с NH4OH) с получением желаемого продукта в белого твердого вещества. ЖХМС рассчитан для C37H39N10O3 (М+Н)+: m/z=671,3. Найдено: 671,3. гЯ ЯШ (500 МГц, ДМСО) 5 11,74 (с, 1Н) , 8,74 (дд, J=4,9, 1,1 Гц, 1Н) , 8,38 (с, 1Н) , 8,18 (тд, J=7,8, 1,9 Гц, 1Н) , 7,91 (с, 1Н) , 7,80 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 7, 70-7, 63 (м, 1Н) , 7,56 (д, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,43 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,58 (с, 1Н) , 6,42 (д, J=l,9 Гц, 1Н) , 4,54 (д, J=ll,9 Гц, 1Н) , 3,74 (с, ЗН) , 3,61 (с, 1Н) , 3,40 (т, J=ll,9 Гц, 1Н) , 3,25-3,12 (м, 1Н) , 2,91 (п, J=6, 8 Гц, 1Н) , 2,752,60 (м, 1Н) , 2,16-1,97 (м, 1Н) , 1,87 (с, ЗН) , 1,81-1,73 (м, 1Н) , 1,51 (д, J=13,9 Гц, 2Н) , 1,02 (т, J=6, 6 Гц, 6Н) .
Пример 124. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-хлор-6-метил-2-ОКСО-2Н- [1,2'-бипиридин]-3-карбоксамид
В микроволновую пробирку прибавили N-(4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамид (8,0 мг, 0,01 ммоль) (Пример 118, Стадия 2) и хлорид никеля (II) (1,4 мг, 0,02 ммоль) в ДМФА (0,40 мл) . Пробирку герметично закрыли и реакционную смесь перемешивали при 18 0°С в микроволновом реакторе в течение 3 0 мин, охладили до комн. темп, и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при рН 10 (MeCN/вода с NH4OH) с получением желаемого продукта в белого твердого вещества. ЖХМС рассчитан для СззНз4С1Ы8Оз (М+Н)+: m/z=625, 2. Найдено: 625,2.
Пример 125. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(1-метил-1Н-пираЗол-3-ил)-2-оксо-2Я- [1,2'-бипиридин]-3-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической
последовательности, аналогичной описанной для Примера 123
используя 1-метил-З-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)-1Я- пиразол вместо (1-метил-1Я-пиразол-5-ил)бороновой
кислоты. Данное соединение очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при рН 10 (MeCN/вода с NH4OH) с получением желаемого продукта в белого твердого вещества. ЖХМС рассчитан для C37H39N10O3 (М+Н)+: m/z=671,3. Найдено: 671,3.
Пример 126. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(оксазол-2-ил)-2-оксо-2Я- [1,2'-бипиридин]-3-карбоксамид
К смеси N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-г-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1, 2'-бипиридин]-3-карбоксамида (10 мг, 0,02 ммоль) (Пример 118, Стадия 2) и Pd(Ph3P)4 (3,5 мг, 3,0 мкмоль) в толуоле (0,30 мл) прибавили 2-(трибутилстаннил)оксазол (10,7 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь герметично закрыли в микроволновой пробирке, вакуумировали и снова несколько раз наполнили N2 и затем нагревали и перемешивали при 12 0°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., концентрировали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C36H36N904 (М+Н)+: m/z=658, 3. Найдено: 658,3.
Пример 127. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-(дифторметил)-6-метил-2-оксо-2Я- [1,2'-бипиридин]-3-карбоксамид
Стадия 1 : N- (4 - (4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-6-метил-2-оксо-5-ВИНИЛ-2Н-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамид
Смесь N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамида (40 мг, 0,06 ммоль)
(Пример 118, Стадия 2), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-
диоксаборолана (13,8 мг, 0,09 ммоль), Na2C03 (20, 9 мг, 0,20
ммоль) и [1,1'-Бис(ди-циклогексилфосфино)ферроцен]
дихлорпалладия (II) (4,5 мг, 6,0 мкмоль) в трет-бутиловом спирте
(0,19 мл) и воде (0,07 мл) дегазировали азотом и затем перемешивали и нагревали при 115°С в течение 2 ч. Полученную смесь охладили до комн. темп., разбавили EtOAc, промывали
насыщенным раствором ЫаНСОз, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SC> 4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0 до 15% МеОН в EtOAc) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (27,9 мг, 76%). ЖХМС рассчитан для C35H37N8O3 (М+Н)+: m/z=617,3. Найдено: 617,3.
Стадия 2: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-формил-6-метил-2-ОКСО-2Н-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамид
К раствору N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-г-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -б-метил-2-оксо-5-ВИНИЛ-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамида (20,0 мг, 0,032 ммоль) в ТГФ (0,37 мл) прибавили OSO4 в воде (4% мае.) (0,06 мл, 9,7 мкмоль) и периодат натрия (32,6 мг, 0,15 ммоль) в воде(0,03 мл). Перемешивали реакционную смесь при 7 0°С в течение 1 ч, охладили до комн. темп., отфильтровали через пробку целита, промыли ТГФ, концентрировали и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при рН 10 (MeCN/вода с NH4OH) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (6,5 мг, 31%) . ЖХМС рассчитан для C34H35N8O4 (М+Н)+: m/z=619,3. Найдено: 619,3.
Стадия 3: N-(4 - (4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-(дифторметил)-6-метил-2-оксо-2Н-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамид
К раствору N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5-формил-б-метил-2
оксо-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамида (8,0 мг, 0,01 ммоль) в ТГФ ( 0,16 мл) при 0°С медленноприбавили трифторид (диэтиламино)серы (DAST) (0,034 мл, 0,259 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до комн. темп, и перемешивали при комн. темп, в течение 21 ч, разбавили ДМФА и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для С34Нз5Е2Ы8Оз (М+Н)+: m/z =641,3. Найдено: 641,3.
Пример 128. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
Стадия 1: Метил-5-бром-1-изопропил-4-оксо-1г4-
дигидропиридин-3-карбоксилат
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-4-оксо-5-(пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамид
Смесь метил-5-бром-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоксилата (151 мг, 0,65 ммоль) и Cs2C03 (420 мг, 1,3 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 15 мин и затем прибавили изопропилиодид (0,16 мл,1,6 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 11 дней, разбавили EtOAc, отфильтровали через целит концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов затем от 0% до 10% метанол в СН2С12) с получением продукта в виде белого
твердого вещества с металлическим оттенком (103 мг, 58%) . ЖХМС рассчитан для Ci0Hi3BrNO3 (М+Н)+: m/z=274, 0. Найдено: 274, 1.
Стадия 2: 5-Бром-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-5-бром-1-изопропил-4-оксо-1,4-
дигидропиридин-3-карбоксилата (103 мг, 0,376 ммоль) в МеОН (2 мл) прибавили 3 М NaOH (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 4 ч, подкислили 1 N НС1, разбавили насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2S04 и концентрировали с получением сырого продукта в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком, который использовали непосредственно на следующей стадии (97 мг, 99%) . ЖХМС рассчитан для С9НцВгЖ)3 (М+Н)+: m/z=260, 0. Найдено: 260, 0.
Стадия 3: трет-Бутил-4-(4-амино-5-(4-(5-бром-1-изопропил-4-оксо-1г4 -дигидропиридин-3-карбоксамидо)фенил)пирроло[1г2-f][1г2г4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат
0=*( ,N-HN-
Раствор 5-бром-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-
карбоновой кислоты (83 мг, 0,319 ммоль) и HATU (14 6 мг, 0,383 ммоль) в ДМФА (2 мл) обработали DIPEA (0,11 мл, 0,638 ммоль). Данную смесьзатем прибавили через канюлю к раствору трет-бутил-4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат (130 мг, 0,319 ммоль) (Пример 107,
Стадия 4) в ДМФА (1 мл) . Перемешивали реакционную смесь при комн. темп. в течение 4 0 мин, разбавили водой и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов затем от 0% до 10% МеОН в СН2С12) с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (208 мг, 100%). ЖХМС рассчитан для C3iH37BrN704 (М+Н)+: m/z=650, 2. Найдено: 650,2.
Стадия 4: трет-Бутил-4-(4-амино-5-(4-(1-изопропил-4-оксо-5-(пиридин-3-ил)-1г4-дигидропиридин-3 -
карбоксамидо)фенил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(4-амино-5-(4-(5-бром-1-изопропил-4-
оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)фенил)пирроло[1,2-f] [1, 2, 4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (76 мг, 0,117 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (17,2 мг, 0,140 ммоль), XPhos-Pd-G2 (9,2 мг, 0,012 ммоль) и трехосновного фосфата калия (62 мг, 0,292 ммоль), в 1,4-диоксан/вода (5:1, 2,4 мл) дегазировали азотом и затем нагревали и перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комн. темп., разбавили EtOAc, сушили над Na2S04, отфильтровали через целит, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в смеси гексанов затем от 0% до 10% МеОН в СН2С12) с
получением продукта в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (60 мг, 79%) . ЖХМС рассчитан для C36H4iN804 (М+Н)+: m/z=649,3. Найдено: 649,3.
Стадия 5: N-(4-(4-Амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-4-оксо-5-(пиридин-Зил) -1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид
Суспензию трет-бутил-4-(4-амино-5-(4-(1-изопропил-4-оксо-5-(пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3-
карбоксамидо)фенил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (60 мг, 0, 092 ммоль) в СН2С12 (1 мл) обработали 4 М НС1 в 1,4-диоксане (1 мл) . Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 2 ч и концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C3iH33N802 (М+Н)+: m/z=549,3. Найдено: 549,3.
Стадия 6: N-(4-(4-Амино-7-(1-из обутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-4-оксо-5- (пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид
Смесь N- (4-(4-амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-
f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-4-оксо-5-(пиридин-Зил) -1,4-дигидропиридин-З-карбоксамида (20 мг, 0,036 ммоль) и Et3N (0,030 мл, 0,215 ммоль) в СН2С12 (1 мл) по каплям обработали 60 мкл 10% (об./об.) раствора изобутирилхлорида в СН2С12. Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 4 0 мин, погасили насыщенным раствором NaHC03 и трижды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2S04,
концентрировали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (15 мг в виде соли ТФК) . ЖХМС рассчитан для Сз5Н39Ы8Оз (М+Н)+: m/z=619,3. Найдено: 619,3.
Пример 129. N-(4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-(5-фторпиридин-З-ил) -1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической
последовательности, аналогичной описанной для Примера 12 8,
используя З-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)пиридин вместо пиридин-3-илбороновой кислоты на Стадии 4. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C35H38FN803 (М+Н)+: m/z=637, 3. Найдено: 637, 3.
Пример 130. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-бром-6-метил-2-ОКСО-2Н- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамид
Смесь этил-5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1,3'-бипиридин]-3-
карбоксилата (570 мг, 1,69 ммоль) (от Affinity Research Chemicals) и моногидрата LiOH (355 мг, 8,45 ммоль) в МеОН (12 мл) и воде (2,0 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч и выпарили МеОН. К остатку прибавили воду и полученную смесь сделали слабокислой путем прибавления 1 N НС1, что привело к выпадению осадка. Твердые вещества собрали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта в виде розового твердого вещества (333 мг, 64%) . ЖХМС рассчитан для С^НюВгЫгОз (М+Н)+: m/z=309,0. Найдено: 309,0.
Стадия 2: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)- 5-бром-6-метил-2-ОКСО-2Н-[1,3'-бипиридин]-3-карбоксамид
К смеси 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (150 мг, 0,396 ммоль) (Пример 83, Стадия 2) и 5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1,3'-бипиридин]-3-карбоновой кислоты (123 мг, 0,396 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) прибавили Et3N (0,083 мл, 0,594 ммоль), с
последующим прибавлением HATU (181 мг, 0,47 6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 3 ч, прибавили воду и перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта (250 мг, 94%) . Порцию данного материала дополнительно очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для С3зНз4ВгЫ8Оз (М+Н)+: m/z=669, 2. Найдено: 669, 2. гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,70 (с, 1Н) , 8,75 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1Н) , 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1Н) , 8,58 (с, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7,97
(ддд, J=8,l, 2,4, 1,6 Гц, 1Н) , 7,81 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,68 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1Н) , 7,45 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,75 (с, 1Н) , 4,53
(д, J=12,8 Гц, 1Н) , 4,06 (д, J=13,3 Гц, 1Н) , 3, 49-3, 32 (м, 1Н) , 3,19 (т, J=ll,8 Гц, 1Н) , 2, 98-2, 79 (м, 1Н) , 2,68 (т, J=ll,5 Гц, 1Н) , 2,19 (с, ЗН) , 2,11-1,93 (м, 2Н) , 1,56 (дд, J=59, 6, 10,9 Гц, 2Н) , 1,00 (т, J=6,8 Гц, 6Н) .
