|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] В настоящем документе описан кристаллический O-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-он. Также описана фармацевтическая композиция, содержащая указанное кристаллическое соединение, а также способы лечения состояний, связанных с активностью OT-R, таких как преждевременные роды, и способы увеличения частоты имплантации эмбриона у млекопитающего, подвергающегося переносу эмбриона, включающие введение указанного кристаллического соединения.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
В настоящем документе описан кристаллический O-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-он. Также описана фармацевтическая композиция, содержащая указанное кристаллическое соединение, а также способы лечения состояний, связанных с активностью OT-R, таких как преждевременные роды, и способы увеличения частоты имплантации эмбриона у млекопитающего, подвергающегося переносу эмбриона, включающие введение указанного кристаллического соединения.
(19> ,^^^ч Евразийское (2D 201891873 <13> А1
патентное ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. C07D 207/22 (2006.01)
2019 04 30 A61K31/40 (2006.01)
A61P 5/10 (2006.01)
(22) Дата подачи заявки 2015.06.10
(54) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ О-МЕТИЛОКСИМ (3^58)-5-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-1-[(2'-МЕТИЛ-1,1'-БИФЕНИЛ-4-ИЛ)КАРБОНИЛ]ПИРРОЛИДИН-3-ОН, ПОЛЕЗНЫЙ В СПОСОБАХ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АКТИВНОСТЬЮ OT-R
(31) 62/020,076 (57) В настоящем документе описан кристал-
(32) 2014.07.02 лический O-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиме-
(33) US тил)-1-[(2'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]
(б2) 201790080; 2015.06.10 пирролидин-3-он. Также описана
(71) Заявитель: фармацевтическая композиция, содержащая
ОБСЕВА СА (CH) указанное кристаллическое соединение, а также
(72) Изобретатель:
Шолле Андрэ (CH)
способы лечения состояний, связанных с
активностью OT-R, таких как преждевременные
роды, и способы увеличения частоты имплантации
(74) Представитель: эмбриона у млекопитающего, подвергающегося
Нилова М.И. (RU) переносу эмбриона, включающие введение
указанного кристаллического соединения.
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ О-МЕТИЛОКСИМ (Зг,58)-5-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-1-[(2'-МЕТИЛ-1,1'-БИФЕНИЛ-4-ИЛ)КАРБОНИЛ]ПИРРОЛИДИН-3-ОН, ПОЛЕЗНЫЙ В СПОСОБАХ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АКТИВНОСТЬЮ OT-R
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США № 62/020,076, поданной 2 июля 2014 года. Содержание упомянутой выше заявки включено в настоящий документ во всей полноте посредством ссылки.
10 ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее описание относится к кристаллическому О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ону и способам его применения. Кроме того, настоящее описание относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанный кристаллический О-метилоксим (3Z, 5S)-5-
15 (гидроксиметил)-1 - [(2' -метил-1, Г -бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3 -он, способам его получения и к способам лечения состояний, связанных с активностью OT-R, в частности, преждевременных родов, с применением кристаллического О-метилоксим (3Z, 58)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2 '-метил-1, Г-дифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ 20 [0002] Окситоцин (ОТ) представляет собой циклический нонапептид, который опосредует свои физиологические действия посредством активации рецептора окситоцина (OT-R), рецептора клеточной мембраны, принадлежащего к классу рецепторов, сопряженных с G-белком, который схож с рецепторами аргинин-вазопрессина. Помимо других ролей в организме, ОТ вызывает сокращение матки у 25 млекопитающих во время родов. Повторяющиеся, согласованные и регулярные сокращения матки вызывают расширение шейки матки, разрыв плодных оболочек и приводят к выталкиванию плода. Преждевременные роды наступают когда такие схватки происходят до достижения нормального срока беременности. Чаще всего преждевременные роды выражаются в преждевременном увеличении активности матки. 30 [0003] Преждевременные роды приводят к рождению недоношенного ребенка, что нежелательно и представляет собой серьезную медицинскую проблему, которая остается главной причиной перинатальной смертности и распространенности тяжелых заболеваний, особенно синдрома острой дыхательной недостаточности, внутрижелудочковых кровоизлияний, бронхолегочной дисплазии и некротизирующего
энтероколита, которые гораздо чаще встречаются у недоношенных детей, чем у доношенных. Хронические патологии, такие как церебральный паралич, нарушения зрения и потеря слуха также чаще встречаются у недоношенных детей. В наши дни преждевременные роды остаются ведущей причиной детской смертности и 5 заболеваемости в промышленно развитых странах. Интенсивная неонатальная терапия недоношенных детей является очень дорогостоящей. При этом фактические затраты для общества еще выше, поскольку необходимо принять во внимание услуги здравоохранения, которые необходимо будет предоставить при заболеваниях, связанных с преждевременными родами, таких как синдром острой дыхательной недостаточности, 10 сердечные патологии, церебральный паралич, эпилепсия и серьезные нарушения обучаемости. Таким образом, решение вопросов, связанных с преждевременными родами, является важной задачей в области акушерства.
[0004] Система OT/OT-R играет жизненно важную роль в инициировании родов у млекопитающих, в частности, у людей. Перед родами и во время родов в миометрии
15 заметно увеличивается плотность OT-R. Также, считают, что местная концентрация пептидного гормона окситоцина (ОТ) значительно увеличивается у человека перед родами. Высокие циркулирующие концентрации прогестерона вызывают состояние покоя матки, в то время как матка приобретает способность сокращаться. Незадолго до родов концентрации прогестерона в плазме крови падает, экспрессия OT-R в матке
20 увеличивается, высвобождается ОТ и увеличивается сократительная активность матки. При родах схватки увеличиваются до пика, что приводит к рождению ребенка, как к результату двух взаимодействующих петель положительной обратной связи. Первой из них является локальная петля матки: внутри самой матки в ответ на ОТ и сокращения матки образуются и высвобождаются простагландины. Данные простагландины могут
25 играть дальнейшую роль в созревании шейки матки и ослаблении плодных оболочек. Во вторую петлю вовлечен гипоталамус: в ответ на сокращения матки и растяжение влагалища и шейки матки, увеличивается активность крупноклеточных окситоцинных нейронов в гипоталамусе, что приводит к высвобождению ОТ из их концевых ветвей аксонов в задней доле гипофиза. Высвобожденный ОТ действует на матку стимулируя
30 дальнейшее производство простагландинов, так и содействуя дальнейшему сокращению матки.
