(57) Реферат / Формула:
Настоящее изобретение относится к амбризентану и содержащим его составам для применения для лечения и профилактики острой почечной недостаточности, связанной с сужением сосудов почки.
Евразийское (21) 201892064 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.03.20
(51) Int. Cl.
A61K31/00 (2006.01) A61K31/505 (2006.01) A61K9/00 (2006.01) A61P13/12 (2006.01) A61P 9/08 (2006.01)
(54) АМБРИЗЕНТАН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
(31) 62/310,221; 16166046.9; 62/437,949
(32) 2016.03.18; 2016.04.19; 2016.12.22
(33) US; EP; US
(86) PCT/EP2017/056476
(87) WO 2017/158199 2017.09.21
(71) Заявитель:
НООРИК БАЙОФАРМАСЬЮТИКЛЗ АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Наварро Икер, Кханна Сатиш (CH)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
132587
АМБРИЗЕНТАН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Перекрестные ссылки на "родственные" заявки Такие ссылки отсутствуют.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение Настоящее изобретение относится к лечению и профилактике острой
10 почечной недостаточности, связанной с сужением сосудов почки, и к соответствующим лечебным и профилактическим составам. Настоящее изобретение, кроме того, относится к идентификации сниженной почечной функции вследствие сужения сосудов, и к составам, пригодным для такой идентификации.
15 Предпосылки создания настоящего изобретения
Острая почечная недостаточность представляет собой угрожающее жизни состояние, которое наблюдается при внезапной неспособности почек фильтровать продукты жизнедеятельности из крови. Данное состояние, известное также под названием декомпенсированная почечная недостаточность
20 или острое повреждение почек, может развиваться в течение нескольких часов или даже нескольких дней. В большинстве случаев, оно развивается у людей, уже госпитализированных ранее, прежде всего у больных в критическом состоянии. Например, см. отчет клиники Майо (Mayo Clinic) о почечной недостаточности (http:/mayoclinic.org/diseases-conditions/kidney-
25 failure/basics/definition/con-20024029).
Различные признаки и симптомы острой почечной недостаточности включают сниженный диурез, несмотря на временами наблюдаемое сохранение нормального диуреза; задержку жидкости, вызывающую отек ног, коленей или ступней, сонливость, одышку, усталость, спутанность сознания, тошноту,
30 судорожные припадки или кому в тяжелых случаях, боль или давление в груди. Однако, у некоторых пациентов такие признаки или симптомы не наблюдаются и указанное состояние у них определяют по данным лабораторных анализов, проводимых по другим причинам. Независимо от наличия конкретных
симптомов, смертность от острой почечной недостаточности составляет 50% или более.
Острая почечная недостаточность может развиваться в результате наличия состояния, замедляющего кровоток к почкам, при котором почки подвергаются 5 прямому разрушению, или состояния, когда заблокированы мочеточники,
которые представляют собой дренирующие каналы почек. Она также возникает в результате состояний, значительно повышающих сопротивление сосудов почек, что приводит к недостаточному кровотоку через почки и вторично к повышению уровня эндотелина (ЕТ), в котором сужение сосудов почки вызывает
10 значительное снижение кровотока через почки.
Эндотелии представляет собой природный пептид, обнаруженный в плазме крови. Для него существуют 2 известных рецептора - рецептор эндотелина А (ETR-A) и рецептор эндотелина В (ETR-B). ETR-A способен опосредовать повышение сосудистого тонуса и обычно присутствует в гладкой мышечной
15 ткани кровеносных сосудов. Связывание эндотелина с ETR-A приводит к сужению сосудов. ETR-B играет роль в сосудистом тонусе и опосредует расширение сосудов. Кроме того, рецептор эндотелина В присутствует в почечных канальцах и собирающих протоках, а также принимает участие в диурезе. ETR-B также действует в качестве рецептора клиренса для эндотелина.
20 Типы острой почечной недостаточности, связанной с сужением сосудов
почки, вызванном эндотелином, включают, например, гепаторенальные нарушения, такие как гепаторенальный синдром (HRS), рефрактерные асциты и дилюционная гипонатриемия. Другие нарушения, связанные с сужением сосудов почки, вызванным эндотелином, включают, например отсроченную функцию
25 трансплантата (DGF), нефротоксичность ингибитора кальциневрина (CNI),
индуцированное контрастными веществами острое повреждение почек (CIAKI), кардио-ренальный синдром (CS) и острая почечная недостаточность после операции на сердце (AKICS).
Гепаторенальные нарушения означают состояние, которое характеризуется
30 наличием почечной недостаточности у субъекта с печеночной недостаточностью (например, цирроз с асцитами, острой печеночной недостаточностью или без них и т.п.). Такие гепаторенальные нарушения включают HRS, рефрактерные асциты и дилюционную гипонатриемию. HRS представляет собой заболевание с высокой смертностью (смертность от HRS первого типа до 50% в течение 2
недель) и очень низкой вероятностью выживания. Гепаторенальные нарушения наблюдаются у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и, в основном, ранее не страдавших от заболеваний почек, и характеризуются чрезмерным сужением сосудов почек. Заметным клиническим признаком 5 является быстрое прогрессирование почечной недостаточности, которое не поддается стандартному лечению, такому как инфузионная терапия и/или использование диуретиков. В настоящее время отсутствует специфический эффективный способ лечения этого состояния. В таких случаях обычно имеется в виду трансплантация печени и восстановление печеночной функции может в
10 значительной степени исправить и улучшить почечную функцию. Однако в некоторых случаях осуществляют одновременную трансплантацию печени и почки, так как обычно бывает трудно оценить, является ли почечная недостаточность функциональной (т.е. обратимой и вторичной по отношению к сужению сосудов почки, вызванному печеночной недостаточностью) или нет.
15 Если почечная недостаточность является нефункциональной по своей природе, то предпочтительным является одновременная трансплантация печени и почки. Рефрактерные асциты и дилюционная гипонатриемия, которые наблюдаются у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени, характеризуются значительным сужением сосудов почек и являются вторичными в отношении
20 повышенной реабсорбции натрия и воды в почках. Основной клинической
характеристикой рефрактерных асцитов является неспособность использовать диуретики или сниженная эффективность диуретиков при лечении рецидивирующих асцитов, что приводит к необходимости в частом парацентезе. Дилюционная гипонатриемия представляет собой метаболическое расстройство,
25 которое характеризуется повышенной задержкой жидкости и дилюционным состоянием, что приводит к низким концентрациям натрия в сыворотке.
Отсроченная функция трансплантата (DGF) представляет собой осложнение после трансплантации почки, которое наиболее часто развивается в трансплантированных почках от покойных доноров или доноров, не
30 удовлетворяющих критерию донора (например, среди прочих, пожилые доноры, доноры, страдающие гипертензией, или доноры с высоким уровнем креатинина в сыворотке на терминальной стадии). DGF редко развивается в трансплантатах почки от живых доноров. DGF может осложнить послеоперационный курс лечения в 20-40% случаев и лечение данного состояния отсутствует. В клинике
DGF сама по себе проявляется как почка после трансплантации с низкой
функцией или с ее отсутствием. DGF характеризуется более высокими уровнями
эндотелина, более низкой скоростью клубочковой фильтрации и повышением
сопротивления сосудов почки.
5 Индуцированное контрастными веществами острое повреждение почек
(CIAKI), известное также под названием индуцированная контрастными веществами нефропатия, представляет собой почечное осложнение после введения рентгеновского контрастного агента на основе йода, развивающееся наиболее часто у субъектов с уже существующей почечной недостаточностью,
10 пожилых субъектов или субъектов, проходивших курс лечения большими количествами контрастных веществ. CIAKI характеризуется повышением сопротивления сосудов почки и снижением скорости клубочковой фильтрации, что приводит к повышению уровня креатинина в сыворотке.
Кардиоренальный синдром (CS) представляет собой часто развивающееся
15 почечное осложнение у пациентов с сердечной недостаточностью и клинически проявляется задержкой жидкости и натрия и снижением скорости клубочковой фильтрации. Некоторые формы CS характеризуются повышением сопротивления сосудов почки, сниженным кровотоком в почке, низкими диурезом и количеством выведенного натрия, а также слабой ответной реакцией на лечение
20 диуретиками.
Острая почечная недостаточность после операции на сердце (AKICS) представляет собой осложнение, развивающееся в ближайший постоперационный период у субъектов, которые перенесли комплексную операцию на сердце. Она характеризуется повышением сопротивления сосудов
25 почки, сниженным кровотоком в почке и снижением скорости клубочковой фильтрации.
Нефротоксичность ингибитора кальциневрина (CNI) представляет собой острую или хроническую и изначально обратимую почечную недостаточность, связанную с использованием ингибиторов кальциневрина, таких как 30 циклоспорин А или такролимус. В острой форме CNI характеризуется сужением сосудов почки, приводящим к снижению скорости клубочковой фильтрации и к преобладающему ухудшению почечно-канальцевой функции. В хронической форме наблюдаются изменения почечной гемодинамики, кроме других фиброзных, гиперпластических и сосудистых изменений в почке, таких как
интерстициальный фиброз, клубочковая атрофия, гломерулярный фиброз и артериальный гиалиноз. CNI считается вторичной по отношению к повышенной экспрессии эндотелина, активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон, которые приводят к развитию хронической ишемии почки. В клинике указанное 5 заболевание характеризуется повышенным системным кровяным давлением, электролитным дисбалансом и гиперурицемией.
В статье Raina et al {Transplant.J., vol. 94, № 9, 2012, pp. 885-893) представлен обзор результатов ряда испытаний на животных и людях, которые подтверждают потенциальную роль амбризентана в противодействии
10 воздействия ингибитора кальциневрина после трансплантации почки.
Используемая в клинических испытаниях доза амбризентана составляла 5 и 10 мг/сут, что приводило к уровням в плазме более 350 нг/мл. Авторы полагают, что отсутствие фармакокинетических взаимодействий амбризентана, циклоспорина А и такролимуса можно считать дополнительной основой роли
15 амбризентана для профилактики нефротоксичности ингибитора кальциневрина.
В другой статье Zhang et al {European review for medical & pharmacological science, 2014, vol. 18, pp. 2575-2583) показано, что результаты, полученные при совместном введении крысам такролимуса и амбризентана свидетельствуют о способности амбризентана противодействовать почечной токсичности
20 такролимуса, по меньшей мере частично. Доза амбризентана, использованная в данном исследовании, составляла 0,5 мг/кг/сут, что является аллометрическим эквивалентом 35 мг в сут для человека.
