(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к замещенным конденсированным пентациклическим производным бензимидазола и его аналогам, которые являются активными модуляторами активности TNF α человека и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения и онкологические нарушения.
Евразийское (21) 201892153 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.03.31
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) C07D 487/18 (2006.01) A61K31/428 (2006.01) A61K31/4188 (2006.01)
(54) КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF
(31) 16163571.9
(32) 2016.04.01
(33) EP
(86) PCT/EP2017/057765
(87) WO 2017/167993 2017.10.05
(71) Заявитель:
ЮСБ БАЙОФАРМА СПРЛ (BE); САНОФИ (FR)
(72) Изобретатель:
Делиньи Микаэль Луи Робер (BE), Хер Яг Паул (GB)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к замещенным конденсированным пентациклическим производным бензимидазола и его аналогам, которые являются активными модуляторами активности TNFa человека и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенератив-ные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения и онкологические нарушения.
132710
КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF
Настоящее изобретение относится к классу конденсированных пентациклических производных имидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным конденсированным пентациклическим производным бензимидазола
10 и его аналогам. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFa и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности, для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических
15 нарушений, офтальмологических нарушений и онкологических нарушений.
TNFa является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF,
20 является образование тримерных комплексов, которые связываются с
конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFa существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.
25 В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие
модулирование активности TNFa. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования
30 связывания TNFa человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFa включают антитела к TNFa и растворимые белки слияния рецептора TNFa. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFa включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира(r)) и голимумаб
(симпони(r)), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде(r)), и
пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия(r)).
Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFa
является этанерцепт (энбрел(r)).
5 Представители надсемейства TNF, включая сам TNFa, участвуют в
различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; HF.S. Carneiro et al, J. Sexual
10 Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, которые являются активными модуляторами активности TNFa человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и
15 нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения и онкологические нарушения.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при
20 разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения,
25 предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для
присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.
30 В WO2013/186229, WO2014/009295 и WO2014/009296 описаны
конденсированные бициклические производные имидазола, которые являются модуляторами передачи сигнала TNFa.
В WO2015/086525 и WO2015/086526 описаны конденсированные трициклические производные имидазола, которые являются модуляторами передачи сигнала TNFa.
В находящейся одновременно на рассмотрении заявке на международный патент РСТ/ЕР 2015/072868, опубликованной 7 апреля 2016 г., как WO2016/050975, описаны конденсированные пентациклические производные имидазола, которые являются модуляторами передачи сигнала TNFa.
Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс конденсированных пентациклических производных имидазола, как предлагаемый в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли:
(I)
в которой
А обозначает N или C-R6;
В обозначает N или C-R ; и
D обозначает N или C-R , при условии, что по меньшей мере один из А, В и D обозначает N;
-X-Q- обозначает -О-, -О-С(О)-, -С(0)-0-, -0-C(=CH-CN)-, -S-, -SO-, -S02-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -CO-N(Rf)-, -N(Rf)-S02-, -S02-N(Rf)-, -S(0)(NRf)-, -N(Rf)-C(S)-, -N=S(0)(CH3)-, -0-C(=CH2)- или -S(=N-CN)-; или -X-Q- обозначает -CH2-CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -S02-CH2-, -CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, -N(Rg)-CH2-, -CH2-N(Rg)-, -S(0)(NRf)-CH2- или -CH2-S(0)(NRf)-, где любая
из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; Z обозначает метилен;
(Еа) (ЕЬ) (Ее)
в которых знак звездочки (*) обозначает положение присоединения Е к
остальной части молекулы;
R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил,
трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -S02Ra, -NRbRc, -NRcCORd,
-NRcC02Rd, -NHCONRbRc, -NRcS02Re, -CORd, -C02Rd, -CONRbRc, -S02NRbRc be 1
или -S(0)(N-R )R ; или R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, C4-C7-циклоалкенил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, гетероарил(С1-Сб)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил-арил-, (Сз-С7)гетероциклоалкенил-арил-, (Сз-С7)циклоалкил-гетероарил-, (Сз-С7)циклоалкил-(С1-Сб)алкил-гетероарил-, (С4-С7)циклоалкенил-гетероарил-, (С4-Сд)бициклоалкил-гетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкил-гетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил-гетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С4-С9)-гетеробициклоалкил-гетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкил-гетероарил-, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
R2 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -OR ; или R обозначает Ci-Сб-алкил или гетероарил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
R3 и R4 независимо обозначают водород, галоген или трифторметил; или Ci-Сб-алкил, который необязательно может содержать один или более заместителей;
R5 обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, -ORA или Ci-Сб-алкилсульфонил; или R5 обозначает Ci-Сб-алкил, который необязательно может содержать один или более заместителей;
6 7 8
5 R,R HR независимо обозначают водород, галоген, трифторметил, С i-Сб-
алкил или Ci-Сб-алкоксигруппу;
R обозначает водород или Ci-Сб-алкил;
RA обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, где любая из этих
10 групп необязательно может содержать один или более заместителей; b с
R и R независимо обозначают водород или трифторметил; или Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-циклоалкил(С1-Сб)алкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, где любая из этих групп необязательно 15 может содержать один или более заместителей; или
RB и RC вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают гетероциклический фрагмент, выбранный из группы, включающей азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, 20 тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил и (диоксо)тиазинан-4-ил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
RD обозначает водород; или RD обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, 25 арил, Сз-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
RE обозначает Ci-Сб-алкил, арил или гетероарил, где любая из этих групп
необязательно может содержать один или более заместителей;
f f R обозначает водород; или R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил
30 или Сз-С7-гетероциклоалкил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и
Rs обозначает водород, -S02RA, -COR или -CO2R ; или Rs обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), 5 определенному выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенному выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для 10 которых показано введение модулятора функции TNFa.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенному выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или 15 нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), определенному выше, или его N-оксида, или его фармацевтически 20 приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения
формулы (I), определенного выше, или его N-оксида, или его фармацевтически
25 приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного
для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного
нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или
ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического
нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.
30 Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или
предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком,
соединения формулы (I), определенного выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, 5 неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или
ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенного выше, или его N-оксида, или его
10 фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или
15 содержат один или два заместителя.
В объем настоящего изобретения входят соли соединений формулы (I), приведенной выше. Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны являться фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически
20 приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I),
25 приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями или с водой.
В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы соединений формулы (I), приведенной выше. Технический термин "совместный кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные
30 компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном
стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его
физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012).
Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, 5 предлагаемых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью Ci-Сб-алкильные группы, например, С^-Сф-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Подходящие алкильные группы включают метил, этил, н-
10 пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-
диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как "Ci-Сб-алкоксигруппа", "Ci-Сб-алкилтиогруппа", "Ci-Сб-алкилсульфонил" и "Ci-Сб-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.
Термин "Сз-С7-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении
15 означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие Сз-С7-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
20 Термин "С4-С7-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении
означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие С4-С7-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
25 Термин "С4-С9-бициклоалкил" при использовании в настоящем
изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода. Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.
30 Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает
одновалентные карбоциклические ароматические группы, образованные из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных
ароматических колец. Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительным является фенил.
Подходящие арил(С1-Сб)алкильные группы включают бензил, фенилэтил,
фенилпропил и нафтилметил.
5 Термин "Сз-С7-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем
изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают 10 оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил,
дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, диоксанил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,415 тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло-[2,3-а]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил.
Термин "Сз-С7-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем
изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные
20 моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей
мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать
их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие
гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, имидазолинил,
дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
25 Термин "С4-С9-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем
изобретении соответствует С4-С9-бициклоалкилу, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-30 5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]-гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил,
8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-
диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-
азабицикло[3.3.1]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло-[3.3.1]нонанил и 3,9-
диазабицикло[4.2.1]нонанил.
5 Термин "С4-С9-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем
изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, в которых два цикла соединены общим атомом. Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 510 азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро-[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает 15 одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 атомов, образованные из одного кольца или множества конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, 20 дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-Ь][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-Ь]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пирроло[3,4-Ь]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-с1]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,725 тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную,
изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-Ь]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-Ь]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, 30 оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]-пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную,
пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.
Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает
атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.
5 Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество
асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что 10 настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде 15 таутомеров, например, таутомеров кетон (СН2С=0) <-^енол (СН=СНОН) или
таутомеров амид (МНС=0) <-^-гидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Следует понимать, что 2-оксо-(1Н)-пиридинил является таутомером 220 гидроксипиридинила и 2-оксо-(1Н)-пиримидинил является таутомером 2-гидроксипиримидинила.
Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, 25 встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп
(изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в
1 2
настоящем изобретении, может содержаться в виде атома Н, Н (дейтерий) или з 1
Н (тритий), предпочтительно в виде Н. Аналогичным образом, например, 30 каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде
12" 13" 14" 12"
атома С, С или С, предпочтительно в виде С.
Предпочтительный подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IA) или их N-оксидами, или их фармацевтически приемлемыми солями:
R12
Е 1 ""X
R'-f>
А=В
(IA)
5 12
5 в которой А, В, D, -X-Q-, Z, Е, R и R являются такими, как определено
выше.
В первом варианте осуществления А обозначает N. Во втором варианте осуществления А обозначает C-R6.
В первом варианте осуществления В обозначает N. Во втором варианте
10 осуществления В обозначает C-R .
В первом варианте осуществления D обозначает N. Во втором варианте
осуществления D обозначает C-R .
Обычно по меньшей мере один из А, В и D обозначает N. Предпочтительно, если один или два из А, В и D обозначают N. В одном варианте осуществления 15 один из А, В и D обозначает N. В другом варианте осуществления два из А, В и D обозначают N.
В первом варианте осуществления А, В и D все обозначают N. Во втором
варианте осуществления А и В оба обозначают N и D обозначает C-R . В
третьем варианте осуществления А и D оба обозначают N и В обозначает C-R .
20 В четвертом варианте осуществления А обозначает N, В обозначает C-R и D
обозначает C-R8. В пятом варианте осуществления А обозначает C-R6 и В и D
оба обозначают N. В шестом варианте осуществления А обозначает C-R6, В
обозначает N и D обозначает C-R . В седьмом варианте осуществления А обозначает C-R6, В обозначает C-R7 и D обозначает N.
В первом варианте осуществления -X-Q- обозначает -О-. Во втором варианте осуществления -X-Q- обозначает -О-С(О)-. В третьем варианте осуществления -X-Q- обозначает -С(0)-0-. В четвертом варианте осуществления -X-Q- обозначает -0-C(=CH-CN)-. В пятом варианте осуществления -X-Q-5 обозначает -S-. В шестом варианте осуществления -X-Q- обозначает -SO-. В седьмом варианте осуществления -X-Q- обозначает -SO2-. В восьмом варианте
осуществления -X-Q- обозначает -N(RS)-. В девятом варианте осуществления -X-
Q- обозначает -N(R )-СО-. В десятом варианте осуществления -X-Q- обозначает
f f -CO-N(R )-. В одиннадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает -N(R )-
10 SO2-. В двенадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает -SC> 2-N(R)-. В
тринадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает -S(0)(NR )-. В четырнадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -СН2-СН2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -СН2-СН2-. В пятнадцатом варианте осуществления -X-Q-
15 обозначает необязательно замещенный -О-СН2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -О-СН2-. В шестнадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -СН2-О-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -СН2-О-. В семнадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно
20 замещенный -S-CH2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q-обозначает -S-CH2-. В восемнадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -SO-CH2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -SO-CH2-. В девятнадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -SO2-CH2-. В одном
25 воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -SO2-CH2-. В двадцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -CH2-S-. В одном воплощении этого варианта осуществления X-Q-обозначает -CH2-S-. В двадцать первом варианте осуществления -X-Q-обозначает необязательно замещенный -CH2-SO-. В одном воплощении этого
30 варианта осуществления -X-Q- обозначает -CH2-SO-. В двадцать втором
варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -CH2-SO2-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -СН2-SO2-. В двадцать третьем варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -N(RS)-CH2-. В одном воплощении этого варианта 5 осуществления -X-Q- обозначает -N(RS)-CH2-. В двадцать четвертом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -CH2-N(Rg)-. В одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -CH2-N(RS)-.
В двадцать пятом варианте осуществления -X-Q- обозначает необязательно
замещенный -S(0)(NR )-СН2-. В одном воплощении этого варианта
10 осуществления -X-Q- обозначает -S(0)(NR )-СН2-. В двадцать шестом варианте
осуществления -X-Q- обозначает необязательно замещенный -CH2-S(0)(NR )-. В
одном воплощении этого варианта осуществления -X-Q- обозначает -СН2-
S(0)(NR )-. В двадцать седьмом варианте осуществления -X-Q- обозначает
-N(R )-C(S)-. В двадцать восьмом варианте осуществления -X-Q- обозначает 15 -N=S(0)(CH3)-. В двадцать девятом варианте осуществления -X-Q- обозначает -0-С(=СН2)-. В тридцатом варианте осуществления -X-Q- обозначает -S(=N-CN)-.
Типичные примеры необязательных заместителей для -X-Q- включают галоген, Ci-Сб-алкил, гидрокси(С1-Сб)алкил, трифторметил, Сг-Сб-20 алкилкарбонил, карбоксигруппу и Сг-Сб-алкоксикарбонил.
Типичные примеры конкретных заместителей для -X-Q- включают фтор, метил, дейтерированный метил, гидроксиметил, гидроксиизопропил, трифторметил, ацетил, карбоксигруппу и этоксикарбонил.
Обычно -X-Q- обозначает -О-, -О-С(О)-, -0-C(=CH-CN)-, -S-, -SO-, -S02-, 25 -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -N(Rf)-S02-, -N(Rf)-C(S)-, -N=S(0)(CH3)-, -0-C(=CH2)- или -S(=N-CN)-; или -X-Q- обозначает -0-CH2-, -CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-S02- или -N(RS)-CH2-, любая из этих групп необязательно может являться замещенной. Предпочтительно, если -X-Q- обозначает -N(RS)- или -N(Rf)-CO-. Обычно Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую 30 систему формулы (Еа) или (ЕЬ).
В первом варианте осуществления Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему формулы (Еа).
Во втором варианте осуществления Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему формулы (ЕЬ).
В третьем варианте осуществления Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему формулы (Ее).
Предпочтительные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения формулы (IB), (1С) и (ID) и их N-оксиды, и их фармацевтически приемлемые соли:
в которой А, В, D, -X-Q-, Z, R,R,R,R,R HR ЯВЛЯЮТСЯ такими, как определено выше.
Предпочтительные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения формул (IB) и (1С), определенных выше.
Предпочтительный подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IB), определенной выше.
