EA201892149A1 20190430 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/201892149 Полный текст описания [**] EA201892149 20170331 Регистрационный номер и дата заявки EP16163572.7 20160401 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2017/057769 Номер международной заявки (PCT) WO2017/167996 20171005 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21904 Номер бюллетеня [**] КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF Название документа [8] C07D487/04, [8] C07D487/18, [8] A61K 31/428, [8] A61K 31/4188 Индексы МПК [GB] Хер Яг Паул, [BE] Кейартс Жан Сведения об авторах [BE] ЮСБ БАЙОФАРМА СПРЛ, [FR] САНОФИ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201892149a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

В заявке описана серия конденсированных пентациклических производных имидазола, которые являются активными модуляторами активности TNF α человека и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения. В частности, в заявке описаны производные 5,7,8,15-тетрагидро-6H-8,15-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-6-она и его аналоги.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

В заявке описана серия конденсированных пентациклических производных имидазола, которые являются активными модуляторами активности TNF α человека и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения. В частности, в заявке описаны производные 5,7,8,15-тетрагидро-6H-8,15-метанобензимидазо[1,2-b][2,5]бензодиазоцин-6-она и его аналоги.


Евразийское (21) 201892149 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.03.31
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) C07D 487/18 (2006.01) A61K31/428 (2006.01) A61K31/4188 (2006.01)
(54) КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF
(31) 16163572.7
(32) 2016.04.01
(33) EP
(86) PCT/EP2017/057769
(87) WO 2017/167996 2017.10.05
(71) Заявитель:
ЮСБ БАЙОФАРМА СПРЛ (BE); САНОФИ (FR)
(72) Изобретатель:
Хер Яг Паул (GB), Кейартс Жан (BE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(57) В заявке описана серия конденсированных пентациклических производных имидазо-ла, которые являются активными модуляторами активности TNFa человека и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения. В частности, в заявке описаны производные 5,7,8,15-тетрагидро-6Н-8,15-метанобензими-дазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-6-она и его аналоги.
132757
КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF
Настоящее изобретение относится к классу конденсированных пентациклических производных имидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным конденсированным пентациклическим производным бензимидазола 10 и его аналогам. В частности, настоящее изобретение относится к производным 5,7,8,15-тетрагидро-6Н-8,15-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-6-она и его аналогам.
Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFa и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности,
15 для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, глазных нарушений и онкологических нарушений.
TNFa является прототипическим представителем надсемейства белков
20 фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией,
регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFa
25 существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.
В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности TNFa. Все они утверждены к применению для
30 лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания TNFa человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFa включают антитела к TNFa и растворимые белки слияния
рецептора TNFa. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFa включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира(r)) и голимумаб (симпони(r)), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде(r)), и пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия(r)). 5 Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFa является этанерцепт (энбрел(r)).
Представители надсемейства TNF, включая сам TNFa, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих
10 важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; и F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFa человека, полезны для лечения
15 и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
20 Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут
быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при
25 анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных
соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование
30 поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.
В заявках на международные патенты WO 2013/186229А1, WO 2014/009295А1 и WO 2014/009296А1 описаны конденсированные производные имидазола, которые являются модуляторами передачи сигнала TNFa.
В заявках на международные патенты WO2015/086525 и WO2015/086526, опубликованные 18 июня 2015 г., описаны конденсированные трициклические производные имидазола, которые являются модуляторами передачи сигнала TNFa.
5 В находящейся одновременно на рассмотрении заявке на международный
патент РСТ/ЕР 2015/072868, опубликованной 7 апреля 2016 г., как WO 2016/050975, описаны конденсированные пентациклические производные имидазола, которые являются модуляторами передачи сигнала TNFa. Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, 10 имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс конденсированных пентациклических производных имидазола, как предлагаемый в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли :
в которой
-G- обозначает -0-C(0)-N(Rf)-, -N(Rf)-C(0)-N(Rf) или -N(Rf)-S(0)2-N(Rf)s или -G- обозначает -N(Rf)-C(0)-CH2-, CH2-N(Rf)-C(0)-, -C(0)-N(Rf)-CH2-, -N(Rg)-CH2-CH2-, -S(0)2-N(Rf)-CH2-, -N(Rf)-S(0)2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-, 20 -S(0)-CH2-CH2-, -S(0)2-CH2-CH2-, -S(0)(N-Rf)-CH2-CH2-, -0-C(0)-CH2-, -O-
S(0)2-N(Rf)-, -N(Rf)-C(0)-0-CH2 или -N(Rf)-C=N(Rf)-CH2, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему, выбранную из числа групп формул (Еа), (ЕЬ) и (Ее),
в которых знак звездочки (*) обозначает положение присоединения Е к остальной части молекулы;
R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил,
5 трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -S02Ra, -NRbRc, -NRcCORd,
-NRcC02Rd, -NHCONRbRc, -NRcS02Re, -CORd, -C02Rd, -CONRbRc, -S02NRbRc be 1
или -S(0)(N-R )R ; или R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, C4-C7-циклоалкенил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, гетероарил(С1-Сб)алкил, гетероариларил, (С3-
10 С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкиларил-, (Сз-С7)гетероциклоалкениларил-, (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, (Сз-С7)циклоалкил(С1-Сб)алкилгетероарил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)бициклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкилгетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-
15 С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-
С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; R2 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -OR ; или R обозначает Ci-Сб-алкил,
20 необязательно содержащий один или большее количество заместителей;
3 4 3 4
R и R независимо обозначают водород, галоген или трифторметил; или R и R независимо обозначают Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей;
5 8
R и R независимо обозначают водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, 25 трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, -ORa или Ci-Сб
алкилсульфонил; или R и R независимо обозначают Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей; R6 и R7 независимо обозначают водород, галоген, трифторметил, Ci-Сб-алкил или Ci-Сб-алкоксигруппу;
5 R обозначает водород или Ci-Сб-алкил;
Ra обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; Rb и Rc независимо обозначают водород или трифторметил; или Rb и Rc 10 независимо обозначают Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-циклоалкил(С1-Сб)алкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество
заместителей; или b с
15 R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают гетероциклический фрагмент, выбранный из группы, включающей азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил,
20 (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил и (диоксо)тиазинан-4-ил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Rd обозначает водород; или Rd обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, арил, Сз-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, любая из этих групп необязательно 25 может содержать один или большее количество заместителей;
Re обозначает Ci-Сб-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп
необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
f f R обозначает водород; или R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, или
Сз-С7-гетероциклоалкил, Ci-Сб-алкилкарбонил, Ci-Сб-алкилсульфонил любая из 30 этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и
R обозначает водород или (С2-Сб)алкоксикарбонил; или R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, гетероарил, -CO-(Ci-Сб)алкил или -802-(С1-Сб)алкил, -СО-(Сз-С7)гетероциклоалкил, -S02-(C3-С7)циклоалкил, -802-(Сз-С7)гетероциклоалкил, -БОг-арил или -БОг-гетероарил, 5 любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I),
определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой
соли, предназначенной для применения в терапии.
10 Другим объектом настоящего изобретения также является соединение
формулы (I), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенная для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
15 Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы
(I), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенная для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения,
20 сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного
25 для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного
30 для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного
нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его 5 фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического
10 нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I),
15 приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя. Заместители, подходящие для каждой конкретной группы соединений формулы (I), дополнительно описаны ниже в настоящем
20 описании.
В объем настоящего изобретения входят соли соединений формулы (I), приведенной выше. Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны являться фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически 25 приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I), 30 приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями или с водой.
В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы соединений формулы (I), приведенной выше. Технический термин "совместный кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные
компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его 5 физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой
биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012).
В объем настоящего изобретения входят N-оксиды соединений формулы (I), приведенной выше. Конкретные примеры N-оксидов, предлагаемых в
10 настоящем изобретении, включают пиримидин-ТЧ-оксид и пиридин-ТЧ-оксид, как это показано в примерах.
Термин "алкил" при использовании в настоящем изобретении означает алифатические углеводородные группы, которые могут являться линейными или разветвленными, и могут содержать в цепи от 1 до 20 атомов углерода,
15 предпочтительно содержать в цепи от 1 до 15 атомов углерода, более
предпочтительно содержать в цепи от 1 до 10 атомов углерода. Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью Ci-Сб-алкильные группы, например, Сх-Сф-алкильные группы.
20 Иллюстративные алкильные группы включают метальную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Подходящие алкильные группы метил, этил, н-пропил и изопропил. Являющиеся производными выражения, такие как "Ci-Сб-алкоксигруппа", "Ci-Сб-алкилтиогруппа", "Ci-Сб-алкилсульфонил" и "Ci-Сб-
25 алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.
Термин "Сз-С7-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие Сз-С7-циклоалкильные группы могут включать их сконденсированные с
30 бензольным кольцом аналоги. Иллюстративные Сз-С7-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
Термин "С4-С9-бициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода.
Термин "С4-С7-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении 5 означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода,
образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Иллюстративные С4-С7-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает
10 ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, образованную из одного кольца (например, фенил) или нескольких конденсированных колец (например, нафтил). Иллюстративные арильные группы включают фенил.
Иллюстративные арил(С1-Сб)алкильные группы включают бензил,
15 фенилэтил и фенилпропил.
Термин "Сз-С7-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их
20 сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Иллюстративные
гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, дигидроизоиндолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил,
25 имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил,
пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[ 1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, азоканил,
30 (имино)(оксо)тиазинанил, (оксо)тиазинанил, (диоксо)тиазинанил,
тетрагидротиофенил, (оксо)тетрагидротиофенил, (диоксо)тетрагидротиофенил и (оксо)тиоморфолинил.
Термин "Сз-С7-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и 5 азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Иллюстративные гетероциклоалкенильные группы включают дигидропиранил, дигидротиопиранил,1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил и 1,2-дигидропиримидинил.
Термин "С4-С9-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем
10 изобретении означает С4-С9-бициклоалкил, определенный в настоящем
изобретении, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Иллюстративные гетеробициклоалкильных групп включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-
15 азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-
оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло-[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, З-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,620 диазабицикло[3 2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил и 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил.
Термин "С4-С9-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, 25 выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, в которых два цикла соединены общим атомом. Иллюстративные спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро-[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро-[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 230 окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.
Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает ароматические карбоциклические группы, содержащие от 5 до 14 атомов углерода, образованные из одного кольца или множества конденсированных
колец, в которых один или большее количество указанных атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Иллюстративные гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, 5 бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-Ь][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолильную, пирроло[2,3-Ь]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пирроло[3,4-Ь]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-с1]пиримидинильную,
10 индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную,
бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-Ь]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-Ь]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную,
15 оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-
а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и
20 хроменильную группы.
Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно атомы фтора, хлора или брома.
Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих
25 энантиомеров. Если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы.
30 Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (СН2С=0) <-^енол (СН=СНОН) или
таутомеров амид (1чГНС=0) <-н> тидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.
Иллюстративным примером таутомера, предлагаемого в настоящем 5 изобретении, является 2-оксо-(1Н)-пиридинил, который является таутомером 2-гидроксипиридинила.
Другим иллюстративным примером таутомера, предлагаемого в настоящем
изобретении, является 2-оксо-(1Н)-пиримидинил, который является таутомером
2-гидроксипиримидинила.
10 Предпочтительным подклассом соединений, предлагаемых в настоящем
изобретении, является подкласс соединений формулы (IA) или их N-оксидов, или их фармацевтически приемлемых солей,
5 6 7 8 12
в которой Е, G, R , R , R R и R являются такими, как определено выше.
15 Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле
(I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом
20 водорода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в
1 2
настоящем изобретении, может содержаться в виде атома Н, Н (дейтерий) или з 1
Н (тритий), предпочтительно в виде Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде
12 13 14 12
25 атома С, С или С, предпочтительно в виде С.
Обычно G- обозначает -0-C(0)-N(Rf)-, -N(Rf)-C(0)-N(Rf) или -N(Rf)-S(0)2-N(Rf)-; или -G- обозначает -N(Rf)-C(0)-CH2-, CH2-N(Rf)-C(0)-, -C(0)-N(Rf)-CH2
, -N(Rg)-CH2-CH2-, -S(0)2-N(Rf)-CH2-, -N(Rf)-S(0)2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-, -S(0)-CH2-CH2-, -S(0)2-CH2-CH2-, -S(0)(N-Rf)-CH2-CH2-, -0-C(0)-CH2-, -0-S(0)2-N(Rf)-, -N(Rf)-C(0)-0-CH2 или -N(Rf)-C=N(Rf)-CH2.
В первом варианте осуществления -G- обозначает -0-C(0)-N(R )- . Во
f f
5 втором варианте осуществления -G- обозначает -N(R )-C(0)-N(R )-. В третьем
f f
варианте осуществления -G- обозначает -N(R )-S(0)2-N(R ). В четвертом
варианте осуществления -G- обозначает необязательно замещенный -N(R )-СО-
СН2-. В пятом варианте осуществления -G- обозначает необязательно
замещенный -CH2-N(R )-С(0)-. В шестом варианте осуществления -G-
10 обозначает необязательно замещенный -C(0)-N(R )-СН2-. В седьмом варианте
осуществления -G- обозначает необязательно замещенный -N(R )-СН2-СН2-. В
восьмом варианте осуществления -G- обозначает необязательно замещенный
-S(0)2-N(R )-СН2-. В девятом варианте осуществления -G- обозначает
необязательно замещенный -N(R )-S(0)2-CH2-. В десятом варианте 15 осуществления -G- обозначает необязательно замещенный -0-СН2-СН2-. В одиннадцатом варианте осуществления -G- обозначает необязательно замещенный -S-CH2-CH2-. В двенадцатом варианте осуществления -G-обозначает необязательно замещенный -S(0)-CH2-CH2. В тринадцатом варианте осуществления -G- обозначает необязательно замещенный -S(0)2-CH2-CH2-. В 20 четырнадцатом варианте осуществления -G- обозначает необязательно
замещенный -S(0)(N-Rf)-CH2-CH2-. В пятнадцатом варианте осуществления -G-
обозначает необязательно замещенный -0-С(0)-СН2-. В шестнадцатом варианте
осуществления -G- обозначает необязательно замещенный -0-S(0)2-N(R )-. В
семнадцатом варианте осуществления -G- обозначает необязательно
25 замещенный -N(R )-С(0)-0-СН2-. В восемнадцатом варианте осуществления -G-
f f
обозначает необязательно замещенный -N(R )-C=N(R )-СН2.
Типичные заместители для -G- включают галоген, (С1-Сб)алкил, гидрокси(С1-Сб)алкил, трифторметил, карбоксигруппу, (С2-Сб)алкилкарбонил и (С2-Сб)алкоксикарбонил.
Конкретные примеры заместителей для -G- включают фтор, метил, карбоксигруппу, трифторметил, метилкарбонил, дейтерированный метил, этоксикарбонил,гидроксиизопропил и гидроксиметил.
Обычно -G- обозначает -0-C(0)-N(Rf)-, -N(Rf)-C(0)-N(Rf) или -N(Rf)-S(0)2-5 N(Rf)-; или -G- обозначает -N(Rf)-C(0)-CH2-, CH2-N(Rf)-C(0)-, -C(0)-N(Rf)-CH2-, -N(Rg)-CH2-CH2-, -S(0)2-N(Rf)-CH2-, -N(Rf)-S(0)2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-, -S(0)-CH2-CH2-, -S(0)2-CH2-CH2-, -S(0)(N-Rf)-CH2-CH2-, -0-C(0)-CH2-
или -0-S(0)2-N(Rf)-
Предпочтительно, если -G- обозначает -N(Rf)-C(0)-CH2-, CH2-N(Rf)-C(0)-, 10 -C(0)-N(Rf)-CH2-, -N(Rg)-CH2-CH2-, -S(0)2-N(Rf)-CH2-, -N(Rf)-S(0)2-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-, -S(0)-CH2-CH2-, -S(0)2-CH2-CH2 или S(0)(N-Rf)-CH2-CH2-.
Например, -G- обозначает -N(Rf)-C(0)-CH2- или -N(Rf)-CH2-CH2-. Обычно E обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую 15 систему формулы (Еа) или конденсированную гетероароматическую кольцевую систему формулы (ЕЬ).
Например, Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему формулы (Еа).
В первом варианте осуществления настоящего изобретения Е обозначает 20 конденсированную гетероароматическую кольцевую систему формулы (Еа).
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему формулы (ЕЬ).
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения Е обозначает
конденсированную гетероароматическую кольцевую систему формулы (Ее).
25 Предпочтительные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем
изобретении, включают соединения формул (IB), (1С) и (ID).
в которых -G-, R,R,R,R,R,R,R,R HR ЯВЛЯЮТСЯ такими, как определено выше.