Краткое описание настоящего изобретения
Авторы настоящего изобретения установили, что профилактику и лечение 25 определенных видов острой почечной недостаточности можно осуществлять при введении селективных антагонистов ETR-A в количествах, блокирующих рецептор эндотелина подтипа A (ETR-A) и его активность в почках, при этом в значительной степени не блокирующих рецептор эндотелина подтипа В (ETR-B) в почке.
30 Авторы настоящего изобретения установили также, что селективные
антагонисты ETR-A взаимодействуют с ETR-B и действуют в качестве антагонистов в отношении ETR-B при введении в дозах, разрешенных для лечения других состояний, таких как легочная артериальная гипертензия. В этом отношении некоторые антагонисты ETR разрешены для перорального введения
при лечении легочной артериальной гипертензии, такие как амбризентан и другие соединения, которые будут описаны ниже. Некоторые из них, включая амбризентан, считаются селективными антагонистами ETR-A. Однако, их системное введение в виде разрешенных лекарственных форм, несмотря на их селективность в отношении ETR-A, приводит к их уровням в плазме, которые являются слишком высокими для исключительной селективности в отношении ETR-A и, следовательно, являются неэффективными для профилактики и лечения острой почечной недостаточности, связанной с сужением сосудов почки.
Прежде всего составы и способы по настоящему изобретению предназначены для лечения или профилактики состояний, приводящих к острой почечной недостаточности из-за сужения сосудов, включая гепаторенальные нарушения, такие как гепаторенальный синдром, рефрактерные асциты и дилюционную гипонатриемию, для лечения или профилактики осложнений, вызванных трансплантацией почки, таких как отсроченная функция трансплантата и нефротоксичность ингибитора кальциневрина, лечения или профилактики осложнений после рентгено-радиологических процедур, таких как индуцированное контрастными веществами острое повреждение почек, лечения или профилактики почечных осложнений при сердечной недостаточности, таких как кардиоренальный синдром, лечения или профилактики почечной недостаточности, связанной с трансплантацией солидных органов, и лечения или профилактики почечных осложнений при операциях на сердце, таких как острая почечная недостаточность после операции на сердце. Кроме того, составы и способы по настоящему изобретению предназначены для подтверждения диагноза почечной недостаточности у кандидатов на трансплантацию печени или почки. Для достижения благоприятных преимуществ, согласно настоящему изобретению требуются новые и улучшенные составы, содержащие селективные антагонисты ETR-A, и новые способы для их использования в лечебных целях. Соответственно, один объект по настоящему изобретению заключается в обеспечении новых составов антагонистов ETR-A и нового медицинского применения антагонистов ETR-A.
Описание настоящего изобретения и вариантов его осуществления В настоящем изобретении установили, что поддержание относительно низких концентраций в плазме крови селективных антагонистов ETR-A, таких
как амбризентан в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, является эффективным для лечения острой почечной недостаточности, связанной с сужением сосудов почки. Предпочтительно, регистрируются концентрации в плазме таких антагонистов ETR-A, т.к. даже селективные антагонисты ETR-A могут частично оказывать антагонистическое действие на ETR-B при насыщении антагонистом ETR-A. Поскольку блокирование рецептора ETR-B предотвращает сужение сосудов и образование мочи, то клиническое благоприятное действие, обеспеченное антагонистом ETR-А, уменьшается или даже исчезает полностью, если рецепторы ETR-B также в значительной степени подвержены действию антагониста.
Настоящее изобретение и варианты его осуществления подробно описаны ниже.
Определения
Термин "острая почечная недостаточность после операции на сердце (AKICS)" означает осложнение, развивающееся в ближайший послеоперационный период у субъектов, которые перенесли комплексную операцию на сердце. Такое осложнение характеризуется повышением сопротивления сосудов почки, сниженным кровотоком в почке и снижением скорости клубочковой фильтрации.
Термин "количество, эффективное для улучшения почечной функции" означает, что количество вводимого соединения, которое будет оказывать антагонистическое действие или будет блокировать ETR-A в почках субъекта, является достаточным для улучшения почечной функции субъекта. Термины "количество, эффективное" или "эффективное количество" означают количество, эффективное в дозах и в течение требуемых периодов для достижения требуемого терапевтического или профилактического результата. Такие эффективные количества можно выразить в суточных дозах антагониста рецептора эндотелина и/или в концентрациях антагониста рецептора эндотелина в крови, как описано здесь. В случае гепаторенальных нарушений, прежде всего гепаторенального синдрома, рефрактерных асцитов и дилюционной гипонатриемии, эффективное количество определяют на основе количества, необходимого для достижения повышения диуреза, повышения уровня натрия в моче и/или снижения креатинина в сыворотке в течение определенного периода времени. В случае отсроченной функции трансплантата эффективное количество
определяют на основе количества, необходимого для достижения увеличения объема мочи и/или снижения или нормализации уровней креатинина в сыворотке или цистатина С в сыворотке в ближайший постоперационный период и, как следствие, способного предотвратить необходимость в диализе. В случае 5 индуцированного контрастными веществами острого повреждения почек
эффективное количество определяют на основе количества, необходимого для достижения снижения или нормализации уровней креатинина в сыворотке или цистатина С в сыворотке в ближайший период после процедуры лучевой терапии и, как следствие, способного предотвратить необходимость в диализе. В
10 случае кардиоренального синдрома эффективное количество определяют на основе количества, необходимого для достижения увеличения объема мочи, уровня натрия в моче и/или снижения или нормализации креатинина в сыворотке или цистатина С в сыворотке и/или способного предотвратить необходимость в диализе. В случае острой почечной недостаточности после
15 операции на сердце эффективное количество определяют на основе количества, необходимого для снижения или нормализации креатинина в сыворотке или цистатина С в сыворотке в ближайший постоперационный период и/или способного предотвратить необходимость в диализе. В случае нефротоксичности ингибитора кальциневрина эффективное количество определяют на основе
20 количества, необходимого для снижения системного кровяного давления и нормализации метаболического полиэлектролитного расстройства в моче. В случае почечной недостаточности, связанной с трансплантацией солидных органов, эффективное количество определяют на основе количества, необходимого для достижения снижения или нормализации креатинина в
25 сыворотке или цистатина С в сыворотке и/или предотвращения необходимости в диализе в ближайший период после трансплантации. С целью идентификации наличия в почке сужения сосудов эффективное количество может быть аналогичным эффективному количеству, необходимому для лечения или профилактики, как описано выше; однако, эффективное количество можно
30 снизить при условии, что это количество способно влиять на почечную функцию. Такое эффективное количество можно определить на основе количества, необходимого для стимуляции почечной функции при блокировании любого сужения сосудов, вызванного эндотелином. Такое количество должно обеспечить изменение любого параметра почечной функции, который будет
указывать на то, что почечная функция повышена по сравнению с наблюдаемой перед проведением диагностической процедуры. Такие маркеры включают изменения кровотока в почке, изменения сопротивления сосудов почки, увеличение объема мочи или уровня натрия в моче, а также изменения, например, уровней креатинина в сыворотке или цистатина С в сыворотке.
Термин "нефротоксичность ингибитора кальциневрина" означает острую или хроническую почечную недостаточность, связанную с применением ингибиторов кальциневрина и сужением сосудов почки, и в клинике характеризующуюся повышением системного кровяного давления, нарушением электролитного баланса и гиперурицемией.
Термин "кардиоренальный синдром" (CS) означает общее почечное осложнение, развивающееся у пациентов с сердечной недостаточностью и в клинике характеризующееся задержкой жидкости и натрия. Некоторые формы CS характеризуются повышением сопротивления сосудов почки, сниженным кровотоком в почке, низкими диурезом и количеством выведенного натрия, а также слабой ответной реакцией на лечение диуретиками.
Термин "индуцированное контрастными веществами острое повреждение почек" (CIAKI) означает почечное осложнение после введения рентгеновского контрастного агента на основе йода, развивающееся наиболее часто у субъектов с уже существующей почечной недостаточностью, субъектов старшего возраста или субъектов, которым вводили большое количество контрастных веществ. CIAKI характеризуется повышением сопротивления сосудов почки и снижением скорости клубочковой фильтрации.
Термин "не оказывает значительного антагонистического действия на рецептор эндотелина типа В" означает, что вводимое соединение совсем не оказывает антагонистического действия на ETR-B или не оказывает антагонистического действия в такой степени, что у пациента не наблюдаются отрицательные почечные эффекты, такие как задержка жидкости. При значительном антагонистическом действии на ETR-B улучшенная почечная функция, вызванная антагонистическим действием на ETR-B, не наблюдается или даже полностью нейтрализуется. Такое антагонистическое действие на ETR-В может быть установлено при определении концентрации эндотелина в крови. Если ETR-B не блокирован антагонистом, то концентрация эндотелина не будет изменяться в сравнении с концентрацией перед лечением. При полном
блокировании ETR-B концентрация эндотелина после лечения антагонистом будет превышать его уровень, измеренный до лечения. При предпочтительной блокаде ETR-A концентрация эндотелина в крови превышает концентрацию эндотелина до лечения не более чем на 150%, более предпочтительно не более 5 чем на 130%, еще более предпочтительно не более чем на 120% и еще более
предпочтительно не более чем на 110% превышает концентрацию эндотелина до лечения. Наиболее предпочтительно, чтобы концентрация эндотелина в крови после лечения селективным антагонистом ETR-A не изменялась. Термин "гепаторенальные нарушения" означает состояния,
10 характеризующиеся прогрессирующей или быстро прогрессирующей
функциональной почечной недостаточностью у субъекта с ранее существующей прогрессирующей печеночной недостаточностью (например, вызванной циррозом, сопровождающимся асцитом или без него), с острой печеночной недостаточностью или у субъектов, ожидающих трансплантацию печени.
15 Гепаторенальные нарушения включают состояния, такие как гепаторенальный синдром, рефрактерные асциты и дилюционную гипонатриемию.
