|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Согласно настоящему изобретению предложены антитела, их антигенсвязывающие фрагменты, химерные рецепторы антигенов (CAR) и сконструированные T-клеточные рецепторы, кодирующие их полинуклеотиды и содержащие их клетки in vitro. Полинуклеотиды, полипептиды и клетки in vitro согласно настоящему описанию могут быть использованы для терапии с применением сконструированных T-клеток, экспрессирующих CAR, для лечения пациента, страдающего от рака. В одном варианте реализации полинуклеотиды, полипептиды и клетки in vitro согласно настоящему описанию могут применяться для лечения множественной миеломы. 
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Согласно настоящему изобретению предложены антитела, их антигенсвязывающие фрагменты, химерные рецепторы антигенов (CAR) и сконструированные T-клеточные рецепторы, кодирующие их полинуклеотиды и содержащие их клетки in vitro. Полинуклеотиды, полипептиды и клетки in vitro согласно настоящему описанию могут быть использованы для терапии с применением сконструированных T-клеток, экспрессирующих CAR, для лечения пациента, страдающего от рака. В одном варианте реализации полинуклеотиды, полипептиды и клетки in vitro согласно настоящему описанию могут применяться для лечения множественной миеломы.
Евразийское (21) 201891966 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.03.31
(51) Int. Cl.
A61K35/12 (2015.01) A61K 38/17 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) C07K14/705 (2006.01) C07K16/30 (2006.01)
(54) МОЛЕКУЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ BCMA, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 62/317,334
(32) 2016.04.01
(33) US
(86) PCT/US2017/025516
(87) WO 2017/173349 2017.10.05
(71) Заявитель:
КАЙТ ФАРМА, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Вилтзиус Джед, Альварес Родригес Рубен (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU) (57) Согласно настоящему изобретению предложены антитела, их антигенсвязывающие фрагменты, химерные рецепторы антигенов (CAR) и сконструированные T-клеточные рецепторы, кодирующие их полинуклеотиды и содержащие их клетки in vitro. Полинуклеотиды, полипептиды и клетки in vitro согласно настоящему описанию могут быть использованы для терапии с применением сконструированных T-клеток, экспрессирующих CAR, для лечения пациента, страдающего от рака. В одном варианте реализации полинуклеотиды, полипептиды и клетки in vitro согласно настоящему описанию могут применяться для лечения множественной миеломы.
Экспрессия генов в клетках множественной миеломы
с^ЩЯШШШШЯШШШ^~^^'"~~^^'^ " f*
BCMA f . -V '
CD19 |;*
МОЛЕКУЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ BCMA, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[ООО 1 ] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/317,334, поданной 1 апреля 2016 года, полное содержание которой 5 включено в настоящее описание посредством ссылки.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
[0002] Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII, и его полное содержание включено в настоящее описание посредством ссылки. Указанная копия ASCII, созданная 30 марта 2017 года, 10 названа K-1030_02_SL.txt и имеет размер 387353 байта.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0003] Настоящее изобретение относится к химерным рецепторам антигенов (CAR) и сконструированным Т-клеточным рецепторам (TCR), содержащим антигенсвязывающую молекулу, которая связывается с антигеном созревания В-клеток 15 (ВСМА), к полинуклеотидам, кодирующим указанные рецепторы, и к способам лечения рака или другого заболевания или расстройства у пациента, включающим применение указанных молекул.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0004] Злокачественные новообразования человека по своей природе состоят из 20 нормальных клеток, которые претерпели генетическую или эпигенетическую конверсию с превращением в аномальные раковые клетки. При этом раковые клетки начинают экспрессировать белки и другие антигены, отличные от экспрессируемых нормальными клетками. Эти аберрантные опухолевые антигены могут использоваться врожденной иммунной системой организма для специфичного нацеливания на раковые 25 клетки и их уничтожения. Однако раковые клетки задействуют различные механизмы
для предотвращения успешного нацеливания иммунных клеток, таких как Т- и В-лимфоциты, на раковые клетки.
[0005] Терапия с применением Т-клеток человека основана на применении обогащенных или модифицированных Т-клеток человека для нацеливания на раковые 5 клетки и их уничтожения в организме пациента. С целью увеличения способности Т-клеток к нацеливанию на конкретную раковую клетку и ее уничтожению были разработаны способы конструирования Т-клеток для экспрессии конструкций, которые нацеливают Т-клетки на конкретную раковую клетку-мишень. Химерные рецепторы антигенов (CAR) и сконструированные Т-клеточные рецепторы (TCR), которые
10 содержат связывающие домены, способные взаимодействовать с конкретным опухолевым антигеном, обеспечивают нацеливание Т-клеток на раковые клетки, которые экспрессируют конкретный опухолевый антиген, и их уничтожение. [0006] Современные способы терапии гематологических злокачественных новообразований продемонстрировали различные уровни эффективности и наличие
15 нежелательных побочных эффектов. В связи с этим существует потребность в выявлении новых и улучшенных способов терапии для лечения заболеваний и расстройств, связанных с ВСМА.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Настоящее изобретение относится к выделенному полинуклеотиду, 20 кодирующему химерный рецептор антигена (CAR) или Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий связывающую молекулу, которая специфично связывается с антигеном созревания В-клеток (ВСМА), при этом указанная связывающая молекула содержит: (а) участок, определяющий комплементарность (CDR), 1 вариабельного участка тяжелой цепи (VH), содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной 25 последовательности GX2X3X4X5X6X7SY (SEQ Ш NO: 145), где: Х2 отсутствует или представляет собой G; Хз отсутствует или представляет собой S; Х4 представляет собой F, G, I или Y; Х5 представляет собой S или Т; Хб представляет собой F или S и Х7 представляет собой S или Т; и/или (b) VH CDR2, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности 30 X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ID NO: 146), где: Xi представляет собой A, G, I, S, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4 представляет собой G, Р,
S или Y; X5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G или S; X7 отсутствует или представляет собой G или S; Xs представляет собой N, S или Т; Х9 представляет собой А, I, К или Т; Хю представляет собой N, S или Y; Х12 представляет собой А или N; Х13 представляет собой D, Р или Q; Хи представляет собой К или S; Х15 5 представляет собой F, L или V; Xi6 представляет собой К или Q и Хп представляет собой G или S; и/или (с) VH CDR3, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (SEQ ID N0: 147), где: Xi представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или
10 представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой A, D, G, Р, R или S; Х5 отсутствует или представляет собой Е, F, G, L, Q или Т; Хб отсутствует или представляет собой Е, М, Q, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой А, Е, L или S; Х8 отсутствует или представляет собой G, Р, S или Т; Х9 отсутствует или представляет собой G, Р или S; Хю отсутствует или представляет собой I, L, Р или Y; Хп
15 отсутствует или представляет собой W; Х12 отсутствует или представляет собой Н; Х13 отсутствует или представляет собой Е или Y; Хы отсутствует или представляет собой D, G, Н, Р, S, W или Y; Х15 представляет собой A, G, L, W или Y; Xi6 отсутствует или представляет собой A, G, I, Р или V; Хп представляет собой F, L или М и Х19 представляет собой I, L, V или Y; и/или (d) CDR1 вариабельного участка легкой цепи
20 (VL), содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (SEQ ГО N0: 148), где Xi представляет собой К или R; Хг представляет собой А или S; Х5 представляет собой G или S; Хб представляет собой I, L или V; Х7 представляет собой L или S; Xs отсутствует или представляет собой Н или Y; Х9 отсутствует или представляет собой S; Хю
25 отсутствует или представляет собой N или S; Хп отсутствует или представляет собой G или N; Х12 отсутствует или представляет собой N; Х13 отсутствует или представляет собой К или Y; Х14 представляет собой N, R или S; Х15 представляет собой N, W или Y и Хп представляет собой А или D; (е) CDR2 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SX4X5X6X7 (SEQ
30 ГО N0: 149), где Xi представляет собой D, G, L, S или W; Х2 представляет собой А или
G; Х4 представляет собой N, S или Т; Х5 представляет собой L или R; Хб представляет
собой А, Е или Q и Х7 представляет собой S или Т; и/или (f) VL CDR3, содержащий,
состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности
X1QX3X4X5X6PX8T (SEQ Ш NO: 150), где Xi представляет собой М или Q; Хз представляет собой F, G, Н, I, R или Y; Х4 представляет собой A, F, Н, I, L или Y; Х5 представляет собой A, G, Н, S, Т, V или Y; Хб представляет собой F, L, Т, W или YnXg отсутствует или представляет собой F, L, Р или W. 5 [0008] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к выделенному полинуклеотиду, кодирующему антитело или его антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом указанные антитело или его антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок, определяющий комплементарность (CDR), 1 вариабельного участка тяжелой цепи (VH), содержащий,
10 состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности GX2X3X4X5X6X7SY (SEQ ID NO: 145), где: Х2 отсутствует или представляет собой G; Хз отсутствует или представляет собой S; Х4 представляет собой F, G, I или Y; Х5 представляет собой S или Т; Хб представляет собой F или S и Х7 представляет собой S или Т; и/или (b) VH CDR2, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из
15 аминокислотной последовательности X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ГО NO: 146), где: Xi представляет собой A, G, I, S, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4 представляет собой G, Р, S или Y; Х5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G или S; Х7 отсутствует или представляет собой G или S; Xs представляет собой N, S или Т; Х9 представляет собой А, I, К или Т; Хю представляет
20 собой N, S или Y; Х12 представляет собой А или N; Х13 представляет собой D, Р или Q; Х14 представляет собой К или S; Х15 представляет собой F, L или V; Xi6 представляет собой К или Q и Хп представляет собой G или S; и/или (с) VH CDR3, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (SEQ ГО NO: 147), где: Xi
25 представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой A, D, G, Р, R или S; Х5 отсутствует или представляет собой Е, F, G, L, Q или Т; Хб отсутствует или представляет собой Е, М, Q, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой А, Е, L или S; Х8 отсутствует или представляет собой G, Р, S или Т; Х9 отсутствует или
30 представляет собой G, Р или S; Хю отсутствует или представляет собой I, L, Р или Y; Хп отсутствует или представляет собой W; Х12 отсутствует или представляет собой Н; Х13 отсутствует или представляет собой Е или Y; Хы отсутствует или представляет собой D, G, Н, Р, S, W или Y; Х15 представляет собой A, G, L, W или Y; Xi6 отсутствует или
представляет собой A, G, I, Р или V; Хп представляет собой F, L или М и Х19 представляет собой I, L, V или Y; и/или (d) CDR1 вариабельной участка легкой цепи (VL), содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (SEQ ID N0: 148), где 5 Xi представляет собой К или R; Хг представляет собой А или S; Х5 представляет собой G или S; Хб представляет собой I, L или V; Х7 представляет собой L или S; Xs отсутствует или представляет собой Н или Y; Х9 отсутствует или представляет собой S; Хю отсутствует или представляет собой N или S; Хп отсутствует или представляет собой G или N; Х12 отсутствует или представляет собой N; Х13 отсутствует или представляет
10 собой К или Y; Х14 представляет собой N, R или S; Х15 представляет собой N, W или Y и Хп представляет собой А или D; (е) VL CDR2, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SX4X5X6X7 (SEQ ГО N0: 149), где Xi представляет собой D, G, L, S или W; Х2 представляет собой А или G; Х4 представляет собой N, S или Т; Х5 представляет собой L или R; Хб представляет
15 собой А, Е или Q и Х7 представляет собой S или Т; и/или (f) VL CDR3, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1QX3X4X5X6PX8T (SEQ ГО N0: 150), где Xi представляет собой М или Q; Хз представляет собой F, G, Н, I, R или Y; Х4 представляет собой A, F, Н, I, L или Y; Х5 представляет собой A, G, Н, S, Т, V или Y; Хб представляет собой F, L, Т, W или YnXg
20 отсутствует или представляет собой F, L, Р или W.
[0009] В некоторых вариантах реализации VH CDR1 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ГО NO: 9-16. В некоторых вариантах реализации VH CDR2 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ГО NO: 25-32. В некоторых вариантах
25 реализации VL CDR1 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ГО NO: 81-88. В некоторых вариантах реализации VL CDR2 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ГО NO: 97-104. В некоторых вариантах реализации VL CDR3 содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ГО NO:
30 113-120.
[00010] В некоторых вариантах реализации связывающая молекула содержит: (а)
участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО NO: 9;
участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО NO: 25;
участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 41; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 81; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 97; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 113; 5 (Ь) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 10; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 26; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 42; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 82; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0:
10 98; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 114; (с) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 11; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 27; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 43; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш
15 N0: 83; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 99; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 115; (d) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 12; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 28; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ
20 Ш N0: 44; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 84; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 100; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 116; (е) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 13; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность
25 SEQ Ш N0: 29; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 45; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 85; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 101; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 117; (f) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную
30 последовательность SEQ Ш N0: 14; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 30; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 46; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 86; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную
последовательность SEQ Ш NO: 102; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 118; (g) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 15; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 31; участок CDR3 VH, содержащий 5 аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 47; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 87; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 103; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 119; или (h) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 16; участок CDR2 VH,
10 содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 32; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 48; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 88; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 104; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 120.
15 [00011] В некоторых вариантах реализации связывающая молекула является
одноцепочечной. В некоторых вариантах реализации связывающая молекула содержит scFv.
[00012] В некоторых вариантах реализации CAR содержит транс мембранный
домен. В некоторых вариантах реализации трансмембранный домен представляет собой
20 трансмембранный домен CD28, 4-1BB/CD137, CD8 (например, CD8 альфа, CD4, CD19, CD3 эпсилон, CD45, CD5, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD 137, CD 154, альфа-цепи Т-клеточного рецептора, бета-цепи Т-клеточного рецептора, дзета-цепи Т-клеточного рецептора или любую их комбинацию. В некоторых вариантах реализации CAR содержит шарнирный участок, расположенный между
25 трансмембранным доменом и связывающей молекулой. В некоторых вариантах реализации шарнирный участок состоит из IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM, CD28 или CD8 альфа. В некоторых вариантах реализации CAR или TCR содержит костимулирующий участок. В некоторых вариантах реализации костимулирующий участок представляет собой сигнальный участок CD28, ОХ-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7,
30 CD27, CD30, CD40, белка 1 программируемой смерти (PD-1), индуцибельного костимулятора Т-клеток (ICOS), ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (LFA-1 (CD1 la/CD18), CD3 гамма, CD3 дельта, CD3 эпсилон, CD247, CD276 (В7-НЗ), LIGHT (члена 14 суперсемейства фактора некроза опухолей; TNFSF14) NKG2C, Ig
альфа (CD79a), DAP-10, Fc-рецептора гамма, молекулы МНС класса I, белков-рецепторов ФНО, иммуноглобулиноподобных белков, рецепторов цитокинов, интегринов, сигнальных молекул активации лимфоцитов (белков SLAM), активирующих рецепторов NK-клеток, BTLA, рецептора Toll лиганда (Toll ligand 5 receptor), ICAM-1, B7-H3, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8 альфа, CD8 бета, IL2R бета, IL2R гамма, IL7R альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 Id, ITGAE, CD 103, ITGAL, CD1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD 18, LFA-1, ITGB7, NKG2D,
10 TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD 150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD 162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD 19a, лиганда, специфично связывающегося с CD83, или любую их комбинацию. В некоторых вариантах
15 реализации CAR или TCR содержит домен активации. В некоторых вариантах
реализации домен активации представляет собой домен CD3 дзета.
[00013] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к
вектору, содержащему полинуклеотид, или к полипептиду, кодируемому полину клеотидом.
20 [00014] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к
клетке, содержащей полинуклеотид, вектор, полипептид или любую их комбинацию. В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к клетке, например, иммунной клетке, например, лимфоциту, инфильтрующему опухоль (TIL), аутологичной Т-клетке, сконструированной аутологичной Т-клетке (еАСТ), аллогенной
25 Т-клетке или любой их комбинации.
[00015] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к
способу индукции иммунитета против опухоли, включающему введение субъекту эффективного количества клетки, содержащей полинуклеотид, вектор, полипептид или любую их комбинацию. Другие аспекты настоящего изобретения включают способ
30 лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту полинуклеотида, вектора, полипептида, клетки или композиции. Рак, поддающийся лечению указанным способом, может представлять собой рак кроветворной системы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[00016] На ФИГ. 1A-1F показаны множественные выравнивания последовательностей CLUTSTAL W (1.83) для восьми типовых связывающих молекул против ВСМА, раскрытых в настоящем описании. На ФИГ. 1А показано 5 выравнивание последовательностей типовых связывающих молекул против ВСМА, содержащих домен VH. Показаны участки, определяющие комплементарность (CDR), и каркасные участки (FR) в соответствии с нумерацией по Чотиа. ФИГ. 1В представляет собой таблицу, в которой представлены SEQ Ш N0 для каждой последовательности VH, CDR и FR, показанной на ФИГ. 1А. На ФИГ. 1С показано
10 выравнивание последовательностей типовых связывающих молекул против ВСМА, содержащих домен VH, с показанными чередующимися CDR и FR. ФИГ. 1D представляет собой таблицу, в которой представлены SEQ Ш NO для каждой последовательности VH, CDR и FR, показанной на ФИГ. 1С. На ФИГ. 1Е показано выравнивание последовательностей типовых связывающих молекул против ВСМА,
15 содержащих домен VL. Показаны CDR и FR в соответствии с нумерацией по Чотиа. ФИГ. 1F представляет собой таблицу, в которой представлены SEQ Ш NO для каждой последовательности VH, CDR и FR, показанной на ФИГ. 1Е.
[00017] На ФИГ. 2A-2F показана экспрессия ВСМА в различных клетках. На ФИГ. 2А показана экспрессия ВСМА, CD138, CS-1, CD38 и CD19 в клетках множественной
20 миеломы. Анализ диаграмм размаха показывает распределение уровней экспрессии генов в различных исследуемых линиях клеток множественной миеломы (ФИГ. 2А). На ФИГ. 2B-2D показана экспрессия ВСМА в линиях раковых клеток ЕоЫ (ФИГ. 2В), MM1S (ФИГ. 2С) и NCI-H929 (ФИГ. 2D), измеренная посредством проточного цитометрического анализа экспрессии ВСМА на клеточной поверхности в
25 соответствующих линиях клеток. На ФИГ. 2Е показана экспрессия ВСМА, CS-1, CLL-1, DLL3, CD70 и FLT3 в альтернативно активированных макрофагах; CD14-положительных, С016-отрицательных клетках; СВ38-отрицательных интактных В-клетках; СВ4-положительных альфа-бета-Т-клетках; СВ4-положительных центральных клетках памяти; СВ8-положительных центральных клетках памяти;
30 изотип-переключенных В-клетках памяти; цитотоксических CB56-dim натуральных киллерах; эффекторных СВ4-положительных клетках памяти; эффекторных СВ8-положительных клетках памяти; воспалительных макрофагах; макрофагах; зрелых
нейтрофилах; В-клетках памяти; моноцитах; миелоидных клетках и регуляторных Т-клетках. На ФИГ. 2F показана экспрессия ВСМА, CD138, CS-1, CD38 и CD19 в тех же самых типах клеток, что и на ФИГ. 2Е. Экспрессия генов показана как число фрагментов/т.п.н. экзона/миллион картированных прочтений (FPKM) (ФИГ. 2А, 5 ФИГ. 2Е и ФИГ. 2F).
[00018] На ФИГ. ЗА и ФИГ. ЗВ показана экспрессия CAR в трансдуцированных с применением лентивируса первичных Т-клетках человека, полученных от первого здорового донора (ФИГ. ЗА) и второго здорового донора (ФИГ. ЗВ). [00019] На ФИГ. 4A-4F показана выработка ИФНу, ФНОа и ИЛ-2 в
10 трансдуцированных с применением лентивируса экспрессирующих CAR Т-клетках, полученных от двух здоровых доноров, после совместного культивирования в течении 16 часов с линиями клеток-мишеней EoL-1 (черный цвет), NCI-H929 (светлосерый цвет) или MM1S (серый цвет). На ФИГ. 4А и 4В показана выработка ИФНу (пг/мл; ось у) в трансдуцированных с применением лентивируса экспрессирующих
15 CAR Т-клетках, полученных от первого донора (ФИГ. 4А) и второго донора (ФИГ. 4В). На ФИГ. 4С и 4D показана выработка ФНОа (пг/мл; ось у) в трансдуцированных с применением лентивируса экспрессирующих CAR Т-клетках, полученных от первого донора (ФИГ. 4С) и второго донора (ФИГ. 4D). На ФИГ. 4Е и 4F показана выработка ИЛ-2 (пг/мл; ось у) в трансдуцированных с применением лентивируса
20 экспрессирующих CAR Т-клетках, полученных от первого донора (ФИГ. 4Е) и второго донора (ФИГ. 4F).
[00020] На ФИГ. 5A-5F показана средняя цитолитическая активность (выраженная в виде процента оставшихся жизнеспособных клеток-мишеней; ось у) с течением времени для Т-клеток, экспрессирующих указанные CAR, полученных от
25 двух здоровых доноров, которые совместно культивировали с клетками-мишенями EoLl (ФИГ. 5А и 5В), NCI-H929 (ФИГ. 5С и 5D) или MM1S (ФИГ. 5Е и 5F), для 16 часов, 40 часов, 64 часов, 88 часов или 112 часов. На ФИГ. 5 А и 5В показана средняя цитолитическая активность трансдуцированных экспрессирующих CAR Т-клеток, полученных от первого донора (ФИГ. 5А) и второго донора (ФИГ. 5В), которые
30 совместно культивировали с клетками-мишенями EoLl, для 16 часов, 40 часов, 64
часов, 88 часов или 112 часов. На ФИГ. 5С и 5D показана средняя цитолитическая
активность трансдуцированных экспрессирующих CAR Т-клеток, полученных от
первого донора (ФИГ. 5С) и второго донора (ФИГ. 5D), которые совместно
культивировали с клетками-мишенями NCI-H929, для 16 часов, 40 часов, 64 часов, 88 часов или 112 часов. На ФИГ. 5Е и 5F показана средняя цитолитическая активность трансдуцированных экспрессирующих CAR Т-клеток, полученных от первого донора (ФИГ. 5Е) и второго донора (ФИГ. 5F), которые совместно культивировали с 5 клетками-мишенями MM1S, для 16 часов, 40 часов, 64 часов, 88 часов или 112 часов. [00021] На ФИГ. 6А и 6В показана пролиферация трансдуцированных с применением лентивируса экспрессирующих CAR Т-клеток, меченных CFSE, полученных от первого здорового донора (ФИГ. 6А) и второго здорового донора (ФИГ. 6В), после совместного культивирования в течение 5 дней с частицами, 10 содержащими CD3-CD28 (верхний ряд), линиями клеток-мишеней EoL-1 (второй ряд), NCI-H929 (третий ряд) или MM1S (нижнй ряд).
[00022] В приведенных ниже описаниях фигур подчеркнутые последовательности обозначают участки CDR, рассчитанные с применением нумерации по Чотиа. [00023] На ФИГ. 7А показана последовательность ДНК тяжелой цепи (НС) для 15 клона FS-26528 (SEQ ID NO: 271).
[00024] На ФИГ. 7В показана АК последовательность НС для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 272).
[00025] На ФИГ. 7С показаны последовательности CDR НС для клона FS-26528. [00026] На ФИГ. 7D показана последовательность ДНК легкой цепи (LC) для 20 клона FS-26528 (SEQ ID NO: 276).
[00027] На ФИГ. 7Е показана АК последовательность LC для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 277).
[00028] На ФИГ. 7F показаны последовательности CDR LC для клона FS-26528. [00029] На ФИГ. 7G показаны последовательности ДНК HxL CAR для клона FS-25 26528 (SEQ Ш NO: 281).
[00030] На ФИГ. 7Н показаны АК последовательности HxL CAR для клона FS-26528 (SEQ Ш NO: 282).
[00031] На ФИГ. 71 показаны последовательности ДНК LxH CAR для клона FS-26528 (SEQ Ш NO: 283). 30 [00032] На ФИГ. 7J показаны последовательности LxH CAR для клона FS-26528 (SEQ Ш NO: 284).
[00033] На ФИГ. 8А показана последовательность ДНК НС для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 285).
[00034] На ФИГ. 8В показана последовательность НС для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 286).
[00035] На ФИГ. 8С показаны последовательности CDR НС для клона FS-26528. [00036] На ФИГ. 8D показаны последовательности ДНК LC для клона РС-26534 5 (SEQ ID NO: 290).
[00037] На ФИГ. 8Е показана последовательность LC для клона РС-26534 (SEQ Ш NO: 291).
[00038] На ФИГ. 8F показаны последовательности CDR LC для клона РС-26534. [00039] На ФИГ. 8G показана последовательность ДНК HxL CAR для клона РС-10 26534 (SEQ Ш NO: 295).
[00040] На ФИГ. 8Н показана АК последовательность HxL CAR для клона РС-26534 (SEQ Ш NO: 296).
[00041] На ФИГ. 81 показана последовательность ДНК LxH CAR для клона РС-26534 (SEQ Ш NO: 297). 15 [00042] На ФИГ. 8J показана последовательность LxH CAR для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 298).
[00043] На ФИГ. 9А показана последовательность ДНК НС для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 299).
[00044] На ФИГ. 9В показана последовательность вариабельного участка НС для 20 клона AJ-26545 (SEQ Ш NO: 300).
[00045] На ФИГ. 9С показаны последовательности CDR НС для клона AJ-26545. [00046] На ФИГ. 9D показана последовательность ДНК вариабельного участка LC для клона AJ-26545 (SEQ Ш NO: 304).
[00047] На ФИГ. 9Е показана АК последовательность вариабельного участка LC 25 для клона AJ-26545 (SEQ Ш NO: 305).
[00048] На ФИГ. 9F показаны последовательности CDR LC для клона AJ-26545. [00049] На ФИГ. 9G показана последовательность ДНК HxL CAR для клона AJ-26545 (SEQ Ш NO: 309).
[00050] На ФИГ. 9Н показана АК последовательность HxL CAR для клона AJ-30 26545 (SEQ Ш NO: 310).
[00051] На ФИГ. 91 показана последовательность ДНК LxH CAR для клона AJ-26545 (SEQ Ш NO: 311).
[00052] На ФИГ. 9J показана последовательность LxH CAR для клона AJ-26545 (SEQ Ш NO: 312).
[00053] На ФИГ. 10А показана последовательность ДНК НС для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 313).
5 [00054] На ФИГ. 10В показана АК последовательность НС для клона AJ-26554 (SEQ ГО NO: 314).
[00055] На ФИГ. ЮС показаны последовательности CDR НС для клона AJ-26554. [00056] На ФИГ. 10D показана последовательность ДНК LC для клона AJ-26554 (SEQ ГО NO: 318).
10 [00057] На ФИГ. 10Е показана АК последовательность LC для клона AJ-26554 (SEQ ГО NO: 319).
[00058] На ФИГ. 10F показаны последовательности CDR LC для клона AJ-26554. [00059] На ФИГ. 10G показаны последовательности ДНК цепи HxL CAR для клона AJ-26554 (SEQ ГО NO: 323). 15 [00060] На ФИГ. ЮН показаны АК последовательности цепи HxL CAR для клона AJ-26554 (SEQ ГО NO: 324).
[00061 ] На ФИГ. 101 показаны последовательности ДНК цепи LxH CAR для клона AJ-26554 (SEQ ГО NO: 325).
[00062] На ФИГ. 10J показаны АК последовательности LxH CAR для клона AJ-20 26554 (SEQ ГО NO: 326).
[00063] На ФИГ. 11А показана последовательность ДНК НС для клона NM-26562 (SEQ ГО NO: 327).
[00064] На ФИГ. 11В показана АК последовательность НС для клона NM-26562 (SEQ ГО NO: 328).
25 [00065] На ФИГ. ПС показаны последовательности CDRHC для клона NM-26562. [00066] На ФИГ. 11D показана последовательность ДНК LC для клона NM-26562 (SEQ ГО NO: 332).
[00067] На ФИГ. 11Е показана АК последовательность LC для клона NM-26562 (SEQ ГО NO: 333).
30 [00068] На ФИГ. 11F показаны последовательности CDRLC для клона NM-26562. [00069] На ФИГ. 11G показаны последовательности ДНК HxL CAR для клона NM-26562 (SEQ ГО NO: 337).
[00070] На ФИГ. 1Ш показаны АК последовательности HxL CAR для клона NM-26562 (SEQ Ш NO: 338).
[00071 ] На ФИГ. 111 показаны последовательности ДНК LxH CAR для клона NM-26562 (SEQ Ш NO: 339). 5 [00072] На ФИГ. 11J показаны АК последовательности LxH CAR для клона NM-26562 (SEQ Ш NO: 340).
[00073] На ФИГ. 12А показана последовательность ДНК НС для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 341).
[00074] На ФИГ. 12В показана АК последовательность НС для клона TS-26564 10 (SEQ ГО NO: 342).
[00075] На ФИГ. 12С показаны последовательности CDR НС для клона TS-26564 CDR.
[00076] На ФИГ. 12D показана последовательность ДНК LC для клона TS-26564 (SEQ ГО NO: 346).
15 [00077] На ФИГ. 12Е показана АК последовательность LC для клона TS-26564 (SEQ ГО NO: 347).
[00078] На ФИГ. 12F показаны последовательности CDR LC для клона TS-26564. [00079] На ФИГ. 12G показаны последовательности ДНК HxL CAR для клона TS-26564 (SEQ ГО NO: 351). 20 [00080] На ФИГ. 12Н показаны АК последовательности цепи HxL CAR для клона TS-26564 (SEQ ГО NO: 352).
[00081] На ФИГ. 121 показаны последовательности ДНК LxH CAR для клона TS-26564 (SEQ ГО NO: 353).
[00082] На ФИГ. 12J показаны АК последовательности LxH CAR для клона TS-25 26564 (SEQ ГО NO: 354).
[00083] На ФИГ. 13А показана последовательность ДНК НС для клона RY-26568 (SEQ ГО NO: 355).
[00084] На ФИГ. 13В показана АК последовательность НС для клона RY-26568 (SEQ ГО NO: 356).
30 [00085] На ФИГ. 13С показаны последовательности CDR НС для клона RY-26568. [00086] На ФИГ. 13D показана последовательность ДНК LC для клона RY-26568 (SEQ ГО NO: 360).
[00087] На ФИГ. 13Е показана АК последовательность LC для клона RY-26568 (SEQ Ш NO: 361).
[00088] На ФИГ. 13F показаны АК последовательности CDR LC для клона RY-26568.
5 [00089] На ФИГ. 13 G показаны последовательности ДНК HxL CAR для клона RY-26568 (SEQ Ш NO: 365).
[00090] На ФИГ. 13Н показаны АК последовательности HxL CAR для клона RY-26568 (SEQ Ш NO: 366).
[00091] На ФИГ. 131 показаны последовательности ДНК LxH CAR для клона RY-10 26568 (SEQ ID NO: 367).
[00092] На ФИГ. 13 J показаны АК последовательности LxH CAR для клона RY-26568 (SEQ ГО NO: 368).
[00093] На ФИГ. 14А показана последовательность ДНК НС для клона РР-26575 (SEQ ГО NO: 369).
15 [00094] На ФИГ. 14В показана АК последовательность НС для клона РР-26575 (SEQ ГО NO: 370).
[00095] На ФИГ. 14С показаны АК последовательности CDR НС для клона РР-26575.
[00096] На ФИГ. 14D показана последовательность ДНК LC для клона РР-26575 20 (SEQ ГО NO: 374).
[00097] На ФИГ. 14Е показана АК последовательность LC для клона РР-26575 (SEQ ГО NO: 375).
[00098] На ФИГ. 14F показаны АК последовательности CDR LC для клона РР-26575.
25 [00099] На ФИГ. 14G показаны последовательности ДНК HxL CAR для клона РР-26575 (SEQ ГО NO: 379).
[000100] На ФИГ. 14Н показаны АК последовательности HxL CAR для клона РР-26575 (SEQ ГО NO: 380).
[000101] На ФИГ. 141 показана последовательность ДНК LxH CAR для клона РР-30 26575 (SEQ ГО NO: 381).
[000102] На ФИГ. 14J показана АК последовательность LxH CAR для клона РР-26575 (SEQ ГО NO: 382).
[000103] На ФИГ. 15А показана последовательность ДНК НС для клона RD-26576 (SEQ IDNO: 383).
[000104] На ФИГ. 15В показана АК последовательность НС для клона RD-26576 (SEQ IDNO: 384).
5 [000105] На ФИГ. 15С показаны последовательности CDR НС для клона RD-26576. [000106] На ФИГ. 15D показана последовательность ДНК LC для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 388).
[000107] На ФИГ. 15Е показана АК последовательность LC для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 389).
10 [000108] На ФИГ. 15F показаны последовательности CDR LC для клона RD-26576. [000109] На ФИГ. 15G показаны последовательности ДНК HxL CAR для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 393).
[000110] На ФИГ. 15Н показаны АК последовательности цепи HxL CAR для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 394). 15 [000111] На ФИГ. 151 показаны последовательности ДНК LxH CAR для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 395).
[000112] На ФИГ. 15J показаны АК последовательности LxH CAR для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 396).
[000113] На ФИГ. 16А показаны последовательности ДНК НС для клона RD-26578 20 (SEQ IDNO: 397).
[000114] На ФИГ. 16В показана АК последовательность НС для клона RD-26578 (SEQ IDNO: 398).
[000115] На ФИГ. 16С показаны АК последовательности CDR НС для клона RD-26578.
25 [000116] На ФИГ. 16D показана последовательность ДНК LC для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 402).
[000117] На ФИГ. 16Е показана АК последовательность LC для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 403).
[000118] На ФИГ. 16F показаны последовательности CDR LC для клона RD-26578. 30 [000119] На ФИГ. 16G показана последовательность ДНК цепи HxL CAR для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 407).
[000120] На ФИГ. 16Н показана АК последовательность HxL CAR для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 408).
[000121] На ФИГ. 161 показаны последовательности ДНК LxH CAR для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 409).
[000122] На ФИГ. 16J показана АК последовательность LxH CAR для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 410).
[000123] На ФИГ. 17 показан результат исследования in vivo эффективности клона RD-21530 в модели на мышах RPMI-8226 с подкожным введением. Т-клетки, экспрессирующие CAR (пунктирные линии), и ложнотрансдуцированные Т-клетки (линии, выделенные жирным шрифтом) исследовали на группах мышей, содержащих по 10 животных.
[000124] На ФИГ. 18А и ФИГ. 18В показан результат анализа цитотоксичности in vitro с применением оптимизированных вариантов scFv против ВСМА при совместном культивировании с клетками NCI-H929 и MM1S, соответственно. Т-клетки, экспрессирующие CAR, содержащие эти оптимизированные scFv, инкубировали в течение ночи с меченными люциферазой клетками-мишенями при отношениях эффекторная клетка:клетка-мишень 3:1 и 1:1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[000125] Настоящее изобретение относится к антителам, их антигенсвязывающим молекулам, химерным рецепторам антигенов (CAR) и сконструированным Т-клеточным рецепторам, которые связывают ВСМА, к кодирующим их полинуклеотидам и к содержащим их клеткам in vitro. Полинуклеотиды, полипептиды и клетки in vitro согласно настоящему описанию могут быть использованы для терапии с применением сконструированных Т-клеток, экспрессирующих CAR, например, аутологичной клеточной терапии (еАСТ(tm)), для лечения пациента, страдающего от рака. В частности, полинуклеотиды, полипептиды и клетки in vitro согласно настоящему описанию могут применяться для лечения множественной миеломы.
Определения
[000126] С целью лучшего понимания настоящего раскрытия в первую очередь приведены определения некоторых терминов. В настоящей заявке, за исключением случаев, когда в настоящем описании явно указано иное, каждый из следующих
терминов должен иметь значение, указанное ниже. Дополнительные определения приведены в тексте настоящей заявки.
[000127] Термин "и/или" в настоящем описании следует рассматривать как конкретное раскрытие каждого из двух указанных признаков или компонентов 5 совместно с другим или без другого. Таким образом, термин "и/или" в такой фразе как "А и/или В" в настоящем описании включает А и В, А или В, А (отдельно) и В (отдельно). Аналогично, термин "и/или" в такой фразе как "А, В и/или С" включает каждый из следующих аспектов: А, В и С; А, В или С; А или С; А или В; В или С; А и С; А и В; В и С; А (отдельно); В (отдельно) и С (отдельно). 10 [000128] Следует понимать, что в настоящем описании во всех случаях описания аспектов с использованием терминологии "содержащий" также предложены аналогичные аспекты, описанные иначе в терминах "состоящий из" и/или "состоящий по существу из".
[000129] Если не указано иное, все технические и научные термины в настоящем 15 описании имеют то же самое значение, которое обычно понятно специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее раскрытие. Например, в публикациях the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press и the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford 20 University Press для специалистов предложен общий словарь для многих терминов, используемых в настоящем раскрытии.
[000130] Единицы, префиксы и символы приведены в их форме, принятой согласно Международной системе единиц (СИ). Числовые диапазоны включают числа, определяющие диапазон. Используемые в настоящем описании заголовки не 25 ограничивают различные аспекты настоящего раскрытия, которые могут быть представлены посредством ссылки на описание в целом. Соответственно, термины, непосредственно определенные ниже, определяются в большей полноте посредством ссылки на описание в целом.
[000131] "Введение" относится к физическому введению агента в организм
30 субъекта с применением любого из различных способов и систем доставки, известных
специалистам в данной области техники. Типичные пути введения составов, раскрытых
в настоящем описании, включают внутривенный, внутримышечный, подкожный,
внутрибрюшинный, спинальный или другие парентеральные пути введения, например,
введение посредством инъекции или инфузии. Фраза "парентеральное введение" в настоящем описании означает способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно введение посредством инъекции, и включает, но не ограничивается перечисленными, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, 5 интратекальную, внутрилимфатическую, внутриочаговую, внутрикапсулярную, внутриглазничную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и интрастернальную инъекцию и инфузию, а также электропорацию in vivo. В некоторых вариантах реализации состав
10 вводят посредством непарентерального пути, например, перорально. Другие непарентеральные пути включают местный, эпидермальный пути введения или введение через слизистые, например, интраназальное, вагинальное, ректальное, подъязычное или местное введение. Введение также может выполняться, например, однократно, несколько раз и/или в течение одного или более длительных периодов.
15 [000132] Термин "антитело" (АЬ) включает, но не ограничивается перечисленными, гликопротеин иммуноглобулин, который специфично связывается с антигеном. В общем, антитело может содержать по меньшей мере две тяжелые (Н) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные между собой дисульфидными связями, или их антигенсвязывающую молекулу. Каждая Н-цепь содержит вариабельный участок
20 тяжелой цепи (сокращенно обозначенный в настоящем описании как VH) и константный участок тяжелой цепи. Константный участок тяжелой цепи содержит три константных домена, CHI, СН2 и СНЗ. Каждая легкая цепь содержит вариабельный участок легкой цепи (сокращенно обозначенный в настоящем описании как VL) и константный участок легкой цепи. Константный участок легкой цепи содержит один константный домен, CL.
25 Участки VH и VL можно далее подразделить на участки гипервариабельности, называемые участками, определяющими комплементарность (CDR), которые чередуются с более консервативными участками, называемыми каркасными участками (FR). Каждый VH и VL содержит три CDR и четыре FR, расположенных в следующем порядке OTN-конца до С-конца: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные
30 участки тяжелой и легкой цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные участки АЬ могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами организма-хозяина, включая различные
клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки) и первый компонент (Clq) классической системы комплемента.
[000133] Антитела могут включать, например, моноклональные антитела, рекомбинантные антитела, моноспецифичные антитела, мультиспецифичные антитела 5 (включая биспецифичные антитела), антитела человека, гуманизированные антитела, химерные антитела, иммуноглобулины, синтетические антитела, тетрамерные антитела, содержащие две молекулы тяжелой цепи и две молекулы легкой цепи, мономер легкой цепи антитела, мономер тяжелой цепи антитела, димер легкой цепи антитела, димер тяжелой цепи антитела, пару легкая цепь антитела-тяжелая цепь антитела, интратела,
10 слитые антитела (иногда упоминаемые в настоящем описании как "конъюгаты антител"), антитела, представляющие собой гетероконъюгаты, однодоменные антитела, моновалентные антитела, одноцепочечные антитела или одноцепочечные Fv (scFv), камелизированные антитела, аффитела, фрагменты Fab, фрагменты F(ab')2, Fv, соединенные дисульфидными связями (sdFv), антиидиотипические (анти-Id) антитела
15 (включая, например, анти-анти-Id антитела), миниантитела, доменные антитела, синтетические антитела (иногда упоминаемые в настоящем описании как "миметики антител") и антигенсвязывающие фрагменты любого из вышеупомянутых антител. В некоторых вариантах реализации антитела согласно настоящему описанию относятся к популяциям поликлональных антител.
20 [000134] Иммуноглобулин может быть получен из любого из широко известных изотипов, включающих, но не ограничивающихся перечисленными, IgA, секреторный IgA, IgG и IgM. Подклассы IgG также хорошо известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются перечисленными, IgGl, IgG2, IgG3 и IgG4 человека. "Изотип" относится к классу или подклассу АЬ (например, IgM или IgGl),
25 который кодируется генами константного участка тяжелой цепи. Термин "антитело" включает, в качестве примера, как природные, так и неприродные АЬ; моноклональные и поликлональные АЬ; химерные и гуманизированные АЬ; АЬ человека или АЬ вида, отличного от человека; полностью синтетические АЬ и одноцепочечные АЬ. АЬ вида, отличного от человека, может быть гуманизировано рекомбинантными способами для
30 снижения его иммуногенности для человека. Если не указано конкретно и если контекст
не указывает иное, термин "антитело" также включает антигенсвязывающий фрагмент
или антигенсвязывающую молекулу любого из вышеупомянутых иммуноглобулинов и
включает моновалентный и бивалентный фрагмент или участок и одноцепочечное АЬ.
[000135] "Антигенсвязывающая молекула", "антигенсвязывающий участок" или "фрагмент антитела" относится к любой молекуле, содержащей антигенсвязывающие участки (например, CDR) антитела, из которого получена указанная молекула. Антигенсвязывающая молекула может содержать антигенные участки, определяющие 5 комплементарность (CDR). Примеры фрагментов антител включают, но не ограничиваются перечисленными, фрагменты Fab, Fab', F(ab')2 и Fv, dAb, линейные антитела, scFv-антитела и мультиспецифичные антитела, образованные из антигенсвязывающих молекул. Пептитела (т. е. слитые с Fc молекулы, содержащие пептидсвязывающие домены) представляют собой еще один пример подходящих
10 антигенсвязывающих молекул. В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающая молекула связывается с антигеном на опухолевой клетке. В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающая молекула связывается с антигеном на клетке, участвующей в гиперпролиферативном заболевании, или с вирусным или бактериальным антигеном. В некоторых вариантах реализации
15 антигенсвязывающая молекула связывается с ВСМА. В других вариантах реализации антигенсвязывающая молекула представляет собой антитело или его фрагмент, содержащий один или более участков, определяющих комплементарность (CDR), этого антитела. В других вариантах реализации антигенсвязывающая молекула представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). В некоторых вариантах
20 реализации антигенсвязывающая молекула содержит или состоит из авимеров.
[000136] В настоящем описании термины "вариабельный участок" или "вариабельный домен" используются взаимозаменяемо, и они являются общепринятыми в данной области техники. Вариабельный участок обычно относится к участку антитела, как правило, к участку легкой или тяжелой цепи, обычно к
25 приблизительно 110-120 аминокислотам из N-концевой последовательности в зрелой тяжелой цепи и приблизительно 90-115 аминокислотам в зрелой легкой цепи, последовательности которых значительно различаются среди антител и используются для обеспечения связывания и специфичности конкретного антитела для его конкретного антигена. Вариабельность последовательности сосредоточена в участках,
30 называемых участками, определяющими комплементарность (CDR), тогда как более
высококонсервативные участки в вариабельном домене называются каркасными
участками (FR). Без привязки к какому-либо конкретному механизму или теории,
считается, что CDR легкой и тяжелой цепей в первую очередь ответственны за
взаимодействие и специфичность антитела к антигену. В некоторых вариантах реализации вариабельный участок представляет собой вариабельный участок человека. В некоторых вариантах реализации вариабельный участок содержит CDR грызуна или мыши и каркасные участки человека (FR). В конкретных вариантах реализации 5 вариабельный участок представляет собой вариабельный участок примата (например, примата, отличного от человека). В некоторых вариантах реализации вариабельный участок содержит CDR грызуна или мыши и каркасные участки (FR) примата (например, примата, отличного от человека).
[000137] Термины "VL" и "домен VL" используются взаимозаменяемо для 10 обозначения вариабельного участка легкой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
[000138] Термины "VH" и "домен VH" используются взаимозаменяемо для обозначения вариабельного участка тяжелой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. 15 [000139] Ряд определений CDR является общепринятым: нумерация по Кабату, нумерация по Чотиа, нумерация АЬМ или контактная нумерация. Определение АЬМ представляет собой компромисс между первыми двумя и используется программным обеспечением для моделирования антител АЬМ от Oxford Molecular. Контактное определение основано на анализе имеющихся комплексных кристаллических структур.
Н31-Н35
(Нумерация по Чотиа)
Н26-Н35
Н26--Н32
Н30--Н35
Н50-Н65
Н50-Н58
Н52--Н56
Н47--Н58
Н95-Н102
Н95-Н102
Н95--Н102
Н93--Н101
[000140] Термин "нумерация по Кабату" и похожие термины являются признанными в данной области техники и относятся к системе нумерации аминокислотных остатков в вариабельных участках тяжелой и легкой цепей антитела 5 или его антигенсвязывающей молекуле. В некоторых аспектах CDR антитела могут быть определены в соответствии с системой нумерации по Кабату (см., например, Kabat ЕА & Wu ТТ (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391 и Kabat EA et al, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242). Согласно системе нумерации по Кабату, CDR
10 внутри молекулы тяжелой цепи антитела обычно расположены в позициях аминокислот 31-35, которые необязательно могут включать одну или две дополнительные аминокислоты после 35 (называемые в схеме нумерации по Кабату как 35А и 35В), (CDR1), позициях аминокислот 50-65 (CDR2) и позициях аминокислот 95-102 (CDR3). Согласно системе нумерации по Кабату, CDR внутри молекулы легкой цепи антитела
15 обычно расположены в позициях аминокислот 24-34 (CDR1), позициях аминокислот 5056 (CDR2) и позициях аминокислот 89-97 (CDR3). В конкретном варианте реализации CDR антител согласно настоящему описанию были определены в соответствии со схемой нумерации по Кабату.
[000141] В некоторых аспектах CDR антитела могут быть определены в
20 соответствии со схемой нумерации по Чотиа, которая относится к расположению
структурных петель иммуноглобулинов (см., например, Chothia С & Lesk AM, (1987), J
Mol Biol 196: 901-917; Al-Lazikani В et al, (1997) J Mol Biol 273: 927-948; Chothia С et
al, (1992) J Mol Biol 227: 799-817; Tramontano A et al, (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82;
и патент США № 7709226). Как правило, при использовании системы нумерации по
25 Кабату петля CDR-H1 согласно нумерации по Чотиа расположена в позициях
аминокислот 26-32, 33 или 34 тяжелой цепи, петля CDR-H2 согласно нумерации по
Чотиа расположена в позициях аминокислот 52-56 тяжелой цепи и петля CDR-H3
согласно нумерации по Чотиа расположена в позициях аминокислот 95-102 тяжелой цепи, тогда как петля CDR-L1 согласно нумерации по Чотиа расположена в позициях аминокислот 24-34 легкой цепи, петля CDR-L2 согласно нумерации по Чотиа расположена в позициях аминокислот 50-56 легкой цепи и петля CDR-L3 согласно 5 нумерации по Чотиа расположена в позициях аминокислот 89-97 легкой цепи. Конец петли CDR-HI согласно нумерации по Чотиа при нумерации с использованием системы нумерации по Кабату варьирует между Н32 и Н34 в зависимости от длины петли (это объясняется тем, что схема нумерации по Кабату предполагает размещение вставок в позициях Н35А и Н35В; если и 35А, и 35В отсутствуют, петля заканчивается в позиции 10 32; если присутствует только 35А, петля заканчивается в позиции 33; если присутствуют и 35А, и 35В, петля заканчивается в позиции 34). В конкретном варианте реализации CDR антител согласно настоящему описанию были определены в соответствии со схемой нумерации по Чотиа.
[000142] В настоящем описании термины "константный участок" и "константный 15 домен" являются взаимозаменяемыми и имеют значение, общепринятое в данной области техники. Константный участок представляет собой участок антитела, например, С-концевой участок легкой и/или тяжелой цепи, который непосредственно не участвует в связывании антитела с антигеном, но который может выполнять различные эффекторные функции, такие как взаимодействие с Fc-рецептором. Константный 20 участок молекулы иммуноглобулина обычно содержит более консервативную аминокислотную последовательность по сравнению с вариабельным доменом иммуноглобулина.
[000143] В настоящем описании термин "тяжелая цепь", используемый в отношении антитела, может относиться к любому отдельному типу, например, альфа (а), 25 дельта (8), эпсилон (s), гамма (у) и мю (ц), основанному на аминокислотной последовательности константного домена, что обусловливает наличие классов антител IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно, включая подклассы IgG, например, IgGi, L3G2, L3G3 и IgG4.
[000144] В настоящем описании термин "легкая цепь", используемый в отношении 30 антитела, может относиться к любому отдельному типу, например, каппа (к) или лямбда (X), основанному на аминокислотной последовательности константных доменов. Аминокислотные последовательности легкой цепи хорошо известны в данной области
техники. В конкретных вариантах реализации легкая цепь представляет собой легкую цепь человека.
[000145] "Аффинность связывания" в общем относится к силе совокупных нековалентных взаимодействий между отдельным сайтом связывания молекулы 5 (например, антитела) и ее партнером по связыванию (например, антигеном). Если не указано иное, в настоящем описании "аффинность связывания" относится к истинной аффинности связывания, которая отражает взаимодействие 1:1 между членами пары связывания (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы X для ее партнера Y может в общем быть представлена с помощью константы диссоциации (KD).
10 Аффинность может быть измерена и/или выражена рядом способов, известных в данной области техники, включающих, но не ограничивающихся перечисленными, равновесную константу диссоциации (KD) И равновесную константу ассоциации (КА). KD рассчитывают из отношения k0ff/k0n, тогда как КА рассчитывают из отношения k0n/k0ff. k0n относится к константе скорости ассоциации, например, антитела и антигена, a k0ff
15 относится к диссоциации, например, антитела и антигена. kon и k0ff могут быть определены с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, таких как анализы BIAcore(r) или KinExA.
[000146] В настоящем описании "консервативная замена аминокислоты" представляет собой замену, при которой аминокислотный остаток заменен на
20 аминокислотный остаток, содержащий сходную боковую цепь. В данной области техники были определены семейства аминокислотных остатков, содержащих боковые цепи. Эти семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислыми боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми
25 цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серии, треонин, тирозин, цистеин, триптофан), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин), бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). В некоторых вариантах реализации один
30 или несколько аминокислотных остатков внутри одного или более CDR или внутри одного или более каркасного участка антитела или его антигенсвязывающего участка могут быть заменены на аминокислотный остаток со сходной боковой цепью.
[000147] В настоящем описании "эпитоп" представляет собой термин, используемый в данной области техники, и относится к локализованному участку антигена, с которым антитело может специфично связываться. Эпитоп может представлять собой, например, смежные аминокислоты полипептида (линейный или 5 смежный эпитоп), или эпитоп может, например, быть образован двумя или более несмежными участками полипептида или полипептидов (конформационный, нелинейный, прерывистый или несмежный эпитоп). В некоторых вариантах реализации эпитоп, с которым связывается антитело, может быть определен посредством, например, ЯМР-спектроскопии, кристаллографических исследований методом дифракции
10 рентгеновских лучей, анализов ELISA, обмена водорода/дейтерия в сочетании с масс-спектрометрией (например, жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией с ионизацией электрораспылением), сканирующих анализов олигопептидов, основанных на использовании массива данных, и/или картирования с применением мутагенеза (например, картирования с применением сайт-направленного мутагенеза). Для
15 кристаллографии методом дифракции рентгеновских лучей кристаллизация может быть выполнена с применением любого способа, известного в данной области техники (например, Giege R et al, (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350; McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23; Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274; McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303). Кристаллы антитело:антиген могут
20 быть исследованы с применением хорошо известных методов дифракции рентгеновских лучей, и структуры могут быть уточнены с использованием компьютерного программного обеспечения, такого как X-PLOR (Yale University, 1992, компания-поставщик Molecular Simulations, Inc.; см., например, Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al; U.S. 2004/0014194) и BUSTER (Bricogne G (1993) Acta
25 Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60; Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361423, ed Carter CW; Roversi P et al, (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323). Исследования в области картирования с применением мутагенеза могут быть выполнены любым способом, известным специалисту в данной области техники. См., например, Champe М et al, (1995) J Biol Chem 270: 1388-1394 и Cunningham ВС &
30 Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085 для описания методов мутагенеза, включая методы аланин-сканирующего мутагенеза.
[000148] В настоящем описании антигенсвязывающая молекула, антитело или его антигенсвязывающая молекула "перекрестно конкурирует" с эталонным антителом или
его антигенсвязывающей молекулой, если взаимодействие между антигеном и первой связывающей молекулой, антителом или его антигенсвязывающей молекулой блокирует, ограничивает, ингибирует или иным образом снижает способность эталонной связывающей молекулы, эталонного антитела или его антигенсвязывающей 5 молекулы взаимодействовать с антигеном. Перекрестная конкуренция может быть полной, например, связывание связывающей молекулы с антигеном полностью блокирует способность эталонной связывающей молекулы связывать антиген, или она может быть частичной, например, связывание связывающей молекулы с антигеном снижает способность эталонной связывающей молекулы связывать антиген. В
10 некоторых вариантах реализации антигенсвязывающая молекула, которая перекрестно конкурирует с эталонной антигенсвязывающей молекулой, связывает тот же самый или перекрывающийся эпитоп, что и эталонная антигенсвязывающая молекула. В других вариантах реализации антигенсвязывающая молекула, которая перекрестно конкурирует с эталонной антигенсвязывающей молекулой, связывает другой эпитоп по
15 сравнению с эталонной антигенсвязывающей молекулой. Многочисленные типы конкурентных анализов связывания могут применяться для определения того, конкурирует ли одна антигенсвязывающая молекула с другой, например: твердофазный прямой или непрямой радиоиммуноанализ (RIA); твердофазный прямой или непрямой иммуноферментный анализ (EIA); конкурентный сэндвич-анализ (Stahli et al, 1983,
20 Methods in Enzymology 9:242-253); твердофазный прямой EIA с образованием авидин-биотинового комплекса (Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619); твердофазный прямой анализ с применением метки, твердофазный прямой сэндвич-анализ с применением метки (Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press); твердофазный прямой RIA с применением 1-125 в качестве метки (Morel
25 et al, 1988, Molec. Immunol. 25:7-15); твердофазный прямой EIA с образованием авидин-биотинового комплекса (Cheung, et al, 1990, Virology 176:546-552) и прямой RIA с применением метки (Moldenhauer et al, 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82). [000149] В настоящем описании термины "иммуноспецифично связывает", "иммуноспецифично распознает", "специфично связывает" и "специфично распознает"
30 являются аналогичными терминами в контексте описания антител и относятся к
молекулам, которые связываются с антигеном (например, эпитопом или иммунным
комплексом), в той мере как такое связывание понимается специалистом в данной
области техники. Например, молекула, которая специфично связывается с антигеном,
может связываться с другими пептидами или полипептидами, как правило, с более низкой аффинностью, как определено посредством, например, иммуноанализов BIAcore(r) на приборе KinExA 3000 (Sapidyne Instruments, Boise, Ш) или других анализов, известных в данной области техники. В конкретном варианте реализации молекулы, 5 специфично связывающиеся с антигеном, связываются с антигеном с КА, которая составляет по меньшей мере 2 log, 2,5 log, 3 log, 4 log или больше, чем КА, соответствующая связыванию молекул с другим антигеном.
[000150] В другом варианте реализации, конкретном варианте реализации, молекулы, специфично связывающиеся с антигеном, связываются с константой
10 диссоциации (Kd), составляющей приблизительно 1 х 10"7 М. В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающая молекула специфично связывает антиген с "высокой аффинностью", когда Kd составляет от приблизительно 1 х 10"9 М до приблизительно 5 х Ю"9 М. В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающая молекула специфично связывает антиген с "очень высокой аффинностью", когда Kd составляет от
15 1 х 10"10 М до приблизительно 5 х 10"10 М. В одном варианте реализации антигенсвязывающая молекула характеризуется Kd 10"9 М. В одном варианте реализации скорость диссоциации составляет менее чем приблизительно 1 х 10"5. В других вариантах реализации антигенсвязывающая молекула связывает ВСМА человека с Kd, составляющей от приблизительно 1 х 10"7 М до приблизительно 1 х Ю"13 М. В еще одном
20 варианте реализации антигенсвязывающая молекула связывает ВСМА человека с Kd, составляющей от приблизительно 1 х 10"10 М до 5 х Ю"10 М.
[000151] В другом конкретном варианте реализации молекулы, которые специфично связываются с антигеном, не реагируют перекрестно с другими белками в аналогичных условиях связывания. В другом конкретном варианте реализации
25 молекулы, которые специфично связываются с антигеном, не реагируют перекрестно с другими белками, отличными от ВСМА. В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложены антитело или его фрагмент, которые связываются с ВСМА с более высокой аффинностью по сравнению с другим неродственным антигеном. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены антитело или его
30 фрагмент, которые связываются с ВСМА (например, ВСМА человека) с аффинностью, составляющей 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или больше по сравнению с другим неродственным антигеном, как измерено посредством, например, радиоиммуноанализа, поверхностного плазмонного
резонанса или кинетического эксклюзионного анализа. В конкретном варианте реализации степень связывания антитела против ВСМА или его антигенсвязывающего фрагмента согласно настоящему описанию с неродственным белком, отличным от ВСМА, составляет менее чем 10%, 15% или 20% от связывания антитела с белком 5 ВСМА, как измерено посредством, например, радиоиммуноанализа.
[000152] В конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложены антитело или его фрагмент, которые связываются с ВСМА человека с более высокой аффинностью по сравнению с ВСМА другого вида. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены антитело или его фрагмент, которые связываются
10 с ВСМА человека с аффинностью, составляющей 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% или больше по сравнению с ВСМА другого вида, как измерено посредством, например, радиоиммуноанализа, поверхностного плазмонного резонанса или кинетического эксклюзионного анализа. В конкретном варианте реализации антитело или его фрагмент согласно настоящему описанию,
15 которые связываются с ВСМА человека, будут связываться с белком ВСМА другого вида со степенью связывания, составляющей менее чем 10%, 15% или 20% от связывания антитела или его фрагмента с белком ВСМА человека, как измерено посредством, например, радиоиммуноанализа, поверхностного плазмонного резонанса или кинетического эксклюзионного анализа.
20 [000153] "Антиген" относится к любой молекуле, которая провоцирует иммунный ответ или способна быть связанной антителом или антигенсвязывающей молекулой. Иммунный ответ может включать либо выработку антител, либо активацию специфических иммунокомпетентных клеток, либо и то, и другое. Специалисту в данной области техники с легкостью будет понятно, что любая макромолекула, включая
25 практически все белки или пептиды, может служить в качестве антигена. Антиген может экспрессироваться эндогенно, т. е. экспрессироваться геномной ДНК, или может экспрессироваться рекомбинантно. Антиген может быть специфичным для конкретной ткани, такой как раковая клетка, или он может экспрессироваться неспецифично. Кроме того, фрагменты более крупных молекул могут выступать в качестве антигенов. В одном
30 варианте реализации антигены представляют собой опухолевые антигены. В одном
конкретном варианте реализации антиген представляет собой ВСМА.
[000154] Термин "нейтрализация" относится к антигенсвязывающей молекуле,
scFv, антителу или его фрагменту, которые связываются с лигандом и предотвращают
или снижают биологический эффект этого лиганда. В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающая молекула, scFv, антитело или его фрагмент непосредственно блокируют сайт связывания на лиганде или иным образом изменяют способность лиганда к связыванию посредством косвенных путей (таких как структурные или 5 энергетические изменения в лиганде). В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающая молекула, scFv, антитело или его фрагмент предотвращают выполнение биологической функции белка, с которым они связываются. [000155] В настоящем описании термин "ВСМА" относится к антигену созревания В-клеток, который может включать, но не ограничивается перечисленными, природный
10 ВСМА, изоформу ВСМА или межвидовой ВСМА-гомолог ВСМА. ВСМА (также известный как TNFRSF17, CD269 и TNFRSF13A) является членом суперсемейства рецептора фактора некроза опухолей (ФНО). ВСМА экспрессируется на поверхности клеток множественной миеломы, в то время как его экспрессия сильно ограничивается плазматическими клетками и субпопуляцией зрелых В-клеток в здоровой ткани (ФИГ.
15 2А и ФИГ. 2С). Аминокислотная последовательность ВСМА человека (hBCMA) представлена в базе данных NCBI под номером доступа Q02223.2 (GL313104029) (SEQ Ш NO: 163). В настоящем описании ВСМА включает ВСМА человека и гомологи ВСМА видов, отличных от человека, а также его варианты, фрагменты или посттрансляционно модифицированные формы, включающие, но не ограничивающиеся
20 перечисленными, N- и О-связанные гликозилированные формы ВСМА. Белки ВСМА могут дополнительно включать фрагменты, содержащие весь внеклеточный домен ВСМА или его часть (например, все из аминокислот 1-54 hBCMA или их часть). [000156] Термин "аутологичный" относится к любому материалу, полученному от того же самого индивидуума, которому он впоследствии будет введен повторно.
25 Например, способ терапии с применением аутологичных сконструированных клеток (еАСТ(tm)) согласно настоящему описанию включает забор у пациента лимфоцитов, которые затем конструируют для экспрессии, например, конструкции CAR и далее вводят обратно тому же самому пациенту.
[000157] Термин "аллогенный" относится к любому материалу, полученному от 30 одного индивидуума, который затем вводят другому индивидууму того же вида, например, аллогенная трансплантации Т-клеток.
[000158] Термины "трансдукция" и "трансдуцированный" относятся к способу,
посредством которого чужеродную ДНК вводят в клетку с помощью вирусного вектора
(см. Jones et al, "Genetics: principles and analysis," Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)). В некоторых вариантах реализации вектор представляет собой ретровирусный вектор, ДНК-вектор, РНК-вектор, аденовирусный вектор, бакуловирусный вектор, вектор на основе вируса Эпштейна-Барр, паповавирусный вектор, вектор на основе вируса 5 осповакцины, вектор на основе вируса простого герпеса, аденоассоциированный вектор, лентивирусный вектор или любую их комбинацию.
[000159] "Рак" относится к широкой группе различных заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом аномальных клеток в организме. Нерегулируемое деление и рост клеток приводят к образованию злокачественных
10 опухолей, которые прорастают в соседние ткани и могут также метастазировать в отдаленные части организма через лимфатическую систему или кровоток. "Рак" или "раковая ткань" может включать опухоль. Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить с помощью способов согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленными, раковые заболевания иммунной системы, включая
15 лимфому, лейкоз, миелому и другие лейкоцитарные злокачественные новообразования. В некоторых вариантах реализации способы согласно настоящему изобретению могут применяться для уменьшения размера опухоли для опухоли, имеющей природу, например, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной злокачественной меланомы, рака матки, рака яичника, рака
20 прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака яичка, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, множественной миеломы, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы (НХЛ), первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ПМБКЛ), диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы
25 (ДКВЛ), фолликулярной лимфомы (ФЛ), трансформированной фолликулярной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС), рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака пениса, хронического или острого лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического
30 миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) (включая не-Т-
клеточный ОЛЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), солидных опухолей
детского возраста, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почки или
мочеточника, карциномы почечной лоханки, новообразования центральной нервной
системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, ангиогенеза опухоли, опухоли оси позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидного рака, плоскоклеточного рака, Т-клеточной лимфомы, раковых заболеваний, вызванных воздействием окружающей среды, включая заболевания, 5 вызванные асбестом, других злокачественных новообразований В-клеток и комбинаций указанных видов рака. В одном конкретном варианте реализации рак представляет собой множественную миелому. Конкретный рак может быть восприимчивым к химиотерапии или лучевой терапии или рак может быть рефрактерным. Рефрактерный рак относится к раку, который не поддается хирургическому вмешательству, и этот рак либо изначально 10 не является восприимчивым к химиотерапии или лучевой терапии, либо рак становится невосприимчивым с течением времени.
[000160] "Противоопухолевый эффект" в настоящем описании относится к биологическому эффекту, который может проявляться в виде уменьшения объема опухоли, уменьшения числа опухолевых клеток, уменьшения пролиферации
15 опухолевых клеток, уменьшения числа метастазов, увеличения общей выживаемости или выживаемости без прогрессирования, увеличения продолжительности жизни или облегчения различных физиологических симптомов, связанных с опухолью. Противоопухолевый эффект может также относиться к предотвращению возникновения опухоли, например, для вакцины.
20 [000161] В настоящем описании "цитокин" относится к белку, не являющемуся антителом, который высвобождается одной клеткой в ответ на контакт с конкретным антигеном, при этом цитокин взаимодействует со второй клеткой, опосредуя ответ во второй клетке. Цитокин может экспрессироваться клеткой эндогенно или вводиться субъекту. Цитокины могут высвобождаться иммунными клетками, включая макрофаги,
25 В-клетки, Т-клетки и тучные клетки, с передачей иммунного ответа. Цитокины могут вызывать различные виды ответа в клетке-реципиенте. Цитокины могут включать гомеостатические цитокины, хемокины, провоспалительные цитокины, эффекторы и белки острой фазы. Например, гомеостатические цитокины, включая интерлейкин (ИЛ) 7 и ИЛ-15, способствуют выживанию и пролиферации иммунных клеток, а
30 провоспалительные цитокины могут способствовать воспалительному ответу. Примеры
гомеостатических цитокинов включают, но не ограничиваются перечисленными, ИЛ-2,
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-10, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ИЛ-15 и интерферон (ИФН) гамма.
Примеры провоспалительных цитокинов включают, но не ограничиваются
перечисленными, ИЛ-1а, ИЛ-lb, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-17а, фактор некроза опухолей (ФНО) альфа, ФНО бета, фактор роста фибробластов (ФРФ) 2, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), растворимую молекулу межклеточной адгезии 1 (sICAM-1), растворимую молекулу сосудистой адгезии 1 5 (sVCAM-1), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), VEGF-C, VEGF-D и плацентарный фактор роста (PLGF). Примеры эффекторов включают, но не ограничиваются перечисленными, гранзим А, гранзим В, растворимый Fas-лиганд (sFasL) и перфорин. Примеры белков острой фазы включают, но не ограничиваются перечисленными, С-реактивный белок (CRP) и сывороточный амилоид A (SAA).
10 [000162] "Хемокины" представляют собой тип цитокина, который опосредует клеточный хемотаксис, или направленное движение. Примеры хемокинов включают, но не ограничиваются перечисленными, ИЛ-8, ИЛ-16, эотаксин, эотаксин-3, макрофагальный хемокин (MDC или CCL22), моноцитарный хемотаксический белок 1 (МСР-1 или CCL2), МСР-4, макрофагальный воспалительный белок 1а (МГР-1а, МГР-
15 la), МГР-ip (МГР-lb), белок 10, индуцируемый интерфероном гамма (IP-10), и хемокин, регулируемый тимусом и активацией (TARC или CCL17).
[000163] "Терапевтически эффективное количество", "эффективная доза", "эффективное количество" или "терапевтически эффективная доза" терапевтического агента, например, сконструированных экспрессирующих CAR Т-клеток, представляет
20 собой любое количество, которое при применении отдельно или в комбинации с другим терапевтическим агентом защищает субъекта от начала заболевания или способствует регрессии заболевания, о чем свидетельствует снижение тяжести симптомов заболевания, увеличение частоты и продолжительности бессимптомных периодов заболевания или предотвращение нарушений или инвалидности вследствие вызванных
25 заболеванием поражений. Способность терапевтического агента стимулировать регрессию заболевания можно оценивать с применением различных способов, известных практикующему специалисту в данной области техники, таких как оценивание на людях в процессе клинических испытаний, на животных в модельных системах, прогнозирующих эффективность у людей, или оценивание активности агента
30 в анализах in vitro.