[0005] Другое потенциальное преимущество в разработке антагонистов OT-R находится в области вспомогательной репродуктивной технологии (ВРТ). Несмотря на то, что в течение последних десятилетий было совершено много попыток для улучшения 35 результатов вспомогательной репродукции, общая эффективность метода
оплодотворения in vitro (экстракорпорального оплодотворения, ЭКО) по-прежнему остается ограниченной. Множество факторов может влиять на уровень успеха после ЭКО. Подсадка эмбрионов является важным фактором, влияющим на исход лечения бесплодия. ВРТ состоит в первую очередь из контролируемой гиперстимуляции яичников (СОН) для 5 стимулирования роста нескольких фолликулов, что позволяет извлекать несколько ооцитов для ЭКО. СОН связан с супрафизиологическими уровнями эстрадиола; при этом было показано, что у пациенток, которым проводится ЭКО, в момент переноса эмбриона повышается сократительная активность матки по сравнению с самопроизвольным менструальным циклом.
10 [0006] Сокращения матки представляют собой один из наиболее фундаментальных компонентов восприимчивости матки, поскольку сократительная активность матки играет важную роль в имплантации эмбриона. Чрезмерные сокращения матки могут снизить частоту имплантации эмбрионов в цикле ЭКО, поскольку в результате сократительной активности эмбрионы могут быть вытеснены из матки. На сегодняшний день стратегии
15 лечения, используемые для уменьшения сокращений матки перед переносом эмбриона, такие как применение бета-агонистов или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, не обеспечивают достаточного эффекта.
[0007] Кроме того, системные и эндометриальные уровни ОТ, а также экспрессии OT-R, находятся под сильным влиянием эстрадиола, например, у небеременных женщин самый 20 высокий уровень экспрессии OT-R наблюдается в середине менструального цикла, а у беременных женщин перед родами.
[0008] По меньшей мере по указанным причинам полагают, что уменьшение сокращений матки во время переноса эмбриона путем введения антагониста OT-R и/или антагониста Via может увеличить вероятность имплантации эмбриона и, таким образом, вероятность
25 наступления беременности при использовании ВРТ.
[0009] Таким образом, блокирование эффекта ОТ за счет разработки антагонистов OT-R может представлять собой привлекательное направление лечения заболеваний, связанных с активностью OT-R, в частности, преждевременных родов и неудачи при имплантации эмбриона, вызванной сокращениями матки.
30 [0010] Токолитики, т. е. агенты, расслабляющие матку, в клинических исследованиях применялись для фармацевтического лечения преждевременных родов. Большинство из указанных агентов применяют не по назначению. Они показали очень ограниченную эффективность, если таковая имелась, в продлении беременности, и для них не представлено какого-либо четкого подтверждения улучшения результатов лечения у
35 новорожденных. Кроме того, многие токолитики часто связаны с нежелательными
отрицательными последствиями для женщины, плода или новорожденного. Такие токолитики включают бета-2-адренергические агонисты, ингибиторы синтеза простагландина, сульфат магния, доноры азотной кислоты и блокаторы кальциевых каналов. Бета-2-адренергические агонисты, такие как ритодрин или тербуталин, вызывают 5 ряд сердечно-сосудистых и метаболических побочных эффектов, включая материнскую тахикардию, учащенное сердцебиение, гипотензию, измененную функцию щитовидной железы, гипогликемию плода, гипогликемию новорожденного, тахикардию. [ООН] Блокатор кальциевых каналов нифедипин также применяют для попыток прекращения схваток. Некоторые из возможных побочных эффектов от указаного
10 лекарственного средства включают покраснение лица, головную боль, тошноту, учащенное сердцебиение и головокружение. Также применяют общий ингибитор синтеза простагландинов (НИВС) индометацин, но он также может иметь серьезные последствия для плода, например, сужение артериального протока, легочную гипертензию, снижение функции почек с маловодием, внутрижелудочковые кровоизлияния,
15 гипербилирубинемию, некротический энтероколит и также побочные эффекты для матери, например, дискомфорт в животе, тошноту, рвоту, депрессию и приступы головокружения. Другой НПВС, сулиндак, имеет профиль побочных эффектов, схожий с профилем индометацина. Мета-анализ, проведенный для сульфата магния, не смог подтвердить, что сульфат магния является токолитиком. Женщины сообщали о побочных
20 эффектах, таких как приливы, вялость, головная боль, мышечная слабость, отек легких и сердца. Кроме того, у новорожденного, который подвергся воздействию сульфата магния, может проявляться вялость, гипотония, угнетение дыхания, проблемы с костями, остеопения и переломы. Управление по контролю качества пищевых продуктов США (FDA) в настоящее время не рекомендует специалистам в области здравоохранения
25 применять инъекцию сульфата магния в течение более 5-7 дней для остановки преждевременных родов у женщин.
[0012] Другой лекарственный препарат атозибан, двойной рецептор вазопрессина Via и антагонист OT-R, продают в ЕС и применяют для прекращения родовых схваток и для задержки преждевременных родов на несколько дней. Атозибан представляет собой 30 пептид, который не является биодоступным при пероральном применении и должен быть введен парентерально. В циркуляции он быстро разлагается ферментами и его применение ограничено максимум 48 часами.
[0013] В попытке преодолеть указанные недостатки были разработаны активные при пероральном введении маломолекулярные антагонисты, которые являются селективными 35 для OT-R. В частности, были разработаны непептидные антагонисты OT-R, такие как
производные пирролидина (WO 01/72705, WO 02/102799, WO 2002/074741, WO 2004/005249).
[0014] В WO 2004/005249 описаны производные пирролидина в виде смесей изомеров для применения в качестве антагонистов окситоцина. В указанном документе не сообщалось 5 о подходящих условиях кристаллизации чистого О-метилоксим (3Z, 5S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1, Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она или неочищенной смеси изомеров.
[0015] Таким образом, существует значительная неудовлетворенная потребность в эффективном и селективном при пероральном введении антагонисте OT-R для лечения
10 заболеваний, связанных с активностью OT-R, в частности, преждевременных родов. В частности, существует потребность во вводимом перорально фармацевтически эффективном продукте, который быстро всасывается, имеет достаточно долгий период полураспада для обеспечения введения один раз в сутки, и безопасен для матери и плода в течение длительного поддерживающего лечения в течение нескольких недель, пока не
15 наступит нормальное время родов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0016] Вариант реализации настоящего изобретения направлен на кристаллический О-
метилоксим (3Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-
ил)карбонил]пирролидин-3-он. В вариантах реализации настоящего изобретения 20 указанное кристаллическое соединение может иметь рентгеновскую порошковую дифрактограмму по существу такую, как представлено на фигуре 1, кривую ДСК по существу такую, как представлено на фигуре 6 или фигуре 7, или кривую ТГА по существу такую, как представлено на фигуре 8 или фигуре 9.
[0017] Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой 25 фармацевтическую композицию, содержащую кристаллический О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3 -он и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ лечения состояния, связанного с активностью OT-R, включающий введение субъекту терапевтически эффективного 30 количества кристаллического О-метилоксим (3Z,5S)-5-(rHflpoKCHMemjr)-l-[(2'-Memjr-l,l'-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она. Указанное состояние, связанное с активностью OT-R, может быть выбрано из группы, состоящей из преждевременных родов, недонашивания беременности, дисменореи, преждевременной эякуляции, нарушения половой функции, эндометриоза, неудачи при имплантации эмбриона,
вызванной сокращениями матки, бесплодия, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, нейропсихиатрических расстройств, аутизма, нарушения социального поведения, социально-психологического стресса, а также сердечнососудистых расстройств.