Пример 131. N-(4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-хлор-6-метил-2-ОКСО-2Н-[1,3'-бипиридин]-3-карбоксамид
Смесь
N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-г-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1, 3'-бипиридин]-3-карбоксамида (30 мг, 0, 045 ммоль) (Пример 130, Стадия 2) и хлорид меди (I) (13,3 мг, 0,134 ммоль)
в ДМФА (0,5 мл) нагревали и перемешивали при 170°С в микроволновом реакторе в течение 12 мин. Реакционную смесь охладили до комн. темп., отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для С3зНз4С1Ы8Оз (М+Н)+: m/z=625, 2. Найдено: 625, 3. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 11,73 (с, 1Н) , 8,76 (с, 1Н) , 8,68 (с, 1Н) , 8,50 (с, 1Н) , 8,12 (с, 1Н) , 7,98 (ддд, J=8,l, 2,4, 1,5 Гц, 1Н) , 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7,69 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1Н) , 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,77 (с, 1Н) , 4,53 (д, J=ll,8 Гц, 1Н) , 4,06 (д, J=12,9 Гц, 1Н) , 3,41 (тт, J=ll,8, 3,5 Гц, 1Н) , 3,20 (т, J=12,7 Гц, 1Н) , 2,89 (renT,J=6,8 Гц, 1Н) , 2,68 (т, J=ll,9 Гц, 1Н) , 2,16 (с, ЗН) , 2,01 (дд, J=29,4, 12,3 Гц, 2Н) , 1,57 (дд, J=73,5, 9,4 Гц, 2Н) , 1,01 (д, J=6, 9 Гц, 6Н) .
Пример 132. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5,6-диметил-2-оксо-2Н- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамид
К смеси N-(4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-г-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1, 3'-бипиридин]-3-карбоксамида (30 мг, 0, 045 ммоль) (Пример 130, Стадия 2) и аддукта Ро!С1г (dppf) -СН2С1г (0,9 мг, 1,1 мкмоль) в 1,4-диоксане (0,50 мл) по каплям прибавили 2,0 М диметилцинк в толуоле (0, 086 мл, 0,172 ммоль) в атмосфере N2.
Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, охладили до комн. темп., отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для С34Нз7^0з (М+Н)+: m/z=605, 3. Найдено: 605,3.
Пример 133 . N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-2Я- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамид
В герметично закрытом сосуде смесь N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида (20 мг, 0,030 ммоль) (Пример 130, Стадия 2), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Я-пиразола (12,4 мг, 0, 060 ммоль), XPhos Pd G2 (2,4 мг, 3,0 мкмоль) и трехосновного фосфата калия (19,0 мг, 0,090 ммоль) в 1,4-диоксане (0,40 мл)/вода (0,07 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп., отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C37H39N10O3 (М+Н)+: m/z=671,3. Найдено: 671,4.
Пример 134. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(1-метил-
Данное соединение получали, следуя синтетической
последовательности, аналогичной описанной для Примера 133
используя 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)-1Я-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-1Я-пиразола. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C37H39N10O3 (М+Н)+: m/z=671,3. Найдено: 671,4.
Пример 135. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(1-метил-1Н-пираЗол-3-ил)-2-оксо-2Я- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 133
используя 1-метил-З-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
ил)-1Е- пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-1Я-пиразола. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C37H39N10O3
(М+Н)+: m/z=671,3. Найдено: 671,4.
Пример 136 . N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-бром-6-
Стадия 1: Этил-5-бром-6-(бромометил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат
(метоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
К смеси этил-5-бром-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоксилата (310 мг, 0,92 ммоль) (от Affinity Research Chemicals) и NBS (197 мг, 1,11 ммоль) в тетрахлорметан (6,0 мл)/хлорформ (2,5 мл) прибавили 2,2'-Азо-бис-изобутиронитрил (15,1 мг, 0,092 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение б ч, охладили до комн. темп. и концентрировали. Полученный
материал очищали колоночной хроматографией (от 20% до 70% EtOAc в смеси гексанов) с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (234 мг, 61%) . ЖХМС рассчитан для Ci5Hi4Br2N03 (М+Н)+: m/z=413,9. Найдено: 414,0.
Стадия 2: 5-Бром-6-(метоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Смесь этил-5-бром-б-(бромометил)-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0,24 ммоль) и моногидрат LiOH (50,5 мг, 1,21 ммоль) в МеОН (4 мл) и воде (0,7 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 1 ч и выпарили МеОН. К остатку прибавили воду и полученную смесь сделали слабокислой путем прибавления 1 N НС1, что обусловило выпадение твердого вещества в осадок. Твердые вещества собрали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (79 мг, 97%) . ЖХМС рассчитан для Ci4Hi3BrN04 (М+Н)+: m/z=338, 0. Найдено: 338, 0.
Стадия 3: трет-Бутил-4- (4-амино-5- (4- (5-бром-6-
(метоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидо)фенил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-(4-амино-5-(4-
аминофенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (95,0 мг, 0,23 ммоль) (Пример 107, Стадия 4), 5-бром-б-(метоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (79 мг, 0,23 ммоль) и Et3N (0, 049 мл, 0,349 ммоль) в ДМФА (1,2 мл) прибавили HATU (106 мг, 0,2 8 ммоль) . Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч, прибавили воду и перемешивали в течение дополнительных 10 мин. Собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (156 мг, 92%) . ЖХМС рассчитан для СзбНздВгЫуОз (М+Н)+: m/z=728,2. Найдено: 728,4.
Стадия 4: N-(4-(4-Амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[2r1-f][1г2г4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-6-(метоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1г2-дигидропиридин-3-карбоксамид дигидрохлорид
К раствору трет-бутил-4-(4-ами но-5-(4-(5-бром-6-
(метоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамидо)фенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (54 мг, 0, 074 ммоль) в CH2CI2 (400 мкл) прибавили 4 N НС1 в 1,4-диоксане (148 мкл, 0,59 ммоль) . Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч, концентрировали и сушили с получением продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии (50 мг, 96%) . ЖХМС рассчитан для C3iH3iBrN703 (М+Н)+: m/z=628, 2. Найдено: 628, 3.
Стадия 5: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-6-
(метоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
К смеси N- (4-(4-амино-7-(пиперидин-4-ил)пирроло[2, 1-
f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-б-(метоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид дигидрохлорида (20,0 мг, 0, 029 ммоль) и Et3N (0, 020 мл, 0,14 ммоль) в СН2С12 (0,40 мл) прибавили изобутирилхлорид (3,1 мкл, 0,030 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, концентрировали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС
(MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C35H37BrN704 (М+Н)+: m/z=698, 2. Найдено: 698, 2. гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,82 (с, 1Н) , 8,58 (с, 1Н) , 8,03 (с, 1Н) , 7,80 (д, J=8,7 Гц, 2Н) , 7, 63-7, 53 (м, ЗН) , 7,45 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7,40 (д, J=6,8 Гц, 2Н) , 6,69 (с, 1Н) , 4,53 (д, J=12,7 Гц, 1Н) , 4,14 (с, 2Н) , 4,05 (д, J=13,8 Гц, 1Н) , 3,40 (т, J=ll,8 Гц, 1Н) , 3,18 (д, J=12,9 Гц, 1Н) , 2,99 (с, ЗН) , 2,94-2,81 (м, 1Н) , 2,68 (т, J=12,7 Гц, 1Н) , 2,10-1,95 (м, 2Н) , 1,56 (дд, J=60,6, 9,7 Гц, 2Н) , 1,01 (д, J=6,6 Гц, 6Н) .
Пример 137. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-5-циано-6-
(этоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Стадия 1: 5-Бром-6-(этоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Смесь этил-5-бром-б-(бромометил)-2-оксо-1-фенил-1,2-
дигидропиридин-3-карбоксилата (40 мг, 0,10 ммоль) (Пример 136, Стадия 1) и моногидрата LiOH (22 мг, 0,52 ммоль) в EtOH (1,2 мл) и воде (0,2 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч и выпарили EtOH. К остатку прибавили воду и полученную смесь сделали слабокислой путем прибавления 1 N НС1, что обусловило выпадение твердого вещества в осадок. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (25 мг, 69%) . ЖХМС рассчитан для Ci5H15BrN04 (М+Н)+: m/z=352, 0. Найдено: 352, 0.
Стадия 2: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-6-(этоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
К смеси 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2, 1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (26 мг, 0,069 ммоль) (Пример 83, Стадия 2) и 5-бром-б-(этоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (24 мг, 0, 069 ммоль) в ДМФА (0,40 мл) прибавили Et3N (0,014 мл, 0,10 ммоль), с последующим прибавлением HATU (31 мг, 0,082 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 90 мин, прибавили воду и перемешивали в течение дополнительных 10 мин. Собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (47 мг, 96%) . ЖХМС рассчитан для С36Нз9ВгЫ704 (М+Н)+: m/z=712,2. Найдено: 712,2.
Стадия 3: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-циано-6-(этоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамид
Смесь N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-г-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) - 5-бром-6-(этоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида (18,0 мг, 0,025 ммоль), Pd(OAc)2 (0,23 мг, 1,0 мкмоль), XantPhos (1,2 мг, 2,02 мкмоль), цианида цинка (3,0 мг, 0,02 5 ммоль) и TMEDA (1,1 мкл, 7,6 мкмоль) в ДМФА (0,50 мл) дегазировали N2 и затем нагревали и перемешивали при 160°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охладили до комн.
темп., отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C37H39N8O4 (М+Н)+: m/z=659, 3. Найдено: 659, 3. гЯ ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,40 (с, 1Н) , 8,65 (с, 1Н) , 8,01 (с, 1Н) , 7,81 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 7, 68-7, 52 (м, ЗН) , 7, 50-7, 38 (м, 4Н) , 6,67 (с, 1Н) , 4,51 (с, 1Н) , 4,22 (с, 2Н) , 4,04 (с, 1Н) , 3,40 (т, J=ll,7 Гц, 1Н) , 3,31-3,12 (м, ЗН) , 2, 95-2, 82 (м, 1Н) , 2,65 (д, J=26,7 Гц, 1Н) , 2,12-1,94 (м, 2Н) , 1, 76-1, 38 (м, 2Н) , 1,13-0,88 (м, 9Н) .
Пример 138. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-(1,4-диметил-1Н-пираЗол-З-ил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 87, используя 1,4-диметил-1Я-пиразол-3-амин вместо 1-метил-1Я-пиразол-4-амина. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C34H41N10O4 (М+Н)+: m/z=653, 3. Найдено: 653,5.
Пример 139 . N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
Стадия!: Диэтил-2-((циклопропиламино)метилен)малонат
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-циклопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
О о
К раствору диэтил-2-(этоксиметилен)малоната (2,16 г, 10,0 ммоль) в MeCN (20 мл) прибавили циклопропиламин (0,70 мл, 10,1 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение ночи, затем при 8 0°С в течение 1 ч, охладили до комн. темп, и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для CnHi8N04 (М+Н)+: m/z=228,l. Найдено: 228, 1.
Стадия 2: Этил-1-циклопропил-2г4-диоксо-З-фенил-1г2г3г4-тетрагидр опиримидин-5-карбоксилат
О if N
Смесь диэтил-2-((циклопропиламино)метилен)малоната (0,45 г, 2,0 0 ммоль) и изоцианатобензола (0,476 г, 4,00 ммоль) в пиридине (0,97 мл) нагревали и перемешивали при 170°С в течение 3 ч, охладили до комн. темп, и очищали колоночной хроматографией (от 0% до 10% МеОН в СН2С12) с получением продукта (0, 336 г, 56%) . ЖХМС рассчитан для Ci6H17N204 (М+Н)+: m/z=301,l. Найдено: 301,2.