Термин "улучшает почечную функцию" (и его варианты, такие как "улучшенная почечная функция") означает, что у субъекта, принимающего соединения и составы по настоящему изобретению, наблюдается улучшение
20 почечной функции. Такое улучшение может быть связано с благоприятными
изменениями почечной функции, включающими, например, повышенный диурез, повышенный уровень натрия в моче, сниженный уровень эндотелина в моче, сниженный уровень креатинина в сыворотке, сниженное сужение сосудов почки, сниженная почечная гипертензия, сниженные задержка жидкости и отеки или
25 сниженная или отсроченная смертность. Например, у пациентов, проходивших курс лечения по настоящему изобретению, может повышаться суточный диурез приблизительно с 200 до 500 или до более 1 литра. В случае гепаторенальных нарушений, прежде всего гепаторенального синдрома, рефрактерных асцитов и дилюционной гипонатриемии, на улучшенную почечную функцию может
30 указывать возрастание диуреза и уровня натрия в моче, или снижение уровня креатинина в сыворотке или цистатина С в сыворотке. В случае отсроченной функции трансплантата, на улучшенную почечную функцию может указывать повышение объема мочи, снижение или нормализация уровня креатинина или цистатина С в сыворотке и снижение уровня эндотелина в моче в ближайший
постоперационный период. В случае индуцированного контрастными веществами острого повреждения почек, на улучшенную почечную функцию может указывать повышение скорости клубочковой фильтрации или снижение уровня креатинина в сыворотке. В случае острой почечной недостаточности 5 после операции на сердце, на улучшенную почечную функцию может указывать повышение скорости клубочковой фильтрации или снижение уровня креатинина в сыворотке. В случае кардиоренального синдрома, на улучшенную почечную функцию может указывать повышение уровней воды и натрия в моче, снижение уровня креатинина в сыворотке и/или повышение скорости клубочковой
10 фильтрации. В случае нефротоксичности ингибитора кальциневрина, на
улучшенную почечную функцию может указывать нормализация системного кровяного давления и/или восстановление нарушенного баланса электролитов. В случае почечной недостаточности, связанной с трансплантацией солидных органов, на улучшенную почечную функцию может указывать нормализация
15 уровня креатинина в сыворотке или увеличение скорости клубочковой фильтрации. С целью идентификации наличия сужения сосудов в почке пациента, на улучшенную почечную функцию может указывать изменение любого параметра почечной функции, указывающего на то, что почечная функция улучшается по сравнению с функцией, наблюдаемой перед
20 диагностической процедурой. Такие маркеры включают изменения кровотока в почке, изменения сопротивления сосудов почки, увеличение объема мочи или уровня натрия в моче, а также изменения, например, уровней креатинина в сыворотке или цистатина С в сыворотке.
Термин "индивидуум" или "субъект" или "пациент" означает
25 млекопитающее. Млекопитающие включают, но не ограничиваясь только ими, домашних животных (например, крупный рогатый скот, овцы, кошки, собаки и лошади), приматов (например, люди и нечеловекообразные приматы, такие как обезьяны), кролики и грызуны (например, мыши и крысы). В предпочтительных вариантах индивидуум или субъект означает человека.
30 Термин "жидкая композиция для парентерального введения" или "жидкий
состав для парентерального введения" означает состав, который является пригодным для внутривенного, внутрибрюшинного, подкожного и/или внутримышечного введения, и который находится в форме, обеспечивающей биологическую активность содержащегося в нем активного компонента, такого
как антагонист ETR, и который не содержит дополнительных компонентов, неприемлемо токсичных для субъекта, которому вводят данный состав. Эти термины включают оба типа композиций: которые можно напрямую вводить субъекту, и которые необходимо разбавлять стандартным раствором 5 парентерального носителя. Жидкие композиции для внутривенного,
внутрибрюшинного, подкожного или внутримышечного введения могут содержать одинаковые ингредиенты в одинаковых количествах, но можно также использовать и композиции с различными компонентами и в различных количествах.
10 Термин "почечная недостаточность, связанная с трансплантацией солидных
органов" означает почечное осложнение после трансплантации солидного органа и характеризуется повышением сопротивления сосудов почки и снижением скорости клубочковой фильтрации и/или повышением содержания креатинина в сыворотке.
15 Термин "солидный орган" означает орган млекопитающих, такой как
печень, сердце, легкое или почка.
Термин "в основном непрерывный" означает, что введение соединений и составов по настоящему изобретению может быть непрерывным или периодическим при условии, что поддерживаются требуемые уровни ингибитора
20 ETR-A в крови, или обеспечивается ожидаемое благоприятное действие.
Термины "лечение" (или его варианты, такие как "лечить" или "лечебное действие") и "профилактика" (или его варианты, такие как "предотвращать" или "предотвращение") означают клиническое вмешательство при попытке изменить естественное развитие патологического состояния у индивидуума, проходящего
25 курс лечения, и которое можно осуществить в целях профилактики или в
процессе развития патологии в клинике. Требуемые эффекты лечения включают, но не ограничиваясь только ими, профилактику развития или повторного появления заболевания, облегчение симптомов, сведение к минимуму любых прямых или косвенных патологических последствий заболевания, снижение
30 скорости прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности или
временное облегчение болезненного состояния, и ремиссию или улучшенный прогноз.
Лечение острой почечной недостаточности
Существуют различные антагонисты ETR, включающие селективные антагонисты ETR-A, такие как, например, ситаксентан, амбризентан, атразентан, BQ-123, зиботентан, бозентан, мацитентан, тезозентан и дарузентан. Предпочтительными антагонистами рецептора эндотелина являются ситаксентан, амбризентан, атразентан, бозентан и мацитентан. Более предпочтительными антагонистами рецептора эндотелина являются атразентан, зиботентан и амбризентан. Еще более предпочтительными антагонистами рецептора эндотелина являются атразентан и амбризентан. Наиболее предпочтительным антагонистом является амбризентан. Ни один из них не разрешен для лечения острой почечной недостаточности, связанной с сужением сосудов почки. Однако некоторые из них разрешены в качестве кандидатов для лечения легочной артериальной гипертензии (РАН) или кандидатов для лечения диабетической нефропатии.
В отличие от способов и составов по настоящему изобретению разрешенная дозировка и составы таких лекарственных соединений для лечения РАН обеспечивают уровни в плазме, которые оказывают значительное антагонистическое действие на ETR-B в почке, и на ETR-A у субъектов с острой почечной недостаточностью, не оказывая влияния или повышая, а не снижая
сужение сосудов в почки, наряду с ингибированием выведения воды почкой.
(r)
Например, амбризентан, выпускаемый под торговым названием Letairis в США
(r)
(и Volibris в Европе) разрешен для перорального введения в дозе 5 или 10 мг.
(r)
Уровни в плазме после однократного введения Letairis часто достигают 700 нг/мл и обычно составляют приблизительно 350 нг/мл или 670 нг/мл для доз 5 мг и 10 мг, соответственно. Такие уровни являются слишком высокими для эффективного лечения острой почечной недостаточности и действительно являются нецелесообразными, поскольку они могут вносить вклад сужение сосудов почки и почечную недостаточность.
После введения разрешенной в настоящее время дозы амбризентана уровень в крови кратковременно повышается и уменьшается с течением времени, затем цикл повторяют при каждом последующем пероральном введении субъекту, что замедляет достижение постоянной концентрации. Пациенты также могут ощущать начальное уменьшение кровяного давления. Даже при пероральном введении в меньших дозах по сравнению с
разрешенными дозами для Letairis , проходящие курс лечения субъекты будут ощущать действие насыщающей дозы, другими словами начальное резкое возрастание уровней в плазме крови, которые могут оказывать неблагоприятное антагонистическое действие на оба типа ETR.
Кроме того, при ежедневной дозировке антагониста субъекту остаточная концентрация антагониста, предпочтительно амбризентана, увеличивается до уровня, значительно превышающего исходный (день 1) уровень дозы. Субъекты с острой почечной недостаточностью, связанной с сужением сосудов почки, часто страдают от дисфункции печени и иногда также от ранее существующей дисфункции почки. Из-за наличия таких сопутствующих заболеваний у такой популяции пациентов не наблюдается эффективный метаболизм вводимых лекарственных средств, что приводит к более высокому накоплению лекарственного средства по сравнению с субъектами, не страдающими почечной или печеночной недостаточностью. Таким образом, уровень амбризентана в крови при ежедневном пероральном введении согласно разрешенной дозировке для РАН, будет непрерывно увеличиваться в течение нескольких дней до базового уровня, который значительно превышает требуемую и эффективную концентрацию, используемую согласно настоящему изобретению. Такие высокие концентрации могут приводить к блокаде сайтов рецептора эндотелина В, что в свою очередь могут приводить к негативным почечным эффектам.
Кроме того, пациенты с заболеванием печени часто характеризуются сниженными уровнями общего белка в крови, прежде всего альбумина, что обычно приводит к повышенным уровням свободного доступного лекарственного средства в крови, поскольку оно не связывается с циркулирующим в крови белком. Кроме того, при пероральном введении в форме таблеток активные компоненты могут адсорбироваться различными способами в пищеварительном тракте у различных субъектов, что усложняет достижение постоянного уровня концентрации в крови.
По всем этим причинам при введении в разрешенной лекарственной форме
(r)
и дозе, Letairis и другие соединения, разрешенные для лечения РАН, не являются эффективными при лечении острой почечной недостаточности. Более того, применение разрешенных способов лечения РАН для лечения острой
почечной недостаточности может оказывать неблагоприятное воздействие на почечную функцию и ухудшать состояние почечной функции.
