EA201892144A1 20190430 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/201892144 Полный текст описания [**] EA201892144 20170331 Регистрационный номер и дата заявки EP16163577.6 20160401 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2017/057768 Номер международной заявки (PCT) WO2017/167995 20171005 Номер публикации международной заявки (PCT) EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21904 Номер бюллетеня [**] КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕКСАЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF Название документа [8] C07D487/04, [8] C07D487/18, [8] A61K 31/428, [8] A61K 31/4188 Индексы МПК [GB] Де Аро Гарсия Тереса, [BE] Делиньи Микаэль Луи Робер, [GB] Хер Яг Паул, [GB] Хорсли Хелен Трейси, [BE] Жадо Софи, [BE] Кейартс Жан Сведения об авторах [BE] ЮСБ БАЙОФАРМА СПРЛ, [FR] САНОФИ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201892144a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

В заявке описана серия замещенных конденсированных гексациклических производных бензимидазола и его аналогов, которые являются активными модуляторами активности TNF α человека и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

В заявке описана серия замещенных конденсированных гексациклических производных бензимидазола и его аналогов, которые являются активными модуляторами активности TNF α человека и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.


Евразийское (21) 201892144 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.03.31
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) C07D 487/18 (2006.01) A61K31/428 (2006.01) A61K31/4188 (2006.01)
(54) КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕКСАЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF
(31) 16163577.6
(32) 2016.04.01
(33) EP
(86) PCT/EP2017/057768
(87) WO 2017/167995 2017.10.05
(71) Заявитель:
ЮСБ БАЙОФАРМА СПРЛ (BE); САНОФИ (FR)
(72) Изобретатель:
Де Аро Гарсия Тереса (GB), Делиньи Микаэль Луи Робер (BE), Хер Яг Паул, Хорсли Хелен Трейси (GB), Жадо Софи, Кейартс Жан (BE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(57) В заявке описана серия замещенных конденсированных гексациклических производных бен-зимидазола и его аналогов, которые являются активными модуляторами активности TNFa человека и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
132713
КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕКСАЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF
Настоящее изобретение относится к классу конденсированных гексациклических производных имидазола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным конденсированным гексациклическим производным бензимидазола
10 и его аналогам. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFa и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности, для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических
15 нарушений, глазных нарушений и онкологических нарушений.
TNFa является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF,
20 является образование тримерных комплексов, которые связываются с
конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFa существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.
25 В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие
модулирование активности TNFa. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования
30 связывания TNFa человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFa включают антитела к TNFa и растворимые белки слияния рецептора TNFa. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFa включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира(r)) и голимумаб
(симпони(r)), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде(r)), и
пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия(r)).
Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFa
является этанерцепт (энбрел(r)).
5 Представители надсемейства TNF, включая сам TNFa, участвуют в
различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; и F.S. Carneiro et al., J. Sexual
10 Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFa человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и
15 нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при
20 разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения,
25 предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для
присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.
30 В WO 2013/186229, WO 2014/009295 и WO 2014/009296 описаны
конденсированные бициклические производные имидазола, которые являются модуляторами передачи сигнала TNFa.
В WO 2015/086525 и WO 2015/086526 описаны конденсированные трициклические производные имидазола, которые являются модуляторами передачи сигнала TNFa.
В находящейся одновременно на рассмотрении заявке на международный 5 патент РСТ/ЕР 2015/072868 (опубликована 7 апреля 2016 г., как WO
2016/050975) описаны конденсированные пентациклические производные имидазола, которые являются модуляторами передачи сигнала TNFa.
Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой 10 структурный класс конденсированных гексациклических производных имидазола, как предлагаемый в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли:
(I)
15 в которой
А обозначает N или C-R6;
В обозначает N или C-R ;
D обозначает N или C-R ;
-(X-M-Q)- обозначает необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое 20 кольцо, выбранное из группы, включающей фурил, тиенил, пирролил,
пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил и тетразолил; или
-(X-M-Q)- обозначает насыщенное или частично насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее п атомов углерода, р атомов кислорода и 25 q атомов азота, это кольцо необязательно может содержать один или большее количество заместителей; п равно 2, 3, 4 или 5;
р равно 0 или 1; и
q равно 1, 2 или 3, так что (n + р + q) равно 5 или 6; Z обозначает метилен;
Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему, 5 выбранную из числа групп формул (Еа), (ЕЬ) и (Ее):
(Еа) (ЕЬ) (Ее)
в которых знак звездочки (*) обозначает положение присоединения Е к остальной части молекулы;
R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, 10 трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -S02Ra, -NRbRc, -NRcCORd,
-NRcC02Rd, -NHCONRbRc, -NRcS02Re, -CORd, -C02Rd, -CONRbRc, -S02NRbRc
be 1
или -S(0)(N-R )R ; или R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, C4-C7-циклоалкенил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, гетероарил(С1-Сб)алкил, (С3-
15 С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкиларил-, (Сз-С7)гетероциклоалкениларил-, (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, (Сз-С7)циклоалкил-(С1-Сб)алкилгетероарил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)бициклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкилгетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-
20 С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-
С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; R2 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или -OR ; или R обозначает Ci-Сб-алкил
25 или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
3 4
R и R независимо обозначают водород, галоген или трифторметил; или Ci-Сб-алкил, эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
R5 обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, трифторметил, 5 дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, -ORA или Ci-Сб-алкилсульфонил; или R5 обозначает Ci-Сб-алкил, эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
6 7 8
R,R HR независимо обозначают водород, галоген, трифторметил, С i-Сб-алкил или Ci-Сб-алкоксигруппу;
10 R обозначает водород или Ci-Сб-алкил;
RA обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп
необязательно может содержать один или большее количество заместителей; b с
R и R независимо обозначают водород или трифторметил; или Ci-Сб-алкил, С3-15 С7-циклоалкил, Сз-С7-циклоалкил(С1-Сб)алкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать
один или большее количество заместителей; или b с
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают 20 гетероциклический фрагмент, выбранный из группы, включающей азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил и (диоксо)тиазинан-4-ил, 25 любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
RD обозначает водород; или RD обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, арил, Сз-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и 30 RE обозначает Ci-Сб-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп
необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенной для применения в терапии.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), 5 определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенной для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая
10 соль, предназначенная для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
15 Настоящее изобретение также относится к применению соединения
формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
20 Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения
формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или
25 ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком,
30 соединения формулы (I), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения,
неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), 5 определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (I), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее
10 количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя.
В объем настоящего изобретения входят соли соединений формулы (I), приведенной выше. Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны являться фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения
15 соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002.
20 В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I),
приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями или с водой.
В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы соединений формулы (I), приведенной выше. Технический термин "совместный
25 кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его
30 физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой
биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012).
Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью Ci-Сб-алкильные группы, например, Сх-Сф-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и 5 обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и
пентильную группы. Подходящие алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как "Ci-Сб-алкоксигруппа", "Ci-Сб-алкилтиогруппа", "Ci-Сб-алкилсульфонил" и
10 "Ci-Сб-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.
Термин "Сз-С7-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие
15 Сз-С7-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил,
бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
Термин "С4-С7-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода.
20 Подходящие С4-С7-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
Термин "С4-С9-бициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода.
25 Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.
Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные карбоциклические ароматические группы, образованные из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных
30 ароматических колец. Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительным является фенил.
Подходящие арил(С1-Сб)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.
Термин "Сз-С7-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 5 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, 10 индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, диоксанил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло-[2,3-а]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, 15 бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил.
Термин "Сз-С7-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем
изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные
моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей
20 мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и
азот, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги.
Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил,
имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-
тетрагидропиридинил.
25 Термин "С4-С9-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем
изобретении соответствует С4-С9-бициклоалкилу, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 330 азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-
азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса
5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 3,7-диокса-9-азабицикло-[3.3.1]нонанил и 3,95 диазабицикло[4.2.1]нонанил.
Термин "С4-С9-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, в которых два цикла 10 соединены общим атомом. Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро-[3.5]нонанил и 2,4,815 триазаспиро[4.5]деканил.
Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 атомов, образованные из одного кольца или множества конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или 20 большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот. Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-Ь][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-25 Ь]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пирроло[3,4-
Ь]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-с1]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, 30 имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-Ь]тиазолильную,
имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-Ь]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5
а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и 5 хроменильную группы.
Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.
Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих
10 энантиомеров. Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,
содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы,
15 приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные
стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (СН2С=0) <-^енол (СН=СНОН) или таутомеров амид (МНС=0) <-^-гидроксиимин (N=COH). Формула (I) и формулы,
20 приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные
таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.
Следует понимать, что 2-оксо-(1Н)-пиридинил является таутомером 2-гидроксипиридинила и 2-оксо-(1Н)-пиримидинил является таутомером 2-гидроксипиримидинила.
25 Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле
(I), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом
30 водорода, содержащийся в формуле (I), или в формулах, представленных ниже в
1 2
настоящем изобретении, может содержаться в виде атома Н, Н (дейтерий) или з 1
Н (тритий), предпочтительно в виде Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I), или в формулах,
представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде
12" 13" 14" 12"
атома С, С или С, предпочтительно в виде С
Предпочтительный подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IA) или их N-оксидами, или их фармацевтически приемлемыми солями:
R12
r!-47 >
А=В (IA)
5 12
в которой А, В, D, -(X-M-Q)-, Z, Е, R и R являются такими, как определено выше.
В первом варианте осуществления А обозначает N. Во втором варианте 10 осуществления А обозначает C-R6.
В первом варианте осуществления В обозначает N. Во втором варианте
осуществления В обозначает C-R .
В первом варианте осуществления D обозначает N. Во втором варианте
осуществления D обозначает C-R .
15 В первом варианте осуществления А, В и D все обозначают N. Во втором
варианте осуществления А и В оба обозначают N и D обозначает C-R . В
третьем варианте осуществления А и D оба обозначают N и В обозначает C-R .
В четвертом варианте осуществления А обозначает N, В обозначает C-R и D
обозначает C-R8. В пятом варианте осуществления А обозначает C-R6 и В и D
20 оба обозначают N. В шестом варианте осуществления А обозначает C-R6, В
обозначает N и D обозначает C-R . В седьмом варианте осуществления А обозначает C-R6, В обозначает C-R7 и D обозначает N. В восьмом варианте
6 7 8
осуществления А обозначает C-R , В обозначает C-R и D обозначает C-R .
Предпочтительно, если по меньшей мере один из А, В и D отличается от N.
Если фрагмент -(X-M-Q)-, содержащийся в соединениях, предлагаемых в
настоящем изобретении, представляет собой необязательно замещенное 5-
членное гетероароматическое кольцо, то это кольцо обычно выбрано из группы,
включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил и тетразолил.
5 Если фрагмент -(X-M-Q)-, содержащийся в соединениях, предлагаемых в
настоящем изобретении, представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое кольцо, то предпочтительно, если это кольцо выбрано из группы, включающей имидазолил, [1,2,3]триазолил и [1,2,4]триазолил.
10 В первом варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает необязательно
замещенный фурил. Во втором варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает необязательно замещенный тиенил. В третьем варианте осуществления -(Х-М-Q)- обозначает необязательно замещенный пирролил. В четвертом варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает необязательно замещенный пиразолил. В
15 пятом варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает необязательно замещенный оксазолил. В шестом варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает необязательно замещенный изоксазолил. В седьмом варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает необязательно замещенный тиазолил. В восьмом варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает необязательно замещенный изотиазолил. В
20 девятом варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает необязательно замещенный имидазолил. В десятом варианте осуществления -(X-M-Q)-обозначает [1,2,5]оксадиазолил. В одиннадцатом варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает [1,2,5]тиадиазолил. В двенадцатом варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает необязательно замещенный [1,2,3]триазолил. В
25 тринадцатом варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает необязательно
замещенный [1,2,4]триазолил. В четырнадцатом варианте осуществления -(Х-М-Q)- обозначает тетразолил.
Альтернативно, фрагмент -(X-M-Q)- может обозначать насыщенное или частично насыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее
30 п атомов углерода, р атомов кислорода и q атомов азота, это кольцо
необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В первом варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает насыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее п атомов углерода, р атомов
кислорода и q атомов азота, это кольцо необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Во втором варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает насыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее п атомов углерода, р атомов кислорода и q атомов азота, это кольцо 5 необязательно может содержать один или большее количество заместителей. В третьем варианте осуществления -(X-M-Q)- обозначает частично насыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее п атомов углерода, р атомов кислорода и q атомов азота, это кольцо необязательно может содержать один или большее количество заместителей. В четвертом варианте осуществления 10 -(X-M-Q)- обозначает частично насыщенное 6-членное гетероциклическое
кольцо, содержащее п атомов углерода, р атомов кислорода и q атомов азота, это кольцо необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В первом варианте осуществления п равно 2. Во втором варианте 15 осуществления п равно 3. В третьем варианте осуществления п равно 4. В четвертом варианте осуществления п равно 5.
В первом варианте осуществления р равно 0. Во втором варианте осуществления р равно 1.
В первом варианте осуществления q равно 1. Во втором варианте 20 осуществления q равно 2. В третьем варианте осуществления q равно 3.
В первом варианте осуществления п равно 2, р равно 0 и q равно 3. Во втором варианте осуществления п равно 3, р равно 0 и q равно 2. В третьем варианте осуществления п равно 3, р равно 0 и q равно 3. В четвертом варианте осуществления п равно 4, р равно 0 и q равно 1. В пятом варианте 25 осуществления п равно 4, р равно 0 и q равно 2. В шестом варианте осуществления п равно 5, р равно 0 и q равно 1. В седьмом варианте осуществления п равно 2, р равно 1 и q равно 2. В восьмом варианте осуществления п равно 2, р равно 1 и q равно 3. В девятом варианте осуществления п равно 3, р равно 1 и q равно 1. В десятом варианте 30 осуществления п равно 3, р равно 1 и q равно 2. В одиннадцатом варианте осуществления п равно 4, р равно 1 и q равно 1.
Фрагмент -(X-M-Q)- может являться незамещенным или, когда это возможно, может содержать один или большее количество заместителей, обычно
1, 2 или 3 заместителя, обычно 1 или 2 заместителя. В одном варианте осуществления это кольцо является незамещенным. В другом варианте осуществления это кольцо является монозамещенным. В другом варианте осуществления это кольцо является дизамещенным. В еще одном варианте 5 осуществления это кольцо является тризамещенным.
Типичные примеры необязательных заместителей фрагмента -(X-M-Q)-включают галоген, цианогруппу, Ci-Сб-алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, оксогруппу,
10 пентафтортиогруппу, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфинил, Ci-Сб-алкилсульфонил, аминогруппу, амино(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)алкиламиногруппу, формил, Сг-Сб-алкилкарбонил, карбоксигруппу, Сг-Сб-алкоксикарбонил, аминокарбонил, Ci-Сб-алкиламинокарбонил, ди(С1-Сб)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, Ci-Сб-алкиламиносульфонил, ди(С1-
15 Сб)алкиламиносульфонил, (С1-Сб)алкилсульфоксиминил и [(С1-Сб)алкил][К-(С1-Сб)алкил]сульфоксиминил.
Иллюстративные примеры необязательных заместителей фрагмента -(Х-М-Q)- включают Ci-Сб-алкил, трифторметил, гидроксигруппу и оксогруппу.
Подходящие примеры необязательных заместителей фрагмента -(X-M-Q)-
20 включают Ci-Сб-алкил, трифторметил и гидроксигруппу.
Типичные примеры конкретных заместителей фрагмента -(X-M-Q)-включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу,
25 трифторметоксигруппу, оксогруппу, пентафтортиогруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, аминометил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил,
30 метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(М-метил)сульфоксиминил.
Иллюстративные примеры необязательных заместителей фрагмента -(Х-М-Q)- включают метил, трифторметил, гидроксигруппу и оксогруппу.
Подходящие примеры необязательных заместителей фрагмента -(X-M-Q)-включают метил, трифторметил и гидроксигруппу.
Иллюстративные значения фрагмента -(X-M-Q)- включают группы формул (Ma), (Mb), (Мс), (Md), (Me), (Mf), (Mg), (Mh), (Mi), (Ml), (Mk), (Ml), (Mm), (Mn), (Mo) и (Mp):
в которых знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;
Rlm обозначает водород, галоген, цианогруппу, Ci-Сб-алкил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, пентафтортиогруппу, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфинил, Ci-Сб-алкилсульфонил, аминогруппу, амино(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)алкиламиногруппу, формил, Сг-Сб-алкилкарбонил, карбоксигруппу, Сг-Сб-алкоксикарбонил, аминокарбонил, Ci-Сб-алкиламинокарбонил, ди(С1-Сб)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, Ci-Сб-алкиламиносульфонил, ди(С1-Сб)алкиламиносульфонил, (С1-Сб)алкилсульфоксиминил или [(С1-Сб)алкил][М-(С1-Сб)алкил]сульфоксиминил; и R2m обозначает водород или Ci-Сб-алкил.
Обычно Rlm обозначает водород, Ci-Сб-алкил, трифторметил или гидроксигруппу.
Типичные значения Rlm включают водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, пентафтортиогруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, аминометил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу,
метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил,
метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил,
метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и
(метил)(М-метил)сульфоксиминил.
5 Подходящие значения Rlm включают водород, метил, трифторметил и
гидроксигруппу.
Предпочтительно, если R2m обозначает водород или метил.
В первом варианте осуществления R2m обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R2m обозначает Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил.
10 Предпочтительные значения фрагмента -(X-M-Q)- включают группы
формул (Ma), (Mb), (Мс), (Md) и (Me), определенных выше.
Обычно Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему формулы (Еа) или (ЕЬ).
В первом варианте осуществления Е обозначает конденсированную 15 гетероароматическую кольцевую систему формулы (Еа).
Во втором варианте осуществления Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему формулы (ЕЬ).
В третьем варианте осуществления Е обозначает конденсированную
гетероароматическую кольцевую систему формулы (Ее).
20 Предпочтительные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем
изобретении, включают соединения формулы (IB), (1С) и (ID) и их N-оксиды, и их фармацевтически приемлемые соли:
в которой А, В, D, -(X-M-Q)-, Z, R , R , R , R , R и R ЯВЛЯЮТСЯ такими, как определено выше.
Предпочтительные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем 5 изобретении, включают соединения формул (IB) и (1С), определенных выше.
Предпочтительный подкласс соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлен соединениями формулы (IB), определенной выше.
Обычно R1 обозначает водород, галоген или цианогруппу; или R1 обозначает арил, Сз-С7-гетероциклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкенил, 10 гетероарил, гетероариларил-, (Сз-С7)циклоалкилгетероарил-, (С4-
С9)бициклоалкилгетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-
С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
15 Обычно R1 обозначает галоген; или R1 обозначает Сз-С7-гетероциклоалкил,
гетероарил, (Сз-С7)циклоалкилгетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкилгетероарил-или (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если R1 обозначает галоген; или R1 обозначает
20 гетероарил, (Сз-С7)циклоалкилгетероарил- или (С3-
С7)гетероциклоалкилгетероарил-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Более предпочтительно, если R1 обозначает гетероарил, (С3-С7)циклоалкилгетероарил- или (Сз-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, любая из
этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Предпочтительно, если R1 обозначает галоген; или R1 обозначает гетероарил или (Сз-С7)циклоалкилгетероарил-, любая из этих групп 5 необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Более предпочтительно, если R1 обозначает гетероарил или (Сз-С7)циклоалкилгетероарил-, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В первом варианте осуществления R1 обозначает водород.
10 Во втором варианте осуществления R1 обозначает галоген. В одном
воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает хлор.
В третьем варианте осуществления R1 обозначает цианогруппу.
В четвертом варианте осуществления R1 обозначает необязательно 15 замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный фенил.
В пятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
Сз-С7-гетероциклоалкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1
обозначает необязательно замещенный азетидинил.
20 В шестом варианте осуществления R1 обозначает необязательно
замещенный (Сз-С7)гетероциклоалкенил. В первом воплощении этого варианта
осуществления R1 обозначает необязательно замещенный 1,2-
дигидропиридинил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1
обозначает необязательно замещенный 1,2-дигидропиримидинил.
25 В седьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно
замещенный гетероарил. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиридинил. В другом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиримидинил.
В восьмом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный гетероариларил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный имидазолилфенил-.
В девятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно 5 замещенный (Сз-С7)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопропилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно 10 замещенный циклобутилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
циклопентилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно
15 замещенный циклопропилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта
20 осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
циклогексилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.
В десятом варианте осуществления R1 обозначает необязательно
25 замещенный (Сф-С^бициклоалкилгетероарил-.
В одиннадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (Сз-С7)гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает замещенный азетидинилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно
30 замещенный пирролидинилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта
осуществления R обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
пиперидинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R1 5 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта
10 осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта
15 осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
тетрагидрофуранилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает замещенный тетрагидротиенилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В четырнадцатом
20 воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно
замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный диоксанилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
25 пиперидинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта
30 осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
тиоморфолинилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта
осуществления R обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта 5 осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
диазепанилпиримидинил-. В двадцать третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный
тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать четвертом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. 10 В двадцать пятом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.
В двенадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (Сф-С^гетеробициклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (215 окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил)пиримидинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (З-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанил)пиримидинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил)пиримидинил-. В четвертом воплощении этого 20 варианта осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1 ]нонанил)пиримидинил-.
В тринадцатом варианте осуществления R1 обозначает необязательно замещенный (Сф-С^спирогетероциклоалкилгетероарил-.
Предпочтительно, если R1 обозначает фтор, хлор или цианогруппу; или R1 25 обозначает фенил, азетидинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, имидазолилфенил, циклопропилпиридинил, циклобутилпиридинил, циклобутилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, азетидинилпиразолил, оксетанилпиридинил, азетидинилпиридинил, пирролидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, 30 оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил,
тетрагидрофуранилпиримидинил, тетрагидротиенилпиримидинил,
пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, диоксанилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, (2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанил)пиримидинил, (3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил)пиримидинил, 5 (3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил)пиримидинил или (3,7-диокса-9-
азабицикло[3.3.1]нонанил)пиримидинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Кроме того, R1 может обозначать необязательно замещенный циклопентилпиридинил.
Чаще R1 обозначает фтор или хлор; или R1 обозначает пиримидинил,
10 циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, оксетанилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, диоксанилпиримидинил или морфолинилпиримидинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
15 Обычно R1 обозначает хлор; или R1 обозначает пиримидинил,
циклобутилпиридинил, циклопентилпиридинил, циклобутилпиримидинил, азетидинилпиримидинил или пиперазинилпиримидинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Чаще R1 обозначает пиримидинил, циклобутилпиридинил,
20 циклопентилпиридинил, циклобутилпиримидинил, азетидинилпиримидинил или пиперазинилпиримидинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Еще чаще R1 обозначает хлор; или R1 обозначает пиримидинил или циклобутилпиримидинил, любая из этих групп необязательно может содержать
25 один или большее количество заместителей.