5 КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0018] На фигуре 1 представлены данные порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллического О-метилоксим (3Z,5 8)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она после синтеза.
[0019] На фигуре 2 представлены данные сравнительной порошковой рентгеновской
10 дифракции для: кристаллического О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она, полученного кристаллизацией из этилацетата (верхняя линия); кристаллического О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3 -она, полученного кристаллизацией из диэтилового эфира в малом объеме, высушенного в
15 вакууме при температуре окружающей среды в течение 20 часов (средняя линия); и кристаллического О-метилоксим (3Z,58)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она, полученного кристаллизацией из диэтилового эфира в малом объеме с последующей сушкой в вакууме при температуре окружающей среды в течение 20 часов и дальнейшей вакуумной сушкой при температуре 45 °С в течение 65
20 часов (нижняя линия).
[0020] На фигуре 3 приведены наблюдаемые пики кристаллического О-метилоксим (3Z, 5 8)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2' -метил-1, Г -бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3 -она, полученного кристаллизацией из диэтилового эфира в малом объеме с сушкой в вакууме при температуре окружающей среды в течение 20 часов, изображение получено с
25 использованием программного обеспечения Triads(tm) v2.0.
[0021] На фигуре 4 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического О-метилоксим (3Z,58)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она после синтеза по сравнению с порошковой рентгеновской дифрактограммой кристаллического О-метилоксим (3Z,5S)-5-(rHflpoKCHMemji)-l-[(2'-
30 метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она после перемешивания в фосфатном буфере при рН 7 в течение 24 часов.
[0022] На фигуре 5 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма аморфного
О-метилоксим (3Z, 5 8)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-
ил)карбонил]пирролидин-3-она после синтеза по сравнению с порошковой рентгеновской
дифрактограммой аморфного О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она после перемешивания в фосфатном буфере при рН 7 в течение 24 часов.
[0023] На фигуре 6 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии 5 (DSC, ДСК) кристаллического О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она, полученного кристаллизацией из диэтилового эфира.
[0024] На фигуре 7 представлена кривая ДСК кристаллического О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1 [(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3 -она,
10 полученного кристаллизацией из этилацетата.
[0025] На фигуре 8 представлена кривая, полученная методом термогравиметрического анализа (ТГ, TGA) кристаллического О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она, полученного кристаллизацией из диэтилового эфира в малом объеме.
15 [0026] На фигуре 9 представлена кривая ТГ кристаллического О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3 -она, полученного кристаллизацией из этилацетата.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кристаллическая форма
20 [0027] В настоящем документе описан новый кристаллический О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-он. Начальные попытки кристаллизовать О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-он потерпели неудачу. Позже были проведены более 120 скрининговых экспериментов с полиморфами. По результатам более чем
25 половины экспериментов не удалось получить твердый материал, пригодный для дальнейшего описания и примерно в одной трети экспериментов была получена аморфная форма. После долгих экспериментов и исследований авторами настоящего изобретения была получена стабильная кристаллическая форма О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она, которую
30 можно применять в качестве фармацевтически активного ингредиента в фармацевтической композиции. В настоящем документе описано получение указанной новой кристаллической формы и ее преимущества.
[0028] Вариант реализации настоящего изобретения представляет собой кристаллический О-метилоксим (3Z,5 8)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-он.
[0029] Кристаллическое соединение согласно настоящему изобретению представляет 5 собой по существу чистое кристаллическое соединение. По существу чистое кристаллическое соединение преимущественно состоит из одной кристаллической фазы, предпочтительно более примерно 85% по массе состоит из одной кристаллической фазы, более предпочтительно более примерно 90%, более предпочтительно более примерно 95%, еще более предпочтительно более примерно 98% и наиболее предпочтительно
10 примерно 100%. В другом варианте реализации настоящего изобретения указанное кристаллическое соединение по существу свободно от аморфного О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3 -она. Предпочтительно присутствует менее примерно 8% по массе аморфной формы, более предпочтительно присутствует менее примерно 5% по массе аморфной формы и еще
15 более предпочтительно присутствует менее примерно 3% по массе аморфной формы.
[0030] Термин "кристаллический" при использовании в настоящем документе относится к соединениям в твердом состоянии, имеющим периодическое и повторяющееся трехмерное внутреннее расположение атомов, ионов или молекул, характеризующее кристаллы. Термин "кристаллический" не обязательно означает, что при осмотре
20 невооруженным глазом соединение имеет форму кристаллов, но означает, что соединение имеет внутреннюю кристаллическую структуру. Термин "аморфный" при использовании в настоящем документе относится к соединениям, не имеющим кристаллической структуры: отсутствие повторяющейся последовательности, только ближний порядок при отсутствии дальнего порядка.
25 [0031] Кристаллический О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-он может быть получен путем применения следующих растворителей: диэтиловый эфир (также известный как этиловый эфир) или этилацетат, предпочтительно с применением диэтилового эфира. В определенном варианте реализации настоящего изобретения количество остаточного диэтилового
30 эфира, присутствующего после кристаллизации, составляет менее примерно 6% по массе, предпочтительно менее примерно 4% по массе и более предпочтительно менее примерно 2% по массе. Для уменьшения количества остаточного диэтилового эфира в кристаллическом соединении и для предотвращения расплавления твердого вещества, указанное твердое вещество можно сушить в вакууме при температуре от примерно 35 °С
35 до примерно 60 °С, предпочтительно от примерно 40 °С до примерно 55 °С, более
предпочтительно от примерно 40 °С до примерно 50 °С, и наиболее предпочтительно при температуре примерно 45 °С, в течение по меньшей мере примерно 50 часов, предпочтительно по меньшей мере примерно 100 часов и более предпочтительно по меньшей мере примерно 130 часов. В определенном варианте реализации настоящего 5 изобретения кристаллический О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-он получают кристаллизацией из диэтилового эфира, затем полученное твердое вещество сушат в вакууме при температуре примерно 45 °С в течение примерно 133 часов для удаления остаточного эфира. Предпочтительно для того, чтобы способствовать процессу сушки, требуются незначительные манипуляции с 10 твердым веществом.
[0032] Кристаллический О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-он можно применять для лечения, предотвращения или улучшения каким либо иным образом состояний, связанных с активностью OT-R.
15 [0033] Состояние, относящееся к активности OT-R, включает преждевременные роды, недонашивание беременности, дисменорею, преждевременную эякуляцию, нарушения половой функции, эндометриоз, неудачу при имплантации эмбриона, вызванную сокращениями матки, бесплодие, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, нейропсихиатрические расстройства, аутизм, нарушения социального поведения,
20 социально-психологический стресс и сердечно-сосудистые расстройства.