Стадия 3: 1-Циклопропил-2г4-диоксо-З-фенил-1r2r3г4-
тетрагидропиримидин-5-карбоновая кислота
НО I N
-N-\
Смесь этил-1-циклопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (0,336 г, 1,12 ммоль) в 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (2,24 мл, 8,95 ммоль) и воде (0,56 мл) перемешивали при 8 0°С в течение 3 ч, охладили до комн. темп, и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для Ci4H13N204 (М+Н)+: m/z=273,l. Найдено: 273, 1.
Стадия 4 : N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-циклопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
К смеси 1-циклопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-
тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты (0,014 г, 0,050 ммоль) и HATU (0,021 г, 0, 055 ммоль) в ДМФА (1 мл) прибавили 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он (0,019 г, 0,050 ммоль) (Пример 83, Стадия 2) и Et3N (0,021 мл, 0,150 ммоль) . Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 2 ч, разбавили МеОН, с помощью ТФК привели к рН 2 и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C35H37N804 (М+Н)+: m/z=633,3. Найдено: 633,3.
Пример 140. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-циклопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 139 используя 3-изоцианатопиридин вместо изоцианатобензола на Стадии 2. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C34H36N904 (М+Н)+: m/z=634, 3. Найдено: 634, 3.
Пример 141. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1'-циклопропил-2'-метил-4'-оксо-1',4'-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5'-карбоксамид
Стадия 1: 3- ((Диметиламино)метилен)-6-метил-2Н-пиран-
2,4 (ЗН) -дион
К раствору б-метил-2Я-пиран-2,4(ЗЯ)-диона (11,5 г, 91 ммоль) в толуоле (30 мл) прибавили диметилацеталь N,N-диметилформамида (13,1 мл, 98 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС рассчитан для C9H12NO3 (М+Н)+: m/z=182,l. Найдено: 182,3.
Стадия 2: 1-Циклопропил-6-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 3-((диметиламино)метилен)-б-метил-2Я-пиран-2,4(ЗЯ)-диона (1,92 г, 7,95 ммоль), циклопропанамина (0,83 мл, 11,9 ммоль) и трет-бутоксида натрия (1,13 г, 11,8 ммоль) в EtOH (5,0 мл) нагревали и перемешивали при 90°С в течение 18 ч, охладили до
комн. темп., концентрировали и обработали водой и CH2CI2. Водный раствор подкислили 4 N НС1 и экстрагировали CH2CI2. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и концентрировалис получением желаемого продукта (1,1 г, 42%) . ЖХМС рассчитан для C10H12NO3 (М+Н)+: m/z=194,l. Найдено: 194,3.
Стадия 3: 5-Бром-1-циклопропил-6-метил-4-оксо-1,4-
дигидропиридин-3-карбоновая кислота
Суспензию 1-циклопропил-б-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (0,83 г, 4,30 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (6,0 мл) обработали Вг2 (0,29 мл, 5,58 ммоль) . Перемешивали реакционную смесь при комн. темп, в течение 4 дней, прибавили дополнительную порцию Вг2 (100 мкл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой и собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта в виде бежевого твердого вещества (1,0 г, выход 86%). ЖХМС рассчитан для СЮНЦВГШЗ (М+Н)+: m/z=272,0. Найдено: 272,2.
Стадия 4 : N- (4 - (4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-1 -циклопропил-6-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид
Jo*-4
Смесь 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2,1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (278 мг, 0,735 ммоль) (Пример 83, Стадия 2), 5-бром-1-циклопропил-б-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (200 мг, 0, 735 ммоль), HATU (335 мг, 0, 882 ммоль) и Et3N (0,21 мл, 1,47 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч и затем очищали колоночной хроматографией с получением продукта (252 мг, 54%). ЖХМС рассчитан для С31Нз5ВгЫ70з (М+Н)+: m/z=632,2. Найдено: 632,3.
Стадия 5: N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1 ' -циклопропил-2 ' -метил-4 ' -оксо-1 ' ,4'-дигидро-[2,3 ' -бипиридин]-5 '-карбоксамид
К раствору N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-г-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5-бром-1-циклопропил-6-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида
(20,0 мг, 0,032 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)пиридина (11,3 мг, 0,032 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) прибавили Pd(Ph3P)4 (7,3 мг, 6,3 мкмоль). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, охладили до комн. темп, и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС
(MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для Сз6Н39Ы8Оз (М+Н)+: m/z=631,3. Найдено: 631,1. гН ЯМР
(500 МГц, ДМСО) 5 13,0-11,8 (м, 1Н); 8,95 (м, 1Н); 8,71 (с, 1Н); 8,45 (м, 1Н) ; 8,25 (с, 1Н) ; 7, 95-7, 80 (м, 4Н) ; 7,50 (м, 2Н) ; 6,85 (м, 1Н) ; 4,60 (м, 1Н) ; 4,10 (м, 1Н) ; 3,81 (м, 1Н) ; 3,41 (м, 1Н) ; 3,25 (м, 1Н) ; 2,85 (м, 1Н) ; 2,65 (м, 1Н) ; 2,41 (с, ЗН) ; 2,1-1,9 (м, 2Н) ; 1,7-1,4 (м, 2Н) ; 1,3-1,1 (м, 4Н) ; 1,0 (м, 6Н) .
Пример 142. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-циклопропил-2, 2 ' -диметил-4-оксо-1,4-дигидро-[3,3'-бипиридин]-5-карбоксамид
К раствору (2-метилпиридин-З-ил)бороновой кислоты (4,3 мг, 0, 032 ммоль) и N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил) пирроло [ 1, 2-х"] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5-бром-1-циклопропил-б-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (20,0 мг, 0,032 ммоль) (Пример 141, Стадия 4) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) прибавили К2СОз (26,0 мг, 0,188 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (10,1 мг, 8,7 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником и перемешивали в течение 12 ч, охладили до комн. темп. и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C37H41N803 (М+Н)+: m/z=645, 3. Найдено: 645,1.
Пример 143. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 87, используя пиримидин-2-амин вместо 1-метил-1Я-пиразол-4-амина на Стадии 1. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для С3зНз7^о04 (М+Н)+: m/z=637, 3. Найдено: 637,3. гЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8 10,68 (с, 1Н), 9,08 (д, J=4,9 Гц, 2Н) , 8,73 (с, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7, 84-7, 72 (м, ЗН) , 7,46 (д, J=8,6 Гц, 2Н) , 6,75 (с, 1Н) , 4,76 (п, J=6,7 Гц, 1Н) , 4, 59-4, 49 (м, 1Н) , 4,12-4,01 (м, 1Н) , 3, 49-3, 34 (м, 1Н) , 3,273,14 (м, 1Н) , 2,90 (п, J=6,7 Гц, 1Н) , 2,76-2,61 (м, 1Н) , 2,111,94 (м, 2Н) , 1, 72-1, 49 (м, 2Н) , 1,45 (д, J=6, 8 Гц, 6Н) , 1,01 (с, 6Н) .
Пример 144. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-циклопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 139 используя 2-изоцианатопиридин вместо изоцианатобензола на Стадии 2. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для Cs^gNgC^ (М+Н)+: m/z=634, 3. Найдено: 634, 3. гЯ ЯМР (600 МГц, ДМСО) 5 10,81 (с, 1Н) , 8,64 (ддд, J=4,9, 1,9, 0,8 Гц, 1Н) , 8,53 (с, 1Н) , 8,13-8,00 (м, 2Н) , 7, 83-7, 74 (м, 2Н) , 7,56 (ддд, J=7,5, 4,9, 1,0 Гц, 1Н) , 7,52 (дт, J=8,0, 0,9 Гц, 1Н) , 7,49-7,41 (м, 2Н) , 6,73 (с, 1Н) , 4,54 (д, J=12,2 Гц, 1Н) , 4,07 (д, J=12,8 Гц, 1Н) , 3,41 (тт, J=ll,8, 3,6 Гц, 1Н) , 3,343,28 (м, 1Н) , 3,20 (т, J=12,3 Гц, 1Н) , 2,90 (п, J=6,7 Гц, 1Н) , 2,69 (т, J=12,0 Гц, 1Н) , 2,02 (дд, J=30,8, 12,2 Гц, 2Н) , 1,671,47 (м, 2Н) , 1,17-0,84 (м, ЮН).
Пример 145. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-(5-фторпиридин-2-ил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 87, используя 5-фторпиридин-2-амин вместо 1-метил-1Я-пиразол-4-амина на Стадии 1. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C34H37FN9O4 (М+Н)+: m/z=654, 3. Найдено: 654,3.
Пример 146. N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-4-оксо-5-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамид
Стадия 1 : N-(4-(4-Амино-7-(1-из обутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид Вгч j' N
HN"4 О
К смеси 1-(4-(4-амино-5-(4-аминофенил)пирроло[2, 1-
f] [1,2,4]триазин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (200 мг, 0,53 ммоль) (Пример 83, Стадия 2) и 5-бром-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоновой кислоты (137 мг, 0,53 ммоль) (Пример 128, Стадия 2) в ДМФА (4,0 мл) прибавили Et3N
(0,11 мл, 0,79 ммоль) с последующим прибавлением HATU (241 мг, 0,63 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 3 ч, прибавили воду и перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Собирали полученное твердое вещество фильтрованием, промывали водой и сушили с получением продукта. ЖХМС рассчитан для С3оНз5ВгЫ7Оз (М+Н)+: m/z=62 0, 2. Найдено: 62 0, 2.
Стадия 2: N-(4 - (4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-4-оксо-5- (пиридин-2-ил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид
К смеси N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил) пирроло [2,1-г-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5-бром-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамида (40,0 мг, 0,064 ммоль), Pd(PPh3)4 (14,9 мг, 0,013 ммоль) в толуоле (1,2 мл) прибавили 2-
(трибутилстаннил)пиридин (0,042 мл, 0,12 9 ммоль). Смесь продували N2 и нагревали и перемешивали при 12 0°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп., разбавили МеОН, отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС
(MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для Сз5Н39Ы8Оз (М+Н)+: m/z=619,3. Найдено: 619,3.
Пример 147. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-циклопропил-6-метил-4-оксо-5-(пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамид
Смесь N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-1-циклопропил-б-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида
(12,0 мг, 0,019 ммоль) (Пример 141 Стадия 4), пиридин-3-илбороновой кислоты (2,8 мг, 0, 023 ммоль), хлор (2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-три-1-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил) палладия (II) (Xphos Pd G2) (1,5 мг, 1,90 мкмоль) и трехосновного фосфата калия (8,9 мг, 0,042 ммоль) в 1,4-диоксане (0,50 мл) и воде (0,10 мл) дегазировали N2 и затем нагревали и перемешивали при 8 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охладили до комн. темп., разбавили МеОН, отфильтровали и очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС
(MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C36H39N803 (М+Н)+: m/z=631,3. Найдено: 631,3.
Пример 148. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-3-(1,5-диметил-1Н-пираЗол-З-ил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 87, используя 1,5-диметил-1Я-пиразол-3-амин вместо 1-метил-1Я-пиразол-4-амина на Стадии 1. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C34H41N1o04 (М+Н)+: m/z=653,3. Найдено: 653,3.
Пример 149. N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триаЗин-5-ил)фенил)-1-изопропил-З-(6-метилпиридин-2-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид
Данное соединение получали, следуя синтетической последовательности, аналогичной описанной для Примера 87,
используя б-метилпиридин-2-амин вместо 1-метил-1Я-пиразол-4-амина на Стадии 1. Данное соединение очищали при рН 2 с помощью препаративной ЖХ/МС (MeCN/вода с ТФК) с получением продукта в виде соли ТФК. ЖХМС рассчитан для C35H40N9O4 (М+Н)+: m/z=650, 3. Найдено: 650,3. Пример А
Анализ аутофосфорилирования Axl
Аутофосфорилирование Axl проводили путем инкубации рекомбинантного белка Axl (Life Technologies, PV4275) в буфере, содержащем 50 мМ Tris, рН7,5, 0,2 мг/мл Axl, 5 мМ АТР, 20 мМ МдС12 и 2 мМ DTT при комнатной температуре в течение 1 часа.
