(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где все переменные определены в описании, и композициям, содержащим любое из таких новых соединений. Такие соединения являются агонистами APJ, которые могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов.
(19)
Евразийское
патентное
ведомство
(21) 201892123 (13) A1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.02.28
(22) Дата подачи заявки 2017.03.23
(51) Int. Cl.
C07D 401/14 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 239/557 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) A61K31/505 (2006.01) A61K31/506 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(54) 6-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-5-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ APJ
(31) 62/312,780
(32) 2016.03.24
(33) US
(86) PCT/US2017/023801
(87) WO 2017/165640 2017.09.28
(71) Заявитель: БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
(72) Изобретатель:
Пи Зулан, Билдер Донна М, Брайгэнс Роберт Пол, Финли Хизер, Цзян Вэнь, Джонсон Джеймс А., Лоуренс Р. Майкл, Мэн Вэй, Майерс Майул С., Филлипс Моник, Тора Джодж О., Чжан Сяоцзюнь (US)
(57) Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
( В ) А
Ч-7 (I),
где все переменные определены в описании, и композициям, содержащим любое из таких новых соединений. Такие соединения являются агонистами APJ, которые могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов.
(74)
Представитель: Угрюмов В.М. (RU)
6-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-Е4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-5-КАРБОКСАМИДЫВ
КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ АР J
ОПИСАНИЕ Ссылка на родственную заявку
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США с серийным № 62/312780, поданной 24 марта 2016 года, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к новым 1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамидам и их аналогам, которые являются агонистами APJ, содержащим их композициям и способам их применения, например, для лечения или профилактики сердечной недостаточности, атеросклероза, ишемической болезни сердца и связанных с ними состояний.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Сердечная недостаточность (HF) и связанные с ней осложнения составляют основную нагрузку на здоровье в развитых странах с оцениваемым числом случаев заболевания 5700000 только в Соединенных Штатах Америки (Roger, V.L. et al., Циркуляция, 125(1): е2-е220 (2012)). Несмотря на значительные успехи в последние два десятилетия прогноз остается очень плохим, а уровни выживаемости составляют всего лишь -50% в течение 5 лет после установления диагноза (Roger, V.L. et al., JAMA, 292(3): 344-350 (2004)). В дополнение к низкой выживаемости ухудшение качества жизни и постоянные госпитализации представляют собой очевидную неудовлетворенную медицинскую потребность в разработке новых вариантов лечения.
HF представляет собой клинический синдром, характеризующийся неспособностью сердца обеспечивать достаточную подачу крови и кислорода для удовлетворения метаболических потребностей органов в организме. Основные симптомы, ассоциированные с HF, включают в себя затруднение дыхания из-за отека легких,
утомляемость, снижение переносимости физической нагрузки и отеки нижних конечностей. Этиология HF очень сложна с множественными ассоциированными факторами риска и потенциальными причинами.
К числу ведущих причин HF относятся болезнь коронарных артерий и сердечная ишемия, острый инфаркт миокарда, наследственная кардиомиопатия и хроническая неконтролируемая гипертензия. HF может развиваться либо как острое (функциональное нарушение после инфаркта миокарда), либо как хроническое состояние, характеризующееся длительным недостаточно адаптируемым ремоделированием сердечной ткани, гипертрофией и сердечной дисфункцией (например, из-за неконтролируемой длительной гипертензии). В соответствии с диагностическими критериями и типом желудочковой дисфункции HF классифицируют по двум основным группам: HF с "уменьшенной фракцией выброса" (HFrEF) или HF с "сохраненной фракцией выброса" (HFpEF). Оба типа ассоциированы с подобными признаками и симптомами, но отличаются типом функциональных нарушений желудочков (Borlaug, В. А. et al., Eur. Heart J., 32(6): 670-679 (2011)).
Рецептор APJ (APLNR) и его эндогенный пептидный лиганд апелин рассматривали в качестве важных модуляторов сердечно-сосудистой функции и кандидатов в терапевтическом вмешательстве при HF (для обзора см. Japp, A.G. et al., Biochem. Pharmacol, 75(10): 1882-1892 (2008)).
Накопленные данные из доклинических моделей заболеваний и больных людей с сердечной недостаточностью свидетельствуют о пользе апелина и агонизма APJ в установлении HF. У мышей, у которых отсутствует апелин или ген APJ, нарушалась сократимость миоцита (Charo, D.N. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 297(5): H1904-H1913 (2009)). У мышей с нокаутом апелина (КО) развивается прогрессирующая сердечная дисфункция с возрастом, и они являются более восприимчивыми к HF в модели трансаортального сужения (ТАС) (Kuba, К. et al., Circ. Res., 101(4):e32-42 (2007)). Функциональное нарушение при хронической HF является результатом длительного запроса сердца и ассоциируется с недостаточно адаптируемым сердечным ремоделированием, проявляемым в гипертрофии сердца, усилении воспаления и интерстициальном фиброзе, что в конечном итоге приводит к снижению работоспособности сердца.
Однократное введение апелина повышает сердечный выброс у грызунов в нормальных состояниях, а также в моделях сердечной недостаточности (Berry, M.F., Циркуляция, 110(11 Suppl. 1): III87-11193 (2004)). Повышенный сердечный выброс является результатом прямой аугментации сердечной сократимости и пониженного сопротивления
периферических сосудов в артериальном и венозном руслах (Ashley, ЕА., Cardiovasc. Res., 65(1):73-82 (2005)). Снижение сопротивления сосудов приводит к меньшей преднагрузке и постнагрузке на сердце и, таким образом, меньшей рабочей нагрузке (Cheng, X. et al., Eur. J. Pharmacol., 470(3): 171-175 (2003)). Подобно исследованиям на грызунах однократная инфузия апелина здоровым людям и больным с сердечной недостаточностью вызывает похожие гемодинамические реакции с увеличенным сердечным выбросом и увеличенной сосудорасширяющей реакции в периферических и коронарных артериях (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16): 1818-1827 (2010)).
Механизмы, лежащие в основе инотропного действия апелина, не совсем понятны, но, по-видимому, отличаются от клинически используемых pi-адренергических агонистов (добутамин) из-за отсутствия увеличения частоты сердечных сокращений. Сосудорасширяющее действие апелина в основном опосредуется с помощью путей эндотелиальной синтазы оксида азота (Tatemoto, К., Regul. Pept., 99(2-3): 87-92 (2001)). Апелин индуцируется в гипоксических условиях, способствует ангиогенезу и, как было показано, ограничивает размер инфаркта в моделях ишемии-реперфузии (Simpkin, J.С, Basic Res. Cardiol, 102(6): 518-528 (2007)).
В дополнение к вышеупомянутым исследованиям, оценивающим однократное введение апелина, в нескольких исследованиях четко продемонстрированы положительные эффекты пролонгированного введения апелина в ряде моделей грызунов хронического НЕ, в том числе в модели ангиотензина II, модели ТАС и модели крыс линии Dahl, чувствительных к развитию гипертензии при употреблении солевой диеты (Siddiquee, К. et aL.J.Hvpertens.. 29(4): 724-731 (2011); Scimia, М.С. etal , Nature, 488(7411): 394-398 (2012); Koguchi, W. et al., Circ. J., 76(1): 137-144 (2012)). В этих исследованиях пролонгированная инфузия апелина уменьшала сердечную гипертрофию и сердечный фиброз и была ассоциирована с улучшением работоспособности сердца.
Появляются генетические данные о том, что полиморфизмы гена APJ ассоциированы с более медленным прогрессированием HE (Sarzani, R. et al., J. Card. Fail, 13(7): 521-529 (2007)). Важно отметить, что, хотя экспрессия APJ и апелина может быть значительно уменьшена или значительно изменена с прогрессированием НЕ, сердечнососудистые гемодинамические эффекты апелина являются устойчивыми у больных, у которых развилась НЕ и которые получают стандартное лечение (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16): 1818-1827 (2010)).
Таким образом, существует значительное число доказательств того, что агонизм рецептора APJ играет кардиозащитную роль при НЕ и будет потенциально полезен для больных с НЕ. Очень короткий период полувыведения апелина в циркуляции ограничивает
его терапевтическую применимость, и, следовательно, существует потребность в агонистах рецептора APJ с улучшенным фармакокинетическим и сигнальным профилем при сохранении или усилении полезных эффектов агониста эндогенного апелина APJ.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к 1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамидам и их аналогам, которые применимы в качестве агонистов APJ, в том числе к их стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям или сольватам.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений в соответствии с настоящим изобретением или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в лечении и/или профилактике многочисленных заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ, таких как сердечная недостаточность, болезнь коронарных артерий, кардиомиопатия, сахарный диабет, а также связанных с ними состояний, в том числе без ограничения острый коронарный синдром, ишемия миокарда, гипертензия, легочная гипертензия, коронароспазм, спазм сосудов головного мозга, ишемически-реперфузионное повреждение, стенокардия, заболевание почек, метаболический синдром и резистентность к инсулину.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в терапии.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для изготовления медицинского препарата для лечения и/или профилактики многочисленных заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями в соответствии с настоящим изобретением или в комбинации с одним или несколькими другими средствами.
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного раскрытия настоящего изобретения и формулы изобретения.
Подробное описание настоящего изобретения
I. Соединения по настоящему изобретению
В первом аспекте настоящее раскрытие наряду с прочим относится к соединению формулы (I):
о 0
и I:
ц f-J Ы" Ml-J-.
I P) i -. R" i ,d
(I)
или его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или сольвату, где: alk представляет собой Ci-б алкилен, замещенный 0-5 Re;
кольцо В независимо выбрано из Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, арила, бициклического карбоциклила и 6-членного гетероарила;
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)Rb, -(CH2)"NRaC(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)ORb, -(CH2)"OC(=0)NRaRa, -(CH2)"C(=0)ORb, -(CH2)"S(0)pNRaRa, -(CH2)"NRaS(0)pNRaRa, -(CH2)"NRaS(0)pRc, См алкила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)П-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из С1-5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, замещенного 0-3 Re, арила, замещенного 0-3 Re, гетероарила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re; при условии, если R2 представляет собой С1-5 алкил, атомы углерода и группы, присоединенные к ним, за исключением атома углерода, присоединенного к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены О, N и S;
R3 независимо выбран из Н и С1-5 алкила;
R4 независимо выбран из -(CR7R7)n-R6, -(CR7R7)nOR6, -(CR7R7)nS(0)pR6, -(CR7R7)nC(=0)R6, -(CR7R7)nNRaR6, -(CR7R7)nC(=0)NRaR6, -(CR7R7)nNRaC(=0)R6, -(CR7R7)nS(0)pNRaR6 и -(CR7R7)nNRaS(0)pR6;
альтернативно, R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или спирогетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и дополнительные 1 -4 гетероатома, выбранные из NR5a, О и S и замещенные 0-5 R5;
R5 независимо в каждом случае выбран из ОН, галогена, -(CR7R7)n-R6, -OR6, -S(0)pR6, -C(=0)R6, -NRaR6, -C(=0)NRaR6, -NRaC(=0)R6, -NRaC(=0)OR6, -OC(=0)NRaR6, -C(=0)OR6, -S(0)pNRaR6, -NRaS(0)pNRaR6 и -NRaS(0)pR6;
R5a в каждом случае независимо выбран из -C(=0)OR6, C(=0)NRaR6, -(CR7R7)n-R6, -C(=0)-R6 и -S(0)pR6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(CR7R7)n-C3-io карбоциклила и -(CR7R7)n-гетероарила, каждый замещен 0-3 R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из H, С1-4 алкила и (СН2)п-Сз-12 карбоциклила, замещенного 0-3 Re;
R8 в каждом случае независимо выбран из H, галогена, -(CH2)nORb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)Rb, -(CH2)nNRaC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)ORb, -(CH2)nOC(=0)NRaRa, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pRc, С 1.5 алкила, замещенного 03 Re, (СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из H, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из H, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН.2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Rc в каждом случае независимо выбран из Сi-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-балкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-балкинила, замещенного 0-5 Re Сз-бкарбоциклила и гетероциклила;
Re в каждом случае независимо выбран из Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rf, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН.2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, C02H, -(CH2)nORf, S(0)pRf, C(=0)NRfRf, NRfC(=0)Rf, S(0)pNRfRf, NRfS(0)pRf, NRfC(=0)ORf, OC(=0)NRfRf и -(CH2)nNRfRf;
Rf в каждом случае независимо выбран из H, F, CI, Br, CN, ОН, Смалкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), Сз-б циклоалкила и фенила, или Rf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное Сь4алкилом;
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4; и
р в каждом случае независимо выбран из нуля, 1 и 2.
Во втором аспекте настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или сольвату в пределах объема первого аспекта, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, Br, NO2, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)Rb, См алкила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из С1-5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, арила, замещенного 0-3 Re, гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б циклоалкила, -(CH2)i-40Ci-5алкила, -(CH2)i-4NHC 1-5алкила и -(СН2)1-зОСз-бЦиклоалкила;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или спирогетероциклическое кольцо, выбранное из
R5 в каждом случае независимо выбран из ОН, -(CH2)n-R6, -(CR7R7)n-R6, OR6, -S(0)pR6, -C(=0)R6, -NRaR6, -C(=0)NRaR6, -NRaC(=0)R6, -NRaC(=0)OR6, -OC(=0)NRaR6, -C(=0)OR6, -S(0)pNRaR6, -NRaS(0)pNRaR6 и -NRaS(0)pR6;
R5a в каждом случае независимо выбран из -C(=0)OR6, C(=0)NRaR6, -(CR7R7)n-R6, -C(=0)-R6 и -S(0)pR6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(CR7R7)n-apилa, -(CR7R7)n-C3-6 циклоалкила и -(CR7R7)n-reTepoaproia, каждый замещен 0-3 R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из H, С 1.4 алкила и (СН2)п-Сз-12 карбоциклила, замещенного 0-3 Re;
R8 в каждом случае независимо выбран из H, F, CI, Br, -ORb, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -NHC(=0)ORb, См алкила,
замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)П-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rf, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН2)П-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, C02H, -(CH2)nORf, S(0)pRf, C(=0)NRfRf, NRfC(=0)Rf, S(0)pNRfRf, NRfS(0)pRf, NRfC(=0)ORf, OC(=0)NRfRf и -(CH2)nNRfRf;
Rf в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, Br, CN, ОН, Смалкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), Сз-б циклоалкила и фенила;
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4; и
р в каждом случае независимо выбран из нуля, 1 и 2.
В третьем аспекте настоящее раскрытие относится к соединению формулы (II):
0 ,|
1 i
jl J R2' -у ОН
i.CHR'!^,
(II)
или его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или сольвату в пределах объема первого или второго аспекта, где:
кольцо В независимо выбрано из
ллл
(R1)l-4
(R1h-4
(R1h-4
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН, CN, ОС 1-4 алкила и Сз-б циклоалкила;
R2 независимо выбран из С1-5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, арила, замещенного 0-3 Re, гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б циклоалкила, -(CH2)i-40Ci-5алкила и -(СН2)1-зОСз-бЦиклоалкила;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из
(RV4 R I'RV.
*S / \ / \^-"-j"_r"' *
{Rs)e-4
(RJ)Ђ-4
R5 в каждом случае независимо выбран из ОН, -(CH2)n-R6, -(CR7R7)n-R6, -OR6, -S(0)pR6, -C(=0)R6, -NRaR6, -C(=0)NRaR6, -NRaC(=0)R6, -NRaC(=0)OR6, -OC(=0)NRaR6, -C(=0)OR6, -S(0)pNRaR6, -NRaS(0)pNRaR6 и -NRaS(0)pR6;
R5a в каждом случае независимо выбран из -C(=0)OR6, C(=0)NRaR6, -(CR7R7)n-R6, -C(=0)-R6 и -S(0)pR6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(CR7R7)n-apилa, -(CR7R7)n-C3-6 циклоалкила и -(CR7R7)n-reTepoaproia, каждый замещен 0-3 R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, С 1.4 алкила и (СН2)п-Сз-12 карбоциклила, замещенного 0-3 Re;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, Br, -ORb, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, См алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН.2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, С02Н; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
В четвертом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению формулы (II) или его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или сольвату в пределах объема любого из первого, второго и третьего аспектов, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН и ОС1-4 алкила;
R2 независимо выбран из С 1.5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Re, 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б циклоалкила и СН20(СН2)1-зСНз;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из
и ; R5 независимо в каждом случае выбран из ОН,
(К "¦ _ (Hi. С J ,-, ;ЙВ 1
:> .:tH - < < •, -о - a-ibi- • ' : - к s
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, Вт, -ОСНз, -OCF3, =0, CN, СНз, CF3 -(СН2)п-арила, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R8a в каждом случае независимо выбран из Н, СНз, арила, замещенного 0-3 Re, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН2)П-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, С02Н; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В пятом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению формулы (III):
О X.
:с Hu-i-
{ в г ,к ; •
(III)
или его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или сольвату в пределах объема первого или второго аспекта, где:
кольцо В независимо выбрано из
-!R> i
1-4
(R1)l-4
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН и OCi-4 алкила;
R2 независимо выбран из С 1.5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, фенила, замещенного 0-1 Re, 6-членного гетероарила, замещенного 0-1 Re, и Сз-б циклоалкила и СН20(СН2)1.зСН3;
R5 независимо в каждом случае выбран из ОН,
-U s- ¦
(R8)o-3
/ '°2 . n (RV2 .
. ---^ и ;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, Вт, -ОСНз, -OCF3, =0, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH.2, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R8a в каждом случае независимо выбран из Н, СНз, арила, замещенного 0-3 Re, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, С02Н; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В шестом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению формулы (III) или его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или сольвату в пределах объема любого из первого, второго и третьего аспектов, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из F, С1, ОН, -ОСНз и -OCD3;
R2 независимо выбран из С 1.5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Re, 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б циклоалкила и СН20(СН2)1.зСНз;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют
R5 независимо в каждом случае выбран из ОН, F и О; R5a независимо в каждом случае выбран из
о з
, , /Вш% /аЧ\ ч 11 и" )о-э
(R8k)3 1 (R\2
% 1
S N. R8a 5 1
(R'
10-3
'\\
(I N
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, О, Вт, -ОСНз, -0(СН2)ьзОСНз, -OCF3, =0, CN, СНз, CF3 -(СН2)п-арила, -(СНг)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R8a в каждом случае независимо выбран из Н, СНз, арила, замещенного 0-3 Re, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, С02Н; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В седьмом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или сольвату в пределах объема любого из первого, второго и третьего аспектов, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из -СН2ОН, -ОСНз, -OCF3, -OCD3 -ОСШРп, -C(=0)NRaRa, -NRaRa, СНз, СН2СН3, СН(СН3)2 и циклопропила;
R2 независимо выбран из Ci-4 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-4 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Re, 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б циклоалкила и СН20(СН2)1-зСНз;
R3 независимо выбран из Н и С1-4 алкила;
R4 независимо выбран из -(CHR7)i-4-R6, -(CH2)i-3OR6, -(CH2)i-3NHR6 и -(СН2)0-3NHC(=0)R6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(CR7R7)n-apилa, -(CR7R7)n-C3-6 циклоалкила и -(CR7R7)n-reTepoaproia, каждый замещен 0-3 R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4 алкила и арила;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, -ORb, -NRaRa, С1-4 алкила, замещенного 0-3 Re, фенила, замещенного 0-3 Re, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-фенила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероарила, замещенного 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Сi-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, N02, =0, С02Н; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
В восьмом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению или его стереоизомеру, энантиомеру, диастереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или сольвату в пределах объема первого, второго и третьего аспектов, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из -СН2ОН, -ОСНз, -OCF3,OCH2Ph, -C(=0)NRaRa, -NRaRa, СНз, СН2СН3, СН(СН3)2 и циклопропила;
R2 независимо выбран из С 1.5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Re, 6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б циклоалкила и СН20(СН2)1_зСНз;
R3 и R4 независимо выбраны из С1-5 алкила, замещенного 0-3 R6; -(СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 R6, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 R6;
R6 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, -(CH2)nORb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)"C(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)Rb, -(CH2)"NRaC(=0)ORb, -(CH2)"OC(=0)NRaRa, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pNRaRa, С 1.5 алкила, замещенного 0-3 Re, фенила, замещенного 0-3 Re, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-фенила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероарила, замещенного 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-6 циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
В девятом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению, выбранному из представленных примеров, или его стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам.
В другом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению, выбранному из любой подгруппы соединений в пределах объема восьмого аспекта.
В другом аспекте настоящее раскрытие относится к соединениям формулы (I) или из стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
alk представляет собой Ci-б алкилен, замещенный 0-5 Re;
кольцо В независимо выбрано из Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, арила, бициклического карбоциклила и 6-членного гетероарила;
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, NO2, -(CH2)nORb, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)Rb, -(CH2)nNRaC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)ORb, -(CH2)nOC(=0)NRaRa, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pRc, См алкила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН.2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из Сыо алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, замещенного 0-3 Re, арила, замещенного 0-3 Re, гетероарила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re; при условии, если R2 представляет собой Сыо алкил, атомы углерода и группы, присоединенные к ним, за исключением атома углерода, присоединенного к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены О, N и S;
R3 независимо выбран из Н и С1-5 алкила;
R4 независимо выбран из -(CR7R7)n-R6, -(CR7R7)nOR6, -(CR7R7)nS(0)pR6, -(CR7R7)nC(=0)R6, -(CR7R7)nNRaR6, -(CR7R7)nNRaC(=0)R6, -(CR7R7)nS(0)pNRaR6 и -(CR7R7)nNRaS(0)pR6;
альтернативно, R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или спирогетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и дополнительные 1 -4 гетероатома, выбранные из NR5a, О и S и замещенные 0-5 R5;
R5 в каждом случае независимо выбран из ОН, галогена, -(CR7R7)n-R6, -OR6, -S(0)pR6, -C(=0)R6, -NRaR6, -C(=0)NRaR6, -NRaC(=0)R6, -NRaC(=0)OR6, -OC(=0)NRaR6, -C(=0)OR6, -S(0)pNRaR6, -NRaS(0)pNRaR6 и -NRaS(0)pR6;
R5a в каждом случае независимо выбран из -C(=0)OR6, C(=0)NRaR6, -(CR7R7)n-R6, -C(=0)-R6 и -S(0)pR6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(CR7R7)n-C3-io карбоциклила и -(CR7R7)n-гетероарила, каждый замещен 0-3 R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, См алкила и (СН2)п-Сз-12 карбоциклила, замещенного 0-3 Re;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, -(CH2)nORb, =0, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)Rb, -(CH2)nNRaC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)ORb, -(CH2)nOC(=0)NRaRa, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pRc, Ci-5 алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(CH2)n-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Rc в каждом случае независимо выбран из Сi-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-балкенила, замещенного 0-5 Re, Сг-балкинила, замещенного 0-5 Re Сз-бкарбоциклила и гетероциклила;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rf, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, -(CH2)nORf, S(0)pRf, C(=0)NRfRf, NRfC(=0)Rf, S(0)pNRfRf, NRfS(0)pRf, NRfC(=0)ORf, OC(=0)NRfRf и -(CH2)nNRfRf;
R в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, Br, CN, ОН, Смалкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), Сз-б циклоалкила и фенила, или Rf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное Сь4алкилом;
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4; и
р в каждом случае независимо выбран из нуля, 1 и 2.
В другом аспекте настоящее раскрытие относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, Br, NO2, -(CH2)nORb, -
(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)Rb, Ci-4
алкила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из С1-5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, арила, замещенного 0-3 Re, гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б циклоалкила, -(CH2)i-40Ci-5алкила, -(CH2)i-4NHC 1-5алкила и -(СН2)ьзОСз-бЦиклоалкила;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или спирогетероциклическое кольцо, выбранное из
R5 в каждом случае независимо выбран из ОН, -(CH2)n-R6, -(CR7R7)n-R6, OR6, -S(0)pR6, -C(=0)R6, -NRaR6, -C(=0)NRaR6, -NRaC(=0)R6, -NRaC(=0)OR6, -OC(=0)NRaR6, -C(=0)OR6, -S(0)pNRaR6, -NRaS(0)pNRaR6 и -NRaS(0)pR6;
R5a в каждом случае независимо выбран из -C(=0)OR6, C(=0)NRaR6, -(CR7R7)n-R6, -C(=0)-R6 и -S(0)pR6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(CR7R7)n-apилa, -(CR7R7)n-C3-6 циклоалкила и -(CR7R7)n-reTepoaproia, каждый замещен 0-3 R8;
R в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4 алкила и (СН2)п-Сз-12 карбоциклила, замещенного 0-3 Re;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, Br, -ORb, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -NHC(=0)ORb, См алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)П-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН.2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rf, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, -(CFbOnORf, S(0)pRf, C(=0)NRfRf, NRfC(=0)Rf, S(0)pNRfRf, NRfS(0)pRf, NRfC(=0)ORf, OC(=0)NRfRf и -(CH2)nNRfRf;
Rf в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, Br, CN, ОН, Смалкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), Сз-б циклоалкила и фенила;
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4; и
р в каждом случае независимо выбран из нуля, 1 и 2.
В другом аспекте настоящее раскрытие относится к соединениям формулы (II) или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
кольцо В независимо выбрано из
• JM
" j ; ! tR1 . <. , J M i,
- . , , " II
=.':- "
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН, CN, С 1.4 алкила, ОС 1-4 алкила и Сз-б циклоалкила;
R2 независимо выбран из С1-5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, арила, замещенного 0-3 Re, гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б циклоалкила, -(CH2)i-40Ci-5алкила и -(СН2)1-зОСз-бЦиклоалкила;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из
JR-Vi (RJ)o-4 ^ (RV4 ^ (R )с-4
^.N/_> 4N_Rs. ^-h^s ^n''3
Rs)o-4
(R5k-4 (R5)e-4
S n' Jl ы
R5 в каждом случае независимо выбран из ОН, -(CH2)n-R6, -(CR7R7)n-R6, -OR6, -S(0)pR6, -C(=0)R6, -NRaR6, -C(=0)NRaR6, -NRaC(=0)R6, -NRaC(=0)OR6, -OC(=0)NRaR6, -C(=0)OR6, -S(0)pNRaR6, -NRaS(0)pNRaR6 и -NRaS(0)pR6;
R5a в каждом случае независимо выбран из -C(=0)OR6, C(=0)NRaR6, -(CR7R7)n-R6, -C(=0)-R6 и -S(0)pR6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(CR7R7)n-apилa, -(CR7R7)n-C3-6 циклоалкила и -(CR7R7)n-reTepoaproia, каждый замещен 0-3 R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, С 1.4 алкила и (СН2)п-Сз-12 карбоциклила, замещенного 0-3 Re;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, Br, -ORb, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, См алкила, замещенного 0-3 Re, (СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН.2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН.2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)П-гетероарила и -(СН2)пОС1-4алкила; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
В другом аспекте настоящее раскрытие относится к соединениям формулы (II) или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН, CN, С1-4 алкила и ОС 1-4 алкила;
R2 независимо выбран из С 1.5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Re, 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б циклоалкила и
СН20(СН2)1-зСНз;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из
независимо в каждом случае выбран из ОН,
.' - К. Л
R в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, Вт, -ОСНз, -OCF3, =0, CN, СНз, CF3 -(СН2)п-арила, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R8a в каждом случае независимо выбран из Н, СНз, арила, замещенного 0-3 Re, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН.2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)П-гетероарила и -(СН2)пОС1-4алкила; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III) или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
кольцо В независимо выбрано из
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН, CN, С1-4 алкила и ОС 1-4 алкила;
R2 независимо выбран из С 1.5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Re, 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б циклоалкила и СН20(СН2)1-зСНз;
R5 независимо в каждом случае выбран из ОН,
-fCH2> M / *ч) |-0"(CH2)o-i (( Ь :;-N-S^- R в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, Вг, -ОСНз, -OCF3, =0, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH2, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R8a в каждом случае независимо выбран из Н, СНз, арила, замещенного 0-3 Re, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)П-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)П-гетероарила и -(СШ^ОСмалкила; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II) или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из F, С1, ОН, СН2СН3, -ОСНз и OCD3;
R2 независимо выбран из С 1.5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Re, 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б циклоалкила и СН20(СН2)1-зСНз;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют
R5 в каждом случае независимо выбран из ОН, F и О; R5a в каждом случае независимо выбран из
R в каждом случае независимо выбран из Н, F, О, Вг, -ОСНз, -0(СН2)ьзОСНз, -OCF3, =0, CN, СНз, CF3 -(СН2)п-арила, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R в каждом случае независимо выбран из Н, СНз, арила, замещенного 0-3 Re, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Re, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН.2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила и -(СН2)п-гетероарила; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из -СН2ОН, -ОСНз, -ОСНз, -OCF3, ОСШРп, -C(=0)NRaRa, -NRaRa, СНз, СН2СН3, СН(СН3)2 и циклопропила;
R2 независимо выбран из С 1.4 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-4 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Re, 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Re, Сз-б циклоалкила и СН20(СН2)1-зСНз;
R3 независимо выбран из Н и С1-4 алкила:
R4 независимо выбран из -(CHR7)i-4-R6, -(CH2)i-3OR6, -(CH2)i-3NHR6 и -(СН2)о-3NHC(=0)R6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(CR7R7)n-apилa, -(CR7R7)n-C3-6 циклоалкила и -(CR7R7)n-reTepoaproia, каждый замещен 0-3 R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4 алкила и арила;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, -ORb, -NRaRa, С1-4 алкила, замещенного 0-3 Re, фенила, замещенного 0-3 Re, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-фенила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероарила, замещенного 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Сi-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН.2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV):
(IV)
или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из F, С1, ОН, С1-2 алкила и ОС1-2 алкила;
R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СНз, -СН2СН2СН(СНз)2, CH2CH2CH2CF3, -СШ-циклопропила, -СШСШ-циклопропила, циклобутила, циклопентила, СН20(СНг)1-3СН3, СН20СН(СНз)2, фенила, замещенного 0-2 Re, и 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-2 Re;
R5 в каждом случае независимо выбран из
(RVa (R8b-3 (RV
п-у г-у с ^
|-(сн2ы-V J |-о- <( у ?^
jR8)o-3 > -0-^""^N
R8 в каждом случае независимо выбран из F, CI, Вг, -ОСНз, -OCF3,=0, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH.2, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН.2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила и -(СН2)п-гетероарила; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV) или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
R1 оба представляют собой СН2СН3 или оба представляют собой ОСНз;
R2 независимо выбран из
(Re)" (Refo-2 r _ .(R*)m , CRe)o-i
Ц \=У S \=У N - HN'N
(Re)o-i
R' N
R5 независимо в каждом случае выбран из и _ ;
R8 в каждом случае независимо выбран из F, CI, Вг, -ОСНз, -OCF3, CN, СНз и CF3; и Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Вг, Ci-з алкила и циклопропила. В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V):
1- Ц ¦ R N | ' i
j 1
R2' | l!H
( В )- 'R ч (V)
или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где: кольцо В независимо выбрано из
ЛЛЛ AJV ЛЛЛ
/ \.-- [R ;¦ 4 •¦ ;р
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН, CN и ОС1-4 алкила;
R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН2СН(СН3)2, CH2CH2CH2CF3, -СН2-циклопропила, -СШСШ-циклопропила, циклобутила, циклопентила, CH20(CH2)i-зСШ и СШОСН(СШ)2, фенила, замещенного 0-2 Re, и 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-2 Re;
R5 в каждом случае независимо выбран из
R8 в каждом случае независимо выбран из F, С1, Вг, -ОСНз, -OCF3,=0, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH.2, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН.2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила и -(СН2)п-гетероарила;
Re независимо выбран из С1-2 алкила, -СН2ОС1-2 алкила и циклопропила; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI):
о 9 |i 1^ l ... /
Н- N Он
(VI)
или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН, CN и ОС1-4 алкила; R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СНз, -СН2СН2СН(СНз)2, CH2CH2CH2CF3, -СШ-циклопропила, -СШСШ-циклопропила, циклобутила, циклопентила, СШО(СШ)1-
^ (ЯТЬ* _ {R"W r g (R^ s :KV
3CH3 и CH2OCH(CH3)2, , и
H - N
R5 в каждом случае независимо выбран из
_ ' _ |Ч 1 iR' I-
~ " , ~ " , ~ " И ~
R8 в каждом случае независимо выбран из F, С1, Вг, -ОСНз, -OCF3,=0, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH2, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН.2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила и -(СН2)п-гетероарила;
Re независимо выбран из С1-2 алкила, -СН2ОС1.2 алкила и циклопропила;
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VII):
О 0
"NH-R
и-' ' J "он R".._ .J ...Ч
(VII)
или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из F, С1, ОН, С1-2 алкила и ОС1-2 алкила;
R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СНз, -СН2СН2СН(СНз)2, CH2CH2CH2CF3, -СШ-циклопропила, -СШСШ-циклопропила, циклобутила, циклопентила, СШ0(СШ)1-3СН3, СШ0СН(СШ)2, фенила, замещенного 0-2 Re, и 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-2 Re;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из
(*> *Ы in-:. 4
S"n" '*k-RSa - ,.
> \ / ' - ,J
и - ;
R5 независимо в каждом случае выбран из
:_ и. 1 j -_о-а;н ¦ i-' N %~°~\ /J
R5a представляет собой " ' ;
R8 в каждом случае независимо выбран из F, С1, Вг, -ОСНз, -OCF3,=0, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH2, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН.2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила и -(СН2)п-гетероарила; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VIII):
R^ "N" OH
(VIII)
или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
R1 оба представляют собой С1-2 алкил или оба представляют собой -ОС 1-2 алкил;
R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН2СН(СН3)2, CH2CH2CH2CF3, -СШ-циклопропила, -СШСШ-циклопропила, циклобутила, циклопентила, СШ0(СШ)1-3СН3, СН20СН(СНз)2, фенила, замещенного 0-2 Re, и 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-2 Re;
R5 в каждом случае независимо выбран из
,'с> ";_ (R*!)e..3 il\=; [; = ;...
; 1.1-: О ILHJ".. У | К '' _ :j _ f.
и ;
R8 в каждом случае независимо выбран из F, С1, Вг, -ОСНз, -OCF3,=0, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH.2, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила и -(СН2)п-гетероарила; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IX):
о 0
Л А . 4
Ы V NRSR
R2' Ч)Н
\ в
или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где:
R • l-f
1 I
кольцо В представляет собой ;
R1 независимо выбран из Н, F, С1, ОН, Сьз алкила и ОСьз алкила; Rla независимо выбран из F и С1;
R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СНз, -СН2СН2СН(СН3)2, CH2CH2CH2CF3, -СН2-циклопропила, -СШСШ-циклопропила, циклобутила, циклопентила, CH20(CH2)i.
зСШ и СШОСН(СШ)2,
{Re)o-i
4 \=/ 4 \=/ М hn-n
'If /
Ci-гжшжп
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют
R5 в каждом случае независимо выбран из
iRL')r;,4, ,-|J'=i. .. , ji
// ' ' '
|... , :-0-{СНгЬ,, ^ ^ ' к cJ_o Ч
- ' , и '-- ;
R8 в каждом случае независимо выбран из F, С1, Вг, -ОСШ, -OCF3, CN, СШ и CF3; и Re в каждом случае независимо выбран из F, С1, Вг и Сьз алкила. Согласно другому варианту осуществления формулы (IX) кольцо В представляет
Rl Л,
собой r , R1 независимо выбран из Н, F, С1, ОН, Сьз алкила и ОСьз алкила, и другие
переменные определены в формуле (IX).
Согласно другому варианту осуществления формулы (IX) кольцо В представляет
собой , R независимо выбран из Н, F, О, ОН, Сьз алкила и ОСьз алкила, и другие
переменные определены в формуле (IX).
Согласно другому варианту осуществления формулы (IX) кольцо В представляет
собой , R1 оба представляют собой СШСШ или оба представляют собой ОСНз,
< |
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют , и
другие переменные определены в формуле (IX).
Согласно другому варианту осуществления формулы (IX) кольцо В представляет
собой , R1 оба представляют собой СШСНз или оба представляет собой ОСШ,
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-^ ,
R5a представляет собой "¦•-=./ ^ и другие переменные определены в
формуле (IX).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (X):
п О
II 1
I.I I и- ' N ' 'ОН
(X)
или их стереоизомерам, энантиомерам, диастереизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам или сольватам, где: кольцо В независимо выбрано из
ЛЛ/> ~> v '"'
Л Л ^ I , , Ь ' ,
(R'1,.4 11
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН, CN и OCi-4 алкила;
R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН2СН(СН3)2, CH2CH2CH2CF3, -
СШ-циклопропила, -СШСШ-циклопропила, циклобутила, циклопентила, СШО(СШ)1-
s:Re)LV,
зСНз и СН2ОСН(СН3)2, 4 ,S --' , и ^шкш •
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют
(R5)o-a
R5 в каждом случае независимо выбран из
1 •- ^ ^ 14-1 . ,1,-; ^ ,
~^ , Х=/ , ' - и ;
R8 в каждом случае независимо выбран из F, С1, Вг, -ОСНз, -OCF3,=0, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH.2, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СШ)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила и -(СН2)п-гетероарила;
Re независимо выбран из С1-2 алкила, -СН2ОС1-2 алкила и циклопропила; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
Согласно другому варианту осуществления формулы (X) кольцо В представляет
собой , R1 независимо выбран из Н, F, С1 и CN, R3 и R4 вместе с атомом азота,
к которому они оба присоединены, образуют - , и другие переменные
определены в формуле (X).