[0034] Термин "преждевременные роды", относящийся также к недонашиванию беременности, означает выталкивание из матки жизнеспособного младенца до нормального завершения беременности, или, в частности, начало родов с утонынением и раскрытием шейки матки ранее 37-й недели беременности. Это может связано с
25 вагинальным кровотечением или разрывом мембран или может быть не связано с ними. [0035] Термин "дисменорея" относится к состоянию, характеризующемуся циклической болью, связанной с менструацией во время овуляторных циклов. Боль, как полагают, является результатом сокращений матки и ишемии.
[0036] Термин "нарушение половой функции" относится к любому нарушению или 30 изменению четырех фаз - фазы возбуждения, фазы плато, фазы оргазма и фазы расслабления, характеризующих сексуальную реакцию человека.
[0037] Термин "нервно-психиатрические расстройства" при использовании в настоящем документе относится к психологическим расстройствам, относимым к заболеваниям нервной системы, например, депрессии, обсессивно-компульсивному расстройству и 3 5 другим.
[0038] Термин "нарушения социального поведения" при использовании в настоящем документе относится к эмоциональному нарушению, несоответствующим типам поведения или чувств, стойкому болезненному понижению настроения или депрессии и целому ряду трудностей в построении или поддержании удовлетворительных 5 межличностных отношений.
[0039] Термин "социально-психологический стресс" при использовании в настоящем документе относится к состоянию, возникшему в результате воспринимаемой угрозы социальному статусу, общественному признанию, самооценке, уважению или принятию в группе, что приводит к развитию стрессовой реакции в организме и возникновению
10 физических симптомов.
[0040] Что касается применения при имплантации эмбриона, бесплодие, которое затрагивает примерно 10% человеческих пар по всему миру, можно лечить путем экстракорпорального оплодотворения и переносом эмбриона (IVF-ET) или в менее сложных случаях с помощью искусственного оплодотворения. Обычно успешность
15 переноса эмбрионов зависит от восприимчивости матки, которая определяется как способность матки обеспечить оптимальные условия для надлежащей имплантации и развития эмбриона. Основными составляющими восприимчивости матки являются сократительная активность матки и состояние эндометрия. Сокращения матки, возникающие в процессе переноса эмбрионов, могут изгнать эмбрионы из матки в
20 направлении влагалища или фаллопиевых труб, что может стать причиной неудачи при переносе эмбриона или в крайнем случае причиной внематочной беременности, что является серьезным, потенциально опасным для жизни осложнением. Таким образом, указанное кристаллическое соединение можно применять для оказания помощи при деторождении, более конкретно, для применения для снижения вероятности неудачи при
25 имплантации эмбриона, вызванной сокращениями матки.
[0041] Общие методы анализа кристаллических форм включают анализ кристаллов с помощью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрического анализа (ТГА). [0042] Порошковую рентгеновскую дифракции, данные которой приведены в настоящем
30 документе, проводили на дифрактометре Inel XRG-3000 или на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO MPD.
[0043] Дифрактометр Inel XRG-3000 был оснащен изогнутым позиционно-чувствительным детектором с диапазоном 2$, составляющим 120°. Данные, получаемые в реальном времени, накапливали с использованием Си К а излучения, начиная примерно 35 на 4 °2#при разрешении 0,03 °2в. Напряжение на трубке и силу тока устанавливали на 40
кВ и 30 мА, соответственно. Образцы для анализа готовили путем упаковки их в тонкостенные стеклянные капилляры. Каждый капилляр устанавливали на гониометрическую головку, которая оснащена мотором для обеспечения возможности вращения капилляра во время сбора данных. Калибровку прибора проводили ежедневно с 5 использованием контрольного кремниевого эталона. Этот прибор использовали для получения дифрактограммы, приведенной на фигуре 2 (верхняя линия), т.е. дифрактограммы кристаллического соединения, полученного кристаллизацией из этилацетата.
[0044] Дифрактометр PANalytical X'Pert PRO MPD применяли с падающим пучком Си
10 Ка излучения, полученного с использованием длинного фокусного источника с тонкой фокусировкой и никелевого фильтра, или с падающим пучком Си излучения, полученного с использованием длиннофокусного оптического источника Optix с тонкой фокусировкой. [0045] В первом случае, а именно при использовании падающего пучка Си Ка излучения, полученного с использованием длиннофокусного источника с тонкой фокусировкой и
15 никелевого фильтра, дифрактометр был сконфигурирован с использованием симметричной геометрии Брэгга-Брентано. Перед анализом анализировали кремниевый образец (NIST SRM 640d) для того, чтобы проверить, что наблюдаемое положение пика Si 111 согласуется с положением, сертифицированным NIST. Образец готовили в виде тонкого кругового слоя, расположенного в центре кремниевого субстрата с нулевой
20 подложкой или упаковывали в насыпной держатель. Для минимизации фона, созданного воздухом, применяли противорассеивающие щели (SS). Для уменьшения расходимости от осевого отклонения использовали щели Соллера для падающего и дифрагированного лучей. Дифрактограммы накапливали с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от образца, и
25 программного обеспечения Data Collector v. 2.2b. Параметры сбора данных для каждой дифрактограммы приводили выше изображения в секции данных, включая щель расходимости (DS) и падающий пучок (SS). Этот прибор использовали для получения дифрактограммы, приведенной на фигуре 2 (нижняя линия), т.е. дифрактограммы кристаллического соединения, полученного кристаллизацией из диэтилового эфира в
30 малом объеме, высушенного в вакууме при температуре окружающей среды в течение 20 часов и затем высушенного в вакууме при температуре 45 °С в течение 65 часов. [0046] В последнем случае, а именно при использовании падающего пучка Си излучения, полученного с использованием длиннофокусного оптического источника Optix с тонкой фокусировкой, использовали эллиптически выровненное многослойное зеркало для
35 фокусировки Си Ка рентгеновских лучей через образец и на детектор. Перед анализом
анализировали кремниевый образец (NIST SRM 640d) для того, чтобы проверить, что наблюдаемое положение пика Si 111 согласуется с положением, сертифицированным NIST. Образец зажимали между пленками толщиной 3- мкм и анализировали в геометрии пропускания. Для уменьшения фона, генерируемого воздухом, использовали поглотитель 5 пучка, короткое противорассеивающее расширение, противорассеивающий ножевой коллиматор. Для уменьшения расходимости от осевого отклонения использовали щели Соллера для падающего и дифрагированного лучей. Дифрактограммы накапливали с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от образца, и программного обеспечения Data Collector v. 2.2b. 10 Параметры сбора данных для каждой порошковой рентгеновской дифрактограммы приведены над изображением в секции данных, включая щель расходимости (DS) перед зеркалом. Этот прибор использовали для получения дифрактограмм, представленных на фигурах 1, 3, 4, 5 и средней линии на фигуре 2.