Ферментный анализ ТАМ
Буфер для анализа киназы содержащий50 мМ HEPES, рН7,5, 10 мМ MgC12, 1 мМ EGTA, 0,01% NP-40 и 2 мМ DTT. 0,1 мкл тестируемых соединений, растворенных в ДМСО, были перенесены из планшетов с соединениями в белые 3 8 4-луночные аналитические планшеты
(планшеты LUMITRAC Greiner). Конечная концентрация ДМСО была равна 1,2 5%. Растворы фермента 5,1 нМ phosphor-Axl или 0,0 62 5 нМ c-Mer (Carna Biosciences, 08-108) или 0,366 нМ ТугоЗ (Life Technologies, PR7480A) приготовили в аналитическом буфере. 1 мМ маточный раствор субстрата пептид Biotin-EQEDEPEGDYFEWLE-амид SEQ ID NO: 1 (Quality Controlled Biochemicals, Массачуссетс), растворенного в ДМСО, разбавили до 1 мкМ в аналитическом буфере, содержащем 2 000 мкМ АТФ. 4 мкл раствора фермента (аналитического буфера для контрольного эксперимента) прибавили к соответствующим лункам в каждом планшете и затем добавляли раствор 4 мкл/луночный субстрат для инициирования реакции. Планшет защищали от света и инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцию останавливали добавлением 4 мкл раствора для обнаружения, содержащего 50 мМ Tris-HCl, рН7,8, 150 мМ NaCl, 0,05%БСА, 45 мМ EDTA, 180 нМ SA-APC (Perkin Elmer, CR130-100) и 3 нМ Eu-W1024 анти-фосфотирозин PY20 (Perkin Elmer, AD0067). Планшет инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, и сигнал HTRF (гомогенная флуоресценция с временным разрешением) измеряли на планшет-ридере PHERAstar FS
(BMG labtech). Процент ингибирования рассчитывали для каждой
концентрации, а значение IC50 генерировалось при подгонке кривой с помощью программного обеспечения GraphPad Prism.
Было найдено, что предложенные в данном документе соединения являются ингибиторами ТАМ в соответствии с ферментным анализом ТАМ. Все соединения, описанные в данном документе, были протестированы. Соединения, проиллюстрированные в Таблице 1 ниже, демонстрируют IC50 равную менее чем 1 мкМ против по меньшей мере одной киназы, выбранной из ТугоЗ, Axl и Мег.
Было найдено, что предложенные в данном документе соединения являются ингибиторами одного или более из AXL, MER и TYR03. Данные 1С50 представлены ниже в Таблице 1. Символ "t" обозначает 1С50 равную < 5 нМ, "tt" обозначает 1С50 равную > 5 нМ, но < 10 нМ. "ttt" обозначает 1С50 равную > 10 нМ, но < 100 нМ; "tttt" обозначает IC50 равную более чем 100 нМ; и па обозначает, что для данного случая нет данных.
ttt
ttt
tttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
tttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
tttt
ttt
ttt
ttt
tttt
ttt
ttt
ttt
tttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
tttt
tttt
tttt
ttt
tttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
ttt
tttt
tttt
tttt
ttt
ttt
tttt
tttt
ttt
ttt
tttt
ttt
tttt
ttt
ttt
tttt
ttt
ttt
ttt
ttt
tttt
ttt
tttt
ttt
ttt
tttt
tttt
ttt
ttt
tttt
ttt
tttt
tttt
ttt
tttt
ttt
ttt
ttt
ttt
100
ttt
ttt
tttt
101
tttt
102
ttt
103
ttt
104
105
ttt
106
tttt
107
tttt
108
ttt
109
110
tttt
111
tttt
111a
ttt
tttt
112
ttt
113
ttt
114
ttt
115
ttt
tttt
116
ttt
117
tttt
Цитоплазматический домен AXL, MER или TYR03, слитый с димеризационной последовательностью и тегом НА, клонировали в вектор pMSCV с маркером устойчивости к пуромицину для генерации трех конструкций (pMSCV-AXL, pMSCV-MER и pMSCV-TYR03). Клетки BAF3 индивидуально трансфицировали тремя конструкциями путем электропорации. Были выбраны и охарактеризованы отдельные клоны, независимые от IL3 и устойчивые к пуромицину. Клетки со стабильной экспрессией AXL, MER или TYR03 были выбраны и созданы клетки BAF3-AXL, BAF3-MER и BAF3-TYR03.
Клеточные линии BAF3, BAF3-AXL, BAF3-MER или BAF3-TYR03 хранили в RPMI1640 с 10% ФСБ (Gibco/Life Technologies, Карлсбад, Калифорния). Чтобы измерить влияние тестируемых соединений на жизнеспособность клеток, 1000 клеток/лунка высевали в 384-луночные планшеты для культивирования ткани в культуральной среде с серийным разведением соединения или только ДМСО в
течение 48 часов при 37°С с5% С02, жизнеспособность клеток измеряли с помощью анализа АТФ (CellTiter-Glo Assay, Promega) в соответствии с процедурой изготовителя. Данные были преобразованы в процентное ингибирование по сравнению с контролем ДМСО и кривые 1С50 подгоняли, используя программного обеспечения GraphPad Prism.
Пример С. ИФА BaF3-AXL и ИФА BaF3-MER
Клетки BaF3-AXL или BaF3-MER хранили в культуральной среде RPMI с 10% ФБС и пуромицином (1 мкг/мл, Gibco/Life Technologies, Карлсбад, Калифорния). Чтобы измерить влияние тестируемых соединений на фосфо-AXL или фосфо-MER, клетки были высеяны на планшеты (5x104 клеток/лунка) в полипропиленовом планшете с V-образным дном (Greiner bio-one) в присутствии или отсутствии тестируемых соединений, разведенных в культуральной среде, и инкубировали в течение 1 часа при 37°С с 5% С02. Клетки собирали центрифугированием и лизировали в 110 мкл ледяного буфера для лизиса (Cell Signaling) с ингибиторами протеазы и фосфатазы (Halts PI, Thermo Fisher) в течение 30 мин на льду. Клетки лизата хранили при -8 0°С в во время ИФА. Планшеты ИФА подготавливали путем инкубации планшета Costar с антителом анти-
НА (1 мкг/мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Планшеты промывали и блокировали ФСБ с 3% БСА. Клеточный лизат загружали на планшет ИФА и инкубировали при 4°С в течение ночи. Планшеты промывали и инкубировали с анти-фосфотирозиновое антителом LANCE Eu-W1024 (PY-20) (Perkin Elmer) в аналитическом буфере DELFIA (Perkin Elmer) в течение 1 часа и считывали на Pherastar (BMG Labtech). Данные были преобразованы в процентное ингибирование по сравнению с контролем ДМСО и
определение IC50 проводили путем подгонки кривой процента ингибирования по сравнению с log концентрации ингибитора с использованием GraphPad Prism.
Пример D. ИФА фосфо-AXL Н1299
Клетки Н12 99 (АТСС), клеточные линии немелкоклеточной карциномы человека с экспрессией Axl хранят в культуральной среде RPMI с 10% ФБС (Gibco/Life Technologies, Карлсбад, Калифорния). Чтобы измерить влияние тестируемых соединений на фосфо-AXL, клетки были высеяны на планшеты (30000 клеток/лунка) в 9б-луночных планшетах для культивирования тканей (Costar) и инкубированы в течение ночи при 37°С с 5% С02. Соединения с соответствующей концентрацией прибавили и инкубировали в течение 1 часа при 37°С с 5% СО2. rhGas6 (R &D Systems, б мкг/мл) прибавили в каждую лунку. Планшеты инкубировали при 37°С с 5% СО2 в течение 15 мин. Клетки собирали и лизировали в 110 мкл ледяного буфера для лизиса (Cell Signaling) с ингибиторами протеазы и фосфатазы (Halts PI, Thermo Fisher). Лизат инкубировали в течение 1 часа на льду и хранили при -8 0°С во время ИФА. Планшеты ИФА подготавливали путем инкубации планшета Costar с антителом анти-НА (1мкг/мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Планшеты промывали и блокировали ФСБ с помощью 3% БСА. Клеточный лизат загружали на планшеты ИФА и инкубировали при 4°С в течение ночи. Планшеты промывали и инкубировали с LANCE Eu-W102 4 анти-фосфотирозиновым антителом (PY-20) (Perkin Elmer) в аналитическом буфере DELFIA (Perkin Elmer) в течение 1 часа и считывали на Pherastar (BMG Labtech). Данные были преобразованы в процентное ингибирование по
сравнению с контролем ДМСО и определение IC50 проводили путем подгонки кривой процента ингибирования по сравнению с log концентрации ингибитора с использованием GraphPad Prism. Пример Е. ИФА Н1299 фосфо-AXL в цельной крови
Клетки Н1299 (АТСС) хранят в культуральной среде RPMI с 10% ФБС (Gibco/Life Technologies Карлсбад, Калифорния). Чтобы измерить влияние тестируемых соединений на фосфо-AXL в цельной крови, клетки высевают (30000 клеток/лунка) в 9б-луночные планшеты для тканевой культуры (Costar) и инкубируют в течение ночи при 37°С с 5% С02 • Кровь, полученную от нормальных доноров, смешивали тестируемыми соединениями в течение 1 часа. Культуральную среду удаляли из клеток Н12 99 и кровь с соединением прибавили в каждую лунку. После 1 ч инкубации при 37°С с 5% С02, rh-Gas6 (4 мкг/мл, R &D Systems) прибавили в каждую лунку. Планшет инкубировали при 37°С с 5% С02 в течение 15 мин. Клетки промывали ФСБ и лизировали в 110 мкл ледяного буфера для лизиса (Cell Signaling) с ингибиторами протеазы и фосфатазы
(Halts PI, Thermo Fisher) в течение 1 часа на льду. Планшет хранили при -8 0°С во время ИФА. Планшеты ИФА подготавливали путем инкубации пластины Costar с антителом анти-НА (1 мкг/мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Планшеты промывали и блокировали ФСБ с 3% БСА. Клеточный лизат загружали на планшет ИФА и инкубировали при 4°С в течение ночи. Планшеты промывали и инкубировали с анти-фосфотирозиновое антитело LANCE Eu-W1024
(PY-20) (Perkin Elmer) в аналитическом буфере DELFIA (Perkin Elmer) в течение 1 часа и считывали на Pherastar (BMG Labtech). Данные были преобразованы в процентное ингибирование по сравнению с контролем ДМСО и определение IC50 проводили путем подгонки кривой процента ингибирования по сравнению с log концентрации ингибитора с использованием GraphPad Prism. Пример F. ИФА фосфо-Akt G361 на Cell Insight
Клетки G361 (АТСС), клеточная линия злокачественной меланомы человека, экспрессирующая Мег, хранят в культуральной среде RPMI с 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Карлсбад, Калифорния). Чтобы измерить влияние тестируемых соединений на
сигнальный путь MER, клетки высевали на 2x104 клеток/лунка в объеме 100 мкл в 9б-луночных планшетах CellBind (Corning) и ингубировалив течение ночи при 37°С с 5% С02. 2 0 мкл тестируемых соединений при соответствующих концентрациях прибавляют к клеткам и инкубируют в течение 1 часа. rhGas6 (4 мкг/мл, R &D Systems) прибавили в каждую лунку и инкубировали в течение 2 0 мин. Клетки фиксировали добавлением 50 мкл 4% параформальдегида
(Electron Microscopy Sciences) в ФСБ (Corning) в течение 30 мин при комнатной температуре. Планшеты промывали и инкубировали 50 мкл 0,2% triton Х-100 (Sigma) в ФСБ в течение 10 минут при комнатной температуре. Планшеты промывали и инкубировали 100 мкл блокирующего буфера (0,1% БСА в ФСБ) в течение 30 мин. Планшеты промывают и инкубируют с фосфо-АКТ (Ser473) (D9E) кролика mAb
(Cell Signaling), разведенном в 0,1% БСА (разведение 1:300) при 4°С в течение ночи. Планшеты промывали и инкубировали с 50 мкл Alexaflour 488 F(ab')2 фрагмента антитела козы к IgG кролика
(H+L) (Molecular Probes, разведение 1:1000) и Hoechst 33342
(Thermo Fisher, разведение 1:2000) в ФСБ при комнатной температуре в течение 2 часов. Планшеты промывали ФСБ и считывали на Cell Insight СХ5 (Thermo Fisher).