Согласно другому варианту осуществления формулы (X) кольцо В представляет
- - iK ; ;
собой , R1 независимо выбран из Н, F, О и CN, R3 и R4 вместе с атомом азота,
к которому они оба присоединены, образуют ; R5a представляет собой
, и другие переменные определены в формуле (X). В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из 2-бутил-5 -(3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-
диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (1),
(Я)-2-бутил-1 -(2,6-дициклопропилфенил)-6-гидрокси-5-(3 -фенилпирролидин-1 -
карбонил)пиримидин-4(1Н)-она (2),
1- (2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-(3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-она (3 ),
(8)-2-(2-циклопропилэтил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-она (4),
(R)-1 -(2,6-бис(метокси-с1з)фенил)-2-бутил-6-гидрокси-5-(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-она (5 ),
2- бутил-6-гидрокси-3 -((S)-1 -фенилпропил)-5 -((R)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она (6),
1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(3-(2-метоксифенил)пирролидин-1 -карбонил)-2-(5 -метилпиридин-3 -ил)пиримидин-4( 1 Н)-она (7),
(R)-2-(6yT-3 -ен-1 -ил)-6-гидрокси-3 -(2-метокси-6-метилфенил)-5 -(3 -фенилпирролидин-1-карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она, диастереоизомера 1 и диастереоизомера (8),
1- (2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(изопропоксиметил)-5-(3-(иара-толил)азетидин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-она (9),
2- (циклопропоксиметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (10),
(R)-2-(циклoпpoпoкcимeтил)-3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -(3 -фенилпирролидин-1-карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она (11),
^)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(изопропоксиметил)-5-(3-фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-она (12),
2-(циклопропоксиметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (13),
(R)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-изопентил-5-(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-она (14),
2-(циклопропоксиметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1-карбонил)-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-она (15),
(S)-2-(6yT-3 -ен-1 -ил)-3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она (16),
(К)-3-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-(изопропоксиметил)-5-(3-фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она (17),
1- (2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-(изопропоксиметил)-5-(3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-она (18),
2- (циклопропоксиметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -(3 -{ррто-толил)пирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-она (19),
(К)-2-(циклобутоксиметил)-3 -(2,6-д иметоксифенил)-6-гидрокси-5 -(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она (20),
5 -(3 -(4-хлорфенил)пирролид ин-1 -карбонил)-2-(циклопропоксиметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (21),
5 -(3 -(2-хлорфенил)пирролид ин-1 -карбонил)-2-(циклопропоксиметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (22),
(R)-1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(1Н)-она (23),
(S)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-изопентил-5 -(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-она (24),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -(3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил)-6-гидрокси-2-(изопропоксиметил)пиримидин-4(1Н)-она (25),
5 -(3 -(3 -хлорфенил)пирролид ин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-б-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (26),
(Я)-2-(бут-3 -ен-1 -ил)-3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она (27),
5 -(3 -(3 -хлорфенил)пирролид ин-1 -карбонил)-2-(циклопропилметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-она (28),
(S)-1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-(3-фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(1Н)-она (29),
(К)-2-циклопентил-3 -(2,6-д иметоксифенил)-6-гидрокси-5 -(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она (30),
(8)-2-(циклопропилметил)-3 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -(3 -фенилпирролидин-1-карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она (31),
(К)-2-(циклопропилметил)-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она (32),
(S)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)-2-(4,4,4-трифторбутил)пиримидин-4( 1 Н)-она (33),
(8)-2-циклопентил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она (34),
(Я)-2-(бут-3 -ен-1 -ил)-6-гидрокси-3 -(2-метокси-6-метилфенил)-5 -(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-она (3 5),
(S)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)-2-(4,4,4-трифторбутил)пиримидин-4(1Н)-она (36),
(R)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)-2-(4,4,4-трифторбутил)пиримидин-4(1Н)-она (40),
2-бутил-5 -(3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (41),
2-[(дареда-бутокси)метил]-5-[3-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-!-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (42),
2-бутил-5-[3 -(2-хлорфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (43),
2-[(дареда-бутокси)метил]-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (44),
2-бутил-5-[3 -(4-хлорфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (45),
2-бутил-5-[3 -(4-хлорфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (46),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-4-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (47),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-4-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (48),
1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5 - [3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (49),
2-[(дареда-бутокси)метил]-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (50),
2-[(дареда-бутокси)метил]-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (51),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (52),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (53),
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (54),
1- (2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (55),
2- бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -фтор-2,3 -дигидро-1 Н-изоиндол-2-карбонил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (56),
1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5 - [3 -(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (57),
бензил-N- [(3 S)-1 -[2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил]пирролидин-3-ил]карбамата (58),
5-[(ЗК)-3-(бензилокси)пирролидин-1-карбонил]-2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (59),
2-бутил- 1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{ 1Н,2Н,ЗН-пирроло[3,4-с]пиридин-2-карбонил}-1,4-дигидропиримидин-4-она (60),
2-бутил- 1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-карбонил } -1,4-дигидропиримидин-4-она (61),
6eH3mi-N-[(3R)-1 -[2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил]пирролидин-3-ил]карбамата (62),
5-[(38)-3-(бензилокси)пирролидин-1-карбонил]-2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (63),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[(38)-3-[(пиридин-2-ил)метокси]пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (64),
2-[2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил]-2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-5-карбонитрила (65),
2-бутил-5-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (66),
2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-5-{ 3-[(4-фторфенил)метил]пирролидин-1 -карбонил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (67),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (68),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-{4-[(3-фторфенил)метил]пиперазин-1-карбонил } -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (69),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (70),
2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[4-(пиридин-4-ил)пиперидин-1 -карбонил] -1,4-д игидропиримид ин-4-она (71),
2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(4-фенилпиперидин-1 -карбонил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (72),
5-(3-бензилпирролидин-1-карбонил)-2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (73),
2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-5 -[4-(4-фторфенил)пиперид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (74),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (75),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (76),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (77),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (78),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (79),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (80),
1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5 - [3 -(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (81),
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-3-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -1,4-д игидропиримид ин-4-она (82),
1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5 - [3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (83),
1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5 - [3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (84),
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-!,4-дигидропиримидин-4-она (85),
2-бутил-3-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (86),
2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (87),
2-бутил-5-[3-(3-хлорфенил)азетидин-1-карбонил]-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (88),
2-бутил-З -(2,6-диэтилфенил)-5 - [3 -(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (89),
2-бутил-3-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (90),
2-бутил-3-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (91),
5-[3-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (92),
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (93),
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (94),
1- (2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (95),
2- (2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (96),
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (97),
1- (2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(2-метилфенил)пирролидин-1-карбонил]-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (98),
1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2- [(пропан-2-илокси)метил] -5 - { 3 -[2-(трифторметил)фенил] пирролидин-1 -карбонил } -1,4-дигидропиримидин-4-она (99),
2- (циклопропоксиметил)-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (100),
1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2- [(пропан-2-илокси)метил] -5 - { 3 -[2-(трифторметил)фенил] пирролидин-1 -карбонил } -1,4-дигидропиримидин-4-она (101),
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-она (102),
2-(циклопропоксиметил)-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (103),
1-[2,6-бис(2Нз)метоксифенил]-2-бутил-6-гидрокси-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1-карбонил] -1,4-д игидропиримид ин-4-она (104),
1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(2-метилфенил)пирролидин-1-карбонил]-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (105),
1-[2,6-бис(2Нз)метоксифенил]-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (106),
4-{1-[1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил]пирролидин-3-ил}бензонитрила (107),
4-{1-[1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил]пирролидин-3-ил}бензонитрила (108),
1- [2,6-бис(2Нз)метоксифенил]-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (109),
1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -(3 -фенилазетидин-1 -карбонил)-2- [(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (110),
1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - [3 -(4-метилфенил)азетидин-1 -карбонил] -2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (111),
2- бутил-3-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-6-гидрокси-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (112),
2-бутил-3-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (113),
2-бутил-5 -[3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З - [(1S)-1 -фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (114),
2-бутил-5 -[3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З - [(1S)-1 -фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (115),
2-бутил-6-гидрокси-3 - [(1 R)-2-MCTOKCH- 1 -фенилэтил]-5 - [(3R)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (116),
2-бутил-6-гидрокси-3 - [(1R)-1 -фенилэтил]-5 - [(3R)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (117),
2-бутил-5 -[3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З - [(1S)-1 -фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (118),
2-бутил-5 -[3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З - [(1S)-1 -фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (119),
2-бутил-6-гидрокси-3-[(18)-1-(3-метоксифенил)этил]-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (120),
2-бутил-6-гидрокси-3 - [(1S)-1 -фенилпропил] -5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (121),
2-бутил-6-гидрокси-3-[(1К)-1-(2-метоксифенил)этил]-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (122),
2-бутил-6-гидрокси-3-(1-фенилэтил)-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (123),
2-бутил-6-гидрокси-3-[(1К)-1-фенилпропил]-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (124),
2-бутил-6-гидрокси-3 - [(1S)-1 -фенилэтил] -5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (125),
2-бутил-З -[(1S)-1 -циклопропилэтил]-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (126),
2-бутил-6-гидрокси-3 - [(1 К)-2-метокси-1 -фенилэтил]-5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (127),
2-бутил-6-гидрокси-3 - [(1R)-1 -фенилпропил] -5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (128),
2-бутил-6-гидрокси-3 -(2-метил-1 -фенилпропил)-5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (129),
2-бутил-6-гидрокси-3 -(2-метил-1 -фенилпропил)-5-[(ЗК)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (130),
2-бутил-З -[(1S)-1 -циклопропилэтил] -6-гидрокси-5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (131),
2-бутил-6-гидрокси-3 - [(1R)-1 -фенилэтил]-5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (132),
2-бутил-З -[ 1 -(2-хлорфенил)этил]-6-гидрокси-5-[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (133),
2-бутил-3-[1-(2-хлорфенил)этил]-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (134),
2-бутил-6-гидрокси-3-[(1К)-1-(2-метоксифенил)этил]-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (135),
2-бутил-6-гидрокси-3 -(1 -фенилэтил)-5-[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (136),
2- бутил-6-гидрокси-3-[(18)-1-фенилбутил]-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (137),
3- [(18)-1-{2-бутил-4-гидрокси-6-оксо-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-1,6-дигидропиримидин-1 -ил}этил]бензонитрила (138),
2-бутил-6-гидрокси-3-[(18)-1-(3-метоксифенил)этил]-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-д игидропиримид ин-4-она (139),
2-бутил-6-гидрокси-5 - [(3R)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3 - [ 1 -(пиридин-3 -ил)этил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (140),
2-бутил-6-гидрокси-3-[(18)-1-фенилэтил]-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-д игидропиримид ин-4-она (141),
2-бутил-З -[(1R)-1 -циклопропилэтил]-6-гидрокси-5 - [(3R)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (142),
2-бутил-З -[(1S)-1 -(4-фторфенил)этил]-6-гидрокси-5-[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (143),
2-бутил-6-гидрокси-5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3- [(IS)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (144),
2-бутил-З -[(lR)-2,3 -дигидро- Ш-инден-1 -ил]-6-гидрокси-5-[(311)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (145),
2-бутил-6-гидрокси-5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3 - [ 1 -(пиридин-3 -ил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (146),
2-бутил-6-гидрокси-5-[(311)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3 -[(1S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (147),
2-бутил-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3-[1-(пиридин-4-ил)этил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (148),
3 -[(1S)-1 - {2-бутил-4-гидрокси-6-оксо-5-[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -1,6-дигидропиримидин-1 -ил}этил]бензонитрила (149),
2-бутил-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3-(пропан-2-ил)-3,4-дигидропиримидин-4-она (150),
2-бутил-6-гидрокси-3-[(18)-1-(2-метоксифенил)этил]-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (151),
2-бутил-6-гидрокси-3 - [(18)-2-метокси-1 -фенилэтил] -5 - [(3R)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (152),
2-бутил-6-гидрокси-3 - [(1S)-1 -фенилбутил]-5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (153),
2-бутил-6-гидрокси-3 - [(18)-2-метокси-1 -фенилэтил] -5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (154),
2-бутил-З -[(1R)-1 -циклопропилэтил]-6-гидрокси-5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (155),
2-бутил-6-гидрокси-3-[(18)-1-(2-метоксифенил)этил]-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (156),
2-бутил-З -[(1S)-1 -(4-фторфенил)этил]-6-гидрокси-5-[(311)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3,4-д игидропиримид ин-4-она (157),
2-бутил-З -[(1 R)-2,3 -дигидро-1 Н-инден-1 -ил] -6-гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-д игидропиримид ин-4-она (158),
2-бутил-6-гидрокси-5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -3 -(пропан-2-ил)-3,4-дигидропиримидин-4-она (159),
1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1 -карбонил]-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (160),
1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 - [3 -(2-метоксифенил)пирролидин-1 -карбонил]-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (161),
5-[3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2- [(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-она (162),
5-[3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2- [(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-она (163),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2- [(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-она (164),
2-{1-[1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил]пирролидин-3-ил}бензонитрила (165),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2- [(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-она (166),
2-{1-[1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-2-[(пропан-2-илокси)метил]-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил]пирролидин-3-ил}бензонитрила (167),
2-(2-циклопропилэтил)-5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (168),
2-(2-циклопропилэтил)-5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (169),
5 -[3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -2-(2-циклопропилэтил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (170),
5 -[3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -2-(2-циклопропилэтил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (171),
5 -[3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)-2,5 -дигидро-1 Н-пиррол-1 -карбонил] -2-(2-циклопропил-этил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (172),
2-(2-циклопропилэтил)-5 - {4- [(2,3 -д ифторфенил)метил] пиперазин-1 -карбонил } -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (173),
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (174),
2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (175),
5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -2-(2-циклопропилэтил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (176),
2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (177),
2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (178),
2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (179),
5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -2-(2-циклопропилэтил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (180),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 -[3 -(3 -фтор-пир идин-2-ил)пирролидин- 1 -карбонил] -6-гидрокси-1,4-д игидропиримид ин-4-она (181),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (182),
5 -[3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)-пропил]-6-гидрокси-2-(1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (183),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (184),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(5 -фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (185),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 -[3 -(3 -фтор-пир идин-2-ил)пирролидин- 1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (186),
5 -[3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)-пропил]-6-гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (187),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (188),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(3 -фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (189),
5 -[3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)-пропил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (190),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(5 -фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (191),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3-ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (192),
1-[(18)-1-(3,5-дифторфенил)пропил]-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримидин-4-она (193),
1-[(18)-1-(3,5-дифторфенил)пропил]-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримидин-4-она (194),
1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-5 - [3 -(2-метоксифенил)-пирролидин-1 -карбонил] -2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримидин-4-она (195),
1-[(18)-1-(3,5-дифторфенил)пропил]-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (196),
1-[(18)-1-(3,5-дифторфенил)пропил]-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (197),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-5 - [3 -(2-метоксифенил)-пирролидин-1 -карбонил]-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (198),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(5 -фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (199),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(4-фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (200),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(3 -фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (201),
1-[(18)-1-(3,5-дифторфенил)пропил]-2-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-(4-фтор-пиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-1,4-д игидропиримид ин-4-она (202),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(4-фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (203 ),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(3 -фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (204),
l-((S)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил)-5 -(3 -(4-фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил)-6-гидрокси-2-(4-метилтиазол-2-ил)пиримидин-4(1Н)-она (205),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(5 -фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (206),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-5 - [3 -(2-метоксифенил)-пирролидин-1 -карбонил] -2-(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (207),
1-[(18)-1-(3,5-дифторфенил)пропил]-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (208),
5 -[3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)-пропил]-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (209),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (210),
1-[(18)-1-(3,5-дифторфенил)пропил]-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (211),
1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)пропил]-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 -[3 -(3 -фтор-пир идин-2-ил)пирролидин- 1 -карбонил] -6-гидрокси-1,4-д игидропиримид ин-4-она (212),
5 -[3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)-пропил] -2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (213),
5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 - [(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-1,4-д игидропиримидин-4-она (214),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3-ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (215),
1-[(18)-1-(3,5-дифторфенил)пропил]-2-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-(5-фтор-пиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-1,4-д игидропиримид ин-4-она (216),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (217),
5 -[3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -[(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)-пропил]-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (218),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(3 -фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (219),
l-[(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)пропил]-5 - [3 -(5 -фторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-д игидропиримид ин-4-она (220),
1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил]-5-[3-(пиридин-4-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -1,4-д игидропиримид ин-4-она (221),
5-[4-(6-хлорпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]-3-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2- [(пропан-2-илокси)метил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (222),
5-[3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диметоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (223),
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-4-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -1,4-д игидропиримид ин-4-она (224),
1- (2,6-диметоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (225),
2- (циклопропилметил)-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (226),
5 -[4-(6-хлорпиридин-3 -ил)пиперид ин-1 -карбонил] -2-(циклопропилметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (227),
5-[3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-2-(циклопропилметил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (228),
5-[3-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диметоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (229),
2-(циклопропилметил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-4-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -1,4-д игидропиримид ин-4-она (23 0),
1-(2,6-диметоксифенил)-2-[(4-фторфенил)метил]-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (231),
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-(5 -метилпиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (232),
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-(5 -метилпиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (23 3 ),
1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1 -карбонил] -2-(5 -метилпиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (234),
5 -[3 -(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(6-метилпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (23 5),
1- (2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-(6-метилпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (23 6),
2- { 1 -[2-(3 -хлорфенил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил]пирролидин-3-ил}бензонитрила (237),
2-(3 -хлорфенил)-5 -[3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (23 8),
1- (2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-(4-метилпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (23 9),
2- {1-[1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(4-метилпиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил]пирролидин-3-ил}бензонитрила (240),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилфенил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (241),
2-{ 1 -[ 1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3 -метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил]пирролидин-3-ил}бензонитрила (242),
2- {1 - [2-(5 -хлорпирид ин-3 -ил)-1 -(2,6-д иметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил]пирролидин-3-ил}бензонитрила (243),
5 -[3 -(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилфенил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (244),
1- (2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-(3-метоксифенил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (245),
5 -[3 -(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метоксифенил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (246),
2- (5 -хлор пиридин-3 -ил)-5 - [3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (247),
5-[3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (248),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (249),
5-[3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримидин-4-она (250),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримидин-4-она (251),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (252),
5-[3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (253),
5-[3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(2-метилпиридин-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (254),
1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(4-фтор-3 -метилфенил)-5 - [3 -(3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (255),
5 -[3 -(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (256),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(2-метилпиридин-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (257),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримидин-4-она (258),
5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-д иметокси-фенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (259),
2-(5 -хлор пиридин-3 -ил)-5 - [3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (260),
5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метоксифенил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (261),
5-[3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(4-метилпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (262),
5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилфенил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (263),
5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -2-(3 -хлорфенил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (264),
5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (265),
5-[3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(2-метил-1,3 -тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (266),
1-(2,6-диэтилфенил)-5-[3-(2,6-дифторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (267),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (268),
5-[3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (269),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(2-метил-1,3 -тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (270),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (271),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримид ин-4-она (272),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(4-метоксипиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (273),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(5-метилпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (274),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (275),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (276),
5-[4-(2,3-дифторфенокси)пиперидин-1-карбонил]-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(2-метил-1,3 -тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (277),
5-[3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(4-метоксипиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (278),
2-(6-хлор пиридин-3 -ил)-5 - [3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (279),
2-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[3-(2,6-дифторфенил)пирролидин-1-карбонил]-!-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (280),
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-[3-(2,6-дифторфенил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (281),
5-[3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(5-метилпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (282),
1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 - [(3R)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (283),
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (284),
1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 - [(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (285),
1- (2,6-диметоксифенил)-2-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-6-гидрокси-5-[(3 S)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (286),
2- (5 -хлор пир идин-2-ил)-5 - [3 -(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (287),
2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -1 -[3-(пропан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (288),
1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-5-[(3 S)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-2-[ 1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (289),
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2- [ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-д игидропиримидин-4-она (290),
2-(1 -этил- 1Н-пиразол-3-ил)-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1 -[3-(пропан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (291),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2- [ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-д игидропиримидин-4-она (292),
5 -[3 -(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-1 -[3-(пропан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (293),
2-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1 - [3 -(пропан-2-ил)фенил] -1,4-д игидропиримид ин-4-она (294),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-[ 1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (295),
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-(2-метил-1,3 -тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (296),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (297),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (298),
1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-2-[2-(пропан-2-ил)-1,3 -тиазол-4-ил]-1,4-д игидропиримид ин-4-она (299),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(5 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (300),
1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (301),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-(2-метил-1,3 -тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (3 02),
1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-5-[(3 S)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (303),
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-д игидропиримидин-4-она (3 04),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (305),
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (306),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (307),
1 -(2,6-диэтилфенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 - [3 -(3 -фторпирид ин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (308),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-1,4-д игидропиримид ин-4-она (309),
1 -(2,6-диэтилфенил)-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-5 - [3 -(2-фторфенил)пирролид ин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (310),
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил)-2-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (311),
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-она (312),
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил)-2-(1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (313),
2-(4-фтор-3-метилфенил)-6-гидрокси-1-[(18)-1-фенилпропил]-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (314),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -2-( 1 -этил- 1Н-пиразол-4-ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (315),
2-( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1 -(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (316),
1- (2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (317),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(5 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2- [ 1 -(2-метилпропил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-д игидропиримидин-4-она (318),
2- ( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (319),
1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2- [ 1 -(2-метилпропил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1,4-д игидропиримидин-4-она (320),
5 -[3 -(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1 -[(1S)-1 -фенилпропил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (321),
5-[3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1-[(18)-1-фенилпропил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (322),
5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-1-[(1 S)-l-фенилпропил]-!,4-дигидропиримидин-4-она (323),
5 -[3 -(2-фторфенил)пирролид ин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2-(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -[(1S)-1 -фенилпропил]-1,4-дигидропиримидин-4-она (324),
2-( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (325),
5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] - l- [(lS)-l-(3,5 -д ифтор-фенил)-2-метилпропил]-2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (326),
1- [(lS)-l-(3,5 -дифторфенил)-2-метилпропил] -5 - [3 -(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)-пирролидин-1 -карбонил] -2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (327),
2- ( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1 -(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(5 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (328),
6-гидрокси-3-[(1К)-2-метокси-1-фенилэтил]-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-2-пропил-3,4-дигидропиримидин-4-она (329),
6-гидрокси-З-[(!R)-2-MeTOKCH-1 -фенилэтил]-5-[(3 S)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-2-пропил-3,4-дигидропиримидин-4-она (330),
3- [(18)-1-{2-бутил-4-гидрокси-6-оксо-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1-карбонил]-1,6-дигидропиримидин-1-ил}пропил]бензонитрила (331),
3-[(lS)-l - { 2-бутил-5 - [3 -(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил } пропил] бензонитрила (332),
3-[(lS)-l - { 2-бутил-5 - [3 -(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил } пропил] бензонитрила (333),
3 -[(1S)-1 - {4-гидрокси-6-оксо-5-[(311)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,6-дигидропиримидин-1 -ил } пропил] бензонитрила (3 3 4),
3-[(lS)-l - { 2-бутил-5 - [3 -(5 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил}пропил]бензонитрила (335),
3-[(lS)-l - { 2-бутил-5 - [3 -(5 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил}пропил]бензонитрила (336),
3-[(8)-{2-бутил-5-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил } (циклопропил)метил] бензонитрила (3 3 7),
3-[(8)-{2-бутил-5-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил } (циклопропил)метил] бензонитрила (338),
3-[(lS)-l - { 2-бутил-5 - [3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил } пропил] бензонитрила (339),
2-бутил-5 -[3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(1S)-1 -(3-метоксифенил)пропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (340),
2-бутил-5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-3 - [(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)пропил] -6-гидрокси-З ,4-дигидропиримидин-4-она (341),
2-бутил-5 -[3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-3 - [(1S)-1 -(3,5 -дифторфенил)пропил]-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (342),
2-бутил-5 -[3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(18)-1-фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (343),
2-бутил-5-[3 -(5-хлор-З -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-3 -[(18)-1-фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (344),
2-бутил-5 -[3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(18)-1-фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (345),
2-бутил-5-[3 -(5-хлор-З -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-3 -[(18)-1-фенилпропил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (346),
2-бутил-З -[(1S)-1 -(3,5 -д ифторфенил)пропил] -5 -[3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З ,4-дигидропиримидин-4-она (347),
2-бутил-З -[(1S)-1 -(3,5 -д ифторфенил)пропил] -5 -[3 -(3,5 -дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-6-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-4-она (348),
2-бутил-5 -[3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(1 R)-2-MeTOKcn-1 -фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (349),
2- бутил-5-[3 -(5-хлор-З -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-3 -[(1 R)-2-MeTOKcn-1 -фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-она (350),
3- [(8)-{2-бутил-5-[3-(3,5-дифторпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-1 -ил } (циклопропил)метил] бензонитрила (351),
2-бутил-5-[3 -(5-хлор-З -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-3 -[(1К)-2-метокси-1-фенилэтил]-3,4-дигидропиримидин-4-она (352),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-б-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (353),
5-[3 -(2,6-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-б-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-она (3 54),
2-бутил-5-(4-(2,3-дихлорбензил)пиперазин-1-карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (355),
2-бутил-5 -(3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (3 5 6),
2-бутил-5 -(3 -(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (3 5 7),
2-бутил-5 -(3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (358),
2-бутил-5 -(3 -(3,5 -дифторпирид ин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (3 5 9),
5-(3-(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-б-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (360),
5-(3-(2,4-дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-б-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (361),
2-( 1 -(1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)бензонитрила (362),
2-( 1 -(1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)бензонитрила (363),
2-(1-(2-бутил-1-(2,6-д иметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-д игидропиримид ин-5-карбонил)пирролидин-3 -ил)бензонитрила (3 64),
2-( 1 -(2-бутил-1 -(2,6-д иметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-д игидропиримид ин-5 -карбонил)пирролидин-3-ил)бензонитрила (365),
2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -(3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (3 66),
2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -(3 -фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (3 67),
2-(1 -(2-(дареда-бутоксиметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)бензонитрила (368),
2-(1 -(2-(дареда-бутоксиметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбонил)пирролидин-3-ил)бензонитрила (369),
2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-5-(3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (3 70),
2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-5-(3-(5-фторпиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (371),
5 -(3 -(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-б-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (3 72),
2-бутил-5-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (373),
1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1 -карбонил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (3 74),
5 -(4-(4-хлорбензил)пиперидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-д иметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-она (375),
(S)-5-(3 -(бензилокси)пирролидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-б-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (376),
5-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-б-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (377),
5-(4-(2-хлор-5-фторфенокси)пиперидин-1-карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-она (378),
1 -(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5-(4-(2-фторфенил)пиперидин-1 -карбонил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (3 79),
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(4-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-она (380),
2-бутил-5-(4-(4-(дареда-бутил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (381),
2-бутил-5-(4-(2-хлорфенокси)пиперидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (3 82),
2-бутил-5-(4-(2-хлор-3-фторфенокси)пиперидин-1-карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-она (383),
2-бутил-5-(4-(2-хлор-3-фторфенокси)пиперидин-1-карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (3 84),
2-бутил-5-(4-(2-хлор-5-фторфенокси)пиперидин-1-карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-она (385),
2-бутил-5-(4-(2-хлор-3,5-дифторфенокси)пиперидин-1-карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-она (386),
2-бутил-5-(4-(2,3 -дифторфенокси)пиперидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-она (387),
2-бутил-5-(4-(2,3 -дифторбензил)пиперазин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-она (388).
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других специфических формах без отступления от его идеи или существенных признаков. Настоящее изобретение также охватывает все комбинации альтернативных аспектов настоящего изобретения, указанных в настоящем документе. Следует учитывать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом
осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Кроме того, предусматривается объединение любых элементов (в том числе определений отдельных переменных) варианта осуществления с любыми и всеми остальными элементами какого-либо из вариантов осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно другому варианту осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют значения ЕС50 < 10 мкМ при использовании анализа APJ в отношении hcAMP, раскрываемого в настоящем документе, предпочтительно, значения ЕС50 < 5 мкМ, более предпочтительно, значения ЕС50 < 1 мкМ, еще более предпочтительно, значения ЕС50 < 0,5 мкМ, еще более предпочтительно, значения ЕС50 < 0,1 мкМ, еще более предпочтительно, значения ЕС50 < 0,01 мкМ.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из любого перечня подгрупп соединений, представленных в настоящей заявке.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из подгруппы, в которой диапазон эффективных концентраций ЕС50 APJ в отношении hcAMP представляет собой А.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из подгруппы, в которой диапазон эффективных концентраций ЕС50 APJ в отношении hcAMP представляет собой В.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из подгруппы, в которой диапазон эффективных концентраций ЕС50 APJ в отношении hcAMP представляет собой С.
П. Другие варианты осуществления настоящего изобретения
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений в соответствии с настоящим изобретением или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по
меньшей мере одно из соединений в соответствии с настоящим изобретением или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением или их стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения соединения в соответствии с настоящим изобретением или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое средство(а). Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительным терапевтическим средством является, например, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), блокатор Р-адренергического рецептора, блокатор рецептора ангиотензина II, диуретик, антагонист альдостерона и дигиталисное соединение.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики многочисленных заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью APJ или апелина, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или профилактики терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением, отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением в соответствии с настоящим изобретением и/или по меньшей мере другим типом терапевтического средства.
Примеры ассоциированных с активностью APJ и апелина заболеваний или нарушений, которые можно предупреждать, модулировать или лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя без ограничения сердечную недостаточность, такую как острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ADHF), предсердную фибрилляцию, болезнь коронарных артерий, болезнь периферических сосудов, атеросклероз, сахарный диабет, метаболический синдром, гипертензию, легочную
гипертензию, нарушения мозгового кровообращения и их последствие, сердечнососудистые нарушения, стенокардию, ишемию, инсульт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, сосудистые осложнения сахарного диабета и ожирения.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, болезни коронарных артерий, болезни периферических сосудов, атеросклероза, сахарного диабета, метаболического синдрома, гипертензии, легочной гипертензии, предсердной фибрилляции, стенокардии, ишемии, инсульта, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, сосудистых осложнений сахарного диабета, ожирения, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или профилактики терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением, отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением в соответствии с настоящим изобретением и/или по меньшей мере другим типом терапевтического средства.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, такой как ADHF, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или профилактики терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением, отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением в соответствии с настоящим изобретением и/или по меньшей мере другим типом терапевтического средства.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сахарного диабета и ожирения, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или профилактики терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением, отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением в соответствии с настоящим изобретением и/или по меньшей мере другим типом терапевтического средства.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики гипертензии, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или профилактики терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением, отдельно или необязательно в комбинации с другим
соединением в соответствии с настоящим изобретением и/или по меньшей мере другим типом терапевтического средства.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики легочной гипертензии, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или профилактики терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением, отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением в соответствии с настоящим изобретением и/или по меньшей мере другим типом терапевтического средства.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики острого коронарного синдрома и сердечной ишемии, предусматривающему введение больному при необходимости такого лечения и/или профилактики терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением, отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением в соответствии с настоящим изобретением и/или по меньшей мере другим типом терапевтического средства.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с настоящим изобретением для применения в терапии.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с настоящим изобретением для применения в терапии для лечения и/или профилактики многочисленных заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения в соответствии с настоящим изобретением для изготовления медицинского препарата для лечения и/или профилактики многочисленных заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики многочисленных заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином, предусматривающему введение больному при необходимости этого терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтических средств, при этом первое терапевтическое средство представляет собой соединение в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно, второе терапевтическое средство представляет собой, например, выбранное инотропное средство, такое как Р-адренергический агонист (например, добутамин).
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения в соответствии с настоящим изобретением и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения в соответствии с настоящим изобретением и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении и/или профилактике многочисленных заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином.
При необходимости соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть использовано в комбинации с одним или несколькими другими типами сердечнососудистых средств и/или с одним или несколькими другими типами терапевтических средств, которые могут быть введены перорально в одной и той же дозированной форме, в отдельной пероральной дозированной форме или с помощью инъекции. Другим типом сердечно-сосудистых средств, которые могут быть необязательно использованы в комбинации с агонистом APJ в соответствии с настоящим изобретением, могут быть один, два, три или более сердечно-сосудистых средств, вводимых перорально в одной и той же дозированной форме, в отдельной пероральной дозированной форме или с помощью инъекции для обеспечения дополнительного фармакологического эффекта.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в
комбинации с дополнительным терапевтическим средством(ами), выбранным из одного
или нескольких, предпочтительно от одного до трех, следующих терапевтических средств:
противогипертонические средства, ингибиторы АСЕ, антагонисты минералокортикоидного
рецептора, блокаторы ангиотензинового рецептора, блокаторы кальциевых каналов,
блокаторы Р-адренергического рецептора, диуретики, понижающие тонус сосуда средства,
такие как нитраты, противоатеросклеротические средства, противодислипидемические
средства, противодиабетические средства, противогипергликемические средства,
противогиперинсулинемические средства, противотромбозные средства,
противоретинопатические средства, противонейропатические средства,
противонефропатические средства, противоишемические средства, блокатора кальциевых каналов, средства против ожирения, противогиперлипидемические средства, противогипертриглицеридемические средства, противогиперхолестеринемические средства, противорестенотические средства, противопанкреатические средства, средства для снижения содержания липидов, анорексигенные средства, улучшающие память средства, средства против деменции, средства, стимулирующие когнитивную деятельность,
подавляющие аппетит средства, средства для лечения сердечной недостаточности, средства для лечения заболевания периферических артерий, средства для лечения злокачественных опухолей и противовоспалительные средства.
Согласно другому варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство(а), используемое в комбинированных фармацевтическим композициях или комбинированных способах или комбинированных применениях, выбрано из одного или нескольких, предпочтительно от одного до трех, из следующих терапевтических средств для лечения сердечной недостаточности: ингибиторы АСЕ, Р-блокаторы, диуретики, антагонисты минералокортикоидного рецептора, ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецептора ангиотензина II, нитраты, дигиталисные соединения, инотропные средства.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других специфических формах без отступления от его идеи или существенных признаков. Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов настоящего изобретения, указанных в настоящем документе. Следует учитывать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Также следует учитывать, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления сам является независимым вариантом осуществления. Предусматривается объединение любого элемента варианта осуществления с любыми и всеми остальными элементами какого-либо из вариантов осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления.
III. Химия
По всему описанию и приложенной формуле изобретения представленная химическая формула или название должны охватывать все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, если такие изомеры существуют. Если не отмечено иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы находятся в пределах объема настоящего изобретения. Много геометрических изомеров двойных связей С=С, двойных связей C=N, кольцевых систем и т. п. также могут присутствовать в соединениях, и все такие стабильные изомеры предусмотрены в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс- (или Е- и Z-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активных или
рацемических формах. Оптически активные формы могут быть получены расщеплением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных веществ. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению и полученных при этом промежуточных соединений, рассматривают как часть настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов они могут быть разделены традиционными способами, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. В зависимости от условий способа конечные продукты по настоящему изобретению получали или в свободной (нейтральной), или в солевой форме. И свободная форма, и соли этих конечных продуктов находятся в пределах объема настоящего изобретения. При необходимости одна форма соединения может быть превращена в другую форму. Свободное основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, свободная форма и их соли, могут существовать во многих таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещены в другие части молекул, а химические связи между атомами молекул соответственно перегруппированы. Следует понимать, что все таутомерные формы, поскольку они могут существовать, включены в настоящее изобретение.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин "алкил" или "алкилен" включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью с конкретным числом атомов углерода. Например, подразумевается, что "С1-С12 алкил" или "С1-12 алкил" (или алкилен) включает в себя Ci, С2, Сз, С4, С5, Сб, Ci, Се, Cs> , Сю, Си и Со алкильные группы; подразумевается, что "С4-С18 алкил" или "С4-18 алкил" (или алкилен) включает в себя С4, С5, Сб, С7, Cs, С9, Сю, Си, С12, С13, С14, С15, Ci6, C17 и Ci8 алкильные группы. Кроме того, например, "Ci-Сб алкил" или "Ci-б алкил" обозначает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним атомом водорода, который был заменен другой химической группой. Примеры алкильных групп включают в себя без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, дареда-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил. При использовании "Со алкила" или "Со алкилена", подразумевается обозначение прямой связи.
Подразумевается, что "алкенил" или "алкенилен" включает в себя углеводородные цепи или неразветвленной, или разветвленной конфигурации с конкретным числом атомов углерода и одной или несколькими, предпочтительно от одной до двух, двойными связями
углерод-углерод, которые могут возникать в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, подразумевается, что "Сг-Сб алкенил" или "С2-6 алкенил" (или алкенилен) включает в себя Сг, Сз, С4, С5 и Сб алкенильные группы. Примеры алкенила включают в себя этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3, пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-З -пентенил.
Подразумевается, что "алкинил" или "алкинилен" включает в себя углеводородные цепи или неразветвленной, или разветвленной конфигурации с одной или несколькими, предпочтительно от одной до трех, тройными связями углерод-углерод, которые могут возникать в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, подразумевается, что "Сг-Сб алкинил" или "С2-6 алкинил" (или алкинилен) включает в себя Сг, Сз, Сц С5 и Сб алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
При использовании термина "углеводородная связь" подразумевается, что он включает в себя "алкил", "алкенил" и "алкинил", если не отмечено иное.
Термин "алкокси" или "алкилокси" относится к -О-алкильной группе. Например, подразумевается, что "Ci-Сб алкокси" или "Сi-б алкокси" (или алкилокси) включает в себя Ci, С2, Сз, Сц С5 и Сб алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Подобным образом, "алкилтио" или "тиоалкокси" представляет алкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например, метил-S- и этил-S-.
"Гало" или "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Подразумевается, что "галогеналкил" включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с неразветвленной, так и с неразветвленной цепью, содержащие конкретное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкила включают в себя без ограничения фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогеналкила также включают в себя "фторалкил", подразумевается, что он включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы и с неразветвленной, и с разветвленной цепью, содержащие конкретное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами фтора.
"Галогеналкокси" или "галогеналкилокси" представляет собой галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, подразумевается, что "Ci-б галогеналкокси" включает в себя Ci, С2, Сз, С4, С5 и Сб галогеналкоксигруппы. Примеры галогеналкокси
включают в себя без ограничения трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, "галогеналкилтио" или "тиогалогеналкокси" представляют собой галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например, трифторметил-S- и пентафторэтил-S-.
Термин "циклоалкил" относится к циклизированным алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Например, подразумевается, что "Сз-Сб циклоалкил" или "Сз-б циклоалкил" включает в себя Сз, С4, С5 и Сб циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение "циклоалкила". Термин "циклоалкенил" относится к циклизированным алкенильным группам. Подразумевается, что С4-6 циклоалкенил включает в себя С4, С5 и Сб циклоалкенильные группы. Примеры циклоалкенильных групп включают в себя без ограничения циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании "карбоцикл", "карбоциклил" или "карбоциклический остаток" означает любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое углеводородное кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с мостиковыми связями также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительными карбоциклами, если не отмечено иное, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, инданил и тетрагидронафтил. При использовании термина "карбоцикл" подразумевается, что он включает в себя "арил". Кольца с мостиковыми связями возникают, если один или несколько, предпочтительно от одного до трех, атомов углерода связывают два не смежных атома углерода. Предпочтительными мостиковыми связями являются один или два атома углерода. Отмечено, что мостиковая связь всегда превращает моноциклическое кольцо в
трициклическое кольцо. Если кольцо с мостиковыми связями, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать в мостиковой связи.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин "бициклический карбоцикл" или "бициклическая карбоциклическая группа" означает стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из двух конденсированных колец одно кольцо является бензокольцом, конденсированным со вторым кольцом; а второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может быть присоединена к своей боковой группе при любом атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанная в настоящем изобретении бициклическая карбоциклическая группа может быть замещенной при любом атоме углерода, если полученное соединение является стабильным. Примерами бициклической карбоциклической группы являются без ограничения нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.
"Арильные" группы относятся к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородам, включая, например, фенил и нафтил. Арильные фрагменты являются хорошо известными и описаны, например, в Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007). "Сб-ю арил" относится к фенилу и нафтилу.
Используемый в настоящем описании термин "бензил" относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода заменен фенильной группой.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из N, О и S; и включает в себя любую полициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т. е., N-Ю и S(0)p, где р равно 0, 1 или 2).
Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е., N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанные в настоящем документе
гетероциклические кольца могут быть замещенными при атоме углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизирован. Является предпочтительным, что если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Является предпочтительным, если общее число атомов S и О в гетероцикле не более 1. При использовании термина "гетероцикл", подразумевается, что он включает в себя гетероарил.
Примеры гетероциклов включают в себя без ограничения акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аЯ-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-\,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-й]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1//-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изатионил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4//-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6//-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Примеры 5-10-членных гетероциклов включают в себя без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил,
оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил,
триазинил, триазолил, бензимидазолил, Ш-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил,
бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил,
бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил,
октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил,
изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил,
тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.
Примеры 5-6-членных гетероциклов включают в себя без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включены конденсированное кольцо и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин "бициклический гетероцикл" или "бициклическая гетероциклическая группа" означает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, каждое конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и включает в себя 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензо, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанная в настоящем документе бициклическая гетероциклическая группа может быть замещенной при атоме углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Является предпочтительным, что если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Является предпочтительным, если общее число атомов S и О в гетероцикле не более 1.
Примеры бициклической гетероциклической группы включают в себя без ограничения хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, Ш-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил,
1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "гетероарил" означает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают в себя по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают в себя без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (т. е., N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т. е., N-Ю и S(0)p, где р равно 0, 1 или 2).
Примеры 5-6-членньгх гетероарилов включают в себя без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, имидазолил, имидазолидинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил.
Кольца с мостиковыми связями также включены в определение гетероцикла. Кольцо с мостиковыми связями возникает, если один или несколько, предпочтительно, от одного до трех, атомов (т. е., С, О, N или S) связывают два не смежных атома углерода или азота. Примеры колец с мостиковыми связями включают в себя без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Отмечено, что мостиковые связи всегда превращают моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо с мостиковыми связями, перечисленные для кольца заместители также могут присутствовать в мостиковой связи.
Термин "противоион" использовали для обозначения отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат, или положительно заряженных частиц, таких как натрий (Na+), калий (К+), аммоний (RnNHm+, где п=0-4 и т=0-4) и т. п.
Использование в пределах кольцевой структуры пунктирного кольца означает, что кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной.
Используемый в настоящем описании термин "защитная группа для аминогруппы" означает любую группу, известную из области органического синтеза для защиты
аминогрупп, которая устойчива к действию сложноэфирного восстановителя, двухзамещенного гидразина, R4-M и R7-M, нуклеофила, гидразинового восстановителя, активатора, сильного основания, затрудненного аминового основания и циклиризующего агента. Такие защитные группы для аминогруппы, соответствующие этим критериям, включают в себя группы, перечисленные в Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) и The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), раскрытие которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Примеры защитных групп для аминогруппы включают в себя без ограничения следующее: (1) ацильные типы, такие как фор мил, трифторацетил, фталил и пара-толуолсульфонил; (2) ароматические карбаматные типы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и замещенные бензилоксикарбонилы, 1-(пара-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); (3) алифатические карбаматные типы, такие как трет-бутилоксикарбонил (Вое), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; (4) циклические алкилкарбаматные типы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; (5) алкильные типы, такие как трифенилметил и бензил; (6) триалкилсилан, такой как триметилсилан; (7) тиолсодержащие типы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил; и (8) алкильные типы, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещенные алкильные типы, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2-фенилэтил и трет-бутил; и триалкилсилановые типы, такие как триметилсилан.
Используемый в настоящем описании термин "замещенный" означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой, при условии, что сохранялись нормальные валентности, и что замещение приводит к стабильному соединению. Используемые в настоящем описании кольцевые двойные связи означают двойные связи, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N).
В случаях, если соединения по настоящему изобретению содержат атомы азота (например, амины), они могут быть превращены в N-оксиды при помощи обработки окислителем (например, мСРВА и/или пероксидами водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, полагают, что все представленные и заявленные атомы азота охватывают как представленный азот, так и его N-оксидное (N^0) производное.
Если любая переменная встречается более одного раза в любой составляющей или формуле для соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-3
R, тогда указанная группа необязательно может быть замещенной вплоть до трех R групп и в каждом случае R независимо выбрана из определения R.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Если заместитель представлен без обозначения атома, при котором такой заместитель связан с остатком соединения представленной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе.
Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Выражение "фармацевтически приемлемый" в настоящем описании используют по отношению к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для применения при контакте с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Используемые в настоящем описании "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным раскрытых соединений, причем исходное соединение модифицировано образованием его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включает в себя без ограничения соли неорганических или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные не токсичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из не токсичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные не токсичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфамовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изетиновая и т. п.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. Обычно, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия свободных кислотных или основных форм
таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; обычно, предпочтительной является неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей представлены в Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), раскрытие которого включено посредством ссылки.
Кроме того, соединения формулы I могут обладать пролекарственными формами. Любое соединение, которое будет превращено in vivo с получением биологически активного агента (т.е., соединения формулы I), является пролекарством в пределах объема и сущности настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны из области техники. Для примеров таких производных пролекарств см.:
a) Bundgaard, Н., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs)), Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, П., Adv. DrugDeliv. Rev., 8:1 -38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Set, 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984); и
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, будучи гидролизованными в организме, с получением соединений формулы I per se. Такие пролекарства предпочтительно вводили перорально, поскольку гидролиз во многих случаях возникает преимущественно под влиянием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, если сложный эфир per se является активным, или в таких случаях, если гидролиз возникает в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают в себя Ci-балкил, Ci-балкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, Ci-б алканоилокси-Сьбалкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), Ci-балкоксикарбонилокси-Ci-балкил (например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил) и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые,
например, в области пенициллинов и цефалоспоринов. Такие сложные эфиры могут быть получены традиционными способами, известными из области техники.
Получение пролекарств хорошо известно из области техники и описано, например, у King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008).
Предусмотрено, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают в себя такие атомы, которые обладают одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают в себя дейтерий и тритий. Дейтерий содержит один протон и один нейтрон в своем ядре и его масса в два раза больше, чем у обычного водорода. Дейтерий может быть представлен символами, такими как "2Н" или "D". Термин настоящего описания "дейтерированный", сам по себе или используемый для модификации соединения или группы, относится к замене одного или нескольких атома(ов) водорода, который(е) присоединен(ы) к атому(ам) углерода, атомом дейтерия. Изотопы углерода включают в себя 13С и 14С.
Изотопно меченые соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены традиционными способами, известными специалистам настоящей области техники, или способами, аналогичными описанным в настоящем изобретении, с применением подходящего изотопно меченого реагента вместо используемого в других случаях не меченого изотопом реагента. Такие соединения обладают различными возможными применениями, например, в качестве стандартов и реагентов при определении способности возможного фармацевтического соединения связываться с целевыми белками или рецепторами, или для отображения связывания соединений по настоящему изобретению с биологическими рецепторами in vivo или in vitro.
Термин "сольват" означает физическую связь соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя, или органического, или неорганического. Эта физическая связь включает в себя водородное связывание. В некоторых случаях сольват может быть способен к выделению, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого тела. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в правильном расположении и/или в не упорядоченном расположении. Сольват может содержать или стехиометрическое, или нестехиометрическое количество молекул растворителя.
"Сольват" охватывает и жидкую фазу, и отделимые сольваты. Приводимые в качестве примера сольваты включают в себя без ограничения гидраты, этаноляты, метаноляты и изопропанолаты. Способы сольватации обычно известны из области техники.
Используемые в настоящем описании аббревиатуры определены следующим образом: "1 х" - один раз, "2 х" - дважды, "3 х" - трижды, "°С" - градусы Цельсия, "экв." -эквивалент или эквиваленты, "г" - грамм или граммы, "мг" - миллиграмм или миллиграммы, "л" - литр или литры, "мл" - миллилитр или миллилитры, "мкл" - микролитр или микролитры, "н" - нормальность, "М" - молярный, "ммоль" - миллимоль или миллимоли, мин" - минута или минуты, "ч" - час или часы, "к. т." - комнатная температура, "Rt" - время удерживания, "атм." - атмосфер, "фунт/кв. дюйм" - фунт на квадратный дюйм, "конц." - концентрат или концентрированный, "водн." - "водный", "нас." или "насыщ." -насыщенный, "ММ" - молекулярная масса, "т. пл." - точка плавления, "МС" или "масс, спектр." - масс-спектрометрия, "ESI" - масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением, "ВР" - высокое разрешение, "HRMS" - масс-спектрометрия высокого разрешения, "LCMS" - жидкостная хроматомасс-спектрометрия, "НРЬС" высокоэффективная жидкостная хроматография, "RP НРЬС" - обращенно-фазовая HPLC, "TLC" или "tlc" - тонкослойная хроматография, "ЯМР" - ядерная магнитно-резонансная спектроскопия, "пОе" - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера, "1Н" - протон, "8" -дельта, "с" - синглет, "д" - дублет, "т" - триплет, "кв" - квартет, "м" - мультиплет, "ушир." - уширенный, "Гц" - герц и "а", "Р", "R", "S", "Е", "Z" и "э. и." представляют собой стереохимические обозначения, известные специалисту настоящей области техники.
АсОН или НО Ас уксусная кислота
ACN ацетонитрил
Alk алкил
А1Мез триметилалюминий
ВВгз трибромил бора
Вп бензил
Вое дареда-бутилоксикарбонил
Реагент ВОР бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония
гексафторфосфат
Ви бутил
г-Ви из бутил
^-Ви трет-бутил
^-ВиОН дареда-бутанол
Cbz
CDCh
CD3OD
CH2CI2
CH3CN
СНСЬ
DCM
DIEA, DIPEA или
основание Хунига
DMF
DMSO
Et3N или TEA
Et20
EtOAc
EtOH
HC1
HPLC
K2CO3
K2HPO4
LCMS
LiHMDS
MeOH MgS04
MsOH или MSA
NaCl
Na2C03
NaHC03
NaOH
Na2S04
NH3
NH4CI
NH4OAc
карбобензилокси
дейтерохлороформ
дейтерометанол
дихлорметан
ацетонитрил
хлороформ
дихлорметан
диизопропилэтиламин
диметилформамид
диметилсульфоксид
этил
триэтиламин диэтиловый эфир этилацетат этанол
хлористоводородная кислота высокоэффективная жидкостная хроматография карбонат калия гидрофосфат калия
жидкостная хроматография масс-спектрометрия
бис(триметилсилил)амид лития
уходящая группа
метил
метанол
сульфат магния
метилсульфоновая кислота
хлорид натрия
карбонат натрия
бикарбонат натрия
гидроксид натрия
сульфат натрия
аммиак
хлорид аммония ацетат аммония
Pd(OAc)2
ацетат палладия (II)
Pd(PPh3)4
тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)
защитная группа
фенил
пропил
/-Pr
изопропил
/-PrOH или ГРА
изопропанол
время удержания
Si02
диоксид кремния
SFC
сверхкритическая жидкостная хроматография
TEA
триэтиламин
TFA
трифторуксусная кислота
TFAA
трифторуксусный ангидрид
THF
тетрагидрофуран
TiCl4
тетрахлорид титана
T3P
циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными из области органического синтеза, или при помощи их вариантов, как отмечено специалистами области техники. Предпочтительные способы включают в себя без ограничения способы, описанные ниже. Реакции проводили в растворителе или в смеси растворителей, подходящих для реагентов и материалов, используемых и подходящих для осуществляемых превращений. Специалистам области органической химии будет понятно, что такие функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны соответствовать предлагаемым превращениям. Иногда будет требоваться оценка модификации порядка стадий синтеза или выбора одной конкретной схемы способа относительно другой для получения необходимого соединения по настоящему изобретению.
Новые соединения по настоящему изобретению могут быть получены с применением реакций и способов, описанных в настоящем разделе. Также, при описании описанных ниже способов синтеза будет понятно, что все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, реакционную атмосферу, температуру реакции, длительность эксперимента и способы обработки, выбраны как условия, стандартные для такой реакции, которые будут легко определены специалистом настоящей области техники. Ограничения в заместителях, которые соответствуют реакционным условиям, будут легко очевидны
специалисту настоящей области техники, и тогда следует использовать альтернативные способы.
Синтез
Соединения формулы I могут быть получены типичными способами, описанными в следующих схемах и демонстрационных примерах, а также релевантными опубликованными в литературе способами, которые использовались специалистом настоящей области техники. Типичные реагенты и способы для этих реакций представлены далее и в демонстрационных примерах. Введение и снятие защитных групп в способах ниже может быть проведено способами, обычно известными из области техники (см., например, Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)). Общие способы органического синтеза и преобразования функциональной группы представлены в: Trost, В.М. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al, eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations 11, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999), и в ссылках.
Поскольку специалист настоящей области техники будет способен понимать, что пиридон в молекуле может таутомеризировать к своим кето- и енольным формам, как показано в следующем уравнении, где R1, R2, R3 и R4 определены выше, предусматривается, что настоящее раскрытие охватывает все возможные таутомеры, даже если на структуре показан только один из них.
Описание аналитических способов LCMS:
Способ А: колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, размер частиц 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 АСГЧ:вода с 10 мМТчНдОАс; подвижная фаза В: 95:5 АСГЧ:вода с 10 мМ NftOAc; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 минут, затем выдерживание в течение 0,75 минуты при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; определение: UV при 220 нм.
Способ В: колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, размер частиц 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 АСГЧ:вода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 95:5 АСГЧ:вода с
0,1% TFA; температура: 50°C; градиент: 0-100% В в течение 3 минут, затем выдерживание в течение 0,75 минуты при 100% В; поток: 1,11 мл/мин; определение: UV при 220 нм.
Способ С: колонка: PHENOMENEX(r) Luna 3 мкм С18 (2,0 х 30 мм); подвижная фаза А: 10:90 МеОН:вода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 90:10 МеОН:вода с 0,1% TFA; градиент: 0-100% В в течение 2 минут, затем выдерживание в течение 1 минуты при 100% В; поток: 1 мл/мин; определение: UV при 220 нм.
Способ D: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, размер частиц 1,7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0,1% TFA; подвижная фаза В: ACN с 0,1% TFA; градиент: 2-98% В в течение 1 минуты, затем выдерживание в течение 0,5 минуты при 98% В; поток: 0,8 мл/мин; определение: UV при 220 нм.
и и
Основные схемы Схема 1
NH О
Шг 2 I ио.ы
Стадия 1 КГ Ж г. 1 МЛзг" *
Ш}" - ' I 'Стадия 2 JI 'К Стада 3 N NK5Ki
G1c Т, I"
G1i (I)
На стадии 1 описано получение соединений формулы Glc из соединения формулы Gla ацилированием нитрилами формулы Gib в присутствии кислоты Льюиса (как А1Мез или TMSOTF). Предпочтительными растворителями являются апротонные растворители (такие как толуол и т. п).
На стадии 2 описано получение пиримидиновых соединений формулы Gld из соединений формулы Glc конденсацией с триэтилметантрикарбоксилатом с или без основания. Предпочтительными растворителями являются апротонные растворители (такие как толуол и ксилолы). Предпочтительными основаниями являются третичные амины (такие как TEA, DIEA и т. п) и алкоксиды щелочных металлов (такие как этилат натрия и т. п.). Конденсация также может быть выполнена с TMSC1 в предпочтительных растворителях, таких как 1,2-дихлорэтан.
На стадии 3 описано получение соединений формулы (I) превращениям сложного эфира соединений формулы Gld в амид (NR3R4). Превращение соединений формулы Gld в соединения формулы (I) может быть выполнено из амина (NR3R4) в присутствии кислоты Льюиса (например, А1Мез или Zr(OtBu)4) с или без добавления связующего вещества (например, НО At) в растворителях, таких как толуол.
IV. Биология
Рецептор APJ был открыт в 1993 году как орфанный рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), и впоследствии выяснили, что он распознает пептид апелин как свой эндогенный лиганд. Он принадлежит классу A GPCR и характеризуется классической структурой из 7 трансмембранных доменов, демонстрируя наибольшую гомологию последовательностей по отношению к рецептору ангиотензина ATI (для обзора см. Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3): 331-342 (2010)). APJ экспрессируется в широком ряде периферических тканей и ЦНС, а также характеризуется относительно высокой экспрессией в плаценте, миокарде, сосудистых эндотелиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры, а также в сердечных миоцитах (Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211(2005)). Пептид апелин изначально был идентифицирован в желудочном соке крупного рогатого скота и остается до настоящего времени единственным известным эндогенным лигандом и агонистом рецептора APJ (Tatemoto, К. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476 (1998)). Экспрессия в тканях гена апелина полностью отражает паттерн экспрессии APJ и, как теоретически допускают, действует аутокринным или паракринным путем, что часто иллюстрируется упоминанием "системы апелин-APJ". Ген апелин кодирует пептид-предшественник из 77 аминокислот, который расщепляется с образованием зрелого секретируемого пептида, подвергающегося дополнительному протеолитическому расщеплению с образованием более коротких С-концевых фрагментов. Апелин-36, -17 и -13 представляют собой основные активные формы, при этом пироглутаматированнная форма апелина-13 является наиболее стабильной и наиболее распространенной формой, присутствующей в сердечной ткани (Maguire, J.J. et al., Hypertension, 54(3): 598-604 (2009)). Апелин обладает очень коротким периодом полувыведения в циркуляции, который, по оценкам, составляет менее 5 минут (Japp, A.G. et al., Circulation, 121(16): 1818-1827 (2010)).
Активация рецептора APJ, как известно, ингибирует стимулированные форсколином уровни циклической AMP (сАМР) чувствительным к коклюшному токсину путем, что указывает на связь с белками Gi. Сообщали, что аффинность связывания апелина и значения ЕС50 в анализе сАМР находятся в субнаномолярном диапазоне (для обзора см. Pitkin, S.L. et al., Pharmacol. Rev., 62(3): 331-342 (2010)). В дополнение к ингибированию сАМР активация рецептора APJ также приводит к рекрутированию Р-аррестина, интернализации рецептора и активации внеклеточно регулируемых киназ (ERK) (для обзора см. Kleinz, J.M. et al., Pharmacol. Ther., 107(2): 198-211 (2005)). Какие из этих сигнальных механизмов способствуют модуляции нижележащих физиологических
эффектов апелина, в настоящее время неясно. Было показано, что рецептор APJ взаимодействует с рецептором ATI. Принимая во внимание, что апелин не связывается с ATI, а ангиотензин II не связывается с APJ, теоретически допускают, что некоторые физиологические действия апелина опосредуются, по меньшей мере частично, функциональным антагонизмом пути рецептора ангиотензина II и ATI (Chun, A.J. et al., J. Clin. Invest., 118(10): 3343-3354 (2008)).
Также желательно и предпочтительно найти соединения, обладающие выгодными и улучшенными характеристиками по сравнению с известными средствами для лечения HF, в одной или нескольких следующих категориях, которые приведены в качестве примеров, а не для ограничения: (а) фармакокинетические свойства, в том числе пероральная биодоступность, период полувыведения и выведение; (Ь) фармацевтические свойства; (с) требования дозировки; (d) факторы, которые снижают характеристики падения концентрации лекарственного средства в крови; (е) факторы, которые повышают концентрацию активного лекарственного средства на рецепторе; (f) факторы, которые снижают возможность взаимодействий между клиническими лекарственными средствами; (g) факторы, которые снижают потенциал неблагоприятных побочных эффектов, в том числе селективность в отношении других биологических мишеней; и (h) улучшенный терапевтический индекс.
Используемый в настоящем документе термин "больной" охватывает все виды млекопитающих.
Используемый в настоящем документе термин "субъект" относится к любому человеческому или отличному от человеческого организму, для которого потенциально может быть полезно лечение агонистом APJ. Типичные субъекты включают в себя людей любого возраста с факторами риска сердечной недостаточности и ее последствия, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, гипертензии, сосудистых осложнений сахарного диабета, ожирения или эндотоксемии, инсульта, а также атеросклероза, болезни коронарных артерий, острого коронарного синдрома и/или дислипидемии.
Используемый в настоящем документе термин "процесс лечения" или "лечение" означает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности, у человека, и предусматривает (а) ингибирование болезненного состояния, т.е. задерживание его развития; и/или (Ь) облегчение болезненного состояния, т.е. обеспечение регрессии болезненного состояния.
Используемый в настоящем документе термин "профилактика" или "предупреждение" означает профилактическое лечение субклинического болезненного
состояния у млекопитающего, в частности, у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинического болезненного состояния. Больных отбирают для профилактической терапии на основании факторов, которые, как известно, увеличивают риск возникновения клинического болезненного состояния по сравнению с общей популяцией. "Профилактические" терапевтические средства могут быть разделены на (а) первичную профилактику и (Ь) вторичную профилактику. Первичную профилактику определяют как лечение у субъекта, у которого еще не выявляли клиническое болезненное состояние, тогда как вторичную профилактику определяют как предупреждение повторного проявления того же или подобного клинического болезненного состояния.
Используемый в настоящем документе термин "снижение риска" охватывает терапевтические средства, которые снижают частоту развития клинического болезненного состояния. Таким образом, терапевтические средства первичной и вторичной профилактики являются примерами снижения риска.
Термин "терапевтически эффективное количество" включает в себя количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое является эффективным при введении отдельно или в комбинации для модулирования APJ и/или для предупреждения или лечения нарушений, перечисляемых в настоящем документе. При использовании в комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые дают в результате профилактический или терапевтический эффект при введении в комбинации, последовательно или одновременно.