[0047] В определенных вариантах реализации настоящего изобретения кристаллический
15 О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-
ил)карбонил] пирролидин-3-он имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу такую, как представлено на фигуре 1 после кристаллизации. В другом варианте реализации настоящего изобретения кристаллический О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1 - [(2 '-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3 -он имеет
20 дифрактограмму по существу такую, как представлено на фигуре 3.
[0048] Термин "порошковая рентгеновская дифрактограмма" при использовании в настоящем документе относится к графическому представлению данных, собранных с помощью порошковой рентгеновской дифракции. Порошковая рентгеновская дифракция представляет собой метод, используемый для характеристики кристаллографической
25 структуры, размера и преимущественной ориентации в поликристаллических или порошкообразных твердых образцах. Указанную дифракцию также используют для описания гетерогенных твердых смесей для определения процента присутствующих кристаллических соединений, кроме того, указанная дифракция может предоставить структурную информацию о неизвестных материалах.
30 [0049] Термины "по существу" и "примерно", используемые в настоящем документе в отношении порошковой рентгеновской дифрактограммы, относятся к порошковой рентгеновской дифрактограмме, в которой показанный пик (пики) появляется в пределах 0,2 градуса 2-тета, в том числе в пределах 0,1 градуса 2-тета заданного значения 2-тета. [0050] "После кристаллизации" означает после получения твердого вещества и
35 высушивания при температуре окружающей среды до примерно 45 °С. Например, как
представлено на фигуре 2, дифрактограммы образца, высушенного при температуре
окружающей среды в течение приблизительно 20 часов, и образца, дополнительно
высушенного в вакууме при температуре примерно 45 °С в течение примерно 65 часов,
являются одинаковыми. Таким образом, вакуумная сушка при температуре примерно 45
5 °С в течение примерно 65 часов не изменяет твердую форму кристаллического О-
метилоксим (3Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 -[(2' -метил-1, Г -бифенил-4-
ил)карбонил] пирролидин-3 -она.
[0051] В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения кристаллический О-метилоксим (3Z,5 S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1, Г -бифенил-4-
10 ил)карбонил] пирролидин-3-он имеет характеристические пики при углах дифракции 2-
тета, выраженных в градусах, появляющиеся по меньшей мере на примерно 7,05,
примерно 13,13 и примерно 23,34 по данным порошковой рентгеновской дифракции. В
более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения кристаллический
О-метилоксим (3Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 - [(2' -метил-1, Г -бифенил-4-
15 ил)карбонил] пирролидин-3-он имеет характеристические пики при углах дифракции 2-тета, выраженных в градусах, появляющиеся по меньшей мере на примерно 7,05, примерно 13,13, примерно 16,54, примерно 21,84 и примерно 23,34, определяемые с помощью порошковой рентгеновской дифракции, и еще более предпочтительно характеристические пики при углах дифракции 2-тета, выраженных в градусах,
20 появляющиеся по меньшей мере на примерно 7,05, примерно 12,25, примерно 13,13, примерно 16,54, примерно 18,00, примерно 21,84 и примерно 23,34 по данным порошковой рентгеновской дифракции.
[0052] Термин "характеристический пик" при использовании в настоящем документе относится к пику дифрактограммы, имеющему интенсивность по меньшей мере на 20%, 25 предпочтительно на 30% больше, чем шум в базовой линии.
[0053] В другом варианте реализации настоящего изобретения кристаллический О-
метилоксим (3Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 -[(2' -метил-1, Г -бифенил-4-
ил)карбонил] пирролидин-3-он имеет пики, показанные таблице 1, определяемые с помощью порошковой рентгеновской дифракции и представленные на фигуре 3.
30 Таблица 1: Наблюдаемые пики по данным порошковой рентгеновской дифракции
°20
d расстояние(А)
Интенсивность (%)
7,05 ± 0,20
12,520 ±0,354
12,25 ± 0,20
7,218 ±0,117
13,13 ±0,20
6,739 ±0,102
14,16 ±0,20
6,250 ±0,088
16,54 ±0,20
5,356 ±0,064
18,00 ±0,20
4,923 ± 0,054
18,77 ±0,20
4,723 ± 0,050
21,32 ±0,20
4,165 ±0,039
21,84 ±0,20
4,066 ±0,037
23,34 ± 0,20
3,808 ±0,032
100
24,08 ± 0,20
3,693 ± 0,030
24,67 ± 0,20
3,605 ± 0,029
25,45 ± 0,20
3,497 ± 0,027
25,69 ± 0,20
3,465 ± 0,027
26,45 ± 0,20
3,367 ±0,025
27,09 ± 0,20
3,289 ± 0,024
28,05 ± 0,20
3,179 ±0,022
28,56 ±0,20
3,123 ±0,021
29,26 ± 0,20
3,050 ±0,020
30,72 ± 0,20
2,908 ±0,018
31,00 ±0,20
2,882 ±0,018
31,19 ±0,20
2,865 ±0,018
33,19 ±0,20
2,697 ±0,016
33,60 ±0,20
2,665 ±0,015
34,36 ± 0,20
2,608 ±0,015
34,75 ± 0,20
2,580 ±0,014
35,91 ±0,20
2,499 ±0,013
36,52 ± 0,20
2,458 ±0,013
37,38 ± 0,20
2,404 ±0,012
37,70 ± 0,20
2,384 ±0,012
38,73 ± 0,20
2,323 ±0,012
39,11 ±0,20
2,301 ±0,011
39,80 ±0,20
2,263 ±0,011
[0054] Анализы ТГА и ДСК используют для исследования поведения при термическом воздействии и могут быть использованы для определения полиморфов. Одна полиморфная форма может демонстрировать поведение при термическом воздействии, 35 отличное от поведения аморфного материала или другой полиморфной формы.
[0055] ДСК представляет собой термоаналитический метод, в котором разницу в количестве тепла, необходимого для повышения температуры образца и эталона,
измеряют как функцию от температуры. ДСК можно использовать для измерения ряда характерных свойств образца, что позволяет наблюдать события, связанные с кристаллизацией. Более конкретно, используя ДСК, возможно наблюдать небольшие изменения энергии, которые происходят тогда, когда вещество из твердого состояния 5 переходит в жидкокристаллическое состояние и из жидкокристаллического состояния в состояние изотропной жидкости. Наличие событий в кривой ДСК можно использовать для оценки стабильности соединения и также для оценки наличия сольватов или гидратов. [0056] Анализ ДСК, описанный в настоящем документе, проводили на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments 2920. Прибор калибровали
10 по энергии и температуре с использованием индия. Образец помещали в стандартную алюминиевую ДСК кювету с не загнутой крышкой и точно записывали массу. Ячейку с образцом уравновешивали при температуре 25°С и нагревали в потоке азота со скоростью 10 °С/мин до конечной температуры 350°С. Образцы, подготовленные для определения стеклования, нагревали при 20°С/мин в повторяющемся эксперименте. Повторяющиеся
15 эксперименты состояли из нагрева материала до 120°С или до 145°С, охлаждения до 10°С, повторного нагрева до указанной температуры, охлаждения до 10°С и затем нагрева до конечной температуры, составлявшей 350 °С.