[000164] Термин "лимфоцит" в настоящем описании включает натуральные
киллеры (NK), Т-клетки или В-клетки. NK-клетки представляют собой тип
цитотоксических (клеточно-токсических) лимфоцитов, который представляет основной
компонент врожденной иммунной системы. NK-клетки отторгают опухоли и инфицированные вирусами клетки. Они функционируют посредством процесса апоптоза, или запрограммированной гибели клеток. Они названы "натуральными киллерами", поскольку они не требуют активации для уничтожения клеток. Т-клетки 5 играют важную роль в функционировании клеточного иммунитета (без участия антител). Их Т-клеточные рецепторы (TCR) дифференцируют сами клетки от лимфоцитов других типов. Тимус, специализированный орган иммунной системы, в первую очередь отвечает за созревание Т-клеток. Существует шесть типов Т-клеток, а именно: Т-хелперы (например, клетки CD4+), цитотоксические Т-клетки (также
10 известные как ТС, цитотоксические Т-лимфоциты, CTL, Т-киллеры, цитолитические Т-клетки, Т-клетки CD 8+ или киллерные Т-клетки), Т-клетки памяти ((i) стволовые клетки памяти TSCM, такие как интактные клетки, представляют собой CD45RO-, CCR7+, CD45RA+, CD62L+ (L-селектин), CD27+, CD28+ и IL-7Ra+, но они также экспрессируют большие количества CD95, IL-2RP, CXCR3 и LFA-1 и демонстрируют
15 многочисленные функциональные признаки, характерные для клеток памяти); (ii) центральные клетки памяти Тем экспрессируют L-селектин и CCR7, они секретируют ИЛ-2, но не ИФНу или ИЛ-4 и (ш) эффекторные клетки памяти ТЕМ, однако, не экспрессируют L-селектин или CCR7, но вырабатывают эффекторные цитокины, такие как ИФНу и ИЛ-4), регуляторные Т-клетки (Tregs, супрессорные Т-клетки или
20 регуляторные Т-клетки CD4+CD25+), Т-клетки-натуральные киллеры (NKT) и Т-клетки гамма-дельта. С другой стороны, В-клетки играют главную роль в функционировании гуморального иммунитета (с участием антител). Они вырабатывают антитела и антигены и выполняют роль антигенпрезентирующих клеток (АПК) и превращаются в В-клетки памяти после активации посредством взаимодействия с антигеном. У
25 млекопитающих незрелые В-клетки образуются в костном мозге, от которого происходит их название.
[000165] Термин "генно-инженерный" или "конструированный" относится к
способу модификации генома клетки, включающему, но не ограничивающемуся
перечисленными, удаление кодирующей или некодирующей области или ее части или
30 вставку кодирующей области или ее части. В некоторых вариантах реализации
модифицируемая клетка представляет собой лимфоцит, например, Т-клетку, который
может быть получен либо от пациента, либо от донора. Клетка может быть
модифицирована для экспрессии экзогенной конструкции, такой как, например,
химерный рецептор антигена (CAR) или Т-клеточный рецептор (TCR), которую внедряют в геном клетки.
[000166] "Иммунный ответ" относится к действию клеток иммунной системы (например, Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, натуральных киллеров (NK), макрофагов, 5 эозинофилов, тучных клеток, дендритных клеток и нейтрофилов) и растворимых макромолекул, вырабатываемых любой из этих клеток или печенью (включая АЬ, цитокины и комплемент), которое приводит к избирательному нацеливанию, связыванию, повреждению, разрушению и/или выведению из организма позвоночного инвазивных патогенов, клеток или тканей, инфицированных патогенами, раковых или
10 других аномальных клеткок, или, в случае аутоиммунного процесса или патологического воспаления, нормальных клеток или тканей человека. [000167] Термин "иммунотерапия" относится к лечению субъекта, пораженного заболеванием или подверженного риску заражения заболеванием или страдающего рецидивом заболевания, с применением способа, включающего индукцию, усиление,
15 подавление или иную модификацию иммунного ответа. Примеры иммунотерапии включают, но не ограничиваются перечисленными, виды Т-клеточной терапии. Т-клеточная терапия может включать адоптивную Т-клеточную терапию, иммунотерапию с применением лимфоцитов, инфильтрующих опухоль (TIL), аутологичную клеточную терапию, терапию с применением аутологичных сконструированных клеток (еАСТ(tm)) и
20 аллогенную трансплантацию Т-клеток. Однако специалист в данной области техники должен признать, что способы модификации, раскрытые в настоящем описании, повышают эффективность любой терапии с применением трансплантируемых Т-клеток. Примеры Т-клеточной терапии описаны в патентных публикациях США №№ 2014/0154228 и 2002/0006409, патенте США № 5728388 и международной публикации
25 №WO 2008/081035.
[000168] Т-клетки, применяемые для иммунотерапии, могут быть получены из любого источника, известного в данной области техники. Например, Т-клетки могут быть получены путем дифференцировки in vitro из популяции гемопоэтических стволовых клеток, или Т-клетки могут быть получены от субъекта. Т-клетки могут быть
30 получены, например, из мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК),
костного мозга, ткани лимфатических узлов, пуповинной крови, ткани тимуса, ткани из
очага инфекции, асцита, плеврального экссудата, ткани селезенки и опухолей. Помимо
этого, Т-клетки могут быть получены из одной или более линий Т-клеток, доступных в
данной области техники. Т-клетки также могут быть получены из единицы крови, собранной у субъекта, с применением любого количества методик, известных специалисту в данной области техники, таких как разделение с помощью фиколла (FICOLL(tm)) и/или аферез. Дополнительные способы выделения Т-клеток для Т-5 клеточной терапии раскрыты в патентной публикации США № 2013/0287748, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. [000169] Термин "терапия с применением аутологичных сконструированных клеток", который может быть сокращен как "еАСТ(tm)", также известный как адоптивный перенос клеток, представляет собой способ, посредством которого
10 собственные Т-клетки пациента собирают и впоследствии генетически изменяют для распознавания и нацеливания на один или более антигенов, экспрессируемых на поверхности клеток одной или более конкретных опухолевых клеток или злокачественных новообразований. Т-клетки могут быть сконструированы для экспрессии, например, химерных рецепторов антигенов (CAR) или Т-клеточного
15 рецептора (TCR). CAR-положительные (+) Т-клетки сконструированы для экспрессии внеклеточного одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv), имеющего специфичность к конкретному опухолевому антигену, связанного с внутриклеточным сигнальным участком, содержащим по меньшей мере один костимулирующий домен и по меньшей мере один домен активации. Костимулирующий домен может быть получен
20 из, например, CD28, а домен активации может быть получен, например, из CD3-дзета. В некоторых вариантах реализации CAR сконструирован таким образом, что он содержит два, три, четыре или более костимулирующих доменов. scFv CAR может быть сконструирован для нацеливания, например, на CD 19, который представляет собой трансмембранный белок, экспрессируемый клетками в линии В-клеток, включая все
25 нормальные В-клетки и злокачественные В-клетки, включающие, но не ограничивающиеся перечисленными, клетки НХЛ, ХЛЛ и не-Т-клеточного ОЛЛ. В некоторых вариантах реализации CAR сконструирован таким образом, что костимулирующий домен экспрессируется в виде отдельной полипептидной цепи. Примеры терапии и конструкций на основе экспрессирующих CAR Т-клеток описаны в
30 патентных публикациях США №№ 2013/0287748, 2014/0227237, 2014/0099309 и 2014/0050708, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
[000170] В настоящем описании "пациент" включает любого человека, страдающего от рака (например, лимфомы или лейкоза). В настоящем описании термины "субъект" и "пациент" используются взаимозаменяемо.
[ООО 171] В настоящем описании термин "клетка in vitro" относится к любой клетке, 5 которую культивируют ex vivo. В частности, клетка in vitro может включать Т-клетку. [000172] Термины "пептид", "полипептид" и "белок" используются взаимозаменяемо и относятся к соединению, состоящему из аминокислотных остатков, ковалентно связанных пептидными связями. Белок или пептид должен содержать по меньшей мере две аминокислоты, и максимальное количество аминокислот, которое
10 может содержать последовательность белка или пептида, не ограничено. Полипептиды включают любой пептид или белок, содержащий две или более аминокислот, соединенных друг с другом пептидными связями. В настоящем описании указанный термин относится как к коротким цепям, которые также обычно упоминаются в данной области техники как пептиды, олигопептиды и олигомеры, например, и к более длинным
15 цепям, которые обычно упоминаются в данной области техники как белки, которые подразделяют на множество типов. "Полипептиды" включают, например, биологически активные фрагменты, по существу гомологичные полипептиды, олигопептиды, гомодимеры, гетеродимеры, варианты полипептидов, модифицированные полипептиды, производные, аналоги, слитые белки и другие. Полипептиды включают
20 природные пептиды, рекомбинантные пептиды, синтетические пептиды или их комбинацию.
[000173] В некоторых аспектах полипептиды и/или белки содержат делеции, добавления и/или замены одной или более аминокислот антигенсвязывающего белка, и в некоторых вариантах реализации они содержат предпочтительно не более 8 замен
25 аминокислот. Подходящие полипептидные фрагменты могут включать иммунологически функциональные фрагменты антигенсвязывающих молекул, включающие, но не ограничивающиеся перечисленными, один или более участков CDR, вариабельные домены тяжелой и/или легкой цепи, часть других участков цепи антитела и т. п. Кроме того, полипептидные фрагменты активирующих и/или костимулирующих
30 молекул и подобные им фрагменты находятся в рамках настоящего изобретения.
[000174] "Активация" или "стимуляция" в настоящем описании относится к
первичному ответу, индуцируемому путем связывания активирующей молекулы с ее
когнатным лигандом, при этом указанное связывание опосредует событие передачи
сигнала. "Активирующая молекула" или "стимулирующая молекула" относится к молекуле на Т-клетке, например, комплексу TCR/CD3, который специфично связывается с когнатным стимулирующим лигандом, присутствующим на антигенпрезентирующей клетке. Подходящие активирующие молекулы описаны в 5 настоящем описании.
[000175] "Стимулирующий лиганд" представляет собой лиганд, который, когда он присутствует на антигенпрезентирующей клетке (например, АПК, дендритной клетке, В-клетке и т. п.), может специфично связываться со стимулирующей молекулой на Т-клетке, тем самым опосредуя первичный ответ в Т-клетке, включающий, но не
10 ограничивающийся перечисленными, активацию, инициирование иммунного ответа, пролиферацию и т. п. Стимулирующие лиганды включают, но не ограничиваются перечисленными, молекулу МНС класса I, нагруженную пептидом, антитело против CD3, антитело-суперагонист против CD28 и антитело-суперагонист против CD2. [ООО 176] "Костимулирующий сигнал" в настоящем описании относится к сигналу,
15 который в сочетании с первичным сигналом, таким как связывание TCR/CD3, приводит к Т-клеточному ответу, такому как, но не ограничивающемуся перечисленными, пролиферация и/или повышающая регуляция или понижающая регуляция ключевых молекул.
[000177] "Костимулирующий лиганд" в настоящем описании включает молекулу
20 на антигенпрезентирующей клетке, которая специфично связывает когнатную
костимулирующую молекулу на Т-клетке. Связывание костимулирующего лиганда
обеспечивает сигнал, который опосредует Т-клеточный ответ, включающий, но не
ограничивающийся перечисленными, пролиферацию, активацию, дифференцировку и т.
п. Костимулирующий лиганд индуцирует сигнал, который является дополнением к
25 первичному сигналу, обеспечиваемому стимулирующей молекулой, например, путем
связывания комплекса Т-клеточного рецептора (TCR)/CD3 с молекулой главного
комплекса гистосовместимости (МНС), нагруженной пептидом. Костимулирующий
лиганд может включать, но не ограничивается перечисленными, CD7, В7-1 (CD80), В7-
2 (CD86), лиганд L1 белка программируемой смерти (PD), PD-L2, лиганд 4-1ВВ, лиганд
30 ОХ40, индуцибельный костимулирующий лиганд (ICOS-L), молекулу межклеточной
адгезии (1СAM), лиганд CD30, CD40, CD70, CD83, лейкоцитарный антиген G человека
(HLA-G), белок А, связанный с цепью МНС класса I (MICA), белок В, связанный с
цепью МНС класса I (MICB), медиатор вируса герпеса (HVEM), рецептор лимфотоксина
бета, 3/TR6, иммуноглобулиноподобный транскрипт (TLT) 3, ILT4, агонист или антитело, которое связывает рецептор Toll лиганда, и лиганд, который специфично связывается с В7-НЗ. Костимулирующий лиганд включает, но не ограничивается перечисленными, антитело, которое специфично связывается с костимулирующей 5 молекулой, присутствующей на Т-клетке, такой как, но не ограничивающейся перечисленными, CD27, CD28, 4-1ВВ, ОХ40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген-1 (LFA-1), CD2, CD7, член 14 суперсемейства фактора некроза опухолей (TNFSF14 или LIGHT), рецептор С натуралных киллеров (NKG2C), В7-НЗ и лиганд, специфично связывающийся с CD83.
10 [000178] "Костимулирующая молекула" представляет собой когнатный партнер по связыванию на Т-клетке, который специфично связывается с костимулирующим лигандом, опосредуя таким образом костимулирующий ответ в Т-клетке, такой как, но не ограничивающийся перечисленным, пролиферация. Костимулирующие молекулы включают, но не ограничиваются перечисленными, CD28, CD28T, ОХ40, 4-1BB/CD137,
15 CD2, CD3 (альфа, бета, дельта, эпсилон, гамма, дзета), CD4, CD5, CD7, CD9, CD 16, CD22, CD27, CD30, CD33, CD40, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, PD-1, ICOS, ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген-1 (LFA-1 (CD1 la/CD 18), CD247, CD276 (В7-НЗ), LIGHT (член 14 суперсемейства фактора некроза опухолей; TNFSF14), NKG2C, Ig альфа (CD79a), DAP-10, Fc-рецептор гамма, молекулу МНС
20 класса I, ФНО, TNFr, интегрин, сигнальную молекулу активации лимфоцитов, BTLA, рецептор Toll лиганда, ICAM-1, В7-НЗ, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8 альфа, CD8 бета, IL2R бета, IL2R гамма, IL7R альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl-ld, ITGAE, CD 103, ITGAL, CDl-la, LFA-1,
25 ITGAM, CDl-lb, ITGAX, CDl-lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD 18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile) CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD 150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD 162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD 19a, лиганд CD83 или их
30 фрагменты или их комбинации.
[000179] В настоящем описании термины "снижение" и "уменьшение"
используются взаимозаменяемо и указывают на любое изменение, которое меньше, чем
оригинал. "Снижение" и "уменьшение" представляют собой относительные термины,
требующие сравнения между предыдущими и последующиим измерениями. "Снижение" и "уменьшение" включают полные истощения.
[000180] "Терапия" или "лечение" субъекта относится к любому типу вмешательства или процессу, которому подвергается субъект, или к введению активного 5 агента субъекту с целью регрессии, облегчения, ослабления, подавления, замедления или предотвращения начала, прогрессирования, развития, тяжести или рецидива симптома, осложнения или состояния или биохимических признаков, связанных с заболеванием. В одном варианте реализации "терапия" или "лечение" включает частичную ремиссию. В другом варианте реализации "терапия" или "лечение"
10 включает полную ремиссию.
[000181] Для расчета процента идентичности сравниваемые последовательности обычно выравнивают способом, который обеспечивает наибольшее совпадение между последовательностями. Один пример компьютерной программы, которая может использоваться для определения процента идентичности, представляет собой пакет
15 программ GCG, который включает GAP (Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.). Компьютерный алгоритм GAP используется для выравнивания двух полипептидов или полинуклеотидов, для которых необходимо определить процент идентичности последовательностей. Последовательности выравнивают для оптимального совпадения
20 их соответствующих аминокислоты или нуклеотида ("длина совпадения", определяемая алгоритмом). В некоторых вариантах реализации стандартная матрица сравнения (см. Dayhoff et al, 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 для матрицы сравнения РАМ 250; Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci USA 89:10915-10919 для матрицы сравнения BLOSUM 62) также используется алгоритмом.
25 [000182] Использование альтернативы (например, "или") означает либо один, либо оба, либо любую комбинацию этих альтернативных вариантов. В настоящем описании неопределенная форма единственного числа относится к "одному или более" любому перечисленному или пронумерованному компоненту.
[000183] Термины "приблизительно" или "состоящий по существу из" относятся к
30 значению или составу, которые находятся в пределах допустимого диапазона
погрешностей для конкретного значения или состава, определяемого специалистом в
данной области техники, и данный диапазон отчасти будет зависеть от способа
измерения или определения значения или состава, т. е. от ограничений измерительной
системы. Например, "приблизительно" или "состоящий по существу из" на практике в данной области техники может означать в пределах 1 или более чем 1 стандартных отклонений. Альтернативно, "приблизительно" или "состоящий по существу из" может означать диапазон до 10% (т. е. ± 10%). Например, приблизительно 3 мг может включать 5 любое количество от 2,7 мг до 3,3 мг (для 10%). Кроме того, в частности, в отношении биологических систем или процессов, указанные термины могут иметь значение до порядка величины или до 5-кратного значения величины. В случаях, когда в настоящей заявке и прилагаемой формуле изобретения предложены конкретные значения или составы, если не указано иное, следует считать, что "приблизительно" или "состоящий 10 по существу из" означают нахождение в пределах допустимого диапазона погрешностей для этого конкретного значения или состава.
[000184] Следует понимать, что в настоящем описании любой диапазон концентраций, процентный диапазон, диапазон соотношений или диапазон целочисленных значений включает значение любого целого числа в пределах 15 указанного диапазона и, при необходимости, его дробные доли (такие как одна десятая и одна сотая целого числа), если не указано иное.
[000185] Различные аспекты настоящего изобретения более подробно описаны в следующих подразделах.
// Связывающие молекулы и кодирующие их полинуклеотиды
20 [000186] Настоящее изобретение относися к полинуклеотиду, кодирующему антитело против ВСМА или его антигенсвязывающую молекулу, которые перекрестно конкурируют с одним или более антителами, описанными в настоящем описании (т. е. одним или более, описанными на фигуре 1), или к антителу или его антигенсвязывающей молекуле, кодируемым указанным полинуклеотидом. В одном
25 варианте реализации настоящее изобретение относится к полинуклеотиду, кодирующему антитело против ВСМА или его антигенсвязывающую молекулу, которые связываются с тем же самым эпитопом, что и одно или более антител, описанных на фигуре 1, или к антителу или его антигенсвязывающей молекуле, кодируемым указанным полинуклеотидом. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид
30 кодирует антитело или его антигенсвязывающую молекулу, которые специфично
связываются с ВСМА, при этом указанные антитело или связывающая молекула
содержат вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий: (a) CDR1 VH,
содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной
последовательности GX2X3X4X5X6X7SY (SEQ Ш NO: 145), где: Х2 отсутствует или представляет собой G; Хз отсутствует или представляет собой S; Х4 представляет собой
F, G, I или Y; Х5 представляет собой S или Т; Хб представляет собой F или S и Х7
представляет собой S или Т; и/или (b) CDR2 VH, содержащий, состоящий из или
5 состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1LX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ID N0: 146), где: Xi представляет собой A, G, I, S, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4 представляет собой G, Р, S или Y; Х5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G или S; Х7 отсутствует или представляет собой G или S; Xs представляет собой N, S или Т; Х9
10 представляет собой А, I, К или Т; Хю представляет собой N, S или Y; Х12 представляет собой А или N; Х13 представляет собой D, Р или Q; Хи представляет собой К или S; Х15 представляет собой F, L или V; Xi6 представляет собой К или Q и Хп представляет собой G или S; и/или (с) CDR3 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности
15 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (SEQ ГО N0: 147), где: Xi представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой A, D, G, Р, R или S; Х5 отсутствует или представляет собой Е, F, G, L, Q или Т; Хб отсутствует или представляет собой Е, М, Q, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой А, Е, L
20 или S; Х8 отсутствует или представляет собой G, Р, S или Т; Х9 отсутствует или представляет собой G, Р или S; Хю отсутствует или представляет собой I, L, Р или Y; Хп отсутствует или представляет собой W; Х12 отсутствует или представляет собой Н; Х13 отсутствует или представляет собой Е или Y; Хи отсутствует или представляет собой D,
G, Н, Р, S, W или Y; Х15 представляет собой A, G, L, W или Y; Xi6 отсутствует или
25 представляет собой A, G, I, Р или V; Хп представляет собой F, L или М и Х19
представляет собой I, L, V или Y.
[000187] В одном конкретном варианте реализации полинуклеотид кодирует
антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с
ВСМА, при этом указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат VH,
30 содержащий: (a) CDR1 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из
аминокислотной последовательности X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11 (SEQ ГО NO: 263), где:
Xi отсутствует или представляет собой G; Хг отсутствует или представляет собой S; Хз
представляет собой F, G, I или Y; Х4 представляет собой S или Т; Х5 представляет собой
F или S; Хб представляет собой S или Т; Х9 представляет собой A, G, S или Y; Хю представляет собой I, М или W и Хп представляет собой G, Н, N или S; и/или (b) CDR2 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ID N0: 146), 5 где: Xi представляет собой A, G, I, S, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4 представляет собой G, Р, S или Y; Х5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G или S; Х7 представляет собой G или S; Xs отсутствует или представляет собой N, S или Т; Х9 представляет собой А, I, К или Т; Хю представляет собой N, S или Y; Х12 представляет собой А или N; Х13 представляет собой D, Р или Q; Хы представляет собой
10 К или S; Х15 представляет собой F, L или V; Xi6 представляет собой К или Q и Хп представляет собой G или S; и/или (с) CDR3 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21 (SEQ ГО N0: 264), где: Xi представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или
15 представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой D, G или Р; Х5 отсутствует или представляет собой F, L или Т; Хб отсутствует или представляет собой Р, Q, R, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой Е, G, L или S; Xs отсутствует или представляет собой A, G, Р, S или Y; Х9 отсутствует или представляет собой А, Е, G, Р, Q или S; Хю отсутствует или представляет собой Е, L, М, Р, S, Т или Y; Хп
20 отсутствует или представляет собой D, G, Н, Р, S или W; Х12 отсутствует или представляет собой A, G, I, L или Y; Х13 отсутствует или представляет собой A, G, I, V или W; Х14 отсутствует или представляет собой Н; Х15 отсутствует или представляет собой Y; Xi6 отсутствует или представляет собой Y; Хп отсутствует или представляет собой W или Y; Xi8 отсутствует или представляет собой Р или G; Х19 представляет собой
25 F, L или М и Х21 представляет собой I, L, V или Y.
[000188] В другом варианте реализации полинуклеотид кодирует антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат VL, содержащий: (а) CDR1 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной
30 последовательности X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (SEQ ГО NO: 148), где
Xi представляет собой К или R; Хг представляет собой А или S; Х5 представляет собой
G или S; Хб представляет собой I, L или V; Х7 представляет собой L или S; Xs отсутствует
или представляет собой Н или Y; Х9 отсутствует или представляет собой S; Хю
отсутствует или представляет собой N или S; Хп отсутствует или представляет собой G или N; Х12 отсутствует или представляет собой N; Х13 отсутствует или представляет собой К или Y; Х14 представляет собой N, R или S; Х15 представляет собой N, W или Y и Хп представляет собой А или D; и/или (b) CDR2 VL, содержащий, состоящий из или 5 состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SX4X5X6X7 (SEQ ID N0: 149), где Xi представляет собой D, G, L, S или W; Х2 представляет собой А или G; Х4 представляет собой N, S или Т; Х5 представляет собой L или R; Хб представляет собой А, Е или Q и Х7 представляет собой S или Т; и/или (с) CDR3 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности 10 X1QX3X4X5X6PX8T (SEQ ГО N0: 150), где Xi представляет собой М или Q; Хз представляет собой F, G, Н, I, R или Y; Х4 представляет собой A, F, Н, I, L или Y; Х5 представляет собой A, G, Н, S, Т, V или Y; Хб представляет собой F, L, Т, W или YnXg отсутствует или представляет собой F, L, Р или W.
[000189] В одном конкретном варианте реализации полинуклеотид кодирует
15 антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат VH, содержащий: (a) CDR1 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности GX2X3X4X5X6X7SY (SEQ ГО NO: 145), где: Х2 отсутствует или представляет собой G; Хз отсутствует или представляет собой S; Х4
20 представляет собой F, G, I или Y; Х5 представляет собой S или Т; Хб представляет собой F или S и Х7 представляет собой S или Т; и/или (b) CDR2 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1LX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ГО NO: 146), где: Xi представляет собой A, G, I, S, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4 представляет собой G, Р,
25 S или Y; Х5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G или S; Х7 отсутствует или представляет собой G или S; Xs представляет собой N, S или Т; Х9 представляет собой А, I, К или Т; Хю представляет собой N, S или Y; Х12 представляет собой А или N; Х13 представляет собой D, Р или Q; Хи представляет собой К или S; Х15 представляет собой F, L или V; Xi6 представляет собой К или Q и Хп представляет собой
30 G или S; и/или (с) CDR3 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из
аминокислотной последовательности
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (SEQ ГО NO: 147), где: Xi
представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или
представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой A, D, G, Р, R или S; Х5 отсутствует или представляет собой Е, F, G, L, Q или Т; Хб отсутствует или представляет собой Е, М, Q, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой А, Е, L или S; Х8 отсутствует или представляет собой G, Р, S или Т; Х9 отсутствует или 5 представляет собой G, Р или S; Хю отсутствует или представляет собой I, L, Р или Y; Хп отсутствует или представляет собой W; Х12 отсутствует или представляет собой Н; Х13 отсутствует или представляет собой Е или Y; Хы отсутствует или представляет собой D, G, Н, Р, S, W или Y; Х15 представляет собой A, G, L, W или Y; Xi6 отсутствует или представляет собой A, G, I, Р или V; Хп представляет собой F, L или М и Х19
10 представляет собой I, L, V или Y; и/или (d) CDR1 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (SEQ ID N0: 148), где Xi представляет собой К или R; Х2 представляет собой А или S; Х5 представляет собой G или S; Хб представляет собой I, L или V; Х7 представляет собой L или S; Xs отсутствует или
15 представляет собой Н или Y; Х9 отсутствует или представляет собой S; Хю отсутствует или представляет собой N или S; Хп отсутствует или представляет собой G или N; Х12 отсутствует или представляет собой N; Х13 отсутствует или представляет собой К или Y; Х14 представляет собой N, R или S; Х15 представляет собой N, W или Y и Хп представляет собой А или D; и/или (е) CDR2 VL, содержащий, состоящий из или
20 состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SX4X5X6X7 (SEQ ID NO: 149), где Xi представляет собой D, G, L, S или W; Х2 представляет собой А или G; Х4 представляет собой N, S или Т; Х5 представляет собой L или R; Хб представляет собой А, Е или Q и Х7 представляет собой S или Т; и/или (f) CDR3 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности
25 X1QX3X4X5X6PX8T (SEQ ГО N0: 150), где Xi представляет собой М или Q; Хз представляет собой F, G, Н, I, R или Y; Х4 представляет собой A, F, Н, I, L или Y; Х5 представляет собой A, G, Н, S, Т, V или Y; Хб представляет собой F, L, Т, W или YnXg отсутствует или представляет собой F, L, Р или W.
[000190] В одном конкретном варианте реализации полинуклеотид кодирует
30 антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с
ВСМА, при этом указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат VH,
содержащий: (a) CDR1 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из
аминокислотной последовательности X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11 (SEQ ГО NO: 263), где:
Xi отсутствует или представляет собой G; Хг отсутствует или представляет собой S; Хз представляет собой F, G, I или Y; Х4 представляет собой S или Т; Х5 представляет собой F или S; Хб представляет собой S или Т; Х9 представляет собой A, G, S или Y; Хю представляет собой I, М или W и Хп представляет собой G, Н, N или S; и/или (b) CDR2 5 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ID N0: 146), где: Xi представляет собой A, G, I, S, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4 представляет собой G, Р, S или Y; Х5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G или S; Х7 представляет собой G или S; Xs отсутствует или представляет собой
10 N, S или Т; Х9 представляет собой А, I, К или Т; Хю представляет собой N, S или Y; Х12 представляет собой А или N; Х13 представляет собой D, Р или Q; Хы представляет собой К или S; Х15 представляет собой F, L или V; Xi6 представляет собой К или Q и Хп представляет собой G или S; и/или (с) CDR3 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности
15 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21 (SEQ ГО N0: 264), где: Xi представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой D, G или Р; Х5 отсутствует или представляет собой F, L или Т; Хб отсутствует или представляет собой Р, Q, R, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой Е, G, L или S; Xs отсутствует
20 или представляет собой A, G, Р, S или Y; Х9 отсутствует или представляет собой А, Е, G, Р, Q или S; Хю отсутствует или представляет собой Е, L, М, Р, S, Т или Y; Хп отсутствует или представляет собой D, G, Н, Р, S или W; Х12 отсутствует или представляет собой A, G, I, L или Y; Х13 отсутствует или представляет собой A, G, I, V или W; Х14 отсутствует или представляет собой Н; Х15 отсутствует или представляет
25 собой Y; Xi6 отсутствует или представляет собой Y; Хп отсутствует или представляет собой W или Y; Xi8 отсутствует или представляет собой Р или G; Х19 представляет собой F, L или М и Х21 представляет собой I, L, V или Y; и/или (d) CDR1 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (SEQ ГО N0: 148), где Xi представляет
30 собой К или R; Х2 представляет собой А или S; Х5 представляет собой G или S; Хб
представляет собой I, L или V; Х7 представляет собой L или S; Xs отсутствует или
представляет собой Н или Y; Х9 отсутствует или представляет собой S; Хю отсутствует
или представляет собой N или S; Хп отсутствует или представляет собой G или N; Х12
отсутствует или представляет собой N; Х13 отсутствует или представляет собой К или Y; Х14 представляет собой N, R или S; Х15 представляет собой N, W или Y и Хп представляет собой А или D; и/или (е) CDR2 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SX4X5X6X7 (SEQ 5 ID N0: 149), где Xi представляет собой D, G, L, S или W; Х2 представляет собой А или G; Х4 представляет собой N, S или Т; Х5 представляет собой L или R; Хб представляет собой А, Е или Q и Х7 представляет собой S или Т; и/или (f) CDR3 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1QX3X4X5X6PX8T (SEQ ГО N0: 150), где Xi представляет собой М или Q; Хз 10 представляет собой F, G, Н, I, R или Y; Х4 представляет собой A, F, Н, I, L или Y; Х5 представляет собой A, G, Н, S, Т, V или Y; Хб представляет собой F, L, Т, W или YnXg отсутствует или представляет собой F, L, Р или W.
[000191] В другом варианте реализации полинуклеотид кодирует антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом
15 указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат VH и VL, где: (i) VH содержит: (a) CDR1 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности GX2X3X4X5X6X7SY (SEQ ГО NO: 145), где: Х2 отсутствует или представляет собой G; Хз отсутствует или представляет собой S; Х4 представляет собой F, G, I или Y; Х5 представляет собой S или Т; Хб представляет собой
20 F или S и Х7 представляет собой S или Т; и/или (b) CDR2 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ГО NO: 146), где: Xi представляет собой A, G, I, S, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4 представляет собой G, Р, S или Y; Х5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G или S; Х7
25 отсутствует или представляет собой G или S; Xs представляет собой N, S или Т; Х9 представляет собой А, I, К или Т; Хю представляет собой N, S или Y; Х12 представляет собой А или N; Х13 представляет собой D, Р или Q; Хи представляет собой К или S; Х15 представляет собой F, L или V; Xi6 представляет собой К или Q и Хп представляет собой G или S; и/или (с) CDR3 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из
30 аминокислотной последовательности
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (SEQ ГО NO: 147), где: Xi
представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или
представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой A, D, G, Р, R или
S; X5 отсутствует или представляет собой Е, F, G, L, Q или Т; Хб отсутствует или представляет собой Е, М, Q, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой А, Е, L или S; Х8 отсутствует или представляет собой G, Р, S или Т; Х9 отсутствует или представляет собой G, Р или S; Хю отсутствует или представляет собой I, L, Р или Y; Хп 5 отсутствует или представляет собой W; Х12 отсутствует или представляет собой Н; Х13 отсутствует или представляет собой Е или Y; Хы отсутствует или представляет собой D, G, Н, Р, S, W или Y; Х15 представляет собой A, G, L, W или Y; Xi6 отсутствует или представляет собой A, G, I, Р или V; Хп представляет собой F, L или М и Х19 представляет собой I, L, V или Y; и (ii) VL содержит: (a) CDR1 VL, содержащий,
10 состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (SEQ ID N0: 148), где Xi представляет собой К или R; Х2 представляет собой А или S; Х5 представляет собой G или S; Хб представляет собой I, L или V; Х7 представляет собой L или S; Xs отсутствует или представляет собой Н или Y; Х9 отсутствует или представляет собой S; Хю отсутствует
15 или представляет собой N или S; Хп отсутствует или представляет собой G или N; Х12 отсутствует или представляет собой N; Х13 отсутствует или представляет собой К или Y; Х14 представляет собой N, R или S; Х15 представляет собой N, W или Y и Хп представляет собой А или D; и/или (b) CDR2 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SX4X5X6X7 (SEQ
20 ГО N0: 149), где Xi представляет собой D, G, L, S или W; Х2 представляет собой А или G; Х4 представляет собой N, S или Т; Х5 представляет собой L или R; Хб представляет собой А, Е или Q и Х7 представляет собой S или Т; и/или (с) CDR3 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1QX3X4X5X6PX8T (SEQ ГО N0: 150), где Xi представляет собой М или Q; Хз
25 представляет собой F, G, Н, I, R или Y; Х4 представляет собой A, F, Н, I, L или Y; Х5 представляет собой A, G, Н, S, Т, V или Y; Хб представляет собой F, L, Т, W или YnXg отсутствует или представляет собой F, L, Р или W.
[000192] В другом варианте реализации полинуклеотид кодирует антитело или
антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом
30 указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат VH и VL, где: (i) VH
содержит: (a) CDR1 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из
аминокислотной последовательности X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11 (SEQ ГО NO: 263), где:
Xi отсутствует или представляет собой G; Хг отсутствует или представляет собой S; Хз
представляет собой F, G, I или Y; Х4 представляет собой S или Т; Х5 представляет собой F или S; Хб представляет собой S или Т; Х9 представляет собой A, G, S или Y; Хю представляет собой I, М или W и Хп представляет собой G, Н, N или S; и/или (b) CDR2 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной 5 последовательности X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ID N0: 146), где: Xi представляет собой A, G, I, S, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4 представляет собой G, Р, S или Y; Х5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G или S; Х7 представляет собой G или S; Xs отсутствует или представляет собой N, S или Т; Х9 представляет собой А, I, К или Т; Хю представляет собой N, S или Y; Х12
10 представляет собой А или N; Х13 представляет собой D, Р или Q; Хы представляет собой К или S; Х15 представляет собой F, L или V; Xi6 представляет собой К или Q и Хп представляет собой G или S; и/или (с) CDR3 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21 (SEQ ГО N0: 264), где: Xi
15 представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой D, G или Р; Х5 отсутствует или представляет собой F, L или Т; Хб отсутствует или представляет собой Р, Q, R, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой Е, G, L или S; Xs отсутствует или представляет собой A, G, Р, S или Y; Х9 отсутствует или представляет собой А, Е,
20 G, Р, Q или S; Хю отсутствует или представляет собой Е, L, М, Р, S, Т или Y; Хп отсутствует или представляет собой D, G, Н, Р, S или W; Х12 отсутствует или представляет собой A, G, I, L или Y; Х13 отсутствует или представляет собой A, G, I, V или W; Х14 отсутствует или представляет собой Н; Х15 отсутствует или представляет собой Y; Xi6 отсутствует или представляет собой Y; Хп отсутствует или представляет
25 собой W или Y; Xi8 отсутствует или представляет собой Р или G; Х19 представляет собой F, L или М и Х21 представляет собой I, L, V или Y; и (ii) VL содержит: (a) CDR1 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (SEQ ГО N0: 148), где Xi представляет собой К или R; Хг представляет собой А или S; Х5 представляет собой
30 G или S; Хб представляет собой I, L или V; Х7 представляет собой L или S; Xs отсутствует
или представляет собой Н или Y; Х9 отсутствует или представляет собой S; Хю
отсутствует или представляет собой N или S; Хп отсутствует или представляет собой G
или N; Х12 отсутствует или представляет собой N; Х13 отсутствует или представляет
собой К или Y; Х14 представляет собой N, R или S; Х15 представляет собой N, W или Y и Хп представляет собой А или D; и/или (b) CDR2 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SX4X5X6X7 (SEQ ID N0: 149), где Xi представляет собой D, G, L, S или W; Х2 представляет собой А или 5 G; Х4 представляет собой N, S или Т; Х5 представляет собой L или R; Хб представляет собой А, Е или Q и Х7 представляет собой S или Т; и/или (с) CDR3 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1QX3X4X5X6PX8T (SEQ ГО N0: 150), где Xi представляет собой М или Q; Хз представляет собой F, G, Н, I, R или Y; Х4 представляет собой A, F, Н, I, L или Y; Х5 10 представляет собой A, G, Н, S, Т, V или Y; Хб представляет собой F, L, Т, W или YnXg отсутствует или представляет собой F, L, Р или W.
[000193] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR1 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной 15 последовательности GX2X3X4X5X6X7SY (SEQ ГО NO: 145), где: Х2 отсутствует или представляет собой G; Хз отсутствует или представляет собой S; Х4 представляет собой F, G, I или Y; Х5 представляет собой S или Т; Хб представляет собой F или S и Х7 представляет собой S или Т.
[000194] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая
20 молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат
CDR1 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной
последовательности GX2TFSSY (SEQ ГО NO: 151), где: Х2 представляет собой F или G.
[000195] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая
молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат
25 CDR1 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной
последовательности GX2X3X4X5X6SSY (SEQ ГО NO: 152), где: Х2 отсутствует или
представляет собой G; Хз отсутствует или представляет собой S; Х4 представляет собой
F, G или I; Х5 представляет собой S или Т и Хб представляет собой F или S.
[000196] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая
30 молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат
CDR1 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной
последовательности X1X2X3X4X5X6SYX9X10X11 (SEQ ГО NO: 263), где: Xi отсутствует
или представляет собой G; Хг отсутствует или представляет собой S; Хз представляет
собой F, G, I или Y; X4 представляет собой S или T; Х5 представляет собой F или S; Хб представляет собой S или Т; Х9 представляет собой A, G, S или Y; Хю представляет собой I, М или W и Хп представляет собой G, Н, N или S.
[000197] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая 5 молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR1 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1TFX4SYX7X8X9 (SEQ Ш N0: 265), где: Xi представляет собой F, G или Y; Х4 представляет собой S или Т; Х7 представляет собой A, G, S или Y; Xs представляет собой I или М и Х9 представляет собой Н, N или S.
10 [000198] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR1 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности FTFSSYX7MX9 (SEQ ID NO: 266), где: Х7 представляет собой A, G или S и Х9 представляет собой Н, N или S.
15 [000199] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR2 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ГО NO: 146), где: Xi представляет собой A, G, I, S, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4
20 представляет собой G, Р, S или Y; Х5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G или S; Х7 представляет собой G или S; Xs отсутствует или представляет собой N, S или Т; Х9 представляет собой А, I, К или Т; Хю представляет собой N, S или Y; Х12 представляет собой А или N; Х13 представляет собой D, Р или Q; Хы представляет собой К или S; Х15 представляет собой F, L или V; Xi6 представляет собой К или Q и Хп
25 представляет собой G или S.
[000200] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR2 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1IX3X4X5X6X7X8X9X10YAX13X14X15X16G (SEQ ГО NO: 153), где: Xi
30 представляет собой A, G, I, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4 представляет
собой G, Р, S или Y; Х5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G
или S; Х7 представляет собой G или S; Xs представляет собой N, S или Т; Х9 представляет
собой А, I, К или Т; Хю представляет собой N, S или Y; Х13 представляет собой D или
Q; X14 представляет собой К или S; Х15 представляет собой F или V и Xi6 представляет собой К или Q.
[000201] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат 5 CDR2 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1ISX4X5X6X7X8X9YYADSVKG (SEQ ID N0: 154), где: Xi представляет собой А, Т или V; Х4 представляет собой G, S или Y; Х5 представляет собой D или S; Хб представляет собой G или S; Х7 представляет собой G или S; Xs представляет собой N, S или Т и Х9 представляет собой I, К или Т.
10 [000202] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR2 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности XiIXsPXsXeGXeXgXioYAQKFQG (SEQ ГО NO: 155), где: Xi представляет собой G или I; Хз представляет собой I или N; Х5 представляет собой G
15 или I; Хб представляет собой F или G; Xs представляет собой S или Т; Х9 представляет собой А или Т и Хю представляет собой N или S.
[000203] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат три CDR VH и три CDR VL, где CDR3 VH содержит, состоит из или состоит по существу
20 из аминокислотной последовательности
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (SEQ ГО NO: 147) и где: Xi представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой A, D, G, Р, R или S; Х5 отсутствует или представляет собой Е, F, G, L, Q или Т; Хб отсутствует или
25 представляет собой Е, М, Q, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой А, Е, L или S; Х8 отсутствует или представляет собой G, Р, S или Т; Х9 отсутствует или представляет собой G, Р или S; Хю отсутствует или представляет собой I, L, Р или Y; Хп отсутствует или представляет собой W; Х12 отсутствует или представляет собой Н; Х13 отсутствует или представляет собой Е или Y; Хы отсутствует или представляет собой D,
30 G, Н, Р, S, W или Y; Х15 представляет собой A, G, L, W или Y; Xi6 отсутствует или представляет собой A, G, I, Р или V; Хп представляет собой F, L или М и Х19 представляет собой I, L, V или Y.
[000204] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая
молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат
три CDR VH и три CDR VL, где CDR3 VH содержит, состоит из или состоит по существу
из аминокислотной последовательности
5 ARX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (SEQ ID N0: 156) и где: Хз отсутствует или представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой A, D, G, Р, R или S; Х5 отсутствует или представляет собой Е, F, G, Q или Т; Хб отсутствует или представляет собой Е, М, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой A, L или S; Xs отсутствует или представляет собой G, S или Т; Х9 отсутствует или
10 представляет собой G или S; Хю отсутствует или представляет собой I, L или Р; Хп отсутствует или представляет собой W; Х12 отсутствует или представляет собой Н; Х13 отсутствует или представляет собой Е или Y; Х14 отсутствует или представляет собой G, Н, Р, S, W или Y; Х15 представляет собой A, G, L, W или Y; Xi6 отсутствует или представляет собой A, G, I, Р или V; Хп представляет собой F, L или М и Х19
15 представляет собой I, L, V или Y.
[000205] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая
молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат
три CDR VH и три CDR VL, где CDR3 VH содержит, состоит из или состоит по существу
из аминокислотной последовательности
20 X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21 (SEQ ГО NO: 264) и где: Xi представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой D, G или Р; Х5 отсутствует или представляет собой F, L или Т; Хб отсутствует или представляет собой Р, Q, R, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой Е, G, L или S; Xs отсутствует
25 или представляет собой A, G, Р, S или Y; Х9 представляет собой А, Е, G, Р, Q или S; Хю представляет собой Е, L, М, Р, S, Т или Y; Хп отсутствует или представляет собой D, G, Н, Р, S или W; Х12 отсутствует или представляет собой A, G, I, L или Y; Х13 отсутствует или представляет собой A, G, I, V или W; Х14 отсутствует или представляет собой Н; Х15 отсутствует или представляет собой Y; Xi6 отсутствует или представляет собой Y; Хп
30 отсутствует или представляет собой W или Y; Xis отсутствует или представляет собой
Р или G; Х19 представляет собой F, L или М и Х21 представляет собой I, L, V или Y.
[000206] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая
молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат
три CDR VH и три CDR VL, где CDR3 VH содержит, состоит из или состоит по существу
из аминокислотной последовательности
ARX3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19DX21 (SEQ Ш N0: 267), где: Хз отсутствует или представляет собой D или Т; Х4 отсутствует или представляет собой D 5 или G; Х5 отсутствует или представляет собой F или Т; Хб отсутствует или представляет собой Р, R, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой Е, G, L или S; Xs отсутствует или представляет собой A, G, S или Y; Х9 представляет собой А, Е, G, Q или S; Хю представляет собой Е, L, М, Р, S или Т; Хп отсутствует или представляет собой G, Н, Р, S или W; Х12 отсутствует или представляет собой A, G, I, L или Y; Х13 10 отсутствует или представляет собой A, I, V или W; Хи отсутствует или представляет собой Н; Х15 отсутствует или представляет собой Y; Xi6 отсутствует или представляет собой Y; Хп отсутствует или представляет собой W или Y; Xi8 отсутствует или представляет собой Р или G; Х19 представляет собой F, L или М и Х21 представляет собой I, L, V или Y.
15 [000207] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид кодирует антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат любые один, два или все три из CDR VH, перечисленных выше или описанных на ФИГ. 1А или ФИГ. 1В. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат
20 каркасные участки (FR) VH согласно настоящему описанию. В конкретных вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат FR VH антитела, представленные на ФИГ. 1А или ФИГ. 1В (например, один, два, три или четыре FR в одной последовательности на ФИГ. 1 А).
[000208] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая 25 молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR1 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (SEQ Ш NO: 148), где: Xi представляет собой К или R; Хг представляет собой А или S; Х5 представляет собой G или S; Хб представляет собой I, L или V; Х7 представляет собой L или S; Xs отсутствует 30 или представляет собой Н или Y; Х9 отсутствует или представляет собой S; Хю отсутствует или представляет собой N или S; Хп отсутствует или представляет собой G или N; Х12 отсутствует или представляет собой N; Х13 отсутствует или представляет
собой К или Y; Х14 представляет собой N, R или S; Х15 представляет собой N, W или Y и Хп представляет собой А или D.
[000209] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат 5 CDR1 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности RASQX5X6SX8X9LA (SEQ ID N0: 157), где: Х5 представляет собой G или S; Хб представляет собой I или V; Xs представляет собой R или S и Х9 представляет собой N, W или Y.
[000210] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая 10 молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR1 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности XiSSQSXeLXeSXioXnXuXisNYLXn (SEQ ГО NO: 158), где: Xi представляет собой К или R; Хб представляет собой L или V; Xs представляет собой Н или Y; Хю представляет собой N или S; Хп представляет собой G или N; Х12 отсутствует 15 или представляет собой N; Х13 представляет собой К или Y и Хп представляет собой А или D.
[000211] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR2 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной 20 последовательности X1X2SX4X5X6X7 (SEQ ГО NO: 149), где: Xi представляет собой D, G, L, S или W; Х2 представляет собой А или G; Х4 представляет собой N, S или Т; Х5 представляет собой L или R; Хб представляет собой А, Е или Q и Х7 представляет собой S или Т.
[000212] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая 25 молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR2 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1ASX4RAT (SEQ ГО NO: 159), где: Xi представляет собой D, G или S и Х4 представляет собой N или Т.
[000213] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая 30 молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR2 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1ASX4X5X6X7 (SEQ ГО NO: 160), где: Xi представляет собой D, G
или S; Х4 представляет собой N, S или Т; Х5 представляет собой L или R; Хб представляет собой А или Q и Х7 представляет собой S или Т.
[000214] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат 5 CDR2 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SX4RX5S (SEQ ID N0: 161), где Xi представляет собой L или W; Хг представляет собой А или G; Х4 представляет собой N или Т и Хб представляет собой А или Е.
[000215] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая 10 молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR3 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1QX3X4X5X6PX8T (SEQ ГО NO: 150), где: Xi представляет собой М или Q; Хз представляет собой F, G, Н, I, R или Y; Х4 представляет собой A, F, Н, I, L или Y; Х5 представляет собой A, G, Н, S, Т, V или Y; Хб представляет собой F, L, Т, W 15 или УиХв отсутствует или представляет собой F, L, Р или W.
[000216] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула, которые специфично связываются с ВСМА (например, hBCMA), содержат CDR3 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности QQX3X4X5X6PX8T (SEQ ГО NO: 162), где: Хз представляет собой Н, 20 I, R или Y; Х4 представляет собой A, F, Н, I или Y; Х5 представляет собой A, S, Т, V или Y; Хб представляет собой F, W или Y и Xs отсутствует или представляет собой F, L, Р или W.
[000217] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид кодирует антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом
25 указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат любые один, два или все три из CDR VL, перечисленных выше или описанных на ФИГ. 2. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат каркасные участки (FR) VL согласно настоящему описанию. В конкретных вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат FR VL антитела, представленные
30 на ФИГ. 4 (например, один, два, три или четыре FR в одном ряду на ФИГ. 4).
[000218] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид кодирует антитело или
антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом
указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR1 VH,
содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 9-16. В других вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 215-222. В некоторых вариантах 5 реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 25-32. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 231-238. В
10 некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 41-48. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 247-254.
15 [000219] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид кодирует антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие, соответственно, аминокислотные последовательности CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH антитела, представленные на ФИГ. 1А или ФИГ. 1В.
20 [000220] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид кодирует антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 81-88. В некоторых вариантах реализации антитело или
25 антигенсвязывающая молекула содержат CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 97-104. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш NO: 113-120.
30 [000221 ] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид кодирует антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR1 VL, CDR2 VL
и CDR3 VL, содержащие, соответственно, аминокислотные последовательности CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL антитела, представленные на ФИГ. 1С.
[000222] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид кодирует антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом 5 указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат каркасный участок 1 (FR1) VH, содержащий аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере
10 приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ Ш NO: 1-8 и 207-214. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат FR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей
15 мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ Ш NO: 17-24 и 223-23. В
20 некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат FR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере
25 приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ Ш NO: 33-40 и 239-246. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат FR4 VH, содержащий аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей
30 мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере
приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ Ш N0: 49-56 и 255-262. [000223] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула или их фрагмент содержат FR1 VL, содержащий аминокислотную 5 последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична
10 аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ Ш NO: 73-80. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула или их фрагмент содержат FR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере
15 приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ Ш NO: 89-96. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула или их фрагмент содержат FR3 VL, содержащий
20 аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична
25 аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ Ш NO: 105-112. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула или их фрагмент содержат FR4 VL, содержащий аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере
30 приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 121-128.
[000224] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид кодирует антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом указанные антитело или антигенсвязывающая молекула содержат любую одну, две и/или три последовательности CDR VH, раскрытые в настоящем описании. В некоторых 5 вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH, содержащие, соответственно, аминокислотные последовательности любых CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH, раскрытых в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат любую одну, две и/или три последовательности CDR VL, раскрытые 10 в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, содержащие, соответственно, аминокислотные последовательности любых CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL, раскрытых в настоящем описании.
[000225] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая
15 молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 9; (b) участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 25; (с) участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 41; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 81; (е) участок CDR2
20 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 97; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 113. [000226] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 10; (b) участок CDR2 VH, содержащий
25 аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 26; (с) участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 42; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 82; (е) участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 98; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 114.
30 [000227] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая
молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную
последовательность SEQ Ш NO: 11; (b) участок CDR2 VH, содержащий
аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 27; (с) участок CDR3 VH,
содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 43; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 83; (е) участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 99; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 115. 5 [000228] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 12; (Ь) участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 28; (с) участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 44; (d) участок CDR1
10 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 84; (е) участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 116. [000229] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную
15 последовательность SEQ Ш N0: 13; (Ь) участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 29; (с) участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 45; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 85; (е) участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 101; и (f)
20 участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 117. [000230] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 14; (Ь) участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 30; (с) участок CDR3 VH,
25 содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 46; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 86; (е) участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 118. [000231] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая
30 молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную
последовательность SEQ Ш N0: 15; (Ь) участок CDR2 VH, содержащий
аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 31; (с) участок CDR3 VH,
содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 47; (d) участок CDR1
VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 87; (е) участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 119. [000232] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая 5 молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 16; (b) участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 32; (с) участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 48; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 88; (е) участок
10 CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 120. [000233] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 215; (b) участок CDR2 VH, содержащий
15 аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 231; (с) участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 247; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 81; (е) участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 97; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 113.
20 [000234] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 216; (b) участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 232; (с) участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 248; (d) участок CDR1
25 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 82; (е) участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 98; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 114. [000235] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную
30 последовательность SEQ Ш NO: 217; (b) участок CDR2 VH, содержащий
аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 233; (с) участок CDR3 VH,
содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 249; (d) участок CDR1
VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 83; (е) участок
CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 99; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 115. [000236] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную 5 последовательность SEQ Ш N0: 218; (Ь) участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 234; (с) участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 250; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 84; (е) участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100; и (f)
10 участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 116. [000237] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 219; (Ь) участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 235; (с) участок CDR3 VH,
15 содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 251; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 85; (е) участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 101; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 117. [000238] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая
20 молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 220; (Ь) участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 236; (с) участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 252; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 86; (е) участок
25 CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 118. [000239] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 221; (Ь) участок CDR2 VH, содержащий
30 аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 237; (с) участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 253; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 87; (е) участок
CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103; и (f) участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 119. [000240] В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат: (а) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную 5 последовательность SEQ Ш NO: 222; (b) участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 238; (с) участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 254; (d) участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 88; (е) участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104; и (f)
10 участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 120. [000241] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат последовательность вариабельного участка тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, представленную на ФИГ. 1А или ФИГ. 1В. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая
15 молекула содержат последовательность вариабельного участка тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш NO: 65-72. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат последовательность вариабельного участка легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из
20 представленных на ФИГ. 1С. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат последовательность вариабельного участка легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш NO: 137-144.
[000242] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая 25 молекула содержат (а) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий
аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 65; и (Ь) вариабельный участок
легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO 137.
[000243] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая
молекула содержат (а) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий 30 аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 66; и (Ь) вариабельный участок
легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 138.
[000244] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая
молекула содержат (а) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий
аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 67; и (b) вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 139. [000245] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат (а) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий 5 аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 68; и (Ь) вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 140. [000246] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат (а) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 69; и (Ь) вариабельный участок
10 легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 141.
[000247] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат (а) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 70; и (Ь) вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 142.
15 [000248] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержат (а) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 71; и (Ь) вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 143. [000249] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая
20 молекула содержат (а) вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 72; и (Ь) вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 144. [000250] В одном конкретном варианте реализации полинуклеотид согласно настоящему изобретению содержит нуклеотидную последовательность, которая на по
25 меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100%
30 идентична нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ
Ш NO: 57-64. В другом варианте реализации полинуклеотид согласно настоящему
изобретению содержит нуклеотидную последовательность, которая на по меньшей мере
приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере
приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% 5 идентична нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ IDNO: 129-136.
[000251] Антитело или антигенсвязывающая молекула, кодируемая полипептидом согласно настоящему изобретению, может быть одноцепочечной или двухцепочечной. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула 10 является одноцепочечной. В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающая молекула выбрана из группы, состоящей из scFv, Fab, Fab', Fv, F(ab')2, dAb и любой их комбинации. В одном конкретном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержит scFv.
[000252] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая 15 молекула содержит единственную цепь, в которой вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи соединены с помощью линкера. В некоторых вариантах реализации VH расположен HaN-конце линкера, a VL расположен на С-конце линкера. В других вариантах реализации VL расположен на N-конце линкера, a VH расположен на С-конце линкера. В некоторых вариантах реализации линкер содержит 20 по меньшей мере приблизительно 5, по меньшей мере приблизительно 8, по меньшей мере приблизительно 10, по меньшей мере приблизительно 13, по меньшей мере
приблизительно
15,
меньшей
мере
приблизительно
18,
меньшей
мере
приблизительно
20,
меньшей
мере
приблизительно
25,
меньшей
мере
приблизительно
30,
меньшей
мере
приблизительно
35,
меньшей
мере
25 приблизительно
40,
меньшей
мере
приблизительно
45,
меньшей
мере
приблизительно
50,
меньшей
мере
приблизительно
60,
меньшей
мере
приблизительно
70,
меньшей
мере
приблизительно
80,
меньшей
мере
приблизительно
или
по меньшей мере приблизительно
100
аминокислот. В
некоторых вариантах реализации линкер содержит по меньшей мере приблизительно 18
30 аминокислот. В некоторых вариантах реализации линкер содержит аминокислотную
последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей
мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере
приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере
приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQ Ш N0: 174), или полиглициновый линкер, такой как аминокислотная последовательность 5 GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ГО N0: 268) или GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ГО N0: 411). В одном варианте реализации линкер представляет собой линкер Уитлоу (Whitlow). В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула содержит единственную цепь, в которой вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи соединены с помощью линкера, содержащего
10 аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 174.
[000253] В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающие молекулы согласно настоящему изобретению специфично связывают ВСМА (например, hBCMA). В некоторых вариантах реализации антитело против ВСМА или антигенсвязывающая молекула согласно настоящему изобретению связывает ВСМА
15 человека с KD, составляющей менее чем 1 х 10"6 М, менее чем 1 х 10"7 М, менее чем 1 х 10"8 М или менее чем 1 х Ю"9 М. В одном конкретном варианте реализации антитело против ВСМА или антигенсвязывающие молекулы связывают ВСМА человека с KD, составляющей менее чем 1 х 10"7 М. В другом варианте реализации антитело против ВСМА или антигенсвязывающие молекулы связывают ВСМА человека с KD,
20 составляющей менее чем 1 х 10"8 М. В некоторых вариантах реализации антитело против ВСМА или антигенсвязывающие молекулы связывают ВСМА человека с KD, составляющей приблизительно 1 х Ю"7 М, приблизительно 2 х Ю"7 М, приблизительно 3 х Ю"7 М, приблизительно 4 х Ю"7 М, приблизительно 5 х Ю"7 М, приблизительно 6 х 10"7 М, приблизительно 7 х Ю"7 М, приблизительно 8 х Ю"7 М, приблизительно 9 х 10"7
25 М, приблизительно 1 х Ю"8 М, приблизительно 2 х Ю"8 М, приблизительно 3 х Ю"8 М, приблизительно 4 х Ю"8 М, приблизительно 5 х Ю"8 М, приблизительно 6 х Ю"8 М, приблизительно 7 х Ю"8 М, приблизительно 8 х Ю"8 М, приблизительно 9 х 10"8 М, приблизительно 1 х Ю"9 М, приблизительно 2 х Ю"9 М, приблизительно 3 х Ю"9 М, приблизительно 4 х Ю"9 М, приблизительно 5 х Ю"9 М, приблизительно 6 х Ю"9 М,
30 приблизительно 7 х Ю"9 М, приблизительно 8 х Ю"9 М, приблизительно 9 х Ю"9 М,
приблизительно 1 х Ю"10 М или приблизительно 5 х Ю"10 М. В некоторых вариантах
реализации KD рассчитывают как отношение k0ff/k0n, и kon и k0ff определяют с
применением моновалентного антитела, такого как фрагмент Fab, как измерено,
например, посредством поверхностного плазмонного резонанса с использованием технологии BIAcore(r). В других вариантах реализации KD рассчитывают как отношение koff/kon, и коп и k0ff определяют с применением бивалентного антитела, такого как фрагмент Fab, как измерено, например, посредством поверхностного плазмонного 5 резонанса с использованием технологии BIAcore(r).
[000254] В других вариантах реализации антитело против ВСМА или антигенсвязывающая молекула связывает BCMA-Fc человека с KD, составляющей менее чем 1 х 10"9 М, менее чем 3 х 10"9 М, менее чем 5 х Ю"9 М, менее чем 1 х ю-10 М, менее чем 3 х Ю"10 М или менее чем 5 х Ю"10 М. В других вариантах реализации антитело
10 против ВСМА или антигенсвязывающие молекулы связывают BCMA-Fc яванского макака с KD, составляющей менее чем 1 х Ю"5 М, менее чем 1 х Ю"6 М, менее чем 1 х 10' 7 М, менее чем 1 х ю-8 М, менее чем 1 х Ю"9 М или менее чем 1 х 10"10 М. [000255] В некоторых вариантах реализации антитело против ВСМА или антигенсвязывающая молекула связывает ВСМА человека с константой скорости
15 ассоциации (kon), составляющей менее чем 1 х ю-4 М"1 с"1, менее чем 2 х ю-4 М"1 с"1, менее чем 3 х Ю"4 М"1 с"1, менее чем 4 х Ю"4 М"1 с"1, менее чем 5 х Ю"4 М"1 с"1, менее чем 6 х Ю"4 М"1 с"1, менее чем 7 х Ю"4 М"1 с"1, менее чем 8 х Ю"4 М"1 с"1, менее чем 9 х Ю"4 М" 1 с"1, менее чем 1 х Ю"5 М"1 с"1, менее чем 2 х Ю"5 М"1 с"1, менее чем 3 х Ю"5 М"1 с"1, менее чем 4 х Ю"5 М"1 с"1, менее чем 5 х Ю"5 М"1 с"1, менее чем 6 х Ю"5 М"1 с"1, менее чем 7x10"
20 5 М"1 с"1, менее чем 8 х Ю"5 М"1 с"1, менее чем 9 х Ю"5 М"1 с"1, менее чем 1 х ю-6 М"1 с"1, менее чем 2 х Ю"6 М"1 с"1, менее чем 3 х Ю"6 М"1 с"1, менее чем 4 х Ю"6 М"1 с"1, менее чем 5 х 10"6 М"1 с"1, менее чем 6 х Ю"6 М"1 с"1, менее чем 7 х Ю"6 М"1 с"1, менее чем 8 х Ю"6 М" 1 с"1, менее чем 9 х Ю"6 М"1 с"1 или менее чем 1 х Ю"7 М"1 с"1. В некоторых вариантах реализации kon определяют с применением моновалентного антитела, такого как
25 фрагмент Fab, как измерено, например, посредством поверхностного плазмонного резонанса с использованием технологии BIAcore(r). В других вариантах реализации kon определяют с применением бивалентного антитела, как измерено, например, посредством поверхностного плазмонного резонанса с использованием технологии BIAcore(r).
30 [000256] В некоторых вариантах реализации антитело против ВСМА или
антигенсвязывающая молекула связывает ВСМА человека с константой скорости
диссоциации (k0ff), составляющей менее чем 1 х Ю"2 с"1, менее чем 2 х Ю"2 с"1, менее чем
3 х Ю"2 с"1, менее чем 4 х Ю"2 с"1, менее чем 5 х Ю"2 с"1, менее чем 6 х Ю"2 с"1, менее чем
7 x lO"2
c"1
, менее чем 8 x Ю"2 с"1
, менее чем 9 х Ю"2
с"1,
менее чем 1 х Ю"3 с"1
, менее чем
2 x lO"3
c"1
, менее чем 3 х Ю"3 с"1
, менее чем 4 х Ю"3
с"1,
менее чем 5 х Ю"3 с"1
, менее чем
6 x 10"3
c"1
, менее чем 7 х Ю"3 с"1
, менее чем 8 х Ю"3
с"1,
менее чем 9 х Ю"3 с"1
, менее чем
1 x 10"4
c"1
, менее чем 2 х 10"4 с"1
, менее чем 3 х ю-4
с"1,
менее чем 4 х Ю"4 с"1
, менее чем
5 x Ю"4
c"1
, менее чем 6 х Ю"4 с"1
, менее чем 7 х Ю"4
с"1,
менее чем 8 х Ю"4 с"1
, менее чем
9 x 10"4
1, менее чем 1 х ю-4
с"1 или менее чем
5 х
10"4 с"1. В некоторых вариантах
реализации k0ff определяют с применением моновалентного антитела, такого как фрагмент Fab, как измерено, например, посредством поверхностного плазмонного резонанса с использованием технологии BIAcore(r). В других вариантах реализации k0ff 10 определяют с применением бивалентного антитела, как измерено, например, посредством поверхностного плазмонного резонанса с использованием технологии BIAcore(r).
[000257] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид согласно настоящему изобретению кодирует антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые
15 специфично связываются с ВСМА, при этом указанные антитело или антигенсвязывающая молекула перекрестно конкурируют с эталонным антителом, раскрытым в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула перекрестно конкурирует с эталонным антителом, содержащим аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей
20 из SEQ Ш NO: 1-56, 65-128 и 137-144. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула перекрестно конкурирует с эталонным антителом, содержащим аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш NO: 65-72 и 137-144. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула перекрестно конкурирует с эталонным антителом,
25 которое содержит CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш NO: 9-16. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула перекрестно конкурирует с эталонным антителом, которое содержит CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш NO: 25-32. В
30 некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула
перекрестно конкурирует с эталонным антителом, которое содержит CDR3 VH,
содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из
SEQ Ш NO: 41-48. В некоторых вариантах реализации антитело или
антигенсвязывающая молекула перекрестно конкурирует с эталонным антителом, которое содержит CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 89-96. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула перекрестно конкурирует с 5 эталонным антителом, которое содержит CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 105-112. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула перекрестно конкурирует с эталонным антителом, которое содержит CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из
10 SEQ Ш N0: 121-128. В одном варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула перекрестно конкурирует с эталонным антителом, которое содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 65-72. В другом варианте реализации антитело или антигенсвязывающая молекула перекрестно конкурирует с эталонным антителом, которое содержит VL,
15 содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 137-144.
[000258] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид согласно настоящему изобретению кодирует антитело или антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, при этом указанные антитело или
20 антигенсвязывающая молекула связывают тот же самый или перекрывающийся эпитоп, что и эталонное антитело, раскрытое в настоящем описании (например, фигура 1). В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула связывают тот же самый или перекрывающийся эпитоп, что и эталонное антитело, содержащее аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из
25 SEQ ГО N0: 1-56, 65-128 и 137-144. В некоторых вариантах реализации антитело или антигенсвязывающая молекула связывают тот же самый или перекрывающийся эпитоп, что и эталонное антитело, содержащее аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ГО N0: 65-72 и 137-144.
III. Полинуклеотиды, кодирующие химерные рецепторы антигенов и Т-30 клеточные рецепторы
[000259] Настоящее изобретение также относится к полинуклеотидам, кодирующим химерные рецепторы антигенов (CAR) или Т-клеточные рецепторы (TCR),
содержащие антигенсвязывающую молекулу, описанную в Разделе II, которая специфично связывается с ВСМА, и к сконструированным Т-клеткам, содержащим антигенсвязывающую молекулу, описанную в Разделе II, которая специфично связывается с ВСМА. В некоторых вариантах реализации CAR или TCR против ВСМА, 5 кодируемый полинуклеотидом согласно настоящему изобретению, содержит антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА. В некоторых вариантах реализации CAR или TCR против ВСМА, кодируемый полинуклеотидом, дополнительно содержит костимулирующий домен. В некоторых вариантах реализации костимулирующий домен в CAR или TCR против ВСМА,
10 кодируемом полинуклеотидом, содержит внеклеточный домен (т. е. шарнирный участок), трансмембранный домен и/или внутриклеточный (сигнальный) домен. В некоторых вариантах реализации CAR или TCR против ВСМА, кодируемый полинуклеотидом, дополнительно содержит домен активации CD3 дзета. В одном конкретном варианте реализации CAR или TCR против ВСМА, кодируемый
15 полинуклеотидом, содержит антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывает ВСМА (например, hBCMA), костимулирующий домен, содержащий внеклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен и домен активации CD3 дзета.
[000260] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид согласно настоящему 20 изобретению кодирует TCR, содержащий антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, и при этом указанный TCR дополнительно содержит четвертый участок, определяющий комплементарность (CDR4). В некоторых вариантах реализации полинуклеотид кодирует TCR, содержащий антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, и константный участок. В 25 некоторых вариантах реализации константный участок выбран из константного участка IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE и IgM.