А. Методы анализов
Анализ накопления внутриклеточной сАМР
Использовали клетки НЕК293, стабильно экспрессирующие человеческий рецептор APJ, для оценки активности соединений. Культивируемые клетки отсоединяли и повторно суспендировали в буфере для анализа сАМР методом гомогенной разрешенной во времени флуоресценции (HTRF) (№ по каталогу Cisbio 62AM4PEJ). Анализ выполняли в 384-луночных аналитических планшетах (№ по каталогу Perkin-Elmer 6008289) в соответствии с протоколом анализа, предоставленным изготовителем. Серийные разбавления соединения вместе с буфером для анализа, содержащим 0,2 нМ ШМХ и 2 мкМ форсколина, добавляли в каждую лунку, содержащую 5000 клеток, и инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляли реагент сАМР D2 в буфер для лизиса, а затем антитело ЕиК (№ по каталогу Cisbio 62AM4PEJ) и инкубировали в течение 60 минут. Измеряли интенсивность испускания флуоресценции с использованием флуорометра. Вычисляли концентрацию внутриклеточной сАМР (стимулируемое соединением
ингибирование опосредованного форсколином продуцирование сАМР) путем экстраполяции от стандартной кривой с использованием известных концентраций сАМР. Значения ЕС50 получали путем подгонки данных согласно сигмоидальной кривой концентрация-ответ с переменным наклоном. Максимальное достигаемое ингибирование индуцированных форсколином уровней сАМР (Ymax) для каждого соединения выражали
как относительный процент ингибирования, достигнутый с использованием пептида пиролутаматированного апелина-13 ((Руг1)апелина-13), который принимали за 100%.
Соединения раскрываемых ниже примеров тестировали в in vitro анализах APJ, описанных выше, и обнаружили наличие активности в отношении человеческого APJ, подавляющего накопление циклической AMP (hcAMP). Значение ЕС50 каждого соединения представлено в конце описания примера.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают активностью агонистов рецептора APJ и, поэтому, могут быть использованы в лечении заболеваний, ассоциированных с активностью APJ. Следовательно, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения ряда состояний и нарушений, в том числе без ограничения для лечения, предупреждения или замедления прогрессирования сердечной недостаточности, болезни коронарных артерий, болезни периферических сосудов, атеросклероза, сахарного диабета, метаболического синдрома и его последствия, гипертензии, легочной гипертензии, нарушений мозгового кровообращения, предсердной фибрилляции, стенокардии, ишемии, инсульта, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, сосудистых осложнений сахарного диабета и ожирения.
Биологическая активность иллюстрируемых соединений в соответствии с настоящим изобретением, определяемая с помощью описанного выше анализа, показана в конце каждого примера. Диапазоны эффективных концентраций ЕС50 APJ в отношении сАМР являются следующими: А = 0,01-10 нМ; В = 10,01-100 нМ; С = 100,01-300 нМ.
V. Фармацевтические композиции, составы и комбинации
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены для любых применений, описываемых в настоящем документе, любыми подходящими средствами, например, перорально, такими как таблетки, капсулы (каждая из которых включает в себя составы замедленного высвобождения или отсроченного высвобождения), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии (в том числе наносуспензии,
микросуспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропы и эмульсии; подъязычно; буккально; парэнтерально, такими как подкожная, внутривенная, внутримышечная или интрастернальная инъекция, или методика инфузии (например, в виде стерильных инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, в том числе введением в слизистые оболочки носа, такими как ингаляционное распыление; местно, такими как в форме крема или мази; или ректально, такими как в форме суппозиториев. Их можно вводить отдельно, но, как правило, вводят с фармацевтическим носителем, выбранным на основании выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин "фармацевтическая композиция" означает композицию, включающую в себя соединение в соответствии с настоящим изобретением в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к средам, общепринятым в данной области для доставки биологически активных средств животным, в частности, млекопитающим, в том числе, например, к вспомогательному средству, формообразующему средству или носителю, таким как разбавители, консерванты, наполнители, регулирующие сыпучесть средства, разрыхлители, увлажняющие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы, отдушки, противобактериальные средства, противогрибковые средства, смазывающие средства и диспергирующие средства, в зависимости от способа введения и дозированных форм.
Фармацевтически приемлемые носители составляют согласно ряду факторов, хорошо известных рядовым специалистам в данной области. Они включают в себя без ограничения тип и природу активного средства, подлежащего составлению; субъекта, которому вводят содержащую средство композицию; предполагаемого пути введения композиции и целевого терапевтического назначения. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные жидкие среды, а также ряд твердых и полутвердых дозированных форм. Такие носители могут включать в себя множество различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному средству, при этом такие дополнительные ингредиенты включают в состав по ряду причин, например, для стабилизации активного средства, в качестве связующих и т.д., что хорошо известно рядовым специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, предусматриваемых при их выборе, находятся в ряде легкодоступных источников, таких как, например, Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012).
Режим дозировки для соединений в соответствии с настоящим изобретением, конечно, будет варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного средства, а также способ и путь его введения; виды, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское состояние и масса реципиента; природа и степень выраженности симптомов; вид сопутствующего лечения; частота лечения; путь введения, почечная и печеночная функция пациента, а также желаемый эффект.
В качестве общего руководства, суточная пероральная дозировка каждого активного ингредиента при использовании для указанных эффектов будет варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 5000 мг в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг в сутки и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 250 мг в сутки. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут варьировать от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг/минута при инфузии с постоянной скоростью. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены одной суточной дозой, или общая суточная дозировка может быть введена поделенной на дозы за два, три или четыре раза в сутки.
Соединения, как правило, вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (совместно называемыми в настоящем документе фармацевтическими носителями), соответствующим образом выбранными в отношении предполагаемой формы введения, например, пероральные таблетки, капсулы, эликсиры и сиропы, и с учетом традиционной фармацевтической практики.
Дозированные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от приблизительно 1 миллиграмма до приблизительно 2000 миллиграммов активного ингредиента на единицу дозировки. В таких фармацевтических композициях активный ингредиент, как правило, будет присутствовать в количестве приблизительно 0,195% по массе от общей массы композиции.
Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений в соответствии с настоящим изобретением (250 мг), лактозу (75 мг) и магния стеарат (15 мг). Смесь пропускают через сито 60 мэш и пакуют в желатиновую капсулу № 1.
Типичный инъекционный препарат получают путем помещения в стерильных условиях по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением (250 мг) во флакон, сушки вымораживания в стерильных условиях и закупоривания. При
применении содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора с получением инъекционного препарата.
В объеме настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции, включающие в себя в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением, отдельно или в комбинации с фармацевтическим носителем. Необязательно соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями в соответствии с настоящим изобретением или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, например, со средствами, используемыми в лечении сердечной недостаточности, или другим фармацевтически активным материалом.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в
комбинации с другими агонистами APJ или с одним или несколькими другими
подходящими терапевтическими средствами, применимыми в лечении вышеупомянутых
нарушений, в том числе со средствами для лечения сердечной недостаточности,
противогипертоническими средствами, противоатеросклеротическими средствами,
противодислипидемическими средствами, противодиабетическими средствами,
противогипергликемическими средствами, противогиперинсулинемическими средствами,
противотромбозными средствами, противоретинопатическими средствами,
противонейропатическими средствами, противонефропатическими средствами,
противоишемическими средствами, средствами против ожирения,
противогиперлипидемическими средствами, противогипертриглицеридемическими средствами, противогиперхолестеринемическими средствами, противорестенотическими средствами, противопанкреатическими средствами, средствами для снижения содержания липидов, анорексигенными средствами, улучшающими память средствами, средствами против деменции, средствами, стимулирующими когнитивную деятельность, подавляющими аппетит средствами и средствами для лечения заболевания периферических артерий.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в комбинации с дополнительным терапевтическим средством(ами), выбранным из одного или нескольких, предпочтительно от одного до трех, из следующих терапевтических средств, в лечении сердечной недостаточности и болезни коронарных артерий: ингибиторы АСЕ, Р-блокаторы, диуретики, антагонисты минералокортикоидного рецептора, ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецептора ангиотензина II, нитраты, дигиталисные соединения, инотропные средства и агонисты Р-рецептора,
противогиперлипидемические средства, снижающие содержание HDL в плазме средства, противогиперхолестеринемические средства, ингибиторы биосинтеза холестерина (такие как ингибиторы HMG СоА редуктазы), агонист LXR, пробукол, ралоксифен, никотиновая кислота, ниацинамид, ингибиторы абсорбции холестерина, секвестранты желчных кислот (такие как анионообменные смолы или четвертичные амины (например, холестирамин или колестипол)), индукторы рецептора липопротеинов низкой плотности, клофибрат, фенофибрат, бензофибрат, ципофибрат, гемфибрат, витамин Bg, витамин В\2,
антиоксидантные витамины, средства против сахарного диабета, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты фибриногенного рецептора, аспирин и производные фиброевой кислоты.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно от одного до трех, из следующих противодиабетических средств в зависимости от желаемой целевой терапии. Исследования указывают не то, что модулирование сахарного диабета и гиперлипидемии может быть дополнительно улучшено за счет добавления в терапевтический режим второго средства. Примеры противодиабетических средств включают в себя без ограничения сульфонилмочевины (такие как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназ, глимепирид и глипизид), бигуаниды (такие как метформин), тиазолидиндионы (такие как циглитазон, пиоглитазон, троглитазон и розиглитазон) и родственные сенсибилизаторы инсулина, такие как селективные и неселективные активаторы PPARa, РРАЕф и PPARy; дегидроэпиандростерон (также называемый DHEA или конъюгированные с ним сульфаты сложного эфира, DHEA-SO4); антиглюкокортикоиды; ингибиторы TNFa; ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP4) (такой как ситаглиптин, саксаглиптин), агонисты GLP-1 или аналоги (такие как эксенатид), ингибиторы a-глюкозидазы (такие как акарбоза, миглитол и воглибоз), прамлинтид (синтетический аналог человеческого гормона амилина), другие стимуляторы секреции инсулина (такие как репаглинид, гликвидон и натеглинид), инсулин, а также терапевтические средства, обсуждаемые выше для лечения сердечной недостаточности и атеросклероза.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно от одного до трех, из следующих средств против ожирения, выбранных из фенилпропаноламин, фентермин, диэтилпропион, мазиндол, фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентирамин, средства агонисты Р3-
адренергического рецептора; сибутрамин, ингибиторы желудочно-кишечной липазы (такие как орлистат) и липтины. Другие средства, используемые в лечении ожирения или
связанных с ожирением нарушений, включают в себя нейропептид Y, энтеростатин, холецитокин, бомбезин, амилин, рецепторы гистамина Н3, модуляторы рецептора
допамина D2, меланоцитостимулирующий гормон, фактор высвобождения
кортикотропина, галанин и гамма-аминомасляную кислоту (GABА).
Вышеупомянутые другие терапевтические средства при применении в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы, например, в количествах, указанных в Physicians'Desk Reference, а также в указанных выше патентах или иным образом определены специалистом в данной области.
В частности, при обеспечении в виде одной единицы дозировки существует потенциальная возможность химического взаимодействия между объединенными активными ингредиентами. По этой причине при объединении соединения в соответствии с настоящим изобретением и второго терапевтического средства в одну единицу дозирки их составляют так, что, хотя активные ингредиенты и объединены в одну единицу дозирования, физический контакт между активными ингредиентами минимизирован (то есть снижен). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильной оболочкой. С помощью покрытия энтеросолюбильной оболочкой одного из активных ингредиентов можно не только минимизировать контакт между объединенными активными ингредиентами, но также можно контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте так, что один из этих компонентов не будет высвобождаться в желудке, а скорее будет высвобождаться в кишечнике. Один из активных ингредиентов также может быть покрыт материалом, который влияет на замедленное высвобождение в желудочно-кишечном тракте, а также служит для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент замедленного высвобождения может быть, в качестве дополнения, покрыт энтеросолюбильной оболочкой так, что высвобождение этого компонента происходит только в кишечнике. Еще один подход предусматривает составление комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером замедленного и/или кишечного высвобождения, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) низкой степени вязкости или другими подходящими материалами, известными в уровне техники, для дополнительного отделения активных компонентов. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера взаимодействию с другим компонентом.
Эти, а также другие пути минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов в соответствии с настоящим изобретением, либо вводимых в одной дозированной форме, либо вводимых в отдельных формах, но в одно и то же время
одним и тем же способом, будут очевидны специалистам в данной области при прочтении настоящего раскрытия.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Термин "введенный в комбинации" или "комбинированная терапия" означает, что соединение в соответствии с настоящим изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств вводят одновременно млекопитающему, подлежащему лечению. При введении в комбинации каждый компонент может быть введен в одно и то же время или последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может быть введен отдельно, но достаточно близко по времени, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также применимы в качестве стандартных или эталонных соединений, например, как стандарт качества или контроль, в тестах или анализах, предусматривающих активность рецептора APJ и апелина. Такие соединения могут быть представлены в коммерческих наборах, например, для применения в фармацевтическом исследовании, предусматривающем активность в отношении APJ и апелина или активность против сердечной недостаточности. Например, соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть использовано в качестве эталона в анализе для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это могло бы гарантировать экспериментатору надлежащее выполнение анализа и обеспечило бы основание для сравнения, особенно, если тестируемое соединение было производным эталонного соединения. При разработке новых анализов или протоколов соединения в соответствии с настоящим изобретением могли бы использоваться для тестирования их эффективности.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы в диагностических анализах, предусматривающих APJ и апелин.
Настоящее изобретение также охватывает изделие. Используемый в настоящем документе термин "изделие" предусматривает без ограничения наборы и упаковки. Изделие в соответствии с настоящим изобретением содержит (а) первый контейнер; (Ь) фармацевтическую композицию, помещенную внутрь первого контейнера, при этом такая композиция содержит первое терапевтическое средство, содержащее соединение в соответствии с настоящим изобретением или его форму фармацевтически приемлемой соли; и (с) листок-вкладыш, в котором указано, что эта фармацевтическая композиция может быть использована для лечения множества заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином (определенных ранее). Согласно другому варианту
осуществления в листке-вкладыше указано, что фармацевтическая композиция может применяться в комбинации (определенной ранее) со вторым терапевтическим средством для лечения множества заболеваний или нарушений, ассоциированных с APJ и апелином. Изделие также может содержать (d) второй контейнер, при этом компоненты (а) и (Ь) помещены внутрь второго контейнера, и компонент (с) помещен внутри или снаружи второго контейнера. Фраза "помещенный внутри первого и второго контейнеров" означает, что соответствующий контейнер содержит препарат в себе.
Первый контейнер является вместилищем для хранения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть предназначен для производства, хранения, транспортировки и/или розничной/оптовой продажи. Первый контейнер предназначен для содержания бутылки, сосуда, пузырька, флакона, шприца, тюбика (например, для препарата в форме крема) или любого другого контейнера, используемого для производства, хранения или распространения фармацевтического продукта.
Второй контейнер является контейнером, используемым для хранения первого контейнера и необязательно листка-вкладыша. Примеры второго контейнера включают в себя без ограничения коробки (например, картонные или пластиковые), ящики, пакеты, мешки (например, бумажные или пластиковые мешки), мешочки и сумки. Листок-вкладыш может быть физически прикреплен к внешней стороне первого контейнера с помощью клейкой ленты, клея, скобки или другого способа прикрепления или может оставаться внутри второго контейнера без какого-либо физического средства крепления к первому контейнеру. В качестве альтернативы, листок-вкладыш располагается на внешней стороне второго контейнера. В случаях размещения на внешней стороне второго контейнера предпочтительно, чтобы листок-вкладыш был физически прикреплен с помощью клейкой ленты, клея, скобки или другого способа прикрепления. В качестве альтернативы, он может прилежать к внешней стороне второго контейнера или касаться ее, не являясь физически прикрепленным.
Листок-вкладыш является этикеткой, биркой, ярлыком и т.п., в которых приведена информация, относящаяся к фармацевтической композиции, размещенной внутри первого контейнера. Приведенная информация обычно определяется контрольным органом, управляющим территорией, на которой изделие продается (например, Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств Соединенных Штатов Америки). Предпочтительно в листке-вкладыше, в частности, излагаются показания, для применения по которым данная фармацевтическая композиция одобрена. Листок-вкладыш может быть изготовлен из любого материала, с которого человек может прочитать информацию, содержащуюся в нем или на нем. Предпочтительно листок-вкладыш является подходящим
для печати материалом (например, бумагой, пластиком, картоном, фольгой, самоклеющейся бумагой или пластиком и т.п.), на котором приведена необходимая информация (например, напечатана или нанесена).
Другие признаки настоящего изобретения станут очевидными из следующих описаний типичных вариантов осуществления, которые приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения.
VI. Примеры
Последующие Примеры предложены в качестве иллюстративных, как частичный объем и конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Если не указано иное, то сокращения и химические символы характеризуются своими обычными и общеупотребительными значениями. Если не указано иное, то описанные в настоящем документе соединения получают, выделяют и охарактеризовывают с использованием схем и других способов, раскрытых в настоящем документе, или могут быть получены с их использованием.
Пример 1
2-Бутил-5-(3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-он
AIM^v толуол
110 "С, Ъ &%
Соединение 1а
COzEt
FtOiC"' V CbFt EtOH, 140 °C, 1 ч, 22%
ji co2
N' Y Et ll ll ' N Oil
."c> _ A C). Соединение 1b
-CI
о q
4-ci
N OH
.1. o.
Соединение 1c
26%.
..(3
Пример 1
Соединение la. Этил-2-(2,6-диметоксифенил)ацетат
К раствору пентаннитрила (310 мг, 3,7 ммоль) и 2-метокси-6-метиланилина (518 мг, 3,40 ммоль) в толуоле (13 мл) при к.т. добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (1,7 мл, 3,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора виннокислого калия-натрия (5 мл) и перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮ Ас (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали
солевым раствором, сушили над MgSO/ц фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% ЕЮАс в гексанах с 0,5% Et3N с получением Соединения 1а (450 мг, 56%) в виде коричневого масла. LCMS (Способ D) время удерживания = 0,65 мин, m/z = 237,1 (М+Н). *Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 6,88 (т, J=8,4 Гц, Ш), 6,51 (с, J=8,3 Гц, 2Н), 4,68-3,89 (м, 2Н), 3,71 (с, 6Н), 2,33 (ушир. с, 2Н), 1,84-1,52 (м, 2Н), 1,49-1,24 (м, 2Н), 0,89 (ушир. с, ЗН).
Соединение lb. Этил-2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Смесь Соединения 1а (500 мг, 2,1 ммоль) и триэтилметантрикарбоксилата (590 мг, 2,5 ммоль) в толуоле (12 мл) нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% ЕЮАс в DCM с получением Соединения lb (170 мг, 22%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS (Способ D) время удерживания = 0,87 мин, m/z = 377,3 (М+Н). ^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,39 (т, J=8,5 Гц, Ш), 6,65 (с, J=8,6 Гц, 2Н), 4,40 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 6Н), 2,49-2,18 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 2Н), 1,39 (т,./=7,2Гц, ЗН), 1,29-1,12 (м, 2Н), 0,79 (T,J=7,3 Гц, ЗН).
Соединение 1с. 5-Хлор-2-(пирролидин-3-ил)пиридин
о ,о
PdC;;;.dppf;-CH:Cl: {."-.-( О-, диоксан ?0 :С. в течение ночи
50 <Н
' Н: , РЛ: С к.т., EtOH, 4 ч -. хиральная преп. ВЭЖХ
Изомер 1 21" э. Изомер 2 11°а
У0..
о К
Соединение Id
Соединение J г Соединение И
Изомер 1 Изомер 2
ДННП'"диоксан к.т., 1 ч 91°,
\ Соединение 1с
'Сv)
\-им .на
Соединение 1 d. трет-Бутил-3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)-2,5 -дигидро-1 Н-пиррол-1 -карбоксилат
Смесь дареда-бутил-3 -(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-д иоксаборолан-2-ил)-2,5 -дигидро-Ш-пиррол-1-карбоксилата (коммерчески доступного, 106 мг, 0,360 ммоль), 2-бром-5-хлорпиридина (76 мг, 0,40 ммоль), карбоната цезия (350 мг, 1,10 ммоль) и PdCb(dppf)-CH2CI2 (18 мг, 0,022 ммоль) в диоксане (2,4 мл) и воде (0,5 мл) дегазировали и нагревали
при 90°С в течение 14 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане с получением Соединения Id (50 мг, 0,18 ммоль, выход 50%) в виде желтого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,62-8,41 (м, Ш), 7,82-7,57 (м, Ш), 7,40-7,16 (м, Ш), 6,60-6,32 (м, Ш), 4,60-4,49 (м, 2Н), 4,41-4,27 (м, 2Н), 1,52-1,45 (м, 9Н).
Соединения 1еи If. дареда-Бутил-3-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Смесь Соединения Id (530 мг, 1,90 ммоль) и 5% Rh/C (390 мг, 0,190 ммоль) в ЕЮН (8 мл) перемешивали в атмосфере водорода (из баллона) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через Celite и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане, а затем методом хиральной SFC препаративной HPLC (колонка: Chiralpak 1С, 30 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% ГРА/0,1% DEA/90% СО2; характеристики потока: 85 мл/мин, 150 бар, 40°С; длина волны: 220 нм) с получением Соединения 1е (называемого Изомером 1,110 мг, выход 21%) с временем удерживания пика 1 = 11,87 и Соединения If (называемого Изомером 2, 118 мг, выход 22%) с временем удерживания пика 2 = 13,24 (Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% ГР А/0,1% DEA/90% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С; длина волны: 220 нм). LCMS (Способ В) Rt = 0,96 мин, m/z = 283,2 (М+Н). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,52 (с, J=2,2 Гц, Ш), 7,64-7,56 (м, Ш), 7,14 (с, J=8,4 Гц, Ш), 3,97-3,29 (м, 5Н), 2,34-2,05 (м, 2Н), 1,50-1,44 (м, 9Н).
Соединение 1 с. трет-Бутил-3 -(5 -хлорпиридин-2-ил)-2,5 -дигидро-1 Н-пиррол-1 -карбоксилат(гидрохлорид)
Соединение 1е (110 мг, 0,38 ммоль) и 4н НС1 в диоксане (1,0 мл, 4,0 ммоль) перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром, и собирали твердое вещество путем фильтрования с получением Соединения 1с (89 мг, 0,35 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества. LCMS (Способ В) Rt = 0,47 мин, m/z = 183,1 (М+Н). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,79 (с, J=2,5 Гц, Ш), 7,24-6,97 (м, Ш), 6,83-6,56 (м, Ш), 3,01 (с, Ш), 2,83 (с, 2Н), 2,77-2,67 (м, Ш), 2,54 (ушир. с, 2Н), 1,85-1,57 (м, Ш), 1,531,14 (м, Ш).
Пример 1. 2-Бутил-5 -(3 -(5 -хлор пир идин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидроксипиримидин-4( 1 Н)-он
Смесь Соединения lb (15 мг, 0,040 ммоль), Соединения 1с (10 мг, 0,040 ммоль) и DIEA (0,021 мл, 0,12 ммоль) растворяли в ЕЮН (0,5 мл) и нагревали при 160°С в течение 1,5 ч. Пример 1 выделяли методом препаративной HPLC (5,3 мг, 10 мкмоль, выход 26%). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,55 (ушир. с, Ш), 7,92-7,77 (м, Ш), 7,52-7,27 (м, 2Н), 6,83
(ушир. с, 2Н), 3,99-3,45 (м, 5Н), 2,51 (ушир. с, 6Н), 2,22 (ушир. с, 4Н), 1,42 (ушир. с, 2Н), 1,22-1,10 (м, 2Н), 0,70 (с, J=6,3 Гц, ЗН). LCMS время удерживания = 0,78 мин, (М+Н)+ = 513,3. (ВЕН С18, 1,5x50 мм, скорость потока 2 мл/мин, градиент 2-98% АСТчГ/вода/0,2% TFA в течение 1 мин). Значения ЕС50 в отношении APJ сАМР человека - диапазон концентраций А.
Пример 2
(R)-2-Бутил-1 -(2,6-д ициклопропилфенил)-6-гидрокси-5 -(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримид ин-4( 1 Н)-он
о о
mi Pd|0Ac;,CyiPhEF4 , NN2 д М\А- /~\
П., "Бг ,.В!0Н|. - .' V. X J - 1. 1 /~~%. //
4"_.JJ 100 14 Ч 'Чг- 3 Как смшыно выи* р--.^ ^ ".-1
w% -" для Совдииеиия ( ^ 'V'^l''' ""J
Соединение 2а к..^-1 Пример г
Пример 2а. 2,6-Дициклопропиланилин
Смесь 2,6-диброманилина (0,50 г, 2,0 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (0,70 г, 8,0 ммоль), фосфата калия (1,7 г, 8,0 ммоль) и трициклогексилфосфина (0,11 г, 0,40 ммоль) в толуоле (5 мл) и воде (2 мл) дегазировали азотом, а затем добавляли ацетат палладия (0,12 г, 0,52 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли этилацетат, полученную смесь промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% ЕЮАс в гексане с получением Соединения 2а (240 мг, 68%) в виде желтого масла. LCMS (Способ D) время удерживания = 0,80 мин, m/z = 174,2 (М+Н). ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 6,84 (с, J=7,7 Гц, 2Н), 6,71-6,62 (м, Ш), 1,82 (тт, J=8,3, 5,4 Гц, 2Н), 0,99-0,91 (м, 4Н), 0,64-0,53 (м, 4Н).
Пример 2. (К)-2-Бутил-1-(2,6-дициклопропилфенил)-6-гидрокси-5-(3-
фенилпирролид ин-1 -карбонил)пиримид ин-4( 1 Н)-он
Пример 2 получали из Соединения 2а, следуя методике, сходной с описанной для Соединения 1, в виде прозрачного масла (выход 39%). LCMS (Способ А) время удерживания = 1,05 мин, m/z = 498,2 (М+Н). ХН-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,37-7,11 (м, 6Н), 6,80 (с, J=7,3 Гц, 2Н), 3,95-3,22 (м, 4Н), 2,39-2,24 (м, ЗН), 2,08-1,92 (м, Ш), 1,72 (ушир. с, ЗН), 1,43 (ушир. с, 2Н), 1,31-1,17 (м, ЗН), 0,91-0,57 (м, ПН). Эффективность в отношении APJ сАМР человека - диапазон концентраций А.
Пример 3
1-(2,6-Диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-(3-(пиридин-2-ил)пирролид ин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-он
AWfe^ толуол
О гатеш NHs О пиридин " '' "Ti ЧТ
Соединение За С жди иен ие ЗЬ
NH О О
•¦^¦т-^н-ч ;-\
iL"JL..OH )
/'чАу-Ч v N он 4 /
i i Как шшиио ныие .
Vi*1* в Призере 1
I 'Т
Соединение Эг '-L..^ Пример 3
Соединение За. 2-Этоксиацетамид
К перемешанному раствору 2-этоксиуксусной кислоты (1,5 г, 14 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли оксалилхлорид (8,65 мл, 17,3 ммоль), а затем DMF (2 капли). Охлаждение удаляли, и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и растворяли в DCM (20 мл). Осторожно добавляли аммиак (20,6 мл, 144 ммоль) (7М в МеОН), и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, растворяли в DCM, фильтровали и промывали DCM. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением Соединения За (1,0 г, 67%) в виде белого твердого вещества. ^-ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 6,51 (ушир. с, Ш), 5,46 (ушир. с, Ш), 3,94 (с, 2Н), 3,59 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, ЗН).
Соединение ЗЬ. 2-Этоксиацетонитрил
К перемешанному раствору Соединения За (1,0 г, 9,7 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли пиридин (1,57 мл, 19,4 ммоль), а затем TFAA (6,85 мл, 48,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. К реакционной смеси осторожно добавляли водный раствор NaHC03 до достижения рН = 8. Реакционную смесь экстрагировали СШСЬ (2х). Объединенные органические слои промывали 1н НС1, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением Соединения ЗЬ (0,80 г, 97%) в виде желтой жидкости. *Н-ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 4,24 (с, 2Н), 3,66 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 1,27 (т, J=6,9 Гц, ЗН).
Соединение Зс. М-(2,6-Диметоксифенил)-2-этоксиацетимидамид К раствору 2,6-диметоксианилина (1,2 г, 7,8 ммоль) и Соединения ЗЬ (0,80 г, 9,4 ммоль) в толуоле (10 мл) при охлаждении на бане со льдом по каплям добавляли триметилалюминий (2MB толуоле, 4,70 мл, 9,40 ммоль). После завершения добавления, реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали при указанной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и распределяли между
насыщенным раствором виннокислого калия-натрия и ЕЮАс. Органическую фазу разделяли, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток наносили на колонку с силикагелем (120 г) и элюировали 0-20% 20% MeOH/DCM в 0,5% TEA/DCM с получением Соединения Зс (1,1 г, 57%) в виде коричневой жидкости. MS m/z = 239,0 (М+Н). *Н-ЯМР (500 МГц, CDCh) 5 7,01(т, J=8,3 Гц, Ш), 6,62 (с, J=7,7 Гц, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 4,88 (ушир. с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,82 (с, 6Н), 3,62-3,73 (м, 2Н), 1,19-1,33 (м, ЗН). Пример 3.
Пример 3 получали из Соединения Зс, следуя методике, сходной с описанной для Примера 1, в виде бесцветной пленки (1,2 мг, 1%). LCMS (Способ А) время удерживания = 1,15 мин, m/z = 505,9 (М+Н). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,87 (с, J=7,9 Гц, Ш), 7,78 (с, J=8,5 Гц, Ш), 7,69 (т, J=7,6 Гц, Ш), 7,43 (т, J=7,9 Гц, Ш), 7,42 (т, J=7,0 Гц, Ш), 6,81 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,76 (с, 6Н), 3,33 (кв, J=6,7 Гц, 2Н), 1,01 (т, J=6,7 Гц, ЗН). Эффективность в отношении APJ сАМР человека - диапазон концентраций А.
Пример 4
(8)-2-(2-Циклопропилэтил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримид ин-4( 1 Н)-он
0(_РЛ Е-ИрЦД*1И Q Л
¦ОН " SO"U 0 С t? ^b:J'S"'r^-
*• 1' *" I Соединит 40
NaCN TBA! CN MojAI. шщи
CX 110°C
lj( (( Соединение 4b 44%
J Как описано вьшв ^O^^L^Os^
в Примере 1 1
Сомин"" 4c Притер 4
Соединение 4a. 2-Циклопропилэтил 4-метилбензолсульфонат
К 2-циклопропилэтанолу при 0°С (0,98 г, 11 ммоль) и пиридину (2,4 мл, 30 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (22 г, 11 ммоль). Холодную баню удаляли, и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и Et20, и разделяли фазы. Органическую фазу последовательно промывали водой, 10% водным НС1 и солевым раствором, сушили (MgS04), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Соединения 4а (2,0 г, 74%) в виде прозрачного бесцветного масла. Соединение 4а использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS m/z =
241,4 (М+Н). *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,77 (с, J=8,l Гц, 2Н), 7,32 (с, J=8,4 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=6,l Гц, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 1,56-1,45 (м, 2Н), 0,70-0,57 (м, Ш), 0,44-0,32 (м, 2Н), 0,04-0,10 (м, 2Н).
Соединение 4Ь. З-Циклопропилпропаннитрил
К раствору Соединения 4а (1,0 г, 4,2 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaCN (0,60 г, 13 ммоль) и TBAI (0,06 г, 0,2 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 90°С в течение 14 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли Et20 и солевым раствором, и разделяли фазы. Органическую фазу промывали 10% водным LiCl, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Соединения 4Ь (0,39 г, 99%) в виде прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. *Н-ЯМР (хлороформ-d) 5 2,27 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,34-1,46 (м, 2Н), 0,62-0,74 (м, Ш), 0,34-0,45 (м, 2Н), -0,05-0,04 (м, 2Н).
Соединение 4с. 3-Циклопропил-М-(2,6-диметоксифенил)пропанимидамид
К смеси Соединения 4Ь (0,37 г, 3,9 ммоль) и 2,6-диметоксианилина (0,5 г, 3 ммоль) в толуоле (5 мл) при 0°С по каплям добавляли а 2М раствор триметилалюминия в гексане (2 мл, 4 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и гасили добавлением насыщенного водного раствора виннокислого калия-натрия и ЕЮАс. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-30% МеОН/0,5% TEA в DCM с получением Соединения 4с (0,35 г, выход 44%) в виде оранжевого масла. MS m/z = 249,4 (М+Н). *Н-ЯМР (метанол^) 5 7,01 (т, J=8,3 Гц, Ш), 6,64 (с, J=8,3 Гц, 2Н), 2,29-2,48 (м, 2Н), 1,50-1,67 (м, 2Н), 0,78-0,93 (м, Ш), 0,44 (с, 2Н), 0,02-0,16 (м, 2Н).
Пример 4.
Пример 4 получали из Соединения 4с, следуя методике, сходной с описанной для Примера 1, в виде бесцветной пленки (15 мг, 59%). LCMS (Способ А) время удерживания = 1,42 мин, m/z = 490,3 (М+Н). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,22-7,29 (м, Ш), 7,06-7,21 (м, 4Н), 6,70-6,83 (м, 2Н), 3,18-3,88 (м, 14Н), 2,27-2,36 (м, ЗН), 2,12-2,23 (м, Ш), 1,83-1,99 (м, Ш), 0,85 (дд, J=5,85, 15,44 Гц, 6Н). Эффективность в отношении APJ сАМР человека -диапазон концентраций А.
Пример 5
(R)-1 -(2,6-бис(метокси-с1з)фенил)-2-бутил-6-гидрокси-5-(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримид ин-4( 1 Н)-он
Щ к,со3.Nn" и 1,1
НО^Д^ОН ¦ 0^0 - OCDj ЕЮН, Н2Д90°С
* rp,i ll I "-
NH,
выход 6o% ^s?-"" выход 9?
AIMf> -, толуол ^ У
0:|С0. AlX"3 i'io°C NH
ВЬИ'ОД 64%
IT ** ^-•¦ЛСМ 03СО_Д. .OCDj
V.-S^ ". .."_" С A OA. It 1
Сждмяише 5C
,k .CO E:
TOfiyOJI
C02Et
выход 33% I'-.U^ .Av AM*
4-^
Смди.ни"5d А1Ме5/тапмол
выход вЗ% i t
о о
ChCO. As. ,OCE> 5
- Y T
Пример 5
Соединение 5a. 1,3-Ди[2Нз]метокси-2-нитробензол
К раствору 2-нитробензол-1,3-диола (1,75, 11,0 ммоль) в ацетоне (175 мл) добавляли метил-ёз-йодид (4,9 г, 34 ммоль) и К2СО3 (3,1 г, 23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 14 ч. После охлаждения до к.т., смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (3 х). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-80% ЕЮАс в гексанах с получением Соединения 5а (1,4 г, 66%) в виде ярко-желтой пены. MS m/z = 190,4 (М+Н). ^-ЯМР (хлороформ-d) 5 7,25 (т, J=8,5 Гц, Ш), 6,55 (с, J=8,4 Гц, 2Н).
Соединение 5Ь. 2,6-Ди[2Нз]метоксианилин
К раствору Соединения 5а (1,4 г, 7,5 ммоль) в смеси АсОН (40 мл), ЕЮН (40 мл) и Н2О (20 мл) порциями добавляли железо (2,5 г, 45 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 90°С в течение 14 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., выливали на лед, осторожно подщелачивали добавлением твердого №гСОз и экстрагировали ЕЮАс (Зх). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением Соединения 5Ь (1,2 г, 97%) в виде темного твердого вещества. Соединение 5а использовали без дополнительной очистки. MS m/z = 160,4 (М+Н).
Соединение 5с. Тч[-(2,6-Ди[2Нз]метоксифенил)пентанимидамид
К смеси Соединения 4Ь (1,2 г, 7,2 ммоль) и пентаннитрила (0,72 г, 8,6 ммоль) в толуоле (11 мл) при 0°С по каплям добавляли 2М триметилалюминий в гексане (4,3 мл, 8,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и нагревали при 100°С в течение 14 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и гасили добавлением насыщенного водного раствора виннокислого калия-натрия и ЕЮАс. Фазы разделяли, и экстрагировали водную фазу ЕЮАс. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, сушили (MgSO/t), фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-30% МеОН/0,5% TEA в DCM с получением Соединения 5с (1,1 г, 64%) в виде оранжевого масла. MS m/z = 243,4 (М+Н). *Н-ЯМР (метанол-^) 5 7,01 (т, J=8,3 Гц, Ш), 6,64 (с, J=8,4 Гц, 2Н), 2,22-2,34 (м, 2Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 1,40-1,53 (м, 2Н), 0,96 (т, J=6,7 Гц, ЗН).
Соединение 5d. Этил-2-бутил-1-(2,6-ди[2Нз]метоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Раствор Соединения 5с (0,35 г, 1,4 ммоль) и триэтилметантрикарбоксилата (0,50 г, 2,2 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали при 155°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексанах с получением Соединения 5d (0,18 г, 33%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS m/z = 383,4 (М+Н). *Н-ЯМР (метанол-^) 5 7,88 (т, J=8,5 Гц, Ш), 7,22 (с, J=8,3 Гц, 2Н), 4,73 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 2,75 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 1,88-1,97 (м, 2Н), 1,72 (т, J=7,2 Гц, ЗН), 1,56-1,65 (м, 2Н), 1,16 (т, J=7,4 Гц, ЗН)
Пример 5. (К)-1-(2,6-бис(метокси^з)фенил)-2-бутил-6-гидрокси-5-(3-
фенилпирролид ин-1 -карбонил)пиримид ин-4( 1 Н)-он
Соединение 5 (21 мг, 83%) получали согласно общим методикам, описанным в Примере 1. LCMS (Способ A) Rt = 1,44 мин, m/z = 484,0 (М+Н). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,22-7,29 (м, Ш), 7,06-7,21 (м, 4Н), 6,70-6,83 (м, 2Н), 3,18-3,88 (м, 14Н), 2,27-2,36 (м, ЗН), 2,12-2,23 (м, Ш), 1,83-1,99 (м, Ш), 0,85 (дд, J=5,85, 15,44 Гц, 6Н). Эффективность в отношении APJ сАМР человека - диапазон концентраций А.
Пример 6. 2-бутил-6-гидрокси-3-((S)-1 -фенилпропил)-5-((Г <.)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-он
NH2
NHr'
E'Crli.C. Ц
_ ' -o
"> 'л-'- > J-*^Q
6I0"C COjEl
бо°слч - и о __^L
^ ЕЮН. 160 "C ]f^]
Сделинннн й с Соединение 6
Соединение 6a. Этилпентанимидата гидрохлорид
Пентаннитрил (9 мл, 90 ммоль) в ЕЮН (59,9 мл, 1030 ммоль) охлаждали до 0°С на бане со льдом. В течение 3 часов по каплям добавляли АсС1 (48,64 мл, 685,0 ммоль). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Полученный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, и промывали остаток Et20 (2х) для удаления остатков НС1. Твердое вещество суспендировали в 200 мл Et20 и хранили при 4°С в течение 14 ч. Соединение 6а (14 г, 85 ммоль, выход 99%) получали путем фильтрования в виде белого твердого вещества. ХН-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 4,64 (с, J=6,6 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,87-1,64 (м, 2Н), 1,49 (т, J=6,2 Гц, ЗН), 1,45-1,38 (м, 2Н), 0,95 (т, J=7,3 Гц, ЗН).
Соединение 6Ь. (8)-1Ч-(1-фенилпропил)пентанимидамид
К раствору Соединения 6а (1,35 г, 8,15 ммоль) в этаноле (15 мл) при 0°С добавляли (8)-1-фенилпропан-1-амин (0,918 г, 6,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 14 ч, а затем добавляли аммиак в МеОН (14,55 мл, 102,0 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в МеОН и очищали методом препаративной HPLC. Фракции, содержащие Соединение 6Ь, собирали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в DCM и промывали 1 н NaOH. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением Соединения 6Ь (710 мг, 3,25 ммоль, выход 47,9%) в виде бесцветного масла. MS m/z = 219 [М+Н]+. *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,29-7,05 (м, 5Н), 4,41 (ушир. с, Ш), 2,23-2,05 (м, 2Н), 1,91-1,62 (м, 2Н), 1,55-1,38 (м, 2Н), 1,27 (секст, J=7,4 Гц, 2Н), 0,83 (тд, J=7,4, 2,0 Гц, 6Н).
Соединение 6с. (8)-этил-2-бутил-4-гидрокси-6-оксо-1 -(1 -фенилпропил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Смесь Соединения 6Ь (710 мг, 3,25 ммоль), триэтилметантрикарбоксилата (1,241 мл, 5,85 ммоль) и толуола (15 мл) нагревали при 160°С в течение 1 часа в микроволновом
реакторе. Смесь охлаждали до комнатной температуры и наносили на колонку ISCO (40 г), элюируя 0-70% ЕЮАс в DCM в течение 30 мин. Целевую фракцию собирали и концентрировали с получением Соединения 6с (580 мг, 1,27 ммоль, выход 39,0%). MS m/z = 359,3 [М+Н]+. *Н-ЯМР (400 МГц, метанол^ при ЗЗЗК) 5 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,33-7,26 (м, ЗН), 6,26 (ушир. с, Ш), 4,43-4,30 (м, 2Н), 2,75-2,51 (м, ЗН), 2,47-2,24 (м, Ш), 1,67-1,51 (м, Ш), 1,40-1,28 (м, 4Н), 1,26-1,13 (м, 2Н), 1,04 (т, J=7,4 Гц, ЗН), 0,79 (т, J=7,4 Гц, ЗН). 13С-ЯМР (101 МГц, метанол-с14 при ЗЗЗК) 5 171,0, 169,5, 162,5, 140,7, 130,1, 128,7, 127,7, 93,0, 62,9, 60,3, 36,1, 30,4, 30,3, 25,7, 23,3, 14,6, 13,9, 11,5.
Соединение 6. 2-Бутил-6-гидрокси-3 -((S)-1 -фенилпропил)-5 -((R)-3 -
фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-он
К раствору Соединения 6с (50 мг, 0,139 ммоль) и (К)-3-фенилпирролидина гидрохлорида (33,3 мг, 0,181 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли DIEA (0,073 мл, 0,418 ммоль). Смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1 часа. Неочищенный образец разбавляли МеОН и очищали методом препаративной HPLC (4 введения): Phenomenex AXIA Luna 75 х 30 мм 5 мкм; А: 10% ACN-90% Н20 - 10 мМ TFA, В: 90%) ACN-10% ШО 10 мМ TFA; длина волны: 254 нм; скорость потока: 40 мл/мин; продолжительность градиента: 10 мин; 0-100% В. Получали Соединение 6 (31 мг, 0,067 ммоль, выход 48,4%). LCMS (Способ A) Rt = 1,75 мин, MS m/z = 460,1 [М+Н]+. *Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d при ЗЗЗК) 5 7,40-7,08 (м, ЮН), 6,11 (ушир. с, Ш), 3,88-3,09 (м, 5Н), 2,81-2,22 (м, 5Н), 2,00 (квинт, J=10,l Гц, Ш), 1,69 (ушир. с, Ш), 1,58-1,38 (м, Ш), 1,27 (с, J=6,4 Гц, 2Н), 1,04 (т, J=7,4 Гц, ЗН), 0,84 (т, J=6,7 Гц, ЗН).
Пример 7
1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(3-(2-метоксифенил)пирролидин-1 -карбонил)-2-(5 -метилпиридин-3 -ил)пиримидин-4( 1 Н)-он
\ NH
п JL n 1 и/;;;)!'. > h <::i , V V' -иц <:
f г + fS ~ к%. x .с, + ,. л
1 ' С : С 8с0*:
1 •-- -г'\
М1--Л1 1-к:.н. х Л 1 1 ¦ ч
Соединение 7с Sv ^ Пример Т
Соединение 7Ь Имшер 1
Соединение 7а. М-(2,6-диметоксифенил)-5-метилникотинимидамид К раствору 2,6-диметоксианилина (0,51 г, 3,3 ммоль) и 5-метилникотинонитрила (0,39 г, 3,3 ммоль) в толуоле (10 мл) при 0°С по каплям добавляли TMS-OTf (1,2 мл, 6,5
ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и нагревали до 110°С в течение 2 суток. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили добавлением 1н раствора НС1 (10 мл) и разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали 1н раствором НС1, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали с получением коричневого масла. Остаток наносили на колонку с силикагелем (40 г) и элюировали 0-100% 1% Et3N/EtOAc в DCM. Собирали фракции с получением Соединения 7а (0,65 г, выход 73%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS m/z = 272,2 (М+Н). ^-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 8,90 (с, Ш), 8,56 (с, Ш), 8,24 (с, Ш), 7,07 (т, J=8,3 Гц, Ш), 6,68 (с, J=8,3 Гц, 2Н), 4,76 (ушир. с, 2Н), 3,84 (с, 6Н), 2,43 (с, ЗН).
Соединение 7Ь. Этил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(5 -метилпиридин-3 -ил)-4-оксо-1,4-д игидропиримид ин-5 -карбоксилат
К смеси Соединения 7а (75 мг, 0,28 ммоль) и триэтилметантрикарбоксилата (96 мг, 0,42 ммоль) в Et3N (1,5 мл, 11 ммоль) при 0°С добавляли TMSC1 (0,53 мл, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин и нагревали до 110°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали 0,1М НС1. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем (12 г) и элюировали 0-100% ЕЮАс в гексанах, а затем 0-100% 1% ТЕА/ЕЮАс в DCM. Собирали фракции с получением Соединения 7Ь (100 мг, выход 88%) в виде желтого твердого вещества. MS m/z = 412,2 (М+Н). *Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 8,37 (с, Ш), 8,34 (с, Ш), 7,57 (с, Ш), 7,24 (т, J=8,5 Гц, Ш), 6,47 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 4,76 (ушир. с, 2Н), 3,84 (с, 6Н), 2,43 (с, ЗН).
Пример 7. 1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(3-(2-метоксифенил)пирролидин-1 -карбонил)-2-(5 -метилпиридин-3 -ил)пиримидин-4( 1 Н)-он
К перемешанной смеси Соединения 7Ь (12 мг, 0,029 ммоль) и изомера 1 Соединения 7с (6,7 мг, 0,038 ммоль) в толуоле (1 мл) по каплям добавляли триметилалюминий (0,029 мл, 0,058 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и разбавляли EtOAc/THF. Органический слой промывали нас. NH4CI. Органический слой сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19 х 200 мм, частицы 5 мкм; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; Градиент: 5-45% В в течение 19 минут, затем выдерживание в течение 5 минут при 100% В; Скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и сушили методом центробежного упаривания с получением Примера 7 (3,7 мг, 24%). LCMS (Способ A) Rt = 1,37 мин, m/z = 543,1 (М+Н).
*Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,27-8,29 (м, Ш), 8,13-8,16 (м, Ш), 7,41-7,43 (м, Ш), 7,28 (т, J=7,2 Гц, Ш), 7,19-7,26 (м, 2Н), 6,96-7,01 (м, Ш), 6,89-6,92 (м, Ш), 6,53-6,61 (м, 2Н), 3,76-3,85 (м, 6Н), 3,65-3,70 (м, ЗН), 3,37-3,63 (м, 5Н), 2,17 (с, ЗН), 2,11-2,15 (м, Ш), 1,922,02 (м, Ш). Эффективность в отношении APJ сАМР человека - диапазон концентраций А.
Пример 8
(Я)-2-(бут-3 -ен-1 -ил)-6-гидрокси-3 -(2-метокси-6-метилфенил)-5 -(3 -фенилпирролидин-1-карбонил)пиримидин-4(ЗН)-он, диастереомер 1 и диастереомер 2
I " ИН > с и В
r-r- I i N' Y
| ~J , Ш1гг. 1 ПО"- || ' " Е10гС COjEt 'ПО"-
СЭ!ЯИГ'" Соединение
СН С " |1
HUH !3U- С 4 t •- . ll ,¦
н"1 ¦
\ " ¦
' ЗЗ1!. Призер а. 1^ '
Пример У,
димтерео-июмер 1 диастереоишиер 2
Соединение 8а. К раствору 2-метокси-6-метиланилина (1,5 г, 11 ммоль) и пент-4-еннитрила (1,1 г, 13 ммоль) в толуоле (10 мл) при охлаждении на бане со льдом по каплям добавляли М-(2-метокси-6-метилфенил)пент-4-енимидамид триметилалюминия (6,6 мл, 13 ммоль). После завершения добавления, реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и распределяли между насыщенным раствором виннокислого калия-натрия и ЕЮАс. Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток наносили на колонку с силикагелем (120 г) и элюировали 020% 0,5% Et3N/DCM в 20% MeOH/DCM. Собирали фракции с получением Соединения 8а (2,4 г, выход 100%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS m/z = 219,1 (М+Н). ХН-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 6,93 (т, J=7,7 Гц, Ш), 6,83 (с, J=7,4 Гц, Ш), 6,78 (с, J=8,0 Гц, Ш), 5,94-6,06 (м, Ш), 5,16 (с, J=17,l Гц, Ш), 5,07 (с, J=9,9 Гц, Ш), 4,27 (ушир. с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,53-2,59 (м, 2Н), 2,45-2,53 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН).
Соединение 8Ь. Этил-2-(бут-3-ен-1 -ил)-6-гидрокси-1 -(2-метокси-6-метилфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Смесь Соединения 8а (15 мг, 0,069 ммоль), уксусной кислоты (7,9 мкл, 0,14 ммоль) и триэтилметантрикарбоксилата (32 мг, 0,14 ммоль) в толуоле (1 мл) нагревали при 140°С в течение 105 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток наносили на колонку с силикагелем (12 г) и элюировали 20100% ЕЮАс в гексанах. Собирали фракции с получением Соединения 8Ь (24 мг, выход 100%.) в виде прозрачной жидкости. MS m/z = 359,1 (М+Н). ^-ЯМР (500 МГц, хлороформ
d) 5 7,33 (т, J=8,3 Гц, Ш), 6,94 (с, J=7,4 Гц, Ш), 6,86 (с, J=8,3 Гц, Ш), 5,67-5,75 (м, Ш), 4,934,98 (м, 2Н), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,29-2,48 (м, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 1,39 (т, J=7,2 Гц, ЗН).