Обычно R1 обозначает водород, галоген или цианогруппу; или R1 обозначает арил, Сз-С7-гетероциклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, гетероариларил-, (Сз-С7)циклоалкил-гетероарил-, (С4-С9)
бициклоалкил-гетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкил-гетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкил-гетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкил-гетероарил-, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
5 Обычно R1 обозначает галоген; или R1 обозначает Сз-С7-гетероциклоалкил,
гетероарил, (Сз-С7)циклоалкил-гетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкил-гетероарил- или (С4-С9)гетеробициклоалкил-гетероарил-, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Предпочтительно, если R1 обозначает галоген; или R1 обозначает 10 гетероарил, эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Более предпочтительно, если R1 обозначает гетероарил, эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В первом варианте осуществления R1 обозначает водород.
15 Во втором варианте осуществления R1 обозначает галоген. В одном
воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает хлор.
В третьем варианте осуществления R1 обозначает цианогруппу.
В четвертом варианте осуществления R1 обозначает необязательно 20 замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный фенил.
В пятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
Сз-С7-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1
обозначает необязательно замещенный азетидинил.
25 В шестом варианте осуществления R1 обозначает необязательно
замещенный (Сз-С7)гетероциклоалкенил. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 1,2-дигидропиридинил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 1,2-дигидропиримидинил.
- 17В седьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиридинил. В другом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 5 пиримидинил.
В восьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил-арил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный имидазолилфенил-. В девятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно
10 замещенный (Сз-С7)циклоалкил-гетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно
15 замещенный циклобутилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопентил-пиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
20 циклопропилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта
осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклобутил-пиримидинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно
25 замещенный циклогексилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.
В десятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (Сф-С^бициклоалкил-гетероарил-.
В одиннадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (Сз-С7)гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает замещенный азетидинилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно 5 замещенный пирролидинилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранил-пиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно
10 замещенный пиперазинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинил-пиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно
15 замещенный диазепанилпиридинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанил-пиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает
20 необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает замещенный тетрагидротиенилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинил-пиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1
25 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диоксанилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого
30 варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
пиперазинилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинил-пиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В 5 двадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанил-
10 пиримидинил-. В двадцать третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно
15 замещенный пиперидинилпиразинил-.
В двенадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (Сф-С^гетеробициклоалкил-гетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил)пиримидинил-. Во втором воплощении этого
20 варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (З-окса-8-
азабицикло-[3.2.1]октанил)пиримидинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (3,6-диазабицикло-[3.2.2]нонанил)пиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (3,7-диокса-9-
25 азабицикло[3.3.1]нонанил)пиримидинил-.
В тринадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (Сф-С^спирогетероциклоалкил-гетероарил-.
Обычно R1 обозначает фтор, хлор или цианогруппу; или R1 обозначает фенил, азетидинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, пиразолил,
30 пиридинил, пиримидинил, имидазолилфенил, циклопропилпиридинил,
циклобутилпиридинил, циклобутилпиримидинил, циклогексилпиримидинил,
азетидинилпиразолил, оксетанилпиридинил, азетидинилпиридинил, пирролидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, тетрагидротиенил-пиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, 5 диоксанилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, (2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанил)пиримидинил, (3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил)пиримидинил, (3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил)пиримидинил или (3,7-диокса-9-азабицикло-[3.3.1]нонанил)пиримидинил, где любая из этих групп необязательно может
10 содержать один или более заместителей.
Чаще R1 обозначает фтор или хлор; или R1 обозначает пиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, оксетанилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинил -пиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, диоксанилпиримидинил или
15 морфолинилпиримидинил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Еще чаще R1 обозначает фтор; или R1 обозначает пиримидинил, который необязательно может содержать один или более заместителей.
Например, R1 обозначает пиримидинил, который необязательно может
20 содержать один или более заместителей.
Типичные примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С1-Сб)алкил, цианогруппу, циано(С1-Сб)алкил, нитро(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкил, фосфат(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкилфосфат(С1-Сб)алкил,
25 фосфат(С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил, сульфат(С1-Сб)алкил, дифторметил,
трифторметил, трифторэтил, Сг-Сб-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил, трифторэтоксигруппу, карбокси(Сз-С7)циклоалкилоксигруппу, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфонил, (С1-Сб)алкилсульфонил(С1-Сб)алкил,
30 оксогруппу, аминогруппу, амино(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)алкиламино(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкокси(С1-
Сб)алкиламиногруппу, М-[(С1-Сб)алкил]-М-[гидрокси(С1-Сб)алкил]аминогруппу, (С2-Сб)алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, (С2-Сб)алкоксикарбониламино(С1-Сб)-алкил, Ci-Сб-алкилсульфиниламиногруппу, Ci-Сб-алкилсульфонил-аминогруппу, М-[(С1-Сб)алкил]-М-[(С1-Сб)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С1-Сб)-5 алкилсульфонил]аминогруппу, (С1-Сб)алкилсульфониламино(С1-Сб)-алкил, N-[(С1-Сб)алкил]-М-[карбокси(С1-Сб)алкил]аминогруппу, карбокси(Сз-С7)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(Сз-С7)циклоалкил(С1-Сб)алкиламиногруппу, иминогруппу, формил, Сг-Сб-алкилкарбонил, (С2-Сб)алкилкарбонилокси(С1-Сб)-алкил, карбоксигруппу, карбокси(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбонил, Сг-Сб-
10 алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, морфолинил(С1-Сб)-алкоксикарбонил, Сг-Сб-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, аминосульфонил, (Ci-Сб)-алкилсульфоксиминил и [(С1-Сб)алкил][М-(С1-Сб)алкил]сульфоксиминил.
Иллюстративные примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей
15 галоген, цианогруппу, Ci-Сб-алкил, дифторметил, гидрокси(С1-Сб)алкил, оксогруппу, аминогруппу и амино(С1-Сб)алкил.
Конкретные примеры необязательных заместителей для R1 включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из гидрокси(С1-Сб)алкила и амино(С1-Сб)алкила.
20 Типичные примеры конкретных заместителей для R1 включают один, два
или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, цианоизопропил, нитрометил, метил, этил, изопропил, изопропилметил, фосфатизопропил, этилфосфатизопропил, фосфатметоксиизопропил, сульфатизопропил,
25 дифторметил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу,
гидроксиметил, гидроксиизопропил,гидроксиизобутил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, метоксиизопропил, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу,
30 аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу,
диметиламиноизопропил, метоксиэтиламиногруппу, ^(гидроксиэтил)-!4"!-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, ацетиламиноизопропил, метоксикарбониламиноизопропил, (трет-бутоксикарбонил)аминоизопропил, (трет-бутил)сульфиниламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, (трет-5 бутил)сульфониламиногруппу, ТЧ-метил-1М-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, метилсульфониламиноизопропил, N-(карбоксиэтил)-1Ч-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, иминогруппу, формил, ацетил, (трет-бутил)карбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, 10 карбоксиэтил, метоксикарбонил,этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метилХТЧ-метил)-сульфоксиминил.
15 Иллюстративные примеры конкретных заместителей для R1 включают
один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, цианогруппу, метил, дифторметил, гидроксиизопропил, оксогруппу, аминогруппу и аминоизопропил.
Подходящие примеры конкретных заместителей для R1 включают один, два
20 или три заместителя, независимо выбранных из гидроксиизопропила и аминоизопропил а.
В предпочтительном варианте осуществления R1 замещен гидрокси(С1-Сб)алкилом. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен гидроксиизопропилом, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-илом.
25 Иллюстративные значения R1 включают фтор, хлор, цианогруппу,
(метил)(метилтио)фенил, метилсульфонилфенил, (метил)(метилсульфонил) -фенил, метилсульфоксиминилфенил, (гидроксиизопропил)азетидинил, метилпиразолил, гидроксиизопропилпиридинил, (гидроксиизопропил)(метил)-пиридинил, метоксипиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил,
30 цианооизопропилпиримидинил, фосфатизопропилпиримидинил,
сульфатизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, (гидроксиизопропил)(метил)пиримидинил, (диметил)(гидроксиизопропил)
пиримидинил, (дифторметил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, (гидроксиизопропил)(трифторметил)пиримидинил, гидроксиизобутил-пиримидинил, метоксиизопропилпиримидинил, оксопиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, (диметиламино)изопропилпир имидинил, 5 ацетиламиноизопропилпиримидинил, (метоксикарбонил)аминоизопропил-пиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)аминоизопропилпиримидинил, (метилсульфонил)аминоизопропилпиримидинил, метилсульфоксиминил-пиридинил, (диметил)имидазолилфенил, матилсульфонилциклопропил-пиридинил, аминоциклобутилпиридинил, (трет-бутил)сульфиниламино-
10 циклобутилпиридинил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил,
аминоциклобутилпиримидинил, (амино)(циано)циклобутилпиримидинил, (амино)(дифторметил)циклобутилпиримидинил, аминоциклопентил-пиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, (дигидрокси) -(метил)циклогексилпиримидинил, (амино)(дифтор)циклогексилпиримидинил,
15 (метилсульфонил)азетидинилпиразолил, аминооксетанилпиридинил, (трет-бутил)сульфиниламинооксетанилпиридинил, (трет-бутил)сульфониламино-оксетанилпиридинил, пирролидинилпиридинил, (гидрокси)пирролидинил-пиридинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)пирролидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, (метилсульфонил)пиперазинилпиридинил,
20 (гидрокси)оксетанилпиримидинил, (амино)оксетанилпиримидинил,
(дифтор)азетидинилпиримидинил, (циано)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)-азетидинилпиримидинил, [(гидрокси)(трифторметил)азетидинил](метил)-пиримидинил, (гидроксиизопропил)(тетрагидрофуранил)пиримидинил,
25 аминотетрагидрофуранилпиримидинил, (гидрокси)тетрагидротиенил-
пиримидинил, (гидрокси)(оксо)тетрагидротиенилпиримидинил, (гидрокси)-(диоксо)тетрагидротиенилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, метилпирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, аминотетрагидропиранилпиримидинил, (амино)(диметил)диоксанил-
30 пиримидинил, (гидроксиизопропил)пиперидинилпиримидинил,
(аминоизопропил)пиперидинилпиримидинил, (оксо)пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, метилморфолинилпиримидинил, аминоморфолинил-пиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, (оксо)тиоморфолинил
пиримидинил, (диоксо)тиоморфолинилпиримидинил, (амино)(диоксо)-тиоморфолинилпиримидинил, (оксо)диазепанилпиримидинил, гидроксиизопропил-(3-азабицикло[3.1.0]гексанил)пиримидинил, (2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил)пиримидинил, (3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил)-5 пиримидинил, (оксо)(3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил)пиримидинил и (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонанил)пиримидинил.
Типичные значения R1 включают фтор, хлор, гидроксиизопропил-пиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, аминоциклобутилпиримидинил, (амино)(циано)циклобутилпиримидинил, (амино)(дифторметил)циклобутил-
10 пиримидинил, аминоциклопентилпиримидинил, (амино)(дифтор)циклогексил-пиримидинил, (амино)оксетанилпиримидинил, аминотетрагидрофуранил-пиримидинил, пирролидинилпиримидинил, метилпирролидинилпиримидинил, аминотетрагидропиранилпиримидинил, (амино)(диметил)диоксанил-пиримидинил, (гидроксиизопропил)пиперидинилпиримидинил,
15 (аминоизопропил)пиперидинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, метилморфолинилпиримидинил, аминоморфолинилпиримидинил, (диоксо)тиоморфолинилпиримидинил, (амино)(диоксо)тиоморфолинил-пиримидинил и гидроксиизопропил-(3-азабицикло[3.1.0]гексанил)пиримидинил. Выбранные значения R1 включают фтор и гидроксиизопропилпиримидинил.
20 В предпочтительном варианте осуществления R1 обозначает
гидроксиизопропилпиримидинил, предпочтительно 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил.
Обычно R обозначает водород, галоген, трифторметил,
а 2
трифторметоксигруппу или -OR ; или R обозначает Ci-Сб-алкил или 25 гетероарил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
2 2
Обычно R обозначает водород или галоген; или R обозначает гетероарил, эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
2 2
30 Например, R обозначает галоген; или R обозначает гетероарил, который
необязательно может содержать один или более заместителей.
Предпочтительно, если R обозначает водород или галоген.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления
2 2
5 R обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R обозначает
нитрогруппу. В пятом варианте осуществления R обозначает гидроксигруппу. В
шестом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В седьмом
варианте осуществления R обозначает трифторметоксигруппу. В восьмом
2 а
варианте осуществления R обозначает -OR . В девятом варианте осуществления
10 R обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В первом воплощении
этого варианта осуществления R обозначает метил. Во втором воплощении
этого варианта осуществления R обозначает этил. В десятом варианте
осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил. В первом
воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно 15 замещенный пиримидинил.
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из гидрокси(С1-Сб)алкила и Сг-Сб-алкоксикарбонила.
Подходящие примеры необязательных заместителей для R включают один, 20 два или три заместителя, независимо выбранных из гидрокси(С1-Сб)алкила.
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из гидроксиизопропила и этоксикарбонила.
Подходящие примеры конкретных заместителей для R включают один, два 25 или три заместителя, независимо выбранных из гидроксиизопропила.
Типичные значения R включают водород, фтор, хлор, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ORa, метил, этоксикарбонилэтил и гидроксиизопропилпиримидинил.
Подходящие значения R включают водород, фтор и гидроксиизопропил-30 пиримидинил.
-262
Предпочтительные значения R включают фтор и гидроксиизопропилпиримидинил.
Иллюстративные значения R включают водород и фтор.
Обычно R обозначает водород, галоген или Ci-Сб-алкил.
5 В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления
R обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении
этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом воплощении этого
10 варианта осуществления R обозначает этил.
Обычно R обозначает водород, галоген или Ci-Сб-алкил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления
15 R обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении
этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает этил.
Обычно R5 обозначает галоген, цианогруппу, дифторметоксигруппу,
а 5
трифторметоксигруппу, -OR или Ci-Сб-алкилсульфонил; или R обозначает Ci-20 Сб-алкил, который необязательно может содержать один или более заместителей.
5 а
Обычно R обозначает дифторметоксигруппу или -OR .
В первом варианте осуществления R5 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R5 обозначает галоген. В одном воплощении этого 25 варианта осуществления R5 обозначает фтор. В другом воплощении этого
варианта осуществления R5 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R5 обозначает гидроксигруппу. В четвертом варианте осуществления R5 обозначает цианогруппу. В пятом варианте осуществления R5 обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R5 обозначает
дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R5 обозначает
5 а
трифторметоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R обозначает -OR . В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает метоксигруппу. В девятом варианте осуществления R5 обозначает Ci-Сб-5 алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5
обозначает метилсульфонил. В десятом варианте осуществления R5 обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает этил.
10 Например, R5 обозначает дифторметоксигруппу или метоксигруппу.
Обычно R6 обозначает водород, галоген или трифторметил. В первом варианте осуществления R6 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R6 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает фтор. В другом воплощении этого
15 варианта осуществления R6 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R6 обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R6 обозначает Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает этил. В пятом варианте осуществления R6 обозначает Ci-Сб-
20 алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает метоксигруппу.