III.A. Костимулирующий домен
[000261] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид согласно настоящему изобретению кодирует CAR, содержащий антигенсвязывающую молекулу, которая 30 специфично связывается с ВСМА (одна или более антигенсвязывающих молекул, описанных в Разделе II), и при этом указанный CAR дополнительно содержит костимулирующий домен. В некоторых вариантах реализации костимулирующий домен
расположен между антигенсвязывающей молекулой и активационным доменом. В некоторых вариантах реализации костимулирующий домен может содержать внеклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен. [000262] Внеклеточный домен: В одном варианте реализации внеклеточный 5 домен содержит шарнирный участок (например, спейсерный участок). В другом варианте реализации внеклеточный домен имеет природу или получен из (например, содержит) CD28, CD28T, ОХ40, 4-1BB/CD137, CD2, CD3 (альфа, бета, дельта, эпсилон, гамма, дзета), CD4, CD5, CD7, CD8, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD33, CD37, CD40, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, белка 1 программируемой смерти
10 (PD-1), ICOS, April, BAFF, ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (LFA-1 (CD1 la/CD 18), CD247, CD276 (В7-НЗ), LIGHT (члена 14 суперсемейства фактора некроза опухолей; TNFSF14), NKG2C, Ig альфа (CD79a), DAP-10, Fc-рецептора гамма, молекулы МНС класса I, TNFr, интегрина, сигнальной молекулы активации лимфоцитов, BTLA, рецептора Toll лиганда, ICAM-1, В7-НЗ, CDS, ICAM-1, GITR,
15 BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD 19, CD4, CD8 альфа, CD8 бета, IL2R бета, IL2R гамма, IL7R альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl-ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CDl-la, LFA-1, ITGAM, CDl-lb, ITGAX, CDl-lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD 18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4
20 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD 160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD 162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD 19a, лиганда CD83 или их фрагментов или их комбинаций. Внеклеточный домен может быть получен либо из природного, либо из синтетического источника.
25 [000263] В некоторых вариантах реализации внеклеточный домен в костимулирующем домене расположен между антигенсвязывающей молекулой и трансмембранным доменом. В некоторых вариантах реализации внеклеточный домен в костимулирующем домене имеет природу или получен из иммуноглобулина. В некоторых вариантах реализации внеклеточный домен в костимулирующем домене
30 выбран из шарнирных участков IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE и IgM или их
фрагмента. В других вариантах реализации внеклеточный домен в костимулирующем
домене имеет природу или получен из шарнирного участка CD8 альфа. В одном
конкретном варианте реализации внеклеточный домен в костимулирующем домене
имеет природу или получен из шарнирного участка CD28. В некоторых вариантах реализации внеклеточный домен в костимулирующем домене содержит фрагмент шарнирного участка CD8 альфа или фрагмент шарнирного участка CD28, где фрагмент представляет собой нечто меньшее, чем целый шарнирный участок. В некоторых 5 вариантах реализации фрагмент шарнирного участка CD8 альфа или фрагмент шарнирного участка CD28 содержит аминокислотную последовательность, из которой исключены по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по 10 меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19 или по меньшей мере 20 аминокислот на N-конце или С-конце или и N-, и С-конце шарнирного участка CD8 альфа шарнирного участка CD28.
[000264] В некоторых вариантах реализации внеклеточный домен в
15 костимулирующем домене содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере
20 приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности LDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKP (SEQ ID NO: 167) или ее фрагменту. В некоторых вариантах реализации внеклеточный домен в костимулирующем домене содержит аминокислотную последовательность SEQ ГО NO: 167 или ее фрагмент. [000265] В некоторых вариантах реализации внеклеточный домен в
25 костимулирующем домене кодируется нуклеотидной последовательностью, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере
30 приблизительно 99% или 100% идентична нуклеотидной последовательности CTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATT
CACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGC
С A (SEQ ГО NO: 166) или ее фрагменту. В некоторых вариантах реализации
внеклеточный домен в костимулирующем домене кодируется нуклеотидной последовательностью, которая содержит нуклеотидную последовательность SEQ Ш N0: 166 или ее фрагмент.
[000266] В некоторых вариантах реализации домен CD28T получен из шарнирного 5 участка CD28 человека. В других вариантах реализации домен CD28T получен из шарнирного участка CD28 грызуна, мыши или примата (например, примата, отличного от человека). В некоторых вариантах реализации домен CD28T получен из химерного шарнирного участка CD28.
[000267] В некоторых вариантах реализации внеклеточный домен содержит 10 некоторые или все из членов семейства иммуноглобулинов, такие как IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM или их фрагмент.
[000268] Трансмембранный домен: Костимулирующий домен для CAR или TCR согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать трансмембранный домен. Трансмембранный домен может быть сконструирован таким образом, чтобы
15 быть слитым с внеклеточным доменом в костимулирующем домене. Аналогично, он может быть слитым с внутриклеточным доменом в костимулирующем домене. В одном варианте реализации применяют трансмембранный домен, который естественным образом связан с одним из доменов CAR. В некоторых случаях трансмембранный домен может быть выбран или модифицирован путем замены аминокислоты во избежание
20 связывания таких доменов с трансмембранными доменами тех же самых или других поверхностных мембранных белков для минимизации взаимодействий с другими членами рецепторного комплекса. Трансмембранный домен может быть получен либо из природного, либо из синтетического источника. В случае природного источника этот домен может быть получен из любого связанного с мембраной или трансмембранного
25 белка. В некоторых вариантах реализации трансмембранный домен получен из CD28, ОХ-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD3 (альфа, бета, дельта, эпсилон, дзета), CD4, CD5, CD7, CD8, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD33, CD37, CD40, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, белка 1 программируемой смерти (PD-1), ICOS, ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (LFA-1 (CD1 la/CD18), CD3
30 гамма, CD247, CD276 (В7-НЗ), LIGHT (члена 14 суперсемейства фактора некроза опухолей; TNFSF14), NKG2C, Ig альфа (CD79a), DAP-10, Fc-рецептора гамма, молекулы МНС класса I, TNFr, интегрина, сигнальной молекулы активации лимфоцитов, BTLA, рецептора Toll лиганда, ICAM-1, В7-НЗ, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM
(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8 альфа, CD8 бета, IL2R бета, IL2R гамма, IL7R альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CDl-ld, ITGAE, CD 103, ITGAL, CDl-la, LFA-1, ITGAM, CDl-lb, ITGAX, CDl-lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD 18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, 5 TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08) SLAM (SLAMF1, CD 150, ГРО-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD 162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD 19a, лиганда CD83 или их фрагмента.
10 [000269] Необязательно, короткий олиго- или полипептидный линкер, предпочтительно имеющий длину от 2 до 10 аминокислот, может образовывать связь между трансмембранным доменом и цитоплазматическим сигнальным доменом CAR. В частности, подходящим линкером является глицин-сериновый дублет. [000270] В одном варианте реализации трансмембранный домен в CAR согласно
15 настоящему изобретению содержит трансмембранный домен CD8. В одном варианте
реализации трансмембранный домен CD 8 содержит трансмембранный участок,
которому соответствует нуклеотидная последовательность
GCTGCAGCATTGAGCAACTCAATAATGTATTTTAGTCACTTTGTACCAGTGTTCTT GCCGGCTAAGCCTACTACCACACCCGCTCCACGGCCACCTACCCCAGCTCCTACC
20 ATCGCTTCACAGCCTCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCTTGCCGACCGGCCGCAGGGG GCGCTGTTCATACCAGAGGACTGGATTTCGCCTGCGATATCTATATCTGGGCACC CCTGGCCGGAACCTGCGGCGTACTCCTGCTGTCCCTGGTCATCACGCTCTATTGT AATCACAGGAAC (SEQ Ш NO: 269). В одном варианте реализации трансмембранный домен CD8 содержит нуклеотидную последовательность, которая кодирует
25 аминокислотную последовательность трансмембранного участка, содержащуюся внутри
AAALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQP LSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN (SEQ ID NO: 270).
30 [000271] В другом варианте реализации трансмембранный домен в
костимулирующем домене представляет собой трансмембранный домен CD28. В
некоторых вариантах реализации трансмембранный домен содержит аминокислотную
последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей
мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична 5 аминокислотной последовательности FWVLVVVGGVLACYSLL VT V AFIIF W V (SEQ Ш N0: 169). В некоторых вариантах реализации трансмембранный домен содержит аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 169.
[000272] В некоторых вариантах реализации трансмембранный домен кодируется нуклеотидной последовательностью, которая на по меньшей мере приблизительно 75%,
10 по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична нуклеотидной последовательности
15 TTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCAC CGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTT (SEQ ID NO: 168). В некоторых вариантах реализации трансмембранный домен кодируется нуклеотидной последовательностью, которая содержит нуклеотидную последовательность SEQ ГО NO: 168. [000273] Внутриклеточный (сигнальный) домен: Внутриклеточный
20 (сигнальный) домен сконструированных Т-клеток согласно настоящему изобретению может обеспечивать передачу сигнала к активационному домену, который затем активирует по меньшей мере одну из нормальных эффекторных функций иммунной клетки. Эффекторная функция Т-клетки, например, может представлять собой цитолитическую активность или хелперную активность, включая секрецию цитокинов.
25 [000274] В некоторых вариантах реализации подходящий внутриклеточный сигнальный домен включает (т. е. содержит), но не ограничивается перечисленными, CD28, CD28T, ОХ-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, белок 1 программируемой смерти (PD-1), индуцибельный костимулятор Т-клеток (ICOS), ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген-1 (LFA-1, CDl-la/CD18), CD3 гамма,
30 CD3 дельта, CD3 эпсилон, CD247, CD276 (В7-НЗ), LIGHT, (TNFSF14), NKG2C, Ig альфа
(CD79a), DAP-10, Fc-рецептор гамма, молекулу МНС класса I, белки-рецепторы ФНО,
белок иммуноглобулин, рецептор цитокина, интегрины, сигнальные молекулы
активации лимфоцитов (белки SLAM), активирующие рецепторы NK-клеток, BTLA,
рецептор Toll лиганда, ICAM-1, В7-НЗ, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8 альфа, CD8 бета, IL-2R бета, IL-2R гамма, IL-7R альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 Id, ITGAE, CD 103, ITGAL, CD1 la, LFA-5 1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD 18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD 150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD 162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD 19a, лиганд, специфично
10 связывающийся с CD83, или любую их комбинацию.
[000275] Пример нуклеотидной последовательности, кодирующей внутриклеточный сигнальный домен, представляет собой SEQ Ш NO. 170:
AGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCC ACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTA
15 GAGATTTCGCTGCCTATCGGAGC
[000276] В одном варианте реализации полинуклеотид, кодирующий внутриклеточный сигнальный домен внутри костимулирующего домена, содержит нуклеотидную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по
20 меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична нуклеотидной
25 последовательности SEQ Ш NO: 170.
[000277] Пример внутриклеточного сигнального домена представляет собой SEQ IDNO. 171:
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS.
[000278] В одном конкретном варианте реализации внутриклеточный сигнальный
30 домен внутри костимулирующего домена содержит аминокислотную
последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей
мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере
приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере
приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ Ш N0: 171.
[000279] Внутриклеточные сигнальные последовательности в CAR согласно настоящему изобретению могут быть связаны друг с другом или с активационным доменом в произвольном или заданном порядке. Необязательно, связь может быть образована с помощью короткого олиго- или полипептидного линкера, предпочтительно имеющего длину от 2 до 10 аминокислот. В частности, подходящим линкером является глицин-сериновый дублет.
[000280] Также следует понимать, что, при необходимости, костимулирующие участки согласно настоящему описанию могут экспрессироваться в виде отдельной цепи от антигенсвязывающей молекулы (например, scFv) и активационных доменов, в так называемой "транс" конфигурации.
III. В Домен активации
[000281] В некоторых вариантах реализации внутриклеточные домены для применения в сконструированных Т-клетках согласно настоящему изобретению включают цитоплазматические последовательности Т-клеточного рецептора (TCR) и корецепторов, которые действуют согласованно, инициируя передачу сигнала после осуществления взаимодействия антиген/рецептор, а также любое производное или вариант этих последовательностей и любую синтетическую последовательность, которая имеет ту же самую функциональную способность. CD3 представляет собой элемент Т-клеточного рецептора на природных Т-клетках, и было показано, что он является важным внутриклеточным активирующим элементом в CAR. В одном варианте реализации домен активации представляет собой CD3, например, CD3 дзета, нуклеотидная последовательность которого представляет собой SEQ ID NO. 172:
AGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCA
GAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGAC
GTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAA
GACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAA
GATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGG
GGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGG
ATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG.
[000282] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид, кодирующий домен
активации, содержит нуклеотидную последовательность, которая на по меньшей мере
приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере
приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере
5 приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере
приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере
приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере
приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100%
идентична нуклеотидной последовательности SEQ Ш NO: 172.
10 [000283] Соответствующая аминокислотная последовательность
внутриклеточного CD3 дзета представляет собой SEQ Ш NO. 173:
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRR
KNPQEGLYNELQK
DKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR.
15 [000284] В некоторых вариантах реализации домен активации содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере
20 приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ IDNO: 173.
[000285] Кроме того, в некоторых вариантах реализации домен активации содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере
25 приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100%
30 идентична аминокислотной последовательности варианта CD3 дзета, представляющей собой SEQ Ш NO: 412:
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLY№LNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRR
KNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTY
DALHMQALPPR
III. С Лидерный пептид
5 [000286] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид согласно настоящему изобретению кодирует CAR или TCR, содержащий антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, и при этом указанный CAR или TCR дополнительно содержит лидерный пептид (также упоминаемый в настоящем описании как "сигнальный пептид"). В некоторых вариантах реализации лидерный пептид
10 содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере
15 приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности MALPVTALLLPLALLLHAARP (SEQ ID NO: 165). В некоторых вариантах реализации сигнальный пептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ГО NO: 165. В некоторых вариантах лидерный пептид кодируется нуклеотидной последовательностью, которая на по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно
20 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100%
25 идентична SEQ ГО NO: 164.
[000287] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид согласно настоящему изобретению кодирует CAR, содержащий лидерный пептид (Р), антигенсвязывающую молекулу (В), шарнирный домен (Н), трансмембранный домен (Т), костимулирующий участок (С) и домен активации (А), при этом CAR имеет следующую конфигурацию: Р-
30 В-Н-Т-С-А. В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающая молекула содержит VH и VL, при этом CAR имеет следующую конфигурацию: P-VH-VL-H-T-C-А или P-VL-VH-H-T-C-A. В некоторых вариантах реализации VH и VL соединены с
помощью линкера (L), при этом CAR против ВСМА имеет следующую конфигурацию, от N-конца к С-концу: P-VH-L-VL-H-T-C-A или P-VH-L-VL-H-T-C-A. [000288] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид согласно настоящему изобретению кодирует CAR, содержащий аминокислотную последовательность, 5 которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности, 10 выбранной из таблицы 2. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид согласно настоящему изобретению кодирует CAR, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из таблицы 2.
GAAG С С TAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G GGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCT ACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCA CCTAGGTAA
LxH CAR FS-21495
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCT CCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGG TACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT GAT G CAT С СААСAG G G С СAC T G G CAT С С СAG С СAG GT T СAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGC С TAGAG ССТ GAAGAT Т Т Т G СAGT Т ТAT ТAC Т GT СAG СAGAGA ATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGT GGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCT GGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGC TGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCA GCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCC GT GAAG GGCCGGTT СAC CAT С Т С СAGAGACААТ Т С СAAGAAC AC G С Т GTAT С Т G САААТ GAACAG ССТ GAGAG С С GAG GACAC G GCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTC GACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCC GCTGCCCTT GATААТ GAAAAGT САААС G GAACААТ CAT Т САС GTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGT CCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTC CTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATC TTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGAT TACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAA CACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTAT CGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCG ТAT СAG СAG G G С СAGAAC СААС Т GTATААС GAG С Т СААС С Т G G GAC G СAG G GAAGAGTAT GAC GT Т Т Т G GACAAG С G СAGAG GA CGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCC СAG GAG G GT С T С TATААТ GAG С T G СAGAAG GATAAGAT G G С T GAAG С С TAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G GGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCT ACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCA CCTAGGTAA
177
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPEIVLTQSPATLSLSPGE RATLSCRASQSVSRYLAWY QQKPGQAPRLLIYDASNRA TGIPARFSGSGSGTDFTLT ISSLEPEDFAVYYCQQRIS WPFTFGGGTKVEIKRGSTS GSGKPGSGEGSTKGEVQLL ESGGGLVQPGGSLRLSCAA SGFTFS SYAMSWVRQAPGK GLEWVSAISGSGGSTYYAD SVKGRFTISRDNSKNTLYL QMN S L RAE D TAVYY СARAE MGAVFDIWGQGTMVTVS SA AALDNEKSNGTIIHVKGKH LCPSPLFPGPSKPFWVLW VGGVLACYS LLVTVAFIIF WVR SKRSRLLHS DYMNMT P RRPGPTRKHYQPYAPPRDF AAYRSRVKFSRSADAPAYQ QGQNQLYNELNLGRREEYD VLDKRRGRDPEMGGKPRRK NPQEGLYNELQKDKMAEAY SEIGMKGERRRGKGHDGLY QGLSTATKDTYDALHMQAL PPR
178
HxL CAR PC-21497
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCT GGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCAC TGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCA GT TATAT С GTATGAT GGAAGTAATAAATАСТАТ GCAGACT CC GT GAAG G G С С GAT T СAC CAT С T С СAGAGACААТ T С СAAGAAC AC G С Т GTAT С T G САААТ GAACAG ССТ GAGAG С С GAG GACAC G GCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGT CTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACC GTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGT G G С GAAG GTAGTACAAAG G G G GATAT T GT GAT GAC T СAGT С T CCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATC T С С T G СAG GT С TAGT СAGAG С С T С С T G СATAGTААТ G GATAC AACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCA CAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTC С С T GACAG GT T СAGT G G СAGT G GAT СAG G СACAGAT T T TACA CTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTAT
179
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPQVQLVESGGGWQPGRS LRLSCAASGFTFSSYGMHW VRQAPGKGLEWVAVISYDG SNKYYADSVKGRFTISRDN S KN T LY LQMN S L RAE DTAV YYCARDGTYLGGLWYFDLW GRGTLVTVSSGSTSGSGKP GSGEGSTKGDIVMTQSPLS LPVTPGEPASISCRSSQSL LHSNGYNYLDWYLQKPGQS PQLLIYLGSNRASGVPDRF SGSGSGTDFTLKISRVEAE DVGVYYCMQGLGLPLTFGG GTКVEIKRAAALDNEКSNG TIIHVKGKHLCPSPLFPGP SKP FWVLVWGGVLACYS L LVTVAFIIFWVRSKRSRLL
180
TACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGA GGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAAT GAAAAGT CAAACGGAACAAT CATT CACGT GAAGGGCAAGCAC CTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTC TGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCT CTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCC AAAAGAAG CCGCCTGCTC СATAG С GAT TACAT GAATAT GAC T CCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTAC GCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G СAC СAG С GTAT СAG СAG G G С СAG ААС СААС Т GTATААС GAG С Т СААС С Т G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC GT Т Т Т G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G GGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTAT AATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAA ATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G СAC GAC GGTTTGTAC СAG G GAC T СAG СAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA
HSDYMNMTPRRPGPTRKHY QPYAPPRDFAAYRSRVKFS RSADAPAYQQGQNQLYNEL NLGRREEYDVLDKRRGRDP EMGGKPRRKNPQEGLYNEL QKDKMAEAYSEIGMKGERR RGKGHDGLYQGLSTATKDT YDALHMQALPPR
HxL CAR PC-21497
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGGATATTGTGATGACTCAGTCT CCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATC T С С T G СAG GT С TAGT СAGAG С С T С С T G СATAGTAAT G GATAC AACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCA CAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTC С С T GACAG GT T СAGT G G СAGT G GAT СAG G СACAGAT T T TACA CTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTAT TACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGA GGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCC GGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTG CAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGG TCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGT AGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCGTATGATGGAAGTAATAAA TACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGA GACAATT CCAAGAACACGCT GTAT CT GCAAAT GAACAGCCT G AGAG С С GAG GACAC GGCGGTGTACTACTGCGC СAGAGAC G GT ACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGA GGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAAT GAAAAGT CAAACGGAACAAT CATT CACGT GAAGGGCAAGCAC CTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTC TGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCT CTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCC AAAAGAAG CCGCCTGCTC СATAG С GAT TACAT GAATAT GAC T CCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTAC GCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G СAC СAG С GTAT СAG СAG G G С СAG ААС СААС Т GTATААС GAG С Т СААС С Т G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC GT T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G GGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTAT AATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAA ATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G СAC GAC GGTTTGTAC СAG G GAC T СAG СAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA
181
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPDIVMTQSPLSLPVTPGE PASISCRSSQSLLHSNGYN YLDWYLQKPGQSPQLLIYL GSNRASGVPDRFSGSGSGT DFTLKISRVEAEDVGVYYC MQGLGLPLTFGGGTKVEIK RGSTSGSGKPGSGEGSTKG QVQLVESGGGWQPGRSLR LS CAAS GFT FS S YGMHWVR QAPGKGLEWVAVISYDGSN KYYADSVKGRFTISRDNSK NTLYLQMNSLRAEDTAVYY CARDGTYLGGLWYFDLWGR GTLVTVSSAAALDNEKSNG TIIHVKGKHLCPSPLFPGP SKP FWVLVWGGVLACYS L LVTVAFIIFWVRSKRSRLL HSDYMNMTPRRPGPTRKHY QPYAPPRDFAAYRSRVKFS RSADAPAYQQGQNQLYNEL NLGRREEYDVLDKRRGRDP EMGGKPRRKNPQEGLYNEL QKDKMAEAYSEIGMKGERR RGKGHDGLYQGLSTATKDT YDALHMQALPPR
182
HxL CAR AJ-21508
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCT GGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCC T G СAAG G CAT С T G GATACAC С T T СAC СAG С TAC TATAT G СAC TGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGA
183
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPQVQLVQSGAEVKKPGAS VKVSCKASGYTFTSYYMHW VRQAPGQGLEWMGIINPGG GSTSYAQKFQGRVTMTRDT
184
ATAAT СAAC CCTGGTGGTGGTAG СACAAG С TAC G СACAGAAG T T С СAG G G СAGAGT СAC CAT GAC СAG G GACAC GT С СAC GAG С ACAGT С TACAT G GAG С T GAG СAG С С T GAGAT С T GAG GACAC G GCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTA TGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACA TCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAG GGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTG TCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAG AGTGTTAG СAG СAAC TTAGCCTGGTAC СAG СAGAAAC С T G G С CAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACA GAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTT GCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTT GGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTT GATAAT GAAAAGT CAAACGGAACAAT CATT CACGT GAAGGGC AAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAG CCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGT TACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTT AGAT С СAAAAGAAG CCGCCTGCTC СATAG С GAT TACAT GAAT ATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAG CCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGG GT GAAGT T T T С СAGAT С T G СAGAT G СAC СAG С GTAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T GTATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAGTAT GAC GT T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G GT G G САААС СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G GT CTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTAT TCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGСGGAGAAGGGGAAAAGGG СAC GAC GGTTTGTAC СAG G GAC T СAG СAC T G С TAC GAAG GAT ACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA
STSTVYMELSSLRSEDTAV YYCARESWPMDVWGQGTTV TVSSGSTSGSGKPGSGEGS TKGEIVMTQSPATLSVSPG ERATLSCRASQSVSSNLAW YQQKPGQAPRLLIYGASTR ATGIPARFSGSGSGTEFTL TISSLQSEDFAVYYCQQYA AYPTFGGGTKVEIKRAAAL DNEKSNGTIIHVKGKHLCP SPLFPGPSKPFWVLVWGG VLACYS LLVTVAFIIFWVR SKRSRLLHSDYMNMTPRRP GPTRKHYQPYAPPRDFAAY RSRVKFSRSADAPAYQQGQ NQLYNELNLGRREEYDVLD KRRGRDPEMGGKPRRKNPQ EGLYNELQKDKMAEAYSEI GMKGERRRGKGHDGLYQGL STATKDTYDALHMQALPPR
LxH CAR AJ-21508
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCT CCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGG TACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT GGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC С T G СAGT С T GAAGAT T T T G СAGT T TAT TAC T GT СAG СAGTAC GCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATC AAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGC GAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGG GCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGC AAG G CAT С T G GATACAC С T T СAC СAG С TAC TATAT G СAC T G G GTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATA AT СAAC CCTGGTGGTGGTAG СACAAG С TAC G СACAGAAGT T С СAG G G СAGAGT СAC CAT GAC СAG G GACAC GT С СAC GAG СACA GT С TACAT G GAG С T GAG СAG С С T GAGAT С T GAG GACAC G G С G GTGTACTACTGCGC СAGAGAGAGT T G G С СAAT G GAC GTAT G G GGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTT GATAAT GAAAAGT CAAACGGAACAAT CATT CACGT GAAGGGC AAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAG CCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGT TACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTT AGAT С СAAAAGAAG CCGCCTGCTC СATAG С GAT TACAT GAAT ATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAG CCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGG GT GAAGT T T T С СAGAT С T G СAGAT G СAC СAG С GTAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T GTATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAGTAT GAC GT T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T
185
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPEIVMTQSPATLSVSPGE RATLSCRASQSVSSNLAWY QQKPGQAPRLLIYGASTRA TGIPARFSGSGSGTEFTLT ISSLQSEDFAVYYCQQYAA YPTFGGGTKVEIKRGSTSG SGKPGSGEGSTKGQVQLVQ SGAEVKKPGASVKVSCKAS GYT FT S YYMHWVRQAPGQG LEWMGIINPGGGSTSYAQK FQGRVTMTRDTSTSTWME LS S LRS EDTAVYYCARESW PMDWGQGT TVT VS S AAAL DNEKSNGTIIHVKGKHLCP SPLFPGPSKPFWVLVWGG VLACYS LLVTVAFIIFWVR SKRSRLLHSDYMNMTPRRP GPTRKHYQPYAPPRDFAAY RSRVKFSRSADAPAYQQGQ NQLYNELNLGRREEYDVLD KRRGRDPEMGGKPRRKNPQ EGLYNELQKDKMAEAYSEI GMKGERRRGKGHDGLYQGL STATKDTYDALHMQALPPR
186
GAGAT G G GT G G САААС СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G GT CTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTAT TCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGСGGAGAAGGGGAAAAGGG CAC GAC GGTTTGTAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GAT ACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA
HxL CAR NM-21517
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGCTGCAGCTGCAGGAGTCG GGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACC TGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTAGTAGTTACTAC TGGGGCTGGATCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGG AT T G G GAGTAT С T С С TATAGT G G GAG CAC С TAC TACAAC С С G T С С CT CAAGAGT С GAGT CAC CATAT С С GTAGACAC GT С CAAG AACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGAC ACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGCAACC AGCTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACC GTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGT GGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCT CCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGG TACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT GAT G CAT С СAACAG G G С CAC T G G CAT С С СAG С СAG GT T СAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGC С TAGAG ССТ GAAGAT Т Т Т G СAGT Т ТAT ТAC Т GT СAG СAGAGA CACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGA ACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCC TTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTA GTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTG GCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTG CTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGC С С СACAAG GAAACАС ТАС СAG С С Т ТAC G САС САС С ТAGAGAT TTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCA GAT G САС СAG С GTAT СAG СAG G G С СAGAAC СААС Т GTATААС GAG С Т СААС С Т G G GAC G СAG G GAAGAGTAT GAC GT T T T G GAC AAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G GT G G САААС СAAGA CGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG GATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGA GAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGA С T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAGCCCTGCCACCTAGGTAA
187
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPQLQLQESGPGLVKPSET LSLTCTVSGGSISSSSYYW GWIRQPPGKGLEWIGSISY SGSTYYNPSLKSRVTISVD TSKNQFSLKLSSVTAADTA VYYCARGRGYATSLAFDIW GQGTMVTVSSGSTSGSGKP GSGEGSTKGEIVLTQSPAT LSLSPGERATLSCRASQSV SSYLAWYQQKPGQAPRLLI YDASNRATGIPARFSGSGS GTDFTLTISSLEPEDFAVY YCQQRHVWPPTFGGGTKVE IKRAAALDNEKSNGTIIHV KGKHLCPSPLFPGPSKPFW VLVWG GVL AC Y S L L VT VA FIIFWVRSKRSRLLHSDYM NMTPRRPGPTRKHYQPYAP PRDFAAYRSRVKFSRSADA PAYQQGQNQLYNELNLGRR EEYDVLDKRRGRDPEMGGK PRRKNPQEGLYNELQKDKM AEAYS EIGMKGE RRRGKGH DGLYQGLSTATKDTYDALH MQALPPR
188
LxH CAR NM-21517
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCT CCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGG TACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT GAT G CAT С СAACAG G G С CAC T G G CAT С С СAG С СAG GT T СAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGC С TAGAG ССТ GAAGAT Т Т Т G СAGT Т ТAT ТAC Т GT СAG СAGAGA CACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGT GGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGCTGCAGCTGCAGGAGTCG GGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACC TGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTAGTAGTTACTAC TGGGGCTGGATCCGCCAGCCCCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGG AT Т G G GAGTAT С T С С TATAGT G G GAG CAC С TAC TACAAC С С G T С С CT CAAGAGT С GAGT CAC CATAT С С GTAGACAC GT С CAAG AACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGAC
189
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPEIVLTQSPATLSLSPGE RATLSCRASQSVSSYLAWY QQKPGQAPRLLIYDASNRA TGIPARFSGSGSGTDFTLT ISSLEPEDFAVYYCQQRHV WPPTFGGGTKVEIKRGSTS GSGKPGSGEGSTKGQLQLQ ESGPGLVKPSETLSLTCTV SGGSISSSSYYWGWIRQPP GKGLEWIGSISYSGSTYYN PSLKSRVTISVDTSKNQFS LKLSSVTAADTAVYYCARG RGYAT S LAF DIWGQGTMVT VS SAAALDNEKSNGTIIHV KGKHLCPSPLFPGPSKPFW VLVWG GVL AC Y S LLWVA
190
ACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGCAACC AGCTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACC GTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGA ACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCC TTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTA GTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTG GCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTG CTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGC С С СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCA GAT G CAC СAG С GTAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T GTATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAGTAT GAC GT T T T G GAC AAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G GT G G САААС СAAGA CGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG GATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGA GAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGA С T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAGCCCTGCCACCTAGGTAA
FIIFWVRSKRSRLLHSDYM NMTPRRPGPTRKHYQPYAP PRDFAAYRSRVKFSRSADA PAYQQGQNQLYNELNLGRR EEYDVLDKRRGRDPEMGGK PRRKNPQEGLYNELQKDKM AEAYS EIGMKGE RRRGKGH DGLYQGLSTATKDTYDALH MQALPPR
HxL CAR TS-21522
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCT GGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC T GT G СAG С С T С T G GAT T CAC С T T СAGTAG С TATAG CAT GAAC TGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCA ACCATTAGTAGTAGTAGTAGTACCATATACTACGCAGACTCT GT GAAG G G С С GAT T CAC CAT С T С СAGAGACAAT G С СAAGAAC TCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACG GCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATT TTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA GGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGT AGTACAAAG G G G GAAAT T GT GT T GACACAGT С T С СAG С CAC С CTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGG GCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAG AAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCC AACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGG T С T G G GACAGAC T T CAC T С T CAC CAT СAG СAG С С TAGAG ССТ GAAGAT T T T G СAGT Т TAT ТAC Т GT СAG СAGAGAT ТСТАСТАС CCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG GCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATT CACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCT GGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGA GTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATA ATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGC GATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGG AAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCC TAT С G GAG СAG G GT GAAGT T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СA G С GTAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T GTATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAGTAT GAC GT T T T G GACAAG С G СAGA G GAC G G GAC С С T GAGAT G G GT G G САААС СAAGAC GAAAAAAC CCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATG GCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGA AGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACT GCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTG CCACCTAGGTAA
191
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPEVQLVESGGGLVQPGGS LRLSCAASGFTFSSYSMNW VRQAPGKGLEWVSTISSSS STIYYADSVKGRFTISRDN AKN S LY LQMN S L RAE DTAV YYCARGSQEHLIFDYWGQG TLVTVSSGSTSGSGKPGSG EGSTKGEIVLTQSPATLSL SPGERATLSCRASQSVSRY LAWYQQKPGQAPRLLIYDA SNRATGIPARFSGSGSGTD FTLTISSLEPEDFAVYYCQ QRFYYPWTFGGGTKVEIKR AAALDNEKSNGTIIHVKGK HLCPSPLFPGPSKPFWVLV WG GVL AC Y S L L VT VAF11 FWVRSKRSRLLH S DYMNMT PRRPGPTRKHYQPYAPPRD FAAYRSRVKFSRSADAPAY QQGQNQLYNELNLGRREEY DVLDKRRGRDPEMGGKPRR KNPQEGLYNELQKDKMAEA YSEIGMKGERRRGKGHDGL YQGLSTATKDTYDALHMQA LPPR
192
LxH CAR TS-21522
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCT CCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGG
193
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPEIVLTQSPATLSLSPGE RATLSCRASQSVSRYLAWY QQKPGQAPRLLIYDASNRA
194
TACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT GAT G CAT С СAACAG G G С CAC T G G CAT С С СAG С СAG GT T СAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGC С TAGAG ССТ GAAGAT Т Т Т G СAGT Т ТAT ТAC Т GT СAG СAGAGA TTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGT GGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCT GGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC Т GT G СAG С С Т С Т G GAT Т САС С Т Т СAGTAG С ТATAG CAT GAAC TGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCA ACCATTAGTAGTAGTAGTAGTACCATATACTACGCAGACTCT GT GAAG G G С С GAT T CAC CAT С T С СAGAGACAAT G С СAAGAAC TCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACG GCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATT TTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA GCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATT CACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCT GGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGA GTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATA ATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGC GATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGG AAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCC TAT С G GAG СAG G GT GAAGT T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СA G С GTAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T GTATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAGTAT GAC GT T T T G GACAAG С G СAGA G GAC G G GAC С С T GAGAT G G GT G G САААС СAAGAC GAAAAAAC CCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATG GCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGA AGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACT GCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTG CCACCTAGGTAA
TGIPARFSGSGSGTDFTLT ISSLEPEDFAVYYCQQRFY YPWTFGGGTKVEIKRGSTS GSGKPGSGEGSTKGEVQLV ESGGGLVQPGGSLRLSCAA SGFTFS SYSMNWVRQAPGK GLEWVSTISSSSSTIYYAD SVKGRFTISRDNAKNSLYL QMN S L RAE D T AV Y Y С ARG S QEHLIFDYWGQGTLVTVS S AAALDNEKSNGTIIHVKGK HLCPSPLFPGPSKPFWVLV WG GVL AC Y S L L VT VAF 11 FWVRSKRSRLLH S DYMNMT PRRPGPTRKHYQPYAPPRD FAAYRSRVKFSRSADAPAY QQGQNQLYNELNLGRREEY DVLDKRRGRDPEMGGKPRR KNPQEGLYNELQKDKMAEA YSEIGMKGERRRGKGHDGL YQGLSTATKDTY DAL HMQA LPPR
HxL CAR ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG RY-2152 7 CTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCT GGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCAC TGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCA GTTATAT CGTATGAT GGAAGTAATAAATАСТАТ GCAGACT CC GT GAAG G G С С GAT T СAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAAC AC G С T GTAT С T G СAAAT GAACAG С С T GAGAG С С GAG GACAC G GCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCC CCTCCAGGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACC GTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGT G G С GAAG GTAGTACAAAG G G G GACAT С СAGT T GAC С СAGT С T С CAT CTTCCGTGTCTG CAT С T GTAG GAGACAGAGT CAC CAT С ACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGG TAT СAG СAGAAAC СAG G GAAAG С С С С ТAAG С Т С С Т GAT С ТAT GGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGC G G СAGT G GAT С Т G G GACAGAT T T CAC Т С Т СAC CAT СAG СAG С С Т G СAG ССТ GAAGAT Т Т Т G СААС Т ТAT ТAC Т GT СAG СAGATА TACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGA ACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCC TTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTA GTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTG GCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTG CTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGC С С СACAAG GAAACАС ТАС СAG С С Т ТAC G САС САС С ТAGAGAT TTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCA
195
MAL РVTAL LLP LAL L LHAA RPQVQLVESGGGWQPGRS LRLSCAASGFTFSSYGMHW VRQAPGKGLEWVAVISYDG SNKYYADSVKGRFTISRDN S KN T LY LQMN S L RAE DTAV YYCARTDFWSGSPPGLDYW GQGTLVTVSSGSTSGSGKP GSGEGSTKGDIQLTQSPSS VSASVGDRVTITCRASQGI SSWLAWYQQKPGKAPKLLI YGASSLQSGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATY YCQQIYTFPFTFGGGTKVE IKRAAALDNEKSNGTIIHV KGKHLCPSPLFPGPSKPFW VLVWG GVL AC Y S LLWVA FIIFWVRSKRSRLLHSDYM NMTPRRPGPTRKHYQPYAP PRDFAAYRSRVKFSRSADA PAYQQGQNQLYNELNLGRR EEYDVLDKRRGRDPEMGGK PRRKNPQEGLYNELQKDKM AEAYS EIGMKGE RRRGKGH DGLYQGLSTATKDTYDALH MQALPPR
GAT G CAC СAG С GTAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T GTATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAGTAT GAC GT T T T G GAC AAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G GT G G САААС СAAGA CGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG GATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGA GAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGA С T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAGCCCTGCCACCTAGGTAA
LxH CAR RY-21527
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGGACATCCAGTTGACCCAGTCT С CAT CTTCCGTGTCTG CAT С T GTAG GAGACAGAGT CAC CAT С ACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGG TAT СAG СAGAAAC СAG G GAAAG С С С С ТAAG С Т С С Т GAT С ТAT GGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGC G G СAGT G GAT С Т G G GACAGAT T T CAC Т С Т СAC CAT СAG СAG С С Т G СAG ССТ GAAGAT Т Т Т G СААС Т ТAT ТAC Т GT СAG СAGATА TACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGT GGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCT GGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCAC TGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCA GTTATAT CGTAT GAT GGAAGTAATAAATАСТАТ GCAGACT CC GT GAAG G G С С GAT T СAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAAC AC G С T GTAT С T G СAAAT GAACAG С С T GAGAG С С GAG GACAC G GCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCC CCTCCAGGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACC GTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGA ACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCC TTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTA GTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTG GCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTG CTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGC С С СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCA GAT G CAC СAG С GTAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T GTATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAGTAT GAC GT T T T G GAC AAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G GT G G САААС СAAGA CGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG GATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGA GAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGA С T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAGCCCTGCCACCTAGGTAA
197
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPDIQLTQSPSSVSASVGD RVTITCRASQGISSWLAWY QQKPGKAPKLLIYGASSLQ SGVPSRFSGSGSGTDFTLT ISSLQPEDFATYYCQQIYT FPFTFGGGTKVEIKRGSTS GSGKPGSGEGSTKGQVQLV ESGGGWQPGRSLRLSCAA SGFTFS SYGMHWVRQAPGK GLEWVAVISYDGSNKYYAD SVKGRFTISRDNSKNTLYL QMN S L RAE D TAVYY СART D FWS GS P PGLDYWGQGTLVT VS SAAALDNEKSNGTIIHV KGKHLCPSPLFPGPSKPFW VLVWG GVL AC Y S LLWVA FIIFWVRSKRSRLLHSDYM NMTPRRPGPTRKHYQPYAP PRDFAAYRSRVKFSRSADA PAYQQGQNQLYNELNLGRR EEYDVLDKRRGRDPEMGGK PRRKNPQEGLYNELQKDKM AEAYS EIGMKGE RRRGKGH DGLYQGLSTATKDTYDALH MQALPPR
198
HxL CAR PP-21528
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCT GGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCC TGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGC TGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGA G G GAT CAT С С С TAT С T T T G GTACAG САААС ТAC G СACAGAAG Т Т С СAG G G СAGAGT CAC GAT ТАС С G С G GAC GAAT С CAC GAG С ACAG С С TACAT G GAG С T GAG СAG С С T GAGAT С T GAG GACAC G GCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGC ATAT G G CAC TAT TACTACGG CAT G GAC GTAT G G G G С СAG G GA ACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGG AAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCGTG ATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAG AG G G С CAC CAT СAAC T G СAAGT С СAG С СAGAGT GT T T TATAC
199
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPQVQLVQSGAEVKKPGSS VKVSCKASGGTFSSYAISW VRQAPGQGLEWMGGIIPIF GTANYAQ К F Q G RWI TAD E STSTAYMELSSLRSEDTAV YYCART PEYS S SIWHYYYG MDWGQGTTWVSSGSTSG SGKPGSGEGSTKGDIVMTQ SPDSLAVSLGERATINCKS SQSVLYSSNNKNYLAWYQQ KPGQPPKLLIYWASTRESG VPDRFSGSGSGTDFTLTIS SLQAEDVAVYYCQQFAHTP
200
AG С T С СAACAATAAGAAC TACTTAGCTTGGTAC СAG СAGAAA CCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACC CGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCT GGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAA GATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCT TTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCC GCTGCCCTT GATAAT GAAAAGT СAAAC G GAACAAT CAT T CAC GTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGT CCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTC CTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATC TTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGAT TACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAA CACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTAT CGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCG TAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T GTATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAGTAT GAC GT T T T G GACAAG С G СAGAG GA CGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCC CAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCT GAAG С С TAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G GGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCT ACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCA CCTAGGTAA
FTFGGGTKVEIKRAAALDN EKSNGTIIHVKGKHLCPSP LFP GP S KP FWVLVWGGVL ACYSLLWVAFIIFWVRSK RSRLLHSDYMNMTPRRPGP TRKHYQPYAPPRDFAAYRS RVKFSRSADAPAYQQGQNQ LYNELNLGRREEYDVLDKR RGRDPEMGGKPRRKNPQEG LYNELQKDKMAEAYSEIGM KGERRRGKGHDGLYQGLST AT К DT Y DAL HMQAL PPR
LxH CAR PP-21528
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGGACATCGTGATGACCCAGTCT CCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATC AAC T G СAAGT С СAG С СAGAGT GT T T TATACAG С T С СAACAAT AAGAAC TACTTAGCTTGGTAC СAG СAGAAAC СAG GACAG С С T CCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGG GTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTC ACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTT TATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGC GGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGC TCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAG GTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGG TCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTC AGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAA GGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACA G САААС TAC G СACAGAAGT T С СAG G G СAGAGT CAC GAT TAC С G С G GAC GAAT С CAC GAG СACAG С С TACAT G GAG С T GAG СAG С CTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACT С С T GAATAC T С С T С СAG СATAT G G CAC TAT TACTACGG CAT G GACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCC GCTGCCCTT GATAAT GAAAAGT СAAAC G GAACAAT CAT T CAC GTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGT CCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTC CTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATC TTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGAT TACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAA CACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTAT CGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCG TAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T GTATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAGTAT GAC GT T T T G GACAAG С G СAGAG GA CGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCC CAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCT GAAG С С TAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G GGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCT ACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCA CCTAGGTAA
201
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPDIVMTQSPDSLAVSLGE RATINCKSSQSVLYSSNNK NYLAWYQQKPGQPPKLLIY WASTRESGVPDRFSGSGSG TDFTLTIS S LQAEDVAVYY CQQFAHTPFTFGGGTKVEI KRGSTSGSGKPGSGEGSTK GQVQLVQSGAEVKKPGSSV KVSCKASGGTFSSYAISWV RQAPGQGLEWMGGII PIFG TAN YAQ KFQ GRVTITADE S TSTAYMELSSLRSEDTAVY YCART P EYS S SIWHYYYGM DWGQGTTVTVS SAAALDN EKSNGTIIHVKGKHLCPSP LFP GP S KP FWVLVWGGVL ACYSLLWVAFIIFWVRSK RSRLLHSDYMNMTPRRPGP TRKHYQPYAPPRDFAAYRS RVKFSRSADAPAYQQGQNQ LYNELNLGRREEYDVLDKR RGRDPEMGGKPRRKNPQEG LYNELQKDKMAEAYSEIGM KGERRRGKGHDGLYQGLST AT К DT Y DAL HMQAL PPR
202
HxL CAR RD-21530
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCT GGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCAC TGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCA GTTATAT CGTAT GAT GGAAGTAATAAATАСТАТ GCAGACT CC GT GAAG G G С С GAT T СAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAAC AC G С T GTAT С T G СAAAT GAACAG С С T GAGAG С С GAG GACAC G GCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCA TAC GAT TAT G GAAT G GAC GTAT G G G G С СAG G GAACAAC T GT С ACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGA AGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAG TCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACC CTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCC TGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATC TATAG С G CAT С CAC СAG G G С CAC T G GTAT С С СAG С СAG GT T С AGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGC AGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAG CACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTT GAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAAC GGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCA CCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTC GTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACC GTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGC CTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCT G G С С С СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGA GATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCT G СAGAT G CAC СAG С GTAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T GTAT AACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTG GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G GT G G СAAAC СA AGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G GT С T С TATAAT GAG С T G СAG AAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAA G GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC GGTTTGTAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С CAC ATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA
203
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPQVQLVESGGGWQPGRS LRLSCAASGFTFSSYGMHW VRQAPGKGLEWVAVISYDG SNKYYADSVKGRFTISRDN S KN T LY LQMN S L RAE DTAV YYCVKGPLQEPPYDYGMDV WGQGTTWVSSGSTSGSGK PGSGEGSTKGEIVMTQSPA TLSVSPGERATLSCRASQS VSSNLAWYQQKPGQAPRLL IYSASTRATGIPARFSGSG SGTEFTLTISSLQSEDFAV YYCQQHHWPLTFGGGTKV EIKRAAALDNEKSNGTIIH VKGKHLCPSPLFPGPSKPF WVLVWGGVLACYSLLVTV AFIIFWVRS KRS RLLHSDY MNMTPRRPGPTRKHYQPYA PPRDFAAYRSRVKFSRSAD APAYQQGQNQLYNELNLGR RE E YDVLD К RRG RD P EMG G KPRRKNPQEGLYNELQKDK MAEAYS EIGMKGERRRGKG HDGLYQGLSTATKDTYDAL HMQALPPR
204
LxH CAR RD-21530
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTG CTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCT CCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGG TACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT AG С G CAT С CAC СAG G G С CAC T G GTAT С С СAG С СAG GT T СAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGC С T G СAGT С Т GAAGAT Т Т Т G СAGT Т ТAT ТAC Т GT СAG СAG CAC CACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGT GGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCT GGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCAC TGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCA GTTATAT CGTAT GAT GGAAGTAATAAATАСТАТ GCAGACT CC GT GAAG G G С С GAT T СAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAAC AC G С T GTAT С T G СAAAT GAACAG С С T GAGAG С С GAG GACAC G GCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCA TAC GAT TAT G GAAT G GAC GTAT G G G G С СAG G GAACAAC T GT С ACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAAC GGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCA CCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTC
205
MAL PVTAL LLP LAL L LHAA RPEIVMTQSPATLSVSPGE RATLSCRASQSVSSNLAWY QQKPGQAPRLLIYSASTRA TGIPARFSGSGSGTEFTLT ISSLQSEDFAVYYCQQHHV WPLTFGGGTKVEIKRGSTS GSGKPGSGEGSTKGQVQLV ESGGGWQPGRSLRLSCAA SGFTFS SYGMHWVRQAPGK GLEWVAVISYDGSNKYYAD SVKGRFTISRDNSKNTLYL QMNSLRAEDTAVYYCVKGP LQEPPYDYGMDWGQGTTV TVS SAAALDNEKSNGTIIH VKGKHLCPSPLFPGPSKPF WVLVWGGVLACYSLLVTV AF11FWVRS KRSRLLHSDY MNMTPRRPGPTRKHYQPYA PPRDFAAYRSRVKFSRSAD APAYQQGQNQLYNELNLGR RE E YDVLD К RRG RD P EMG G
206
GTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACC GTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGC CTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCT G G С С С СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGA GATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCT G СAGAT G CAC СAG С GTAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T GTAT AACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTG GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G GT G G СAAAC СA AGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G GT С T С TATAAT GAG С T G СAG AAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAA G GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC GGTTTGTAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С CAC ATGCAAGCCCTGCCACCTAGGTAA
KPRRKNPQEGLYNELQKDK MAEAYS EIGMKGERRRGKG HDGLYQGLSTATKDTYDAL HMQALPPR
[000289] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид согласно настоящему изобретению кодирует CAR, содержащий аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 5 85%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190,
10 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204 и 206. В некоторых вариантах реализации CAR содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ГО NO: 176, 178, 180, 182, 184, 186, 188, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204 и 206. В одном варианте реализации CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ ГО NO: 176. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную
15 последовательность SEQ ГО NO: 178. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ ГО NO: 180. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ ГО NO: 182. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ ГО NO: 184. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную
20 последовательность SEQ ГО NO: 186. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ ГО NO: 188. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ ГО NO: 190. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ ГО NO: 192. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную
25 последовательность SEQ ГО NO: 194. В другом варианте реализации CAR содержит
аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 196. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 198. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ Ш N0:
200. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную
5 последовательность SEQ Ш N0: 202. В другом варианте реализации CAR содержит
аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 204. В другом варианте реализации CAR содержит аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 206. [000290] В некоторых вариантах реализации полинуклеотид согласно настоящему изобретению содержит нуклеотидную последовательность, которая на по меньшей мере
10 приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере
15 приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 203 и 205. В некоторых вариантах реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы,
20 состоящей из SEQ ГО NO: 175, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199,
201, 203 и 205. В одном варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную
последовательность SEQ ГО NO: 175. В другом варианте реализации полинуклеотид
содержит нуклеотидную последовательность SEQ ГО NO: 177. В другом варианте
реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ ГО NO:
25 179. В другом варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ ГО NO: 181. В другом варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ ГО NO: 183. В другом варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ ГО NO: 185. В другом варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную
30 последовательность SEQ ГО NO: 187. В другом варианте реализации полинуклеотид
содержит нуклеотидную последовательность SEQ ГО NO: 189. В другом варианте
реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ ГО NO:
191. В другом варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную
последовательность SEQ Ш NO: 193. В другом варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ Ш N0: 195. В другом варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ Ш N0: 197. В другом варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную 5 последовательность SEQ Ш N0: 199. В другом варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ Ш N0 201. В другом варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ Ш N0: 203. В другом варианте реализации полинуклеотид содержит нуклеотидную последовательность SEQ IDNO: 205. 10 [000291] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК тяжелой цепи (НС) для клона FS-26528 (SEQ Ш NO: 271), представленной ниже:
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTC CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCAT GGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTA 15 TTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGG ТТСАССАТСТСС AGAGAC AATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAA CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAG ATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTC СТСА
20 [000292] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к
аминокислотной (АК) последовательности НС для клона FS-26528 (SEQ Ш NO: 272):
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFD DYAMAWVRQA
PGKGLEWVSA ISDAGDRTYY ADSVRGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED
TAVYYCARAE MGAVFDIWGO GTMVTVSS
25 [000293] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR1
НС: SCAASGFTFDDYAMA (SEQ Ш NO: 273). В других вариантах реализации
настоящее изобретение относится к CDR2 НС: AISDAGDRTYYADSVRG (SEQ Ш NO:
274). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 НС:
ARAEMGAVFDI (SEQ Ш NO: 275) [CDR3 НС].
30 [000294] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
легкой цепи (LC) для клона FS-26528 (SEQ Ш NO: 276):
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAA
AGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGC
CTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATG CATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCT GGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGC AGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGG 5 GACCAAGGTTGAGATCAAACGG
[000295] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности LC для клона FS-26528 (SEQ Ш NO: 277):
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS RYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RISWPFTFGG 10 GTKVEIKR.
[000296] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR1 LC: RASQSVSRYLA (SEQ ID NO: 278). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR2 LC: DASNRAT (SEQ ГО NO: 279). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 LC: QQRISWPFT (SEQ ГО NO: 15 280).
[000297] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК HxL CAR для клона FS-26528 (SEQ ГО NO: 281):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC GCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACA
20 GCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGA CGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGT GGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCC GTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCC AAGAAC ACACTGTA TCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCG
25 CAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATG GTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGG CGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCC TGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAG AGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCC
30 CAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCA
GGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGC
CTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGG
CCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGC
CCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGC
ACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTT
GGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGC
TTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGA
TTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACC
AGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAG
TTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACT
GTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACA
AGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAA
CCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAG
CCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCA
CGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACG
CTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
[000298] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности HxL CAR для клона FS-26528 (SEQ Ш NO: 282):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEVQLLESGG GLVQPGGSLR LSCAASGFTF DDYAMAWVRQ APGKGLEWVS AISDAGDRTY YADSVRGRFTISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCARA EMGAVFDIWG QGTMVTVSSG STSGSGKPGS GEGSTKGEIV LTQSPATLSL SPGERATLSC RASQSVSRYL AWYQQKPGQA PRLLIYDASN RATGIPARFS GSGSGTDFTL TISSLEPEDF AVYYCQQRIS WPFTFGGGTK VEIKRAAALD NEKSNGTiIH VKGKHLCPSP LFPGPSKPFW VLVVVGGVLA CYSLLVTVAF IIFWVRSKRS RLLHSDYMNM TPRRPGPTRK HYQPYAPPRD FAAYRSRVKF SRSADAPAYQ QGQNQLYNEL NLGRREEYD V LDKRRGRDPE MGGKPRRKNP QEGLYNELQK DKMAEAYSEI GMKGERRRGK GHDGLYQGLS TATKDTYDAL HMQALPPR
[000299] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
LxH CAR для клона FS-26528 (SEQ Ш NO: 283):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC
GCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTG
TCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAG
CAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCC
TCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGT
GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCC
TGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCAC
TTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCT
CCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCT
GTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCT
CCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCC
GCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCA
GGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTC
CAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAG
CCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGT
ATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTG
CCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAG
CACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTG
TTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTG
GCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGC
GATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTA
CCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGA
AGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAA
CTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGA
CAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAA
AACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGA
AGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGG
CACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGA
CGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
[000300] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности LxH CAR для клона FS-26528 (SEQ Ш NO: 284):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV
SRYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE
PEDFAVYYCQ QRISWPFTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGEVQ
LLESGGGLVQ PGGSLRLSCA ASGFTFDDYA MAWVRQAPGK GLEWVSAISD
AGDRTYYADS VRGRFTISRD NSKNTLYLQM NSLRAEDTAV YYCARAEMGA
VFDIWGQGTM VTVSSAAALD NEKSNGTIIH VKGKHLCPSP LFPGPSKPFW
VLVVVGGVLA CYSLLVTVAF IIFWVRSKRS RLLHSDYMNM TPRRPGPTRK
HYQPYAPPRD FAAYRSRVKF SRSADAPAYQ QGQNQLYNEL NLGRREEYDV
LDKRRGRDPE MGGKPRRKNP QEGLYNELQK DKMAEAYSEI GMKGERRRGK GHDGLYQGLS TATKDTYDAL HMQALPPR
[000301] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
НС для клона РС-26534 (SEQ Ш N0: 285), представленной ниже: 5 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTC CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCAT GCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTA TATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGA ТТСАССАТСТСС AGAGAC AATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAA 10 CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGT ACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTG GTCACCGTCTCCTCA
[000302] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к НС
для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 286):
15 QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFS EHGMHWVRQA
PGKGLEWVAA ISYDGRNKHY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARDG TYLGGLWYFD LWGRGTLVTV SS.
[000303] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR1
НС: FTFSEHGMH (SEQ ГО NO: 287). В других вариантах реализации настоящее 20 изобретение относится к CDR2 НС: AISYDGRNKHYADSVKG (SEQ ГО NO: 288). В
других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 НС:
ARDGTYLGGLWYFDL (SEQ ГО NO: 289).
[000304] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
LC для клона РС-26534 (SEQ ГО NO: 290), представленной ниже:
25 GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAG
CCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGA
TACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCT
CCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAG
TGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGG
30 CTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCA
CTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
[000305] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности LC для клона РС-26534 (SEQ ГО NO: 291):
DIVMTQSPLS LPVTPGEPAS ISCRSSQSLL HSNGYNYLDW YLQKPGQSPQ LLIYLGSNRA SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCMQGLGLP LTFGGGTKVE OCR.
[000306] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК 5 последовательности CDR1 LC: RSSQSLLHSNGYNYLD (SEQ ID N0: 292). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR2 LC: LGSNRAS (SEQ ГО NO: 293). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 LC: MQGLGLPLT (SEQ ГО NO: 294).
[000307] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
10 HxL CAR для клона РС-26534 (SEQ ГО NO: 295), представленной ниже:
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC GCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCA GCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAG TGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGT
15 GGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCC GTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCC AAGAAC ACGCTGTA TCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCG CCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGA GAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAG
20 CCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGATATTGTGATGACTCAGTC TCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAG GTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTA CCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAA TCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAG
25 ATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTAT TACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAA GGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAA CAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTG GTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTT
30 GTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAA
AAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCC
CTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTC
GCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGC
GTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCA GGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGAT GGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAG CTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGG 5 AGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGC ACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCT AGG
[000308] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности HxL CAR для клона РС-26534 (SEQ ID N0: 296):
10 MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GVVQPGRSLR LSCAASGFTF
SEHGMHWVRQ APGKGLEWVA AISYDGRNKH YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCARD GTYLGGLWYF DLWGRGTLVT VSSGSTSGSG KPGSGEGSTK GDIVMTQSPL SLPVTPGEPA SISCRSSQSL LHSNGYNYLD WYLQKPGQSP QLLIYLGSNR ASGVPDRFSG
15 SGSGTDFTLK ISRVEAEDVG VYYCMQGLGL PLTFGGGTKV EIKRAAALDN
EKSNGTIIHV KGKHLCPSPL FPGPSKPFWV LVVVGGVLAC YSLLVTVAFI IFWVRSKRSR LLHSDYMNMT PRRPGPTRKH YQPYAPPRDF AAYRSRVKFS RSADAPAYQQ GQNQLYNELN LGRREEYDVL DKRRGRDPEM GGKPRRKNPQ EGLYNELQKD KMAEAYSEIG MKGERRRGKG
20 HDGLYQGLST ATKDTYDALH MQALPPR
[000309] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК LxH CAR для клона РС-26534 (SEQ ГО NO: 297):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC GCCGCACGCCCGGATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTC
25 ACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTG CATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCA GTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCC TGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCA GCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTC
30 GGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGG GTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAG GGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGA GGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATG
GCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCA GCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGG CCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAA TGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGA 5 CGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTAC CTTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGG AACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCC TGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGC TTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCC
10 AAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCG CCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATT TCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCA GCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACG CAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAG
15 ATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATG AGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAA GGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCA GCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCA CCTAGG
20 [000310] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к последовательностям цепи LxH CAR для клона РС-26534 (SEQ Ш NO: 298):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIVMTQSPL SLPVTPGEPA SISCRSSQSL LHSNGYNYLD WYLQKPGQSP QLLIYLGSNR ASGVPDRFSG SGSGTDFTLK ISRVEAEDVG VYYCMQGLGL PLTFGGGTKV EIKRGSTSGS GKPGSGEGST
25 KGQVQLVESG GGVVQPGRSL RLSCAASGFT FSEHGMHWVR
QAPGKGLEWV AAISYDGRNK HYADSVKGRF TISRDNSKNT LYLQMNSLRA EDTAVYYCAR DGTYLGGLWY FDLWGRGTLV TVSSAAALDN EKSNGTIIHV KGKHLCPSPL FPGPSKPFWV LVVVGGVLAC YSLLVTVAFI IFWVRSKRSR LLHSDYMNMT PRRPGPTRKH YQPYAPPRDF AAYRSRVKFS RSADAPAYQQ
30 GQNQLYNELN LGRREEYDVL DKRRGRDPEM GGKPRRKNPQ
EGLYNELQKD KMAEAYSEIG MKGERRRGKG HDGLYQGLST ATKDTYDALH MQALPPR
[000311] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
НС для клона AJ-26545 (SEQ Ш NO: 299):
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTC AGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATA 5 TGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTA ATCGGGCCTAGTGGTGGT AAGAC AAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAG AGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGA GCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAAT TGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA 10 [000312] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности НС для клона AJ-26545 (SEQ Ш NO: 300):
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCRASGYTFM EHYMHWVRQA PGQGLEWMGV IGPSGGKTSY AQKFQGRVTM TRDTSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCARES WPMDVWGQGT TVTVSS. 15 [000313] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR1
НС: YTFMEHYMH (SEQ Ш NO: 301). В других вариантах реализации настоящее
изобретение относится к CDR2 НС: VIGPSGGKTSYAQKFQG (SEQ ID NO: 302). В
других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 НС:
ARESWPMDV (SEQ ГО NO: 303). 20 [000314] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
LC для клона AJ-26545 (SEQ ГО NO: 304):
GAAAT AGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGA AAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAG CCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGT 25 GCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTC TGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGC AGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGAC CAAGGTTGAGATCAAACGG
[000315] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК 30 последовательности LC для клона AJ-26545 (SEQ ГО NO: 305):
EIVMTQSPAT LSVSPGERAT LSCRASQSVS SNLAWYQQKP GQAPRLLIYG ASTRATGIPA RFSGSGSGTE FTLTISSLQS EDFAVYYCQQ YAAYPTFGGG TKVEIKR.
[000316] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR1 LC: RASQSVSSNLA (SEQ ID N0: 306). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR2 LC: GASTRAT (SEQ ГО NO: 307). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 LC: QQYAAYPT (SEQ ГО NO: 5 308).
[000317] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК HxL CAR для клона AJ-26545 (SEQ ГО NO: 309):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC GCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAA
10 GCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCAT GGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGT GGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAA GTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCT ACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGC
15 GCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCA CCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAA GGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTC TGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTG TTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGG
20 CTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTC AGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCA GTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTAC TTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATA ATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGT
25 CCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTA GTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATA ATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACAT GAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTT ACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCC
30 AGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAA CGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCA GAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCA GGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATT
CTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACG GTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCC ACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG [000318] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК 5 последовательности HxL CAR для клона AJ-26545 (SEQ Ш NO: 310):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGASVK VSCRASGYTF MEHYMHWVRQ APGQGLEWMG VIGPSGGKTS YAQKFQGRVT MTRDTSTSTV YMELSSLRSE DTAVYYCARE SWPMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGEIVMT QSPATLSVSP GERATLSCRA SQSVSSNLAW
10 YQQKPGQAPR LLIYGASTRA TGIPARFSGS GSGTEFTLTI SSLQSEDFAV
YYCQQYAAYP TFGGGTKVEI KRAAALDNEK SNGTIIHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM
15 AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
[000319] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК LxH CAR для клона AJ-26545 (SEQ Ш NO: 311):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC GCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGT
20 GTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTA GCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTC CTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTC TGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTT
25 TGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCG GGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGT GCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCT GCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGA CAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGG
30 TGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCA GGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT GAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGT ATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATA
ATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGT CCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTA GTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATA ATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACAT 5 GAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTT ACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCC AGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAA CGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCA GAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCA
10 GGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATT CTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACG GTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCC ACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG [000320] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
15 последовательности LxH CAR для клона AJ-26545 (SEQ Ш NO: 312):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QYAAYPTFGG GTKVEIKRGS TSGSGKPGSG EGSTKGQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCRA SGYTFMEHYM HWVRQAPGQG
20 LEWMGVIGPS GGKTSYAQKF QGRVTMTRDT STSTVYMELS SLRSEDTAVY
YCARESWPMD VWGQGTTVTV SSAAALDNEK SNGTUHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM
25 AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
[000321] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК НС для клона AJ-26554 (SEQ Ш NO: 313):
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTC AGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGC АСТАТА
30 TGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTA ATCGGGCCTAGTGGTGGT AAGAC AAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAG AGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGA
GCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGT TGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA [000322] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к НС для клона AJ-26554 (SEQ Ш NO: 314): QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT 5 EHYMHWVRQA PGQRLEWMGV IGPSGGKTSY AQKFQGRVTM TRDTSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCARES WPMDVWGOGT TVTVSS
[000323] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR1 НС: YTFTEHYMH (SEQ Ш NO: 315). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR2 НС: VIGPSGGKTSYAQKFQG (SEQ ID NO: 316). В 10 других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 НС: ARESWPMDV (SEQ ГО NO: 317).
[000324] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК LC для клона AJ-26554 (SEQ ГО NO: 318):
GAAAT AGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGA 15 AAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAG CCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGT GCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTC TGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGC AGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGAC 20 CAAGGTTGAGATCAAACGG
[000325] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности LC для клона AJ-26554 (SEQ ГО NO: 319): EIVMTQSPAT LSVSPGERAT LSCRASQSVS SNLAWYQQKP GQAPRLLIYG ASTRATGIPA RFSGSGSGTE FTLTISSLQS EDFAVYYCQQ YAAYPTFGGG TKVEIKR. 25 [000326] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR1 LC: RASQSVSSNLA (SEQ ГО NO: 320). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR2 LC: GASTRAT (SEQ ГО NO: 321). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 LC: QQYAAYPT (SEQ ГО NO: 322).
30 [000327] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
HxL CAR для клона AJ-26554 (SEQ ГО NO: 323):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC
GCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAA
105
GCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCA
CGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAG
TGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGA
AGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTC
TACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTG
CGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTC
ACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGA
AGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGT
CTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGT
GTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAG
GCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTT
CAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGC
AGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTA
CTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGAT
AATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTG
TCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGT
AGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTAT
AATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACA
TGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCT
TACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCC
AGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAA
CGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCA
GAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCA
GGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATT
CTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACG
GTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCC
ACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
[000328] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности HxL CAR для клона AJ-26554 (SEQ Ш NO: 324):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGASVK VSCKASGYTF
TEHYMHWVRQ APGQRLEWMG VIGPSGGKTS YAQKFQGRVT
MTRDTSTSTV YMELSSLRSE DTAVYYCARE SWPMDVWGQG TTVTVSSGST
SGSGKPGSGE GSTKGEIVMT QSPATLSVSP GERATLSCRA SQSVSSNLAW
106
YQQKPGQAPR LLIYGASTRA TGIPARFSGS GSGTEFTLTI SSLQSEDFAV YYCQQYAAYP TFGGGTKVEI KRAAALDNEK SNGTUHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR.
[000329] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
LxH CAR для клона AJ-26554 (SEQ Ш NO: 325):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC
GCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGT
GTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTA
GCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTC
CTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT
GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTC
TGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTT
TGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCG
GGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGT
GCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCT
GCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGA
CAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGG
TGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCA
GGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCT
GAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGT
ATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATA
ATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGT
CCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTA
GTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATA
ATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACAT
GAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTT
ACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCC
AGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAA
CGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCA
GAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCA
107
GGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATT CTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACG GTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCC ACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG 5 [000330]
[000331] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности LxH CAR для клона AJ-26554 (SEQ Ш NO: 326):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV
SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ
10 SEDFAVYYCQ QYAAYPTFGG GTKVEIKRGS TSGSGKPGSG EGSTKGQVQL
VQSGAEVKKP GASVKVSCKA SGYTFTEHYM HWVRQAPGQR
LEWMGVIGPS GGKTSYAQKF QGRVTMTRDT STSTVYMELS SLRSEDTAVY
YCARESWPMD VWGQGTTVTV SSAAALDNEK SNGTUHVKG KHLCPSPLFP
GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR
15 RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG
RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR [000332] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК НС для клона NM-26562 (SEQ Ш NO: 327): 20 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGAC CCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAG TTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTG GGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGT CGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCT 25 GAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCA GGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATG GTCACCGTCTCCTCA [000333] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности НС для клона NM-26562 (SEQ Ш NO: 328): QVQLQESGPG 30 LVKPSQTLSL TCTVSGGSIG SGGSYWSWIR QHPGKGLEWI GLIYYDGSTY YNPSLKSRVT ISVDTSKNQF SLKLSSVTAA DTAVYYCARG RGYETSLAFD IWGQGTMVTV SS.
[000334] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR1 НС: GSIGSGGSYWS (SEQ ID N0: 329). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR2 НС: LIYYDGSTYYNPSLKS (SEQ ГО N0: 330). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 НС: 5 ARGRGYETSLAFDI (SEQ ГО N0: 331).
[000335] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК LC для клона NM-26562 (SEQ ГО NO: 332):
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAA AGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGC 10 CTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATG CATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCT GGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGC AGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGG GACCAAGGTTGAGATCAAACGG 15 [000336] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности LC для клона NM-26562 (SEQ ГО NO: 333):
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RHVWPPTFGG GTKVEIKR
20 [000337] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR1 LC: RASQSVSSYLA (SEQ ГО NO: 334). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR2 LC: DASNRAT (SEQ ГО NO: 335). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR3 LC: QQRHVWPPT (SEQ ГО NO: 336) (CDR3
25 LC).
[000338] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
HxL CAR для клона NM-26562 (SEQ ГО NO: 337):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC
GCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGA
30 AGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCG
GGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGC
CTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCC
GTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGT
109
TCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACT
GCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGT
CAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAA
GCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAG
TCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGC
AGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACC
TGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTG
GCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTC
ACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAG
AGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAA
ACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACG
TGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGC
CATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGC
TCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCC
TGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACA
AGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCG
GAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGG
GCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTA
TGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAA
CCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGG
ATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAG
AAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACG
AAGGAT ACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG.