Пример 8 и Пример 8" получали из Соединения 8Ь, следуя методике, сходной с описанной для Соединения 1. Остаток очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19 х 200 мм, частицы 5 мкм; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; Градиент: 15-55% В в течение 20 минут, затем выдерживание в течение 5 минут при 100% В; Скорость потока: 20 мл/мин. Элюируемую первой фракцию собирали, и устанавливали стереохимию как Пример 8 (11 мг, 33%). LCMS (Способ A) Rt = 1,36 мин, m/z = 460,4 (М+Н). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,21-7,41 (м, 6Н), 6,95-7,08 (м, 2Н), 5,67-5,76 (м, Ш), 4,87-4,98 (м, 2Н), 3,64-3,81 (м, 5Н), 3,27-3,47 (ЗН), 2,18-2,34 (м, 5Н), 1,90-2,06 (м, 4Н). Эффективность в отношении APJ сАМР человека - диапазон концентраций А. Элюируемую второй фракцию собирали, и устанавливали стереохимию как Пример 8" (3,4 мг, 11%). LCMS (Способ A) Rt = 1,37 мин, m/z = 460,4 (М+Н). *Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,20-7,41 (м, 6Н), 6,95-7,07 (м, 2Н), 5,655,77 (м, Ш), 4,88-4,97 (м, 2Н), 3,63-3,79 (м, 5Н), 3,28-3,52 (ЗН), 2,19-2,34 (м, 5Н), 1,89-2,06 (м, 4Н). Эффективность в отношении APJ сАМР человека - диапазон концентраций А.
Пример 9. 1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(изопропоксиметил)-5-(3-(иара-толил)азетидин-1 -карбонил)пиримидин-4( 1 Н)-он
| |' имидззсл НИИ- | " /^^.МдВг Jt ^
|2 толуол 1!U::C ^ 0._^ ' ь | J + Г Т
я:*: -~'у : 1003"11 НМ-' Эс
Т 7 и 1 |'
_. -'k-.y ^..O нак описано • Ц > _Н
I i в Примере 1 i n j " |
" , . ни 1
Синтезировали, как Ч--*> Соединение 9с
описано в Примере 3
0 О
1 I
как описано . JJ J_ 1--Ч. ,.¦-> _.
в Примере 5 """у""'"h'"ОН |
Пример Ь
Соединение 9а. трет-бутия З-йодазетидин-1-карбоксилат
К раствору дареда-бутил-З-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (400 мг, 2,31 ммоль) в толуоле (23 мл) последовательно добавляли имидазол (472 мг, 6,93 ммоль), трифенилфосфин (1,21 г, 4,62 ммоль) и йод (879 мг, 3,46 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 110°С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHC03 и экстрагировали Et20 (2х). Е1гО-слои объединяли, смесь обрабатывали йодом до появления постоянного коричневого окрашивания, и перемешивали смесь при к.т. в течение ночи. Раствор в Et20 обрабатывали насыщенным водным раствором Na2S203 до обесцвечивания, разделяли фазы, органическую фазу сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% ЕЮАс в гексане с получением Соединения 9а (594 мг, выход 91%) в виде прозрачного бесцветного масла. MS m/z = 284,0, (М+Н), *Н-ЯМР (хлороформ-d) 5 4,57 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 4,36-4,44 (м, Ш), 4,184,26 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
Соединение 9Ь. дареда-бутил-3-(ибтра-толил)азетидин-1-карбоксилат
К охлажденному до 0°С раствору Соединения 9а (100 мг, 0,35 ммоль), (1R,2R)-М,№,М2,М2-тетраметилциклогексан-1,2-диамина (3,61 мг, 0,0210 ммоль) и 0,05М хлорида кобальта(П) в THF (0,35 мл, 0,018 ммоль) по каплям добавляли 0,5М Ибтра-толилмагнийбромид (0,848 мл, 0,424 ммоль). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4CI и экстрагировали Et20 (2х). Et20-ajroH объединяли, смесь сушили над MgS04, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% ЕЮАс в гексане, с получением Соединения 9Ь (72 мг, выход 82%) в виде прозрачного бесцветного масла. MS m/z = 249,2 (М+Н), *Н-ЯМР (хлороформ-d) 5 7,01-7,22 (м, 4Н), 4,164,32 (м, 2Н), 3,81-3,95 (м, 2Н), 3,54-3,71 (м, Ш), 2,25 (с, ЗН), 1,38 (с, 9Н).
Соединение 9с. 3-(иб?ра-толил)азетидин
К раствору Соединения 9Ь (71,5 мг, 0.289 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (165 мг, 1,45 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением Соединения 9с, которое использовали без дополнительной очистки (76 мг, выход 100%) в виде желтого масла. MS m/z = 148,1 (М+Н), (М+Н) *Н-ЯМР (хлороформ-d): 7,06-7,22 (м, 4Н), 4,23-4,33 (м, 2Н), 4,07-4,22 (м, ЗН), 2,21-2,33 (с, ЗН).
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
4-Г N ОН F
2-(циклопропоксиметил)-1 -
(2,6-диметоксифенил)-5-(3-
(2-фторфенил)пирролидин-
1-карбонил)-6-
гидро кс ипирими дин-4 (1Н)-
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,14 (м, Ш), 6,997,05 (м, 2Н), 6,59-6,64 (м, 2Н), 3,523,76 (м, ПН), 3,47 (с, 2Н), 3,11 (ушир. с, Ш), 2,08 (ушир. с, Ш), 1,80-1,87 (м, Ш), 0,12-0,15 (м, 2Н), 0,02 (с, т=14ДГц, 2Н)
1,17 А 510,3
(R)-2-
(никло про по ксиметил)-3 -(2,6 -димето кс ифенил) -6 -гидрокси-5-(3-фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,21-7,26 (м, Ш), 6,98-7,13 (м, 5Н), 6,57-6,62 (м, 2Н), 3,73-3,80 (м, 2Н), 3,50-3,54 (м, 6Н), 3,41 (с, 2Н), 3,053,30 (м, 4Н), 2,06 (ушир. с, Ш), 1,69-1,72 (м, Ш), 0,11 (ушир. с, 2Н), 0,01 (с, J=ll,3 Гц, 2Н)
1,23 А 492,1
(R)-l-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-2-
(изопропоксиметил)-5-(3-фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(1Н)-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,36-7,42 (м, Ш), 7,28-7,32 (м, 4Н), 7,20-7,25 (м, Ш), 6,74-6,80 (м, 2Н), 3,80-3,89 (м, 2Н), 3,68-3,75 (м, 6Н), 3,62 (с, 2Н), 3,23-3,51 (м, 4Н), 2,24 (ушир. с, Ш), 1,89-1,95 (м, Ш), 0,86-0,90 (м, 6Н)
1,29 А 494,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
s-f Х^ N ОН F
2-(циклопропоксиметил)-1 -
(2,6-диметоксифенил)-5-(3-
(2-фторфенил)пирролидин-
1-карбонил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,21-7,30 (м, 2Н), 7,13 (м, Ш), 6,997,03 (м, 2Н), 6,60-6,65 (м, 2Н), 3,733,77 (м, 2Н), 3,07-3,58 (м, 12Н), 2,09 (ушир. с, Ш), 1,81-1,89 (м, Ш), 0,13-0,16 (м, 2Н), 0,02 (с, J=13,0 Гц, 2Н)
1,14 А 509,9
(R)-l-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2 -изопентил-5 -(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(1Н)-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,44-7,49 (м, Ш), 7,27-7,36 (м, 4Н), 7,21-7,26 (м, Ш), 6,79-6,86 (м, 2Н), 3,71-3,81 (м, 6Н), 3,64 (ушир. с, 2Н), 3,26-3,51 (м, ЗН), 2,23 (ушир. с, ЗН), 1,91-1,98 (м, Ш), 1,34 (ушир. с, ЗН), 0,66 (ушир. с, 6Н)
1,52 А 492,2
2-(циклопропоксиметил)-1 -
(2,6-диметоксифенил)-5-(3-
(3 -фторфенил)пирро лидин-
1-карбонил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
Cbz-|/Jj F
^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,15-7,27 (м, 2Н), 6,94-7,00 (м, 2Н), 6,87 (т, J=7,9 Гц, Ш), 6,59-6,64 (м, 2Н), 3,73-3,75 (м, 2Н), 3,53-3,57 (м, 6Н), 3,45 (с, 2Н), 3,07-3,33 (м, 4Н), 2,08 (ушир. с, Ш), 1,72-1,80 (м, Ш), 0,12 (ушир. с, 2Н), 0,02 (с, J=12,5 Гц, 2Н)
1,27 А 510,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50 hAPJ сАМР
(S)-2-(6yT-3-eH-1 -ил)-3 -(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-5-(3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил)пиримидин-
4(ЗН)-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,44-7,49 (м, Ш), 7,27-7,35 (м, 4Н), 7,21-7,26 (м, Ш), 6,81-6,88 (м, 2Н), 5,71 (ушир. с, Ш), 4,88-4,96 (м, 2Н), 3,73-3,77 (м, 6Н), 3,64 (ушир. с, 2Н), 3,36-3,48 (м, 2Н), 3,30 (т, J=10,7 Гц, Ш), 2,20-2,36 (м, ЗН), 1,90-1,97 (м, Ш)
1,35 А 476,1
^)-3-(2,6-диэтилфенил)-6-гидрокси-2-
(изопропоксиметил)-5-(3-фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,20-7,41 (м, 8Н), 3,86-3,91 (м, Ш), 3,72-3,75 (м, 2Н), 3,51-3,62 (м, 2Н), 3,33-3,40 (м, Ш), 3,14-3,23 (м, 2Н), 2,32-2,44 (м, 2Н), 2,17-2,29 (м, ЗН), 1,93 (ушир. с, Ш), 0,98-1,14 (м, 6Н), 0,81-0,85 (м, 6Н)
1,65 А 490,2
1 -(2,6 -диэтилфенил) -6 -гидрокси-2-
(изопропоксиметил)-5-(3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(1Н)-он
7,62, 93,4%
Chiralpak AD-3, 4,6 х 150 мм, 3 мкм; подвижная фаза: 25% MeOH:DEA/75% С02; характеристики потока: 1,0 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,46-8,50 (м, Ш), 7,69-7,74 (м, Ш), 7,18-7,42 (м, 5Н), 3,67-3,72 (м, ЗН), 3,38-3,55 (м, ЗН), 3,12-3,21 (м, 2Н), 2,27-2,41 (м, ЗН), 2,11-2,27 (м, ЗН), 2,02-2,08 (м, Ш), 0,92-1,16 (м, 6Н), 0,80-0,83 (м, 6Н)
1,35 А 491,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
АХ'^°
2-(циклопропоксиметил)-1 -(2,6 -димето кс ифенил) -6 -гидрокси-5 -(3-(орто-то лил)пирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(1Н)-он
с. РО
Cbz-N Т
12,72, > 99%
Lux Cellulose-4 21 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% 1РА:гептан (1:1)/85% С02; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,23-7,28 (м, Ш), 7,13 (ушир. с, Ш), 6,94-7,05 (м, ЗН), 6,60-6,65 (м, 2Н), 3,47-3,77 (м, 13Н), 3,08-3,20 (м, Ш), 2,13-2,19 (м, ЗН), 2,03 (ушир. с, Ш), 1,77 (ушир. с, Ш), 0,12-0,16 (м, 2Н), 0,02 (с, J=16,3 Гц, 2Н)
1,19 А 506,1
(Я)-2-(циклобутоксиметил)-
3-(2,6-диметоксифенил)-6-
гидрокси-5-(3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил)пиримидин-
4(ЗН)-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,27-7,38 (м, 5Н), 7,20-7,25 (м, Ш), 6,71-6,77 (м, 2Н), 3,69-3,73 (м, 6Н), 3,62-3,67 (м, 2Н), 3,22-3,58 (м, 6Н), 2,24 (ушир. с, Ш), 1,92 (ушир. с, Ш), 1,46-1,56 (м, 4Н), 1,30-1,37 (м, 2Н)
1,36 А 506,0
0 0
5-(3-(4-
хлорфенил)пирролидин-1 -карбонил)-2-(циклопропоксиметил)-1-(2,6 -димето кс ифенил) -6 -гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
Cbz-N J
6,69, 99,8%
Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 мм; подвижная фаза: 15% IP А/85% ССЬ; характеристики потока: 3,0 мл/мин, 140 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,15-7,28 (м, 6Н), 6,60-6,65 (м, 2Н), 3,70-3,75 (м, 2Н), 3,55-3,59 (м, 6Н), 3,06-3,41 (м, 6Н), 2,11 (ушир. с, Ш), 1,73-1,80 (м, Ш), 0,13-0,16 (м, 2Н), 0,02 (с, J=14,7 Гц, 2Н)
1,38 А 526,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
5-(3-(2-
хлорфенил)пирролидин-1 -карбонил)-2-(циклопропоксиметил)-1-(2,6 -димето кс ифенил) -6 -гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
Cbz-N Т
8,29, 98,2%
Chiralpak ID, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
1,23 А 526,1
(R)-l-(2,6-
диметоксифенил)-2-
(этоксиметил)-6-гидрокси-
5 -(3 -фенилпирролидин-1 -
карбонил)пиримидин-
4(1Н)-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,29-7,35 (м, 4Н), 7,23-7,25 (м, 2Н), 6,80-6,86 (м, 2Н), 3,94-4,00 (м, 2Н), 3,68-3,78 (м, 7Н), 3,65 (с, 2Н), 3,443,49 (м, Ш), 3,25-3,32 (м, Ш), 3,17 (т, J=9,2 Гц, 2Н), 2,21 (ушир. с, Ш), 1,90-2,00 (м, 1Н), 0,97-1,03 (м, ЗН)
1,20 А 480,1
(8)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-изопентил-5-(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(1Н)-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42-7,48 (м, Ш), 7,27-7,35 (м, 4Н), 7,21-7,26 (м, Ш), 6,81-6,88 (м, 2Н), 3,73-3,77 (м, 6Н), 3,64 (ушир. с, 2Н), 3,26-3,49 (м, ЗН), 2,22 (ушир. с, ЗН), 1,90-1,99 (м, Ш), 1,35 (ушир. с, ЗН), 0,66 (ушир. с, 6Н)
1,52 А 492,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 -(3 -
(2-фторфенил)пирролидин-
1-карбонил)-6-гидрокси-2-
(изопропоксиметил)пирими
дин-4(1Н)-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
1,51 А 508,4
5-0-0-
хлорфенил)пирролидин-1 -
карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-
(этоксимети л) -6 -
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
Рацемический пирролидинамин
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,24-7,45 (м, 5Н), 6,78-6,83 (м, 2Н), 3,88-3,96 (м, 2Н), 3,73-3,77 (м, 6Н), 3,65 (с, 2Н), 3,37-3,54 (м, ЗН), 3,253,31 (м, Ш), 2,27 (ушир. с, Ш), 1,93-1,99 (м, Ш), 0,96-1,01 (м, ЗН)
1,39 А 513,9
^^^~-^^ы" ""он
(Д)-2-(бут-3 -ен-1 -ил)-3 -(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-5-(3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил)пиримидин-
4(ЗН)-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,43-7,49 (м, Ш), 7,27-7,35 (м, 4Н), 7,20-7,26 (м, Ш), 6,82-6,89 (м, 2Н), 5,71 (ушир. с, Ш), 4,88-4,97 (м, 2Н), 3,70-3,79 (м, 6Н), 3,64 (ушир. с, 2Н), 3,37-3,47 (м, 2Н), 3,30 (т, J=9,8 Гц, Ш), 2,21-2,35 (м, ЗН), 1,91-1,98 (м, Ш)
1,35 А 476,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50 hAPJ сАМР
5-(3-(3-
хлорфенил)пирролидин-1 -карбонил)-2-
(циклопропилметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
рацемический пирролидинамин
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,41-7,47 (м, Ш), 7,25-7,39 (м, 4Н), 6,78-6,84 (м, 2Н), 3,73-3,76 (м, 6Н), 3,58-3,69 (м, 4Н), 3,39-3,49 (м, Ш), 2,26 (ушир. с, Ш), 2,16 (ушир. с, 2Н), 1,89-1,99 (м, Ш), 0,80 (ушир. с, Ш), 0,40 (ушир. с, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,53 А 509,9
(8)-1-(2,6-диметоксифенил)-
2-(этоксиметил)-6-
гидрокси-5-(3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил)пиримидин-
4(1Н)-он
!Н-ЯМР (500 МГц, 7,42-7,46 (м, Ш), 7, 6,77-6,86 (м, 2Н), 3: 3,67-3,79 (м, 6Н), 3: 3,24-3,34 (м, 2Н), 2, 1,90-2,00 (м, Ш), 0:
DMSO-de) 5
,20-7,37 (м, 5Н), ,92-3,97 (м, 2Н), ,35-3,66 (м, 5Н), ,27 (ушир. с, Ш), ,96-1,01 (м, ЗН)
1,19 А 480,0
^)-2-циклопентил-3 -(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-5-(3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил)пиримидин-
4(ЗН)-он
:Н-ЯМР (500 МГц, 7,38-7,47 (м, Ш), 7, 7,21-7,27 (м, 1Н),6: 3,70-3,79 (м, 6Н), 3: 3,28-3,53 (м, 2Н), 2, 1,90-1,99 (м, Ш), 1. 1,52-1,69 (м, 4Н), 1.
DMSO-de) 5
,27-7,36 (м, 4Н), ,77-6,86 (м, 2Н), ,59-3,67 (м, 4Н), ,26 (ушир. с, Ш), ,73-1,84 (м, 2Н), ,41 (ушир. с, 2Н)
1,52 А 490,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
(8)-2-(циклопропилметил)-
3-(2,6-диметоксифенил)-6-
гидрокси-5-(3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил)пиримидин-
4(ЗН)-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42-7,50 (м, Ш), 7,26-7,36 (м, 4Н), 7,21-7,26 (м, Ш), 6,79-6,89 (м, 2Н), 3,72-3,77 (м, 6Н), 3,64 (ушир. с, 2Н), 3,36-3,46 (м, 2Н), 3,27-3,35 (м, Ш), 2,28 (ушир. с, Ш), 2,17 (ушир. с, 2Н), 1,91-2,00 (м, Ш), 0,82 (ушир. с, Ш), 0,41 (ушир. с, 2Н), 0,01 (ушир. с, 2Н)
1,34 А 476,1
(Я)-2-(циклопропилметил)-
3-(2,6-диметоксифенил)-6-
гидрокси-5-(3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил)пиримидин-
4(ЗН)-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42-7,49 (м, Ш), 7,26-7,35 (м, 4Н), 7,20-7,26 (м, Ш), 6,80-6,87 (м, 2Н), 3,72-3,76 (м, 6Н), 3,64 (ушир. с, 2Н), 3,35-3,53 (м, 2Н), 3,28-3,34 (м, Ш), 2,26 (ушир. с, Ш), 2,17 (ушир. с, 2Н), 1,91-1,98 (м, Ш), 0,82 (ушир. с, Ш), 0,40 (ушир. с, 2Н), 0,01 (ушир. с, 2Н)
1,33 А 476,4
0 0
(8)-1-(2,6-диметоксифенил)-
6-гидрокси-5-(3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил)-2-(4,4,4-
трифторбутил)пиримидин-
4(1Н)-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,40-7,49 (м, Ш), 7,20-7,36 (м, 5Н), 6,78-6,87 (м, 2Н), 3,69-3,80 (м, 6Н), 3,63 (ушир. с, 4Н), 3,35-3,54 (м, Ш), 2,16-2,34 (м, 5Н), 1,90-1,98 (м, Ш), 1,75 (ушир. с, 2Н)
1,53 А 532,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
xir
(8)-2-циклопентил-3-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-5-(3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил)пиримидин-
4(ЗН)-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,39-7,48 (м, Ш), 7,27-7,36 (м, 4Н), 7,20-7,27 (м, Ш), 6,77-6,85 (м, 2Н), 3,69-3,79 (м, 6Н), 3,60-3,69 (м, 4Н), 3,27-3,52 (м, 2Н), 2,26 (ушир. с, Ш), 1,90-1,98 (м, Ш), 1,72-1,84 (м, 2Н), 1,51-1,70 (м, 4Н), 1,40 (ушир. с, 2Н)
1,52 А 490,0
XT"
(Д)-2-(бут-3-ен-1-ил)-6-гидрокси-3 -(2-метокси-6-метилфенил)-5-(3 -фенилпирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4(ЗН)-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5
7.21- 7,41 (м, 6Н), 6,97-7,09 (м, 2Н),
5,72 (ушир. с, Ш), 4,90-4,96 (м, 2Н),
3,75-3,77 (м, ЗН), 3,73 (ушир. с, 2Н),
3,65-3,69 (м, 2Н), 3,28-3,37 (м, Ш),
2.22- 2,33 (м, 5Н), 2,00-2,03 (м, 2Н),
1,90-1,98 (м, 2Н)
1,37 А 460,4
iV"^x>
N OH
"XX
(8)-1-(2,6-диметоксифенил)-
6-гидрокси-5-(3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил)-2-(4,4,4-
трифторбутил)пиримидин-
4(1Н)-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,54 (т, J=8,24 Гц, Ш), 6,91 (с, J=8,54 Гц, 2Н), 3,81 (с, 6Н), 2,32-2,36 (м, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,48-1,57 (м, 2Н), 1,16-1,25 (м, 2Н), 0,76 (т, J=7,02 Гц, ЗН)
2,00
А 443,0
_дУоХ>
N OH
"XTV
(R)-l-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-5-(3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил)-2-(4,4,4-
трифторбутил)пиримидин-
4(1Н)-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42-7,50 (м, Ш), 7,20-7,37 (м, 5Н), 6,79-6,89 (м, 2Н), 3,69-3,80 (м, 6Н), 3,64 (ушир. с, 4Н), 3,27-3,50 (м, Ш), 2,17-2,36 (м, 5Н), 1,89-1,99 (м, Ш), 1,77 (ушир. с, 2Н)
1,48 А 531,9
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
2-бутил-5-(3-(5-
хлорпиридин-2 -
ил) пирролидин-1 -
карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
13,24,91%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/0,1% DEA/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,55 (ушир. с, Ш), 7,92-7,77 (м, Ш), 7,52-7,27 (м, 2Н), 6,83 (ушир. с, 2Н), 3,99-3,45 (м, 5Н), 2,51 (ушир. с, 6Н), 2,22 (ушир. с, 4Н), 1,42 (ушир. с, 2Н), 1,22-1,10 (м, 2Н), 0,70 (с, J=6,3 Гц, ЗН)
0,78
А 513,3
2-[(/ире/и-бутокси)метил]-5-[3-(2-
хлорфенил)пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
8,29, 98,2%
Chiralpak ID, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,55-7,37 (м, ЗН), 7,28 (дд, J=14,7, 6,5 Гц, 2Н), 6,84-6,73 (м, 2Н), 3,87 (ушир. с, 2Н), 3,73 (ушир. с, 2Н), 3,62-3,23 (м, 2Н), 2,51 (ушир. с, 7Н), 2,34-1,84 (м, 2Н), 0,83 (с, J=ll,3 Гц, 9Н)
0,88
А 542,3
2-бутил-5-[3-(2-
хлорфенил)пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
Cbz-N JT
8,29, 98,2%
Chiralpak ID, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН/90% СОг; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,43 (ушир. с, ЗН), 7,30 (ушир. с, 2Н), 6,83 (ушир. с, 2Н), 3,71 (с, J=15,6 Гц, ЗН), 3,41 (ушир. с, 2Н), 2,51 (ушир. с, 6Н), 2,22 (с, J=6,0 Гц, ЗН), 2,03 (ушир. с, Ш), 1,39 (ушир. с, 2Н), 1,19-1,03 (м, 2Н), 0,78-0,56 (м, ЗН)
0,87
А 512,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
2-[(/ире/и-бутокси)метил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
9,93, 99%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,33 (с, J=16,2 Гц, ЗН), 7,24-7,08 (м, ЗН), 6,84-6,69 (м, 2Н), 3,95-3,19 (м, 9Н), 2,55 (с, ЗН), 2,29-2,18 (м, Ш), 1,991,84 (м, Ш), 0,82 (с, J=13,0 Гц, 9Н)
0,85 А 526,4
f^""'¦А\А ''"•^"'"•^'"ы "он
2-бутил-5-[3-(4-
хлорфенил)пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
6,69, 99,8%
Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 мм; подвижная фаза: 15% IP А/85% ССЬ; характеристики потока: 3,0 мл/мин, 140 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,49-7,28 (м, 5Н), 6,87-6,76 (м, 2Н), 3,81-3,16 (м, 6Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,18 (ушир. с, ЗН), 1,42 (с, J=6,4 Гц, 2Н), 1,13 (с, J=7,0 Гц, 2Н), 0,79-0,63 (м, ЗН)
0,90
А 512,2
0 о
~""--^~""-^""ы "он
2-бутил-5-[3-(4-
хлорфенил)пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
7,71, 99,8%
Chiralcel OJ-H 4,6 х 250 мм; подвижная фаза: 15% IP А/85% ССЬ; характеристики потока: 3,0 мл/мин, 140 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,36 (ушир. с, 4Н), 6,89-6,71 (м, 2Н), 3,75 (ушир. с, 2Н), 3,59-3,58 (м, Ш), 3,58-3,19 (м, 4Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,32-2,21 (м, Ш), 2,15 (с, J=6,l Гц, 2Н), 1,41 (с, J=6,4 Гц, 2Н), 1,12 (с, J=7,3 Гц, 2Н), 0,76-0,61 (м, ЗН)
0,90
А 512,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-4-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
6,86, 99%
Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН/0,1% DEA/90% С02; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,74 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 7,88-7,73 (м, 2Н), 7,47 (с, J=8,2 Гц, Ш), 6,91-6,76 (м, 2Н), 3,81-3,41 (м, ЗН), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,46-2,46 (м, Ш), 2,39-2,39 (м, Ш), 2,46-2,33 (м, Ш), 2,25 (с, J=7,3 Гц, 2Н), 2,10-1,92 (м, Ш), 1,50-1,31 (м, 2Н), 1,15 (ушир. с, 2Н), 0,71 (кв, J=7,7 Гц, ЗН)
0,57 А 479,3
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-4-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
8,10, 98,6%
Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН/0,1% DEA/90% С02; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,74 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 7,88-7,73 (м, 2Н), 7,47 (с, J=8,2 Гц, Ш), 6,91-6,76 (м, 2Н), 3,81-3,41 (м, ЗН), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,46-2,46 (м, Ш), 2,39-2,39 (м, Ш), 2,46-2,33 (м, Ш), 2,25 (с, J=7,3 Гц, 2Н), 2,10-1,92 (м, Ш), 1,50-1,31 (м, 2Н), 1,15 (ушир. с, 2Н), 0,71 (кв, J=7,7 Гц, ЗН)
0,57 А 479,1
Aj°~~
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5-[3-(2-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J v
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% С02; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,51-7,27 (м, ЗН), 7,22-7,16 (м, 2Н), 6,83 (с, J=7,9 Гц, 2Н), 3,97 (с, J=6,7 Гц, 2Н), 3,77 (ушир. с, ЗН), 3,633,55 (м, Ш), 3,70-3,54 (м, 2Н), 3,453,11 (м, 2Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,31-2,22 (м, Ш), 2,11-1,95 (м, Ш), 1,06-0,87 (м, ЗН)
0,79
А 498,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
N ОН
2-[(/ире/й-бутокси)метил] -1 -(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,39 (с, ЗН), 7,16 (с, J=14,0 Гц, 2Н), 6,886,65 (м, 2Н), 3,99-3,21 (м, ПН), 2,56 (с, 2Н), 2,27 (ушир. с, Ш), 2,08-1,94 (м, Ш), 0,85 (с, J=10,7 Гц, 9Н)
0,85 А 526,3
S> f N ОН
-xir^
2-[(/ире/и-бутокси)метил] -1 -(2,6 -димето кс ифенил) -6 -гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,51-7,19 (м, 6Н), 6,80 (с, J=8,9 Гц, 2Н), 4,05-3,14 (м, ПН), 2,56 (с, 2Н), 2,33-2,22 (м, Ш), 2,01-1,86 (м, Ш), 0,83 (с, 9Н)
0,84
А 508,4
"и4
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N у
12,48, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 6 7,48-7,36 (м, 2Н), 7,30 (с, J=6,l Гц, Ш), 7,23-7,09 (м, 2Н), 6,90-6,72 (м, 2Н), 3,87-3,29 (м, 5Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,29-2,11 (м, ЗН), 2,05-1,94 (м, Ш), 1,50-1,35 (м, 2Н), 1,20-1,07 (м, 2Н), 0,71 (с, 1=7,6Гц, ЗН)
0,83 А 496,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% С02; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,48-7,36 (м, 2Н), 7,30 (с, 3=6,1 Гц, Ш), 7,23-7,09 (м, 2Н), 6,90-6,72 (м, 2Н), 3,87-3,29 (м, 5Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,29-2,11 (м, ЗН), 2,05-1,94 (м, Ш), 1,50-1,35 (м, 2Н), 1,20-1,07 (м, 2Н), 0,71 (с, 1=7,6Гц, ЗН)
0,83 А 496,3
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5 - [3-(пиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
7,62, 93,4%
Chiralpak AD-3, 4,6 х 150 мм, 3 мкм; подвижная фаза: 25% MeOH:DEA/75% С02; характеристики потока: 1,0 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,53 (с, J=4,2 Гц, Ш), 7,64-7,56 (м, Ш), 7,38 (т, J=8,5 Гц, Ш), 7,20-7,09 (м, 2Н), 6,65 (с, J=8,4 Гц, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,76 (с, 9Н), 3,46 (с, J=7,0 Гц, 4Н), 2,34-2,14 (м, 2Н), 1,11 (т, J=6,9 Гц, ЗН)
0,53 А 481,3
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5 - [3-(пиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
6,77, 99%
Chiralpak AD-3, 4,6 х 150 мм, 3 мкм; подвижная фаза: 25% MeOH:DEA/75% С02; характеристики потока: 1,0 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,53 (с, J=4,2 Гц, Ш), 7,64-7,56 (м, Ш), 7,38 (т, J=8,5 Гц, Ш), 7,20-7,09 (м, 2Н), 6,65 (с, J=8,4 Гц, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 3,76 (с, 9Н), 3,46 (с, J=7,0 Гц, 4Н), 2,34-2,14 (м, 2Н), 1,11 (т, J=6,9 Гц, ЗН)
0,52
А 481,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
2-бутил-1-(2,6-
диметоксифенил)-5-(5-
фтор-2,3 -дигидро- Ш-
изоиндол-2-карбонил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,47-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,07 (м, 2Н), 6,83 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 4,73 (с, 4Н), 2,56 (с, 6Н), 2,28-2,13 (м, 2Н), 1,491,36 (м, 2Н), 1,21-1,12 (м, 2Н), 0,73 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,80 А 468,3
0 0
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5-[3-(4-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,7, 90%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,35 (с, J=19,5 Гц, ЗН), 7,19-7,08 (м, 2Н), 6,85-6,72 (м, 2Н), 3,97-3,51 (м, 7Н), 3,31-3,22 (м, 2Н), 2,56 (с, 6Н), 2,312,15 (м, Ш), 1,99-1,85 (м, Ш), 0,97 (с, J=6,4 Гц, ЗН)
0,79
А 498,3
aVov^o
N ОН Q ^^\__/
бензил-М-[(3 S)-1 -[2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -карбонил] пирролидин-3 -ил]карбамат
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,67-7,28 (м, 7Н), 6,83 (с, J=8,2 Гц, 2Н), 5,02 (с, J=ll,6 Гц, 2Н), 4,103,92 (м, Ш), 3,75 (ушир. с, ЗН), 3,18 (с, Ш), 2,56 (с, 6Н), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,10-1,96 (м, Ш), 1,85-1,70 (м, Ш), 1,49-1,36 (м, 2Н), 1,25-1,09 (м, 2Н), 0,72 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,80
А 551,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
0 0
I'^IT^'L-^' "'"°^-Хур
5-[(3R)-3-
(бензилокси)пирро лидин-1 -карбонил] -2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,46 (с, Ш), 7,37-7,23 (м, 5Н), 6,84 (с, J=8,2 Гц, 2Н), 4,56-4,41 (м, 2Н), 4,25-4,11 (м, Ш), 3,77 (ушир. с, ЗН), 3,18 (с, Ш), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,22 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,45 (ушир. с, 2Н), 1,16 (с, J=7,3 Гц, 2Н), 0,72 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,83 А 508,3
0 0
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-{ 1Н,2Н,ЗН-пирро ло [3,4-с]пиридин-2-карбонил}-1,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,77-8,67 (м, Ш), 8,65-8,57 (м, Ш), 7,75-7,62 (м, Ш), 7,48 (т, J=8,4 Гц, Ш), 6,87 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 4,88-4,72 (м, 4Н), 2,56 (с, 6Н), 2,30 (ушир. с, 2Н), 1,47 (ушир. с, 2Н), 1,18 (с, J=7,3 Гц, 2Н), 0,73 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,57 А 451,3
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -{ 5Н,6Н,7Н-пирро ло [3,4-Ь]пиридин-6-карбонил}-1,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,55-8,34 (м, Ш), 7,79 (дд, J=18,8, 7,5 Гц, Ш), 7,53-7,39 (м, Ш), 7,31 (с, J=3,7 Гц, Ш), 6,83 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 4,77-4,51 (м, 4Н), 2,56 (с, 6Н),
2.24- 2,13 (м, 2Н), 1,52-1,38 (м, 2Н),
1.25- 1,09 (м, 2Н), 0,73 (т, J=7,3 Гц,
ЗН)
0,61 А 451,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
• ЙРУ-о
бензил-N- [(3 R) -1 - [2 -бу тил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -карбонил] пирролидин-3 -ил]карбамат
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,67-7,28 (м, 7Н), 6,83 (с, J=8,2 Гц, 2Н), 5,02 (с, J=ll,6 Гц, 2Н), 4,103,92 (м, Ш), 3,75 (ушир. с, ЗН), 3,18 (с, Ш), 2,56 (с, 6Н), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,10-1,96 (м, Ш), 1,85-1,70 (м, Ш), 1,49-1,36 (м, 2Н), 1,25-1,09 (м, 2Н), 0,72 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,80 А 551,3
0 0
5-[(3S)-3-
(бензилокси)пирро лидин-1 -карбонил] -2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,46 (с, Ш), 7,37-7,23 (м, 5Н), 6,84 (с, J=8,2 Гц, 2Н), 4,56-4,41 (м, 2Н), 4,25-4,11 (м, Ш), 3,77 (ушир. с, ЗН), 3,18 (с, Ш), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,22 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,45 (ушир. с, 2Н), 1,16 (с, J=7,3 Гц, 2Н), 0,72 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,83 А 508,3
0 0
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -[(3 S)-3 -[(пиридин-2-
ил)метокси]пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,65-8,47 (м, Ш), 7,98-7,86 (м, Ш), 7,63-7,36 (м, 4Н), 6,85 (с, J=8,2 Гц, 2Н), 4,65 (ушир. с, 2Н), 4,27 (ушир. с, Ш), 3,57-3,30 (м, Ш), 2,56 (с, 6Н), 2,25 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,11-1,91 (м, 4Н), 1,45 (ушир. с, 2Н), 1,22-1,11 (м, 2Н), 0,72 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,59
А 509,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
^-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
liAPJ сАМР
2-[2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -карбонил]-2,3-дигидро -1Н-изоиндо л-5 -карбонитрил
Щ-ЯМР (500 МГц. DMSO-d6) 5 7,93-7,83 (м, Ш). 7.77 (ушир. с, Ш), 7,64-7,54 (м, Ш). 7.52-7,40 (м, Ш), 6,86 (с, J=8,5 Гц, 2Н). 4,83-4,65 (м, 4Н), 2,56 (с, 6Н), 2,34-2,23 (м, 2Н), 1,54-1,38 (м, 2Н), 1,24-1,10 (м, 2Н), 0,73 (т, J=7,2 Гц, ЗН)
0,75 А 475,3
2-бутил-5-(2,3-дигидро-1Н-
изоиндол-2-карбонил)-1-
(2.6-диметоксифенил)-6-
гидрокси-1.4-
дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,45 (с, Ш), 7,40-7,23 (м, 4Н). 6.84 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 4,68 (с, J=10.4 Гц. 4Н), 2,56 (с, 6Н), 2,27-2.18 (м. 2Н). 1,55-1,41 (м, 2Н), 1,24-1,11 (м. 2Н). 0,73 (т. J=7.2 Гц. ЗН)
0,78
А 450,3
N ОН Р 7
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5 -{ 3 - [(4-фторфенил)метил]пирролид ин-1 -карбонил} -6-гидрокси-1.4-дигидропиримидин-4-он
рацемический пирролидинамин
:Н-ЯМР (500 МГц. DMSO-d6) 5 7,45 (т, J=8,2 Гц, Ш). 7.32 (ушир. с, Ш), 7,07 (ушир. с, ЗН). 6.83 (с, J=8,2 Гц, 2Н), 3,79-3,74 (м, 2Н). 3,01 (с, 2Н), 2,69 (ушир. с, 2Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,47-2,36 (м, Ш), 2,19 (ушир. с, 2Н), 1,96-1,81 (м, Ш), 1.60-1,52 (м, Ш), 1,43 (ушир. с, 2Н). 1.15 (с, J=6,7 Гц, 2Н), 0,72 (т, J=7.3 Гц, ЗН)
0,87
А 510,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
0 0
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
7,62, 93,4%
Chiralpak AD-3, 4,6 х 150 мм, 3 мкм; подвижная фаза: 25% MeOH:DEA/75% С02; характеристики потока: 1,0 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,84 (с, J=4,4 Гц, Ш), 8,39-8,04 (м, Ш), 7,79-7,61 (м, 2Н), 7,42 (т, J=8,5 Гц, Ш), 6,68 (с, J=8,4 Гц, 2Н), 4,123,61 (м, ПН), 2,58-2,48 (м, Ш), 2,37 (ушир. с, 2Н), 2,23-2,08 (м, Ш), 1,57 (квинт, J=7,6 Гц, 2Н), 1,30-1,13 (м, 2Н), 0,76 (т, J=7,4 Гц, ЗН)
0,58
А 479,2
О О
N ОН F
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-{4-[(3-фторфенил)метил] пиперази н-1-карбонил}-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,53-7,33 (м, 2Н), 7,22-7,07 (м, ЗН), 6,70 (с, J=8,6 Гц, 2Н), 4,15 (ушир. с, 2Н), 3,93-3,02 (м, 14Н), 2,40 (ушир. с, 2Н), 1,61-1,41 (м, 2Н), 1,30-1,12 (м, 2Н), 0,75 (т, J=7,2 Гц, ЗН)
0,65 А 525,3
О О \^^^^^N' ^ОН
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
6,77, 99%
Chiralpak AD-3, 4,6 х 150 мм, 3 мкм; подвижная фаза: 25% MeOH:DEA/75% С02; характеристики потока: 1,0 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,84 (с, J=4,4 Гц, Ш), 8,39-8,04 (м, Ш), 7,79-7,61 (м, 2Н), 7,42 (т, J=8,5 Гц, Ш), 6,68 (с, J=8,4 Гц, 2Н), 4,123,61 (м, ПН), 2,58-2,48 (м, Ш), 2,37 (ушир. с, 2Н), 2,23-2,08 (м, Ш), 1,57 (квинт, J=7,6 Гц, 2Н), 1,30-1,13 (м, 2Н), 0,76 (т, J=7,4 Гц, ЗН)
0,58
А 479,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
о о
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[4-(пиридин-4-ил) пиперидин-1 -карбонил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,77-8,67 (м, 2Н), 7,73 (с, J=5,8 Гц, 2Н), 7,47 (с, Ш), 6,85 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 3,76 (ушир. с, 4Н), 3,07 (т, J=12,l Гц, Ш), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,25 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,88 (ушир. с, 2Н), 1,68-1,38 (м, 4Н), 1,22-1,05 (м, 2Н), 0,72 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,59
А 479,3
О О
1 II ЫУ
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(4-фенилпиперидин-1 -карбонил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42 (т, J=8,4 Гц, Ш), 7,33-7,26 (м, 2Н), 7,23-7,16 (м, ЗН), 6,82 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 3,74 (ушир. с, 5Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,15 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,92 (с, 2Н), 1,77 (ушир. с, 2Н), 1,48-1,38 (м, 2Н), 1,20-1,08 (м, 2Н), 0,72 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,86
А 492,3
- ОН
5 -(3 -бе нзилпирро лидин-1 -карбонил)-2-бутил-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
рацемический пирро лидинамин
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42 (т, J=8,4 Гц, Ш), 7,34-7,13 (м, 5Н), 6,81 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 3,74 (ушир. с, 2Н), 3,00 (с, J=8,9 Гц, Ш), 2,66 (ушир. с, Ш), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,38 (ушир. с, Ш), 2,13 (ушир. с, 2Н), 1,92 (с, ЗН), 1,59-1,50 (м, Ш), 1,42 (ушир. с, 2Н), 1,18-1,08 (м, 2Н), 0,71 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,87
А 492,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
о о
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,48-7,37 (м, Ш), 7,29-7,17 (м, 2Н), 7,10 (т, J=8,9 Гц, 2Н), 6,82 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 3,74 (ушир. с, 5Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,18 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,82-1,65 (м, 2Н), 1,43 (дт, J=15,0, 7,6 Гц, 4Н), 1,18-1,10 (м, 2Н), 0,71 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,87
А 510,3
О О
IVT> 0
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -[3 -(пиридин-3 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
HNvJ
12,0, 87,4%
Chiralpak AD-3, 4,6 x 150 мм, 3 мкм; подвижная фаза: 20% МеОН:0,1% DEA/80% С02; характеристики потока: 1,0 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 260 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,75-8,55 (м, 2Н), 8,22-8,08 (м, Ш), 7,75-7,63 (м, Ш), 7,47 (кв, J=8,9 Гц, Ш), 6,91-6,76 (м, 2Н), 3,82-3,35 (м, 6Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,42-2,30 (м, Ш), 2,25 (с, J=7,3 Гц, 2Н), 1,44 (с, J=6,4 Гц, 2Н), 1,15 (ушир. с, 2Н), 0,77-0,65 (м, ЗН)
0,58
А 479,2
о о
-уг-
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -[3 -(пиридин-3 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
HNvJ
10,3, 92%
Chiralpak AD-3, 4,6 x 150 мм, 3 мкм; подвижная фаза: 20% МеОН:0,1% DEA/80% С02; характеристики потока: 1,0 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 260 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,75-8,55 (м, 2Н), 8,22-8,08 (м, Ш), 7,75-7,63 (м, Ш), 7,47 (кв, J=8,9 Гц, Ш), 6,91-6,76 (м, 2Н), 3,82-3,35 (м, 6Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,42-2,30 (м, Ш), 2,25 (с, J=7,3 Гц, 2Н), 1,44 (с, J=6,4 Гц, 2Н), 1,15 (ушир. с, 2Н), 0,77-0,65 (м, ЗН).
0,58
А 479,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
о о
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
АО*
Cbz-N J
9,93, 99%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,91 (с, Ш), 7,43-7,23 (м, ЗН), 7,08 (т, J=8,l Гц, 2Н), 6,82-6,69 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,58 (ушир. с, 2Н), 2,46 (ушир. с, 6Н), 2,22-2,06 (м, ЗН), 1,87 (с, 2Н), 1,36 (с, J=6,7 Гц, 2Н), 1,08 (ушир. с, 2Н), 0,70-0,59 (м, ЗН).