Обычно R обозначает водород или трифторметил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
25 варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления
7 7
R обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R
обозначает Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R
обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R
обозначает этил. В пятом варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-
алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R
обозначает метоксигруппу. g
Обычно R обозначает водород или трифторметил.
5 В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления
8 8
R обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R
10 обозначает Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R
обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R
обозначает этил. В пятом варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R8 обозначает метоксигруппу.
15 Обычно R обозначает водород или метил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает этил.
20 Типичные примеры подходящих заместителей, которые могут содержаться
в R , R , R , R или R , или в гетероциклическом фрагменте -NR R , включают галоген, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-Сб-алкокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфинил, Ci-Сб-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)-
25 алкил, амино(С1-Сб)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, Сг-Сб-алкилкарбонил, карбоксигруппу, Сг-Сб-алкоксикарбонил, Сг-Сб-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)-алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, Сг-Сб-алкилкарбониламиногруппу, С2-Сб-алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, Сг-Сб
алкоксикарбониламиногруппу, Ci-Сб-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, Ci-Сб-алкиламинокарбонил и ди(С1-Сб)алкиламинокарбонил.
Типичные примеры конкретных заместителей, которые могут содержаться в R , R , R , R или R , или в гетероциклическом фрагменте -NR R , включают 5 фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-
10 бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу,
этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридинил-аминогруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.
15 Предпочтительно, если Ra обозначает Ci-Сб-алкил, арил(С1-Сб)алкил или
гетероарил(С1-Сб)алкил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные значения Ra включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил, где любая из этих групп необязательно может содержать
20 один или более заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Ra включают Ci-Сб-алкоксигруппу и оксогруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Ra включают метоксигруппу и оксогруппу.
25 В одном варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный
Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае Ra обозначает незамещенный Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае R обозначает замещенный Ci-Сб-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте
30 осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил. В одном
воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает незамещенный арил,
предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил(С1-Сб)алкил, в идеальном случае незамещенный арил(С1-Сб)алкил, 5 предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления Ra обозначает
необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил(С1-Сб)алкил, например, диоксоизоиндолилпропил.
Конкретные значения Ra включают метил, метоксиэтил, бензил и 10 диоксоизоиндолилпропил.
В предпочтительном объекте Rb обозначает водород или трифторметил; или Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-циклоалкил(С1-Сб)алкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, где любая из этих групп необязательно 15 может содержать один или более заместителей.
Выбранные значения Rb включают водород; или Ci-Сб-алкил, арил(С]-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил или Сз-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
20 Типичные значения Rb включают водород и Ci-Сб-алкил.
Например, Rb обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил,
25 фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил, имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил,
30 пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил,
имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или
пиридинилэтил, где любая из этих групп необязательно может содержать один
или более заместителей.
Типичные значения Rb включают водород; или метил, этил, н-пропил, 5 бензил, пирролидинил или морфолинилпропил, где любая из этих групп
необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Rb включают Ci-Сб-
алкоксигруппу, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфинил, Ci-Сб-
алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, Сг-Сб-алкоксикарбонил, ди-(С1-10 Сб)алкиламиногруппу и Сг-Сб-алкоксикарбониламиногруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Rb включают
метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил,
гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и
трет-бутоксикарбониламиногруппу.
15 Конкретные значения Rb включают водород, метил, метоксиэтил,
метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил,
цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил,
дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил
и морфолинилпропил.
20 В одном варианте осуществления Rb обозначает водород. В другом
варианте осуществления Rb обозначает Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил. Выбранные значения Rc включают водород; или Ci-Сб-алкил, С3-С7-
циклоалкил или Сз-С7-гетероциклоалкил, где любая из этих групп необязательно
может содержать один или более заместителей.
25 В предпочтительном объекте Rc обозначает водород, Ci-Сб-алкил или С3-
С7-циклоалкил.
Типичные значения Rc включают водород; или метил, циклобутил,
циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил, где любая из
этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
30 Выбранные примеры подходящих заместителей для Rc включают Сг-Сб-
алкилкарбонил и Сг-Сб-алкоксикарбонил.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Rc включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.
Конкретные значения Rc включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-5 бутоксикарбонилпиперидинил,
Предпочтительно, если Rc обозначает водород или Ci-Сб-алкил. В одном варианте осуществления Rc обозначает водород. В другом варианте осуществления Rc обозначает Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил или этил, особенно предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rc 10 обозначает Сз-С7-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
b с
Альтернативно, фрагмент -NR R предпочтительно может представлять
собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил,
тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил,
15 тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил
или гомопиперазин-1-ил, где любая из этих групп необязательно может
содержать один или более заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей гетероциклического b с
фрагмента -NR R включают Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкилсульфонил, 20 гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, амино(С1-Сб)алкил, цианогруппу,
оксогруппу, Сг-Сб-алкилкарбонил, карбоксигруппу, Сг-Сб-алкоксикарбонил, аминогруппу, Сг-Сб-алкилкарбониламиногруппу, Сг-Сб-
алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбониламиногруппу, Ci-Сб-
алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
25 Выбранные примеры конкретных заместителей гетероциклического
b с
фрагмента -NR R включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу,
гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу,
этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-
бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
b с
30 Конкретные значения фрагмента -NR R включают азетидин-1-ил,
гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)
(гидроксиметил)азетидин-1 -ил, аминометилазетидин-1 -ил, цианоазетидин-1 -ил, карбоксиазетидин-1 -ил, аминоазетидин-1 -ил, аминокарбонилазетидин-1 -ил, пирролидин-1 -ил, аминометилпирролидин-1 -ил, оксопирролидин-1 -ил, ацетиламинометилпирролидин-1 -ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1 -5 ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1 -ил, гидроксиметилпиперидин-1 -ил, аминопиперидин-1 -ил, ацетиламинопиперидин-1 -ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1 -ил, метилсульфониламинопиперидин-1 -ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1 -ил, 10 метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил,
ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.
Предпочтительно, если Rd обозначает водород; или Ci-Сб-алкил, арил или гетероарил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или
15 более заместителей.
Выбранные примеры подходящих значений Rd включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
20 Выбранные примеры подходящих заместителей для Rd включают галоген,
Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, оксогруппу, Сг-Сб-алкилкарбонилоксигруппу и ди(С1-Сб)алкиламиногруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Rd включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.
25 В одном варианте осуществления Rd обозначает водород. В другом
варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае Rd обозначает незамещенный Ci-Сб-алкил, например, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении
30 этого варианта осуществления в идеальном случае Rd обозначает замещенный Ci-Сб-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая
ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd 5 обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом
воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления
10 Rd обозначает необязательно замещенный Сз-С7-циклоалкил, например,
циклопропил или циклобутил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный Сз-С7-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.
Выбранные примеры конкретных значений Rd включают водород, метил,
15 ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-
метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.
Предпочтительно, если Re обозначает Ci-Сб-алкил или арил, где любая из
20 этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Re включают Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил.
В одном варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил, в идеальном случае незамещенный Ci-Сб-алкил, например, метил
25 или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Re обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Re обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте
30 осуществления Re обозначает необязательно замещенный гетероарил.
Выбранные значения Re включают метил, пропил и метилфенил.
Типичные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей гидроксигруппу
и карбоксигруппу.
Обычно R обозначает водород или Ci-Сб-алкил.
5 В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил. В первом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает метил. Во втором воплощении этого
варианта осуществления R обозначает этил. В третьем воплощении этого
варианта осуществления Rf обозначает этил.
10 Типичные значения R включают водород, метил, этил и изопропил.
Обычно Rs обозначает водород, -S02Ra, -CORd или -C02Rd; или Rs обозначает Ci-Сб-алкил или гетероарил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
Типичные примеры необязательных заместителей для Rs включают один, 15 два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, Ci-Сб-алкил, Сф-Сд-гетеробициклоалкил, гидроксигруппу, Ci-Сб-алкоксигруппу, Ci-Сб-алкилсульфонил, карбоксигруппу и Сг-Сб-алкоксикарбонил.
Типичные примеры необязательных заместителей для Rs включают один, 20 два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, трифторметил, метил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилсульфонил, карбоксигруппу и этоксикарбонил.
В первом варианте осуществления Rs обозначает водород. Во втором 25 варианте осуществления Rs обозначает -S02Ra. В третьем варианте
осуществления Rs обозначает -COR В четвертом варианте осуществления R обозначает -C02Rd. В пятом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает необязательно замещенный метил. Во втором 30 воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает необязательно
замещенный этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный изопропил. В шестом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный Сз-С7-циклоалкил. В седьмом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный Сз-С7-гетероциклоалкил. В восьмом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает необязательно замещенный пиримидинил.
Иллюстративные значения Rs включают водород и метил.
Одна подгруппа соединений формулы (IB), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ПА) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями:
в которой R1, R2, R5, R6, R7 и Rf являются такими, как определено выше.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (ПА), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ПА-1) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями:
в которой
W обозначает N, СН или CF;
R обозначает гидрокси(С1-Сб)алкил или амино(С1-Сб)алкил;
R обозначает водород или Ci-Сб-алкил; и
R2, R5, R6, R7 и Rf являются такими, как определено выше.
Обычно W обозначает N или СН.
Предпочтительно, если W обозначает N или CF.
5 В одном варианте осуществления W обозначает N. В другом варианте
осуществления W обозначает СН. В другом варианте осуществления W обозначает CF.
Обычно R обозначает гидроксиизопропил или аминоизопропил.
Типичные значения R включают 2-гидроксипроп-2-ил и 2-аминопроп-2-ил.
10 В одном варианте осуществления R обозначает гидрокси(С1-Сб)алкил. В
предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R9 обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
В другом варианте осуществления R обозначает амино(С1-Сб)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R9 обозначает 15 аминоизопропил, предпочтительно 2-аминопроп-2-ил. Обычно R10 обозначает водород или метил.
В одном варианте осуществления R10 обозначает водород. В другом
варианте осуществления R10 обозначает Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого
варианта осуществления R10 обозначает метил.
20 Другая подгруппа соединений формулы (ПА), приведенной выше,
в которой
25 R11 обозначает группу формулы (а), (Ь), (с), (d), (е), (f) или (g):
представлена соединениями формулы (ПА-2) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями:
в которой знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к
остальной части молекулы;
U обозначает О, S, S(O), S(0)2, S(0)(NRb), N(R31) или C(R32)(R33); з 1
R обозначает водород, циано(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкил, трифторметил, трифторэтил, Ci-Сб-алкилсульфонил, (С1-Сб)алкилсульфонил(С1-Сб)алкил, формил, Сг-Сб-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбонил, С2-Сб-алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, тетразолил(С1-Сб)алкил, аминокарбонил, Ci-Сб-алкиламинокарбонил, ди(С1-Сб)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, Ci-Сб-алкиламиносульфонил или ди(С1-Сб)-алкиламиносульфонил;
R обозначает водород,галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбонил, С2-Сб-алкоксикарбонил(С1-Сб)-алкил, аминосульфонил, (С1-Сб)алкилсульфоксиминил, [(С1-Сб)алкил][1Ч> [-(С1-Сб)алкил]сульфоксиминил, (С1-Сб)алкилсульфониламинокарбонил, (Сг-Сб)-алкилкарбониламиносульфонил, (С1-Сб)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил;
R обозначает водород, галоген, Ci-Сб-алкил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;
R34 обозначает водород, галоген, галоген(С1-Сб)алкил, гидроксигруппу, Ci-Сб-алкоксигруппу, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфинил, Ci-Сб
алкилсульфонил, аминогруппу, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)-алкиламиногруппу, (С2-Сб)алкилкарбониламиногруппу, (Сг-Сб)-алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкилсульфониламиногруппу или (С1-Сб)алкилсульфониламино(С1-Сб)алкил;
5 R обозначает водород или Ci-Сб-алкил;
R36 и R37 независимо обозначают Ci-Сб-алкил; или
R36 и R37 вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают Сз-С7-циклоалкил; и
W, R2, R5, R6, R7, R10, Rb и Rf являются такими, как определено выше.
10 Обычно U обозначает О, S(0)2, N(R31) или C(R32)(R33).
Обычно U обозначает О, N(R ) или C(R )(R ).
В первом варианте осуществления U обозначает О. Во втором варианте
осуществления U обозначает S. В третьем варианте осуществления U обозначает
S(O). В четвертом варианте осуществления U обозначает S(0)2. В пятом
15 варианте осуществления U обозначает S(0)(NRb). В шестом варианте
з 1
осуществления U обозначает N(R ). В седьмом варианте осуществления U обозначает C(R32)(R33).
з 1
Типичные значения R включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, 20 формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил,
этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
25 Предпочтительно, если R обозначает водород или Ci-Сб-алкил.
Подходящие значения R включают водород и метил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
з 1
варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил.
Типичные значения R включают водород, фтор, цианогруппу, 30 гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу,
карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил,этоксикарбонил,трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(М-метил)сульфоксиминил, 5 метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил,
метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.
Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген или цианогруппу.
Подходящие значения R включают водород, фтор и цианогруппу.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
10 варианте осуществления R обозначает галоген, предпочтительно фтор. В
третьем варианте осуществления R обозначает цианогруппу.
Обычно R обозначает водород, галоген, Ci-Сб-алкил, дифторметил или трифторметил.
Типичные значения R включают водород, фтор, метил, этил, изопропил, 15 дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.
Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген или дифторметил.
Подходящие значения R включают водород, фтор и дифторметил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
20 варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте
осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил. В первом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает метил. Во втором воплощении этого
варианта осуществления R обозначает этил. В третьем воплощении этого
25 варианта осуществления R обозначает изопропил. В четвертом варианте
осуществления R обозначает дифторметил. В пятом варианте осуществления
33 33
R обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R обозначает
гидроксигруппу. В седьмом варианте осуществления R обозначает
гидрокси(С1-Сб)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R
30 обозначает гидроксиметил. В восьмом варианте осуществления R обозначает
Ci-Сб-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R
обозначает метоксигруппу. В девятом варианте осуществления R обозначает
аминогруппу. В десятом варианте осуществления R обозначает карбоксигруппу.
5 В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R34 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R34 обозначает фтор. В третьем варианте
осуществления R обозначает галоген(С1-Сб)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R34 обозначает фторметил. В четвертом варианте
10 осуществления R обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте
осуществления R обозначает Ci-Сб-алкоксигруппу, предпочтительно
метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу. В седьмом варианте
осуществления R обозначает Ci-Сб-алкилсульфинил, предпочтительно
15 метилсульфинил. В восьмом варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил. В девятом варианте осуществления R34 обозначает аминогруппу. В десятом варианте осуществления
R обозначает Ci-Сб-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу. В одиннадцатом варианте осуществления R34 обозначает ди(С1-Сб)-20 алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу. В двенадцатом варианте осуществления R34 обозначает (С2-Сб)алкилкарбониламиногруппу, предпочтительно ацетиламиногруппу. В тринадцатом варианте осуществления
R обозначает (С2-Сб)алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, предпочтительно ацетиламинометил. В четырнадцатом варианте осуществления R34 обозначает 25 (С1-Сб)алкилсульфониламиногруппу, предпочтительно
метилсульфониламиногруппу. В пятнадцатом варианте осуществления R34 обозначает (С1-Сб)алкилсульфониламино(С1-Сб)алкил, предпочтительно метилсульфониламинометил.