5 Предпочтительные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем
1 2
изобретении, включают соединения формул (IB) и (1С), в которых -G-, R , R , R3, R4, R5, R6, R7,R8 и R12 являются такими, как определено выше.
Предпочтительным подклассом соединений, предлагаемых в настоящем
1 2
изобретении, является подкласс соединений формулы (IB), в которой -G-, R , R , 10 R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R12 являются такими, как определено выше.
Обычно R1 обозначает водород, галоген, или цианогруппу; или R1
обозначает Сз-Су-гетероциклоалкил, (Сз-С7)гетероциклоалкенил, арил,
гетероарил, гетероариларил, (Сз-С7)циклоалкилгетероарил, (Сз-
С7)гетероциклоалкилгетероарил, (Сф-С^бициклоалкилгетероарил, (С4-15 С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-
С9)спирогетероциклоалкилгетероарил, любая из этих групп необязательно может
содержать один или большее количество заместителей.
Обычно R1 обозначает галоген; или R1 обозначает Сз-С7-гетероциклоалкил,
арил, гетероарил, (Сз-С7)циклоалкилгетероарил или (С3-
С7)гетероциклоалкилгетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Чаще R1 обозначает Сз-С7-гетероциклоалкил, гетероарил, (Сз-С7)циклоалкилгетероарил или (Сз-С7)гетероциклоалкилгетероарил, любая из 5 этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Например, R1 обозначает гетероарил, эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В первом варианте осуществления R1 обозначает водород.
10 Во втором варианте осуществления R1 обозначает галоген. В одном
воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает бром. В другом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает хлор.
В третьем варианте осуществления R1 обозначает цианогруппу.
В четвертом варианте осуществления R1 обозначает необязательно 15 замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный фенил.
В пятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный Сз-С7-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азетидинил. В другом воплощении этого 20 варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинил.
В шестом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиримидинил. В другом воплощении 25 этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиридинил.
В седьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (Сз-С7)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 30 циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления
R обозначает необязательно замещенный циклобутилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопентилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 5 циклогексилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 10 циклопентилпиримидинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
циклогексилпиразинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления
15 R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиридинил-.
В восьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (Сз-С7)гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта
20 осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
25 пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-
30 . В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает
необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В 5 одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
10 пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта
15 осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
20 оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта
25 осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-. В двадцать третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В двадцать третьем воплощении
30 этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
(имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил-. В двадцать четвертом воплощении
этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный (оксо)тиазинанилпиримидинил-. В двадцать пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (диоксо)тиазинанилпиримидинил-. В двадцать шестом воплощении этого 5 варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
(диоксо)тетрагидротиофенилпиримидинил- . В двадцать седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тетрагидротиофенилпиримидинил-. В двадцать восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 10 (диоксо)тиоморфолинилпиримидинил-. В двадцать девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азетидинилпиразолил-. В тридцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
(оксо)тетрагидротиофенилпиримидинил-. В тридцать первом воплощении R1 15 обозначает необязательно замещенный (оксо)тиоморфолинил-.
В девятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно
замещенный (Сф-С^бициклоалкилгетероарил-.
В десятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно
замещенный (Сф-С^гетеробициклоалкилгетероарил-. В одном воплощении этого 20 варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (3,7-диокса-
9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)пиримидинил-. Во втором воплощении этого
варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (2-окса-5-
азабицикло[2.2.1]гептанил)пиримидинил-. В третьем воплощении этого варианта
осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (З-окса-8-25 азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиримидинил-. В четвертом воплощении этого
варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (3,6-
диазабицикло[3.2.2]нонанил)пиримидинил-.
В одиннадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно
замещенный (Сф-С^спирогетероциклоалкилгетероарил-.
В двенадцатом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный (Сз-С7)гетероциклоалкенил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 1,2-дигидропиридинил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 5 обозначает необязательно замещенный 1,2-дигидропиримидинил.
В тринадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероариларил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный имидазолилфенил.
Предпочтительно, если R1 обозначает водород, хлор или цианогруппу; или
10 R1 обозначает азетидинил, пиперидинил, 1,2-дигидропиридинил,1,2-дигидропиримидинил, фенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолилфенил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримид инил, циклогексилпиразинил, циклопропилпиридинил, пирролидинилпиридинил,
15 тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил,
20 пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил,
тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, тетрагидропиранилпиридинил, (имино)(оксо)тиазинанилпиримидинил, (оксо)тиазинанилпиримидинил,
25 (диоксо)тиазинанилпиримидинил, (диоксо)тетрагидротиофенилпиримидинил, тетрагидротиофенилпиримидинил, (диоксо)тиоморфолинилпиримидинил, (оксо)тетрагидротиофенилпиримидинил, (оксо)тиоморфолинил, (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)пиримидинил,(2-окса-5-
азабицикло[2.2.1]гептанил)пиримидинил, (3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-30 ил)пиримидинил или (3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил)пиримидинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Более предпочтительно, если R обозначает хлор; или R обозначает азетидинил, пиперидинил, пиридинил, пиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, оксетанилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, 5 тетрагидропиранилпиримидинил, морфолинилпиримидинил,
(диоксо)тиазинанилпиримидинил и (диоксо)тетрагидротиофенилпиримидинил любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Например, R1 обозначает пиримидинил, который необязательно может
10 содержать один или большее количество заместителей.
Типичные примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, галоген(С1-Сб)алкил, цианогруппу, циано(С1-Сб)алкил, нитро(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкил, фосфат(С1-Сб)алкил, (Сз-С7)циклоалкил, (Сз-С7)гетероциклоалкил,
15 дифторметил, трифторметил, трифторэтил, Сг-Сб-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, (Ci-Сб) алкокси(С1-Сб)алкил, трифторэтоксигруппу, карбокси(Сз-С7)циклоалкилоксигруппу, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфонил, (С1-Сб)алкилсульфонил(С1-Сб)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-
20 Сб)алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)алкиламиногруппу (С1-Сб)алкил, ди(С1-
Сб)алкениламиногруппу (С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкиламиногруппу, М-[(С1-Сб)алкил]-М-[гидрокси(С1-Сб)алкил]аминогруппу, (С2-Сб)алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, (Сг-Сб) алкоксикарбониламино-С1-Сб-алкил, (С1-Сб)алкилсульфиниламиногруппу, Ci-Сб-алкилсульфониламиногруппу,
25 С1-Сб-алкилсульфониламино-С1-Сб-алкил, N4(Ci-C6)aniciM]-N-[(Ci-
Сб)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С1-Сб)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С1-Сб)алкил]-М-[карбокси(С1-Сб)алкил]аминогруппу, карбокси(Сз-С7)циклоалкиламиногруппу, карбокси(Сз-С7)циклоалкил(С1-Сб)алкиламиногруппу, формил, Сг-Сб-алкилкарбонил, (С2-
30 Сб)алкилкарбонилокси(С1-Сб)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С1-Сб)алкил, С2-
Сб-алкоксикарбонил, С2-Сб-алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, морфолинил(С1-
Сб)алкоксикарбонил, Сг-Сб-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил,
аминосульфонил, (С1-Сб)алкилсульфоксиминил и [(С1-Сб)алкил][1ч> [-(С1-
Сб)алкил]сульфоксиминил.
5 Конкретные примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2
или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу, (С1-Сб)алкил, (амино)(С1-Сб)алкил и
(гидрокси)(С1-Сб) алкил.
Иллюстративные примеры конкретных примеров необязательных
10 заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (гидрокси)(С1-Сб) алкил.
Типичные примеры конкретных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, цианоизопропил,
15 нитрометил, метил, этил, изопропил, изопропилметил, циклопропил,
циклобутил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил,гидроксиизобутил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, метоксиизопропил, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил,
20 метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диметиламиноизопропил, ди(пропенил)аминоизопропил, метоксиэтиламиногруппу, М-(гидроксиэтил)-М-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, ТчГ-метил-ТЧ-
25 (метилсульфонил)аминогруппу, метилсульфониламиноизопропил,
бис(метилсульфонил)аминогруппу, М-(карбоксиэтил)-М-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, (трет-бутил)сульфиниламиногруппу, метилсульфониламиноизопропил, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил,
30 метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил,
метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил,
метоксиаминокарбонил, тетрагидрофуранил, тетразолил, тетразолилметил,
гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил
и (метил)(М-метил)сульфоксиминил.
5 Иллюстративные примеры необязательных заместителей для R1 включают
1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей аминогруппу, гидроксигруппу, метил, гидроксиизопропил, аминоизопропил.
В предпочтительном варианте осуществления R1 замещен гидрокси(С1-Сб)алкилом. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен 10 гидроксиизопропилом. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен 2-гидроксипроп-2-илом.
Иллюстративные значения R1 включают хлор, цианогруппу, метилсульфонилфенил, метилсульфоксиминилфенил,
гидроксиизопропилпиперидинил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, 15 гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил, (метил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, метоксипиридинил, метоксиизопропилпиримидинил, 2-оксопиридин-(1Н)-ил, (трет-бутоксикарбонил)аминоизопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)пиримидинил, 20 (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил,
(метилсульфонил)(метил)фенил, (метил)(гидроксиизопропил)пиридинил, [гидрокси)(трифторметил)азетидинил](метил)пиримидинилметилсульфонилцикл опропилпиридинил, (диметил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, (гидроксиизопропил)(трифторметил)пиримидинил, (трет-25 бутоксикарбонил)(гидрокси)пирролидинпиридинил, (гидрокси)пирролидинпиридинил,
(метоксикарбонил)аминоизопропилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, (метилсульфонил)пиперазинилпиридинил,
(диметиламино)изопропилпиримидинил, (оксо)пиперазинилпиримидинил, (N-30 метил)пиразолил, (метилтио)(метил)фенил, морфолинилпиримидинил, (метил)морфолинилпиримидинил, ((трет-
бутил)сульфиниламино)циклобутилпиридинил, (амино)циклобутилпиридинил, аминоциклобутилпиримидинил, ((трет
бутил)сульфиниламино)оксетанилпиридинил, (амино)оксетанилпиридинил, ((трет-бутил)сульфониламино)оксетанилпиридинил, пирролидинилпиридинил, (диметил)имидазолилфенил, (метилсульфонил)аминоизопропилпиримидинил, метилкарбониламиноизопропилпиримидинил, пирролидинилфенил, (оксо)диазепанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, (оксо)тиоморфолинилпиримидинил, (диоксо)тиоморфолинилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклогексилпиримидинил, (дифтор)(амино)циклогексилпиримидинил, (гидрокси)(оксо)тетрагидротиофенилпиримидинил, (гидрокси)(диоксо)тетрагидротиофенилпиримидинил, (амино)(диоксо)тетрагидротиофенилпиримидинил,
(гидрокси)тетрагидротиофенилпиримидинил, (гидрокси)оксетанилпиримидинил, (амино)оксетанилпиримидинил, (метилсульфонил)азетидинил-2,5-пиразолил, (оксо)(метил)-1,2-дигидропиридинил, (оксо)-1,2-дигидропиримидинил, (дигидрокси)(метил)циклогексилпиримидинил, цианооизопропилпиримидинил, (циано)(метил)азетидинилпиримидинил, (2-окса-5-
азабицикло[2.2.1]гептанил)пиримидинил-, (3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пиримидинил-, (оксо)(3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил)пиримидинил-, (гидроксиизопропил)азетидинил, (дифтор)азетидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, (амино)тетрагидропиранилпиримидинил, (амино)тетрагидрофуранилпиримидинил,
(метил)тетрагидропиранилпиримидинил, метилсульфоксиминилпиридинил,
(дифторметил)(гидроксиизопропил)пиримидинил,
(тетрагидрофуранил)(гидроксиизопропил)пиримидинил,
ди(пропенил)аминоизопропилпиримидинил, сульфатизопропилпиримидинил, карбоксиэтилкарбонилоксиизопропилпиримидинил,
(гидрокси)изобутилпиримидинил(циано)(амино)циклобутилпиримидинил, (дифторметил)(амино)циклобутилпиримидинил,
(амино)циклобутилпиримидинил, (амино)циклопентилпиримидинил, (диоксо)тиазинанилпиримидинил, (метил)(диоксо)тиазинанилпиримидинил, (метил)пирролидинилпиримидинил и пирролидинилпиримидинил.
Конкретные значения R включают хлор, метилсульфонилфенил, метилсульфоксиминилфенил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, (амино)оксетанилпиримидинил, (дифтор)(амино)циклогексилпиримидинил, (метил)морфолинилпиримидинил, (амино)(диоксо)тетрагидротиофенилпиримидинил, (амино)тетрагидропиранилпиримидинил,
(амино)тетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил, (метил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, фосфатизопропилпиримидинил, метоксипиридинил, метоксиизопропилпиримидинил, 2-оксопиридин-(1Н)-ил, (трет-бутоксикарбонил)аминоизопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)пиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил,
(метилсульфонил)(метил)фенил, (метил)(гидроксиизопропил)пиридинил,
(циано)(амино)циклобутилпиримидинил,
(дифторметил)(амино)циклобутилпиримидинил,
(амино)циклобутилпиримидинил, (амино)циклопентилпиримидинил, (диоксо)тиазинанилпиримидинил, (метил)(диоксо)тиазинанилпиримидинил, (метил)пирролидинилпиримидинил и пирролидинилпиримидинил.
Предпочтительные значения R1 включают гидроксиизопропилпиперидинил, (дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, аминоциклобутилпиримидинил, (метил)морфолинилпиримидинил, (метил)тетрагидропиранилпиримидинил, (амино)тетрагидрофуранилпиримидинил,
(амино)тетрагидропиранилпиримидинил и (амино)оксетанилпиримидинил,
(амино)оксетанилпиримидинил, (дифтор)(амино)циклогексилпиримидинил,
(метил)морфолинилпиримидинил,
(амино)(диоксо)тетрагидротиофенилпиримидинил,
(амино)тетрагидропиранилпиримидинил,
(амино)тетрагидрофуранилпиримидинил,
(циано)(амино)циклобутилпиримидинил,
(дифторметил)(амино)циклобутилпиримидинил,
(амино)циклобутилпиримидинил, (амино)циклопентилпиримидинил,
(диоксо)тиазинанилпиримидинил, (метил)(диоксо)тиазинанилпиримидинил, (метил)пирролидинилпиримидинил и пирролидинилпиримидинил.
Иллюстративные значения R1 включают гидроксиизопропилпиримидинил, предпочтительно 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил.
5 Обычно R обозначает водород, галоген, трифторметил,
трифторметоксигруппу или -ORa; или Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если R обозначает водород или галоген.
Иллюстративные значения R включают водород.
10 В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления
2 2
R обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R обозначает
15 нитрогруппу. В пятом варианте осуществления R обозначает гидроксигруппу. В
шестом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В седьмом
варианте осуществления R обозначает трифторметоксигруппу. В восьмом
2 а
варианте осуществления R обозначает -OR . В девятом варианте осуществления
R обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В первом воплощении
20 этого варианта осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил. В предпочтительном
воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R2 обозначает
этил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.
25 Типичные примеры необязательных заместителей для R включают Сг-Сб-
алкоксикарбонил.
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают этоксикарбонил.
Типичные значения R включают водород, фтор, хлор, трифторметил, 30 трифторметоксигруппу, -ORa, метил и этоксикарбонилэтил.
Подходящие значения R включают водород, бром и фтор.
Предпочтительные значения R включают водород и фтор.
Обычно R обозначает водород, галоген, трифторметил, или Ci-Сб-алкил.
Обычно R обозначает водород, галоген или Ci-Сб-алкил.
5 В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления
R обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении
этого варианта осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил. В предпочтительном
10 воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом
предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R обозначает
этил. В четвертом варианте осуществления R обозначает трифторметил.
Например, R обозначает водород или трифторметил.
В предпочтительном варианте осуществления R обозначает водород.
15 Обычно R обозначает водород, галоген, трифторметил, или Ci-Сб-алкил.
Обычно R обозначает водород, галоген или Ci-Сб-алкил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления
20 R обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении
этого варианта осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил. В предпочтительном
воплощении этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R4 обозначает
этил. В четвертом варианте осуществления R обозначает трифторметил.
25 В предпочтительном варианте осуществления R обозначает водород.
Обычно R5 обозначает галоген, цианогруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, -ORa или Ci-Сб-алкилсульфонил; или Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей.
5 а
Предпочтительно, если R обозначает галоген, -OR , дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.
В первом варианте осуществления R5 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R5 обозначает галоген. В одном воплощении этого 5 варианта осуществления R5 обозначает хлор. Во втором воплощении этого
варианта осуществления R5 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R5 обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R5 обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R5 обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R5 обозначает дифторметоксигруппу. В 10 седьмом варианте осуществления R5 обозначает трифторметоксигруппу. В
5 а
восьмом варианте осуществления R обозначает -OR . В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает метоксигруппу. В девятом варианте осуществления R5 обозначает Ci-Сб-алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает метилсульфонил. В
15 десятом варианте осуществления R5 обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает Ci-Сб-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает этил.