0,87
А 496,1
0 0 J N L)H
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-Ц J F
9,81, 99,5%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СОг; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,97 (с, Ш), 7,49-7,32 (м, 2Н), 7,15 (дд, J=18,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,06 (т, J=8,l Гц, Ш), 6,87-6,74 (м, 2Н), 3,74-3,19 (м, 6Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,34-2,22 (м, Ш), 2,16 (с, J=6,7 Гц, 2Н), 1,42 (с, J=5,8 Гц, 2Н), 1,20-1,10 (м, 2Н), 0,77-0,65 (м, ЗН)
0,84
А 496,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
0 0
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
9,93, 99%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,50-7,30 (м, ЗН), 7,14 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 6,88-6,75 (м, 2Н), 3,79-3,61 (м, 6Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,30-2,09 (м, ЗН), 1,48-1,37 (м, 2Н), 1,22-1,10 (м, 2Н), 0,81-0,65 (м, ЗН)
0,83 А 496,1
0 0 J
N ТОН
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N у F
10,72, 92%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,97 (с, Ш), 7,53-7,31 (м, 2Н), 7,23-7,11 (м, 2Н), 7,09-7,02 (м, Ш), 6,89-6,76 (м, 2Н), 3,74-3,24 (м, 6Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,32-2,22 (м, Ш), 2,16 (с, J=6,4 Гц, 2Н), 1,43 (ушир. с, 2Н), 1,15 (ушир. с, 2Н), 0,78-0,65 (м, ЗН)
0,87
А 496,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
о о
/°у4у°\
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5-[3-(4-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
9,93, 99%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,41-7,29 (м, ЗН), 7,13 (с, J=4,6 Гц, 2Н), 6,81-6,70 (м, 2Н), 3,88-3,81 (м, 2Н), 3,74 (ушир. с, 4Н), 3,65-3,59 (м, Ш), 3,29-3,19 (м, 2Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 1,92 (с, ЗН), 0,96 (дт, J=13,4, 6,9 Гц, ЗН)
0,81 А 498,2
ЛГУ4
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-3-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
HNvJ
12,0, 87,4%
Chiralpak AD-3, 4,6 x 150 мм, 3 мкм; подвижная фаза: 20% МеОН:0,1% DEA/80% С02; характеристики потока: 1,0 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 260 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,72-8,46 (м, 2Н), 7,58-7,37 (м, 2Н), 6,90-6,76 (м, 2Н), 3,97 (с, J=8,9 Гц, 2Н), 3,80-3,62 (м, 5Н), 3,31 (дд, J=12,7, 6,6 Гц, 2Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,40-2,29 (м, Ш), 2,07-1,95 (м, Ш), 1,05-0,94 (м, ЗН)
0,52
А 481,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5 - [3 -(3 -фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J F
10,72, 92%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,45 (ушир. с, Ш), 7,39-7,33 (м, Ш), 7,20-7,02 (м, 4Н), 6,87-6,77 (м, 2Н), 3,97 (с, J=6,l Гц, 2Н), 3,80-3,63 (м, 5Н), 3,31 (ушир. с, 2Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,29 (ушир. с, Ш), 1,97 (ушир. с, Ш), 1,04-0,88 (м, ЗН)
0,79
А 498,2
N ОН Чр
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5 - [3 -(3 -фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
XAF
Cbz-N J F
9,81, 99,5%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,53-7,41 (м, Ш), 7,40-7,32 (м, Ш), 7,15 (ушир. с, 4Н), 6,90-6,68 (м, 2Н), 3,97 (с, J=5,8 Гц, 2Н), 3,85-3,60 (м, 4Н), 3,34-3,25 (м, 2Н), 3,21-3,17 (м, Ш), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,28 (ушир. с, Ш), 2,04-1,90 (м, Ш), 0,99 (с, J=6,4 Гц, ЗН)
0,79
А 498,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-5-[3-(пиридин-3-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
H\J
10,3, 92%
Chiralpak AD-3, 4,6 x 150 мм, 3 мкм; подвижная фаза: 20% МеОН:0,1% DEA/80% С02; характеристики потока: 1,0 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 260 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,72-8,46 (м, 2Н), 7,58-7,37 (м, 2Н), 6,90-6,76 (м, 2Н), 3,97 (с, J=8,9 Гц, 2Н), 3,80-3,62 (м, 5Н), 3,31 (дд, J=12,7, 6,6 Гц, 2Н), 2,52 (ушир. с, 6Н), 2,40-2,29 (м, Ш), 2,07-1,95 (м, Ш), 1,05-0,94 (м, ЗН)
0,52
А 481,2
0 0
2-бутил-З-(2,6-диэтилфенил) -6 -гидро кс и-5-[(3S)-3-
фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,48-7,40 (м, Ш), 7,37-6,98 (м, 7Н), 2,56 (с, 6Н), 2,39-2,09 (м, 6Н), 2,021,85 (м, Ш), 1,58-1,43 (м, 2Н), 1,211,04 (м, 6Н), 0,99 (ушир. с, 2Н), 0,78-0,59 (м, ЗН)
1,05 А 474,2
0 0
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-З ,4-дигидропиримидин-4-он
рацемический пирро лидинамин
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,50-7,42 (м, Ш), 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,14 (ушир. с, 2Н), 6,84 (с, J=7,9 Гц, 2Н), 4,00-3,50 (м, 2Н), 3,46-3,35 (м, Ш), 2,59-2,54 (м, 6Н), 2,24 (с, J=6,7 Гц, ЗН), 1,99-1,82 (м, Ш), 1,52-1,39 (м, 2Н), 1,22-1,09 (м, 2Н), 0,71 (с, J=7,6 Гц, ЗН)
0,91 А 496,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50 hAPJ сАМР
2-бутил-5-[3-(3-
хлорфенил)азетидин-1 -
карбонил]-3-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-3,4-
дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,48-7,35 (м, ЗН), 7,34-7,27 (м, 2Н), 6,83 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 4,39 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 3,85 (с, J=6,4 Гц, Ш), 3,74 (с, 6Н), 2,54 (с, 2Н), 2,22 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,191,09 (м, 2Н), 0,70 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,87
А 498,0
2-бутил-З-(2,6-диэтилфенил)-5 -[3 -(4-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-З ,4-дигидропиримидин-4-он
рацемический пирро лидинамин
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,48-7,26 (м, 5Н), 7,18-7,07 (м, 2Н), 3,61-3,23 (м, 8Н), 2,37-2,17 (м, 2Н), 2,17-2,09 (м, 2Н), 2,01-1,83 (м, Ш), 1,56-1,45 (м, 2Н), 1,22-1,04 (м, 6Н), 1,01-0,93 (м, 2Н), 0,73 (с, J=7,9 Гц, ЗН)
1,06 А 492,1
2-бутил-З-(2,6-диэтилфенил) -6 -гидро кс и-5-[(3R)-3-
фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,31 (ушир. с, 8Н), 2,45-1,99 (м, 13Н), 1,72-1,58 (м, 2Н), 1,16 (ушир. с, 8Н), 0,80 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
1,05 А 474,3
2-бутил-З-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дшидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 7,32 (ушир. с, 6Н), 6,92-6,77 (м, 2Н), 5,77 (с, Ш), 3,96-3,21 (м, ЮН), 2,31-2,16 (м, ЗН), 2,01-1,86 (м, Ш), 1,53-1,37 (м, 2Н), 1,21-1,11 (м, 2Н), 0,71 (с, J=8,l Гц, ЗН)
0,88
А 478,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
0 0 CI
^=jcxo-o
N OH
лгу-
5-[3-(2-
хлорфенил)пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-2-[(пропан-2-
илокси)метил] -1,4-
дигидропиримидин-4-он
12,48, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,35-7,52 (м, ЗН), 7,22-7,35 (м, 2Н), 6,72-6,84 (м, 2Н), 3,86-3,93 (м, 2Н), 3,19-3,86 (м, 12Н), 2,17-2,32 (м, Ш), 1,93-2,08 (м, Ш), 0,80-0,93 (м, 6Н)
1,26 А 528,0
0 0 F
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-
фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-[(пропан-2 -илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,33-7,46 (м, 2Н), 7,23-7,33 (м, Ш), 7,10-7,22 (м, 2Н), 6,71-6,85 (м, 2Н), 3,89 (с, J=10,01 Гц, 2Н), 3,19-3,77 (м, 12Н), 2,18-2,29 (м, Ш), 1,93-2,05 (м, Ш), 0,87 (дд, J=5,72, 10,60 Гц, 6Н)
1,18 А 512,1
0 0
У^°ЧчУ'^'''х> Н ^ ^
/°у^У^°\
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-
фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-[(пропан-2 -илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
9,93, 99%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СОг; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,33 (с, .7=6,31 Гц, ЗН), 7,04-7,18 (м, ЗН), 6,63-6,77 (м, Ш), 3,72 (с, .7=8,58 Гц, 2Н), 2,91-3,64 (м, 12Н), 2,14-2,33 (м, Ш), 1,77-1,91 (м, Ш), 0,82 (дд, J=5,60, 13,59 Гц, 6Н)
1,21 А 512,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50 hAPJ сАМР
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3-
фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-[(пропан-2 -илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
10,72, 92%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, метанол-dO 5 7,42-7,54 (м, Ш), 7,28-7,36 (м, Ш), 7,10-7,17 (м, Ш), 7,03-7,10 (м, Ш), 6,91-6,98 (м, Ш), 6,73-6,85 (м, 2Н), 4,08 (ушир. с, 2Н), 3,76-3,85 (м, 6Н), 3,65-3,72 (м, 2Н), 3,54-3,63 (м, Ш), 3,42-3,53 (м, ЗН), 2,26-2,40 (м, Ш), 2,01-2,14 (м, Ш), 1,01 (ушир. с, 6Н)
1,34 А 512,3
2 -(2 -циклопропилэтил) -1 ¦ (2,6 -димето кс ифенил) -6 -rii/rpOKCH-5-[(3R)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (400 МГц, 7,44-7,53 (м, Ш), 7, 7,16-7,26 (м, 1Н),6: 3,74-3,85 (м, 6Н), 3: 3,54-3,63 (м, Ш), 3: 2,40-2,54 (м, 2Н), 2, 2,01-2,15 (м, Ш), 1. 0,53-0,68 (м, Ш), 0: 0,22-0,09 (м, 2Н) метанол-с!4) 5 27-7,33 (м, 4Н), 76-6,89 (м, 2Н), 66 (ушир. с, 2Н), 44-3,51 (м, 2Н), 25-2,39 (м, Ш), 33-1,50 (м, 2Н), 25-0,42 (м, 2Н),
1,46 А 490,1
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3-
фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-[(пропан-2 -илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N
9,81, 99,5%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,39-7,48 (м, Ш), 7,31-7,38 (м, Ш), 7,09-7,20 (м, 2Н), 7,05 (т, J=8,29 Гц, Ш), 6,73-6,85 (м, 2Н), 2,83-3,98 (м, 12Н), 2,27 (ушир. с, Ш), 1,86-2,02 (м, Ш), 0,76-0,93 (м, 6Н)
1,23 А 512,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
"тУ
1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(2-метилфенил)пирролидин-1 -карбонил]-2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N1 Jj
14,99, > 99%
Lux Cellulose-4 21 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% 1РА:гептан (1:1)/85% С02; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,22-7,29 (м, Ш), 7,06-7,21 (м, 4Н), 6,70-6,83 (м, 2Н), 3,18-3,88 (м, 14Н), 2,27-2,36 (м, ЗН), 2,12-2,23 (м, Ш), 1,83-1,99 (м, Ш), 0,85 (дд, .7=5,85, 15,44 Гц, 6Н)
1,22 А 508,1
0 0 F3C
"°тУ
1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил]-5-{3-[2-(трифторметил) фенил] пирр о лидин-1 -карбонил} -1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
5,27, > 99%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН/90% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,22-7,29 (м, Ш), 7,06-7,21 (м, 4Н), 6,70-6,83 (м, 2Н), 3,18-3,88 (м, 14Н), 2,27-2,36 (м, ЗН), 2,12-2,23 (м, Ш), 1,83-1,99 (м, Ш), 0,85 (дд, .7=5,85, 15,44 Гц, 6Н)
1,41 А 562,4
100
0 0
2-(циклопропоксиметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
9,93, 99%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,22-7,27 (м, Ш), 7,12-7,22 (м, 4Н), 6,89-7,03 (м, Ш), 6,53-6,67 (м, Ш), 3,74 (с, J=13,43 Гц, 2Н), 3,58 (ушир. с, ЗН), 3,53 (с, ЗН), 3,46 (ушир. с, Ш), 3,24-3,39 (м, 2Н), 3,18-3,25 (м, Ш), 3,03-3,15 (м, 2Н), 2,00-2,12 (м, Ш), 1,71-1,80 (м, Ш), 0,07-0,21 (м, 2Н), -0,07-0,06 (м, 2Н)
1,26 А 510,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
*Н-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
101
0 0 F3C
1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил]-5-{3-[2-(трифторметил) фенил] пирр о лидин-1 -карбонил} -1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
6,02, 98,8%
Chiralpak IF, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН/90% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,59-7,77 (м, ЗН), 7,32-7,52 (м, 2Н), 6,69-6,88 (м, 2Н), 3,18-3,95 (м, 14Н), 2,17-2,30 (м, Ш), 1,98-2,13 (м, Ш), 0,75-0,91 (м, 6Н)
1,46 А 562,0
102
0 0
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-
фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-[(пропан-2 -илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
10,7, 90%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,08-7,25 (м, ЗН), 6,75-6,87 (м, 2Н), 3,21-4,00 (м, 14Н), 2,19-2,34 (м, Ш), 1,88-2,01 (м, Ш), 0,84-0,97 (м, 6Н)
1,34 А 512,3
103
О 0
2-(циклопропоксиметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N Т
10,7, 90%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СОг; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,08-7,25 (м, ЗН), 6,75-6,87 (м, 2Н), 3,21-4,00 (м, 14Н), 2,19-2,34 (м, Ш), 1,88-2,01 (м, Ш), 0,84-0,97 (м, 6Н)
1,26 А 510,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
*Н-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50 hAPJ сАМР
104
1-[2,6-
бис(2Нз)метоксифенил] -2-бутил-6-гидрокси-5-[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
*Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,39-7,53 (м, Ш), 7,19-7,35 (м, 5Н), 6,77-6,88 (м, 2Н), 3,80-3,94 (м, Ш), 3,56-3,70 (м, 2Н), 3,23-3,51 (м, 2Н), 2,14-2,34 (м, ЗН), 1,86-2,03 (м, Ш), 1,36-1,54 (м, 2Н), 1,08-1,23 (м, 2Н), 0,62-0,80 (м, ЗН)
1,68 В 484,1
105
1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(2-метилфенил)пирролидин-1 -карбонил]-2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N
12,72, > 99%
Lux Cellulose-4 21 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% 1РА:гептан (1:1)/85% С02; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
*Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,35-7,45 (м, Ш), 7,26 (с, .7=6,48 Гц, Ш), 7,06-7,20 (м, ЗН), 6,71-6,84 (м, 2Н), 3,88 (с, .7=14,73 Гц, 2Н), 3,203,83 (м, 12Н), 2,27-2,36 (м, ЗН), 2,13-2,25 (м, Ш), 1,84-1,99 (м, Ш), 0,87 (дд, .7=5,85, 14,60 Гц, 6Н)
1,23 А 507,9
106
1-[2,6-
бис(2Нз)метоксифенил] -2-
(этоксиметил)-6-гидрокси-
5-[(3R)-3-
фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,37-7,45 (м, Ш), 7,21-7,36 (м, 5Н), 6,70-6,85 (м, 2Н), 3,82-3,95 (м, 2Н), 3,14-3,75 (м, 7Н), 2,17-2,37 (м, Ш), 1,86-2,01 (м, Ш), 0,89-1,06 (м, ЗН)
1,37 А 486,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
*Н-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
107
0 0
/°уХ^°\
4-{1-[1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-4-оксо-2-
[(пропан-2 -илокси)метил] -
1,4-дигидропиримидин-5-
карбонил] пирролидин-3 -
ил}бензонитрил
Cbz-N у
5,72, 97,2%
Chiralpak AS-H 4,6 х 250 мм; подвижная фаза: 20% МеОН/80% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
*Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,37-7,45 (м, Ш), 7,21-7,36 (м, 5Н), 6,70-6,85 (м, 2Н), 3,82-3,95 (м, 2Н), 3,14-3,75 (м, 7Н), 2,17-2,37 (м, Ш), 1,86-2,01 (м, Ш), 0,89-1,06 (м, ЗН)
1,23 А 519,2
108
О О
N'\yXNA~А^У CN
/°у|у°\
4-{1-[1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-4-оксо-2-
[(пропан-2 -илокси)метил] -
1,4-дигидропиримидин-5-
карбонил] пирролидин-3 -
ил}бензонитрил
Cbz-N Т
4,55, > 99,0%
Chiralpak AS-H 4,6 х 250 мм; подвижная фаза: 20% МеОН/80% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,72-7,84 (м, 2Н), 7,48-7,60 (м, 2Н), 7,30-7,44 (м, Ш), 6,68-6,81 (м, 2Н), 3,84 (с, J=14,95 Гц, 2Н), 3,19-3,77 (м, 12Н), 2,23-2,32 (м, Ш), 1,88-1,99 (м, Ш), 0,86 (дд, J=5,30, 13,90 Гц, 6Н)
1,22 А 519,2
109
1-[2,6-
бис(2Нз)метоксифенил] -2-
(этоксиметил)-6-гидрокси-
5-[(3S)-3-
фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,35-7,44 (м, Ш), 7,20-7,34 (м, 5Н), 6,70-6,83 (м, 2Н), 3,87 (с, .7=14,34 Гц, 2Н), 3,33-3,75 (м, 5Н), 3,17-3,33 (м, 2Н), 2,19-2,32 (м, Ш), 1,87-1,98 (м, Ш), 0,89-1,04 (м, ЗН)
1,35 А 486,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
0 0
^f ^^^N^^OH T ^
1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(3-фенилазетидин-1 -карбонил)-2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,31-7,39 (м, 5Н), 7,21-7,27 (м, Ш), 6,75 (с, .7=8,41 Гц, 2Н), 3,72-4,38 (м, 7Н), 3,71 (ушир. с, 6Н), 3,19-3,29 (м, Ш), 0,85 (с, .7=6,06 Гц, 6Н)
1,15 А 480,1
111
0 0
' /°^^Ч ^X
1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(4-метилфенил)азетидин-1 -карбонил]-2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,35 (т, .7=8,20 Гц, Ш), 7,20-7,27 (м, 2Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 6,74 (с, .7=8,16 Гц, Ш), 4,28 (ушир. с, 2Н), 3,19-4,04 (м, 13Н), 2,26 (ушир. с, ЗН), 1,91 (с, 2Н), 0,84 (с, .7=5,81 Гц, 6Н)
1,30 А 494,4
112
0 0
- N ТЭН N^N
2-бутил-З-(4,6-диметоксипиримидин-5 -ил)-6-гидрокси-5-[(3 S)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 8,56 (с, Ш), 7,32 (м, 5Н), 4,01 (с, 6Н), 3,89 (м, 2Н), 3,49 (м, ЗН), 2,42 (м, ЗН), 2,18-2,04 (м, Ш), 1,70-1,53 (м, 2Н), 1,36-1,20 (м, 2Н), 0,84 (м, ЗН)
1,95 С 480,1
113
N ТОН N^N
2-бутил-З-(4,6-диметоксипиримидин-5 -ил)-6-гидрокси-5 - [(3 R)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 8,56 (с, Ш), 7,30 (м, 5Н), 4,00 (с, 6Н), 3,88 (м, 2Н), 3,48 (м, ЗН), 2,41 (м, ЗН), 2,17-1,98 (м, Ш), 1,69-1,49 (м, 2Н), 1,28 (м, 2Н), 0,83 (м, ЗН)
1,95 С 480,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
114
0 0 F N Т> Н
2-бутил-5-[3-(2-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(1S)-1 -фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N JT
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42-7,02 (м, 9Н), 3,74-2,88 (м, 5Н), 2,37 (с, J=9,2 Гц, 2Н), 2,18 (ушир. с, 2Н), 1,92 (ушир. с, 2Н), 1,76-1,09 (м, 4Н), 0,97-0,48 (м, 6Н)
1,67 А 478,0
115
0 0 j
^Уо-о
N ТЭН
2-бутил-5-[3-(3-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(1S)-1 -фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
12,48, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,44-6,89 (м, 9Н), 3,97-3,09 (м, 5Н), 2,42 (ушир. с, 2Н), 2,24 (ушир. с, 2Н), 1,90 (с, 2Н), 1,73-1,09 (м, 4Н), 1,00-0,68 (м, 6Н).
1,79 А 478,0
116
о о
2-бутил-6-гидрокси-3-[(1R)-2-метокси-1 -фенилэтил] -5 -[(3R)-3 -фенилпирро лидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,46-6,85 (м, ЮН), 5,47 (ушир. с, Ш), 4,34-3,41 (м, 7Н), 3,26 (с, ЗН), 2,93-2,59 (м, 2Н), 2,28-1,78 (м, 2Н), 1,54 (ушир. с, 2Н), 1,40-1,12 (м, 2Н), 0,97-0,51 (м, ЗН)
1,65 А 475,9
117
о о
2-бутил-6-гидрокси-3-[(1R)-1 -фенилэтил] -5 -[(3R)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,41-6,99 (м, ЮН), 3,94-3,30 (м, 5Н), 2,17 (ушир. с, Ш), 1,87 (с, Ш), 1,74 (ушир. с, ЗН), 1,44 (ушир. с, Ш), 1,21-0,92 (м, ЗН), 0,67 (ушир. с, ЗН).
1,63 А 446,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
118
2-бутил-5-[3-(2-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(1S)-1 -фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J F
9,81, 99,5%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,53-7,05 (м, 9Н), 4,10-3,23 (м, 5Н), 2,46-2,32 (м, Ш), 2,24 (ушир. с, 2Н), 2,03-1,90 (м, Ш), 1,73-1,11 (м, 4Н), 0,96-0,70 (м, 6Н)
1,66 А 478,1
119
2-бутил-5-[3-(3-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(1S)-1 -фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-|/"j ^
10,72, 92%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,06 (с, .7=9,0 Гц, 9Н), 4,00-3,08 (м, 5Н), 2,24 (ушир. с, 2Н), 1,90 (ушир. с, 2Н), 1,69-1,14 (м, 4Н), 1,07-0,55 (м, 6Н)
1,71 А 478,4
120
0 0
2-бутил-6-гидрокси-3 -[(1S)-1 -(3 -метоксифенил)этил] -5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,36-7,13 (м, 5Н), 6,92-6,78 (м, Ш), 6,76-6,67 (м, 2Н), 6,65-6,53 (м, Ш), 4,15-3,75 (м, Ш), 3,65 (ушир. с, ЗН), 3,46-3,07 (м, 4Н), 2,29-2,16 (м, Ш), 1,99-1,86 (м, Ш), 1,77 (ушир. с, ЗН), 1,57-0,93 (м, 4Н), 0,81-0,45 (м, ЗН).
1,56 А 476,4
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
121
о о
^ AV> Q
^^^^ N ОН
2-бутил-6-гидрокси-3 -[(1S)-1 -фенилпропил] -5 - [(3 S) -3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42-7,09 (м, ЮН), 4,23-3,17 (м, 5Н), 2,41 (ушир. с, Ш), 2,23 (ушир. с, Ш), 1,90 (с, 2Н), 1,66-1,00 (м, 4Н), 0,94-0,51 (м, 6Н)
1,82 А 460,0
122
О О ТОН
2-бутил-6-гидрокси-3-[(1R)-1-(2-метоксифенил)этил]-5-[(3R)-3 -фенилпирро лидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,54-7,45 (м, Ш), 7,37-7,15 (м, 6Н), 7,05-6,73 (м, 2Н), 4,03-3,13 (м, 5Н), 2,93-2,57 (м, 2Н), 2,20 (ушир. с, Ш), 2,03-1,68 (м, 4Н), 1,62-1,01 (м, 4Н), 0,78 (ушир. с, ЗН).
1,83 А 476,1
123
О О
wYoo
N ОН
2-бутил-6-гидрокси-3 -(1-фeнилэтил)-5-[(ЗR)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42-7,07 (м, ЮН), 4,02-3,05 (м, 5Н), 2,22 (ушир. с, Ш), 1,91 (с, Ш), 1,861,72 (м, ЗН), 1,52 (ушир. с, Ш), 1,40-0,95 (м, ЗН), 0,89-0,59 (м, ЗН)
1,71 А 446,0
124
О О
¦^хх О-О
2-бутил-6-гидрокси-3-[(1R)-1 -фенилпропил] -5 - [(3R)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,51-6,99 (м, 10 Н), 4,01-3,13 (м, 5Н), 2,43 (ушир. с, Ш), 2,30-2,06 (м, 2Н), 1,90 (с, Ш), 1,71-0,97 (м, 4Н), 0,94-0,47 (м, 6Н)
1,73 А 460,2
125
О О
2-бутил-6-гидрокси-3 -[(1S)-1 -фенилэтил] -5 - [(3 S) -3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,38-7,19 (м, ЮН), 4,03-3,13 (м, 5Н), 2,64 (ушир. с, 2Н), 2,23 (ушир. с, Ш), 2,03-1,89 (м, Ш), 1,83 (ушир. с, ЗН), 1,61-1,08 (м, 4Н), 0,75 (ушир. с, ЗН)
1,68 А 446,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
126
0 0
2-бутил-З-[(1S)-1 -никло пропилэтил] -6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,47-6,83 (м, 5Н), 4,05-3,44 (м, 5Н), 2,58 (ушир. с, Ш), 2,20 (ушир. с, Ш), 1,99-1,81 (м, 2Н), 1,63-1,24 (м, 6Н), 0,86 (с, .7=7,6 Гц, ЗН), 0,640,26 (м, 4Н)
1,74 А 410,1
127
0 0
2-бутил-6-гидрокси-3-[(1R)-2-метокси-1 -фенилэтил] -5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,52-6,91 (м, ЮН), 4,55-3,76 (м, 4Н), 3,61-3,07 (м, 6Н), 2,94-2,57 (м, 2Н), 2,21 (ушир. с, Ш), 1,90 (с, Ш), 1,691,12 (м, 4Н), 0,96-0,61 (м, ЗН).
1,64 А 476,2
128
О О
2-бутил-6-гидрокси-3-[(1R)-1 -фенилпропил] -5 - [(3 S) -3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,45-7,10 (м, ЮН), 3,89 (с, 5Н), 2,43 (ушир. с, Ш), 2,24 (ушир. с, 2Н), 1,90 (с, Ш), 1,74-0,97 (м, 4Н), 0,930,52 (м, 6Н).
1,74 А 459,9
129
О О
2-бутил-6-гидрокси-3-(2-метил-1-фенилпропил)-5-[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,58 (ушир. с, Ш), 7,43-7,17 (м, 9Н), 6,39 и 4,79 (ушир. с, Ш), 3,95-3,12 (м, 5Н), 2,90 (ушир. с, 2Н), 2,42-2,32 (м, Ш), 2,24 (ушир. с, Ш), 1,90 (с, Ш), 1,78-1,62 (м, Ш), 1,41 (ушир. с, Ш), 1,26-1,06 (м, 2Н), 0,99-0,38 (м, 9Н)
1,73 А 474,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
130
0 0
jtVx> o
2-бутил-6-гидрокси-3-(2-метил-1-фенилпропил)-5-[(3R)-3 -фенилпирро лидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,54 (ушир. с, Ш), 7,38-7,04 (м, 9Н), 6,35 и 4,78 (ушир. с, Ш), 3,67-3,05 (м, 5Н), 3,01-2,79 (м, 2Н), 2,36 (ушир. с, Ш), 2,21 (ушир. с, Ш), 1,86 (ушир. с, Ш), 1,68 (ушир. с, Ш), 1,38 (ушир. с, Ш), 1,25-0,98 (м, 2Н), 0,97-0,26 (м, 9Н)
1,72 А 474,0
131
0 0 \/\^^N^"OH
2-бутил-З-[(IS)-1-циклопропилэтил] -6-гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,61-6,79 (м, 5Н), 3,94-3,27 (м, 5Н), 2,59 (ушир. с, 2Н), 2,21 (ушир. с, 21Н), 2,00-1,83 (м, 2Н), 1,62-1,19 (м, 7Н), 0,86 (с, J=7,6 Гц, ЗН), 0,610,01 (м, 4Н)
1,62 А 410,1
132
0 0
jcxo-o
2-бутил-6-гидрокси-3-[(1R)-1 -фенилэтил] -5 - [(3 S) -3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,43-6,94 (м, ЮН), 4,11-3,04 (м, 5Н), 2,22 (ушир. с, Ш), 1,90 (с, Ш), 1,851,70 (м, ЗН), 1,67-0,97 (м, 4Н), 0,73 (ушир. с, ЗН)
1,74 А 446,1
133
0 0
^ iVo-o
2-бутил-З-[1-(2-хлорфенил)этил] -6-гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,80-7,60 (м, Ш), 7,49-7,08 (м, 9Н), 3,93-2,94 (м, 5Н), 2,21 (ушир. с, Ш), 1,97-1,87 (м, Ш), 1,80 (ушир. с, ЗН), 1,58-1,05 (м, 4Н), 0,89-0,61 (м, ЗН)
1,80 А 480,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
134
0 0
Гг т> С/
2-бутил-З-[1-(2-хлорфенил)этил] -6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,68 (ушир. с, Ш), 7,45-6,96 (м, 9Н), 4,23-3,09 (м, 5Н), 2,76-2,53 (м, 2Н), 2,17 (ушир. с, Ш), 1,95-1,64 (м, 4Н), 1,54-1,04 (м, 4Н), 0,81-0,57 (м, ЗН)
1,85 А 480,1
135
0 0
2-бутил-6-гидрокси-3-[(1R)-1-(2-метоксифенил)этил]-5-[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,49 (дд, .7=18,0, 7,9 Гц, Ш), 7,40-7,07 (м, 6Н), 7,01-6,59 (м, 2Н), 3,99-2,96 (м, 8Н), 2,90-2,59 (м, 2Н), 2,26-2,09 (м, Ш), 1,90 (ушир. с, Ш), 1,79 (ушир. с, ЗН), 1,51 (ушир. с, Ш), 1,36-0,97 (м, ЗН), 0,80 (ушир. с, ЗН)
1,83 А 476,1
136
0 0
2-бутил-6-гидрокси-3 -(1-фенилэтил)-5-[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,44-7,06 (м, ЮН), 3,97-3,04 (м, 5Н), 2,22 (ушир. с, Ш), 1,91 (с, Ш), 1,841,73 (м, ЗН), 1,63-1,02 (м, 4Н), 0,960,51 (м, ЗН)
1,71 А 446,3
137
2-бутил-6-гидрокси-3 -[(1S)-l^eHHT6yTHT]-5-[(3R)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,43-7,21 (м, ЮН), 3,68-2,85 (м, 5Н), 2,42-2,17 (м, ЗН), 1,90 (ушир. с, Ш), 1,46-1,05 (м, 4Н), 1,02-0,47 (м, 8Н)
1,78 А 474,4
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
138
0 0
jlVo-O
3-[(18)-1-{2-бутил-4-гидрокси-6-оксо-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,6-дигидропиримидин-1 -ил}этил]бензо нитрил
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,63 (ушир. с, 2Н), 7,50 (с, J=14,0 Гц, 2Н), 7,36-7,17 (м, 4Н), 7,10 (ушир. с, Ш), 3,98-3,27 (м, 5Н), 2,95-2,69 (м, 2Н), 2,18 (ушир. с, 2Н), 1,82 (ушир. с, ЗН), 1,66-1,23 (м, 4Н), 0,83 (ушир. с, ЗН)
1,43 А 471,1
139
0 0
2-бутил-6-гидрокси-3 -[(1S)-1 -(3 -метоксифенил)этил] -5 -[(3R)-3 -фенилпирро лидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
(Пики ЯМР слишком слабы для суммирования)
1,56 А 476,3
140
0 0 N
2- 6yTHT-6-rnflpoKCH-5-[(3R)-
3- фенилпирролидин-1 -
карбонил] -3 -[ 1 -(пиридин-3 -
ил)этил]-3,4-
дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,39 (с, .7=11,6 Гц, 2Н), 7,55 (ушир. с, Ш), 7,42-6,93 (м, 6Н), 3,96-2,95 (м, 5Н), 2,26-2,00 (м, 2Н), 1,80 (ушир. с, ЗН), 1,60-1,09 (м, 4Н), 0,78 (ушир. с, ЗН)
1,17 А 447,2
141
0 0
JlXO-O
2-бутил-6-гидрокси-3 -[(1S)-1 -фенилэтил] -5 - [(3R)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,43-7,11 (м, ЮН), 4,00-2,98 (м, 5Н), 2,63 (ушир. с, 2Н), 2,23 (ушир. с, Ш), 2,01-1,77 (м, 4Н), 1,61-1,11 (м, 4Н), 0,76 (ушир. с, ЗН)
169 А 446,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
142
0 0
хтхуО
\^^4^^N^"ОН
2-бутил-З-[(1R)-1 -никло пропилэтил] -6-rnnpoKCH-5-[(3R)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,54-7,02 (м, 5Н), 4,00-3,12 (м, 5Н), 2,91-2,57 (м, 2Н), 2,24 (ушир. с, Ш), 2,03-1,87 (м, 2Н), 1,66-1,30 (м, 7Н), 0,89 (с, J=9,2 Гц, ЗН), 0,61-0,02 (м, 4Н)
1,60 А 410,1
143
0 0
2-бутил-З-[(1S)-1 -(4-фторфенил)этил] -6 -гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,36-7,07 (м, 9Н), 3,68 (с, J=9,7 Гц, 2Н), 3,46-3,10 (м, ЗН), 2,95-2,59 (м, 2Н), 2,20 (ушир. с, Ш), 1,97-1,65 (м, 4Н), 1,64-0,97 (м, 4Н), 0,76 (ушир. с, ЗН)
1,54 А 464,2
144
О О
2- бутил-6-гидрокси-5-[(38)-
3- фенилпирролидин-1 -
карбонил]-3-[(18)-1,2,3,4-
тетрагидронафталин-1 -ил] -
3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,34-6,81 (м, 8Н), 6,74-6,48 (м, Ш), 5,26 (ушир. с, Ш), 3,87-2,86 (м, 5Н), 2,86-2,58 (м, 4Н), 2,40-2,08 (м, 2Н), 2,08-1,82 (м, 4Н), 1,74 (ушир. с, Ш), 1,58 (с, J=6,5 Гц, Ш), 1,33 (с, J=6,6 Гц, 2Н), 1,03-0,42 (м, ЗН).
1,66 А 472,2
145
О О
лУт> 0
2-бутил-З-[(lR)-2,3 -дигидро-1Н-инден-1-ил]-6-rii/rpOKCH-5-[(3R)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,44-7,01 (м, 8Н), 6,97-6,67 (м, Ш), 5,77 (с, .7=8,3 Гц, Ш), 3,94-3,03 (м, 5Н), 3,00-2,69 (м, 4Н), 2,43 (ушир. с, Ш), 2,29-1,99 (м, 2Н), 1,96-1,55 (м, ЗН), 1,52-1,03 (м, 2Н), 1,00-0,40 (м, ЗН).
1,60 А 458,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
146
0 0
2- бутил-6-гидрокси-5-[(38)-
3- фенилпирролидин-1 -
карбонил] -3 -[ 1 -(пиридин-3 -
ил)этил]-3,4-
дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,37 (с, .7=12,6 Гц, 2Н), 7,53 (с, .7=17,6 Гц, Ш), 7,39-7,06 (м, 6Н), 4,08-3,01 (м, 5Н), 2,18 (ушир. с, Ш), 1,93-1,65 (м, 4Н), 1,58-1,03 (м, 4Н), 0,76 (ушир. с, ЗН)
1,18 А 447,4
147
2- бутил-6-гидрокси-5-[(ЗК)-
3- фенилпирролидин-1 -
карбонил]-3-[(18)-1,2,3,4-
тетрагидронафталин-1 -ил] -
3,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,36-6,99 (м, 7Н), 6,98-6,55 (м, 2Н), 5,34 (с, J=9,4 Гц, Ш), 4,20-3,02 (м, 5 Н), 3,00-2,62 (м, 4Н), 2,40-1,84 (м, 6Н), 1,81-1,56 (м, 2Н), 1,52-1,06 (м, 2Н), 0,96-0,45 (м, ЗН)
1,69 А 472,3
148
0 0
гхтуО
^^^^^^N^ Т> Н
2- бутил-6-гидрокси-5-[(ЗК)-
3- фенилпирролидин-1 -
карбонил] -3 -[ 1 -(пиридин-4 -
ил)этил]-3,4-
дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,52-8,24 (м, 2Н), 7,30-7,06 (м, 7Н), 5,80-5,36 (м, Ш), 3,72-2,96 (м, 5Н), 2,92-2,55 (м, 2Н), 2,16 (ушир. с, Ш), 1,85 (с, Ш), 1,76 (ушир. с, ЗН), 1,631,00 (м, 4Н), 0,78 (ушир. с, ЗН)
1,15 А 447,0
149
0 0 ^^^^^N^ T> H
3-[(18)-1-{2-бутил-4-гидрокси-6-оксо-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,6-дигидропиримидин-1 -ил}этил]бензо нитрил
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,70 (ушир. с, 2Н), 7,53 (ушир. с, 2Н), 7,39-7,07 (м, 5Н), 5,52 (ушир. с, Ш), 4,03-3,08 (м, 5Н), 2,97-2,62 (м, 2Н), 2,29-1,95 (м, 2Н), 1,83 (ушир. с, ЗН), 1,70-1,19 (м, 4Н), 0,84 (ушир. с, ЗН)
1,42 А 471,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
150
о о
JlVx> 0
2- бутил-6-гидрокси-5-[(311)-
3- фенилпирролидин-1 -
карбонил] -3 -(пропан-2 -ил) -
3,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,36-7,19 (м, 5Н), 4,47 (ушир. с, Ш), 4,06-3,01 (м, 5Н), 2,88-2,65 (м, 2Н), 2,24 (ушир. с, Ш), 1,98-1,87 (м, Ш), 1,61 (ушир. с, 2Н), 1,50 (с, J=9,5 Гц, 6Н), 1,38 (ушир. с, 2Н), 0,91 (с, J=8,2 Гц, ЗН)
1,44 А 384,2
151
О О
.^аУту-о
2-бутил-6-гидрокси-3 -[(1S)-1-(2-метоксифенил)этил]-5-[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,49 (с, .7=8,5 Гц, Ш), 7,39-7,12 (м, 6Н), 7,02-6,83 (м, 2Н), 5,31-5,02 (м, Ш), 3,79 (с, ЗН), 3,71-2,98 (м, 5Н), 2,812,56 (м, 2Н), 2,26-2,06 (м, 2Н), 1,961,68 (м, ЗН), 1,61-1,01 (м, 4Н), 0,900,64 (м, ЗН)
1,73 А 476,3
152
О О
jlXO-O
2-бутил-6-гидрокси-3 -[(1S)-2-метокси-1 -фенилэтил] -5 -[(3R)-3 -фенилпирро лидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42-7,15 (м, ЮН), 5,43 (ушир. с, Ш), 4,38-3,10 (м, ЮН), 2,94-2,58 (м, 2Н), 2,21 (ушир. с, Ш), 1,90 (с, Ш), 1,70-1,08 (м, 4Н), 0,99-0,61 (м, ЗН)
1,64 А 476,2
153
О О
^jtYx> o
2-бутил-6-гидрокси-3 -[(1S)-1 -фенилбутил] -5-[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,40-7,20 (м, ЮН), 4,07-3,08 (м, 5Н), 3,00-2,57 (м, 2Н), 2,44-2,17 (м, ЗН), 1,90 (ушир. с, Ш), 1,65-1,10 (м, 4Н), 0,98-0,43 (м, 6Н)
1,82 А 474,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
154
0 0
2-бутил-6-гидрокси-3 -[(1S)-2-метокси-1 -фенилэтил] -5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42-7,10 (м, ЮН), 5,46 (ушир. с, Ш), 4,42-3,08 (м, 10 Н), 2,98-2,58 (м, 2Н), 2,25-2,09 (м, Ш), 1,90 (с, Ш), 1,71-0,99 (м, 4Н), 0,93-0,59 (м, ЗН).
1,65 А 476,2
155
0 0
^Yo-o
2-бутил-З-[(1R)-1 -никло пропилэтил] -6-гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,37-7,13 (м, 5Н), 3,94-3,06 (м, 5Н), 2,56 (ушир. с, 2Н), 2,20 (ушир. с, Ш), 1,90 (с, .7=9,8 Гц, Ш), 1,64-1,21 (м, 7Н), 0,85 (с, J=9,5 Гц, ЗН), 0,590,03 (м, 4Н)
1,60 А 410,1
156
О О
JYO-O
2-бутил-6-гидрокси-3 -[(1S)-1-(2-метоксифенил)этил]-5-[(3R)-3 -фенилпирро лидин-1-карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,44 (дд, .7=17,5, 7,8 Гц, Ш), 7,32-7,05 (м, 6Н), 6,99-6,65 (м, 2Н), 5,14 (т, .7=7,3 Гц, Ш), 3,90-2,94 (м, 8Н), 2,88-2,55 (м, 2Н), 2,25-1,97 (м, Ш), 1,86 (с, Ш), 1,75 (ушир. с, ЗН), 1,531,07 (м, 4Н), 0,86-0,60 (м, ЗН)
1,74 А 476,3
157
О О
jlxt> o
2-бутил-З-[(1S)-1 -(4-фторфенил)этил] -6 -rii/rpOKCH-5-[(3R)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,37-6,95 (м, 9Н), 3,88-2,94 (м, 5Н), 2,66 (с, J=18,2 Гц, 2Н), 2,21 (ушир. с, Ш), 1,95-1,62 (м, 4Н), 1,63-0,95 (м, 4Н), 0,75 (ушир. с, ЗН).