Например, R1 обозначает пиримидинил или циклобутилпиримидинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2 или
30 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген,
галоген(С1-Сб)алкил, цианогруппу, циано(С1-Сб)алкил, нитро(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкил, фосфат(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкилфосфат(С1-Сб)алкил, фосфат(С1-
Сб)алкокси(С1-Сб)алкил, сульфат(С1-Сб)алкил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, Сг-Сб-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил, трифторэтоксигруппу, карбокси(Сз-С7)циклоалкилоксигруппу, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфонил, (Ci-5 Сб)алкилсульфонил(С1-Сб)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)алкиламино(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкиламиногруппу, N-[(Ci-Сб)алкил]-1Ч-[гидрокси(С1-Сб)алкил]аминогруппу, (С2-Сб)алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, (С2-Сб)алкоксикарбониламино(С1-10 Сб)алкил, Ci-Сб-алкилсульфиниламиногруппу, Ci-Сб-алкилсульфониламиногруппу, N-[(Ci-C6)anKmi]-N-[(Ci-
Сб)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С1-Сб)алкилсульфонил]аминогруппу, (С1-Сб)алкилсульфониламино-(С1-Сб)алкил, М-[(С1-Сб)алкил]-М-[карбокси(С1-Сб)алкил]аминогруппу, карбокси(Сз-С7)циклоалкиламиногруппу, карбокси(Сз-
15 С7)циклоалкил(С1-Сб)алкиламиногруппу, иминогруппу, формил, Сг-Сб-алкилкарбонил, (С2-Сб)алкилкарбонилокси(С1-Сб)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбонил, С2-Сб-алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, морфолинил(С1-Сб)алкоксикарбонил, Сг-Сб-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, аминосульфонил, (Ci-
20 Сб)алкилсульфоксиминил и [(С1-Сб)алкил][М-(С1-Сб)алкил]сульфоксиминил.
Иллюстративные примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, цианогруппу, Ci-Сб-алкил, дифторметил, гидрокси(С1-Сб)алкил, оксогруппу, аминогруппу и амино(С1-Сб)алкил.
25 Выбранные примеры необязательных заместителей для R1 включают 1, 2
или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей галоген, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, оксогруппу, аминогруппу и амино(С1-Сб)алкил.
Предпочтительные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей гидрокси(С1-Сб)алкил, аминогруппу и амино(С1-Сб)алкил.
Типичные примеры конкретных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3 5 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, цианоизопропил, нитрометил, метил, этил, изопропил, изопропилметил, фосфатизопропил, этилфосфатизопропил, фосфатметоксиизопропил, сульфатизопропил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу,
10 гидроксиметил, гидроксиизопропил,гидроксиизобутил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, метоксиизопропил, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу,
15 диметиламиноизопропил, метоксиэтиламиногруппу, ТчГ^гидроксиэтил)-!4"!-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, ацетиламиноизопропил, метоксикарбониламиноизопропил, (трет-бутоксикарбонил)аминоизопропил, (трет-бутил)сульфиниламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, (трет-бутил)сульфониламиногруппу, ТчГ-метил-ТЧ^метилсульфонил^миногруппу,
20 бис(метилсульфонил)аминогруппу, метилсульфониламиноизопропил, N-
(карбоксиэтил)-1Ч-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, иминогруппу, формил, ацетил, (трет-бутил)карбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил,этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-
25 бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил,
этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метилХТЧ-метил)сульфоксиминил.
Иллюстративные примеры конкретных заместителей для R1 включают 1, 2
30 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, цианогруппу, метил, дифторметил, гидроксиизопропил, оксогруппу, аминогруппу и аминоизопропил.
Выбранные примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей фтор, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, оксогруппу, аминогруппу и аминоизопропил.
5 Подходящие примеры конкретных заместителей для R1 включают 1, 2 или 3
заместителя, независимо выбранные из группы, включающей гидроксиизопропил, аминогруппу и аминоизопропил.
В предпочтительном варианте осуществления R1 замещен гидрокси(С1-Сб)алкилом. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен 10 гидроксиизопропилом, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-илом.
В другом варианте осуществления R1 замещен амино(С1-Сб)алкилом. В одном воплощении этого варианта осуществления R1 замещен аминоизопропилом, предпочтительно 2-аминопроп-2-илом.
Иллюстративные значения R1 включают фтор, хлор, цианогруппу, 15 (метил)(метилтио)фенил, метилсульфонилфенил,
(метил)(метилсульфонил)фенил, метилсульфоксиминилфенил, (гидроксиизопропил)азетидинил, метилпиразолил,
гидроксиизопропилпиридинил, (гидроксиизопропил)(метил)пиридинил,
метоксипиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)пиридинил, 20 цианооизопропилпиримидинил, фосфатизопропилпиримидинил,
сульфатизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил,
(гидроксиизопропил)(метил)пиримидинил,
(диметил)(гидроксиизопропил)пиримидинил,
(дифторметил)(гидроксиизопропил)пиримидинил, 25 (гидроксиизопропил)(трифторметил)пиримидинил,
гидроксиизобутилпиримидинил, метоксиизопропилпиримидинил,
оксопиримидинил, аминоизопропилпиримидинил,
(диметиламино)изопропилпиримидинил, ацетиламиноизопропилпиримидинил, (метоксикарбонил)аминоизопропилпиримидинил, (трет-30 бутоксикарбонил)аминоизопропилпиримидинил, (метилсульфонил)аминоизопропилпиримидинил, метилсульфоксиминилпиридинил, (диметил)имидазолилфенил,
матилсульфонилциклопропилпиридинил, аминоциклобутилпиридинил, (трет-бутил)сульфиниламиноциклобутилпиридинил,
(дигидрокси)(метил)циклобутилпиримидинил, аминоциклобутилпиримидинил,
(амино)(циано)циклобутилпиримидинил,
(амино)(дифторметил)циклобутилпиримидинил,
аминоциклопентилпиримидинил, (дифтор)(гидрокси)циклогексилпиримидинил,
(дигидрокси)(метил)циклогексилпиримидинил,
(амино)(дифтор)циклогексилпиримидинил,
(метилсульфонил)азетидинилпиразолил, аминооксетанилпиридинил, (трет-бутил)сульфиниламинооксетанилпиридинил, (трет-бутил)сульфониламинооксетанилпиридинил, пирролидинилпиридинил, (гидрокси)пирролидинилпиридинил, (трет-
бутоксикарбонил)(гидрокси)пирролидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил,
(метилсульфонил)пиперазинилпиридинил, (гидрокси)оксетанилпиримидинил,
(амино)оксетанилпиримидинил, (дифтор)азетидинилпиримидинил,
(циано)(метил)азетидинилпиримидинил,
(гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил,
(гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил,
[(гидрокси)(трифторметил)азетидинил](метил)пиримидинил,
(гидроксиизопропил)(тетрагидрофуранил)пиримидинил,
аминотетрагидрофуранилпиримидинил,
(гидрокси)тетрагидротиенилпиримидинил,
(гидрокси)(оксо)тетрагидротиенилпиримидинил,
(гидрокси)(диоксо)тетрагидротиенилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, метилпирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, аминотетрагидропиранилпиримидинил, (амино)(диметил)диоксанилпиримидинил, (гидроксиизопропил)пиперидинилпиримидинил,
(аминоизопропил)пиперидинилпиримидинил, (оксо)пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, метилморфолинилпиримидинил, аминоморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, (оксо)тиоморфолинилпиримидинил, (диоксо)тиоморфолинилпиримидинил, (амино)(диоксо)тиоморфолинилпиримидинил, (оксо)диазепанилпиримидинил,
гидроксиизопропил-(3-азабицикло[3.1.0]гексанил)пиримидинил, (2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил)пиримидинил, (З-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил)пиримидинил, (оксо)(3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил)пиримидинил и (3,7-диокса-9-5 азабицикло[3.3.1]нонанил)пиримидинил. Дополнительные значения включают (аминоциклобутил)(фтор)пиридинил и (аминоциклопентил)(фтор)пиридинил.
Типичные значения R1 включают фтор, хлор, гидроксиизопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил, аминоциклобутилпиримидинил, (амино)(циано)циклобутилпиримидинил,
10 (амино)(дифторметил)циклобутилпиримидинил,
аминоциклопентилпиримидинил, (амино)(дифтор)циклогексилпиримидинил, (амино)оксетанилпиримидинил, аминотетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, метилпирролидинилпиримидинил, аминотетрагидропиранилпиримидинил,
15 (амино)(диметил)диоксанилпиримидинил,
(гидроксиизопропил)пиперидинилпиримидинил,
(аминоизопропил)пиперидинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил,
метилморфолинилпиримидинил, аминоморфолинилпиримидинил,
(диоксо)тиоморфолинилпиримидинил, 20 (амино)(диоксо)тиоморфолинилпиримидинил и гидроксиизопропил-(3-
азабицикло[3.1.0]гексанил)пиримидинил. Дополнительные значения включают
(аминоциклобутил)(фтор)пиридинил, (аминоциклопентил)(фтор)пиридинил,
(гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил и
(оксо)пиперазинилпиримидинил.
25 Предпочтительные значения R1 включают хлор,
гидроксиизопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил,
(аминоциклобутил)(фтор)пиридинил, (аминоциклопентил)(фтор)пиридинил,
аминоциклобутилпиримидинил,
(гидрокси)(трифторметил)азетидинилпиримидинил и 30 (оксо)пиперазинилпиримидинил.
Выбранные значения R1 включают хлор, гидроксиизопропилпиримидинил, аминоизопропилпиримидинил и аминоциклобутилпиримидинил.
В первом варианте осуществления R обозначает гидроксиизопропилпиримидинил, предпочтительно 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил.
Во втором варианте осуществления R1 обозначает 5 аминоизопропилпиримидинил, предпочтительно 2-(2-аминопропан-2-ил)пиримидин-5-ил.
В третьем варианте осуществления R1 обозначает
(аминоциклобутил)(фтор)пиридинил, предпочтительно 2-(1-аминоциклобутил)-
З-фторпиридин-5-ил.
10 В четвертом варианте осуществления R1 обозначает
(аминоциклопентил)(фтор)пиридинил, предпочтительно 2-(1-аминоциклопентил)-3-фторпиридин-5-ил.
В пятом варианте осуществления R1 обозначает аминоциклобутилпиримидинил, предпочтительно 2-(1-15 аминоциклобутил)пиримидин-5-ил.
Обычно R обозначает водород, галоген, трифторметил,
а 2
трифторметоксигруппу или -OR ; или R обозначает Ci-Сб-алкил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
2 2
20 Обычно R обозначает водород или галоген; или R обозначает гетероарил,
эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
2 2
Например, R обозначает галоген; или R обозначает гетероарил, эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
25 Предпочтительно, если R обозначает водород или галоген.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления
2 2
30 R обозначает цианогруппу. В четвертом варианте осуществления R обозначает
нитрогруппу. В пятом варианте осуществления R обозначает гидроксигруппу. В
шестом варианте осуществления R обозначает трифторметил. В седьмом
варианте осуществления R обозначает трифторметоксигруппу. В восьмом
2 а
варианте осуществления R обозначает -OR . В девятом варианте осуществления
R обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В первом воплощении
5 этого варианта осуществления R обозначает метил. Во втором воплощении
этого варианта осуществления R обозначает этил. В десятом варианте
осуществления R обозначает необязательно замещенный гетероарил. В первом
воплощении этого варианта осуществления R обозначает необязательно замещенный пиримидинил.
10 Типичные примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или
3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей гидрокси(С1-Сб)алкил и Сг-Сб-алкоксикарбонил.
Подходящие примеры необязательных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей гидрокси(С1-15 Сб)алкил.
Типичные примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей гидроксиизопропил и этоксикарбонил.
Подходящие примеры конкретных заместителей для R включают 1, 2 или 3 20 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей гидроксиизопропил.
Типичные значения R включают водород, фтор, хлор, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ORa, метил, этоксикарбонилэтил и гидроксиизопропилпиримидинил.
25 Выбранные значения R включают водород, фтор и хлор.
Иллюстративные значения R включают водород и хлор.
Обычно R обозначает водород, галоген или Ci-Сб-алкил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
30 варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления
R обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении
этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает этил.
Обычно R обозначает водород, галоген или Ci-Сб-алкил.
5 В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте осуществления
R обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении
этого варианта осуществления R обозначает метил. В другом воплощении этого
10 варианта осуществления R обозначает этил.
Обычно R5 обозначает галоген, цианогруппу, дифторметоксигруппу,
а 5
трифторметоксигруппу, -OR или Ci-Сб-алкилсульфонил; или R обозначает Ci-Сб-алкил, эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
5 а
15 Обычно R обозначает дифторметоксигруппу или -OR .
В первом варианте осуществления R5 обозначает водород. Во втором варианте осуществления R5 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления
20 R5 обозначает гидроксигруппу. В четвертом варианте осуществления R5 обозначает цианогруппу. В пятом варианте осуществления R5 обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R5 обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления R5 обозначает
5 а
трифторметоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R обозначает -OR . 25 В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает
метоксигруппу. В девятом варианте осуществления R5 обозначает Ci-Сб-алкилсульфонил. В одном воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает метилсульфонил. В десятом варианте осуществления R5 обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта
осуществления R5 обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R5 обозначает этил.
Например, R5 обозначает дифторметоксигруппу или метоксигруппу.
Обычно R6 обозначает водород, галоген или трифторметил.
5 В первом варианте осуществления R6 обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R6 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R6 обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R6 10 обозначает Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает этил. В пятом варианте осуществления R6 обозначает Ci-Сб-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R6 обозначает метоксигруппу.
15 Обычно R обозначает водород или трифторметил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления
7 7
20 R обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R
обозначает Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R
обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R
обозначает этил. В пятом варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-
алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R
25 обозначает метоксигруппу.
Обычно R обозначает водород или трифторметил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает фтор. В другом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает хлор. В третьем варианте осуществления
8 8
R обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R
обозначает Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R
обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R
5 обозначает этил. В пятом варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R8 обозначает метоксигруппу.
Обычно R обозначает водород или метил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
10 варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого
варианта осуществления R обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R12 обозначает этил.
Типичные примеры подходящих заместителей, которые могут содержаться
cl b с cl с b с
в R , R , R , R или R , или в гетероциклическом фрагменте -NR R , включают
15 галоген, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу,
трифторметоксигруппу, С1-Сб-алкокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфинил, Ci-Сб-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, амино(С1-Сб)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, Сг-Сб-алкилкарбонил, карбоксигруппу, Сг-Сб-алкоксикарбонил, Сг-Сб-
20 алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, Сг-Сб-алкилкарбониламиногруппу, С2-Сб-алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбониламиногруппу, Ci-Сб-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, Ci-Сб-алкиламинокарбонил и ди(С1-Сб)алкиламинокарбонил.
25 Типичные примеры конкретных заместителей, которые могут содержаться в
R , R , R , R или R , или в гетероциклическом фрагменте -NR R , включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу,
30 гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил,
оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-5 бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил,
метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.
Предпочтительно, если Ra обозначает Ci-Сб-алкил, арил(С1-Сб)алкил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать
10 один или большее количество заместителей.
Выбранные значения Ra включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Ra включают Ci-Сб-
15 алкоксигруппу и оксогруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Ra включают метоксигруппу и оксогруппу.
В одном варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления в идеальном
20 случае Ra обозначает незамещенный Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае R обозначает замещенный Ci-Сб-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает незамещенный арил,
25 предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ra обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Ra обозначает необязательно замещенный арил(С1-Сб)алкил, в идеальном случае незамещенный арил(С1-Сб)алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления Ra обозначает
30 необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления Ra
обозначает необязательно замещенный гетероарил(С1-Сб)алкил, например, диоксоизоиндолилпропил.
Конкретные значения Ra включают метил, метоксиэтил, бензил и
диоксоизоиндолилпропил.
5 В предпочтительном объекте Rb обозначает водород или трифторметил; или
Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, Сз-С7-циклоалкил(С1-Сб)алкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
10 Выбранные значения Rb включают водород; или Ci-Сб-алкил, арил(С]-
Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил или Сз-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные значения Rb включают водород и Ci-Сб-алкил.
15 Например, Rb обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-
пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил,
20 пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, пирролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил, имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил,
25 пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Типичные значения Rb включают водород; или метил, этил, н-пропил,
30 бензил, пирролидинил или морфолинилпропил, любая из этих групп
необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Rb включают Ci-Сб-
алкоксигруппу, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфинил, Ci-Сб-
алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, Сг-Сб-алкоксикарбонил, ди-(С1-
Сб)алкиламиногруппу и Сг-Сб-алкоксикарбониламиногруппу.
5 Выбранные примеры конкретных заместителей для Rb включают
метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбониламиногруппу.
Конкретные значения Rb включают водород, метил, метоксиэтил, 10 метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.
В одном варианте осуществления Rb обозначает водород. В другом 15 варианте осуществления Rb обозначает Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил.
Выбранные значения Rc включают водород; или Ci-Сб-алкил, С3-С7-циклоалкил или Сз-С7-гетероциклоалкил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
В предпочтительном объекте Rc обозначает водород, Ci-Сб-алкил или С3-20 С7-циклоалкил.
Типичные значения Rc включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
25 Выбранные примеры подходящих заместителей для Rc включают Сг-Сб-
алкилкарбонил и Сг-Сб-алкоксикарбонил.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Rc включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.
Конкретные значения Rc включают водород, метил, циклобутил, 30 циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил.
Предпочтительно, если Rc обозначает водород или Ci-Сб-алкил. В одном варианте осуществления Rc обозначает водород. В другом варианте осуществления Rc обозначает Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил или этил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Rc обозначает С3-С7-5 циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
b с
Альтернативно, фрагмент -NR R предпочтительно может представлять
собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил,
тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил,
10 тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил
или гомопиперазин-1-ил, любая из этих групп необязательно может содержать
один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей гетероциклического b с
фрагмента -NR R включают Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкилсульфонил, 15 гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, амино(С1-Сб)алкил, цианогруппу,
оксогруппу, Сг-Сб-алкилкарбонил, карбоксигруппу, Сг-Сб-алкоксикарбонил, аминогруппу, Сг-Сб-алкилкарбониламиногруппу, Сг-Сб-
алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбониламиногруппу, Ci-Сб-
алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
20 Выбранные примеры конкретных заместителей гетероциклического
b с
фрагмента -NR R включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу,
гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу,
этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-
бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.
b с
25 Конкретные значения фрагмента -NR R включают азетидин-1-ил,
гидроксиазетидин-1 -ил, гидроксиметилазетидин-1 -ил, (гидрокси)(гидроксиметил)азетидин-1 -ил, аминометилазетидин-1 -ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил,
30 оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил,
гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3 -ил, оксотиазолидин-3 -ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1 -ил, гидроксипиперидин-1 -ил, гидроксиметилпиперидин-1 -ил, аминопиперидин-1 -ил, ацетиламинопиперидин-1 -ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1 -ил, 5 метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил,
метилпиперазин-1 -ил, метилсульфонилпиперазин-1 -ил, оксопиперазин-1 -ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.
Предпочтительно, если Rd обозначает водород; или Ci-Сб-алкил, арил или 10 гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих значений Rd включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил, любая из этих групп 15 необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Rd включают галоген, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, оксогруппу, Сг-Сб-алкилкарбонилоксигруппу и ди(С1-Сб)алкиламиногруппу.
Выбранные примеры конкретных заместителей для Rd включают фтор, 20 метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу. В одном варианте осуществления Rd обозначает водород. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае Rd обозначает незамещенный Ci-Сб-алкил, например, метил, этил, изопропил, 225 метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления в идеальном случае Rd обозначает замещенный Ci-Сб-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный арил. В одном 30 воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает незамещенный арил,
предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd
обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Rd обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, 5 метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный Сз-С7-циклоалкил, например, циклопропил или циклобутил. В другом варианте осуществления Rd обозначает необязательно замещенный Сз-С7-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.
10 Выбранные примеры конкретных значений Rd включают водород, метил,
ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.
15 Предпочтительно, если Re обозначает Ci-Сб-алкил или арил, любая из этих
групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры подходящих заместителей для Re включают Ci-Сб-
алкил, предпочтительно метил.
20 В одном варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный
Ci-Сб-алкил, в идеальном случае незамещенный Ci-Сб-алкил, например, метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления Re обозначает незамещенный арил, предпочтительно 25 фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Re обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления Re обозначает необязательно замещенный гетероарил. Выбранные значения Re включают метил, пропил и метилфенил. Одна подгруппа соединений формулы (IB), приведенной выше, 30 представлена соединениями формулы (ПА) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями:
1 2 5 6 7 8
в которой -(X-M-Q)-, R , R , R , R , R и R являются такими, как определено выше.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (ПА), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ПА-1) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями:
в которой
W обозначает N, СН или CF;
10 R обозначает гидрокси(С1-Сб)алкил или амино(С1-Сб)алкил; R10 обозначает водород или Ci-Сб-алкил; и
2 5 6 7 8
-(X-M-Q)-, R , R , R , R и R являются такими, как определено выше.
Обычно W обозначает N или СН.
Предпочтительно, если W обозначает N или CF.
15 В одном варианте осуществления W обозначает N. В другом варианте
осуществления W обозначает СН. В другом варианте осуществления W обозначает CF.
Обычно R обозначает гидроксиизопропил или аминоизопропил.
Типичные значения R включают 2-гидроксипроп-2-ил и 2-аминопроп-2-ил.
В одном варианте осуществления R обозначает гидрокси(С1-Сб)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R9 обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
В другом варианте осуществления R обозначает амино(С1-Сб)алкил. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R9 обозначает аминоизопропил, предпочтительно 2-аминопроп-2-ил.
Обычно R10 обозначает водород или метил.
В одном варианте осуществления R10 обозначает водород. В другом варианте осуществления R10 обозначает Ci-Сб-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R10 обозначает метил.
Другая подгруппа соединений формулы (ПА), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ПА-2) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями:
в которой знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;
U обозначает О, S, S(O), S(0)2, S(0)(NRb), N(R31) или C(R32)(R33); з 1
R обозначает водород, циано(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкил, трифторметил, 5 трифторэтил, Ci-Сб-алкилсульфонил, (С1-Сб)алкилсульфонил(С1-Сб)алкил,
формил, Сг-Сб-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбонил, С2-Сб-алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, тетразолил(С1-Сб)алкил, аминокарбонил, Ci-Сб-алкиламинокарбонил, ди(С1-Сб)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, Ci-Сб-алкиламиносульфонил или ди(С1-10 Сб)алкиламиносульфонил;
R обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С1-Сб)алкил, Сг-Сб-алкоксикарбонил, С2-Сб-алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, аминосульфонил, (С1-Сб)алкилсульфоксиминил, [(С1-Сб)алкил][К-(С1-15 Сб)алкил]сульфоксиминил, (С1-Сб)алкилсульфониламинокарбонил, (С2-
Сб)алкилкарбониламиносульфонил, (С1-Сб)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил;
R обозначает водород, галоген, Ci-Сб-алкил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, аминогруппу или 20 карбоксигруппу;
R обозначает водород, галоген, галоген(С1-Сб)алкил, гидроксигруппу, Ci-Сб-алкоксигруппу, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфинил, Ci-Сб-алкилсульфонил, аминогруппу, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-Сб)алкиламиногруппу, (С2-Сб)алкилкарбониламиногруппу, (С2-25 Сб)алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкилсульфониламиногруппу или (С1-Сб)алкилсульфониламино(С1-Сб)алкил;
R обозначает водород или Ci-Сб-алкил;
R36 и R37 независимо обозначают Ci-Сб-алкил; или
R и R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают Сз-С7-циклоалкил; и
-(X-M-Q)-, W, R2, R5, R6, R7, R8, R10 и Rb являются такими, как определено выше.