20 Более предпочтительно, если R5 обозначает фтор, метоксигруппу,
дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу. Например, R5 обозначает дифторметоксигруппу. Обычно R6 обозначает водород, галоген или трифторметил. В первом варианте осуществления R6 обозначает водород. Во втором
25 варианте осуществления R6 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает хлор. Во втором воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает фтор. В третьем воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает бром. В третьем варианте осуществления R6 обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R6
обозначает Ci-Сб-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает С1-С4-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает Ci-Сз-алкил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает С1-С2-алкил. В предпочтительном воплощении 5 этого варианта осуществления R6 обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает этил. В пятом варианте осуществления R6 обозначает Ci-Сб-алкоксигруппу. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает метоксигруппу.
10 Обычно R6 обозначает водород, бром или трифторметил.
Предпочтительно, если R6 обозначает водород или бром. Например, R6 обозначает водород.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
15 варианта осуществления R обозначает хлор. Во втором воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления
7 7
R обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R
обозначает Ci-Сб-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R обозначает С1-С4-алкил. Во втором воплощении этого варианта осуществления
20 R обозначает Ci-Сз-алкил. В третьем воплощении этого варианта
осуществления R обозначает С1-С2-алкил. В предпочтительном воплощении
этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом предпочтительном
воплощении этого варианта осуществления R обозначает этил. В пятом
варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкоксигруппу. В
25 предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R обозначает метоксигруппу.
Предпочтительно, если R обозначает водород или трифторметил.
Например, R обозначает водород.
Обычно R обозначает водород, галоген или трифторметил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает хлор. Во втором воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления
8 8
5 R обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R обозначает
гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R обозначает трифторметил.
В шестом варианте осуществления R обозначает дифторметоксигруппу. В
седьмом варианте осуществления R обозначает трифторметоксигруппу. В
8 а
восьмом варианте осуществления R обозначает -OR . В одном воплощении
10 этого варианта осуществления R обозначает метоксигруппу. В девятом
варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкилсульфонил. В одном
воплощении этого варианта осуществления R обозначает метилсульфонил. В
десятом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный Ci-
Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает Ci-
15 Сб-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R
обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта g
осуществления R обозначает незамещенный этил. В одиннадцатом варианте
осуществления R8 обозначает трифторметил. g
Обычно R обозначает водород, хлор или трифторметил
20 Предпочтительно, если R обозначает водород или хлор.
Например, R обозначает водород.
Обычно R обозначает водород или Ci-Сб-алкил.
Предпочтительно, если R обозначает водород или метил.
Например, R обозначает водород.
25 Обычно Ra обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, С3-С7-
гетероциклоалкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b с
Обычно R и R независимо обозначают водород или трифторметил; или
Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-циклоалкил(С1-Сб)алкил, арил, арил(С1-
Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил,
гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп необязательно
b с
5 может содержать один или большее количество заместителей; или R и R
вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, представляют собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, 10 гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил или (диоксо)тиазинан-4-ил любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Rd обозначает водород; или Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, арил, Сз-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, любая из этих групп необязательно 15 может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Re обозначает Ci-Сб-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные примеры подходящих заместителей, которые могут содержаться 20 в R , R , R , R или R , или в гетероциклическом фрагменте -NR R , включают галоген, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-Сб-алкокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфинил, Ci-Сб-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, амино(С1-Сб)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, Сг-Сб-25 алкилкарбонил, карбоксигруппу, Сг-Сб-алкоксикарбонил, Сг-Сб-
алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, Сг-Сб-алкилкарбониламиногруппу, С2-Сб-алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбониламиногруппу, Ci-Сб-алкилсульфониламиногруппу, 30 аминокарбонил, Ci-Сб-алкиламинокарбонил и ди(С1-Сб)алкиламинокарбонил.
Типичные примеры конкретных заместителей, которые могут содержаться в R , R , R , R или R , или в гетероциклическом фрагменте -NR R , включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, 5 этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу,
гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, 10 пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил,
метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.
Предпочтительно, если Ra обозначает Ci-Сб-алкил, арил(С1-Сб)алкил или
15 гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В первом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает Ci-Сб-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта
20 осуществления Ra обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает замещенный Ci-Сб-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает метоксиэтил. Во втором варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил. В первом воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает арил. В
25 предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает фенил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает монозамещенный арил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает метилфенил. В третьем варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил(С1-Сб)алкил. В одном
30 воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает арил(С1-Сб)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает
бензил. В четвертом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает гетероарил. В пятом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный гетероарил(С1-Сб)алкил. В предпочтительном 5 воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает
диоксоизоиндолилпропил. В шестом варианте осуществления Ra обозначает С3-С7-циклоалкил. В седьмом варианте осуществления Ra обозначает С3-С7-гетероциклоалкил.
Предпочтительно, если Ra обозначает Ci-Сб-алкил.
10 Например, Ra обозначает метил.
Обычно Rb обозначает водород; или Ci-Сб-алкил, арил(С1-Сб)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил или Сз-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
15 Предпочтительно, если Rb обозначает водород или Ci-Сб-алкил.
В первом варианте осуществления Rb обозначает водород. Во втором
варианте осуществления Rb обозначает Ci-Сб-алкил. В предпочтительном
воплощении этого варианта осуществления Rb обозначает метил.
Обычно Rc обозначает водород; или Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил или С3-
20 С7-гетероциклоалкил, любая из этих групп необязательно может содержать один
или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Rc обозначает водород или Ci-Сб-алкил.
В первом варианте осуществления Rc обозначает водород. Во втором
варианте осуществления Rc обозначает Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого
25 варианта осуществления Rc обозначает метил. В другом воплощении этого
варианта осуществления Rc обозначает этил.
Предпочтительно, если Rc обозначает водород или этил.
b с
Альтернативно, фрагмент -NR R предпочтительно может представлять собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, 30 тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил,
тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил или (диоксо)тиазинан-4-ил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
b с
5 Конкретные значения гетероциклического фрагмента -NR R включают
азетидин-1 -ил, гидроксиазетидин-1 -ил, гидроксиметилазетидин-1 -ил, (гидрокси)(гидроксиметил)азетидин-1 -ил, аминометилазетидин-1 -ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил,
10 оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3 -ил, оксотиазолидин-3 -ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1 -ил, гидроксипиперидин-1 -ил, гидроксиметилпиперидин-1 -ил, аминопиперидин-1 -ил, ацетиламинопиперидин-
15 1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил,
метилсульфониламинопиперидин-1 -ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1 -ил, метилпиперазин-1 -ил, метилсульфонилпиперазин-1 -ил, оксопиперазин-1 -ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил, оксогомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил и (диоксо)тиазинан-4-ил.
20 Обычно Rd обозначает водород; или Ci-Сб-алкил, арил или гетероарил,
любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Rd включают галоген, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, оксогруппу, Сг-Сб-алкилкарбонилоксигруппу
25 и ди(С1-Сб)алкиламиногруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Rd включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу. Предпочтительно, если Rd обозначает водород или Ci-Сб-алкил. В первом варианте осуществления Rd обозначает водород. Во втором
30 варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает Ci-Сб-алкил. В третьем варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный
арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает фенил. В четвертом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный гетероарил.
Предпочтительно, если Rd обозначает водород или метил.
5 Обычно Re обозначает Ci-Сб-алкил или арил, любая из этих групп
необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Re включают Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил.
В первом варианте осуществления Re обозначает необязательно 10 замещенный Ci-Сб-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Re обозначает Ci-Сб-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления предпочтительно метил. Во втором варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Re обозначает фенил. В другом 15 воплощении этого варианта осуществления Re обозначает монозамещенный арил.
Предпочтительно, если Re обозначает метил, пропил или метилфенил.
Обычно R обозначает водород; или Ci-Сб-алкил, Сз-Сб-циклоалкил, или Сф-Сб-гетероциклоалкил, любая из этих групп необязательно может содержать
20 один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если R обозначает водород; или Ci-Сб-алкил, эта группа
необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Подходящие примеры заместителей для R включают галоген и Ci-Сб-алкил.
25 Предпочтительные примеры заместителей для R включают трифторметил,
карбоксигруппу и гидроксигруппу.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил.
В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил.
30 В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R обозначает
метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления
R обозначает этил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта
осуществления R обозначает изопропил. В другом воплощении этого варианта
осуществления R обозначает дейтерированный метил. В другом воплощении
5 этого варианта осуществления R обозначает замещенный Ci-Сб-алкил. В
третьем варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный С3-
Сб-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R обозначает Сз-Сб-циклоалкил.
Предпочтительные значения R включают водород, метил, этил, изопропил, 10 (карбокси)метил, (трифторметил)метил, (гидроксиизопропил)метил и дейтерированный метил.
Иллюстративные значения R включают водород и метил.
Обычно Rs обозначает водород; или Ci-Сб-алкил, -СО-(С1-Сб)алкил, -SO2-(С1-Сб)алкил, -СО-(Сз-С7)гетероциклоалкил, -802-(Сз-С7)циклоалкил, -80г-(Сз-15 С7)гетероциклоалкил, -БОг-арил, -БОг-гетероарил, гетероарил или (CV
Сб)алкоксикарбонил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно Rs обозначает водород; или Ci-Сб-алкил, -СО-(С1-Сб)алкил, -SO2-(С1-Сб)алкил. -СО-(Сз-С7)гетероциклоалкил, -802-(Сз-С7)циклоалкил, - SO2-20 арил, -БОг-гетероарил, гетероарил или (С2-Сб)алкоксикарбонил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если Rs обозначает водород, необязательно замещенный
Ci-Сб-алкил, -СО-(С1-Сб)алкил или -802-(С1-Сб)алкил.
25 Обычно заместители для Rs независимо включают галоген,
гидроксигруппу, Ci-Сб-алкил, трифторметил, карбоксигруппу, (Ci-Сб)алкоксигруппу, Ci-Сб-алкоксикарбонил, С4-С9-гетеробициклоалкил, (Ci-Сб-алкил)сульфонил и три(С1-Сб-алкил)силилоксигруппу.
Подходящие примеры заместителей для Rs включают галоген и Ci-Сб-30 алкил.
Предпочтительные примеры заместителей для R включают независимо метил, трифторметил, этоксикарбонил, 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил, метилсульфонил, (трет-бутил)(диметил)силилоксиэтил, гидроксигруппу и метоксигруппу.
5 В первом варианте осуществления Rs обозначает водород. Во втором
варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает Ci-Сб-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает метил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта осуществления
10 Rs обозначает этил. В другом предпочтительном воплощении этого варианта
осуществления Rs обозначает изопропил. В третьем варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный Сз-Сб-циклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает Сз-Сб-циклоалкил. В четвертом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный -CO-(Ci-
15 Сб)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает -СО-(С1-Сб)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает -СО-СН3. В пятом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный -802-(С1-Сб)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает -802-(С1-Сб)алкил. В
20 предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает -SO2-CH3. В шестом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный -СО-(Сз-С7)гетероциклоалкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает -СО-азетидинил. В седьмом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный -S02-(C3-
25 С7)циклоалкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает -БОг-циклопропил. В восьмом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный -802-(Сз-С7)гетероциклоалкил. В девятом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный -БОг-арил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rs
обозначает необязательно замещенный -БОг-фенил. В десятом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный -БОг-гетероарил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает необязательно замещенный -БОг-пиридинил. В одиннадцатом варианте 5 осуществления Rs обозначает необязательно замещенный гетероарил. В
предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Rs обозначает необязательно замещенный пиримидинил. В двенадцатом варианте осуществления Rs обозначает необязательно замещенный (С2-Сб)алкоксикарбонил. В предпочтительном воплощении этого варианта
10 осуществления Rs обозначает этоксикарбонил.
Иллюстративные значения Rs включают водород, метил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, метилкарбонил, метилсульфонил, (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)метилкарбонил, азетидинилкарбонил, (метилсульфонил)азетидинилкарбонил, пиридинилсульфонил,
15 циклопропилсульфонил, (трет-бутил)(диметил)силилоксиэтил, гидроксиэтил, фенилсульфонил, (метокси)пиридинилсульфонил, (пиридин-2(1Н)-он)сульфонил, пиримидинил и этоксикарбонил.
Выбранные значения Rs включают водород, метил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, метилкарбонил и метилсульфонил.
20 Иллюстративные значения Rs включают метилкарбонил.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IB), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ПВ) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями :
25 в которой
К обозначает СН2 или С=0; и
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и Rf являются такими, как определено выше.
В одном варианте осуществления К обозначает СН2. В другом варианте
осуществления К обозначает С=0.
5 Предпочтительная подгруппа соединений формулы (ПВ), приведенной
выше, представлена соединениями формулы (ПВ-А) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями:
в которой 10 W обозначает N, С-Н или C-F;
R обозначает гидрокси(С1-Сб)алкил, (Ci-Сб) алкокси(С1-Сб)алкил или амино(С1-Сб)алкил;
R10 обозначает водород или Ci-Сб-алкил; и
2 5 f
К, R , R и R являются такими, как определено выше.
15 Обычно W обозначает N или С-Н.
Предпочтительно, если W обозначает N или C-F.
В одном варианте осуществления W обозначает N. В другом варианте осуществления W обозначает С-Н. В другом варианте осуществления W обозначает C-F.
20 Предпочтительно, если R обозначает гидрокси(С1-Сб)алкил или (Ci-
Сб)алкокси(С1-Сб)алкил.
Предпочтительно, если R обозначает гидроксиизопропил или аминоизопропил.
Предпочтительные значения R включают 2-гидроксипроп-2-ил и 225 аминопроп-2-ил.
В одном варианте осуществления R обозначает гидроксиизопропил. В
предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R обозначает 2 гидроксипроп-2-ил.
В другом варианте осуществления R обозначает аминоизопропил. В
предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R обозначает 2 аминопроп-2-ил.
В одном варианте осуществления R10 обозначает водород. В другом варианте осуществления R10 обозначает Ci-Сб-алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R10 обозначает метил.
Например, R10 обозначает водород или метил.
Предпочтительно, если R10 обозначает водород.
Другая подгруппа соединений формулы (ПВ), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ПВ-В) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями,
в которой
R11 обозначает группу формулы (а), (Ь), (с), (d), (е), (f) или (g):
.34
(Ъ)
(с)
(d)
(е)
Н I R
(f)
в которой знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;
U обозначает О, S, S(O), S(0)2, S(0)(NRb), N(R31) или C(R32)(R33); з 1
R обозначает водород, циано(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкил, трифторметил, 5 трифторэтил, Ci-Сб-алкилсульфонил, (С1-Сб)алкилсульфонил(С1-Сб)алкил,
формил, Сг-Сб-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбонил, С2-Сб-алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, тетразолил(С1-Сб)алкил, аминокарбонил, Ci-Сб-алкиламинокарбонил, ди(С1-Сб)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, Ci-Сб-алкиламиносульфонил или ди(С1-10 Сб)алкиламиносульфонил;
R обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбонил, С2-Сб-алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, аминосульфонил, (С1-Сб)алкилсульфоксиминил, [(С1-Сб)алкил][М-(С1-15 Сб)алкил]сульфоксиминил, (С1-Сб)алкилсульфониламинокарбонил, (Сг-
Сб)алкилкарбониламиносульфонил, (С1-Сб)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил;
R обозначает водород, галоген, Ci-Сб-алкил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, аминогруппу или 20 карбоксигруппу;
R обозначает водород, галоген, галоген(С1-Сб)алкил, гидроксигруппу, Ci-Сб-алкоксигруппу, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфинил, Ci-Сб-алкилсульфонил, аминогруппу, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)алкиламиногруппу, (С2-Сб)алкилкарбониламиногруппу, (С2-25 Сб)алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкилсульфониламиногруппу или (С1-Сб)алкилсульфониламино(С1-Сб)алкил;
R обозначает водород или Ci-Сб-алкил;
R36 и R37 независимо обозначают Ci-Сб-алкил; или
R и R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают Сз-С7-циклоалкил; и
W, К, R2, R5, R10, Rb и Rf являются такими, как определено выше. Обычно U обозначает О, S(0)2, N(R31) или C(R32)(R33). Обычно U обозначает О, N(R ) или C(R )(R ).
В первом варианте осуществления U обозначает О. Во втором варианте
осуществления U обозначает S. В третьем варианте осуществления U обозначает
S(O). В четвертом варианте осуществления U обозначает S(0)2. В пятом
варианте осуществления U обозначает S(0)(NRb). В шестом варианте
з 1
осуществления U обозначает N(R ). В седьмом варианте осуществления U обозначает C(R32)(R33).