1,62 А 464,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
'Н-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
liAPJ сАМР
158
0 0
2-бутил-З-[(lR)-2,3 -дигидро-1Н-инден-1-ил]-6-гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,50-6,71 (м, 9Н), 5,78 и 5.23 (с, .7=7,9 Гц, Ш), 4,08 (кв, .7=7,1 Гц, Ш), 3,90-2,98 (м, 4Н), 2,95-2,74 (м, 4Н), 2,30-2,04 (м, Ш), 1,97-1.62 (м, ЗН), 1,59-0,99 (м, 4Н), 0,97-0.22 (м, ЗН)
1,60 А 458,1
159
0 0
-^jddoo
2 -бутил-6-гидрокси-5 - [(3 S)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил] -3 -(пропан-2 -ил) -3,4-дигидропиримидин-4-он
^-ЯМР (500 МГц. DMSO-d6) 5 7,32 (ушир. с, 5Н), 4,48 (ушир. с, Ш), 3,85 (с, .7=7,6 Гц, Ш). 3.72-3,53 (м, 2Н), 3,44 (с, J=15,9 Гц, 2Н), 2,842,58 (м, 2Н), 2,24 (ушир. с, Ш), 2,01-1,84 (м, Ш), 1,61 (ушир. с, 2Н), 1,54-1,43 (м, 6Н), 1,43-1,23 (м, 2Н), 1,00-0,75 (м, ЗН)
1,61 А 406,3 (M+Na)
160
1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1 -карбонил] -2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
10,40, 96,9%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% 1РА:гептан (1:1)/85% СО2; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
^-ilMP (500 МГц, DMSO-de) 5 7,46-7,35 (м. Ш). 7.28-7,17 (м, 2Н), 7,03-6,95 (м, Ш). 6.94-6.86 (м, Ш), 6,83-6,72 (м, 2Н), 3,93-3.84 (м, .7=13,0 Гц, ЗН), 3,83-3,76 (м, .7=14,1 Гц, 4Н), 3,76-3,68 (м, .7=18,8 Гц, 6Н), 3,66-3,58 (м, 4Н), 2,21-2,08 (м, Ш), 2,03-1,93 (м, Ш), 0,87 Сушир. дд, .7=12,3, 6,1 Гц, 6Н)
1,28 А 524,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
161
1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1 -карбонил] -2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
11,13,97,1%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% 1РА:гептан (1:1)/85% СО2; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,41 (кв, .7=8,8 Гц, Ш), 7,22 (ушир. д, .7=7,4 Гц, 2Н), 7,05-6,94 (м, Ш), 6,94-6,85 (м, Ш), 6,84-6,72 (м, 2Н), 3,93-3,84 (м, J=12,l Гц, 4Н), 3,833,67 (м, 9Н), 3,62 (ушир. с, 2Н), 3,34-3,12 (м, 2Н), 2,23-2,09 (м, Ш), 1,98 (ушир. д, .7=9,5 Гц, Ш), 0,87 (ушир. дд, J=ll,9, 6,0 Гц, 6Н)
1,28 А 524,4
162
vaYXX
N ОН F
5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% СО2; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,51-7,35 (м, 2Н), 7,26-7,15 (м, Ш), 7,09-6,97 (м, Ш), 6,86-6,71 (м, 2Н), 3,88 (ушир. д, .7=11,3 Гц, ЗН), 3,793,68 (м, 6Н), 3,64 (с, 4Н), 3,51-3,19 (м, Ш), 2,31-2,16 (м, Ш), 2,05-1,93 (м, Ш), 0,88 (ушир. дд, 7=11,0, 6,1 Гц, 6Н)
1,35 А 530,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
163
,УсгХ
у^ N ОН F
5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
2,78, 95,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42 (ушир. д, .7=7,9 Гц, 2Н), 7,19 (ушир. с, Ш), 7,03 (ушир. с, Ш), 6,88-6,72 (м, 2Н), 3,90 (ушир. д, .7=9,2 Гц, ЗН), 3,72 (ушир. д, .7=17,1 Гц, 6Н), 3,63 (с, 4Н), 3,36-3,21 (м, Ш), 2,23 (ушир. д, .7=5,2 Гц, Ш), 2,05-1,93 (м, Ш), 0,87 (ушир. дд, .7=10,1, 6,1 Гц, 6Н)
1,34 А 530,2
164
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,50-7,40 (м, Ш), 7,39-7,29 (м, Ш), 7,13-7,02 (м, 2Н), 6,81 (ушир. т, .7=9,9 Гц, 2Н), 4,01-3,85 (м, 4Н), 3,65-3,50 (м, 9Н), 3,46-3,22 (м, Ш), 2,20 (ушир. д, .7=10,1 Гц, 2Н), 0,88 (ушир. дд, .7=17,2, 5,6 Гц, 6Н)
1,15 А 530,4
165
2-{1-[1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-4-оксо-2-
[(пропан-2 -илокси)метил] -
1,4-дигидропиримидин-5-
карбонил] пирролидин-3 -
ил}бензонитрил
JD-O
вое 5,68, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% СО2; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,81 (ушир. д, .7=6,4 Гц, Ш), 7,68 (ушир. с, Ш), 7,58 (ушир. с, Ш), 7,45 (ушир. т, J=7,5 Гц, 2Н), 6,80 (ушир. с, 2Н), 3,90 (ушир. с, 4Н), 3,72 (ушир. д, .7=16,8 Гц, 9Н), 3,54-3,19 (м, Ш), 2,32 (ушир. с, Ш), 2,06 (ушир. д, .7=8,9 Гц, Ш), 0,88 (ушир. д, .7=8,5 Гц, 6Н)
1,08 А 518,9
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
166
N ОН F
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,9, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,48-7,30 (м, 2Н), 7,17-7,03 (м, 2Н), 6,79 (ушир. дд, .7=13,6, 8,1 Гц, 2Н), 3,98-3,82 (м, 4Н), 3,80-3,58 (м, 9Н), 3,41 (ушир. с, Ш), 2,31-2,10 (м, 2Н), 0,87 (ушир. дд, .7=18,4, 5,8 Гц, 6Н)
1,14 А 529,9
167
2-{1-[1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-4-оксо-2-
[(пропан-2 -илокси)метил] -
1,4-дигидропиримидин-5-
карбонил] пирролидин-3 -
ил}бензонитрил
вое 4,87, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% ССЬ; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,86-7,76 (м, Ш), 7,67 (ушир. с, Ш), 7,57 (ушир. д, .7=7,3 Гц, Ш), 7,507,30 (м, 2Н), 6,79 (ушир. с, 2Н), 3,90 (ушир. д, J=ll,3 Гц, 4Н), 3,76-3,39 (м, 9Н), 3,33-3,20 (м, Ш), 2,32 (ушир. с, Ш), 2,06 (ушир. д, .7=5,2 Гц, Ш), 0,87 (ушир. дд, .7=14,5, 5,3 Гц, 6Н)
1,07 А 518,9
168
2 -(2 -циклопропилэтил) -5 -
[3 -(3,5-дифторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
> -N
вое
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,67 (ушир. с, Ш), 8,14-8,01 (м, Ш), 7,67 (ушир. д, .7=6,5 Гц, Ш), 7,05 (ушир. т, .7=8,5 Гц, 2Н), 4,09-3,76 (м, ЮН), 3,71-3,56 (м, Ш), 2,51 (ушир. д, .7=6,7 Гц, ЗН), 2,38-2,23 (м, Ш), 1,53 (ушир. с, 2Н), 0,79 (ушир. с, Ш), 0,49 (ушир. с, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,36 А 526,9
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
169
1 1 ? r~F
2 -(2 -циклопропилэтил) -5 -
[3 -(3,5-дифторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,66 (ушир. с, Ш), 8,10 (ушир. т, J=8,7 Гц, Ш), 7,65 (ушир. с, Ш), 7,136,95 (м, 2Н), 4,16-3,82 (м, ЮН), 3,80-3,65 (м, Ш), 2,59-2,38 (м, ЗН), 2,37-2,24 (м, Ш), 1,53 (ушир. с, 2Н), 0,78 (ушир. с, Ш), 0,48 (ушир. с, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,24 А 527,4
170
0 0 N ОН
5-[3-(5-хлорпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-2-(2-
циклопропилэтил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
вое
7,9, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,75 (ушир. с, Ш), 8,06 (дд, J=8,l, 2,0 Гц, Ш), 7,78-7,52 (м, 2Н), 7,04 (ушир. с, 2Н), 3,94 (ушир. д, .7=17,1 Гц, ЮН), 3,65 (ушир. с, Ш), 2,612,38 (м, ЗН), 2,34-2,17 (м, Ш), 1,54 (ушир. с, 2Н), 0,79 (ушир. с, Ш), 0,48 (ушир. с, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,41 А 525,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
171
9 9 ",-s=\ I I ? r~a
/°yxyv
5-[3-(5-хлорпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-2-(2-
циклопропилэтил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
CI '-N
вое
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,76 (ушир. с, Ш), 8,08 (ушир. д, J=7,9 Гц, Ш), 7,64 (дт, J=16,0, 8,1 Гц, 2Н), 7,19-6,95 (м, 2Н), 4,13-3,74 (м, ЮН), 3,71-3,55 (м, Ш), 2,51 (ушир. д, .7=6,2 Гц, ЗН), 2,34-2,19 (м, Ш), 1,53 (ушир. д, J=6,6 Гц, 2Н), 0,79 (ушир. д, .7=3,5 Гц, Ш), 0,49 (ушир. с, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,42 А 525,2
172
I I /
5-[3-(5-хлорпиридин-2-ил)-
2,5-дигидро-Ш-пиррол-1-
карбонил]-2-(2-
циклопропилэтил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
нехиральный
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,85-8,69 (м, Ш), 8,12 (ушир. д, .7=8,3 Гц, Ш), 8,03-7,86 (м, Ш), 7,64 (ушир. т, .7=7,8 Гц, Ш), 7,02 (ушир. д, .7=8,4 Гц, 2Н), 6,99-6,85 (м, Ш), 4,80-4,43 (м, 4Н), 3,95 (ушир. д, J=5,7 Гц, 6Н), 2,52 (ушир. д, .7=6,8 Гц, 2Н), 1,55 (ушир. д, .7=7,2 Гц, 2Н), 0,79 (ушир. с, Ш), 0,48 (ушир. с, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,42 А 523,4
173
О О F
"-Обзоо
2 -(2 -циклопропилэтил) -5 -{4-[(2,3-
дифторфенил)метил] пипера зин-1-карбонил}-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
нехиральный
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,64 (ушир. т, .7=8,3 Гц, Ш), 7,55 (ушир. д, .7=9,4 Гц, Ш), 7,49-7,35 (м, 2Н), 7,03 (ушир. д, J=8,3 Гц, 2Н), 3,94 (ушир. с, 6Н), 3,85-3,74 (м, 2Н), 2,58 (ушир. с, 8Н), 2,44 (ушир. с, 2Н), 1,53 (ушир. д, .7=6,9 Гц, 2Н), 0,79 (ушир. с, Ш), 0,49 (ушир. д, .7=6,4 Гц, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,43 А 555,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
174
и 0 F
N JJ Jl \ / \ /
У N
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил) -6 -гидро кс и-2-( 1 -метил- Ш-пиразо л-3 -ил) -1,4 -дигидропиримидин-4-он
вое
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,47 (ушир. д, .7=18,3 Гц, Ш), 8,06 (ушир. т, .7=10,3 Гц, Ш), 7,55 (ушир. д, .7=5,8 Гц, Ш), 7,45-7,32 (м, Ш), 7,27-7,15 (м, 2Н), 5,56 (ушир. д, .7=5,8 Гц, Ш), 4,12-3,73 (м, 4Н), 3,70 (ушир. д, .7=6,3 Гц, ЗН), 3,60 (ушир. т, .7=9,6 Гц, Ш), 2,37-2,06 (м, 6Н), 1,11-0,89 (м, 6Н)
1,29 А 551,3
175
2 -(2 -циклопропилэтил) -1 -
(2,6-диметоксифенил)-5-[3-
(5-фторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-6-гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
F '-N
вое
8,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,71 (ушир. с, Ш), 8,00-7,81 (м, Ш), 7,66 (ушир. с, 2Н), 7,14-6,93 (м, 2Н), 4,16-3,71 (м, ПН), 2,61-2,37 (м, ЗН), 2,35-2,15 (м, Ш), 1,54 (ушир. с, 2Н), 0,79 (ушир. с, Ш), 0,49 (ушир. с, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,24 А 508,9
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
176
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,67 (ушир. с, Ш), 8,25 (ушир. д, .7=9,8 Гц, Ш), 7,64 (ушир. с, Ш), 7,03 (ушир. с, 2Н), 4,12-3,80 (м, ЮН), 3,79-3,56 (м, Ш), 2,59-2,38 (м, ЗН), 2,37-2,23 (м, Ш), 1,53 (ушир. с, 2Н), 0,78 (ушир. с, Ш), 0,48 (ушир. с, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,50 А 543,0
177
2 -(2 -циклопропилэтил) -1 -
(2,6-диметоксифенил)-5-[3-
(5-фторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-6-гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
F '-N
вое
7,7, > 95,5%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,70 (ушир. с, Ш), 8,00-7,80 (м, Ш), 7,65 (ушир. д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,04 (ушир. с, 2Н), 4,07-3,74 (м, ЮН), 3,67 (ушир. д, .7=6,4 Гц, Ш), 2,60-2,37 (м, ЗН), 2,33-2,17 (м, Ш), 1,54 (ушир. с, 2Н), 0,79 (ушир. с, Ш), 0,49 (ушир. с, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,26 А 509,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
178
^-X^^N °н
2 -(2 -циклопропилэтил) -1 -(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
8,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,59 (ушир. с, Ш), 7,89 (ушир. т, .7=9,2 Гц, Ш), 7,66 (ушир. с, Ш), 7,617,52 (м, Ш), 7,04 (ушир. с, 2Н), 4,13-3,58 (м, ПН), 2,53 (ушир. д, .7=7,1 Гц, ЗН), 2,34 (ушир. с, Ш), 1,53 (ушир. с, 2Н), 0,78 (ушир. с, Ш), 0,48 (ушир. с, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,12 А 509,3
179
2 -(2 -циклопропилэтил) -1 -(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
9,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,58 (ушир. с, Ш), 7,88 (ушир. т, .7=8,7 Гц, Ш), 7,66 (ушир. с, Ш), 7,617,51 (м, Ш), 7,04 (ушир. с, 2Н), 4,13-3,82 (м, ЮН), 3,77 (ушир. д, .7=8,9 Гц, Ш), 2,61-2,40 (м, ЗН), 2,34 (ушир. с, Ш), 1,54 (ушир. с, 2Н), 0,79 (ушир. с, Ш), 0,48 (ушир. с, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,13 А 509,2
180
о о \_
II 1 у" \--С|
N ОН
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-2-(2-циклопропилэтил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,70 (ушир. д, J=7,l Гц, Ш), 8,27 (ушир. д, J=8,2 Гц, Ш), 7,78-7,50 (м, Ш), 7,03 (ушир. т, J=9,l Гц, 2Н), 4,20-3,65 (м, ПН), 2,44 (ушир. с, ЗН), 2,38-2,22 (м, Ш), 1,52 (ушир. д, J=7,l Гц, 2Н), 0,79 (ушир. с, Ш), 0,48 (ушир. д, J=7,4 Гц, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,31 А 543,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
181
о о
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
9,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,37 (ушир. с, Ш), 8,05-7,82 (м, Ш), 7,76-7,58 (м, Ш), 7,37 (ушир. с, Ш), 7,19-6,88 (м, 2Н), 6,71 (ушир. с, Ш), 6,19-5,86 (м, Ш), 4,17 (ушир. д, .7=7,0 Гц, 4Н), 3,93-3,60 (м, Ш), 3,59-3,25 (м, ЗН), 2,35-2,01 (м, 4Н), 1,35 (ушир. д, .7=6,7 Гц, ЗН), 0,940,64 (м, ЗН)
1,28 А 553,4
182
О О
V '
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил-1Н -пиразо л-4 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,44 (ушир. с, Ш), 8,06-7,92 (м, Ш), 7,87 (ушир. т, J=8,7 Гц, Ш), 7,53 (ушир. с, Ш), 7,03 (ушир. с, Ш), 6,90 (ушир. д, J=17,7 Гц, 2Н), 3,85 (ушир. с, 4Н), 3,68-3,53 (м, Ш), 3,46 (ушир. с, ЗН), 3,32-3,13 (м, Ш), 2,36-1,99 (м, 4Н), 0,87-0,64 (м, ЗН)
1,17 А 557,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
183
5-[3-(5-хлорпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-[(18)-1-(3,5-
дифторфенил)пропил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
> - N
вое
7,9, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,70-8,44 (м, Ш), 7,99 (ушир. с, Ш), 7,91-7,76 (м, Ш), 7,57 (ушир. с, Ш), 7,48-7,28 (м, Ш), 7,05-6,83 (м, ЗН), 3,86 (ушир. с, 4Н), 3,71-3,23 (м, 5Н), 2,39-2,13 (м, ЗН), 2,10-1,96 (м, Ш), 0,75 (ушир. с, ЗН)
1,22 А 555,5
184
0 0 F
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил- Ш-пиразол-З -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
'вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,40 (ушир. с, Ш), 7,79 (ушир. д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,16-6,79 (м, 2Н), 6,66 (ушир. с, Ш), 6,25-5,81 (м, Ш), 3,86 (ушир. с, 4Н), 3,71-3,29 (м, 5Н), 2,31-1,96 (м, 4Н), 0,90-0,60 (м, ЗН)
1,54 А 557,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
*Н-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
185
0 0
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(5-фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил- Ш-пиразол-З -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
8,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% СО2; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,59-8,35 (м, Ш), 7,81 (ушир. с, Ш), 7,71-7,52 (м, Ш), 7,47-7,28 (м, Ш), 7,11-6,84 (м, 2Н), 6,72 (ушир. с, Ш), 6,07 (ушир. д, J=6,l Гц, Ш), 3,86 (ушир. д, J=3,0 Гц, 4Н), 3,69-3,13 (м, 5Н), 2,47-2,36 (м, Ш), 2,25 (ушир. д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,02 (ушир. д, J=ll,4 Гц, Ш), 0,76 (ушир. с, ЗН)
1,22 А 539,0
186
0 0
^ -ч1Х Чл
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
'вое
8,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% СОг; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,38 (ушир. д, J=6,7 Гц, Ш), 7,89 (ушир. с, Ш), 7,67 (ушир. д, J=8,l Гц, Ш), 7,37 (ушир. с, Ш), 7,166,86 (м, 2Н), 6,70 (ушир. с, Ш), 6,20-5,92 (м, Ш), 4,17 (ушир. с, 4Н), 3,91-3,43 (м, 4Н), 2,34-2,02 (м, 4Н), 1,34 (ушир. д, J=6,6 Гц, ЗН), 0,900,67 (м, ЗН)
1,44 А 553,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
187
0 0 F
5-[3-(5-хлорпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-[(18)-1-(3,5-
дифторфенил)пропил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,53 (ушир. д, J=9,3 Гц, Ш), 8,06 (ушир. с, Ш), 7,85 (ушир. д, J=8,l Гц, Ш), 7,65 (ушир. с, Ш), 7,497,31 (м, Ш), 7,07 (ушир. с, Ш), 6,95 (ушир. с, 2Н), 3,86 (ушир. с, 4Н), 3,77-3,62 (м, ЗН), 3,60-3,31 (м, 2Н), 2,46-2,16 (м, ЗН), 2,12-1,96 (м, Ш), 0,84-0,63 (м, ЗН)
1,36 А 554,9
188
0 0
1 ll N0. f
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил-1Н -пиразо л-4 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,58-8,32 (м, Ш), 8,09-7,95 (м, Ш), 7,87 (ушир. с, Ш), 7,57 (ушир. с, Ш), 7,20-6,77 (м, ЗН), 4,00-3,80 (м, 4Н), 3,50 (ушир. с, 5Н), 2,45-2,26 (м, 2Н), 2,24-2,01 (м, 2Н), 0,75 (ушир. д, .7=7,6 Гц, ЗН)
1,69 А 557,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
189
0 0
N^Y^y F \ м II II Л
Уст °
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил- Ш-пиразол-З -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
9,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,37 (ушир. с, Ш), 7,83 (ушир. с, Ш), 7,73-7,59 (м, Ш), 7,37 (ушир. д, J=4,0 Гц, Ш), 7,15-6,87 (м, 2Н), 6,70 (ушир. с, Ш), 6,23-5,95 (м, Ш), 3,88 (ушир. д, J=7,7 Гц, 4Н), 3,66 (ушир. с, 5Н), 2,33-2,01 (м, 4Н), 0,88-0,69 (м, ЗН)
1,37 А 539,0
190
0 0
v / vx
--у ч
5-[3-(5-хлорпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-[(18)-1-(3,5-дифторфенил)пропил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразо л-3 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
CI > - N
вое
7,9, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,66-8,44 (м, Ш), 7,98-7,74 (м, 2Н), 7,56-7,25 (м, Ш), 7,16-6,85 (м, 2Н), 6,69 (ушир. с, Ш), 6,04 (ушир. д, 3=6,1 Гц, Ш), 3,88 (ушир. с, 4Н), 3,63 (ушир. с, 5Н), 2,34-2,12 (м, ЗН), 2,10-1,95 (м, Ш), 0,78 (ушир. д, J=6,l Гц, ЗН)
1,45 А 554,9
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
191
0 0
1 ll нСХ
N-/ 1 p N / F
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(5-фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил-1Н -пиразо л-4 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
F '-N
вое
7,7, > 95,5%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,59-8,40 (м, Ш), 8,08-7,83 (м, Ш), 7,65 (ушир. т, .7=7,7 Гц, Ш), 7,577,30 (м, 2Н), 7,21-7,00 (м, Ш), 6,986,79 (м, 2Н), 3,84 (ушир. д, .7=6,1 Гц, 4Н), 3,56 (ушир. д, .7=1,2 Гц, 5Н), 2,35-2,13 (м, ЗН), 2,12-1,93 (м, Ш), 0,83-0,60 (м, ЗН)
1,13 А 539,4
192
О О
, aVcu
W\^X^yf мчД
V '
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -2-( 1 -этил-Ш-пиразо л-3 -ил) -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,55-8,34 (м, Ш), 8,01-7,74 (м, 2Н), 7,17-6,83 (м, 2Н), 6,69 (ушир. с, Ш), 6,23-5,83 (м, Ш), 4,16 (ушир. с, 4Н), 3,59 (ушир. с, ЗН), 3,47-3,20 (м, Ш), 2,33-2,01 (м, 4Н), 1,33 (ушир. с, ЗН), 0,90-0,65 (м, ЗН)
1,51 А 571,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
193
0 0
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-2-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,95-7,76 (м, Ш), 7,52-7,35 (м, Ш), 7,34-7,24 (м, Ш), 7,22-7,11 (м, 2Н), 7,10-6,81 (м, 2Н), 6,77-6,57 (м, Ш), 6,23-5,85 (м, Ш), 3,88 (ушир. д, J=9,7 Гц, 4Н), 3,53 (ушир. с, 5Н), 2,37-2,12 (м, ЗН), 2,04-1,84 (м, Ш), 0,91-0,60 (м, ЗН)
1,37 А 537,9
194
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-2-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,7, 90%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7,85 (ушир. с, Ш), 7,33 (ушир. с, Ш), 7,19 (ушир. с, Ш), 7,14-7,04 (м, 2Н), 7,02-6,88 (м, 2Н), 6,74 (ушир. с, Ш), 6,13 (ушир. с, Ш), 3,88 (ушир. с, 4Н), 3,68 (ушир. с, 5Н), 2,27 (ушир. дд, J=12,7, 6,6 Гц, ЗН), 1,991,72 (м, Ш), 0,78 (ушир. с, ЗН)
1,38 А 537,8
195
0 0
\ м II 1 N-\ /
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил] -6-гидрокси-5-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1 -карбонил] -2 -(1 -метил- Ш-пиразо л-3 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
11,13,97,1%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% 1РА:гептан (1:1)/85% СО2; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,82 (ушир. д, .7=10,5 Гц, Ш), 7,21 (ушир. т, .7=6,9 Гц, 2Н), 7,08-6,82 (м, 4Н), 6,66 (ушир. с, Ш), 6,18-5,94 (м, Ш), 3,86 (ушир. д, .7=10,1 Гц, 4Н), 3,82-3,71 (м, ЗН), 3,67 (ушир. д, .7=9,0 Гц, 4Н), 3,46-3,26 (м, Ш), 2,32-2,03 (м, ЗН), 2,00-1,88 (м, Ш), 0,86-0,59 (м, ЗН)
1,39 А 550,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
196
0 0
0AX" уА
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,05 (ушир. с, Ш), 7,63 (ушир. с, Ш), 7,44-7,25 (м, 2Н), 7,24-7,07 (м, ЗН), 6,96 (ушир. с, 2Н), 3,87 (ушир. д, .7=6,2 Гц, 4Н), 3,53 (ушир. с, 5Н), 2,44-2,14 (м, ЗН), 2,06-1,89 (м, Ш), 0,86-0,62 (м, ЗН)
1,27 А 538,0
197
- Уг ч
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N у
10,7, 90%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,07 (ушир. с, Ш), 7,66 (ушир. с, Ш), 7,39-7,26 (м, Ш), 7,24-7,17 (м, Ш), 7,10 (дт, .7=16,7, 8,4 Гц, ЗН), 7,006,87 (м, 2Н), 4,06-3,71 (м, 4Н), 3,663,24 (м, 5Н), 2,48-2,13 (м, ЗН), 1,981,71 (м, Ш), 0,75 (ушир. д, 7=6,9 Гц, ЗН)
1,34 А 538,4
198
0 0
1УЛЧ
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил] -6-гидрокси-5-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1 -карбонил] -2 -(1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
11,13,97,1%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% 1РА:гептан (1:1)/85% СОг; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,18-7,99 (м, Ш), 7,65 (ушир. с, Ш), 7,34-7,19 (м, 2Н), 7,17-7,03 (м, Ш), 7,02-6,93 (м, ЗН), 6,92-6,82 (м, Ш), 3,88 (ушир. д, .7=8,5 Гц, 4Н), 3,823,72 (м, ЗН), 3,59 (ушир. с, 4Н), 3,45-3,19 (м, Ш), 2,46-2,24 (м, 2Н), 2,20-2,07 (м, Ш), 1,97 (ушир. с, Ш), 0,82-0,62 (м, ЗН)
1,42 А 550,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
199
0 0
. Ухо
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(5-фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил- Ш-пиразол-З -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
F '-N
вое
7,7, > 95,5%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,48 (ушир. д, .7=7,0 Гц, Ш), 7,81 (ушир. д, .7=8,2 Гц, Ш), 7,65 (тд, .7=8,7, 2,7 Гц, Ш), 7,50-7,32 (м, Ш), 7,17-6,84 (м, 2Н), 6,62 (ушир. с, Ш), 6,12-5,82 (м, Ш), 3,87 (ушир. д, .7=7,3 Гц, 4Н), 3,67-3,22 (м, 5Н), 2,36-2,13 (м, ЗН), 2,09-1,94 (м, Ш), 0,88-0,58 (м, ЗН)
1,19 А 539,4
200
О О
- -OCXиСх
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(4-фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил- Ш-пиразол-З -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
.D-d
вое N 10,34, 97,5%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IPA: DEA/90% ССЬ; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 254 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,66-8,46 (м, Ш), 7,89 (ушир. с, Ш), 7,18 (ушир. с, Ш), 7,05-6,85 (м, ЗН), 6,78 (ушир. с, Ш), 6,34-6,08 (м, Ш), 3,90 (ушир. с, 4Н), 3,77-3,23 (м, 5Н), 2,47-2,18 (м, ЗН), 2,17-1,98 (м, Ш), 0,89-0,72 (м, ЗН)
1,19 А 539,4
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
*Н-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
201
0 0
1 ll NCl f
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил- Ш-пиразол-З -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
8,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,48-8,29 (м, Ш), 7,81 (ушир. с, Ш), 7,73-7,57 (м, Ш), 7,46-7,29 (м, Ш), 7,10-6,82 (м, 2Н), 6,64 (ушир. с, Ш), 6,12-5,87 (м, Ш), 3,87 (ушир. д, .7=5,0 Гц, 4Н), 3,80-3,50 (м, 4Н), 3,47-3,22 (м, Ш), 2,34-2,03 (м, 4Н), 0,88-0,66 (м, ЗН)
1,19 А 539,4
202
о о
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил- Ш-пиразол-З -ил)-5-[3 -(4-фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое N 10,34, 97,5%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IPA: DEA/90% ССЬ; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 254 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,68-8,42 (м, Ш), 7,94 (ушир. с, Ш), 7,45-7,15 (м, 2Н), 7,13-6,84 (м, 2Н), 6,77 (ушир. с, Ш), 6,28-6,06 (м, Ш), 4,19 (ушир. д, .7=6,2 Гц, 4Н), 3,64 (ушир. с, ЗН), 3,45-3,18 (м, Ш), 2,40-2,16 (м, ЗН), 2,15-1,97 (м, Ш), 1,55-1,24 (м, ЗН), 0,79 (ушир. т, .7=7,3 Гц, ЗН)
1,40 А 553,2
203
0 0
i ii NCl
N-ll 1 p N /
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(4-фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил- Ш -пиразо л-4 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
.D-d
вое N 10,34, 97,5%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IPA: DEA/90% ССЬ; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 254 нм (Изомер 2)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,65-8,43 (м, Ш), 8,06-7,86 (м, Ш), 7,47 (ушир. с, Ш), 7,31 (ушир. дд, J=19,9, 10,6 Гц, Ш), 7,24-7,12 (м, Ш), 6,98-6,77 (м, 2Н), 6,55-6,34 (м, Ш), 3,80 (ушир. с, 4Н), 3,63-3,21 (м, 5Н), 2,23 (ушир. д, J=7,l Гц, ЗН), 2,11-1,97 (м, Ш), 0,75 (ушир. с, ЗН)
1,24 А 539,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
204
0 0
^уЦЛон уА
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-мети л-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
9,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,36 (ушир. с, Ш), 7,67 (ушир. с, 2Н), 7,37 (ушир. с, Ш), 7,19-6,83 (м, ЗН), 4,05-3,55 (м, 4Н), 3,51-3,13 (м, 2Н), 2,45-2,30 (м, 5Н), 2,27-2,02 (м, 2Н), 0,80 (ушир. д, J=6,7 Гц, ЗН)
1,44 А 556,4
205
0 О
. N X X ^-\^
'ЧГ
l-((S)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил)-5-(3-
(4-фторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил)-6-гидрокси-2-(4-
мети лтиазо л-2 -
ил) пиримидин-4 (1Н) -о н
вое N 10,34, 97,5%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IPA: DEA/90% ССЬ; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 254 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,68-8,43 (м, Ш), 7,73 (ушир. с, Ш), 7,23-7,13 (м, 2Н), 7,12-6,97 (м, ЗН), 3,99-3,43 (м, 5Н), 3,17 (с, Ш), 2,43 (ушир. с, 5Н), 2,32-2,17 (м, Ш), 2,16-1,98 (м, Ш), 0,83 (ушир. т, .7=7,2 Гц, ЗН)
1,44 А 556,4
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
206
0 0 F
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-
(5-фторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-6-гидрокси-2-(4-
мети л-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1,4-
дигидропиримидин-4-он
F '-N
вое
8,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,60-8,38 (м, Ш), 7,83-7,57 (м, 2Н), 7,51-7,27 (м, Ш), 7,20-6,89 (м, ЗН), 3,61 (ушир. с, 6Н), 3,47-3,17 (м, Ш), 2,42 (ушир. с, 5Н), 2,31-2,12 (м, Ш), 2,11-1,95 (м, Ш), 0,81 (ушир. т, .7=7,2 Гц, ЗН)
1,49 А 555,8
207
0 0
1 if О. ч°
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил] -6-гидрокси-5-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1 -карбонил] -2 -(4 -метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
CB"NCrP
11,13,97,1%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% 1РА:гептан (1:1)/85% ССЬ; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,55 (ушир. д, .7=11,6 Гц, Ш), 7,30-7,17 (м, 2Н), 7,08-6,93 (м, ЗН), 6,92-6,85 (м, Ш), 6,78 (ушир. с, Ш), 3,85-3,70 (м, ЗН), 3,62 (ушир. с, 5Н), 3,42-3,19 (м, Ш), 2,38 (ушир. д, .7=10,7 Гц, 5Н), 2,26 (ушир. дд, .7=12,8, 7,0 Гц, Ш), 2,17-2,03 (м, Ш), 0,90-0,68 (м, ЗН)
1,37 А 567,2
208
0 0
1 if NCl f
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-2-(4 -метил-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,69 (ушир. д, .7=8,9 Гц, Ш), 7,46-7,24 (м, 2Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 7,11-6,85 (м, ЗН), 3,65 (ушир. д, 7=10,0 Гц, 5Н), 3,46-3,22 (м, Ш), 2,46-2,31 (м, 5Н), 2,22 (ушир. с, Ш), 2,07-1,87 (м, Ш), 0,95-0,62 (м, ЗН)
1,66 А 555,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50 hAPJ сАМР
209
5-[3-(5-хлорпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-[(18)-1-(3,5-
дифторфенил)пропил] -6-гидрокс и-2 -(4 -метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
7,9, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СО2; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,65-8,42 (м, Ш), 7,84 (ушир. с, Ш), 7,63 (ушир. с, Ш), 7,49-7,15 (м, Ш), 7,13-6,70 (м, ЗН), 3,88-3,54 (м, 5Н), 3,37-3,12 (м, Ш), 2,39 (ушир. с, 5Н), 2,27-2,11 (м, Ш), 2,04 (ушир. д, .7=16,2 Гц, Ш), 0,80 (ушир. д, .7=5,8 Гц, ЗН)
1,60 А 572,0
210
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-мети л-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СО2; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,54-8,34 (м, Ш), 7,91-7,80 (м, Ш), 7,76-7,54 (м, Ш), 7,21-6,76 (м, ЗН), 3,96-3,57 (м, 5Н), 3,52-3,20 (м, Ш), 2,43-2,29 (м, 5Н), 2,25-2,01 (м, 2Н), 0,90-0,64 (м, ЗН)
1,58 А 574,4
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
211
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-2-(4 -метил-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
10,7, 90%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,55 (ушир. с, Ш), 7,34 (ушир. д, .7=5,8 Гц, Ш), 7,21 (ушир. с, Ш), 7,177,05 (м, 2Н), 7,05-6,86 (м, 2Н), 6,80 (ушир. с, Ш), 3,71-3,23 (м, 5Н), 3,22-3,04 (м, Ш), 2,38 (ушир. с, ЗН), 2,35-2,09 (м, ЗН), 1,94-1,76 (м, Ш), 0,92-0,72 (м, ЗН)
1,65 А 555,4
212
О О
X т^уа* Ул
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
9,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% СО2; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,37 (ушир. с, Ш), 8,09-7,84 (м, Ш), 7,77-7,57 (м, Ш), 7,37 (ушир. с, Ш),
7.19- 6,88 (м, 2Н), 6,71 (ушир. с, Ш),
6.20- 5,97 (м, Ш), 4,17 (ушир. д,
J=7,0 Гц, 4Н), 3,94-3,61 (м, 2Н),
3,59-3,30 (м, 2Н), 2,36-2,00 (м, 4Н),
1,35 (ушир. д, J=6,7 Гц, ЗН), 0,92-
0,66 (м, ЗН)
1,28 А 553,4
213
0 0
5-[3-(5-хлорпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-[(18)-1-(3,5-дифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил- Ш-пиразол-З -ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
CI '-N
вое
7,9, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СОг; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,64-8,44 (м, Ш), 7,98-7,69 (м, 2Н), 7,52-7,23 (м, Ш), 7,19-6,85 (м, 2Н), 6,75 (ушир. с, Ш), 6,10 (ушир. с, Ш), 4,17 (ушир. д, J=5,l Гц, 4Н), 3,68 (ушир. с, ЗН), 3,47-3,17 (м, Ш), 2,36-2,12 (м, ЗН), 2,10-1,95 (м, Ш), 1,34 (ушир. с, ЗН), 0,78 (ушир. д, .7=5,0 Гц, ЗН)
1,47 А 569,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
214
0 0
. aY <^u
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-[(18)-1-(3,5-
дифторфенил)пропил] -2-( 1 -этил- Ш-пиразол-З -ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,62-8,36 (м, Ш), 8,01 (ушир. т, .7=11,1 Гц, Ш), 7,83 (ушир. с, Ш), 7,16-6,81 (м, 2Н), 6,75-6,47 (м, Ш), 6,16-5,67 (м, Ш), 4,14 (ушир. с, 4Н), 3,94-3,54 (м, 2Н), 3,53-3,25 (м, 2Н), 2,10 (с, 4Н), 1,33 (ушир. д, J=5,5 Гц, ЗН), 0,78 (ушир. с, ЗН)
1,49 А 587,3
215
о О
V 1
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -2-( 1 -этил-Ш-пиразо л-3 -ил) -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,46 (ушир. с, Ш), 7,93 (ушир. д, .7=19,8 Гц, 2Н), 7,09-6,93 (м, 2Н), 6,76 (ушир. с, Ш), 6,27-6,02 (м, Ш), 4,20 (ушир. д, .7=6,7 Гц, 4Н), 3,97-3,60 (м, 2Н), 3,59-3,22 (м, 2Н), 2,40-2,02 (м, 4Н), 1,37 (ушир. д, .7=5,5 Гц, ЗН), 0,80 (ушир. д, .7=6,1 Гц, ЗН)
1,43 А 571,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
216
0 0
. лУ-ci
-Ху "а-
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил] -2-( 1 -
этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-
(5-фторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-6-гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
'-N
вое
7,7, > 95,5%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,48 (ушир. с, Ш), 7,86 (ушир. с, Ш), 7,65 (ушир. с, Ш), 7,50-7,31 (м, Ш), 7,00 (ушир. с, 2Н), 6,63 (ушир. с, Ш), 6,12-5,84 (м, Ш), 4,16 (ушир. д, .7=5,5 Гц, 4Н), 3,86-3,28 (м, 4Н), 2,22 (ушир. с, ЗН), 2,11-1,94 (м, Ш), 1,34 (ушир. д, .7=6,1 Гц, ЗН), 1,01-0,69 (м, ЗН)
1,44 А 552,9
217
О О
У '
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил-1Н -пиразо л-4 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,44 (ушир. с, Ш), 8,08-7,82 (м, 2Н), 7,53 (ушир. с, Ш), 7,19-6,98 (м, Ш), 6,90 (ушир. д, .7=17,7 Гц, 2Н), 3,85 (ушир. с, 4Н), 3,46 (ушир. с, 5Н), 2,41-2,01 (м, 4Н), 0,87-0,67 (м, ЗН)
1,17 А 557,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
218
5-[3-(5-хлорпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-[(18)-1-(3,5-
дифторфенил)пропил] -6-гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
7,9, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СО2; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,71-8,41 (м, Ш), 7,99 (ушир. с, Ш), 7,91-7,76 (м, Ш), 7,57 (ушир. с, Ш), 7,47-7,26 (м, Ш), 7,04-6,81 (м, ЗН), 3,86 (ушир. с, 4Н), 3,72-3,25 (м, 5Н), 2,40-2,14 (м, ЗН), 2,11-1,96 (м, Ш), 0,75 (ушир. с, ЗН)
1,22 А 555,5
219
О О
у^,.'У^
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил-1Н -пиразо л-4 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
9,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% СОг; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,37 (ушир. с, Ш), 7,98 (ушир. с, Ш), 7,66 (ушир. д, .7=7,6 Гц, Ш), 7,56 (ушир. с, Ш), 7,36 (ушир. с, Ш), 7,20-6,72 (м, 2Н), 5,73-5,19 (м, Ш), 3,85 (ушир. с, 4Н), 3,49 (ушир. с, 5Н), 2,36-2,00 (м, 4Н), 0,89-0,65 (м, ЗН)
1,09 А 539,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50 hAPJ сАМР
220
l-[(lS)-l-(3,5-
дифторфенил)пропил]-5-[3-(5-фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил-1Н -пиразо л-4 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
8,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% СО2; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,55-8,37 (м, Ш), 7,99 (ушир. д, .7=14,0 Гц, Ш), 7,76-7,49 (м, 2Н), 7,50-7,27 (м, Ш), 7,05-6,78 (м, 2Н), 5,70-5,21 (м, Ш), 3,85 (ушир. с, 4Н), 3,64 (ушир. с, 4Н), 3,46-3,27 (м, Ш), 2,35-2,12 (м, ЗН), 2,09-1,96 (м, Ш), 0,82-0,59 (м, ЗН)
1,10 А 539,1
221
1 -(2,6 -диэтилфенил) -6 -гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил] -5 - [3 -(пиридин -4-ил)пирролидин-1-карбонил]-1,4-дшидропиримидин-4-он
Cbz-N Т
6,86, 99%
Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН/0,1 % DEA/90% С02; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,69 (ушир. д, .7=16,1 Гц, 2Н), 7,77 (ушир. д, .7=4,9 Гц, Ш), 7,67 (ушир. д, .7=5,0 Гц, Ш), 7,52-7,38 (м, Ш), 7,34-7,20 (м, 2Н), 4,09-3,88 (м, Ш), 3,87-3,71 (м, 6Н), 3,66-3,35 (м, Ш), 3,33-3,12 (м, Ш), 2,45-2,28 (м, 4Н), 2,25-2,10 (м, Ш), 2,09-1,88 (м, Ш), 1,08 (ушир. д, .7=7,3 Гц, 5Н), 0,910,76 (м, 6Н)
1,15 А 491,0
222
5 - [4 -(6 -хлорпиридин-3 -ил) пиперидин-1 -карбонил] -3 -(2,6 -диэтилфенил) -6 -гидрокси-2-[(пропан-2-илокси)метил] -3,4-дшидропиримидин-4-он
нехиральный
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,42-8,19 (м, Ш), 7,87-7,58 (м, Ш), 7,53-7,36 (м, Ш), 7,29 (ушир. с, Ш), 7,22-7,01 (м, 2Н), 4,70-4,44 (м, Ш), 4,05-3,78 (м, 2Н), 3,52 (ушир. с, 4Н), 2,42-2,14 (м, Ш), 1,98-1,44 (м, 8Н), 1,25-0,95 (м, 6Н), 0,78 (ушир. с, 6Н)
1,49 А 539,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
223
0 о
xCjC Л)^ЛЛуа
> °учу.
5-[3-(4-
хлорфенил)пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-(4-
фторфенил)-6-гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
Cbz-N^^
6,69, 99,8%
Chiralcel OJ-H 4,6 х 250 мм; подвижная фаза: 15% IP А/85% С02; характеристики потока: 3,0 мл/мин, 140 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,35 (ушир. с, 4Н), 7,31-7,15 (м, ЗН), 7,03 (кв, .7=8,7 Гц, 2Н), 6,71-6,48 (м, 2Н), 4,01-3,47 (м, ЮН), 3,39 (ушир. с, Ш), 2,39-2,13 (м, 2Н)
1,44 А 550,1
224
О 0
Хпу
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-5 - [3-(пиридин-4-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
6,86, 99%
Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН/0,1% DEA/90% С02; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,48 (ушир. с, 2Н), 7,46-7,31 (м, 2Н), 7,24 (ушир. дд, .7=18,4, 8,6 Гц, ЗН), 7,146,96 (м, 2Н), 6,57 (ушир. с, 2Н), 3,98-3,49 (м, ЮН), 3,43 (ушир. с, Ш), 2,30 (ушир. д, .7=5,5 Гц, Ш), 2,05-1,91 (м, Ш)
1,03 А 517,3
225
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(4-фторфенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N Т
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% С02; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,53-7,36 (м, Ш), 7,34-7,12 (м, 6Н), 7,11-6,93 (м, 2Н), 6,55 (ушир. д, .7=8,6 Гц, 2Н), 4,02-3,45 (м, ЮН), 3,44-3,27 (м, Ш), 2,25 (ушир. с, Ш), 2,08-1,94 (м, Ш)
1,25 А 534,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
226
2-(циклопропилметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N JT
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,41 (ушир. с, 2Н), 7,32 (ушир. д, .7=6,1 Гц, Ш), 7,26-7,11 (м, 2Н), 6,92-6,73 (м, 2Н), 3,75 (ушир. д, .7=18,8 Гц, 6Н), 3,62 (ушир. д, .7=7,0 Гц, 2Н), 3,52-3,41 (м, Ш), 3,35 (ушир. т, .7=8,9 Гц, 2Н), 2,27 (ушир. с, Ш), 2,20-2,10 (м, 2Н), 2,07-1,97 (м, Ш), 0,81 (ушир. с, Ш), 0,40 (ушир. д, .7=7,8 Гц, 2Н), 0,01 (ушир. д, .7=7,2 Гц, 2Н)
1,36 А 494,3
227
О О
^^^^
5 - [4 -(6 -хлорпиридин-3 -ил) пиперидин-1 -карбонил] -2-(циклопропилметил)-1 -(2,6 -димето кс ифенил) -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
нехиральный
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,27 (ушир. с, Ш), 7,71 (ушир. д, .7=7,9 Гц, Ш), 7,55-7,38 (м, 2Н), 6,83 (ушир. д, J=8,5 Гц, 2Н), 3,90 (ушир. с, 6Н), 3,73 (ушир. с, 4Н), 3,01-2,81 (м, Ш), 2,18 (ушир. д, 7=6,7 Гц, 2Н), 1,96-1,72 (м, 2Н), 1,55 (ушир. с, 2Н), 0,78 (ушир. д, J=5,5 Гц, Ш), 0,40 (ушир. д, .7=7,3 Гц, 2Н), 0,00 (ушир. д, .7=3,7 Гц, 2Н)
1,28 А 525,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
228
0 о
5-[3-(4-
хлорфенил)пирролидин-1 -карбонил]-2-
(циклопропилметил)-1 -(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N^^
6,69, 99,8%
Chiralcel OJ-H 4,6 х 250 мм; подвижная фаза: 15% IP А/85% С02; характеристики потока: 3,0 мл/мин, 140 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,55-7,43 (м, Ш), 7,43-7,31 (м, 4Н), 6,96-6,78 (м, 2Н), 3,86-3,63 (м, ЮН), 3,51-3,22 (м, Ш), 2,28 (ушир. с, Ш), 2,19-2,06 (м, ЗН), 0,84 (ушир. д, .7=5,5 Гц, Ш), 0,51-0,33 (м, 2Н), 0,01 (ушир. д, .7=9,4 Гц, 2Н)
1,47 А 510,2
229
? ? С|\
5-[3-(2-
хлорфенил)пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-(4-
фторфенил)-6-гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
8,29, 98,2%
Chiralpak ID, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН/90% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,45 (ушир. т, .7=7,7 Гц, 2Н), 7,38-7,23 (м, 2Н), 7,22-7,08 (м, ЗН), 6,97 (кв, .7=9,1 Гц, 2Н), 6,59-6,42 (м, 2Н), 3,94-3,47 (м, ПН), 2,30-2,14 (м, Ш), 2,04-1,92 (м, Ш)
1,43 А 549,9
230
N OH
2-(циклопропилметил)-1 -(2,6 -димето кс ифенил) -6 -гидрокси-5-[3-(пиридин-4-ил) пирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N Т
6,86, 99%
Chiralpak AS-H, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% МеОН/0,1% DEA/90% С02; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,48 (ушир. с, 2Н), 7,55-7,40 (м, Ш), 7,33 (ушир. д, .7=9,8 Гц, 2Н), 6,91-6,74 (м, 2Н), 3,96-3,53 (м, 8Н), 3,50-3,26 (м, ЗН), 2,29 (ушир. с, Ш), 2,15 (ушир. т, .7=7,3 Гц, 2Н), 2,04-1,86 (м, Ш), 0,79 (ушир. с, Ш), 0,38 (ушир. д, J=8,2 Гц, 2Н), 0,00 (ушир. с, 2Н)
1,02 В 477,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
231
-уу-
1-(2,6-диметоксифенил)-2-[(4-фторфенил)метил] -5 - [3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,47-7,34 (м, 2Н), 7,28 (ушир. д, .7=5,7 Гц, Ш), 7,15 (ушир. д, .7=6,2 Гц, 2Н), 7,07-6,91 (м, 2Н), 6,80 (ушир. д, .7=5,0 Гц, 2Н), 6,73-6,57 (м, 2Н), 3,70-3,47 (м, 8Н), 3,43 (ушир. с, 4Н), 3,36-3,26 (м, Ш), 2,22 (ушир. с, Ш), 2,05-1,92 (м, Ш)
1,36 А 548,4
232
о О
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(4-
фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(5 -метилпиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-NQ^^
9,93, 99%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,28 (ушир. д, .7=9,2 Гц, Ш), 8,14 (ушир. д, .7=18,0 Гц, Ш), 7,53-7,30 (м, ЗН), 7,28-7,04 (м, ЗН), 6,73-6,49 (м, 2Н), 3,95-3,49 (м, ЮН), 3,47-3,22 (м, Ш), 2,34-2,21 (м, Ш), 2,16 (ушир. д, 7=8,9 Гц, 4Н)
1,11 А 531,1
233
ХУ4
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-
фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(5 -метилпиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N у
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,27 (ушир. д, 7=8,5 Гц, Ш), 8,13 (ушир. д, .7=15,6 Гц, Ш), 7,41 (ушир. д, .7=11,9 Гц, 2Н), 7,34-7,25 (м, Ш), 7,24-7,06 (м, ЗН), 6,77-6,43 (м, 2Н), 3,96-3,49 (м, ЮН), 3,47-3,24 (м, Ш), 2,24 (ушир. с, Ш), 2,20-2,10 (м, ЗН), 2,08-1,95 (м, Ш)
1,05 А 531,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
234
1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-[3-(2-метоксифенил)пирролидин-1-карбонил]-2-(5-метилпиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
10,40, 96,9%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% 1РА:гептан (1:1)/85% СО2; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,28 (ушир. д, 7=8,5 Гц, Ш), 8,15 (ушир. д, .7=15,9 Гц, Ш), 7,42 (ушир. д, .7=11,3 Гц, Ш), 7,34-7,11 (м, ЗН), 7,08-6,95 (м, Ш), 6,95-6,82 (м, Ш), 6,56 (ушир. д, .7=8,5 Гц, 2Н), 3,81 (ушир. д, .7=11,3 Гц, ЗН), 3,72-3,48 (м, ЮН), 3,46-3,17 (м, Ш), 2,23-2,07 (м, 4Н), 1,99 (ушир. д, .7=9,2 Гц, Ш)
1,07 А 543,4
235
xr-
5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-2-(6-
метилпиридин-2-ил)-1,4-
дигидропиримидин-4-он
вое
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СО2; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,49 (ушир. д, .7=6,2 Гц, Ш), 8,03-7,85 (м, Ш), 7,59 (кв, .7=8,0 Гц, Ш), 7,31-7,19 (м, Ш), 7,19-6,96 (м, 2Н), 6,48 (ушир. д, .7=8,5 Гц, 2Н), 3,943,72 (м, 2Н), 3,72-3,38 (м, 9Н), 2,362,20 (м, Ш), 2,17 (ушир. д, .7=9,7 Гц, 4Н)
1,19 А 550,2
236
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-
фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(6-метилпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N Т
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% СОг; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,60 (кв, .7=8,2 Гц, Ш), 7,48-7,38 (м, Ш), 7,35-7,22 (м, 2Н), 7,21-7,03 (м, 4Н), 6,60-6,45 (м, 2Н), 4,01-3,72 (м, Ш), 3,68-3,46 (м, ЮН), 2,34-2,21 (м, Ш), 2,21-2,15 (м, ЗН), 2,09-1,96 (м, Ш)
1,26 А 531,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
237
2-{1-[2-(3-хлорфенил)-1-(2,6 -димето кс ифенил) -6 -гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -карбонил] пирролидин-3 -ил}бензонитрил
вое 4,87, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% ССЬ; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,82 (ушир. д, .7=6,7 Гц, Ш), 7,73-7,56 (м, 2Н), 7,45 (ушир. с, Ш), 7,32 (ушир. д, .7=9,4 Гц, Ш), 7,27-7,06 (м, 4Н), 6,72-6,40 (м, 2Н), 3,97-3,60 (м, ЮН), 3,57 (ушир. с, Ш), 2,422,25 (м, Ш), 2,13-1,95 (м, Ш)
1,35 А 557,2
238
9 ° F
2-(3 -хлорфенил)-5 -[3 -(3,5-
дифторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
вое
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,49 (ушир. д, 7=7,3 Гц, Ш), 7,92 (ушир. с, Ш), 7,36-6,97 (м, 5Н), 6,64-6,41 (м, 2Н), 3,98-3,53 (м, ЮН), 3,51-3,12 (м, Ш), 2,30-2,06 (м, Ш), 1,90 (с, Ш)
1,31 А 569,1
239
v4cVt> b
Y X N ^ОН
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3-(2-
фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-метилпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,07 (ушир. дд, .7=13,7, 4,3 Гц, Ш), 7,497,37 (м, Ш), 7,34-7,25 (м, 2Н), 7,237,00 (м, 4Н), 6,49 (ушир. д, 7=8,6 Гц, 2Н), 3,95-3,25 (м, ПН), 2,32-2,17 (м, 4Н), 2,11-1,95 (м, Ш)
1,29 А 531,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
240
2-{1-[1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-2-(4-
метилпиридин-2-ил)-4-
оксо-1,4-
дигидропиримидин-5 -карбонил] пирролидин-3 -ил}бензонитрил
вое 4,87, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% ССЬ; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,49 (ушир. д, J=7,3 Гц, Ш), 7,92 (ушир. с, Ш), 7,35-7,01 (м, 5Н), 6,64-6,40 (м, 2Н), 3,96-3,32 (м, ЮН), 3,30-3,12 (м, Ш), 2,30-2,06 (м, Ш), 2,00-1,68 (м, Ш)
1,31 А 569,1
241
"XT
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилфенил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,45-7,33 (м, Ш), 7,22 (кв, .7=8,4 Гц, Ш), 7,15-6,94 (м, 6Н), 6,69-6,49 (м, 2Н), 3,91-3,51 (м, ПН), 2,32-2,08 (м, 5Н)
1,45 А 548,2
242
Уст"
2-{1-[1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилфенил)-4-оксо-1,4-
дигидропиримидин-5 -карбонил] пирролидин-3 -ил}бензонитрил
вое
4,87, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% ССЬ; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,83 (ушир. д, .7=7,3 Гц, Ш), 7,75-7,55 (м, 2Н), 7,51-7,40 (м, Ш), 7,20 (кв, .7=9,0 Гц, Ш), 7,16-6,93 (м, 4Н), 6,56 (ушир. д, J=4,9 Гц, 2Н), 3,95-3,43 (м, ЮН), 3,42-3,12 (м, Ш), 2,35 (ушир. д, .7=4,3 Гц, Ш), 2,24-2,11 (м, ЗН), 2,11-1,99 (м, Ш)
1,40 А 537,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
243
2-{ 1-[2-(5-хлорпиридин-3-
ил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-4-оксо-1,4-
дигидропиримидин-5 -
карбонил] пирролидин-3 -
ил}бензонитрил
,нУ\У
вое
4,87, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% ССЬ; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,52 (ушир. д, .7=14,6 Гц, Ш), 8,37-8,21 (м, Ш), 7,82 (ушир. т, .7=6,7 Гц, Ш), 7,74-7,58 (м, ЗН), 7,51-7,37 (м, Ш), 7,33-7,10 (м, Ш), 6,75-6,44 (м, 2Н), 3,99-3,75 (м, Ш), 3,75-3,39 (м, ЮН), 2,43-2,21 (м, Ш), 2,17-1,96 (м, Ш)
1,21 А 558,3
244
Ух4
5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(3-метилфенил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,48 (ушир. с, Ш), 8,00-7,85 (м, Ш), 7,26-6,85 (м, 5Н), 6,64-6,39 (м, 2Н), 4,08-3,80 (м, Ш), 3,79-3,32 (м, ЮН), 2,29-2,06 (м, 4Н), 1,95-1,68 (м, Ш)
1,34 А 549,4
245
1-(2,6-диметоксифенил)-5-[3 -(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(3 -метоксифенил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
8,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,41 (ушир. с, Ш), 7,80-7,63 (м, Ш), 7,38 (ушир. д, .7=3,7 Гц, Ш), 7,20-6,98 (м, 2Н), 6,91-6,64 (м, ЗН), 6,63-6,40 (м, 2Н), 3,94-3,39 (м, 14Н), 2,50-2,31 (м, Ш), 2,29-2,06 (м, Ш)
1,16 А 547,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
246
9 ° F
5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-2-(3-
метоксифенил)-1,4-
дигидропиримидин-4-он
'-N
вое
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,43 (ушир. с, Ш), 7,82 (ушир. т, 7=9,0 Гц, Ш), 7,28-7,04 (м, 2Н), 6,83 (ушир. с, 2Н), 6,72 (ушир. д, .7=11,6 Гц, Ш), 6,56 (ушир. с, 2Н), 4,093,38 (м, 14Н), 2,36-2,18 (м, Ш), 2,19-2,04 (м, Ш)
1,29 А 565,2
247
2-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,52 (ушир. д, .7=14,0 Гц, Ш), 8,39-8,21 (м, Ш), 7,79-7,60 (м, Ш), 7,35 (ушир. д, 7=6,4 Гц, Ш), 7,25 (кв, .7=8,9 Гц, Ш), 7,09 (ушир. д, .7=7,3 Гц, 2Н), 6,77-6,51 (м, 2Н), 3,98-3,22 (м, ПН), 2,21 (ушир. с, 2Н)
1,29 А 569,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
248
"лУ
5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
F > -N
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,58-7,36 (м, ЗН), 7,29-7,16 (м, Ш), 7,04 (ушир. д, .7=6,0 Гц, Ш), 6,926,72 (м, ЗН), 3,95-3,78 (м, Ш), 3,763,48 (м, 13Н), 2,24 (ушир. с, Ш), 2,10-1,94 (м, Ш)
1,11 А 538,2
249
И 1 о
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,60-7,42 (м, 2Н), 7,36 (ушир. д, .7=5,0 Гц, Ш), 7,09 (ушир. д, J=9,9 Гц, 2Н), 6,94-6,70 (м, ЗН), 3,94-3,39 (м, 14Н), 2,36-2,09 (м, 2Н)
1,19 А 538,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
250
9 0 F
N i 1 1 /\ / ~-N J N ОН
5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразо л-3 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
'А?