Предпочтительно, если R34 обозначает водород или аминогруппу.
30 Подходящие значения R включают водород и метил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил.
Предпочтительно, если R36 обозначает метил или этил, предпочтительно метил.
Предпочтительно, если R обозначает метил или этил, предпочтительно метил.
Альтернативно, R36 и R37 вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, предпочтительно могут обозначать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Другая подгруппа соединений формулы (IB), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ПВ) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями:
в которой R1, R2, R5, R6, R7 и Rs являются такими, как определено выше.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (ПВ), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ПВ-1) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями:
в которой W, R2, R5, R6, R7, R9, R10 и Rs являются такими, как определено
выше.
5 в которой W, R2, R5, R6, R7, R10, R11 и Rs являются такими, как определено
выше.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли.
10 Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения
и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические
15 нарушения и онкологические нарушения.
Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (SLE), псориаз,
20 псориатическую артропатию, васкулит, воспалительную миопатию (включая
полимиозит, дерматомиозит, миозит с включенными тельцами), склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его
25 олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании (ACD), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают
тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (AKI; включая индуцированную цисплатином AKI), диабетическую нефропатию (DN), обструктивную уропатию (включая индуцированную 5 цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (LN), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру,
10 воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и паучит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание
15 кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения
(включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна), отторжение трансплантата органа (включая отторжение
20 аллотрансплантата почки), склерит (включая гигантоклеточный артериит
склерит), артериит Такаясу, гнойный гидраденит, гангренозную пиодермию, саркоидоз, ревматическую полимиалгию и осевой спондилоартрит.
Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой
25 амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.
Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию
30 и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFa также можно
применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et al, JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулино-зависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.
Офтальмологические нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита (включая ирит) и кератита.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности, рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (CLL), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени,
яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц.
Модуляторы функции TNFa также можно использовать для повышения
безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F. V.
Hauwermeiren etal., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
5 Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции,
которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
10 Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении,
могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального
15 введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители
20 (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат
кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным
25 в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для
перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно
30 приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут
содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного 5 соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения
10 путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем
вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в
15 масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью
20 подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
25 В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения,
предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана,
30 диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество
разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде 5 подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения,
10 предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носит. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на
15 основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым
20 значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с
добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.
25 В случае ректального введения соединения, предназначенные для
применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной
30 температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно 5 суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении 10 или введении путем ингаляции или вдувания.
При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством.
Соединения формулы (I), приведенной выше, можно получить по методике, 15 которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III):
(Ш)
в которой
X1 обозначает гидроксигруппу, -SH, -СН2ОН, -C02H, -NHRf, -NHRg, -С(О)-20 NHRf, Y или -CH2-Y;
Q1 обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, -SR1, -C02H, -CH2-Y, -CO-Rj или -CH(OH)CF3;
Y обозначает подходящую отщепляющуюся группу;
R1 обозначает водород, метил, -СН2С02СН2СН3 или -(СН2)2С02СН2СН-25 (СН2СНз)[(СН2)зСН3];
R обозначает водород или метил; и
А, В, D, Z, Е, R5, R12, Rf и Rs являются такими, как определено выше.
Предпочтительно, если отщепляющаяся группа Y представляет собой
галоген или (С1-Сб)алкилсульфонилоксигруппу.
5 Предпочтительно, если Y обозначает бром или метилсульфонилоксигруппу.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-обозначает -О-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в
12 1
которой R обозначает водород, X обозначает отщепляющуюся группу Y, 10 например, галоген, предпочтительно бром, и Q1 обозначает гидроксигруппу, в присутствии основания, например, гидрида натрия или карбоната серебра.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q- обозначает -О-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в
12 1 1
15 которой R обозначает водород, X обозначает гидроксигруппу и Q обозначает отщепляющуюся группу Y, например, галоген, предпочтительно бром, в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия, и йодида меди при повышенной температуре.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-20 обозначает -0-C(=CH-CN)-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в
12 1 1
которой R обозначает водород, X обозначает гидроксигруппу и Q обозначает -СО2Н, в присутствии цианометилентрибутилфосфорана.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем 25 растворителе, например, в толуоле.
Полученные соединения можно превратить в соответствующие соединения
формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q- обозначает -О-С(О)-, путем обработки основанием, например, гидроксидом калия.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R обозначает водород 30 и -X-Q- обозначает -О-С(О)-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в
которой R обозначает водород, X обозначает гидроксигруппу и Q обозначает -СО2Н, в присутствии кислоты, например, неорганической кислоты, в подходящем растворителе.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-5 обозначает -С(0)-0-, можно получить по методике, которая включает
внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в
12 1 1
которой R обозначает водород, X обозначает -СО2Н и Q обозначает гидроксигруппу, в присутствии тионилхлорида или, альтернативно, с использованием подходящего реагента реакции сочетания по методикам, 10 известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-
обозначает -S-, можно получить по методике, которая включает
внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в
которой X1 обозначает -SH и Q1 обозначает галоген, в присутствии катализатора
15 на основе переходного металла по методике, аналогичной описанной в
публикации Stambuli J. et al. in J. Org. Chem., 2009, 74, 4005-4008.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q- обозначает -S-, можно получить по двустадийной методике, которая
включает: (i) реакцию промежуточного продукта формулы (III), в которой R 20 обозначает водород, X1 обозначает гидроксигруппу и Q1 обозначает
-(СН2)2С02СН2СН(СН2СНз)[(СН2)зСНз], с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, например, Тч^ТЧ-диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране, с получением соответствующего соединения, в котором X1 обозначает отщепляющуюся группу Y, где Y 25 обозначает мезилатный фрагмент; с последующей (ii) внутримолекулярной циклизацией полученного таким образом соединения, проводимой путем обработки этоксидом натрия.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-обозначает -N(RS)-, можно получить по методике, которая включает 30 внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в
которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -NHR8 и Q1 обозначает галоген,
в присутствии катализатора на основе переходного металла по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Внутримолекулярную циклизацию можно провести с использованием ацетата палладия(П) в присутствии (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '5 бинафталина (БИНАФ) или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos). Реакцию обычно можно провести в присутствии основания, например, карбоната калия или карбоната цезия, в подходящем растворителе, например, в толуоле или 1,4-диоксане, при повышенной температуре.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R обозначает водород 10 и -X-Q- обозначает -N(RS)-, где Rs обозначает водород, можно получить по
методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного
12 1
продукта формулы (III), в которой R обозначает водород, X обозначает отщепляющуюся группу Y, например, метилсульфонилоксигруппу, и Q1 обозначает аминогруппу. Реакцию обычно проводят с использованием
15 трех стадийной методики, которая включает: (i) защиту аминогруппы Q1
подходящей защитной группой атома N, например, трет-бутоксикарбонильной группой, по методикам, известным специалисту в данной области техники; (ii) внутримолекулярную циклизацию, проводимую путем добавления подходящего основания, например, гидрида натрия, в подходящем растворителе, например, в
20 Тч^ТЧ-диметилформамиде; и (iii) удаление защитной группы атома N по методикам, известным в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-обозначает -N(Rg)-, где Rs обозначает -SC> 2Ra, -CORd, -C02Rd или необязательно замещенный гетероарил, можно получить по методике, которая включает 25 внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -NHR8 и Q1 обозначает галоген. Реакцию обычно проводят путем добавления подходящего основания, например, ацетата цезия, и йодида меди(1) в подходящем растворителе, например, в диметилсульфоксиде, при повышенной температуре.
30 Соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -N(R )-С(0)-, можно
получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию
1 f 1
промежуточного продукта формулы (III), в которой X обозначает -NHR и Q
обозначает галоген, предпочтительно хлор, в присутствии монооксида углерода и катализатора на основе переходного металла.
Циклизацию обычно проводят при повышенной температуре при повышенном давлении монооксида углерода. Реакцию обычно проводят в 5 подходящем растворителе, например, в 1,4-диоксане, диметилсульфоксиде или Т^ТЧ-диметилацетамиде.
Кроме того, циклизацию обычно проводят в присутствии основания,
например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат
калия, или путем активации с использованием молекулярных сит.
10 Предпочтительно, если катализатор на основе переходного металла,
использующийся в указанной выше реакции, выбран из группы, включающей дихлор[1,3-бис(дициклогексилфосфино)пропан]палладий(П), дихлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладий(П) и 2,2-дихлор-1,1,3,3-тетрациклогексил-1Х5,ЗХ5-палладоциклогексан. Альтернативно, можно 15 использовать раствор ацетата палладия(П) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos) в подходящем растворителе.
В альтернативной методике реакцию можно провести с использованием гексакарбонила молибдена в качестве альтернативного источника монооксида углерода.
20 Альтернативно, соединения формулы (I), в которой -X-Q- обозначает
f f
-N(R )-С(0)-, где R обозначает водород, можно получить по методике, которая
включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы
1 f f l
(III), в которой X обозначает -NHR , где R обозначает водород, и Q обозначает
-СООН, в присутствии 4-метилморфолина и (1-циано-2-этокси-2-
25 оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбенийгексафторфосфата
(COMU(r)). Реакцию обычно проводят в ацетонитриле.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-
обозначает -C(0)-N(R )-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в 30 которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -C(0)-NH(Rf) и Q1 обозначает галоген, предпочтительно бром, в присутствии подходящего реагента реакции сочетания по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R обозначает водород
f f
и -X-Q- обозначает -C(0)-N(R )-, где R обозначает водород, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного
12 1
продукта формулы (III), в которой R обозначает водород, X обозначает -СО2Н 5 и Q1 обозначает аминогруппу. Реакцию обычно можно провести с
использованием подходящего реагента реакции сочетания, например, 1-этил-З-(З-диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДК), по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-
10 обозначает -N(R )-S02-, можно получить по методике, которая включает
внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -NHRf и Q1 обозначает -SH, в присутствии пероксида водорода и тионилхлорида по методике, аналогичной описанной в публикации К. Bahrami, М.М. Khodaei & М. Soheilizad in J. Org.
15 Chem., 2009, 74, 9287-929J.
Реакцию обычно проводят при комнатной температуре в подходящем растворителе, например, в аполярном растворителе, таком как ацетонитрил, и в присутствии органического основания, например, пиридина.
В аналогичной методике соединения формулы (I), в которой R обозначает
f f
20 водород и -X-Q- обозначает -S02-N(R )-, где R обозначает водород, можно
получить из промежуточного продукта формулы (III), в которой R обозначает водород, X1 обозначает -SH и Q1 обозначает аминогруппу. Реакцию обычно проводят путем проводимой сначала защиты аминогруппы Q1 подходящей защитной группой атома N по методикам, известным специалисту в данной 25 области техники; где эту защитную группу атома N можно удалить после завершения циклизации также по методикам, известным в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-обозначает -СН2-СН2-, можно получить по двустадийной методике, которая 30 включает: (i) внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта
12 1 1
формулы (III), в которой R обозначает водород, X обозначает -СН2-СО2Н и Q
обозначает водород, обычно при условиях проведения реакции Фриделя-Крафтса, например, путем обработки полифосфорной кислотой; и (ii) восстановление полученного соединения, в котором -X-Q- обозначает -CFL;-С(О)-, по методикам, известным специалисту в данной области техники.
5 Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-
обозначает -О-СН2- или -S-CH2-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы
12 1
(III), в которой R обозначает водород, X обозначает гидроксигруппу или -SH соответственно и Q1 обозначает -CH2-Y, где отщепляющейся группой Y 10 предпочтительно является галоген, более предпочтительно бром, в присутствии подходящего основания по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-обозначает -СН2-О-, можно получить по методике, которая включает 15 внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в
12 1 1
которой R обозначает водород, X обозначает -СН2-ОН и Q обозначает галоген, предпочтительно бром. Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, например, катализатора на основе палладия(П) или меди(П), по методикам, известным 20 специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-обозначает -CH2-S-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в
12 1
которой R обозначает водород, X обозначает -CH2-Y, где отщепляющейся 25 группой Y предпочтительно является галоген, и Q1 обозначает -SH, в
присутствии подходящего основания по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-обозначает -CH2-N(RS)-, где Rs обозначает водород, можно получить по 30 методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного
12 1
продукта формулы (III), в которой R обозначает водород, X обозначает -СН2-
Y, где отщепляющейся группой Y предпочтительно является метилсульфонилоксигруппа, и Q1 обозначает аминогруппу. Реакцию обычно проводят с использованием трехстадийной методики, которая включает: (i) защиту аминогруппы Q1 подходящей защитной группой атома N, например, 5 трет-бутоксикарбонильной группой, по методикам, известным специалисту в данной области техники; (ii) внутримолекулярную циклизацию, проводимую путем добавления подходящего основания, например, гидрида натрия, в подходящем растворителе, например, в Тч^ТЧ-диметилформамиде; и (iii) удаление защитной группы атома N по методикам, известным в данной области техники.
10 Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-
обозначает -N(Rg)-CH2- или -N(RS)-CH(CH3)-, где Rs обозначает водород, можно получить по двустадийной методике, включающей: (i) внутримолекулярную
циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R обозначает водород, X1 обозначает -NH(RS), где Rs обозначает водород, и Q1 обозначает
15 формил или ацетил соответственно, путем обработки кислотой, например, трифторуксусной кислотой, в подходящем растворителе, например, в дихлорметане; и (ii) восстановление полученного таким образом соединения с использованием подходящего восстановительного реагента, например, например, цианоборогидрида на полимерной подложке или комплекса боран-
20 диметилсульфид, в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране, или в смеси тетрагидрофурана и этанола.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-обозначает -N(Rg)-CH(CF3)-, где Rs обозначает водород, можно получить по альтернативной двустадийной методике, включающей: (i) внутримолекулярную
25 циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R обозначает водород, X1 обозначает -NH(RS), где Rs обозначает водород, и Q1 обозначает формил, путем обработки кислотой, например, трифторуксусной кислотой, в подходящем растворителе, например, в дихлорметане; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с (трифторметил)триметилсиланом в
30 присутствии трифторуксусной кислоты и гидрофторида калия в подходящем растворителе, например, в Тч^ТЧ-диметилформамиде.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-обозначает -N=S(0)(CH3)-, можно получить по двустадийной методике, включающей: (i) внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в которой R12 обозначает водород, X1 обозначает -NH(RS), где Rs 5 обозначает водород, и Q1 обозначает -SCH3, путем обработки бромом в
дихлорметане; и (ii) окисление, например, с помощью 3-хлорпероксибензойной кислоты.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-обозначает -О-СН(СЕз)-, можно получить по методике, которая включает 10 внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в
12 1 1
которой R обозначает водород, X обозначает гидроксигруппу и Q обозначает -CH(OH)CF3. Реакцию обычно проводят с использованием (цианометилен)-трибутилфосфорана при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране.