[000339] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к HxL
CAR для клона NM-26562 (SEQ Ш NO: 338):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLQESGP GLVKPSQTLS LTCTVSGGSI
GSGGSYWSWI RQHPGKGLEW IGLIYYDGST YYNPSLKSRV TISVDTSKNQ
FSLKLSSVTA ADTAVYYCAR GRGYETSLAF DIWGQGTMVT VSSGSTSGSG
KPGSGEGSTK GEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SSYLAWYQQK
PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ
QRHVWPPTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS
KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG
PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE
110
EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR. [000340]
[000341] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК 5 LxH CAR для клона NM-26562 (SEQ Ш NO: 339):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC GCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTG TCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAG CAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCC
10 TCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCC TGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTAC TTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCT CCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCT
15 GCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCA CCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCT GGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTAT TACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCAT ATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGA
20 CCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGA GACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTC CTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACG TGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGC CATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGC
25 TCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCC TGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACA AGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCG GAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGG GCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTA
30 TGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAA CCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGG ATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAG
AAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACG
AAGGAT ACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
[000342] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к LxH
CAR для клона NM-26562 (SEQ Ш NO: 340):
5 MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV
SSYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRHVWPPTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LQESGPGLVK PSQTLSLTCT VSGGSIGSGG SYWSWIRQHP GKGLEWIGLI YYDGSTYYNP SLKSRVTISV DTSKNQFSLK LSSVTAADTA VYYCARGRGY
10 ETSLAFDIWG QGTMVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS
KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
15 [000343] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к последовательности ДНК НС для клона TS-26564 (SEQ Ш NO: 341):
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCAT
GAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCA
20 TTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGA TTCACCATCTCC AGAGAC AATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAA CAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTC AGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCT CCTCA
25 [000344] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности НС для клона TS-26564 (SEQ Ш NO: 342): EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYSMNWVRQA PGKGLEWVST ISSSSSIIYY ADSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARGS QEHLIFDYWG QGTLVTVSS
30 [000345] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности CDR1 НС: FTFSSYSMN (SEQ Ш NO: 343). В других вариантах
реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR2 НС:
TISSSSSIIYYADSVKG (SEQ ID NO: 344). В других вариантах реализации настоящее
112
изобретение относится к АК последовательности CDR3 НС: ARGSQEHLIFDY (SEQ Ш N0: 345).
[000346] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК LC для клона TS-26564 (SEQ Ш NO: 346): 5 GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAA AGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGC CTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATG CATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCT GGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGC 10 AGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGG GACCAAGGTTGAGATCAAACGG [000347] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности LC для клона TS-26564 (SEQ Ш NO: 347):
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVS RYLAWYQQKP GQAPRLLIYD
15 ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RFYYPWTFGG
GTKVEIKR.
[000348] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности CDR1 LC: RASQSVSRYLA (SEQ ID NO: 348). В других вариантах
реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR2 LC:
20 DASNRAT (SEQ ГО NO: 349). В других вариантах реализации настоящее изобретение
относится к АК последовательности CDR3 LC: QQRFYYPWT (SEQ ГО NO: 350).
[000349] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
HxL CAR для клона TS-26564 (SEQ ГО NO: 351):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC
25 GCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACA
GCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAG
TAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGT
GGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTG
TGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTAT
30 CTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGC
CAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACAT
TGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGT
GGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCAC
113
CCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCA
GAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTC
CCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCC
AGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAG
CCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTA
CCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTG
CCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAG
CACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTG
TTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTG
GCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGC
GATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTA
CCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGA
AGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAA
CTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGA
CAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAA
AACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGA
AGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGG
CACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGA
CGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
[000350] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности HxL CAR для клона TS-26564 (SEQ Ш NO: 352):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEVQLVESGG GLVQPGGSLR LSCAASGFTF
SSYSMNWVRQ APGKGLEWVS TISSSSSIIY YADSVKGRFT ISRDNAKNSL
YLQMNSLRAE DTAVYYCARG SQEHLIFDYW GQGTLVTVSS GSTSGSGKPG
SGEGSTKGEI VLTQSPATLS LSPGERATLS CRASQSVSRY LAWYQQKPGQ
APRLLIYDAS NRATGIPARF SGSGSGTDFT LTISSLEPED FAVYYCQQRF
YYPWTFGGGT KVEIKRAAAL DNEKSNGTII HVKGKHLCPS PLFPGPSKPF
WVLVVVGGVL ACYSLLVTVA FIIFWVRSKR SRLLHSDYMN MTPRRPGPTR
KHYQPYAPPR DFAAYRSRVK FSRSADAPAY QQGQNQLYNE LNLGRREEYD
VLDKRRGRDP EMGGKPRRKN PQEGLYNELQ KDKMAEAYSE
IGMKGERRRG KGHDGLYQGL STATKDTYDA LHMQALPPR
[0003 51] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
LxH CAR для клона TS-26564 (SEQ Ш NO: 353):
114
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC GCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTG TCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAG CAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCC 5 TCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCC TGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGAC TTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCT CCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCT
10 GGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCT CCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCC GCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGT AGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCC AGAGAC AATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGC
15 TGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGA TTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTG CCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAG CACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTG TTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTG
20 GCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGC GATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTA CCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGA AGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAA CTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGA
25 CAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAA AACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGA AGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGG CACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGA CGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
30 [000352] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности LxH CAR для клона TS-26564 (SEQ Ш NO: 354):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV
SRYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE
115
PEDFAVYYCQ QRFYYPWTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGEVQ
LVESGGGLVQ PGGSLRLSCA ASGFTFSSYS MNWVRQAPGK GLEWVSTISS
SSSIIYYADS VKGRFTISRD NAKNSLYLQM NSLRAEDTAV YYCARGSQEH
LIFDYWGQGT LVTVSSAAAL DNEKSNGTII HVKGKHLCPS PLFPGPSKPF
5 WVLVVVGGVL ACYSLLVTVA FIIFWVRSKR SRLLHSDYMN MTPRRPGPTR
KHYQPYAPPR DFAAYRSRVK FSRSADAPAY QQGQNQLYNE LNLGRREEYD VLDKRRGRDP EMGGKPRRKN PQEGLYNELQ KDKMAEAYSE IGMKGERRRG KGHDGLYQGL STATKDTYDA LHMQALPPR [000353] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК 10 НС для клона RY-26568 (SEQ Ш NO: 355):
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTC
CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCAT
GCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTA
TACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGA
15 TTCACCATCTCC AGAGAC AATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAA
CAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACT TCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTG GTCACCGTCTCCTCA [000354] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК 20 последовательности НС для клона RY-26568 (SEQ Ш NO: 356): QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFG SYGMHWVRQA PGKGLEWVAV IHYDGSVEYY ADSVKGRFTI SRDNSKDTLY LQMNSLRAED TAVYYCARTD FWSGSPPSLD YWGQGTLVTV SS
[000355] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR1 25 НС: FTFGSYGMH (SEQ Ш NO: 357). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR2 НС: VIHYDGSVEYYADSVKG (SEQ ID NO: 358). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 НС: ARTDFWSGSPPSLDY (SEQ ГО NO: 359).
[000356] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
30 LC для клона RY-26568 (SEQ ГО NO: 360):
GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGAC
AGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGC
CTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTG
116
CATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCT GGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGC AACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGG GACCAAGGTTGAGATCAAACGG 5 [000357] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности LC для клона RY-26568 (SEQ Ш NO: 361):
DIQLTQSPSS VSASVGDRVT ITCRASRGIS SWLAWYQQKP GKAPKLLIYG ASSLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ IYTFPFTFGG GTKVEIKR.
10 [000358] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR1 LC: RASRGISSWLA (SEQ ID NO: 362). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR2 LC: GASSLQS (SEQ ГО NO: 363). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR3 LC: QQIYTFPFT (SEQ ГО NO: 364) (CDR3
15 LC).
[000359] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК HxL CAR для клона RY-26568 (SEQ ГО NO: 365):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC GCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCA
20 GCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGG GAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGT GGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCC GTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTA TCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCG
25 CCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGA CAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAA GCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCCAGTTGACCCAG TCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGT CGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACC
30 AGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTG
GGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTC
ACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAG
ATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA
117
CGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGT GAAGGGC AAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCC ATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCT CGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCT GCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAA GGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGG AGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGG CCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTAT GACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAAC CAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGA TAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGA AGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGA AGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG [000360] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности HxL CAR для клона RY-26568 (SEQ Ш NO: 366):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GVVQPGRSLR LSCAASGFTF GSYGMHWVRQ APGKGLEWVA VIHYDGSVEY YADSVKGRFT ISRDNSKDTL YLQMNSLRAE DTAVYYCART DFWSGSPPSL DYWGQGTLVT VSSGSTSGSG KPGSGEGSTK GDIQLTQSPS SVSASVGDRV TITCRASRGI SSWLAWYQQK PGKAPKLLIY GASSLQSGVP SRFSGSGSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QIYTFPFTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
[000361] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
LxH CAR для клона RY-26568 (SEQ Ш NO: 367):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC
GCCGCACGCCCGGACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCA
TCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAG
CAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCC
TGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGC
GGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCC
TGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCAC
TTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCT
CCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCT
GGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCT
CCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCC
GCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGAT
GGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTC
CAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAG
CCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGA
TCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCC
TCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGT
GAAGGGC AAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCC
ATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCT
CGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCT
GCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAA
GGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGG
AGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGG
CCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTAT
GACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAAC
CAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGA
TAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGA
AGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGA
AGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
[000362] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности LxH CAR для клона RY-26568 (SEQ Ш NO: 368):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIQLTQSPS SVSASVGDRV TITCRASRGI
SSWLAWYQQK PGKAPKLLIY GASSLQSGVP SRFSGSGSGT DFTLTISSLQ
PEDFATYYCQ QIYTFPFTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ
LVESGGGVVQ PGRSLRLSCA ASGFTFGS YG MHWVRQ APGK GLEWVAVIHY
DGSVEYYADS VKGRFTISRD NSKDTLYLQM NSLRAEDTAV YYCARTDFWS
GSPPSLDYWG QGTLVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS
KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG
119
PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR [000363] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК 5 НС для клона РР-26575 (SEQ ID N0: 369):
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTC GGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTA TCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGG GGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCA 10 GAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTG AGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCC TGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGG GCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA [000364] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК 15 последовательности НС для клона РР-26575 (SEQ ГО NO: 370):
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGGTLS SLAISWVRQA PGQGLEWMGG VIPILGRANY AQKFQGRVTI TADESTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARTP EYSSSIWHYY YGMDVWGQGT TVTVSS. [000365] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК 20 последовательности CDR1 НС: GTLSSLAIS (SEQ ГО NO: 371). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR2 НС: GVIPILGRANYAQKFQG (SEQ ГО NO: 372). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 НС: ARTPEYSSSIWHYYYGMDV (SEQ ГО NO: 373). [000366] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК 25 LC для клона РР-26575 (SEQ ГО NO: 374):
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAG AGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAA CAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTA AGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGAT 30 TCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTG CAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCT TTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
[000367] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности LC для клона РР-26575 (SEQ Ш N0: 375):
DIVMTQSPDS LAVSLGERAT INCKSSQSVL YSSNNKNYLA WYQQKPGQPP
KLLIYWASTR ESGVPDRFSG SGSGTDFTLT ISSLQAEDVA VYYCQQFAHT
5 PFTFGGGTKV EIKR.
[000368] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR1 LC: KSSQSVLYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 376). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR2 LC: WASTRES (SEQ ГО NO: 377). В других вариантах реализации настоящее 10 изобретение относится к АК последовательности CDR3 LC: QQFAHTPFT (SEQ ГО NO: 378).
[000369] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК HxL CAR для клона РР-26575 (SEQ ГО NO: 379):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC
15 GCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAA GCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCA GCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAG TGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAA GTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCT
20 ACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGC GCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATG GACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATC CGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATC GTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGC
25 CACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATA AGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTG CTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGT GGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGC TGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCAC
30 TTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATA
ATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGT
CCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTA
GTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATA
121
ATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACAT GAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTT ACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCC AGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAA 5 CGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCA GAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCA GGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATT CTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACG GTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCC
10 ACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
[000370] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности HxL CAR для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 380):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGSSVK VSCKASGGTL SSLAISWVRQ APGQGLEWMG GVIPILGRAN YAQKFQGRVT ITADESTSTA
15 YMELSSLRSE DTAVYYCART PEYSSSIWHY YYGMDVWGQG TTVTVSSGST
SGSGKPGSGE GSTKGDIVMT QSPDSLAVSL GERATINCKS SQSVLYSSNN KNYLAWYQQK PGQPPKLLIY WASTRESGVP DRFSGSGSGT DFTLTISSLQ AEDVAVYYCQ QFAHTPFTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD
20 YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL
YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
[000371] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
25 LxH CAR для клона РР-26575 (SEQ ГО NO: 381):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC GCCGCACGCCCGGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGT GTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTT TATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCA
30 GGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGG GGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCA CCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAG TTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA
CGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTAC
AAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCT
GGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAG
CCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGA
TGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTC
CAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACAT
GGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCA
GAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGAC
GTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGA
TAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCT
GTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCG
TAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTAT
AATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACA
TGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCT
TACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCC
AGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAA
CGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCA
GAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCA
GGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATT
CTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACG
GTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCC
ACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
[000372] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности LxH CAR для клона РР-26575 (SEQ ID N0: 382):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIVMTQSPD SLAVSLGERA TINCKSSQSV
LYSSNNKNYL AWYQQKPGQP PKLLIYWAST RESGVPDRFS GSGSGTDFTL
TISSLQAEDV AVYYCQQFAH TPFTFGGGTK VEIKRGSTSG SGKPGSGEGS
TKGQVQLVQS GAEVKKPGSS VKVSCKASGG TLSSLAISWV RQAPGQGLEW
MGGVIPILGR ANYAQKFQGR VTITADESTS TAYMELSSLR SEDTAVYYCA
RTPEYSSSIW HYYYGMDVWG QGTTVTVSSA AALDNEKSNG TUHVKGKHL
CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD
YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL
YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN
123
ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
[000373] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
НС для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 383): 5 CAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTC CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCAT ACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTA TAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCG ATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGA 10 ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCC GTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAA CAACTGTCACCGTCTCCTCA
[000374] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности НС для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 384):
15 QVRLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFS SYGJHWVRQA PGKGLEWVAV
IGYDGQEKYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCVKGP LQEPPYAFGM DVWGQGTTVT VSS.
[000375] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности CDR1 НС: FTFSSYGJH (SEQ Ш NO: 385). В других вариантах 20 реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR2 НС:
VIGYDGQEKYYADSVKG (SEQ Ш NO: 386). В других вариантах реализации
настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR3 НС:
VKGPLQEPPYAFGMDV (SEQ Ш NO: 387).
[000376] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
25 LC для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 388):
GAAAT AGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGA AAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAG CCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGC GCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTC
30 TGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGC AGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGG GACCAAGGTTGAGATCAAACGG
[000377] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности LC для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 389):
EIVMTQSPAT LSVSPGERAT LSCRASQSVS SNLAWYQQKP GQAPRLLIYS
ASTRATGIPA RFSGSGSGTE FTLTISSLQS EDFAVYYCQQ FfflVWPLTFGG
5 GTKVEIKR.
[000378] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности CDR1 LC: RASQSVSSNLA (SEQ Ш NO: 390). В других вариантах
реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR2 LC:
SASTRAT (SEQ Ш NO: 391). В других вариантах реализации настоящее изобретение
10 относится к АК последовательности CDR3 LC: QQHHVWPLT (SEQ ID NO: 392).
[000379] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК
HxL CAR для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 393):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC
GCCGCACGCCCGCAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCA
15 GCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAG
TAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGT
GGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCC
GTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCC AAGAAC ACGCTGTA
TCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCG
20 TCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGG
GGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGG
GAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGT AGT ACAAAGGGGGAAAT AGTGATGACG
CAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC
TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAA
25 ACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCA
CTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACT
CTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAG
CAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGAT
CAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTC
30 ACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCA
AGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTC
TGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCC
GCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCA
125
CAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTAT CGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCA GGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAG TATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAA 5 ACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG GATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGA GAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTAC GAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG [000380] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
10 последовательности HxL CAR для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 394):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVRLVESGG GVVQPGRSLR LSCAASGFTF SSYGIHWVRQ APGKGLEWVA VIGYDGQEKY YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCVKG PLQEPPYAFG MDVWGQGTTV TVSSGSTSGS GKPGSGEGST KGEIVMTQSP ATLSVSPGER ATLSCRASQS VSSNLAWYQQ
15 KPGQAPRLLI YSASTRATGI PARFSGSGSG TEFTLTISSL QSEDFAVYYC
QQHHVWPLTF GGGTKVEIKR A A ALDNEK SN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE
20 AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR.
[0003 81] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК LxH CAR для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 395):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC GCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGT
25 GTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTA GCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTC CTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTC TGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCAC
30 TTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCT CCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCGGCT GGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCT CCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCC
GCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGAT GGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAG CCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCG 5 CCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGT CTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTC ACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCA AGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTC TGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCC
10 GCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCA CAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTAT CGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCA GGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAG TATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAA
15 ACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG GATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGA GAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTAC GAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG [000382] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
20 последовательности LxH CAR для клона RD-26576 (SEQ Ш NO: 396):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY SASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QHHVWPLTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVR LVESGGGVVQ PGRSLRLSCA ASGFTFSSYG IHWVRQAPGK GLEWVAVIGY
25 DGQEKYYADS VKGRFTISRD NSKNTLYLQM NSLRAEDTAV YYCVKGPLQE
PPYAFGMDVW GQGTTVTVSS A A ALDNEK SN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE
30 AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR.
[000383] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК НС для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 397):
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTC CCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCAT GCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTA TAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCG 5 ATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGA ACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCC GTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAA CAACTGTCACCGTCTCCTCA [000384] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК 10 последовательности НС для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 398):
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFS SRGMHWVRQA PGKGLEWVAV IGYDGQEKYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCVKGP LQEPPYDYGM DVWGQGTTVT VSS. [000385] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК 15 последовательности CDR1 НС: FTFSSRGMH (SEQ Ш NO: 399). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR2 НС: VIGYDGQEKYYADSVKG (SEQ Ш NO: 400). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к CDR3 НС: VKGPLQEPPYDYGMDV (SEQ Ш NO: 401).
20 [000386] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК LC для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 402):
GAAAT AGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGA AAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAG CCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGC
25 GCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTC TGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGC AGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGG GACCAAGGTTGAGATCAAACGG [000387] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
30 последовательности LC для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 403):
EIVMTQSPAT LSVSPGERAT LSCRASQSVS SNLAWYQQKP GQAPRLLIYS ASTRATGIPA RFSGSGSGTE FTLTISSLQS EDFAVYYCQQ HHVWPLTFGG GTKVEIKR.
[000388] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR1 LC: RASQSVSSNLA (SEQ ID N0: 404). В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК последовательности CDR2 LC: SASTRAT (SEQ ГО NO: 405). В других вариантах реализации настоящее изобретение 5 относится к АК последовательности CDR3 LC: QQHHVWPLT (SEQ ID NO: 406).
[000389] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК HxL CAR для клона RD-26578 (SEQ ГО NO: 407):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC GCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCA 10 GCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAG TAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGT GGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCC GTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCC AAGAAC ACGCTGTA TCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCG 15 TCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGG GGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGG GAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGT AGT ACAAAGGGGGAAAT AGTGATGACG CAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAA 20 ACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCA CTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACT CTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAG CAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGAT CAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTC 25 ACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCA AGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTC TGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCC GCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCA CAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTAT 30 CGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCA GGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAG TATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAA ACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG
GATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGA GAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTAC GAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG [000390] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК 5 последовательности HxL CAR для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 408):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GVVQPGRSLR LSCAASGFTF SSRGMHWVRQ APGKGLEWVA VIGYDGQEKY YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCVKG PLQEPPYDYG MDVWGQGTTV TVSSGSTSGS GKPGSGEGST KGEIVMTQSP ATLSVSPGER
10 ATLSCRASQS VSSNLAWYQQ KPGQAPRLLI YSASTRATGI PARFSGSGSG
TEFTLTISSL QSEDFAVYYC QQHHVWPLTF GGGTKVEIKR A A ALDNEK SN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP
15 RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL
YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR [000391] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к ДНК LxH CAR для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 409):
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCAC
20 GCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGT GTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTA GCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTC CTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTC
25 TGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCAC TTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCT CCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCT GGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCT CCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCC
30 GCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGAT GGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTC CAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAG CCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCG
CCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGT
CTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTC
ACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCA
AGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTC
5 TGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCC
GCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCA
CAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTAT
CGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCA
GGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAG
10 TATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAA
ACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG
GATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGA
GAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTAC
GAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
15 [000392] В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к АК
последовательности LxH CAR для клона RD-26578 (SEQ Ш NO: 410):
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV
SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY SASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ
SEDFAVYYCQ QHHVWPLTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ
20 LVESGGGVVQ PGRSLRLSCA ASGFTFSSRG MHWVRQAPGK GLEWVAVIGY
DGQEKYYADS VKGRFTISRD NSKNTLYLQM NSLRAEDTAV YYCVKGPLQE
PPYDYGMDVW GQGTTVTVSS A A ALDNEK SN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP
SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP
GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR
25 EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE
AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR.
[000393] Следует понимать, что последовательности, перечисленные в настоящем
описании, могут быть использованы как таковые в комбинации с одной или более
последовательностями, перечисленными в настоящем описании, и/или введены в клетки
30 (такие как Т-клетки на основе CAR или TCR) для применения в иммунотерапии или
других видах терапии. Также следует понимать, что эти последовательности могут
применяться в соответствии с настоящим изобретением путем введения в клетки с
помощью векторов для трансдукции, трансфекции и т. п.
131
[000394] Следует понимать, что неблагоприятные побочные эффекты могут быть минимизированы путем трансдукции иммунных клеток (содержащих один или более CAR или TCR) суицидальным геном. Также может требоваться введение в иммунные клетки индуцибельного "включающего" или "ускоряющего" переключателя. 5 Подходящие способы включают применение индуцибельной каспазы-9 (заявка на патент США № 2011/0286980) или тимидинкиназы перед, после или одновременно с трансдукцией клеток конструкцией CAR согласно настоящему изобретению. Дополнительные способы введения суицидальных генов и/или "включающих" переключателей включают технологию TALENS, цинковые пальцы, интерферирующую
10 РНК (RNAi), малую интерферирующую РНК (siRNA), малую шпилечную РНК (shRNA), антисмысловую технологию и другие способы, известные в данной области техники. [000395] В соответствии с настоящим изобретением дополнительные способы контроля с помощью переключателя, относящегося к типу "включатель-выключатель" или к другим типам, могут быть включены в настоящее описание. Эти способы могут
15 включать применение доменов димеризации и факультативных активаторов таких доменов димеризации. Эти способы включают, например, способы, включающие применение системы димеризации FKBP/Rapalog в некоторых клетках, описанные в публикации Wu et al., Science 2014 350 (6258), полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Дополнительная технология димеризации
20 описана, например, в Fegan et al. Chem. Rev. 2010, 110, 3315-3336, а также патентах США №№ 5830462; 5834266; 5869337 и 6165787, полное содержание которых также включено в настоящее описание посредством ссылки. Дополнительные пары димеризации могут включать циклоспорин-А/циклофилин, рецептор, эстроген/рецептор эстрогена (необязательно, с применением тамоксифена), глюкокортикоиды/рецептор
25 глюкокортикоидов, тетрациклин/рецептор тетрациклина, витамин D/рецептор витамина D. Другие примеры технологии димеризации можно найти, например, в WO2014/127261, WO2015/090229, US2014/0286987, US2015/0266973, US2016/0046700, патенте США № 8486693, US2014/0171649 и US2012/0130076, полное содержание которых также включено в настоящее описание посредством ссылки.
30 IV. Векторы, клетки и фармацевтические композиции
[000396] В некоторых аспектах настоящего описания предложены векторы, содержащие полинуклеотид согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах
132
реализации настоящее изобретение относится к вектору или набору векторов, содержащих полинуклеотид, кодирующий CAR или TCR согласно настоящему описанию. В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к вектору или набору векторов, содержащих полинуклеотид, кодирующий антитело или его 5 антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании.
[000397] Любой вектор, известный в данной области техники, может подходить для настоящего изобретения. В некоторых вариантах реализации вектор представляет собой вирусный вектор. В некоторых вариантах реализации вектор представляет собой
10 ретровирусный вектор (такой как pMSVGl), ДНК-вектор, вектор на основе вируса лейкоза мышей, SFG-вектор, плазмиду, РНК-вектор, аденовирусный вектор, бакуловирусный вектор, вектор на основе вируса Эпштейна-Барр, паповавирусный вектор, вектор на основе вируса осповакцины, вектор на основе вируса простого герпеса, аденоассоциированный вирусный вектор (AAV), лентивирусный вектор (такой как
15 pGAR) или любую их комбинацию.
[000398] Последовательность pGAR является следующей:
[000399] CTGACGCGCCCTGTAGCGGCGCATTAAGCGCGGCGGGTGTGGTGGT TACGCGCAGCGTGACCGCTACACTTGCCAGCGCCCTAGCGCCCGCTCCTTTC GCTTTCTTCCCTTCCTTTCTCGCCACGTTCGCCGGCTTTCCCCGTCAAGCTCT
20 AAATCGGGGGCTCCCTTTAGGGTTCCGATTTAGTGCTTTACGGCACCTCGAC CCCAAAAAACTTGATTAGGGTGATGGTTCACGTAGTGGGCCATCGCCCTGA TAGACGGTTTTTCGCCCTTTGACGTTGGAGTCCACGTTCTTTAATAGTGGAC TCTTGTTCCAAACTGGAACAACACTCAACCCTATCTCGGTCTATTCTTTTGAT TTATAAGGGATTTTGCCGATTTCGGCCTATTGGTTAAAAAATGAGCTGATTT
25 AACAAAAATTTAACGCGAATTTTAACAAAATATTAACGCTTACAATTTGCC ATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCT CTTCGCTATTACGCCAGCTGGCGAAAGGGGGATGTGCTGCAAGGCGATTAA GTTGGGTAACGCCAGGGTTTTCCCAGTCACGACGTTGTAAAACGACGGCCA GTGAATTGTAATACGACTCACTATAGGGCGACCCGGGGATGGCGCGCCAGT
30 AATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTAC
ATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCC
ATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTC
CATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTA
133
CATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTA AATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTAC TTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGCTGATGCGGTTT TGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCA 5 AGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAAC GGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCG GTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTGGTTTAGTGAACC GGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTA GGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTA
10 GTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCT TTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTGGCGCCCGAACAGGGACTTGAA AGCGAAAGGGAAACCAGAGGAGCTCTCTCGACGCAGGACTCGGCTTGCTGA AGCGCGCACGGCAAGAGGCGAGGGGCGGCGACTGGTGAGTACGCCAAAAA TTTTGACTAGCGGAGGCTAGAAGGAGAGAGATGGGTGCGAGAGCGTCAGT
15 ATTAAGCGGGGGAGAATTAGATCGCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCC AGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGG AGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCT GTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAG AACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAG
20 GATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGC AAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCCGCCGCTGATCTTCAGACCT GGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTGAATTATATAAATATAA AGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACCCACCAAGGCAAAGAGAA GAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTGGGAATAGGAGCTTTGTTCCTTG
25 GGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGA CGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATT TGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGG GCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGG ATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCAC
30 TGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGG AATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAG CTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGA ACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAA
CATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGG CTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTT AGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGG GGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACA 5 GAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGTATCGGTTAACTTT TAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAG ACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACA AAATTCAAAATTTTATCGCGATCGCGGAATGAAAGACCCCACCTGTAGGTT TGGCAAGCTAGCTTAAGTAACGCCATTTTGCAAGGCATGGAAAATACATAA
10 CTGAGAATAGAGAAGTTCAGATCAAGGTTAGGAACAGAGAGACAGCAGAA TATGGGCCAAACAGGATATCTGTGGTAAGCAGTTCCTGCCCCGGCTCAGGG CC AAGAAC AGATGGTCCCCAGATGCGGTCCCGCCCTCAGCAGTTTCTAGAG AACCATCAGATGTTTCCAGGGTGCCCCAAGGACCTGAAAATGACCCTGTGC CTTATTTGAACTAACCAATCAGTTCGCTTCTCGCTTCTGTTCGCGCGCTTCTG
15 CTCCCCGAGCTCAATAAAAGAGCCCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCAGTC CTTCGAAGTAGATCTTTGTCGATCCTACCATCCACTCGACACACCCGCCAGC GGCCGCTGCCAAGCTTCCGAGCTCTCGAATTAATTCACGGTACCCACCATGG CCTAGGGAGACTAGTCGAATCGATATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTG AAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATA
20 CGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTT TCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCC GTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCA CTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTT CCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGC
25 TGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGG AAGCTGACGTCCTTTTCATGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGC GCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCC TTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCC CTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCCTGGTTAATTAAA
30 GTACCTTTAAGACCAATGACTTACAAGGCAGCTGTAGATCTTAGCCACTTTT TAAAAGAAAAGGGGGGACTGGAAGGGCGAATTCACTCCCAACGAAGACAA GATCTGCTTTTTGCTTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCT GGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCT
TGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAA CTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGGCAT GCCAGACATGAT AAGAT AC ATTGATGAGTTTGGACAAACCACAACTAGAAT GCAGTGAAAAAAATGCTTTATTTGTGAAATTTGTGATGCTATTGCTTTATTT 5 GTAACCATTATAAGCTGCAATAAACAAGTTAACAACAACAATTGCATTCAT TTTATGTTTCAGGTTCAGGGGGAGGTGTGGGAGGTTTTTTGGCGCGCCATCG TCGAGGTTCCCTTTAGTGAGGGTTAATTGCGAGCTTGGCGTAATCATGGTCA TAGCTGTTTCCTGTGTGAAATTGTTATCCGCTCACAATTCCACACAACATAC GAGCCGGAAGCATAAAGTGTAAAGCCTGGGGTGCCTAATGAGTGAGCTAAC
10 TCACATTAATTGCGTTGCGCTCACTGCCCGCTTTCCAGTCGGGAAACCTGTC GTGCCAGCTGCATTAATGAATCGGCCAACGCGCGGGGAGAGGCGGTTTGCG TATTGGGCGCTCTTCCGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTC GGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCA CAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAA
15 AAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTC CGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGA AACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTC GTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCT CCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGT
20 TCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTC AGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGT AAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAG AGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTA CGGCTACACTAGAAGAACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTT
25 ACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCT GGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAA GGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGA ACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCT TCACCTAGATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTAT
30 ATATGAGTAAACTTGGTCTGACAGTTACCAATGCTTAATCAGTGAGGCACCT ATCTCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCCTGACTCCCCGTCGT GTAGATAACTACGATACGGGAGGGCTTACCATCTGGCCCCAGTGCTGCAAT GATACCGCGAGACCCACGCTCACCGGCTCCAGATTTATCAGCAATAAACCA
GCCAGCCGGAAGGGCCGAGCGCAGAAGTGGTCCTGCAACTTTATCCGCCTC CATCCAGTCTATTAATTGTTGCCGGGAAGCTAGAGTAAGTAGTTCGCCAGTT AATAGTTTGCGCAACGTTGTTGCCATTGCTACAGGCATCGTGGTGTCACGCT CGTCGTTTGGTATGGCTTCATTCAGCTCCGGTTCCCAACGATCAAGGCGAGT
5 TACATGATCCCCCATGTTGTGCAAAAAAGCGGTTAGCTCCTTCGGTCCTCCG ATCGTTGTCAGAAGTAAGTTGGCCGCAGTGTTATCACTCATGGTTATGGCAG CACTGCATAATTCTCTTACTGTCATGCCATCCGTAAGATGCTTTTCTGTGACT GGTGAGTACTCAACCAAGTCATTCTGAGAATAGTGTATGCGGCGACCGAGT TGCTCTTGCCCGGCGTCAATACGGGATAATACCGCGCCACATAGCAGAACT
10 TTAAAAGTGCTCATCATTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGAAAACTCTCAAGG ATCTTACCGCTGTTGAGATCCAGTTCGATGTAACCCACTCGTGCACCCAACT GATCTTCAGCATCTTTTACTTTCACCAGCGTTTCTGGGTGAGCAAAAACAGG AAGGCAAAATGCCGCAAAAAAGGGAATAAGGGCGACACGGAAATGTTGAA TACTCATACTCTTCCTTTTTCAATATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGT
15 CTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGGG GTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCAC
20 [000401] Подходящие дополнительные типовые векторы включают, например, pBABE-puro, pBABE-neo largeTcDNA, pBABE-hygro-hTERT, pMKO.l GFP, MSCV-
[000400] Карта вектора pGAR представлена ниже:
IRES-GFP, pMSCV PIG (пустая плазмида Puro IRES GFP), pMSCV-loxp-dsRed-loxp-eGFP-Puro-WPRE, MSCV IRES Luciferase, pMIG, MDH1-PGK-GFP2.0, TtRMPVIR, pMSCV-IRES-mCherry FP, pRetroX GFP T2A Cre, pRXTN, pLncEXP и pLXIN-Luc. [000402] В других аспектах настоящего описания предложены клетки, содержащие 5 полинуклеотид или вектор согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к клеткам, клеткам in vitro, содержащим полинуклеотид, кодирующий CAR или TCR согласно настоящему описанию. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к клеткам, например, клеткам in vitro, содержащим полинуклеотид, кодирующий антитело или его
10 антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании. В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к клеткам in vitro, содержащим полипептид, кодируемый полинуклеотидом, кодирующим CAR или TCR, раскрытые в настоящем описании. В других вариантах реализации настоящее изобретение относится к клеткам, клеткам in vitro, содержащим
15 полипептид, кодируемый полинуклеотидом, кодирующим антитело или его антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании.
[000403] В качестве клетки-хозяина для полинуклеотид ов, векторов или полипептидов согласно настоящему изобретению может быть применена любая клетка.
20 В некоторых вариантах реализации клетка может представлять собой прокариотическую клетку, клетку гриба, дрожжевую клетку или высшие эукариотические клетки, такие как клетка млекопитающего. Подходящие прокариотические клетки включают, но не ограничиваются перечисленными, эубактерии, такие как грамотрицательные или грамположительные организмы,
25 например, Enterobactehaceae, такие как Escherichia, например, Е. coli; Enterobacter; Erwinia; Klebsiella; Proteus; Salmonella, например, Salmonella typhimurium; Serratia, например, Serratia marcescans, и Shigella; Bacilli, такие как В. subtilis и В. licheniformis; Pseudomonas, такие как P. aeruginosa; и Streptomyces. В некоторых вариантах реализации клетка представляет собой клетку человека. В некоторых вариантах реализации клетка
30 представляет собой иммунную клетку. В некоторых вариантах реализации иммунная
клетка выбрана из группы, состоящей из Т-клетки, В-клетки, лимфоцита,
инфильтрующего опухоль (TIL), экспрессирующей TCR клетки, натурального киллера
(NK), дендритной клетки, гранулоцита, врожденной лимфоидной клетки,
138
мегакариоцита, моноцита, макрофага, тромбоцита, тимоцита и миелоидной клетки. В одном из вариантов реализации иммунная клетка представляет собой Т-клетку. В другом варианте реализации иммунная клетка представляет собой NK-клетку. В некоторых вариантах реализации Т-клетка представляет собой лимфоцит, 5 инфильтрующий опухоль (TIL), аутологичную Т-клетку, сконструированную аутологичную Т-клетку (еАСТ(tm)), аллогенную Т-клетку, гетерологичную Т-клетку или любую их комбинацию.
[000404] Клетка согласно настоящему изобретению может быть получена из любого источника, известного в данной области техники. Например, Т-клетки могут
10 быть получены путем дифференцировки in vitro из популяции гемопоэтических стволовых клеток, или Т-клетки могут быть получены от субъекта. Т-клетки могут быть получены, например, из мононуклеарных клеток периферической крови, костного мозга, ткани лимфатических узлов, пуповинной крови, ткани тимуса, ткани из очага инфекции, асцита, плеврального экссудата, ткани селезенки и опухолей. Помимо этого, Т-клетки
15 могут быть получены из одной или более линий Т-клеток, доступных в данной области техники. Т-клетки также могут быть получены из единицы крови, собранной у субъекта, с применением любого количества методик, известных специалисту в данной области техники, таких как разделение с помощью фиколла (FICOLL(tm)) и/или аферез. В некоторых вариантах реализации клетки, собранные путем афереза, промывают для
20 удаления фракции плазмы и помещают в подходящий буфер или среду для последующей обработки. В некоторых вариантах реализации клетки промывают ФСБ. Следует иметь в виду, что может быть использована стадия промывки, как то с использованием полуавтоматической проточной центрифуги, например, СОВЕ(tm) 2991 cell processor, Baxter CYTOMATE(tm), или тому подобного. В некоторых вариантах
25 реализации промытые клетки ресуспендируют в одном или более биосовместимых буферах или другом солевом растворе с буфером или без него. В некоторых вариантах реализации нежелательные компоненты образца, полученного путем афереза, удаляют. Дополнительные способы выделения Т-клеток для Т-клеточной терапии раскрыты в патентной публикации США № 2013/0287748, полное содержание которой включено в
30 настоящее описание посредством ссылки.
[000405] В некоторых вариантах реализации Т-клетки выделяют из МКПК путем
лизиса красных клеток крови и обеднения моноцитов, например, с помощью
центрифугирования в градиенте перколла (PERCOLL(tm)). В некоторых вариантах
139
реализации конкретную субпопуляцию Т-клеток, такую как Т-клетки CD28+, CD4+, CD8+, CD45RA+ и CD45RO+, дополнительно выделяют с применением методик положительного или отрицательного отбора, известных в данной области техники. Например, обогащение популяции Т-клеток путем отрицательного отбора может быть 5 выполнено с помощью комбинации антител, нацеленных на поверхностные маркеры, уникальные для отбираемых с помощью отрицательного отбора клеток. В некоторых вариантах реализации может быть использована сортировка и/или отбор клеток с помощью отрицательной магнитной иммунной адгезии или проточной цитометрии с применением коктейля моноклональных антител, нацеленных на маркеры клеточной
10 поверхности, присутствующие на отбираемых с помощью отрицательного отбора клетках. Например, для обогащения клетками CD4+ с помощью отрицательного отбора коктейль моноклональных антител как правило содержит антитела против CD 14, CD20, CDllb, CD16, HLA-DR и CD8. В некоторых вариантах реализации проточную цитометрию и сортировку клеток используют для выделения популяций целевых клеток
15 для применения согласно настоящему изобретению.
[000406] В некоторых вариантах реализации МКПК используют непосредственно для генетической модификации иммунных клеток (такой как CAR или TCR) с применением способов согласно настоящему описанию. В некоторых вариантах реализации после выделения МКПК дополнительно выделяют Т-лимфоциты, и как
20 цитотоксические Т-лимфоциты, так и Т-лимфоциты-хелперы сортируют с получением субпопуляций интактных Т-клеток, Т-клеток памяти и эффекторных Т-клеток либо до, либо после генетической модификации и/или экспансии.
[000407] В некоторых вариантах реализации клетки CD8+ дополнительно сортируют с получением интактных клеток, центральных клеток памяти и эффекторных
25 клеток путем выявления антигенов клеточной поверхности, которые связаны с каждым из этих типов клеток CD8+. В некоторых вариантах реализации экспрессия фенотипических маркеров центральных Т-клеток памяти включает CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3 и CD 127, и указанные клетки являются отрицательными в отношении гранзима В. В некоторых вариантах реализации центральные Т-клетки памяти
30 представляют собой Т-клетки CD45RO+, CD62L+, CD8+. В некоторых вариантах
реализации эффекторные Т-клетки являются отрицательными в отношении CD62L,
CCR7, CD28 и CD 127 и положительными в отношении гранзима В и перфорина. В
некоторых вариантах реализации Т-клетки CD4+ дополнительно сортируют с
140
получением их субпопуляций. Например, Т-клетки-хелперы CD4+ могут быть рассортированы с получением интактных клеток, центральных клеток памяти и эффекторных клеток путем выявления популяций клеток, содержащих антигены клеточной поверхности. 5 [000408] В некоторых вариантах реализации иммунные клетки, например, Т-клетки, после выделения подвергают генетической модификации с применением известных способов, или осуществляют активацию и экспансию указанных иммунных клеток (или дифференцировку в случае клеток-предшественников) in vitro, а затем подвергают их генетической модификации. В другом варианте реализации иммунные
10 клетки, например, Т-клетки, подвергают генетической модификации химерными рецепторами антигенов согласно настоящему описанию (например, трансдукции с применением вирусного вектора, содержащего одну или более нуклеотидных последовательностей, кодирующих CAR) и затем активации и/или экспансии in vitro. Способы осуществления активации и экспансии Т-клеток известны в данной области
15 техники и описаны, например, в патентах США №№ 6905874; 6867041 и 6797514 и публикации РСТ № WO 2012/079000, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. В целом, такие способы включают приведение МКПК или выделенных Т-клеток в контакт со стимулирующим агентом и костимулирующим агентом, такими как антитела против CD3 и против CD28, как
20 правило присоединенные к частице или другой поверхности, в культуральной среде с подходящими цитокинами, такими как ИЛ-2. Антитела против CD3 и против CD28, присоединенные к одной и той же частице, выступают в качестве "суррогатной" антигенпрезентирующей клетки (АПК). Одним из примеров является система Dynabeads(r), система активатора/стимулятора CD3/CD28 для физиологической
25 активации Т-клеток человека. В других вариантах реализации Т-клетки активируют и стимулируют их пролиферацию с помощью питающих клеток и подходящих антител и цитокинов с применением таких способов, как способы, описанные в патентах США №№ 6040177 и 5827642 и публикации РСТ № WO 2012/129514, полное содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
30 [000409] В некоторых вариантах реализации Т-клетки получают от субъекта-донора. В некоторых вариантах реализации субъект-донор представляет собой пациента - человека, страдающего от рака или опухоли. В других вариантах реализации субъект-донор представляет собой пациента - человека, не страдающего от рака или опухоли.
141
[000410] Другие аспекты настоящего изобретения относятся к композициям, содержащим полинуклеотид согласно настоящему описанию, вектор согласно настоящему описанию, полипептид согласно настоящему описанию или клетку in vitro согласно настоящему описанию. В некоторых вариантах реализации композиция 5 содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, солюбилизатор, эмульгатор, консервант и/или адъювант. В некоторых вариантах реализации композиция содержит вспомогательное вещество. В одном варианте реализации композиция содержит полинуклеотид, кодирующий CAR или TCR, содержащие антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА. В другом
10 варианте реализации композиция содержит CAR или TCR, кодируемые полинуклеотидом согласно настоящему изобретению, где CAR или TCR содержат антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА. В другом варианте реализации композиция содержит Т-клетку, содержащую полинуклеотид, кодирующий CAR или TCR, содержащие антигенсвязывающую молекулу, которая
15 специфично связывается с ВСМА. В другом варианте реализации композиция содержит антитело или его антигенсвязывающую молекулу, кодируемые полинуклеотидом согласно настоящему изобретению. В другом варианте реализации композиция содержит клетку in vitro, содержащую полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающую молекулу, кодируемые полинуклеотидом согласно настоящему
20 изобретению.
[000411] В некоторых вариантах реализации композиция содержит более одной различных антигенсвязывающих молекул против ВСМА. В некоторых вариантах реализации композиция содержит более одной антигенсвязывающих молекул против ВСМА, связывающихся более чем с одним эпитопом. В некоторых вариантах 25 реализации антигенсвязывающие молекулы не будут конкурировать друг с другом за связывание с ВСМА. В некоторых вариантах реализации любые из антигенсвязывающих молекул, предложенных в настоящем описании, объединены в фармацевтической композиции.
[000412] В других вариантах реализации композиция выбрана для парентеральной
30 доставки, для ингаляции или для доставки через пищеварительный тракт, как то
перорально. Получение таких фармацевтически приемлемых композиций находится в
пределах возможностей специалиста в данной области техники. В некоторых вариантах
реализации используют буферы для поддержания композиции при физиологическом рН
142
или при несколько более низком рН, как правило в диапазоне рН от приблизительно 5 до приблизительно 8. В некоторых вариантах реализации, в случае если предусмотрено парентеральное введение, композиция находится в форме апирогенного, приемлемого для парентерального введения водного раствора, содержащего желаемую 5 антигенсвязывающую молекулу против ВСМА, совместно с дополнительными терапевтическими агентами или без них, в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых вариантах реализации носитель для парентеральной инъекции представляет собой стерильную дистиллированную воду, в которой антигенсвязывающую молекулу против ВСМА, совместно с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим
10 агентом или без него, готовят в виде стерильного изотонического раствора, содержащего подходящие консерванты. В некоторых вариантах реализации препарат содержит состав желаемой молекулы с полимерными соединениями (такими как полимолочная кислота или полигликолевая кислота), частицами или липосомами, обеспечивающими контролируемое или замедленное высвобождение продукта, который затем доставляют
15 посредством инъекции веществ замедленного всасывания. В некоторых вариантах реализации для введения желаемой молекулы используют имплантируемые устройства для доставки лекарственных средств.
V. Способы согласно настоящему изобретению
[000413] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения 20 клетки, экспрессирующей CAR или TCR, включающему трансдукцию клетки полинуклеотидом, раскрытым в настоящем описании, в подходящих условиях. В некоторых вариантах реализации способ включает трансдукцию клетки полинуклеотидом, кодирующим CAR или TCR, содержащие антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем 25 описании. В некоторых вариантах реализации способ включает трансдукцию клетки вектором, содержащим полинуклеотид, кодирующий CAR или TCR, содержащие антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА. В других вариантах реализации способ включает трансдукцию клетки полинуклеотидом, кодирующим антитело или его антигенсвязывающую молекулу, которая специфично 30 связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации способ включает трансдукцию клетки вектором, содержащим полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающую молекулу, которая
143
специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании. В других вариантах реализации способ дополнительно включает выделение клетки. [000414] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу индукции иммунитета к опухоли, включающему введение субъекту эффективного количества 5 клеток, содержащих полинуклеотид согласно настоящему описанию, вектор согласно настоящему описанию или CAR или TCR согласно настоящему описанию. В одном варианте реализации способ включает введение субъекту эффективного количества клеток, содержащих полинуклеотид, кодирующий CAR или TCR, содержащие антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым
10 в настоящем описании. В другом варианте реализации способ включает введение субъекту эффективного количества клеток, содержащих вектор, содержащий полинуклеотид, кодирующий CAR или TCR, содержащие антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании. В другом варианте реализации способ включает введение субъекту эффективного
15 количества клеток, содержащих CAR или TCR, кодируемые полинуклеотидом, раскрытым в настоящем описании, где CAR или TCR содержат антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА. В других вариантах реализации способ включает введение субъекту эффективного количества клеток, содержащих полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающую молекулу, которая
20 специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании. В другом варианте реализации способ включает введение субъекту эффективного количества клеток, содержащих вектор, содержащий полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании. В другом варианте реализации способ включает введение
25 субъекту эффективного количества клеток, содержащих антитело или его антигенсвязывающую молекулу, кодируемые полинуклеотидом, раскрытым в настоящем описании, где антитело или его антигенсвязывающая молекула специфично связываются с ВСМА.
[000415] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу индукции
30 иммунного ответа у субъекта, включающему введение эффективного количества
сконструированных иммунных клеток согласно настоящей заявке. В некоторых
вариантах реализации иммунный ответ представляет собой опосредованный Т-клетками
иммунный ответ. В некоторых вариантах реализации опосредованный Т-клетками
144
иммунный ответ направлен на одну или более клеток-мишеней. В некоторых вариантах реализации сконструированная иммунная клетка содержит CAR или TCR. В некоторых вариантах реализации клетка-мишень представляет собой опухолевую клетку. [000416] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или 5 предотвращения злокачественного новообразования, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества по меньшей мере одной выделенной антигенсвязывающей молекулы согласно настоящему описанию или по меньшей мере одной иммунной клетки, содержащей по меньшей мере один CAR, TCR и/или выделенную антигенсвязывающую молекулу согласно настоящему описанию.
10 [000417] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту полинуклеотида, раскрытого в настоящем описании, вектора, раскрытого в настоящем описании, CAR или TCR, раскрытых в настоящем описании, клетки, раскрытой в настоящем описании,
15 или композиции, раскрытой в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, аллергии, астмы, аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, ВЗК, фибромиалгии, мастоцитоза, целиакии и любой их комбинации. Кроме того, настоящее изобретение может подходить для лечения диабета, в частности диабета типа 1.
20 [000418] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту полинуклеотида, раскрытого в настоящем описании, вектора, раскрытого в настоящем описании, CAR или TCR, раскрытых в настоящем описании, клетки, раскрытой в настоящем описании, или композиции, раскрытой в настоящем описании. В одном варианте реализации
25 способ включает введение полинуклеотида, кодирующего CAR или TCR, содержащие антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании. В другом варианте реализации способ включает введение вектора, содержащего полинуклеотид, кодирующий CAR или TCR, содержащие антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым
30 в настоящем описании. В другом варианте реализации способ включает введение CAR
или TCR, кодируемых полинуклеотидом, раскрытым в настоящем описании, где CAR
или TCR содержат антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с
ВСМА. В другом варианте реализации способ включает введение клетки, содержащей
145
полинуклеотид, или вектора, содержащего полинуклеотид, кодирующий CAR или TCR, содержащие антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании. В других вариантах реализации способ включает введение полинуклеотида, кодирующего антитело или его 5 антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании. В другом варианте реализации способ включает введение вектора, содержащего полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании. В другом варианте реализации способ включает введение
10 антитела или его антигенсвязывающей молекулы, кодируемых полинуклеотидом, раскрытым в настоящем описании, где антитело или его антигенсвязывающая молекула специфично связываются с ВСМА. В другом варианте реализации способ включает введение клетки, содержащей полинуклеотид, или вектора, содержащего полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающую молекулу, которая
15 специфично связывается с ВСМА, раскрытым в настоящем описании.
[000419] В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающую молекулу против ВСМА вводят отдельно. В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающую молекулу против ВСМА вводят в виде части иммунной клетки, экспрессирующей CAR, TCR, или другой иммунной клетки. В таких иммунных клетках
20 антигенсвязывающая молекула против ВСМА может находиться под контролем того же промоторного участка или отдельного промотора. В некоторых вариантах реализации гены, кодирующие белковые агенты и/или антигенсвязывающую молекулу против ВСМА, могут находиться в отдельных векторах.
[000420] В некоторых вариантах реализации способы лечения рака у
25 нуждающегося в этом субъекта включают Т-клеточную терапию. В одном варианте
реализации Т-клеточная терапия согласно настоящему изобретению представляет собой
терапию с применением аутологичных сконструированных клеток (еАСТ(tm)). В
соответствии с этим вариантом реализации способ может включать получение клеток
крови от пациента. Выделенные клетки крови (например, Т-клетки) затем могут быть
30 подвергнуты конструированию таким образом, чтобы обеспечить экспрессию CAR
против ВСМА согласно настоящему изобретению ("Т-клетки, экспрессирующие CAR
против ВСМА"). В конкретном варианте реализации Т-клетки, экспрессирующие CAR
против ВСМА, вводят пациенту. В некоторых вариантах реализации Т-клетки,
146
экспрессирующие CAR против ВСМА, применяют для лечения опухоли или рака у пациента. В одном варианте реализации применение Т-клеток, экспрессирующих CAR против ВСМА, обеспечивает уменьшение размера опухоли или злокачественного новообразования.
5 [000421] В некоторых вариантах реализации донорские Т-клетки для применения для Т-клеточной терапии получают от пациента (например, для терапии с применением аутологичных Т-клеток). В других вариантах реализации донорские Т-клетки для применения для Т-клеточной терапии получают от субъекта, который не является пациентом.
10 [000422] Т-клетки могут быть введены в терапевтически эффективном количестве. Например, терапевтически эффективное количество Т-клеток может составлять по меньшей мере приблизительно 104 клеток, по меньшей мере приблизительно 105 клеток, по меньшей мере приблизительно 106 клеток, по меньшей мере приблизительно 107 клеток, по меньшей мере приблизительно 108 клеток, по меньшей мере приблизительно
15 109 клеток, по меньшей мере приблизительно 1010 клеток или по меньшей мере приблизительно 1011 клеток. В другом варианте реализации терапевтически эффективное количество Т-клеток составляет приблизительно 104 клеток, приблизительно 105 клеток, приблизительно 106 клеток, приблизительно 107 клеток или приблизительно 108 клеток. В одном конкретном варианте реализации терапевтически
20 эффективное количество Т-клеток, экспрессирующих CAR против ВСМА, составляет приблизительно 2 X 106 клеток/кг, приблизительно 3 X 106 клеток/кг, приблизительно 4 X 106 клеток/кг, приблизительно 5 X 106 клеток/кг, приблизительно 6 X 106 клеток/кг, приблизительно 7 X 106 клеток/кг, приблизительно 8 X 106 клеток/кг, приблизительно 9 X 106 клеток/кг, приблизительно 1 X 107 клеток/кг, приблизительно 2 X 107 клеток/кг,
25 приблизительно 3 X 107 клеток/кг, приблизительно 4 X 107 клеток/кг, приблизительно 5 X 107 клеток/кг, приблизительно 6 X 107 клеток/кг, приблизительно 7 X 107 клеток/кг, приблизительно 8 X 107 клеток/кг или приблизительно 9 X 107 клеток/кг. [000423] Другой аспект настоящего изобретения относится к способам диагностики, выявления или валидации. В некоторых вариантах реализации
30 антигенсвязывающую молекулу применяют в качестве средства диагностики или
валидации. В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающие молекулы,
раскрытые в настоящем описании, применяют для определения количества ВСМА,
присутствующего в образце и/или у субъекта. В некоторых вариантах реализации
147
диагностическая антигенсвязывающая молекула не является нейтрализующей. В некоторых вариантах реализации антигенсвязывающие молекулы, раскрытые в настоящем описании, применяют или обеспечивают в наборе для анализа и/или способе обнаружения ВСМА в тканях или клетках млекопитающих для проверки 5 наличия/диагностики заболевания или нарушения, связанного с изменением содержания ВСМА. В некоторых вариантах реализации набор содержит антигенсвязывающую молекулу, которая связывается с ВСМА, а также средства для обнаружения связывания антигенсвязывающей молекулы с ВСМА, если таковое присутствует, и необязательно содержание белка ВСМА. Могут применяться различные средства для обнаружения
10 присутствия антигенсвязывающей молекулы. Например, с антигенсвязывающей молекулой могут быть связаны флуорофоры, другие молекулярные зонды или ферменты, и присутствие антигенсвязывающей молекулы можно наблюдать различными способами. Как будет понятно специалисту в данной области техники, степень связывания антигенсвязывающей молекулы можно применять для определения
15 количества ВСМА в образце.
V.A. Лечение рака
[000424] Способы согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения рака у субъекта, уменьшения размера опухоли, уничтожения опухолевых клеток, предотвращения пролиферации опухолевых клеток, предотвращения роста 20 опухоли, устранения опухоли у пациента, предотвращения рецидива опухоли, предотвращения метастазирования опухоли, обеспечения ремиссии у пациента или любой их комбинации. В некоторых вариантах реализации указанные способы вызывают полный ответ. В других вариантах реализации указанные способы вызывают частичный ответ.
25 [000425] Раковые заболевания, которые могут поддаваться лечению, включают неваскуляризированные, еще по существу не васкуляризированные или васкуляризированные опухоли. Рак также может включать солидные или несолидные опухоли. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак кроветворной системы. В некоторых вариантах реализации рак происходит из лейкоцитов. В других
30 вариантах реализации рак происходит из плазматических клеток. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лейкоз, лимфому или миелому. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой множественную миелому,
болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому (НХЛ), первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ПМБКЛ), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДКВЛ), фолликулярную лимфому (ФЛ), трансформированную фолликулярную лимфому, лимфому маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС), 5 хронический или острый лейкоз, миелоидные заболевания, включая, но не ограничиваясь перечисленными, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) (включая не-Т-клеточный ОЛЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), Т-клеточную лимфому, одно или более из В-клеточного острого лимфоидного лейкоза ("BALL"), Т-клеточного
10 острого лимфоидного лейкоза ("TALL"), острого лимфоидного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, бластического плазмоцитоидного дендритного клеточного новообразования, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДКВЛ), фолликулярной лимфомы, лейкоза ворсистых клеток, мелкоклеточной или крупноклеточной
15 фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, лимфомы MALT-типа, мантийноклеточной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома (МДС), гемофагоцитарного синдрома (синдрома активации макрофагов (САМ) и гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ)), хронической или острой гранулематозной болезни,
20 крупноклеточной гранулемы, дефицита адгезии лейкоцитов, плазмобластной лимфомы, плазмоцитоидного дендритного клеточного новообразования, макроглобулинемии Вальденстрема, пролиферативных заболеваний плазматических клеток (например, бессимптомной миеломы (тлеющей множественной миеломы или индолентной миеломы), моноклональной гаммапатии неустановленной этиологии (МГНЭ),
25 плазмоцитом (например, дискразии плазматических клеток, солитарной миеломы; солитарной плазмоцитомы, экстрамедуллярной плазмоцитомы и множественной плазмоцитомы), системного амилоидоза легкой цепи, POEMS-синдрома (синдрома Кроу-Фукаса; болезни Такацуки; РЕР-синдрома) или их комбинацию. В одном варианте реализации рак представляет собой миелому. В одном конкретном варианте реализации
30 рак представляет собой множественную миелому.
[000426] В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают
введение химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах реализации
выбранный химиотерапевтический агент представляет собой антилимфоцитарный
149
(прекондиционирующий (для предварительной подготовки)) химиотерапевтический агент. Предпочтительные схемы лечения с целью предварительной подготовки, как и соответствующие предпочтительные биомаркеры, описаны в предварительных заявках на патент США 62/262143 и 62/167750, полное содержание которых включено в 5 настоящее описание посредством ссылки. В них описаны, например, способы подготовки пациента, нуждающегося в Т-клеточной терапии, включающие введение пациенту предпочтительных установленных доз циклофосфамида (от 200 мг/м2/сутки до 2000 мг/м2/сутки) и установленных доз флударабина (от 20 мг/м2/сутки до 900 мг/м2/сутки). Предпочтительная схема введения включает лечение пациента, 10 включающее ежедневное введение пациенту приблизительно 500 мг/м2/сутки циклофосфамида и приблизительно 60 мг/м2/сутки флударабина в течение трех дней с последующим введением пациенту терапевтически эффективного количества сконструированных Т-клеток.
[000427] В других вариантах реализации антигенсвязывающую молекулу, 15 трансдуцированные (или иным образом сконструированные) клетки (такие как CAR или TCR) и химиотерапевтический агент вводят в количестве каждого, эффективном для лечения заболевания или состояния у субъекта.
[000428] В некоторых вариантах реализации композиции, содержащие экспрессирующие CAR и/или TCR иммунные эффекторные клетки, раскрытые в
20 настоящем описании, могут быть введены совместно с любым количеством химиотерапевтических агентов. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (Цитоксан (CYTOXAN(tm))); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метилмеламины,
25 включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамид,
триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламиновая смола; производные азотистого иприта, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксида гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацил мустард; производные
30 нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин,
нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномицины, актиномицин,
антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин,
карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин,
150
деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; 5 антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, 5-ФУ; андрогены, такие
10 как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функции надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средства для восполнения дефицита фолиевой кислоты, такие как фолиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновую кислоту; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатрексат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльформитин;
15 эллиптина ацетат; этоглюцид; галлия нитрат; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK(r); разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол;
20 митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); циклофосфамид; тиотепу; таксоиды, например, паклитаксел (Таксол (TAXOL(tm)), Bristol-Myers Squibb) и доцетаксел (Таксотер (TAXOTERE(r)), Rhone-Poulenc Rorer); хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; соединения платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин С;
25 митоксантрон; винкристин; винорелбин; навельбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселоду; ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS2000; дифторметилорнитин (ДМФО); производные ретиноевой кислоты, такие как Таргретин (Targretin(tm)) (бексаротен), Панретин (Panretin(tm)) (алитретиноин); Онтак (ONTAK(tm)) (денилейкин дифтитокс); эсперамицины; капецитабин и фармацевтически
30 приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше. В некоторых
вариантах реализации композиции, содержащие экспрессирующие CAR и/или TCR
иммунные эффекторные клетки, раскрытые в настоящем описании, могут быть введены
совместно с антигормональным агентом, действие которого направлено на регуляцию
151
или подавление действия гормонов на опухоли, таким как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен, ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен (Фарестон (Fareston)); и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, 5 лейпорид и гозерелин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше. Также в случае необходимости вводят комбинации химиотерапевтических агентов, включающие, но не ограничивающиеся перечисленными, комбинацию CHOP, то есть циклофосфамид (Цитоксан (Cytoxan(r))), доксорубицин (гидроксидоксорубицин), винкристин (Онковин (Oncovin(r))) и преднизон.
10 [000429] В некоторых вариантах реализации химиотерапевтический агент вводят одновременно с введением или в течение одной недели после введения сконструированной клетки или нуклеиновой кислоты. В других вариантах реализации химиотерапевтический агент вводят в период времени от 1 до 4 недель или от 1 недели до 1 месяца, от 1 недели до 2 месяцев, от 1 недели до 3 месяцев, от 1 недели до 6 месяцев,
15 от 1 недели до 9 месяцев или от 1 недели до 12 месяцев после введения сконструированной клетки или нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации химиотерапевтический агент вводят по меньшей мере за 1 месяц до введения клетки или нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах реализации способы дополнительно включают введение двух или более химиотерапевтических агентов.
20 [000430] Совместно с композициями согласно настоящему описанию могут применяться различные дополнительные терапевтические агенты. Например, потенциально подходящие дополнительные терапевтические агенты включают ингибиторы PD-1, такие как ниволумаб (Опдиво (Opdivo(r))), пембролизумаб (Кейтруда (Keytruda(r))), пембролизумаб, пидилизумаб (CureTech) и атезолизумаб (Roche).
25 [000431 ] Дополнительные терапевтические агенты, подходящие для применения в комбинации с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются перечисленными, ибрутиниб (Имбрувика (Imbruvica(r))), офатумумаб (Арзерра (Arzerra(r))), ритуксимаб (Ритуксан (Rituxan(r))), бевацизумаб (Авастин (Avastin(r))), трастузумаб (Герцептин (Herceptin(r))), трастузумаб эмтанзин (Кадсила (KADCYLA(r))),
30 иматиниб (Гливек (Gleevec(r))), цетуксимаб (Эрбитукс (Erbitux(r))), панитумумаб
(Вектибикс (Vectibix(r))), катумаксомаб, ибритумомаб, офатумумаб, тозитумомаб,
брентуксимаб, алемтузумаб, гемтузумаб, эрлотиниб, гефинитиб, вандетаниб, афатиниб,
лапатиниб, нератиниб, акситиниб, маситиниб, пазопаниб, сунитиниб, сорафениб,
152
тоцераниб, лестауртиниб, акситиниб, цедираниб, ленватиниб, нинтеданиб, пазопаниб, регорафениб, семаксаниб, сорафениб, сунитиниб, тивозаниб, тоцераниб, вандетаниб, энтректиниб, кабозантиниб, иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, понатиниб, радотиниб, бозутиниб, лестауртиниб, руксолитиниб, пакритиниб, кобиметиниб, селуметиниб, 5 траметиниб, биниметиниб, алектиниб, церитиниб, кризотиниб, афлиберцепт, адипотид, денилейкин дифтитокс, ингибиторы mTOR, такие как эверолимус и темсиролимус, ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как сонидегиб и висмодегиб, ингибиторы CDK, такие как ингибитор CDK (палбоциклиб).
[000432] В дополнительных вариантах реализации композицию, содержащую
10 иммунные клетки, содержащие CAR и/или TCR, вводят совместно с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты или лекарственные средства могут включать, но не ограничиваются перечисленными, стероиды и глюкокортикоиды (включая бетаметазон, будесонид, дексаметазон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон,
15 триамцинолон), нестероидные противовоспалительные средства (Н11ВС), включая аспирин, ибупрофен, напроксен, метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, лекарственные средства, подавляющие ФНО, циклофосфамид и микофенолат. Типовые Н11ВС включают ибупрофен, напроксен, напроксена натрий, ингибиторы Сох-2 и сиалилаты. Типовые анальгетики включают ацетаминофен, оксикодон, трамадол или
20 пропоксифена гидрохлорид. Типовые глюкокортикоиды включают кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон или преднизон. Типовые модификаторы биологического ответа включают молекулы, направленные против маркеров клеточной поверхности (например, CD4, CD5 и т.д.), ингибиторы цитокинов, такие как антагонисты ФНО (например, этанерцепт (Энбрел (ENBREL(r))), адалимумаб
25 (Хумира (HUMIRA(r))) и инфликсимаб (Ремикейд (REMICADE(r))), ингибиторы хемокинов и ингибиторы молекул адгезии. Модификаторы биологического ответа включают моноклональные антитела, а также рекомбинантные формы молекул. Типовые БМАРП включают азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, метотрексат, пеницилламин, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин, соединения золота (для
30 перорального (ауранофин) и внутримышечного введения) и миноциклин.
[000433] В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему
описанию вводят совместно с цитокином. Термин "цитокин" в настоящем описании
относится к белкам, высвобождаемым одной клеточной популяцией, которые действуют
153
на другую клетку в качестве медиаторов межклеточных взаимодействий. Примерами цитокинов являются лимфокины, монокины и традиционные полипептидные гормоны. В число цитокинов входят гормоны роста, такие как гормон роста человека, N-метионилированный гормон роста человека и бычий гормон роста; паратиреоидный 5 гормон; тироксин; инсулин; проинсулин; релаксин; прорелаксин; гликопротеиновые гормоны, такие как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тиреостимулирующий гормон (ТСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ); фактор роста гепатоцитов (ФРГ); фактор роста фибробластов (ФРФ); пролактин; плацентарный лактоген; ингибирующее вещество Мюллера; гонадотропин-ассоциированный пептид мыши; ингибин; активин;
10 фактор роста эндотелия сосудов; интегрин; тромбопоэтин (ТПО); факторы роста нервной ткани (NGF), такие как NGF-бета; фактор роста тромбоцитов; трансформирующие факторы роста (ТФР), такие как ТФР-альфа и ТФР-бета; инсулиноподобный фактор роста-I и -II; эритропоэтин (ЭПО); остеоиндуктивные факторы; интерфероны, такие как интерферон-альфа, -бета и -гамма;
15 колониестимулирующие факторы (КСФ), такие как макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ); гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ); интерлейкины (ИЛ), такие как ИЛ-1, ИЛ-1-альфа, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-12; ИЛ-15, фактор некроза опухоли, такой как ФНО-альфа или ФНО-бета; и другие полипептидные
20 факторы, включая ЛИФ и лиганд Kit (KL). В настоящем описании термин "цитокин" включает белки, полученные из природных источников или из культуры рекомбинантных клеток, и биологически активные эквиваленты цитокинов с нативной последовательностью.
[000434] Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем 25 описании, включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы для каждой отдельной публикации, патента или патентной заявки было специально и независимо указано, что они включены посредством ссылки. Однако указание источника в настоящем описании не должно быть истолковано в качестве подтверждения того, что такой источник является частью предшествующего уровня 30 техники по отношению к настоящему изобретению. В тех случаях, когда любое из определений или терминов, представленных в источниках, включенных посредством ссылки, отличается от терминов и обсуждений, представленных в настоящем описании, представленные в настоящем описании термины и определения имеют преимущество.
[000435] Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые не должны быть истолкованы как дополнительно ограничивающие. Содержание всех источников, цитируемых в этой заявке, явным образом включено в настоящее описание посредством ссылки.