з 1
Типичные значения R включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил,
этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Предпочтительно, если R обозначает водород или Ci-Сб-алкил.
Подходящие значения R включают водород и метил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
з 1
варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил.
Типичные значения R включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил,этоксикарбонил,трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(М-метил)сульфоксиминил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.
Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген или цианогруппу.
Подходящие значения R включают водород, фтор и цианогруппу.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген, предпочтительно фтор. В
третьем варианте осуществления R обозначает цианогруппу.
5 Обычно R обозначает водород, галоген, Ci-Сб-алкил, дифторметил или
трифторметил.
Типичные значения R включают водород, фтор, метил, этил, изопропил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.
10 Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген или дифторметил.
Подходящие значения R включают водород, фтор и дифторметил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте
15 осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил. В первом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает метил. Во втором воплощении этого
варианта осуществления R обозначает этил. В третьем воплощении этого
варианта осуществления R обозначает изопропил. В четвертом варианте
осуществления R обозначает дифторметил. В пятом варианте осуществления
33 33
20 R обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R обозначает
гидроксигруппу. В седьмом варианте осуществления R обозначает
гидрокси(С1-Сб)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R
обозначает гидроксиметил. В восьмом варианте осуществления R обозначает
Ci-Сб-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R
25 обозначает метоксигруппу. В девятом варианте осуществления R обозначает
аминогруппу. В десятом варианте осуществления R обозначает карбоксигруппу.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R34 обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R34 обозначает фтор. В третьем варианте
осуществления R обозначает галоген(С1-Сб)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R34 обозначает фторметил. В четвертом варианте осуществления R34 обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте
5 осуществления R обозначает Ci-Сб-алкоксигруппу, предпочтительно
метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу. В седьмом варианте
осуществления R обозначает Ci-Сб-алкилсульфинил, предпочтительно
метилсульфинил. В восьмом варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-10 алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил. В девятом варианте
осуществления R34 обозначает аминогруппу. В десятом варианте осуществления
R обозначает Ci-Сб-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу. В одиннадцатом варианте осуществления R34 обозначает ди(С1-Сб)алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу. В двенадцатом
15 варианте осуществления R обозначает (С2-Сб)алкилкарбониламиногруппу,
предпочтительно ацетиламиногруппу. В тринадцатом варианте осуществления
R обозначает (С2-Сб)алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, предпочтительно ацетиламинометил. В четырнадцатом варианте осуществления R34 обозначает (С1-Сб)алкилсульфониламиногруппу, предпочтительно
20 метилсульфониламиногруппу. В пятнадцатом варианте осуществления R обозначает (С1-Сб)алкилсульфониламино(С1-Сб)алкил, предпочтительно метилсульфониламинометил.
Предпочтительно, если R34 обозначает водород или аминогруппу.
Подходящие значения R включают водород и метил.
25 В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил.
Предпочтительно, если R36 обозначает метил или этил, предпочтительно метил.
Предпочтительно, если R обозначает метил или этил, предпочтительно 30 метил.
Альтернативно, R и R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, предпочтительно могут обозначать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем 5 изобретении, включают все соединения, получение которых описано в
прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.
Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают
10 аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и
нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные
15 аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и
органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (СКВ), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, воспалительную миопатию (включая полимиозит, дерматомиозит, миозит с включенными тельцами), склеродермию,
20 рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит,
ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании (АХЗ), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь
25 Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (ОПП; включая индуцированную цисплатином ОПП), диабетическую нефропатию (ДН), обструктивную уропатию (включая индуцированную
30 цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (ВН), болезнь минимальных
изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и паучит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный 5 пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению,
самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром,
10 сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).
Дополнительные воспалительные и аутоиммунные нарушения включают склерит, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит склерит, гнойный
15 гидраденит, гангренозную пиодермию, саркоидоз, ревматическую полимиалгию, осевой спондилоартрит.
Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму
20 головы, припадки и эпилепсию.
Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFa также можно
25 применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et al, JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулинозависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.
30 Глазные нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую
ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖП), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и
неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита (включая ирит) и кератита.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности, рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимф ому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFa также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren etal, J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут являться особенно полезными для лечения ревматоидного артрита, псориаза, псориатической артропатии, осевого спондилоартрита, ювенильного идиопатического артрита, болезни Крона, язвенного колита, увеита, болезни Бехчета и артериита Такаясу.
Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых 5 носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.
10 Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального
введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал,
15 поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат
20 натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой
25 или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки,
30 красители или подсластители, если это является целесообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения 5 путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем
вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в
10 масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью
15 подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
20 В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения,
предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана,
25 диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
30 В случае местного введения соединения, предназначенные для применения
в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное
масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, 5 суспендированный или растворенный в одном или большем количестве
фармацевтически приемлемых носит. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
10 В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в
настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство,
15 например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.
В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в
20 виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества
25 включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно
30 суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000
мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.
При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, 5 например, противовоспалительным средством.
Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что существуют разные пути синтеза, которые могут привести к получению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Приведенные ниже методики предназначены для иллюстрации некоторых из этих путей синтеза, но 10 их никоим образом не следует рассматривать, как налагающие ограничение на то, как следует получать соединения, предлагаемые в настоящем изобретении.
Для специалиста в данной области техники также должно быть очевидно,
что могут существовать различия в путях синтеза в зависимости от подклассов
соединений формулы (I).
15 Соединения формулы (I), приведенной выше, можно получить по методике,
которая включает внутримолекулярную циклизацию или включает реакцию промежуточного продукта формулы (III),
в которой Е, R , R , R , R и R являются такими, как определено выше; 20 X1 обозначает Y, -S02-C1, -SH, -ОН, -(CH2)n-COORj или -(CH2)n-NHRf;
Q1 обозначает -(CH2)m-S02-Cl, -(CH2)m-Y, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-CN, -(CH2)n-
COORj или -(CH2)n-NHRf;
R является таким, как определено выше;
RJ обозначает водород или метил; 25 п равно 0 или 1;
m равно 1 или 2;
Y обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Предпочтительно, если Y обозначает галоген или (С1-Сб-)алкилсульфонат.
Более предпочтительно, если Y обозначает бром или метилсульфонат.
Предпочтительно, если R обозначает водород.
5 Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
f f -N(R )-С(0)-СН2-, где R обозначает водород, можно получить по методике,
которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта
1 f f
формулы (III), в которой, X обозначает -(CH2)n-NHR , где R обозначает
водород и п равно 0, и Q1 обозначает -(CH2)n-COORJ, RJ обозначает водород и п 10 равно 1, в присутствии 4-метилморфолина и (1-циано-2-этокси-2-
оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбенийгексафторфосфата (COMU). Реакцию обычно проводят в ацетонитриле.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
-CH2-N(R )-С(0)-, можно получить аналогичным образом по методике, которая
15 включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы
1 f f
(III), в которой X обозначает -(CH2)n-NHR , R обозначает водород, п равно 1 и
Q обозначает -(CH2)n-COORJ, где п равно 0 и RJ обозначает водород или метил.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
- C(0)-N(R )-СН2-, можно получить аналогичным образом по методике, которая 20 включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы
(III), в которой X1 обозначает -(CH2)n-COORJ, где п равно 0 и RJ обозначает
1 f f
водород, и Q обозначает -(CH2)n-NHR , где R обозначает водород и п равно 1.
Альтернативно, соединение формулы (I), в которой R обозначает водород,
-G- обозначает -N(R )-С(0)-СН2-, можно получить по методике, которая
25 включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы
1 f f
(III), в которой, X обозначает -(CH2)n-NHR , R обозначает водород и п равно 0,
и Q1 обозначает -(CH2)n-COORJ, RJ обозначает метил и п равно 1. Реакцию обычно проводят в присутствии триметилалюминия в дихлорметане при повышенной температуре.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
-N(RS)-CH2-CH2- , где Rs обозначает водород, можно получить по методике,
f f включающей восстановление -N(R )-С(0)-СН2-, где R обозначает водород.
Такую реакцию обычно проводят в присутствии алюмогидрида лития в 5 подходящем растворителе, например, в ТГФ (тетрагидрофуран).
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
f f
-S(0)2-N(R )-СН2-, где R обозначает водород, можно получить по методике, включающей внутримолекулярную циклизацию промежуточных продуктов
формулы (III), в которой X1 обозначает сульфонилхлорид и Q1 обозначает
f f
10 -(CH2)n-NHR , где п равно 1 и R обозначает водород. Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего основания, например, диизопропилэтиламина или триэтиламина, в подходящем растворителе, например, в диметилформамиде.
Аналогичным образом, соединения формулы (I), в которой R обозначает
f f
водород, -G- обозначает -N(R )-S02-CH2, где R обозначает водород, можно 15 получить по методике, включающей внутримолекулярную циклизацию
промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает -(СН2)П-
f f l NHR , R обозначает водород и п равно 0, и Q обозначает -(CH2)m-S02Cl, где m
равно 1.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает 20 -О-СН2-СН2-, можно получить по методике, включающей внутримолекулярную циклизацию промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает гидроксигруппу и Q1 обозначает -(CH2)m-Y, где m равно 2 и Y обозначает (Ci-Сб-)алкилсульфонат. Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего основания, например, гидрида натрия, по методикам, известным специалисту в 25 данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает -S-CH2-CH2-, можно получить по аналогичной методике, включающей внутримолекулярную циклизацию промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает -SH и Q1 обозначает -(CH2)m-Y, где m равно 2 и Y
обозначает (С1-Сб-)алкилсульфонат, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает -S-CH2-CH2-, можно получить по методике, включающей 5 внутримолекулярную циклизацию промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает Y, Y обозначает галоген и Q1 обозначает -(CH2)m-Y, где m равно 2 и Y обозначает (С1-Сб)алкилсульфонат. Реакцию обычно проводят с использованием гидросульфида натрия в присутствии основания.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает 10 -S(0)-CH2-CH2-, можно получить путем окисления соответствующих
соединений формулы (I), в которой -G- обозначает -S-CH2-CH2-, например, путем обработки окислительным реагентом, таким как м-хлорпербензойная кислота.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает 15 -S(0)2-CH2-CH2-, можно получить путем окисления соответствующих
соединений формулы (I), в которой -G- обозначает -8(0)-СН2-СН2-, например, путем обработки окислительным реагентом, таким как м-хлорпербензойная кислота.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
20 S(0)(N-R )-СН2-СН2-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), в которой -G- обозначает -8(0)-СН2-СН2-, путем обработки окислительным реагентом, в присутствии катализатора на основе переходного металла и трифторацетамида в подходящем растворителе, например, в дихлорметане, при условиях, аналогичных описанным в публикации С. Bolm et
25 al. in Organic Letters, 2004, 6(8), 1305-1307.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
f f
-0-C(0)-N(R )-, где R обозначает водород, можно получить по методике, включающей внутримолекулярную циклизацию промежуточных продуктов
формулы (III), в которой X1 обозначает гидроксигруппу и Q1 обозначает -(СН2)П-
f f
30 NHR , где п равно 0 и R обозначает водород. Реакцию обычно проводят в
присутствии карбонилдиимидазола или фосгена по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает -0-С(0)-СН2-, можно получить по методике, включающей внутримолекулярную 5 циклизацию промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает гидроксигруппу и Q1 обозначает -(CH2)n-COORJ, где RJ обозначает водород или С1-С4-алкил и п равно 1.
Если RJ обозначает С1-С4-алкил, то реакцию обычно проводят путем нагревания при повышенной температуре по методикам, известным специалисту 10 в данной области техники.
Если RJ обозначает водород, то реакцию обычно проводят в присутствии подходящего реагента реакции сочетания, например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДК), по методикам, известным специалисту в данной области техники.
15 Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
f f
-N(R )-C(0)-N(R )-, можно получить по методике, включающей
внутримолекулярную циклизацию промежуточных продуктов формулы (III), в
1 f f
которой X обозначает -(CH2)n-NHR -, где п равно 0 и R обозначает водород, и
1 f f
Q обозначает -(CH2)n-NHR , где п равно 0 и R обозначает водород. Реакцию
20 обычно проводят в присутствии карбонилдиимидазола или фосгена по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
- 0-S(0)2-N(R )-, можно получить по методике, включающей
внутримолекулярную циклизацию промежуточных продуктов формулы (III), в
1 if 25 которой X обозначает гидроксигруппу и Q обозначает -(CH2)n-NHR , где п
равно 0 и R обозначает водород. Реакцию обычно проводят в присутствии сульфурилхлорида по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
f f
30 -N(R )-S(0)2-N(R )-, можно получить по методике, включающей
внутримолекулярную циклизацию промежуточных продуктов формулы (III), в
которой X обозначает -(CH2)n-NHR -, где п равно 0 и R обозначает водород, и
1 f f
Q обозначает -(CH2)n-NHR , где п равно 0 и R обозначает водород. Реакцию
обычно проводят в присутствии сульфурилхлорида по методикам, известным специалисту в данной области техники.
5 Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
-N(R )-С(0)-0-СН2-, можно получить по методике, включающей внутримолекулярную циклизацию промежуточных продуктов формулы (III), в которой X1 обозначает -(CH2)n-COORJ, где п равно 0 и RJ обозначает водород, и Q1 обозначает -(СН2)т-ОН, где т равно 1. Реакцию обычно проводят в 10 присутствии в присутствии дифенилфосфорилазида по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (I), в которой R обозначает водород, -G- обозначает
f f
-N(R )-C=N(R )-CH2, можно получить по реакции соединений формулы (I), в
12 f
которой R обозначает водород, -G- обозначает -N(R )-С(0)-СН2. Реакцию 15 обычно проводят в две стадии путем (i) обработки реагентом Лавессона с
получением соответствующего соединения, в котором -G- обозначает -N(R )-
C(S)-CH2 и (ii) последующей обработки с помощью NH2R по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой R обозначает водород,
f f f
20 -G- обозначает -N(R )-C=N(R )-CH2 и R обозначает водород, можно получить по
методике, включающей внутримолекулярную циклизацию промежуточных
1 f продуктов формулы (III), в которой X обозначает -(CH2)n-NHR -, где п равно 0 и
f 1 R обозначает водород, и Q обозначает -(CH2)m-CN, где m равно 1. Реакцию
обычно проводят при повышенной температуре в присутствии кислоты по 25 методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает -(СН2)П-COORJ, где п равно 0 или 1 и RJ обозначает водород, можно получить по методике, включающей реакцию промежуточного продукта формулы (Ша),
(Ша)
в которой
В обозначает -(СН2)П-; и
5 6 7 8 12 1
Е, R , R , R , R , R ,пиХ являются такими, как определено выше.
5 Такие реакции обычно проводят в присутствии окислительного реагента,
такого как перйодат натрия, в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, хлорида рутения(П), в подходящем растворителе.
Промежуточный продукт формулы (III), в которой Q1 обозначает -(СН2)П-COORJ, п равно 1 и RJ обозначает С1-С4-алкил, можно получить из 10 промежуточных продуктов формулы (III), в которой Q1 обозначает -(СН2)П-COORJ, где п равно 1 и RJ обозначает водород, по методикам проведения этерификации, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Q1 обозначает -(СН2)П-
f f
NHR , R обозначает водород, п равно 0 или 1, можно получить из 15 промежуточных продуктов формулы (III), в которой Q1 обозначает -(СН2)П-COORJ, где п равно 0 или 1 и RJ обозначает С1-С4-алкил или водород, по методике, включающей перегруппировку Курциуса. Если RJ обозначает С1-С4-алкил, то методика включает проводимую сначала реакцию промежуточных продуктов (III) с подходящим основанием. Перегруппировку Курциуса обычно 20 проводят в присутствии дифенилфосфорилазида в трет-бутаноле. Затем проводят удаление защитной группы у амина путем дополнительной обработки основанием.
Промежуточный продукт формулы (Ша), в которой Q1 обозначает -(СН2)т-Y, Y обозначает (С1-Сб-)алкилсульфонат и m равно 1 или 2 соответственно, 25 можно получить из промежуточных продуктов формулы (Ша), в которой Q1
обозначает -(CH2)n-COOR, п равно 0 или 1 соответственно и R обозначает водород, по методике, которая включает восстановление карбоксильного фрагмента с помощью восстановительного реагента с последующей реакцией с (С1-Сб-)алкилсульфонилхлоридом, проводимой по методикам, известным 5 специалисту в данной области техники.