Различные модификации данного изобретения, в дополнение к описанным в данном документе, будут очевидны специалистам в данной области техники из вышеприведенного описания. Такие модификации также должны охватывать объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патентные заявки и публикации, цитируемые в данной заявке, включена в данное описание в полном объеме посредством ссылки.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Incyte Corporation
<120> СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛОТРИАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAM
<130> 20443-0458WO1
<150> 62/438,750
<151> 2016-12-23
<150> 62/362,934
<151> 2016-07-15
<150> 62/314,066
<151> 2016-03-28
<160> 1
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетический пептид
<400> 1
Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu
1 5 10 15
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение Формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA;
R2 представляет собой Н, галоген, CN, Ci_4 алкил, Ci_4 галогеналкил, Ci_4 алкокси, Ci_4 галогеналкокси, циано-С1_3 алкил или Ci_6 алкоксиалкил;
R3 представляет собой Н, галоген, CN, Ci_6 алкил, Ci_6 галогеналкил, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb или S(0)2Rb; где указанный Ci_6 алкил и Ci_6 галогеналкил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)2Rb, NRcC(0)ORa, NRCC (0) NRcRd, NRCS (0) 2NRcRd и CyR3;
А1 выбран из связи, CyA1, -Y-, -Ci_3 алкилен-, -Ci_3 алкилен-Y-, -Y-Ci-3 алкилен- и -Ci_2 алкилен-У-С^г алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-3 алкила, Ci_3 алкокси, Ci_3 галогеналкила, Ci_3 галогеналкокси, амино, Ci_3 алкиламино и ди(С1_3 алкил) амино;
А2 выбран из связи, СуА2, -Y-, -Ci_3 алкилен-, -Ci_3 алкилен-Y-, -Y-Ci-3 алкилен- и -Ci-2 aлкилeн-Y-Cl-2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-3 алкила, Ci_3 алкокси, Ci_3 галогеналкила, Ci_3 галогеналкокси, амино, Ci_3 алкиламино и ди(С1_3 алкил) амино;
А3 выбран из связи, СуАЗ, -Y-, -Ci_3 алкилен-, -Ci_3 алкилен-Y-, -Y-Ci-3 алкилен- и -Ci-2 aлкилeн-Y-Cl-2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN,
ОН, Ci-з алкила, Ci-з алкокси, Ci-з галогеналкила, Ci-з галогеналкокси, амино, Ci-з алкиламино и ди(С1_3 алкил) амино;
RA представляет собой Н, Ci-6 алкил, Ci-6 галогеналкил
галоген, С3-6 циклоалкил, CN, N02, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl
С (О) 0Ral, ОС (О) Rbl, ОС (О) NRclRdl, NRclRdl, NRclORdl, NRclC (0) Rbl
NRclC (0) 0Ral, NRclC (0) NRclRdl, С (=NRel) Rbl, С (=NRel) NRclRdl
NRclC (=NRel) NRclRdl, NRclS (0) Rbl, NRclS (0) 2Rbl, NRclS (0) 2NRclRdl S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl или S (0) 2NRclRdl; где указанный Ci_6 алкил или Ci-6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
Y представляет собой О, S, S (О) , S(0)2, С (О), C(0)NRf, NRfC(0), NRfC (О) NRf, NRfS (0) 2NRf, S(0)2NRf, NRfS(0)2 или NRf;
каждый Rf независимо выбран из H и Ci-з алкила;
СуА1 представляет собой С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA1;
каждый RA1 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci_6
алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, H0-Ci_3 алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, аминосульфониламино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
СуА2 представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA2;
каждый RA2 независимо выбран из ОН, NO2, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1_з алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1_6 алкил) амино, тио, Ci_6 алкилтио, Ci_6
алкил суль финил a, Ci_6 алкил суль фонила, карбамида, Ci_6
алкилкарбамила, ди(С1_6 алкил) карбамида, карбокси, Ci_6
алкилкарбонила, Ci_6 алкоксикарбонила, Ci_6 алкилкарбониламино, Ci_6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_6 алкил) амино суль фонила, аминосульфониламино, Ci_6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_6 алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci_6 алкиламинокарбониламино и ди(С1_6 алкил)аминокарбониламино;
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA3;
каждый RA3 независимо выбран из ОН, NO2, CN, галогена, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С^-з алкил, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкил, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамида, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамида, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, аминосульфониламино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
Сукз представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Сус представляет собой фенилен или 5-6 членный гетероарилен; причем 5-6 членный гетероарилен имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при этом фенилен и 5-6 членный гетероарилен, каждый, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранных из Rc;
каждый Rc независимо выбран из ОН, CN, галогена, С1-4 алкила, Ci-з галогеналкила, С1-4 алкокси, Ci-з галогеналкокси, циано-С^-з алкила, HO-Ci-з алкила, амино, С1-4 алкиламино, ди(С1_4 алкил) амино, С1-4 алкил суль финил а, С1-4 алкил сульфонила, карбамида, С1-4 алкилкарбамила, ди(С1-4 алкил) карбамида, карбокси, С1-4 алкилкарбонила, С1-4 алкоксикарбонила, С1-4 алкилкарбониламино, С1-4 алкилсульфониламино, аминосульфонил, С1-4 алкиламиносульфонила и ди (С1-4 алкил) амино суль фонила;
Сув представляет собой С3_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода С3-ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; и тем, что С3_ю циклоалкил и 4-10 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 6-10 членный арил или 5-10 членный
гетероарил; причем 5-10 членный гетероарил имеет, по меньшей
мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4
образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
где N и S необязательно окислены; при этом: (а) по меньшей мере
один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероарила
замещен оксо с образованием карбонильной группы; или (Ь) 6-10
членный арил или 5-10 членный гетероарил замещен галогеном, CN,
N02, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, OC(0)Rb2,
ОС (О) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C (О) Rb2, NRc2C (О) ORa2,
NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; и при том, что 6-10 членный арил или 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из галогена, Ci_6 алкила, С2_6 алкинила, Ci_6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, CN, N02, 0Ra2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)0Ra2, 0C(0)Rb2, ОС (0) NRc2Rd2, NRC2Rd2 r NRc2ORd2, NRc2C (0) Rb2, NRc2C (0) 0Ra2, NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; где указанный Ci-6 алкил, C2-6 алкинил, C3-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый R11 независимо выбран из CN, N02, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, С (О) NRc3Rd3, С (О) 0Ra3, ОС (О) Rb3, ОС (О) NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3,
NRc3C (0) Rb3, NRc3C (0) 0Ra3, NRc3C (0) NRc3Rd3, NRc3S (0) Rb3, NRc3S (0) 2Rb3, NRc3S (0) 2NRc3Rd3, S (0) Rb3, S (0) NRc3Rd3, S (0) 2Rb3 и S (0) 2NRc3Rd3 ;
каждый R12 независимо выбран из галогена, CN, N02, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, 0Ra4, SRa4, C(0)Rb4, С (О) NRc4Rd4, С (О) 0Ra4, ОС (О) Rb4, ОС (О) NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C (0) 0Ra4, NRc4C (0) NRc4Rd4, NRc4S(0)Rb4, NRc4S (0) 2Rb4, NRc4S (0) 2NRc4Rd4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4 и S (0) 2NRc4Rd4; где указанный Ci-б алкил, С3-б циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ra выбран из Н, Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила; Rb выбран из Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила;
Rc и Rd, каждый, независимо выбраны из Н, С±-6 алкила, С±-6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-6 членного гетероциклоалкила, С3_6 циклоалкил-С1_3 алкилена, фенил-С1_3 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1_3 алкилена и 4-6 членного гетероциклоалкил-С1_3 алкилена; где указанный Ci_6 алкил, Ci_6 галогеналкил, С3_6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-6 членного гетероциклоалкил, С3_6 циклоалкил-С1_3 алкилен, фенил-Ci_3 алкилен, 5-6 членный гетероарил-С1_3 алкилен и 4-6 членный гетероциклоалкил-С1_3 алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ral, Rcl и Rdl, каждый, независимо выбраны из Н, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; или
в ином случае, Rcl и Rdl, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Rbl выбран из Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Rel выбран из Н, CN, Ci-6 алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкилтио, Ci-б алкил суль фонила, Ci-6 алкилкарбонила, Ci-6
алкиламино суль фонила, карбамила, Ci-6 алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил)карбамила, аминосульфонила, Ci-б алкиламиносульфонила и ди (Ci-б алкил) аминосульфонила;
каждый Ra2, Rc2 и Rd2 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила; где указанный Ci-6 алкил, С3-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12; или
в ином случае, любой Rc2 и Rd2, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Rb2 независимо выбран из С±-6 алкила, С±-6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Ra3, Rc3 и Rd3 независимо выбран из Н, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила,
4- 7 членного гетероциклоалкила, С3_6 циклоалкил-С1_4 алкилена, фенил-С1_4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1_4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1_4 алкилена; где указанный Ci_6 алкил, С3_б циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-7 членный гетероциклоалкил, С3_6 циклоалкил-С1_4 алкилен, фенил-С1_4 алкилен,
5- 6 членный гетероарил-С1-4 алкилен и 4-7 членный гетероциклоалкил-С1-4 алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; или
в ином случае, любой Rc3 и Rd3, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb3 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила,
4-7 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилена, фенил-С1-4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1-4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1-4 алкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Ra4, Rc4 и Rd4, независимо выбран из Н, Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила; где указанный Ci-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; или
в ином случае, любой Rc4 и Rd4, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb4 независимо выбран из Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; и
каждый Rg независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci_6
алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси,
циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1_6 алкил) амино, тио, Ci_6 алкилтио, Ci_6
алкил суль финил a, Ci_6 алкил суль фонила, карбамила, Ci_6
алкилкарбамила, ди(С1_6 алкил) карбамила, карбокси, Ci_6
алкилкарбонила, Ci_6 алкоксикарбонила, Ci_6 алкилкарбониламино, Ci_6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_6 алкил) амино суль фонила, аминосульфониламино, Ci_6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_6 алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
при условии, что:
1) А1-А2-А3 не представляет собой Y-Y, когда один из А1, А2 или А3 представляет собой связь или Y-Y-Y; и
2) когда А3 представляет собой -Y- или -Ci_3 алкилен-Y-, тогда RA представляет собой Н, Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил, где указанный Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11.