Обычно U обозначает О, S(0)2, N(R31) или C(R32)(R33). Обычно U обозначает О, N(R ) или C(R )(R ).
В первом варианте осуществления U обозначает О. Во втором варианте
осуществления U обозначает S. В третьем варианте осуществления U обозначает
S(O). В четвертом варианте осуществления U обозначает S(0)2. В пятом
варианте осуществления U обозначает S(0)(NRb). В шестом варианте
з 1
осуществления U обозначает N(R ). В седьмом варианте осуществления U обозначает C(R32)(R33).
з 1
Типичные значения R включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил,
этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил,
метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил,
метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
з 1
Предпочтительно, если R обозначает водород или Ci-Сб-алкил.
Подходящие значения R включают водород и метил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
з 1
варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил.
Типичные значения R включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил,этоксикарбонил,трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(М-метил)сульфоксиминил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.
Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген или цианогруппу.
Подходящие значения R включают водород, фтор и цианогруппу.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген, предпочтительно фтор. В
5 третьем варианте осуществления R обозначает цианогруппу.
Обычно R обозначает водород, галоген, Ci-Сб-алкил, дифторметил или трифторметил.
Типичные значения R включают водород, фтор, метил, этил, изопропил, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, 10 аминогруппу и карбоксигруппу.
Предпочтительно, если R обозначает водород, галоген или дифторметил.
Подходящие значения R включают водород, фтор и дифторметил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает галоген. В одном воплощении этого
15 варианта осуществления R обозначает фтор. В третьем варианте
осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил. В первом воплощении этого
варианта осуществления R обозначает метил. Во втором воплощении этого
варианта осуществления R обозначает этил. В третьем воплощении этого
варианта осуществления R обозначает изопропил. В четвертом варианте
20 осуществления R обозначает дифторметил. В пятом варианте осуществления
33 33
R обозначает трифторметил. В шестом варианте осуществления R обозначает
гидроксигруппу. В седьмом варианте осуществления R обозначает
гидрокси(С1-Сб)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R
обозначает гидроксиметил. В восьмом варианте осуществления R обозначает
25 Ci-Сб-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R
обозначает метоксигруппу. В девятом варианте осуществления R обозначает
аминогруппу. В десятом варианте осуществления R обозначает карбоксигруппу.
-4634
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором варианте осуществления R34 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R34 обозначает фтор. В третьем варианте
осуществления R обозначает галоген(С1-Сб)алкил. В одном воплощении этого 5 варианта осуществления R34 обозначает фторметил. В четвертом варианте осуществления R34 обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте
осуществления R обозначает Ci-Сб-алкоксигруппу, предпочтительно
метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу. В седьмом варианте
10 осуществления R обозначает Ci-Сб-алкилсульфинил, предпочтительно
метилсульфинил. В восьмом варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил. В девятом варианте осуществления R34 обозначает аминогруппу. В десятом варианте осуществления
R обозначает Ci-Сб-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу. В
15 одиннадцатом варианте осуществления R обозначает ди(С1-
Сб)алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу. В двенадцатом варианте осуществления R34 обозначает (С2-Сб)алкилкарбониламиногруппу, предпочтительно ацетиламиногруппу. В тринадцатом варианте осуществления
R обозначает (С2-Сб)алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, предпочтительно
20 ацетиламинометил. В четырнадцатом варианте осуществления R обозначает (С1-Сб)алкилсульфониламиногруппу, предпочтительно метилсульфониламиногруппу. В пятнадцатом варианте осуществления R34 обозначает (С1-Сб)алкилсульфониламино(С1-Сб)алкил, предпочтительно метилсульфониламинометил.
25 Предпочтительно, если R обозначает водород или аминогруппу.
Подходящие значения R включают водород и метил.
В первом варианте осуществления R обозначает водород. Во втором
варианте осуществления R обозначает Ci-Сб-алкил, предпочтительно метил. Предпочтительно, если R36 обозначает метил или этил, предпочтительно 30 метил.
Предпочтительно, если R обозначает метил или этил, предпочтительно метил.
Альтернативно, R36 и R37 вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, предпочтительно могут обозначать циклопропил, циклобутил, 5 циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения
10 и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
15 Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные
аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (СКВ), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, воспалительную миопатию (включая
20 полимиозит, дерматомиозит, миозит с включенными тельцами), склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании
25 (АХЗ), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (ОПП; включая индуцированную цисплатином ОПП), диабетическую
30 нефропатию (ДН), обструктивную уропатию (включая индуцированную
цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами
(АНЦА) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (ВН), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и паучит), пузырчатку, атопический дерматит, 5 аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое
10 обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна), отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки), склерит (включая гигантоклеточный артериит склерит), артериит Такаясу, гнойный гидраденит, гангренозную пиодермию,
15 саркоидоз, ревматическую полимиалгию и осевой спондилоартрит.
Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.
20 Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца,
гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFa также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et
25 al, JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулинозависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.
Глазные нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую
30 ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖП),
васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита (включая ирит) и кератита.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности, рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFa также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren etal, J. Clin. Invest, 2013, 123, 2590-2603).
Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват
совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, 5 парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически
10 приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид
15 кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов,
20 сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат,
предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие
25 агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного
30 соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз 5 контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства.
10 Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты
15 пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением
20 или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество
25 разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или
30 растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения,
предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носит. Предпочтительные носители включают, 5 например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде
10 тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде
15 мази, такой как на основе вазелинового масла.
В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия
20 инертным наполнителем, который является твердым при комнатной
температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем
25 изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного
патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при
30 пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.
При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-Q)- представляет собой группу формулы (Ма) или (Mb), определенной выше, в которой R2m обозначает водород, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию соединения формулы (III):
(Ш)
в которой А, В, D, Z, Е, R5, R12 и Rlm являются такими, как определено выше.
Циклизацию обычно проводят путем обработки соединения (III) трифенилфосфином и диизопропилазодикарбоксилатом. Реакцию обычно можно провести при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, в циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран.
Промежуточные продукты формулы (III) можно получить по реакции соединения формулы (IV) с соединением формулы (V):
(IV) (V) в которой А, В, D, Z, Е, R5, R12 и Rlm являются такими, как определено выше, L1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу, М1 обозначает фрагмент бороновой кислоты -В(ОН)2 или ее циклического эфира, полученного с
органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем, Rp обозначает водород или защитную группу атома N и Rq обозначает водород или защитную группу атома О; в присутствии катализатора на основе переходного металла; с последующим проводимым при 5 необходимости удалением защитной группы Rp атома N; и с последующим проводимым при необходимости удалением защитной группы Rq атома О.
Предпочтительно, если отщепляющейся группой L1 является галоген, например, бром.
Предпочтительно, если защитной группой Rp атома N является трет-
10 бутоксикарбонил (ВОС).
Предпочтительно, если защитной группой Rq атома О является три(С1-С4)алкилсилильный фрагмент, например, трет-бутил-(диметил)силил.
Предпочтительно, если катализатором на основе переходного металла, использующимся в реакции соединений (IV) и (V), может являться палладиевый
15 катализатор, такой как [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат цезия, в подходящем органическом растворителе, например, в циклическом простом эфире, таком как 1,4-диоксан, и в воде.
20 Если защитной группой Rp атома N является ВОС, то последующее
удаление этой группы обычно можно провести путем обработки фторидом, например, фторидом щелочного металла, таким как фторид цезия.
Если защитной группой Rq атома О является трет-бутил(диметил)силил, то последующее удаление этой группы обычно можно провести путем обработки
25 фторидом, например, тетра(С1-С4)алкиламмонийфторидом, таким как тетра-н-бутиламмонийфторид. Альтернативно, удаление трет-бутил(диметил)силильной группы обычно можно провести путем обработки п-толуолсульфоновой кислотой.
Промежуточные продукты формулы (IV), в которой М1 обозначает 30 фрагмент циклического эфира бороновой кислоты, полученного с пинаколом, можно получить по реакции соединения формулы (VI):
в которой А, В, D, Z, Е, R , R и R являются такими, как определено выше, и
Q1 обозначает галоген; с бис(пинаколято)дибором в присутствии катализатора
на основе переходного металла.
5 Предпочтительно, если Q1 обозначает хлор или бром.
Предпочтительно, если катализатором на основе переходного металла,
использующимся в описанной выше реакции, может являться палладиевый
катализатор, такой как [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П).
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии ацетата 10 калия, в подходящем органическом растворителе, например, в циклическом
простом эфире, таком как 1,4-диоксан.
Промежуточные продукты формулы (VI), в которой Rq обозначает трет-
бутил(диметил)силил, можно получить из соответствующего соединения
формулы (VI), в которой Rq обозначает водород, путем обработки трет-15 бутил(диметил)хлорсиланом, обычно в присутствии имидазола. Реакцию обычно
проводят при температуре окружающей среды в подходящем органическом
растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-
диметилформамид.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-20 Q)- представляет собой группу формулы (Мс), определенной выше, можно
получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (VII) с
соединением формулы (VIII):
(VII) (Vin) в которой А, В, D, Z, E, R5, R12, Rlm и R2m являются такими, как определено выше, и Alk1 обозначает Сх-Сф-алкил, например, этил.
Предпочтительно, если превращение проводят путем обработки реагентов каталитическим количеством п-толуолсульфоновой кислоты. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем органическом растворителе, например, в С^-Сф-алканоле, таком как н-бутанол.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-Q)- представляет собой группу формулы (Me), определенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (VII), определенной выше, с соединением формулы Rlm-C(0)N(H)NH2, в которой Rlm является таким, как определено выше.
Предпочтительно, если превращение проводят в присутствии молекулярных сит 4А. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем органическом растворителе, например, в С^Сф-алканоле, таком как н-бутанол.
Промежуточные продукты формулы (VII), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (IX):
в которой А, В, D, Z, Е, R и R являются такими, как определено выше; с 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дитионом (реагент Лавессона).
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем 5 органическом растворителе, например, в углеводородном растворителе, таком как толуол.
Промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, можно получить путем внутримолекулярной циклизации соединения формулы (X):
(X)
5 12 1
10 в которой А, В, D, Z, Е, R , R и Q являются такими, как определено выше; в присутствии монооксида углерода и катализатора на основе переходного металла.
Циклизацию обычно проводят при повышенной температуре при повышенном давлении монооксида углерода. Реакцию обычно проводят в
15 подходящем растворителе, например, в 1,4-диоксане, диметилсульфоксиде или Т^ТЧ-диметилацетамиде.
Кроме того, циклизацию обычно проводят в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, и/или путем активации с использованием молекулярных сит.
20 Предпочтительно, если катализатор на основе переходного металла,
использующийся в указанной выше реакции, выбран из группы, включающей дихлор[1,3-бис(дициклогексилфосфино)пропан]палладий(П), дихлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладий(П) и 2,2-дихлор-1,1,3,3-тетрациклогексил-1Х5,ЗХ5-палладоциклогексан. Альтернативно, можно
25 использовать раствор ацетата палладия(П) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos) в подходящем растворителе.
В альтернативной методике реакцию можно провести с использованием гексакарбонила молибдена в качестве альтернативного источника монооксида углерода.
Промежуточные продукты формулы (X) можно получить из 5 промежуточных продуктов формулы (VI), приведенной выше, в которой Rq
обозначает водород, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с дифенилфосфорилазидом; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с триметилфосфином.
Стадию (i) указанной выше методики предпочтительно проводят в 10 щелочной среде, например, в присутствии органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем органическом растворителе, например, в углеводородном растворителе, таком как толуол.
Стадию (ii) указанной выше методики обычно проводят при температуре 15 окружающей среды в подходящем органическом растворителе, например, в смеси тетрагидрофурана и толуола, и в воде.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-Q)- представляет собой группу формулы (Md), определенной выше, можно получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию 20 соединения формулы (XI):
в которой А, В, D, Z, Е, R , R и R являются такими, как определено выше.
Предпочтительно, если циклизацию проводят путем обработки соединения (XI) солью меди(1), например, галогенидом меди(1), таким как йодид меди(1). 25 Реакцию обычно можно провести при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в циклическом простом эфире, таком как 1,4-диоксан.
(XII)
в которой А, В, D, Z, Е, R5, R12 и R2m являются такими, как определено выше; с 5 дифенилфосфорилазидом.
Предпочтительно, если превращение проводят в щелочной среде, например, в присутствии органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем органическом растворителе, например, 10 в циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран.
Промежуточные продукты формулы (XII), приведенной выше, можно получить из промежуточных продуктов формулы (VI), определенной выше, по многостадийной методике, которая включает:
(i) реакцию соединения (VI) с винилтрифторборатом калия в присутствии
15 катализатора на основе переходного металла с получением соединения формулы (VI), в которой Q1 обозначает -СН=СН2;
(ii) реакцию полученного таким образом соединения с тетраоксидом осмия и перйодатом натрия с получением соединения формулы (VI), в которой Q1 обозначает -СН=0;
20 (ш) реакцию полученного таким образом соединения с диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонатом; и
(iv) проводимое при необходимости удаление защитной группы Rq атома О по стандартной методике, хорошо известной специалисту в данной области техники.
25 Предпочтительно, если катализатором на основе переходного металла,
использующимся на стадии (i) описанной выше методики, может являться
палладиевый катализатор, такой как комплекс [1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)дихлорида с дихлорметаном. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат цезия, 5 в подходящем органическом растворителе, например, в циклическом простом эфире, таком как 1,4-диоксан, и в воде.
Стадию (ii) описанной выше методики обычно можно провести при
температуре окружающей среды в подходящем органическом растворителе,
например, в циклическом простом эфире, таком как 1,4-диоксан, и в воде.
10 Стадию (iii) описанной выше методики предпочтительно проводят в
присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия. Реакцию обычно можно провести при температуре окружающей среды в подходящем органическом растворителе, например, в С 1-С4-алканоле, таком как метанол.
15 Промежуточные продукты формулы (VI), в которой Е обозначает группу
формулы (Еа), определенной выше, и R12 и Rq оба обозначают водород, можно
получить по методике, которая включает внутримолекулярную циклизацию и
десилилирование промежуточного продукта формулы (XIII):
(ХШ)
1 2 3 4 5 1
20 в которой А, В, D, Z, R , R , R , R , R и Q являются такими, как определено выше.
Предпочтительно, если реакцию проводят в присутствии хлорида олова(П) при повышенной температуре в полярном растворителе, например, в этаноле. Промежуточные продукты формулы (XIII), определенной выше, можно 25 получить по реакции промежуточного продукта (XIV):
(XIV)
2 1 2 3 4 5 1
в которой Q обозначает -С(0)-Н, и А, В, D, Z, R , R , R , R , R и Q являются такими, как определено выше; с йодидом цинка и триэтилсилилцианидом в присутствии основания, например, триэтиламина.
5 Обычно промежуточный продукт формулы (XIV), в которой Q обозначает
-С(0)-Н, можно получить из соответствующего соединения, в котором Q обозначает -CO2R11, где Rh обозначает Ci-Сб-алкил, например, метил или этил, путем восстановления обычным восстановительным реагентом, например, гидридом металла, таким как диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ-Н).
10 Промежуточные продукты формулы (XIV), в которой Q обозначает -
CO2R11, можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (XV) с промежуточным продуктом формулы (XVI):
(XV) (XVI)
1 2 3 4 5 1 2
в которой А, В, D, Z, R , R , R , R , R , Q и Q являются такими, как определено
15 выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Предпочтительно, если отщепляющейся группой L2 является атом галогена, например, фтора или брома.
Реакцию обычно проводят в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия, в подходящем
растворителе, например, в аполярном растворителе, таком как ацетонитрил, при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (XVI) можно получить по многостадийной методике с использованием в качестве исходного вещества 5 промежуточного продукта формулы (XVII):
в которой А, В, D, R и Q являются такими, как определено выше; эта методика включает следующие стадии:
(i) реакция промежуточного продукта (XVII) с (З)-трет-бутилсульфинамидом в 10 присутствии К3РО4/К2НРО4 в подходящем растворителе, например, в
тетрагидрофуране;
(ii) реакция соединения, полученного на стадии (i), с соединением формулы L -
2 2 3
Z-Q , в которой Z и Q являются такими, как определено выше, и L обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например, галоген, такой как бром, и
15 активированной цинковой пылью, полученной в соответствии с условиями, описанными в публикации Н. Hilpert et al. in Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56(10), 3980-3995, обычно в присутствии соли переходного металла, например, хлорида меди(1), необязательно при повышенной температуре; и (ш) реакция с сильной неорганической кислотой, например,
20 хлористоводородной кислотой.
Промежуточные продукты формулы (XVII), в которой R5 обозначает гидроксигруппу, можно превратить в соответствующий промежуточный продукт формулы (XVII), в которой R5 обозначает дифторметоксигруппу, по реакции с диэтил(бромдифторметил)фосфонатом при низкой температуре.
25 Альтернативно, промежуточные продукты формулы (XVII), в которой R5
обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующий промежуточный продукт формулы (XVII), в которой R5 обозначает
дифторметоксигруппу, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с гидроксидом калия в воде при низкой температуре; и (ii) реакцию с диэтил(бромдифторметил)фосфонатом при низкой температуре.
Промежуточные продукты формулы (X), в которой Е обозначает группу
5 формулы (Еа), определенной выше, и R обозначает водород, можно получить по методике, которая включает восстановление, внутримолекулярную циклизацию и десульфинирование промежуточного продукта формулы (ХШа):
(ХШа)
1 2 3 4 5 1
в которой А, В, D, Z, R , R , R , R , R и Q являются такими, как определено 10 выше.
Реакцию обычно проводят в присутствии хлорида олова(П) путем добавления сильной кислоты, например, хлористоводородной кислоты, при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в этаноле. Альтернативно, превращение можно провести по методике, включающей:
15 (i) восстановление с использованием водорода при повышенном давлении в
присутствии бромида цинка и катализатора гидрирования, например, платины на древесном угле; и (ii) добавление сильной кислоты, например, хлористоводородной кислоты, при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в этаноле.
20 Промежуточные продукты формулы (ХШа) можно получить по
многостадийной методике с использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта формулы (XlVa):
(XlVa)
1 2 3 4 5 1
в которой А, В, D, Z, R , R , R , R , R и Q являются такими, как определено
выше, и Q обозначает -СН=СН2; эта методика включает следующие стадии:
(i) реакция промежуточного продукта (XlVa) с перйодатом натрия в присутствии
5 гидрата диоксида(диоксо)осмия-калия и основания, например, N,N-
диметилпиридинил-4-амина или 2,6-диметилпиридина, с последующим
добавлением тиосульфата натрия с получением соответствующего
промежуточного продукта формулы (XlVa), в которой Q обозначает -СН=0;
(ii) реакция полученного таким образом соединения с ^)-2-метилпропан-2-
10 сульфинамидом в присутствии катализатора на основе переходного металла,
например, изопропоксида титана(ГУ), в подходящем растворителе, например, в
дихлорметане, с получением соответствующего промежуточного продукта
формулы (XIVa), в которой Q обозначает -CH=N-S(=0)-C(CH3)3; и (Ш) реакция полученного таким образом соединения с цианидом натрия в 15 присутствии трифлата скандия в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране.
Промежуточные продукты формулы (XIVa), определенной выше, можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (XV), определенной выше, с промежуточным продуктом формулы (XVIa):
(XVIa)
в которой А, В, D, Z, R , Q и Q являются такими, как определено выше; при условиях, аналогичных описанным выше для получения промежуточных продуктов формулы (XIV).
Промежуточные продукты формулы (XVIa) можно получить из 5 промежуточных продуктов формулы (XVII) по методике, аналогичной
описанной выше для получения промежуточных продуктов формулы (XVI).
Промежуточные продукты формулы (VI), в которой Е обозначает группу формулы (ЕЬ) или (Ее), определенной выше, и R12 и Rq оба обозначают водород, можно получить из промежуточного продукта формулы (XVIII):
ю (xvm)
в которой А, В, D, Z, Е, R5 и Q1 являются такими, как определено выше; путем восстановления карбонильного фрагмента по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Промежуточные продукты формулы (X), в которой Е обозначает группу
15 формулы (ЕЬ) или (Ее), определенной выше, и R обозначает метил, можно получить из промежуточного продукта формулы (XVIII) с использованием следующей последовательности стадий:
(i) реакция промежуточного продукта формулы (XVIII) с 2-метилпропан-2-сульфинамидом в присутствии изопропоксида титана(ГУ) в растворителе,
20 например, в тетрагидрофуране;
(ii) добавление раствора метилмагнийбромида при низкой температуре в подходящем растворителе, например, в дихлорметане; и
(ш) удаление трет-бутилсульфинильного фрагмента путем обработки сильной кислотой, например, хлористоводородной кислотой, в подходящем растворителе, 25 например, в 1,4-диоксане.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (X), в которой Е
обозначает группу формулы (ЕЬ) или (Ее), определенной выше, и R обозначает водород, можно получить из промежуточного продукта формулы (XVIII) по реакции с Ci-Сб-алкилсульфинамидом, например, (Я)-2-метилпропан-2-сульфинамидом, в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, этоксида титана(ГУ), в подходящем растворителе, например, в дихлорметане; с последующим восстановлением с использованием подходящего восстановительного реагента, например, борогидрида натрия, в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране; и с последующим удалением сульфинильного фрагмента, обычно проводимого путем обработки неорганической кислотой, например, хлористоводородной кислотой.
Промежуточные продукты формулы (XVIII) можно получить путем внутримолекулярной циклизации промежуточного продукта формулы (XIX):
2 4
в которой V обозначает N или C-R , Q обозначает электроноакцепторную
12 3 4
группу, предпочтительно сложноэфирный фрагмент, и А, В, D, Z, R , R , R , R , R5, Rh и Q1 являются такими, как определено выше; в присутствии основания.
Реакцию обычно можно провести в подходящем растворителе при повышенной температуре.