[0057] ТГА используется для определения изменений массы по отношению к изменению температуры, что может выявить разложение соединения и наличие сольватов или
20 гидратов. Анализ ТГА, описанный в настоящем документе, проводили на приборе для термогравиметрического анализа ТА Instruments 2050. Температуру калибровали с использованием алюмеля(tm) и никеля. Каждый образец помещали в платиновую кювету и ставили в ТГ печь. Печь нагревали при продувке азотом. Для каждой термограммы были представлены параметры сбора данных. Образец, имеющий кривую ТГА, представленную
25 на рисунке 8, нагревали от температуры окружающей среды до температуры 350 °С при скорости нагрева в 10 °С/мин. Образец, имеющий кривую ТГА, представленную на рисунке 9, сначала уравновешивали при температуре 25 °С, затем нагревали до температуры 350 °С при скорости нагрева в 10 °С/мин.
[0058] В определенном варианте реализации настоящего изобретения кристаллический
3 0 О-метилоксим (3Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 - [(2' -метил-1, Г -бифенил-4-
ил)карбонил] пирролидин-3-он демонстрировал профиль ДСК по существу такой, как представлено на фигуре 6 или фигуре 7. В другом варианте реализации настоящего изобретения кристаллический О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1, Г-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-он демонстрировал кривую ДСК,
содержащую эндотерму с максимумом сигнала от примерно 70°С до примерно 77°С, сдвиг в базовой линии от примерно 122°С до примерно 130°С и большую экзотерму с максимумом сигнала от примерно 230°С до 235°С, что скорее всего обусловлено разложением. Кристаллический О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-5 1, Г -бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3 -он, полученный с применением этилацетата, может демонстрировать кривую ДСК, содержащую малую широкую эндотерму с максимумом сигнала от примерно 71°С до примерно 72°С, предпочтительно на примерно 71,67°С, сдвиг в базовой линии от примерно 126°С до примерно 127°С, предпочтительно на примерно 127,46 ° С, и большую экзотерму с максимумом сигнала от примерно 231°С
10 до примерно 232°С, предпочтительно на примерно 231,50°С. Кристаллический О-
метилоксим (3 Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 -[(2' -метил-1, Г -бифенил-4-
ил)карбонил]пирролидин-3-он, полученный с применением диэтилового эфира, может демонстрировать кривую ДСК, содержащую эндотерму с максимумом сигнала на примерно 76°С, сдвиг в базовой линии на примерно 124°С и большую экзотерму с
15 максимумом сигнала на примерно 233°С.
[0059] Термин "по существу" при использовании в настоящем документе в отношении кривой ДСК, означает, что кривая ДСК демонстрирует пик (пики) в пределах 1 °С, в том числе 0,5 °С от заданной температуры.
[0060] В определенном варианте реализации настоящего изобретения кристаллический
20 О-метилоксим (3Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 - [(2' -метил-1, Г -бифенил-4-
ил)карбонил] пирролидин-3-он демонстрировал кривую ТГА по существу такую, как
представлено на фигуре 8 или фигуре 9. Предпочтительно кристаллический О-
метилоксим (3Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 -[(2' -метил-1, Г -бифенил-4-
ил)карбонил] пирролидин-3-он по данным ТГА демонстрирует потерю массы от примерно 25 2% до примерно 7% при температуре от примерно 25 °С до примерно 200 °С, и более предпочтительно потерю массы от примерно 3% до примерно 6% при температуре от примерно 25 °С до примерно 200 °С. В определенном варианте реализации настоящего изобретения кристаллический О-метилоксим (3Z,5S)-5-(rHflpoKCHMeTmi)-l-[(2'-MemjT-1, Г-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-он после кристаллизации с использованием 30 диэтилового эфира по данным ТГА демонстрирует потерю массы от примерно 4,5% до примерно 5,8%), более предпочтительно от примерно 5,1%> до примерно 5,6%> при температуре от примерно 25 °С до примерно 200 °С.
[0061] Термин "по существу" при использовании в настоящем документе в отношении кривой ТГА означает, что кривая демонстрирует пик (пики) в пределах 1 °С, в том числе 0,5 °С от заданной температуры.
[0062] В другом варианте реализации настоящего изобретения кристаллический О-
5 метилоксим (3Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 -[(2' -метил-1, Г -бифенил-4-
ил)карбонил] пирролидин-3-он, приготовленный в виде таблетки или капсулы, стабилен при хранении в течение по меньшей мере 6 месяцев при температуре примерно 25 °С и относительной влажности, составляющей примерно 60%, предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев при температуре примерно 25 °С и относительной влажности,
10 составляющей примерно 60%, и более предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев при температуре от примерно 2 °С до 8 °С и влажности окружающей среды. При использовании в настоящем документе термин "стабильность при хранении" означает, что по меньшей мере 95% кристаллического соединения не изменяется с начала периода хранения, предпочтительно по меньшей мере 96% кристаллического соединения не
15 изменяется с начала периода хранения, наиболее предпочтительно по меньшей мере 97 % кристаллического соединения не изменяется с начала периода хранения. [0063] Термины "стабильный" и "стабильность" при использовании в настоящем документе относятся как к физической форме кристаллического соединения, так и к его химической чистоте. Термин "кристаллическое соединение" при использовании в
20 настоящем документе относится к описанному кристаллическому О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1, Г -бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ону согласно настоящему изобретению. Физическую стабильность можно измерить с помощью порошковой рентгеновской дифракции.
[0064] Термин "условия окружающей среды" при использовании в настоящем документе 25 означает температуру от примерно 20 °С до примерно 25 °С и относительную влажность (RH, о.в.), составляющую примерно 40%.
Фармацевтические композиции
[0065] Один вариант реализации настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллический О-метилоксим (3Z,5S)-5-(rHflpoKCHMemji)-l-30 [(2'-метил-1, Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-он и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0066] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит эффективное количество указанного кристаллического соединения, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и в некоторых вариантах реализации может также
содержать один или более дополнительных активных ингредиентов. Содержание кристаллического соединения в указанной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению варьируется в зависимости от субъекта введения, способа введения и целевого заболевания и прочих переменных. Фармацевтическую композицию 5 согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, местно (например, трансдермально и т.д.), вагинально, ректально или парентерально (например, внутривенно и т.д.). В одном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтическую композицию вводят перорально.