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,56 (ушир. с, Ш), 7,50-7,31 (м, 2Н), 7,31-7,17 (м, Ш), 7,04 (с, Ш), 6,806,64 (м, 2Н), 5,87 (ушир. с, Ш), 3,80-3,51 (м, 13Н), 3,49-3,22 (м, Ш), 2,33-2,21 (м, Ш), 2,10-1,94 (м, Ш)
1,06 А 538,1
251
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразо л-3 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,56-7,21 (м, ЗН), 7,19-6,95 (м, 2Н), 6,77-6,48 (м, 2Н), 5,82 (ушир. с, Ш), 3,87-3,25 (м, 14Н), 2,29-2,05 (м, 2Н)
1,26 А 537,9
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
252
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(6-метилпиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,33-8,12 (м, Ш), 7,59-7,30 (м, 2Н), 7,22 (кв, .7=8,8 Гц, Ш), 7,16-6,98 (м, ЗН), 6,68-6,45 (м, 2Н), 3,91-3,49 (м, ЮН), 3,47-3,26 (м, Ш), 2,42-2,29 (м, ЗН), 2,26-2,11 (м, 2Н)
1,20 А 549,3
253
5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(6-метилпиридин-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
F *-N
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,24 (ушир. д, .7=13,7 Гц, Ш), 7,46 (ушир. дд, .7=13,7, 7,4 Гц, 2Н), 7,297,15 (м, 2Н), 7,14-6,93 (м, 2Н), 6,726,49 (м, 2Н), 3,94-3,49 (м, ЮН), 3,46-3,26 (м, Ш), 2,41-2,32 (м, ЗН), 2,23 (ушир. с, Ш), 2,06-1,92 (м, Ш)
1,17 А 548,9
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
254
ьхйУ>
"\У
5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(2-метилпиридин-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,38-8,16 (м, Ш), 7,56-7,34 (м, Ш), 7,33-7,16 (м, 2Н), 7,14-6,99 (м, 2Н), 6,93 (ушир. д, .7=10,4 Гц, Ш), 6,696,52 (м, 2Н), 3,93-3,52 (м, ЮН), 3,34 (ушир. д, .7=5,9 Гц, Ш), 2,40-2,31 (м, ЗН), 2,27 (ушир. с, Ш), 2,08-1,94 (м, Ш)
1,08 А 549,2
255
хУ4
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-[3 -(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
8,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,40 (ушир. с, Ш), 7,71 (ушир. т, 7=9,1 Гц, Ш), 7,49-7,35 (м, Ш), 7,32-7,15 (м, 2Н), 7,13-6,92 (м, 2Н), 6,61 (ушир. с, 2Н), 3,96-3,40 (м, 11Н), 2,28 (ушир. с, Ш), 2,21-2,04 (м, 4Н)
1,20 А 549,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
256
9 0 F
J{ ГиУр
/0у^у°х
5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-(4-
фтор-3-метилфенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
вое
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,47 (ушир. с, Ш), 7,91 (ушир. т, J=9,3 Гц, Ш), 7,37-7,16 (м, 2Н), 7,13-6,94 (м, 2Н), 6,61 (ушир. д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,04-3,55 (м, ЮН), 3,55-3,40 (м, Ш), 2,35-2,23 (м, Ш), 2,11 (ушир. с, 4Н)
1,38 А 567,3
257
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(2-метилпиридин-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,25 (ушир. дд, .7=16,6, 4,2 Гц, Ш), 7,467,30 (м, Ш), 7,26-7,16 (м, Ш), 7,146,97 (м, ЗН), 6,96-6,82 (м, Ш), 6,646,42 (м, 2Н), 4,15-3,47 (м, ЮН), 3,46-3,25 (м, Ш), 2,41-2,27 (м, 4Н), 2,26-2,13 (м, Ш)
1,05 А 549,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
258
Pi о F
ii ЛУчУур
N 1 I / \ /
~N^J^^^ ^/ N
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил- Ш-пиразол-З -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,45 (ушир. д, .7=18,3 Гц, Ш), 8,01-7,83 (м, Ш), 7,53 (ушир. д, .7=6,2 Гц, Ш), 7,38 (кв, .7=7,9 Гц, Ш), 7,247,12 (м, 2Н), 5,56 (ушир. д, .7=4,5 Гц, Ш), 3,97-3,61 (м, 7Н), 3,57-3,25 (м, Ш), 2,33-2,07 (м, 6Н), 1,09-0,88 (м, 6Н)
1,19 А 535,3
259
9 0 F
я J Jl 1 / \ /
--N J N OH N
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразо л-3 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
ВОС
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,47 (ушир. д, .7=10,4 Гц, Ш), 8,17-7,93 (м, Ш), 7,63-7,47 (м, Ш), 7,35 (ушир. д, .7=6,9 Гц, Ш), 6,81-6,56 (м, 2Н), 6,03-5,76 (м, Ш), 3,62 (с, .7=5456,4 Гц, 13Н), 3,39-3,14 (м, Ш), 2,27 (ушир. д, J=7,2 Гц, Ш), 2,11 (ушир. д, .7=12,9 Гц, Ш)
1,03 А 555,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
260
2-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,55 (ушир. д, 7=9,5 Гц, Ш), 8,31 (ушир. д, .7=16,1 Гц, Ш), 7,70 (ушир. д, .7=13,3 Гц, Ш), 7,54-7,39 (м, Ш), 7,33-7,15 (м, 2Н), 7,09-6,97 (м, Ш), 6,74-6,54 (м, 2Н), 4,06-3,44 (м, ЮН), 3,43-3,23 (м, Ш), 2,37-2,15 (м, Ш), 2,10-1,89 (м, Ш)
1,26 А 569,4
261
уйд>
ЛуЛ
5-[3-(5-хлор-3-
фторпиридин-2 -
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-2-(3-
метоксифенил)-1,4-
дигидропиримидин-4-он
ВОС
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,47 (ушир. с, Ш), 8,02 (ушир. д, 7=9,8 Гц, Ш), 7,34-7,07 (м, 2Н), 6,84 (ушир. с, 2Н), 6,74 (ушир. д, J=12,3 Гц, Ш), 6,58 (ушир. д, .7=4,5 Гц, 2Н), 4,03-3,41 (м, 13Н), 3,38-3,22 (м, Ш), 2,27 (ушир. д, .7=7,3 Гц, Ш), 2,18-2,02 (м, Ш)
1,26 А 581,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
262
Уу &доЪ-
> \У
5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(4-метилпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,09 (ушир. дд, .7=11,7, 4,2 Гц, Ш), 7,557,39 (м, Ш), 7,30 (ушир. д, .7=5,2 Гц, Ш), 7,26-7,09 (м, ЗН), 7,04 (ушир. т, .7=8,3 Гц, Ш), 6,64-6,45 (м, 2Н), 4,15-3,43 (м, ЮН), 3,41-3,26 (м, Ш), 2,36-2,16 (м, 4Н), 2,11-1,94 (м, Ш)
1,22 А 549,2
263
5-[3-(5-хлор-3-
фторпиридин-2 -
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-2-(3-метилфенил)-
1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,49 (ушир. с, Ш), 8,06 (ушир. д, 7=9,3 Гц, Ш), 7,32-7,14 (м, Ш), 7,12-7,03 (м, ЗН), 7,03-6,90 (м, Ш), 6,55 (ушир. д, .7=4,4 Гц, 2Н), 3,97-3,54 (м, ЮН), 3,53-3,22 (м, Ш), 2,36-2,21 (м, Ш), 2,21-2,03 (м, 4Н)
1,68 В 565,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
264
9 0 F
С|\ чУу\Уру
5-[3-(5-хлор-3-
фторпиридин-2 -
ил) пирролидин-1 -
карбонил] -2-(3 -хлорфенил)-
1-(2,6-диметоксифенил)-6-
гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
вое
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,47 (ушир. с, Ш), 8,03 (ушир. д, J=9,5 Гц, Ш), 7,37 (ушир. с, Ш), 7,317,11 (м, 4Н), 6,60 (ушир. д, .7=4,2 Гц, 2Н), 4,03-3,35 (м, ПН), 2,27 (ушир. с, Ш), 2,19-2,05 (м, Ш)
1,40 А 585,1
265
9 0 р
- 1 Хт УуЧ/^
/0уУ°^
5-[3-(5-хлор-3-
фторпиридин-2 -
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-(4-
фторфенил)-6-гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
вое
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,48 (ушир. с, Ш), 8,04 (ушир. д, 7=9,0 Гц, Ш), 7,37-7,15 (м, ЗН), 7,12-6,95 (м, 2Н), 6,68-6,47 (м, 2Н), 4,01-3,27 (м, 11Н), 2,25 (ушир. д, ./=12,1 Гц, Ш), 2,18-2,01 (м, Ш)
1,30 А 568,9
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50 hAPJ сАМР
266
5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокс и-2 -(2 -метил-1,3-тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% СО2; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 7,59-7,38 (м, 2Н), 7,33-7,16 (м, 2Н), 7,11-6,99 (м, Ш), 6,72-6,55 (м, 2Н), 3,88-3,69 (м, Ш), 3,67-3,48 (м, ЮН), 2,45-2,36 (м, ЗН), 2,30-2,20 (м, Ш), 2,03-1,94 (м, Ш)
1,19 А 555,2
267
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-2-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СО2; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,52 (ушир. д, .7=14,6 Гц, Ш), 7,35 (ушир. дд, .7=14,2, 7,3 Гц, 2Н), 7,17 (ушир. дд, .7=18,5, 7,6 Гц, 2Н), 7,147,02 (м, 2Н), 5,58 (ушир. д, .7=11,6 Гц, Ш), 3,93-3,63 (м, 7Н), 3,62-3,31 (м, Ш), 2,35-2,13 (м, 6Н), 1,13-0,80 (м, 6Н)
1,27 А 534,0
268
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-2-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дшидропиримидин-4-он
Cbz~N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% СОг; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,53 (ушир. д, .7=7,9 Гц, Ш), 7,43-7,25 (м, 2Н), 7,23-7,09 (м, 5Н), 5,56 (ушир. с, Ш), 3,95-3,55 (м, 7Н), 3,52-3,30 (м, Ш), 2,33-2,14 (м, 5Н), 2,10-1,92 (м, Ш), 1,11-0,77 (м, 6Н)
1,29 А 516,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50 hAPJ сАМР
269
5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-димето ксифенил)-2-( 1 -этил-Ш-пиразол-З -ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% СО2; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,61 (ушир. с, Ш), 7,49-7,39 (м, Ш), 7,39-7,30 (м, Ш), 7,27-7,15 (м, Ш), 7,04 (ушир. с, Ш), 6,82-6,59 (м, 2Н), 6,07 (ушир. с, Ш), 4,13-3,78 (м, 4Н), 3,76-3,42 (м, 8Н), 3,40-3,25 (м, Ш), 2,32-2,18 (м, Ш), 2,09-1,93 (м, Ш), 1,14 (кв, .7=6,6 Гц, ЗН)
1,21 А 552,2
270
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокс и-2 -(2 -метил-1,3-тиазол-4-ил)-1,4-дшидропиримидин-4-он
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СО2; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,54-7,42 (м, Ш), 7,40-7,31 (м, Ш), 7,29-7,18 (м, Ш), 7,15-7,01 (м, 2Н), 6,68-6,53 (м, 2Н), 4,08-3,77 (м, Ш), 3,73-3,42 (м, ЮН), 2,45-2,35 (м, ЗН), 2,28-2,10 (м, 2Н)
1,09 А 555,0
271
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокс и-2 -(4 -метил-1,3-тиазол-2-ил)-1,4-дшидропиримидин-4-он
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СОг; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,46 (ушир. д, .7=8,9 Гц, Ш), 7,43-7,30 (м, 2Н), 7,18-6,99 (м, 2Н), 6,83-6,64 (м, 2Н), 4,09-3,85 (м, Ш), 3,73-3,44 (м, ЮН), 2,29-2,17 (м, 2Н), 2,14-2,06 (м, ЗН)
1,17 А 555,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
272
о 0
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(4-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-2-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
9,93, 99%
Whelk-0 1 (R,R), 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/85% СО2; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,75-7,65 (м, Ш), 7,53-7,44 (м, 2Н), 7,40-7,25 (м, 2Н), 7,21-7,04 (м, ЗН), 5,75-5,55 (м, Ш), 4,02-3,41 (м, 8Н), 2,34-2,15 (м, 6Н), 1,09-0,86 (м, 6Н)
1,36 А 516,3
273
W 1 /
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(4-метоксипиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СО2; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,04 (ушир. д, .7=16,0 Гц, Ш), 7,43-7,31 (м, Ш), 7,23-7,04 (м, ЗН), 6,93 (ушир. д, .7=19,6 Гц, Ш), 6,80 (ушир. д, 7=7,2 Гц, Ш), 6,49 (ушир. д, .7=7,1 Гц, 2Н), 3,98-3,46 (м, 14Н), 2,34-2,10 (м, 2Н)
1,12 А 565,3
274
xLyii'op
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(5-метилпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СОг; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 8,23-8,03 (м, Ш), 7,65-7,50 (м, Ш), 7,46-7,31 (м, 2Н), 7,27-7,15 (м, Ш), 7,09 (кв, J=8,l Гц, 2Н), 6,68-6,47 (м, 2Н), 3,82-3,51 (м, ЮН), 3,34 (д.кв, .7=14,8, 5,4 Гц, Ш), 2,33-2,14 (м, 5Н)
1,12 А 548,9
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
275
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 -(1 -метил- Ш-пиразол-З -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
8,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% СО2; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 8,50-8,28 (м, Ш), 7,79-7,60 (м, Ш), 7,47 (ушир. д, .7=12,7 Гц, Ш), 7,417,25 (м, 2Н), 7,19-7,03 (м, 2Н), 5,65 (ушир. с, Ш), 4,10-3,57 (м, 7Н), 3,40-3,26 (м, Ш), 2,33-2,10 (м, 6Н), 1,10-0,89 (м, 6Н)
1,09 А 517,0
276
лУ4
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-димето ксифенил)-2-( 1 -этил-Ш-пиразол-З -ил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СОг; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,57 (ушир. д, .7=10,6 Гц, Ш), 7,44-7,26 (м, 2Н), 7,09 (ушир. д, .7=10,2 Гц, 2Н), 6,67 (ушир. д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,06 (ушир. д, .7=10,6 Гц, Ш), 3,94 (ушир. с, 2Н), 3,78-3,36 (м, ПН), 2,31-2,12 (м, 2Н), 1,12 (ушир. д, .7=3,8 Гц, ЗН)
1,23 А 552,0
277
р 0
NJIa nO°wf
\ I 1 °Н / \ р
ту0"
5-[4-(2,3-
дифторфенокси)пиперидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокс и-2 -(2 -метил-1,3-тиазол-4-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
нехиральный
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,57 (ушир. с, Ш), 7,30 (ушир. д, 7=16,7 Гц, Ш), 7,22-7,05 (м, ЗН), 6,98 (ушир. с, Ш), 6,66 (ушир. с, Ш), 3,98-3,22 (м, ПН), 2,46-2,36 (м, ЗН), 2,11-1,86 (м, 2Н), 1,82-1,47 (м, 2Н)
1,23 А 585,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
278
5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(4-метоксипиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
*-N
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,06 (ушир. д, J=7,2 Гц, Ш), 7,46 (ушир. д, .7=6,1 Гц, Ш), 7,30-7,11 (м, 2Н), 7,09-7,00 (м, Ш), 6,93 (ушир. д, .7=7,6 Гц, Ш), 6,82 (ушир. с, Ш), 6,52 (ушир. т, .7=9,2 Гц, 2Н), 3,793,70 (м, ЗН), 3,67-3,44 (м, ЮН), 3,43-3,24 (м, Ш), 2,24 (ушир. с, Ш), 2,06-1,95 (м, Ш)
1,13 А 565,0
279
9 о р
CI ( V^N'^OH О/ \=/
/0 0"
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
,J6
> -N
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,17 (ушир. д, .7=14,0 Гц, Ш), 7,70-7,56 (м, Ш), 7,47 (ушир. д, .7=9,2 Гц, Ш), 7,37 (ушир. т, J=9,2 Гц, Ш), 7,29-7,15 (м, 2Н), 7,03 (ушир. с, Ш), 6,73-6,46 (м, 2Н), 3,95-3,46 (м, ПН), 2,22 (ушир. с, Ш), 2,05-1,91 (м, Ш)
1,27 А 569,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
280
W I F
"XT
2-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 8,42-8,23 (м, Ш), 7,98-7,85 (м, Ш), 7,50 (ушир. дд, .7=20,0, 8,1 Гц, Ш), 7,37 (ушир. с, Ш), 7,27-7,16 (м, Ш), 7,10 (ушир. д, .7=8,5 Гц, 2Н), 6,686,44 (м, 2Н), 3,95-3,50 (м, ЮН), 3,40-3,27 (м, Ш), 2,28-2,16 (м, 2Н)
1,29 А 569,2
281
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,22-8,10 (м, Ш), 7,69-7,52 (м, Ш), 7,36 (ушир. дд, .7=14,6, 7,9 Гц, 2Н), 7,28-7,17 (м, Ш), 7,10 (кв, J=8,l Гц, 2Н), 6,65-6,51 (м, 2Н), 3,78-3,54 (м, ЮН), 3,51-3,31 (м, Ш), 2,32-2,10 (м, 2Н)
1,18 А 569,0
282
9 0 F
/0Xj °^
5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1 -(2,6 -диметоксифенил)-6-гидрокси-2-(5-метилпиридин-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
F *-N
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,09 (ушир. д, .7=12,6 Гц, Ш), 7,63-7,41 (м, 2Н), 7,34 (ушир. д, .7=7,9 Гц, Ш), 7,28-7,11 (м, 2Н), 7,05 (ушир. с, Ш), 6,61-6,43 (м, 2Н), 3,89-3,70 (м, Ш), 3,68-3,31 (м, ЮН), 2,33-2,15 (м, 4Н), 2,00 (ушир. д, .7=4,6 Гц, Ш)
1,16 А 549,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
283
1 -(2,6 -диэтилфенил) -6 -гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразо л-3 -ил) -5 - [(3R) -3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
R-изомер
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,50 (ушир. д, .7=10,4 Гц, Ш), 7,40-7,19 (м, 6Н), 7,19-7,07 (м, 2Н), 5,62 (ушир. с, Ш), 3,95-3,72 (м, Ш), 3,67 (ушир. д, .7=10,9 Гц, 7Н), 2,37-2,15 (м, 6Н), 1,14-0,81 (м, 6Н)
1,27 А 498,0
284
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(1 -этил- 1Н-пиразол-3-ил)-6-rii/rpOKCH-5-[(3R)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
R-изомер
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,56 (ушир. д, .7=9,3 Гц, Ш), 7,40-7,14 (м, 6Н), 6,74-6,59 (м, 2Н), 6,06 (ушир. д, .7=5,7 Гц, Ш), 4,06-3,82 (м, 2Н), 3,78-3,45 (м, ЮН), 3,44-3,21 (м, Ш), 2,25 (ушир. с, Ш), 2,03-1,84 (м, Ш), 1,22-1,06 (м, ЗН)
1,09 А 516,0
285
1 -(2,6 -диэтилфенил) -6 -гидрокси-2-( 1 -метил- Ш-пиразол-3 -ил)-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
S-изомер
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,50 (ушир. д, .7=9,7 Гц, Ш), 7,41-7,20 (м, 6Н), 7,19-7,06 (м, 2Н), 5,61 (ушир. с, Ш), 3,96-3,45 (м, 7Н), 3,43-3,22 (м, Ш), 2,35-2,14 (м, 6Н), 1,11-0,82 (м, 6Н)
1,37 А 498,2
286
"хУ4
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(1 -этил- 1Н-пиразол-3-ил)-6-гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
S-изомер
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,55 (ушир. д, .7=9,3 Гц, Ш), 7,36-7,17 (м, 6Н), 6,73-6,57 (м, 2Н), 6,06 (ушир. д, .7=6,6 Гц, Ш), 4,01-3,81 (м, 2Н), 3,77-3,42 (м, ЮН), 3,41-3,22 (м, Ш), 2,25 (ушир. с, Ш), 1,91 (с, Ш), 1,20-1,06 (м, ЗН)
1,10 А 516,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
287
9 о р
- j jTyУАУр
/0ууг°^
2-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-[3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,26-8,18 (м, Ш), 7,81 (ушир. д, .7=5,8 Гц, Ш), 7,44-7,32 (м, Ш), 7,29-7,16 (м, Ш), 7,15-6,97 (м, ЗН), 6,57-6,37 (м, 2Н), 3,92-3,70 (м, Ш), 3,67-3,29 (м, ЮН), 2,21 (ушир. д, .7=3,5 Гц, Ш), 2,01-1,92 (м, Ш)
1,33 А 569,2
288
^Дсо-о
2-( 1 -этил- Ш-пиразол-З -ил)-6-гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -1 -[3 -(пропан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
S-изомер
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,58 (ушир. д, .7=10,1 Гц, Ш), 7,42-7,15 (м, 7Н), 7,10-6,96 (м, 2Н), 6,02-5,81 (м, Ш), 4,08-3,55 (м, 6Н), 3,54-3,27 (м, Ш), 2,90-2,75 (м, Ш), 2,34-2,20 (м, Ш), 2,05-1,86 (м, Ш), 1,19-1,03 (м, 9Н)
1,40 А 498,2
289
1 -(2,6 -диэтилфенил) -6 -гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -2-[ 1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
S-изомер
:Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 7,62 (ушир. д, .7=10,9 Гц, Ш), 7,38-7,27 (м, 4Н), 7,27-7,20 (м, 2Н), 7,19-7,09 (м, 2Н), 6,28 (ушир. д, .7=15,5 Гц, Ш), 4,38-4,23 (м, 2Н), 3,98-3,50 (м, ЗН), 3,47-3,26 (м, Ш), 2,36-2,14 (м, 5Н), 2,01-1,87 (м, Ш), 1,13-1,04 (м, 6Н), 1,01-0,85 (м, 6Н)
1,52 А 526,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
290
\ II Т\аУА-(tm)
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил) -6 -гидро кс и-2-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3 -ил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 8,54-8,39 (м, Ш), 8,13-7,96 (м, Ш), 7,60 (ушир. д, .7=9,5 Гц, Ш), 7,367,23 (м, Ш), 7,13 (ушир. дд, .7=12,1, 8,1 Гц, 2Н), 6,26 (ушир. д, .7=18,6 Гц, Ш), 4,27 (ушир. д, .7=6,3 Гц, 2Н), 3,96-3,43 (м, 4Н), 2,34-2,06 (м, 6Н), 1,07 (ушир. д, .7=4,0 Гц, 6Н), 1,01-0,84 (м, 6Н)
1,54 А 579,1
291
2-( 1 -этил- Ш-пиразол-З -ил)-6-гидрокси-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил] -1 -[3 -(пропан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
R-изомер
:Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 7,58 (ушир. д, .7=11,9 Гц, Ш), 7,43-7,15 (м, 7Н), 7,12-6,96 (м, 2Н), 6,00-5,79 (м, Ш), 4,09-3,77 (м, 2Н), 3,69-3,25 (м, 5Н), 2,97-2,79 (м, Ш), 2,28 (ушир. с, Ш), 2,04-1,88 (м, Ш), 1,23-0,99 (м, 9Н)
1,41 А 497,9
292
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 - [ 1 -(пропан-2-ил)- Ш-пиразол-3-ил]-1,4-
дигидропиримидин-4-он
вое
9,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 8,38 (ушир. д, .7=18,4 Гц, Ш), 7,85-7,55 (м, 2Н), 7,46-7,01 (м, 4Н), 6,62-6,43 (м, Ш), 4,40-3,78 (м, 2Н), 3,78-3,41 (м, 4Н), 2,38-2,02 (м, 6Н), 1,16 (ушир. т, J=7,3 Гц, 6Н), 1,11-0,79 (м, 6Н)
1,38 А 545,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
293
9 0 F
II IXXVXVF
N j ! I / \ J
5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -2-( 1 -этил-Ш-пиразо л-3 -ил) -6 -гидрокси-1 -[3 -(пропан-2-ил)фенил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 8,31 (ушир. д, .7=9,7 Гц, Ш), 7,73 (кв, .7=10,0 Гц, Ш), 7,39 (ушир. д, .7=9,7 Гц, Ш), 7,17-7,00 (м, 2Н), 6,90-6,73 (м, 2Н), 5,78 (ушир. д, .7=17,6 Гц, Ш), 3,93-3,57 (м, 6Н), 3,57-3,28 (м, Ш), 2,76-2,59 (м, Ш), 2,08 (ушир. д, .7=15,5 Гц, Ш), 2,04-1,88 (м, Ш), 1,02-0,89 (м, 9Н)
1,30 А 535,2
294
2-( 1 -этил- Ш-пиразол-З -ил)-5-[3-(2-
фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-1 - [3 -(пропан-2-ил)фенил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 9,16-8,93 (м, ЗН), 8,75-8,50 (м, 5Н), 8,26 (ушир. с, Ш), 7,33 (ушир. с, Ш), 4,05-3,65 (м, 2Н), 3,53-3,20 (м, 5Н), 3,00-2,86 (м, Ш), 2,14-2,00 (м, Ш), 1,94-1,77 (м, Ш), 1,35-1,07 (м, 9Н)
1,87 А 1031,1 (2М+Н)
295
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-2-[ 1 -(пропан-2-ил)- Ш-пиразол-3 -ил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 x 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 7,62 (ушир. д, .7=10,5 Гц, Ш), 7,37 (дт, J=14,6, 7,4 Гц, Ш), 7,34-7,25 (м, 2Н), 7,23-7,09 (м, 4Н), 6,28 (ушир. д, .7=15,1 Гц, Ш), 4,37-4,20 (м, Ш), 3,97-3,31 (м, 5Н), 2,37-2,13 (м, 5Н), 2,06-1,96 (м, Ш), 1,10-1,05 (м, 6Н), 1,02-0,83 (м, 6Н)
1,56 А 544,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
296
9 о F
,NNi А 1 / \ / -у Y N ОН N-
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил) -6 -гидро кс и-2 -(2 -метил-1,3 -тиазо л-4 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,45 (ушир. д, .7=18,6 Гц, Ш), 8,01 (ушир. т, 7=9,8 Гц, Ш), 7,47 (ушир. д, .7=13,7 Гц, Ш), 7,30-7,17 (м, Ш), 7,05 (ушир. дд, .7=12,5, 7,6 Гц, 2Н), 3,94-3,48 (м, 4Н), 3,47-3,23 (м, Ш), 2,43-2,19 (м, 8Н), 2,19-2,06 (м, Ш), 1,14-0,85 (м, 6Н)
1,45 А 568,0
297
9 о F
\ N i х^ГУЧУр
S^^A^A^^~
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил] -1,4 -дигидропиримидин-4-он
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,52-8,40 (м, Ш), 7,95-7,82 (м, Ш), 7,72 (ушир. д, .7=17,4 Гц, Ш), 7,247,09 (м, Ш), 6,99 (ушир. дд, .7=13,3, 7,2 Гц, 2Н), 3,99-3,38 (м, 5Н), 3,022,88 (м, Ш), 2,33 (дт, 7=14,8, 7,2 Гц, 4Н), 2,24-2,13 (м, 2Н), 1,11-0,87 (м, 12Н)
1,58 А 580,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
298
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(2-мети л-1,3 -тиазо л-4 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,45 (ушир. д, .7=18,0 Гц, Ш), 7,92-7,84 (м, Ш), 7,47 (ушир. д, 7=14,0 Гц, Ш), 7,29-7,15 (м, Ш), 7,10-6,96 (м, 2Н), 3,97-3,38 (м, 5Н), 2,44-2,08 (м, 9Н), 1,15-0,89 (м, 6Н)
1,37 А 552,3
299
1 -(2,6 -диэтилфенил) -6 -гидрокси-5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил]-2-[2-(пропан-2-ил) -1,3 -тиазо л-4 -ил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
S-изомер
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,66 (ушир. д, .7=13,7 Гц, Ш), 7,39-7,18 (м, 5Н), 7,17-7,08 (м, Ш), 6,97 (ушир. дд, .7=11,0, 7,6 Гц, 2Н), 3,963,72 (м, Ш), 3,68-3,23 (м, 4Н), 3,032,84 (м, Ш), 2,44-2,13 (м, 6Н), 1,110,87 (м, 12Н)
1,73 А 543,3
300
Sx4^4\y\
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -
(5-фторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-6-гидрокси-2-[2-
(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-
ил] -1,4 -дигидропиримидин-
4-он
вое
7,7, > 95,5%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,56-8,41 (м, Ш), 7,73 (ушир. д, J=15,6 Гц, Ш), 7,70-7,60 (м, Ш), 7,53-7,37 (м, Ш), 7,23-7,09 (м, Ш), 6,99 (ушир. дд, J=13,6, 7,2 Гц, 2Н),
4.11- 3,82 (м, Ш), 3,80-3,35 (м, 4Н),
3,02-2,89 (м, Ш), 2,42-2,16 (м, 5Н),
2.12- 1,96 (м, Ш), 1,12-0,87 (м, 12Н)
1,51 А 562,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
301
1 -(2,6 -диэтилфенил) -6 -гидрокс и-2 -(2 -метил-1,3-тиазол-4-ил)-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
R-изомер
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,57 (ушир. д, .7=8,9 Гц, Ш), 7,41-7,18 (м, 6Н), 7,15-7,04 (м, 2Н), 4,04-3,85 (м, Ш), 3,82-3,30 (м, 4Н), 2,44-2,14 (м, 8Н), 2,03-1,84 (м, Ш), 1,11-0,86 (м, 6Н)
1,44 А 515,4
302
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(2-мети л-1,3 -тиазо л-4 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
9,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,35 (ушир. д, .7=3,7 Гц, Ш), 7,74-7,60 (м, Ш), 7,55-7,30 (м, 2Н), 7,27-7,13 (м, Ш), 7,01 (ушир. дд, .7=17,5, 6,9 Гц, 2Н), 3,95-3,42 (м, 5Н), 2,44-2,06 (м, 9Н), 1,10-0,85 (м, 6Н)
1,24 А 534,1
303
yVo-'-o
1 -(2,6 -диэтилфенил) -6 -гидрокс и-2 -(2 -метил-1,3-тиазол-4-ил)-5-[(38)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
S-изомер
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,61-8,42 (м, Ш), 8,07-7,91 (м, 2Н), 7,69-7,45 (м, Ш), 7,39-7,16 (м, 4Н), 7,14-6,98 (м, Ш), 3,75-3,22 (м, 5Н), 2,40-2,13 (м, 8Н), 1,94 (с, Ш), 1,110,85 (м, 6Н)
1,40 А 515,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
304
9 о F
1 ГА'ХЧ--/Л-С1 N. J' 1 1 /\ /
-МУ^^У N
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил) -6 -гидро кс и-2-( 1 -метил- Ш-пиразол-З -ил) -1,4 -дигидропиримидин-4-он
вое
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,47 (ушир. д, .7=18,3 Гц, Ш), 8,15-7,95 (м, Ш), 7,44 (ушир. д, 7=10,4 Гц, Ш), 7,35-7,19 (м, Ш), 7,09 (ушир. дд, .7=14,6, 7,6 Гц, 2Н), 5,65 (ушир. д, .7=5,6 Гц, Ш), 3,97-3,70 (м, Ш), 3,70-3,26 (м, 7Н), 2,37-2,02 (м, 6Н), 1,12-0,76 (м, 6Н)
1,33 А 551,2
305
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-2-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N Т
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,54 (ушир. д, 7=7,9 Гц, Ш), 7,38 (ушир. д, 7=7,0 Гц, 2Н), 7,29 (ушир. д, .7=5,8 Гц, Ш), 7,24-7,04 (м, 4Н), 5,59 (ушир. с, Ш), 3,99-3,73 (м, Ш), 3,73-3,32 (м, 7Н), 2,35-2,14 (м, 5Н), 2,09-1,96 (м, Ш), 1,11-0,83 (м, 6Н)
1,27 А 516,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
306
ли 1
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил) -6 -гидро кс и-2 -(4 -метил-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,47 (ушир. д, .7=19,9 Гц, Ш), 8,14-7,95 (м, Ш), 7,44-7,18 (м, 2Н), 7,16-7,00 (м, 2Н), 3,99-3,39 (м, 5Н), 2,38-2,08 (м, 8Н), 2,00 (ушир. д, 7=6,6 Гц, Ш), 1,10-0,82 (м, 6Н)
1,46 А 568,1
307
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-мети л-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
9,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,38 (ушир. д, .7=18,1 Гц, Ш), 7,787,61 (м, Ш), 7,51-7,22 (м, ЗН), 7,207,02 (м, 2Н), 3,97-3,54 (м, 4Н), 3,543,27 (м, Ш), 2,34-2,09 (м, 5Н), 2,081,91 (м, 4Н), 1,14-0,78 (м, 6Н)
1,33 А 534,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
308
1 -(2,6 -диэтилфенил) -2 - (1 -этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-(3 -фторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
*-N
вое
9,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,47-8,27 (м, Ш), 7,65 (ушир. д, .7=8,9 Гц, Ш), 7,53 (ушир. с, Ш), 7,43-7,21 (м, 2Н), 7,10 (ушир. с, 2Н), 5,97 (ушир. с, Ш), 4,13-3,49 (м, 7Н), 2,37-2,04 (м, 6Н), 1,19-0,77 (м, 9Н)
1,19 А 531,3
309
0 0
мХ. X
" XX w XF
я J A 1 / \ /
у N^T^T^ j
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -2-( 1 -этил-Ш-пиразо л-3 -ил) -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
> -N
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,45 (ушир. д, 7=18,6 Гц, Ш), 7,88 (кв, .7=9,4 Гц, Ш), 7,52 (ушир. д, .7=9,9 Гц, Ш), 7,34-7,20 (м, Ш), 7,10 (ушир. дд, J=13,5, 7,6 Гц, 2Н), 5,94 (ушир. д, .7=12,2 Гц, Ш), 4,04-3,67 (м, 6Н), 3,55 (ушир. д, 7=18,0 Гц, Ш), 2,33-2,03 (м, 6Н), 1,07 (кв, J=6,9 Гц, ЗН), 1,02-0,85 (м, 6Н)
1,30 А 549,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
310
о 0
1 -(2,6 -диэтилфенил) -2 - (1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)-5-[3-(2-фторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N Т
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,58-7,34 (м, 2Н), 7,34-7,23 (м, ЗН), 7,22-7,05 (м, ЗН), 6,46 (ушир. д, .7=14,0 Гц, Ш), 4,07-3,70 (м, 6Н), 3,65-3,38 (м, Ш), 2,35-2,12 (м, 5Н), 2,07-1,94 (м, Ш), 1,19 (кв, .7=6,6 Гц, ЗН), 1,05-0,79 (м, 6Н)
1,40 А 530,1
311
тУЧИ> С|
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил) -2 -(1 -этил- Ш-пиразо л-3 -ил) -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,45 (ушир. д, .7=18,6 Гц, Ш), 8,01 (ушир. т, .7=10,4 Гц, Ш), 7,62-7,44 (м, Ш), 7,36-7,20 (м, Ш), 7,17-7,01 (м, 2Н), 5,92 (ушир. д, .7=11,5 Гц, Ш), 4,05-3,70 (м, 4Н), 3,65-3,35 (м, ЗН), 2,35-2,04 (м, 6Н), 1,14-0,78 (м, 9Н)
1,40 А 565,1
312
улу>
\-s' 1
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил) -6 -гидро кс и-2 -(4 -метил-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,47 (ушир. д, .7=19,2 Гц, Ш), 8,11-7,98 (м, Ш), 7,45 (ушир. д, 7=8,2 Гц, Ш), 7,38-7,29 (м, Ш), 7,15 (ушир. с, 2Н), 3,97-3,52 (м, 4Н), 3,49-3,30 (м, Ш), 2,33-2,08 (м, 5Н), 2,08-1,98 (м, 4Н), 1,09-0,81 (м, 6Н)
1,46 А 568,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
313
о 0
^-N ] N7(tm) А/ АА
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-(2,6-диэтилфенил) -2 -(1 -этил- Ш-пиразо л-4-ил) -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,44 (ушир. д, .7=16,5 Гц, Ш), 8,00 (ушир. с, Ш), 7,53 (ушир. с, Ш), 7,35 (ушир. с, 2Н), 7,25 (ушир. с, Ш), 6,56 (ушир. с, Ш), 3,99 (ушир. д, .7=6,1 Гц, 2Н), 3,63 (ушир. с, 4Н), 3,49 (ушир. д, .7=6,1 Гц, Ш), 2,372,00 (м, 6Н), 1,20 (ушир. с, ЗН), 1,05-0,75 (м, 6Н)
1,30 А 565,1
314
0 0
2-(4-фтор-3 -метилфенил)-6-гидрокси-1-[(1 S)-l-фенилпропил]-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
R-изомер
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,32 (ушир. д, .7=3,1 Гц, 6Н), 7,28-7,09 (м, 7Н), 3,94-3,80 (м, Ш), 3,73-3,24 (м, 4Н), 3,22-3,10 (м, Ш), 2,45-2,15 (м, 6Н), 2,00-1,84 (м, Ш), 0,88-0,71 (м, ЗН)
1,70 А 512,0
315
(•Afir
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -2-( 1 -этил-Ш-пиразо л-4-ил) -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,56-8,41 (м, Ш), 7,93 (ушир. д, .7=7,3 Гц, Ш), 7,54 (ушир. с, 2Н), 7,44-7,28 (м, 2Н), 6,71-6,50 (м, Ш), 4,01 (ушир. д, .7=6,6 Гц, 2Н), 3,923,26 (м, 5Н), 2,35-1,97 (м, 6Н), 1,21 (ушир. с, ЗН), 1,08-0,78 (м, 6Н)
1,27 А 548,9
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
316
2-( 1 -циклопропил-Ш-пиразол-3-ил)-1-(2,6-диэтилфенил) -6 -гидро кс и-5-[(3S)-3-
фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,4-дигидропиримидин-4-он
S-изомер
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,71 (ушир. д, .7=10,1 Гц, Ш), 7,37-7,27 (м, 4Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 7,18-7,04 (м, 2Н), 6,25 (ушир. д, .7=11,3 Гц, Ш), 3,88 (ушир. д, .7=11,3 Гц, Ш), 3,79-3,36 (м, 4Н), 3,35-3,14 (м, Ш), 2,39-2,13 (м, 5Н), 2,00-1,85 (м, Ш), 1,07-0,83 (м, 6Н), 0,74 (ушир. с, 2Н), 0,59 (ушир. с, 2Н)
1,72 А 524,0
317
? 0
y^Nyp^
1 -(2,6 -диэтилфенил) -6 -
гидрокси-2-[1-(2-
мети лпропил) -1Н -пиразо л-
3-mi]-5-[(3S)-3-
фенилпирролидин-1 -
карбонил]-1,4-
дигидропиримидин-4-он
S-изомер
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,57 (ушир. д, .7=10,3 Гц, Ш), 7,40-7,18 (м, 6Н), 7,17-7,03 (м, 2Н), 6,04 (ушир. д, .7=7,9 Гц, Ш), 4,00-3,82 (м, Ш), 3,81-3,53 (м, 5Н), 3,52-3,25 (м, Ш), 2,36-2,15 (м, 5Н), 2,02-1,87 (м, Ш), 1,85-1,69 (м, Ш), 1,09-0,85 (м, 6Н), 0,68-0,52 (м, 6Н)
1,72 А 540,1
318
/УгЯ>
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -
(5-фторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил] -6-гидрокси-2 - [ 1 -
(2-метилпропил)-1Н-
пиразол-3 -ил] -1,4-
дигидропиримидин-4-он
вое
8,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,50 (ушир. д, .7=19,6 Гц, Ш), 7,80-7,58 (м, 2Н), 7,53-7,38 (м, Ш), 7,38-7,27 (м, Ш), 7,24-7,04 (м, 2Н), 6,04 (ушир. д, .7=9,3 Гц, Ш), 4,03-3,43 (м, 6Н), 3,33 (ушир. с, Ш), 2,37-2,15 (м, 5Н), 2,15-1,97 (м, Ш), 1,90-1,60 (м, Ш), 1,10-0,82 (м, 6Н), 0,60 (ушир. д, 7=5,7 Гц, 6Н)
1,51 А 559,4
Rt (мин)по
Диапазон
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
LC/MS Способ М+Н
концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
0 о
2-( 1 -циклопропил-Ш-
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5
пиразол-3-ил)-1-(2,6-
вое
8,55-8,27 (м, Ш), 7,86-7,58 (м, 2Н),
диэтилфенил) -5-[3-(3-
9,5, > 99,8%
7,53-7,24 (м, 2Н), 7,19-6,90 (м, 2Н),
1,26
319
фторпиридин-2 -
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм;
6,43-6,11 (м, Ш), 3,96-3,41 (м, 4Н),
ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
3,38-3,16 (м, 2Н), 2,35-1,92 (м, 6Н), 1,11-0,85 (м, 6Н), 0,80-0,67 (м, 2Н), 0,65-0,43 (м, 2Н)
543,3
320
о о
1 -(2,6 -диэтилфенил) -5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-2 - [ 1 -(2-метилпропил)-1Н-пиразол-3 -ил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% СО2; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,45 (ушир. с, Ш), 8,03-7,85 (м, Ш), 7,50 (ушир. с, Ш), 7,30-7,13 (м, Ш), 7,09-6,97 (м, 2Н), 6,35-6,06 (м, Ш), 3,90-3,43 (м, 6Н), 3,40-3,22 (м, Ш), 2,39-1,98 (м, 6Н), 1,23 (ушир. с, Ш), 1,14-0,76 (м, 6Н), 0,55 (ушир. д, .7=5,8 Гц, 6Н)
1,61 А
577,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
*Н-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
321
Ух\У>
5 - [3 -(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-мети л-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1 -[(1S) -1 -фенилпропил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
\- N
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
*Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,43 (ушир. с, Ш), 7,92-7,78 (м, Ш), 7,53 (ушир. с, Ш), 7,35-6,99 (м, 4Н), 6,85-6,65 (м, Ш), 3,84-3,40 (м, 5Н), 3,39-3,21 (м, Ш), 2,44-2,28 (м, 4Н), 2,22-1,98 (м, ЗН), 0,94-0,78 (м, ЗН)
1,43 А 537,9
322
0 0
5 -[3 -(5 -фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-мети л-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1 -[(1S)-1 -фенилпропил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
if1 \-N
вое
8,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Ш-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8,56-8,40 (м, Ш), 7,64 (ушир. д, J=8,5 Гц, Ш), 7,56 (ушир. с, Ш), 7,37-7,08 (м, 5Н), 6,80 (ушир. д, J=4,9 Гц, Ш), 3,92-3,72 (м, Ш), 3,67-3,30 (м, 4Н), 3,29-3,18 (м, Ш), 2,40 (ушир. с, 4Н), 2,27-2,11 (м, Ш), 2,08-1,93 (м, 2Н), 0,87 (ушир. д, J=7,3 Гц, ЗН)
1,51 А 520,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
323
Tdo-b-3
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-мети л-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1 -[(1S) -1 -фенилпропил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,44 (ушир. д, .7=18,9 Гц, Ш), 8,00 (ушир. д, .7=10,1 Гц, Ш), 7,66 (ушир. с, Ш), 7,36-7,10 (м, 4Н), 7,06-6,89 (м, Ш), 3,62 (ушир. с, 5Н), 3,47-3,31 (м, Ш), 2,42 (ушир. с, ЗН), 2,31-2,01 (м, 4Н), 0,87 (ушир. с, ЗН)
1,64 А 554,1
324
5-[3-(2-
фторфенил)пирро лидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-2-(4-мети л-1,3 -тиазо л-2 -ил) -1 -[(1S) -1 -фенилпропил] -1,4-дигидропиримидин-4-он
Cbz-N J
10,65, 99,5%
Chiralpak IF, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/90% ОСЬ; характеристики потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,60-7,46 (м, Ш), 7,42-7,00 (м, 8Н), 6,86-6,65 (м, Ш), 3,79-3,52 (м, 4Н), 3,51-3,26 (м, 2Н), 2,43-2,27 (м, 4Н), 2,22-2,05 (м, Ш), 1,99-1,82 (м, 2Н), 0,94-0,73 (м, ЗН)
1,58 А 519,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
325
j? 0 F
" (TvX-aV-F
fx N 1 I [ / \ /
-¦ут^^^ ^y N
2-( 1 -циклопропил-Ш-
пиразол-3-ил)-1-(2,6-
диэтилфенил) -5 -[3 -(3,5 -
дифторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-6-гидрокси-1,4-
дигидропиримидин-4-он
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,57-8,36 (м, Ш), 7,95-7,80 (м, Ш), 7,62 (ушир. д, .7=10,4 Гц, Ш), 7,337,16 (м, Ш), 7,06 (ушир. дд, .7=14,0, 7,3 Гц, 2Н), 6,23 (ушир. д, J=15,0 Гц, Ш), 3,99-3,53 (м, 5Н), 3,45 (ушир. с, Ш), 2,36-2,05 (м, 6Н), 1,09-0,84 (м, 6Н), 0,70 (ушир. д, .7=4,3 Гц, 2Н), 0,57 (ушир. с, 2Н)
1,32 А 561,0
326
0 0 F
Г F
5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-1-[(18)-1-(3,5-
дифторфенил)-2-метилпропил] -2-( 1 -этил- Ш-пиразо л-3 -ил) -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,58-8,37 (м, Ш), 8,12-7,88 (м, 2Н), 7,36-7,06 (м, 2Н), 7,03-6,72 (м, Ш), 5,95 (ушир. д, .7=8,5 Гц, Ш), 4,27 (ушир. д, .7=6,4 Гц, 2Н), 3,83-3,34 (м, 5Н), 3,25 (ушир. с, Ш), 2,36-1,89 (м, ЗН), 1,54-1,35 (м, ЗН), 0,85 (ушир. д, 7=4,3 Гц, 6Н)
1,62 А 601,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
327
0 0 F
N (УN^\ / \ F
N. Лх Л, Л/4уУ
yj S^yF
l-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)-2-метилпропил] -5-[3-(3,5-дифторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -2-( 1 -этил-Ш-пиразо л-3 -ил) -6 -гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,46 (ушир. д, .7=13,2 Гц, Ш), 8,08-7,78 (м, 2Н), 7,39-6,93 (м, 2Н), 6,85-6,58 (м, Ш), 5,90-5,57 (м, Ш), 4,40-4,14 (м, 2Н), 4,11-3,53 (м, 5Н), 3,48-3,28 (м, Ш), 2,40-1,97 (м, ЗН), 1,43 (кв, .7=7,4 Гц, ЗН), 1,00-0,61 (м, 6Н)
1,63 А 585,2
328
0 0
К ,чл A. L / \ J
2-( 1 -циклопропил-Ш-пиразол-3-ил)-1-(2,6-диэтилфенил) -5 - [3 -(5 -фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
8,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,49 (ушир. д, .7=18,8 Гц, Ш), 7,88-7,59 (м, 2Н), 7,56-7,37 (м, Ш), 7,34-7,18 (м, Ш), 7,16-6,90 (м, 2Н), 6,23 (ушир. д, .7=15,9 Гц, Ш), 4,25-3,48 (м, 6Н), 2,32-2,14 (м, 5Н), 2,11-1,98 (м, Ш), 1,10-0,85 (м, 6Н), 0,84-0,66 (м, 2Н), 0,64-0,43 (м, 2Н)
1,26 А 543,1
329
\Л^У%|^тзн
6-гидрокси-3-[(Ж)-2-метокси-1 -фенилэтил] -5 -[(3R)-3 -фенилпирро лидин-1 -карбонил] -2 -пропил-3,4-дигидропиримидин-4-он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,47-6,93 (м, ЮН), 5,71-5,09 (м, Ш), 4,39-3,72 (м, 2Н), 3,44-2,63 (м, 4Н), 2,59-2,48 (м, 6Н), 1,96-1,28 (м, ЗН), 2,34-1,22 (м, Ш), 1,04-0,27 (м, ЗН)
1,38 А 462,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
330
6-гидрокси-3-[(Ж)-2-метокси-1 -фенилэтил] -5 -[(3 S)-3 -фенилпирролидин-1 -карбонил] -2 -пропил-3,4-дигидропиримидин-4-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,36-7,16 (м, ЮН), 5,76-5,35 (м, Ш), 4,40-3,48 (м, 2Н), 3,44-2,63 (м, 4Н), 2,59-2,48 (м, 6Н), 1,96-1,28 (м, 2Н), 1,73-1,27 (м, 2Н), 1,04-0,59 (м, ЗН)
1,37 А 462,0
331
tVx> -0
-Лу
3-[(18)-1-{2-бутил-4-гидрокси-6-оксо-5-[(ЗК)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-1,6-дигидропиримидин-1 -ил}пропил]бензонитрил
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,75 (ушир. с, 2Н), 7,57 (ушир. с, 2Н), 7,31 (ушир. с, ЗН), 7,26-7,05 (м, 2Н), 5,50-5,31 (м, Ш), 3,91 (с, 5Н), 2,88 (ушир. д, 7=9,5 Гц, 2Н), 2,23 (ушир. д, .7=5,8 Гц, 2Н), 1,92 (с, 2Н), 1,741,25 (м, 4Н), 0,89 (ушир. д, J=6,l Гц, 6Н)
1,53 А 485,0
332
T" '
3-[(18)-1-{2-бутил-5-[3-(3,5-
дифторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-4-гидрокси-6-
оксо-1,6-
дигидропиримидин-1 -ил}пропил]бензонитрил
, ,вос
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (метаноT-d4, 500 МГц, при ЗЗЗК): 5 = 8,29 (с, Ш), 7,67 (с, Ш), 7,61 (с, 7=7,4 Гц, 2Н), 7,52 (с, 7=8,3 Гц, Ш), 7,41-7,48 (м, Ш), 3,83 (с, .7=7,2 Гц, 2Н), 3,71 (ушир. с, 2Н), 3,56 (ушир. с, Ш), 2,78 (ушир. с, 2Н), 2,54-2,62 (м, Ш), 2,47 (ушир. с, Ш), 2,20-2,34 (м, 2Н), 1,68 (ушир. с, Ш), 1,32 (ушир. с, 2Н), 1,02 (т, 7=7,4 Гц, ЗН), 0,87 м.д. (ушир. с, ЗН)
1,33 А 522,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
333
TxVi>
Т"'
3-[(18)-1-{2-бутил-5-[3-(3,5-
дифторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил]-4-гидрокси-6-
оксо-1,6-
дигидропиримидин-1 -ил}пропил]бензонитрил
> <У <х
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,41 (ушир. с, Ш), 7,86 (с, .7=8,5 Гц, Ш), 7,33-7,77 (м, 4Н), 5,36 (ушир. с, Ш), 2,61-3,79 (м, 5Н), 1,79-2,25 (м, 4Н), 1,48-1,72 (м, 2Н), 1,11-1,43 (м, 2Н), 0,23-0,96 м.д. (м, 6Н)
1,33 А 522,1
334
-у°ТЧ У н X/v-/
3-[(18)-1-{4-гидрокси-6-OKCO-5-[(3R)-3-фенилпирролидин-1 -карбонил]-2-[(пропан-2-илокси)метил] -1,6-дигидропиримидин-1 -ил}пропил]бензонитрил
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 6,92-7,93 (м, 9Н), 5,27 (ушир. с, Ш), 4,13-4,75 (м, 2Н), 3,09-3,38 (м, 2Н), 2,32-2,46 (м, 2Н), 2,06-2,26 (м, Ш), 1,68-1,94 (м, 2Н), 0,97-1,15 (м, 6Н), 0,88 м.д. (с, .7=7,1 Гц, ЗН)
1,41 А 501,1
335
0 о
^^¦^^^^N t> H
Лу~
3-[(18)-1-{2-бутил-5-[3-(5-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-
дигидропиримидин-1 -ил}пропил]бензонитрил
7,7, > 95,5%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,47 (ушир. с, Ш), 7,27-7,92 (м, 6Н), 6,63 и 5,28 (ушир. с, Ш), 3,10-4,20 (м, ЗН), 2,61-2,92 (м, 2Н), 2,40 (ушир. с, Ш), 1,96-2,25 (м, ЗН), 1,58 (с, .7=7,4 Гц, 2Н), 1,16-1,43 (м, 2Н), 0,85 м.д. (дд, .7=12,5, 6,8 Гц, 6Н)
1,52 А 504,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
336
0 о
\^/Л^-^^А *он
3-[(18)-1-{2-бутил-5-[3-(5-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-
дигидропиримидин-1 -ил}пропил]бензонитрил
8,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,32-8,57 (м, Ш), 7,10-7,85 (м, 6Н), 6,59 и 5,27 (ушир. с, Ш), 2,59-2,97 (м, 2Н), 2,29-2,43 (м, 2Н), 1,85-2,24 (м, ЗН), 1,55 (ушир. с, 2Н), 1,09-1,41 (м, 2Н), 0,42-0,90 м.д. (м, 6Н)
1,30 А 504,4
337
0 0
^УхУи>
- N ОН
3-[(8)-{2-бутил-5-[3-(5-хлорпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-
дигидропиримидин-1 -
ил } (циклопропи л)мети л] бе
нзонитрил
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,52 (ушир. с, Ш), 7,05-8,16 (м, 6Н), 5,85 и 4,56 (ушир. с, Ш), 2,58-2,81 (м, 2Н), 1,95-2,42 (м, ЗН), 1,12-1,77 (м, ЗН), 0,66-1,12 (м, 5Н), 0,57 (ушир. с, ЗН), 0,29 м.д. (ушир. с, Ш).
1,41 А 532,4
338
о о
\/^y^yyCN
3-[(8)-{2-бутил-5-[3-(5-хлорпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-
дигидропиримидин-1 -
ил } (циклопропи л)мети л] бе
нзонитрил
_ ,ВОС
7,9, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,53 (ушир. с, Ш), 6,82-8,27 (м, 6Н), 5,75 и 4,53 (ушир. с, Ш), 3,09-3,68 (м, 2Н), 1,76-2,43 (м, ЗН), 1,13-1,73 (м, ЗН), 0,62-1,07 (м, 5Н), 0,54 (ушир. с, ЗН), 0,30 м.д. (ушир. с, Ш)
1,41 А 532,3
Пример №
Структура
Название
Х1фальный амин-интермедиат со временем удерживания
'Н-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
339
~~ ^ N ОН
3-[(1S)-1-{2-6VTIUI-5-[3-(5-хлор-3 -фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-
дигидропиримидин-1 -ил}пропил]бе нзонитрил
.-м _ ,вос
<ХЬс?