Промежуточные продукты формулы (XIX) можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (XX) с промежуточным продуктом формулы (XXI):
R R
(XX) (XXI)
1 3 4 5 h 1 4
в которой А, В, D, V, Z, R , R , R , R , R , Q и Q являются такими, как определено выше, и L4 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющейся группой L4 обычно является атом галогена, например, брома.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в С^-Сф-алканоле, таком как этанол, или в простом эфире, таком как 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, обычно в присутствии сульфата магния.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (XIX), в которой Z
обозначает метилен и Q обозначает -СО2Н, можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (XVII), определенной выше, с промежуточным продуктом формулы (XXII):
R\ N^^\QRh
R R4
(XXII)
в которой V, R1, R3, R4 и Rh являются такими, как определено выше; в присутствии кислоты Мельдрума, по методике, аналогичной описанной в WO 2009/156091; или описанной в публикации М. Kerr et al. in J. Org. Chem., 2013, 78, 10534.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, в ацетонитриле, в присутствии пролина и сульфата магния.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-Q)- представляет собой группу формулы (Mf), определенной выше, в которой Rlm и R2m оба обозначают водород, можно получить по многостадийной методике, которая включает следующие стадии: 5 (i) реакция соединения формулы (XXIII) с металлоорганическим реагентом формулы (XXIV):
(ХХШ) (XXIV)
в которой М обозначает -Li- или -MgHal, где Hal обозначает атом галогена, например, хлора или брома, и А, В, D, Z, Е, R5, R12 и Rq являются такими, как
10 определено выше;
(ii) удаление защитной группы Rq атома О, если она содержится; (ш) обработка полученного таким образом соединения подходящим окислительным реагентом, например, 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-оном (перйодинан Десса-Мартина), или смесью
15 оксалилхлорида и диметилсульфоксида (окисление по Сверну) для обеспечения образования альдегида и протекания сопутствующей внутримолекулярной циклизации;и
(iv) обработка полученного таким образом соединения подходящим восстановительным реагентом, например, борогидридом натрия или 20 цианоборогидридом натрия.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-Q)- представляет собой группу формулы (Mg), определенной выше, в которой Rlm и R2m оба обозначают водород, можно получить из соединения формулы (XXIII), определенной выше, и соединения формулы (XXV):
/\ ^ .O R4
(XXV)
в которой М2 и Rq являются такими, как определено выше; по многостадийной
методике, аналогичной описанной выше для получения соединений формулы (I),
в которой -(X-M-Q)- обозначает группу формулы (Mf).
5 Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-
Q)- представляет собой группу формулы (Mh), определенной выше, в которой Rlm и R2m оба обозначают водород, можно получить по многостадийной методике, которая включает следующие стадии:
(i) реакция соединения формулы (XXIII), определенной выше, с
10 металлоорганическим реагентом формулы (XXIV), определенной выше;
(ii) удаление защитной группы Rq атома О, если она содержится; (ш) обработка полученного таким образом соединения подходящим окислительным реагентом, например, перманганатом калия или пиридинийдихроматом в Тч^ТЧ-диметилформамиде, или смесью хромовой
15 кислоты, водного раствора серной кислоты и ацетона (окисление по Джонсу); и (iv) нагревание полученного таким образом производного карбоновой кислоты или его обработка подходящим реагентом реакции сочетания с образованием амида, например, ТчГ-р-диметиламинопропил^ТЧ'-этилкарбодиимидом (ЭДК) или Тч^ТЧ'-дициклогексилкарбодиимидом (ДЦК), для обеспечения протекания
20 внутримолекулярной циклизации.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-Q)- представляет собой группу формулы (Mi), определенной выше, в которой Rlm и R2m оба обозначают водород, можно получить из соединения формулы (XXIII), определенной выше, и соединения формулы (XXV), определенной
25 выше, по многостадийной методике, аналогичной описанной выше для
получения соединений формулы (I), в которой -(X-M-Q)- обозначает группу формулы (Mh).
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-Q)- представляет собой группу формулы (Mj), определенной выше, в которой
R и R оба обозначают водород, можно получить по многостадийной методике, которая включает следующие стадии: (i) реакция соединения формулы (XXIII), определенной выше, с триметилсилилцианидом; 5 (ii) гидролиз полученного таким образом цианопроизводного, обычно проводимый путем обработки неорганической кислотой, например, хлористоводородной кислотой или серной кислотой;
(ш) обработка полученного производного карбоновой кислоты подходящим
восстановительным реагентом, например, комплексом борана с 10 диметилсульфидом или алюмогидридом лития; и
(iv) обработка полученного таким образом гидроксипроизводного фосгеном или
1,1 '-карбонилдиимидазолом.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-
Q)- представляет собой группу формулы (Mk), определенной выше, в которой 15 Rlm и R2m оба обозначают водород, можно получить по многостадийной
методике, которая включает следующие стадии:
(i) реакция соединения формулы (XXIII), определенной выше, с металлоорганическим реагентом формулы (XXVI):
, /\ .0-Rq
(XXVI)
20 в которой Rq и М2 являются такими, как определено выше;
(ii) удаление защитной группы Rq атома О, если она содержится; и
(ш) обработка полученного таким образом гидроксипроизводного фосгеном или 1,1'-карбонилдиимидазолом (КДИ).
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-
25 Q)- представляет собой группу формулы (Ml), определенной выше, в которой Rlm и R2m оба обозначают водород, можно получить по многостадийной методике, которая включает следующие стадии: (i) реакция соединения формулы (XXIII), определенной выше, с металлоорганическим реагентом формулы (XXVI), определенной выше;
30 (ii) удаление защитной группы Rq атома О, если она содержится;
(iii обработка полученного таким образом соединения подходящим окислительным реагентом, например, перманганатом калия или пиридинийдихроматом в Тч^ТЧ-диметилформамиде, или смесью хромовой кислоты, водного раствора серной кислоты и ацетона (окисление по Джонсу); и 5 (iv) обработка полученного таким образом производного карбоновой кислоты дифенилфосфорилазидом для обеспечения образования соответствующего изоцианатного производного и протекания сопутствующей внутримолекулярной циклизации.
Альтернативно, стадию (iv) можно провести в присутствии трет-бутанола и
10 получить содержащее защитную группу ВОС производное амина, у которого можно удалить защитную группу путем обработки кислотой (НС1 или ТФК (трифторуксусная кислота)), и затем обработать фосгеном или с помощью КДИ и получить искомый продукт.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(Х-М-
15 Q)- представляет собой группу формулы (Mm), определенной выше, в которой Rlm и R2m оба обозначают водород, можно получить из соединения формулы (XXIII), определенной выше, и соединения формулы (XXIV), определенной выше, по многостадийной методике, аналогичной описанной выше для получения соединений формулы (I), в которой -(X-M-Q)- обозначает группу
20 формулы (Ml).
Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что соединения формулы (I), приведенной выше, в которой фрагмент -(X-M-Q)-представляет собой группу формулы (Mf), (Mg), (Mh), (Mi), (Mk), (Ml) или (Mm), определенной выше, в которой Rlm и/или R2m отличаются от водорода,
25 можно получить с использованием в качестве исходного вещества соединения формулы (XXIV), (XXV) или (XXVI), которое является соответствующим образом замещенным необходимым заместителем формулы Rlm и/или R2m.
Промежуточные продукты формулы (XXIII), приведенной выше, можно получить по многостадийной методике, которая включает следующие стадии:
30 (i) реакция соединения формулы (X), определенной выше, с трет-бутилдикарбонатом;
(ii) реакция полученного таким образом содержащего защитную группу ВОС
производного амина винилтрифторборатом калия в присутствии катализатора на
основе переходного металла;
(iii) реакция полученного таким образом винилзамещенного соединения
5 тетраоксидом осмия и перйодатом натрия; и
(iv) обработка полученного производного альдегида трифторуксусной кислотой
для обеспечения удаления защитной группы ВОС и протекания сопутствующей
внутримолекулярной циклизации.
Предпочтительно, если катализатором на основе переходного металла, 10 использующимся на стадии (i) описанной выше методики, может являться палладиевый катализатор, такой как комплекс [1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)дихлорида с дихлорметаном.
Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии
основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат цезия, 15 в подходящем органическом растворителе, например, в циклическом простом
эфире, таком как 1,4-диоксан, и в воде.
Стадию (iii) описанной выше методики обычно можно провести при
температуре окружающей среды в подходящем органическом растворителе,
например, в циклическом простом эфире, таком как 1,4-диоксан, и в воде.
20 Если они не имеются в продаже, то исходные вещества формулы (V), (VIII),
(XV), (XVII), (XX), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXV) и (XXVI) можно получить по
методикам, аналогичным описанным в прилагающихся примерах, или по
стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
Следует понимать, что любое соединение формулы (I), первоначально 25 полученное по любой из приведенных выше методик, затем можно, если это
является целесообразным, превратить в другое соединение формулы (I) по
методикам, известным в данной области техники.
Так, например, соединение, которое содержит гидроксигруппу, можно
алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом в 30 присутствии основания, например, гидрида натрия или оксида серебра.
Соединение, которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в
соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки
диэтиламинотрифторидом серы (ДАТС) или бис(2
метоксиэтил)аминотрифторидом серы (БАТС). Соединение, которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ii) обработку 5 полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью ДАТС.
Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при
10 температуре окружающей среды в присутствии основания, например,
гидроксида калия, в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране, в присутствии тетрабутиламмонийбромида; или при повышенной температуре в присутствии основания, например, гидрида натрия, с добавлением или без добавления тетрабутиламмониййодата, в подходящем растворителе, например, в
15 тетрагидрофуране; или при повышенной температуре в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например, в дипольном апротонном растворителе, таком как Тч^ТЧ-диметилформамид. Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии
20 восстановительного реагента, например, триацетоксиборогидрида натрия.
Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно ацилировать путем обработки соответствующим хлорангидридом кислоты, например, ацетилхлоридом, или соответствующим ангидридом карбоновой кислоты, например, уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в
25 присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен Ci-Сб-алкилсульфонилом, например, метилсульфонилом, путем обработки 30 соответствующим Ci-Сб-алкилсульфонилхлоридом, например,
метансульфонилхлоридом, или соответствующим ангидридом Ci-Сб-алкилсульфоновой кислоты, например, ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания,
например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.
Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен Ci-Сб-5 алкоксикарбонилом, например, метоксикарбонилом, путем обработки
соответствующим Ci-Сб-алкоксикарбонилгалогенидом в присутствии основания, например, карбоната калия, в подходящем растворителе, например, в N,N-диметилформамиде.
Соединение, замещенное аминогруппой (-NH2), можно превратить в 10 соответствующее соединение, замещенное Ci-Сб-алкилсульфониламиногруппой, например, метилсульфониламиногруппой, или 6HC[(CI-Сб)алкилсульфонил]аминогруппой, например,
бис(метилсульфонил)аминогруппой, путем обработки соответствующим Ci-Сб-алкилсульфонилгалогенидом, например, Ci-Сб-алкилсульфонилхлоридом, таким 15 как метансульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, например, Т^ТЧ-диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например, в дихлорметане.
Таким образом, соединение, замещенное аминогруппой, можно превратить в соответствующее соединение, замещенной с помощью -NHS02R , путем 20 обработки соединением формулы Re-S02Cl.
Аналогичным образом, соединение, замещенное гидроксигруппой (-ОН), можно превратить в соответствующее соединение, замещенное Ci-Сб-алкилсульфонилоксигруппой, например, метилсульфонилоксигруппой, путем обработки соответствующим Ci-Сб-алкилсульфонилгалогенидом, например, Ci-25 Сб-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.
Соединение, содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, можно превратить в соответствующее соединение, 30 содержащее фрагмент -S(0)2-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной
кислотой. Альтернативно, соединение формулы (I), содержащее фрагмент -S-,
можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(0)2-, путем обработки оксоном(r) (пероксимоносульфат калия).
Соединение, содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 35 хлорпероксибензойной кислотой.
Соединение, которое содержит карбонильный (С=0) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее функциональную группу СН(ОН), путем обработки подходящим борогидридом, например, три-втор-бутилборогидридом лития или борогидридом натрия, в подходящем
10 растворителе например, в тетрагидрофуране.
Соединение, в котором R1 обозначает галоген, например, хлор или бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой
15 кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П),
20 тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), комплекса бис[3-
(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и трициклогексилфосфонийтетрафторбората, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или
25 карбонат цезия, или фосфат калия, в подходящем органическом растворителе, например, 1,4-диоксан или н-бутанол, и необязательно в воде.
Соединение, в котором R1 обозначает галоген, например, хлор или бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, по
30 двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с
бис(пинаколято)дибором в присутствии катализатора на основе переходного металла; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с
соответствующим образом функционализированным галогензамещенным арильным или гетероарильным производным, также в присутствии катализатора на основе переходного металла. Предпочтительно, если катализатором на основе переходного металла, использующимся на стадии (i), может являться 5 трис(дибензилиденацетон)палладий(0), и реакцию обычно можно провести в присутствии трициклогексилфосфонийтетрафторбората и ацетата калия. Предпочтительно, если катализатором на основе переходного металла, использующимся на стадии (ii), может являться
трис(дибензилиденацетон)палладий(0), и реакцию обычно можно провести в 10 присутствии трициклогексилфосфонийтетрафторбората и фосфата калия.
Соединение, в котором R1 обозначает 2-оксо-(1Н)-пиридинил, можно получить путем обработки соответствующего соединения, в котором R1 обозначает 2-метоксипиридинил, иридингидрохлоридом при повышенной температуре.
15 Соединение, в котором R1 обозначает сложноэфирный фрагмент, можно
получить по реакции соответствующего соединения, в котором R1 обозначает галоген, например, хлор, с основанием, например, карбонатом натрия, и соответствующим спиртом в присутствии монооксида углерода и катализатора на основе переходного металла, обычно [1,320 бис(дициклогексилфосфино)пропан]палладия(П).
Соединение, в котором R1 обозначает цианогруппу, можно получить по реакции соответствующего соединения, в котором R1 обозначает галоген, например, хлор, с цианидом цинка в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), в 25 подходящем растворителе, например, в Тч^ТЧ-диметилформамиде.
Обычно соединение, содержащее функциональную группу -С=С-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее функциональную группу -СН-СН-, путем каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в 30 атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.
Соединение, содержащее сложноэфирный фрагмент, например, Сг-Сб-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксильный (-СО2Н) фрагмент, путем обработки кислотой, 5 например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Альтернативно, соединение, содержащее сложноэфирный фрагмент, например, Сг-Сб-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная или этоксикарбонильная группа, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксильный (-СО2Н) фрагмент, путем обработки 10 основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.
Соединение, содержащее карбоксильный (-СО2Н) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, 15 путем обработки соответствующим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.
Соединение, содержащее ТчГ-(трет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент N-H, путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как 20 хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Соединение, содержащее карбонильный (С=0) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СНз)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение, 25 содержащее карбонильный (С=0) фрагмент, можно превратить в
соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СРз)(ОН)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение, содержащее карбонильный (С=0) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CH2N02)(OH)-, путем 30 обработки нитрометаном.
Соединение, содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный (-СНО) фрагмент,
путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение, содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксильный фрагмент, путем обработки окислительным реагентом, таким как 5 тетрапропиламмонийперрутенат.
Соединение, содержащее арильный или гетероарильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее арильный или гетероарильный фрагмент, в котором атом водорода замещен хлором или бромом, по реакции с N-хлорсукцинимидом или N-бромсукцинимидом
10 соответственно, в подходящем растворителе, например, в диметилформамиде, по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединение, содержащее арильный фрагмент, содержащий дифторметоксигруппу, можно превратить в соответствующее соединение, в котором дифторметоксигруппа, содержащаяся в арильном фрагменте, замещена
15 гидроксигруппой, по реакции с бис(триметилсилил)амидом натрия (NaHMDS) в подходящем растворителе, например, в тетрагидрофуране.
Соединение, содержащее арильный или гетероарильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом водорода, содержащийся в арильном или гетероарильном фрагменте, замещен
20 трифторметилом, с помощью постадийной методики, которая включает: (i)
обработку трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, например, в ацетонитриле; и (ii) добавление трифторметансульфонилхлорида, затем [4,4'-бис(трет-бутил)-2,2'-бипиридин]бис-{3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]фенил}иридий(Ш)гексафторфосфата в соответствии с условиями,
25 аналогичными описанным в публикации McMillan et al. in Nature, 2011, 480, 224. Соединение, замещенное фосфат(С1-Сб)алкилом, можно получить из соответствующего соединения, замещенного гидрокси(С1-Сб)алкилом, с помощью постадийной методики, которая включает: (i) обработку дибензил-Т^ТЧ-диизопропилфосфорамидитом в подходящем растворителе, например, в
30 дихлорметане, с последующей обработкой пероксидом водорода; и (ii)
гидрогенолиз, например, и использованием водорода при повышенном давлении в присутствии подходящего катализатора, например, палладия на древесном угле, по методике, аналогичной описанной в публикации S. P. Green et al. in
Organic Process Research & Development, 2002, 6, 109-112. Соединение, замещенное солью фосфат(С1-С6)алкила, можно получить путем проведения стадии (ii) в присутствии подходящего основания щелочного металла или основания щелочноземельного металла. Аналогичным образом, выделенное 5 соединение, замещенное фосфат(С1-Сб)алкилом, можно превратить в
соответствующее соединение, замещенное солью фосфат(С1-С6)алкила, путем обработки соответствующим основанием, например, основанием щелочного металла или основанием щелочноземельного металла, или аммиаком, или органическим амином, в подходящем растворителе по методикам, известным
10 специалисту в данной области техники. Подходящие основания щелочных металлов включают гидроксид натрия и гидроксид калия. Подходящие основания щелочноземельных металлов включают гидроксид кальция. Подходящие органические амины включают триэтиламин.
Соединение, замещенное (С1-Сб)алкилфосфат(С1-Сб)алкилом, можно
15 получить из соответствующего соединения, замещенного гидрокси(С1-
Сб)алкилом, с помощью постадийной методики, которая включает: (i) реакцию цианоэтилфосфорамидита с соответствующим Ci-Сб-алканолом в присутствии основания, например, Тч^ТЧ-диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например, в дихлорметане; (ii) добавление соответствующего соединения,
20 замещенного гидрокси(С1-Сб)алкилом, в подходящем растворителе, например, в дихлорметане; и (iii) окисление и последующую обработку подходящим основанием по методике, аналогичной описанной в публикации Nam, N-H. et al. in Bio-org. Med. Chem., 2004, 12, 6255; и в WO 2012/177707.
Соединение, замещенное сульфат(С1-Сб)алкилом, можно получить путем
25 обработки соответствующего соединения, замещенного гидрокси(С1-
Сб)алкилом, комплексом пиридин:триоксид серы по методике, аналогичной описанной в публикации Е. Lacko et al. in Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 4699; или путем обработки хлорсульфоновой кислотой в присутствии триэтиламина по методике, аналогичной описанной в WO 2004/087720.
30 Соединение, замещенное фосфатметокси(С1-Сб)алкилом, можно получить
по реакции соответствующего соединения, замещенного гидрокси(С1-
Сб)алкилом, с подходящим основанием, например, гидридом натрия, в подходящем растворителе, например, в 1,2-диметоксиэтане, с последующим добавлением хлорметилди-трет-бутилфосфата и с последующим деалкилированием при повышенной температуре по методике, аналогичной 5 описанной в WO 2012/135082.
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ
10 (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная
хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то
15 эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда
необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров
20 формулы (I), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, в случае, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат
25 формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического ферментативного
30 биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с
использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный
геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для
промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать
хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.
Альтернативно, нежелательный энантиомер можно рацемизировать в
5 присутствии кислоты или основания по методикам, известным специалисту в
данной области техники, или по методикам, описанным в прилагаемых
примерах, и получить желательный энантиомер.
В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза
может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или
10 реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это
можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в
публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum
Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons, 3 edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой 15 подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFa в имеющихся в продаже полученных из НЕК-293 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue(tm) CD40L. Клетки этой
20 линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNP, слитым с 5 связывающими центрами NF-KB. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFa стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования НЕК-293,
25 также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ
30 или менее и более предпочтительно равным 25 нМ или менее (для специалиста в данной области техники очевидно, что меньшее значение 1С 50 характеризует более активное соединение).
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFa при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этой 5 методики анализа соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,
характеризуются значением IC50, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 25 нМ или менее (как и выше, для
10 специалиста в данной области техники очевидно, что меньшее значение IC50 характеризует более активное соединение).
Соединения приведенные в примерах, исследовали с помощью одной или обеих описанных ниже методик анализа. Анализ поляризации флуоресценции
15 Получение соединения (А)
1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся "соединением (А)" - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229; или по аналогичной методике.
20 Получение флуоресцирующего конъюгата
Соединение (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в ДМСО (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: С1311) растворяли в ДМСО (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь
25 приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси АсОН:Н20 для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы для ЖХ-МС 1200RR-6140. На хроматограмме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин,
30 оба отвечающих массе (М+Н)+ = 860,8 ат. ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин,
соответствовал массе (М+Н) = 502,8 ат. ед. массы, соответствующему соединению (А). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень 5 превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь
10 очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью
15 препаративной ВЭЖХ, равному 53%.
Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFa Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации ДМСО при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFa в течение 60 мин при температуре окружающей среды в
20 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFa и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл.
25 Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем устройстве Analyst НТ; или в считывающем устройстве Envision). Значение IC50 рассчитывали с помощью XLfit(tm) (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
30 По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции
соединения приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.
По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции соединения приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями 1С50, обычно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 50 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 5 0,01 нМ до примерно 20 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 5 мкМ, предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 1 мкМ, в идеальном случае находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 500 нМ, предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от 10 примерно 0,01 до примерно 100 нМ, и более предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 25 нМ.
Исследование репортерного гена
Ингибирование индуцированной с помощью TNFa активации NF-KB Стимулирование клеток НЕК-293 с помощью TNFa приводит к активации
15 пути NF-KB. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения
активности TNFa, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue(tm) CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток НЕК-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNP минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-
20 кВ. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от
концентрации образом с помощью TNFa при ЕС50, равной 0,5 нг/мл для TNFa человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в ДМСО (конечная концентрация ДМСО при анализе равна 0,3%) и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений
25 (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFa в течение 60 мин и затем помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в течение 18 ч. Конечная концентрация TNFa в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с
30 использованием субстрата для колориметрического исследования, например, среды для детектирования QUANTI-Blue(tm) или HEK-Blue(tm) (InvivoGen). Выраженное в процентах ингибирование для разведений соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного ДМСО и максимального
ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения 1С 50 рассчитывали с помощью XLfit(tm) (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.
Установлено, что по данным исследования с помощью анализа 5 репортерного гена все соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями IC50, равными 50 мкМ или менее.