[0067] Примеры местного введения фармацевтической композиции включают
10 трансдермальное, буккальное или сублингвальное применение. Для местного применения указанную фармацевтическую композицию можно подходящим образом подмешивать в фармакологически инертный носитель для местного применения, такой как гель, мазь, лосьон или крем. Такие фармакологически инертные носители для местного применения включают воду, глицерин, спирт, пропиленгликоль, жирные спирты, триглицериды,
15 сложные эфиры жирных кислот или минеральные масла. Другие возможные фармакологически инертные носители для местного применения представляют собой жидкий петролатум, изопропилпальмитат, полиэтиленгликоль, 95% этанол, 5% полиоксиэтиленовый монолауриат в воде, 5% натрий лаурилсульфат в воде и подобные. Кроме того, можно также добавлять такие материалы, как антиоксиданты, увлажнители,
20 стабилизаторы вязкости и подобные.
[0068] При пероральном введении кристаллическое соединение можно вводить в виде капсулы, таблетки или гранулы. Таблетки могут содержать различные вспомогательные вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал
25 (предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), альгиновая кислота и определенные комплексные силикаты, вместе со связующими для гранулирования, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. В определенном варианте реализации настоящего изобретения таблетка может содержать пленочное покрытие. Кроме того, часто для таблеток очень полезны
30 смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Другие твердые композиции можно также применять в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи также включают лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Когда водные суспензии и/или эликсиры желательны для перорального введения, то указанное
35 кристаллическое соединение можно объединять с различными подслащивающими или
ароматизирующими агентами, окрашивающими веществами или красителями и при желании с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными комбинациями указанных веществ. Фармацевтическую композицию можно составить 5 таким образом, чтобы указанное кристаллическое соединение высвобождалось в течение определенного периода времени после введения.
[0069] Указанную фармацевтическую композицию, содержащую указанное кристаллическое соединение вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и необязательно дополнительным активным ингредиентом, можно получить
10 любым обычным способом, известным в данной области техники.
[0070] В одном варианте реализации настоящего изобретения количество кристаллического соединения, присутствующего в фармацевтической композиции, составляет от примерно 0,01% до примерно 90% по массе по отношению ко всей композиции. Подходящее терапевтически эффективное количество указанного
15 кристаллического соединения обычно будет варьироваться от примерно 0,01 мг/кг до примерно 1 г/кг массы тела в сутки; в другом варианте реализации настоящего изобретения от примерно 1 мг/кг до примерно 600 мг/кг массы тела в сутки; в другом варианте реализации настоящего изобретения от примерно 1 мг/кг до примерно 250 мг/кг массы тела в сутки; в другом варианте реализации настоящего изобретения от примерно
20 10 мг/кг до примерно 400 мг/кг массы тела в сутки; в другом варианте реализации настоящего изобретения от примерно 10 мг/кг до примерно 200 мг/кг массы тела в сутки; в другом варианте реализации настоящего изобретения от примерно 10 мг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки; в другом варианте реализации настоящего изобретения от примерно 10 мг/кг до примерно 25 мг/кг массы тела в сутки; в другом варианте реализации
25 настоящего изобретения от примерно 1 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки; в другом варианте реализации настоящего изобретения от примерно 0,001 мг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки; в другом варианте реализации настоящего изобретения от примерно 0,001 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки; и в другом варианте реализации настоящего изобретения от примерно 0,001 мг/кг до примерно 1
30 мг/кг массы тела в сутки. В определенном варианте реализации настоящего изобретения, когда фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе, вводят перорально, подходящее терапевтически эффективное количество указанного кристаллического соединения составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг на килограмм массы тела реципиента в сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно
35 50 мг на килограмм массы тела реципиента в сутки, и более предпочтительно от примерно
0,1 до примерно 20 миллиграммов на килограмм массы тела реципиента в сутки. Требуемую дозу можно вводить один раз в сутки или несколькими раздельными дозами, например, от 2 до 5раздельных доз через соответствующие промежутки времени в течение суток или с применение другого подходящего графика. 5 [0071] Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" при использовании в настоящем документе включает одно или более из следующих, но не ограничивается ими: полимеры, смолы, пластификаторы, наполнители, смазывающие вещества, разбавители, связующие вещества, разрыхлители, растворители, сорастворители, поверхностно-активные вещества, буферные системы, консерванты,
10 подслащивающие агенты, вкусоароматические добавки, фармацевтические красители или пигменты, хелатирующие агенты, регулирующие вязкость компоненты и комбинации указанных веществ. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества можно использовать в любом компоненте при изготовлении лекарственной формы, т.е. в ядре таблетки или в покрытии. Вкусоароматические агенты, красители и пигменты,
15 применимые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, описанные в Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th Ed., Pharmaceutical Press 2003). Подходящие сорастворители включают, но не ограничиваются ими, этанол, изопропанол, ацетон и комбинации указанных веществ. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются следующими, полиоксиэтиленсорбитановые сложные
20 эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые моноалкильные эфиры, моноэфиры сахарозы, симетиконовую эмульсию, лаурилсульфат натрия, Tween 80(r), ланолиновые сложные эфиры, простые эфиры и комбинации указанных веществ. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, фенол, алкиловые эфиры парагидроксибензойной кислоты, бензойную кислоту и ее соли, борную кислоту и ее соли,
25 сорбиновую кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимеросал, фенилртути ацетат и нитрат, нитромерсол, хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния, метилпарабен, пропилпарабен и комбинации указанных веществ. Подходящие наполнители включают, но не ограничиваются следующими: крахмал, лактозу, сахарозу, мальтодекстрин и микрокристаллическую целлюлозу. Подходящие пластификаторы
30 включают, но не ограничиваются следующими: триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилфталат, касторовое масло, ацетилированные моноглицериды, триацетин и комбинации указанных веществ. Подходящие полимеры включают, но не ограничиваются следующими: этилцеллюлозу, ацетат-тримеллитат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, фталат поливинилацетата и
35 Eudragit(r) L 30-D, Eudragit(r) L 100-55, Eudragit(r) F530D и Eudragit(r) S 100 (производства
компании Rohm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Германия), Acryl-EZE(r) и Sureteric(r) (производства компании Colorcon, Inc., Вест-Пойнт, Пенсильвания, США) и комбинации указанных веществ. Подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются следующими, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк и комбинации 5 указанных веществ.
[0072] Термин "дополнительный активный ингредиент" при использовании в настоящем документе включает любой агент, известный в области техники для лечения, предотвращения или уменьшения симптомов заболевания, подлежащего лечению с помощью указанной фармацевтической композиции. Такой агент включает, но не 10 ограничивается им: агент, известный для лечения, предотвращения или уменьшения сокращений матки или преждевременных родов, такой как блокатор кальциевых каналов, сульфат магния, селективный модулятор простагландина, бета-2-адренергический агонист, агонист бета-3-адренергических рецепторов, кортикостероид и смесь указанных веществ.