Промежуточный продукт формулы (Ша), в которой Q1 обозначает -(СН2)П ОН, где m равно 1 или 2, можно получить из промежуточных продуктов формулы (Ша), в которой Q1 обозначает -(CH2)n-COORJ, где п равно 0 или 1 соответственно и RJ обозначает водород, по методике, которая включает 10 восстановление карбоксильного фрагмента с помощью восстановительного
реагента, проводимое по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (Ша), в которой Q1 обозначает -(CH2)m-CN можно получить из соответствующих промежуточных продуктов 15 формулы (Ша), в которой Q1 обозначает -(СН2)т-ОН или -(CH2)m-Y, где Y
обозначает (С1-Сб-)алкилсульфонат, по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (Ша) можно получить по методике, включающей реакцию промежуточного продукта формулы (ШЪ),
20 ^
в которой R5, R6, R7, R8, R12 и X1 являются такими, как определено выше, и Z1
обозначает галоген, например, бром.
Если В обозначает -(СН2)П- и п равно 0, то превращение обычно проводят путем реакции промежуточного продута формулы (ШЬ) с винилтрифторборатом 25 калия в присутствии комплекса катализатора на основе переходного металла,
например, комплекса 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида
с дихлорметаном, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, например, в 1,4-диоксане или в смеси 1,4-диоксана и воды.
Если В обозначает -(СН2)П- и п равно 1, то превращение обычно проводят 5 путем реакции промежуточного продута формулы (ШЬ) с аллилтрибутилоловом в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, бис(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорида, и соли щелочного металла, например, LiCl, в подходящем растворителе.
Промежуточные продукты формулы (ШЬ), в которой Е обозначает группу 10 (Еа), определенную выше, и X1 обозначает гидроксигруппу, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию и десилилирование промежуточного продукта формулы (IV),
в которой Z ,R,R,R,R,R,R,R,R являются такими, как определено 15 выше.
Предпочтительно, если реакцию проводят в присутствии хлорида олова(П) при повышенной температуре в полярном растворителе, например, в этаноле.
Промежуточный продукт (IV), определенной выше, можно получить по методике, включающей реакцию промежуточного продукта (V),
в которой Q обозначает -C(0)-H, HZ,R,R,R,R,R,R,R И Q ЯВЛЯЮТСЯ такими, как определено выше; с йодидом цинка и триэтилсилилцианидом в присутствии основания, например, триэтиламина.
Обычно промежуточный продукт формулы (V), в которой Q обозначает 5 -С(0)-Н, можно получить из соответствующего промежуточного продукта, в котором Q2 обозначает -CO2R11 и RH обозначает Ci-Сб-алкил, путем восстановления обычным восстановительным реагентом, например, гидридом металла, таким как диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ-Н).
Промежуточный продукт формулы (V), в которой Q2 обозначает -CO2R11, 10 можно получить по методике, которая включает реакцию промежуточного продукта формулы (VI) с промежуточным продуктом формулы (VII),
(VI) (VII)
123456781 2
в которой R,R,R,R,R,R,R,R,Z и Q являются такими, как определено
выше; и L1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например, атом 15 галогена, например, брома.
Реакцию обычно проводят в присутствии основания, например,
неорганического основания, такого как карбонат калия, в подходящем
растворителе, например, в аполярном растворителе, таком как ацетонитрил, при
повышенной температуре.
20 Промежуточные продукты формулы (VII) можно получить по
многостадийной методике с использованием в качестве исходного вещества
промежуточного продукта формулы (VIII),
в которой R , R , R , R и Q являются такими, как определено выше; эта методика включает следующие стадии:
(i) реакция промежуточного продукта (VIII) с (З)-трет-бутилсульфинамидром в
присутствии К3РО4/КНРО4 в подходящем растворителе, например, в ТГФ;
(ii) реакция соединения, полученного на стадии (i), с соединением формулы L -
2 2 2
Z-Q , в которой Z и Q являются такими, как определено выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например, галоген, такой как бром, и активированной цинковой пылью, полученной в соответствии с условиями, описанными в публикации Hilpert, Н. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(10), 3980-3995, в присутствии соли переходного металла, например, хлорида меди, при повышенной температуре;
(iii) последующая реакция с сильной неорганической кислотой, например,
хлоридом водорода.
Промежуточные продукты формулы (VIII), в которой R5 обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующий промежуточный продукт формулы (VIII), в которой R5 обозначает дифторметоксигруппу, по методике, которая включает (i) реакцию с гидроксидом калия в воде при низкой температуре и (ii) реакцию с диэтил(бромдифторметил)фосфонатом при низкой температуре.
Промежуточные продукты формулы (III), в которой Е обозначает группу
1 f f
(Еа), определенную выше, и -X обозначает -NH(R ) и R обозначает водород,
можно получить по методике, которая включает восстановление, внутримолекулярную циклизацию и десульфинирование промежуточного продукта формулы (IVa),
в которой Z ,R,R,R,R,R,R,R,HR ЯВЛЯЮТСЯ такими, как определено выше.
Предпочтительно, если реакцию проводят в присутствии хлорида олова(П), 5 с последующим добавлением сильной кислоты, например, хлорида водорода, при повышенной температуре в полярном растворителе, например, в этаноле.
Альтернативно, восстановление и циклизацию можно провести по методике, включающей (i) восстановление с использованием водорода при повышенном давлении в присутствии бромида цинка и платины на древесном 10 угле и (ii) добавление сильной кислоты, например, хлорида водорода, при повышенной температуре в полярном растворителе, например, в этаноле.
Промежуточные продукты формулы (IVa), можно получить по многостадийной методике с использованием в качестве исходных веществ промежуточных продуктов (IVb),
в которой R,R,R,R,R,R,R,R и Z являются такими, как определено выше, и V обозначает СН=СН2, эта методика включает:
(i) реакцию промежуточного продукта (IVb) с перйодатом натрия в присутствии гидрата диоксида(диоксо)осмия-калия и 2,6-диметилпиридина, с последующим 20 добавлением тиосульфата натрия с получением соответствующих
промежуточных продуктов формулы (IVb), в которой V обозначает СН=0;
(ii) реакцию промежуточных продуктов формулы (IVb), в которой V обозначает СН=0, с (К)-2-метилпропан-2-сульфинамидом, в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, изопропоксида титана(ГУ), в подходящем растворителе, например, в дихлорметане, с получением 5 соответствующего промежуточного продукта формулы (IVb), в которой V обозначает СН=]Ч-(80)-трет-бутил;
(ш) последующую реакцию с цианидом натрия, в присутствии трифлата скандия
в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране, с получением
промежуточных продуктов формулы (IVa).
10 Промежуточные продукты формулы (IVb) в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6,
7 8 1
R , R и Z являются такими, как определено выше, и V обозначает СН=СН2, можно получить по методике, включающей реакцию промежуточных продуктов формулы (Vila),
(Vila)
15 в которой V, R , R , R , R и Z являются такими, как определено выше для промежуточных продуктов формулы (IVb), с промежуточным продуктом формулы (VI), определенной выше, в которой L1 обозначает галоген, например, фтор, при условиях, аналогичных описанным для получения промежуточных продуктов формулы (V).
20 Промежуточные продукты формулы (Vila) можно получить по методике,
аналогичной описанной выше для получения промежуточных продуктов
формулы (VII), но где группа Q заменена на группу V.
Промежуточные продукты формулы (ШЬ), в которой Е обозначает группу (ЕЬ) или (Ее), определенную выше, и в которой X1 обозначает гидроксигруппу, 25 можно получить из промежуточных продуктов формулы (Hid),
в которой R , R , R , R и Z являются такими, как определено выше; путем восстановления карбонильного фрагмента по методикам, известным специалисту в данной области техники.
1 f
5 Промежуточные продукты формулы (III), в которой X обозначает -NH(R ),
f 12
R обозначает водород и R обозначает метил, можно получить из промежуточного продукта формулы (Hid) с использованием следующей последовательности стадий:
(i) реакция промежуточного продукта формулы (Hid) с 2-метил-2-
10 пропансульфинамидом изопропоксида титана(ГУ) в растворителе, например, в тетрагидрофуране, при подходящей температуре, например, при 50°С;
(ii) добавление раствора метилмагнийбромида при низкой температуре в подходящем растворителе, например, в дихлорметане;
(ш) удаление трет-бутилсульфинильного фрагмента в присутствии сильной 15 кислоты, например, НС1, в подходящем растворителе, например, в 1,4-диоксане.
Промежуточные продукты формулы (Hid) можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию промежуточного продукта формулы (IX),
в которой А обозначает N или C-R , Q обозначает электроноакцепторную группу, предпочтительно сложноэфирный фрагмент, и R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R , Z являются такими, как определено выше; в присутствии основания, в подходящем растворителе при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (IX) можно получить по методике, которая включает реакцию промежуточного продукта формулы (X) с промежуточным продуктом формулы (XI),
в которой A, R,R,R,R,R,R,R,R,Z,Q и Q являются такими, как определено выше; и L3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, обычно атом галогена, например, брома.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в С^-Сф-алканоле, таком как этанол, или в простом эфире, таком как 1,4-диоксан или диметоксиэтан, и в присутствии сульфата магния.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (IX), в которой Q обозначает -СО2Н, можно получить по методике, которая включает реакцию промежуточного продукта формулы (XII),
в которой A, R , R , R и R являются такими, как определено выше; с промежуточным продуктом формулы (VIII), определенной выше, в присутствии кислоты Мельдрума, по методике, аналогичной описанной в заявке на
международный патент WO 2009/156091, или описанной в публикации М. Kerr et al. in J. Org. Chem., 2013, 78, 10534.
Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе например, в ацетонитриле, в присутствии пролина и сульфата магния при повышенной 5 температуре, например, при 80°С.
Если они не имеются в продаже, то исходные вещества формулы (VI), (VIII), (X), (XI) и (XII) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагающихся примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
10 Промежуточные продукты формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой X1
обозначает аминогруппу, можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой X1 обозначает гидроксигруппу, по методике, которая включает (i) обработку дифенилфосфорилазидом и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном в подходящем растворителе, например, в
15 тетрагидрофуране, при низкой температуре, например, при 0°С, и (ii)
последующую аза-реакцию Виттига с использованием трифенилфосфина в подходящем растворителе, например, в смеси воды и толуола.
Промежуточные продукты формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой Е обозначает группу (ЕЬ) или (Ее), определенную выше, и в которой X1 обозначает
20 аминогруппу, можно получить из промежуточных продуктов формулы (Hid), в
которой R5, R6, R7, R8 и Z1 являются такими, как определено выше; по методике, которая включает реакцию промежуточных продуктов формулы (ША) с Ci-Сб-алкилсульфинамидом, например, ^)-2-метилпропан-2-сульфинамидом, в присутствии катализатора на основе переходного металла, например,
25 тетракиеэтанолята титана, в подходящем растворителе, например, в
дихлорметане, с последующим восстановлением с использованием подходящего восстановительного реагента, например, борогидрида натрия, в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране.
Промежуточные продукты формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой X1
30 обозначает отщепляющуюся группу Y, например, галоген или (Ci-
Сб)алкилсульфонат, можно получить из промежуточных продуктов формулы
(III), (Ша) или (ШЬ), в которой X обозначает гидроксигруппу, по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой X1 обозначает -SH, можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), в 5 которой X1 обозначает гидроксигруппу или отщепляющуюся группу Y, по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники.
Например, промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой X1 обозначает галоген, можно превратить в промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой X1 обозначает -SH, по реакции с
10 гидросульфидом натрия.
Промежуточные продукты формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой X1 обозначает -SO2CI, можно получить из промежуточных продуктов формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой X1 обозначает -SH, по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники.
15 Соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), (Ша)
или (ШЬ), в которой Rf или Rs обозначают водород, можно дополнительно превратить в соответствующие соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой Rf или Rs обозначают необязательно замещенный Ci-Сб-алкил или его дейтерированный эквивалент,
20 по реакции с соответствующим необязательно замещенным Ci-Сб-
алкилгалогенидом или его дейтерированным эквивалентом, например, Ci-Сб-алкилйодидом или его дейтерированным эквивалентом, в присутствии основания, например, карбоната цезия или бис(триметилсилил)амидом калия (KHMDS), в подходящем растворителе, например, в диметилформамиде или
25 ТГФ.
Соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой Rf или Rs обозначают водород, можно дополнительно превратить в соответствующие соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), в которой Rf или Rs обозначают ацетил, по реакции с 30 уксусным ангидридом в присутствии основания, например, пиридина, в подходящем растворителе, например, в дихлорметане.
Соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой Rf или Rs обозначают водород, можно дополнительно превратить в соответствующие соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой Rf или Rs обозначают метил, 5 по реакции с формальдегидом в подходящем растворителе, например, в 2,2,2-трифторэтаноле, с последующей реакцией с подходящим восстановительным реагентом, например, борогидридом натрия.
Соединения формулы (I) или промежуточные продукты формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой Rf или Rs обозначают водород, можно дополнительно
10 превратить в соответствующие соединения формулы (I) или промежуточные
продукты формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой Rf или Rs обозначает (Ci-Сб-)алкилсульфонил, путем обработки соответствующим (Ci-Сб)алкилсульфонилгалогенидом, например, метансульфонилхлоридом, в присутствии подходящего основания, например, Г\Г,Г\Г-диизопропилэтиламина или
15 триэтиламина, в подходящем растворителе например, в дихлорметане.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), который содержит гидроксигруппу, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, например, гидрида натрия или оксида серебра.
20 Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша)
или (ШЬ), который содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (ДАТС) или бис(2-
метоксиэтил)аминотрифторидом серы (БАТС). Соединение формулы (I), которое 25 содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее
дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью ДАТС.
30 Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша)
или (ШЬ), который содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при
температуре окружающей среды в присутствии основания, например, гидроксида калия, в подходящем растворителе, например, в ТГФ, в присутствии тетра-бутиламмонийбромид; или при повышенной температуре в присутствии основания, например, гидрида натрия, с добавлением или без добавления тетра-5 бутиламмониййодата, в подходящем растворителе, например, в ТГФ; или при повышенной температуре в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например, в дипольном апротонном растворителе, таком как Г\Г,Г\Г-диметилформамид. Соединение формулы (I), которое содержит фрагмент N-H, можно метилировать
10 путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например, триацетоксиборогидрида натрия.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), который содержит фрагмент N-H, можно ацилировать путем обработки соответствующим хлорангидридом кислоты, например,
15 ацетилхлоридом, или соответствующим ангидридом карбоновой кислоты,
например, уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) 20 или (ШЬ), который содержит фрагмент N-H, можно превратить в
соответствующее соединение, в котором атом азота замещен Ci-Сб-алкилсульфонилом, например, метилсульфонилом, путем обработки соответствующим Ci-Сб-алкилсульфонилхлоридом, например, метансульфонилхлоридом, или соответствующим ангидридом Ci-Сб-25 алкилсульфоновой кислоты, например, ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) 30 или (ШЬ), который содержит фрагмент N-H, можно превратить в
соответствующее соединение, в котором атом азота замещен Ci-Сб-алкоксикарбонилом, например, метоксикарбонилом, путем обработки соответствующим Ci-Сб-алкоксикарбонилгалогенидом, в присутствии
основания, например, карбоната калия, в подходящем растворителе, например, в N,N' -диметилформамиде.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), замещенный аминогруппой (-NH2), можно превратить в 5 соответствующее соединение, замещенное Ci-Сб-алкилсульфониламиногруппой, например, метилсульфониламиногруппой, или 6HC[(CI-Сб)алкилсульфонил]аминогруппой, например,
бис(метилсульфонил)аминогруппой, путем обработки соответствующим Ci-Сб-алкилсульфонилгалогенидом, например, Ci-Сб-алкилсульфонилхлоридом, таким 10 как метансульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, например, Г\Г,Г\Г-диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе например, дихлорметане.
Аналогичным образом соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), замещенный аминогруппой, можно
15 превратить в соответствующее соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), замещенный NH-S02-(C3-С7)циклоалкилом, NH -802-(Сз-С7)гетероциклоалкилом, NH-802-арилом или NH-802-гетероарилом соответственно, путем обработки соответствующим (С3-С7)циклоалкилсульфонилгалогенидом, (С3-
20 С7)гетероциклоалкилсульфонилгалогенидом, арилсульфонилгалогенидом или гетероарилсульфонилгалогенидом.
Аналогичным образом, соединение формулы (I), замещенное гидроксигруппой (-ОН), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное Ci-Сб-алкилсульфонилоксигруппой, например,
25 метилсульфонилоксигруппой, путем обработки соответствующим Ci-Сб-
алкилсульфонилгалогенидом, например, Ci-Сб-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), замещенный аминогруппой (-NH2), можно превратить в
30 соответствующее соединение, замещенное группой (трет-
бутил)(диметил)силилоксиэтил-Г\ГН-, путем обработки (бромэтокси)-трет
бутилдиметилсиланом в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, в подходящем растворителе, например, в диметилформамиде, при повышенной температуре.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) 5 или (ШЬ), содержащий фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S(O)-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(0)2-, путем обработки с помощью 310 хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение формулы (I),
содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(0)2-, путем обработки оксоном(r) (пероксимоносульфат калия).