15 Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород и -X-Q-
обозначает -0-С(=СН2)-, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (III), в
12 1 1
которой R обозначает водород, X обозначает галоген, например, бром, и Q обозначает -CO-RJ, где RJ обозначает метил. Реакцию обычно проводят в 20 присутствии основания, например, гидрида натрия, в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране, при низкой температуре.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Е обозначает группу
12 1
формулы (Еа), определенной выше, R обозначает водород и X обозначает гидроксигруппу, можно получить по методике, которая включает 25 внутримолекулярную циклизацию и десилилирование промежуточного продукта формулы (IV):
1 2 3 4 5 1
в которой А, В, D, Z, R , R , R , R , R и Q являются такими, как определено выше.
Предпочтительно, если реакцию проводят в присутствии хлорида олова(П) при повышенной температуре в полярном растворителе, например, в этаноле.
Промежуточные продукты формулы (IV), определенной выше, можно получить по реакции промежуточного продукта (V):
<
(V)
в которой Q2 обозначает -С(0)-Н и А, В, D, Z, R1, R2, R3, R4, R5 и Q1 являются такими, как определено выше; с йодидом цинка и триэтилсилилцианидом в присутствии основания, например, триэтиламина.
Обычно промежуточный продукт формулы (V), в которой Q обозначает
-С(0)-Н, можно получить из соответствующего соединения, в котором Q обозначает -CO2R11, где Rh обозначает Ci-Сб-алкил, например, метил или этил, путем восстановления обычным восстановительным реагентом, например, гидридом металла, таким как диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H).
Промежуточные продукты формулы (V), в которой Q2 обозначает -CO2R11, можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (VI) с промежуточным продуктом формулы (VII):
(VI) (VH)
1 2 3 4 5 1 2
в которой А, В, D, Z, R , R , R , R , R , Q и Q являются такими, как определено выше, и L1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Предпочтительно, если отщепляющейся группой L является атом галогена, например, фтора или брома.
Реакцию обычно проводят в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, например, в аполярном растворителе, таком как ацетонитрил, при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (VII) можно получить по многостадийной методике с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта формулы (VIII):
(vni)
в которой А, В, D, R и Q являются такими, как определено выше; эта методика включает следующие стадии:
(i) реакция промежуточного продукта (VIII) с (S)-TpeT-
бутилсульфинамидом в присутствии К3РО4/К2НРО4 в подходящем растворителе,
например, в тетрагидрофуране;
(ii) реакция соединения, полученного на стадии (i), с соединением формулы
2 2 2 2
L -Z-Q , в которой Z и Q являются такими, как определено выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например, галоген, такой как бром, и активированной цинковой пылью, полученной в соответствии с условиями, описанными в публикации Н. Hilpert et al. in Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(10), 3980-3995, обычно в присутствии соли переходного металла, например, хлорида меди(1), необязательно при повышенной температуре; и
(ш) реакция с сильной неорганической кислотой, например, хлористоводородной кислотой.
Промежуточные продукты формулы (VIII), в которой R5 обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующий промежуточный продукт формулы (VIII), в которой R5 обозначает дифторметоксигруппу, по
двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с гидроксидом калия в воде при низкой температуре; и (ii) реакцию с диэтил(бромдифторметил)фосфонатом при низкой температуре.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Е обозначает группу
12 1
5 формулы (Еа), определенной выше, R обозначает водород и -X обозначает -NH(RS), где Rs обозначает водород, можно получить по методике, которая включает восстановление, внутримолекулярную циклизацию и десульфинирование промежуточного продукта формулы (IVa):
OVa)
1 2 3 4 5 1
10 в которой А, В, D, Z, R , R , R , R , R и Q являются такими, как
определено выше.
Реакцию обычно проводят в присутствии хлорида олова(П) путем добавления сильной кислоты, например, хлористоводородной кислоты, при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в этаноле.
15 Альтернативно, превращение можно провести по методике, включающей:
(i) восстановление с использованием водорода при повышенном давлении в присутствии бромида цинка и катализатора гидрирования, например, платины на древесном угле; и (ii) добавление сильной кислоты, например, хлористоводородной кислоты, при повышенной температуре в подходящем
20 растворителе, например, в этаноле.
Промежуточные продукты формулы (IVa) можно получить по многостадийной методике с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта формулы (Va):
(Va)
1 2 3 4 5 1
в которой А, В, D, Z, R , R , R , R , R и Q являются такими, как
определено выше, и Q обозначает -СН=СН2; эта методика включает следующие стадии:
5 (i) реакция промежуточного продукта (Va) с перйодатом натрия в
присутствии гидрата диоксида(диоксо)осмия-калия и основания, например, N,N-диметилпиридинил-4-амина или 2,6-диметилпиридина, с последующим
добавлением тиосульфата натрия с получением соответствующего
промежуточного продукта формулы (Va), в которой Q обозначает -СН=0;
10 (ii) реакция полученного таким образом соединения с ^)-2-метилпропан-2-
сульфинамидом в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, изопропоксида титана(ГУ), в подходящем растворителе, например, в
дихлорметане, с получением соответствующего промежуточного продукта
формулы (Va), в которой Q обозначает -CH=N-S(=0)-C(CH3)3; и
15 (ш) реакция полученного таким образом соединения с цианидом натрия в
присутствии трифлата скандия в подходящем растворителе, например, в
тетрагидрофуране.
Промежуточные продукты формулы (Va), определенной выше, можно
(VHa)
получить по реакции промежуточного продукта формулы (VI), определенной 20 выше, с промежуточным продуктом формулы (Vila):
в которой А, В, D, Z, R , Q и Q являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для получения промежуточных продуктов формулы (V).
Промежуточные продукты формулы (Vila) можно получить из 5 промежуточных продуктов формулы (VIII) по методике, аналогичной описанной выше для получения промежуточных продуктов формулы (VII).
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Е обозначает группу
12 1
формулы (ЕЬ) или (Ее), определенной выше, R обозначает водород и X обозначает гидроксигруппу, можно получить из промежуточного продукта 10 формулы (ША):
(ША)
в которой А, В, D, Z, Е, R5 и Q1 являются такими, как определено выше;
путем восстановления карбонильного фрагмента по методикам, известным
специалисту в данной области техники.
15 Промежуточные продукты формулы (III), в которой Е обозначает группу
12 1
формулы (ЕЬ) или (Ее), определенной выше, R обозначает метил и X
f f
обозначает -NH(R ), где R обозначает водород, можно получить из
промежуточного продукта формулы (ША) с использованием следующей
последовательности стадий:
20 (i) реакция промежуточного продукта формулы (ША) с 2-метил-2-
пропансульфинамидом в присутствии изопропоксида титана(ГУ) в растворителе, например, в тетрагидрофуране;
(ii) добавление раствора метилмагнийбромида при низкой температуре в подходящем растворителе, например, в дихлорметане; и
(iii) удаление трет-бутилсульфинильного фрагмента путем обработки сильной кислотой, например, хлористоводородной кислотой, в подходящем растворителе, например, в 1,4-диоксане.
Промежуточные продукты формулы (ША) можно получить путем внутримолекулярной циклизации промежуточного продукта формулы (IX):
(IX)
2 4
в которой V обозначает N или C-R , Q обозначает электроноакцепторную
12 3 4
группу, предпочтительно сложноэфирный фрагмент, и А, В, D, Z, R , R , R , R , R5, Rh и Q1 являются такими, как определено выше; в присутствии основания.
Реакцию обычно можно провести в подходящем растворителе при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (IX) можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (X) с промежуточным продуктом формулы (XI):
(X) (XI)
1 3 4 5 h 1 4
в которой А, В, D, V, Z, R , R , R , R , R , Q и Q являются такими, как определено выше, и L3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющейся группой L обычно является атом галогена, например, брома.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в С^-Сф-алканоле, таком как этанол, или в простом 5 эфире, таком как 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, обычно в присутствии сульфата магния.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (IX), в которой Z
обозначает метилен и Q обозначает -СО2Н, можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (VIII), определенной выше, с 10 промежуточным продуктом формулы (XII):
в которой V, R , R , R и R являются такими, как определено выше; в присутствии кислоты Мельдрума, по методике, аналогичной описанной в WO2009/156091; или описанной в публикации М. Kerr et al. in J. Org. Chem., 15 2013, 78, 10534.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в ацетонитриле, в присутствии пролина и сульфата магния.
Если они не имеются в продаже, то исходные вещества формулы (VI), 20 (VIII), (X), (XI) и (XII) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагающихся примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает аминогруппу, можно получить из соответствующего промежуточного продукта 25 формулы (III), в которой X1 обозначает гидроксигруппу, с помощью постадийной методики, которая включает: (i) обработку дифенил-фосфорилазидом и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в подходящем
растворителе, например, в тетрагидрофуране; и (ii) последующую аза-реакцию Виттига с использованием трифенилфосфина в подходящем растворителе, например, в смеси воды и толуола.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Е обозначает группу
12 1
5 формулы (ЕЬ) или (Ее), определенной выше, R обозначает водород и X обозначает аминогруппу, можно получить из промежуточного продукта формулы (ША) по реакции с Ci-Сб-алкилсульфинамидом, например, (R)-2-метилпропан-2-сульфинамидом, в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, этоксида титана(1У), в подходящем
10 растворителе, например, в дихлорметане, с последующим восстановлением с использованием подходящего восстановительного реагента, например, борогидрида натрия, в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране, и с последующим удалением сульфинильного фрагмента, обычно проводимого путем обработки неорганической кислотой, например,
15 хлористоводородной кислотой.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает Y или -CH2-Y, где Y обозначает отщепляющуюся группу, например, галоген или (Ci-Сб)алкилсульфонилоксигруппу, можно получить из промежуточного продукта формулы (III), в которой X1 обозначает гидроксигруппу или -СН2ОН
20 соответственно, по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает -SH, можно получить из промежуточного продукта формулы (III), в которой X1 обозначает гидроксигруппу или отщепляющуюся группу Y, по стандартным
25 методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает -СО2Н, можно получить путем гидролиза соответствующего промежуточного продукта формулы (III), в которой X1 обозначает цианогруппу, по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники.
30 Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает
цианогруппу, можно получить по реакции нуклеофильного замещения
промежуточного продукта формулы (III), в которой X обозначает отщепляющуюся группу Y, где Y обозначает (С1-Сб)алкилсульфонилоксигруппу, по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники. Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает -СН2ОН 5 можно получить путем восстановления соответствующего промежуточного продукта формулы (III), в которой X1 обозначает -СО2Н, путем обработки подходящим восстановительным реагентом, например, с помощью ВН3.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой X1 обозначает -NH(RS), где Rs обозначает -CORd, можно получить по реакции соединения формулы (III),
10 в которой X1 обозначает -NH2, с соединением формулы Rd-C02H в присутствии основания, например, Тч^ТЧ-диизопропилэтиламина, и реагента реакции сочетания, например, Тч[-[(диметиламино)- 1Н-1,2,3-триазоло-[4,5-Ь]пиридин-1-илметилен^ТЧ-этилметанаминийгексафторфосфат-N-оксида (ГАТУ), в подходящем растворителе, например, в ^^диметилформамиде.
15 Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает формил,
можно получить из промежуточного продукта формулы (III), в которой Q1 обозначает галоген, например, бром, с помощью постадийной методики, включающей: (i) реакцию с винилфторборатом калия в присутствии основания и катализатора на основе переходного металла; и (ii) реакцию с перйодатом натрия
20 и тетраоксидом осмия в присутствии подходящего растворителя, например,
циклического простого эфира, такого как 1,4-диоксан. При проведении стадии (i) подходящие основания включают неорганические основания, такие как карбонат цезия; и подходящие катализаторы на основе переходного металла включают комплекс 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид-
25 дихлорметан.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает ацетил, можно получить из промежуточного продукта формулы (III), в которой Q1 обозначает галоген, например, бром, с помощью постадийной методики, включающей: (i) реакцию с трибутил(1-этоксивинил)оловом в присутствии
30 бис(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорида в подходящем растворителе,
например, в толуоле, при повышенной температуре; и (ii) реакцию с кислотой,
например, с п-толуолсульфоновой кислотой.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает
-8(СН2)2С02СН2СН(СН2СНз)[(СН2)зСНз], можно получить из промежуточного 5 продукта формулы (III), в которой Q1 обозначает галоген, например, бром, по
реакции с 2-этиловым эфиром 3-меркаптопропионовой кислоты в присутствии
подходящего катализатора на основе переходного металла, например,
трис(бензилиденацетон)дипалладия(0), и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-
диметилксантена в подходящем растворителе, например, в 1,4-диоксане, при 10 повышенной температуре.
Аналогичным образом, промежуточные продукты формулы (III), в которой
Q1 обозначает -SCH2CO2CH2CH3, можно получить из промежуточных продуктов
формулы (III), в которой Q1 обозначает галоген, например, бром, по реакции с
этилтиогликолятом в присутствии подходящего катализатора на основе 15 переходного металла, например, трис(бензилиденацетон)дипалладия(0), и 4,5-
бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена в подходящем растворителе,
например, в 1,4-диоксан, при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает -SCH3,
можно получить из промежуточного продукта формулы (III), в которой Q1 20 обозначает галоген, например, бром, по методике, которая включает обработку
тиометоксидом натрия в подходящем растворителе, например, в
диметилсульфоксиде, при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает
-СН(ОН)СТз, можно получить из промежуточного продукта формулы (III), в 25 которой Q1 обозначает -С(0)-Н, по реакции с тетрабутиламмонийфторидом,
затем с (трифторметил)триметилсиланом в подходящем растворителе, например,
в тетрагидрофуране.
Следует понимать, что любое соединение формулы (I), первоначально
полученное по любой из приведенных выше методик, затем можно, если это 30 является целесообразным, превратить в другое соединение формулы (I) по
методикам, известным в данной области техники.
Например, соединение формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -О-СН2-,
можно получить путем восстановления соответствующего соединения формулы
(I), в которой -X-Q- обозначает -О-С(О)-, по методике, описанной в публикации
Sakai et al, J. Org. Chem., 2007, 72, 5920-5922.
5 Соединение формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -N(RS)-CH2-, можно
получить аналогичным образом из соответствующего соединения формулы (I), в
которой -X-Q- обозначает -N(R )-СО-; или при любых других условиях, использующихся для восстановления лактама, известных специалисту в данной области техники.