5 ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
[000436] Экспрессию ВСМА определяли в различных линиях клеток. Было обнаружено, что экспрессия ВСМА характеризуется числом фрагментов/т.п.н. экзона/миллион картированных прочтений (FPKM), превышающим 35, в 99%
10 исследованных линий опухолевых клеток множественной миеломы (ФИГ. 2А). Экспрессия ВСМА превышала экспрессию CD70, CS-1, CLL-1, DLL-1 и FLT3 (ФИГ. 2А). Для дополнительной характеристики экспрессии ВСМА клетки EoL-1 (Sigma), NCI-Н929 (Molecular Imaging) и MM1S (Molecular Imaging) окрашивали антителом против BCMA, конъюгированным с РЕ (Biolegend, San Diego, CA) в буфере для окрашивания
15 (BD Pharmingen, San Jose, CA) в течение 30 минут при 4 °С. Затем клетки промывали и ресуспендировали в буфере для окрашивания с пропидия иодидом (BD Pharmingen), после чего проводили сбор данных. Затем образцы подвергали проточной цитометрии и проводили анализ данных (ФИГ. 2В-2С). Экспрессию ВСМА наблюдали в линиях клеток миеломы MM1S (ФИГ. 2С) и NCI-H929 (ФИГ. 2D), но не наблюдали в линии
20 эозинофильных лейкоцитов человека EoL-1 (ФИГ. 2В). Кроме того, в нормальных иммунных клетках практически не наблюдали экспрессии ВСМА (ФИГ. 2Е).
ПРИМЕР 2
[437] Для получения лентивирусных супернатантов использовали
лентивирусный вектор переноса третьего поколения, содержащий конструкции CAR
25 ВСМА, в сочетании со смесью ViraPower(tm) Lentiviral Packaging Mix (Life Technologies, FIX(tm)). Кратко, смесь для трансфекции получали путем смешивания 15 мкг ДНК и 22,5 мкл полиэтиленимина (Polysciences, 1 мг/мл) в 600 мкл среды OptiMEM. Полученную смесь для трансфекции инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре. Одновременно клетки 293Т (АТСС) подвергали трипсинолизу и
30 проводили их подсчет. Затем клетки 293Т общим количеством 10x106 высевали во
флакон Т75 со смесью для трансфекции. После культивирования в течение трех дней
155
супернатанты собирали и фильтровали через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм и хранили при -80°С.
[438] Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) выделяли из
лейкопаков (Hemacare) двух различных здоровых доноров путем центрифугирования 5 в градиенте плотности фиколл-пака в соответствии с инструкциями производителя. МКПК стимулировали с помощью ОКТЗ (Муромонаб-СБЗ, 50 нг/мл, Miltenyi Biotec) в среде R10 с добавлением ИЛ-2 (300 МЕ/мл, Proleukin(r), Prometheus(r) Therapeutics and Diagnostics). Через сорок восемь часов после стимуляции клетки подвергали трансдукции с помощью лентивируса, содержащего различные конструкции CAR 10 ВСМА, при множественности заражения (MOI), равной 10. Концентрацию клеток поддерживали в диапазоне 0,5 х 106 - 2,0 х 106 клеток/мл, затем их использовали для определения активности.
[439] На 12 день после стимуляции трансдуцированные Т-клетки окрашивали с
помощью рекомбинантного BCMA-Fc (R &D Systems) в буфере для окрашивания (BD
15 Pharmingen) в течение 30 минут при 4 °С. Затем клетки промывали и окрашивали с помощью конъюгата РЕ с антителом козы против Fc IgG человека (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) в буфере для окрашивания в течение 30 минут при 4 °С. Затем клетки промывали и ресуспендировали в буфере для окрашивания с пропидия иодидом (BD Pharmingen), после чего проводили сбор данных. Все
20 эксперименты проводили для двух различных доноров. Для каждой из конструкций наблюдали экспрессию CAR ВСМА в трансдуцированных клетках как донора 1 (ФИГ. ЗА), так и донора 2 (ФИГ. ЗВ).
[440] Эффекторные клетки, например, Т-клетки, экспрессирующие CAR против
ВСМА, культивировали с клетками-мишенями при отношении эффекторная
25 клетка:клетка-мишень (Э:М) 1:1 в среде R10 через 12 дней после стимуляции Т-клеток. Исследуемые линии клеток включали EoL-1, NCI-H929 и MM1S. После совместного культивирования в течение шестнадцати часов супернатанты анализировали с помощью Luminex (EMD Millipore), в соответствии с инструкциями производителя, в отношении выработки цитокинов ИФНу (ФИГ. 4А-4В), ФНОа (ФИГ. 4C-4D) и ИЛ-2
30 (ФИГ. 4E-4F). ИФНу (ФИГ. 4А-4В), ФНОа (ФИГ. 4C-4D) и ИЛ-2 (ФИГ. 4E-4F)
наблюдали в супернатанте совместных культур клеток-мишеней NCI-H929 и MM1S
для каждой исследуемой Т-клетки, экспрессирующей CAR против ВСМА, у обоих
доноров (ФИГ. 4А-4В); однако для IR-отрицательных контрольных Т-клеток ИФНу
156
(ФИГ. 4А-4В), ФНОа (ФИГ. 4C-4D) и ИЛ-2 (ФИГ. 4E-4F) выше фона наблюдали
только в супернатанте совместных культур клеток-мишеней EoL-1 (ФИГ. 4А).
[441] Жизнеспособность клеток-мишеней оценивали с помощью проточного
цитометрического анализа захвата пропидия иодида (ПИ) CD3-отрицательными 5 клетками. Т-клетки, экспрессирующие CAR против ВСМА, культивировали совместно с клетками-мишенями EoLl (ФИГ. 5А-5В), NCI-H929 (ФИГ. 5C-5D) или MM1S (ФИГ. 5E-5F) в течение 16 часов, 40 часов, 64 часов, 88 часов или 112 часов. В совместных культурах EoL-1 наблюдали незначительную цитолитическую активность для Т-клеток, экспрессирующих CAR против ВСМА, в любой период времени (ФИГ. 10 5А-5В). Однако совместное культивирование Т-клеток, экспрессирующих CAR против ВСМА, и клеток-мишеней NCI-H929 или MM1S, вызывало уменьшение процента жизнеспособных клеток-мишеней в каждый исследуемый период времени для каждой из Т-клеток, экспрессирующих CAR против ВСМА.
[442] Для оценки пролиферации Т-клетки, экспрессирующие CAR против
15 ВСМА, были помечены сукцинимидиловым эфиром карбоксифлуоресцеина (CFSE), затем проводили их совместное культивирование с клетками-мишенями EoL-1, NCI-Н929 или MM1S при отношении Э:М 1:1 в среде R10. Через пять дней оценивали пролиферацию Т-клеток с помощью проточного цитометрического анализа снижения концентрации CFSE. Анализ данных и построение гистограмм проводили с помощью 20 FlowJo(tm) (ФИГ. 6А-6В). Все эксперименты проводили для двух различных доноров.
ПРИМЕР 3
[000443] Антигены биотинилировали с помощью набора для биотинилирования EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation Kit от Pierce/ThermoFisher (Waltham, MA). Меченые FITC антитела козы против F(ab')2 kappa человека (LC-FITC), экстравидин-РЕ (EA-
25 РЕ) и стрептавидин-633 (SA-633) получали от Southern Biotech (Birmingham, AL), Sigma (St. Louis, МО) и Molecular Probes/Invitrogen (Waltham, MA), соответственно. Разделительные колонки Streptavidin MicroBeads и MACS LC приобретали у Miltenyi Biotec (Gladbachn, Германия). Получение интактных клонов
30 [000444] Размножение восьми интактных синтетических дрожжевых библиотек
человека, каждая с разнообразием -109, проводили согласно настоящему описанию
(см. WO2009036379, WO2010105256 и WO2012009568 - Xu et al). Для первых двух
циклов отбора применяли методику сортировки с помощью магнитных частиц с
157
использованием системы Miltenyi MACs, как описано в источнике (Siegel et al., 2004). Кратко, клетки дрожжей (-1010 клеток/библиотеку) инкубировали с 3 мл 100 нМ биотинилированного мономерного антигена или 10 нМ биотинилированного Fc-гибридного антигена в течение 15 минут при комнатной температуре в промывочном 5 буфере для FACS (фосфатно-солевой буфер (ФСБ)/0,1% бычьего сывороточного альбумина (БСА)). После однократного промывания 50 мл охлажденного на льду промывочного буфера осадок клеток ресуспендировали в 40 мл промывочного буфера и добавляли к дрожжам Streptavidin MicroBeads (500 мкл) и инкубировали в течение 15 минут при 4 °С. Затем дрожжи осаждали, ресуспендировали в 5 мл промывочного
10 буфера и наносили на колонку Miltenyi LS. После нанесения 5 мл колонку 3 раза промывали 3 мл промывочного буфера для FACS. Затем колонку удаляли из магнитного поля и элюировали дрожжи 5 мл среды для выращивания и затем выращивали в течение ночи. Следующие циклы сортировки выполняли с помощью проточной цитометрии. приблизительно 1x108 дрожжей осаждали, три раза
15 промывали промывочным буфером и инкубировали при понижающейся концентрации биотинилированного мономерного или Fc-гибридного антигена (от 100 до 1 нМ) в условиях равновесия при комнатной температуре. Затем дрожжи дважды промывали и окрашивали с помощью LC-FITC (разбавленного 1:100) и вспомогательного реагента - либо SA-633 (разбавленного 1:500), либо ЕА-РЕ (разбавленного 1:50) - в течение 15
20 минут при 4 °С. После двукратного промывания охлажденным на льду промывочным буфером осадки клеток ресуспендировали в 0,4 мл промывочного буфера и переносили в пробирки для сортировки с крышкой-фильтром. Сортировку выполняли с помощью сортера FACS ARIA (BD Biosciences, San Jose, С А) и интервал сортировки устанавливали для отбора специфично связывающихся агентов относительно
25 контроля фона. Последующие циклы отбора были направлены на снижение содержания неспецифично связывающихся реагентов (с применением растворимых мембранных белков клеток СНО), а также на отбор на повышение аффинности в отношении ВСМА. После последнего цикла сортировки дрожжи высевали и отбирали отдельные колонии для получения характеристик.
30 [000445] Созревание аффинности
[000446] Оптимизацию связывания интактных клонов проводили с применением
трех стратегий созревания: формирования разнообразия легких цепей, формирования
разнообразия VH CDRH1/CDRH2 и выполнения обора VHmut/VKmut.
158
[000447] Формирование разнообразия легких цепей: Плазмиды, кодирующие тяжелые цепи, извлекали и подвергали трансформации с образованием библиотеки легких цепей с разнообразием 1 х 106. Отбор выполняли, как описано выше, с одним циклом сортировки MACS и двумя циклами сортировки FACS с применением 10 нМ 5 или 1 нМ биотинилированного антигена для соответствующих циклов.
[000448] Отбор CDRH1 и CDRH2: Выбранный донорный CDRH3 подвергали встраиванию путем рекомбинации в предварительно полученную библиотеку с вариантами CDRH1 и CDRH2 при разнообразии 1 х 108 и выполняли отбор, как описано выше. Отбор на повышение аффинности выполняли путем инкубирования 10 комплекса биотинилированный антиген-антитело в дрожжах с небиотинилированным антигеном в течение различных периодов времени для отбора антител с наибольшей аффинностью.
[000449] Отбор VHmut/VKmut: Этот цикл созревания аффинности включал мутагенез тяжелой цепи и/или легкой цепи, основанный на ГТДР с внесением ошибок. 15 Отбор выполняли аналогично предыдущим циклам, но с использованием сортировки FACS для всех циклов отбора. Концентрацию антигена снижали, а время конкуренции с "холодным" антигеном увеличивали для обеспечения оптимальной аффинности.
Получение и очистка антител
20 [000450] Клоны дрожжей выращивали до насыщения и затем подвергали индукции в течение 48 ч при 30°С при встряхивании. После индукции клетки дрожжей осаждали и собирали супернатанты для очистки. IgG очищали с помощью колонки с белком А и элюировали уксусной кислотой, рН 2,0. Fab-фрагменты получали путем расщепления папаином и очищали с помощью KappaSelect(tm) (GE Healthcare LifeSciences, Pittsburg,
25 PA).
Определение KD с помощью ForteBio
[000451] Определение аффинности с помощью ForteBio проводили, в целом, как описано ранее (Estep et al, 2013). Кратко, определение аффинности с помощью ForteBio проводили путем нанесения IgG на сенсоры AHQ в режиме on-line. Сенсоры 30 уравновешивали в режиме off-line в буфере для анализа в течение 30 минут, а затем контролировали в режиме on-line в течение 60 секунд для установления фонового
значения. Сенсоры с нанесенными IgG подвергали воздействию 100 нМ антигена в течение 5 минут, после чего их переносили в буфер для анализа на 5 минут для определения скорости диссоциации. Кинетические параметры анализировали с использованием модели связывания 1:1.
5 Определение KD с помощью MSD-SET
[000452] Определение аффинности в условиях равновесия проводили, в целом, как описано ранее (Estep et al., 2013). Кратко, титрование при равновесии в растворе (SET) проводили в ФСБ + 0,1% БСА без IgG (PBSF) при поддержании постоянной концентрации антигена (мономера ВСМА) равной 10-100 пМ и инкубировании
10 антигена с 3-5-кратными серийными разведениями Fab или мАТ, начиная с 10 пМ-10 нМ (экспериментальные условия зависят от образца). Антитела (20 нМ в ФСБ) наносили на планшеты MSD-ECL со стандартной связывающей способностью и оставляли на ночь при 4 °С или на 30 минут при комнатной температуре. Затем планшеты блокировали с помощью БСА в течение 30 минут при встряхивании со
15 скоростью 700 об./мин, затем три раза промывали промывочным буфером (PBSF + 0,05% Tween 20). Вносили образцы для SET и инкубировали в планшетах в течение 150 секунд при встряхивании со скоростью 700 об./мин, затем промывали один раз. Антиген, иммобилизованный на планшете, выявляли с помощью стрептавидина, меченого Sulfotag(tm), с концентрацией 250 нг/мл в PBSF путем инкубирования в
20 планшете в течение 3 минут. Планшеты три раза промывали промывочным буфером и затем считывали на приборе MSD Sector Imager 2400(tm) с использованием 1-кратного буфера Т для считывания, содержащего поверхностно-активное вещество. Строили график зависимости процента свободного антигена от титруемого антитела в Prism(tm) и описывали с помощью квадратного уравнения для расчета KD. Для улучшения
25 производительности во всех экспериментах MSD-SET, включая приготовление образцов для SET, использовали автоматизированные устройства для работы с жидкостями.
Эпитоп-специфичная сортировка/блокирование лиганда с помощью Octet Red3 84 [000453] Эпитоп-специфичную сортировку/блокирование лиганда проводили с 30 помощью перекрестного конкурентного анализа в стандартном "сэндвич"-формате. Контрольный IgG против мишени наносили на сенсоры AHQ, и незанятые Fc
связывающие сайты на сенсоре блокировали с помощью нерелевантного антитела IgGl человека. Затем сенсоры подвергали воздействию 100 нМ целевого антигена, затем воздействию вторичного антитела против мишени или воздействию лиганда. Данные обрабатывали с помощью программного обеспечения ForteBio's Data Analysis Software 7.0. Дополнительное связывание со вторичным антителом или лигандом после связывания антигена указывает на незанятый эпитоп (неконкурентный), в то время как отсутствие связывания указывает на блокирование эпитопа (конкурентное блокирование или блокирование лиганда).
Эксклюзионная хроматография [000454] Для быстрого анализа полученных от дрожжей мАТ методом SEC использовали колонку TSKgel SuperSW mAb с высокой пропускной способностью (22855) при скорости потока 0,4 мл/минуту и продолжительности цикла 6 минут/эксперимент. В качестве подвижной фазы использовали 200 мМ фосфата натрия и 250 мМ хлорида натрия.
Динамическая сканирующая флуориметрия
[000455] К 20 мкл раствора мАТ или Fab с концентрацией 0,2-1 мг/мл добавляли 10 мкл 20-кратного Sypro Orange(tm). Прибор для 1ГЦР в реальном времени (BioRad CFX96 RT PCR) использовали для изменения температуры планшета с образцами от 40° до 95 °С с шагом 0,5 С со временем установления равновесия при каждой температуре, равным 2 минутам. Отрицательную первую производную для исходных данных использовали для расчета Тпл.
ДНК НС для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 271)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTC CTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAG G GAAG G G G С T G GAG T G G G T С T СAG CTAT TAG T GAT G СAG G T GACAGAACATAC TAC G СAGAC 5 TCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAAT GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCG TATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
10 НС для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 272). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDY7AMAWVRQAPGKGLEWVSAISDAGDRTYY ADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAEMGAVFDIWGQGTMVTVSS
15 SCAASGFTFDDY7AMA (SEQ ID NO: 273) [CDR1 HC]
AISDAGDRTYYADSVRG (SEQ ID NO: 274) [CDR2 HC]
ARAEMGAVFDI (SEQ ID NO: 275) [CDR3 HC]
ДНК LC для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 276)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCT CTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCC 25 AGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTC AGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTT TGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGG T T GAGAT С AAAC G G
LC для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 277). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARF SGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQ RISWPFTFGGGTKVEIKR
RASQSVSRYLA (SEQ ID NO: 27 8) [CDR1 LC] DASNRAT (SEQ ID NO: 27 9) [CDR2 LC] QQRISWPFT (SEQ ID NO: 280) [CDR3 LC]
ДНК HxL CAR для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 281)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCT CCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCA 5 G G GAAG G G G С T G GAG T G G G T С T СAG CTAT TAG T GAT G СAG G T GACAGAACATAC TAC G СAGA CTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAA TGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCC GTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTC CGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAG
10 CCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTT AGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGA TGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACT T CAC T С T CAC CAT СAG СAG С С TAGAG ССТ GAAGAT T T T G СAG Т Т ТAT ТAC Т G Т СAG СAGAGA ATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCT
15 TGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCAC CCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCT TGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCG CCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACT ACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGA
20 Т С Т G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G G AC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT GGGTGGCA AAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG CCTATTCT GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T GTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGC
25 CACCTAGG
HxL CAR для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 282)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMAWVRQAP 30 GKGLEWVSAISDAGDRTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAEMGA VFDIWGQGTMVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSV SRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQR ISWPFTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLWVGGVLA CYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSR 35 SADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMA EAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
ДНК LxH CAR для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 283)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCC TCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGC 5 CAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTT CAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATT TTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAG GTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTAC AAAGGGGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGA
10 GACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAG GCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTA С G СAGAC T С С G T GAG GGGCCGGTT CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAACACAC T G TAT С T GCAAAT GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATG GGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCT
15 TGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCAC CCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCT TGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCG CCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACT ACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGA
20 T С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG G G С СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G G AC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT GGGTGGCA AAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG CCTATTCT GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T GTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGC
25 CACCTAGG
LxH CAR для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 284)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPG 30 QAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRISWPFTFGGGTK VEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMAWVRQ APGKGLEWVSAISDAGDRTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAEM GAVFDIWGQGTMVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLA CYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSR 35 SADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMA EAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
ДНК НС для клона РС-26534 (SEQ ID N0: 285)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTC CTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAG 5 G CAAG G G G С Т G GAG T G G G T G G СAG CTATATCTTAT GAT G GAAG GAATAAACAC TAT G СAGAC TCCGTGAAGGGCCGATTCACCATСTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATСTGCAAAT GAACAG С С T GAGAG С С GAG GACAC G G С G G T G TAC TAC T G С G С СAGAGAC G G TAC T TAT С TAG GTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCA
10 НС для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 286). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
QVQLVE S GGGWQPGRS LRLSCAAS GFTFSEHGMHWVRQAPGKGLEWVAAISYDGRNKHY ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTYLGGLWYFDLWGRGTLVTVSS
15 FTFSEHGMH (SEQ ID NO: 287) [CDR1 HC]
AISYDGRNKHYADSVKG (SEQ ID NO: 288) [CDR2 HC] ARDGTYLGGLWYFDL (SEQ ID NO: 289) [CDR3 HC]
20 ДНК LC для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 290)
GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCAT CTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACC TGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGG G T С С С T GACAG G T T СAG T G G СAG T G GAT СAG G СACAGAT T T TACAC T GAAAAT СAG СAGAG T 25 GGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTG G С G GAG G GAC CAAG G T T GAGAT СAAAC G G
LC для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 291). CDR 1, 2 и 3 отмечены 30 подчеркиванием.
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLGLPLTFGGGTKVEIKR
RSSQSLLHSNGYNYLD (SEQ ID NO: 292) [CDR1 LC] 35 LGSNRAS (SEQ ID NO: 293) [CDR2 LC]
MQGLGLPLT (SEQ ID NO: 294) [CDR3 LC]
ДНК HxL CAR для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 295)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC 40 GCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCT CCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCA GGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATСTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGA СTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATСTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATСTGCAAA TGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTA 45 GGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTC TACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGATATTGTGATGA CTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCT
AGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGG GCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGT T СAG T G G СAG T G GAT СAG G СACAGAT T T TACAC T GAAAAT СAG СAGAG T G GAG GCT GAG GAT GTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAA 5 GGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACG TGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTG TTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAAT CTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCAC GCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCC
10 TAT С G GAG СAG G G T GAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG G G С СAGAA С СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СA GAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTAT AATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCG GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G T AC С AG G GAC T С AG CAC T G С T AC GAAG GAT AC T T
15 ATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
HxL CAR для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 296)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSEHGMHWVRQAP 20 GKGLEWVAAISYDGRNKHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTYL GGLWYFDLWGRGTLVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRS SQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAED VGVYYCMQGLGLPLTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWV LVWGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAA 25 YRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLY NELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
ДНК LxH CAR для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 297)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCA TCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTAC 5 CTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGG G G T С С С T GACAG G T T СAG T G G СAG T G GAT СAG G СACAGAT T T TACAC T GAAAAT СAG СAGAG TGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTT GGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAG TGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGC
10 CTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATG CACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGG AAG GAATAAACAC TAT G СAGAC T С С G T GAAG G G С С GAT T CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СA AGAACACGCTGTATСTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGC GCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTT
15 GGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACG TGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTG TTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAAT CTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCAC GCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCC
20 TAT С G GAG СAG G G T GAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG G G С СAGAA С СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СA GAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTAT AATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCG GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G T AC С AG G GAC T С AG CAC T G С T AC GAAG GAT AC T T
25 ATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
LxH CAR для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 298)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIVMTQSPL SLPVTPGEPA SISCRSSQSL 30 LHSNGYNYLD WYLQKPGQSP QLLIYLGSNR ASGVPDRFSG SGSGTDFTLK ISRVEAEDVG VYYCMQGLGL PLTFGGGTKV EIKRGSTSGS GKPGSGEGST KGQVQLVESG GGWQPGRSL RLSCAASGFT FSEHGMHWVR QAPGKGLEWV AAISYDGRNK HYADSVKGRF TISRDNSKNT LYLQMNSLRA EDTAVYYCAR DGTYLGGLWY FDLWGRGTLV TVSSAAALDN EKSNGTIIHV KGKHLCPSPL 35 FPGPSKPFWV LVWGGVLAC YSLLVTVAFI IFWVRSKRSR LLHSDYMNMT PRRPGPTRKH YQPYAPPRDF AAYRSRVKFS RSADAPAYQQ GQNQLYNELN LGRREEYDVL DKRRGRDPEM GGKPRRKNPQ EGLYNELQKD KMAEAYSEIG MKGERRRGKG HDGLYQGLST ATKDTYDALH MQALPPR
ДНК НС для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 299)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTC CTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTG GACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAG 5 AAG T T С СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G GAG С T GAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGG ACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
10 НС для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 300). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCPASGYTFMEHYMHWVRQAPGQGLEWMGVIGPSGGKTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSS
15 YTFMEHYMH (SEQ ID NO: 301) (CDR1 HC)
VIGPSGGKTSYAQKFQG (SEQ ID NO: 302) (CDR2 HC) ARESWPMDV (SEQ ID NO: 303) (CDR3 HC)
20 ДНК LC для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 304)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCT CTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCC AGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTC AGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTT 25 TGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTG AGAT СAAAC G G
LC для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 305). CDR 1, 2 и 3 отмечены 30 подчеркиванием.
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARF SGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 306) (CDR1 LC) 35 GASTRAT (SEQ ID NO: 307) (CDR2 LC) QQYAAYPT (SEQ ID NO: 308) (CDR3 LC)
ДНК HxL CAR для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 309)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTT CCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCT 5 GGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACA GAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G GAG С TGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATG GACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAA GCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCC
10 TGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGC AACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATC CACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTC TCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCC TACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGA
15 AAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCC CTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCT CTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCA TAG С GAT TACAT GAATAT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T T ACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGAT
20 G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GA AGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG С С TAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G G ACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
HxL CAR для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 310)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGASVK VSCRASGYTF MEHYMHWVRQ APGQGLEWMG VIGPSGGKTS YAQKFQGRVT MTRDTSTSTV
30 YMELSSLRSE DTAVYYCARE SWPMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGEIVMT QSPATLSVSP GERATLSCRA SQSVSSNLAW YQQKPGQAPR LLIYGASTRA TGIPARFSGS GSGTEFTLTI SSLQSEDFAV YYCQQYAAYP TFGGGTKVEI KRAAALDNEK SNGTUHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV WGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ
35 PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
ДНК LxH CAR для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 311)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCC TCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGC 5 CAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTT CAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATT TTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTT GAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAA GGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGG
10 TTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCC CCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGC ACAGAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G G AGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCA ATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGA
15 AAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCC CTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCT CTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCA TAG С GAT TACAT GAATAT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T T ACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGAT
20 G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GA AGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG С С TAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G G ACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
LxH CAR для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 312)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ
30 SEDFAVYYCQ QYAAYPTFGG GTKVEIKRGS TSGSGKPGSG EGSTKGQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCRA SGYTFMEHYM HWVRQAPGQG LEWMGVIGPS GGKTSYAQKF QGRVTMTRDT STSTVYMELS SLRSEDTAVY YCARESWPMD VWGQGTTVTV SSAAALDNEK SNGTUHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV WGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ
35 PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
ДНК НС для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 313)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTC CTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTG GACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAG 5 AAG T T С СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G GAG С T GAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGG ACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
10 НС для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 314). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT EHYMHWVRQA PGQRLEWMGV IGPSGGKTSY AQKFQGRVTM TRDTSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCARES WPMDVWGQGT TVTVSS
YTFTEHYMH (SEQ ID NO: 315) (CDR1 HC) VIGPSGGKTSYAQKFQG (SEQ ID NO: 316) (CDR2 HC) ARESWPMDV (SEQ ID NO: 317) (CDR3 HC)
ДНК LC для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 318)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCT CTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCC AGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTC 25 AGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTT TGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTG AGAT СAAAC G G
30 LC для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 319). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPA RFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKR
35 RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 320) (CDR1 LC) GASTRAT (SEQ ID NO: 321) (CDR2 LC) QQYAAYPT (SEQ ID NO: 322) (CDR3 LC)
ДНК HxL CAR для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 323)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTT CCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCT 5 GGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACA GAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G GAG С TGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATG GACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAA GCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCC
10 TGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGC AACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATC CACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTC TCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCC TACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGA
15 AAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCC CTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCT CTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCA TAG С GAT TACAT GAATAT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T T ACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGAT
20 G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GA AGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG С С TAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G G ACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
HxL CAR для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 324)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGASVK VSCKASGYTF TEHYMHWVRQ APGQRLEWMG VIGPSGGKTS YAQKFQGRVT MTRDTSTSTV
30 YMELSSLRSE DTAVYYCARE SWPMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGEIVMT QSPATLSVSP GERATLSCRA SQSVSSNLAW YQQKPGQAPR LLIYGASTRA TGIPARFSGS GSGTEFTLTI SSLQSEDFAV YYCQQYAAYP TFGGGTKVEI KRAAALDNEK SNGTUHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV WGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ
35 PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
ДНК LxH CAR для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 325)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCC TCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGC 5 CAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTT CAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATT TTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTT GAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAA GGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGG
10 TTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCC CCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGC ACAGAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G G AGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCA ATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGA
15 AAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCC CTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCT CTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCA TAG С GAT TACAT GAATAT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T T ACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGAT
20 G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GA AGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG С С TAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G G ACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
LxH CAR для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 326)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV
SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ
30 SEDFAVYYCQ QYAAYPTFGG GTKVEIKRGS TSGSGKPGSG EGSTKGQVQL
VQSGAEVKKP GASVKVSCKA SGYTFTEHYM HWVRQAPGQR LEWMGVIGPS
GGKTSYAQKF QGRVTMTRDT STSTVYMELS SLRSEDTAVY YCARESWPMD
VWGQGTTVTV SSAAALDNEK SNGTUHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV
WGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ
35 PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK
RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD
GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
ДНК НС для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 327)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTG7AAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCAC CTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGC 5 ACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAAC ССGTСССTСAAGAGTСGAGTTACСATATСAGTAGACACGTСTAAGAACСAGTTСTСССTGAA GCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATG AGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
НС для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 328). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIGSGGSYWSWIRQHPGKGLEWIGLIYYDGSTY YNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGRGYETSLAFDIWGQGTMVTVSS
GSIGSGGSYWS (SEQ ID NO: 329) (CDR1 HC)
LIYYDGSTYYNPSLKS (SEQ ID NO: 330) (CDR2 HC)
ARGRGYETSLAFDI (SEQ ID NO: 331) (CDR3 HC)
ДНК LC для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 332)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCT CTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCC AGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTC 25 AGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTT TGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGG T T GAGAT СAAAC G G
30 LC для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 333). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRHVWPPTFGGGTKVEIKR
35 RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 334) (CDR1 LC) DASNRAT (SEQ ID NO: 335) (CDR2 LC) QQRHVWPPT (SEQ ID NO: 336) (CDR3 LC)
40 ДНК HxL CAR для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 337)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCA CCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAG CACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAA 45 CCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGA AGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATAT GAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTC
TACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGA CACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCC AGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCT CCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGT 5 С T GGGACAGAC T T CAC T С T CACCAT СAGСAGСС TAGAGССТGAAGAT T T TGCAGTTTAT TAC TGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACG GGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACC TCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGT GGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATC
10 CAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCA CAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCG GAG СAG G G T G AAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GA GCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTG AGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG
15 GATAAGAT GGCT GAAG CCTATTCT GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACA TGCAAGCCCTGCCACCTAGG
20 HxL CAR для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 338)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLQESGP GLVKPSQTLS LTCTVSGGSI GSGGSYWSWI RQHPGKGLEW IGLIYYDGST YYNPSLKSRV TISVDTSKNQ FSLKLSSVTA ADTAVYYCAR GRGYETSLAF DIWGQGTMVT VSSGSTSGSG KPGSGEGSTK GEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SSYLAWYQQK
25 PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRHVWPPTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER
30 RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ДНК LxH CAR для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 339)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCC TCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGC 5 CAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTT CAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATT TTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAG GTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTAC AAAGGGGCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGT
10 CCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATC CGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTA С TACAAC CCGTCCCT CAAGAGT СGAGT TACСATAT СAGTAGACACGT С TAAGAACСAGT T С T CCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGG GGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTC
15 AGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACC TCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGT GGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATC CAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCA CAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCG GAG СAG G G T G
20 AAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GA GCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTG AGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG GATAAGATGGCTGAAGCCTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGСGGAGAAGGGGAAAAGG G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACA
25 TGCAAGCCCTGCCACCTAGG
LxH CAR для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 340)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV 30 SSYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRHVWPPTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LQESGPGLVK PSQTLSLTCT VSGGSIGSGG SYWSWIRQHP GKGLEWIGLI YYDGSTYYNP SLKSRVTISV DTSKNQFSLK LSSVTAADTA VYYCARGRGY ETSLAFDIWG QGTMVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS 35 KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ДНК НС для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 341)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTC CTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAG G GAAG G G G С T G GAG T G G G T T T СAAC CAT TAG TAG TAG TAG TAG TAT СATATAC TAC G СAGAC 5 TCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAAT GAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACC TGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
10 НС для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 342). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
EVQLVES GGGLVQPGGS LRL S CAAS GFT FS SYSMNWVRQAPGKGLEWVS TISSSSSIIYY ADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSQEHLIFDYWGQGTLVTVSS
15 FTFSSYSMN (SEQ ID NO: 343) (CDR1 HC)
TISSSSSIIYYADSVKG (SEQ ID NO: 344) (CDR2 HC) ARGSQEHLIFDY (SEQ ID NO: 345) (CDR3 HC)
20 ДНК LC для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 34 6)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCT CTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCC AGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTC AGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTT 25 TGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGG T T GAGAT СAAAC G G
LC для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 347). CDR 1, 2 и 3 отмечены 30 подчеркиванием.
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRFYYPWTFGGGTKVEIKR
RASQSVSRYLA (SEQ ID NO: 348) (CDR1 LC) 35 DASNRAT (SEQ ID NO: 349) (CDR2 LC)
QQRFYYPWT (SEQ ID NO: 350) (CDR3 LC)
ДНК HxL CAR для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 351)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCT CCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCA 5 G G GAAG G G G С T G GAG T G G G T T T СAAC CAT TAG TAG TAG TAG TAG TAT СATATAC TAC G СAGA CTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAA TGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCAC CTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGG CTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTC
10 CAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGT GTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTA TGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAG AC T T CAC T С T CAC CAT СAG СAG С С TAGAG ССТ GAAGAT T T T G СAG Т Т ТAT TAC Т G Т СAG СAG AGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGC
15 CCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGT CACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTC GCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAG CCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAAC ACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCC
20 AGAT С Т G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT G GCT GAAG CCTATTCT GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG С С С
25 TGCCACCTAGG
HxL CAR для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 352)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEVQLVESGG GLVQPGGSLR LSCAASGFTF
30 SSYSMNWVRQ APGKGLEWVS TISSSSSIIY YADSVKGRFT ISRDNAKNSL
YLQMNSLRAE DTAVYYCARG SQEHLIFDYW GQGTLVTVSS GSTSGSGKPG
SGEGSTKGEI VLTQSPATLS LSPGERATLS CRASQSVSRY LAWYQQKPGQ
APRLLIYDAS NRATGIPARF SGSGSGTDFT LTISSLEPED FAVYYCQQRF
YYPWTFGGGT KVEIKRAAAL DNEKSNGTII HVKGKHLCPS PLFPGPSKPF
35 WVLVWGGVL ACYSLLVTVA FIIFWVRSKR SRLLHSDYMN MTPRRPGPTR
KHYQPYAPPR DFAAYRSRVK FSRSADAPAY QQGQNQLYNE LNLGRREEYD
VLDKRRGRDP EMGGKPRRKN PQEGLYNELQ KDKMAEAYSE IGMKGERRRG
KGHDGLYQGL STATKDTYDA LHMQALPPR
ДНК LxH CAR для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 353)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCC TCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGC 5 CAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTT CAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATT TTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAG GTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTAC AAAGGGGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGA
10 GACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAG G С T С СAG G GAAG G G G С T G GAG T G G G T T T СAAC CAT TAG TAG TAG TAG TAG TAT СATATAC ТА С G СAGAC T С T G T GAAG G G С С GAT T CAC CAT С T С СAGAGACAAT G С СAAGAAC T CAC T G TAT С TGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAG GAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGC
15 CCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGT CACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTC GCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAG CCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAAC ACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCC
20 AGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT G GCT GAAG CCTATTCT GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG С С С
25 TGCCACCTAGG
LxH CAR для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 354)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV 30 SRYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRFYYPWTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGEVQ LVESGGGLVQ PGGSLRLSCA ASGFTFSSYS MNWVRQAPGK GLEWVSTISS SSSIIYYADS VKGRFTISRD NAKNSLYLQM NSLRAEDTAV YYCARGSQEH LIFDYWGQGT LVTVSSAAAL DNEKSNGTII HVKGKHLCPS PLFPGPSKPF 35 WVLVWGGVL ACYSLLVTVA FIIFWVRSKR SRLLHSDYMN MTPRRPGPTR KHYQPYAPPR DFAAYRSRVK FSRSADAPAY QQGQNQLYNE LNLGRREEYD VLDKRRGRDP EMGGKPRRKN PQEGLYNELQ KDKMAEAYSE IGMKGERRRG KGHDGLYQGL STATKDTYDA LHMQALPPR
ДНК НС для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 355)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTC CTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAG G CAAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG T TATACAT TAT GAT G GAAG T G T T GAATAC TAT G СAGAC 5 TCCGTGAAGGGCCGATTCACCATСTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATСTGCAAAT GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCG GATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
10 НС для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 356). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
QVQLVESGGG WQPGRSLRL SCAASGFTFG SYGMHWVRQA PGKGLEWVAV IHYDGSVEYY ADSVKGRFTI SRDNSKDTLY LQMNSLRAED TAVYYCARTD FWSGSPPSLD YWGQGTLVTV SS
FTFGSYGMH (SEQ ID NO: 357) (CDR1 HC) VIHYDGSVEYYADSVKG (SEQ ID NO: 358) (CDR2 HC) ARTDFWSGSPPSLDY (SEQ ID NO: 359) (CDR3 HC)
ДНК LC для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 360)
GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCAT CACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGA AAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTC 25 AGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTT TGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGG T T GAGAT СAAAC G G
30 LC для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 361). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
DIQLTQSPSSVSASVGDRVTITCRASRGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRF SGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIYTFPFTFGGGTKVEIKR
35 RASRGISSWLA (SEQ ID NO: 362) (CDR1 LC) GASSLQS (SEQ ID NO: 363) (CDR2 LC) QQIYTFPFT (SEQ ID NO: 364) (CDR3 LC)
40 ДНК HxL CAR для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 365)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCT CCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCA GGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGA 45 CTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAA TGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGC GGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTC
TACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCCAGTTGA CCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCG AGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCT CCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGAT 5 С T G G GACAGAT T T CAC T С T CAC CAT СAG СAG С С T G СAG С С T GAAGAT T T T G СAAC T TAT TAC TGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACG GGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACC TCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGT GGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATC
10 CAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCA CAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCG GAG СAG G G T G AAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GA GCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTG AGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG
15 GATAAGAT GGCT GAAG CCTATTCT GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACA TGCAAGCCCTGCCACCTAGG
20 HxL CAR для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 366)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GWQPGRSLR LSCAASGFTF GSYGMHWVRQ APGKGLEWVA VIHYDGSVEY YADSVKGRFT ISRDNSKDTL YLQMNSLRAE DTAVYYCART DFWSGSPPSL DYWGQGTLVT VSSGSTSGSG KPGSGEGSTK GDIQLTQSPS SVSASVGDRV TITCRASRGI SSWLAWYQQK
25 PGKAPKLLIY GASSLQSGVP SRFSGSGSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QIYTFPFTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER
30 RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ДНК LxH CAR для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 367)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCA TCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGG 5 AAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTT CAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATT TTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAG GTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTAC AAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGA
10 GACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAG GCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTA T G С AGAC T С С G T GAAG G G С С GAT T CAC CAT С T С С AGAGAC AAT T С CAAG GAC AC GCTGTATC TGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTC TGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTC
15 AGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACC TCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGT GGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATC CAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCA CAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCG GAG СAG G G T G
20 AAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GA GCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTG AGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAG GATAAGATGGCTGAAGCCTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGСGGAGAAGGGGAAAAGG G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACA
25 TGCAAGCCCTGCCACCTAGG
LxH CAR для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 368)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIQLTQSPS SVSASVGDRV TITCRASRGI SSWLAWYQQK PGKAPKLLIY GASSLQSGVP SRFSGSGSGT DFTLTISSLQ
30 PEDFATYYCQ QIYTFPFTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LVESGGGWQ PGRSLRLSCA ASGFTFGSYG MHWVRQAPGK GLEWVAVIHY DGSVEYYADS VKGRFTISRD NSKDTLYLQM NSLRAEDTAV YYCARTDFWS GSPPSLDYWG QGTLVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG
35 PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ДНК НС для клона РР-26575 (SEQ ID N0: 369)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG7AAG7AAGCCTGGGTCCTCGGTG7AAGGTCTC CTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTG GACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAG 5 AAG Т Т С СAG G G СAGAG Т СAC GAT ТАС С G С G GAC GAG Т С СAC GAG СACAG С С ТACAT G GAG С Т GAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCT С СAG СATAT G G CAC TAT TAC TAC G G CAT G GAC GTATGGGGC СAG G GAACAAC T G T CAC С G T С TCCTCA
НС для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 370). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSLAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPILGRANYAQ KFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTPEYSSSIWHYYYGMDVWGQGTTVTV 15 SS
GTLSSLAIS (SEQ ID NO: 371) (CDR1 HC)
GVIPILGRANYAQKFQG (SEQ ID NO: 372) (CDR2 HC)
ARTPEYSSSIWHYYYGMDV (SEQ ID NO: 373) (CDR3 HC)
ДНК LC для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 374)
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCAT СAAC T G CAAG T С СAG С СAGAG T G T T T TATACAG С Т С СААСААТAAGAAC TAC Т TAG С Т Т G G Т 25 ACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCC GGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAG CCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTT Т Т G G С G GAG G GAC CAAG G Т Т GAGAT САААС G G
LC для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 375). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTR ESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFAHTPFTFGGGTKVEIKR
KSSQSVLYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 376) (CDR1 LC) WASTRES (SEQ ID NO: 377) (CDR2 LC) QQFAHTPFT (SEQ ID NO: 378) (CDR3 LC)
ДНК HxL CAR для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 379)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCT CCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCT 45 GGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACA GAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC GAT TAC С G С G GAC GAG T С CAC GAG СACAG С С TACAT G GAG С TGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCC
TCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGT CTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGG ACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATC AAC T G CAAG T С СAG С СAGAG T G T T T TATACAG С Т С СААСААТAAGAAC TAC Т TAG С Т Т G G ТА 5 CCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCG GGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGC CTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTT TGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACG GAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCC
10 AAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCAC CGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACA TGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCT AGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTA Т СAG СAG GGC СAGAAC СААС Т G ТATААС GAG С Т СААС С Т G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G
15 T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG CCTATTCT GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G CTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
VSCKASGGTL ITADESTSTA TTVTVSSGST SQSVLYSSNN DFTLTISSLQ TIIHVKGKHL SKRSRLLHSD PAYQQGQNQL ELQKDKMAEA PR
HxL CAR для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 380)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGSSVK
SSLAISWVRQ APGQGLEWMG GVIPILGRAN YAQKFQGRVT
YMELSSLRSE DTAVYYCART PEYSSSIWHY YYGMDVWGQG 25 SGSGKPGSGE GSTKGDIVMT QSPDSLAVSL GERATINCKS
KNYLAWYQQK PGQPPKLLIY WASTRESGVP DRFSGSGSGT
AEDVAVYYCQ QFAHTPFTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG
CPSPLFPGPS KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR
YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA 30 YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN
YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP
ДНК LxH CAR для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 381)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCA T СAAC T G CAAG T С СAG С СAGAG T G T T T TATACAG С Т С СААСААТAAGAAC TAC Т TAG С Т Т G G 5 TACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATC CGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCA GCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACT TTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGG AAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGA
10 AGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCT ATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTAT CTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGT С CAC GAG СACAG С С TACAT G GAG С T GAG СAG С С T GAGAT С T GAG GACAC G G С G G T G TAC TAC TGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATG
15 GGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACG GAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCC AAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCAC CGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACA TGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCT
20 AGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTA T СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GAC AAG С G С AG AG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G С AAAC С AAG AC GAAAAAAC С С С С AG GAG G G T С T С TAT ААТ GAG С Т G С AGAAG GAT AAGAT GGCT GAAG CCTATTCT GAAAT AG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G
25 CTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
LxH CAR для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 382)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIVMTQSPD SLAVSLGERA TINCKSSQSV 30 LYSSNNKNYL AWYQQKPGQP PKLLIYWAST RESGVPDRFS GSGSGTDFTL TISSLQAEDV AVYYCQQFAH TPFTFGGGTK VEIKRGSTSG SGKPGSGEGS TKGQVQLVQS GAEVKKPGSS VKVSCKASGG TLSSLAISWV RQAPGQGLEW MGGVIPILGR ANYAQKFQGR VTITADESTS TAYMELSSLR SEDTAVYYCA RTPEYSSSIW HYYYGMDVWG QGTTVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL 35 CPSPLFPGPS KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ДНК НС для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 383)
CAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTC CTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAG G CAAG G G G С T G GAG T G G G T G G С AG T TAT AG G G T AT GAT G GAC AG GAGAAAT AC T AT G С AGAC 5 TCCGTGAAGGGCCGATTCACCATСTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATСTGCAAAT GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGC CGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
10 НС для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 384). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
QVRLVE S GGGWQPGRS LRLSCAAS GFT FS SYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYAD SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYAFGMDVWGQGTTVTVSS
15 FTFSSYGIH (SEQ ID NO: 385) (CDR1 HC)
VIGYDGQEKYYADSVKG (SEQ ID NO: 38 6) (CDR2 HC) VKGPLQEPPYAFGMDV (SEQ ID NO: 387) (CDR3 HC)
20 ДНК LC для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 388)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCT CTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCC AGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTC AGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTT 25 TGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGG T T GAGAT СAAAC G G
LC для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 389). CDR 1, 2 и 3 отмечены 30 подчеркиванием.
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPA RFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 390) (CDR1 LC) 35 SASTRAT (SEQ ID NO: 391) (CDR2 LC)
QQHHVWPLT (SEQ ID NO: 3 92) (CDR3 LC)
ДНК HxL CAR для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 393)
40 ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GCAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCT CCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCA G G CAAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG T TATAG G G TAT GAT G GACAG GAGAAATAC TAT G СAGA СTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATСTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATСTGCAAA
45 TGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAG CCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGG GTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGA
TGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGG7A7AAGAGCCACCCTCTCCTGCAGG GCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAG GCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTG GGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTAT 5 TACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAA ACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGC ACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTG GGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAG ATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCC
10 С СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCG GAG СAG G G T GAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAA С GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С CTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAG AAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGСGGAGAAGGGGAAA
15 AGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCC ACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
HxL CAR для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 394)
20 MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVRLVESGG GWQPGRSLR LSCAASGFTF SSYGIHWVRQ APGKGLEWVA VIGYDGQEKY YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCVKG PLQEPPYAFG MDVWGQGTTV TVSSGSTSGS GKPGSGEGST KGEIVMTQSP ATLSVSPGER ATLSCRASQS VSSNLAWYQQ KPGQAPRLLI YSASTRATGI PARFSGSGSG TEFTLTISSL QSEDFAVYYC
25 QQHHVWPLTF GGGTKVEIKR AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVW GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
ДНК LxH CAR для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 395)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCC TCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGC 5 CAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTT CAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATT TTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAG GTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTAC AAAGGGGCAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGA
10 GACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAG GCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTA T G СAGAC T С С G T GAAG G G С С GAT T CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAACAC GCTGTATC TGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTG CAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTC
15 СTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGC ACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTG GGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAG ATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCC С СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCG GAG СAG G
20 G T GAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAA С GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С CTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAG AAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGСGGAGAAGGGGAAA AGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCC
25 ACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
LxH CAR для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 396)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV 30 SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY SASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QHHVWPLTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVR LVESGGGWQ PGRSLRLSCA ASGFTFSSYG IHWVRQAPGK GLEWVAVIGY DGQEKYYADS VKGRFTISRD NSKNTLYLQM NSLRAEDTAV YYCVKGPLQE PPYAFGMDVW GQGTTVTVSS AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP 35 SKPFWVLVW GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
ДНК НС для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 397)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTC CTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAG G CAAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG T TATAG G G TAT GAT G GACAG GAGAAATAC TAT G СAGAC 5 TCCGTGAAGGGCCGATTCACCATСTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATСTGCAAAT GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGC CGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
10 НС для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 398) CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
QVQLVE S GGGWQPGRS LRLS CAAS GFT FS SRGMHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYAD SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYDYGMDVWGQGTTVTVSS
15 FTFSSRGMH (SEQ ID NO: 399) (CDR1 HC)
VIGYDGQEKYYADSVKG (SEQ ID NO: 4 00) (CDR2 HC) VKGPLQEPPYDYGMDV (SEQ ID NO: 4 01) (CDR3 HC)
ДНК LC для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 402)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCT CTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCC AGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTC 25 AGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTT TGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGG T T GAGAT СAAAC G G
LC для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 403). CDR 1, 2 и 3 отмечены подчеркиванием.