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) 15 или (ШЬ), содержащий ароматический атом азота, можно превратить в
соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3-
хлорпероксибензойной кислотой.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша)
или (ШЬ), который содержит карбонил, можно превратить в соответствующий 20 спирт путем обработки подходящим борогидридом, например, три-втор-
бутилборогидридом лития или борогидридом натрия, в подходящем
растворителе например, в ТГФ.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша)
или (ШЬ), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в 25 соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно
замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки
подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или
ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например,
пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно 30 проводят при повышенной температуре в присутствии катализатора на основе
переходного металла, например, [1,Г-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П),
тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или комплекса бис[3
(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, или фосфат калия, в подходящем растворителе, например, в 1,4-диоксане или в смеси 1,4-диоксана и 5 воды.
Альтернативно, соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой R1 обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем 10 обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой
кислотой, в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), и
трициклогексилфосфонийтетрафторбората в присутствии основания, например, фосфата калия, в подходящем растворителе, например, в циклическом простом
15 эфире, таком как 1,4-диоксан. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре и можно использовать обработку микроволновым излучением.
Соединение формулы (I), в которой R1 обозначает 2-оксо-(1Н)-пиридинил, можно получить путем обработки соответствующего соединения формулы (I), в которой R1 обозначает 2-метоксипиридинил, пиридингидрохлоридом при
20 повышенной температуре, например, при 160°С.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой R1 обозначает сложноэфирный фрагмент, можно получить по реакции соответствующего соединения формулы (I) или промежуточного продукта формулы (III), в которой R1 обозначает галоген, например, хлор, с
25 основанием, например, карбонатом натрия, и соответствующим алкоксильным
фрагментом в присутствии катализатора на основе переходного металла, обычно бис(дициклогексилфосфино)пропан]палладия(П).
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), в которой R1 обозначает цианогруппу, можно получить по реакции
30 соответствующего соединения формулы (I) или промежуточного продукта
формулы (III), в которой R1 обозначает галоген, например, хлор, с цианидом цинка, в присутствии катализатора на основе переходного металла, например,
тетракис(трифенилфосфин)палладия, в подходящем растворителе, например, в Г\Г,Г\Г-диметилформамиде. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре, например, при 180°С, с использованием обработки микроволновым излучением.
5 Обычно соединение формулы (I), содержащее функциональную группу -
С=С-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее функциональную группу -СН-СН-, путем каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания,
10 например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), содержащий сложноэфирный фрагмент, например, Сг-Сб-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа, можно превратить в соответствующее соединение,
15 содержащее карбоксильный (-СО2Н) фрагмент, путем обработки кислотой,
например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.
Альтернативно, соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), содержащий сложноэфирный фрагмент, например, Сг-Сб-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная
20 или этоксикарбонильная группа, можно превратить в соответствующее
соединение, содержащее карбоксильный (-СО2Н) фрагмент, путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.
25 Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша)
или (ШЬ), содержащий карбоксильный (-СО2Н) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки соответствующим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.
30 Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша)
или (ШЬ), содержащий карбонильный (С=0) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СНз)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение формулы
(I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), содержащий карбонильный (С=0) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СТз)(ОН)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение формулы (I), 5 содержащее карбонильный (С=0) фрагмент, можно превратить в
соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CH2N02)(OH)-, путем обработки нитрометаном.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), содержащий гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в
10 соответствующее соединение, содержащее формильный (-СНО) фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение формулы (I), содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксильный фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как
15 тетрапропиламмонийперрутенат.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), содержащий арильный или гетероарильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее арильный или гетероарильный фрагмент, в котором атом водорода замещен хлором или
20 бромом, по реакции с N-хлорсукцинимидом или N-бромсукцинимидом
соответственно, в подходящем растворителе, например, в диметилформамиде, по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), содержащий арильный фрагмент, содержащий дифторметоксигруппу,
25 можно превратить в соответствующее соединение, содержащее арильный фрагмент, в котором дифторметоксигруппа замещена гидроксигруппой, по реакции с бис(триметилсилил)амидом натрия в подходящем растворителе, например, в ТГФ, при низкой температуре.
Соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша)
30 или (ШЬ), содержащий арильный или гетероарильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее арильный или гетероарильный фрагмент, в котором атом водорода замещен трифторметилом, (i) по реакции с трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе,
например, в ацетонитриле, (ii) путем добавления трифторметансульфонилхлорида, затем [4,4'-бис(трет-бутил)-2,2'-бипиридин]бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-
пиридинил]фенил]иридий(Ш)гексафторфосфата в соответствии с условиями, 5 аналогичными описанным в публикации McMillan et. al. in Nature, 2011, 480, 224.
Следует понимать, что любое соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ), первоначально полученное по любой из приведенных выше методик, затем можно, если это является целесообразным, 10 превратить в другое соединение формулы (I) или промежуточный продукт формулы (III), (Ша) или (ШЬ) по методикам, известным в данной области техники.
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь
15 продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
20 Если при использовании описанных выше методик получения соединений,
предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной
25 методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные
производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить
30 необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, в случае, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик,
описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического ферментативного биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой 5 образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.
10 Альтернативно, нежелательный энантиомер можно рацемизировать в
присутствии кислоты или основания по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, описанным в прилагаемых примерах, и получить желательный энантиомер.
В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза
15 может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или
реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это
можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в
публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
20 John Wiley & Sons, 3 edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFa в имеющихся в продаже полученных из НЕК-293
25 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue(tm) CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNP, слитым с 5 связывающими центрами NF-KB. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFa стимулируется зависимым от
30 концентрации образом. По данным биологического исследования НЕК-293,
также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20
мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 25 нМ или менее (для специалиста в данной области техники очевидно, что меньшее значение 1С 50 характеризует 5 более активное соединение).
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFa при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этой
10 методики анализа соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,
характеризуются значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 25 нМ или менее (как и выше, для
15 специалиста в данной области техники очевидно, что меньшее значение 1С 50 характеризует более активное соединение).
Соединения приведенные в примерах, исследовали с помощью одной или обеих описанных ниже методик анализа. Анализ поляризации флуоресценции
20 Получение соединения (А)
1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся "соединением (А)" - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229; или по аналогичной методике.
25 Получение флуоресцирующего конъюгата
Соединение (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в ДМСО (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: С1311) растворяли в ДМСО (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь
30 приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси АсОН:Н20 для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы для ЖХ-МС 1200RR-6140. На хроматограмме обнаружены 2 близких по
времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин, оба отвечающих массе (М+Н)+ = 860,8 ат. ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, 5 соответствовал массе (М+Н)+ = 502,8 ат. ед. массы, соответствующему соединению (А). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот
10 момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через
несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием.
15 Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.
20 Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFa
Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации ДМСО при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFa в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween
25 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно
инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFa и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном
30 регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем
устройстве Analyst НТ; или в считывающем устройстве Envision). Значение IC50 рассчитывали с помощью XLfit(tm) (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции соединения приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями 1С 50, равными 50 мкМ или менее.
По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции 5 соединения приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями 1С50, обычно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 50 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 20 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 5 мкМ, предпочтительно находящимися в
10 диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 1 мкМ, в идеальном случае находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 500 нМ, предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 100 нМ, и более предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 25 нМ.
15 Исследование репортерного гена
Ингибирование индуцированной с помощью TNFa активации NF-KB Стимулирование клеток НЕК-293 с помощью TNFa приводит к активации пути NF-KB. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFa, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue(tm) CD40L является
20 линией стабильных трансфицированных клеток НЕК-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNP минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-KB. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFa при ЕС50, равной 0,5 нг/мл для TNFa
25 человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в ДМСО (конечная концентрация ДМСО при анализе равна 0,3%) и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFa в течение 60 мин и затем
30 помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в
течение 18 ч. Конечная концентрация TNFa в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например,
среды для детектирования QUANTI-Blue(tm) или HEK-Blue(tm) (InvivoGen). Выраженное в процентах ингибирование для разведений соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного ДМСО и максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения 1С 50 5 рассчитывали с помощью XLfit(tm) (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
Установлено, что по данным исследования с помощью анализа репортерного гена все соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.
10 По данным исследования с помощью анализа репортерного гена
соединения приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями IC50, обычно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 50 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 20 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем
15 от примерно 0,01 нМ до примерно 5 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 1 мкМ, предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 500 нМ, в идеальном случае находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 100 нМ, и предпочтительно находящимися в диапазоне,
20 составляющем от примерно 0,01 до примерно 25 нМ.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. ПРИМЕРЫ
АсОН:
уксусная кислота
КТ:
комнатная температура
b s.:
широкий синглет
масса
Рассол:
насыщенный водный раствор хлорида натрия
ВЭЖХ:
высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХМС:
жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ЭР+:
ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов
ТЭА:
триэтиламин
ДИПЭА:
Г\Г,Г\Г-диизопропилэтиламин
ДИАД:
диизопропил-(Е)-1,2-диазендикарбоксилат
ВУ:
время удерживания
ТБАФ:
тетрабутиламмонийфторид
ТСХ:
тонкослойная хроматография
MeCN:
ацетонитрил
ДИБАЛ-Н: диизобутилалюминийгидрид
TMSCN:
триметилсилилцианид
ДЭА:
диэтаноламин
птск
моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты
ТФК:
трифторуксусная кислота
ДМ А:
диметилацетамид
Г АТУ: М-[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло-[4,5-Ь]пиридин-1-илметилен]-М-этилметанаминийгексафторфосфат-Г\Г-оксид KHMDS: бис(триметилсилил)амид калия 25 COMU: 1-циано-2-этокси-2-
оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбенийгексафторфосфат Условия проведения анализа
Все спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимали при 300 МГц или при 400 МГц.
30 Все реакции, в которых использовали реагенты, чувствительные к
воздействию воздуха или влаги, проводили в атмосфере азота с использованием высушенных растворителей и стеклянной посуды.
Данные ЖХМС для всех соединений получали с использованием приведенной ниже методики:
Методика 1: Для всех исследований с помощью аналитической ЖХМС, проводимой в щелочной среде: ЖХМС, щелочная среда:
Для анализа с помощью ЖХ-МС использовали масс-спектрометр с одной
квадрупольной линзой QDA Waters.
5 Этот спектрометр снабжен источником ИЭР (ионизация
электрораспылением) и UPLC Acquity Classic с детектором с диодной матрицей (от 210 до 400 нм).
Сбор данных проводили в режиме полного сканирования в МС от 50 до
1000 m/z, в режиме положительных ионов и при элюировании в щелочной среде.
10 Разделение с использованием обращенной фазы проводили при 45°С с
использованием колонки Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм (2,1 х50 мм) для элюирования в щелочной среде.
Элюирование в градиентном режиме проводили с использованием :
Н2О/АЦН (ацетонитрил)/формиат аммония (95/5/63 мг/л) + 50 мкл NH4OH 15 (растворитель А)
АЦН/НгО/формиат аммония (95/5/63 мг/л) + 50 мкл NH4OH (растворитель В).
Программа градиентного режима :
ВЭЖХ, скорость потока: от 0,4 до 0,5 мл/мин
Инжектируемый объем: 1 мкл 20 Полнопоточный режим в МС
Время (мин) А (%) В (%) Скорость потока (мл/мин)
0,4
0,3
0,4
3,2
100
0,4
3,25
100
0,5
100
0,5
0,4
4,8
0,4
Методика 2: Для всех исследований с помощью аналитической ЖХМС, 30 проводимой в кислой среде: ЖХМС, кислая среда:
Для анализа с помощью ЖХ-МС использовали масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой QDA Waters.
Этот спектрометр снабжен источником ИЭР и UPLC Acquity Hclass с детектором с диодной матрицей (от 210 до 400 нм).
Сбор данных проводили в режиме полного сканирования в МС от 50 до
1000 m/z, в режиме положительных ионов и при элюировании в кислой среде.
5 Разделение с использованием обращенной фазы проводили при 45°С с
использованием колонки Waters Acquity UPLC HSS ТЗ, 1,8 мкм (2,1 х50 мм), для элюирования в кислой среде
Элюирование в градиентном режиме проводили с использованием:
воды (растворитель А) 10 ацетонитрила (растворитель В)
смеси вода/ацетонитрил/0,5% муравьиной кислоты (растворитель С)
Программа градиентного режима :
ВЭЖХ, скорость потока: от 0,6 до 0,7 мл/мин
Инжектируемый объем: 1 мкл 15 Полнопоточный режим в МС
Время (мин) А (%) В (%) С (%) Скорость потока (мл/мин)
0 90 0 10 0,6
0,3 90 0 10 0,6
3,2 0 90 10 0,6
20 3,25 0 90 10 0,7
4 0 90 10 0,7
4,1 90 0 10 0,6
5,4 90 0 10 0,6
Методика 3 25 Прибор: Shimadzu 20АВ
Колонка: Luna-C18(2) 2,0x50 мм, 5 мкм Температура колонки: 40°С
Подвижная фаза А (ПФ А): Н20 + 0,037% (об./об.) ТФК
Подвижная фаза В (ПФ В): MeCN + 0,018% (об./об.) ТФК
30 Скорость потока: 0,8 мл/мин (0,01-4,90 мин), 1,2 мл/мин (4,93-5,50 мин)
Градиентный режим, отношения:
Время (мин) ПФ А,% ПФ В,%
0,01 90 10
4,00 20 80
4,90 20 80
4,92 90 10
5,50 90 10
5 Детектирование (УФ): 220 нм Методика 4
Прибор: Shimadzu LC-20AB, система для аналитической ВЭЖХ Колонка: Chiralcel OD-H, 250x4,6 мм, ВД (внутренний диаметр) 5 мкм Подвижная фаза: А: н-гексан, и В: EtOH (0,05% ИПС (изопропиловый спирт)) 10 Градиентный режим: А с добавлением 5% В Скорость потока: 1 мл/мин Температура колонки: 35°С
Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что при использовании разных условий анализа с помощью ЖХМС можно получить 15 разные значения времен удерживания (ВУ).
Методики препаративной ВЭЖХ-МС: Методика 1: Препаративная ЖХМС, кислая среда Система: Waters Fraction-Lynx, включающая насос 2545, ДФМ (детектор с фотодиодной матрицей) 2998, устройство для сбора фракций 2767 и МС Waters 20 3100.
рН=3_35_50, фокусированный градиентный режим, обращенная фаза.
Колонка: Waters ХВridge Prep CI8 OBD, 19x100 мм, 5 мкм.
Растворитель А: 10 мМ бикарбонат аммония + 0,1% муравьиной кислоты
Растворитель В : MeCN + 0,1% муравьиной кислоты 25 Время (мин) А,% В,%
0 90 10
2,3 65 35
11 50 50
11,5 5 95
30 13 5 95
13,2 90 10
Скорость потока: 19 мл/мин (+ 1 мл/мин ацетонитрила ACD) Температура колонки: температура окружающей среды
Методика 2: Препаративная ЖХМС, щелочная среда Система: Waters Fraction-Lynx, включающая насос 2545, ДФМ 2998, устройство для сбора фракций 2767 и МС Waters 3100.
рН=10_35_50, фокусированный градиентный режим, обращенная фаза. 5 Колонка: Waters ХВridge Prep CI8 OBD, 19x100 мм, 5 мкм.
Растворитель А: 10 мМ бикарбонат аммония + 0,1% NH4OH
Растворитель В : MeCN + 0,1% NH4OH
Время (мин) А,% В,%
0 90 10
10 2,3 65 35
11 50 50
11,5 5 95
13 5 95
13,2 90 10
15 Скорость потока: 19 мл/мин (+ 1 мл/мин ацетонитрила ACD)
Температура колонки: температура окружающей среды ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1
(N,E)-N-[ [2-Бром-6-(дифторметокси)фенил] метилен]-2-метилпропан-2-сульфинамид
20 В реакторе объемом 300 л к раствору 2-бром-6-
(дифторметокси)бензальдегида (30 кг, 119,5 моля) в ТГФ (133,5 кг) при перемешивании при 10-20°С добавляли (8)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (15,9 кг, 131,5 моля), затем при 10-35°С медленно добавляли Ti(OEt)4 (40,9 кг, 179,3 моля). (Примечание: в ходе добавления происходило выделение тепла,
25 температуру поддерживали ниже 40°С). Реакционную смесь перемешивали при 30-40°С в течение 18 ч (до завершения реакции по данным ВЭЖХ). Затем в реактор добавляли воду (42,9 кг) и EtOAc (270,6 кг) (образовывалось большое количество твердого вещества), затем целатом (9,0 кг), смесь фильтровали и получали осадок на фильтре и фильтрат. Осадок на фильтре промывали с
30 помощью EtOAc (2x405,9 кг) и объединенный фильтрат промывали водой (128,7 кг) и насыщенным рассолом (128,7 кг), объединенные органические слои концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (40,5 кг, выход:
95,7%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: методика 3, ВУ 3,48 мин. ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2
Этил-3-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-3-[[(8)-трет-5 бутилсульфинил]амино]пропаноат
В реактор объемом 1000 л в атмосфере N2 при 15-20°С добавляли безводный ТГФ (324,4 кг), затем Zn (52,3 кг, 800,4 моля) и CuCl (17 кг, 171,5 моля). Реакционную смесь нагревали в атмосфере N2 до 60-70°С и перемешивали в течение 1-2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 20-30°С
10 ив атмосфере N2 добавляли этил-2-бромацетат (47,7 кг, 285,9 моля).