Соответственно, в способах и составах по настоящему изобретению предлагается использование антагонистов ETR-A для обеспечения значительно более низких концентраций, которые будут пригодными для разрешенных способов лечения других состояний, таких как РАН. Кроме того, предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают также парентеральные способы введения, прежде всего внутривенное введение.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для лечения гепаторенального синдрома, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, в настоящем изобретении предлагается амбризентан для применения для лечения гепаторенального синдрома, когда амбризентан вводят проходящему курс лечения субъекту таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от гепаторенального синдрома, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается использование амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для профилактики гепаторенального синдрома, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъектов из группы риска развития гепаторенального синдрома, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении
предлагается способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития гепаторенального синдрома, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для лечения гепаторенальных нарушений, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения гепаторенальных нарушений, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от гепаторенального нарушения, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для профилактики гепаторенальных нарушений, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъектов из группы риска развития гепаторенальных нарушений, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ профилактического лечения субъекта из группы риска
развития гепаторенального нарушения, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что 5 уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для лечения рефрактерных асцитов, при этом амбризентан вводят
10 субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения рефрактерных асцитов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в
15 плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от рефрактерных асцитов, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту,
20 проходящему курс, лечения таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для профилактики рефрактерных асцитов, при этом амбризентан
25 вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни
амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъектов из группы риска развития рефрактерных асцитов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения,
30 таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития рефрактерных асцитов, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где
эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для лечения дилюционной гипонатриемии, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения дилюционной гипонатриемии, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от дилюционной гипонатриемии, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для профилактики дилюционной гипонатриемии, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъектов из группы риска развития дилюционной гипонатриемии, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития дилюционной гипонатриемии, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом
амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для лечения отсроченной функции трансплантата, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения отсроченной функции трансплантата, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от отсроченной функции трансплантата, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для профилактики отсроченной функции трансплантата, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъектов из группы риска развития отсроченной функции трансплантата после трансплантации почек, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития отсроченной функции трансплантата после трансплантации почки, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту,
при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения 5 предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для лечения почечной недостаточности, связанной с трансплантацией солидных органов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее
10 изобретение относится к амбризентану для применения для лечения почечной недостаточности, связанной с трансплантацией солидных органов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения
15 субъекта, страдающего от почечной недостаточности, связанной с
трансплантацией солидных органов, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что
20 уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для профилактики почечной недостаточности, связанной с
25 трансплантацией солидных органов, при этом амбризентан вводят субъекту,
проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъектов из группы риска развития почечной недостаточности, связанной с
30 трансплантацией солидных органов, при этом амбризентан вводят субъекту,
проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития почечной недостаточности, связанной с
трансплантацией солидных органов, включающий парентеральное, предпочтительно внутривенное, введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, 5 проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для лечения нефротоксичности ингибитора кальциневрина, при
10 этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения нефротоксичности ингибитора кальциневрина, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс
15 лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от нефротоксичности ингибитора кальциневрина, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где
20 эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом
амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения 25 предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для профилактики нефротоксичности ингибитора кальциневрина, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к 30 амбризентану для применения для лечения субъектов из группы риска развития нефротоксичности ингибитора кальциневрина, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ профилактического лечения
субъекта из группы риска развития нефротоксичности ингибитора кальциневрина, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, 5 проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для лечения индуцированного контрастными веществами острого
10 повреждения почек, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения индуцированного контрастными веществами острого повреждения почек, при этом амбризентан
15 вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни
амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от индуцированного контрастными веществами острого повреждения почек, включающий парентеральное введение амбризентана или
20 жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения
25 предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для профилактики индуцированного контрастными веществами острого повреждения почек, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно,
30 настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъектов с риском развития индуцированного контрастными веществами острого повреждения почек, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в
настоящем изобретении предлагается способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития индуцированного контрастными веществами острого повреждения почек, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для лечения кардиоренального синдрома, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения кардиоренального синдрома, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему лечение, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от кардиоренального синдрома, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для профилактики кардиоренального синдрома, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъектов из группы риска развития кардиоренального синдрома, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении
предлагается способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития кардиоренального синдрома, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом 5 амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что
уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей
10 амбризентан, для лечения острой почечной недостаточности после операции на сердце, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения острой почечной
15 недостаточности после операции на сердце, при этом амбризентан вводят
субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от острой почечной недостаточности после операции на сердце, включающий
20 парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей
амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
25 В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения
предлагается применение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, для профилактики острой почечной недостаточности после операции на сердце, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на
30 уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Следовательно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъектов из группы риска развития острой почечной недостаточности после операции на сердце, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее
приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития острой почечной недостаточности после операции на сердце, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В настоящем изобретении предлагается применение амбризентана для лечения субъекта, страдающего от сниженной почечной функции из-за сужения сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъекта, страдающего от сниженной почечной функции из-за сужения сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от сниженной почечной функции из-за сужения сосудов, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В настоящем изобретении предлагается применение амбризентана при лечении субъекта для идентификации сниженной почечной функции из-за сужения сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъекта для идентификации сниженной почечной функции из-за сужения сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается
способ лечения субъекта и идентификации сниженной почечной функции из-за сужения сосудов, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, и где почечную функцию определяют 5 перед лечением и после него, причем амбризентан вводят субъекту,
проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В настоящее время трудно идентифицировать снижение почечной функции за счет сужения сосудов. Обычно такую оценку проводят приблизительно при
10 проведении биопсии, которая является инвазивным методом, не без рисков для пациента, и которая не всегда приводит к удачной оценке. Применение и способ по настоящему изобретению являются неинвазивными, представляют собой простой метод с относительно низким риском для пациента. Способ и применение по настоящему изобретению могут заменить или дополнить
15 биопсию. Способ и применение по настоящему изобретению предназначены для идентификации того, что почки повреждены в связи с состояниями, например, в связи с тяжелым повреждением печени, ведущем к сужению сосудов, питающих почки, и/или в почках, и для оценки возможности восстановления почечной функции до исходного состояния или до улучшенной почечной функции самой
20 по себе или при лечении амбризентаном.
В настоящем изобретении предлагается применение амбризентана при лечении субъекта, страдающего от гепаторенального нарушения, и для идентификации сниженной почечной функции из-за сужения сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что
25 уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъекта, страдающего от гепаторенального нарушения, и для идентификации сниженной почечной функции из-за сужения сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения,
30 таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от гепаторенального нарушения, и идентификации сниженной почечной функции из-за сужения сосудов, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой
композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, и где почечную функцию оценивают перед лечением и после него, причем амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на 5 уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В настоящем изобретении предлагается применение амбризентана при лечении субъекта, ожидающего трансплантацию печени, и для идентификации сниженной почечной функции, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме
10 поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъекта, ожидающего трансплантацию печени, и для идентификации сниженной почечной функции, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме
15 поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, ожидающего трансплантацию печени, и способ идентификации сниженной почечной функции, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество
20 амбризентана вводят этому субъекту, и где почечную функцию оценивают перед лечением и после него, причем амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
В настоящем изобретении предлагается применение амбризентана при
25 лечении субъекта, ожидающего трансплантацию печени и в отсутствии улучшения почечной функции у субъекта, пригодного для двойной трансплантации комплекса "печень-почка", предпочтительно у субъекта будет трансплантация почки, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются
30 на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Предпочтительно, настоящее
изобретение относится к амбризентану для применения для лечения субъекта, ожидающего трансплантации печени и в отсутствие улучшения почечной функции у субъекта, пригодного для двойной трансплантации печени и почки, предпочтительно у субъекта будет трансплантация почки, при этом амбризентан
вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, ожидающего трансплантацию печени, и идентификации сниженной почечной 5 функции, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, и где почечную функцию оценивают перед лечением и после него, и в отсутствии улучшения почечной функции у субъекта, пригодного для двойной трансплантации комплекса " печень-почка",
10 предпочтительно у субъекта будет трансплантация почки, причем амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл. Способ и применение по настоящему изобретению, которые обеспечивает бригада хирургов и/или врачей, выполняющих трансплантацию печени,
15 являются простым и неинвазивным способом оценки необходимости также в
трансплантации почки, или реальной возможности того, что у почки может быть восстановлена исходная почечная функция или возможности улучшения почечной функции после трансплантации печени.
В настоящем изобретении предлагается к амбризентану для применения для
20 лечения субъекта, которому ранее трансплантировали почку, и для
идентификации сниженной почечной функции, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к амбризентану для
25 применения для лечения субъекта, которому ранее трансплантировали почку, и для идентификации сниженной почечной функции, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, которому ранее
30 трансплантировали почку, и идентификации сниженной почечной функции, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, и где почечную функцию оценивают перед лечением и после него, причем амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения таким
образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл. Указанные способ и применение по настоящему изобретению может осуществлять практикующий врач для оценки и решения необходимости в последующем лечении амбризентаном с целью 5 улучшения шансов на успех трансплантации почки.
Описанные выше варианты осуществления настоящего изобретения применимы также к зиботентану и атразентану, и их индивидуальные варианты также включены в настоящее описание.
Терапевтические уровни антагониста ETR-A
10 В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения
антагонистом ETR-A является амбризентан. Согласно настоящему изобретению амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл, предпочтительно приблизительно менее 75 нг/мл, более
15 предпочтительно приблизительно менее 50 нг/мл, еще более предпочтительно приблизительно менее 40 нг/мл, еще более предпочтительно приблизительно менее 25 нг/мл, и наиболее предпочтительно приблизительно менее 20 нг/мл, и обычно уровень амбризентана в плазме составляет по меньшей мере 0,1 нг/мл, предпочтительно по меньшей мере 0,2 нг/мл, более предпочтительно по
20 меньшей мере 0,3 нг/мл, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,5 нг/мл, еще более предпочтительно по меньшей мере 1 нг/мл и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 нг/мл. Указанные уровни амбризентана в плазме относятся к общей концентрации амбризентана в плазме крови, которая включает как амбризентан, связанный с белками в крови, так и свободный
25 несвязанный амбризентан, присутствующий в крови. Уровни в плазме или
концентрацию связанного и несвязанного амбризентана можно определить по стандартным методикам.
В другом варианте амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения таким образом, что уровни свободного (т.е. не связанного с белком)
30 амбризентана составляют не более 1 нг/мл, предпочтительно не более 0,8 нг/мл, более предпочтительно не более 0,5 нг/мл, еще предпочтительно не более 0,4 нг/мл и наиболее предпочтительно не более 0,2 нг/мл, и обычно по меньшей мере 0,001 нг/мл, предпочтительно по меньшей мере 0,005 нг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 0,01 нг/мл, еще более предпочтительно по
меньшей мере 0,05 нг/мл и наиболее более предпочтительно по меньшей мере 0,1 нг/мл. Уровни в плазме или концентрацию свободного амбризентана в плазме крови можно определить при отделении амбризентана, связанного с белком, и определении концентрации амбризентана по стандартным 5 аналитическим методикам.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения скорость введения антагониста ETR-A, предпочтительно амбризентана, равна или приблизительно равна скорости, с которой антагонист, предпочтительно амбризентан, выводится из крови. В таком случае, концентрация антагониста в
10 плазме крови не накапливается в отличие от накопления, наблюдаемого при лечении РАН, как описано выше. Выведение, например, амбризентана, осуществляется через почки и/или печень субъекта, и скорость выведения будет зависеть от концентрации амбризентана в плазме. Протоколы введения
15 Предполагается, что антагонисты по настоящему изобретению будут
вводить в течение периода времени, во время которого такое введение улучшает почечную функцию и обеспечивает благоприятное клиническое воздействие. В таком случае антагонист ETR-A, предпочтительно амбризентан, используют для лечения острой почечной недостаточности временного характера, например, для
20 лечения DGF или нефротоксичности ингибитора кальциневрина, и антагонист ETR-A будут вводить в течение периода времени до приблизительно 14 суток, предпочтительно до приблизительно 10 суток, более предпочтительно приблизительно от трех до пяти суток и наиболее предпочтительно в течение приблизительно четырех суток. Введение антагониста ETR-A при внутривенном
25 введении можно осуществлять в основном непрерывно.