По данным исследования с помощью анализа репортерного гена соединения приведенные в прилагающихся примерах, обладали значениями IC50, обычно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до 10 примерно 50 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 20 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 5 мкМ, чаще находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 нМ до примерно 1 мкМ, предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 500 15 нМ, в идеальном случае находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 100 нМ, и предпочтительно находящимися в диапазоне, составляющем от примерно 0,01 до примерно 25 нМ.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. 20 ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры
ДХМ:
дихлорметан
EtOAc:
этилацетат
ДМФ:
Т^ТЧ-диметилформамид
МеОН:
метанол
ДМСО:
диметилсульфоксид
ТГФ:
тетрагидрофуран
EtOH:
этанол
ДЭА:
диэтаноламин
ДИБАЛ-Н:
диизобутилалюминийгидрид
ДИАД:
диизопропил-(Е)-1,2-диазендикарбоксилат
Реагент Лавессона:
2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-
дитион
XPhos: 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил Предварительный катализатор XPhos второго поколения: хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П) ч: час(ы)
КТ:
комнатная температура
масса
ВУ:
время удерживания
ВЭЖХ:
ЖХМС
высокоэффективная жидкостная хроматография жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
ЭР+:
ионизация электрораспылением в режиме положительных
ионов
Условия проведения анализа
Все спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимали при 300 МГц или 15 при 400 МГц.
Все реакции, в которых использовали реагенты, чувствительные к
воздействию воздуха или влаги, проводили в атмосфере азота с использованием
высушенных растворителей и стеклянной посуды.
Получение результатов с помощью ЖХМС
20 Методика 1
Для анализа с помощью ЖХ-МС использовали масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой QDA Waters.
Этот спектрометр снабжен источником ПЭР (ионизация электрораспылением) и UPLC Acquity Classic с детектором с диодной матрицей 25 (от 210 до 400 нм).
Сбор данных проводили в режиме полного сканирования в МС от 50 до 1000 m/z, в режиме положительных ионов и при элюировании в щелочной среде.
Элюирование в градиентном режиме проводили с использованием: смеси НгО/ацетонитрил/формиат аммония (95/5/63 мг/л) + 50 мкл NH4OH 30 (растворитель А)
смеси ацетонитрил/НгО/формиат аммония (95/5/63 мг/л) + 50 мкл NH4OH (растворитель В)
Программа градиентного режима: ВЭЖХ, скорость потока: 0,4 до 0,5 мл/мин Инжектируемый объем: 1 мкл Полнопоточный режим в МС 5 Время (мин) А (%) В (%) Скорость потока (мл/мин)
Для анализа с помощью ЖХ-МС использовали масс-спектрометр с одной 15 квадрупольной линзой QDA Waters.
Этот спектрометр снабжен источником ИЭР и UPLC Acquity Hclass с
детектором с диодной матрицей (от 210 до 400 нм).
Сбор данных проводили в режиме полного сканирования в МС от 50 до
1000 m/z, в режиме положительных ионов и при элюировании в кислой среде.
20 Разделение с использованием обращенной фазы проводили при 45°С с
использованием колонки Waters Acquity UPLC HSS ТЗ, 1,8 мкм (2,1 х50 мм), для
элюирования в кислой среде.
Элюирование в градиентном режиме проводили с использованием:
воды (растворитель А) 25 ацетонитрила (растворитель В)
смеси вода/ацетонитрил/0,5% муравьиной кислоты (растворитель С)
Программа градиентного режима:
ВЭЖХ, скорость потока: от 0,6 до 0,7 мл/мин
Инжектируемый объем: 1 мкл 30 Полнопоточный режим в МС
Время (мин) А (%) В (%) С (%) Скорость потока (мл/мин)
0 90 0 10 0,6
0,3 90 0 10 0,6
Название методики: S
Прибор: Agilent 6890N; колонка: RXi-5MS, 20 м, ВД (внутренний диаметр) 180 мкм, df 0,8 мкм 10 Средняя скорость: 50 см/с; газ-носитель: Не
Начальная температура: 60°С; начальное время: 1,5 мин; задержка растворителя: 1,3 мин
Скорость: 50°С/мин; конечная температура: 250°С; конечное время 3,7 мин Соотношение деления пробы: 20:1; температура инжектора: 250°С; 15 инжектируемый объем 1 мкл
Детектирование: МСД (масс-селективный детектор) (ЭР - в режиме положительных ионов); температура детектирования: 280°С; диапазон масс: 50550
Детектирование: ПИД (пламенный ионизационный детектор); температура 20 детектора: 300°С Методика 4 Название методики: SC ACID.M
Колонка: Waters XSelect CSH С18 (30x2,1 мм, 3,5 мкм) Скорость потока: 1 мл/мин; температура колонки: 35°С 25 Элюент А: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле Элюент В: 0,1% муравьиной кислоты в воде
Линейный градиентный режим: t = 0 мин, 5% A; t = 1,6, 98% A; t = 3 мин, 98% А Время выдерживания: 1,3 мин
Детектирование: ДДМ (детектор с диодной матрицей) (200-320 нм) 30 Детектирование: ДФМ (детектор с фотодиодной матрицей) (200-400 нм)
Детектирование: МСД (ПЭР в режиме положительных/отрицательных ионов), диапазон масс: 100-800
Детектирование: ИДСР (испарительный детектор светорассеяния) (Alltech 3000), скорость потока газа: 1,5 мл/мин, температура газа. 40°С
Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что при использовании разных условий анализа с помощью ЖХМС можно получить 5 разные значения времен удерживания (ВУ).
Методика 5
Колонка: X-Bridge С18 Waters, 2,1x20 мм, 2,5 мкм
Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде + 0,1% раствора аммиака Подвижная фаза В: ацетонитрил + 5% воды + 0,1% раствора аммиака 10 Программа градиентного режима:
Скорость
потока:
1 мл/мин
Время
А,%
В,%
0,00
96,00
4,00
4,00
5,00
95,00
5,00
5,00
95,00
5,10
96,00
4,00
Методика 6
Колонка: X-Bridge С18 Waters, 2,1x20 мм, 2,5 мкм
Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде + 0,1% раствора аммиака 20 Подвижная фаза В: ацетонитрил + 5% воды + 0,1% раствора аммиака Программа градиентного режима:
Скорость
потока:
1 мл/мин
Время
А,%
В,%
0,00
96,00
4,00
1,50
5,00
95,00
2,25
5,00
95,00
2,50
96,00
4,00
Методика 7
Колонка: X-Bridge С18 Waters, 2,1x20 мм, 2,5 мкм 30 Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде + 0,1% раствора аммиака Подвижная фаза В: ацетонитрил + 5% воды + 0,1% раствора аммиака Программа градиентного режима: Скорость потока, насос 1: 1 мл/мин;
Скорость потока, насос 2: 0,5 мл/мин Насос 1:
Время А,% В ,%
0,00 95,10 4,90
5 4,00 5,00 95,00
5,00 5,00 95,00
5,10 95,10 4,90
Насос 2:
Время А,% В,%
10 0,10 5,00 95,00
1,00 5,00 95,00
1,10 95,00 5,00
Методика 8
Колонка: Phenomenex Gemini С18, 2,0 ммх50 мм, 3 мкм 15 Подвижная фаза А: 2 мМ бикарбонат аммония Подвижная фаза В: ацетонитрил Программа градиентного режима: Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура колонки: 60°С
Время
А,%
В,%
0,00
99,00
1,00
1,80
0,00
100,00
2,10
0,00
100,00
2,30
99,00
1,00
25 Методика 9
Колонка: Waters UPLC(r) CSH(tm) С18, 2,1 ммхЮО мм, 1,7 мкм
Подвижная фаза А: 2 мМ бикарбонат аммония, модифицированный гидроксидом аммония для обеспечения значения рН, равного 10 Подвижная фаза В: ацетонитрил 30 Программа градиентного режима: Скорость потока: 0,6 мл/мин Температура колонки: 40°С
Время
А,%
В,%
0,00
95,00
5,00
5,30
0,00
100,00
5,80
0,00
100,00
5,82
95,00
5,00
Методика 10 Колонка: X-Bridge С18 Waters, 2,1x20 мм, 2,5 мкм
Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде +0,1% муравьиной кислоты Подвижная фаза В: ацетонитрил + 5% воды + 0,1% муравьиной кислоты 10 Программа градиентного режима:
Скорость потока, насос 1: 1 мл/мин; Скорость потока, насос 2: 0,5 мл/мин Насос 1:
Время А,% В,%
15 0,00 95,00 5,00
4,00 5,00 95,00
5,00 5,00 95,00
5,10 95,00 5,00
Насос 2: 20 Время А,% В,%
0,10 5,00 95,00
1,00 5,00 95,00
1,10 95,00 5,00
Методика 11
25 Колонка: Phenomenex Gemini, С18, 2,0x100 мм, 3 мкм
Подвижная фаза А: 2 мМ бикарбонат аммония, модифицированный гидроксидом
аммония для обеспечения значения рН, равного 10
Подвижная фаза В: ацетонитрил
Программа градиентного режима: 30 Скорость потока: 0,6 мл/мин
Температура колонки: 40°С
Время А,% В,%
0,00 95,00 5,00
5 Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН, C18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм
Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде +0,1% муравьиной кислоты Подвижная фаза В: ацетонитрил + 5% воды + 0,1% муравьиной кислоты Программа градиентного режима:
Скорость
потока:
0,7 мл/мин
Время
А,%
В,%
0,00
98,00
2,00
4,00
5,00
95,00
5,00
5,00
95,00
5,10
98,00
2,00
15 Методика 13
Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН, С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм
Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде + 0,1% раствора аммиака
Подвижная фаза В: ацетонитрил + 5% воды + 0,1 % раствора аммиака
Программа градиентного режима: 20 Скорость потока: 0,7 мл/мин
Время А,% В,%
0,00 98,00 2,00
4,00 5,00 95,00
5,00 5,00 95,00
25 5,10 98,00 2,00
Препаративная ВЭЖХ-МС Методика 1
Система: Waters Fraction-Lynx, включающая насос 2545, ДФМ 2998, устройство для сбора фракций 2767 и МС Waters 3100. 30 рН=3_35_50, фокусированный градиентный режим, обращенная фаза. Колонка: Waters ХВridge Prep С18 OBD, 19x100 мм, 5 мкм. Растворитель А: 10 мМ бикарбонат аммония + 0,1% муравьиной кислоты Растворитель В: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты
Время (мин) А,% В,%
О 90 10
2,3 65 35
11 50 50
5 11,5 5 95
13 5 95
13,2 90 10
Скорость потока: 19 мл/мин (+ 1 мл/мин ацетонитрила ACD)
Температура колонки: температура окружающей среды
10 Методика 2
Система: Waters Fraction-Lynx, включающая насос 2545, ДФМ 2998, устройство для сбора фракций 2767 и МС Waters 3100.
рН=10_35_50, фокусированный градиентный режим, обращенная фаза.
Колонка: Waters ХВridge Prep С18 OBD, 19x100 мм, 5 мкм. 15 Растворитель А: 10 мМ бикарбонат аммония + 0,1% NH4OH
Растворитель В: ацетонитрил + 0,1% NH4OH
Время (мин) А,% В,%
0 90 10
2,3 65 35
20 11 50 50
11,5 5 95
13 5 95
13,2 90 10
Скорость потока: 19 мл/мин (+ 1 мл/мин ацетонитрила ACD) 25 Температура колонки: температура окружающей среды Методика 3
рН=10 25 40, градиентный режим, обращенная фаза Колонка: XBridge Prep Phenyl, OBD, 5 мкм, 19x150 мм
Растворитель А: 10 мМ бикарбонат аммония в воде + 0,1% раствора аммиака
30 Растворитель В: ацетонитрил + 5% воды + 0,1% раствора аммиака
Время (мин) А,% В,%
0,00 65,00 35,00
2,50 65,00 35,00
11,00 50,00 50,00
11,50 5,00 95,00
13,00 65,00 35,00
Скорость потока: 19 мл/мин
Методика 4 Система: Waters UV, снабженная ДФМ 2996 Колонка: Lux Cellulose-1, 21,2x250 мм, 5 мкм
Длительность процедуры: 40 мин, изократический градиентный режим Растворитель: 100% МеОН (+ 0,1% NH4OH) Скорость потока: 10 мл/мин
Температура колонки: 40°С, длительность процедуры: 40 мин Методика 5
рН=10 25 40, градиентный режим, обращенная фаза Колонка: XBridge Prep С18, OBD, 5 мкм, 19x100 мм
Подвижная фаза А: 10 мМ бикарбонат аммония в воде + 0,1% раствора аммиака Подвижная фаза В: ацетонитрил + 5% воды + 0,1% раствора аммиака Время (мин) А,% В,%
0,00 75,00 25,00
2,50 75,00 25,00
11,00 60,00 40,00
11,50 5,00 95,00
13,00 75,00 25,00
Скорость потока: 19 мл/мин Методика 6
Колонка: XBridge(tm) Prep С18, 10 мкм OBD(tm), 30x100 мм
Подвижная фаза: 30-95% ацетонитрила (0,2% гидроксида аммония) в воде в
течение 10 мин
УФ: 215 и 254 нм
Скорость потока: 40 мл/мин
2-Хлор-6-(дифторметокси)бензальдегид
К 2-хлор-6-гидроксибензальдегиду (20 г, 128,2 ммоля) в ацетонитриле (150 мл) при 0°С добавляли раствор гидроксид калия (71,7 г, 1282 ммоля) в воде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при 0°С добавляли диэтил(бромдифторметил)фосфонат (36,4 мл, 205,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем выливали в воду (500 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮ Ас (2x1 л). Органический слой промывали водой (500 мл) и рассолом (500 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Органические слои выпаривали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Si02, 5% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (13,9 г, 53%) в виде желтого масла. 8н
(400 МГц, CDC13) 10,46 (s, Ш), 7,49 (t, J 8,2 Гц, Ш), 7,37 (dd, J 8,1, 1,1 Гц, Ш), 7,20 (m, Ш), 6,61 (t, Ш).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2
N-{ [2-Хл ор-6-(дифторметокси)фенил] метилен }-(8)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору промежуточного продукта 1 (20 г, 97,08 ммоля) в сухом ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли (8)-(-)-трет-бутилсульфинамид (12,92 г, 106,79 ммоля), К3РО4 (61,73 г, 291,2 ммоля) и К2НР04 (50,6 г, 291,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, затем фильтровали через целит и промывали с помощью ЕЮ Ас (1 л). Органический слой промывали водой (500 мл) и рассолом (500 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и выпаривали при пониженном
давлении, затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiC> 2,
10% ЕЮ Ас в гексане) и получали искомое соединение (20 г, 87%) в виде
желтого масла. 5Н (400 МГц, CDC13) 8,90 (s, Ш), 7,45-7,32 (m, 2H), 7,29-7,15 (m,
1H), 6,82-6,34 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). ЖХМС (ЭР+) 309,90 (M+H)+, ВУ 2,73 мин.
5 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3
Этил-(ЗК)-3-{[(8)-трет-бутилсульфинил]амино}-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаноат
Порошкообразный цинк (150 г) переносили в 1 н. водный раствор НС1 (500
10 мл), перемешивали в течение 10 мин и декантировали. Цинковую пыль
промывали водой (3x500 мл) и декантировали. Пыль дополнительно промывали ацетоном (3x500 мл), декантировали и сушили в вакууме. К полученной активированной цинковой пыли (105 г, 1618 ммолей) в сухом ТГФ (150 мл) добавляли CuCl (19,2 г, 194 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным
15 холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли этилбромацетат (45 мл, 404 ммоля) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли промежуточный продукт 2 (50 г, 161 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ и
20 перемешивали в течение 3 ч, затем фильтровали через целит и промывали с помощью EtOAc (700 мл). Органический слой промывали 1 н. раствором лимонной кислоты (500 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл), водой (500 мл) и рассолом (500 мл). Органические слои отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и
25 выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью
хроматографии (Si02, 40% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (59 г, 92%) в виде желтого масла. 5Н (400 МГц, CDC13) 7,29-7,21 (m, 2Н), 7,05 (d, J
7,3 Гц, 1Н), 6,82-6,34 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,18-4,02 (m, 2H), 3,25 (dd, J 15,6, 7,5 Гц, 1H), 3,01 (dd, J 15,3, 7,5 Гц, 1H), 1,31-1,11 (m, 12H). ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4
Этил-(ЗК)-3-амино-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаноатгидрохлорид
К раствору промежуточного продукта 3 (32 г, 80,6 ммоля) в смеси диэтиловый эфир:этанол (2:1, 75 мл) добавляли 4М раствор в 1,4-диоксане (70 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (500 мл) и получали искомое соединение (22 г, 93%) в виде желтого твердого вещества. 5Н (400 МГц, CDC13) 8,93 (d, J 6,2 Гц, 2Н), 7,32-7,10 (m, ЗН), 6,96 (s, Ш), 5,42 (m, 1H), 4,08 (q, J 7,0 Гц, 2H), 3,36 (dd, J 16,5, 7,0 Гц, 1H), 3,14 (dd, J 16,5, 7,8 Гц, 1H), 1,34 (t, J 7,1 Гц, ЗН).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5
Этил-(ЗК)-3-(5-бром-2-нитроанилино)-3-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]пропаноат
К раствору промежуточного продукта 4 (9,3 г, 28,3 ммоля) в ацетонитриле (80 мл) добавляли карбонат калия (11,73 г, 84,9 ммоля) и 4-бром-2-фтор-1-нитробензол (7,4 г, 34 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, затем разбавляли с помощью EtOAc (150 мл) и промывали водой
(150 мл). Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (Si02, 10% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (12,5 г, 90%) в виде желтого масла. ЖХМС, 5 методика 1 (ЭР+) 493 (М+Н)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6
(ЗК)-3-(5-Бром-2-нитроанилино)-3-[2-хлор-6-
(дифторметокси)фенил]пропаналь
10 К раствору промежуточного продукта 5 (12,5 г, 25,4 ммоля) в ТГФ (130 мл)
при -78°С по каплям добавляли ДИБАЛ-Н (50,8 мл, 50,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой. Органический 15 слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (Si02, 15% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (9,0 г, 80%) в виде желтого масла. 5Н (400 МГц, CDC13) 9,80 (d, J 1,3 Гц, 1Н), 8,78 (d, J 9,0 Гц, 1H), 7,99 (d, J 9,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J 3,2 Гц, 2H), 7,21-7,08 (m, 1H), 6,8120 6,66 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 3,56-3,38 (m, 2H), 3,12 (dd, J 17,9, 5,2 Гц, 1H).
(4К)-4-(5-Бром-2-нитроанилино)-4-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2-
(триметилсилилокси)бутаннитрил
5 К раствору промежуточного продукта 6 (9,0 г, 20 ммолей) в ДХМ (150 мл)
добавляли Znb. (0,64 г, 2 ммоля), триэтиламин (0,28 мл, 2 ммоля) и триметилсилилцианид (5,0 мл, 40 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (500 мл). После выпаривания органического слоя получали 10 искомое соединение (9,0 г, неочищенное вещество) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8
(1К)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-
15 пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол
К раствору промежуточного продукта 7 (9 г, 16,4 ммоля) в EtOH (150 мл) добавляли S11CI2 (15,6 г, 82 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, затем реакцию останавливали водой и смесь подщелачивали 1 н. раствором КОН до рН 8. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и
20 фильтровали через целит. Органический слой промывали водой и рассолом, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии (Si02, 60% EtOAc в гексане), затем растирали со смесью
гексан:ЕЮАс и получали искомое соединение (3,0 г, 43%) в виде желтого
81 35 79 37
твердого вещества. ЖХМС, методика 1 (ЭР+) 431 (Вг /С1 и/или Вг /С1 ) (М+Н)+.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 9 и 10
Промежуточный продукт 9
(1К,ЗК)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол Промежуточный продукт 10
(1К,38)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол
Промежуточный продукт 8 (12,5 г) обрабатывали с помощью препаративной НЖХ (надкритическая жидкостная хроматография) при следующих условиях: колонка: Chiracel OD (размер колонки: 50x266 мм, скорость потока: 360 мл/мин, инжектируемое количество: 20 мг, периодичность: 4 мин, 25°С, С02 + 20% МеОН).
Разделенные таким образом пики анализировали при следующих условиях проведения анализа: Chiralcel OD-H (размер колонки: 250x4,6 мм, скорость потока: 1 мл/мин, при 30°С с использованием 100% метанола, содержащего 0,1% ДЭА).
Промежуточный продукт 9 (3,63 г, 29%) выделяли в виде диастереоизомера, элюировавшегося третьим (ВУ 5,4 мин). 8н (400 МГц, ДМСО-d6) 7,57 (m, 2,ЗН), 7,45 (m, 0,8Н), 7,35 (d, J 8,0 Гц, 0,6Н), 7,26 (m, Ш), 7,17 (m, 0,3H), 6,83 (t, J 72,5 Гц, 1H), 6,69 (br s, 1H), 6,15 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), смесь поворотных изомеров состава 7:3. ЖХМС, методика 2 (ЭР+) 429,1/431,1/433,1 (М+Н)+, ВУ 4,31 мин.
Диастереоизомеры, элюировавшиеся вторыми (ВУ 4,7 мин), собирали и обрабатывали с помощью препаративной НЖХ при следующих условиях:
колонка: Whelko 01 (R,R) (размер колонки: 50x227 мм, скорость потока: 360 мл/мин, инжектируемое количество: 690 мг, периодичность: 5,5 мин, 25°С, С02 + 20% EtOH).
Разделенные таким образом пики анализировали при следующих условиях 5 проведения анализа: Chiralcel OD-H (размер колонки: 250x4,6 мм, скорость потока: 1 мл/мин, при 30°С с использованием смеси гептан/изопропиловый спирт состава 50:50, содержащей 0,1% ДЭА).
После выпаривания объединенных фракций получали промежуточный продукт 10, которым являлся диастереоизомер, элюировавшийся вторым (4,46 г, 10 36%). 5Н (400 МГц, ДМСО-с16) 7,55 (т, 3,4Н), 7,31 (т, 1,4Н), 7,12 (d, J 7,8 Гц,
0,6Н), 7,03 (t, J 73,0 Гц, 0,6Н), 6,89 (s, 0,6Н), 6,81 (s, 0,4Н), 6,32 (dd, J 8,4, 5,9 Гц,
Ш), 6,10 (d, J 6,6 Гц, Ш), 5,32 (т, 0,6Н), 5,26 (t, J 6,9 Гц, 0,4Н), 3,13 (т, Ш),
2,93 (т, 1Н), смесь поворотных изомеров состава 6:4. ЖХМС, методика 2 (ЭР+)
429,1/431,1/433,1 (М+Н)+, ВУ 4,40 мин.
15 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10
(1К,38)-7-Бром-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол - альтернативная методика
Промежуточный продукт 9 (3,63 г, 8,45 ммоля) и трифенилфосфин (2,66 г,
20 10,14 ммоля) в инертной атмосфере азота солюбилизировали в безводном ТГФ (34 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,5 мл, 9,30 ммоля) и смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор ДИАД (2,62 мл, 12,62 ммоля) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до КТ и выдерживали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и
25 промывали насыщенным водным раствором NaHC03. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное вещество (3,6 г) солюбилизировали в МеОН (40 мл). Добавляли карбонат калия (1,1 г, 8,48 ммоля) и реакционную
смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, затем остаток переносили в EtOAc (50 мл) и воду (20 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (4,9 5 г, неочищенное) в виде коричневого масла, которое использовали без
дополнительной очистки. ЖХМС, методика 1 (ЭР+) 429/431/433 (М+Н)+, ВУ 2,46 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11
10 трет-Бутил(диметил){ 1-метил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]этокси}силан
Пинаколовый эфир 2-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты (10 г, 37,9 ммоля), трет-бутилдиметилхлорсилан (11,76 г, 75,7 ммоля) и имидазол (7,89 г, 115,9 ммоля) растворяли в безводном ДМФ (150 мл).