(Примечание: этил-2-бромацетат необходимо добавлять медленно в течение 2-4 ч. В ходе добавления происходило выделение тепла, температуру необходимо поддерживать ниже 40°С). Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при 50-60°С в течение 1-2 ч, затем охлаждали до 0-10°С и к смеси добавляли
15 промежуточный продукт 1 (40,5 кг, 114,3 моля) в безводном ТГФ (36,05 кг). (Примечание: в ходе добавления происходило выделение тепла, температуру поддерживали ниже 10°С). Затем реакционную смесь нагревали до 20-30°С и перемешивали в атмосфере N2 в течение 1-2 ч (до завершения реакции по данным ВЭЖХ). Затем в реактор при 20-30°С добавляли трет-бутилметиловый
20 эфир (179,8 кг) и раствор лимонной кислоты (40,5 кг) в воде (243 кг). Слои
разделяли и водную фазу экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (179,8 кг). Объединенные органические вещества промывали водой (101,3 кг), насыщенным водным раствором NaHC03 (243 кг) и насыщенным рассолом (101,3 кг) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (47,0 кг,
25 92,9%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: методика 3, ВУ 3,33 мин. ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3
Этил-3-амино-3-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]пропаноат В реакторе объемом 500 л к раствору промежуточного продукта 2 (47,0 кг, 30 106,3 моля) и EtOAc (42,4 кг) при перемешивании при 15-25°С добавляли смесь НО/ЕЮ Ас (4 М раствор, 100 кг). (Примечание: в ходе добавления происходило выделение тепла, температуру поддерживали ниже 40°С, 4М раствор НС1 в
EtOAc получали путем проводимого при температуре, равной от -70 до -50°С, добавления НС1 (15,5 кг, 425 молей) в EtOAc (84,8 кг)). За протеканием реакции следили с помощью ТСХ и ее проводили до израсходования исходных веществ. Смесь перемешивали в атмосфере азота при 20°С в течение 1 ч. Реакционную 5 смесь экстрагировали водой (4x117,5 кг) и значение рН объединенных водных слоев устанавливали равным 8-9 с помощью МагСОз (47,0 кг) и раствор экстрагировали с помощью EtOAc (2x254,4 кг). Объединенные органические слои промывали насыщенным рассолом (117,5 кг) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (34 кг, 94,7%) в виде коричневого масла. ВЭЖХ: 10 методика 3, ВУ 1,69 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4
Этил-(ЗК)-3-амино-3-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]пропаноат В реакторе объемом 50 л к раствору промежуточного продукта 3 (34 кг, 100,6 моля) в трет-бутилметиловом эфире (151 кг) при перемешивании при 5015 60°С порциями добавляли (З)-миндальную кислоту (15,3 кг, 100,6 моля) и
реакционную смесь перемешивали при 50-60°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 10-20°С. Смесь фильтровали и получали осадок на фильтре и фильтрат. В реактор добавляли осадок на фильтре и трет-бутилметиловый эфир (62,9 кг) и смесь перемешивали при 15-20°С в течение 30 мин и затем фильтровали. Осадок 20 на фильтре растворяли в воде (340 кг) и значение рН водного раствора
устанавливали равным 8-9 с помощью NaHC03 (34 кг) и раствор экстрагировали
с помощью EtOAc (2x184 кг). Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом (68 кг) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (22 кг, 64,7%) в виде коричневого масла, которое использовали на 25 следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: методика 3, ВУ 1,71 мин, и ВЭЖХ: методика 4, ВУ 3,11 мин. ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5
Этил-(ЗК)-3-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-3-(5-хлор-2-
нитроанилино)пропаноат
30 В реактор объемом 20 л, снабженный верхним перемешивающим
устройством, при 15-25°С добавляли промежуточный продукт 4 (6,5 кг, 19,22 моля), ДИПЭА (3,10 кг, 24,03 моля) и 4-хлор-2-фтор-1-нитробензол (3,14 кг, 17,87 моля). Реакционную смесь нагревали при 75-90°С в течение 4 ч (до
завершения реакции по данным ВЭЖХ). Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С и добавляли EtOAc (15 л) и реакционную смесь переносили в реактор объемом 50 л. Затем добавляли раствор лимонной кислоты (3,25 кг) в воде (19 л) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли и водную 5 фазу экстрагировали с помощью EtOAc (15 л), объединенные органические
вещества промывали рассолом (2x15 л) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (8,10 кг, 85%) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: методика 3, ВУ 4,33 мин.
10 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6
(ЗК)-3-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-3-(5-хлор-2-нитроанилино)пропаналь
В трехгорлый круглодонный реактор объемом 50 л, снабженный верхним перемешивающим устройством, при 10-20°С добавляли ТГФ (6 л) и
15 промежуточный продукт 5 (3,0 кг, 6,08 моля). Затем реакционную смесь
охлаждали до температуры, равной от -65 до -75°С (баня со смесью твердый диоксид углерода-ацетон), и затем при температуре, равной от -65 до -75°С, порциями медленно добавляли ДИБАЛ-Н (1 М раствор, 12,16 л). (Примечание: в ходе добавления происходило выделение тепла, температуру поддерживали
20 ниже -60°С). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре ниже -60°С в течение 1 ч (до завершения реакции по данным ВЭЖХ и ТСХ). При температуре, равной от -65 до -70°С, в реактор в течение 1-2 ч медленно добавляли насыщенный водный раствор NH4CI (12 л). (Примечание: в ходе добавления происходило выделение тепла и температуру поддерживали ниже -
25 40°С). Затем при температуре, равной от -50 до -40°С, в реактор в течение 30 мин медленно добавляли воду (6 л). (Примечание: в ходе добавления происходило выделение тепла, температуру реакционной смеси поддерживали ниже -15°С). Реакцию останавливали и реакционную смесь переносили в 6 реакторов объемом 25 л, в каждый реактор добавляли воду (3 л) и EtOAc (5 л) и
30 смеси перемешивали. (Примечание: при перемешивании смеси происходило выделение тепла и повышение температуры, обеспечивали медленное повышение температуры). После повышения температуры до равной 8-10°С наблюдали образование твердого вещества, в каждый реактор добавляли
целатом (500 г) и смеси перемешивали в течение еще 30 мин. Смеси фильтровали и получали осадок на фильтре и фильтрат. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (3x20 л) и фильтрат собирали. Объединенный фильтрат разделяли и органический слой промывали рассолом (10 л) и 5 концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (Si02, гексаны/EtOAc, от 10:1 до 2:1) и получали искомое соединение (2,00 кг, выход 73%) в виде желтого масла. ВЭЖХ: методика 3, ВУ 3,84 мин. ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7
10 (ЗК)-3-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-3-(5-хлор-2-нитроанилино)пропаналь
В трехгорлый круглодонный реактор объемом 10 л добавляли ТГФ (1 л) и промежуточный продукт 6 (500 г, 1,01 моля), который медленно растворялся при 10-20°С (использовали верхнее перемешивающее устройство). Затем
15 реакционную смесь охлаждали температуры, равной от -65 до -75°С (баня со
смесью твердый диоксид углерода-ацетон), при температуре, равной от -65 до -75°С, порциями медленно добавляли ДИБАЛ-Н (1 М раствор в ТГФ, 2,03 л). (Примечание: ДИБАЛ-Н необходимо добавлять медленно в течение 2-3 ч. В ходе добавления происходило выделение тепла, температуру реакционной смеси
20 необходимо поддерживать ниже -60°С). После добавления реакционную смесь перемешивали при температуре, равной ниже -60°С, в течение 1 ч (до завершения реакции по данным ВЭЖХ и ТСХ). При температуре, равной от -65 до -70°С, в реактор медленно добавляли насыщенный водный раствор NH4CI (2,0 л). (Примечание: насыщенный водный раствор NH4CI необходимо добавлять
25 медленно в течение 2-3 ч. В ходе добавления происходило выделение тепла, температуру реакционной смеси необходимо поддерживать ниже -40°С). При температуре, равной от -50 до -40°С, в реактор медленно добавляли воду (1,0 л). (Примечание: воду необходимо добавлять медленно в течение 30 мин. В ходе добавления происходило выделение тепла, температуру реакционной смеси
30 необходимо поддерживать ниже -15°С). Реакцию останавливали и реакционную смесь переносили в реактор объемом 25 л, добавляли воду (3 л) и EtOAc (5 л) и смесь перемешивали (использовали верхнее перемешивающее устройство) в течение 3 ч. (Примечание: при перемешивании смеси происходило выделение
тепла и повышение температуры, обеспечивали медленное повышение температуры). После повышения температуры до равной 8-10°С наблюдали образование твердого вещества. Добавляли EtOAc (2 л) и целатом (500 г), и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Смесь разделяли и получали осадок 5 на фильтре и фильтрат. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (3 хЗ л). Объединенные фильтраты разделяли и органический слой промывали рассолом (10 л) и концентрировали и получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (Si02, гексаны/EtOAc, от 10:1 до 2:1) и получали искомое соединение (370 г, выход
10 81,3%) в виде желтого масла.
*Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 9,82 (s, Ш), 8,85 (d, J 8 Гц, Ш), 8,09 (d, J 9,2 Гц, Ш), 7,46-7,48 (m, Ш), 7,11-7,20 (т, ЗН), 6,68 (t, J 72 Гц, Ш), 6,63 (dd, J 9,2, 2,0 Гц, Ш), 5,93-5,95 (т, Ш), 3,50 (dd, J 17,6, 8,4 Гц, Ш), 3,08 (d, J 17,2 Гц). ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8
15 (4К)-4-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-4-(5-хлор-2-нитроанилино)-2-триметилсилилоксибутаннитрил
В трехгорлый круглодонный реактор объемом 50 л добавляли ДХМ (18 л), затем промежуточный продукт 7 (2 кг, 4,45 моля), поддерживая температуру ниже 30°С. В реактор при 25-30°С медленно добавляли Z11I2 (142 г, 0,445 моля),
20 затем ТЭА (45 г, 0,445 моля). Затем добавляли TMSCN (883 г, 8,90 моля) в ДХМ (2 л), поддерживая температуру ниже 30°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч (до завершения реакции по данным ВЭЖХ и ТСХ). Для остановки реакции при 25-30°С добавляли воду (10 л). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (4 л). Объединенные
25 органические слои промывали водой (4 л) и рассолом (4 л). Органический слой концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,3 кг) в виде красной жидкости, дополнительную очистку не проводили.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9
(1К)-7-Хлор-1-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол
В реактор объемом 50 л при 25-30°С добавляли EtOH (26,4 л), затем 5 промежуточный продукт 8 (2,2 кг, 4 моля) и S11CI2 (3,8 кг, 20 молей).
Температуру реакционной смеси повышали до 90-110°С и смесь перемешивали в течение 12 ч (использовали верхнее перемешивающее устройство) до израсходования исходного вещества (за протеканием реакции постоянно следили с помощью ВЭЖХ). Реакционную смесь охлаждали до 25-30°С. В реактор
10 добавляли воду со льдом (26,4 л), поддерживая температуру ниже 30°С. Смесь подщелачивали 1 н. раствором NaOH до рН 8-9 (30 л), также поддерживая температуру ниже 30°С. Затем смесь разбавляли с помощью ДХМ (26,4 л) и фильтровали через целит, осадок на фильтре промывали с помощью ДХМ (2x15 л). Затем фильтрат переносили в реактор объемом 50 л и слои разделяли.
15 Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (15 л). Объединенные
органические вещества промывали насыщенным водным раствором NaCl (15 л) и затем концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт в виде коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество промывали смесью гексаны/ЕЮАс (4,4 л, 4/1) и фильтровали и получали искомое соединение (959 г,
20 56%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 10 и 11
(1К,ЗК)-7-Хлор-1-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол и (1К,38)-7-хлор-1-[2-бром-6-25 (дифторметокси)фенил]-2,3- дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол
Промежуточный продукт 9 (958,1 г) разделяли с помощью НЖХ (надкритическая жидкостная хроматография) и получали промежуточный продукт 10 (360 г) и промежуточный продукт 11 (385 г), оба продукта получали в виде светло-желтых твердых веществ.
Условия проведения разделения: Прибор: препаративный НЖХ Thar 350 (SFC-6),
Колонка: ChiralCel OD-10 мкм, 300x50 мм ВД (внутренний диаметр) Подвижная фаза: А: СО2, и В: метанол 5 Градиентный режим: 30% В, скорость потока: 200 мл/мин, противодавление: 100 бар, температура колонки: 38°С Длина волны: 220 нм, Продолжительность цикла: ~6,9 мин
Приготовление образца: 100 г соединения растворяли в 3 л смеси метанол/ДХМ 10 и фильтровали
Инжектирование: инжектируемый объем равен 14 мл.
Промежуточный продукт 11: ВУ 5,24 мин; (ЖХМС (ЭР+) ВУ 2,90 мин, 429/431 (М+Н)+).
Промежуточный продукт 10: ВУ 6,19 мин.
15 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 12
(1К,38)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол К раствору промежуточного продукта 11 (20 г, 46,6 ммоля) в ДМФ (120 мл)
20 последовательно добавляли имидазол (3,96 г, 58,2 ммоля) и трет-
бутилдиметилхлорсилан (8,32 г, 53,5 ммоля) . Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. К реакционной смеси добавляли холодную воду (200 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над безводным
25 сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали
искомое соединение (25,16 г, 99%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 3,47 мин, 543/545/547 (М+Н)+.
(1К,38)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-7-хлор-1-[2-(дифторметокси)-
6-(проп-2-ен-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол
5 Промежуточный продукт 12 (5 г, 9,2 ммоля), аллилтрибутилолово (3,5 мл,
11,0 ммоля), бис(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид (323 мг, 0,46 ммоля) и LiCl (1,17 г, 27,6 ммоля) суспендировали в сухом толуоле (100 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и водой. Две фазы разделяли
10 и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (Si02, 5% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (3,98 г, 86%) в виде бесцветного масла. ЖХМС,
15 методика 1 (ЭР+) ВУ 5,84 мин, 505 (М+Н)+.
*Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,68 (d, J 8,6 Гц, 1Н), 7,33 (t, J 8,0 Гц, 1Н), 7,18 (dd, J 7,7, 1,2 Гц, Ш), 7,12 (dd, J 8,7, 2,1 Гц, Ш), 6,91 (dt, J 8,2, 1,4 Гц, Ш), 6,59 (d, J 2,1 Гц, Ш), 6,13-6,00 (m, Ш), 5,94 (dd, J 8,2, 6,3 Гц, Ш), 5,71 (dd, J 76,7, 70,2 Гц, Ш), 5,46 (dd, J 7,3, 2,3 Гц, Ш), 5,22 (dq, J 10,4, 1,5 Гц, Ш), 5,05 (dq, J 17,1, 1,6
20 Гц, Ш), 3,80 (ddt, J 16,1, 6,4, 1,7 Гц, Ш), 3,65 (ddt, J 16,3, 5,6, 1,8 Гц, Ш), 3,15 (ddd, J 13,6, 7,3, 6,3 Гц, Ш), 2,86 (ddd, J 13,8, 8,2, 2,4 Гц, Ш), 0,95 (s, 9Н), 0,28 (s, ЗН), 0,20 (s, ЗН).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 14
{2-[(1К,38)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил]-3-(дифторметокси)фенил}уксусная кислота Промежуточный продукт 13 (3,75 г, 7,42 ммоля) растворяли в EtOAc (18 5 мл), ацетонитриле (18 мл) и воде (27 мл). Затем добавляли перйодат натрия (8,02 г, 37,1 ммоля), затем хлорид рутения(П) (154 мг, 0,74 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и водой. Две фазы разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические 10 экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (Si02, 20-50% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (2,12 г, 55%). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 2,19 мин, 523 (М+Н)+.