Однако, врач может назначить введение антагониста ETR-A в повторяющемся цикле, например, в течение четырех суток, при этом в течение одного или более промежуточных суток соединение не вводят.
При использовании антагониста ETR-A, предпочтительно амбризентана,
30 для лечения почечной недостаточности, которая может быть хронической, например, для лечения гепаторенальных нарушений или кардиоренального синдрома, антагонист ETR-A будут вводить в течение продолжительного периода времени ежедневно. Продолжительным периодом может являться период перед трансплантацией солидного органа, в ее процессе и/или после нее,
например, почки или печени, или лечение может продолжаться до смерти пациента.
Составы
Предпочтительным составом, содержащим антагонист ETR-A, 5 предпочтительно амбризентан, по настоящему изобретению является
внутривенный состав. Предполагаются также другие формы парентерального введения, такого как подкожное, чрескожное, внутрибрюшинное и внутримышечное введение. Предпочтительным среди указанных форм является подкожное введение. Дозы, которые не вводят перорально, характеризуются
10 дополнительным преимуществом прежде всего для субъектов, не способных
глотать, таким как субъекты, страдающие от неврологического расстройства или печеночной энцефалопатии, или субъекты под анестезией, или от аналогичных расстройств. Парентеральное введение характеризуется преимуществом, т.к. наблюдается более высокая эффективность антагониста в течение более
15 короткого периода времени по сравнению с введением другими способами, а также более высокой скоростью достижения требуемых концентраций в крови. Кроме того, дозу можно подбирать простым способом, что может быть необходимым с учетом метаболических и функциональных характеристик субъекта.
20 Настоящее изобретение также относится к жидкой композиции для
парентерального введения, включающей антагонист рецептора эндотелина, буферное вещество и растворитель. Предпочтительно настоящее изобретение относится к жидкой композиции для парентерального введения, включающей амбризентан, буферное вещество и растворитель.
25 Жидкая композиция по настоящему изобретению предпочтительно
основном не содержит частиц. Более предпочтительно, жидкая композиция по настоящему изобретению не содержит частиц. Термин "частицы" означает любой тип твердых веществ, включая частицы антагониста рецептора эндотелина, частицы пыли или частицы полимера. Словосочетание "в основном
30 не содержит частиц" означает, что твердые частицы присутствуют в количествах и с размерами, определенными в Фармакопее, и приемлемыми согласно установленным нормативам.
Жидкую композицию по настоящему изобретению можно лиофилизовать.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкие композиции включают антагонист рецептора эндотелина, предпочтительно амбризентан, в количестве не более 15 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции. Предпочтительно антагонист рецептора эндотелина, 5 предпочтительно амбризентан, присутствует в количестве не более 10 мас.%, более предпочтительно не более 5 мас.%, еще более предпочтительно не более 2 мас.% и наиболее предпочтительно не более 1 мас.%, и предпочтительно по меньшей мере 0,0001 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,001 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,005 мас.% и наиболее 10 предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая композиция включает буферное вещество в количестве не более 15 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции. Предпочтительно буферное
15 вещество присутствует в количестве не более 10 мас.%, более предпочтительно не более 8 мас.%, еще более предпочтительно не более 7 мас.% и наиболее предпочтительно не более 5 мас.%, и предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.% и наиболее предпочтительно по
20 меньшей мере 1 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
Растворители, пригодные для применения в композициях по настоящему изобретению, включают воду, спирты, такие как этанол, глицерин, полиэтиленгликоль, такой как PEG300, PEG400 и PEG600, пропиленгликоль, N-метил-2-пирролидон, и комбинации двух или более указанных растворителей.
25 Предпочтительными являются вода, этанол, пропиленгликоль и
полиэтиленгликоль или комбинации, включающие в основном любой один из указанных растворителей. В другом предпочтительном варианте композиция по настоящему изобретению не содержит воду в качестве растворителя, и более предпочтительно композиция не содержит воды.
30 В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая
композиция включает растворитель в количестве по меньшей мере 85 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции. Предпочтительно растворитель присутствует в количестве по меньшей мере 90 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 92 мас.%, и предпочтительно не более 99,9
мас.%, более предпочтительно не более 98 мас.%, и наиболее предпочтительно не более 95 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции. Обычно общее количество антагониста рецептора эндотелина, буферного вещества и дополнительных эксципиентов (если они присутствуют) составляет до 100 мас.% 5 в составе жидких композиций по настоящему изобретению.
Если в составе жидкой композиции по настоящему изобретению присутствует буферное вещество, то в качестве буферного вещества, используемого в составе композиции по настоящему изобретению, можно использовать любое буферное вещество, известное в данной области техники и
10 которое можно использовать для парентерального введения. Буферное вещество обычно предназначено для поддержания композиции при постоянном рН, прежде всего при хранении и при умеренном разбавлении композиции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения буферное вещество выбирают таким образом, чтобы рН композиции находился обычно в интервале от 6 до 12,
15 предпочтительно, чтобы рН составлял по меньшей мере 6,5, более
предпочтительно по меньшей мере 7, и предпочтительно не более 10 и более предпочтительно не более 9. Прежде всего предпочтительными являются композиции, включающие амбризентан, рН которых составляет по меньшей мере 9, так как такие композиции обычно характеризуются улучшенной
20 стабильностью и могут содержать более высокие концентрации амбризентана.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения рН конечной парентеральной композиции после добавления концентрированной жидкой композиции по настоящему изобретению обычно составляет от 6 до 12, предпочтительно рН составляет по меньшей мере 6,5, более предпочтительно по
25 меньшей мере 7, и предпочтительно не более 9 и более предпочтительно не более 8.
Примеры пригодных буферных веществ включают ацетат аммония, аргинин, бензоат натрия, динатриевую соль лимонной кислоты, тринатриевую соль лимонной кислоты, диэтаноламин, бромистоводородную кислоту, 30 моноэтаноламин, фосфорную кислоту, однозамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия, трехзамещенный фосфат натрия, однозамещенный фосфат калия, двузамещенный фосфат калия, трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин или трис), 4-2-гидроксиэтил-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту (HEPES) и 2(Я)-2-(метиламино)янтарную
кислоту, и комбинации двух или более указанных буферных веществ. Предполагается также объединение одного или более указанных буферных веществ с одним или более буферных агентов с рКа менее 6 и более 10, при условии, что общая величина рН композиции по настоящему изобретению 5 составляет от 6 до 10.
Жидкая композиция может включать другие компоненты, которые обычно используют в жидких композициях для парентерального введения. Если жидкая композиция по настоящему изобретению включает компоненты, в отличие от антагониста рецептора эндотелина или амбризентана, буферного вещества или 10 растворителя, то общее количество антагониста рецептора эндотелина или
амбризентана, буферного вещества, растворителя и других компонентов, таких как эксципиенты, составляет до 100 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
Композиции по настоящему изобретению могут также включать
15 эксципиенты. Пригодными эксципиентами являются эксципиенты, известные в данной области техники. Такие эксципиенты включают стабилизаторы и/или объемообразующие агенты, такие как маннит, сахароза, трегалоза, полиэтиленгликоль, регуляторы тоничности, такие как декстроза, хлорид натрия, глицерин и маннит, загустители и понизители вязкости, такие как натриевая
20 соль карбоксиметилцеллюлозы, аравийская камедь, желатин, метилцеллюлоза и поливинилпирролидон, ПАВ, такие как полиоксиэтинилированный сложный моноэфир сорбита и олеиновой кислоты (Tween 80), сложный моноэфир сорбита и олеиновой кислоты, полиоксиэтинилированный сложный моноэфир сорбита и лауриновой кислоты (Tween 20), сополимеры оксиэтилена и оксипропилена
25 (Pluronics) и лецитин, хелаты, такие как кальциевая динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), динатриевая соль EDTA, натриевая соль EDTA, версетамид кальция-натрия, калтеридол и диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPА), антиоксиданты, такие как ацетилцистеин, соли сернистой кислоты (бисульфиты и метасульфиты),
30 противомикробные агенты, такие как фенол, мета-крезол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен, и другие адьюванты. Предпочтительно, чтобы некоторые адьюванты проявляли множество свойств.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая композиция включает эксципиент в количестве не более 15 мас.% в расчете на
общую массу жидкой композиции. Предпочтительно буферное вещество присутствует в количестве не более 10 мас.%, более предпочтительно не более 8 мас.%, еще более предпочтительно не более 7 мас.% и наиболее предпочтительно не более 5 мас.%, и предпочтительно по меньшей мере 0,01 5 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас.%, еще более
предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
В предпочтительном варианте жидкая композиция по настоящему изобретению является изотонической. В еще более предпочтительном варианте
10 жидкая композиция по настоящему изобретению является стерильной.
Жидкие композиции по настоящему изобретению можно получить по стандартным методикам. Обычно настоящее изобретение относится к способу получения жидкой композиции, включающему следующие стадии: (а) контактирование антагониста рецептора эндотелина, предпочтительно
15 амбризентана, буферного вещества и растворителя и необязательно эксципиента и (Ь) перемешивание раствора для растворения различных ингредиентов, прежде всего антагониста рецептора эндотелина или амбризентана, и (с) последующая стерилизация полученного раствора. Стадия (а) способа по настоящему изобретению может включать контактирование всех ингредиентов одновременно
20 или контактирование ингредиентов в последовательном порядке, при этом одну или более стадий можно проводить при одинаковой или различных температурах. Например, ингредиенты, хорошо растворимые в растворителе при комнатной температуре, можно смешивать при комнатной температуре первыми, и затем можно увеличить температуру, например, до 50°С, после чего добавить
25 плохо растворимые соединения, например, антагонист рецептора эндотелина, такой как амбризентан. Стадию (Ь) можно проводить до тех пор, пока частицы не перестанут обнаруживаться визуально или с использованием аналитических методик. Стерилизацию на стадии (с) можно проводить с использованием любой методики стерилизации, известной в данной области техники, такой как
30 фильтрация и стерилизация в автоклаве. Однако было установлено, что
использование автоклава в основном является нежелательным, т.к. антагонист рецептора эндотелина, прежде всего амбризентан, может разлагаться.