15 Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 дней. Добавляли EtOAc (100 мл) и воду (250 мл), затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3x20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (Si02,
20 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (12,0 г, 84%) в виде прозрачного масла. 5Н (400 МГц, CDC13) 9,04 (s, 2Н), 1,70 (s, 6Н), 1,40 (s, 12Н), 0,94 (s, 9Н), 0,01 (s, 6Н).
(lR,3S)-7-(2-{ 1-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-1-метилэтил}пиримидин-5-ил)-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-5 а]бензимидазол-3-ол
Промежуточный продукт 10 (4,46 г, 10,4 ммоля), промежуточный продукт 11 (3,92 г, 10,4 ммоля) и карбонат цезия (5,07 г, 15,6 ммоля) помещали в пробирку, которую заполняли аргоном. Добавляли дегазированный 1,4-диоксан (37 мл) и дегазированную воду (3,7 мл) и полученную суспензию перемешивали 10 при КТ в течение 5 мин, затем добавляли [1,1'-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (380 мг, 0,52 ммоля). Реакционную смесь помещали на предварительно нагретую до 90°С плитку с перемешивающим устройством и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем добавляли EtOAc (50 мл) и воду 15 (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл), затем
объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (Si02, 30-100% EtOAc в гексане) и получали искомое соединение (5,7 г, 92%). ЖХМС, методика 2 (ЭР+) 601,3/603,2 20 (М+Н)+, ВУ 3,64 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13
(lR,3R)-7-(2-{ 1-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-1-метилэтил}пиримидин-5-ил)-1-[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-амин
Промежуточный продукт 12 (11,18 г, 18,63 ммоля) суспендировали в сухом 5 толуоле (34 мл). При 0°С добавляли дифенилфосфорилазид (5,0 мл, 24,22 ммоля), затем добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,62 мл, 24,22 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и с помощью EtOAc (100 мл). Водный слой
10 экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NH4CI и насыщенным водным раствором NaHC03, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в смеси ТГФ (172 мл) и воды (17 мл), затем добавляли раствор триметилфосфина в
15 толуоле (1М, 34,6 мл, 20,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии (Si02, 0-5% МеОН в ДХМ, 1% NH3) и получали искомое соединение (7,0 г, 61%). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) 600,3/602,3 (М+Н)+, ВУ 3,49 мин.
20 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 14
(7R, 14R)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-
ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-
метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он
25 Промежуточный продукт 13 (7,00 г, 7,93 ммоля), карбонат натрия (6,18 г,
58,3 ммоля) и дихлор[1,3-бис(дициклогексилфосфино)пропан]палладий(П) (Pd-133, выпускающийся фирмой Johnson Matthey) (1,43 г, 0,25 ммоля) суспендировали в дегазированном (с помощью азота) 1,4-диоксане (95 мл).
Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 150°С при давлении СО,
равном 5 атм. Реакционную смесь фильтровали через целит, который тщательно
промывали этанолом. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали с
помощью хроматографии (Si02, 50-100% EtOAc в гептане), и получали искомое
5 соединение (3,2 г, 62%) в виде белого твердого вещества. 8н (400 МГц, ДМСО-
d6) 9,23 (d, J 6,8 Гц, Ш), 9,16 (s, 2H), 8,32 (dd, J 5,9, 3,5 Гц, 1H), 7,88 (dd, J 51,9,
43,2 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (dd, J 8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,60 (m, 3H), 6,47 (d, J 7,1
Гц, 1H), 4,99 (t, J 6,8 Гц, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,85 (d, J 13,4 Гц, 1H), 1,76 (s, 6H),
0,95 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) 592,3 (M+H)+, ВУ 3,43 мин.
10 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 15
(7R, 14R)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-тион
15 Промежуточный продукт 14 (150 мг, 0,25 ммоля) растворяли в толуоле (6
мл), затем добавляли реагент Лавессона (114 мг, 0,28 ммоля). Суспензию нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ и фильтровали через слой силикагеля при элюировании смесью ДХМ/МеОН (1:1). Удаление летучих веществ в вакууме
20 давало искомое соединение (195 мг) в виде коричневого твердого вещества,
которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, методика 2 (ЭР+) 608 (М+Н)+, ВУ 3,74 мин.
(8R, 15R)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-7-(дифторметокси)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -5 <1]имидазо[2,1 -а][2,5]бензодиазоцин
Промежуточный продукт 15 (30 мг, 0,049 ммоля), моногидрат п-толуольсульфоновой кислоты (0,4 мг, 0,002 ммоля), диэтилацеталь аминоацетальдегида (66 мг, 0,49 ммоля) и 1-бутанол (0,4 мл) помещали в пробирку для микроволновой печи объемом 10 мл. Смесь нагревали
10 микроволновым излучением при 180°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС (кислая среда). Полученное вещество разбавляли с помощью EtOAc (2 мл) и насыщенным водным раствором NaHC03 (1 мл). Две фазы разделяли и водный
15 слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (3x2 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (10 мг, 33%) в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС, методика 4 (ЭР+) 615 (М+Н)+, ВУ 3,54 мин.
20 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 17
(8R, 15R)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил] -7-(дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -d] [ 1,2,4]триазоло-[3,4-а] [2,5]бензодиазоцин
К суспензии промежуточного продукта 15 (92,4 мг, 0,152 ммоля) и молекулярных сит 4А (46 мг) в 1-бутаноле (0,7 мл) добавляли ацетилгидразин (0,13 мл, 1,52 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение ночи, затем разбавляли с помощью ДХМ (2 мл) и водой (1 мл). Слои разделяли и 5 водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ДХМ (2x2 мл).
Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС с обращенной фазой в щелочной среде и получали искомое соединение (42 мг, 44%). ЖХМС, методика 10 3 (ЭР+) 630,2 (М+Н)+, ВУ 3,21 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+) 630 (М+Н)+, ВУ 3,64 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18
(8R, 15R)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-15 ил)пиримидин-5-ил] -7-(дифторметокси)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -с1][1,2,4]триазоло[3,4-а]-[2,5]бензодиазоцин
К суспензии промежуточного продукта 15 (308 мг, 0,51 ммоля) и молекулярных сит 4А (152 мг) в 1-бутаноле (2 мл) добавляли формилгидразин (0,35 мл, 5,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 20 ночи, затем разбавляли с помощью ДХМ (2 мл) и водой (2 мл). Слои разделяли и органический слой дополнительно промывали 0,1 н. раствором НС1 (1 мл), насыщенным водным раствором NaHC03 (1 мл) и рассолом, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной 25 хроматографии (Si02, 6% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (94 мг, 30%). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 616 (М+Н)+, ВУ 5,67 мин.
(8R, 15R)-11-[2-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}пропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-7-(дифторметокси)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -5 <1][1,2,4]триазоло[3,4-а]-[2,5]бензодиазоцин-1-ол
К суспензии промежуточного продукта 15 (141 мг, 0,23 ммоля) и молекулярных сит 4А (70 мг) в 1-бутаноле (2 мл) добавляли метил-N-аминокарбамат (0,24 мл, 2,32 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение ночи, затем фильтровали через целит и промывали с помощью 10 EtOAc (2 мл). Фильтрат промывали водой (1 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (2 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС (щелочная среда, методика 2) и получали 15 искомое соединение (38 мг, 26%). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 632 (М+Н)+, ВУ 3,41 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 20
(Ш,38)-7-Хлор-1-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1Н-20 пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол
Получали с использованием последовательности стадий, аналогичной описанной для получения промежуточных продуктов 2 - 10, с использованием в качестве исходного вещества 2-бром-6-(дифторметокси)бензальдегида и с использованием 4-хлор-2-фтор-1-нитробензола вместо 4-бром-2-фтор-1-25 нитробензола.
{(1К,38)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-
пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил}окси(трет-бутил)диметилсилан
5 К раствору промежуточного продукта 20 (20 г, 46,55 ммоля) в ДМФ (120
мл) последовательно добавляли имидазол (3,96 г, 58,2 ммоля) и трет-бутилдиметилхлорсилан (8,32 г, 53,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду (200 мл) и реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл). Объединенные органические 10 слои промывали рассолом (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (25,2 г, 99%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 543/545/547 (М+Н)+, ВУ 3,47 мин. ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 22
трет-Бутил({(1К,38)-7-хлор-1-[2-(дифторметокси)-6-винилфенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил}окси)(диметил)силан
К суспензии промежуточного продукта 21 (1,07 г, 1,97 ммоля), винилтрифторбората калия (385 мг, 2,76 ммоля) и карбоната цезия (1,29 г, 3,95 20 ммоля) в дегазированной смеси 1,4-диоксана (18 мл) и воды (2 мл) добавляли комплекс [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)дихлорида с дихлорметаном (81 мг, 0,1 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч, затем фильтровали через целит, промывали с помощью EtOAc и
- по -
концентрировали в вакууме. Остаток переносили в EtOAc, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (Si02, 10-20% EtOAc в гептане) и получали искомое 5 соединение (869 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 491 (М+Н)+, ВУ 3,55 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 23
2-{(1К,38)-3-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-10 пирроло[1,2-а]бензимидазол-1-ил]-3-(дифторметокси)бензальдегид
(1К,38)-7-Хлор-1-[2-(дифторметокси)-6-этинилфенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол
К раствору промежуточного продукта 22 (869 мг, 1,77 ммоля) в 1,4-
диоксане (16 мл) и воде (4 мл) при 0°С добавляли перйодат натрия (1,15 г, 5,31
ммоля) и тетраоксид осмия (0,89 мл, 0,071 ммоля). Реакционную смесь
перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью
15 EtOAc и промывали водой, с помощью Na2S203 (насыщенный водный раствор) и
рассолом, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и
концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью
колоночной хроматографии (Si02, 30% EtOAc в гептане) и получали искомое
соединение (336 мг, 36%). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 493 (М+Н)+, ВУ 3,32 мин.
20 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 24
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 23 (336 мг, 0,68 ммоля) в метаноле (4 мл) добавляли карбонат калия (190 мг, 1,36 ммоля), затем диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (0,20 мл, 0,82 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем 5 концентрировали и растворяли в EtOAc. Органическую фазу промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС (щелочная среда, методика 2) и получали искомое соединение (67 мг, 26%). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 375 (М+Н)+, ВУ 2,42 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 25
(1К)-3-Азидо-7-хлор-1-[2-(дифторметокси)-6-этинилфенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[ 1,2-а]бензимидазол
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 24 (67 мг, 0,18
15 ммоля) в ТГФ (0,67 мл) при 0°С добавляли дифенилфосфорилазид (0,09 мл, 0,23 ммоля) и 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен (0,037 мл, 0,25 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, затем подвергали распределению между EtOAc (5 мл) и водой (5 мл). Слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHC03 и
20 рассолом, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС (щелочная среда, методика 2) и получали искомое соединение (49 мг, 69%). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 400 (М+Н)+, ВУ 2,67 мин.
трет-Бутил({(1К,38)-7-хлор-1-[2-(дифторметокси)-6-(2-метил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ил}окси)(диметил)силан
К раствору промежуточного продукта 21 (800 мг, 1,47 ммоля) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляли [1,Г-
бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (75 мг, 0,102 ммоля), бис(пинаколято)дибор (457 мг, 1,76 ммоля) и ацетат калия (437 мг, 4,4 ммоля). Суспензию нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 4-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилимидазол (374 мг, 1,77 ммоля), [1,1'-бис-
(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (42 мг, 0,073 ммоля), карбонат цезия (560 мг, 2,20 ммоля), фторид цезия (355 мг, 2,94 ммоля) и воду (0,22 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом и перемешивали при 95 °С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь частично концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (Si02, 75-100% ЕЮ Ас/гептан) и получали искомое соединение (362 мг, 45%) в виде бежевого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 545,1 [М+Н]+, ВУ 3,05 мин.
(1К,38)-7-Хлор-1-[2-(дифторметокси)-6-(2-метил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ол
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 27
К раствору промежуточного продукта 26 (175 мг, 0,32 ммоля) в сухом ТГФ (1,75 мл) по каплям добавляли раствор тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в ТГФ, 0,48 мл, 0,48 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч, затем реакцию останавливали путем 5 добавления воды и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 х5 мл).
Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (122 мг, 88%) в виде желтого стеклообразного вещества. ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 431 (М+Н)+, ВУ 2,10 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 28
(1К,ЗК)-1-[2-Бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-амин
Промежуточный продукт 20 (5 г, 11,64 ммоля) суспендировали в толуоле
15 (22 мл) и охлаждали до 0°С, затем добавляли дифенилфосфорилазид (3,4 мл, 15 ммолей) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,5 мл, 16 ммолей). Смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 2 ч, и затем при 45 °С в течение ночи, затем разбавляли с помощью EtOAc (150 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и
20 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), затем
концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в ТГФ (100 мл) и воде (10 мл), затем добавляли триметилфосфин (1М раствор в толуоле, 17,46 мл, 17,46 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, затем подвергали распределению между EtOAc (200
25 мл) и водой (150 мл). Органический слой экстрагировали 0,2М водным
раствором НС1 (3x200 мл). Объединенный кислый слой перемешивали в бане со льдом, при перемешивании добавляя 10% водный раствор NaOH до увеличения значения рН до равного 10. Перемешивание продолжали в течение еще 15 мин для завершения осаждения. Осадок отфильтровывали и промывали водой (20
мл), затем сушили с отсасыванием в течение 10 мин, затем сушили в высоком вакууме в течение ночи и получали искомое соединение (3,92 г, 78%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС, методика 1 (ЭР+) 428/430 (М+Н) , ВУ 1,96 мин.
5 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 29
(7R,14R)-11-Хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь]-[2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он
Промежуточный продукт 28 (3,7 г, 8,6 ммоля), активированные
10 молекулярные сита 4А (1,2 г) и карбонат калия (13 ммолей), затем дихлор[9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен]палладий(П) (0,35 ммоля) помещали в стеклянный реакционный сосуд Парра объемом 100 мл. Реактор 3 раза откачивали и повторно заполняли аргоном, затем добавляли безводный ДМСО (35 мл), затем раствор фенола (5М в ДМСО, 9,5 ммоля). Раствор дегазировали
15 путем проведения 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном, затем 3 циклов вакуумирование/заполнение с помощью СО и получали конечное давление СО, равное 1 бар. Смесь перемешивали и нагревали в атмосфере СО при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 30°С, затем реакционный сосуд открывали и добавляли EtOAc (40 мл). Полученную смесь фильтровали через
20 слой целита и промывали дополнительным количеством EtOAc (100 мл).
Фильтрат выпаривали в вакууме. Полученное зеленое масло переносили в EtOAc (100 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором карбоната калия и рассолом. Водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным
25 сульфатом магния, затем фильтровали и выпаривали досуха. Полученное зеленое твердое вещество (3,65 г) растирали с EtOAc, затем фильтровали и промывали диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (1,06 г, 33%) в виде серого твердого вещества. 5Н (300 МГц, ДМСО-с16) 9,12 (d, J 6,7 Гц, Ш), 8,23 (dd, J 7,0, 2,4 Гц, Ш), 7,60 (m, 5Н), 7,20 (dd, J 8,7, 2,1 Гц, Ш), 6,29 (d, J 7,1 Гц, Ш), 4,87
(dd, J 6,7, 6,7 Гц, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,72 (d, J 13,4 Гц, 1H). ЖХМС, методика 1 MH+ m/z 376, ВУ 1,90 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 30
5 (7R, 14R)-11-Хлор-1-(дифторметокси)-6,7-дигидро-7,14-
метанобензимидазо[1,2-Ь]-[2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-тион
К суспензии промежуточного продукта 29 (1 г, 2,66 ммоля) в толуоле (50 мл) добавляли реагент Лавессона (1,2 г, 2,9 ммоля). Суспензию перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и разбавляли
10 минимальным количеством EtOAc. Осадок отфильтровывали и промывали
диэтиловым эфиром (2x10 мл), затем фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (1,0 г, 96%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 392 (М+Н)+, ВУ 2,48 мин.
15 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 31
(8R, 15R)-11 -Хлор-7-(дифторметокси)-1 -(трифторметил)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -d] [ 1,2,4]триазоло[3,4-а] [2,5]бензодиазоцин
К суспензии промежуточного продукта 30 (930 мг, 2,37 ммоля) и 20 молекулярных сит 4А (350 мг) в 1-бутаноле (6,5 мл) добавляли гидразид
трифторуксусной кислоты (3 г, 23,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение ночи, затем разбавляли с помощью ДХМ (10 мл) и водой (5 мл). Эти два слоя разделяли и органический слой дополнительно промывали 0,1 н. раствором НС1 (5 мл), насыщенным водным раствором NaHC03 (5 мл) и
рассолом, затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью ЖХМС с обращенной фазой в щелочной среде и получали искомое соединение (301 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС, методика 3 5 (ЭР+) 468 (М+Н)+, ВУ 2,67 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 32
(8R, 15R)-11 -Хлор-7-(дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -d] [ 1,2,4]триазоло[3,4-а] [2,5]бензодиазоцин
10 Получали из промежуточного продукта 30 (662 мг, 1,690 ммоля) по
методике, описанной для получения промежуточного продукта 17. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЖХМС (щелочная среда, методика 2) и получали искомое соединение (220 мг, 31%). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 414/416 (М+Н)+, ВУ 3,61 мин.
15 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 33
трет-Бутил-N-f 1 -(5-бромпиримидин-2-ил)-1 -метилэтил]карбамат 2-(5-Бромпиримидин-2-ил)пропан-2-амин (200 мг, 0,92 ммоля) растворяли в
ТГФ (5 мл) и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,0М раствор в ТГФ, 20 1,3 мл, 1,3 ммоля). Через 2 ч растворители удаляли в вакууме и получали
искомое соединение (300 мг, 92%) в виде оранжевого смолообразного вещества.
ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 338,0/340,0 (M+Na)+, ВУ 1,88 мин.
трет-Бутил-N-l 1-метил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]этил}карбамат
Бис(пинаколято)дибор (4,55 г, 17,6 ммоля), промежуточный продукт 33 (3,70 г, 11,7 ммоля), ацетат калия (4,64 г, 46,8 ммоля), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)дихлорида с дихлорметаном (1,0 г, 1,22 ммоля) и 1,4-диоксан (35 мл) помещали в реакционный сосуд и дегазировали азотом. Смесь нагревали при 105°С в течение 1 ч, затем смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и выпаривали в вакууме и получали искомое соединение (3,6 г, 80%, неочищенное), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС, методика 3 364 (M+Na)+, ВУ 1,04 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 35
трет-Бутил-1чГ-(2-{ 5-[(8R, 15Я)-7-(дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1-с1][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ил)карбамат
К суспензии промежуточного продукта 32 (40 мг, 0,097 ммоля), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (8,63 мг, 0,023 ммоля),
трикалийфосфата (42,3 мг, 0,19 ммоля) и
трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (8,9 мг, 0,01 ммоля) в дегазированной
(азотом) смеси 1,4-диоксана (0,35 мл) и воды (0,035 мл) добавляли
промежуточный продукт 34 (70,2 мг, 0,19 ммоля) в дегазированном 1,4-диоксане
5 (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 135°С в течение ночи, затем ей давали
охладиться до температуры окружающей среды, ее фильтровали через слой
безводного сульфата магния и промывали 1,4-диоксаном (3x2 мл). Фильтрат
выпаривали в вакууме и неочищенный остаток использовали без
дополнительной очистки. ЖХМС, методика 2 615,29 (М+Н)+, ВУ 2,41 мин.
10 ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 36
(К)-Тч[-Циклобутилиден-2-метилпропан-2-сульфинамид К раствору циклобутанона (50 г, 713 ммолей) и (К)-2-метилпропан-2-сульфинамида (82 г, 679 ммолей) в безводном ТГФ (1400 мл) в атмосфере N2 при
15 КТ добавляли этоксид титана(1У) (215 мл, 1019 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение выходных дней, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (1 л), затем к раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученную густую суспензию фильтровали через целит и твердые вещества промывали с помощью
20 EtOAc (~1 л). Фильтрат промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток (104 г) очищали с помощью флэш-хроматографии (Si02, при элюировании смесью гексаны:ЕЮАс, отношение количеств: от 3:1 до 1:1) и получали искомое соединение (83,5 г). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 117,1 (M-t-Bu),
25 ВУ 4,15 мин.
(К)-М-[1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклобутил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
5 н-Бутиллитий (2,5М раствор в гексанах) (182 мл, 456 ммолей) в атмосфере
N2 при -78°С в течение 15 мин по каплям добавляли к раствору 5-бром-2-йодпиримидина (129 г, 452 ммоля) в ДХМ (3000 мл). Через 20 мин при -78°С в течение 30 мин по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 36 (77,5 г, 447 ммолей) в ДХМ (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С и
10 ей в течение ночи давали нагреться до -20°С. Смесь выливали в смесь лед/вода (1 л) и слои разделяли. Водный слой промывали с помощью ДХМ (2x1 л). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (2 кг) при элюировании с помощью 15-60% EtOAc
15 в гептанах и получали искомое соединение (39,2 г, 26%). ЖХМС, методика 4 (ЭР+) 332/334 (М+Н), ВУ 1,86 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 38
1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклобутиламингидрохлорид
20 Промежуточный продукт 37 (5,66 г, 17 ммолей) растворяли в НС1 (ЗМ
раствор в МеОН, 100 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали ультразвуком в смеси диэтиловый эфир/МеОН (20:1, 100 мл). Образовывался осадок, затем смесь фильтровали и промывали диэтиловым эфиром (2x15 мл). Твердое вещество 25 сушили в вакууме и получали искомое соединение (4,1 г, 91%) в виде светло-желтого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-а6) 9,15 (s, 2Н), 9,00 (s, ЗН), 2,69-2,54 (m, 4Н), 2,27-2,01 (т, 2Н).