Метил-{2-[(1К,38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил]-З-(дифторметокси)фенил) ацетат
*Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,69 (d, J 8,7 Гц, Ш), 7,34 (t, J 8,0 Гц, Ш), 7,21 (dd, J 15 7,8, 1,2 Гц, Ш), 7,09 (dd, J 8,7, 2,0 Гц, Ш), 6,96 (d, J 8,2 Гц, Ш), 6,77 (d, J 2,0 Гц, Ш), 5,97 (dd, J 8,3, 6,0 Гц, Ш), 5,73 (dd, J 75,9, 70,3 Гц, Ш), 5,49 (dd, J 7,5, 2,5 Гц, Ш), 3,98 (q, J 16,3 Гц, 2Н), 3,16 (ddd, J 13,6, 7,5, 6,1 Гц, Ш), 2,95 (ddd, J 13,9, 8,3, 2,5 Гц, Ш), 0,90 (s, 9Н), 0,22 (s, ЗН), 0,16 (s, ЗН). ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 15
К раствору промежуточного продукта 14 (2,04 г, 3,90 ммоля) в ДХМ (10 мл) и МеОН (2 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор 2М
(триметилсилил)диазометана в гексане (2,3 мл, 4,67 ммоля). Через 30 мин для нейтрализации избытка диазометана добавляли несколько капель уксусной 5 кислоты. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и водой. Две фазы разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (количественный выход). Вещество использовали 10 на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 3,27 мин, 537 (М+Н)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 16
Метил-{2-[(1К-,38)-7-хлор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-15 а]бензимидазол-1-ил]-3-(дифторметокси)фенил}ацетат
К раствору промежуточного продукта 15 (3,9 ммоля) в МеОН (40 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,7 г, 19 ммолей) и суспензию перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и насыщенным водным раствором NaHC03. Две 20 фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc.
Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (количественный выход), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 2,31 мин, 423 25 (М+Н)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 17
Метил-{2-[(1К,ЗК)-3-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил]-З-(дифторметокси)фенил) ацетат
К суспензии промежуточного продукта 16 (1,85 г, 4,37 ммоля) в ТГФ (18 5 мл) при 0°С добавляли дифенилфосфорилазид (1,27 мл, 5,69 ммоля), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (915 мкл, 6,12 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем нагревали при 50°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли воду (1,8 мл), затем по каплям добавляли триметилфосфин (1М раствор в
10 толуоле, 8,7 мл, 8,7 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее
перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривали в вакууме и остаток разбавляли водой и с помощью EtOAc. Две фазы разделяли и органический слой дополнительно промывали насыщенным водным раствором NaHC03, рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при
15 пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью
хроматографии (Si02, 4% МеОН в ДХМ) и получали искомое соединение (1,18 г, выход 64%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 2,13 мин, 422 (М+Н)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18
{2-[(1К,ЗК)-3-Амино-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил]-З-(дифторметокси)фенил)уксусная кислота
К раствору промежуточного продукта 17 (570 мг, 1,35 ммоля) в ТГФ (4 мл) и воде (1 мл) при 0°С добавляли моногидрат гидроксида лития (64 мг, 1,50
ммоля). Через 10 мин суспензии давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток переносили в смесь 1,4-диоксана (4 мл) и воды (1 мл). Суспензию охлаждали до 0°С и медленно добавляли хлористоводородную кислоту (405 мкл, 1,62 ммоля). 5 Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 10 мин. Затем смесь выпаривали и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 1,52 мин, 408 (М+Н)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19
(8R, 15R)-12-Хлор-1 -(дифторметокси)-5,7,8,15 -тетрагидро-6Н-8,15-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазонин-6-он
Искомое соединение получали по одной их методик, описанных ниже:
Методика 1: циклизация промежуточного продукта 18:
15 К раствору промежуточного продукта 18 (50 мг, 0,104 ммоля) и COMU (56
мг, 0,126 ммоля) в ДМФ (1 мл) при 0°С добавляли Г\Г,Г\[-диизопропилэтиламин
(73 мкл, 0,42 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее
перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью
EtOAc и водой. Две фазы разделяли и водный слой дополнительно
20 экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты
промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и
концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали
с помощью препаративной ЖХ-МС (щелочная среда) и получали искомое
соединение (5,5 мг, 14%). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 3,95 мин, 390 (М+Н)+.
25 Методика 2: циклизация промежуточного продукта 17:
Промежуточный продукт 17 (20 мг, 0,047 ммоля) растворяли в сухом ДХМ (2 мл), при комнатной температуре добавляли триметилалюминий (80 мкл, 0,191 ммоля) и затем нагревали при 50°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и 0,1 н. раствором НС1. Смесь перемешивали в
течение 5 мин и затем подщелачивали насыщенным водным раствором NaHC03. Две фазы разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное 5 вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС в щелочной среде и
получали искомое соединение (13 мг, 70%). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 3,95 мин, 390 (М+Н)+.
*Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 7,75 (d, J 8,7 Гц, Ш), 7,33-7,26 (m, 2Н), 7,20 (d, J 8,2 Гц, Ш), 7,17 (d, J 1,9 Гц, Ш), 7,12 (dd, J 7,5, 1,2 Гц, Ш), 6,71 (t, J 73,3 Гц, 1Н), 10 6,50 (d, J 7,0 Гц, Ш), 6,33 (d, J 8,8 Гц, Ш), 4,93 (t, J 7,5 Гц, Ш), 3,54 (dt, J 14,0, 8,5 Гц, Ш), 3,06 (dd, J 13,8, 1,3 Гц, Ш), 2,48 (d, J 14,0 Гц, Ш), 1,72 (d, J 13,7 Гц, Ш).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 20
15 (8R, 15К)-12-Хлор-1-(дифторметокси)-7-метил-5,7,8,15-тетрагидро-6Н-8,15-
метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазонин-6-он
К раствору промежуточного продукта 19 (13 мг, 0,03 ммоля) в ДМФ (0,5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (1,6 мг, 0,04 ммоля, 60 мас.%). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 15 мин.
20 Затем добавляли йодметан (4 мкл, 0,064 ммоля) и реакционную смесь
перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и водой, две фазы разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и
25 концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС в щелочной среде и получали искомое соединение (9,7 мг, 73%). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 4,19 мин, 404 (М+Н)+. ЧТЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,74 (dd, J 8,7, 0,6 Гц, Ш), 7,31-7,26 (m, 2Н), 7,207,15 (т, 2Н), 7,13 (dd, J 7,6, 1,3 Гц, Ш), 6,70 (t, J 73,3 Гц, Ш), 6,32 (d, J 8,8 Гц,
Ш), 4,96 (d, J 8,3 Гц, 1H), 3,54 (dt, J 13,8, 8,5 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,12 (d, J 14,0 Гц, 1H), 2,43 (d, J 14,1 Гц, 1H), 1,74 (d, J 14,0 Гц, 1H). ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 21
5 (8R, 15R)-12-Хлор-1 -(дифторметокси)-5,7,8,15 -тетрагидро-6Н-8,15-
метанобензимидазо[ 1,2-Ь] [2,5]бензодиазонин
К раствору промежуточного продукта 19 (33,6 мг, 0,086 ммоля) в безводном ТГФ (1,5 мл) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (5,2 мг, 0,13 ммоля), затем реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в 10 течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и водой, две фазы разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЖХ-МС в 15 щелочной среде и получали искомое соединение (13 мг, 39%). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 2,42 мин, 376 (М+Н)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 22
1 -[(8R, 15R)-12-Хлор-1 -(дифторметокси)-5,15-дигидро-6Н-8,1520 метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазонин-7(8Н)-ил]этанон
К раствору промежуточного продукта 21 (13 мг, 0,034 ммоля) в ДХМ (0,5 мл) добавляли уксусный ангидрид (7,1 мг, 0,068 ммоля), затем пиридин (8,1 мг, 0,10 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и насыщенным водным раствором NH4CI, две 25 фазы разделяли и органический слой дополнительно промывали насыщенным
водным раствором NaHC03, рассолом, сушили над сульфатом магния,
фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое
соединение, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС,
методика 1 (ЭР+) ВУ 2,45 мин, 418 (М+Н)+.
5 ПРИМЕР 1
(8R, 15R)-1 -(Дифторметокси)-12-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5,7,8,15-тетрагидро-6Н-8,15-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазонин-6-он
10 Промежуточный продукт 19 (17 мг, 0,044 ммоля), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (29 мг, 0,11 ммоля), трикалийфосфат (24 мг, 0,11 ммоля), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (2 мг, 0,0054 ммоля) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2 мг, 0,0022 ммоля) помещали в реакционную пробирку, которую затем заполняли аргоном.
15 Добавляли дегазированные 1,4-диоксан (0,5 мл) и воду (0,05 мл) и полученную суспензию перемешивали при 125°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем добавляли EtOAc и воду. Две фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при
20 пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью
препаративной ЖХ-МС в щелочной среде, затем разделяли с помощью НЖХ с использованием колонки 5 мкм с 2-этилпиридином при элюировании с помощью 15% EtOH в СОг и получали искомое соединение (5 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 3,44 мин, 492 (М+Н)+. ЖХМС,
25 методика 2 (ЭР+) ВУ 3,56 мин, 492 (М+Н)+.
*Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8,87 (s, 2Н), 7,99 (d, J 8,5 Гц, Ш), 7,52 (d, J 8,3 Гц, Ш), 7,36 (s, Ш), 7,28 (d, J 11,6 Гц, Ш), 7,21 (d, J 8,1 Гц, Ш), 7,13 (d, J 7,6 Гц, Ш), 6,74 (t, J 73,3 Гц, Ш), 6,53-6,46 (m, Ш), 6,44 (d, J 8,9 Гц, Ш), 4,99 (t, J 6,9
Гц, Ш), 4,63 (s, 1H), 3,60 (dt, J 15,8, 8,4 Гц, 1H), 3,09 (d, J 13,8 Гц, 1H), 2,53 (d, J 14,1 Гц, 1H), 1,79 (d, J 13,7 Гц, 1H), 1,62 (s, 6H). ПРИМЕР 2
5 (8R, 15R)-1 -(Дифторметокси)-12-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-
ил]-7-метил-5,7,8,15-тетрагидро-6Н-8,15-метанобензимидазо[ 1,2-Ь][2,5]бензодиазонин-6-он
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 20 (9,7 мг, 0,024 ммоля) и пинаколового эфира 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-
10 бороновой кислоты (17 мг, 0,060 ммоля) по методике, описанной для получения соединения примера 1. Неочищенное вещество очищали путем проведения двух последовательных очисток с помощью препаративной ЖХМС в щелочной среде и получали искомое соединение (4 мг, 33%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 3,65 мин, 506 (М+Н)+. ЖХМС, методика
15 2 (ЭР+) ВУ 3,69 мин, 506 (М+Н)+.
*Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,87 (s, 2Н), 7,97 (d, J 8,5 Гц, Ш), 7,52 (dd, J 8,5, 1,7 Гц, Ш), 7,36 (d, J 1,7 Гц, Ш), 7,27 (d, J 5,7 Гц, Ш), 7,18 (d, J 8,8 Гц, Ш), 7,14 (dd, J 7,6, 1,3 Гц, Ш), 6,73 (dd, J 73,8, 72,9 Гц, Ш), 6,43 (d, J 8,8 Гц, Ш), 5,02 (d, J 8,2 Гц, Ш), 4,62 (s, Ш), 3,68-3,51 (m, Ш), 3,20 (s, ЗН), 3,15 (d, J 14,0
20 Гц, Ш), 2,47 (d, J 14,3 Гц, Ш), 1,81 (d, J 14,0 Гц, Ш), 1,62 (s, 6Н). ПРИМЕР 3
1 -[(8R, 15R)-1 -(Дифторметокси)-12-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-5,15-дигидро-6Н-8,15-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазонин-7(8Н)-25 ил]этанон
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 22 (14 мг, 0,034 ммоля) и пинаколового эфира 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (23 мг, 0,084 ммоля) по методике, описанной для получения соединения примера 1. Неочищенное вещество очищали с помощью 5 препаративной ЖХ-МС в щелочной среде и получали искомое соединение (7,2 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 1 (ЭР+) ВУ 1,95 мин, 520 (М+Н)+. ЖХМС, методика 2 (ЭР+) ВУ 2,08 мин, 520 (М+Н)+.
в которой
-G- обозначает -0-C(0)-N(Rf)-, -N(Rf)-C(0)-N(Rf) или -N(Rf)-S(0)2-N(Rf)s или -G- обозначает -N(Rf)-C(0)-CH2-, CH2-N(Rf)-C(0)-, -C(0)-N(Rf)-CH2-, -N(Rg)-CH2-CH2-, -S(0)2-N(Rf)-CH2-, -N(Rf)-S(0)2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-, 10 -S(0)-CH2-CH2-, -S(0)2-CH2-CH2-, -S(0)(N-Rf)-CH2-CH2-, -0-C(0)-CH2-, -O-
S(0)2-N(Rf)-, -N(Rf)-C(0)-0-CH2 или -N(Rf)-C=N(Rf)-CH2, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему, выбранную из числа групп формул (Еа), (ЕЬ) и (Ее),
15 (Еа) (ЕЬ) (Ее)
в которых знак звездочки (*) обозначает положение присоединения Е к остальной части молекулы;
R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил,
трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -S02Ra, -NRbRc, -NRcCORd,
20 -NRcC02Rd, -NHCONRbRc, -NRcS02Re, -CORd, -C02Rd, -CONRbRc, -S02NRbRc
be 1
или -S(0)(N-R )R ; или R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, C4-C7-циклоалкенил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, С3-С7
гетероциклоалкенил, гетероарил, гетероарил(С1-Сб)алкил, гетероариларил, (Сз-С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкиларил-, (Сз-С7)гетероциклоалкениларил-, (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, (Сз-С7)циклоалкил(С1-Сб)алкилгетероарил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)бициклоалкилгетероарил-, (С3-5 С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкилгетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-
С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
10 R обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу,
а 2
трифторметил, трифторметоксигруппу или -OR ; или R обозначает Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей;
3 4 3 4
R и R независимо обозначают водород, галоген или трифторметил; или R и R независимо обозначают Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий один или 15 большее количество заместителей;
5 8
R и R независимо обозначают водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, -ORa или Ci-Сб-
5 8
алкилсульфонил; или R и R независимо обозначают Ci-Сб-алкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей; 20 R6 и R7 независимо обозначают водород, галоген, трифторметил, Ci-Сб-алкил или Ci-Сб-алкоксигруппу;
R обозначает водород или Ci-Сб-алкил;
Ra обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп 25 необязательно может содержать один или большее количество заместителей; Rb и Rc независимо обозначают водород или трифторметил; или Rb и Rc независимо обозначают Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-циклоалкил(С1-Сб)алкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая
из этих групп необязательно может содержать один или большее количество
заместителей; или b с
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают гетероциклический фрагмент, выбранный из группы, включающей азетидин-1-5 ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил и (диоксо)тиазинан-4-ил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее 10 количество заместителей;
Rd обозначает водород; или Rd обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, арил, Сз-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; Re обозначает Ci-Сб-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп
15 необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
f f R обозначает водород; или R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, или
Сз-С7-гетероциклоалкил, Ci-Сб-алкилкарбонил, Ci-Сб-алкилсульфонил любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и
20 Rs обозначает водород или (С2-Сб)алкоксикарбонил; или Rs обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, гетероарил, -CO-(Ci-Сб)алкил или -802-(С1-Сб)алкил, -СО-(Сз-С7)гетероциклоалкил, -S02-(C3-С7)циклоалкил, -802-(Сз-С7)гетероциклоалкил, -БС^-арил или -БОг-гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее
25 количество заместителей.
2. Соединение по п. 1, представленное формулой (ПВ), его N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль:
в которой
К обозначает СН2 или С=0; и
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и Rf являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение по п. 1 или п. 2, в котором R1 обозначает С3-С7-гетероциклоалкил, гетероарил, (Сз-С7)циклоалкилгетероарил или (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
4. Соединение по п. 1, специально раскрытое в настоящем изобретении в любом из примеров.
5. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его
15 фармацевтически приемлемая соль, для применения в терапии.
6. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора 20 функции TNFa.
7. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, 25 неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или
ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по
5 п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль совместно с
фармацевтически приемлемым носителем.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, дополнительно содержащая дополнительный фармацевтически активный ингредиент.
10. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
11. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или
20 ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
12. Способ лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa, который включает введение
25 пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
13. Способ лечения и/или предупреждения воспалительного или
30 аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком
лечении, соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
(19)
(19)
(19)
- 4 -
- 3 -
-11 -
- 10 -
- 13 -
- 13 -
- 15 -
-16 -
- 18 -
- 18 -
- 27 -
- 26 -
- 29 -
- 29 -
-31 -
- 30 -
- 33 -
- 33 -
- 40 -
- 40 -
- 40 -
- 40 -
- 40 -
- 40 -
- 41 -
- 41 -
- 43 -
- 42 -
- 45 -
- 45 -
- 57 -
- 57 -
- 57 -
- 57 -
(VIII)
- 61 -
- 60 -
- 63 -
- 63 -
- 63 -
- 63 -
- 63 -
- 63 -
- 93 -
- 94 -
- 98 -
- 98 -
- 108 -
- 108 -