10 Соединение формулы (I), в которой -X-Q- обозначает - S-, -CH2-S- или -S-
СН2-, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -SO-, -S02-, -CH2-SO-, -CH2-S02-, -SO-CH2- или -S02-CH2-, путем проведения реакции окисления по методикам, известным специалисту в данной области техники.
15 Соединение формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -SO-, -CH2-SO- или
-SO-CH2-, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -S(0)(NH)-, -CH2-S(0)(NH)- или -S(0)(NH)-CH2-соответственно, по методике, аналогичной описанной в публикации Okamura, Н. etal, Organic Letters, 2004, 6(8),1305-1307.
20 Соединение формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -S-, можно
превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -X-Q-обозначает -S(=N-CN)-, по реакции с йодбензолдиацетатом в присутствии цианамида. Реакцию обычно проводят в ацетонитриле.
Соединение формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -N(R )-С(0)-, можно
25 превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -X-Q-
обозначает -N(R )-C(S)-, путем обработки реагентом Лавессона по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (I), в которой -X-Q- обозначает -NH-, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I), в которой -X-Q-30 обозначает -N(Rg)-, где Rs обозначает -CORd, по реакции с соединением
формулы Rd-COCl в подходящем растворителе, например, в дихлорметане.
Соединение формулы (I) или (III), в которой R или R обозначает водород, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I) или (III), в которой Rf или Rs обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил или его дейтерированный эквивалент, по реакции с соответствующим необязательно 5 замещенным Ci-Сб-алкилгалогенидом или его дейтерированным эквивалентом, например, Ci-Сб-алкилйодидом или его дейтерированным эквивалентом, в присутствии основания, например, карбоната цезия или бис(триметилсилил)-амида калия (KHMDS), в подходящем растворителе, например, в N,N-диметилформамиде или тетрагидрофуране.
10 Соединение формулы (I) или (III), в которой Rf или Rs обозначает водород,
можно превратить в соответствующее соединение формулы (I) или (III), в которой Rf или Rs обозначает ацетил, по реакции с уксусным ангидридом в присутствии основания, например, пиридина, в подходящем растворителе, например, в дихлорметане.
15 Соединение формулы (I) или (III), в которой Rf или Rs обозначает водород,
можно превратить в соответствующее соединение формулы (I) или (III), в которой Rf или Rs обозначает метил, по реакции с формальдегидом в подходящем растворителе, например, в 2,2,2-трифторэтаноле, с последующей реакцией с подходящим восстановительным реагентом, например, борогидридом
20 натрия.
Соединение формулы (I) или (III), в которой Rf или Rs обозначает водород, можно превратить в соответствующее соединение формулы (I) или (III), в которой Rf или Rs обозначает Ci-Сб-алкилсульфонил, путем обработки соответствующим Ci-Сб-алкилсульфонилгалогенидом, например, 25 метансульфонилхлоридом, в присутствии подходящего основания, например, Тч^ТЧ-диизопропилэтиламина или триэтиламина, в подходящем растворителе, например, в дихлорметане.
Соединение формулы (I) или (III), которое содержит гидроксигруппу, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом в 30 присутствии основания, например, гидрида натрия или оксида серебра.
Соединение формулы (I) или (III), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем
обработки диэтиламинотрифторидом серы (DAST) или бис(2-метоксиэтил)-аминотрифторидом серы (BAST). Соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку 5 окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью BAST.
Соединение формулы (I) или (III), которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом обычно при
10 повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, гидроксида калия, в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране, в присутствии тетрабутиламмонийбромида; или при повышенной температуре в присутствии основания, например, гидрида натрия, с добавлением или без
15 добавления тетрабутиламмониййодата, в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране; или при повышенной температуре в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например, в дипольном апротонном растворителе, таком как Тч^ТЧ-диметилформамид. Соединение формулы (I), которое содержит
20 фрагмент N-H, можно метилировать путем обработки формальдегидом в
присутствии восстановительного реагента, например, триацетоксиборогидрида натрия.
Соединение формулы (I) или (III), которое содержит фрагмент N-H, можно ацилировать путем обработки соответствующим хлорангидридом кислоты,
25 например, ацетилхлоридом, или соответствующим ангидридом карбоновой кислоты, например, уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (I) или (III), которое содержит фрагмент N-H, можно
30 превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен Ci-Сб-алкилсульфонилом, например, метилсульфонилом, путем обработки соответствующим Ci-Сб-алкилсульфонилхлоридом, например, метансульфонилхлоридом, или соответствующим ангидридом Ci-Сб
алкилсульфоновой кислоты, например, ангидридом метансульфоновой кислоты,
обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания,
например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-
диизопропилэтиламин.
5 Соединение формулы (I) или (III), которое содержит фрагмент N-H, можно
превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен Ci-Сб-алкоксикарбонилом, например, метоксикарбонилом, путем обработки соответствующим Ci-Сб-алкоксикарбонилгалогенидом в присутствии основания, например, карбоната калия, в подходящем растворителе, например, в N,N-
10 диметилформамиде.
Соединение формулы (I) или (III), замещенное аминогруппой (-NH2), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное Ci-Сб-алкилсульфониламиногруппой, например, метилсульфониламиногруппой, или бис[(С1-Сб)алкилсульфонил]аминогруппой, например, бис(метилсульфонил)-
15 аминогруппой, путем обработки соответствующим Ci-Сб-алкилсульфонил-галогенидом, например, Ci-Сб-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, например, N,N-диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например, в дихлорметане. Таким образом, соединение формулы (I) или (III), замещенное
20 аминогруппой, можно превратить в соответствующее соединение, замещенной с помощью -NHS02Re, путем обработки соединением формулы Re-S02Cl.
Аналогичным образом, соединение формулы (I), замещенное гидроксигруппой (-ОН), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное Ci-Сб-алкилсульфонилоксигруппой, например,
25 метилсульфонилоксигруппой, путем обработки соответствующим Ci-Сб-
алкилсульфонилгалогенидом, например, Ci-Сб-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.
Соединение формулы (I) или (III), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем
30 обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (I) или (III), содержащее фрагмент -S(O)-, можно
превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(0)2-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(0)2-, путем обработки оксоном(r) 5 (пероксимоносульфат калия).
Соединение формулы (I) или (III), содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Соединение формулы (I) или (III), которое содержит карбонильный (С=0)
10 фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее
функциональную группу СН(ОН), путем обработки подходящим борогидридом, например, три-втор-бутилборогидридом лития или борогидридом натрия, в подходящем растворителе например, в тетрагидрофуране.
Соединение формулы (I) или (III), в которой R1 обозначает галоген,
15 например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарил-бороновой кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем.
20 Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия(П), тетракис(трифенилфосфин) палладия(О), комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан или трис(дибензилиденацетон)
25 дипалладия(О), и трициклогексилфосфонийтетрафторбората, и основания,
например, неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, или фосфат калия, в подходящем растворителе, например, в 1,4-диоксане, или в смеси 1,4-диоксана и воды.
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 2-оксо-(1Н)-пиридинил,
30 можно получить путем обработки соответствующего соединения, в котором R1 обозначает 2-метоксипиридинил, иридингидрохлоридом при повышенной температуре.
Соединение формулы (I) или (III), в которой R обозначает сложноэфирный фрагмент, можно получить по реакции соответствующего соединения, в котором R1 обозначает галоген, например, хлор, с основанием, например, карбонатом натрия, и соответствующим спиртом в присутствии монооксида углерода и 5 катализатора на основе переходного металла, обычно [1,3-бис(дициклогексилфосфино)пропан] палладия(П).
Соединение формулы (I) или (III), в которой R1 обозначает цианогруппу, можно получить по реакции соответствующего соединения формулы (I) или (III), в которой R1 обозначает галоген, например, хлор, с цианидом цинка в
10 присутствии катализатора на основе переходного металла, например,
тетракис(трифенилфосфин) палладия(О), в подходящем растворителе, например, в Тч^ТЧ-диметилформамиде.
Обычно соединение формулы (I), содержащее функциональную группу -С=С-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее
15 функциональную группу -СН-СН-, путем каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.
Соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный фрагмент, например,
20 Сг-Сб-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная или
этоксикарбонильная группа, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксильный (-СО2Н) фрагмент, путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее сложноэфирный
25 фрагмент, например, Сг-Сб-алкоксикарбонильную группу, такую как
метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксильный (-СО2Н) фрагмент, путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и
30 гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.
Соединение формулы (I), содержащее карбоксильный (-СО2Н) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки соответствующим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-5 карбодиимид.
Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=0) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СНз)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=0) фрагмент, можно
10 превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СРз)(ОН)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение формулы (I), содержащее карбонильный (С=0) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CH2N02)(OH)-, путем обработки нитрометаном.
15 Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент,
можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный (-СНО) фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее
20 соединение, содержащее карбоксильный фрагмент, путем обработки
окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.
Соединение формулы (I), содержащее арильный или гетероарильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом водорода, содержащийся арильном или гетероарильном фрагменте, замещен
25 хлором или бромом, по реакции с N-хлорсукцинимидом или N-
бромсукцинимидом соответственно в подходящем растворителе, например, в Т^ТЧ-диметилформамиде, по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (I), содержащее арильный фрагмент, содержащий 30 дифторметоксигруппу, можно превратить в соответствующее соединение, в
котором дифторметоксигруппа, содержащаяся в арильном фрагменте, замещена гидроксигруппой, по реакции с бис(триметилсилил)амидом натрия (NaHMDS) в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране.
Соединение формулы (I), содержащее арильный или гетероарильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом водорода, содержащийся в арильном или гетероарильном фрагменте, замещен трифторметилом, с помощью постадийной методики, которая включает: (i) 5 обработку трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, например, в ацетонитриле, (ii) добавление трифторметансульфонилхлорида, затем [4,4'-бис(трет-бутил)-2,2'-бипиридин]бис-{3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]фенил}иридий(Ш)гексафторфосфата в соответствии с условиями, аналогичными описанным в публикации McMillan et al. in Nature, 2011, 480, 224.
10 Соединение формулы (I), замещенное фосфат(С1-Сб)алкилом, можно
получить из соответствующего соединения, замещенного гидрокси(С1-Сб)алкилом, с помощью постадийной методики, которая включает: (i) обработку дибензил-Т^ТЧ-диизопропилфосфорамидитом в подходящем растворителе, например, в дихлорметане, с последующей обработкой пероксидом водорода; и
15 (ii) гидрогенолиз, например, и использованием водорода при повышенном давлении в присутствии подходящего катализатора, например, палладия на древесном угле, по методике, аналогичной описанной в публикации S. P. Green et al. in Organic Process Research & Development, 2002, 6, 109-112. Соединение формулы (I), замещенное солью фосфат(С1-С6)алкила, можно получить путем
20 проведения стадии (ii) в присутствии подходящего основания щелочного
металла или основания щелочноземельного металла. Аналогичным образом, выделенное соединение формулы (I), замещенное фосфат(С1-Сб)алкилом, можно превратить в соответствующее соединение, замещенное солью фосфат(С1-С6)алкила, путем обработки соответствующим основанием, например,
25 основанием щелочного металла или основанием щелочноземельного металла, или аммиаком, или органическим амином, в подходящем растворителе по методикам, известным специалисту в данной области техники. Подходящие основания щелочных металлов включают гидроксид натрия и гидроксид калия. Подходящие основания щелочноземельных металлов включают гидроксид
30 кальция. Подходящие органические амины включают триэтиламин.
Соединение формулы (I), замещенное (С1-Сб)алкилфосфат(С1-Сб)алкилом, можно получить из соответствующего соединения, замещенного гидрокси(С1-
Сб)алкилом, с помощью постадийной методики, которая включает: (i) реакцию цианоэтилфосфорамидита с соответствующим Ci-Сб-алканолом в присутствии основания, например, Тч^ТЧ-диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например, в дихлорметане; (ii) добавление соответствующего соединения 5 формулы (I), замещенного гидрокси(С1-Сб)алкилом, в подходящем растворителе, например, в дихлорметане; и (ш) окисление и последующую обработку подходящим основанием по методике, аналогичной описанной в публикации Nam, N-H. et al. in Bio-org. Med. Chem., 2004, 12, 6255; и в WO2012/177707. Соединение формулы (I), замещенное сульфат(С1-Сб)алкилом, можно
10 получить путем обработки соответствующего соединения, замещенного
гидрокси(С1-Сб)алкилом, комплексом пиридин:триоксид серы по методике, аналогичной описанной в публикации Е. Lacko et al. in Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 4699; или путем обработки хлорсульфоновой кислотой в присутствии триэтиламина по методике, аналогичной описанной в
15 WO2004/087720.
Соединение формулы (I), замещенное фосфатметокси(С1-Сб)алкилом, можно получить по реакции соответствующего соединения, замещенного гидрокси(С1-Сб)алкилом, с подходящим основанием, например, гидридом натрия, в подходящем растворителе, например, в 1,2-диметоксиэтане, с
20 последующим добавлением хлорметилди-трет-бутилфосфата и с последующим деалкилированием при повышенной температуре по методике, аналогичной описанной в WO 2012/135082.
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь
25 продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
30 Если при использовании описанных выше методик получения соединений,
предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда
необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров 5 формулы (I), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, в случае, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат
10 формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического ферментативного
15 биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с
использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для
20 промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать
хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения. Альтернативно, нежелательный энантиомер можно рацемизировать в присутствии кислоты или основания по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, описанным в прилагаемых
25 примерах, и получить желательный энантиомер.
В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в
30 публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons, 3 edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой
подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFa в имеющихся в продаже полученных из НЕК-293 5 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue(tm) CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNP, слитым с 5 связывающими центрами NF-KB. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFa стимулируется зависимым от
10 концентрации образом. По данным биологического исследования НЕК-293,
также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее,
15 предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 25 нМ или менее (для специалиста в данной области техники очевидно, что меньшее значение 1С 50 характеризует более активное соединение).
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,
20 эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFa при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этой методики анализа соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20
25 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 25 нМ или менее (как и выше, для специалиста в данной области техники очевидно, что меньшее значение 1С 50 характеризует более активное соединение).
30 Соединения приведенные в примерах, исследовали с помощью одной или
обеих описанных ниже методик анализа. Анализ поляризации флуоресценции Получение соединения (А)
1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-
илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся
"соединением (А)" - можно получить по методике, описанной в примере 499 в
WO2013/186229; или по аналогичной методике.
5 Получение флуоресцирующего конъюгата
Соединение (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в DMSO (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: С1311) растворяли в DMSO (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь
10 приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси АсОН:Н20 для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы для ЖХ-МС 1200RR-6140. На хроматограмме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин,
15 оба отвечающих массе (М+Н)+ = 860,8 ат. ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, соответствовал массе (М+Н)+ = 502,8 ат. ед. массы, соответствующему соединению (А). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-
20 6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и
25 выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое
30 твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего
конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.
Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFa
Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации DMSO при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFa в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 5 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно
инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFa и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном
10 регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем
устройстве Analyst НТ; или в считывающем устройстве Envision). Значение 1С50 рассчитывали с помощью XLfit(tm) (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции
15 соединения приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями 1С50, равными 50 мкМ или менее.
По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции соединения приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями 1С50, обычно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до
20 примерно 50 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 20 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 5 мкМ, предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 1 мкМ, в идеальном случае находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно
25 500 нМ, предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от
примерно 0,01 до примерно 100 нМ, и более предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 25 нМ. Исследование репортерного гена
Ингибирование индуцированной с помощью TNFa активации NF-KB
30 Стимулирование клеток НЕК-293 с помощью TNFa приводит к активации
пути NF-KB. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFa, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue(tm) CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток НЕК-293, экспрессирующих
SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNP минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-KB. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFa при ЕС50, равной 0,5 нг/мл для TNFa 5 человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в DMSO (конечная концентрация DMSO при анализе равна 0,3%) и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFa в течение 60 мин и затем
10 помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в
течение 18 ч. Конечная концентрация TNFa в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например, среды для детектирования QUANTI-Blue(tm) или HEK-Blue(tm) (InvivoGen).
15 Выраженное в процентах ингибирование для разведений соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного DMSO и максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения IC50 рассчитывали с помощью XLfit(tm) (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
20 Установлено, что по данным исследования с помощью анализа
репортерного гена все соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.
По данным исследования с помощью анализа репортерного гена соединения приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями 1С50,
25 обычно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до
примерно 50 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 20 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 5 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 1 мкМ, предпочтительно
30 находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 500
нМ, в идеальном случае находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 100 нМ, и предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 25 нМ.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры 5 DCM: дихлорметан ЕЮ Ас: этил ацетат DMF: Тч^ТЧ-диметилформамид МеОН: метанол DMSO: диметилсульфоксид 10 ТНГ:тетрагидрофуран ч: час(ы)
КТ: комнатная температура
М: масса
ВУ: время удерживания
15 ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография ЖХМС: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия ЭР+: ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов Условия проведения анализа
Все спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимали при 300 МГц или 20 при 400 МГц.
Все реакции, в которых использовали реагенты, чувствительные к воздействию воздуха или влаги, проводили в атмосфере азота с использованием высушенных растворителей и стеклянной посуды.
Получение результатов с помощью ЖХМС
25 Методика 1: Для всех исследований с помощью аналитической ЖХМС,
проводимой в щелочной среде (ЖХМС, щелочная среда)
Для анализа с помощью ЖХ-МС использовали масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой QDA Waters.
Этот спектрометр снабжен источником ИЭР (ионизация 30 электрораспылением) и UPLC Acquity Classic с детектором с диодной матрицей (от 210 до 400 нм).
Сбор данных проводили в режиме полного сканирования в МС от 50 до 1000 m/z, в режиме положительных ионов и при элюировании в щелочной среде.
Разделение с использованием обращенной фазы проводили при 45°С с использованием колонки Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм (2,1 х50 мм) для элюирования в щелочной среде.
Элюирование в градиентном режиме проводили с использованием:
5 смеси НгО/ацетонитрил/формиат аммония (95/5/63 мг/л) + 50 мкл NH4OH
(растворитель А)
смеси ацетонитрил/НгО/формиат аммония (95/5/63 мг/л) + 50 мкл NH4OH (растворитель В). Программа градиентного режима: 10 ВЭЖХ, скорость потока: от 0,4 до 0,5 мл/мин Инжектируемый объем: 1 мкл Полнопоточный режим в МС
Время (мин) А (%) В (%) Скорость потока (мл/мин)
0,4
0,3
0,4
3,2
100
0,4
3,25
100
0,5
100
0,5
4,1
0,4
4,8
0,4
Методика 2: Для всех исследований с помощью аналитической ЖХМС, проводимой в кислой среде (ЖХМС, кислая среда)
Для анализа с помощью ЖХ-МС использовали масс-спектрометр с одной
квадрупольной линзой QDA Waters.
25 Этот спектрометр снабжен источником ИЭР и UPLC Acquity Hclass с
детектором с диодной матрицей (от 210 до 400 нм).
Сбор данных проводили в режиме полного сканирования в МС от 50 до 1000 m/z, в режиме положительных ионов и при элюировании в кислой среде.
Разделение с использованием обращенной фазы проводили при 45°С с 30 использованием колонки Waters Acquity UPLC HSS ТЗ, 1,8 мкм (2,1 х50 мм), для элюирования в кислой среде.
Элюирование в градиентном режиме проводили с использованием:
воды (растворитель А)
ацетонитрила (растворитель В)
смеси вода/ацетонитрил/0,5% муравьиной кислоты (растворитель С) Программа градиентного режима: ВЭЖХ, скорость потока: от 0,6 до 0,7 мл/мин Инжектируемый объем: 1 мкл Полнопоточный режим в МС
Время (мин) А (%) В (%) С (%) Скорость потока (мл/мин)
0 90 0 10 0,6
0,3 90 0 10 0,6
3,2 0 90 10 0,6
3,25 0 90 10 0,7
4 0 90 10 0,7
4,1 90 0 10 0,6
5,4 90 0 10 0,6
Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что при использовании разных условий анализа с помощью ЖХМС можно получить разные значения времен удерживания (ВУ).
Препаративная ВЭЖХ-МС
Методика 1 (препаративная ЖХМС, кислая среда)
Система: Waters Fraction-Lynx, включающая насос 2545, ДФМ (детектор с фотодиодной матрицей) 2998, устройство для сбора фракций 2767 и МС Waters 3100.
рН=3_35_50, фокусированный градиентный режим, обращенная фаза. Колонка: Waters ХВridge Prep CI8 OBD, 19x100 мм, 5 мкм. Растворитель А: 10 мМ бикарбонат аммония + 0,1% муравьиной кислоты Растворитель В: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты
Время (мин)
А,%
В,%
2,3
11,5
13,2
Скорость потока: 19 мл/мин (+ 1 мл/мин ацетонитрила ACD) Температура колонки: температура окружающей среды
Методика 2 (препаративная ЖХМС, щелочная среда)
Система: Waters Fraction-Lynx, включающая насос 2545, ДФМ 2998, 5 устройство для сбора фракций 2767 и МС Waters 3 100.
рН=10_35_50, фокусированный градиентный режим, обращенная фаза.
Колонка: Waters ХВridge Prep CI8 OBD, 19x100 мм, 5 мкм.
Растворитель А: 10 мМ бикарбонат аммония + 0,1% NH4OH
Растворитель В: ацетонитрил + 0,1% NH4OH
10 Время (мин) А,% В,%
0 90 10
2,3 65 35
11 50 50
11,5 5 95
15 13 5 95
13,2 90 10
Скорость потока: 19 мл/мин (+ 1 мл/мин ацетонитрила ACD) Температура колонки: температура окружающей среды ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1
(8)-1Ч-[(12)-(2-Хлор-4-метоксипиридин-3-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору 2-хлор-4-метоксипиридин-3-карбальдегида (15 г, 87,4 ммоля) в THF (180 мл) при 0°С последовательно добавляли 2-метилпропан-2-
25 сульфинамид (11,72 г, 96,7 ммоля), трикалийфосфат (56,0 г, 264 ммоля) и дигидрофосфат калия (46,0 г, 264 ммоля). Охлаждающую баню удаляли и полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая с помощью EtOAc. Фильтрат разбавляли с помощью EtOAc (250 мл) и промывали рассолом (200 мл), затем
30 сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме.
Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (Si02, 0-50% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (22,0 г, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 8н (500 МГц, CDCI3) 8,88 (s, 1Н), 8,33 (d, J 5,8 Гц, Ш), 6,88 (d, J 5,8 Гц, Ш), 3,96 (s, ЗН), 1,29 (s, 9Н). ЖХМС, методика 5 1 (ЭР+) ВУ 1,51 мин, 275/277 (М+Н)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2
(S)-N-[(1R)-1 -(2-Хлор-4-метоксипиридин-3-ил)бут-3-ен-1 -ил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
10 К суспензии порошкообразного цинка (27,9 г, 369 ммолей) в безводном
THF (100 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (620 мкл, 7,20 ммоля) и смесь нагревали до 70°С. После нагревания при этой температуре в течение 10 мин реакционной смеси в течение 20 мин давали медленно охладиться до КТ. По каплям добавляли хлор(триметил)силан (910 мкл, 7,17 ммоля) и реакционную смесь
15 нагревали при 50°С в течение 10 мин, затем ей давали охладиться до КТ. При КТ по каплям добавляли З-бромпроп-1-ен (18,5 мл, 214 ммолей). Полученную серую суспензию нагревали при 70°С в течение 15 мин, затем в течение 30 мин охлаждали до -40°С. Добавляли безводный THF (350 мл), затем по каплям добавляли предварительно охлажденный раствор промежуточного продукта 1
20 (16,9 г, 61,5 ммоля) в сухом THF (75 мл), поддерживая внутреннюю температуру реакционной смеси равной от -35 до -40°С. Полученную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч, затем декантировали и фильтровали через воронку с пористым фильтром для удаления избытка цинка, промывая с помощью THF (2x80 мл). Фильтрат выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония
25 (500 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и выпаривали в вакууме. Полученное неочищенное желтое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (Si02, 0-50% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение
(13,4 г, 69%) в виде почти белого твердого вещества. 8н (500 МГц, CDCI3) 8,21
(d, J 5,7 Гц, Ш), 6,79 (d, J 5,7 Гц, Ш), 5,75-5,66 (m, Ш), 5,07 (br s, Ш), 5,04-4,96
(m, 2Н), 4,19 (d, J 8,9 Гц, Ш), 3,93 (s, ЗН), 2,91-2,86 (m, Ш), 2,81-2,72 (m, 1Н),
1,13 (s, 9Н). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 1,33 мин, 317/319 (М+Н)+.
5 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3
(1К)-1-(2-Хлор-4-метоксипиридин-3-ил)бут-3-ен-1-амин Промежуточный продукт 2 (13,4 г, 42,3 ммоля) растворяли в диэтиловом эфире (30 мл) и этаноле (15 мл), затем добавляли 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане
10 (31 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, затем подвергали распределению между водой (200 мл) и диэтиловым эфиром(150 мл). Органический слой повторно экстрагировали 1М водным раствором НС1 (50 мл). Водные слои объединяли, подщелачивали до рН 10 путем добавления 6М водного раствора NaOH и экстрагировали с помощью EtOAc (3x150 мл).
15 Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха в вакууме и получали искомое соединение (8,60 г, 95%) в виде желтого вязкого масла. 8н (500 МГц, CDCI3) 8,15 (d, J 5,7 Гц, Ш), 6,77 (d, J 5,7 Гц, Ш), 5,76 (ddt, J 17,2, 10,1, 7,2 Гц, Ш), 5,054,97 (m, 2Н), 4,50 (t, J 7,6 Гц, Ш), 3,92 (s, ЗН), 2,65-2,51 (m, 2Н), 1,86 (br s, 2Н).
трет-Бутил(диметил){ 1-метил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]этокси}силан
20 ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 3,17 мин, 213/215 (М+Н)+. ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4
Пинаколовый эфир 2-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (10 г, 37,9 ммоля), трет-бутилдиметилхлорсилан (11,8 г, 75,7 ммоля) и имидазол (7,9 г, 116 ммолей) растворяли в безводном DMF (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 дней. Добавляли EtOAc 5 (100 мл) и воду (250 мл), затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3x50 мл) и сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (Si02, 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (12,0 г, 84%) в виде 10 прозрачного масла. 5Н (400 МГц, CDC13) 9,04 (s, 2Н), 1,70 (s, 6Н), 1,40 (s, 12Н), 0,94 (s, 9Н), 0,01 (s, 6Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5
2-{2-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]пропан-2-ил}-5-(2,5-дифтор-4-
15 нитрофенил)пиримидин
Соединение можно синтезировать из промежуточного продукта 4 (1 экв.) и 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензола (1 экв.) по катализируемой палладием реакции сочетания Судзуки, проводимой с использованием [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (0,05 экв.) и карбоната цезия
20 (2 экв.) в дегазированной смеси 1,4-диоксана и воды (смесь состава 10:1). Реакцию проводили путем нагревания в инертной атмосфере при 100°С до завершения реакции по данным ТСХ (тонкослойная хроматография). Обработка водой и очистка с помощью колоночной хроматографии давали искомое соединение.
5-(2-{2-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]пропан-2-ил}пиримидин-5-ил)-1ч1-
[(1К)-1-(2-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)бут-3-ен-1-ил]-4-фтор-2-нитроанилин
5 Промежуточный продукт 3 (9,9 г, 46,6 ммоля) и промежуточный продукт 5
(21,6 г, 47,5 ммоля) растворяли в ацетонитриле (200 мл) и добавляли карбонат калия (19,3 г, 139,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, затем разбавляли с помощью EtOAc (500 мл) и промывали водой (500 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x250 мл), затем
10 объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (Si02, 0-30% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (23,91 г, 85%) в виде красновато-желтого смолообразного вещества. 8н (500 МГц, CDCI3) 8,89-8,73 (т, ЗН), 8,22
15 (d, J 5,7 Гц, Ш), 8,01 (d, J 10,6 Гц, Ш), 7,03 (d, J 23,2 Гц, Ш), 6,82 (d, J 5,7 Гц, Ш), 5,79 (ddt, J 17,1, 10,1, 7,1 Гц, Ш), 5,35 (q, J 8,0 Гц, Ш), 5,16 (d, J 17,0 Гц, Ш), 5,11-5,04 (т, Ш), 3,97 (s, ЗН), 2,92 (d, J 6,7 Гц, Ш), 2,78 (dt, J 13,9, 7,0 Гц, Ш), 1,70 (d, J 1,3 Гц, 6Н), 0,90 (s, 9Н), -0,02 (d, J 1,2 Гц, 6Н). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 2,61 мин, 602,1/604,1 (М+Н)+.
(ЗК)-3-{[5-(2-{2-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]пропан-2-ил}пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-нитрофенил]амино}-3-(2-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)пропаналь
20 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7
К раствору промежуточного продукта 6 (23,9 г, 39,7 ммоля) в THF (180 мл) и воде (60 мл) последовательно добавляли Тч^ТЧ-диметилпиридинил^-амин (9,7 г, 79,4 ммоля), перйодат натрия (51 г, 238 ммолей) и гидрат
диоксида(диоксо)осмия-калия (2:1:2) (293 мг, 0,79 ммоля). Полученную смесь 5 перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли пентагидрат тиосульфата натрия (69 г, 278 ммолей) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли DCM (200 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин, затем подвергали распределению между водой (500 мл) и DCM (500 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x250 мл).