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,44 (ушир. с, Ш), 7,99 (с, J=9,2 Гц, Ш), 7.36-7,78 (м, 4Н), 6,39-6,75 и 5,065.67 (м, Ш), 3,48 (м, 4Н), 2,60-2,94 (м, 2Н), 2,43 (ушир. с, 2Н), 1,97-2,29 (м, ЗН), 1,48-1,76 (м, 2Н), 1,36 (ушир. с, 2Н), 0,85 м.д. (с, J=7,3 Гц, 6Н)
1,54 А 538,3
340
О О F.
УУт>
N ОН
2-бутил-5-[3-(3,5-дифторпиридин-2 -ил)пирролидин-1-карбо ни л] -6 -гидро кс и-3 -[(lS)-l-(3-
метоксифенил)пропил]-3,4-дигидропиримидин-4-он
.-м ^ ,вос
5.6. > 99.7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм: подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
^-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,43 (ушир. с. Ш). 7.85 (ушир. с, Ш), 7,25 (ушир. с, Ш), 6,43-6,98 (м. ЗН). 3.64-3,05 (м, 7Н), 2,59-3,03 (м, 2Н), 1.98-2,43 (м, 4Н), 0,95-1,78 (м, 4Н), 0.20-0,88 м.д. (м, 6Н)
1,62 А 527.0
341
О О F
Ы''УУ^М-^> __У \ CI
. -^У У X \Х
/ ^- N ОН
У^^^^,р
2-бутил-5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-3-[(18)-1-(3.5-
дифторфенил)пропил] -6-
гидрокси-3,4-
дигидропиримидин-4-он
.-м " ,вос
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,39 (ушир. с, Ш), 7,95 (с, J=8,5 Гц, Ш), 6,75-7.37 (м, ЗН), 6,50 и 5,21 (ушир. с, Ш). 3.87- 2,97 (м, 5Н), 2,56-2,91 (м, 2Н). 2.02-2,41 (м, 4Н), 1,15-1,62 (м, 4Н). 0.50-0.93 м.д. (м, 6Н)
1,76 А 549,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
342
~~-N ОН F
2-бутил-5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-3-[(18)-1-(3,5-
дифторфенил)пропил] -6-
гидрокси-3,4-
дигидропиримидин-4-он
,-м _ ,вос
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,43 (ушир. с, Ш), 7,99 (с, .7=9,2 Гц, Ш), 6,79-7,38 (м, ЗН), 6,62 и 5,28 (ушир. с, Ш), 3,05-4,12 (м, 7Н), 2,59-2,96 (м, 2Н), 1,94-2,45 (м, 4Н), 0,94-1,74 (м, 4Н), 0,44-0,90 м.д. (м, 6Н)
1,69 А 549,3
343
О О F. \/ ^ЗН
2-бутил-5-[3-(3,5-дифторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(1S)-1 -фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-он
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,42 (ушир. с, Ш), 7,84 (ушир. с, Ш), 7,05-7,50 (м, 5Н), 6,14-6,79 (м, Ш), 3,15 (с, 5Н), 2,40 (ушир. с, 2Н), 2,002,30 (м, 4Н), 0,98 (с, .7=6,2 Гц, 4Н), 0,50-0,90 м.д. (м, 6Н)
1,47 А 497,5
344
0 0 F. ~~-Х - N ОН
2-бутил-5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(1S)-1 -фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-он
^ -ВСЮ
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,35-8,53 (м, Ш), 7,96 (ушир. с, Ш), 6,99-7,46 (м, 5Н), 2,51-4,14 (м, 5Н), 2,36 (ушир. с, 2Н), 1,93-2,22 (м, 4Н), 0,91-1,79 (м, 4Н), 0,60-0,86 м.д. (м, 6Н)
1,67 А 513,2
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
345
^/ N ^ОН
2-бутил-5-[3-(3,5-дифторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(1S)-1 -фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-он
.-м " ,вос
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,43 (с, .7=15,7 Гц, Ш), 7,85 (ушир. с, Ш), 7,15-7,41 (м, 5Н), 2,61-3,55 (м, 5Н), 2,42 (ушир. с, 2Н), 1,94-2,27 (м, 4Н), 0,94-1,77 (м, 4Н), 0,60-0,90 м.д. (м, 6Н)
1,56 А 497,0
346
~~-N ОН
-Л)
2-бутил-5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(1S)-1 -фенилпропил] -3,4-дигидропиримидин-4-он
,-м ,вос
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,44 (с, .7=17,7 Гц, Ш), 7,99 (с, .7=8,5 Гц, Ш), 7,10-7,47 (м, 5Н), 2,59-3,87 (м, 5Н), 2,40 (ушир. с, 2Н), 1,91-2,32 (м, 4Н), 0,96-1,81 (м, 4Н), 0,52-0,93 м.д. (м, 6Н)
1,67 А 512,9
347
О О F. \/ N тан
2-6ymn-3-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-5-[3-(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-З ,4-дигидропиримидин-4-он
-вос
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,39 (ушир. с, Ш), 7,75-8,02 (м, Ш), 7,05 (ушир. с, Ш), 6,82 (ушир. с, 2Н), 6,55 и 5,23 (с, Ш), 2,57-3,85 (м, 5Н), 1,91-2,38 (м, 5Н), 0,91-1,69 (м, 5Н), 0,43-0,88 м.д. (м, 6Н)
1,50 А 533,4
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
348
0 О F.
уУол>
^/^^ N ОН
2-6ymn-3-[(lS)-l-(3,5-дифторфенил)пропил]-5-[3-(3,5 -дифторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил]-6-гидрокси-З,4-дигидропиримидин-4-он
.-м ^ ,вос
-Q-O
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,15-8,58 (м, Ш), 7,82 (ушир. с, Ш), 6,99-7,27 (м, Ш), 6,69-6,94 (м, 2Н), 6,30-6,62 и 4,97-5,36 (м, Ш), 2,593,69 (м, 7Н), 2,10 (ушир. с, 4Н), 0,91-1,68 (м, 4Н), 0,48-0,86 м.д. (м, 6Н)
1,50 А 533,4
349
О О F. ~-s/^"^ N тан
2-бутил-5-[3-(3,5-дифторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(lR)-2 -метокси-1 -фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-он
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,38 (ушир. с, Ш), 7,84 (ушир. с, Ш), 6,92-7,38 (м, 5Н), 5,17-5,70 (м, Ш), 4,21 (с, .7=7,1 Гц, 2Н), 2,93-3,74 (м, 8Н), 2,68 (ушир. с, 2Н), 1,95-2,30 (м, 2Н), 0,93-1,68 (м, 4Н), 0,77 м.д. (ушир. с, ЗН)
1,44 А 513,4
350
~~-N ОН
2-бутил-5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(lR)-2 -метокси-1 -фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-он
^ -ВОС
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,45 (ушир. с, Ш), 8,01 (ушир. с, Ш), 6,95-7,62 (м, 5Н), 4,99-5,87 (м, Ш), 3,92-4,44 (м, 2Н), 3,07-3,88 (м, 8Н), 2,72 (ушир. с, 2Н), 1,94-2,32 (м, 2Н), 1,03-1,79 (м, 4Н), 0,80 м.д. (ушир. с, ЗН)
1,48 А 529,4
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
351
^/ N тан
3-[(S)-{2-6ymn-5-[3-(3,5-дифторпиридин-2-ил) пирролидин-1 -карбонил]-4-гидрокси-6-оксо-1,6-
дигидропиримидин-1 -
ил}(циклопропил)метил]-
бензонитрил
^ -ВОС
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,33-8,48 (м, Ш), 7,15-7,98 (м, 5Н), 5,83 и 4,57 (ушир. с, Ш), 2,58-4,01 (м, 5Н), 1,85-2,30 (м, ЗН), 1,16-1,71 (м, 4Н), 0,64-1,05 (м, 5Н), 0,17-0,61 м.д. (м, 4Н)
1,49 А 534,1
352
^/ N ОН
2-бутил-5-[3-(5-хлор-3-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил] -6-гидрокси-З -[(lR)-2 -метокси-1 -фенилэтил] -3,4-дигидропиримидин-4-он
^ -ВОС
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,22-8,55 (м, Ш), 7,96 (с, .7=9,7 Гц, Ш), 6,82-7,67 (м, 5Н), 5,22-5,89 (м, Ш), 3,92-4,57 (м, 2Н), 2,95-3,89 (м, 6Н), 2,59-2,87 (м, 2Н), 1,90-2,26 (м, 2Н), 0,93-1,77 (м, 4Н), 0,77 м.д. (ушир. с, ЗН)
1,52 А 528,9
353
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,9, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 7,55-7,46 (м, Ш), 7,38-7,25 (м, Ш), 6,98 (с, 2Н), 6,88-6,72 (м, 2Н), 4,13 (ушир. с, 2Н), 3,93-3,67 (м, ПН), 3,45 (ушир. с, 2Н), 2,48-2,20 (м, 2Н), 1,12 (ушир. с, ЗН)
0,78
В 516,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
354
5-[3-(2,6-
дифторфенил)пирролидин-1 -карбонил] -1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-1,4-дигидропиримидин-4-он
вое
5,4, > 99,7%'
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (400 МГц, метанол-di) 5 7,55-7,46 (м, Ш), 7,38-7,25 (м, Ш), 6,98 (с, 2Н), 6,88-6,72 (м, 2Н), 4,13 (ушир. с, 2Н), 3,93-3,67 (м, ПН), 3,45 (ушир. с, 2Н), 2,48-2,20 (м, 2Н), 1,12 (ушир. с, ЗН)
0,078
В 516,1
355
О О
N^|-p^|/ CI
^^X-NXQH W 2-бутил-5-(4-(2,3-дихлорбензил)пиперазин-1 -карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,76 (с, .7=7,9 Гц, Ш), 7,65 (с, .7=7,6 Гц, Ш), 7,52-7,43 (м, 2Н), 6,85 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 4,42 (ушир. с, 2Н), 3,76 (с, 6Н), 2,51 (ушир. с, 8Н), 2,27 (т, .7=7,3 Гц, 2Н), 1,48-1,38 (м, 2Н), 1,21-1,08 (м, 2Н), 0,70 (т, .7=7,3 Гц, ЗН)
0,68
В 575,0
356
о о FV-=\
^ ^ N OH
2-бутил-5-(3-(5-хлор-3-
фторпиридин-2 -
ил) пирролидин-1 -
карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
'вое
6,8, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,46 (ушир. с, Ш), 8,03 (с, .7=9,0 Гц, Ш), 7,45 (ушир. с, Ш), 6,83 (с, J=7,5 Гц, 2Н), 3,88-3,35 (м, ЮН), 2,23 (с, .7=6,5 Гц, ЗН), 2,10 (ушир. с, Ш), 1,41 (ушир. с, 2Н), 1,19-1,06 (м, 2Н), 0,69 (с, J=6,5 Гц, ЗН)
0,96
В 531,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
357
Vv/-4v-^N ОН
2-бутил-5-(3-(5-хлор-3-
фторпиридин-2 -
ил) пирролидин-1 -
карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
вое
7,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 27 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,46 (ушир. с, Ш), 8,03 (с, .7=9,0 Гц, Ш), 7,45 (ушир. с, Ш), 6,83 (с, .7=7,5 Гц, 2Н), 3,88-3,35 (м, ЮН), 2,23 (с, .7=6,5 Гц, ЗН), 2,10 (ушир. с, Ш), 1,41 (ушир. с, 2Н), 1,19-1,06 (м, 2Н), 0,69 (с, .7=6,5 Гц, ЗН)
0,96
В 531,0
358
N ОН
2-бутил-5-(3-(3,5-
дифторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
\- N
вое
6,3, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,45 (ушир. с, Ш), 7,87 (ушир. с, Ш), 7,43 (ушир. с, Ш), 6,82 (ушир. с, 2Н), 3,75 (ушир. с, 8Н), 3,57-3,33 (м, ЗН), 2,29-2,05 (м, 4Н), 1,41 (ушир. с, 2Н), 1,13 (ушир. с, 2Н), 0,69 (ушир. с, ЗН)
0,80
В 515,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
359
^- N ОН
2-бутил-5-(3-(3,5-
дифторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
вое
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,45 (ушир. с, Ш), 7,87 (ушир. с, Ш), 7,43 (ушир. с, Ш), 6,82 (ушир. с, 2Н), 3,75 (ушир. с, 8Н), 3,57-3,33 (м, ЗН), 2,29-2,05 (м, 4Н), 1,41 (ушир. с, 2Н), 1,13 (ушир. с, 2Н), 0,69 (ушир. с, ЗН)
0,80
В 515,1
360
О О F\-==\
^-^N ОН /0_Л_0^
5-(3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-
1-карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-
(этоксимети л) -6 -
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
> -N
вое
2,53, 92,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) 5 8,04-7,32 (м, 2Н), 7,14-6,68 (м, 4Н), 4,13 (ушир. с, 2Н), 3,84 (ушир. с, 13Н), 2,44-2,29 (м, Ш), 2,20-2,09 (м, Ш), 1,13 (ушир. с, ЗН)
0,82
В 516,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
361
0 0 FV=-=4
ТУТ-
5-(3-(2,4-
дифторфенил)пирролидин-
1-карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-
(этоксимети л) -6 -
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
вое
2,78, 95,7%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 3 мл/мин, 140 бар, 45°С, длина волны: 200-400 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (500 МГц, метанол-di) 5 8,04-7,32 (м, 2Н), 7,14-6,68 (м, 4Н), 4,13 (ушир. с, 2Н), 3,84 (ушир. с, 13Н), 2,44-2,29 (м, Ш), 2,20-2,09 (м, Ш), 1,13 (ушир. с, ЗН)
0,82
В 516,1
362
0 0 NCy.
^°ТТон
/ОчТоч
2-(1-(1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-
дигидропиримидин-5 -карбонил)пирролидин-3 -ил)бензонитрил
вое
5,68, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% CCh; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,86-7,78 (м, Ш), 7,70-7,63 (м, Ш), 7,61-7,53 (м, Ш), 7,50-7,38 (м, 2Н), 6,86-6,74 (м, 2Н), 3,95 (с, J=9,5 Гц, 2Н), 3,78-3,35 (м, ЮН), 3,35-3,20 (м, 2Н), 2,40-2,26 (м, Ш), 2,06 (ушир. с, Ш), 1,02-0,90 (м, ЗН)
0,83
В 505,0
363
0 0 NCs_
NI |Г'^Т/'УУ
\Z°TnTH
2-(1-(1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-
дигидропиримидин-5 -карбонил)пирролидин-3 -ил)бензонитрил
?> -о
вое 4,87, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% CCh; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,86-7,78 (м, Ш), 7,70-7,63 (м, Ш), 7,61-7,53 (м, Ш), 7,50-7,38 (м, 2Н), 6,86-6,74 (м, 2Н), 3,95 (с, .7=9,5 Гц, 2Н), 3,78-3,35 (м, ЮН), 3,35-3,20 (м, 2Н), 2,40-2,26 (м, Ш), 2,06 (ушир. с, Ш), 1,02-0,90 (м, ЗН)
0,83
В 505,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
364
0 0 NC4_ ^^^-^N ОН
2-(1-(2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -карбонил)пирролидин-3 -ил)бензонитрил
вое
5,68, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% CCh; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,82 (т, .7=6,1 Гц, Ш), 7,72-7,56 (м, 2Н),
7.49- 7,38 (м, 2Н), 6,88-6,76 (м, 2Н),
4,05-3,36 (м, ПН), 2,35-2,28 (м, Ш),
2,24-2,12 (м, 2Н), 2,08-1,97 (м, Ш),
1.50- 1,32 (м, 2Н), 1,20-1,03 (м, 2Н),
0,78-0,60 (м, ЗН)
0,80
В 503,0
365
О О NCy~ ^y^N ОН
2-(1-(2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5 -карбонил)пирролидин-3 -ил)бензонитрил
вое
4,87, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% CCh; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,82 (т, .7=6,1 Гц, Ш), 7,72-7,56 (м, 2Н),
7.49- 7,38 (м, 2Н), 6,88-6,76 (м, 2Н),
4,05-3,36 (м, ПН), 2,35-2,28 (м, Ш),
2,24-2,12 (м, 2Н), 2,08-1,97 (м, Ш),
1.50- 1,32 (м, 2Н), 1,20-1,03 (м, 2Н),
0,78-0,60 (м, ЗН)
0,80
В 503,0
366
0 0 р\=ггч
"^^N ОН
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -(3 -фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
вое
9,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (400 МГц, MeTaHOT-d4) 5 8,31-8,17 (м, Ш), 7,49-7,32 (м, 2Н), 7,22 (дт, J=8,5, 4,2 Гц, Ш), 6,73 (с, .7=8,4 Гц, 2Н), 3,94-3,46 (м, ПН), 2,27 (с, .7=7,9 Гц, 4Н), 1,44 (ушир. с, 2Н), 1,17-1,04 (м, 2Н), 0,67 (т, .7=7,4 Гц, ЗН)
0,77
В 497,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
367
X^^-^N ОН
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -(3 -фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
*-N
вое
8,5, > 99,8%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (400 МГц, метанол-di) 5 8,31-8,17 (м, Ш), 7,49-7,32 (м, 2Н), 7,22 (дт, .7=8,5, 4,2 Гц, Ш), 6,73 (с, .7=8,4 Гц, 2Н), 3,94-3,46 (м, ПН), 2,27 (с, .7=7,9 Гц, 4Н), 1,44 (ушир. с, 2Н), 1,17-1,04 (м, 2Н), 0,67 (т, .7=7,4 Гц, ЗН)
0,77
В 497,3
368
о о NCy~
/ОуУ°х
2-{\-{2-{трет-
бутоксиметил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-4-оксо-1,4-
дигидропиримидин-5 -
карбонил)пирролидин-3 -
ил)бензонитрил
вое 5,68, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% ССЬ; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,88-7,76 (м, Ш), 7,71-7,54 (м, 2Н), 7,50-7,35 (м, 2Н), 6,86-6,70 (м, 2Н), 3,86 (ушир. с, 2Н), 3,17 (с, ПН), 2,37-2,26 (м, Ш), 2,11-2,00 (м, Ш), 0,82 (с, .7=14,6 Гц, 9Н)
0,83
В 533,1
369
,0УУУЭ
^^^N^OH /°^У°\
2-{\-{2-{трет-
бутоксиметил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидрокси-4-оксо-1,4-
дигидропиримидин-5 -
карбонил)пирролидин-3 -
ил)бензонитрил
вое 4,87, > 99%
Chiralpak 1С, 4,6 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IP А/0,1% DEA/85% CCh; характеристики потока: 2 мл/мин, 150 бар, 45°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,88-7,76 (м, Ш), 7,71-7,54 (м, 2Н), 7,50-7,35 (м, 2Н), 6,86-6,70 (м, 2Н), 3,86 (ушир. с, 2Н), 3,17 (с, ПН), 2,37-2,26 (м, Ш), 2,11-2,00 (м, Ш), 0,82 (c,J=14,6 Гц, 9Н)
0,83
В 533,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
370
^^^^N ОН
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -(5-фторпиридин-2 -ил) пирролидин-1 -карбонил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
F *-N
вое
8,4, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% ССЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 2)
Щ-ЯМР (400 МГц, метанол-di) 5 8,30 (ушир. с, Ш), 7,33 (с, ЗН), 6,806,67 (м, 2Н), 3,81-3,44 (м, ПН), 2,28 (т, .7=7,6 Гц, 4Н), 1,43 (ушир. с, 2Н), 1,18-1,03 (м, 2Н), 0,74-0,56 (м, ЗН)
0,75
В 497,3
371
^^^^N ОН
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -(5-фторпиридин-2 -ил)пирролидин-1 -карбонил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
F *-N
вое
7,7, > 95,5%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 10% IP А/90% СЬ; характеристики потока: 340 мл/мин, 45 °С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
:Н-ЯМР (400 МГц, метанол-di) 5 8,30 (ушир. с, Ш), 7,33 (с, ЗН), 6,806,67 (м, 2Н), 3,81-3,44 (м, 11Н), 2,28 (т, J=7,6 Гц, 4Н), 1,43 (ушир. с, 2Н), 1,18-1,03 (м, 2Н), 0,74-0,56 (м, ЗН)
0,75
В 497,3
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
372
0 0 FV===\ ОН
/O^/L/О^
5 -(3 -(3,5 -дифторпиридин-2-
ил) пирролидин-1 -
карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-
(этоксимети л) -6 -
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
*-N
вое
5,6, > 99,7%
Whelko, 5 х 50 см, 10 мкм; подвижная фаза: 20% IP А/80% ССЬ; характеристики потока: 350 мл/мин, 30°С, длина волны: 220 нм (Изомер 1)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,46 (ушир. д, .7=4,6 Гц, Ш), 8,00-7,82 (м, Ш), 7,40 (ушир. д, 7=6,1 Гц, Ш), 6,88-6,73 (м, 2Н), 4,07-3,44 (м, ПН), 3,26 (ушир. с, 2Н), 2,55 (с, 2Н), 2,30-2,04 (м, 2Н), 1,05-0,85 (м, ЗН)
373
"Vv/Vv-/^N ОН
2-бутил-5-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1 -карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,44 (т, .7=8,5 Гц, Ш), 7,30 (ушир. д, .7=8,8 Гц, 2Н), 7,00 (ушир. д, .7=8,8 Гц, 2Н), 6,82 (с, .7=8,5 Гц, 2Н), 3,73 (с, 9Н), 2,19 (ушир. д, .7=7,8 Гц, 2Н), 1,91 (с, 4Н), 1,64-1,46 (м, 2Н), 1,461,37 (м, 2Н), 1,20-1,06 (м, 2Н), 0,69 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,97
В 542,0
374
^-^N OH
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1 -карбонил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,43 (т, J=8,5 Гц, Ш), 7,22-7,15 (м, 2Н), 7,11-7,04 (м, 2Н), 6,80 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,72 (с, 6Н), 3,303,22 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 2,46 (с, .7=6,9 Гц, 2Н), 1,76-1,65 (м, Ш), 1,61-1,44 (м, 2Н), 1,18-0,99 (м, 2Н), 0,96 (т, .7=6,9 Гц, 4Н)
0,86
В 526,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
375
о о О
5-(4-(4-
хлорбензил)пиперидин-1 -
карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-
(этоксимети л) -6 -
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,41 (ушир. т, 7=8,4 Гц, Ш), 7,30 (ушир. д, 7=8,1 Гц, 2Н), 7,18 (ушир. д, .7=8,1 Гц, 2Н), 6,79 (ушир. д, .7=8,5 Гц, 2Н), 3,97-3,51 (м, 8Н), 3,24 (ушир. д, .7=6,9 Гц, 2Н), 2,55 (с, 4Н), 2,48-2,43 (м, 2Н), 1,90 (с, 2Н), 1,741,62 (м, Ш), 1,60-1,33 (м, 2Н), 0,95 (с, ЗН)
0,95
В 542,0
376
о о jP-s-^ ^o^kN/kQH
(S)-5-(3-
(бензилокси)пирро лидин-1 -
карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-
(этоксимети л) -6 -
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,43 (с, Ш), 7,37-7,25 (м, 5Н), 6,81 (с, .7=8,3 Гц, 2Н), 4,52-4,40 (м, 2Н), 4,21-4,12 (м, Ш), 3,93 (с, 2Н), 3,74 (с, 6Н), 3,57-3,21 (м, 6Н), 2,03-1,92 (м, 2Н), 0,97 (т, J=6,9 Гц, ЗН)
1,58 В 509,2
377
V-^"N OH
5-(4-(4-
хлорфенокси)пиперидин-1 -
карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-
(этоксимети л) -6 -
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,47-7,36 (м, Ш), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,01 (с, J=8,7 Гц, 2Н), 6,79 (с, J=8,4 Гц, 2Н), 4,60 (ушир. с, Ш), 3,89 (с, 2Н), 3,73 (ушир. с, 6Н), 3,36-3,16 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 1,671,47 (м, 2Н), 0,97 (т, J=6,9 Гц, ЗН)
0,90
В 544,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
378
0 0 ^ ОН
'"ТУ4
5-(4-(2-хлор-5-
фторфенокси)пиперидин-1 -
карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-2-
(этоксимети л) -6 -
гидро кс ипирими дин-4 (1Н)-
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,50-7,36 (м, Ш), 7,23 (с, J=8,8 Гц, Ш), 6,87-6,74 (м, ЗН), 4,81-4,66 (м, Ш), 3,88 (ушир. с, 2Н), 3,73 (с, 6Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН), 1,91 (с, 4Н), 1,73-1,50 (м, 2Н), 0,96 (ушир. с, ЗН)
0,92
В 562,0
379
0 дУо-Ъ
/О^Х/0^
1-(2,6-диметоксифенил)-2-(этоксиметил)-5-(4-(2-фторфенил)пиперидин-1 -карбонил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,42 (с, Ш), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,18-7,10 (м, 2Н), 6,80 (с, .7=8,5 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,73 (ушир. с, 6Н), 3,51-2,98 (м, 6Н), 1,82-1,46 (м, 5Н), 0,97 (т, J=6,9 Гц, ЗН)
1,6 В 511,2
380
F. F
О О Г) N ОН
2-бутил-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидрокси-5-(4-(4-(трифторметил) бензил) -пиперидин-1-карбонил)пиримидин-4(1Н)-он
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,63 (с, J=8,0 Гц, 2Н), 7,51-7,31 (м, ЗН), 6,84 (с, .7=8,5 Гц, 2Н), 3,82-3,68 (м, 5Н), 2,58 (с, .7=6,9 Гц, 2Н), 2,55 (с, 2Н), 2,21 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,84-1,71 (м, Ш), 1,62-1,36 (м, 4Н), 1,23 (с, ЗН), 1,20-0,96 (м, 4Н), 0,70 (т, .7=7,3 Гц, ЗН)
1,0 В 574,0
381
^^^^^N ОН /0_Л/0^
2-бутил-5-(4-(4-(/ире/и-
бутил)фенокси)пиперидин-
1-карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
:Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,45 (с, Ш), 7,27 (с, J=8,6 Гц, 2Н), 6,926,78 (м, 4Н), 4,63-4,48 (м, Ш), 3,75 (с, 6Н), 2,52-2,48 (м, 4Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 2,00-1,82 (м, 2Н), 1,68-1,37 (м, 4Н), 1,24 (с, 9Н), 1,19-1,09 (м, 2Н), 0,71 (с, ЗН)
1Д В 564,1
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
382
о о О
^^^ы он
2-бутил-5-(4-(2-хлорфенокси)пиперидин-1 -карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,52-7,36 (м, 2Н), 7,33-7,16 (м, 2Н), 6,96 (т, .7=7,1 Гц, Ш), 6,87-6,76 (м, 2Н), 4,79-4,63 (м, Ш), 3,75 (с, 6Н), 2,21 (ушир. с, 2Н), 1,91 (с, ЗН), 1,721,55 (м, 2Н), 1,44 (ушир. с, 2Н), 1,23 (с, ЗН), 1,15 (с, .7=7,3 Гц, 2Н), 0,71 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,94
В 542,0
383
о о Q-F
> 4-^VS-^N он ^У
2-бутил-5-(4-(2-хлор-3-фторфенокси)пиперидин-1 -карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,45 (т, J=8,4 Гц, Ш), 7,37-7,24 (м, 2Н), 7,21-7,08 (м, Ш), 6,83 (с, .7=8,5 Гц, 2Н), 4,38 (ушир. с, Ш), 3,74 (с, 8Н), 3,17 (с, 2Н), 2,25-2,17 (м, 2Н), 1,961,85 (м, 2Н), 1,76-1,56 (м, 2Н), 1,471,37 (м, 2Н), 1,18-1,09 (м, 2Н), 0,69 (т, .7=7,3 Гц, ЗН)
0,91
В 560,0
384
\^^^^N ОН /O^L/O^
2-бутил-5-(4-(2-хлор-3-фторфенокси)пиперидин-1 -карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,46 (т, .7=8,5 Гц, Ш), 7,37-7,29 (м, Ш), 7,15-7,08 (м, Ш), 6,99 (т, J=8,6 Гц, Ш), 4,79 (ушир. с, Ш), 3,75 (с, 6Н), 3,64-3,25 (м, 4Н), 2,26-2,17 (м, 2Н), 1,99-1,84 (м, 2Н), 1,74-1,54 (м, 2Н), 1,44 (ушир. с, 2Н), 1,23 (с, ЗН), 0,71 (т, .7=7,3 Гц, 4Н)
0,92
В 560,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
385
о о ^
X/^N ОН
2-бутил-5-(4-(2-хлор-5-фторфенокси)пиперидин-1 -карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидро кс ипирими дин-4 (1Н)-он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,55-7,35 (м, 2Н), 7,28-7,05 (м, Ш), 6,93-6,63 (м, ЗН), 4,76 (ушир. с, Ш), 3,75 (с, 6Н), 2,51 (ушир. с, 4Н), 2,262,14 (м, 2Н), 1,99-1,85 (м, 2Н), 1,731,53 (м, 2Н), 1,51-1,37 (м, 2Н), 1,231,07 (м, 2Н), 0,70 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,93
В 560,0
386
IX Л &
N/4/'4N ОН
2-бутил-5-(4-(2-хлор-3,5-
дифторфенокси)пиперидин-
1-карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
!Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) 5 7,45 (т, .7=8,3 Гц, Ш), 7,17 (с, J=10,7 Гц, Ш), 7,05 (т, J=9,0 Гц, Ш), 6,84 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 4,87-4,73 (м, Ш), 3,75 (ушир. с, 6Н), 3,53-3,21 (м, 5Н), 2,29-2,12 (м, 2Н), 1,98-1,84 (м, 2Н), 1,74-1,54 (м, 2Н), 1,49-1,33 (м, 2Н), 1,15 (с, .7=7,1 Гц, 2Н), 0,71 (т, .7=7,2 Гц, ЗН)
0,93
В 577,9
387
0 0 Of "^-^^-^N ОН
2-бутил-5-(4-(2,3-
дифторфенокси)пиперидин-
1-карбонил)-1-(2,6-
диметоксифенил)-6-
гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,46 (т, .7=8,5 Гц, Ш), 7,17-7,07 (м, 2Н), 7,04-6,92 (м, Ш), 6,84 (с, .7=8,5 Гц, 2Н), 4,68 (ушир. с, Ш), 3,75 (с, 6Н), 3,37-3,20 (м, Ш), 2,26-2,18 (м, 2Н), 2,00-1,87 (м, 2Н), 1,71-1,48 (м, 2Н), 1,48-1,37 (м, 2Н), 1,29-1,20 (м, ЗН), 1,19-1,09 (м, 2Н), 0,70 (т, J=7,3 Гц, ЗН)
0,88
В 544,0
Пример №
Структура
Название
Хиральный амин-интермедиат со временем удерживания
Щ-ЯМР
Rt (мин)по LC/MS Способ М+Н
Диапазон концентрац
ий ЕС50
hAPJ сАМР
388
0 0 N^pS/ V|-^ F
2-бутил-5-(4-(2,3-дифторбензил)пиперазин-1 -карбонил)-1-(2,6-диметоксифенил)-6-гидро кс ипирими дин -4 (1Н) -он
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 7,55-7,42 (м, 2Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 6,85 (с, .7=8,5 Гц, 2Н), 4,32-4,14 (м, 2Н), 3,75 (с, 6Н), 2,51 (ушир. с, 8Н), 2,26 (т, .7=7,3 Гц, 2Н), 1,41 (с, .7=7,2 Гц, 2Н), 1,14 (с, .7=7,2 Гц, 2Н), 0,69 (т, .7=7,3 Гц, ЗН)
0,65
В 543,1
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
1. Соединение формулы (I):
IV"' ""-/ > JN-K4 JJ I
us И:- ;¦
(I)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
alk представляет собой Ci-б алкилен, замещенный 0-5 Re;
кольцо В независимо выбрано из Сз-б циклоалкила, Сз-б циклоалкенила, арила, бициклического карбоциклила и 6-членного гетероарила;
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, N02, -(CH2)nORb, (CH2)nS(0)pR, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)"C(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)Rb, -(CH2)"NRaC(=0)NRaRa, -(CH2)"NRaC(=0)ORb, -(CH2)"OC(=0)NRaRa, -(CH2)"C(=0)ORb, -(CH2)"S(0)pNRaRa, -(CH2)"NRaS(0)pNRaRa, -(CH2)"NRaS(0)pRc, Cw алкила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(CH2)n-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из Сыо алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, замещенного 0-3 Rе, арила, замещенного 0-3 Rе, гетероарила, замещенного 0-3 Rе, и Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re; при условии, если R2 представляет собой С1-5 алкил, атомы углерода и группы, присоединенные к ним, за исключением атома углерода, присоединенного к пиримидиновому кольцу, могут быть заменены О, N и S;
R3 независимо выбран из Н и С1-5 алкила;
R4 независимо выбран из -(CR7R7)n-R6, -(CR7R7)nOR6, -(CR7R7)nS(0)pR6, -(CR7R7)nC(=0)R6, -(CR7R7)nNRaR6, -(CR7R7)nNRaC(=0)R6, -(CR7R7)nS(0)pNRaR6 и -(CR7R7)nNRaS(0)pR6;
альтернативно, R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или спирогетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и дополнительные 1-4 гетероатома, выбранные из NR5a, О и S и замещенные 0-5 R5;
R5 в каждом случае независимо выбран из ОН, галогена, -(CR7R7)n-R6, -OR6, -S(0)PR6, -C(=0)R6, -NRaR6, -C(=0)NRaR6, -NRaC(=0)R6, -NRaC(=0)OR6, -OC(=0)NRaR6, -C(=0)OR6, -S(0)pNRaR6, -NRaS(0)pNRaR6 и -NRaS(0)pR6;
R5a в каждом случае независимо выбран из -C(=0)OR6, C(=0)NRaR6, -(CR7R7)n-R6, -C(=0)-R6 и -S(0)pR6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(CR7R7)n-C3-io карбоциклила и -(CR7R7)n-гетероарила, каждый замещен 0-3 R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, См алкила и -(СН2)п-Сз-12 карбоциклила, замещенного 0-3 Re;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, -(CH2)nOR, =0, (CH2)nS(0)pRc, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)Rb, -(CH2)nNRaC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)ORb, -(CH2)nOC(=0)NRaRa, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pNRaRa, -(CH2)nNRaS(0)pRc, Ci-5 алкила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(CHYhi-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rе, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Rе, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Rе, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Сi-б алкила, замещенного 0-5 Rе, С2-6 алкенила, замещенного 0-5 Rе, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Rе, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Rc в каждом случае независимо выбран из С i-б алкила, замещенного 0-5 Rе, Сг-балкенила, замещенного 0-5 Rе, Сг-балкинила, замещенного 0-5 Re Сз-бкарбоциклила и гетероциклила;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rf, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, -(CH2)nORf, -S(0)pRf, -C(=0)NRfRf, -NRfC(=0)Rf, -S(0)pNRfRf, -NRfS(0)pRf, -NRfC(=0)ORf, -OC(=0)NRfRf и -(CH2)nNRfRf;
Rf в каждом случае независимо выбран из Н, F, О, Br, CN, ОН, Сь5алкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), Сз-б циклоалкила и фенила, или Rf и Rf вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное Сь4алкилом;
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4; и
р в каждом случае независимо выбран из нуля, 1 и 2.
2. Соединение по п. 1 или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, О, Br, NO2, -(CH2)nOR , -
(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -(CH2)nNRaC(=0)Rb, См
алкила, замещенного 0-3 Re, и Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re;
R2 независимо выбран из С1-5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, арила, замещенного 0-3 Rе, гетероарила, замещенного 0-3 Rе, Сз-б циклоалкила, -(CH2)i-40Ci-5алкила, -(CH2)l-4NHCl.5aлкилa и -(СН^ьзОСз-бЦиклоалкила;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или спирогетероциклическое кольцо, выбранное из
R5 в каждом случае независимо выбран из ОН, -(CR7R7)n-R6, -OR6, -S(0)PR6, -C(=0)R6, -NRaR6, -C(=0)NRaR6, -NRaC(=0)R6, -NRaC(=0)OR6, -OC(=0)NRaR6, -C(=0)OR6, -S(0)pNRaR6, -NRaS(0)pNRaR6 и -NRaS(0)pR6;
R5a в каждом случае независимо выбран из -C(=0)OR6, -C(=0)NRaR6, -(CR7R7)n-R6, -C(=0)-R6 и -S(0)pR6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(CR7R7)n-apилa, -(CR7R7)n-C3-6 циклоалкила и -(CR7R7)n-reTepoaproia, каждый замещен 0-3 R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, См алкила и -(СН2)п-Сз-12 карбоциклила, замещенного 0-3 Re;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, Br, -ORb, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, -NHC(=0)ORb, Cw алкила,
замещенного 0-3 Rе, (СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Rе, и -(СН^п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rе, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rе, Сг-б алкенила, замещенного 0-5 Rе, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Rе, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, О, Br, CN, NO2, =0, -СО2Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rf, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-б гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила, -(CH2)nORf, -S(0)pRf, -C(=0)NRfRf, -NRfC(=0)Rf, -S(0)pNRfRf, -NRfS(0)pRf, -NRfC(=0)ORf, -OC(=0)NRfRf и -(CH2)nNRfRf;
Rf в каждом случае независимо выбран из Н, F, О, Br, CN, ОН, Сь5алкила (необязательно замещенного галогеном и ОН), Сз-б циклоалкила и фенила;
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4; и
р в каждом случае независимо выбран из нуля, 1 и 2.
3. Соединение по п. 2, характеризующееся формулой (II):
о > ч|
\''Ф 'nr'-r4
У 1 Н2- -у см
(CHRX,
{ В Г И-4
(П)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где: кольцо В независимо выбрано из
1 i
И > l
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН, CN, Ci-4 алкила, OCi-4 алкила и Сз-б циклоалкила;
R2 независимо выбран из С1-5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, арила, замещенного 0-3 Rе, гетероарила, замещенного 0-3 Rе, Сз-б циклоалкила, -(CH2)i-40Ci-5алкила и -(СШУзОСз-бЦиклоалкила;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из
(R5)o-4
(RV4
(RB}CH
,4 (R5)o-4
R5 в каждом случае независимо выбран из ОН, -(CR7R7)n-R6, -OR6, -S(0)PR6, -C(=0)R6, -NRaR6, -C(=0)NRaR6, -NRaC(=0)R6, -NRaC(=0)OR6, -OC(=0)NRaR6, -C(=0)OR6, -S(0)pNRaR6, -NRaS(0)pNRaR6 и -NRaS(0)pR6;
R5a независимо выбран из -C(=0)OR6, -C(=0)NRaR6, -(CR7R7)n-R6, -C(=0)-R6 и -S(0)pR6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(СК^7)п-арила, -(CR7R7)N-C3-6 циклоалкила и -(CR7R7)n-reTepoaproia, каждый замещен 0-3 R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4 алкила и (СН2)п-Сз-12 карбоциклила, замещенного 0-3 Re;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, CI, Br, -ORb, -(CH2)nC(=0)Rb, -(CH2)nC(=0)ORb, -(CH2)nNRaRa, CN, -(CH2)nC(=0)NRaRa, См алкила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б карбоциклила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rе, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re; или Ra и Ra вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, замещенное 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rе, Сг-б алкенила, замещенного 0-5 Rе, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Rе, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, О, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)П-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)П- гетероар ила и -(СНг)пОС 1.4 алкила; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
4. Соединение по п. 3 или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН, CN, С1-4 алкила и ОС1-4 алкила;
R2 независимо выбран из С1-5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Rе, 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Rе, Сз-б циклоалкила и
СН20(СН2)1-зСНз;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из
:К"-;-
независимо в каждом случае выбран из ОН,
R в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, Вг, -ОСНз, -OCF3, =0, CN, СНз, CF3 -(СН2)п-арила, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R8a в каждом случае независимо выбран из Н, СНз, арила, замещенного 0-3 Rе, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С i-б алкила, замещенного 0-5 Rе, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, О, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)П- гетероар ила и -(СН2)пОС1-4алкила; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
5. Соединение по п. 4, характеризующееся формулой (III):
U J!
рУ' N'" ОН
( В Ь оо-л
(III)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где: кольцо В независимо выбрано из
(R 5i_4
(R1
'1-4
(R1)l-4
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, ОН, CN, Ci-4 алкила и OCi-4 алкила;
R2 независимо выбран из С1-5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Rе, 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Rе, Сз-б циклоалкила и СН20(СН2)1-зСН3;
R5 независимо в каждом случае выбран из ОН,
R в каждом случае независимо выбран из Н, F, С1, Вг, -ОСНз, -OCF3, =0, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH2, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Rе, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R8a в каждом случае независимо выбран из Н, СНз, арила, замещенного 0-3 Rе, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С i-б алкила, замещенного 0-5 Rе, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, О, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), -ОН, -ОСНз, -OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)П- гетероар ила и -(СШ^ОСмалкила; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
6. Соединение по п. 3 или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из F, С1, -ОН, -СН2СН3, -ОСНз и -OCD3;
R2 независимо выбран из С1-5 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-5 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Rе, 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Rе, Сз-б циклоалкила и -СН20(СН2)1-зСНз;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют
> -г/ ' N-R &
R5 независимо в каждом случае выбран из -ОН, F и О; R5a в каждом случае независимо выбран из
(R8)o-3 ...
3 1 (tm)* \__/ e, u / ?-(СНг)о-1
? / / N-7/ S X' A ? /'
8 RE" R8a
Tf f Уф У У-/ У
N-N . N-J RS. R*. N"N .
N/ у N' i
';\ \--"л
Л ll %
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, О, Вг, -ОСНз, -0(СН2)ьзОСНз, -OCF3, =0, CN, СНз, CF3 -(СН2)п-арила, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
R8a в каждом случае независимо выбран из Н, СНз, арила, замещенного 0-3 Re, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Re, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rе, С2-б алкенила, замещенного 0-5 Rе, С2-6 алкинила, замещенного 0-5 Rе, -(СШ^п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, С i-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СНг)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила и -(СН2)п-гетероарила; и
п в каждом случае независимо выбран из нуля, 1, 2 и 3.
7. Соединение по п. 1 или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из -СН2ОН, -ОСНз, -ОСНз, -OCF3, OCH2Ph, -C(=0)NRaRa, -NRaRa, СНз, СШСНз, СН(СН3)2 и циклопропила;
R2 независимо выбран из С1-4 алкила, замещенного 0-3 Re; С2-4 алкенила, фенила, замещенного 0-3 Rе, 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-3 Rе, Сз-б циклоалкила и СН20(СН2)1.зСНз;
R3 независимо выбран из Н и С1-4 алкила;
R4 независимо выбран из -(CHR7)i-4-R6, -(CH2)i-3OR6, -(CH2)i-3NHR6 и -(СН2)0-3NHC(=0)R6;
R6 в каждом случае независимо выбран из -(CR7R7)n-apилa, -(CR7R7)n-C3-6 циклоалкила и -(CR7R7)n-reTepoaproia, каждый замещен 0-3 R8;
R7 в каждом случае независимо выбран из Н, С1-4 алкила и арила;
R8 в каждом случае независимо выбран из Н, F, О, -ORb, -NRaRa, С 1.4 алкила, замещенного 0-3 Rе, фенила, замещенного 0-3 Rе, и гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rе, -(СН2)п-фенила, замещенного 0-5 Rе, и -(СН2)п-гетероарила, замещенного 0-5 Re;
Rb в каждом случае независимо выбран из Н, Ci-б алкила, замещенного 0-5 Rе, -(СН2)п-Сз-юкарбоциклила, замещенного 0-5 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-5 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, О, Br, CN, N02, =0, С02Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и С1), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-гетероарила; и
(IV)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
8. Соединение по п. 5, характеризующееся формулой (IV):
R1 в каждом случае независимо выбран из F, С1, ОН, Ci-4 алкила и OCi-4 алкила;
R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СНз, -СН2СН2СН(СН3)2, CH2CH2CH2CF3, -СШ-циклопропила, -СНгСШ-циклопропила, циклобутила, циклопентила, -CH20(CH2)i-3СН3, -СН20СН(СНз)г, фенила, замещенного 0-2 Rе, и 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-2 Re;
R5 в каждом случае независимо выбран из
у(к.Уз ^ ; тмы ( с \=/ , < \=/ II
> -o-
R8 в каждом случае независимо выбран из F, О, Вг, -ОСНз, -OCF3, =0, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH2, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Rе, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Rе, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, CI, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСНз, OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СН2)П-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила и -(СН2)п-гетероарила; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
9. Соединение по п. 8 или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 оба представляют собой СН2СН3 или оба представляют собой ОСНз; R2 независимо выбран из
%-( % 1Я я y-i ij s-fl
с~~~~-Л -(I
Я'лк:
R5 независимо в каждом случае выбран из и ;
R8 в каждом случае независимо выбран из F, О, Вг, -ОСНз, -OCF3, CN, СНз и CF3; и Re в каждом случае независимо выбран из F, О, Вг, Ci-з алкила и циклопропила.
10. Соединение по п. 5, характеризующееся формулой (V):
Лг ОН
(V)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, где: кольцо В независимо выбрано из
таутомер или
1.4
ЯЙ У
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, О, ОН, CN и OCi-4 алкила;
R2 независимо выбран из -СШСШСШСШ, -СН2СН2СН(СН3)2, CH2CH2CH2CF3, -СШ-циклопропила, -СШСШ-циклопропила, циклобутила, циклопентила, СШО(СШ)1-зСШ и СШОСН(СШ)2, фенила, замещенного 0-2 Re, и 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-2 Re;
R5 в каждом случае независимо выбран из > .R-:---
^-О-!С;н..;- .
г-.
- .1
R8 в каждом случае независимо выбран из F, О, Вг, -ОСШ, -OCF3, =0, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH2, -(СШ)п-арила, замещенного 0-3 Re, -(СШ)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СШ)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, О, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и О), ОН, ОСШ, OCF3, -(СШ)п-Сз-б циклоалкила, -(СШ)П-С4-6 гетероциклила, -(СШ)п-арила и -(СШ)п-гетероарила;
Re независимо выбран из С1-2 алкила, -СШОС1-2 алкила и циклопропила; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
11. Соединение по п. 10, характеризующееся формулой (VI):
О °
,R':
' N ' 0-
I-iR'i
(VI)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из Н, F, О, ОН, CN и OCi-4 алкила;
R2 независимо выбран из -СШСШСШСШ, -СН2СН2СН(СН3)2, CH2CH2CH2CF3, -СШ-циклопропила, -СШСШ-циклопропила, циклобутила, циклопентила, СШО(СШ)1-
•с // 'А
с if W
зСШ и СШОСН(СШ)2,
и к ' ; R5 в каждом случае независимо выбран из
|Ч': |'Ч''|:, :i !Р' 11 •
s - и-- IV
R8 в каждом случае независимо выбран из F, О, Вг, -ОСШ, -OCF3, =0, CN, СШ, CF3, -C(=0)NH2, -(СШ)п-арила, замещенного 0-3 Re, -(СШ)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СШ)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, О, Br, CN, NO2, =0, -СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и О), -ОН, -ОСШ, -OCF3, -(СШ)п-Сз-б циклоалкила, -(СШ)П-С4-6 гетероциклила, -(СШ)п-арила и -(СШ)п-гетероарила;
Re независимо выбран из С1-2 алкила, -СШОС1-2 алкила и циклопропила; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
12. Соединение по п. 3, характеризующееся формулой (VII):
о °,
J. 11 R2" "N' ЧОН
R1_ ,Ж
(VII)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 в каждом случае независимо выбран из F, О, -ОН, С1-2 алкила и -ОС1-2 алкила;
R2 независимо выбран из -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН2СН(СН3)2, -CH2CH2CH2CF3, -СШ-циклопропила, -СШСШ-циклопропила, циклобутила, циклопентила, -СШО(СШ)1-3СН3, -СН20СН(СН3)2, фенила, замещенного 0-2 Re, и 5-6-членного гетероарила, замещенного 0-2 Re;
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из
. ф1^* ilv:;,
и -J ; R5 независимо в каждом случае выбран из
-- :f. I- 1, <' 4; ::-a-i;c;i ~f "¦) ъ- N
^- О fJ
R5a представляет собой ' •
R8 в каждом случае независимо выбран из F, О, Вг, -ОСНз, -OCF3, CN, СНз, CF3, -C(=0)NH2, -(СН2)п-арила, замещенного 0-3 Re, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, замещенного 0-3 Re, и -(СН2)п-гетероциклила, замещенного 0-3 Re;
Re в каждом случае независимо выбран из F, О, Br, CN, NO2, =0, СО2Н, Ci-б алкила (необязательно замещенного F и О), -ОН, -ОСНз, -OCF3, -(СН2)п-Сз-б циклоалкила, -(СШ)п-С4-6 гетероциклила, -(СН2)п-арила и -(СН2)п-гетероарила; и
п независимо выбран из нуля, 1, 2, 3 и 4.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, причем соединение выбрано из представленных примеров, или его стереоизомер, энантиомер, диастереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп. 1-12, или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединения по любому из пп. 1-12 или композиция по п. 13 для применения в терапии.
16. Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний, причем способ включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 14.
17. Способ по п. 16, при котором указанными сердечно-сосудистыми заболеваниями являются коронарное заболевание сердца, инсульт, сердечная недостаточность, систолическая сердечная недостаточность, диастолическая сердечная недостаточность, диабетическая сердечная недостаточность, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, дисфункция левого желудочка, дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда, гипертрофия сердца, миокардиальное ремоделирование, миокардиальное ремоделирование после инфаркта или после операции на сердце и порок сердца.
(IX)
(IX)
(IX)
(IX)
(IX)
106
106
107
107
108
108
Ill
Ill
Ill
Ill
112
112
131
131
132
132
133
133
134
134
136
136
137
137
171
171
172
172
176
176
177
177
195
195
196
196
196
196
197
197
239
242
242
244
244
244
244
244
244
244
244
245
245
245
245
245
245
246
246
247
247
247
247
252
252
252
252