1)
2. Соединение по п. 1
или его фармацевтически приемлемая соль, где: R1 представляет собой A1-A2-A3-RA;
R2 представляет собой Н, галоген, CN, Ci-4 алкил, Ci-4 галогеналкил, Ci-4 алкокси, Ci-4 галогеналкокси, циано-С1-3 алкил или Ci-б алкоксиалкил;
R3 представляет собой Н, галоген, CN, Ci-6 алкил, Ci-6 галогеналкил, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb или S(0)2Rb; где указанный Ci-6 алкил и Ci-6 галогеналкил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, 0Ra, SRa, C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcS(0)2Rb, S(0)2Rb, NRcC(0)ORa, NRCC (0) NRcRd, NRCS (0) 2NRcRd и CyR3;
А1 выбран из связи, CyA1, -Y-, -Ci-з алкилен-, -Ci-з алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -Ci_2 алкилен-У-С1_2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-з алкила, Ci_3 алкокси, Ci_3 галогеналкила, Ci_3 галогеналкокси, амино, Ci_3 алкиламино и ди(С1_3 алкил) амино;
А2 выбран из связи, СуА2, -Y-, -Ci_3 алкилен-, -Ci_3 алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -Ci_2 алкилен-У-С1_2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-з алкила, Ci_3 алкокси, Ci_3 галогеналкила, Ci_3 галогеналкокси, амино, Ci_3 алкиламино и ди(С1_3 алкил) амино;
А3 выбран из связи, СуАЗ, -Y-, -Ci_3 алкилен-, -Ci_3 алкилен-Y-, -Y-Ci-з алкилен- и -Ci_2 алкилен-У-С1_2 алкилен-; причем указанные алкиленовые группы, каждая, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, ОН, Ci-з алкила, Ci-з алкокси, Ci-з галогеналкила, Ci-з галогеналкокси, амино, Ci-з алкиламино и ди(С1_з алкил) амино;
RA представляет собой Н, Ci-6 алкил, Ci-6 галогеналкил, галоген, CN, N02, 0Ral, SRal, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral, ОС (0) Rbl, ОС (0) NRclRdl, NRclRdl, NRcl0Rdl, NRclC (0) Rbl, NRclC (0) 0Ral, NRclC (0) NRclRdl, С (=NRel) Rbl, С (=NRel) NRclRdl, NRclC (=NRel) NRclRdl, NRclS (0) Rbl, NRclS (0) 2Rbl, NRclS (0) 2NRclRdl, S (0) Rbl, S (0) NRclRdl, S(0)2Rbl или S (0) 2NRclRdl; где указанный Ci-6 алкил или Ci-6
галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
Y представляет собой О, S, S (О) , S(0)2, С (О), C(0)NRf, NRfC(0), NRfC (О) NRf, NRfS(0)2NRf, S(0)2NRf, NRfS(0)2 или NRf;
каждый Rf независимо выбран из H и Ci-з алкила;
СуА1 представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA1;
каждый RA1 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci_6
алкила, Ci_6 галогеналкила, Ci_6 алкокси, Ci_6 галогеналкокси,
циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1_6 алкил) амино, тио, Ci_6 алкилтио, Ci_6
алкил суль финил a, Ci_6 алкил суль фонила, карбамила, Ci_6
алкилкарбамила, ди(С1_6 алкил) карбамила, карбокси, Ci_6
алкилкарбонила, Ci_6 алкоксикарбонила, Ci_6 алкилкарбониламино, Ci_6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, аминосульфониламино, Ci_6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_6 алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
СуА2 представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и
при этом Сз-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA2;
каждый RA2 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкила, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамила, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамила, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, аминосульфониламино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci_6 алкиламинокарбониламино и ди(С1_6 алкил)аминокарбониламино;
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3_7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3_7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA3;
каждый RA3 независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1-3 алкила, HO-Ci-з алкила, H2N-Ci-3 алкил, амино, Ci-6
алкиламино, ди(С1-6 алкил) амино, тио, Ci-6 алкилтио, Ci-6
алкил суль финил a, Ci-6 алкил суль фонила, карбамила, Ci-6
алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил) карбамила, карбокси, Ci-6
алкилкарбонила, Ci-6 алкоксикарбонила, Ci-6 алкилкарбониламино, Ci-6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci-6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_б алкил) амино суль фонила, аминосульфониламино, Ci-6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_б алкил)аминосульфониламино,
аминокарбониламино, Ci-б алкиламинокарбониламино и ди(С1_б алкил)аминокарбониламино;
Сукз представляет собой С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Сус представляет собой фенилен или 5-6 членный гетероарилен; причем 5-6 членный гетероарилен имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при этом фенилен и 5-6 членный гетероарилен, каждый, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранных из Rc;
каждый Rc независимо выбран из ОН, CN, галогена, Ci_4 алкила, Ci-з галогеналкила, Ci_4 алкокси, Ci_3 галогеналкокси, циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, амино, Ci_4 алкиламино, ди(С1_4 алкил) амино, Ci_4 алкил суль финил a, Ci_4 алкил сульфонила, карбамила, Ci_4 алкилкарбамила, ди(С1_4 алкил) карбамила, карбокси, Ci_4 алкилкарбонила, Ci_4 алкоксикарбонила, CV4 алкилкарбониламино, Ci_4 алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_4 алкиламиносульфонила и ди (С1-4 алкил) амино суль фонила;
Сув представляет собой Сз_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода С3-ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; и при этом Сз_ю циклоалкил и 4-10 членный
гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 6-10 членный арил или 5-10 членный
гетероарил; причем 5-10 членный гетероарил имеет, по меньшей
мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4
образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
где N и S необязательно окислены; при этом: (а) по меньшей мере
один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероарила
замещен оксо с образованием карбонильной группы; или (Ь) 6-10
членный арил или 5-10 членный гетероарил замещен галогеном, CN,
N02, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, OC(0)Rb2,
ОС (О) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C (О) Rb2, NRc2C (О) ORa2,
NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; и при том, что 6-10 членный арил или 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из галогена, Ci_6 алкила, Ci_6 галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, CN, N02, 0Ra2, SRa2, C(0)Rb2, С (О) NRc2Rd2, С (О) 0Ra2, ОС (О) Rb2, ОС (О) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C (0) 0Ra2, NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; где указанный Ci_6 алкил, C3_6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12 ;
каждый R11 независимо выбран из CN, N02, 0Ra3, SRa3, C(0)Rb3, С (О) NRc3Rd3, С (О) 0Ra3, ОС (О) Rb3, ОС (О) NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C (0) Rb3, NRc3C (0) 0Ra3, NRc3C (0) NRc3Rd3, NRc3S (0) Rb3, NRc3S (0) 2Rb3, NRc3S (0) 2NRc3Rd3, S (0) Rb3, S (0) NRc3Rd3, S (0) 2Rb3 и S (0) 2NRc3Rd3 ;
каждый R12 независимо выбран из галогена, CN, N02, Ci-б алкила, Ci-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, 0Ra4, SRa4, C(0)Rb4, С (О) NRc4Rd4, С (О) 0Ra4, ОС (О) Rb4, ОС (О) NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(0)Rb4, NRc4C (0) 0Ra4, NRc4C (0) NRc4Rd4, NRc4S(0)Rb4, NRc4S (0) 2Rb4, NRc4S (0) 2NRc4Rd4, S(0)Rb4, S(0)NRc4Rd4, S(0)2Rb4 и S (0) 2NRc4Rd4; где
указанный Ci-б алкил, Сз-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ra выбран из Н, Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила; Rb выбран из Ci-б алкила и Ci-6 галогеналкила;
Rc и Rd, каждый, независимо выбраны из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-6 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3 алкилена, фенил-С1-3 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1-3 алкилена и 4-6 членного гетероциклоалкил-С1-3 алкилена; где указанный Ci-6 алкил, Ci-б галогеналкил, С3-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-6 членный гетероциклоалкил, С3-6 циклоалкил-С1-3 алкилен, фенил-Ci_3 алкилен, 5-6 членный гетероарил-С1_3 алкилен и 4-6 членный гетероциклоалкил-С^э алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Ral, Rcl и Rdl, каждый, независимо выбраны из Н, Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; или
в ином случае, Rcl и Rdl, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Rbl выбран из Ci_6 алкила и Ci_6 галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
Rel выбран из Н, CN, Ci-6 алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкилтио, Ci-б алкил суль фонила, Ci-6 алкилкарбонила, Ci-6 алкиламино суль фонила, карбамила, Ci-6 алкилкарбамила, ди(С1-6 алкил)карбамила, аминосульфонила, Ci-б алкиламиносульфонила и ди (Ci-б алкил) амино суль фонила;
каждый Ra2, Rc2 и Rd2 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила; где указанный Ci-6 алкил, С3-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный
гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12; или
в ином случае, любой Rc2 и Rd2, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Rb2 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила и 4-7 членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый Ra3, Rc3 и Rd3 независимо выбран из Н, Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3_6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила,
4- 7 членного гетероциклоалкила, С3_6 циклоалкил-С1_4 алкилена, фенил-С1_4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1_4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1_4 алкилена; где указанный Ci_6 алкил, С3_6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-7 членный гетероциклоалкил, С3_6 циклоалкил-С1_4 алкилен, фенил-С1_4 алкилен,
5- 6 членный гетероарил-С1_4 алкилен и 4-7 членный гетероциклоалкил-С1_4 алкилен, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; или
в ином случае, любой Rc3 и Rd3, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb3 независимо выбран из Ci-б алкила, Ci-б галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-4 алкилена, фенил-С1-4 алкилена, 5-6 членного гетероарил-С1-4 алкилена и 4-7 членного гетероциклоалкил-С1-4 алкилена, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Ra4, Rc4 и Rd4, независимо выбран из Н, Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила; где указанный Ci-6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; или
в ином случае, любой Rc4 и Rd4, присоединенные к тому же атому N вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Rg;
каждый Rb4 независимо выбран из Ci-б алкила и Ci-б галогеналкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rg; и
каждый Rg независимо выбран из ОН, N02, CN, галогена, Ci-б
алкила, Ci-6 галогеналкила, Ci-6 алкокси, Ci-6 галогеналкокси,
циано-С1_3 алкила, HO-Ci_3 алкила, H2N-Ci_3 алкила, амино, Ci_6
алкиламино, ди(С1_6 алкил) амино, тио, Ci_6 алкилтио, Ci_6
алкил суль финил a, Ci_6 алкил суль фонила, карбамила, Ci_6
алкилкарбамила, ди(С1_6 алкил) карбамила, карбокси, Ci_6
алкилкарбонила, Ci_6 алкоксикарбонила, Ci_6 алкилкарбониламино, Ci_6
алкилсульфониламино, аминосульфонила, Ci_6 алкиламиносульфонила,
ди(С1_6 алкил) амино суль фонила, аминосульфониламино, Ci_6
алкиламиносульфониламино, ди(С1_6 алкил)аминосульфониламино, аминокарбониламино, Ci_6 алкиламинокарбониламино и ди(С1_6 алкил)аминокарбониламино;
при условии, что:
1) А1-А2-А3 не представляет собой Y-Y, когда один из А1, А2 или А3 представляет собой связь или Y-Y-Y; и
2) когда А3 представляет собой -Y- или -Ci-з алкилен-Y-, тогда RA представляет собой Н, Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил, где указанный Ci-6 алкил или Ci-6 галогеналкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой Н, галоген, Ci-6 алкил или Ci-б галогеналкил.
4. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой Ci-6 алкил.
3.
5. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой A2-A3-RA.
6. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой СуАЗ-RA.
7. Соединение по любому из пп. 1, 2, 5 и б или его
фармацевтически приемлемая соль, где СуАЗ представляет собой С
3-7
циклоалкил, 5-6 членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; каждый необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RA3.
8. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 5-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где СуАЗ представляет собой Сз-6 циклоалкил или 4-6 членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RA3.
9. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 5-8 или его
фармацевтически приемлемая соль, где СуАЗ представляет собой
пиперидинил, циклогексил, тетрагидропиранил, пиразолил,
пиридинил, азетидинил, циклопропил или морфолинил; каждый из
которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо
выбранными из RA3.
10. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 5-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где СуАЗ представляет собой пиперидинил, циклогексил или тетрагидропиранил; каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RA3.
11. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 5-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где СуАЗ представляет собой
или
СуАЗ-1 СуАЗ-2 СуАЗ-3
где СуАЗ-1, СуАЗ-2 и СуАЗ-3, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RA3.
12. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из метила, этила,
12.
из пп. 1-14
где каждый R11
из пп. 1-15
где каждый R11
или его независимо
или его независимо
13. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где RA представляет собой Ci-6 алкил, CN, 0Ral, NRclRdl, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, С (0) 0Ral, S(0)Rbl, S(0)NRclRdl, S(0)2Rbl или S (0) 2NRclRdl; где указанный Ci-б алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R11, при условии, что если RA присоединен к атому азота, то RA не представляет собой CN, 0Ral или NRclRdl.
14. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где RA представляет собой Ci-6 алкил, CN, 0Ral, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, C(0)0Ral и S(0)2Rbl; причем указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из R11, при условии, что если RA присоединен к атому азота, то RA не представляет собой CN или 0Ral.
15. Соединение по любому фармацевтически приемлемая соль, представляет собой 0Ra3.
16. Соединение по любому фармацевтически приемлемая соль, представляет собой ОН или 0СН3.
17. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически
приемлемая соль, где СуАЗ представляет собой пиперидинил,
циклогексил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридинил,
азетидинил, циклопропил или морфолинил; каждый из которых
необязательно замещен RA независимо выбранными из СН3, CN, ОН,
СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С(0)СН2СН3, С (0) СН (СН3) 2, С(0)СН20Н,
С (О) СН (СН3) ОН, S(0)2CH3, С(0)0СН3, C(0)N(CH3)2, C(0)NH(CH3),
С (О) N (СН2СН3) 2, С (О) NH (СН2СН3) , С (О) N (СН3) (СН2СН3) , СН2С (О) N (СН3) 2,
1-метил-2-оксопирролидин-3-ила, С (О) (циклопропила), N(CH3)2 и
С(О)(морфолин-4-ила).
18. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где СуАЗ представляет собой пиперидинил, циклогексил или тетрагидропиранил; каждый из которых
17.
необязательно замещен RA независимо выбранными из СН3, CN, ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С(0)СН2СН3, С (О) СН (СН3) 2, С(0)СН2ОН, С (О) СН (СН3) ОН, S(0)2CH3, С(0)ОСН3, C(0)N(CH3)2, C(0)NH(CH3), С (О) N (СН2СН3) 2, С (О) NH (СН2СН3) , С (О) N (СН3) (СН2СН3) и С(О)(морфолин-4-ила).
19. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически
приемлемая соль, где R1 представляет собой I
20. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически
приемлемая соль, где R1 представляет собой V
21. Соединение по любому из пп. 1-2 0 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой Н.
22. Соединение по любому из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой Н.
23. Соединение по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где Сув представляет собой С3_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода С3_ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; и при этом С3_ю циклоалкил и 4-10 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 5-10 членный гетероарил; причем 5-10 членный гетероарил имеет по меньшей мере один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно
окислены; при этом: (а) , по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода 5-10 членного гетероарила замещен оксо с образованием карбонильной группы; или (Ь) 5-10 членный гетероарил замещен галогеном, CN, N02, ORa2, SRa2, C(0)Rb2, С (О) NRc2Rd2, С (О) ORa2, ОС (О) Rb2, ОС (О) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(0)Rb2, NRc2C (О) ORa2, NRc2C (0) NRc2Rd2, NRc2S(0)Rb2, NRc2S (0) 2Rb2, NRc2S (0) 2NRc2Rd2, S(0)Rb2, S(0)NRc2Rd2, S(0)2Rb2 и S (0) 2NRc2Rd2; и причем 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB.
24. Соединение по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемая соль, где Сув представляет собой 4-10 членный гетероциклоалкил; причем по меньшей мере один образующий цикл атом углерода 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при этом 4-10 членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 5-6 членный гетероарил, имеющий, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода, замещенный оксо с образованием карбонильной группы и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем 5-6 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB.
25. Соединение по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемая соль, где Сув представляет собой
25.
О , ^- О , \. или
Сув-1 Сув-2 Сув-3 Сув-10
где Сув-1, Сув-2, Сув-3 и Сув-10, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB.
26. Соединение по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый RB независимо выбран из галогена, Ci-6 алкила, С2-б алкинила, Ci-6 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-7 членного гетероциклоалкила, CN, 0Ra2, C(0)Rb2, C(0)NRc2Rd2, C(0)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(0)Rb2 и NRc2C (0) 0Ra2; где указанный Ci_6 алкил, C2-6 алкинил, Сз-6 циклоалкил, фенил, 5-6 членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12.
27. Соединение по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил, 4-фтор-фенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, СН2(фенил), СН(СН20Н) фенил, Br, CI, CN, СН3, CHF2, СН2СН3, СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН(СН3)2, СН (СН20Н) СН2СН3, СН (СН20Н) СН3, СН2СН2ОН, СН2СН (ОН) (СН3) , 0СН3, ОСН2СН3, C(0)NH2, С(0)СН3, 2,5-дифторфенил, 3-пиридинил, 2-пиридинил, 1-метил-1Я-пиразол-4-ил, 1-метил-1Я-пиразол-3-ил, 1-метил-1Я-пиразол-5-ил, 1,4-диметил-1Я-пиразол-3-ил, 1,5-диметил-1Я-пиразол-3-ил, 2-метилтиазол-5-ил, циклогексил, 3-цианофенил, 5-метилизоксазолЗ-ил, 5-фторпиридин-З-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 3-цианофенил, CH2CN, тиазол-4-ил, б-метилпиридин-3-ил, 2-метилпиридин-З-ил, б-метилпиридин-2-ил, пиримидин-2-ил, морфолин-4-ил, циклопропил, оксазол-2-ил, СССН(ОН)(СН3) или С(О)NH(4-фтор-фенил).
28. Соединение по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил, 4-фтор-фенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 2-пиридинил, СН2 (фенил), СН (СН20Н)фенил, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, СН (СН20Н) СН2СН3, СН (СН20Н) СН3, СН2СН2ОН, 0СН3, ОСН2СН3 или С(О)NH(4-фтор-фенил).
29. Соединение по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемая соль, где Сув представляет собой
26.
W / о 0v
Сув-1 Сув-2 Сув-3
где Сув-1, Сув-2, Сув-3 и Сув-10, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо представляет собой метил, этил, изопропил, втор-бутил, 2-пиридинил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R12;
каждый R12 независимо выбран из Ci-б алкила, галогена, фенила и 0Ra4; где указанный Ci-б алкил и фенил, каждый, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы R9;
каждый Ra4 представляет собой Н или Ci-з алкил; и каждый Rgнезависимо выбран из галогена.
30. Соединение по любому из пп. 1-25 или его
фармацевтически приемлемая соль, где Сув представляет собой
0Н или НМ-%Н
•^о О
Сув-1 Сув-2 Сув-3
где Сув-1, Сув-2 и Сув-3, каждый, необязательно замещены 1,
2 или 3 группами, независимо выбранными из незамещенного фенила,
4-фтор-фенила, 3-фторфенила, 2-фторфенила, 2-пиридинила,
СН2 (фенила) , СН (СН2ОН) фенила, СН3, СН2СН3, СН (СН3) 2,
СН (СН2ОН) СН2СН3, СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН, ОСН2СН3 и ОСН3.
31. Соединение по любому из пп. 1-25 или его
фармацевтически приемлемая соль, где Сув представляет собой
где Сув-2 и Сув-3, каждый, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из незамещенного фенила, СН(СН3)2 и 2-пиридинила.
32. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, где Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc.
33. Соединение по любому из пп. 1-32 или его фармацевтически приемлемая соль, где Сус представляет собой
или
, где Rc в фенильном кольце расположен
в орто-положении по отношению к пирроло[2,1-
или его независимо
f] [1,2,4]триазиновому кольцу в Формуле I.
или
его
34. Соединение по любому из пп. 1-33 фармацевтически приемлемая соль, где каждый Rc представляет собой F, С1 или метил.
35. Соединение по любому из пп. 1-34 фармацевтически приемлемая соль, где каждый Rc представляет собой F.
36. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой
или
RA представляет собой СН3, СН2СН3, CN, ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, С(0)СН3, С (О) СН (СН3) 2, С (О) (циклопропил) , С(0)СН2СН3, С(0)СН2ОН, С (О) СН (ОН) СН3, S02CH3, С(0)ОСН3, C(0)N(CH3)2, C(0)NHCH3, С (О) N (СН2СН3) 2, С (О) N (СН3) (СН2СН3) или С (О) (морфолин-4-ил) ;
Сув представляет собой
Сув-1 Сув-2 Сув-3
где Сув-1, Сув-2 и Сув-3, каждый, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо представляет собой незамещенный фенил, 4-Г-фенил, З-Б-фенил, 2-Г-фенил, 2-пиридинил, СН2 (фенил), СН (фенил) СН2ОН, метил, этил изопропил, СН (СН2ОН) СН2СН3, СН (СН2ОН) СН3, СН2СН2ОН или ОСН2СН3;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1 группой Rc; и
Rc представляет собой F, С1 или Вг.
37. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой Ci-б алкил или С (О) NRclRdl, (2) где указанный А1 представляет собой связь А2 представляет собой связь или -Ci-з алкилен-, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Ci_6 алкил, CN, 0Ral, NRclRdl, C(0)Rbl, C(0)NRclRdl, С (0) 0Ral или S(0)2Rbl; где указанный Ci_6 алкил из RA необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11 или (3) где А1 представляет собой СуА1, А2 представляет собой связь или С(О), А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Н;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
СуА1 представляет собой С3_7 циклоалкил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
СуАЗ представляет собой С3-7 циклоалкил, б членный гетероарил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем каждый б членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; при том, что образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы; и при этом С3-7 циклоалкил, б членный гетероарил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 Ci-б алкилом;
Сув представляет собой Сз_ю циклоалкил или 4-10 членный гетероциклоалкил; причем, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода С3_ю циклоалкила и 4-10 членного гетероциклоалкила замещен оксо с образованием карбонильной группы; при этом 4-10 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; и при этом С3_ю циклоалкил и 410 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB; или
Сув представляет собой 5-10 членный гетероарил, имеющий один образующий кольцо атом углерода, который замещен оксо с образованием карбонильной группы и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем 5-10 членный гетероарил дополнительно необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из Ci-б алкила, С2-6 алкинила, CN, галогена, фенила, 5-6 членного гетероарила, С3-7 циклоалкила, 4-7 членного гетероциклоалкила, ORa2, C(0)Rb2 и С (О) NRc2Rd2; где указанный Ci-б алкил, С2-6 алкинил, фенил, 5-6 членный гетероарил, С3-7 циклоалкил и 4-7 членный гетероциклоалкил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо выбран из галогена и С1-4 алкила; каждый R11 независимо представляет собой 0Ra3 или С (О) NRc3Rd3; каждый R12 независимо выбран из галогена, Ci-б алкила, CN, фенила и 0Ra4;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci-б алкила; каждый Rbl независимо выбран из Ci-б алкила;
каждый Ra3, Rc3, Rd3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci-б алкила; и
каждый Ra2, Rb2, Rc2 и Rd2 независимо выбран из Н, Ci-б алкила и фенила; где указанный Ci-б алкил и фенил, каждый, необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12.
38. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой A1-A2-A3-RA, (1) где указанный А1, А2 и А3, каждый, представляют собой связь и RA представляет собой Ci_6 алкил или (2) где указанный А1 и А2, каждый, представляют собой связь, А3 представляет собой СуАЗ и RA представляет собой Ci_6 алкил, CN, 0Ral, C(0)Rbl, С (О) NRclRdl, C(0)ORal или S(0)2Rbl; где указанный Ci_6 алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R11;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н;
СуАЗ представляет собой С3_7 циклоалкил или 4-7 членный гетероциклоалкил; причем 4-7 членный гетероциклоалкил имеет, по меньшей мере, один образующий цикл атом углерода и 1, 2, 3 или 4 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом образующий цикл атом углерода С3-7 циклоалкила и 4-7 членного гетероциклоалкила необязательно замещен оксо с образованием карбонильной группы;
Сув представляет собой 5-6 членный гетероарил, имеющий один образующий кольцо атом углерода, который замещен оксо с образованием карбонильной группы и 1 или 2 образующих цикл гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где N и S необязательно окислены; причем 5-6 членный гетероарил
дополнительно необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из RB;
каждый RB независимо выбран из Ci-б алкила и фенила; где указанный Ci-б алкил и фенил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R12;
Сус представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Rc;
каждый Rc независимо представляет собой галоген;
каждый R11 независимо представляет собой 0Ra3;
каждый R12 независимо выбран из галогена, фенила и 0Ra4;
каждый Ral, Rcl и Rdl независимо выбран из Н и Ci-б алкила;
каждый Rbl независимо выбран из Ci-б алкила; и
каждый Ra3 и Ra4 независимо выбран из Н и Ci-б алкила.
39. Соединение по п. 1 или 2 Формулы (II):
или 40.
11а2) :
его фармацевтически приемлемая соль. Соединение по п. 1 или 2 Формулы
11 а 1) или Формулы
или 41.
Hal IIa2 его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение по п. 1 или 2 Формулы (ПЫ) или Формулы
11Ь2!
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение по п. 1 или 2 Формулы (Ilgl) или Формулы
Цд2:
Н /=У
Ilgl
или его фармацевтически приемлемая соль.
43. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что соединение выбрано из:
N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло[2,[1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1-[ (1.R) -2-гидрокси-1-фенилэтил] -2-оксо-1, 2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло[2, [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1-
[ (1.R) -2-гидрокси-1-метилэтил] -2-оксо-1, 2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло[2, [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1-
[ (1.R) -1- (гидроксиметил) пропил] -2-оксо-1, 2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-этилпирроло[2, 1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1-бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
А/- [4 - (4-Амино-7-этил пиррол о [2,1-f] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил] -1
метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N-{4-[4-Аамино-7-(цис-4-гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(транс-4-гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-кapбoкcaмидa;
N- [4-(4-Амино-7-метилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-метилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-метилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-метилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)-3-фторфенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N-[4-(4-Амино-7-этилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(4-гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(цис-4-гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(транс-4-гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- {4-[4-Амино-7-(4-гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- {4-[7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- {4-[7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- {4-[7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- {4-[7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Аамино-7-(цис-4-цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N-{4-[4-Аамино-7-(транс-4-цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(цис-4-цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(транс-4-цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1, 2
дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- {4-[4-Амино-7-(цис-4-цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(транс-4-цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(цис-4-цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(транс-4-цианоциклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2, 1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2, 1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)-3-фторфенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
Метил-4-[4-амино-5-(4-{[(2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-ил )карбонил]амино}фенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
Метил-4-{4-амино-5-[4-({[1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]карбонил}амино)фенил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил}пиперидин-1-карбоксилата;
Метил-4-[4-амино-5-(2-фтор-4-{[(2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)карбонил]амино}фенил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
Метил-4-{4-амино-5-[2-фтор-4-({[1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]карбонил}амино)фенил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-7-ил}пиперидин-1-карбоксилата;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}фенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
f] [1,2,4]триазин-5-ил}фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-{1-[(диметиламино)карбонил]пиперидин-4-ил}пирроло[2, 1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-{1-[(диметиламино)карбонил]пиперидин-4-ил}пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-{1-[(диметиламино)карбонил]пиперидин-4-ил}пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-{1-[(диметиламино)карбонил]пиперидин-4-ил}пирроло[2, 1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)-3-фторфенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}фенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
W- (4-{4-Амино-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
W- (4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}фенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(1-{[этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(1-{[этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(1-{[этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2, 1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}фенил)-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,б,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида; и
W- (4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2, 5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемой соли.
44. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что соединение выбрано из:
N- {4-[4-Амино-7-(цис-4-гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- {4-[4-Амино-7-(транс-4-гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- {4-[4-Амино-7-(4-гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- {4-[4-Амино-7-(4-гидроксициклогексил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- {4-[7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксо-1-фенил-1, 2
дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- {4-[7-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-4-аминопирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-пиперидин-4-илпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)-3-фторфенил]-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- [4-(4-Амино-7-{1-[(диметиламино)карбонил]пиперидин-4-ил}пирроло[2, 1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)-3-фторфенил]-1-(4-фторфенил)-
2- оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-.f] [1,2,4]триазин-5-ил}-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
А/- {4-[4-Амино-7-(1-{ [этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- {4-[4-Амино-7-(1-{ [этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида;
N- {4-[4-Амино-7-(1-{ [этил(метил)амино]карбонил}пиперидин-4-ил)пирроло[2, 1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]-3-фторфенил}-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида;
N- (4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}фенил)-1-(4-фторфенил)-2, 5-диоксо-1, 2, 5, б, 7, 8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида; и
W- (4-{4-Амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил}-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемой соли.
45. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что соединение выбрано из:
N- (4-(4-Амино-7-(1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-
3- фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-(этил(метил)карбамоил)пиперидин-4
ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-(4-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-(этил(метил)карбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-(4-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-этил-З-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил)пирроло[1, 2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-этил-З-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-(этил(метил)карбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1, 2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-(2-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-(3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-этил-З-(3-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-этил-З-(3-фторфенил)-2, 4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида; и
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида,•
или его фармацевтически приемлемой соли.
46. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение выбрано из:
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)-3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2--f] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -3- (2, 5-дифторфенил) -1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)-3-метилфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2--f] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -1-изопропил-2, 4-диоксо-З- (пиридин-
3- ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
(R)-N- (4-(4-Амино-7-(1-(2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-этил-З-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил) пирроло [1,2-г~] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -1- (2-гидроксипропил)-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-
4- ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N-(4-(4-АМИНО-7-(1-(1-метил-2-оксопирролидин-3-ил)пиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
Л/- (4 - (4-Амино-7- (1-изобутирилпиперидин-4-ил) пирроло [1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
Л/- (4 - (4-Амино-7- (1,3, 5-триметил-1Я-пиразол-4-ил) пирроло [ 1, 2-х"] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -3- (3-фторфенил) -1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5
карбоксамида;
N- (4-(4-амино-7-(б-(диметилкарбамоил)-4-метилпиридин-З-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
4-АМИНО-5-(4-(3-(3-фторфенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)фенил)-N,N-диметилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоксамида;
N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-З-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-З-(1-метил-1Я-пиразол-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-З-(2-метилтиазол-5-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-циклогексил-1-изопропил-2, 4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-(3-цианофенил)-1-изопропил-2, 4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-З-(5-метилизоксазол-З-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
Л/- (4 - (4-Амино-7- (4 - (диметиламино) циклогексил) пирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N-(4-(4-АМИНО-7-(1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(морфолинометил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-2-изопропил-З,5-диоксо-4-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-б-карбоксамида;
N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-б-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-5-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f ] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5 ' -фтор-1-изопропил-2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-[3,3'-бипиридин]-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-(3-цианофенил)-1-изопропил-б-метил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-б-бром-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил) пирроло [1,2-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -4-метокси-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло [1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-1-(5-фторпиридин-З-ил)-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-(цианометил)-5'-фтор-б-метил-2-оксо-2Я-[1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5'-фтор-б-метил-2-оксо-5-(тиазол-4-ил)-2Н- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-б-оксо-1-фенил-1,б-дигидро-[2,2'-бипиридин]-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)- б'-метил-б-оксо-1-фенил-1, б-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-3-метил-б-оксо-1-фенил-1,б-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамида;
N-{4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-б-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- {4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-б-метил-2-оксо-1-фенил-5-пиримидин-2-ил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- {4-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-б-метил-2-оксо-1-фенил-5-пиримидин-2-ил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
N- {4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-б-метил-5-морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f ] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) - 5-циано - б-метил-2 -оксо-1 - фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
Л/3- (4 - (4-Амино-7- (1-изобутирилпиперидин-4-ил) пирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамида;
5-Ацетил-Л/- (4- (4-амино-7- (1-изобутирилпиперидин-4-ил) пирроло [1,2-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) - б-метил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N-(4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-(5-фторпиридин-З-ил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-7,7-диметил-2,5-диоксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-(5-фторпиридин-З-ил)-6,6-диметил-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксамида;
Л/- { 4 - [ 4-Амино-7- (1-изобутирилпиперидин-4-ил) пирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-б-оксо-1-фенил-2-пиридин-3-ил-1,б-дигидропиримидин-5-карбоксамида;
N- {4-[4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил]фенил}-б-циклопропил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксамида;
f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-циклопропил-б-метил-5-(оксазол-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамида; и (S) -Л/- (4 - (4-Амино-7- (1-изобутирилпиперидин-4-ил) пирроло [2,1-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5- (З-гидроксибут-1-ин-1-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
или его фармацвтически приемлемой соли.
47. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что соединение выбрано из:
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5'-фтор-5,б-диметил-2-оксо-2Я-[1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-(цианометил)-б-метил-2-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-5-ил)-2-оксо-2Я- [1,2'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-хлор-б-метил-2-оксо-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-3-ил)-2-оксо-2Я- [1,2'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(оксазол-2-ил)-2-оксо-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-(дифторметил)- б-метил-2-оксо-2Я-[1,2'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-4-оксо-5-(пиридин-Зил) -1,4-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-(5-фторпиридин-З-ил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-б-метил-2-оксо-2Я-[1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-хлор-б-метил-2-оксо-2Н-[1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1--f] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -5, б-диметил-2-оксо-2Я- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1--f] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) - б-метил-5- (1-метил-1 Я-пиразол-4-ил)-2-оксо-2Я- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-5-ил)-2-оксо-2Я- [1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-б-метил-5-(1-метил-1Я-пиразол-3-ил) -2-оксо-2Я-[1,3'-бипиридин]-3-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-5-бром-б-(метоксиметил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1--f] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) - 5-циано -б- (этоксиметил) -2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -3- (1, 4-диметил-1Я-пиразол-3-ил) -1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
Л/- (4 - (4-Амино-7- (1-изобутирилпиперидин-4-ил) пирроло [2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-циклопропил-2,4-диоксо-З-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -1-циклопропил-2, 4-диоксо-З-(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1'-циклопропил-2'-метил-4'-оксо-1',4'-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5'-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1--f] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -1-циклопропил-2, 2 ' -диметил-4-оксо-1,4-дигидро-[3,3'-бипиридин]-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-2,4-диоксо-З-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2--f] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -1-циклопропил-2, 4-диоксо-З-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f-] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -3- (5-фторпиридин-2-ил) -1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-изопропил-4-оксо-5-(пиридин-2-ил)-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамида;
Л/- (4 - (4-Амино-7- (1-изобутирилпиперидин-4-ил) пирроло [1,2-f] [1,2,4]триазин-5-ил)фенил)-1-циклопропил-б-метил-4-оксо-5-(пиридин-3-ил)-1,4-дигидропиридин-З-карбоксамида;
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2--f] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -3- (1, 5-диметил-1Я-пиразол-3-ил) -1-изопропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида; и
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2--f] [1,2,4] триазин-5-ил) фенил) -1-изопропил-З- ( б-метилпиридин-2-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемой соли.
48. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-4 7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
49. Способ ингибирования ТАМ-киназы, включающий: приведение в контакт ТАМ-киназы с соединением по любому из пп. 1-4 7 или его фармацевтически приемлемой солью.
48.
50. Способ ингибирования AXL и MER-киназы, включающий: приведение в контакт AXL и MER-киназы с соединением по любому из пп. 1-4 7 или его фармацевтически приемлемой солью.
51. Способ лечения рака у пациента, включающий: введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-4 7 или его фармацевтически приемлемой соли.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что рак выбран из гепатоцеллюлярного рака, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака шейки матки, колоректального рака, рака эндометрия, рака желудка, рака головы и шеи, рака почки, рака печени, рака легких, рака яичников, рака предстательной железы, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака кожи, лейкоза, множественной миеломы, хронической лимфоцитарной лимфомы, лейкоза Т-клеток взрослых, лимфомы В-клеток, острого миелолейкоза, ходжкинской или неходжкинской лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, волосатоклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, глиобластомы, меланомы и рабдомиосаркомы.
53. Способ по п. 51, отличающийся тем, что рак представляет собой рак легких, рак предстательной железы, рак толстой кишки, рак молочной железы, меланому, карциному почек, множественную миелому, рак желудка или рабдомиосаркому.
По доверенности
(19)
(19)
(19)
(19)
(19)
110
110
110
110
144
144
144
144
148
148
148
148
148
148
148
148
158
158
158
158
164
164
164
164
164
164
164
164
177
177
177
177
177
177
178
178
184
184
184
184
184
184
195
195
195
195
195
195
195
195
199
199
199
199
206
206
206
206
216
216
216
216
216
216
217
217
224
224
224
224
232
232
232
232
236
236
236
236
236
236
242
242
242
242
243
243
243
243
245
244
219
245
244
219
245
244
219
247
247
247
247
247
247
256
256
256
256
256
256
256
256
256
256
257
257
257
257
271
271
271
271
272
272
272
272
310
310
310
310
333
333
333
333
344
344
344
344
358
358
361
361
Збб
Збб
367
367
387
390
390
392
392
392
392
393
393
393
393
393
393
393
393
393
393
396
395
N- (4-{4-Амино-7-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]пирроло[2,1-
398
398
402
401
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-
404
404
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-
N- (4-(4-Амино-7-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)пирроло[2,1-
405
405