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYS ASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 404) (CDR1 LC) SASTRAT (SEQ ID NO: 405) (CDR2 LC) QQHHVWPLT (SEQ ID NO: 406) (CDR3 LC)
ДНК HxL CAR для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 407)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCT CCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCA 5 G G CAAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG T TATAG G G TAT GAT G GACAG GAGAAATAC TAT G СAGA СTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATСTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATСTGCAAA TGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAG CCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGG GTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGA
10 TGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGG7AAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGG GCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAG GCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTG GGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTAT TACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAA
15 ACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGC ACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTG GGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAG ATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCC С СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCG GAG СAG G
20 G T GAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAA С GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С CTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAG AAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGСGGAGAAGGGGAAA AGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCC
25 ACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
HxL CAR для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 408)
30 MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GWQPGRSLR LSCAASGFTF SSRGMHWVRQ APGKGLEWVA VIGYDGQEKY YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCVKG PLQEPPYDYG MDVWGQGTTV TVSSGSTSGS GKPGSGEGST KGEIVMTQSP ATLSVSPGER ATLSCRASQS VSSNLAWYQQ KPGQAPRLLI YSASTRATGI PARFSGSGSG TEFTLTISSL QSEDFAVYYC
35 QQHHVWPLTF GGGTKVEIKR AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVW GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
ДНК LxH CAR для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 409)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCC GGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCC TCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGC 5 CAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTT CAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATT TTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAG GTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTAC AAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGA
10 GACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAG GCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTA T G СAGAC T С С G T GAAG G G С С GAT T CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAACAC GCTGTATC TGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTG CAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTC
15 СTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGC ACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTG GGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAG ATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCC С СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCG GAG СAG G
20 G T GAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAA С GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С CTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAG AAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGСGGAGAAGGGGAAA AGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCC
25 ACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
LxH CAR для
клона RD-26578
(SEQ ID NO:
410)
MALPVTALLL
PLALLLHAAR
PEIVMTQSPA
TLSVSPGERA
TLSCRASQSV
SSNLAWYQQK
PGQAPRLLIY
SASTRATGIP
ARFSGSGSGT
EFTLTISSLQ
SEDFAVYYCQ
QHHVWPLTFG
GGTKVEIKRG
STSGSGKPGS
GEGSTKGQVQ
LVESGGGWQ
PGRSLRLSCA
ASGFTFSSRG
MHWVRQAPGK
GLEWVAVIGY
DGQEKYYADS
VKGRFTISRD
NSKNTLYLQM
NSLRAEDTAV
YYCVKGPLQE
PPYDYGMDVW
GQGTTVTVSS
AAALDNEKSN
GTIIHVKGKH
LCPSPLFPGP
SKPFWVLVW
GGVLACYSLL
VTVAFIIFWV
RSKRSRLLHS
DYMNMTPRRP
GPTRKHYQPY
APPRDFAAYR
SRVKFSRSAD
APAYQQGQNQ
LYNELNLGRR
EEYDVLDKRR
GRDPEMGGKP
RRKNPQEGLY
NELQKDKMAE
AYSEIGMKGE
RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<120> МОЛЕКУЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ BCMA, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
<130> K-1030.02WO
<140> <141>
<150> 62/317334 <151> 2016-04-01
<160> 412
<170> PatentIn, версия 3.5
<210> 1 <211> 25 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 1
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 2 <211> 25 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 3 <211> 25 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 4 <211> 25 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 4
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 20 25
<210> 5 <211> 25 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 6 <211> 25 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 8
<211> 25 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 8
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 9
<211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH <400> 9
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5
<210> 10 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH <400> 10
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VH
<400> 11
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 1 5
<210> 12 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 12
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 13
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 13
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5
<210> 14 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 14
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5
<210> 15 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<210> 16
<211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 16
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5
<210> 17 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 17
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ser
<210> 18 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 18
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ala
<210> 19 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
1 5 10 15
Gly
<210> 20 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 20
Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
1 5 10 15
Gly
<210> 21 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 21
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ser
<210> 22 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 22
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ala
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 23
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
1 5 10 15
Gly
<210> 24
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 24
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
1 5 10 15
Ala
<210> 25 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH <400> 25
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 26 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH <400> 26
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
<210> 27 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH <400> 27
Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 28 <211> 16
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH <400> 28
Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 29
<211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH
<400> 29
Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 30 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223>
<400> 30
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 31 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH <400> 31
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 32 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH
<400> 32
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 33 <211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 33
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 34 <211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 34
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 35 <211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 35
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 36 <211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 36
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 37
<211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 38
<211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 38
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 39
<211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 39
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 40 <211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 40
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH <400> 41
Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 42 <211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH <400> 42
Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 43 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
<400> 43
Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val 1 5
<210> 44 <211> 14 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH <400> 44
Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 45 <211> 12 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 46
<211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VH
<400> 46
Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro Gly Leu Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 47
<211> 19 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
<400> 47
Ala Arg Thr Pro Glu Tyr Ser Ser Ser Ile Trp His Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 48 <211> 16 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH <400> 48
Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 49 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 49
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 50 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 50
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 51 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 51
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 52 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 52
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 53 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 53
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 54 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223>
<400> 54
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 55 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 55
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 56 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 56
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 57 <211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VH
<400> 57
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc aagagccgag 300
atgggagccg tattcgacat atggggtcag ggtacaatgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 58 <211> 366 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
<400> 58
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacggt 300
acttatctag gtggtctctg gtacttcgac ttatggggga gaggtacctt ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 59
<211> 348 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VH
<400> 59
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaaccctg gtggtggtag cacaagctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagagagt 300
tggccaatgg acgtatgggg ccagggaaca actgtcaccg tctcctca 348
<210> 60 <211> 366 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VH
<400> 60
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtagtt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct cctatagtgg gagcacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagaggc 300
aggggatatg caaccagctt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 61 <211> 357 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VH
<400> 61
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcaacc attagtagta gtagtagtac catatactac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggttct 300
caggagcacc tgattttcga ttattgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 62 <211> 366 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VH
<400> 62
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaactgac 300
ttctggagcg gatcccctcc aggcttagat tactggggac agggtacatt ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 63 <211> 378 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VH
<400> 63
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaactcct 300
gaatactcct ccagcatatg gcactattac tacggcatgg acgtatgggg ccagggaaca 360
actgtcaccg tctcctca 378
<210> 64 <211> 369 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VH
<400> 64
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgt caaggggccg 300
ttgcaggagc cgccatacga ttatggaatg gacgtatggg gccagggaac aactgtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 65 <211> 118 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VH
<400> 65
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 66 <211> 122 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VH
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 67 <211> 116 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223>
<400> 67
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 68 <211> 122
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VH
<400> 68
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 69 <211> 119 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VH
<400> 69
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 70 <211> 122 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro Gly Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 71 <211> 126 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VH
<400> 71
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Pro Glu Tyr Ser Ser Ser Ile Trp His Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 72
<211> 123
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VH
<400> 72
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 73 <211> 23 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VL
<400> 73
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
<210> 74 <211> 23 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VL
<400> 74
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys 20
<210> 75 <211> 23 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VL
<400> 75
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20
<210> 76 <211> 23 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VL
<400> 76
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20
<210> 77 <211> 23 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 77
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20
<210> 78 <211> 23
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VL
<400> 78
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20
<210> 79 <211> 23 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VL
<400> 79
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20
<210> 80 <211> 23 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VL
<400> 80
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
<210> 81
<211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
<400> 81
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 82
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
<400> 82
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 83 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
<400> 83
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 84 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
<400> 84
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 85 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 85
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 86 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
<400> 86
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 87 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
<400> 87
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 88 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
<400> 88
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 89
<211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220> <223>
<400> 89
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 90 <211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VL
<400> 90
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 91 <211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VL
<400> 91
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 92 <211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VL
<400> 92
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 93 <211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VL
<400> 93
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VL
<400> 94
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 95 <211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VL
<400> 95
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 96
<211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VL
<400> 96
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 97 <211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<400> 97
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5
<210> 98 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5
<210> 99 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<400> 99
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5
<210> 100 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<400> 100
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5
<210> 101 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<400> 101
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5
<210> 102 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<400> 102
Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 103 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 103
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5
<210> 104 <211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<400> 104
Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5
<210> 105 <211> 32 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VL
<400> 105
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 106 <211> 32 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VL
<400> 106
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 107 <211> 32 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 107
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 108
<211> 32 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VL
<400> 108
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 109
<211> 32 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VL
<400> 109
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 110 <211> 32 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VL
<400> 110
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 111 <211> 32 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VL
<400> 111
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 112 <211> 32 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VL
<400> 112
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 113 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<400> 113
Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe Thr 1 5
<210> 114 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
Met Gln Gly Leu Gly Leu Pro Leu Thr 1 5
<210> 115 <211> 8 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<400> 115
Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr 1 5
<210> 116
<211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<400> 116
Gln Gln Arg His Val Trp Pro Pro Thr 1 5
<210> 117 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<400> 117
Gln Gln Arg Phe Tyr Tyr Pro Trp Thr 1 5
<210> 118 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<400> 118
Gln Gln Ile Tyr Thr Phe Pro Phe Thr 1 5
<210> 119 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 119
Gln Gln Phe Ala His Thr Pro Phe Thr 1 5
<210> 120 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<400> 120
Gln Gln His His Val Trp Pro Leu Thr 1 5
<210> 121 <211> 10 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<400> 121
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 122 <211> 10 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<400> 122
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 123 <211> 10 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<400> 123
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 124
<211> 10
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<400> 124
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 125 <211> 10 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<400> 125
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 126 <211> 10 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<400> 126
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 127 <211> 10 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<400> 127
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 128 <211> 10 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 128
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> <211> <212>
129 321 ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 129
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agaatctcct ggcctttcac ttttggcgga 300
gggaccaagg ttgagatcaa a 321
<210> <211>
130 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 130
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcagggact cggcctccct 300
ctcacttttg gcggagggac caaggttgag atcaaa 336
<210> 131 <211> 318 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tacgccgcct accctacttt tggcggaggg 300
accaaggttg agatcaaa 318
<210> 132 <211> 321 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 132
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agacacgtct ggcctcctac ttttggcgga 300
gggaccaagg ttgagatcaa a 321
<210> 133 <211> 321 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 133
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agattctact acccttggac ttttggcgga 300
gggaccaagg ttgagatcaa a 321
<210> 134 <211> 321 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<400> 134
gacatccagt tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcagcag atatacacct tccctttcac ttttggcgga 300
gggaccaagg ttgagatcaa a 321
<210> 135
<211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 135
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagtt cgcccacact 300
cctttcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaa 339
<210> 136 <211> 321 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 136
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatagc gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag caccacgtct ggcctctcac ttttggcgga 300
gggaccaagg ttgagatcaa a 321
<210> 137 <211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VL
<400> 137
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105
<210> 138 <211> 112 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VL
<400> 138
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Leu Gly Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 139 <211> 106 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VL
<400> 139
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105
<210> 140 <211> 107 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VL
<400> 140
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg His Val Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105
<210> 141 <211> 107 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VL
<400> 141
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Tyr Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VL
<400> 142
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Tyr Thr Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105
<210> 143 <211> 113 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VL
<400> 143
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Ala His Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 144 <211> 107 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VL
<400> 144
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Val Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105
<210> 145 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<220>
<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (4)..(4)
<223> Phe, Gly, Ile или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (5)..(5) <223> Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (6)..(6)
<223> Phe или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (7)..(7) <223> Ser или Thr
<400> 145
Gly Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr
1 5
<210> 146 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (1)..(1)
<223> Ala, Gly, Ile, Ser, Thr или Val <220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (3)..(3)
<223> Ile, Asn или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (4)..(4)
<223> Gly, Pro, Ser или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Asp, Gly, Ile или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (6)..(6)
<223> Phe, Gly или Ser
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (7)..(7)
<223> Gly, Ser или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (8)..(8)
<223> Asn, Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (9)..(9)
<223> Ala, Ile, Lys или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (10)..(10)
<223> Asn, Ser или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (12)..(12)
<223> Ala или Asn
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (13)..(13)
<223> Asp, Pro или Gln
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (14)..(14)
<223> Lys или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (15)..(15)
<223> Phe, Leu или Val
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (16)..(16)
<223> Lys или Gln
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (17)..(17)
<223> Gln или Ser
<400> 146
Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa
<210> 147 <211> 19 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (1)..(1) <223> Ala или Val
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (2)..(2)
<223> Lys или Arg
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (3)..(3)
<223> Asp, Gly, Thr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (4)..(4)
<223> Ala, Asp, Gly, Pro, Arg, Ser или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Glu, Phe, Gly, Leu, Gln, Thr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6)
<223> Glu, Met, Gln, Trp, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (7)..(7)
<223> Ala, Glu, Leu, Ser или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (8)..(8)
<223> Gly, Pro, Ser, Thr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (9)..(9)
<223> Gly, Pro, Ser или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (10)..(10)
<223> Ile, Leu, Pro, Tyr или отсутствует
<220>
<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК <222> (11)..(12)
<223> Может присутствовать или не присутствовать
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (13)..(13)
<223> Glu, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (14)..(14)
<223> Asp, Gly, His, Pro, Ser, Trp, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (15)..(15)
<223> Ala, Gly, Leu, Trp или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (16)..(16)
<223> Ala, Gly, Ile, Pro, Val или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (17)..(17)
<223> Phe, Leu или Met
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (19)..(19)
<223> Ile, Leu, Val или Tyr
<400> 147
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp His Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Asp Xaa
<210> 148 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (1)..(1)
<223> Lys или Arg
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (2)..(2)
<223> Ala или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Gly или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6)
<223> Ile, Leu или Val
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (7)..(7)
<223> Leu или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (8)..(8)
<223> His, Tyr или отсутствует
<220>
<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК <222> (9)..(9)
<223> Может присутствовать или не присутствовать
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (10)..(10)
<223> Asn, Ser или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (11)..(11)
<223> Gly, Asn или отсутствует
<220>
<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК <222> (12)..(12)
<223> Может присутствовать или не присутствовать
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (13)..(13)
<223> Lys, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (14)..(14)
<223> Asn, Arg или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (15)..(15)
<223> Asn, Trp или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (17)..(17)
<223> Ala или Asp
<400> 148
Xaa Xaa Ser Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Leu
1 5 10 15
Xaa
<210> 149 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (1)..(1)
<223> Asp, Gly, Leu, Ser или Trp
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (2)..(2) <223> Ala или Gly
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (4)..(4)
<223> Asn, Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Leu или Arg
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (6)..(6)
<223> Ala, Glu или Gln
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (7)..(7) <223> Ser или Thr
<400> 149
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
<210> 150 <211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (1)..(1) <223> Met или Gln
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (3)..(3)
<223> Phe, Gly, His, Ile, Arg или Tyr <220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (4)..(4)
<223> Ala, Phe, His, Ile, Leu или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Ala, Gly, His, Ser, Thr, Val или Tyr <220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (6)..(6)
<223> Phe, Leu, Thr, Trp или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (8)..(8)
<223> Phe, Leu, Pro или Trp
<400> 150
Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr 1 5
<210> 151 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (2)..(2) <223> Phe или Gly
<400> 151
Gly Xaa Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5
<210> 152 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<220>
<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК
<222> (2)..(3)
<223> Может присутствовать или не присутствовать
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (4)..(4)
<223> Phe, Gly или Ile
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5) <223> Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6) <223> Phe или Ser
<400> 152
Gly Gly Ser Xaa Xaa Xaa Ser Ser Tyr 1 5
<210> 153 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (1)..(1)
<223> Ala, Gly, Ile, Thr или Val <220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (3)..(3)
<223> Ile, Asn или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (4)..(4)
<223> Gly, Pro, Ser или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Asp, Gly, Ile или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (6)..(6)
<223> Phe, Gly или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (7)..(7)
<223> Gly или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (8)..(8)
<223> Asn, Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (9)..(9)
<223> Ala, Ile, Lys или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (10)..(10)
<223> Asn, Ser или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (13)..(13)
<223> Asp или Gln
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (14)..(14)
<223> Lys или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (15)..(15) <223> Phe или Val
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (16)..(16)
<223> Lys или Gln
<400> 153
Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Ala Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Gly
<210> 154 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (1)..(1)
<223> Ala, Thr или Val
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (4)..(4)
<223> Gly, Ser или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Asp или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6)
<223> Gly или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (7)..(7)
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (8)..(8)
<223> Asn, Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (9)..(9)
<223> Ile, Lys или Thr
<400> 154
Xaa Ile Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 155
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (1)..(1) <223> Gly или Ile
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (3)..(3)
<223> Ile или Asn
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5) <223> Gly или Ile
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6) <223> Phe или Gly
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (8)..(8) <223> Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (9)..(9) <223> Ala или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (10)..(10)
<223> Asn или Ser <400> 155
Xaa Ile Xaa Pro Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 156 <211> 19
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VH
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (3)..(3)
<223> Asp, Gly, Thr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (4)..(4)
<223> Ala, Asp, Gly, Pro, Arg, Ser или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Glu, Phe, Gly, Gln, Thr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6)
<223> Glu, Met, Trp, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (7)..(7)
<223> Ala, Leu, Ser или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (8)..(8)
<223> Gly, Ser, Thr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (9)..(9)
<223> Gly, Ser или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (10)..(10)
<223> Ile, Leu, Phe или отсутствует
<220> <221> <222>
ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК (11)..(12)
<223> Может присутствовать или не присутствовать <220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (13)..(13)
<223> Glu, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (14)..(14)
<223> Gly, His, Pro, Ser, Trp, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (15)..(15)
<223> Ala, Gly, Leu, Trp или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (16)..(16)
<223> Ala, Gly, Ile, Pro, Val или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (17)..(17) <223> Phe, Leu или Met
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (19)..(19)
<223> Ile, Leu, Val или Tyr
<400> 156
Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp His Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Asp Xaa
<210> 157 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Gly или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6)
<223> Ile или Val
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (8)..(8)
<223> Arg или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (9)..(9) <223> Asn, Trp или Tyr
<400> 157
Arg Ala Ser Gln Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Leu Ala
1 5 10
<210> 158 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (1)..(1)
<223> Lys или Arg
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (6)..(6)
<223> Leu или Val
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (8)..(8)
<223> His или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (10)..(10)
<223> Asn или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (11)..(11)
<223> Gln или Asn
<220>
<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК
<222> (12)..(12)
<223> Может присутствовать или не присутствовать
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (13)..(13)
<223> Lys или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (17)..(17)
<223> Ala или Asp
<210> 159 <211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (1)..(1)
<223> Asp, Gly или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (4)..(4) <223> Asn или Thr
<400> 159
Xaa Ala Ser Xaa Arg Ala Thr 1 5
<210> 160 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (1)..(1)
<223> Asp, Gly или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (4)..(4)
<223> Asn, Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Leu или Arg
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6) <223> Ala или Gln
<222> (7)..(7) <223> Ser или Thr
<400> 160
Xaa Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
<210> 161 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (1)..(1)
<223> Leu или Trp
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (2)..(2) <223> Ala или Gly
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (4)..(4) <223> Asn или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6) <223> Ala или Glu
<400> 161
Xaa Xaa Ser Xaa Arg Xaa Ser 1 5
<210> 162 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (3)..(3)
<223> His, Ile, Arg или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (4)..(4)
<223> Ala, Phe, His, Ile или Tyr
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Ala, Ser, Thr, Val или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (6)..(6)
<223> Phe, Trp или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (8)..(8)
<223> Phe, Leu, Pro, Trp или отсутствует <400> 162
Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr 1 5
<210> 163 <211> 184
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 163
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu
50 55 60
Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile
65 70 75 80
Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu
85 90 95
Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu
100 105 110
Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys
115 120 125
Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe
130 135 140
Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys
145 150 155 160
Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu
165 170 175
Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg 180
<210> 164 <211> 63 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический сигнальный пептид
<400> 164
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60 ccg 63
<210> 165 <211> 21 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический сигнальный пептид
<400> 165
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro 20
<210> 166 <211> 90 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический шарнирный домен CD2 8
<400> 166
cttgataatg aaaagtcaaa cggaacaatc attcacgtga agggcaagca cctctgtccg 60 tcacccttgt tccctggtcc atccaagcca 90
<210> 167 <211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<400> 167
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
1 5 10 15
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
20 25 30
<210> 168 <211> 81
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический трансмембранный домен CD2 8
<400> 168
ttctgggtgt tggtcgtagt gggtggagtc ctcgcttgtt actctctgct cgtcaccgtg 60 gcttttataa tcttctgggt t 81
<210> 169 <211> 27 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический трансмембранный домен CD28
<400> 169
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val 20 25
<210> 170 <211> 123 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический сигнальный домен CD28
<400> 170
agatccaaaa gaagccgcct gctccatagc gattacatga atatgactcc acgccgccct 60
ggccccacaa ggaaacacta ccagccttac gcaccaccta gagatttcgc tgcctatcgg 120
agc 123
<210> 171 <211> 41 <212> БЕЛОК
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический сигнальный домен CD28
<400> 171
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 35 40
<210> 172 <211> 336 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический активационный домен CD3 дзета
<400> 172
agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg 60
tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga 120
cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat 180
gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg 240
agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac cagggactca gcactgctac gaaggatact 300
tatgacgctc tccacatgca agccctgcca cctagg 336
<210> 173 <211> 112 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический активационный домен CD3 дзета
<400> 173
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 174 <211> 18 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический линкерный пептид
<400> 174
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 175 <211> 1437 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК HxL CAR FS-21495 <400> 175
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaggtgc agctgttgga gtctggggga ggcttggtac agcctggggg gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcctctgg attcaccttt agcagctatg ccatgagctg ggtccgccag 180
gctccaggga aggggctgga gtgggtctca gctattagtg gtagtggtgg tagcacatac 240
tacgcagact ccgtgaaggg ccggttcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggcgg tgtactactg cgcaagagcc 360
gagatgggag ccgtattcga catatggggt cagggtacaa tggtcaccgt ctcctcaggg 420
tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt ggcgaaggta gtacaaaggg ggaaattgtg 480
ttgacacagt ctccagccac cctgtctttg tctccagggg aaagagccac cctctcctgc 540
agggccagtc agagtgttag caggtactta gcctggtacc aacagaaacc tggccaggct 600
cccaggctcc tcatctatga tgcatccaac agggccactg gcatcccagc caggttcagt 660
ggcagtgggt ctgggacaga cttcactctc accatcagca gcctagagcc tgaagatttt 720
gcagtttatt actgtcagca gagaatctcc tggcctttca cttttggcgg agggaccaag 780
gttgagatca aacgggccgc tgcccttgat aatgaaaagt caaacggaac aatcattcac 840
gtgaagggca agcacctctg tccgtcaccc ttgttccctg gtccatccaa gccattctgg 900
gtgttggtcg tagtgggtgg agtcctcgct tgttactctc tgctcgtcac cgtggctttt 960
ataatcttct gggttagatc caaaagaagc cgcctgctcc atagcgatta catgaatatg 1020
actccacgcc gccctggccc cacaaggaaa cactaccagc cttacgcacc acctagagat 1080
ttcgctgcct atcggagcag ggtgaagttt tccagatctg cagatgcacc agcgtatcag 1140
cagggccaga accaactgta taacgagctc aacctgggac gcagggaaga gtatgacgtt 1200
ttggacaagc gcagaggacg ggaccctgag atgggtggca aaccaagacg aaaaaacccc 1260
caggagggtc tctataatga gctgcagaag gataagatgg ctgaagccta ttctgaaata 1320
ggcatgaaag gagagcggag aaggggaaaa gggcacgacg gtttgtacca gggactcagc 1380
actgctacga aggatactta tgacgctctc cacatgcaag ccctgccacc taggtaa 1437
<210> 176 <211> 478 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полипептид HxL CAR FS-21495 <400> 176
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val
145 150 155 160
Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala
165 170 175
Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala
195 200 205
Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe
225 230 235 240
Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe Thr Phe Gly
245 250 255
Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu
260 265 270
Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro
275 280 285
Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val
290 295 300
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
305 310 315 320
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
325 330 335
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
340 345 350
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
370 375 380
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
385 390 395 400
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
405 410 415
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
420 425 430
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
435 440 445
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
450 455 460
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 177 <211> 1437 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК LxH CAR FS-21495 <400> 177
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaaattg tgttgacaca gtctccagcc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcaggtact tagcctggta ccaacagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca acagggccac tggcatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 300
cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagagaatct cctggccttt cacttttggc 360
ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420
ggcgaaggta gtacaaaggg ggaggtgcag ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag 480
cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcacctttag cagctatgcc 540
atgagctggg tccgccaggc tccagggaag gggctggagt gggtctcagc tattagtggt 600
agtggtggta gcacatacta cgcagactcc gtgaagggcc ggttcaccat ctccagagac 660
aattccaaga acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggcggtg 720
tactactgcg caagagccga gatgggagcc gtattcgaca tatggggtca gggtacaatg 780
gtcaccgtct cctcagccgc tgcccttgat aatgaaaagt caaacggaac aatcattcac 840
gtgaagggca agcacctctg tccgtcaccc ttgttccctg gtccatccaa gccattctgg 900
gtgttggtcg tagtgggtgg agtcctcgct tgttactctc tgctcgtcac cgtggctttt 960
ataatcttct gggttagatc caaaagaagc cgcctgctcc atagcgatta catgaatatg 1020
actccacgcc gccctggccc cacaaggaaa cactaccagc cttacgcacc acctagagat 1080
ttcgctgcct atcggagcag ggtgaagttt tccagatctg cagatgcacc agcgtatcag 1140
cagggccaga accaactgta taacgagctc aacctgggac gcagggaaga gtatgacgtt 1200
ttggacaagc gcagaggacg ggaccctgag atgggtggca aaccaagacg aaaaaacccc 1260
caggagggtc tctataatga gctgcagaag gataagatgg ctgaagccta ttctgaaata 1320
ggcatgaaag gagagcggag aaggggaaaa gggcacgacg gtttgtacca gggactcagc 1380
actgctacga aggatactta tgacgctctc cacatgcaag ccctgccacc taggtaa 1437
<210> 178 <211> 478
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полипептид LxH CARFS-21495 <400> 178
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ile Ser Trp Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
145 150 155 160
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
195 200 205
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile Trp Gly
245 250 255
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu
260 265 270
Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro
275 280 285
Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val
290 295 300
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
305 310 315 320
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
325 330 335
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
340 345 350
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
385 390 395 400
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
405 410 415
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
420 425 430
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
435 440 445
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
450 455 460
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 179 <211> 1464
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК HxL CAR PC-21497 <400> 179
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc agtagctatg gcatgcactg ggtccgccag 180
gctccaggca aggggctgga gtgggtggca gttatatcgt atgatggaag taataaatac 240
tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggcgg tgtactactg cgccagagac 360
ggtacttatc taggtggtct ctggtacttc gacttatggg ggagaggtac cttggtcacc 420
gtctcctcag ggtctacatc cggctccggg aagcccggaa gtggcgaagg tagtacaaag 480
ggggatattg tgatgactca gtctccactc tccctgcccg tcacccctgg agagccggcc 540
tccatctcct gcaggtctag tcagagcctc ctgcatagta atggatacaa ctatttggat 600
tggtacctgc agaagccagg gcagtctcca cagctcctga tctatttggg ttctaatcgg 660
gcctccgggg tccctgacag gttcagtggc agtggatcag gcacagattt tacactgaaa 720
atcagcagag tggaggctga ggatgttggg gtttattact gcatgcaggg actcggcctc 780
cctctcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaac gggccgctgc ccttgataat 840
gaaaagtcaa acggaacaat cattcacgtg aagggcaagc acctctgtcc gtcacccttg 900
ttccctggtc catccaagcc attctgggtg ttggtcgtag tgggtggagt cctcgcttgt 960
tactctctgc tcgtcaccgt ggcttttata atcttctggg ttagatccaa aagaagccgc 1020
ctgctccata gcgattacat gaatatgact ccacgccgcc ctggccccac aaggaaacac 1080
taccagcctt acgcaccacc tagagatttc gctgcctatc ggagcagggt gaagttttcc 1140
agatctgcag atgcaccagc gtatcagcag ggccagaacc aactgtataa cgagctcaac 1200
ctgggacgca gggaagagta tgacgttttg gacaagcgca gaggacggga ccctgagatg 1260
ggtggcaaac caagacgaaa aaacccccag gagggtctct ataatgagct gcagaaggat 1320
aagatggctg aagcctattc tgaaataggc atgaaaggag agcggagaag gggaaaaggg 1380
cacgacggtt tgtaccaggg actcagcact gctacgaagg atacttatga cgctctccac 1440
atgcaagccc tgccacctag gtaa 1464
<210> 180 <211> 487 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полипептид HxL CAR PC-21497 <400> 180
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
145 150 155 160
Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro
165 170 175
Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His
180 185 190
Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
195 200 205
Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val
210 215 220
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys
225 230 235 240
Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln
245 250 255
Gly Leu Gly Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
260 265 270
Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile
275 280 285
His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro
290 295 300
Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys
305 310 315 320
Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser
325 330 335
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg
340 345 350
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg
355 360 365
Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
385 390 395 400
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
405 410 415
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
420 425 430
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
435 440 445
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
450 455 460
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
465 470 475 480
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 485
<210> 181 <211> 1464 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК LxH CAR PC-21497
<400> 181
atggcactcc
ccgtaactgc
tctgctgctg
ccgttggcat
tgctcctgca
cgccgcacgc
ccggatattg
tgatgactca
gtctccactc
tccctgcccg
tcacccctgg
agagccggcc
120
tccatctcct
gcaggtctag
tcagagcctc
ctgcatagta
atggatacaa
ctatttggat
180
tggtacctgc
agaagccagg
gcagtctcca
cagctcctga
tctatttggg
ttctaatcgg
240
gcctccgggg
tccctgacag
gttcagtggc
agtggatcag
gcacagattt
tacactgaaa
300
atcagcagag
tggaggctga
ggatgttggg
gtttattact
gcatgcaggg
actcggcctc
360
cctctcactt
ttggcggagg
gaccaaggtt
gagatcaaac
gggggtctac
atccggctcc
420
gggaagcccg
gaagtggcga
aggtagtaca
aaggggcagg
tgcagctggt
ggagtctggg
480
ggaggcgtgg
tccagcctgg
gaggtccctg
agactctcct
gtgcagcgtc
tggattcacc
540
ttcagtagct
atggcatgca
ctgggtccgc
caggctccag
gcaaggggct
ggagtgggtg
600
gcagttatat
cgtatgatgg
aagtaataaa
tactatgcag
actccgtgaa
gggccgattc
660
accatctcca
gagacaattc
caagaacacg
ctgtatctgc
aaatgaacag
cctgagagcc
720
gaggacacgg cggtgtacta ctgcgccaga gacggtactt atctaggtgg tctctggtac 780
ttcgacttat gggggagagg taccttggtc accgtctcct cagccgctgc ccttgataat 840
gaaaagtcaa acggaacaat cattcacgtg aagggcaagc acctctgtcc gtcacccttg 900
ttccctggtc catccaagcc attctgggtg ttggtcgtag tgggtggagt cctcgcttgt 960
tactctctgc tcgtcaccgt ggcttttata atcttctggg ttagatccaa aagaagccgc 1020
ctgctccata gcgattacat gaatatgact ccacgccgcc ctggccccac aaggaaacac 1080
taccagcctt acgcaccacc tagagatttc gctgcctatc ggagcagggt gaagttttcc 1140
agatctgcag atgcaccagc gtatcagcag ggccagaacc aactgtataa cgagctcaac 1200
ctgggacgca gggaagagta tgacgttttg gacaagcgca gaggacggga ccctgagatg 1260
ggtggcaaac caagacgaaa aaacccccag gagggtctct ataatgagct gcagaaggat 1320
aagatggctg aagcctattc tgaaataggc atgaaaggag agcggagaag gggaaaaggg 1380
cacgacggtt tgtaccaggg actcagcact gctacgaagg atacttatga cgctctccac 1440
atgcaagccc tgccacctag gtaa 1464
<210> 182 <211> 487 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид HxL CAR PC-21497
<400> 182
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu
20 25 30
Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg
65 70 75 80
Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
165 170 175
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala
180 185 190
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser
195 200 205
Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
210 215 220
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
225 230 235 240
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly
245 250 255
Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val
260 265 270
Ser Ser Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile
275 280 285
His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro
290 295 300
Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys
305 310 315 320
Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser
325 330 335
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg
340 345 350
Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
385 390 395 400
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
405 410 415
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
420 425 430
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
435 440 445
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
450 455 460
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
465 470 475 480
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 485
<210> 183 <211> 1428 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК HxL CAR AJ-21508 <400> 183
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctggtgca gtctggggct gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgaag 120
gtttcctgca aggcatctgg atacaccttc accagctact atatgcactg ggtgcgacag 180
gcccctggac aagggcttga gtggatggga ataatcaacc ctggtggtgg tagcacaagc 240
tacgcacaga agttccaggg cagagtcacc atgaccaggg acacgtccac gagcacagtc 300
tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggcgg tgtactactg cgccagagag 360
agttggccaa tggacgtatg gggccaggga acaactgtca ccgtctcctc agggtctaca 420
tccggctccg ggaagcccgg aagtggcgaa ggtagtacaa agggggaaat agtgatgacg 480
cagtctccag ccaccctgtc tgtgtctcca ggggaaagag ccaccctctc ctgcagggcc 540
agtcagagtg ttagcagcaa cttagcctgg taccagcaga aacctggcca ggctcccagg 600
ctcctcatct atggtgcatc caccagggcc actggtatcc cagccaggtt cagtggcagt 660
gggtctggga cagagttcac tctcaccatc agcagcctgc agtctgaaga ttttgcagtt 720
tattactgtc agcagtacgc cgcctaccct acttttggcg gagggaccaa ggttgagatc 780
aaacgggccg ctgcccttga taatgaaaag tcaaacggaa caatcattca cgtgaagggc 840
aagcacctct gtccgtcacc cttgttccct ggtccatcca agccattctg ggtgttggtc 900
gtagtgggtg gagtcctcgc ttgttactct ctgctcgtca ccgtggcttt tataatcttc 960
tgggttagat ccaaaagaag ccgcctgctc catagcgatt acatgaatat gactccacgc 1020
cgccctggcc ccacaaggaa acactaccag ccttacgcac cacctagaga tttcgctgcc 1080
tatcggagca gggtgaagtt ttccagatct gcagatgcac cagcgtatca gcagggccag 1140
aaccaactgt ataacgagct caacctggga cgcagggaag agtatgacgt tttggacaag 1200
cgcagaggac gggaccctga gatgggtggc aaaccaagac gaaaaaaccc ccaggagggt 1260
ctctataatg agctgcagaa ggataagatg gctgaagcct attctgaaat aggcatgaaa 1320
ggagagcgga gaaggggaaa agggcacgac ggtttgtacc agggactcag cactgctacg 1380
aaggatactt atgacgctct ccacatgcaa gccctgccac ctaggtaa 1428
<210> 184 <211> 475
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид HxL CAR AJ-21508
<400> 184
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly
130 135 140
Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Met Thr
145 150 155 160
Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
165 170 175
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln
180 185 190
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr
195 200 205
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
210 215 220
Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr
245 250 255
Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
260 265 270
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
275 280 285
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
290 295 300
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
305 310 315 320
Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn
325 330 335
Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr
340 345 350
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
370 375 380
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
385 390 395 400
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
405 410 415
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
420 425 430
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
435 440 445
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
450 455 460
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 185 <211> 1428
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК LxH CAR AJ-21508 <400> 185
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaaatag tgatgacgca gtctccagcc accctgtctg tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagcaact tagcctggta ccagcagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca ccagggccac tggtatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gagttcactc tcaccatcag cagcctgcag 300
tctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagtacgccg cctaccctac ttttggcgga 360
gggaccaagg ttgagatcaa acgggggtct acatccggct ccgggaagcc cggaagtggc 420
gaaggtagta caaaggggca ggtgcagctg gtgcagtctg gggctgaggt gaagaagcct 480
ggggcctcag tgaaggtttc ctgcaaggca tctggataca ccttcaccag ctactatatg 540
cactgggtgc gacaggcccc tggacaaggg cttgagtgga tgggaataat caaccctggt 600
ggtggtagca caagctacgc acagaagttc cagggcagag tcaccatgac cagggacacg 660
tccacgagca cagtctacat ggagctgagc agcctgagat ctgaggacac ggcggtgtac 720
tactgcgcca gagagagttg gccaatggac gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 780
tcctcagccg ctgcccttga taatgaaaag tcaaacggaa caatcattca cgtgaagggc 840
aagcacctct gtccgtcacc cttgttccct ggtccatcca agccattctg ggtgttggtc 900
gtagtgggtg gagtcctcgc ttgttactct ctgctcgtca ccgtggcttt tataatcttc 960
tgggttagat ccaaaagaag ccgcctgctc catagcgatt acatgaatat gactccacgc 1020
cgccctggcc ccacaaggaa acactaccag ccttacgcac cacctagaga tttcgctgcc 1080
tatcggagca gggtgaagtt ttccagatct gcagatgcac cagcgtatca gcagggccag 1140
aaccaactgt ataacgagct caacctggga cgcagggaag agtatgacgt tttggacaag 1200
cgcagaggac gggaccctga gatgggtggc aaaccaagac gaaaaaaccc ccaggagggt 1260
ctctataatg agctgcagaa ggataagatg gctgaagcct attctgaaat aggcatgaaa 1320
ggagagcgga gaaggggaaa agggcacgac ggtttgtacc agggactcag cactgctacg 1380
aaggatactt atgacgctct ccacatgcaa gccctgccac ctaggtaa 1428
<210> 186 <211> 475 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид LxH CAR AJ-21508
<400> 186
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
145 150 155 160
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
165 170 175
Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
180 185 190
Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln
195 200 205
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr
210 215 220
Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
225 230 235 240
Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
245 250 255
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
260 265 270
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
275 280 285
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
290 295 300
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
305 310 315 320
Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn
325 330 335
Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr
340 345 350
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
370 375 380
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
385 390 395 400
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
405 410 415
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
420 425 430
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
435 440 445
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
450 455 460
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 187 <211> 1449 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК HxL CAR NM-21517 <400> 187
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcagctgc agctgcagga gtcgggccca ggactggtga agccttcgga gaccctgtcc 120
ctcacctgca ctgtctctgg tggctccatc agcagtagta gttactactg gggctggatc 180
cgccagcccc cagggaaggg gctggagtgg attgggagta tctcctatag tgggagcacc 240
tactacaacc cgtccctcaa gagtcgagtc accatatccg tagacacgtc caagaaccag 300
ttctccctga agctgagttc tgtgaccgcc gcagacacgg cggtgtacta ctgcgccaga 360
ggcaggggat atgcaaccag cttagccttc gatatctggg gtcagggtac aatggtcacc 420
gtctcctcag ggtctacatc cggctccggg aagcccggaa gtggcgaagg tagtacaaag 480
ggggaaattg tgttgacaca gtctccagcc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 540
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagctact tagcctggta ccaacagaaa 600
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca acagggccac tggcatccca 660
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 720
cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagagacacg tctggcctcc tacttttggc 780
ggagggacca aggttgagat caaacgggcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840
acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900
aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960
accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020
tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080
ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140
ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200
gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260
cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320
tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380
cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440
cctaggtaa 1449
<210> 188 <211> 482 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид HxL CAR NM-21517
<400> 188
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly
35 40 45
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr
85 90 95
Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp
100 105 110
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
145 150 155 160
Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro
165 170 175
Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser
180 185 190
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
195 200 205
Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
225 230 235 240
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg His Val Trp Pro
245 250 255
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
260 265 270
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
275 280 285
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp
290 295 300
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
305 310 315 320
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu
325 330 335
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
340 345 350
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
355 360 365
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
385 390 395 400
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
405 410 415
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
420 425 430
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
435 440 445
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
450 455 460
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
465 470 475 480
Pro Arg
<210> 189 <211> 1449 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК LxH CAR NM-21517 <400> 189
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaaattg tgttgacaca gtctccagcc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagctact tagcctggta ccaacagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca acagggccac tggcatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 300
cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagagacacg tctggcctcc tacttttggc 360
ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420
ggcgaaggta gtacaaaggg gcagctgcag ctgcaggagt cgggcccagg actggtgaag 480
ccttcggaga ccctgtccct cacctgcact gtctctggtg gctccatcag cagtagtagt 540
tactactggg gctggatccg ccagccccca gggaaggggc tggagtggat tgggagtatc 600
tcctatagtg ggagcaccta ctacaacccg tccctcaaga gtcgagtcac catatccgta 660
gacacgtcca agaaccagtt ctccctgaag ctgagttctg tgaccgccgc agacacggcg 720
gtgtactact gcgccagagg caggggatat gcaaccagct tagccttcga tatctggggt 780
cagggtacaa tggtcaccgt ctcctcagcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840
acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900
aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960
accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020
tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080
ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140
ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200
gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260
cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320
tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380
cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440
cctaggtaa 1449
<210> 190 <211> 482
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полипептид LxH CAR NM-21517
<400> 190
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
His Val Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys
145 150 155 160
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile
165 170 175
Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
180 185 190
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr
195 200 205
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys
210 215 220
Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Phe
245 250 255
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala
260 265 270
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
275 280 285
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp
290 295 300
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
305 310 315 320
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu
325 330 335
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
340 345 350
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
385 390 395 400
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
405 410 415
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
420 425 430
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
435 440 445
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
450 455 460
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
465 470 475 480
Pro Arg
<210> 191 <211> 1440
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК HxL CAR TS-21522 <400> 191
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcttggtac agcctggggg gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcctctgg attcaccttc agtagctata gcatgaactg ggtccgccag 180
gctccaggga aggggctgga gtgggtttca accattagta gtagtagtag taccatatac 240
tacgcagact ctgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaatgccaa gaactcactg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagctgag gacacggcgg tgtactactg cgccagaggt 360
tctcaggagc acctgatttt cgattattgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 420
gggtctacat ccggctccgg gaagcccgga agtggcgaag gtagtacaaa gggggaaatt 480
gtgttgacac agtctccagc caccctgtct ttgtctccag gggaaagagc caccctctcc 540
tgcagggcca gtcagagtgt tagcaggtac ttagcctggt accaacagaa acctggccag 600
gctcccaggc tcctcatcta tgatgcatcc aacagggcca ctggcatccc agccaggttc 660
agtggcagtg ggtctgggac agacttcact ctcaccatca gcagcctaga gcctgaagat 720
tttgcagttt attactgtca gcagagattc tactaccctt ggacttttgg cggagggacc 780
aaggttgaga tcaaacgggc cgctgccctt gataatgaaa agtcaaacgg aacaatcatt 840
cacgtgaagg gcaagcacct ctgtccgtca cccttgttcc ctggtccatc caagccattc 900
tgggtgttgg tcgtagtggg tggagtcctc gcttgttact ctctgctcgt caccgtggct 960
tttataatct tctgggttag atccaaaaga agccgcctgc tccatagcga ttacatgaat 1020
atgactccac gccgccctgg ccccacaagg aaacactacc agccttacgc accacctaga 1080
gatttcgctg cctatcggag cagggtgaag ttttccagat ctgcagatgc accagcgtat 1140
cagcagggcc agaaccaact gtataacgag ctcaacctgg gacgcaggga agagtatgac 1200
gttttggaca agcgcagagg acgggaccct gagatgggtg gcaaaccaag acgaaaaaac 1260
ccccaggagg gtctctataa tgagctgcag aaggataaga tggctgaagc ctattctgaa 1320
ataggcatga aaggagagcg gagaagggga aaagggcacg acggtttgta ccagggactc 1380
agcactgcta cgaaggatac ttatgacgct ctccacatgc aagccctgcc acctaggtaa 1440
<210> 192 <211> 479 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полипептид HxL CAR TS-21522 <400> 192
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile
145 150 155 160
Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
165 170 175
Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
180 185 190
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp
195 200 205
Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp
225 230 235 240
Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Tyr Tyr Pro Trp Thr Phe
245 250 255
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn
260 265 270
Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys
275 280 285
Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val
290 295 300
Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala
305 310 315 320
Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser
325 330 335
Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His
340 345 350
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln
370 375 380
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
385 390 395 400
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
405 410 415
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
420 425 430
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
435 440 445
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
450 455 460
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 193 <211> 1440 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид ДНК LxH CAR TS-21522
<400> 193
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaaattg tgttgacaca gtctccagcc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcaggtact tagcctggta ccaacagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca acagggccac tggcatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 300
cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagagattct actacccttg gacttttggc 360
ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420
ggcgaaggta gtacaaaggg ggaggtgcag ctggtggagt ctgggggagg cttggtacag 480
cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcaccttcag tagctatagc 540
atgaactggg tccgccaggc tccagggaag gggctggagt gggtttcaac cattagtagt 600
agtagtagta ccatatacta cgcagactct gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 660
aatgccaaga actcactgta tctgcaaatg aacagcctga gagctgagga cacggcggtg 720
tactactgcg ccagaggttc tcaggagcac ctgattttcg attattgggg acagggtaca 780
ttggtcaccg tctcctcagc cgctgccctt gataatgaaa agtcaaacgg aacaatcatt 840
cacgtgaagg gcaagcacct ctgtccgtca cccttgttcc ctggtccatc caagccattc 900
tgggtgttgg tcgtagtggg tggagtcctc gcttgttact ctctgctcgt caccgtggct 960
tttataatct tctgggttag atccaaaaga agccgcctgc tccatagcga ttacatgaat 1020
atgactccac gccgccctgg ccccacaagg aaacactacc agccttacgc accacctaga 1080
gatttcgctg cctatcggag cagggtgaag ttttccagat ctgcagatgc accagcgtat 1140
cagcagggcc agaaccaact gtataacgag ctcaacctgg gacgcaggga agagtatgac 1200
gttttggaca agcgcagagg acgggaccct gagatgggtg gcaaaccaag acgaaaaaac 1260
ccccaggagg gtctctataa tgagctgcag aaggataaga tggctgaagc ctattctgaa 1320
ataggcatga aaggagagcg gagaagggga aaagggcacg acggtttgta ccagggactc 1380
agcactgcta cgaaggatac ttatgacgct ctccacatgc aagccctgcc acctaggtaa 1440
<210> 194 <211> 479 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полипептид LxH CAR TS-21522 <400> 194
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Phe Tyr Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
145 150 155 160
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala
195 200 205
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
210 215 220
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Leu Asp Asn
260 265 270
Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys
275 280 285
Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val
290 295 300
Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala
305 310 315 320
Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser
325 330 335
Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His
340 345 350
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
385 390 395 400
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
405 410 415
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
420 425 430
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
435 440 445
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
450 455 460
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 195 <211> 1449 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК HxL CAR RY-21527 <400> 195
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc agtagctatg gcatgcactg ggtccgccag 180
gctccaggca aggggctgga gtgggtggca gttatatcgt atgatggaag taataaatac 240
tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggcgg tgtactactg cgccagaact 360
gacttctgga gcggatcccc tccaggctta gattactggg gacagggtac attggtcacc 420
gtctcctcag ggtctacatc cggctccggg aagcccggaa gtggcgaagg tagtacaaag 480
ggggacatcc agttgaccca gtctccatct tccgtgtctg catctgtagg agacagagtc 540
accatcactt gtcgggcgag tcagggtatt agcagctggt tagcctggta tcagcagaaa 600
ccagggaaag cccctaagct cctgatctat ggtgcatcca gtttgcaaag tggggtccca 660
tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 720
cctgaagatt ttgcaactta ttactgtcag cagatataca ccttcccttt cacttttggc 780
ggagggacca aggttgagat caaacgggcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840
acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900
aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960
accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020
tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080
ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140
ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200
gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260
cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320
tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380
cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440
cctaggtaa 1449
<210> 196 <211> 482
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид HxL CAR RY-21527
<400> 196
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
145 150 155 160
Gly Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val
165 170 175
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser
180 185 190
Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
195 200 205
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
225 230 235 240
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Tyr Thr Phe Pro
245 250 255
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
260 265 270
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
275 280 285
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp
290 295 300
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
305 310 315 320
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu
325 330 335
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
340 345 350
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
355 360 365
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
385 390 395 400
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
405 410 415
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
420 425 430
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
435 440 445
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
450 455 460
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
465 470 475 480
Pro Arg
<210> 197 <211> 1449 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК LxH CAR RY-21527 <400> 197
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggacatcc agttgaccca gtctccatct tccgtgtctg catctgtagg agacagagtc 120
accatcactt gtcgggcgag tcagggtatt agcagctggt tagcctggta tcagcagaaa 180
ccagggaaag cccctaagct cctgatctat ggtgcatcca gtttgcaaag tggggtccca 240
tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 300
cctgaagatt ttgcaactta ttactgtcag cagatataca ccttcccttt cacttttggc 360
ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420
ggcgaaggta gtacaaaggg gcaggtgcag ctggtggagt ctgggggagg cgtggtccag 480
cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcag tagctatggc 540
atgcactggg tccgccaggc tccaggcaag gggctggagt gggtggcagt tatatcgtat 600
gatggaagta ataaatacta tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 660
aattccaaga acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggcggtg 720
tactactgcg ccagaactga cttctggagc ggatcccctc caggcttaga ttactgggga 780
cagggtacat tggtcaccgt ctcctcagcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840
acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900
aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960
accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020
tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080
ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140
ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200
gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260
cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320
tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380
cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440
cctaggtaa 1449
<210> 198 <211> 482 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полипептид LxH CAR RY-21527
<400> 198
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Tyr Thr Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
145 150 155 160
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala
195 200 205
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro Gly Leu
245 250 255
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala
260 265 270
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
275 280 285
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp
290 295 300
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
305 310 315 320
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu
325 330 335
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
340 345 350
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
370 375 380
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
385 390 395 400
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
405 410 415
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
420 425 430
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
435 440 445
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
450 455 460
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
465 470 475 480
Pro Arg
<210> 199 <211> 1479
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК HxL CAR PP-21528 <400> 199
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctggtgca gtctggggct gaggtgaaga agcctgggtc ctcggtgaag 120
gtctcctgca aggcttctgg aggcaccttc agcagctatg ctatcagctg ggtgcgacag 180
gcccctggac aagggcttga gtggatggga gggatcatcc ctatctttgg tacagcaaac 240
tacgcacaga agttccaggg cagagtcacg attaccgcgg acgaatccac gagcacagcc 300
tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggcgg tgtactactg cgccagaact 360
cctgaatact cctccagcat atggcactat tactacggca tggacgtatg gggccaggga 420
acaactgtca ccgtctcctc agggtctaca tccggctccg ggaagcccgg aagtggcgaa 480
ggtagtacaa agggggacat cgtgatgacc cagtctccag actccctggc tgtgtctctg 540
ggcgagaggg ccaccatcaa ctgcaagtcc agccagagtg ttttatacag ctccaacaat 600
aagaactact tagcttggta ccagcagaaa ccaggacagc ctcctaagct gctcatttac 660
tgggcatcta cccgggaatc cggggtccct gaccgattca gtggcagcgg gtctgggaca 720
gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag gctgaagatg tggcagttta ttactgtcag 780
cagttcgccc acactccttt cacttttggc ggagggacca aggttgagat caaacgggcc 840
gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc 900
tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt 960
ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc accgtggctt ttataatctt ctgggttaga 1020
tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat tacatgaata tgactccacg ccgccctggc 1080
cccacaagga aacactacca gccttacgca ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc 1140
agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg 1200
tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga 1260
cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat 1320
gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg 1380
agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac cagggactca gcactgctac gaaggatact 1440
tatgacgctc tccacatgca agccctgcca cctaggtaa 1479
<210> 200 <211> 492 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полипептид HxL CAR PP-21528 <400> 200
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Pro Glu Tyr Ser Ser Ser Ile Trp
115 120 125
His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
130 135 140
Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu
145 150 155 160
Gly Ser Thr Lys Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
165 170 175
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln
180 185 190
Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
195 200 205
Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr
210 215 220
Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
225 230 235 240
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val
245 250 255
Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ala His Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly
260 265 270
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser
275 280 285
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
290 295 300
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
305 310 315 320
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
325 330 335
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
340 345 350
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 485 490
<210> 201 <211> 1479 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК LxH CAR PP-21528 <400> 201
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggacatcg tgatgaccca gtctccagac tccctggctg tgtctctggg cgagagggcc 120
accatcaact gcaagtccag ccagagtgtt ttatacagct ccaacaataa gaactactta 180
gcttggtacc agcagaaacc aggacagcct cctaagctgc tcatttactg ggcatctacc 240
cgggaatccg gggtccctga ccgattcagt ggcagcgggt ctgggacaga tttcactctc 300
accatcagca gcctgcaggc tgaagatgtg gcagtttatt actgtcagca gttcgcccac 360
actcctttca cttttggcgg agggaccaag gttgagatca aacgggggtc tacatccggc 420
tccgggaagc ccggaagtgg cgaaggtagt acaaaggggc aggtgcagct ggtgcagtct 480
ggggctgagg tgaagaagcc tgggtcctcg gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggaggc 540
accttcagca gctatgctat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 600
atgggaggga tcatccctat ctttggtaca gcaaactacg cacagaagtt ccagggcaga 660
gtcacgatta ccgcggacga atccacgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 720
tctgaggaca cggcggtgta ctactgcgcc agaactcctg aatactcctc cagcatatgg 780
cactattact acggcatgga cgtatggggc cagggaacaa ctgtcaccgt ctcctcagcc 840
gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc 900
tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt 960
ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc accgtggctt ttataatctt ctgggttaga 1020
tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat tacatgaata tgactccacg ccgccctggc 1080
cccacaagga aacactacca gccttacgca ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc 1140
agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg 1200
tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga 1260
cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat 1320
gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg 1380
agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac cagggactca gcactgctac gaaggatact 1440
tatgacgctc tccacatgca agccctgcca cctaggtaa 1479
<210> 202 <211> 492
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полипептид LxH CAR PP-21528 <400> 202
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
20 25 30
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
50 55 60
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ala His Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly
115 120 125
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro
130 135 140
Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser
145 150 155 160
Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
165 170 175
Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln
180 185 190
Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe
195 200 205
Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr
210 215 220
Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg
225 230 235 240
Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Pro Glu Tyr Ser
245 250 255
Ser Ser Ile Trp His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly
260 265 270
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser
275 280 285
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
290 295 300
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
305 310 315 320
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
355 360 365
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 485 490
<210> 203 <211> 1452 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид ДНК HxL CAR RD-21530
<400> 203
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc agtagctatg gcatgcactg ggtccgccag 180
gctccaggca aggggctgga gtgggtggca gttatatcgt atgatggaag taataaatac 240
tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggcgg tgtactactg cgtcaagggg 360
ccgttgcagg agccgccata cgattatgga atggacgtat ggggccaggg aacaactgtc 420
accgtctcct cagggtctac atccggctcc gggaagcccg gaagtggcga aggtagtaca 480
aagggggaaa tagtgatgac gcagtctcca gccaccctgt ctgtgtctcc aggggaaaga 540
gccaccctct cctgcagggc cagtcagagt gttagcagca acttagcctg gtaccagcag 600
aaacctggcc aggctcccag gctcctcatc tatagcgcat ccaccagggc cactggtatc 660
ccagccaggt tcagtggcag tgggtctggg acagagttca ctctcaccat cagcagcctg 720
cagtctgaag attttgcagt ttattactgt cagcagcacc acgtctggcc tctcactttt 780
ggcggaggga ccaaggttga gatcaaacgg gccgctgccc ttgataatga aaagtcaaac 840
ggaacaatca ttcacgtgaa gggcaagcac ctctgtccgt cacccttgtt ccctggtcca 900
tccaagccat tctgggtgtt ggtcgtagtg ggtggagtcc tcgcttgtta ctctctgctc 960
gtcaccgtgg cttttataat cttctgggtt agatccaaaa gaagccgcct gctccatagc 1020
gattacatga atatgactcc acgccgccct ggccccacaa ggaaacacta ccagccttac 1080
gcaccaccta gagatttcgc tgcctatcgg agcagggtga agttttccag atctgcagat 1140
gcaccagcgt atcagcaggg ccagaaccaa ctgtataacg agctcaacct gggacgcagg 1200
gaagagtatg acgttttgga caagcgcaga ggacgggacc ctgagatggg tggcaaacca 1260
agacgaaaaa acccccagga gggtctctat aatgagctgc agaaggataa gatggctgaa 1320
gcctattctg aaataggcat gaaaggagag cggagaaggg gaaaagggca cgacggtttg 1380
taccagggac tcagcactgc tacgaaggat acttatgacg ctctccacat gcaagccctg 1440
ccacctaggt aa 1452
<210> 204 <211> 483 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид HxL CAR RD-21530
<400> 204
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp
115 120 125
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
145 150 155 160
Lys Gly Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser
165 170 175
Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser
180 185 190
Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu
195 200 205
Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
225 230 235 240
Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Val Trp
245 250 255
Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
260 265 270
Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly
275 280 285
Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe
290 295 300
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
305 310 315 320
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
340 345 350
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
355 360 365
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
370 375 380
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
385 390 395 400
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
405 410 415
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
420 425 430
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
435 440 445
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
450 455 460
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
465 470 475 480
Pro Pro Arg
<210> 205 <211> 1452 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК LxH CAR RD-21530 <400> 205
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaaatag tgatgacgca gtctccagcc accctgtctg tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagcaact tagcctggta ccagcagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat agcgcatcca ccagggccac tggtatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gagttcactc tcaccatcag cagcctgcag 300
tctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagcaccacg tctggcctct cacttttggc 360
ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 42 0
ggcgaaggta gtacaaaggg gcaggtgcag ctggtggagt ctgggggagg cgtggtccag 480
cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcag tagctatggc 540
atgcactggg tccgccaggc tccaggcaag gggctggagt gggtggcagt tatatcgtat 600
gatggaagta ataaatacta tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 660
aattccaaga acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggcggtg 720
tactactgcg tcaaggggcc gttgcaggag ccgccatacg attatggaat ggacgtatgg 780
ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca gccgctgccc ttgataatga aaagtcaaac 840
ggaacaatca ttcacgtgaa gggcaagcac ctctgtccgt cacccttgtt ccctggtcca 900
tccaagccat tctgggtgtt ggtcgtagtg ggtggagtcc tcgcttgtta ctctctgctc 960
gtcaccgtgg cttttataat cttctgggtt agatccaaaa gaagccgcct gctccatagc 1020
gattacatga atatgactcc acgccgccct ggccccacaa ggaaacacta ccagccttac 1080
gcaccaccta gagatttcgc tgcctatcgg agcagggtga agttttccag atctgcagat 1140
gcaccagcgt atcagcaggg ccagaaccaa ctgtataacg agctcaacct gggacgcagg 1200
gaagagtatg acgttttgga caagcgcaga ggacgggacc ctgagatggg tggcaaacca 1260
agacgaaaaa acccccagga gggtctctat aatgagctgc agaaggataa gatggctgaa 1320
gcctattctg aaataggcat gaaaggagag cggagaaggg gaaaagggca cgacggtttg 1380
taccagggac tcagcactgc tacgaaggat acttatgacg ctctccacat gcaagccctg 1440
ccacctaggt aa 1452
<210> 206 <211> 483 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид LxH CAR RD-21530
<400> 206
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
His Val Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
145 150 155 160
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala
195 200 205
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp Tyr Gly
245 250 255
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala
260 265 270
Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly
275 280 285
Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe
290 295 300
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
325 330 335
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
340 345 350
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
355 360 365
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
370 375 380
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
385 390 395 400
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
405 410 415
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
420 425 430
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
435 440 445
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
450 455 460
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
465 470 475 480
Pro Pro Arg
<210> 207 <211> 26
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 207
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
<210> 208 <211> 26 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 208
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
20 25
<210> 209 <211> 26 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 209
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 20 25
<210> 210 <211> 26 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 210
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly 20 25
<210> 211 <211> 26 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
20 25
<210> 212 <211> 26 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 212
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
20 25
<210> 213 <211> 26 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 213
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 20 25
<210> 214 <211> 26 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 214
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
20 25
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 215
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5
<210> 216
<211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 216
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5
<210> 217
<211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 217
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His 1 5
<210> 218
<211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH <400> 218
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 219 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn 1 5
<210> 220 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 220
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5
<210> 221 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 221
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser 1 5
<210> 222 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 222
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5
<210> 223 <211> 14 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 223
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
1 5 10
<210> 224 <211> 14 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 224
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 225 <211> 14
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 225
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 226 <211> 14 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 226
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 227 <211> 14 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 227
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
1 5 10
<210> 228 <211> 14 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 228
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 229 <211> 14 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 229
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 230 <211> 14 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 230
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 231 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 231
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 232 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 232
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
<210> 233 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 233
Ile Ile Asn Pro Gly Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 234 <211> 16 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 234
Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 235 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 235
Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 236 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 236
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
<210> 237 <211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 237
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 238
<211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 238
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 239
<211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 239
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 240 <211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 240
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 241 <211> 30
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 241
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 242 <211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 242
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 243 <211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 243
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 244 <211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 244
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 245 <211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 245
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 246
<211> 30 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 246
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 247 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 247
Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 248 <211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
<400> 248
Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 249 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
<400> 249
Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val 1 5
<210> 250 <211> 14 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH <400> 250
Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 251 <211> 12 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH <400> 251
Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 252 <211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH <400> 252
Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro Gly Leu Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 253
<211> 19
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH <400> 253
Ala Arg Thr Pro Glu Tyr Ser Ser Ser Ile Trp His Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 254 <211> 16 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH <400> 254
Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 255 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 255
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 256 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 256
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 257
<211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 257
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 258
<211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 258
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 259 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 259
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 260 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 260
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 261
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 261
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 262 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
<400> 262
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 263 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<220>
<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК <222> (1)..(2)
<223> Может присутствовать или не присутствовать
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (3)..(3)
<223> Phe, Gly, Ile или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (4)..(4) <223> Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (5)..(5)
<223> Phe или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6) <223> Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (9)..(9)
<223> Ala, Gly, Ser или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (10)..(10) <223> Ile, Met или Trp
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (11)..(11)
<223> Gly, His, Asn или Ser <400> 263
Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 264 <211> 21 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (1)..(1) <223> Ala или Val
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (2)..(2)
<223> Lys или Arg
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (3)..(3)
<223> Asp, Gly или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (4)..(4)
<223> Asp, Gly, Pro или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Phe, Leu, Thr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6)
<223> Pro, Gln, Arg, Trp, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (7)..(7)
<223> Glu, Gly, Leu, Ser или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (8)..(8)
<223> Ala, Gly, Pro, Ser, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (9)..(9)
<223> Ala, Glu, Gly, Pro, Gln, Ser или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (10)..(10)
<223> Glu, Leu, Met, Pro, Ser, Thr, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (11)..(11)
<223> Asp, Gly, His, Pro, Ser, Trp или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (12)..(12)
<223> Ala, Gly, Ile, Leu, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (13)..(13)
<223> Ala, Gly, Ile, Val, Trp или отсутствует
<220>
<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК <222> (14)..(16)
<223> Может присутствовать или не присутствовать
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (17)..(17)
<223> Trp, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (18)..(18)
<223> Pro, Gly или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (19)..(19) <223> Phe, Leu или Met
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (21)..(21)
<223> Ile, Leu, Val или Tyr
<400> 264
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa His Tyr Tyr
1 5 10 15
<210> 265 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (1)..(1)
<223> Phe, Gly или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (4)..(4) <223> Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (7)..(7)
<223> Ala, Gly, Ser или Tyr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (8)..(8) <223> Ile или Met
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (9)..(9)
<223> His, Asn или Ser
<400> 265
Xaa Thr Phe Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5
<210> 266 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (7)..(7)
<223> Ala, Gly или Ser
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (9)..(9)
<223> His, Asn или Ser
<210> 267
<211> 21 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (3)..(3)
<223> Asp, Thr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (4)..(4)
<223> Asp, Gly или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (5)..(5)
<223> Phe, Thr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (6)..(6)
<223> Pro, Arg, Trp, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (7)..(7)
<223> Glu, Gly, Leu, Ser или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (8)..(8)
<223> Ala, Gly, Ser, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (9)..(9)
<223> Ala, Glu, Gly, Gln или Ser <220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (10)..(10)
<223> Glu, Leu, Met, Pro, Ser или Thr
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (11)..(11)
<223> Gly, His, Pro, Ser, Trp или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (12)..(12)
<223> Ala, Gly, Ile, Leu, Tyr или отсутствует
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (13)..(13)
<223> Ala, Ile, Val, Trp или отсутствует <220>
<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК
<222> (14)..(16)
<223> Может присутствовать или не присутствовать
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (17)..(17)
<223> Trp, Tyr или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<222> (18)..(18)
<223> Pro, Gly или отсутствует
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (19)..(19) <223> Phe, Leu или Met
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ <222> (21)..(21)
<223> Ile, Leu, Val или Tyr
<400> 267
Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa His Tyr Tyr
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Asp Xaa
<210> 268 <211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический линкер G4S scFv
<400> 268
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 269 <211> 288 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полинуклеотид ДНК внеклеточного и трансмембранного домена CD8
gctaagccta ctaccacacc cgctccacgg ccacctaccc cagctcctac catcgcttca 120
cagcctctgt ccctgcgccc agaggcttgc cgaccggccg cagggggcgc tgttcatacc 180
agaggactgg atttcgcctg cgatatctat atctgggcac ccctggccgg aacctgcggc 240
gtactcctgc tgtccctggt catcacgctc tattgtaatc acaggaac 288
<210> 270 <211> 97 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид АК внеклеточного и трансмембранного домена CD8
<400> 270
Ala Ala Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro
1 5 10 15
Arg Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
20 25 30
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
35 40 45
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
50 55 60
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
65 70 75 80
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg
85 90 95
Asn
<210> 271 <211> 354 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 271
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgac gactatgcca tggcatgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtgatg caggtgacag aacatactac 180
gcagactccg tgaggggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat
240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc aagagccgag
300
atgggagccg tattcgacat atggggtcag ggtacaatgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 272 <211> 118 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 272
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Asp Ala Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 273 <211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 273
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ala
1 5 10 15
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 274
Ala Ile Ser Asp Ala Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 275 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 275
Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 276 <211> 324 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 276
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agaatctcct ggcctttcac ttttggcgga 300
gggaccaagg ttgagatcaa acgg 324
<210> 277 <211> 108 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 278
<211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 278
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 279 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 279
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5
<210> 280 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 280
Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe Thr 1 5
<210> 281 <211> 1434
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 281
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaggtgc agctgttgga gtctggggga ggcttggtac agcctggggg gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcctctgg attcaccttt gacgactatg ccatggcatg ggtccgccag 180
gctccaggga aggggctgga gtgggtctca gctattagtg atgcaggtga cagaacatac 240
tacgcagact ccgtgagggg ccggttcacc atctccagag acaattccaa gaacacactg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggcgg tgtactactg cgcaagagcc 360
gagatgggag ccgtattcga catatggggt cagggtacaa tggtcaccgt ctcctcaggg 420
tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt ggcgaaggta gtacaaaggg ggaaattgtg 480
ttgacacagt ctccagccac cctgtctttg tctccagggg aaagagccac cctctcctgc 540
agggccagtc agagtgttag caggtactta gcctggtacc aacagaaacc tggccaggct 600
cccaggctcc tcatctatga tgcatccaac agggccactg gcatcccagc caggttcagt 660
ggcagtgggt ctgggacaga cttcactctc accatcagca gcctagagcc tgaagatttt 720
gcagtttatt actgtcagca gagaatctcc tggcctttca cttttggcgg agggaccaag 780
gttgagatca aacgggccgc tgcccttgat aatgaaaagt caaacggaac aatcattcac 840
gtgaagggca agcacctctg tccgtcaccc ttgttccctg gtccatccaa gccattctgg 900
gtgttggtcg tagtgggtgg agtcctcgct tgttactctc tgctcgtcac cgtggctttt 960
ataatcttct gggttagatc caaaagaagc cgcctgctcc atagcgatta catgaatatg 1020
actccacgcc gccctggccc cacaaggaaa cactaccagc cttacgcacc acctagagat 1080
ttcgctgcct atcggagcag ggtgaagttt tccagatctg cagatgcacc agcgtatcag 1140
cagggccaga accaactgta taacgagctc aacctgggac gcagggaaga gtatgacgtt 1200
ttggacaagc gcagaggacg ggaccctgag atgggtggca aaccaagacg aaaaaacccc 1260
caggagggtc tctataatga gctgcagaag gataagatgg ctgaagccta ttctgaaata 1320
ggcatgaaag gagagcggag aaggggaaaa gggcacgacg gtttgtacca gggactcagc 1380
actgctacga aggatactta tgacgctctc cacatgcaag ccctgccacc tagg 1434
<210> 282 <211> 478 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 282
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Asp Ala Gly Asp Arg Thr Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val
145 150 155 160
Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala
165 170 175
Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala Trp
180 185 190
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe
225 230 235 240
Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ile Ser Trp Pro Phe Thr Phe Gly
245 250 255
Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu
260 265 270
Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro
275 280 285
Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val
290 295 300
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
305 310 315 320
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
325 330 335
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
340 345 350
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
355 360 365
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
370 375 380
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
385 390 395 400
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
405 410 415
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
420 425 430
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
435 440 445
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
450 455 460
<210> 283 <211> 1434 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 283
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaaattg tgttgacaca gtctccagcc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcaggtact tagcctggta ccaacagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca acagggccac tggcatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 300
cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagagaatct cctggccttt cacttttggc 360
ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420
ggcgaaggta gtacaaaggg ggaggtgcag ctgttggagt ctgggggagg cttggtacag 480
cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcacctttga cgactatgcc 540
atggcatggg tccgccaggc tccagggaag gggctggagt gggtctcagc tattagtgat 600
gcaggtgaca gaacatacta cgcagactcc gtgaggggcc ggttcaccat ctccagagac 660
aattccaaga acacactgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggcggtg 720
tactactgcg caagagccga gatgggagcc gtattcgaca tatggggtca gggtacaatg 780
gtcaccgtct cctcagccgc tgcccttgat aatgaaaagt caaacggaac aatcattcac 840
gtgaagggca agcacctctg tccgtcaccc ttgttccctg gtccatccaa gccattctgg 900
gtgttggtcg tagtgggtgg agtcctcgct tgttactctc tgctcgtcac cgtggctttt 960
ataatcttct gggttagatc caaaagaagc cgcctgctcc atagcgatta catgaatatg 1020
actccacgcc gccctggccc cacaaggaaa cactaccagc cttacgcacc acctagagat 1080
ttcgctgcct atcggagcag ggtgaagttt tccagatctg cagatgcacc agcgtatcag 1140
cagggccaga accaactgta taacgagctc aacctgggac gcagggaaga gtatgacgtt 1200
ttggacaagc gcagaggacg ggaccctgag atgggtggca aaccaagacg aaaaaacccc 1260
caggagggtc tctataatga gctgcagaag gataagatgg ctgaagccta ttctgaaata 1320
ggcatgaaag gagagcggag aaggggaaaa gggcacgacg gtttgtacca gggactcagc 1380
actgctacga aggatactta tgacgctctc cacatgcaag ccctgccacc tagg 1434
<210> 284 <211> 478 <212> БЕЛОК
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 284
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg
100 105 110
Ile Ser Trp Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
145 150 155 160
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
165 170 175
Asp Asp Tyr Ala Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Asp Ala Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala
195 200 205
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Glu Met Gly Ala Val Phe Asp Ile Trp Gly
245 250 255
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu
260 265 270
Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro
275 280 285
Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val
290 295 300
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
305 310 315 320
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
325 330 335
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
340 345 350
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
355 360 365
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
370 375 380
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
385 390 395 400
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
405 410 415
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
420 425 430
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
435 440 445
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
450 455 460
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<211> 366 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 285
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt gagcatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatcttatg atggaaggaa taaacactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagacggt 300
acttatctag gtggtctctg gtacttcgac ttatggggga gaggtacctt ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 286 <211> 122
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 286
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu His
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
<210> 287
<211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 287
Phe Thr Phe Ser Glu His Gly Met His
1 5
<210> 288 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 288
Ala Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 289 <211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 289
Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 290 <211> 339
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 290
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcagggact cggcctccct 300 ctcacttttg gcggagggac caaggttgag atcaaacgg 339
<210> 291 <211> 113 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 291
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Leu Gly Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 292 <211> 16 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 292
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 293
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5
<210> 294 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 294
Met Gln Gly Leu Gly Leu Pro Leu Thr 1 5
<210> 295 <211> 1461 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 295
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc agtgagcatg gcatgcactg ggtccgccag 180
gctccaggca aggggctgga gtgggtggca gctatatctt atgatggaag gaataaacac 240
tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggcgg tgtactactg cgccagagac 360
ggtacttatc taggtggtct ctggtacttc gacttatggg ggagaggtac cttggtcacc 420
gtctcctcag ggtctacatc cggctccggg aagcccggaa gtggcgaagg tagtacaaag 480
ggggatattg tgatgactca gtctccactc tccctgcccg tcacccctgg agagccggcc 540
tccatctcct gcaggtctag tcagagcctc ctgcatagta atggatacaa ctatttggat 600
tggtacctgc agaagccagg gcagtctcca cagctcctga tctatttggg ttctaatcgg 660
gcctccgggg tccctgacag gttcagtggc agtggatcag gcacagattt tacactgaaa 720
atcagcagag tggaggctga ggatgttggg gtttattact gcatgcaggg actcggcctc 780
cctctcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaac gggccgctgc ccttgataat 840
gaaaagtcaa acggaacaat cattcacgtg aagggcaagc acctctgtcc gtcacccttg 900