трет-Бутил-М-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)циклобутил]карбамат К суспензии промежуточного продукта 38 (8,17 г, 35,8 ммоля) в 25 метилтетрагидрофуране (80 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (7,40 г, 34 ммоля) и триэтиламин (5,2 мл, 37 ммолей). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин, затем ей давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь подвергали распределению между EtOAc (200 мл) и водой (200 мл), затем слои разделяли. Органическую фазу 10 промывали 25% раствором рассолом (5x50 мл), водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного твердого вещества с помощью колоночной хроматографии (Si02, 0-20% EtOAc в гексане) давала искомое соединение (9,24 г, 79%) в виде почти белого твердого вещества. 8н 15 (400 МГц, CDC13) 8,78 (s, 2Н), 5,80-5,63 (m, 1Н), 2,76-2,67 (т, 2Н), 2,66-2,53 (т, 2Н), 2,21-2,04 (т, 2Н), 1,43 (s, 9Н). ЖХМС, методика 1 (ЭР+) 350/352 (M+Na), ВУ 2,20 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 40
20 трет-Бутил-(1 -{ 5-[(8R, 15Я)-7-(дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-
метанобензимидазо[2,1-с1][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}циклобутил)карбамат
В пробирку для микроволновой печи помещали промежуточный продукт 32 (185 мг, 0,45 ммоля) в 1,4-диоксане (2 мл), а также бис(пинаколято)дибор (170
25 мг, 0,67 ммоля), ацетат калия (132 мг, 1,34 ммоля),
трициклогексилфосфонийтетрафторборат (17,0 мг, 0,044 ммоля) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (16 мг, 0,022 ммоля). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали микроволновым излучением при 140°С в течение 3 ч. Добавляли воду и EtOAc, затем реакционную смесь экстрагировали дополнительным количеством EtOAc. Объединенные органические слои фильтровали через фильтр для разделения фаз и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество обрабатывали промежуточным продуктом 39 (130 мг, 0,40 ммоля), с помощью К3РО4 (240 мг, 1,09 ммоля) и трициклогексилфосфонийтетрафторборатом (13,8 мг, 0,036 ммоля), затем суспендировали в 1,4-диоксане (1,3 мл) и воде (0,19 мл) и дегазировали. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (16,7 мг, 0,018 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Неочищенную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом (2x10 мл), затем сушили путем пропускания через фильтр для разделения фаз. Растворители удаляли в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:ЕЮАс, от 0 до 100%, затем ДХМ:МеОН, от 0 до 15%) давала искомое соединение (130 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС, методика 1 627 (М+Н)+, ВУ 1,17 мин.
ПРОМЕЖУТОЧНЫИ ПРОДУКТ 41
(7R,14R)-11-Хлор-1-(дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-он
В облицованном стеклом, изготовленном из нержавеющей стали сосуде Парра смесь (1К,ЗК)-1-[2-бром-6-(дифторметокси)фенил]-7-хлор-6-фтор-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-амина (WO 2016/050975, промежуточный продукт 41) (2,0 г, 4,5 ммоля), карбоната калия (2,5 г, 18 ммолей), ацетата палладия(П) (50 мг, 0,22 ммоля) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (130 мг, 0,22 ммоля, 0,13 мл) в дегазированном 1,4
диоксане (45 мл) трижды вакуумировали и заполняли азотом, затем трижды монооксидом углерода и получали давление в свободном пространстве над
смесью, равное 25 фунт-сила/дюйм . Сосуд нагревали до 110°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем подвергали распределению между EtOAc (100 мл) и водой (50 мл). Водную фазу отделяли, затем органическую фазу промывали водой (2x50 мл) и рассолом (50 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл), затем объединенные органические фазы сушили (Na2SOzO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное зеленое твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и получали искомое соединение в виде палевого твердого вещества. Фильтрат концентрировали в вакууме и осадок промывали диэтиловым эфиром и получали вторую порцию искомого соединения (полный выход: 1,4 г, 79%). ЖХМС (ЭР+) 394,0 (М+Н)+, ВУ 1,96 мин (методика 5).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 42
(7R,14R)-11-Хлор-1-(дифторметокси)-10-фтор-6,7-дигидро-7,14-метанобензимидазо[1,2-Ь][2,5]бензодиазоцин-5(14Н)-тион
К раствору промежуточного продукта 41 (1,0 г, 2,54 ммоля) в толуоле (50 мл) добавляли реагент Лавессона (1,2 г, 2,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюирование в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гексане) и получали искомое соединение (1,5 г, 91%). ЖХМС (ЭР+) 410,0 (М+Н)+, ВУ 1,19 мин (методика 6).
(8R, 15R)-11 -Хлор-7-(дифторметокси)-12-фтор-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-
метанобензимидазо[2,1 -d] [ 1,2,4]триазоло[3,4-а] [2,5]бензодиазоцин
5 Промежуточный продукт 42 (1,5 г, 2,20 ммоля, чистота 60%), N-
ацетилгидразин (11,7 г, 151,6 ммоля) и молекулярные сита 4А (400 мг) в 1-бутаноле (11 мл) перемешивали при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния 10 (элюирование в градиентном режиме с помощью 0-100% ЕЮАс:гексаны, затем с помощью 0-20% МеОН:ДХМ) и получали искомое соединение (160 мг, 17%). ЖХМС (ЭР+) 432,0 (М+Н)+, ВУ 1,09 мин (методика 6). ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 44
15 ^)-1Ч-Циклопентилиден-2-метилпропан-2-сульфинамид
К циклопентанону (3,4 мл, 38 ммолей), растворенному в ТГФ (76 мл), добавляли этоксид титана(ГУ) (13 мл, 61,8 ммоля), затем ^)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (3,81 г, 30,5 ммоля). Реакционную смесь при перемешивании в атмосфере азота нагревали при 50°С в течение ночи, затем
20 охлаждали до КТ и реакцию останавливали насыщенным водным раствором
бикарбоната натрия (50 мл). Образовавшийся белый осадок измельчали и смесь фильтровали через слой целита, промывая с помощью EtOAc. Фильтрат отделяли, затем органическую фазу последовательно промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу отделяли и фильтровали через
25 картридж для разделения фаз, затем концентрировали в вакууме. Полученное
оранжевато-коричневое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюирование в градиентном режиме с помощью от 100% изогексана до смеси 70% EtOAc/изогексан) и получали искомое соединение (4,37 г, 77%) в виде коричневого масла. ЖХМС (ЭР+) 188,2 5 (М+Н)+, ВУ 0,781 мин (методика 6).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 45
(К)-М-[1-(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопентил]-2-метилпропан-2-сульфинамид
10 2,5-Дибром-З-фторпиридин (840 мг, 3,23 ммоля), растворенный в ДХМ (7
мл), охлаждали до -65°С и смесь перемешивали в атмосфере азота. К реакционной смеси по каплям добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексанах (1,3 мл, 3,3 ммоля). Раствор перемешивали при -65°С в течение 15 мин, затем по каплям добавляли промежуточный продукт 44 (505 мг, 2,70 ммоля),
15 растворенный в ДХМ (1 мл). Смесь перемешивали при -65°С в течение 1 ч, затем ее в течение 1 ч нагревали до -45°С. Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане со льдом, затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (25 мл). Две фазы перемешивали в течение 3 ч. К
20 смеси добавляли ДХМ (25 мл). Органическую фазу отделяли, затем водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (25 мл). Органические фазы объединяли и фильтровали через картридж для разделения фаз, затем концентрировали в вакууме. Полученное темно-коричневое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюирование в градиентном режиме
25 с помощью от 100% изогексана до смеси 80% EtOAc/изогексан) и получали искомое соединение (517 мг, 50%). ЖХМС (ЭР+) 363,0 (М+Н)+, ВУ 1,27 мин (методика 6).
(8R, 15К)-7-(Дифторметокси)-12-фтор-1 -метил-11 -(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -d] [ 1,2,4]триазоло[3,4-5 а][2,5]бензодиазоцин
Промежуточный продукт 43 (160 мг, 0,371 ммоля) в 1,4-диоксане (1,3 мл) добавляли к бис(пинаколято)дибор у (141 мг, 0,556 ммоля), затем добавляли ацетат калия (109 мг, 1,112 ммоля), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (14,1 мг, 0,0371 ммоля) и трие(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (17,5 мг, 10 0,019 ммоля). Реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин, затем
нагревали в герметизированной пробирке микроволновым излучением при 140°С в течение 3 ч. Добавляли EtOAc и воду. Две фазы разделяли, затем водную фазу дважды экстрагировали дополнительным количеством EtOAc. Объединенные органические фазы фильтровали через устройство для разделения фаз, затем
15 смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (160 мг, 83%). ЖХМС (ЭР+) 524,2 (М+Н)+, ВУ 1,94 мин (методика 7).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 47
(К)-М-(1-{5-[(8К,15К)-7-(Дифторметокси)-12-фтор-1-метил-8Н,15Н-8,15-20 метанобензимидазо[2,1^][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]-3-фторпиридин-2-ил}циклопентил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К смеси промежуточного продукта 46 (160 мг, 0,306 ммоля), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (14,0 мг, 0,0153 ммоля), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (11,6 мг, 0,031 ммоля) и
промежуточного продукта 45 (122 мг, 0,336 ммоля) в 1,4-диоксане (1,3 мл) добавляли трикалийфосфат (201 мг, 0,917 ммоля) в воде (0,13 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и EtOAc. Фазы разделяли, затем водную фазу дважды экстрагировали с 5 помощью EtOAc. Объединенные органические фазы фильтровали через картридж для разделения фаз и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюирование в градиентном режиме с помощью 0-100% ЕЮАс:гексаны, затем с помощью 0-12% МеОН:ДХМ) и получали искомое 10 соединение (115 мг, 55%). ЖХМС (ЭР+) 680,2 (М+Н)+, ВУ 1,26 мин (методика 6).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 48
(К)-М-[1-(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]-2-метилпропан-2-
15 сульфинамид
2,5-Дибром-З-фторпиридин (2,44 г, 9,20 ммоля) растворяли в ДХМ (100 мл) и охлаждали в атмосфере азота до -78°С, затем добавляли 2,5М раствор н-бутиллития в гексанах (3,7 мл, 9,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли промежуточный продукт 36 (1,45 г, 8,37
20 ммоля), растворенный в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем нагревали до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), затем органическую фазу отделяли, сушили (Na2SOzi), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью
25 колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюирование в
градиентном режиме с помощью 30-60% EtOAc в изогексанах) и получали искомое соединение (1,79 г, 61%) в виде бесцветного масла. ЖХМС (ЭР+) 349,0/351,0 (М+Н)+, ВУ 1,99 мин (методика 5).
(8R, 15К)-7-(Дифторметокси)-11 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -d] [ 1,2,3]триазоло[5,1 -а][2,5]бензодиазоцин
Соединение примера 6 (89 мг, 0,13 ммоля), бис(пинаколято)дибор (48 мг, 0,19 ммоля) и ацетат калия (37 мг, 0,38 ммоля) объединяли в 1,4-диоксане (1,2 мл) и дегазировали потоком азота в течение 5 мин. Добавляли трициклогексилфосфонийтетрафторборат (4,6 мг, 0,01 ммоля) и смесь (1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он:палладий (3:2) (5,8 мг, 0,01 ммоля), затем смесь нагревали в герметизированной пробирке при 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x5 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (5 мл) и сушили (Na2SOzi), затем фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде коричневого масла. ЖХМС (ПЭР) 492,3 (М+Н)+, ВУ 1,77 мин (методика 8).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 50
(R)-N-( 1 -{ 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1^]-[1,2,3]триазоло[5,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]-3-фторпиридин-2-ил}циклобутил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Смесь промежуточного продукта 49 (123 мг, 0,14 ммоля, чистота 57%) и промежуточный продукт 48 (54,8 мг, 0,16 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (1,4 мл), затем добавляли 2М водный раствор карбоната калия (208 мкл). Смесь
дегазировали потоком азота в течение 5 мин, затем добавляли XPhos (6,8 мг, 0,01 ммоля) и предварительный катализатор XPhos второго поколения (11,2 мг, 0,01 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 100°С в течение 3 ч, затем охлаждали до КТ, разбавляли водой (5 мл) и 5 экстрагировали с помощью EtOAc (3x5 мл). Органические фазы объединяли и сушили (Na2SOzi), затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюирование в градиентном режиме с помощью 0-10% МеОН в трет-бутилметиловом эфире), затем с помощью препаративной ВЭЖХ (высокое 10 значение рН, методика 6) и получали искомое соединение (35 мг, 28%) в виде вязкого масла. ЖХМС (ИЭР) 634,3 (М+Н)+, ВУ 4,39 мин (методика 9). ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 51 и 52
Промежуточный продукт 51
15 (8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-1 -метил-11 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -d] [ 1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин
Промежуточный продукт 52
(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-11 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-20 ил)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -d] [ 1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин
Трициклогексилфосфонийтетрафторборат (6,6 мг, 0,017 ммоля), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(О) (7,2 мг, 0,0076 ммоля), бис(пинаколято)дибор (51,9 мг, 0,204 ммоля), ацетат калия (39,7 мг, 0,404 25 ммоля) и промежуточный продукт 32 (56,6 мг, 0,112 ммоля) в дегазированном 1,4-диоксане (2 мл) помещали в герметизированную пробирку и нагревали при 140°С в течение 6 ч, затем выдерживали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали водой (20 мл), затем рассолом (20 мл). Органические фазы разделяли и сушили (Na2SOzO, затем
фильтровали при пониженном давлении. Смесь концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное темно-коричневое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюирование в градиентном режиме с помощью от 100% изогексана до 100% EtOAc, затем с 5 помощью от 100% ДХМ до смеси 25% МеОН/ДХМ) и получали промежуточный продукт 51 (61,0 мг), содержащий небольшое количество промежуточного продукта 52. Промежуточный продукт 51: ЖХМС 506,2 (М+Н)+, ВУ 1,11 мин (методика 6).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 53 и 54
Промежуточный продукт 53
(R)-N-( 1 -{ 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1-с1][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]-3-фторпиридин-2-ил}циклобутил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
15 Промежуточный продукт 54
(R)-N-(l -{ 5-[(8R, 15К)-7-(Дифторметокси)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1-с1]-[1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]-3-фторпиридин-2-ил}циклобутил)-2-метилпропан-2-сульфинамид К смеси трикалийфосфата (257 мг, 1,210 ммоля),
20 трициклогексилфосфонийтетрафторбората (18,0 мг, 0,0474 ммоля),
трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (31 мг, 0,0327 ммоля), промежуточного продукта 51 и промежуточного продукта 52 (смесь) (224 мг, 0,443 ммоля) и промежуточного продукта 48 (140 мг, 0,401 ммоля) добавляли воду (0,2 мл, дегазированная) и 1,4-диоксан (2 мл, дегазированный). Реакционную смесь
25 нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 3 ч, затем оставляли охлаждаться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали водой (20 мл). Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали рассолом (20 мл). К образовавшемуся гелю добавляли воду и смесь 10% МеОН/ДХМ (~30 мл) для получения двух фаз.
Органическую фазу отделяли. Водные фазы объединяли и обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем экстрагировали смесью 10% МеОН/ДХМ (25 мл). Органические фазы объединяли, сушили (Na2S04) и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное коричневое вязкое 5 масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде
кремния и получали промежуточный продукт 53 и промежуточный продукт 54 (292 мг, объединенное количество). Промежуточный продукт 53: ЖХМС (ЭР+) 648,0 (М+Н)+, ВУ 2,16 мин (методика 7); ЖХМС (ЭР+) 648,0 (М+Н)+, ВУ 2,13 мин (методика 10). Промежуточный продукт 54: 634,0 (М+Н)+, ВУ 2,16 мин 10 (методика 7); 634,1 (М+Н)+, ВУ 2,13 мин (методика 10). ПРИМЕР 1
2-{ 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 - <1]имидазо-[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
15 Промежуточный продукт 16 (10 мг, 0,016 ммоля) растворяли в МеОН (1 мл)
и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,079 ммоля). Суспензию перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (2 мл) и насыщенным водным раствором NaHC03 (1 мл). Две фазы разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с
20 помощью ДХМ (2x1 мл). Объединенные органические слои сушили над
безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС (щелочная среда, методика 2) и получали искомое соединение (4 мг, 49%). 8н (400 МГц, CDC13) 8,87 (d, J 8,4 Гц, Ш), 8,84 (s, 2Н), 7,76 (m, Ш), 7,63 (d, J 1,1
25 Гц, Ш), 7,54 (s, Ш), 7,50 (t, J 8,3 Гц, Ш), 7,42 (d, J 1,5 Гц, Ш), 7,40 (т, Ш), 7,26 (d, J 8,2 Гц, Ш), 6,87 (т, Ш), 6,52 (d, J 7,4 Гц, Ш), 5,92 (d, J 6,1 Гц, Ш), 3,67 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 1,58 (s, 6Н). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 501(М+Н)+, ВУ 2,08 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+) 501(М+Н)+, ВУ 1,89 мин.
2-{ 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1-с1][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-115 ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
Получали из промежуточного продукта 17 (42 мг, 0,067 ммоля) по методике, описанной для получения соединения примера 1. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЖХМС (щелочная среда, методика 2) и получали искомое соединение (4 мг, 12%). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 516 10 (М+Н)+, ВУ 1,96 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+) 516 (М+Н)+, ВУ 2,13 мин. ПРИМЕР 3
2-{ 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -с1][1,2,4]-триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
15 Получали из промежуточного продукта 18 (94 мг, 0,15 ммоля) по методике,
описанной для получения соединения примера 1. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЖХМС (щелочная среда, методика 2) и получали искомое соединение (31 мг, 40%). 5Н (400 МГц, CDC13) 8,92 (s, 2Н), 8,81 (d, J 8,2 Гц, Ш), 8,57 (s, 1H), 7,82 (d, J 8,5 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (m, 2H),
20 7,30 (d, J 8,2 Гц, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,56 (d, J 7,5 Гц, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,67 (s,
1H), 3,70 (m, 1H), 3,00 (d, J 13,8 Гц, 1H), 1,66 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 502 (M+H)+, ВУ 1,96 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+) 502 (М+Н)+, ВУ 2,14 мин.
2-{ 5-[(8R, 15К)-12-Хлор-7-(дифторметокси)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1-с1][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-115 ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
Соединение примера 3 (16 мг, 0,031 ммоля) растворяли в ДМФ (0,5 мл), затем добавляли N-хлорсукцинимид (4,8 мг, 0,035 ммоля). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (4 мл) и водой (2 мл). Эти два 10 слоя разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2x2 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС (щелочная среда, методика 2) и получали искомое
15 соединение (13 мг, 77%). 5Н (400 МГц, CDC13) 8,82 (m, Ш), 8,79 (s, 2H), 8,57 (s, Ш), 7,86 (s, Ш), 7,49 (m, Ш), 7,44 (s, Ш), 7,29 (d, J 8,1 Гц, Ш), 6,84 (m, Ш), 6,51 (d, J 7,5 Гц, 1H), 5,95 (d, J 6,1 Гц, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,68 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 536/538 (M+H)+, ВУ 3,67 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+) 536/538 (М+Н)+, ВУ 3,95 мин.
20 ПРИМЕР 5
(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-11 -[2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиримидин-5-ил]-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -d] [ 1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-1-ол
Получали из промежуточного продукта 19 (19 мг, 0,030 ммоля) по методике, описанной для получения соединения примера 1. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС (кислая среда, методика 1). Полученное вещество растворяли в EtOAc (2 мл) и промывали насыщенным 5 водным раствором NaHC03. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x2 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (9,9 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. 8н (400 МГц, CD3OD) 9,02 (m, 2Н), 8,31 (т, Ш), 7,84 (d, J 1,1 Гц, Ш), 7,77 (т, Ш), 7,59 (dd, J 8,5, 1,5 10 Гц, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 6,62 (т, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 5,88 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 1,65 (s, 6Н). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 518 (М+Н)+, ВУ 2,01 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+) 518 (М+Н)+, ВУ 2,09 мин.
ПРИМЕР 6
15 (8R, 15R)-11 -Хлор-7-(дифторметокси)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -
d]-[l,2,3]тpиaзoлo[5,l-a][2,5]бeнзoдиaзoцин
Промежуточный продукт 25 (49 мг, 0,12 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл). Добавляли йодид меди(1) (23 мг, 0,12 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь фильтровали через целит при
20 элюировании с помощью EtOAc и фильтрат выпаривали в вакууме.
Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС (щелочная среда, методика 2) и получали искомое соединение (11 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-de) 8,59 (s, Ш), 8,03 (d, J 8,1 Гц, Ш), 7,66 (d, J 6,3 Гц, Ш), 7,66 (m, Ш), 7,53 (t, J 8,2 Гц, Ш), 7,41 (т, 2Н), 7,24 (dd, J
25 8,7, 1,9 Гц, Ш), 6,66 (d, J 6,1 Гц, Ш), 6,48 (d, J 7,4 Гц, Ш), 3,72 (т, Ш), 1,07 (d, J 14,1 Гц, 1Н). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 400 (М+Н)+, ВУ 2,43 мин.
2-{ 5-[(8R, 15К)-7-(Дифторметокси)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -
с1][1,2,3]-триазоло[5,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
5 Смесь соединения примера 6 (6 мг, 0,015 ммоля), [2-(1-гидрокси-1-
метилэтил)пиримидин-5-ил]бороновой кислоты (8 мг, 0,030 ммоля), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (1,3 мг, 0,0036 ммоля), трикалийфосфата (6,4 мг, 0,030 ммоля) и 1-бутанола (3,6 мл/г) дегазировали азотом и добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,4 мг, 0,0015
10 ммоля). Смесь нагревали микроволновым излучением при 140°С в течение 10
мин. Реакционную смесь фильтровали через целит при элюировании с помощью EtOAc и фильтрат концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС (щелочная среда, методика 2) и получали искомое соединение (1,2 мг, 16%) в виде почти белого твердого вещества.
15 ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 502 (М+Н)+, ВУ 2,10 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+) 502 (М+Н)+, ВУ 2,31 мин. ПРИМЕР 8
(8R, 15R)-11 -Хлор-7-(дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,1520 метанобензимидазо-[2,1-с1]имидазо[5,1-а][2,5]бензодиазоцин
К холодному раствору промежуточного продукта 27 (120 мг, 0,28 ммоля) и трифенилфосфина (185 мг, 0,70 ммоля) в ТГФ (3,6 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,11 мл, 0,56 ммоля), растворенный в ТГФ (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч, затем при
температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой (1 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x1 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной 5 хроматографии (Si02, 50-100% ЕЮ Ас/гептан, затем 5-10% ЕЮН/ДХМ) и
получали искомое соединение (42 мг, 36%) в виде бежевого твердого вещества, содержащего (8R, 15S)-11 -хлор-7-(дифторметокси)-2-метил-8,15-дигидро-ЗН-8,15-метанобензимидазо[1,2-Ь]имидазо[4,5-е][2]бензазоцин (по данным ЯМР смесь обладала составом 86:14). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 413 (М+Н)+, ВУ 4,20 10 мин.
ПРИМЕРЫ 9 и 10
Пример 9
2-{ 5-[(8R, 15К)-7-(Дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,1515 метанобензимидазо[2,1-с1]имидазо[5,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол Пример 10
2-{ 5-[(8R, 15 8)-7-(Дифторметокси)-2-метил-8,15-дигидро-ЗН-8,15-метанобензимидазо[1,2-Ь]имидазо[4,5-е][2]бензазоцин-11-ил]пиримидин-2-
20 ил}пропан-2-ол
Соединение примера 8 (24 мг, 0,058 ммоля), [2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]бороновую кислоту (32 мг, 0,12 ммоля), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (5,2 мг, 0,014 ммоля), трис(дибензенилиденацетон)дипалладий(0) (5,3 мг, 0,0058 ммоля),
25 трикалийфосфат (26 мг, 0,12 ммоля) и воду (8,6 мкл) добавляли к
дегазированному 1-бутанолу (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании микроволновым излучением при 140°С в течение 25 мин. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, разбавляли гептаном (1 мл) и
концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС с обращенной фазой в щелочной среде (щелочная среда, методика 2). Соединение примера 9 (6 мг, 20%) получали в виде почти белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, CD3OD) 9,01 (s, 2Н), 7,85 (s, Ш), 7,84 (d, J 10,0 Гц, 1H), 5 7,76 (d, J 8,5 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, J 7,7 Гц, 1H), 7,34 (t, J 8,3 Гц, 1H), 7,33 (t, J 73,0 Гц, 1H), 7,18 (d, J 8,1 Гц, 1H), 6,62 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,16 (d, J 6,4 Гц, 1H), 4,63 (br s, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,98 (d, J 13,9 Гц, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,66 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 515 (M+H)+, ВУ 2,09 мин.