Жидкие композиции для парентерального введения можно помещать в любой пригодный контейнер, включающий, но не ограничиваясь только ими,
ампулу, флакон, предварительно заполненный шприц, картридж для насоса для подкожного введения, картридж для шприца-ручки, резервуар для медицинских препаратов, насос для подкожного введения или контейнер для внутривенного вливания, такой как пакет или бутылка для внутривенного вливания. 5 Концентрация антагониста рецептора ETR-A может отличаться в зависимости от типа контейнера, используемого для достижения улучшенной почечной функции и клинических преимуществ.
Жидкие композиции можно вводить напрямую субъекту. Их также можно сначала хранить или получать в концентрированных формах, которые перед
10 введением можно разбавлять соответствующим парентеральным раствором,
таким как стандартные физиологические растворы для внутривенного введения. Соответствующие буферные вещества, эксципиенты и консерванты являются стандартными. Примеры таких парентеральных растворов включают солевые растворы (стерильные водные растворы хлорида натрия), лактатный раствор
15 Рингера, раствор Хартмана (включающий лактат натрия), растворы, содержащие декстрозу (такие как D5W или D10W), и растворы, объединяющие любые из описанных выше ингредиентов (такие как D5N5 или D5LR).
Жидкие композиции можно добавлять в стандартные парентеральные растворы с использованием стандартных методик. Фактор разбавления
20 антагониста рецептора эндотелина может составлять по меньшей мере 5, что
означает, например, что 50 мл жидкой композиции по настоящему изобретению добавляют в 200 мл стандартных парентеральных растворов. Предпочтительно, фактор разбавления составляет по меньшей мере 10 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 15, и обычно не более 100, предпочтительно не более 75 и
25 наиболее предпочтительно не более 50.
Обычно предполагается, что специалисты в данной области техники способны подобрать количество ETR-A (или амбризентана) и состава по стандартным методикам, пригодное для введения конкретному субъекту. Описанные выше варианты жидкой композиции по настоящему
30 изобретению можно также применять к зиботентану и атразентану и в настоящее описание включены также их индивидуальные варианты. Контейнеры, включающие антагонист ETR-A
Жидкую композицию по настоящему изобретению можно помещать в любой пригодный контейнер, включая, но не ограничиваясь только ими, ампулу,
флакон, предварительно заполненный шприц, картридж для насоса для подкожного введения, картридж для шприца-ручки, резервуар для медицинских препаратов, насос для подкожного введения или контейнер для внутривенного вливания. Концентрация антагониста рецептора ETR-A может отличаться в 5 зависимости от типа контейнера. Следовательно, настоящее изобретение относится к ампуле или флакону, содержащим жидкую композицию по настоящему изобретению, в составе которой антагонист рецептора эндотелина, предпочтительно амбризентан, присутствует в концентрации по меньшей мере 0,001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас.%, еще более
10 предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,2 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции, и обычно не более 5 мас.%, предпочтительно не более 3 мас.%, более предпочтительно не более 2 мас.%, еще более предпочтительно не более 1 мас.% и наиболее предпочтительно не более 0,5 мас.% в расчете на общую массу
15 жидкой композиции.
Настоящее изобретение относится также к предварительно заполненному шприцу, содержащему жидкую композицию по настоящему изобретению, в составе которой антагонист рецептора эндотелина, предпочтительно амбризентан, присутствует в концентрации обычно по меньшей мере 0,001
20 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас.%, еще более
предпочтительно по меньшей мере 0,02 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,03 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции, и обычно не более 1 мас.%, предпочтительно не более 0,8 мас.%, более предпочтительно не более 0,6 мас.% и наиболее предпочтительно не более 0,5
25 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
Настоящее изобретение относится также к насосу для подкожного введения или резервуару насоса для подкожного введения медицинских препаратов, содержащему жидкую композицию по настоящему изобретению, в составе которой антагонист рецептора эндотелина, предпочтительно амбризентан,
30 присутствует в концентрации обычно по меньшей мере 0,001 мас.%, более
предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,02 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,03 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции, и обычно не более 1 мас.%, предпочтительно не более 0,8 мас.%, более предпочтительно не более 0,6
мас.% и наиболее предпочтительно не более 0,5 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
Настоящее изобретение относится также к картриджу для подкожной шприца-ручки, содержащему жидкую композицию по настоящему изобретению, 5 в составе которого антагонист рецептора эндотелина, предпочтительно
амбризентан, присутствует в концентрации обычно по меньшей мере 0,001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,02 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,03 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции, и
10 обычно не более 1 мас.%, предпочтительно не более 0,8 мас.%, более
предпочтительно не более 0,6 мас.% и наиболее предпочтительно не более 0,5 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
Настоящее изобретение относится также к контейнеру для внутривенного вливания (включая пакет или бутылку), содержащему жидкую композицию по
15 настоящему изобретению, в составе которой антагонист рецептора эндотелина, предпочтительно амбризентан, присутствует в концентрации обычно по меньшей мере 0,0001 мас.%, по меньшей мере 0,001 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,002 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции, и обычно не более 0,05 мас.%, предпочтительно не более
20 0,03 мас.%, более предпочтительно не более 0,01 мас.% и наиболее
предпочтительно не более 0,005 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
Описанные выше варианты контейнеров можно применять к зиботентану и атразентану и в настоящее описание включены также их индивидуальные 25 варианты.
Предварительная обработка почек для трансплантации Настоящее изобретение относится также к применению жидкой композиции по настоящему изобретению для предварительной обработки почек, предназначенных для трансплантации. Следовательно, настоящее изобретение 30 относится также к амбризентану для применения для предварительной обработки почек для трансплантации почки. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ предварительной обработки почек жидкой композицией по настоящему изобретению, включающий стадию введения в почку жидкой композиции по настоящему изобретению, содержащей
эффективное количество антагониста рецептора эндотелина. Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу предварительной обработки почек амбризентаном или жидкой композицией, содержащей амбризентан, при этом в почку вводят эффективное количество амбризентана таким образом, чтобы 5 уровни амбризентана в сосудистом пространстве почки поддерживались на уровне приблизительно 1 нг/мл. Настоящее изобретение относится также к амбризентану для применения для предварительной обработки почки для ее трансплантации, при этом амбризентан вводят в обрабатываемую почку таким образом, что уровни амбризентана в плазме в сосудистом пространстве почки
10 поддерживаются на уровне менее приблизительно 1 нг/мл. Затем предварительно обработанную почку можно трансплантировать субъекту. Жидкий состав, используемый в процессе предварительной обработки, включает эффективное количество антагониста рецептора эндотелина, предпочтительно амбризентана. Такое эффективное количество можно обеспечить при промывании почки
15 жидкой композицией по настоящему изобретению, в которой концентрация антагониста в 20-100 раз меньше по сравнению с концентрацией в составе жидкой композиции, которую используют для лечения пациента. Например, 1 л жидкой композиции, содержащей амбризентан при концентрации в интервале от 0,001 до 1 нг/мл используют для промывания почки. При предварительной
20 обработке почки, предназначенной для трансплантации, антагонистом рецептора эндотелина по настоящему изобретению обычно повышается вероятность быстрого восстановления функциональности, снижается вероятность развития недостаточности в ближайший послеоперационный период и повышается продолжительность функционирования в организме реципиента трансплантата
25 по сравнению с необработанной почкой. Способ может также включать стадию внутривенного введения субъекту жидкой композиции по настоящему изобретению, содержащей эффективное количество антагониста рецептора эндотелина. Такая дополнительная стадия может дополнительно повысить процент выживаемости трансплантированной почки.
30 Настоящее изобретение относится также к применению жидкой
композиции по настоящему изобретению для сохранения извлеченных почек, ожидающих трансплантации. Настоящее изобретение относится также к амбризентану для применения для сохранения извлеченных почек, ожидающих трансплантации. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ
консервации почек, ожидающих трансплантации, с использованием жидкой композиции по настоящему изобретению перед трансплантацией, включающий стадию введения в почку жидкой композиции по настоящему изобретению, содержащей эффективное количество антагониста рецептора эндотелина. 5 Предпочтительно, настоящее изобретение также относится к способу консервации почек, ожидающих трансплантации, с использованием амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, при этом в почку вводят эффективное количество амбризентана таким образом, что уровни амбризентана в сосудистом пространстве почки поддерживают на уровне менее
10 приблизительно 1 нг/мл. Настоящее изобретение также относится к
амбризентану для применения для консервации почек, пригодных для трансплантации, при этом амбризентан вводят в обработанную почку таким образом, что уровни амбризентана в сосудистом пространстве почки поддерживают на уровне менее приблизительно 1 нг/мл. Жидкий состав,
15 используемый в процессе предварительной обработки, содержит эффективное количество антагониста рецептора эндотелина, предпочтительно амбризентана. При консервации почки, предназначенной для трансплантации, в растворе содержащем антагонист рецептора эндотелина по настоящему изобретению, предпочтительно амбризентан, обычно повышается вероятность быстрого
20 восстановления функциональности, снижается вероятность развития
недостаточности в ближайший послеоперационный период и повышается продолжительность функционирования в организме реципиента трансплантата по сравнению с необработанной почкой. Способ может также включать стадию внутривенного введения субъекту жидкой композиции по настоящему
25 изобретению, содержащей эффективное количество антагониста рецептора
эндотелина. Такая дополнительная стадия может также дополнительно повысить процент выживаемости трансплантированной почки.
В другом варианте амбризентан вводят в почку или прокачивают через почку, предназначенную для трансплантации, при концентрации амбризентана
30 не более 1 нг/мл, предпочтительно не более 0,75 нг/мл, более предпочтительно не более 0,5 мг/мл, еще более предпочтительно не более 0,4 нг/мл и наиболее предпочтительно не более 0,2 мг/мл, и обычно по меньшей мере 0,001 нг/мл, предпочтительно по меньшей мере 0,003 нг/мл, более предпочтительно по
меньшей мере 0,005 нг/мл, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,01 нг/мл и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,05 нг/мл.