ttccctggtc catccaagcc attctgggtg ttggtcgtag tgggtggagt cctcgcttgt 960
tactctctgc tcgtcaccgt ggcttttata atcttctggg ttagatccaa aagaagccgc 1020
ctgctccata gcgattacat gaatatgact ccacgccgcc ctggccccac aaggaaacac 1080
taccagcctt acgcaccacc tagagatttc gctgcctatc ggagcagggt gaagttttcc 1140
agatctgcag atgcaccagc gtatcagcag ggccagaacc aactgtataa cgagctcaac 1200
ctgggacgca gggaagagta tgacgttttg gacaagcgca gaggacggga ccctgagatg 1260
ggtggcaaac caagacgaaa aaacccccag gagggtctct ataatgagct gcagaaggat 1320
aagatggctg aagcctattc tgaaataggc atgaaaggag agcggagaag gggaaaaggg 1380
cacgacggtt tgtaccaggg actcagcact gctacgaagg atacttatga cgctctccac 1440
atgcaagccc tgccacctag g 1461
<210> 296 <211> 487 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 296
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Glu His Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ala Ala Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys His
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
145 150 155 160
Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro
165 170 175
Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His
180 185 190
Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
195 200 205
Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val
210 215 220
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys
225 230 235 240
Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln
245 250 255
Gly Leu Gly Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
260 265 270
Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile
275 280 285
His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro
290 295 300
Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys
305 310 315 320
Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser
325 330 335
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg
340 345 350
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg
355 360 365
Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
385 390 395 400
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
405 410 415
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
420 425 430
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
435 440 445
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
450 455 460
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
465 470 475 480
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 485
<210> 297 <211> 1461 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 297
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggatattg tgatgactca gtctccactc tccctgcccg tcacccctgg agagccggcc 120
tccatctcct gcaggtctag tcagagcctc ctgcatagta atggatacaa ctatttggat 180
tggtacctgc agaagccagg gcagtctcca cagctcctga tctatttggg ttctaatcgg 240
gcctccgggg tccctgacag gttcagtggc agtggatcag gcacagattt tacactgaaa 300
atcagcagag tggaggctga ggatgttggg gtttattact gcatgcaggg actcggcctc 360
cctctcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaac gggggtctac atccggctcc 420
gggaagcccg gaagtggcga aggtagtaca aaggggcagg tgcagctggt ggagtctggg 480
ggaggcgtgg tccagcctgg gaggtccctg agactctcct gtgcagcgtc tggattcacc 540
ttcagtgagc atggcatgca ctgggtccgc caggctccag gcaaggggct ggagtgggtg 600
gcagctatat cttatgatgg aaggaataaa cactatgcag actccgtgaa gggccgattc 660
accatctcca gagacaattc caagaacacg ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc 720
gaggacacgg cggtgtacta ctgcgccaga gacggtactt atctaggtgg tctctggtac 780
ttcgacttat gggggagagg taccttggtc accgtctcct cagccgctgc ccttgataat 840
gaaaagtcaa acggaacaat cattcacgtg aagggcaagc acctctgtcc gtcacccttg 900
ttccctggtc catccaagcc attctgggtg ttggtcgtag tgggtggagt cctcgcttgt 960
tactctctgc tcgtcaccgt ggcttttata atcttctggg ttagatccaa aagaagccgc 1020
ctgctccata gcgattacat gaatatgact ccacgccgcc ctggccccac aaggaaacac 1080
taccagcctt acgcaccacc tagagatttc gctgcctatc ggagcagggt gaagttttcc 1140
agatctgcag atgcaccagc gtatcagcag ggccagaacc aactgtataa cgagctcaac 1200
ctgggacgca gggaagagta tgacgttttg gacaagcgca gaggacggga ccctgagatg 1260
ggtggcaaac caagacgaaa aaacccccag gagggtctct ataatgagct gcagaaggat 1320
aagatggctg aagcctattc tgaaataggc atgaaaggag agcggagaag gggaaaaggg 1380
cacgacggtt tgtaccaggg actcagcact gctacgaagg atacttatga cgctctccac 1440
atgcaagccc tgccacctag g 1461
<210> 298 <211> 487
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 298
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu
20 25 30
Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln
35 40 45
Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg
65 70 75 80
Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Met Gln Gly Leu Gly Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly
130 135 140
Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
165 170 175
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu His Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala
180 185 190
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ala Ile Ser Tyr Asp Gly Arg
195 200 205
Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
210 215 220
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
225 230 235 240
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly
245 250 255
Gly Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val
260 265 270
Ser Ser Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile
275 280 285
His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro
290 295 300
Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys
305 310 315 320
Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser
325 330 335
Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg
340 345 350
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg
355 360 365
Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
385 390 395 400
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
405 410 415
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
420 425 430
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
435 440 445
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
450 455 460
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
465 470 475 480
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 485
<210> 299 <211> 348
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 299
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaggg catctggata caccttcatg gagcactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggagta atcgggccta gtggtggtaa gacaagctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagagaat 300
tggccaatgg acgtatgggg ccagggaaca actgtcaccg tctcctca 348
<210> 300 <211> 116 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<400> 300
Gln Val Gln
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Met Glu His
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Lys Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 301
<211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 301
Tyr Thr Phe Met Glu His Tyr Met His 1 5
<210> 302 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 302
Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Lys Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
<210> 303
<211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 303
Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val 1 5
<210> 304 <211> 321 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 304
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tacgccgcct accctacttt tggcggaggg 300
accaaggttg agatcaaacg g 321
<210> 305 <211> 107 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 305
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 306 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 306
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 307 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 307
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5
<210> 308 <211> 8 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 308
Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr 1 5
<210> 309 <211> 1425
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<400> 309
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctggtgca gtctggggct gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgaag 120
gtttcctgca gggcatctgg atacaccttc atggagcact atatgcactg ggtgcgacag 180
gcccctggac aagggcttga gtggatggga gtaatcgggc ctagtggtgg taagacaagc 240
tacgcacaga agttccaggg cagagtcacc atgaccaggg acacgtccac gagcacagtc 300
tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggcgg tgtactactg cgccagagag 360
aattggccaa tggacgtatg gggccaggga acaactgtca ccgtctcctc agggtctaca 420
tccggctccg ggaagcccgg aagtggcgaa ggtagtacaa agggggaaat agtgatgacg 480
cagtctccag ccaccctgtc tgtgtctcca ggggaaagag ccaccctctc ctgcagggcc 540
agtcagagtg ttagcagcaa cttagcctgg taccagcaga aacctggcca ggctcccagg 600
ctcctcatct atggtgcatc caccagggcc actggtatcc cagccaggtt cagtggcagt 660
gggtctggga cagagttcac tctcaccatc agcagcctgc agtctgaaga ttttgcagtt 720
tattactgtc agcagtacgc cgcctaccct acttttggcg gagggaccaa ggttgagatc 780
aaacgggccg ctgcccttga taatgaaaag tcaaacggaa caatcattca cgtgaagggc 840
aagcacctct gtccgtcacc cttgttccct ggtccatcca agccattctg ggtgttggtc 900
gtagtgggtg gagtcctcgc ttgttactct ctgctcgtca ccgtggcttt tataatcttc 960
tgggttagat ccaaaagaag ccgcctgctc catagcgatt acatgaatat gactccacgc 1020
cgccctggcc ccacaaggaa acactaccag ccttacgcac cacctagaga tttcgctgcc 1080
tatcggagca gggtgaagtt ttccagatct gcagatgcac cagcgtatca gcagggccag 1140
aaccaactgt ataacgagct caacctggga cgcagggaag agtatgacgt tttggacaag 1200
cgcagaggac gggaccctga gatgggtggc aaaccaagac gaaaaaaccc ccaggagggt 1260
ctctataatg agctgcagaa ggataagatg gctgaagcct attctgaaat aggcatgaaa 1320
ggagagcgga gaaggggaaa agggcacgac ggtttgtacc agggactcag cactgctacg 1380
aaggatactt atgacgctct ccacatgcaa gccctgccac ctagg 1425
<210> 310 <211> 475 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 310
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Met Glu His Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Lys Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly
130 135 140
Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Met Thr
145 150 155 160
Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
165 170 175
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln
180 185 190
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr
195 200 205
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
210 215 220
Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr
245 250 255
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
275 280 285
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
290 295 300
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
305 310 315 320
Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn
325 330 335
Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr
340 345 350
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser
355 360 365
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
370 375 380
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
385 390 395 400
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
405 410 415
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
420 425 430
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
435 440 445
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
450 455 460
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 311 <211> 1425 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
ccggaaatag tgatgacgca gtctccagcc accctgtctg tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagcaact tagcctggta ccagcagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca ccagggccac tggtatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gagttcactc tcaccatcag cagcctgcag 300
tctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagtacgccg cctaccctac ttttggcgga 360
gggaccaagg ttgagatcaa acgggggtct acatccggct ccgggaagcc cggaagtggc 420
gaaggtagta caaaggggca ggtgcagctg gtgcagtctg gggctgaggt gaagaagcct 480
ggggcctcag tgaaggtttc ctgcagggca tctggataca ccttcatgga gcactatatg 540
cactgggtgc gacaggcccc tggacaaggg cttgagtgga tgggagtaat cgggcctagt 600
ggtggtaaga caagctacgc acagaagttc cagggcagag tcaccatgac cagggacacg 660
tccacgagca cagtctacat ggagctgagc agcctgagat ctgaggacac ggcggtgtac 720
tactgcgcca gagagaattg gccaatggac gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 780
tcctcagccg ctgcccttga taatgaaaag tcaaacggaa caatcattca cgtgaagggc 840
aagcacctct gtccgtcacc cttgttccct ggtccatcca agccattctg ggtgttggtc 900
gtagtgggtg gagtcctcgc ttgttactct ctgctcgtca ccgtggcttt tataatcttc 960
tgggttagat ccaaaagaag ccgcctgctc catagcgatt acatgaatat gactccacgc 1020
cgccctggcc ccacaaggaa acactaccag ccttacgcac cacctagaga tttcgctgcc 1080
tatcggagca gggtgaagtt ttccagatct gcagatgcac cagcgtatca gcagggccag 1140
aaccaactgt ataacgagct caacctggga cgcagggaag agtatgacgt tttggacaag 1200
cgcagaggac gggaccctga gatgggtggc aaaccaagac gaaaaaaccc ccaggagggt 1260
ctctataatg agctgcagaa ggataagatg gctgaagcct attctgaaat aggcatgaaa 1320
ggagagcgga gaaggggaaa agggcacgac ggtttgtacc agggactcag cactgctacg 1380
aaggatactt atgacgctct ccacatgcaa gccctgccac ctagg 1425
<210> 312 <211> 475 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 312
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Ala Ala Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
145 150 155 160
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Met
165 170 175
Glu His Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
180 185 190
Trp Met Gly Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Lys Thr Ser Tyr Ala Gln
195 200 205
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr
210 215 220
Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
225 230 235 240
Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
245 250 255
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
260 265 270
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
275 280 285
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
290 295 300
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
305 310 315 320
Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn
325 330 335
Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr
340 345 350
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser
355 360 365
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
370 375 380
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
385 390 395 400
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
405 410 415
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
420 425 430
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
435 440 445
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
450 455 460
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 313 <211> 348 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 313
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60 tcctgcaagg catctggata caccttcacg gagcactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaaa ggcttgagtg gatgggagta atcgggccta gtggtggtaa gacaagctac
180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagagagagt 300 tggccaatgg acgtatgggg ccagggaaca actgtcaccg tctcctca 348
<210> 314
<211> 116
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 314
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu His
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Lys Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 315 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 315
Tyr Thr Phe Thr Glu His Tyr Met His 1 5
<210> 316 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 316
Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Lys Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 317 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 317
Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val 1 5
<210> 318 <211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 318
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tacgccgcct accctacttt tggcggaggg 300
accaaggttg agatcaaacg g 321
<210> 319 <211> 107 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<400> 319
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 320 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 320
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 321 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 321
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5
<210> 322 <211> 8 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
пептид <400> 322
Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr 1 5
<210> 323 <211> 1425 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 323
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctggtgca gtctggggct gaggtgaaga agcctggggc ctcagtgaag 120
gtttcctgca aggcatctgg atacaccttc acggagcact atatgcactg ggtgcgacag 180
gcccctggac aaaggcttga gtggatggga gtaatcgggc ctagtggtgg taagacaagc 240
tacgcacaga agttccaggg cagagtcacc atgaccaggg acacgtccac gagcacagtc 300
tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggcgg tgtactactg cgccagagag 360
agttggccaa tggacgtatg gggccaggga acaactgtca ccgtctcctc agggtctaca 420
tccggctccg ggaagcccgg aagtggcgaa ggtagtacaa agggggaaat agtgatgacg 480
cagtctccag ccaccctgtc tgtgtctcca ggggaaagag ccaccctctc ctgcagggcc 540
agtcagagtg ttagcagcaa cttagcctgg taccagcaga aacctggcca ggctcccagg 600
ctcctcatct atggtgcatc caccagggcc actggtatcc cagccaggtt cagtggcagt 660
gggtctggga cagagttcac tctcaccatc agcagcctgc agtctgaaga ttttgcagtt 720
tattactgtc agcagtacgc cgcctaccct acttttggcg gagggaccaa ggttgagatc 780
aaacgggccg ctgcccttga taatgaaaag tcaaacggaa caatcattca cgtgaagggc 840
aagcacctct gtccgtcacc cttgttccct ggtccatcca agccattctg ggtgttggtc 900
gtagtgggtg gagtcctcgc ttgttactct ctgctcgtca ccgtggcttt tataatcttc 960
tgggttagat ccaaaagaag ccgcctgctc catagcgatt acatgaatat gactccacgc 1020
cgccctggcc ccacaaggaa acactaccag ccttacgcac cacctagaga tttcgctgcc 1080
tatcggagca gggtgaagtt ttccagatct gcagatgcac cagcgtatca gcagggccag 1140
aaccaactgt ataacgagct caacctggga cgcagggaag agtatgacgt tttggacaag 1200
cgcagaggac gggaccctga gatgggtggc aaaccaagac gaaaaaaccc ccaggagggt 1260
ctctataatg agctgcagaa ggataagatg gctgaagcct attctgaaat aggcatgaaa 1320
ggagagcgga gaaggggaaa agggcacgac ggtttgtacc agggactcag cactgctacg 1380
aaggatactt atgacgctct ccacatgcaa gccctgccac ctagg 1425
<210> 324 <211> 475
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 324
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Thr Glu His Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Arg Leu Glu Trp Met Gly Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Lys Thr Ser
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly
130 135 140
Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Met Thr
145 150 155 160
Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
165 170 175
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln
180 185 190
Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Ala Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr
245 250 255
Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
260 265 270
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
275 280 285
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
290 295 300
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
305 310 315 320
Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn
325 330 335
Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr
340 345 350
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser
355 360 365
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
370 375 380
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
385 390 395 400
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
405 410 415
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
420 425 430
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
435 440 445
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 325 <211> 1425
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 325
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaaatag tgatgacgca gtctccagcc accctgtctg tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagcaact tagcctggta ccagcagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca ccagggccac tggtatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gagttcactc tcaccatcag cagcctgcag 300
tctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagtacgccg cctaccctac ttttggcgga 360
gggaccaagg ttgagatcaa acgggggtct acatccggct ccgggaagcc cggaagtggc 420
gaaggtagta caaaggggca ggtgcagctg gtgcagtctg gggctgaggt gaagaagcct 480
ggggcctcag tgaaggtttc ctgcaaggca tctggataca ccttcacgga gcactatatg 540
cactgggtgc gacaggcccc tggacaaagg cttgagtgga tgggagtaat cgggcctagt 600
ggtggtaaga caagctacgc acagaagttc cagggcagag tcaccatgac cagggacacg 660
tccacgagca cagtctacat ggagctgagc agcctgagat ctgaggacac ggcggtgtac 720
tactgcgcca gagagagttg gccaatggac gtatggggcc agggaacaac tgtcaccgtc 780
tcctcagccg ctgcccttga taatgaaaag tcaaacggaa caatcattca cgtgaagggc 840
aagcacctct gtccgtcacc cttgttccct ggtccatcca agccattctg ggtgttggtc 900
gtagtgggtg gagtcctcgc ttgttactct ctgctcgtca ccgtggcttt tataatcttc 960
tgggttagat ccaaaagaag ccgcctgctc catagcgatt acatgaatat gactccacgc 1020
cgccctggcc ccacaaggaa acactaccag ccttacgcac cacctagaga tttcgctgcc 1080
tatcggagca gggtgaagtt ttccagatct gcagatgcac cagcgtatca gcagggccag 1140
aaccaactgt ataacgagct caacctggga cgcagggaag agtatgacgt tttggacaag 1200
cgcagaggac gggaccctga gatgggtggc aaaccaagac gaaaaaaccc ccaggagggt 1260
ctctataatg agctgcagaa ggataagatg gctgaagcct attctgaaat aggcatgaaa 1320
ggagagcgga gaaggggaaa agggcacgac ggtttgtacc agggactcag cactgctacg 1380
aaggatactt atgacgctct ccacatgcaa gccctgccac ctagg 1425
<211> 475 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 326
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Ala Ala Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
145 150 155 160
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
165 170 175
Glu His Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu
180 185 190
Trp Met Gly Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Lys Thr Ser Tyr Ala Gln
195 200 205
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr
210 215 220
Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
225 230 235 240
Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Trp Pro Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
245 250 255
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
260 265 270
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
275 280 285
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
290 295 300
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
305 310 315 320
Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn
325 330 335
Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr
340 345 350
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser
355 360 365
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
370 375 380
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
385 390 395 400
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn
405 410 415
Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu
420 425 430
Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly
435 440 445
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
450 455 460
Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 327
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgtactg tctctggtgg ctccatcggg agtggtggta gttactggag ctggatccgc 120
cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggttgatct attacgatgg gagcacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagttctgt gaccgccgca gacacggcgg tgtactactg cgccagaggc 300
aggggatatg agacttcttt agccttcgat atctggggtc agggtacaat ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 328 <211> 122 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 328
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Gly Ser Gly
Gly Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Leu Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 329 <211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 329
Gly Ser Ile Gly Ser Gly Gly Ser Tyr Trp Ser
1 5 10
<210> 330 <211> 16 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 330
Leu Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 331 <211> 14 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 331
Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Glu Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 332 <211> 324 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 332
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct
240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agacacgtct ggcctcctac ttttggcgga 300
gggaccaagg ttgagatcaa acgg 324
<210> 333 <211> 108 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 333
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg His Val Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 334 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 334
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 335 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<400> 335
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5
<210> 336 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 336
Gln Gln Arg His Val Trp Pro Pro Thr 1 5
<210> 337 <211> 1446
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 337
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctgcagga gtcgggccca ggactggtga agccttcaca gaccctgtcc 120
ctcacctgta ctgtctctgg tggctccatc gggagtggtg gtagttactg gagctggatc 180
cgccagcacc cagggaaggg cctggagtgg attgggttga tctattacga tgggagcacc 240
tactacaacc cgtccctcaa gagtcgagtt accatatcag tagacacgtc taagaaccag 300
ttctccctga agctgagttc tgtgaccgcc gcagacacgg cggtgtacta ctgcgccaga 360
ggcaggggat atgagacttc tttagccttc gatatctggg gtcagggtac aatggtcacc 420
gtctcctcag ggtctacatc cggctccggg aagcccggaa gtggcgaagg tagtacaaag 480
ggggaaattg tgttgacaca gtctccagcc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 540
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagctact tagcctggta ccaacagaaa 600
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca acagggccac tggcatccca 660
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 720
cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagagacacg tctggcctcc tacttttggc 780
ggagggacca aggttgagat caaacgggcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840
acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900
aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960
accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020
tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080
ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140
ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200
gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260
cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320
tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380
cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440
cctagg 1446
<210> 338 <211> 482 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 338
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu
20 25 30
Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly
35 40 45
Ser Ile Gly Ser Gly Gly Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro
50 55 60
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Leu Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr
85 90 95
Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp
100 105 110
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Glu Thr Ser Leu
115 120 125
Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro
165 170 175
Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser
180 185 190
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
195 200 205
Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
225 230 235 240
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg His Val Trp Pro
245 250 255
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
260 265 270
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
275 280 285
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp
290 295 300
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
305 310 315 320
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu
325 330 335
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
340 345 350
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
355 360 365
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
370 375 380
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
405 410 415
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
420 425 430
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
435 440 445
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
450 455 460
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
465 470 475 480
Pro Arg
<210> 339 <211> 1446 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 339
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaaattg tgttgacaca gtctccagcc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagctact tagcctggta ccaacagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca acagggccac tggcatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 300
cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagagacacg tctggcctcc tacttttggc 360
ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420
ggcgaaggta gtacaaaggg gcaggtgcag ctgcaggagt cgggcccagg actggtgaag 480
ccttcacaga ccctgtccct cacctgtact gtctctggtg gctccatcgg gagtggtggt 540
agttactgga gctggatccg ccagcaccca gggaagggcc tggagtggat tgggttgatc 600
tattacgatg ggagcaccta ctacaacccg tccctcaaga gtcgagttac catatcagta 660
gacacgtcta agaaccagtt ctccctgaag ctgagttctg tgaccgccgc agacacggcg 720
gtgtactact gcgccagagg caggggatat gagacttctt tagccttcga tatctggggt 780
cagggtacaa tggtcaccgt ctcctcagcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840
acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900
aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960
accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020
tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080
ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140
ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200
gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260
cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320
tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380
cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440
cctagg 1446
<210> 340 <211> 482 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 340
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg
100 105 110
His Val Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys
145 150 155 160
Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile
165 170 175
Gly Ser Gly Gly Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys
180 185 190
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Leu Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr
195 200 205
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys
210 215 220
Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Glu Thr Ser Leu Ala Phe
245 250 255
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala
260 265 270
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
275 280 285
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp
290 295 300
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
305 310 315 320
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu
325 330 335
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
340 345 350
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
355 360 365
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
370 375 380
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
405 410 415
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
420 425 430
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
435 440 445
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
450 455 460
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
465 470 475 480
Pro Arg
<210> 341 <211> 357 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 341
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcaacc attagtagta gtagtagtat catatactac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggttct 300
caggagcacc tgattttcga ttattgggga cagggtacat tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 342 <211> 119
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 342
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Ile Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 343 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 343
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn 1 5
<210> 344 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 344
Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Ile Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 345 <211> 12 <212> БЕЛОК
T Л f-* T Л T T f-*
<400> 345
Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 346 <211> 324
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 346
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agattctact acccttggac ttttggcgga 300
gggaccaagg ttgagatcaa acgg 324
<210> 347 <211> 108 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 347
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 348 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 348
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 349 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 349
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5
<210> 350 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 350
Gln Gln Arg Phe Tyr Tyr Pro Trp Thr 1 5
<210> 351 <211> 1437 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 351
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcttggtac agcctggggg gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcctctgg attcaccttc agtagctata gcatgaactg ggtccgccag 180
gctccaggga aggggctgga gtgggtttca accattagta gtagtagtag tatcatatac 240
tacgcagact ctgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaatgccaa gaactcactg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagctgag gacacggcgg tgtactactg cgccagaggt 3 60
tctcaggagc acctgatttt cgattattgg ggacagggta cattggtcac cgtctcctca 420
gggtctacat ccggctccgg gaagcccgga agtggcgaag gtagtacaaa gggggaaatt 480
gtgttgacac agtctccagc caccctgtct ttgtctccag gggaaagagc caccctctcc 540
tgcagggcca gtcagagtgt tagcaggtac ttagcctggt accaacagaa acctggccag 600
gctcccaggc tcctcatcta tgatgcatcc aacagggcca ctggcatccc agccaggttc 660
agtggcagtg ggtctgggac agacttcact ctcaccatca gcagcctaga gcctgaagat 720
tttgcagttt attactgtca gcagagattc tactaccctt ggacttttgg cggagggacc 780
aaggttgaga tcaaacgggc cgctgccctt gataatgaaa agtcaaacgg aacaatcatt 840
cacgtgaagg gcaagcacct ctgtccgtca cccttgttcc ctggtccatc caagccattc 900
tgggtgttgg tcgtagtggg tggagtcctc gcttgttact ctctgctcgt caccgtggct 960
tttataatct tctgggttag atccaaaaga agccgcctgc tccatagcga ttacatgaat 1020
atgactccac gccgccctgg ccccacaagg aaacactacc agccttacgc accacctaga 1080
gatttcgctg cctatcggag cagggtgaag ttttccagat ctgcagatgc accagcgtat 1140
cagcagggcc agaaccaact gtataacgag ctcaacctgg gacgcaggga agagtatgac 1200
gttttggaca agcgcagagg acgggaccct gagatgggtg gcaaaccaag acgaaaaaac 1260
ccccaggagg gtctctataa tgagctgcag aaggataaga tggctgaagc ctattctgaa 1320
ataggcatga aaggagagcg gagaagggga aaagggcacg acggtttgta ccagggactc 1380
agcactgcta cgaaggatac ttatgacgct ctccacatgc aagccctgcc acctagg 1437
<210> 352 <211> 479 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 352
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Ile Ile Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
85 90 95
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile
145 150 155 160
Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
165 170 175
Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
180 185 190
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp
195 200 205
Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly
210 215 220
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp
225 230 235 240
Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Tyr Tyr Pro Trp Thr Phe
245 250 255
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn
260 265 270
Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys
275 280 285
Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala
305 310 315 320
Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser
325 330 335
Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His
340 345 350
Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg
355 360 365
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln
370 375 380
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
385 390 395 400
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
405 410 415
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
420 425 430
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
435 440 445
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
450 455 460
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 353 <211> 1437 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 353
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaaattg tgttgacaca gtctccagcc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcaggtact tagcctggta ccaacagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca acagggccac tggcatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 300
cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagagattct actacccttg gacttttggc 360
ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420
ggcgaaggta gtacaaaggg ggaggtgcag ctggtggagt ctgggggagg cttggtacag 480
cctggggggt ccctgagact ctcctgtgca gcctctggat tcaccttcag tagctatagc 540
atgaactggg tccgccaggc tccagggaag gggctggagt gggtttcaac cattagtagt 600
agtagtagta tcatatacta cgcagactct gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 660
aatgccaaga actcactgta tctgcaaatg aacagcctga gagctgagga cacggcggtg 720
tactactgcg ccagaggttc tcaggagcac ctgattttcg attattgggg acagggtaca 780
ttggtcaccg tctcctcagc cgctgccctt gataatgaaa agtcaaacgg aacaatcatt 840
cacgtgaagg gcaagcacct ctgtccgtca cccttgttcc ctggtccatc caagccattc 900
tgggtgttgg tcgtagtggg tggagtcctc gcttgttact ctctgctcgt caccgtggct 960
tttataatct tctgggttag atccaaaaga agccgcctgc tccatagcga ttacatgaat 1020
atgactccac gccgccctgg ccccacaagg aaacactacc agccttacgc accacctaga 1080
gatttcgctg cctatcggag cagggtgaag ttttccagat ctgcagatgc accagcgtat 1140
cagcagggcc agaaccaact gtataacgag ctcaacctgg gacgcaggga agagtatgac 1200
gttttggaca agcgcagagg acgggaccct gagatgggtg gcaaaccaag acgaaaaaac 1260
ccccaggagg gtctctataa tgagctgcag aaggataaga tggctgaagc ctattctgaa 1320
ataggcatga aaggagagcg gagaagggga aaagggcacg acggtttgta ccagggactc 1380
agcactgcta cgaaggatac ttatgacgct ctccacatgc aagccctgcc acctagg 1437
<210> 354 <211> 479
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 354
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg
100 105 110
Phe Tyr Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
145 150 155 160
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Ile Ile Tyr Tyr Ala
195 200 205
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
210 215 220
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Gln Glu His Leu Ile Phe Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Leu Asp Asn
260 265 270
Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys
275 280 285
Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val
290 295 300
Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser
325 330 335
Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His
340 345 350
Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg
355 360 365
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln
370 375 380
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
385 390 395 400
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
405 410 415
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
420 425 430
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
435 440 445
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
450 455 460
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 355 <211> 366
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 355
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcggg agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atacattatg atggaagtgt tgaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagga cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaactgac 300
ttctggagcg gatcccctcc aagcttagat tactggggac agggtacatt ggtcaccgtc 360
tcctca
366
<210> 356 <211> 122 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 356
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile His Tyr Asp Gly Ser Val Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro Ser Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 357 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 357
Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Gly Met His 1 5
<210> 358 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 358
Val Ile His Tyr Asp Gly Ser Val Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 359 <211> 15 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 359
Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro Ser Leu Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 360 <211> 324 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 360
gacatccagt tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtcg gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcagcag atatacacct tccctttcac ttttggcgga 300
gggaccaagg ttgagatcaa acgg 324
<210> 361 <211> 108 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 361
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Tyr Thr Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 362 <211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 362
Arg Ala Ser Arg Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 363 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 363
Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 364 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<210> 365 <211> 1446 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 365
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc gggagctatg gcatgcactg ggtccgccag 180
gctccaggca aggggctgga gtgggtggca gttatacatt atgatggaag tgttgaatac 240
tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaattccaa ggacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggcgg tgtactactg cgccagaact 360
gacttctgga gcggatcccc tccaagctta gattactggg gacagggtac attggtcacc 420
gtctcctcag ggtctacatc cggctccggg aagcccggaa gtggcgaagg tagtacaaag 480
ggggacatcc agttgaccca gtctccatct tccgtgtctg catctgtagg agacagagtc 540
accatcactt gtcgggcgag tcggggtatt agcagctggt tagcctggta tcagcagaaa 600
ccagggaaag cccctaagct cctgatctat ggtgcatcca gtttgcaaag tggggtccca 660
tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 720
cctgaagatt ttgcaactta ttactgtcag cagatataca ccttcccttt cacttttggc 780
ggagggacca aggttgagat caaacgggcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840
acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900
aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960
accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020
tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080
ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140
ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200
gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260
cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320
tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380
cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440
cctagg 1446
<210> 366 <211> 482
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 366
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Gly Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile His Tyr Asp Gly Ser Val Glu Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asp Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro
115 120 125
Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
145 150 155 160
Gly Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val
165 170 175
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Gly Ile Ser Ser
180 185 190
Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
225 230 235 240
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Tyr Thr Phe Pro
245 250 255
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
260 265 270
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
275 280 285
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp
290 295 300
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
305 310 315 320
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu
325 330 335
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
340 345 350
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
355 360 365
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
370 375 380
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
385 390 395 400
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
405 410 415
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
420 425 430
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
435 440 445
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
450 455 460
<210> 367 <211> 1446 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 367
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggacatcc agttgaccca gtctccatct tccgtgtctg catctgtagg agacagagtc 120
accatcactt gtcgggcgag tcggggtatt agcagctggt tagcctggta tcagcagaaa 180
ccagggaaag cccctaagct cctgatctat ggtgcatcca gtttgcaaag tggggtccca 240
tcaaggttca gcggcagtgg atctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag 300
cctgaagatt ttgcaactta ttactgtcag cagatataca ccttcccttt cacttttggc 360
ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420
ggcgaaggta gtacaaaggg gcaggtgcag ctggtggagt ctgggggagg cgtggtccag 480
cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcgg gagctatggc 540
atgcactggg tccgccaggc tccaggcaag gggctggagt gggtggcagt tatacattat 600
gatggaagtg ttgaatacta tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 660
aattccaagg acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggcggtg 720
tactactgcg ccagaactga cttctggagc ggatcccctc caagcttaga ttactgggga 780
cagggtacat tggtcaccgt ctcctcagcc gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga 840
acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc 900
aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc 960
accgtggctt ttataatctt ctgggttaga tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat 1020
tacatgaata tgactccacg ccgccctggc cccacaagga aacactacca gccttacgca 1080
ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca 1140
ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa 1200
gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga 1260
cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc 1320
tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac 1380
cagggactca gcactgctac gaaggatact tatgacgctc tccacatgca agccctgcca 1440
cctagg
1446
<210> 368 <211> 482 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 368
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg
35 40 45
Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile
100 105 110
Tyr Thr Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
145 150 155 160
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
165 170 175
Gly Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Val Ala Val Ile His Tyr Asp Gly Ser Val Glu Tyr Tyr Ala
195 200 205
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp
210 215 220
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro Ser Leu
245 250 255
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala
260 265 270
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
275 280 285
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp
290 295 300
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
305 310 315 320
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu
325 330 335
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
340 345 350
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
355 360 365
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
370 375 380
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
385 390 395 400
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
405 410 415
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
420 425 430
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
435 440 445
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
450 455 460
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
465 470 475 480
Pro Arg
<210> 369 <211> 378 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 369
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccctcagc agcctggcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg gtcatcccta tcttgggtcg ggcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg agtccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaactcct 300
gaatactcct ccagcatatg gcactattac tacggcatgg acgtatgggg ccagggaaca 360
actgtcaccg tctcctca 378
<210> 370 <211> 126 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 370
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Ser Leu
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Val Ile Pro Ile Leu Gly Arg Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Ala Arg Thr Pro Glu Tyr Ser Ser Ser Ile Trp His Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 371
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 371
Gly Thr Leu Ser Ser Leu Ala Ile Ser 1 5
<210> 372 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 372
Gly Val Ile Pro Ile Leu Gly Arg Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 373 <211> 19 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 373
Ala Arg Thr Pro Glu Tyr Ser Ser Ser Ile Trp His Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 374
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcagtt cgcccacact 300
cctttcactt ttggcggagg gaccaaggtt gagatcaaac gg 342
<210> 375 <211> 114 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 375
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Ala His Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg
<211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 376
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 377 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 377
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5
<210> 378 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 378
Gln Gln Phe Ala His Thr Pro Phe Thr 1 5
<210> 379 <211> 1476 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 379
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctggtgca gtctggggct gaggtgaaga agcctgggtc ctcggtgaag 120
gtctcctgca aggcttctgg aggcaccctc agcagcctgg ctatcagctg ggtgcgacag 180
gcccctggac aagggcttga gtggatggga ggggtcatcc ctatcttggg tcgggcaaac 240
tacgcacaga agttccaggg cagagtcacg attaccgcgg acgagtccac gagcacagcc 300
tacatggagc tgagcagcct gagatctgag gacacggcgg tgtactactg cgccagaact 360
cctgaatact cctccagcat atggcactat tactacggca tggacgtatg gggccaggga 420
acaactgtca ccgtctcctc agggtctaca tccggctccg ggaagcccgg aagtggcgaa 480
ggtagtacaa agggggacat cgtgatgacc cagtctccag actccctggc tgtgtctctg 540
ggcgagaggg ccaccatcaa ctgcaagtcc agccagagtg ttttatacag ctccaacaat 600
aagaactact tagcttggta ccagcagaaa ccaggacagc ctcctaagct gctcatttac 660
tgggcatcta cccgggaatc cggggtccct gaccgattca gtggcagcgg gtctgggaca 720
gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag gctgaagatg tggcagttta ttactgtcag 780
cagttcgccc acactccttt cacttttggc ggagggacca aggttgagat caaacgggcc 840
gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc 900
tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt 960
ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc accgtggctt ttataatctt ctgggttaga 1020
tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat tacatgaata tgactccacg ccgccctggc 1080
cccacaagga aacactacca gccttacgca ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc 1140
agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg 1200
tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga 1260
cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat 1320
gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg 1380
agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac cagggactca gcactgctac gaaggatact 1440
tatgacgctc tccacatgca agccctgcca cctagg 1476
<210> 380 <211> 492 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 380
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Thr Leu Ser Ser Leu Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Val Ile Pro Ile Leu Gly Arg Ala Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Pro Glu Tyr Ser Ser Ser Ile Trp
115 120 125
His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
130 135 140
Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu
145 150 155 160
Gly Ser Thr Lys Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
165 170 175
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln
180 185 190
Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
195 200 205
Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr
210 215 220
Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
225 230 235 240
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val
245 250 255
Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ala His Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly
260 265 270
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser
275 280 285
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
325 330 335
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
340 345 350
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
355 360 365
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 485 490
<210> 381 <211> 1476 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 381
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60 ccggacatcg tgatgaccca gtctccagac tccctggctg tgtctctggg cgagagggcc 120
accatcaact gcaagtccag ccagagtgtt ttatacagct ccaacaataa gaactactta 180
gcttggtacc agcagaaacc aggacagcct cctaagctgc tcatttactg ggcatctacc 240
cgggaatccg gggtccctga ccgattcagt ggcagcgggt ctgggacaga tttcactctc 300
accatcagca gcctgcaggc tgaagatgtg gcagtttatt actgtcagca gttcgcccac 3 60
actcctttca cttttggcgg agggaccaag gttgagatca aacgggggtc tacatccggc 420
tccgggaagc ccggaagtgg cgaaggtagt acaaaggggc aggtgcagct ggtgcagtct 480
ggggctgagg tgaagaagcc tgggtcctcg gtgaaggtct cctgcaaggc ttctggaggc 540
accctcagca gcctggctat cagctgggtg cgacaggccc ctggacaagg gcttgagtgg 600
atgggagggg tcatccctat cttgggtcgg gcaaactacg cacagaagtt ccagggcaga 660
gtcacgatta ccgcggacga gtccacgagc acagcctaca tggagctgag cagcctgaga 720
tctgaggaca cggcggtgta ctactgcgcc agaactcctg aatactcctc cagcatatgg 780
cactattact acggcatgga cgtatggggc cagggaacaa ctgtcaccgt ctcctcagcc 840
gctgcccttg ataatgaaaa gtcaaacgga acaatcattc acgtgaaggg caagcacctc 900
tgtccgtcac ccttgttccc tggtccatcc aagccattct gggtgttggt cgtagtgggt 960
ggagtcctcg cttgttactc tctgctcgtc accgtggctt ttataatctt ctgggttaga 1020
tccaaaagaa gccgcctgct ccatagcgat tacatgaata tgactccacg ccgccctggc 1080
cccacaagga aacactacca gccttacgca ccacctagag atttcgctgc ctatcggagc 1140
agggtgaagt tttccagatc tgcagatgca ccagcgtatc agcagggcca gaaccaactg 1200
tataacgagc tcaacctggg acgcagggaa gagtatgacg ttttggacaa gcgcagagga 1260
cgggaccctg agatgggtgg caaaccaaga cgaaaaaacc cccaggaggg tctctataat 1320
gagctgcaga aggataagat ggctgaagcc tattctgaaa taggcatgaa aggagagcgg 1380
agaaggggaa aagggcacga cggtttgtac cagggactca gcactgctac gaaggatact 1440
tatgacgctc tccacatgca agccctgcca cctagg 1476
<210> 382 <211> 492
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 382
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
20 25 30
Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
50 55 60
Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr
65 70 75 80
Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
85 90 95
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ala His Thr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly
115 120 125
Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro
130 135 140
Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser
145 150 155 160
Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
165 170 175
Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Ser Leu Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln
180 185 190
Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Val Ile Pro Ile Leu
195 200 205
Gly Arg Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr
210 215 220
Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg
225 230 235 240
Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Pro Glu Tyr Ser
245 250 255
Ser Ser Ile Trp His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly
260 265 270
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser
275 280 285
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
305 310 315 320
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
325 330 335
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
340 345 350
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
355 360 365
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe
370 375 380
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu
385 390 395 400
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
405 410 415
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
420 425 430
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
435 440 445
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
450 455 460
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
465 470 475 480
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 485 490
<210> 383 <211> 369
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 383
caggtgcggc tggtggagtc tggggggggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tacactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atagggtatg atggacagga gaaatactat
180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgt caaggggccg 300
ttgcaggagc cgccatacgc ttttgggatg gacgtatggg gccagggaac aactgtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 384 <211> 123 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 384
Gln Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gln Glu Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Ala Phe Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 385 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Ile His 1 5
<210> 386 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 386
Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gln Glu Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 387 <211> 16 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 387
Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Ala Phe Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 388 <211> 324 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 388
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatagc gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag caccacgtct ggcctctcac ttttggcgga 300
gggaccaagg ttgagatcaa acgg 324
<210> 389 <211> 108 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 389
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Val Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 390 <211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 390
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 391 <211> 7 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 391
Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5
<210> 392 <211> 9 <212> БЕЛОК
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 392
Gln Gln His His Val Trp Pro Leu Thr 1 5
<210> 393 <211> 1449 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 393
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc ggctggtgga gtctgggggg ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc agtagctatg gcatacactg ggtccgccag 180
gctccaggca aggggctgga gtgggtggca gttatagggt atgatggaca ggagaaatac 240
tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggcgg tgtactactg cgtcaagggg 360
ccgttgcagg agccgccata cgcttttggg atggacgtat ggggccaggg aacaactgtc 420
accgtctcct cagggtctac atccggctcc gggaagcccg gaagtggcga aggtagtaca 480
aagggggaaa tagtgatgac gcagtctcca gccaccctgt ctgtgtctcc aggggaaaga 540
gccaccctct cctgcagggc cagtcagagt gttagcagca acttagcctg gtaccagcag 600
aaacctggcc aggctcccag gctcctcatc tatagcgcat ccaccagggc cactggtatc 660
ccagccaggt tcagtggcag tgggtctggg acagagttca ctctcaccat cagcagcctg 720
cagtctgaag attttgcagt ttattactgt cagcagcacc acgtctggcc tctcactttt 780
ggcggaggga ccaaggttga gatcaaacgg gccgctgccc ttgataatga aaagtcaaac 840
ggaacaatca ttcacgtgaa gggcaagcac ctctgtccgt cacccttgtt ccctggtcca 900
tccaagccat tctgggtgtt ggtcgtagtg ggtggagtcc tcgcttgtta ctctctgctc 960
gtcaccgtgg cttttataat cttctgggtt agatccaaaa gaagccgcct gctccatagc 1020
gattacatga atatgactcc acgccgccct ggccccacaa ggaaacacta ccagccttac 1080
gcaccaccta gagatttcgc tgcctatcgg agcagggtga agttttccag atctgcagat 1140
gcaccagcgt atcagcaggg ccagaaccaa ctgtataacg agctcaacct gggacgcagg 1200
gaagagtatg acgttttgga caagcgcaga ggacgggacc ctgagatggg tggcaaacca 1260
agacgaaaaa acccccagga gggtctctat aatgagctgc agaaggataa gatggctgaa 1320
gcctattctg aaataggcat gaaaggagag cggagaaggg gaaaagggca cgacggtttg 1380
taccagggac tcagcactgc tacgaaggat acttatgacg ctctccacat gcaagccctg 1440 ccacctagg 1449
<210> 394 <211> 483 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 394
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gln Glu Lys Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Ala
115 120 125
Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
145 150 155 160
Lys Gly Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser
165 170 175
Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu
195 200 205
Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
225 230 235 240
Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Val Trp
245 250 255
Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
260 265 270
Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly
275 280 285
Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe
290 295 300
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
305 310 315 320
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
325 330 335
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
340 345 350
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
355 360 365
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
370 375 380
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
385 390 395 400
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
405 410 415
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
420 425 430
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
450 455 460
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
465 470 475 480
Pro Pro Arg
<210> 395 <211> 1449
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 395
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaaatag tgatgacgca gtctccagcc accctgtctg tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagcaact tagcctggta ccagcagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat agcgcatcca ccagggccac tggtatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gagttcactc tcaccatcag cagcctgcag 300
tctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagcaccacg tctggcctct cacttttggc 360
ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420
ggcgaaggta gtacaaaggg gcaggtgcgg ctggtggagt ctgggggggg cgtggtccag 480
cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcag tagctatggc 540
atacactggg tccgccaggc tccaggcaag gggctggagt gggtggcagt tatagggtat 600
gatggacagg agaaatacta tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 660
aattccaaga acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggcggtg 720
tactactgcg tcaaggggcc gttgcaggag ccgccatacg cttttgggat ggacgtatgg 780
ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca gccgctgccc ttgataatga aaagtcaaac 840
ggaacaatca ttcacgtgaa gggcaagcac ctctgtccgt cacccttgtt ccctggtcca 900
tccaagccat tctgggtgtt ggtcgtagtg ggtggagtcc tcgcttgtta ctctctgctc 960
gtcaccgtgg cttttataat cttctgggtt agatccaaaa gaagccgcct gctccatagc 1020
gattacatga atatgactcc acgccgccct ggccccacaa ggaaacacta ccagccttac 1080
gcaccaccta gagatttcgc tgcctatcgg agcagggtga agttttccag atctgcagat 1140
gcaccagcgt atcagcaggg ccagaaccaa ctgtataacg agctcaacct gggacgcagg 1200
gaagagtatg acgttttgga caagcgcaga ggacgggacc ctgagatggg tggcaaacca 1260
agacgaaaaa acccccagga gggtctctat aatgagctgc agaaggataa gatggctgaa 1320
gcctattctg aaataggcat gaaaggagag cggagaaggg gaaaagggca cgacggtttg 1380
taccagggac tcagcactgc tacgaaggat acttatgacg ctctccacat gcaagccctg 1440
ccacctagg 1449
<210> 396 <211> 483 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 396
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
His Val Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Gln Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
145 150 155 160
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Val Ala Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gln Glu Lys Tyr Tyr Ala
195 200 205
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Ala Phe Gly
245 250 255
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala
260 265 270
Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly
275 280 285
Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe
290 295 300
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
305 310 315 320
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
325 330 335
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
340 345 350
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
355 360 365
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
370 375 380
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
385 390 395 400
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
405 410 415
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
420 425 430
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
450 455 460
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
465 470 475 480
Pro Pro Arg
<210> 397 <211> 369
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 397
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agccgtggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atagggtatg atggacagga gaaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggcggtgt actactgcgt caaggggccg 300
ttgcaggagc cgccatacga ttatggaatg gacgtatggg gccagggaac aactgtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 398 <211> 123
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 398
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Arg
20 25 30
Ala Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gln Glu Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 399 <211> 9 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 399
Phe Thr Phe Ser Ser Arg Gly Met His 1 5
<210> 400 <211> 17 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 400
Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gln Glu Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 401 <211> 16 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 401
Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 402 <211> 324
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 402
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatagc gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag caccacgtct ggcctctcac ttttggcgga 300
gggaccaagg ttgagatcaa acgg 324
<210> 403 <211> 108 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 403
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Val Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<211> 11 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 404
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 405
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 405
Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5
<210> 406
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 406
Gln Gln His His Val Trp Pro Leu Thr 1 5
<210> 407 <211> 1449 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 407
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccgcaggtgc agctggtgga gtctggggga ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga 120
ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc agtagccgtg gcatgcactg ggtccgccag 180
gctccaggca aggggctgga gtgggtggca gttatagggt atgatggaca ggagaaatac 240
tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc atctccagag acaattccaa gaacacgctg 300
tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag gacacggcgg tgtactactg cgtcaagggg 360
ccgttgcagg agccgccata cgattatgga atggacgtat ggggccaggg aacaactgtc 420
accgtctcct cagggtctac atccggctcc gggaagcccg gaagtggcga aggtagtaca 480
aagggggaaa tagtgatgac gcagtctcca gccaccctgt ctgtgtctcc aggggaaaga 540
gccaccctct cctgcagggc cagtcagagt gttagcagca acttagcctg gtaccagcag 600
aaacctggcc aggctcccag gctcctcatc tatagcgcat ccaccagggc cactggtatc 660
ccagccaggt tcagtggcag tgggtctggg acagagttca ctctcaccat cagcagcctg 720
cagtctgaag attttgcagt ttattactgt cagcagcacc acgtctggcc tctcactttt 780
ggcggaggga ccaaggttga gatcaaacgg gccgctgccc ttgataatga aaagtcaaac 840
ggaacaatca ttcacgtgaa gggcaagcac ctctgtccgt cacccttgtt ccctggtcca 900
tccaagccat tctgggtgtt ggtcgtagtg ggtggagtcc tcgcttgtta ctctctgctc 960
gtcaccgtgg cttttataat cttctgggtt agatccaaaa gaagccgcct gctccatagc 1020
gattacatga atatgactcc acgccgccct ggccccacaa ggaaacacta ccagccttac 1080
gcaccaccta gagatttcgc tgcctatcgg agcagggtga agttttccag atctgcagat 1140
gcaccagcgt atcagcaggg ccagaaccaa ctgtataacg agctcaacct gggacgcagg 1200
gaagagtatg acgttttgga caagcgcaga ggacgggacc ctgagatggg tggcaaacca 1260
agacgaaaaa acccccagga gggtctctat aatgagctgc agaaggataa gatggctgaa 1320
gcctattctg aaataggcat gaaaggagag cggagaaggg gaaaagggca cgacggtttg 1380
taccagggac tcagcactgc tacgaaggat acttatgacg ctctccacat gcaagccctg 1440
ccacctagg 1449
<210> 408 <211> 483 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 408
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val
20 25 30
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gln Glu Lys Tyr
65 70 75 80
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
85 90 95
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp
115 120 125
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
145 150 155 160
Lys Gly Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser
165 170 175
Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser
180 185 190
Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu
195 200 205
Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
225 230 235 240
Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Val Trp
245 250 255
Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
260 265 270
Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly
275 280 285
Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe
290 295 300
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
325 330 335
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
340 345 350
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
355 360 365
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
370 375 380
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
385 390 395 400
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
405 410 415
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
420 425 430
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
435 440 445
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
450 455 460
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
465 470 475 480
Pro Pro Arg
<210> 409 <211> 1449 <212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
<400> 409
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc 60
ccggaaatag tgatgacgca gtctccagcc accctgtctg tgtctccagg ggaaagagcc 120
accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagcaact tagcctggta ccagcagaaa 180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat agcgcatcca ccagggccac tggtatccca 240
gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gagttcactc tcaccatcag cagcctgcag 300
tctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagcaccacg tctggcctct cacttttggc 360
ggagggacca aggttgagat caaacggggg tctacatccg gctccgggaa gcccggaagt 420
ggcgaaggta gtacaaaggg gcaggtgcag ctggtggagt ctgggggagg cgtggtccag 480
cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcag tagccgtggc 540
atgcactggg tccgccaggc tccaggcaag gggctggagt gggtggcagt tatagggtat 600
gatggacagg agaaatacta tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac 660
aattccaaga acacgctgta tctgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggcggtg 720
tactactgcg tcaaggggcc gttgcaggag ccgccatacg attatggaat ggacgtatgg 780
ggccagggaa caactgtcac cgtctcctca gccgctgccc ttgataatga aaagtcaaac 840
ggaacaatca ttcacgtgaa gggcaagcac ctctgtccgt cacccttgtt ccctggtcca 900
tccaagccat tctgggtgtt ggtcgtagtg ggtggagtcc tcgcttgtta ctctctgctc 960
gtcaccgtgg cttttataat cttctgggtt agatccaaaa gaagccgcct gctccatagc 1020
gattacatga atatgactcc acgccgccct ggccccacaa ggaaacacta ccagccttac 1080
gcaccaccta gagatttcgc tgcctatcgg agcagggtga agttttccag atctgcagat 1140
gcaccagcgt atcagcaggg ccagaaccaa ctgtataacg agctcaacct gggacgcagg 1200
gaagagtatg acgttttgga caagcgcaga ggacgggacc ctgagatggg tggcaaacca 1260
agacgaaaaa acccccagga gggtctctat aatgagctgc agaaggataa gatggctgaa 1320
gcctattctg aaataggcat gaaaggagag cggagaaggg gaaaagggca cgacggtttg 1380
taccagggac tcagcactgc tacgaaggat acttatgacg ctctccacat gcaagccctg 1440
ccacctagg 1449
<210> 410 <211> 483 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 410
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
20 25 30
Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65 70 75 80
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
His Val Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
145 150 155 160
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Arg Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Val Ala Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gln Glu Lys Tyr Tyr Ala
195 200 205
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
210 215 220
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Val Lys Gly Pro Leu Gln Glu Pro Pro Tyr Asp Tyr Gly
245 250 255
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala
260 265 270
Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly
275 280 285
Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe
290 295 300
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
325 330 335
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
340 345 350
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
355 360 365
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
370 375 380
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
385 390 395 400
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
405 410 415
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
420 425 430
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
435 440 445
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
450 455 460
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
465 470 475 480
Pro Pro Arg
<210> 411 <211> 20 <212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 411
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
<210> 412
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 412
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Выделенный полинуклеотид, кодирующий химерный рецептор антигена
(CAR) или Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий антигенсвязывающую молекулу, которая специфично связывается с антигеном созревания В-клеток (ВСМА), где указанная антигенсвязывающая молекула содержит:
(a) первый участок, определяющий комплементарность (CDR), вариабельного участка тяжелой цепи (VH), содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности GX2X3X4X5X6X7SY (SEQ Ш N0: 145), где:
Х2 отсутствует или представляет собой G; Хз отсутствует или представляет собой S; Х4 представляет собой F, G, I или Y; Х5 представляет собой S или Т; Хб представляет собой F или S; и Х7 представляет собой S или Т; и/или
(b) CDR2 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности
X1LX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ID N0: 146), где: Xi представляет собой A, G, I, S, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4 представляет собой G, Р, S или Y; Х5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G или S; Х7 отсутствует или представляет собой G или S; Х8 представляет собой N, S или Т; Х9 представляет собой А, I, К или Т; Хю представляет собой N, S или Y; Х12 представляет собой А или N; Х13 представляет собой D, Р или Q; Х14 представляет собой К или S; Х15 представляет собой F, L или V; Xi6 представляет собой К или Q; и
Хп представляет собой G или S; и/или
(c) CDR3 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (SEQ IDNO: 147), где: Xi представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой A, D, G, Р, R или S; Х5 отсутствует или представляет собой Е, F, G, L, Q или Т; Хб отсутствует или представляет собой Е, М, Q, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой А, Е, L или S; Х8 отсутствует или представляет собой G, Р, S или Т; Х9 отсутствует или представляет собой G, Р или S; Хю отсутствует или представляет собой I, L, Р или Y; Хп отсутствует или представляет собой W; Х12 отсутствует или представляет собой Н; Х13 отсутствует или представляет собой Е или Y; Х14 отсутствует или представляет собой D, G, Н, Р, S, W или Y; Х15 представляет собой A, G, L, W или Y; Xi6 отсутствует или представляет собой A, G, I, Р или V; Хп представляет собой F, L или М; и Х19 представляет собой I, L, V или Y; и/или
(d) CDR1 вариабельного участка легкой цепи (VL), содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (SEQ IDNO: 148), где
Xi представляет собой К или R;
Х2 представляет собой А или S;
Х5 представляет собой G или S;
Хб представляет собой I, L или V;
Х7 представляет собой L или S;
Х8 отсутствует или представляет собой Н или Y;
Х9 отсутствует или представляет собой S;
Хю отсутствует или представляет собой N или S;
193
Хп отсутствует или представляет собой G или N;
Х12 отсутствует или представляет собой N;
Х13 отсутствует или представляет собой К или Y;
Хм представляет собой N, R или S;
5 Х15 представляет собой N, W или Y; и
Хп представляет собой А или D; (е) CDR2 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SX4X5X6X7 (SEQ Ш N0: 149), где
Xi представляет собой D, G, L, S или W;
10 Хг представляет собой А или G;
Х4 представляет собой N, S или Т;
Х5 представляет собой L или R;
Хб представляет собой А, Е или Q; и
Х7 представляет собой S или Т; и/или
15 (f) CDR3 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из
аминокислотной последовательности X1QX3X4X5X6PX8T (SEQ Ш N0: 150), где
Xi представляет собой М или Q;
Хз представляет собой F, G, Н, I, R или Y;
Х4 представляет собой A, F, Н, I, L или Y;
20 Х5 представляет собой A, G, Н, S, Т, V или Y;
Хб представляет собой F, L, Т, W или Y; и
Х8 отсутствует или представляет собой F, L, Р или W.
2. Полинуклеотид по п. 1, где указанный CDR3 VH содержит аминокислотную
25 последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш NO: 41-48.
3. Выделенный полинуклеотид, кодирующий химерный рецептор антигена (CAR) или
Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий антигенсвязывающую молекулу, которая
специфично связывается с антигеном созревания В-клеток (ВСМА), где указанная
30 антигенсвязывающая молекула содержит CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш NO: 41-48.
4. Полинуклеотид по любому из пп. 1-3, где указанный CDR1 VH содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 9-16.
5 5. Полинуклеотид по любому из пп. 1-4, где указанный CDR2 VH содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 25-32.
6. Полинуклеотид по любому из пп. 1-5, где указанный CDR1 VL содержит
10 аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0:
81-88.
7. Полинуклеотид по любому из пп. 1-6, где указанный CDR2 VL содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0:
15 97-104.
8. Полинуклеотид по любому из пп. 1-7, где указанный CDR3 VL содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 113-120.
9. Полинуклеотид по любому из пп. 1, 2 и 4-8, где каждый из указанных CDR1 VH, CDR2
VH и CDR3 VH содержит аминокислотную последовательность CDR1 VH, CDR2 VH и
CDR3 VH антитела, представленную на ФИГ. 1А или ФИГ. 1В.
25 10. Полинуклеотид по любому из пп. 1, 2 и 4-9, где каждый из указанных CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL содержит аминокислотную последовательность CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL антитела, представленную на ФИГ. 1С.
11. Полинуклеотид по любому из пп. 1-10, где указанная антигенсвязывающая молекула 30 содержит последовательность вариабельного участка тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 65-72.
12. Полинуклеотид по любому из пп. 1-11, где указанная антигенсвязывающая молекула содержит последовательность вариабельного участка легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 137-144.
13. Полинуклеотид по любому из пп. 1-12, где указанная антигенсвязывающая молекула содержит:
(a) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 9; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 25; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 41; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 81; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 97; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ IDNO: 113;
(b) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 10; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 26; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 42; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 82; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 98; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 114;
(c) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 11; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 27; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 43; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 83; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 99; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 115;
(d) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш
N0: 12; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность
SEQ Ш N0: 28; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную
последовательность SEQ Ш N0: 44; участок CDR1 VL, содержащий
аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 84; участок CDR2 VL,
196
содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 100; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ IDNO: 116;
(e) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 13; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 29; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 45; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 85; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 101; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ IDNO: 117;
(f) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 14; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 30; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 46; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 86; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 102; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 118;
(g) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 15; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 31; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 47; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 87; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 103; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 119; или
(h) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 16; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 32; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 48; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 88; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 104; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 120.
(e)
14. Полинуклеотид по любому из пп. 1-13, где указанная антигенсвязывающая молекула содержит:
(a) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 65; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 137;
(b) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 66; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 138;
(c) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 67; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 139;
(d) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 68; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 140;
(e) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 69; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 141;
(f) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 70; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 142;
(g) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 71; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 143; или
(h) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 72; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 144.
15. Полинуклеотид по п. 14, содержащий нуклеотидную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 57-64.
16. Полинуклеотид по п. 14 или п. 15, содержащий нуклеотидную последовательность,
которая на по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно
75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по
меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей
мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере
198
приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ IDNO: 129-136.
17. Полинуклеотид по любому из пп. 1-16, где указанная антигенсвязывающая молекула является одноцепочечной.
18. Полинуклеотид по любому из пп. 1-17, где указанная антигенсвязывающая молекула выбрана из группы, состоящей из scFv, Fab, Fab', Fv, F(ab')2, dAb и любой их комбинации.
19. Полинуклеотид по любому из пп. 1-18, где указанная антигенсвязывающая молекула содержит scFv.
20. Полинуклеотид по любому из пп. 1-19, где указанные VH и VL соединены с помощью линкера.
21. Полинуклеотид по п. 20, где VH расположен на N-конце линкера, и VL расположен на С-конце линкера.
22. Полинуклеотид по п. 20, где VL расположен на N-конце линкера, и VH расположен на N-конце линкера.
23. Полинуклеотид по любому из пп. 20-22, где указанный линкер содержит по меньшей
мере приблизительно
по меньшей мере приблизительно 8.
, по
меньшей
мере
приблизительно
меньшей
мере
приблизительно
13,
меньшей
мере
приблизительно
15,
меньшей
мере
приблизительно
18,
меньшей
мере
приблизительно
20,
меньшей
мере
приблизительно
25,
меньшей
мере
приблизительно
30,
меньшей
мере
приблизительно
35,
меньшей
мере
приблизительно
40,
меньшей
мере
приблизительно
45,
меньшей
мере
приблизительно
50,
меньшей
мере
приблизительно
60,
меньшей
мере
приблизительно
70,
меньшей
мере
приблизительно
80,
меньшей
мере
приблизительно 90 или по меньшей мере приблизительно 100 аминокислот.
199
24. Полинуклеотид по любому из пп. 20-23, где указанный линкер содержит
аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 75%, по меньшей
мере 85%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по
5 меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ Ш N0: 174.
25. Полинуклеотид по любому из пп. 1-24, где указанная антигенсвязывающая молекула связывается с ВСМА с KD, составляющей менее чем приблизительно 1 х 10"6 М, менее
10 чем приблизительно 1 х 10"7 М, менее чем приблизительно 1 х 10"8 М или менее чем приблизительно 1 х Ю"9М.
26. Полинуклеотид по любому из пп. 1-25, где указанный TCR дополнительно содержит CDR4.
27. Полинуклеотид по любому из пп. 1-26, где указанный TCR дополнительно содержит константный участок.
28. Полинуклеотид по любому из пп. 1-25, где указанный CAR содержит
20 трансмембранный домен.
29. Полинуклеотид по п. 28, где указанный трансмембранный домен представляет собой трансмембранный домен CD28, 4-1BB/CD137, CD8 альфа, CD4, CD 19, CD3 эпсилон, CD45, CD5, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154,
25 альфа-цепи Т-клеточного рецептора, бета-цепи Т-клеточного рецептора, дзета-цепи Т-клеточного рецептора или любую их комбинацию.
30. Полинуклеотид по п. 28 или п. 29, где указанный трансмембранный домен представляет собой трансмембранный домен CD28.
31. Полинуклеотид по п. 30, где указанный трансмембранный домен CD28 содержит
аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно
80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по
200
меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична SEQ Ш N0: 169.
5 32. Полинуклеотид по п. 31, где указанный трансмембранный домен CD28 кодируетнуклеотидная последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере 10 приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична SEQ ID NO: 168.
33. Полинуклеотид по любому из пп. 28-32, где указанный CAR содержит шарнирный участок, расположенный между трансмембранным доменом и антигенсвязывающей
15 молекулой.
34. Полинуклеотид по п. 33, где указанный шарнирный участок получен из IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, IgM, CD28 или CD8 альфа.
20 35. Полинуклеотид по п. 33 или п. 34, где указанный шарнирный участок получен из CD28.
36. Полинуклеотид по п. 35, где указанный шарнирный участок содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 25 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична SEQ ГО NO: 167.
30 37. Полинуклеотид по п. 35 или п. 36, где указанный шарнирный участок кодирует
нуклеотидная последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 80%,
по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по
меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей
201
мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична SEQ Ш N0: 166.
38. Полинуклеотид по любому из пп. 1-37, где указанный CAR или TCR содержит
5 костимулирующий участок.
39. Полинуклеотид по п. 38, где указанный костимулирующий участок представляет собой сигнальный участок CD28, ОХ-40, 4-1BB/CD137, CD2, CD7, CD27, CD30, CD40, белка 1 программируемой смерти (PD-1), индуцибельного костимулятора Т-клеток
10 (ICOS), ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (LFA-1 (CD1 la/CD18), CD3 гамма, CD3 дельта, CD3 эпсилон, CD247, CD276 (В7-НЗ), LIGHT (члена 14 суперсемейства фактора некроза опухолей; TNFSF14), NKG2C, Ig альфа (CD79a), DAP-10, Fc-рецептора гамма, молекулы МНС класса I, белков-рецепторов ФНО, иммуноглобулиноподобных белков, рецепторов цитокинов, интегринов, сигнальных
15 молекул активации лимфоцитов (белков SLAM), активирующих рецепторов NK-клеток, BTLA, рецептора Toll лиганда, ICAM-1, В7-НЗ, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8 альфа, CD8 бета, IL2R бета, IL2R гамма, IL7R альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 Id, ITGAE, CD 103, ITGAL, CD1
20 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD 18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD 150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD 162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD 19a, лиганда,
25 специфично связывающегося с CD83, или любую их комбинацию.
40. Полинуклеотид по п. 38 или п. 39, где указанный костимулирующий участок представляет собой костимулирующий участок CD28.
30 41. Полинуклеотид по п. 38 или п. 39, где указанный костимулирующий участок представляет собой костимулирующий участок 4-1BB/CD137.
42. Полинуклеотид по любому из пп. 38-40, где указанный костимулирующий участок
содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере
приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере
приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере
5 приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична SEQ ID NO: 171.
43. Полинуклеотид по п. 42, где указанный костимулирующий участок кодирует
10 нуклеотидная последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 80%,
по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична SEQ ГО NO: 170.
44. Полинуклеотид по любому из пп. 1-43, где указанный CAR или TCR содержит домен
активации.
45. Полинуклеотид по п. 44, где указанный домен активации представляет собой домен
20 CD3 дзета.
46. Полинуклеотид по п. 44 или п. 45, где указанный домен активации содержит
аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно
80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по
25 меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична SEQ ГО NO: 173.
47. Полинуклеотид по п. 45 или п. 46, где указанный домен активации кодируется
30 нуклеотидной последовательностью, которая на по меньшей мере приблизительно 80%,
по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей
мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична SEQ Ш N0: 172.
48. Полинуклеотид по любому из пп. 1-47, где указанный CAR или TCR дополнительно
5 содержит лидерный пептид.
49. Полинуклеотид по п. 48, где указанный лидерный пептид содержит аминокислотную
последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей
мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере
10 приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична SEQ Ш NO: 165.
50. Полинуклеотид по п. 48 или п. 49, где указанный лидерный пептид кодируется 15 нуклеотидной последовательностью, которая на по меньшей мере приблизительно 80%,
по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична SEQ Ш NO: 164.
51. Вектор, содержащий полинуклеотид по любому из пп. 1-50.
52. Вектор по п. 51, который представляет собой ретровирусный вектор, ДНК-вектор, плазмиду, РНК-вектор, аденовирусный вектор, аденоассоциированный вектор,
25 лентивирусный вектор или любую их комбинацию.
53. CAR или TCR, кодируемый полинуклеотидом по любому из пп. 1-50 или вектором по п. 51 или п. 52.
30 54. Клетка, содержащая полинуклеотид по любому из пп. 1-50, вектор по п. 51 или п. 52, CAR или TCR по п. 53 или любую их комбинацию.
55. Клетка по п. 54, содержащая иммунную клетку.
204
56. Клетка по п. 55, представляющая собой Т-клетку.
57. Клетка по п. 56, где указанная Т-клетка представляет собой лимфоцит,
5 инфильтрующий опухоль (TIL), аутологичную Т-клетку, сконструированную
аутологичную Т-клетку (еАСТ), аллогенную Т-клетку или любую их комбинацию.
58. Клетка по любому из пп. 54-57, представляющая собой клетку in vitro.
10 59. Композиция, содержащая полинуклеотид по любому из пп. 1-50, вектор по п. 51 или п. 52, CAR или TCR по п. 53 или клетку по любому из пп. 54-58.
60. Композиция по п. 59, которая приготовлена для доставки субъекту.
15 61. Способ получения клетки, экспрессирующей CAR или TCR, включающий трансдукцию клетки полинуклеотидом по любому из пп. 1-50 в подходящих условиях.
62. Способ по п. 61, дополнительно включающий выделение указанной клетки.
20 63. Способ индукции иммунного ответа против опухоли, включающий введение субъекту эффективного количества клетки, содержащей полинуклеотид по любому из пп. 1-50, вектор по п. 51 или п. 52 или CAR или TCR по п. 53.
64. Способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение 25 указанному субъекту полинуклеотида по любому из пп. 1-50, вектора по п. 51 или п. 52,
CAR или TCR по п. 53, клетки по любому из пп. 54-58 или композиции по п. 59 или п. 60.
65. Способ по п. 64, где указанный рак представляет собой рак кроветворной системы.
66. Способ по п. 64, где указанный рак происходит из лейкоцитов.
67. Способ по п. 64, где указанный рак происходит из плазматических клеток.
205
68. Способ по любому из пп. 64-67, где указанный рак представляет собой лейкоз, лимфому или миелому.
5 69. Способ по любому из пп. 64-67, где указанный рак представляет собой множественную миелому, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому (НХЛ), первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ПМБКЛ), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДКВЛ), фолликулярную лимфому (ФЛ), трансформированную фолликулярную лимфому, лимфому
10 маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС), хронический или острый лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) (включая не-Т-клеточный ОЛЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), Т-клеточную лимфому, один или более из В-клеточного острого лимфоидного лейкоза ("BALL"), Т-клеточного острого лимфоидного лейкоза ("TALL"), острого лимфоидного
15 лейкоза (ОЛЛ), хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, бластического плазмоцитоидного дендритного клеточного новообразования, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лейкоза ворсистых клеток, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных
20 лимфопролиферативных состояний, лимфомы MALT-типа, мантийноклеточной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, плазмобластной лимфомы, плазмоцитоидного дендритного клеточного новообразования, макроглобулинемии Вальденстрема, пролиферативного заболевания плазматических клеток (например, бессимптомной миеломы (тлеющей множественной
25 миеломы или индолентной миеломы), моноклональной гаммапатии неустановленной этиологии (МГНЭ), плазмоцитом (например, дискразии плазматических клеток, солитарной миеломы, солитарной плазмоцитомы, экстрамедуллярной плазмоцитомы и множественной плазмоцитомы), системного амилоидоза легкой цепи, POEMS-синдрома (также известного как синдром Кроу-Фукаса, болезнь Такацуки и РЕР-синдром) или их
30 комбинацию.
70. Способ по любому из пп. 64-69, где указанный рак представляет собой множественную миелому.
71. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, где указанные антитело или его антигенсвязывающая молекула содержат:
(a) первый участок, определяющий комплементарность (CDR), вариабельного участка тяжелой цепи (VH), содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности GX2X3X4X5X6X7SY (SEQ Ш N0: 145), где:
Хг отсутствует или представляет собой G; Хз отсутствует или представляет собой S; Х4 представляет собой F, G, I или Y; Х5 представляет собой S или Т; Хб представляет собой F или S; и Х7 представляет собой S или Т;
(b) CDR2 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности
X1LX3X4X5X6X7X8X9X10YX12X13X14X15X16X17 (SEQ ID N0: 146), где: Xi представляет собой A, G, I, S, Т или V; Хз представляет собой I, N или S; Х4 представляет собой G, Р, S или Y; Х5 представляет собой D, G, I или S; Хб представляет собой F, G или S; Х7 отсутствует или представляет собой G или S; Х8 представляет собой N, S или Т; Х9 представляет собой А, I, К или Т; Хю представляет собой N, S или Y; Х12 представляет собой А или N; Х13 представляет собой D, Р или Q; Х14 представляет собой К или S; Х15 представляет собой F, L или V; Xi6 представляет собой К или Q; и Хп представляет собой G или S;
(c) CDR3 VH, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17DX19 (SEQ IDNO: 147), где: Xi представляет собой А или V; Хг представляет собой К или R; Хз отсутствует или представляет собой D, G или Т; Х4 отсутствует или представляет собой A, D, G, Р, R или S; Х5 отсутствует или представляет собой Е, F, G, L, Q или Т; Хб отсутствует или представляет собой Е, М, Q, W или Y; Х7 отсутствует или представляет собой А, Е, L или S; Х8 отсутствует или представляет собой G, Р, S или Т; Х9 отсутствует или представляет собой G, Р или S; Хю отсутствует или представляет собой I, L, Р или Y; Хп отсутствует или представляет собой W; Х12 отсутствует или представляет собой Н; Х13 отсутствует или представляет собой Е или Y; Х14 отсутствует или представляет собой D, G, Н, Р, S, W или Y; Х15 представляет собой A, G, L, W или Y; Xi6 отсутствует или представляет собой A, G, I, Р или V; Хп представляет собой F, L или М; и Х19 представляет собой I, L, V или Y;
(d) CDR1 вариабельного участка легкой цепи (VL), содержащий, состоящий из или состоящий по существу из аминокислотной последовательности X1X2SQX5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15LX17 (SEQ IDNO: 148), где
Xi представляет собой К или R;
Х2 представляет собой А или S;
Х5 представляет собой G или S;
Хб представляет собой I, L или V;
Х7 представляет собой L или S;
Х8 отсутствует или представляет собой Н или Y;
Х9 отсутствует или представляет собой S;
Хю отсутствует или представляет собой N или S;
Хц отсутствует или представляет собой G или N;
208
Хо отсутствует или представляет собой N;
Х13 отсутствует или представляет собой К или Y;
Хм представляет собой N, R или S;
Х15 представляет собой N, W или Y; и
5 Хп представляет собой А или D;
(e) CDR2 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из
аминокислотной последовательности X1X2SX4X5X6X7 (SEQ Ш N0: 149), где
Xi представляет собой D, G, L, S или W;
Х2 представляет собой А или G;
10 Х4 представляет собой N, S или Т;
Х5 представляет собой L или R;
Хб представляет собой А, Е или Q; и
Х7 представляет собой S или Т; и/или
(f) CDR3 VL, содержащий, состоящий из или состоящий по существу из
15 аминокислотной последовательности X1QX3X4X5X6PX8T (SEQ Ш N0: 150), где
Xi представляет собой М или Q;
Хз представляет собой F, G, Н, I, R или Y;
Х4 представляет собой A, F, Н, I, L или Y;
Х5 представляет собой A, G, Н, S, Т, V или Y;
20 Хб представляет собой F, L, Т, W или Y; и
Х8 отсутствует или представляет собой F, L, Р или W.
72. Полинуклеотид по п. 71, где указанный CDR3 VH содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш NO: 41-48.
73. Выделенный полинуклеотид, кодирующий антитело или его антигенсвязывающую молекулу, которые специфично связываются с ВСМА, где указанные антитело или его антигенсвязывающая молекула содержат CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш NO: 41-48.
74. Полинуклеотид по любому из пп. 71-73, где указанный CDR1 VH содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш NO: 9-16.
74.
75. Полинуклеотид по любому из пп. 71-74, где указанный CDR2 VH содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 25-32.
76. Полинуклеотид по любому из пп. 71-75, где указанный CDR1 VL содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 81-88.
10 77. Полинуклеотид по любому из пп. 71-76, где указанный CDR2 VL содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 97-104.
78. Полинуклеотид по любому из пп. 71-77, где указанный CDR3 VL содержит
15 аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0:
113-120.
79. Полинуклеотид по любому из пп. 71, 72 и 74-78, где каждый из указанных CDR1 VH, CDR2 VH и CDR3 VH содержит аминокислотную последовательность CDR1 VH, CDR2
20 VH и CDR3 VH антитела, представленную на ФИГ. 1В.
80. Полинуклеотид по любому из пп. 71, 72 и 74-79, где каждый из указанных CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL содержит аминокислотную последовательность CDR1 VL, CDR2 VL и CDR3 VL антитела, представленную на ФИГ. 1С.
81. Полинуклеотид по любому из пп. 71-80, где указанные антитело или его антигенсвязывающая молекула содержат последовательность вариабельного участка тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 65-72.
82. Полинуклеотид по любому из пп. 71-81, где указанные антитело или его антигенсвязывающая молекула содержат последовательность вариабельного участка
82.
легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID N0: 137-144.
83. Полинуклеотид по любому из пп. 71-82, где указанные антитело или его антигенсвязывающая молекула содержат:
(a) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 9; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 25; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 41; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 81; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 97; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ IDNC): 113;
(b) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 10; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 26; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 42; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 82; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 98; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ IDNC): 114;
(c) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 11; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 27; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 43; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 83; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 99; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 115;
(d) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО
N0: 12; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность
SEQ ГО N0: 28; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную
последовательность SEQ ГО N0: 44; участок CDR1 VL, содержащий
аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 84; участок CDR2 VL,
содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 100; и участок
CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ГО N0: 116;
211
(e) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 13; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 29; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 45; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 85; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 101; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ IDNO: 117;
(f) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 14; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 30; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 46; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 86; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 102; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ IDNO: 118;
(g) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 15; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 31; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 47; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 87; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 103; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 119; или
(h) участок CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 16; участок CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 32; участок CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 48; участок CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 88; участок CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 104; и участок CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 120.
84. Полинуклеотид по любому из пп. 71-83, где указанные антитело или его
антигенсвязывающая молекула содержат:
(a) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 65; и VL,
содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 137;
212
(b) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш NO: 66; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 138;
(c) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 67; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 139;
(d) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 68; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 140;
(e) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 69; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 141;
(f) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 70; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 142;
(g) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 71; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 143; или
(h) VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 72; и VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ Ш N0: 144.
85. Полинуклеотид по п. 84, который содержит нуклеотидную последовательность,
которая на по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно
75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по
меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей
мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере
приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или приблизительно 100%
идентична нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ
ID NO: 57-64.
86. Полинуклеотид по п. 84 или п. 85, который содержит нуклеотидную
последовательность, которая на по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей
мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере
приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере
приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере
приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере
приблизительно 99% или приблизительно 100% идентична нуклеотидной
последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ Ш N0: 129-136.
87. Полинуклеотид по любому из пп. 71-86, где указанные антитело или его антигенсвязывающая молекула являются одноцепочечными.
88. Полинуклеотид по любому из пп. 71-87, где указанные антитело или его
5 антигенсвязывающая молекула выбраны из группы, состоящей из scFv, Fab, Fab', Fv,
F(ab')2, dAb и любой их комбинации.
89. Полинуклеотид по любому из пп. 71-88, где указанные антитело или его антигенсвязывающая молекула содержат scFv.
90. Полинуклеотид по любому из пп. 71-89, где указанные VH и VL соединены с помощью линкера.
91. Полинуклеотид по п. 90, где VH расположен на N-конце линкера, и VL расположен
15 на С-конце линкера.
92. Полинуклеотид по п. 90, где VL расположен на N-конце линкера, и VH расположен
на N-конце линкера.
20 93. Полинуклеотид по любому из пп. 90-92, где указанный линкер содержит по меньшей
мере приблизительно
по меньшей мере приблизительно 8.
, по
меньшей
мере
приблизительно
меньшей
мере
приблизительно
13,
меньшей
мере
приблизительно
15,
меньшей
мере
приблизительно
18,
меньшей
мере
приблизительно
20,
меньшей
мере
приблизительно
25,
меньшей
мере
25 приблизительно
30,
меньшей
мере
приблизительно
35,
меньшей
мере
приблизительно
40,
меньшей
мере
приблизительно
45,
меньшей
мере
приблизительно
50,
меньшей
мере
приблизительно
60,
меньшей
мере
приблизительно
70,
меньшей
мере
приблизительно
80,
меньшей
мере
приблизительно 90 или по меньшей мере приблизительно 100 аминокислот.
94. Полинуклеотид по любому из пп. 90-93, где указанный линкер содержит
аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 75%, по меньшей
мере 85%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по
214
меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% идентична аминокислотной последовательности SEQ Ш N0: 174.
95. Полинуклеотид по любому из пп. 71-94, где указанные антитело или его
5 антигенсвязывающая молекула связываются с ВСМА с KD, составляющей менее чем
приблизительно 1 х 10"6 М, менее чем приблизительно 1 х Ю"7 М, менее чем приблизительно 1 х Ю"8 М или менее чем приблизительно 1 х Ю"9 М.
96. Вектор, содержащий полинуклеотид по любому из пп. 71-95.
97. Вектор по п. 96, который представляет собой ретровирусный вектор, ДНК-вектор, плазмиду, РНК-вектор, аденовирусный вектор, аденоассоциированный вектор, лентивирусный вектор или любую их комбинацию.
15 98. Антитело или его антигенсвязывающая молекула, кодируемые полинуклеотидом по любому из пп. 71-95 или вектором по п. 96 или п. 97.
99. Полипептид, кодирующий химерный рецептор антигена (CAR) или Т-клеточный рецептор (TCR), при этом указанный CAR или TCR содержат антитело или его
20 антигенсвязывающую молекулу по п. 98.
100. Клетка, содержащая полинуклеотид по любому из пп. 71-95, вектор по п. 96 или п. 97, антитело или его антигенсвязывающую молекулу по п. 98 или любую их комбинацию.
101. Клетка по п. 100, содержащая иммунную клетку.
102. Клетка по п. 100, представляющая собой Т-клетку.
30 103. Клетка по п. 102, где указанная Т-клетка представляет собой лимфоцит, инфильтрующий опухоль (TIL), аутологичную Т-клетку, сконструированную аутологичную Т-клетку (еАСТ), аллогенную Т-клетку или любую их комбинацию.
104. Клетка по любому из пп. 100-103, представляющая собой клетку in vitro.
105. Композиция, содержащая полинуклеотид по любому из пп. 71-95, вектор по п. 96 или п. 97, антитело или его антигенсвязывающую молекулу по п. 98 или клетку по
5 любому из пп. 100-104.
106. Композиция по п. 105, которая приготовлена для доставки субъекту.
107. Способ получения антитела или его антигенсвязывающей молекулы, включающий 10 трансдукцию клетки полинуклеотидом по любому из пп. 71-95 в подходящих условиях.
108. Способ по п. 107, дополнительно включающий выделение указанной клетки.
109. Способ индукции иммунного ответа против опухоли, включающий введение 15 субъекту эффективного количества клетки, содержащей полинуклеотид по любому из
пп. 71-95, вектор по п. 96 или п. 97 или антитело или его антигенсвязывающую молекулу по п. 98.
110. Способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение 20 указанному субъекту полинуклеотида по любому из пп. 71-95, вектора по п. 96 или п.
97, антитела или его антигенсвязывающей молекулы по п. 98, клетки по любому из пп. 100-104 или композиции по п. 105 или п. 106.
111. Способ по п. 110, где указанный рак представляет собой рак кроветворной системы.
112. Способ по п. 110, где указанный рак происходит из лейкоцитов.
113. Способ по п. 110, где указанный рак происходит из плазматических клеток.
30 114. Способ по любому из пп. 110-113, где указанный рак представляет собой лейкоз, лимфому или миелому.
115. Способ по любому из пп. 110-114, где указанный рак представляет собой множественную миелому, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому (НХЛ), первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ПМБКЛ), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДКВЛ), фолликулярную
5 лимфому (ФЛ), трансформированную фолликулярную лимфому, лимфому маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС), хронический или острый лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) (включая не-Т-клеточный ОЛЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), Т-клеточную лимфому, один или более из В-клеточного острого лимфоидного лейкоза
10 ("BALL"), Т-клеточного острого лимфоидного лейкоза ("TALL"), острого лимфоидного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, бластического плазмоцитоидного дендритного клеточного новообразования, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лейкоза ворсистых клеток,
15 мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, лимфомы MALT-типа, мантийноклеточной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, плазмобластной лимфомы, плазмоцитоидного дендритного клеточного новообразования, макроглобулинемии Вальденстрема, пролиферативного заболевания
20 плазматических клеток (например, бессимптомной миеломы (тлеющей множественной миеломы или индолентной миеломы), моноклональной гаммапатии неустановленной этиологии (МГНЭ), плазмоцитом (например, дискразии плазматических клеток, солитарной миеломы, солитарной плазмоцитомы, экстрамедуллярной плазмоцитомы и множественной плазмоцитомы), системного амилоидоза легкой цепи, POEMS-синдрома
25 (также известного как синдром Кроу-Фукаса, болезнь Такацуки и РЕР-синдром) или их комбинацию.
116. Способ по любому из пп. 110-115, где указанный рак представляет собой множественную миелому.
117. Последовательность, содержащая любую из SEQ Ш NO. 271-SEQ Ш NO. 410.
117.
118. Вектор, содержащий по меньшей мере одну последовательность, представляющую собой SEQ ID NO. 271-SEQ ГО N0. 410.
119. Иммунная клетка, содержащая последовательность, представляющую собой любую из SEQ ГО NO. 271-SEQ ГО N0. 410.
120. Способ лечения нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества иммунной клетки по п. 119.
121. Способ по п. 120, дополнительно включающий предварительную подготовку указанного пациента.
122. Способ по п. 121, дополнительно включающий предварительную подготовку указанного пациента с применением циклофосфамида и флударабина.
123. Лентивирусный вектор по п. 52, который содержит pGAR или его производное.
ВСМА
FR1
CDR1
FS-
21495
_,л,-
--FTFSSY
РС-
21497
:'L7ESGGG7V;PGFSLF.LS
--FTFSSY
AJ-
21508
jLYCSGAE7I Л .Р GASVKVS
л:?
--iTFTSi
NM-
21517
JL;ESGPGL*I:PSETLSLT
•-J
: ,3 z f"i
TS-
21522
JLYES GGGL''; P GGS LF L S
глг-
--FTFSSi
RY-
21527
jLYES GGG""': P GF fLFLS
¦.т
--FTFSSY
РР-
21528
г-л г
jLYCS GAE* 1Л T GS S' тг 'S
л:?