Соединение примера 10 (2,4 мг, 10%) получали в виде почти белого твердого
10 вещества. 5Н (400 МГц, CDC13) 8,96 (s, 2Н), 8,95 (d, J 4,8 Гц, Ш), 8,46 (d, J 8,1
Гц, 1H), 7,97 (d, J 8,6 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (d, J 7,9 Гц, 1H), 7,46 (t, J 8,4 Гц,
1H), 7,17 (d, J 7,8 Гц, 1H), 6,91 (t, J 72,8 Гц, 1H), 6,66 (d, J 8,0 Гц, 1H), 6,24 (d, J
7,3 Гц, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,08 (d, J 13,7 Гц, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,70 (s, 6H). ЖХМС,
методика 3 (ЭР+) 515 (M+H)+, ВУ 2,10 мин.
15 ПРИМЕР 11
2-{ 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-1 -(трифторметил)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1^][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол
20 Промежуточный продукт 31 (150 мг, 0,32 ммоля), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диокса-боролан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (169 мг, 0,64 ммоля), трикалийфосфат (175 мг, 0,80 ммоля), трициклогексилфосфонийтетрафторборат (14 мг, 0,038 ммоля) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (15 мг, 0,016 ммоля) помещали в пробирку в атмосфере аргона. Добавляли дегазированные
25 1,4-диоксан (3 мл) и воду (0,3 мл) и полученную суспензию перемешивали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем добавляли EtOAc (2 мл) и воду (1 мл). Эти два слоя разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2x2 мл). Объединенные
органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ЖХМС (щелочная среда, методика 2) и получали искомое соединение (81 мг, 44%). 5Н (400 МГц, CDC13) 8,92 (s, 2Н), 8,88 (d, J 8,1
5 Гц, Ш), 7,89 (d, J 8,5 Гц, 1H), 7,70 (d, J 1,2 Гц, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (dd, J 8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,56 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 1,66 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 570 (M+H)+ ВУ 4,01 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+) 570 (М+Н)+, ВУ 4,40 мин. ПРИМЕР 12
2-{ 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1^][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-амин
К раствору промежуточного продукта 35 (59,4 мг, 0,097 ммоля) в ДХМ (1
15 мл) при 0°С медленно добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем медленно выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор NaHC03 (2 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в
20 вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС с обращенной фазой в щелочной среде (щелочная среда, методика 2) и получали искомое соединение (25 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. 8н (400 МГц, CD3OD)
8,89 (s, 2Н), 8,45 (d, J 8,0 Гц, Ш), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, J 8,5 Гц, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (t, J 73,3 Гц, 1H), 6,57 (d, J 7,4 Гц, 1H), 6,06 (d, J 6,2 Гц, 1H), 25 3,70 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,95 (d, J 14,1 Гц, 1H), 1,49 (s, 6H). ЖХМС, методика 3 (ЭР+) 515 (M+H)+, ВУ 3,10 мин. ЖХМС, методика 4 (ЭР+) 515,21 (М+Н)+, ВУ 2,87 мин.
1 - { 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1-с1][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-115 ил]пиримидин-2-ил}циклобутанамин
НС1 (4 н. раствор в МеОН, 2,0 мл, 8,0 ммоля) при комнатной температуре добавляли к суспензии промежуточного продукта 40 (34 мг, 0,054 ммоля) в 1,4-диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем растворяли в воде и добавляли ДХМ. 10 Водный слой дважды экстрагировали дополнительным количеством
дихлорметана, затем водную фазу сушили вымораживанием и получали гидрохлорид искомого соединения (29 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. 5Н (400 МГц, ДМСО-а6) 9,22 (s, 2Н), 8,90 (br s, ЗН), 8,53 (dd, J 8,2, 1,2 Гц, Ш), 7,87-7,66 (т, ЗН), 7,75 (t, J 73,20 Гц, Ш), 7,61-7,47 (т, Ш), 7,43 (d, J 7,7 15 Гц, Ш), 6,51 (d, J 7,4 Гц, Ш), 6,23 (d, J 6,3 Гц, Ш), 3,82-3,65 (т, Ш), 3,02 (d, J 14,1 Гц, 1Н), 2,77 (s, ЗН), 2,75-2,57 (т, 4Н), 2,19 (dd, J 16,4, 6,8 Гц, 2Н). ЖХМС, методика 1 527 (М+Н)+, ВУ 0,98 мин. ПРИМЕР 14
20 1 -{ 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-12-фтор-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-
метанобензимидазо[2,1^][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]-3-фторпиридин-2-ил}циклопентанамингидрохлорид (1:1)
К суспензии промежуточного продукта 47 (70 мг, 0,103 ммоля) в 4М растворе хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (2 мл, 8 ммолей)
добавляли 4М раствор хлористоводородной кислоты в МеОН (2 мл, 8 ммолей). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли с помощью ДХМ (10 мл) и водой (20 мл). Две фазы разделяли и водную фазу дважды промывали с помощью ДХМ. Органические фазы отбрасывали. Водную фазу 5 концентрировали в вакууме и сушили вымораживанием и получали искомое
соединение (40 мг, 67%). 5Н (300 МГц, ДМСО-а6) 8,65-8,51 (m, 5Н), 8,12-8,01 (т,
Ш), 7,93-7,36 (т, 5Н), 6,47 (d, J 7,3 Гц, Ш), 6,20 (d, J 6,2 Гц, Ш), 3,00 (d, J 14,0
Гц, 1Н), 2,73 (s, ЗН), 2,40-1,83 (т, 9Н). ЖХМС (ЭР+) 576,0 (М+Н)+, ВУ 1,83 мин
(методика 5). ЖХМС (ЭР+) 576,0 (М+Н)+, ВУ 1,54 мин (методика 10).
10 ПРИМЕР 15
1 -{ 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -d][l,2,3]-тpиaзoлo[5,l-a][2,5]бeнзoдиaзoцин-l l-ил]-3-фтopпиpидин-2-ил}циклoбyтaнaмингидpoxлopид (1:1)
15 К раствору промежуточного продукта 50 (35 мг, 0,055 ммоля) в 1,4-
диоксане (1 мл) при КТ добавляли 4М раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,07 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии с использованием колонки SCX (МеОН, затем смесь 2 н. раствор аммиака/МеОН).
20 Остаток растворяли в смеси состава ацетонитрил/вода 1:1 (2 мл), затем
добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты (1 экв.). Раствор сушили вымораживанием и получали искомое соединение (10 мг, 32%) в виде бесцветного твердого вещества. 5Н (500 МГц, CD3OD) 8,73 (t, J 1,7 Гц, 1Н), 8,43 (s, 1H), 8,03-7,94 (m, 2H), 7,90 (d, J 1,3 Гц, 1H), 7,76 (d, J 8,5 Гц, 1H), 7,65 (dd, J
25 8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,39 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,38 (d, J 2,7 Гц, 1H), 6,73 (dd, J 16,2, 6,8 Гц, 2H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,12-3,01 (m, 3H), 2,65-2,57 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), сигнала NH3+ не наблюдали. ЖХМС (ИЭР) 530,2 (М+Н)+, ВУ 3,96 мин (методика 11).
1 - { 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1-с1][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-115 ил]пиримидин-2-ил}-3-(трифторметил)азетидин-3-ол
К трикалийфосфату (114 мг, 0,54 ммоля) добавляли трициклогексилфосфонийтетрафторборат (13,0 мг, 0,034 ммоля), трис(дибеизилиденацетон)ди-палладий(0) (14 мг, 0,015 ммоля), промежуточный продукт 32 (145 мг, 0,165 ммоля) и 1 -[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
10 диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-3-(трифторметил)азетидин-3-ол (WO
2016/050975, промежуточный продукт 100) (74,2 мг, 0,215 ммоля) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл). Реагенты нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали водой (20 мл), затем рассолом (20 мл). Органическую фазу отделяли
15 и сушили (Na2SOzi), затем фильтровали при пониженном давлении. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное неочищенное коричневое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюирование в градиентном режиме с помощью от 100% изогексана до 100% EtOAc, затем от 100% ДХМ до смеси 25% МеОН/ДХМ). Остаток дополнительно очищали с
20 помощью препаративной ВЭЖХ (высокое значение рН, методика 3) и получали искомое соединение (29 мг, 29%) в виде почти белого твердого вещества, бн (300 МГц, ДМСО-с16) 8,69 (s, 2Н), 8,53 (dd, J 8,2, 1,1 Гц, Ш), 8,00-7,34 (m, 7Н), 6,47 (d, J 7,4 Гц, Ш), 6,15 (d, J 6,1 Гц, Ш), 4,34 (d, J 10,3 Гц, 2Н), 4,11 (d, J 10,2 Гц, 2Н), 3,70 (р, J 7,0 Гц, Ш), 2,97 (d, J 14,0 Гц, Ш), 2,72 (s, ЗН). ЖХМС 597,0
25 (М+Н)+, ВУ 1,81 мин (методика 10). ЖХМС 597,0 (М+Н)+, ВУ 1,83 мин (методика 5).
Пример 17
1 - { 5-[(8R, 15R)-7-(nn(pTopMeTOKCH)-l -метил-8Н, 15Н-8,155 метанобензимидазо[2,1-с1][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]-3-фторпиридин-2-ил}циклобутанамин Пример 18
1 -{ 5-[(8R, 15R)-7-(Дифтopмeтoкcи)-8H, 15Н-8,15-метанобензимидазо[2,1 -с1][1,2,4]-триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]-3-фторпиридин-2-
10 ил}циклобутанамин
К промежуточному продукту 53 и промежуточному продукту 54 (смесь) (292 мг, 0,451 ммоля), растворенным в МеОН (9 мл), добавляли 4М раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, затем растворитель удаляли в вакууме. Полученное
15 желтое твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ
(препаративная ВЭЖХ, полярный органический растворитель, методика 4) и получали соединение примера 17 (55 мг, 22%) в виде белого твердого вещества, а также соединение примера 18 (24 мг, 9,3%) в виде белого твердого вещества в виде смеси, содержащей 7% соединения примера 17.
20 Соединение примера 17 (основной компонент): 8н (300 МГц, ДМСО-с1б) 8,61 (t, J 1,8 Гц, Ш), 8,54 (dd, J 8,2, 1,2 Гц, Ш), 8,00-7,37 (m, 7Н), 6,49 (d, J 7,5 Гц, Ш), 6,17 (d, J 6,2 Гц, Ш), 3,71 (р, J 7,0 Гц, Ш), 2,98 (d, J 14,1 Гц, Ш), 2,73 (s, ЗН), 2,71-2,59 (т, 2Н), 2,19-2,01 (т, 5Н), 1,72-1,56 (т, 1Н). ЖХМС 544,37 (М+Н)+, ВУ 1,55 мин (методика 12). ЖХМС 544,37 (М+Н)+, ВУ 1,91 мин (методика 13).
25 Соединение примера 18 (второстепенный компонент): 8н (300 МГц, ДМСО-de) 9,07 (s, Ш), 8,60 (t, J 1,9 Гц, Ш), 8,57 (dd, J 8,1, 1,2 Гц, Ш), 8,00-7,39 (m, 7Н), 6,52 (d, J 7,5 Гц, Ш), 6,34 (d, J 6,1 Гц, Ш), 3,73 (р, J 7,0 Гц, Ш), 2,99 (d, J 14,0 Гц, 1Н), 2,75-2,57 (т, 2Н), 2,20-2,00 (т, 5Н), 1,77-1,56 (т, 1Н). ЖХМС 530,3
5 4-{ 5-[(8R, 15Я)-7-(Дифторметокси)-1 -метил-8Н, 15Н-8,15-
метанобензимидазо[2,1-с1][1,2,4]триазоло[3,4-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил]пиримидин-2-ил}пиперазин-2-он
К трикалийфосфату (164 мг, 0,77 ммоля), трициклогексилфосфонийтетрафторборату (15 мг, 0,04 ммоля),
10 трие(дибензилиденацетон)дипалладию(0) (30 мг, 0,0316 ммоля),
промежуточному продукту 32 (106 мг, 0,257 ммоля) и [2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновой кислоте (74 мг, 0,334 ммоля) добавляли воду (0,12 мл, дегазированная) и 1,4-диоксан (3 мл, дегазированный). Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 3 ч, затем
15 охлаждали до КТ и подвергали распределению между водой (25 мл) и EtOAc (25 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу дополнительным количеством EtOAc (25 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (25 мл) и отделяли, затем сушили (Na2SOzi) и фильтровали при пониженном давлении. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное неочищенное желтое масло
20 очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюирование в градиентном режиме с помощью от 100% изогексана до 100% EtOAc, затем от 100% ДХМ до смеси 20% МеОН/ДХМ). Полученное почти белое твердое вещество (11,2 мг) дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (рН 10, методика 5) и получали искомое соединение (2 мг, 1,4%) в виде
25 почти белого твердого вещества. 5Н (300 МГц, CD3OD) 8,64 (s, 2Н), 8,57 (dd, J 8,0, 1,4 Гц, Ш), 7,73-7,12 (m, 6H), 6,64 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,14 (d, J 6,3 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,86-3,73 (m, 1H), 3,46 (t, J 5,4 Гц, 2H), 3,04 (d, J
14,1 Гц, 1Н), 2,86 (s, ЗН). ЖХМС 556,0 (М+Н)+, ВУ 1,44 мин (методика 5). ЖХМС 556,2 (М+Н)+, ВУ 1,41 мин (методика 10).
5 (I) в которой
А обозначает N или C-R6;
В обозначает N или C-R ;
D обозначает N или C-R ; 10 -(X-M-Q)- обозначает необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, включающей фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил и тетразолил; или
-(X-M-Q)- обозначает насыщенное или частично насыщенное 5- или 6-членное 15 гетероциклическое кольцо, содержащее п атомов углерода, р атомов кислорода и
q атомов азота, это кольцо необязательно может содержать один или большее
количество заместителей;
п равно 2, 3, 4 или 5;
р равно 0 или 1; и 20 q равно 1, 2 или 3, так что (n + р + q) равно 5 или 6;
Z обозначает метилен;
Е обозначает конденсированную гетероароматическую кольцевую систему, выбранную из числа групп формул (Еа), (ЕЬ) и (Ее):
(Еа) (ЕЬ) (Ее)
в которых знак звездочки (*) обозначает положение присоединения Е к остальной части молекулы;
R1 обозначает водород, галоген, цианогруппу, трифторметил, 5 трифторметоксигруппу, -ORa, -SRa, -SORa, -S02Ra, -NRbRc, -NRcCORd,
-NRcC02Rd, -NHCONRbRc, -NRcS02Re, -CORd, -C02Rd, -CONRbRc, -S02NRbRc
be 1
или -S(0)(N-R )R ; или R обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, C4-C7-циклоалкенил, арил, арил(С1-Сб)алкил, Сз-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, гетероарил, гетероарил(С1-Сб)алкил, (С3-
10 С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкиларил-, (Сз-С7)гетероциклоалкениларил-, (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, (Сз-С7)циклоалкил-(С1-Сб)алкилгетероарил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)бициклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкил(С1-Сб)алкилгетероарил-, (Сз-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-
15 С9)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С4-
С9)спирогетероциклоалкилгетероарил-, любая из этих групп необязательно
может содержать один или большее количество заместителей;
R2 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу,
а 2
трифторметил, трифторметоксигруппу или -OR ; или R обозначает Ci-Сб-алкил 20 или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
3 4
R и R независимо обозначают водород, галоген или трифторметил; или Ci-Сб-алкил, эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
25 R5 обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, трифторметил,
дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, -ORa или Ci-Сб-алкилсульфонил;
или R обозначает Ci-Сб-алкил, эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
6 7 8
R,R HR независимо обозначают водород, галоген, трифторметил, С 1-Сб-алкил или Ci-Сб-алкоксигруппу;
5 R обозначает водород или Ci-Сб-алкил;
RA обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп
необязательно может содержать один или большее количество заместителей; b с
R и R независимо обозначают водород или трифторметил; или Ci-Сб-алкил, С3-10 С7-циклоалкил, Сз-С7-циклоалкил(С1-Сб)алкил, арил, арил(С1-Сб)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, Сз-С7-гетероциклоалкил(С1-Сб)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-Сб)алкил, любая из этих групп необязательно может содержать
один или большее количество заместителей; или b с
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают 15 гетероциклический фрагмент, выбранный из группы, включающей азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил, гомопиперазин-1-ил, (имино)(оксо)тиазинан-4-ил, (оксо)тиазинан-4-ил и (диоксо)тиазинан-4-ил, 20 любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
RD обозначает водород; или RD обозначает Ci-Сб-алкил, Сз-С7-циклоалкил, арил, Сз-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, любая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и 25 RE обозначает Ci-Сб-алкил, арил или гетероарил, любая из этих групп
необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
2. Соединение по п. 1, в котором А обозначает C-R6, В обозначает C-R7, и D g
обозначает C-R .
3. Соединение по п. 1 или п. 2, представленное формулой (ПА), или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль:
в которой -(X-M-Q)-, R , R , R , R , R и R являются такими, как определено в п. 1.
4. Соединение по п. 3, представленное формулой (ПА-1), или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль:
10 в которой
W обозначает N, СН или CF;
R обозначает гидрокси(С1-Сб)алкил или амино(С1-Сб)алкил; R10 обозначает водород или Ci-Сб-алкил; и
2 5 6 7 8
-(X-M-Q)-, R , R , R , R и R являются такими, как определено в п. 1.
5. Соединение по п. 3, представленное формулой (ПА-2), или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль:
в которой знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;
U обозначает О, S, S(O), S(0)2, S(0)(NRb), N(R31) или C(R32)(R33); з 1
R обозначает водород, циано(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкил, трифторметил, трифторэтил, Ci-Сб-алкилсульфонил, (С1-Сб)алкилсульфонил(С1-Сб)алкил, формил, С2-Сб-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-Сб)алкил, С2-Сб-алкоксикарбонил, С2-Сб-алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, тетразолил(С1-Сб)алкил, аминокарбонил, Ci-Сб-алкиламинокарбонил, ди(С1-Сб)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, Ci-Сб-алкиламиносульфонил или ди(С1-Сб)алкиламиносульфонил;
R обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С1-Сб)алкил, С2-Сб-алкоксикарбонил, С2-Сб-алкоксикарбонил(С1-Сб)алкил, аминосульфонил, (С1-Сб)алкилсульфоксиминил, [(С1-Сб)алкил][К-(С1-
Сб)алкил]сульфоксиминил, (С1-Сб)алкилсульфониламинокарбонил, (С2-Сб)алкилкарбониламиносульфонил, (С1-Сб)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил;
R обозначает водород, галоген, Ci-Сб-алкил, дифторметил, трифторметил, 5 гидроксигруппу, гидрокси(С1-Сб)алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;
R обозначает водород, галоген, галоген(С1-Сб)алкил, гидроксигруппу, Ci-Сб-алкоксигруппу, Ci-Сб-алкилтиогруппу, Ci-Сб-алкилсульфинил, Ci-Сб-алкилсульфонил, аминогруппу, Ci-Сб-алкиламиногруппу, ди(С1-10 Сб)алкиламиногруппу, (С2-Сб)алкилкарбониламиногруппу, (С2-
Сб)алкилкарбониламино(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкилсульфониламиногруппу или (С1-Сб)алкилсульфониламино(С1-Сб)алкил;
R обозначает водород или Ci-Сб-алкил; R36 и R37 независимо обозначают Ci-Сб-алкил; или 15 R36 и R37 вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают Сз-С7-циклоалкил;
-(X-M-Q)-, R2, R5, R6, R7, R8 и Rb являются такими, как определено в п. 1; и W и R10 являются такими, как определено в п. 4.
20 6. Соединение по п. 1, специально раскрытое в настоящем изобретении в
любом из примеров.
7. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в терапии.
8. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
9. Соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или
5 ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по п. 1 или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль совместно с
10 фармацевтически приемлемым носителем.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, дополнительно содержащая дополнительный фармацевтически активный ингредиент.
15 12. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его
фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa.
20 13. Применение соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его
фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического
25 нарушения, нарушения глаз или онкологического нарушения.
14. Способ лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFa, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) по п. 1 или 30 его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
15. Способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, нарушения глаз или онкологического 5 нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) по п. 1 или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
(19)
(19)
(19)
-4 -
-3 -
- 5 -
- 5 -
-6-
-6-
-7-
- 8 -
-11 -
- 10-
- 13 -
- 14-
-16-
-16-
- 17-
- 18 -
-21 -
-20-
-27-
-28 -
-31 -
-30-
-33 -
-34-
-37-
-37-
-41 -
-40-
-45 -
-45 -
-47-
-48 -
- 51 -
-50-
-56-
-56-
(IX)
(IX)
-57-
- 58 -
-61 -
-60-
-63 -
-64-
-65 -
-64-
-67-
-67-
-67-
-67-
-71 -
-70-
-77-
-77-
- 81 -
-80-
-86-
-86-
-86-
-86-
-86-
-86-
-86-
-86-
-86-
-86-
-86-
-86-
-87-
- 88 -
-91 -
-90-
-95 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1
-95 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1
-96-
-96-
-99-
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7
-99-
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7
- 100 -
- 100 -
- 102 -
- 105 -
- 106 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 16
- 108 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19
- 108 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19
- 109 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 21
- 109 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 21
- Ill -
- Ill -
- Ill -
- Ill -
- Ill -
- Ill -
- 112 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 26
- 112 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 26
- 113 -
- 113 -
- 113 -
- 113 -
- 113 -
- 113 -
-116 -
-116 -
- 117 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 34
- 117 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 34
- 118 -
- 118 -
- 119 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 37
- 119 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 37
- 120 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 39
- 120 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 39
- 121 -
- 121 -
- 123 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 43
- 122 -
- 125 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 46
- 125 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 46
- 127 -
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 49
- 126 -
- 129 -
- 129 -
- 131 -
ПРИМЕР 2
- 131 -
ПРИМЕР 2
- 132 -
ПРИМЕР 4
- 132 -
ПРИМЕР 4
- 133 -
- 134 -
ПРИМЕР 7
- 136 -
- 136 -
- 137 -
- 138 -
ПРИМЕР 13
- 140 -
ПРИМЕР 16
- 140 -
ПРИМЕР 16
- 141 -
ПРИМЕРЫ 17 и 18
- 141 -
ПРИМЕРЫ 17 и 18
- 142 -
- 142 -
- 143 -
- 143 -
- 144 -
- 144 -