Описанные выше варианты можно применять к зиботентану и атразентану и в настоящее описание включены также их индивидуальные варианты. 5 Примеры
Пример 1: Приготовление раствора амбризентана
Получали жидкую композицию, содержащую 0,5 мг амбризентана в 1 мл растворителя. Сначала 4,60 г моногидрата двухзамещенного фосфата натрия (NaH2P04-H20), 4,73 г безводного однозамещенного фосфата натрия (NaiHPOzO
10 и 4,80 г хлорида натрия растворяли в 1000 мл стерильной дистиллированной воде (в достаточном количестве), при этом получали раствор при рН 7,4. Полученный раствор нагревали до 50°С. Затем в раствор добавляли 0,50 г амбризентана и раствор перемешивали до полного растворения амбризентана. Полученный раствор охлаждали и стерилизовали при пропускании раствора
15 через соответствующий фильтр. Состав полученной жидкой композиции
соответствовал настоящему изобретению и содержал 0,5 мг/мл амбризентана. Анализ полученной жидкой композиции показал, что амбризентан оставался стабильным и разложения не наблюдалось. Испытания на стабильность
20 Жидкую композицию, полученную в примере 1, испытывали на
стабильность. Испытания проводили при заполнении ампул по 5 мл раствора в ампулу, которые хранили при различных температурах, т.е. при 5°С и 25°С до 180 сут в камерах в кондиционированных условиях. Химического и физического разложения амбризентана в составе растворов не наблюдали.
25 Пример 2: Получение состава, содержащего амбризентан
Получали жидкую композицию, содержащую 10 мг амбризентана в 1 мл растворителя. Сначала 4,00 г полисорбата 20, 10,00 г аскорбата натрия, 1,50 г хлорида натрия, 1,10 г ЭДТА и 9,20 г безводного однозамещенного фосфата натрия растворяли в 1000 мл стерильной дистиллированной воды (в достаточном
30 количестве), при этом получали раствор при рН 8,0. Полученный раствор нагревали до 50°С. Затем в раствор добавили 10,00 г амбризентана и перемешивали до полного растворения амбризентана. Полученный раствор охлаждали и стерилизовали при пропускании раствора через соответствующий
фильтр. Полученная жидкая композиция соответствовала настоящему изобретению и содержала 10 мг/мл амбризентана.
Пример 3: Обработка раствором, содержащим амбризентан, почек свиней после ишемического поражения
Все эксперименты проводили в соответствии с законом о защите животных (Scientific Procedures) от 1986 г. Десять почек извлекали из 5 самок свиней скрещенной породы Ландрас весом около 50 кг. Две пары почек обрабатывали в условиях теплового ишемического поражения в течение 20 мин и затем промывали 500 мл используемого раствора (UW) при 4°С и хранили их во льду в течение 18 ч. После хранения на холоду в течение 18 ч почки препарировали и промывали 100 мл раствора Рингера при 4°С в отсутствие или присутствии жидкой композиции, полученной в примере 1, разбавленной до концентрации амбризентана 150 мкг/л. Затем почки выдерживали в течение 20 мин при комнатной температуре. Остальные три пары почек после обработки в условиях теплового ишемического поражения в течение 10 мин выдерживали во льду в течение 6 ч. Затем их препарировали и промывали, как описано ранее, а затем выдерживали при комнатной температуре в течение 10 мин до реперфузии.
Почки перфузировали 1 л полностью разбавленной аутологичной гепаринизированной крови при 38,0°С в течение 6 ч для оценки почечной функции и повреждения. В перфузионную систему добавляли раствор креатинина при концентрации 1000 мкмоль/л (Sigma-Aldrich). За 10 мин до начала реперфузии в обработанные почки добавляли раствор, содержащий амбризентан, как описано выше (150 мкг/л). В контрольную и обработанную почки после реперфузии в течение 2 ч 50 мин в артериальную линию реперфузионной системы добавляли эндотелин-1 (Sigma-Aldrich) до достижения концентрации 20 пг/мл. Образец перфузата отбирали из почечной вены во время промывки после хранения. Перфузионные данные регистрировали после реперфузии в течение 30 мин, затем через каждый час. Образцы плазмы и мочи отбирали перед реперфузией, после реперфузии в течение 30 мин, а затем с интервалом 1 раз в час для оценки почечной функции.
Почечная гемодинамика
В течении всего периода реперфузии уровень почечного кровотока и внутрипочечное сопротивление в группах совпадали. Уровень почечного кровотока значительно снижался в контрольной группе после реперфузии в
течение 2 ч (табл. 1). После введения эндотелина в контрольной группе наблюдалось значительное снижение почечного кровотока. Уровни снижались также и в обработанных почках, но в меньшей степени. Внутрипочечное сопротивление увеличивалось в обеих группах после введения амбризентана и 5 повышение оказалось менее выраженное в обработанных почках по сравнению с контрольными. Таблица 1
10 Потребление кислорода
В процессе реперфузии измеряли уровни потребления кислорода (см. табл. 2). Через 1 ч реперфузии наблюдались одинаковые уровни в разных группах. Через 3 ч уровни численно снижались в контрольной группе и через 6 ч наблюдалось значительное различие между группами, а именно в контрольных 15 почках уровни снижались по сравнению с обработанными почками. Таблица 2
Диурез
20 Диурез измеряли как в контрольных, так и в обработанных почках.
Результаты представлены в табл. 3 ниже. Данные, представленные в таблице, свидетельствуют о том, что в обработанных амбризентаном почках наблюдается повышенный диурез.
Пример 4: Приготовление состава, содержащего амбризентан
5 Получали жидкую композицию, содержащую 5 мг амбризентана в 1 мл
растворителя. Сначала смешивали 300 мл этанола и 700 мл 1,2-пропиленгликоля. Полученный раствор нагревали до 40°С. Затем в раствор добавляли 5 г амбризентана и раствор перемешивали до полного растворения амбризентана. Полученный раствор охлаждали и стерилизовали при пропускании раствора 10 через соответствующий фильтр. Полученная жидкая композиция
соответствовала настоящему изобретению и содержала 5 мг/мл амбризентана. Анализ полученной жидкой композиции показал, что амбризентан оставался стабильным и его разложение не наблюдалось.
Полученный раствор можно разбавлять в различных соотношениях водно-15 солевым раствором и другими буферными растворами при рН 6 и более.
Предполагается, что лечащий врач перед введением пациенту смешает его со стерильным водным раствором для получения требуемой концентрации амбризентана.
Испытания на стабильность
20 Жидкую композицию, полученную в примере 4, испытывали на
стабильность. Испытания проводили при заполнении ампул по 5 мл раствора в ампулу, которые хранили при различных температурах, то есть при 5°С и 25°С до 180 сут. в камерах в кондиционированных условиях. Химического и физического разложения амбризентана в составе раствора при 5°С не 25 наблюдали, а при 25°С наблюдали его частичное разложение.
Примеры 5-10: Безводные составы, содержащие амбризентан
Получали различные составы по настоящему изобретению и, как описано выше, в примере 4, с использованием различных растворителей. К амбризентану
добавляли растворители или смеси растворителей и перемешивали. Компоненты в составе указанных составов представлены в таблице ниже. Таблица 4
Безводные составы амбризентана
Пример
Растворитель
Концентрация амбризентана (мг/мл)
Этанол/1,2-пропиленгликоль (3:7)
Этанол/1,2-пропиленгликоль (3:7)
Этанол/полиэтиленгликоль 300 (3:7)
Этанол
от 1 до 40
1,2-Пропиленгликоль
от 1 до 10
Полиэтиленгликоль 300
от 1 до 20
С указанной целью кроме описанных выше примеров можно также получать двойные и тройные растворы.
Настоящее изобретение, описанное в данном контексте, в основном относится к способам и составам, предназначенным для лечения и профилактики
10 острой почечной недостаточности, включающим введение антагонистова ETR-A. Несмотря на то, что определенные примеры вариантов осуществления настоящего изобретения подробно описаны выше, следует понимать, что такие варианты и примеры являются только иллюстративными и не ограничивают широкий объем настоящего изобретения. Прежде всего, следует понимать, что
15 информацию из настоящего изобретения можно применить к различным
предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения, которые обсуждаются отдельно. Специалистам в данной области техники представляются очевидными модификации, замены, изменения и аналоги. Таким образом, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается
20 определенными вариантами осуществления или выполнения настоящего изобретения, а скорее предназначено для включения любых изменений, вариантов или модификаций в объём и сущность настоящего изобретения, как определено в прилагаемых пунктах формулы изобретения. Пример 11: Лечение субъектов-людей амбризентаном
25 Исследование проводили для определения снижения вероятности того, что
более низкие концентрации амбризентана в крови будут вызывать побочные почечные эффекты по сравнению с вероятностью, которую наблюдали для обычно используемых концентраций, которые достигаются при использовании
стандартного коммерческого амбризентана. В данном исследовании жидкую композицию амбризентана при концентрации 5 мг/мл вводили 20 здоровым субъектам при различных скоростях введения для достижения различных концентраций амбризентана в крови в течение периода 24 ч. Конечные 5 концентрации в группе с низкими дозами составляли 20 и 40 нг/мл (группа А) через 4 ч и 16 ч, соответственно, и 80 и 160 нг/мл в группе с высокими концентрациями (группа В) через 4 ч и 16 ч, соответственно. Первая конечная концентрация 20 и 80 нг/мл достигалась через 4 ч в группах А и В, соответственно. Вторая конечная концентрация 40 и 160 нг/мл достигалась через
10 16 ч в группах А и В, соответственно. Стабильное состояние для каждой
конечной концентрации поддерживалось в течение по меньшей мере 8 ч до увеличения концентрации. Десять субъектов распределяли в группу А и 10 субъектов - в группу В. Фармакинетические образцы и образцы плазмы ЕТ-1 собирали и анализировали через различные периоды времени вплоть до 72 ч.
15 Образцы мочи собирали через 24 ч и с интервалами 0-2 ч, 2-4 ч, 4-8 ч, 8-12 ч, 1218 ч и 18-24 ч.
Всем субъектам вводили 0,45% физиологический раствор со скоростью вливания 100 мл/ч в течение 24 ч и амбризентан в составе 250 мл 0,9% физиологического раствора в течение всего 24 часового периода. Субъекты
20 получали воду и нормальное питание в свободном доступе. Как минимум,
субъекты получали всего 2650 мл воды и 223,3 ммолей натрия внутривенным введением в течение 24 часового периода введения лекарственного средства.
Что касается фармакодинамических эффектов амбризентана, результаты показали, что при низких концентрациях амбризентан ускоряет диурез при
25 увеличении объема мочи, а при более высоких концентрациях этот эффект отсутствует. Действительно, концентрации более 100 нг/мл приводят к значительному накоплению жидкости из-за неспособности увеличения выведения мочи. В группе А наблюдали более интенсивное общее выведение мочи по сравнению с группой В в течение 24 ч, и указанное различие становится
30 заметным уже в период от начала вливания и в течение первых 4 ч. Воздействие на параметры выведения мочи было достоверным в различные периоды сбора во время вливания в течение 24 ч. У субъектов в группе А сохранялись более высокие скорости диуреза в течение всего периода исследования по сравнению с группой В. В таблице, приведенной ниже, представлен водный баланс, который
рассчитывали при вычитании объема мочи из объема внутривенно введенной жидкости.