- GTFSSY
RD-
21530
jLVES GGG* (tm) *; P GF S LF L S
ГЛЛ
--FTFSSY
: :
4-4- .4-4- . .4- .. ..
-L-
. . -1- .-
FS-
21495
PC-
21497
AJ-
21508
NM-
21517
TS-
21522
RY-
21527
PP-
21528
RD-
21530
CDR2 FR3
ФИГ. IB
SEQ ID NO:
FR1
CDR1
FR2
CDR2
FR3
CDR3
FR4
FS-21495 VH
PC-21497 VH
AJ-21508 VH
NM-21517 VH
TS-21522 VH
RY-21527 VH
PP-21528 VH
RD-21530 VH
i iAE'SYKG:FTISF DNS LNTLY LCIINSLFA.EE'TAVY i YYAE'SYYKG = FTISF DNS KUTLYLC1INSLFAEE'TAVYY S YAjP'FCG :**TI ITF DTS TSTYYFIELS SLF S EE'TAVYY i iHE'SLF S :"TISYDTSI NCFSLI LSS'^TAADTAYi Y 11 ADS VKG: FTISF DIIAKNSLiLCIINSLFA.EE'TAVY ± YYAE'S'TYG : FTISF E'KS KNTLYLCIINSLFAEDTAVYY IIY A CI"FС13 : "TITAE'ES TS T AYFIELS S L F S EE'T AVY Y i ±AE'SYKG:FTISFDNSIJJTLYLCIINSLFA.EEiTAY± i
FR4
FS-
21495
GTITT
PC-
21497
GTIY T
ГО О
AJ-
21508
GTTVT".
тс\ с
NM-
21517
GTIГ *T*
JO о
TS-
21522
GTE/ *TT
RY-
21527
GTIY *T*
rq с
PP-
21528
GTT'.'T'.
?~q с
RD-
21530
GTTT
rq о
4- 4- 4-4-4
4- 4-
ВСМА
FS-21495_VH PC-214 97_VH AJ-2150 8_VH NM-21517_VH TS-21522_VH RY-2152 7_VH PP-21528_VH RD-21530 VH
FR1
C'LYES jLVOr C'LCEf jL'.'Ef jLYES
lyos
J'L'.'Ef
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG
ТАГ T'Y
4GG"":PGF SLFLS GAE' 1 "I "P GAS "IT'S 4E'GL' 'I 'E'SETLSLT 4'4GL";PGGSLFLS 4GGYY;PGFSLFiS GAE* 1 'I 'P GS Г * 17 'S 4GG' '* YE'GF SLFLS
FS-21495_VH PC-214 97_VH AJ-2150 8_VH NM-21517_VH TS-21522_VH RY-2152 7_VH PP-21528_VH RD-21530 VH
CDR2 FR3
YYAI'S'i:GF FTISF F'NSKNTLYTOIINSLFA.EE'TAYYYY
± ±GE'S"I GPFTISF DNSrNTLiLOHNSLPA.EF'TAVi ±
SIAYKFGGFYTIITPDTSTSTYIFIELSSLFSEE'TAYY ± I IHPSLL?F 1 'TIS''DTSF.UOFSLI.LSS''TAAE'TA''± Y
YYYYE'S'l:G1:FTISF ША1 HIS L YLOIINSLFA.EE'TA'.'YY YYYYE'SYKGRFTISF E'NSNNTLYLOlINSLFAYEE'TPA'YY IIYG ATF01 4 1: * TI TADEГ TS ТАYFIEL S S L F Г EDTA'.'Y Y YYYAE'ST'NGF FTISF F'NS KNTLYLOI INSLPA.EE'TAYYY
AF -AEFI- -
AFDGTYL'
AR
CDR3
GA"FDI
4L T'Ti-FE'L
ESHEIIEY
GYFGFG.iG.TS LAFE'I
G.FGSCE HLIFE'Y
AFTE'FHSGSP PG-LE'Y
AF ТЕ EYS S SITЩ Y Y YG1 IE"
"KGELIEPPY EV'GFIE''.
J'4F JG'J ¦J'
I1 Ji
JG' ¦IG'
ФИГ. ID
SEQ ID NO:
FR1
CDR1
FR2
CDR2
FR3
CDR3
FR4
FS-21495 VH
207
215
223
231
239
247
255
PC-21497 VH
208
216
224
232
240
248
256
AJ-21508 VH
209
217
225
233
241
249
257
NM-21517 VH
210
218
226
234
242
250
258
TS-21522 VH
211
219
227
235
243
251
259
RY-21527 VH
212
220
228
236
244
252
260
PP-21528 VH
213
221
229
237
245
253
261
RD-21530 VH
214
222
230
238
246
254
262
ВСМА
FR1
CDR1
FR2
CDR2
FS-
21495
' YLTC S PATL S LS P GE PAT LSL'
FASCS"SF
1 LA
IJYX'LPGCAEFLLI 1
EA.SIIF
РС-
21497
T IT С SPLSLP' TE'GEE - SIS"'
PSSCSLLHSNG
-YNYLE
UYL;
PPG'CSEC'LLI 1
LGSNF
AJ-
21508
' TITC SP ATLS* 'SPGEFATLSC
NLA
HYX
KPGCAEFLLI'i
GASTF
NM-
21517
"L T С S P ATL S L S P' AE FAT LSY
PA.SOSvSS
1 LA
fiTGCCI.PGCAE RLLI1
ELASNF
TS-
21522
7LTCS PATLS L S PGE FAT LSG
FASCSVSP
YLA
HY'C CKE'GC'AERLLI Y
EASNF
RY-
21527
C'LT'C SF'SS* *SAS' *GE'F' TIT'"'
FA.SCGISS
T'TLA
TJYX
PPGIYAENLLIY
GASSL
РР-
21528
' 1 ITC S P F'S LA' TTGEFATIN
[ :s s с s "L Y s s i ш i :N Y L A
HYX
KPGOPEKLLIY
T'LAS TP
RD-
21530
1 ITC SPATLS' 'SPGEFATLSC
рд opcuoc
NLA
го ±;;
LPGCAEFLLI 1
SASTP
¦ Ф
+ ФФФФ . " " Ф , . . Ф
¦ 1 ф Ф ¦
+¦ + +¦
Ф Ф Ф ¦ Ф^Фффф
CDR2
FR3
CDR3
FR4
FS-
21495
YIPAEFFSGSGSGTE'FTLTISS
LEPEE'FAYTYC
XFISWPFTF
GGGTIXEIK
РС-
21497
G'TF'FFSGSGSGTDFTLITSP
"EAEE'**G*TY'~'
[ IC'GLGLE'LTF
GGGTT'EIK
AJ-
21508
GIP AF FSGSGSGTEFTLTISS
LCSEE'FAY'i i'_
jl 1 AA ±
P-TE
GGGTIXEIK
NM-
21517
GIPAEFFSGSGSGTI'FTLTISS
LEPEE'FAY.TYC
XFH'.'T'7PPTF
GGGTLVEIi:
TS-
21522
GI P AF F S GS GS GTDF TLTI S S
LEPEE'FA'TYA
XFFYY
E'TJTF
GGGTI"EIi:
RY-
21527
{Л С1
G'PSFFSGSGSGTDFTLTISS
LCPEE'FATi ii
XTiTFPFTE
GGGTIXEIR
РР-
21528
G.'PE'F FSGS GSGTE'FTLTISS
LCAEEYYAVYY'I
X FAHTE'FTF
GGGTIXEIK
RD-
21530
AIPAEFFSGSGSGTEFTLTISS
LCSEE'FAVi 1С
CC HH'.'T'TE'LTF
GGGTIXEIK
Ф.Ф ф4.фф4-4.4.4-4.,4,4-4, 4,4,
. . Ф Ф Ф Ф Ф
Ф Ф Ф
ФФФФФФФФФ
ФИГ. IF
SEQ ID NO:
FR1
CDR1
FR2
CDR2
FR3
CDR3
FR4
FS-21495 VL
137
105
113
121
PC-21497 VL
138
106
114
122
AJ-21508 VL
139
107
115
123
NM-21517 VL
140
100
108
116
124
TS-21522 VL
141
101
109
117
125
RY-21527 VL
142
102
110
118
126
PP-21528 VL
143
103
111
119
127
RD-21530 VL
144
104
112
120
128
ФИГ. 2А - Экспрессия генов в клетках множественной миеломы
Интенсивность экспрессии генов согласно GeneName
CD138
ВСМА i -а
< 4
1000
woo
1600
Экспрессия генов (FPKM])
Экспрессия генов (число фрагментов/т.п.н. ж юн а/ми лл ион ка рти рован н ы х прочтений [FPKM])
EoLl MM1S NCI-H929
ВСМА
Н Контрольный изотип lgG2
Антитело против ВСМА
ФИГ. 2Е - Экспрессия генов в нормальных иммунных клетках
CLL-1 " • • * .
CS-1 .
FLT3 ^
1 * CD70 *
ВСМА 1
альтернативно активированные макрофаги "i С014-положительные, С016-отрицатепьные классические моноци С038-отрицательные интактные В-клетки С04-положительные альфа-бета Т-клетки С04-положительные центральные альфа-бета Т-клетки памяти ¦¦ С08-положительные центральные альфа-бета Т-клетки памяти изотип-переключенные В-клетки памяти цитотоксические CD56-dim натуральные киллеры С04-положительные эффекторные альфа-бета Т-клетки памяти С08-положительные эффекторные альфа-бета Т-клетки памяти воспалительные макрофаги макрофаги зрелые нейтрофилы В-клетки памяти Щ| моноциты
миелоидные клетки регуляторные Т-клетки
DLL3 !
100
200
300
400
500
Экспрессия генов (число фрагментов/т.п.н. экзона/миллион картированных
прочтений [FPKM])
ФИГ. 2F - Экспрессия генов в нормальных иммунных клетках
Интенсивность экспрессии генов согласно GeneName
CS-1
CD38 ЯК
ВСМА Г.
CD19
Цвет по группам | альтернативно активированные макрофаги
С014-положительные, CDie-отрицательные классические моноциты Щ С038-отрицательные интактные В-клетки
С04-положительные альфа-бета Т-клетки Д С04-положительные центральные альфа-бета Т-клетки памяти
CDS-положительные центральные альфа-бета Т-клетки памяти
изотип-переключенные В-клетки памяти Щ цитотоксические CD56-dim натуральные киллеры ! |Ц С04-положительные эффекторные альфа-бета Т-клетки памяти
CDS-положительные эффекторные альфа-бета Т-клетки памяти
воспалительные макрофаги
макрофаги (R зрелые нейтрофилы | В-клетки памяти Щ моноциты
миелоидные клетки
регуляторные Т-клетки
CD138 I
150
Экспрессия генов (FPKM])
Экспрессия генов (число фрагментов/т.п.н. экю н а/м и л л и о и картированных
прочтений [FPKM])
ФИГ. ЗА
Без CAR
RD- AJ- РР- TS- FS- PC- NM- RY-21530 21508 21528 21522 21495 21497 21517 21527
BM1 BM
BCMA-Fc
ФИГ. ЗВ
Без CAR
RD-21530
AJ-21508
PP-21528
TS- FS- PC- NM- RY-21522 21495 21497 21517 21527
BM1 BM
BCMA-Fc
IR = нерелевантный CAR (отрицательный контроль) BM = положительный контроль
ФИГ. 4А
30000
Donor 1
ИФН гамма
EoL-1
NCI-H929
MM1S
Донор 1
"q 20000
<б 2 2 (б
X в
10000
TJL_i
^VVVVVVV
ФИГ1В Donor 1ИФН
гамма
EoL-1 Донор 2
NCI-Н929
MM1S
20000-
15000
2 2 (б IX 10000
:> ооо
ФИГ. 4С
ФНО альфа
EoL-1 ДОНОР 1
IbOOi
NCI-H929
1000-
¦в-л Е;
g 500
Г- Г" I - I - т - г
л'** Ч'у . <^г л < ft* М
EoL-1 NCI-H929
MW1 S
ФИГ. 4D ФН0 аль*а - еоы Донор 2
1S00-
|. 1000
л Е; л
О х в
500-
I" I
I I
л V" V V V" V" V" ,v ^ ~
/ ^ / * ^ Я° # <Р
ФИГ. 4Е
4000
ИЛ-2
EoL-1
ЧС1-НЭ29 . MIS
Донор 1
w 1 1 I . 1 f Г 1 Г 1 ; 1
с? * f / ^ / J~ & J> #
* ^VVVVVVV
ИЛ-2
¦ l oi
1 NCI H'.l^'.i J MM1S
5000 n
ФИГ. 4F _ , Донор 2
4000-
| 3000-
¦=;
S 7000-
1000-
m mm mm ¦ ¦¦ I
ay M
& л V" V V V" V" V" ±?r ..V ^ ~
ФИГ. 5А
" ю о о о с
И со К
100
80 60 40
5 <
Ч U
5 X
S 5
Н Ч
5 * Й
¦ ¦
16ч 40 ч 64 ч 88 ч 112ч
ФИГ. 5В
Клетки EoL-1, донор 2
х д
Ю О
о о с
100 80 60
70 _
ГО "Л во о
"Л во
сч сч
г-сч
"Л гч
16ч
40 ч 64 ч 88 ч 112ч
сч сч сч сч
00сч сч сч сч
^ U 5 ^
* I 2
ФИГ. 5С
ёюо
X ьР
40 20
д ю о о о с
И го
5 X
5 ^ ч и
Н" т - - §
2 * РЙ
во сч
1ГЗ
г-сч
90 О 1ГЗ
сч сч "Л
-ч СЧ
1ГЗ
г; ^ н pq pq
N N N N
Рч см
<
N N N М
I I I I
50 U 5
* Рм I S
¦ 16 Ч
¦ 40 ч
¦ 64 ч
¦ 88 ч
112ч
ФИГ. 5D
д ю о о о с
го Д
100 80 60
40 20 0
Клетки NCI-H929, донор 2
¦ 16 ч 40 ч 64 ч I 88 ч
112 ч
5 <
ч и
*> го
я i
В s я
Н Ч
2 * ой
ФИГ. 5Е
giOO
* 80 К
ю 60 о о о с о
LL.L.lA.fe Л
¦ 16ч
40 ч J 64 ч
¦ 88 ч
112 ч
5 X
В s
5Й Н
С-1
NM-
ФИГ. 5F
? юс
X 80
в ю о о о с
5 О
В ч
н ч
Клетки MM1S, донор 2
¦ 16ч 40 ч 64 ч
¦ 88 ч
112ч
Без CAR
RD- AJ- PP- TS- FS- PC- NM- RY-21530 21508 21528 21522 21495 21497 21517 21527 BM1 BM2
Частицы CD3/CD28
89 к -86 I "35 J - 91 I "i 93 л 35 1 86 J 36 i
1 l:J 1 i 1 1 i i
85 i ""84 J 37 - 38 J
1 1 11
73 I 1
- г
- 2
Клетки -; EoL1
Клетки NCI-H929 .
Клетки MM1S
•88 J 73 " !В9 J " 33 I I " 88 I ! 33 I
i i i 1 i i
81 i 79 i SB 1 83 I \ J SI i 82 к
1 1 i 1 I 1
71 1 3S
75 j - 25
1 1
so I "] 38 I
i A
CFSE
Без CAR
I SI
52 53 62 75
RD- AJ- PP- TS- FS- PC- NM- RY-21530 21508 21528 21522 21495 21497 21517 21527 BM1 BM2
47 ,43 : 65 j 64
Частицы CD3/CD28
i J j i J i j i 1 J i J
Клетки
EoL1
Клетки NCI-H929
Клетки MM1S
68 1
73 1 75
1 i
3 ! 4
70 72 75 63
31 , 83
10 , 2 J
__I : :__|
¦ 1 1 ¦ 1
84 i SI
1 1
1 i
CFSE
Нестимулированные Т-клетки
Т-клетки + указанный стимул
ДНК НС для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 271)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGG AAG G G G С T G GAG T G G G T С T СAG CTAT TAG T GAT G СAG G T GACAGAACATAC TAC G СAGAC T С С G T GAG GGGCCGGTT CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAACACAC TGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTC GACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
ФИГ. 7B
НС для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 272). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFD DYAMAWVRQA PGKGLEWVSA ISDAGDRTYY ADSVRGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARAE MGAVFDIWGQ GTMVTVSS
ФИГ. 1С
SCAASGFTFDDYAMA (SEQ ID NO: 273) [CDR1 HC] AISDAGDRTYYADSVRG (SEQ ID NO: 27 4) [CDR2 HC] ARAEMGAVFDI (SEQ ID NO: 275) [CDR3 HC]
ФИГ. 7D
ДНК LC для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 276)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGG
ФИГ. 7E
LC для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 277). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASOSVS RYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCOO RISWPFTFGG GTKVEIKR
RASQSVSRYLA (SEQ ID NO: 278) [CDR1 LC] DASNRAT (SEQ ID NO: 279) [CDR2 LC] QQRISWPFT (SEQ ID NO: 280) [CDR3 LC]
ФИГ. 7G
ДНК HxL CAR для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 281)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGG AAG G G G С T G GAG T G G G T С T СAG CTAT TAG T GAT G СAG G T GACAGAACATAC TAC G СAGAC T С С G T GAG GGGCCGGTT CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAACACAC TGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTC GACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAG CCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTG TCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTAC TTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAAC AGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACC AT СAG СAG С С TAGAG ССТ GAAGAT T T T G СAG TTTATTACTGT СAG СAGAGAAT CTCCTGGCCT TTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAG TCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGT CCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTC GTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGAT TACAT GAATAT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC СA CCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCG TAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT GGGT GG СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG CCTATTCT GAAATAG G С ATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCT AC GAAG GATACTTAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG CCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 7H
HxL CAR для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 282)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEVQLLESGG GLVQPGGSLR LSCAASGFTF DDYAMAWVRQ APGKGLEWVS AISDAGDRTY YADSVRGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCARA EMGAVFDIWG QGTMVTVSSG STSGSGKPGS GEGSTKGEIV LTQSPATLSL SPGERATLSC RASQSVSRYL AWYQQKPGQA PRLLIYDASN RATGIPARFS GSGSGTDFTL TISSLEPEDF AVYYCQQRIS WPFTFGGGTK VEIKRAAALD NEKSNGTIIH VKGKHLCPSP LFPGPSKPFW VLVWG GVL A CYSLLVTVAF 11 FWVRSKRS RLLHSDYMNM TPRRPGPTRK HYQPYAPPRD FAAYRSRVKF SRSADAPAYQ QGQNQLYNEL NLGRREEYDV LDKRRGRDPE MGGKPRRKNP QEGLYNELQK DKMAEAYSEI GMKGERRRGK GHDGLYQGLS TATKDTYDAL HMQALPPR
RASQSVSRYLA (SEQ ID NO: 278) [CDR1 LC] DASNRAT (SEQ ID NO: 279) [CDR2 LC] QQRISWPFT (SEQ ID NO: 280) [CDR3 LC]
ФИГ. 7G
ДНК HxL CAR для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 281)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGG AAG G G G С T G GAG T G G G T С T СAG CTAT TAG T GAT G СAG G T GACAGAACATAC TAC G СAGAC T С С G T GAG GGGCCGGTT CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAACACAC TGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTC GACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAG CCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTG TCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTAC TTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAAC AGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACC AT СAG СAG С С TAGAG ССТ GAAGAT T T T G СAG TTTATTACTGT СAG СAGAGAAT CTCCTGGCCT TTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAG TCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGT CCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTC GTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGAT TACAT GAATAT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC СA CCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCG TAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT GGGT GG СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG CCTATTCT GAAATAG G С ATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCT AC GAAG GATACTTAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG CCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 7H
HxL CAR для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 282)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEVQLLESGG GLVQPGGSLR LSCAASGFTF DDYAMAWVRQ APGKGLEWVS AISDAGDRTY YADSVRGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCARA EMGAVFDIWG QGTMVTVSSG STSGSGKPGS GEGSTKGEIV LTQSPATLSL SPGERATLSC RASQSVSRYL AWYQQKPGQA PRLLIYDASN RATGIPARFS GSGSGTDFTL TISSLEPEDF AVYYCQQRIS WPFTFGGGTK VEIKRAAALD NEKSNGTIIH VKGKHLCPSP LFPGPSKPFW VLVWG GVL A CYSLLVTVAF 11 FWVRSKRS RLLHSDYMNM TPRRPGPTRK HYQPYAPPRD FAAYRSRVKF SRSADAPAYQ QGQNQLYNEL NLGRREEYDV LDKRRGRDPE MGGKPRRKNP QEGLYNELQK DKMAEAYSEI GMKGERRRGK GHDGLYQGLS TATKDTYDAL HMQALPPR
ДНК LxH CAR для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 283)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGG GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGG AAG G G G С T G GAG T G G G T С T СAG CTAT TAG T GAT G СAG G T GACAGAACATAC TAC G СAGAC T С С G T GAG GGGCCGGTT CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAACACAC TGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTC GACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAG TCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGT CCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTC GTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGAT TACAT GAATAT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC СA CCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCG TAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT GGGT GG СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG CCTATTCT GAAATAG G С ATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCT AC GAAG GATACTTAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG CCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 7J
LxH CAR для клона FS-26528 (SEQ ID NO: 284)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SRYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRISWPFTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGEVQ LLESGGGLVQ PGGSLRLSCA ASGFTFDDYA MAWVRQAPGK GLEWVSAISD AGDRTYYADS VRGRFTISRD NSKNTLYLQM NSLRAEDTAV YYCARAEMGA VFDIWGQGTM VTVSSAAALD NEKSNGTIIH VKGKHLCPSP LFPGPSKPFW VLVWG GVL A CYSLLVTVAF 11 FWVRSKRS RLLHSDYMNM TPRRPGPTRK HYQPYAPPRD FAAYRSRVKF SRSADAPAYQ QGQNQLYNEL NLGRREEYDV LDKRRGRDPE MGGKPRRKNP QEGLYNELQK DKMAEAYSEI GMKGERRRGK GHDGLYQGLS TATKDTYDAL HMQALPPR
ДНК НС для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 285)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGC AAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG CTATATCTTAT GAT G GAAG GAATAAACAC TAT G СAGAC T С С G T GAAG GGCCGATTCACCATCTC СAGAGACAAT T С СAAGAACAC GCTGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGT CTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCA
ФИГ. 8B
НС для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 286). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
QVQLVESGGG WQPGRSLRL SCAASGFTFS EHGMHWVRQA PGKGLEWVAA ISYDGRNKHY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARDG TYLGGLWYFD LWGRGTLVTV SS
ФИГ 8 С
FTFSEHGMH (SEQ ID NO: 287) [CDR1 HC] AISYDGRNKHYADSVKG (SEQ ID NO: 28 8) [CDR2 HC] ARDGTYLGGLWYFDL (SEQ ID NO: 2 89) [CDR3 HC]
ФИГ. 8D
ДНК LC для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 290)
GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATC TCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTG CAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTC С С T GACAG G T T СAG T G G СAG T G GAT СAG G СACAGAT T T TACAC T GAAAAT СAG СAGAG T G GAG GCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGA G G GAC CAAG G T T GAGAT СAAAC G G
ФИГ. 8E
LC для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 291). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
DIVMTQSPLS LPVTPGEPAS ISCRSSOSLL HSNGYNYLDW YLQKPGQSPQ LLIYLGSNRA SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCMQGLGLP LTFGGGTKVE IKR
ФИГ. 8F
RSSQSLLHSNGYNYLD (SEQ ID NO: 292) [CDR1 LC]
LGSNRAS (SEQ ID NO: 293) [CDR2 LC] MQGLGLPLT (SEQ ID NO: 294) [CDR3 LC]
ФИГ. 8G
ДНК HxL CAR для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 295)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGC AAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG CTATATCTTAT GAT G GAAG GAATAAACAC TAT G СAGAC T С С G T GAAG GGCCGATTCACCATCTC СAGAGACAAT T С СAAGAACAC GCTGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGT CTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCC GGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGATATTGTGATGACTCAGTCT CCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGC CTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCA CAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGT G GAT СAG G СACAGAT T T TACAC T GAAAAT СAG СAGAG T G GAG GCT GAG GAT GTTGGGGTTTAT TACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA CGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCAC CTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGT GGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCC AAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACA AG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCG GAG СAG G G T GAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T С AAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAG AT G G С T GAAG CCTATTCT GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG С С CTGCCACCTAGG
ФИГ. 8H
HxL CAR для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 296)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GWQPGRSLR LSCAASGFTF SEHGMHWVRQ APGKGLEWVA AlSYDGRNKH YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCARD GTYLGGLWYF DLWGRGTLVT VSSGSTSGSG KPGSGEGSTK GDIVMTQSPL SLPVTPGEPA SISCRSSQSL LHSNGYNYLD WYLQKPGQSP QLLIYLGSNR ASGVPDRFSG SGSGTDFTLK ISRVEAEDVG VYYCMQGLGL PLTFGGGTKV EIKRAAALDN EKSNGTIIHV KGKHLCPSPL FPGPSKPFWV LVWGGVLAC YSLLVTVAFI IFWVRSKRSR LLHSDYMNMT PRRPGPTRKH YQPYAPPRDF AAYRSRVKFS RSADAPAYQQ GQNQLYNELN LGRREEYDVL DKRRGRDPEM GGKPRRKNPQ EGLYNELQKD KMAEAYSEIG MKGERRRGKG HDGLYQGLST ATKDTYDALH MQALPPR
ДНК LxH CAR для клона РС-26534 (SEQ ID N0: 297)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATC TCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTG CAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATТТGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTC ССТ GACAG G T T СAG Т G G СAG T G GAT СAG G СACAGAT T T TACAC T GAAAAT СAG СAGAG T G GAG GCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGA GGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAA GGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGG TCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTC CGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAA CAC TAT G СAGAC T С С G T GAAG G G С С GAT T CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С СAAGAACAC G С T G TATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGT ACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCC T СAG CCGCTGCCCTT GATAAT GAAAAG T СAAAC G GAACAAT CATT CAC G T GAAG G G CAAG CAC CTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGT GGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCC AAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACA AG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G CAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCG GAG СAG G G T GAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T С AAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAG AT G G С T GAAG CCTATTCT GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG С С CTGCCACCTAGG
ФИГ. 8J
LxH CAR для клона РС-26534 (SEQ ID NO: 298)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIVMTQSPL SLPVTPGEPA SISCRSSQSL LHSNGYNYLD WYLQKPGQSP QLLIYLGSNR ASGVPDRFSG SGSGTDFTLK ISRVEAEDVG VYYCMQGLGL PLTFGGGTKV EIKRGSTSGS GKPGSGEGST KGQVQLVESG GGWQPGRSL RLSCAASGFT FSEHGMHWVR QAPGKGLEWV AAISYDGRNK HYADSVKGRF TISRDNSKNT LYLQMNSLRA EDTAVYYCAR DGTYLGGLWY FDLWGRGTLV TVSSAAALDN EKSNGTIIHV KGKHLCPSPL FPGPSKPFWV LVWGGVLAC YSLLVTVAFI IFWVRSKRSR LLHSDYMNMT PRRPGPTRKH YQPYAPPRDF AAYRSRVKFS RSADAPAYQQ GQNQLYNELN LGRREEYDVL DKRRGRDPEM GGKPRRKNPQ EGLYNELQKD KMAEAYSEIG MKGERRRGKG HDGLYQGLST ATKDTYDALH MQALPPR
ДНК НС для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 299)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCC TGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGA CAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G GAG С T GAG С AGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTA TGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
ФИГ. 9B
НС для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 300). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCRASGYTFM EHYMHWVRQA PGQGLEWMGV IGPSGGKTSY AQKFQGRVTM TRDTSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCARES WPMDVWGOGT TVTVSS
ФИГ. 9C
YTFMEHYMH (SEQ ID NO: 301) (CDR1 HC) VIGPSGGKTSYAQKFQG (SEQ ID NO: 302) (CDR2 HC) ARESWPMDV (SEQ ID NO: 303) (CDR3 HC)
ФИГ. 9D
ДНК LC для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 304)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATC AAACGG
ФИГ. 9E
LC для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 305). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
EIVMTQSPAT LSVSPGERAT LSCRASOSVS SNLAWYQQKP GQAPRLLIYG ASTRATGIPA RFSGSGSGTE FTLTISSLQS EDFAVYYCOO YAAYPTFGGG TKVEIKR
RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 306) (CDR1 LC) GASTRAT (SEQ ID NO: 307) (CDR2 LC) QQYAAYPT (SEQ ID NO: 308) (CDR3 LC)
ФИГ. 9G
ДНК HxL CAR для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 309)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCC TGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGA CAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G GAG С T GAG С AGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTA TGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGA AGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTG TCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCC TGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGC AGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTT GGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGA ACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAG CCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTG GCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAAT AT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG CCTTACGCAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GAC AAGCGCAGAGGACGGGACCСTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGT СTСTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCСTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGA GAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG GGAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GAT ACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 9H
HxL CAR для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 310)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGASVK VSCRASGYTF MEHYMHWVRQ APGQGLEWMG VIGPSGGKTS YAQKFQGRVT MTRDTSTSTV YMELSSLRSE DTAVYYCARE SWPMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGEIVMT QSPATLSVSP GERATLSCRA SQSVSSNLAW YQQKPGQAPR LLIYGASTRA TGIPARFSGS GSGTEFTLTI SSLQSEDFAV YYCQQYAAYP TFGGGTKVEI KRAAALDNEK SNGTUHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV WGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
ДНК LxH CAR для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 311)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATC AAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAG GTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGC AGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAA GGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTC СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G GAG С T GAG СAG С CTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGG GGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGA ACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAG CCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTG GCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAAT AT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG CCTTACGCAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GAC AAGCGCAGAGGACGGGACCСTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGT СTСTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCСTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGA GAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG GGAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GAT ACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 9J
LxH CAR для клона AJ-26545 (SEQ ID NO: 312)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QYAAYPTFGG GTKVEIKRGS TSGSGKPGSG EGSTKGQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCRA SGYTFMEHYM HWVRQAPGQG LEWMGVIGPS GGKTSYAQKF QGRVTMTRDT STSTVYMELS SLRSEDTAVY YCARESWPMD VWGQGTTVTV SSAAALDNEK SNGTUHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV WGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
ДНК НС для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 313)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCC TGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGA СAAAG G С T T GAG T G GAT G G GAG TAAT С G G G С С TAG T G G T GG TAAGACAAG С TAC G СACAGAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G GAG С T GAG С AGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTA TGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
ФИГ. 10B
НС для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 314). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT EHYMHWVRQA PGQRLEWMGV IGPSGGKTSY AQKFQGRVTM TRDTSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCARES WPMDVWGOGT TVTVSS
ФИГ, юс
YTFTEHYMH (SEQ ID NO: 315) (CDR1 HC) VIGPSGGKTSYAQKFQG (SEQ ID NO: 316) (CDR2 HC) ARESWPMDV (SEQ ID NO: 317) (CDR3 HC)
ФИГ. 10D
ДНК LC для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 318)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATC AAACGG
ФИГ. 10E
LC для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 319). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
EIVMTQSPAT LSVSPGERAT LSCRASOSVS SNLAWYQQKP GQAPRLLIYG ASTRATGIPA RFSGSGSGTE FTLTISSLQS EDFAVYYCOO YAAYPTFGGG TKVEIKR
ФИГ. 10F
RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 320) (CDR1 LC)
GASTRAT (SEQ ID NO: 321) (CDR2 LC) QQYAAYPT (SEQ ID NO: 322) (CDR3 LC)
ФИГ. IPG
ДНК HxL CAR для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 323)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCC TGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGA С AAAG G С T T GAG T G GAT G G GAG T AAT С G G G С С TAG T G G T GG T AAGAC AAG С TAC G С AC AGAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G GAG С T GAG С AGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTA TGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGA AGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTG TCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCC TGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCC ACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGC AGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTT GGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGA ACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAG CCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTG GCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAAT AT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG CCTTACGCAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GAC AAGCGCAGAGGACGGGACCСTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGT СTСTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCСTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGA GAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG GGAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GAT ACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
ФИГ, юн
HxL CAR для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 324)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGASVK VSCKASGYTF TEHYMHWVRQ APGQRLEWMG VIGPSGGKTS YAQKFQGRVT MTRDTSTSTV YMELSSLRSE DTAVYYCARE SWPMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGEIVMT QSPATLSVSP GERATLSCRA SQSVSSNLAW YQQKPGQAPR LLIYGASTRA TGIPARFSGS GSGTEFTLTI SSLQSEDFAV YYCQQYAAYP TFGGGTKVEI KRAAALDNEK SNGTUHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV WGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
ДНК LxH CAR для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 325)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATC AAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAG GTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGC AAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAA AGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTC СAG G G СAGAG T CAC CAT GAC СAG G GACAC G T С CAC GAG СACAG T С TACAT G GAG С T GAG СAG С CTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGG GGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGA ACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAG CCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTG GCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAAT AT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG CCTTACGCAC CAC С TAGAGAT TTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GAC AAGCGCAGAGGACGGGACCСTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGT СTСTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCСTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGA GAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG GGAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GAT ACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 10J
LxH CAR для клона AJ-26554 (SEQ ID NO: 326)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QYAAYPTFGG GTKVEIKRGS TSGSGKPGSG EGSTKGQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCKA SGYTFTEHYM HWVRQAPGQR LEWMGVIGPS GGKTSYAQKF QGRVTMTRDT STSTVYMELS SLRSEDTAVY YCARESWPMD VWGQGTTVTV SSAAALDNEK SNGTUHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV WGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
ДНК НС для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 327)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACC TGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCAC CCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCG TCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTG AGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACT TCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
ФИГ. 11B
НС для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 328). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
QVQLQESGPG LVKPSQTLSL TCTVSGGSIG SGGSYWSWIR QHPGKGLEWI GLIYYDGSTY YNPSLKSRVT ISVDTSKNQF SLKLSSVTAA DTAVYYCARG RGYETSLAFD JEWGQGTMVTV SS
ФИГ. HC
GSIGSGGSYWS (SEQ ID NO: 329) (CDR1 HC)
LIYYDGSTYYNPSLKS (SEQ ID NO: 330) (CDR2 HC)
ARGRGYETSLAFDI (SEQ ID NO: 331) (CDR3 HC)
ФИГ. HP
ДНК LC для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 332)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGG
ФИГ. HE
LC для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 333). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASOSVS SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCOO RHVWPPTFGG GTKVEIKR
ФИГ. 11F
RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 334) (CDR1 LC) DASNRAT (SEQ ID NO: 335) (CDR2 LC)
QQRHVWPPT (SEQ ID NO: 336) (CDR3 LC)
ФИГ. 11G
ДНК HxL CAR для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 337)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACC TGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCAC CCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCG TCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTG AGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACT TCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCC GGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCT CCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGT GTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT GATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAC T T CAC T С T СAC СAT СAG СAG С С TAGAG ССТ GAAGAT TTTGCAGTTTATTACTGTCAG СAGAGA CACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTT GATAAT GAAAAG T СAAAC G GAACAAT СAT T СAC G T GAAG GG СAAG CACCTCTGTCCGT CAC С С TTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGT TACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTG С T С СATAG С GAT TACATGAATAT GAC TCCACGCCGCCCTGGCCCСACAAGGAAACAC TACСAG CCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCA GAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGA CGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAGG G CAC GAC GGTTTGTAC СAG G GA С T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG С С С T G С CAC С TAG G
ФИГ. 11H
HxL CAR для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 338)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLQESGP GLVKPSQTLS LTCTVSGGSI
GSGGSYWSWI RQHPGKGLEW IGLIYYDGST YYNPSLKSRV TISVDTSKNQ
FSLKLSSVTA ADTAVYYCAR GRGYETSLAF DIWGQGTMVT VSSGSTSGSG
KPGSGEGSTK GEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SSYLAWYQQK
PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ
QRHVWPPTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS
KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG
PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE
EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER
RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ДНК LxH CAR для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 339)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGG CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACC TGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCAC CCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCG TCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTG AGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACT TCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTT GATAAT GAAAAG T СAAAC G GAACAAT СAT T СAC G T GAAG GG СAAG CACCTCTGTCCGT CAC С С TTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGT TACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTG С T С СATAG С GAT TACAT GAATAT GAC TCCACGCCGCCCTGGCCCСACAAGGAAACAC TACСAG CCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCA GAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGA CGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAGG G CAC GAC GGTTTGTAC СAG G GA С T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG С С С T G С CAC С TAG G
ФИГ. 11J
LxH CAR для клона NM-26562 (SEQ ID NO: 340)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SSYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRHVWPPTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LQESGPGLVK PSQTLSLTCT VSGGSIGSGG SYWSWIRQHP GKGLEWIGLI YYDGSTYYNP SLKSRVTISV DTSKNQFSLK LSSVTAADTA VYYCARGRGY ETSLAFDIWG QGTMVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ДНК НС для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 341)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGG AAG G G G С T G GAG T G G G T T T СAAC CAT TAG TAG TAG TAG TAG TAT СATATAC TAC G СAGAC T С T G T GAAG GGCCGATTCACCATCTC СAGAGACAAT G С СAAGAAC T CAC TGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATT TTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
ФИГ. 12B
НС для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 342). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYSMNWVRQA PGKGLEWVST ISSSSSIIYY ADSVKGRFTI SRDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARGS QEHLIFDYWG QGTLVTVSS
ФИГ. 12C
FTFSSYSMN (SEQ ID NO: 343) (CDR1 HC) TISSSSSIIYYADSVKG (SEQ ID NO: 344) (CDR2 HC) ARGSQEHLIFDY (SEQ ID NO: 345) (CDR3 HC)
ФИГ. 12D
ДНК LC для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 346)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGG
ФИГ. 12E
LC для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 347). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASOSVS RYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPA RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCOO RFYYPWTFGG GTKVEIKR
ФИГ. 12F
RASQSVSRYLA (SEQ ID NO: 347) (CDR1 LC) DASNRAT (SEQ ID NO: 349) (CDR2 LC) QQRFYYPWT (SEQ ID NO: 350) (CDR3 LC)
ДНК HxL CAR для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 351)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGG AAG G G G С T G GAG T G G G T T T СAAC CAT TAG TAG TAG TAG TAG TAT СATATAC TAC G СAGAC T С T G T GAAG GGCCGATTCACCATCTC СAGAGACAAT G С СAAGAAC T CAC TGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATT TTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGG AAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACC CTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGG TACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCC AACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTC ACCAT СAGСAGСС TAGAGС СТ GAAGAT Т Т TGCAGTTTAT TAC Т GТ СAGСAGAGATТ С TAC ТАС CCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAA AAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCT GGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTG CTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGC GAT ТACAT GAATAT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G СA CCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCA G С G TAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G GG T G G СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG CCTATTCT GAAATA G G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC GG T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG С С С T G С CAC С TAG G
ФИГ. 12H
HxL CAR для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 352)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEVQLVESGG GLVQPGGSLR LSCAASGFTF
SSYSMNWVRQ APGKGLEWVS TISSSSSIIY YADSVKGRFT ISRDNAKNSL
YLQMNSLRAE DTAVYYCARG SQEHLIFDYW GQGTLVTVSS GSTSGSGKPG
SGEGSTKGEI VLTQSPATLS LSPGERATLS CRASQSVSRY LAWYQQKPGQ
APRLLIYDAS NRATGIPARF SGSGSGTDFT LTISSLEPED FAVYYCQQRF
YYPWTFGGGT KVEIKRAAAL DNEKSNGTII HVKGKHLCPS PLFPGPSKPF
WVLVWGGVL ACYSLLVTVA FIIFWVRSKR SRLLHSDYMN MTPRRPGPTR
KHYQPYAPPR DFAAYRSRVK FSRSADAPAY QQGQNQLYNE LNLGRREEYD
VLDKRRGRDP EMGGKPRRKN PQEGLYNELQ KDKMAEAYSE IGMKGERRRG
KGHDGLYQGL STATKDTYDA LHMQALPPR
ДНК LxH CAR для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 353)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGG GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGG AAG G G G С T G GAG T G G G T T T СAAC CAT TAG TAG TAG TAG TAG TAT СATATAC TAC G СAGAC T С T G T GAAG GGCCGATTCACCATCTC СAGAGACAAT G С СAAGAAC T CAC TGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATT TTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAA AAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCT GGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTG CTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGC GAT TACAT GAATAT GAC T С CAC GCCGCCCTGGCCC СACAAG GAAACAC TAC СAG С С T TAC G СA CCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCA G С G TAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G GG T G G СAAAC СAAGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG CCTATTCT GAAATA G G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC GG T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG С С С T G С CAC С TAG G
ФИГ. 12J
LxH CAR для клона TS-26564 (SEQ ID NO: 354)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SRYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRFYYPWTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGEVQ LVESGGGLVQ PGGSLRLSCA ASGFTFSSYS MNWVRQAPGK GLEWVSTISS SSSIIYYADS VKGRFTISRD NAKNSLYLQM NSLRAEDTAV YYCARGSQEH LIFDYWGQGT LVTVSSAAAL DNEKSNGTII HVKGKHLCPS PLFPGPSKPF WVLVWGGVL ACYSLLVTVA FIIFWVRSKR SRLLHSDYMN MTPRRPGPTR KHYQPYAPPR DFAAYRSRVK FSRSADAPAY QQGQNQLYNE LNLGRREEYD VLDKRRGRDP EMGGKPRRKN PQEGLYNELQ KDKMAEAYSE IGMKGERRRG KGHDGLYQGL STATKDTYDA LHMQALPPR
ДНК НС для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 355)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGC AAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCC G T GAAG G G С С GAT T CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С CAAG GACAC GCTGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCC CCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
ФИГ. 13B
НС для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 356). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
QVQLVESGGG WQPGRSLRL SCAASGFTFG SYGMHWVROA PGKGLEWVAV IHYDGSVEYY ADSVKGRFTI SRDNSKDTLY LQMNSLRAED TAVYYCARTD FWSGSPPSLD YWGQGTLVTV SS
ФИГ. 13C
FTFGSYGMH (SEQ ID NO: 357) (CDR1 HC) VIHYDGSVEYYADSVKG (SEQ ID NO: 35 8) (CDR2 HC) ARTDFWSGSPPSLDY (SEQ ID NO: 359) (CDR3 HC)
ФИГ. 13D
ДНК LC для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 360)
GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATC ACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAA GCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGC GGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCA AC T TAT TAC T G T СAG СAGATATACAC CTTCCCTTT CAC TTTTGGCG GAG G GAC CAAG G T T GAG ATCAAACGG
LC для клона RY-26568 3.
DIQLTQSPSS VSASVGDRVT ASSLQSGVPS RFSGSGSGTD
ФИГ. 13E
(SEQ ID NO: 361). Подчеркнуты CDR 1, 2 и
ITCRASRGIS SWLAWYQQKP GKAPKLLIYG FTLTISSLQP EDFATYYCOO IYTFPFTFGG GTKVEIKR
ФИГ. 13F
RASRGISSWLA (SEQ ID NO: 362) (CDR1 LC) GASSLQS (SEQ ID NO: 363) (CDR2 LC) QQIYTFPFT (SEQ ID NO: 364) (CDR3 LC)
ДНК HxL CAR для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 365)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGC AAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCC G T GAAG G G С С GAT T CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С CAAG GACAC GCTGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCC CCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCC GGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCCAGTTGACCCAGTCT CCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGT ATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTAT GGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAT T T CAC T С T CAC CAT СAG СAG С С T GСAGСС T GAAGAT T T T GCAACTTATTACTGTCAGСAGATA TACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTT GATAAT GAAAAG T СAAAC G GAACAAT СAT T СAC G T GAAG GG СAAG CACCTCTGTCCGT CAC С С TTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGT TACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTG С T С СATAG С GAT TACAT GAATAT GAC TCCACGCCGCCCTGGCCCСACAAGGAAACAC TACСAG CCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCA GAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGA CGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAGG G CAC GAC GGTTTGTAC СAG G GA С T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG С С С T G С CAC С TAG G
ФИГ. 13H
HxL CAR для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 366)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GWQPGRSLR LSCAASGFTF GSYGMHWVRQ APGKGLEWVA VIHYDGSVEY YADSVKGRFT ISRDNSKDTL YLQMNSLRAE DTAVYYCART DFWSGSPPSL DYWGQGTLVT VSSGSTSGSG KPGSGEGSTK GDIQLTQSPS SVSASVGDRV TITCRASRGI SSWLAWYQQK PGKAPKLLIY GASSLQSGVP SRFSGSGSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QIYTFPFTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ДНК LxH CAR для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 367)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATC ACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAA GCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGC GGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCA AC T TAT TAC T G T СAG СAGATATACAC CTTCCCTTT CAC TTTTGGCG GAG G GAC CAAG G T T GAG ATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGG CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGC AAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCC G T GAAG G G С С GAT T CAC CAT С T С СAGAGACAAT T С CAAG GACAC GCTGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCC CCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTT GATAAT GAAAAG T СAAAC G GAACAAT СAT T СAC G T GAAG GG СAAG CACCTCTGTCCGT CAC С С TTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGT TACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTG С T С СATAG С GAT TACAT GAATAT GAC TCCACGCCGCCCTGGCCCСACAAGGAAACAC TACСAG CCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCA GAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СAAGA CGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTAT T С T GAAATAG G CAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAGG G CAC GAC GGTTTGTAC СAG G GA С T СAG CAC T G С TAC GAAG GATAC T TAT GAC G С T С T С СACAT G CAAG С С С T G С CAC С TAG G
ФИГ. 13J
LxH CAR для клона RY-26568 (SEQ ID NO: 368)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIQLTQSPS SVSASVGDRV TITCRASRGI SSWLAWYQQK PGKAPKLLIY GASSLQSGVP SRFSGSGSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QIYTFPFTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LVESGGGWQ PGRSLRLSCA ASGFTFGSYG MHWVRQAPGK GLEWVAVIHY DGSVEYYADS VKGRFTISRD NSKDTLYLQM NSLRAEDTAV YYCARTDFWS GSPPSLDYWG QGTLVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ДНК НС для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 369)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCC TGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGA CAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC GAT TAC С G С G GAC GAG T С CAC GAG СACAG С С TACAT G GAG С T GAG С AGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGC ATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
ФИГ. 14B
НС для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 370). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGGTLS SLAISWVRQA PGQGLEWMGG VIPILGRANY AOKFOGRVTI TADESTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARTP EYSSSIWHYY YGMDVWGOGT TVTVSS
ФИГ. 14C
GTLSSLAIS (SEQ ID NO: 371) (CDR1 HC) GVIPILGRANYAQKFQG (SEQ ID NO: 372) (CDR2 HC) ARTPEYSSSIWHYYYGMDV (SEQ ID NO: 373) (CDR3 HC)
ФИГ. 14D
ДНК LC для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 374)
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATC AAC T G CAAG T С СAG С СAGAG T G T T T TATACAG С Т С СААСААТAAGAAC TACTTAGCTTGGTAC CAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGG GTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTG CAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGC G GAG GGAC CAAG G T T GAGA T СAAAC G G
ФИГ. 14E
LC для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 375). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
DIVMTQSPDS LAVSLGERAT INCKSSQSVL YSSNNKNYLA WYQQKPGQPP KLLIYWASTR ESGVPDRFSG SGSGTDFTLT ISSLQAEDVA VYYCQQFAHT PFTFGGGTKV EIKR
ФИГ. 14F
KSSQSVLYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 376) (CDR1 LC)
WASTRES (SEQ ID NO: 377) (CDR2 LC) QQFAHTPFT (SEQ ID NO: 378) (CDR3 LC)
ФИГ. 14G
ДНК HxL CAR для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 379)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCC TGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGA CAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC GAT TAC С G С G GAC GAG T С CAC GAG СACAG С С TACAT G GAG С T GAG С AGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGC ATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA GGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCGTG ATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAG T С СAG С СAGAG T G T T T TATACAG С Т С СААСААТAAGAAC TAC Т TAG С Т Т G G TAC СAG СAGAAA CCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGAC CGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAA GATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACC AAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCAC GTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTG TTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATC TTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGC CGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTAT С G GAG СAG G G T GAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAGC G TAT СAG СAG GGC СAGAAC СAA С T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GA CGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAG СTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGСGGAGAAGG G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T GC TAC GAAG GATAC T TAT GAC GCT CTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 14H
HxL CAR для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 380)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGSSVK VSCKASGGTL SSLAISWVRQ APGQGLEWMG GVIPILGRAN YAQKFQGRVT ITADESTSTA YMELSSLRSE DTAVYYCART PEYSSSIWHY YYGMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGDIVMT QSPDSLAVSL GERATINCKS SQSVLYSSNN KNYLAWYQQK PGQPPKLLIY WASTRESGVP DRFSGSGSGT DFTLTISSLQ AEDVAVYYCQ QFAHTPFTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ДНК LxH CAR для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 381)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATC AAC T G CAAG T С СAG С СAGAG T G T T T TATACAG С Т С СААСААТAAGAAC TACTTAGCTTGGTAC CAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGG GTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTG CAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGC GGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGC GAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGG TCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGG GTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGG G СAAAC TAC G СACAGAAG T T С СAG G G СAGAG T CAC GAT TAC С G С G GAC GAG T С CAC GAG СACA GCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACT CCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACA ACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCAC GTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTG TTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATC TTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGC CGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTAT С G GAG СAG G G T GAAG T T T T С СAGAT С T G СAGAT G CAC СAGC G TAT СAG СAG GGC СAGAAC СAA С T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G СAG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GA CGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAG СTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTСTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGСGGAGAAGG G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG G GAC T СAG CAC T GC TAC GAAG GATAC T TAT GAC GCT CTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 14J
LxH CAR для клона РР-26575 (SEQ ID NO: 382)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIVMTQSPD SLAVSLGERA TINCKSSQSV LYSSNNKNYL AWYQQKPGQP PKLLIYWAST RESGVPDRFS GSGSGTDFTL TISSLQAEDV AVYYCQQFAH TPFTFGGGTK VEIKRGSTSG SGKPGSGEGS TKGQVQLVQS GAEVKKPGSS VKVSCKASGG TLSSLAISWV RQAPGQGLEW MGGVIPILGR ANYAQKFQGR VTITADESTS TAYMELSSLR SEDTAVYYCA RTPEYSSSIW HYYYGMDVWG QGTTVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVWG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
ДНК НС для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 383)
CAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGC AAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG T TATAG G G TAT GAT G GACAG GAGAAATAC TAT G СAGAC T С С G T GAAG GGCCGATTCACCATCTC СAGAGACAAT T С СAAGAACAC GCTGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCA TACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
ФИГ. 15B
НС для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 384). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
QVRLVESGGG WQPGRSLRL SCAASGFTFS SYGIHWVRQA PGKGLEWVAV IGYDGQEKYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCVKGP LQEPPYAFGM DVWGOGTTVT VSS
ФИГ. 15C
FTFSSYGIH (SEQ ID NO: 385) (CDR1 HC)
VIGYDGQEKYYADSVKG (SEQ ID NO: 386) (CDR2 HC)
VKGPLQEPPYAFGMDV (SEQ ID NO: 387) (CDR3 HC)
ФИГ. 15D
ДНК LC для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 388)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGG
ФИГ. 15E
LC для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 389). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
EIVMTQSPAT LSVSPGERAT LSCRASOSVS SNLAWYQQKP GQAPRLLIYS ASTRATGIPA RFSGSGSGTE FTLTISSLQS EDFAVYYCOO HHVWPLTFGG GTKVEIKR
ФИГ. 15F
RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 390) (CDR1 LC) SASTRAT (SEQ ID NO: 391) (CDR2 LC)
QQHHVWPLT (SEQ ID NO: 392) (CDR3 LC)
ФИГ. 15G
ДНК HxL CAR для клона RD-2657 6 (SEQ ID NO: 393)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG CAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGC AAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG T TATAG G G TAT GAT G GACAG GAGAAATAC TAT G СAGAC T С С G T GAAG GGCCGATTCACCATCTC СAGAGACAAT T С СAAGAACAC GCTGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCA TACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACA TCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAG TCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAG AGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATC TATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACA GAGT TCACTС TCACCATCAGCAGCСTGCAGTCTGAAGAT TT T GCAGTTTAT TACTGTСAGСAG CACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCC СTTGATAATGAAAAGTСAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGСAAGCACСTСTGTССGTСA CCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCT TGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGC CTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTAC CAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCT G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G С AG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СA AGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG С С TAT T С T GAAATAG G СAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG GGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 15H
HxL CAR для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 394)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVRLVESGG GWQPGRSLR LSCAASGFTF SSYGIHWVRQ APGKGLEWVA VIGYDGQEKY YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCVKG PLQEPPYAFG MDVWGQGTTV TVSSGSTSGS GKPGSGEGST KGEIVMTQSP ATLSVSPGER ATLSCRASQS VSSNLAWYQQ KPGQAPRLLI YSASTRATGI PARFSGSGSG TEFTLTISSL QSEDFAVYYC QQHHVWPLTF GGGTKVEIKR AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVW GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
ДНК LxH CAR для клона RD-2657 6 (SEQ ID NO: 395)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGG CAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGC AAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG T TATAG G G TAT GAT G GACAG GAGAAATAC TAT G СAGAC T С С G T GAAG GGCCGATTCACCATCTC СAGAGACAAT T С СAAGAACAC GCTGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCA TACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCC СTTGATAATGAAAAGTСAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGСAAGCACСTСTGTССGTСA CCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCT TGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGC CTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTAC CAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCT G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G С AG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СA AGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG С С TAT T С T GAAATAG G СAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG GGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 15J
LxH CAR для клона RD-26576 (SEQ ID NO: 396)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY SASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QHHVWPLTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVR LVESGGGWQ PGRSLRLSCA ASGFTFSSYG IHWVRQAPGK GLEWVAVIGY DGQEKYYADS VKGRFTISRD NSKNTLYLQM NSLRAEDTAV YYCVKGPLQE PPYAFGMDVW GQGTTVTVSS AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVW GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
ДНК НС для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 397)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGC AAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG T TATAG G G TAT GAT G GACAG GAGAAATAC TAT G СAGAC T С С G T GAAG GGCCGATTCACCATCTC СAGAGACAAT T С СAAGAACAC GCTGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCA TACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
ФИГ. 16B
НС для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 398) Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
QVQLVESGGG WQPGRSLRL SCAASGFTFS SRGMHWVRQA PGKGLEWVAV IGYDGQEKYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCVKGP LQEPPYDYGM DVWGOGTTVT VSS
ФИГ. 16C
FTFSSRGMH (SEQ ID NO: 399) (CDR1 HC)
VIGYDGQEKYYADSVKG (SEQ ID NO: 400) (CDR2 HC)
VKGPLQEPPYDYGMDV (SEQ ID NO: 4 01) (CDR3 HC)
ФИГ. 16D
ДНК LC для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 402)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGG
ФИГ. 16E
LC для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 403). Подчеркнуты CDR 1, 2 и 3.
EIVMTQSPAT LSVSPGERAT LSCRASOSVS SNLAWYQQKP GQAPRLLIYS ASTRATGIPA RFSGSGSGTE FTLTISSLQS EDFAVYYCOO HHVWPLTFGG GTKVEIKR
RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 404) (CDR1 LC) SASTRAT (SEQ ID NO: 405) (CDR2 LC) QQHHVWPLT (SEQ ID NO: 40 6) (CDR3 LC)
ФИГ. 16G
ДНК HxL CAR для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 407)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGC AAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG T TATAG G G TAT GAT G GACAG GAGAAATAC TAT G СAGAC T С С G T GAAG GGCCGATTCACCATCTC СAGAGACAAT T С СAAGAACAC GCTGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCA TACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACA TCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAG TCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAG AGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATC TATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACA GAGT TCACTС TCACCATCAGCAGCСTGCAGTCTGAAGAT TT T GCAGTTTAT TACTGTСAGСAG CACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCC СTTGATAATGAAAAGTСAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGСAAGCACСTСTGTССGTСA CCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCT TGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGC CTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTAC CAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCT G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G С AG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СA AGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG С С TAT T С T GAAATAG G СAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG GGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 16Н
HxL CAR для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 408)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GWQPGRSLR LSCAASGFTF SSRGMHWVRQ APGKGLEWVA VIGYDGQEKY YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCVKG PLQEPPYDYG MDVWGQGTTV TVSSGSTSGS GKPGSGEGST KGEIVMTQSP ATLSVSPGER ATLSCRASQS VSSNLAWYQQ KPGQAPRLLI YSASTRATGI PARFSGSGSG TEFTLTISSL QSEDFAVYYC QQHHVWPLTF GGGTKVEIKR AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVW GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
ФИГ. 161
ДНК LxH CAR для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 409)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCG GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTC TCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAG GCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGT GGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCA GTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAG ATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGG CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCC TGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGC AAG G G G С T G GAG T G G G T G G СAG T TATAG G G TAT GAT G GACAG GAGAAATAC TAT G СAGAC T С С G T GAAG GGCCGATTCACCATCTC СAGAGACAAT T С СAAGAACAC GCTGTATCTG СAAAT GAAC AGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCA TACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCC СTTGATAATGAAAAGTСAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGСAAGCACСTСTGTССGTСA CCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCT TGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGC CTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTAC CAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCT G СAGAT G CAC СAG CGTAT СAG СAG GGC СAGAAC СAAC T G TATAAC GAG С T СAAC С T G G GAC G С AG G GAAGAG TAT GAC G T T T T G GACAAG С G СAGAG GAC G G GAC С С T GAGAT G G G T G G СAAAC СA AGAC GAAAAAAC С С С СAG GAG G G T С T С TATААТ GAG С Т G СAGAAG GATAAGAT GGCT GAAG С С TAT T С T GAAATAG G СAT GAAAG GAGAG С G GAGAAG G G GAAAAG G G CAC GAC G G T T T G TAC СAG GGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
ФИГ. 16J
LxH CAR для клона RD-26578 (SEQ ID NO: 410)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY SASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QHHVWPLTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LVESGGGWQ PGRSLRLSCA ASGFTFSSRG MHWVRQAPGK GLEWVAVIGY DGQEKYYADS VKGRFTISRD NSKNTLYLQM NSLRAEDTAV YYCVKGPLQE PPYDYGMDVW GQGTTVTVSS AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVW GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
ФИГ. 17
ФИГ. 18А
Анализ цитотоксичиости на клетках Н929
_ Отношение _ Отношение Э:МЗ:1 Э:М1:1
ФИГ. 18В
Анализ цитотоксич нести на клетках MM1S
Отношение Отношение ¦ Э:М 3:1 ¦ Э:М 1:1
(19)
(19)
(19)
100
100
104
108
111
120
124
127
127
137
148
159
159
<110> KITE PHARMA, INC.
<110> KITE PHARMA, INC.
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 3
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 3
<210> 7 <211> 25
<210> 7 <211> 25
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<210> 11 <211> 7
<210> 11 <211> 7
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 15
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 15
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 19
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<400> 19
<210> 23 <211> 17
<210> 23 <211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
Gly
Gly
Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH
Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR2 VH
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 37
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<400> 37
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
<210> 41 <211> 11
<210> 41 <211> 11
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
<400> 45
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
<400> 45
Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
полинуклеотид VH
полинуклеотид VH
Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VH
Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VH
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VH
<400> 70
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид VH
<400> 70
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VL
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR1 VL
Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VL
Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VL
<210> 94 <211> 15
<210> 94 <211> 15
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<400> 98
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<400> 98
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VL
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VL
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<400> 114
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<400> 114
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR3 VL
<220>
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 131
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 131
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 131
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 131
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 131
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 131
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 131
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 131
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VL
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 131
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<400> 131
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид VL
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
<210> 142 <211> 107
<210> 142 <211> 107
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<222> (2)..(3)
<223> Может присутствовать или не присутствовать
<222> (2)..(3)
<223> Может присутствовать или не присутствовать
<220>
<220>
<220>
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
Описание искусственной последовательности: синтетический пептид CDR2 VL
<223> Gly или Ser
<223> Gly или Ser
<400> 158
Xaa Ser Ser Gln Ser Xaa Leu Xaa Ser Xaa Xaa Asn Xaa Asn Tyr Leu
<400> 158
Xaa Ser Ser Gln Ser Xaa Leu Xaa Ser Xaa Xaa Asn Xaa Asn Tyr Leu
Xaa
Xaa
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ_ОСТАТКИ
<220>
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
шарнирный домен CD28
шарнирный домен CD28
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100
110
105
100
110
105
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
355
360
365
355
360
365
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg
100 105 110
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg
100 105 110
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
355 360 365
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
355 360 365
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
370 375 380
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
370 375 380
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp
115
120
125
115
120
125
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
370 375 380
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
100 105 110
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Met Gln Gly Leu Gly Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Tyr Cys Met Gln Gly Leu Gly Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg
355 360 365
Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg
355 360 365
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100
110
105
100
110
105
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser
355
360
365
355
360
365
Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Ala Ala Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Ala Ala Tyr Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser
355 360 365
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser
355 360 365
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ala Thr Ser Leu
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ala Thr Ser Leu
115
120
125
115
120
125
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
370 375 380
370 375 380
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg
100 105 110
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg
100 105 110
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
355 360 365
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
355 360 365
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
370 375 380
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
370 375 380
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
100
110
105
100
110
105
Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg
Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg
355
360
365
355
360
365
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg
100 105 110
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg
100 105 110
Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg
355 360 365
Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg
355 360 365
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln
370 375 380
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln
370 375 380
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Pro
115
120
125
115
120
125
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
370 375 380
370 375 380
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile
100 105 110
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile
100 105 110
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
355 360 365
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
355 360 365
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
355 360 365
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
355 360 365
Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr
65 70 75 80
Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr
65 70 75 80
Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
85 90 95
Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
85 90 95
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
325 330 335
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
325 330 335
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
340 345 350
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
340 345 350
Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
325
330
335
325
330
335
Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
305 310 315 320
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
305 310 315 320
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
20 25
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
20 25
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 211
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR1 VH
<400> 211
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
<210> 215
<211> 9
<210> 215
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 219
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR1 VH
<400> 219
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR2 VH
Gly
Gly
Gly
Gly
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид FR3 VH
<220>
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид CDR3 VH
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид FR4 VH
Xaa Xaa Xaa Asp Xaa
Xaa Xaa Xaa Asp Xaa
<400> 266
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Xaa Met Xaa
<400> 266
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Xaa Met Xaa
<220>
<220>
<400> 269
gctgcagcat tgagcaactc aataatgtat tttagtcact ttgtaccagt gttcttgccg
<400> 269
gctgcagcat tgagcaactc aataatgtat tttagtcact ttgtaccagt gttcttgccg
<210> 274 <211> 17
<210> 274 <211> 17
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<400> 277
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
<400> 277
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
210 215 220
Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
210 215 220
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
225
230
240
235
225
230
240
235
<210> 285
<210> 285
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 293
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp
115 120 125
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Thr Tyr Leu Gly Gly Leu Trp
115 120 125
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
Gly Ala 15
Glu Val Lys Lys Pro
Leu Val Gln Ser Gly Ala 5
Gly Ala 15
Glu Val Lys Lys Pro
Leu Val Gln Ser Gly Ala 5
Gly
Gly
Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид
Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
260 265 270
Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
260 265 270
<400> 311
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc
<400> 311
atggcactcc ccgtaactgc tctgctgctg ccgttggcat tgctcctgca cgccgcacgc
Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr
195 200 205
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr
195 200 205
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
210 215 220
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
210 215 220
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
450 455 460
His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr
450 455 460
<210> 326
<210> 326
327
366
<210> <211>
Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Glu Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
327
366
<210> <211>
Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Glu Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
327
366
<210> <211>
Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Glu Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
327
366
<210> <211>
Cys Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Glu Thr Ser Leu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид
пептид
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
145 150 155 160
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
145 150 155 160
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
385 390 395 400
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
385 390 395 400
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
130 135 140
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
385
390
400
395
385
390
400
395
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Tyr Tyr Pro Trp
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Tyr Tyr Pro Trp
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val
290 295 300
Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val
290 295 300
Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
50 55 60
Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala
Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala
305
310
320
315
305
310
320
315
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 364
Gln Gln Ile Tyr Thr Phe Pro Phe Thr
<400> 364
Gln Gln Ile Tyr Thr Phe Pro Phe Thr
1 5
1 5
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
210 215 220
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
210 215 220
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
465 470 475 480
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
465 470 475 480
Pro Arg
Pro Arg
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
<210> 374 <211> 342
<210> 374 <211> 342
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<210> 376
<210> 376
Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly
35 40 45
Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly
35 40 45
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
290 295 300
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
290 295 300
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
305 310 315 320
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
305 310 315 320
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
290 295 300
290 295 300
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 385
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 385
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<213> Искусственная последовательность
<213> Искусственная последовательность
Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser
180 185 190
Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser
180 185 190
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
435 440 445
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
435 440 445
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
435 440 445
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
435 440 445
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
435 440 445
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
<210> 404
<210> 404
Thr Phe Ser Ser Arg Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Thr Phe Ser Ser Arg Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
305 310 315 320
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
305 310 315 320
Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
50 55 60
50 55 60
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
305
310
320
315
305
310
320
315
Gly Gly Gly Ser 20
Gly Gly Gly Ser 20
192
192
192
194
195
197
202
202
206
206
207
210
210
213
216
216
1/50
ФИГ. 1А - Связывающие молекулы против
1/50
ФИГ. 1А - Связывающие молекулы против
1/50
ФИГ. 1А - Связывающие молекулы против
1/50
ФИГ. 1А - Связывающие молекулы против
2/50
ФИГ. 1С - Связывающие молекулы против
2/50
ФИГ. 1С - Связывающие молекулы против
2/50
ФИГ. 1С - Связывающие молекулы против
2/50
ФИГ. 1С - Связывающие молекулы против
2/50
ФИГ. 1С - Связывающие молекулы против
2/50
ФИГ. 1С - Связывающие молекулы против
3/50
ФИГ. IE - Связывающие молекулы против
3/50
ФИГ. IE - Связывающие молекулы против
9/50
9/50
9/50
9/50
9/50
9/50
9/50
9/50
9/50
9/50
10/50
10/50
10/50
10/50
10/50
10/50
10/50
10/50
10/50
10/50
11/50
11/50
11/50
11/50
12/50
Клетки EoL-1, донор 1
12/50
Клетки EoL-1, донор 1
12/50
Клетки EoL-1, донор 1
12/50
Клетки EoL-1, донор 1
12/50
Клетки EoL-1, донор 1
12/50
Клетки EoL-1, донор 1
12/50
Клетки EoL-1, донор 1
12/50
Клетки EoL-1, донор 1
13/50
Клетки NCI-H929, донор 1
13/50
Клетки NCI-H929, донор 1
13/50
Клетки NCI-H929, донор 1
13/50
Клетки NCI-H929, донор 1
14/50
Клетки MM1S, донор 1
14/50
Клетки MM1S, донор 1
14/50
Клетки MM1S, донор 1
14/50
Клетки MM1S, донор 1
14/50
Клетки MM1S, донор 1
14/50
Клетки MM1S, донор 1
16/50
ФИГ. 7А
16/50
ФИГ. 7А
17/50
ФИГ. 7F
17/50
ФИГ. 7F
19/50
ФИГ. 71
19/50
ФИГ. 71
20/50
ФИГ. 8А
20/50
ФИГ. 8А
21/50
21/50
22/50
ФИГ. 81
22/50
ФИГ. 81
23/50
ФИГ. 9А
23/50
ФИГ. 9А
24/50
ФИГ. 9F
24/50
ФИГ. 9F
25/50
ФИГ. 91
25/50
ФИГ. 91
26/50
ФИГ. 10А
26/50
ФИГ. 10А
27/50
27/50
28/50
ФИГ. 101
28/50
ФИГ. 101
29/50
ФИГ. НА
29/50
ФИГ. НА
30/50
30/50
31/47
ФИГ. HI
31/47
ФИГ. HI
32/50
ФИГ. 12А
32/50
ФИГ. 12А
33/50
ФИГ. 12G
33/50
ФИГ. 12G
34/50
ФИГ. 121
34/50
ФИГ. 121
35/50
ФИГ. 13А
35/50
ФИГ. 13А
36/50
ФИГ. 13G
36/50
ФИГ. 13G
37/50
ФИГ. 131
37/50
ФИГ. 131
38/50
ФИГ. 14А
38/50
ФИГ. 14А
39/50
39/50
40/50
ФИГ. 141
40/50
ФИГ. 141
41/50
ФИГ. 15А
41/50
ФИГ. 15А
42/50
42/50
43/50
ФИГ. 151
43/50
ФИГ. 151
44/50
ФИГ. 16А
44/50
ФИГ. 16А
45/50
ФИГ. 16F
45/50
ФИГ. 16F
46/50
46/50
47/50
47/50
48/50
48/50
49/50
49/50
|