10 Объединенные органические экстракты промывали рассолом (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (Si02, 0-100% EtOAc в гептане, затем 0-20% MeOH/DCM) и получали искомое соединение (6,94 г, 23%). ЖХМС, методика 2 (ЭР+) ВУ 2,32 мин, 604,0/606,0
15 (М+Н)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8
(К)-М-[(12,ЗК)-3-{[5-(2-{2-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]пропан-2-ил}пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-нитрофенил]амино}-3-(2-хлор-4-метоксипиридин-
20 3-ил)пропилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору промежуточного продукта 7 (6,82 г, 10,16 ммоля) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,24 г, 10,2 ммоля) в DCM (80 мл) по каплям добавляли изопропоксид титана(ГУ) (6,19 мл, 20,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 40°С в течение 3 ч, затем разбавляли с
25 помощью DCM (100 мл) и реакцию останавливали путем добавления рассола (25 мл). Полученную липкую суспензию фильтровали через слой целита, промывая дополнительным количеством DCM (2x50 мл). Фильтрат подвергали распределению между DCM (100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой
отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Полученное неочищенное оранжевое масло (7,3 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Si02, 0-25% 5 EtOAc/DCM) и получали искомое соединение (4,2 г, 54%) в виде красновато-оранжевого смолообразного вещества. 8н (500 МГц, CDCI3) 8,84 (d, J 17,8 Гц, ЗН), 8,25 (d, J 5,7 Гц, Ш), 8,11 (dd, J 5,3, 3,6 Гц, Ш), 8,00 (d, J 10,5 Гц, Ш), 7,08 (d, J 34,5 Гц, Ш), 6,85 (d, J 5,7 Гц, Ш), 5,86 (td, J 9,4, 4,8 Гц, Ш), 4,01 (s, ЗН), 3,57-3,47 (m, Ш), 3,11 (dt, J 16,2, 4,0 Гц, Ш), 1,71 (s, 6Н), 1,12 (s, 9Н), 0,90 (s, 10 9Н), -0,01 (d, J 1,6 Гц, 6Н). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 2,40 мин, 707,1/709,2 (М+Н)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9
М-[(1К,ЗК)-3-{[5-(2-{2-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]пропан-2-15 ил}пиримидин-5-ил)-4-фтор-2-нитрофенил]амино}-3-(2-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)-1-цианопропил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
К промежуточному продукту 8 (1,4 г, 1,84 ммоля) в THF (25 мл) добавляли трифлат скандия (190 мг, 0,39 ммоля), затем цианид натрия (100 мг, 2,04 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи, затем 20 подвергали распределению между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным
раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали досуха в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (Si02, 20-100% EtOAc в гептане) и 25 получали искомое соединение (680 мг, 50%) в виде оранжевого смолообразного вещества. 5Н (500 МГц, CDC13) 8,87 (s, 2Н), 8,71 (d, J 10,3 Гц, Ш), 8,25 (d, J 5,6
Гц, Ш), 8,03 (d, J 10,4 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,85 (d, J 5,7 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,87 (d, J 9,4 Гц, 1H), 2,99-2,84 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,70 (s, 6H), 1,20 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), -0,02 (d, J 2,2 Гц, 6H). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 2,25 мин, 734,1/736,2 (М+Н)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10
2-{5-[(1К,311)-3-Амино-1-(2-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-7-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
К раствору промежуточного продукта 9 (766 мг, 1,05 ммоля) в абсолютном
10 этаноле (10 мл) добавляли хлорид олова(П) (1,03 г, 5,44 ммоля), затем
концентрированную НС1 (605 мкл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, затем переносили в DCM (20 мл) и воду (5 мл). Значение рН устанавливали равным 10 путем добавления 2М водного раствора гидроксида натрия (~3 мл). Смесь разбавляли 10% водным раствором фторида калия (50 мл) и
15 перемешивали в течение 5 мин. Полученный бежевый осадок отфильтровывали, затем промывали водой (5 мл) и с помощью DCM (10 мл). Фазы разделяли, затем водную фазу экстрагировали с помощью DCM (3x100 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-
20 хроматографии (Si02, 0-5% МеОН в DCM) и получали искомое соединение (290 мг, 68%) в виде бледно-желтого смолообразного вещества. 8н (500 МГц, CDCI3)
8,73 (d, J 1,3 Гц, 2Н), 8,34-8,32 (m, Ш), 7,55 (d, J 11,1 Гц, Ш), 6,75 (d, J 5,7 Гц, Ш), 6,72 (d, J 6,5 Гц, Ш), 6,18-6,03 (m, Ш), 4,74-4,70 (m, Ш), 4,61 (s, Ш), 4,06 (s, Ш), 3,63-3,55 (m, Ш), 3,52 (s, 2Н), 2,58 (dt, J 13,8, 7,0 Гц, Ш), 2,00 (s, 2Н), 25 1,63 (s, 6Н). Смесь атропоизомеров состава 3:1. ЖХМС, методика 2 (ЭР+) ВУ 0,96 мин, 469,0, 471,0 (М+Н)+.
ПРИМЕР 1
2-{5-[(6К,12К)-3-Фтор-11-метокси-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанопиридо[2',3 ':5,6]-[1,4]диазепино[1,2-а]бензимидазол-2-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
ПРИМЕР 2
2-{5-[(6К,12К)-2-Фтор-11-метокси-7,12-дигидро-6Н-6,12-метанопиридо[2',3 ':5,6]-[1,4]диазепино[1,2-а]бензимидазол-3-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
Смесь промежуточного продукта 10 (64 мг, 0,14 ммоля), карбоната калия (47,2 мг, 0,34 ммоля) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (7,9 мг, 0,01 ммоля) в 1,4-диоксане (1 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 10 мин, затем добавляли ацетат палладия(П) (3,1 мг, 0,01 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 100°С в течение 18 ч, затем охлаждали, разбавляли с помощью EtOAc (10 мл) и фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (3 х5 мл), затем фильтрат подвергали распределению между рассолом (25 мл) и EtOAc (25 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС.
Соединение примера 1 (5 мг, 8%) получали в виде почти белого порошкообразного вещества. 5Н (500 МГц, CD3OD) 8,99 (d, J 1,5 Гц, 2Н), 7,80 (d, J 6,1 Гц, Ш), 7,67 (d, J 6,7 Гц, 1H), 7,52 (d, J 11,0 Гц, 1H), 6,44 (d, J 6,1 Гц, 1H), 6,10 (d, J 4,0 Гц, 1H), 5,03 (d, J 4,0 Гц, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,04 (dt, J 11,3, 4,0 Гц,
1Н), 2,49 (d, J 11,0 Гц, 1H), 1,68 (s, 6H). ЖХМС, методика 4 (ЭР+) ВУ 3,48 мин, 433 (М+Н)+.
Соединение примера 2 (5 мг, 8%) получали в виде почти белого порошкообразного вещества. 5Н (500 МГц, CD3OD) 8,97 (d, J 1,6 Гц, 2Н), 7,81 (d, 5 J 6,1 Гц, Ш), 7,79 (d, J 6,7 Гц, 1H), 7,42 (d, J 10,1 Гц, 1H), 6,46 (d, J 6,1 Гц, 1H), 6,07 (d, J 4,0 Гц, 1H), 5,02 (d, J 3,5 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,03 (dt, J 11,4, 4,0 Гц, 1H), 2,49 (d, J 11,4 Гц, 1H), 1,66 (s, 6H). ЖХМС, методика 4 (ЭР+) ВУ 3,57 мин, 433 (М+Н)+.
ПРИМЕР 3
(7R, 14R)-10-Фтор-11 -[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1 -метокси-6,7-дигидро-7,14-метанопиридо[2',3':6,7][1,4]диазоцино[1,2-а]бензимидазол-5(14Н)-он
Промежуточный продукт 10 (50 мг, 0,107 ммоля), дихлор[1,3-
15 бис(дициклогексилфосфино)пропан]палладий(П) (6,6 мг, 0,0107 ммоля), фенол
(1,00 мг, 0,0107 ммоля) и карбонат калия (22,3 мг, 0,16 ммоля) помещали в сухой сосуд объемом 5 мл, заполненный азотом, затем добавляли 1,4-диоксан (1,1 мл) и перемешивали при КТ в течение 5 мин для получения однородной суспензии. Сосуд четырежды дегазировали и заполняли с помощью СО. Затем сосуд
20 помещали в реактор высокого давления. В реакторе создавали давление СО, равное 0,6 атм., и смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Неочищенную смесь фильтровали и твердые вещества промывали с помощью EtOAc (3 х5 мл), затем фильтрат выпаривали. Неочищенный остаток солюбилизировали в DMSO и очищали с помощью препаративной ЖХМС в щелочной среде и получали
25 искомое соединение (4 мг, 8%) в виде почти белого твердого вещества. 8н (400
МГц, CD3OD) 8,99 (d, J 2,5 Гц, 2Н), 8,56 (d, J 3,9 Гц, Ш), 7,63 (d, J 6,7 Гц, 1Н), 7,54 (d, J 11,6 Гц, Ш), 7,35 (d, J 4,2 Гц, Ш), 6,57 (d, J 6,8 Гц, Ш), 5,04 (d, J 5,3 Гц, Ш), 4,24 (s, ЗН), 3,56 (dq, J 13,9, 6,8, 6,1 Гц, Ш), 2,80 (d, J 13,5, Ш), 1,65 (s,
6Н). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 3,00 мин, 461 (М+Н) . ЖХМС, методика 2 (ЭР+) ВУ 2,73 мин, 461 (М+Н)+.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I) или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль:
5 (I) в которой
А обозначает N или C-R6;
В обозначает N или C-R ; и
D обозначает N или C-R , при условии, что по меньшей мере один из А, В и 10 D обозначает N;
-X-Q- обозначает -О-, -О-С(О)-, -С(0)-0-, -0-C(=CH-CN)-, -S-, -SO-, -S02-, -N(Rg)-, -N(Rf)-CO-, -CO-N(Rf)-, -N(Rf)-S02-, -S02-N(Rf)-, -S(0)(NRf)-, -N(Rf)-C(S)-, -N=S(0)(CH3)-, -0-C(=CH2)- или -S(=N-CN)-; или -X-Q- обозначает -CH2-CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -S-CH2-, -SO-CH2-, -S02-CH2-, -CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-15 S02-, -N(Rg)-CH2-, -CH2-N(Rg)-, -S(0)(NRf)-CH2- или -CH2-S(0)(NRf)-, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; Z обозначает метилен;
Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему, выбранную из групп формул (Еа), (ЕЬ) и (Ее):
в которых знак звездочки (*) обозначает положение присоединения Е к остальной части молекулы;
R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил,
трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -S02Ra, -NRbRc, -NRcCORd,
5 -NRcC02Rd, -NHCONRbRc, -NRcS02Re, -CORd, -C02Rd, -CONRbRc, -S02NRbRc be 1
или -S(0)(N-R )R ; или R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, C4-C7-циклоалкенил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, гетероарил(С1-Сб)алкил,
(Сз-С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил-арил-, (Сз-С7)гетероциклоалкенил-арил-, 10 (Сз-С7)циклоалкил-гетероарил-, (Сз-С7)циклоалкил-(С1-Сб)алкил-гетероарил-, (С4-С7)циклоалкенил-гетероарил-, (С4-С9)бициклоалкил-гетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкил-гетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил-гетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкенил-гетероарил-, (С4-С9)-гетеробициклоалкил-гетероарил- или (С4-С9)спирогетероциклоалкил-15 гетероарил-, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
R2 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу,
а 2
гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -OR ; или R обозначает Ci-Сб-алкил или гетероарил, где любая из этих групп необязательно 20 может содержать один или более заместителей;
R3 и R4 независимо обозначают водород, галоген или трифторметил; или Ci-Сб-алкил, который необязательно может содержать один или более заместителей;
R5 обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, 25 трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, -ORa или Ci-Сб-алкилсульфонил; или R5 обозначает Ci-Сб-алкил, который необязательно может содержать один или более заместителей;
6 7 8
R,R HR независимо обозначают водород, галоген, трифторметил, С i-Сб-алкил или Ci-Сб-алкоксигруппу;
30 R обозначает водород или Ci-Сб-алкил;
R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, где любая из этих
групп необязательно может содержать один или более заместителей; b с
R и R независимо обозначают водород или трифторметил; или Ci-Сб-5 алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-циклоалкил(С1-Сб)алкил, арил, арил(С1-Сб)-алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или
Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, 10 обозначают гетероциклический фрагмент, выбранный из группы, включающей азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил и 15 (диоксо)тиазинан-4-ил, где любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;
Rd обозначает водород; или Rd обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил,
арил, Сз-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, где любая из этих групп
необязательно может содержать один или более заместителей;
20 Re обозначает Ci-Сб-алкил, арил или гетероарил, где любая из этих групп
необязательно может содержать один или более заместителей;
f f R обозначает водород; или R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил
или Сз-С7-гетероциклоалкил, где любая из этих групп необязательно может
содержать один или более заместителей; и
25 Rs обозначает водород, -S02Ra, -CORd или -C02Rd; или Rs обозначает Ci-
Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, где любая
из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.
2. Соединение по п. 1, в котором А обозначает C-R6, В обозначает C-R7 и D 30 обозначает N.
3. Соединение по п. 1 или п. 2 формулы (ПА) или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль:
(ПА)
= <
R R
в которой R1, R2, R5, R6, R7 и Rf являются такими, как определено в п. 1.
4. Соединение по п. 1 или п. 2 формулы (ПВ) или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль:
(ПВ)
R R
в которой R1, R2, R5, R6, R7 и Rs являются такими, как определено в п. 1.
5. Соединение по п. 1, специально раскрытое в настоящем изобретении в любом из примеров.
6. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
7. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
8. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или
5 ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль совместно с
10 фармацевтически приемлемым носителем.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, которая также содержит дополнительный фармацевтически активный ингредиент.
15 11. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его
фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
20 12. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его
фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого
25 нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.
13. Способ лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa, который включает введение 30 пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
14. Способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или 5 онкологического нарушения, который включает введение пациенту,
нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
-2 -
(19)
-2 -
(19)
-2 -
(19)
-3 -
- 5 -
- 5 -
-6-
-6-
-7-
- 8 -
-11 -
- 10-
- 13 -
- 14-
-16-
-16-
- 18 -
- 18 -
- 19-
- 19-
-21 -
-20-
-27-
-27-
-28 -
-28 -
-29-
-29-
-31 -
-30-
-37-
-37-
-41 -
-40-
-47-
-48 -
- 51 -
-50-
-57-
-57-
(IV)
(IV)
- 58 -
- 58 -
- 58 -
- 58 -
- 58 -
- 58 -
-59-
-59-
-61 -
-60-
-63 -
-62-
-63 -
-62-
-67-
-67-
-71 -
-70-
-77-
-77-
- 81 -
-80-
-87-
- 88 -
-91 -
-90-
-91 -
-92-
-91 -
-92-
-97-
-97-
-99-
-99-
-99-
-99-
-99-
-99-
-99-
-99-
- 100 -
- 100 -