10 Увеличение образования мочи (диуреза) также характеризовали при
определении влияния амбризентана на состав мочи, прежде всего на осмоляльность мочи. Клиренс осмотически свободной воды, который является долей мочи, очищенной от растворенных веществ, определенный по формуле Эдельмана, оказался выше в группе А, по сравнению с группой В. Это также
15 подтверждает данные о том, что достигнутые концентрации амбризентана, достигаемые в группе А, ускоряют образование мочи, в то время как достигаемые концентрации в группе В подавляют образование мочи. С учетом значительного количества гипотонического раствора, введенного внутривенно субъектам, клиренс осмотически свободной воды в группе В следует
рассматривать как нарушенный, так как этот параметр оставался приблизительно на нулевом значении или менее, как показано на Фиг. 1.
И наконец, определяли влияние различных концентраций амбризентана на блокирование рецептора ЕТВ при измерении эндотелина-1 в плазме через различные периоды времени в ходе исследования. Стабильное увеличение эндотелина-1 наблюдали в группе с высокой дозой (группа В), которое достигало более 50% от исходных уровней эндотелина. Увеличение эндотелина в меньшей наблюдали в группе А, и данное увеличение являлось не значительным.
В заключение следует отметить, что суммарные концентрации амбризентана на уровне приблизительно 100 нг/мл и более свидетельствуют об отрицательном неблагоприятном почечном эффекте за счет увеличения задержки жидкости. Общие концентрации амбризентана менее 100 нг/мл оказывали меньший эффект на задержку жидкости. Концентрации менее 20 нг/мл свидетельствуют о мочегонном эффекте преимущественно по величине клиренса осмотически свободной воды. Более высокие суммарные концентрации амбризентана более 100 нг/мл приводят к увеличению содержания эндотелина-1 в плазме за счет блокирования рецептора ЕТВ.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Амбризентан для применения для лечения гепаторенального синдрома, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
2. Амбризентан для применения для лечения рефрактерных асцитов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
3. Амбризентан для применения для лечения дилюционной гипонатриемии, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
4. Амбризентан для применения для лечения нефротоксичности ингибитора кальциневрина, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
5. Амбризентан для применения для лечения субъектов из группы риска развития нефротоксичности ингибитора кальциневрина, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно
100 нг/мл.
6. Амбризентан для применения для лечения отсроченной функции трансплантата, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
6.
7. Амбризентан для применения для лечения субъектов из группы риска развития отсроченной функции трансплантата после трансплантации почки, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
8. Амбризентан для применения для лечения почечной недостаточности, связанной с трансплантацией солидных органов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
9. Амбризентан для применения для лечения субъектов из группы развития почечной недостаточности, связанной с трансплантацией солидных органов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
10. Амбризентан для применения для лечения кардиоренального синдрома, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
11. Амбризентан для применения для лечения острого повреждения почек после операции на сердце, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
12. Амбризентан для применения для лечения субъектов из группы риска развития острого повреждения почек после операции на сердце, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
10.
13. Амбризентан для применения для лечения индуцированного контрастными веществами острого повреждения почек, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно
100 нг/мл.
14. Амбризентан для применения для лечения субъектов из группы риска развития индуцированного контрастными веществами острого повреждения почек, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
15. Амбризентан для применения для лечения острой почечной недостаточности, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
16. Амбризентан для применения для лечения острой почечной недостаточности, связанной с сужением сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
17. Амбризентан для применения для предварительной обработки почек, предназначенных для трансплантации почки, при этом амбризентан вводят в обрабатываемую почку таким образом, что уровни амбризентана в плазме в сосудистом пространстве почки поддерживаются на уровне менее приблизительно 1 нг/мл.
18. Амбризентан для применения для консервации почек, пригодных для трансплантации, при этом амбризентан вводят в обрабатываемую почку таким образом, что уровни амбризентана в плазме в сосудистом пространстве почки поддерживаются на уровне менее приблизительно 1 нг/мл.
14.
19. Амбризентан для применения для лечения субъекта для идентификации сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
20. Амбризентан для применения для лечения субъекта, страдающего от сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
21. Амбризентан для применения для лечения субъекта, страдающего от гепаторенального нарушения, предпочтительно гепаторенального синдрома, и для идентификации сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
22. Амбризентан для применения для лечения субъекта, ожидающего трансплантацию печени, и для идентификации сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
23. Амбризентан для применения для лечения субъекта, ожидающего трансплантацию печени, и для идентификации сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов, и в отсутствии улучшения почечной функции у этого субъекта, при этом субъект является пригодным к двойной трансплантации комплекса "печень-почка", предпочтительно у субъекта будет трансплантация почки, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
14.
24. Амбризентан для применения для лечения субъекта, которому ранее трансплантировали почку, и для идентификации сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне менее приблизительно 100 нг/мл.
25. Способ лечения субъекта, страдающего от гепаторенального синдрома, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
26. Способ лечения субъекта, страдающего от рефрактерных асцитов, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
27. Способ лечения субъекта, страдающего от дилюционной гипонатриемии, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
28. Способ лечения субъекта, страдающего от нефротоксичности ингибитора кальциневрина, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
14.
29. Способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития нефротоксичности ингибитора кальциневрина, включающий парентеральное введение, предпочтительно внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
30. Способ лечения субъекта, страдающего от отсроченной функции трансплантата, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
31. Способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития отсроченной функции трансплантата, включающий парентеральное введение, предпочтительно внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
32. Способ лечения субъекта, страдающего от почечной недостаточности, связанной с трансплантацией солидных органов, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
33. Способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития почечной недостаточности, связанной с трансплантацией солидных органов, включающий парентеральное введение, предпочтительно внутривенное введение
14.
амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
34. Способ лечения субъекта, страдающего от кардиоренального синдрома, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
35. Способ лечения субъекта, страдающего от острого повреждения почек после операции на сердце, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
36. Способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития острого повреждения почек после операции на сердце, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
37. Способ лечения субъекта, страдающего от индуцированного контрастными веществами острого повреждения почек, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким
34.
образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
38. Способ профилактического лечения субъекта из группы риска развития индуцированного контрастными веществами острого повреждения почек, включающий парентеральное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
39. Способ лечения субъекта и идентификации сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, и где почечную функцию оценивают перед лечением и после него, причем амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
40. Способ лечения субъекта, страдающего от сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
41. Способ лечения субъекта, страдающего от острой почечной недостаточности, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
38.
42. Способ лечения субъекта, страдающего от острой потери почечной
функции, связанной с сужением сосудов, включающий внутривенное введение
амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где
эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, при этом
5 амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что
уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
43. Способ лечения субъекта, страдающего от гепаторенального
10 нарушения, предпочтительно гепаторенального синдрома, и идентификации сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, и где почечную функцию оценивают перед лечением и после него, причем
15 амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что
уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
44. Способ лечения субъекта, ожидающего трансплантацию печени, и
20 идентификации сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, и почечную функцию оценивают перед лечением и после него, причем амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким
25 образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
45. Способ лечения субъекта, ожидающего трансплантацию печени, и идентификации сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов,
30 включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят этому субъекту, и где почечную функцию оценивают перед лечением и после него, и в отсутствии улучшения почечной функции у субъекта, причем субъект является пригодным для двойной трансплантации комплекса "печень-почка",
предпочтительно у субъекта будет трансплантация почки, причем амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
46. Способ лечения субъекта, которому ранее трансплантировали почку, и идентификации сниженной почечной функции, связанной с сужением сосудов, включающий внутривенное введение амбризентана или жидкой композиции, содержащей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят 10 этому субъекту, и почечную функцию оценивают перед лечением и после него, причем амбризентан вводят субъекту, проходящему курс лечения, таким образом, что уровни амбризентана в плазме поддерживаются на уровне приблизительно менее 100 нг/мл.
15 47. Способ предварительной обработки почек амбризентаном или жидкой
композицией, включающей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят в почку, причем амбризентан вводят в почку таким образом, что уровни амбризентана в сосудистом пространстве почки поддерживаются на уровне приблизительно менее 1 нг/мл.
48. Способ консервации почек, предназначенных для трансплантации, амбризентаном или жидкой композицией, включающей амбризентан, где эффективное количество амбризентана вводят в почку, причем амбризентан вводят в почку таким образом, что уровни амбризентана в сосудистом
25 пространстве почки поддерживаются на уровне приблизительно менее 1 нг/мл.
49. Жидкая композиция для внутривенного введения, включающая амбризентан, буферное вещество и растворитель.
30 50. Композиция по п. 49, где рН композиции составляет по меньшей мере 7.
51. Композиция по любому из п.п. 49 и 50, где жидкая композиция свободна от воды.
52. Ампула, содержащая жидкую композицию по любому из п.п. 49-51, где амбризентан присутствует при концентрации по меньшей мере 0,001 мас.% и не более 5 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
5 53. Предварительно заполненный шприц, содержащий жидкую композицию
по любому из п.п. 49-51, где амбризентан присутствует при концентрации по меньшей мере 0,001 мас.% и не более 1 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
10 54. Картридж для подкожного насоса или медицинский резервуар для
подкожного насоса, содержащий жидкую композицию по любому из п.п. 49-51, где амбризентан присутствует при концентрации по меньшей мере 0,01 мас.% и не более 1 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
15 55. Картридж для подкожного шприца-ручки, содержащий жидкую
композицию по любому из п.п. 49-51, где амбризентан находится при концентрации по меньшей мере 0,01 мас.% и не более 1 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
20 56. Контейнер для внутривенного введения, содержащий жидкую
композицию по любому из п.п. 49-51, где амбризентан находится при концентрации по меньшей мере 0,00001 мас.% и не более 0,05 мас.% в расчете на общую массу жидкой композиции.
1/1
(19)
(19)
(19)
(19)
- 4 -
- 2 -
- 8 -
-11 -
-11 -
- 12 -
- 12 -
- 15 -
-16 -
- 19 -
- 19 -
-31 -
- 30 -
- 33 -
- 33 -
- 54 -
- 57 -
- 57 -