15 [0073] В качестве альтернативы указанное кристаллическое соединение можно вводить одновременно или по отдельности с по меньшей мере одним соединением, выбранным из группы, состоящей из блокатора кальциевых каналов (например, нифедипином), сульфатом магния, модулятором рецепторов простагландина (таким как агонист или антагонист рецептора ЕР1, или ЕР2, или ЕРЗ, или ЕР4, или FP), ингибитором синтеза
20 простагландина (таким как индометацин, нимесулид, сулиндак, рофекоксиб, целекоксиб), бета-2-адренергическим агонистом (таким как ритодрин, тербуталин, сальбутамол), агонистом бета-3-адренергических рецепторов, донором азотной кислоты (таким как нитроглицерин), кортикостероидом (таким как дексаметазон, бетаметазон) и смесью указанных веществ. Используемый в настоящем документе термин "одновременно"
25 относится к введению указанного кристаллического соединения непосредственно до или после введения по меньшей мере одного соединения. Используемый в настоящем документе термин "по отдельности" охватывает последовательное или последующее введение и относится к введению указанного кристаллического соединения, за которым следует временной период перерыва, за которым затем следует введение по меньшей мере
30 одного соединения.
[0074] Фармацевтическую композицию можно применять для лечения состояния, связанного с активностью OT-R. Определенный вариант реализации настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения преждевременных родов, содержащей кристаллический О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'
метил-1, Г -бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-он и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Способы применения
[0075] Один вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения 5 состояния, связанного с активностью OT-R, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллического О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3 -она. В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу лечения преждевременных родов.
10 [0076] Термин "лечение" при использовании в настоящем документе включает терапевтическое и/или профилактическое лечение состояния, связанного с активностью OT-R. Указанное лечение включает уменьшение или ослабление по меньшей мере одного симптома, связанного с состоянием, связанным с активностью OT-R, или по меньшей мере одного симптома, связанного с другим состоянием, описанным в настоящем документе.
15 [0077] Термин "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем документе означает количество соединения или композиции, достаточно высокое для того, чтобы значительно изменить в положительную сторону симптомы и/или состояние, подлежащее лечению, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск) в пределах
20 разумного врачебного мнения. Терапевтически эффективное количество кристаллического соединения выбирают в соответствии со множеством факторов, включая тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, подлежащего лечению; путь введения; функцию почек и функцию печени пациента. Врач с обычной квалификацией в данной области техники может легко определить и назначить
25 эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предупреждения, компенсации или прекращения развития состояния.
[0078] Термин "субъект" при использовании в настоящем документе относится к животному. Термин "субъект" включает, без ограничения, человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью, обезьяну, шимпанзе, бабуина 30 или макаку-резуса. В одном варианте реализации настоящего изобретения "субъект" представляет собой млекопитающее. В другом варианте реализации "субъект" представляет собой человека, предпочтительно женщину, более предпочтительно женщину детородного возраста.
[0079] В одном варианте реализации настоящего изобретения указанное терапевтически эффективное количество указанного кристаллического соединения вводят в виде разовой дозы и у разовая доза составляет от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 50 мг до примерно 900 мг и более предпочтительно от 5 примерно 100 мг до примерно 600 мг. Указанное кристаллическое соединение можно вводить по меньшей мере один раз в неделю, раз в две недели, ежедневно или несколько раз в день. Его можно вводить в виде разовой дозы, или общую дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза в день.
[0080] В одном варианте реализации настоящего изобретения кристаллический О-
10 метилоксим (3Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 -[(2' -метил-1, Г -бифенил-4-
ил)карбонил] пирролидин-3-он вводят перорально, местно, вагинально, ректально или парентерально, предпочтительно его можно вводить внутривенно или перорально, и более предпочтительно его можно вводить перорально.
[0081] Что касается лечения преждевременных родов, указанное кристаллическое 15 соединение может быстро уменьшить частоту сокращения матки и остановить их через от примерно 2 до примерно 30 минут после его введения и предпочтительно через от примерно 5 до примерно 20 минут после его введения.
[0082] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу увеличения частоты имплантации эмбриона млекопитающему женского пола, которому
20 производится перенос эмбрионов, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллического О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения млекопитающее является человеком, более предпочтительно женщиной детородного возраста.
25 [0083] Термин "частота имплантации эмбрионов" относится к числу эмбрионов, которые прикрепляются к эндометрию млекопитающего после оплодотворения, достигнутого с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Высокая частота имплантации эмбрионов относится к высокой вероятности, что указанный эмбрион при перенесении в матку прикрепится в среде матки и приведет к возникновению
30 жизнеспособного плода.
[0084] Перенос эмбрионов следует понимать как осуществляющийся в связи с ВРТ. Это репродуктивный способ, в котором эмбрионы получают в лабораторных условиях оплодотворением яйцеклеток рецептора, представляющего собой особь женского пола, или отдельного донора женского пола и затем переноса в матку рецептора,
35 представляющего собой млекопитающее женского пола.
[0085] Приведенные выше определения и предпочтительные варианты реализации, относящиеся к другим вариантам реализации настоящего изобретения, такие же, как и для этого варианта реализации настоящего изобретения.
[0086] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу 5 получения кристаллического соединения О-метилоксим (3Z, 5 S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1, Г-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-она, который включает i) растворение по существу чистой Z формы О-метилоксим (3Z,5S)-5-(rHflpoKCHMemji)-l-[(2'-метил-1, Г-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-она в растворителе, выбранном из группы, состоящей из этилацетата и диэтилового эфира, ii) выдерживание для 10 образования кристаллов, ш) удаление растворителя и концентрирование раствора досуха с получением образовавшихся кристаллов.
[0087] Когда указанная по существу чистую Z форму О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она приводят в контакт с этилацетатом, то указанную суспензию затем обрабатывают в ультразвуковой
15 ванне при температуре окружающей среды в течение примерно 60 минут с получением прозрачного раствора, который дополнительно обрабатывают ультразвуком и охлаждают в течение примерно 10 минут, ii) выдерживают для образования кристаллов в течение приблизительно 4 дней при температуре от -15 °С до -25 °С, ш) удаляют растворитель, представляющий собой этилацетат, с помощью декантации, затем промывают твердый
20 продукт гексаном и сушат в потоке азота в течение примерно 30 минут.
[0088] Когда по существу чистую Z форму О-метилоксим (3Z,5 S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1, Г-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-она приводят в контакт с диэтиловым эфиром, то твердое вещество затем растворяют при взбалтывании и прозрачный раствор оставляют при температуре 18-23 °С, ii) выдерживают с
25 образованием кристаллов в течение примерно 20 часов при температуре примерно 18-23 °С и ш) кристаллы выделяют с помощью фильтрования и сушат в атмосфере азота с удалением растворителя, представляющего собой диэтиловый эфир, в течение примерно 4 часов при температуре примерно 18-23°С.
[0089] Следующие примеры проиллюстрируют практическое применение настоящего 30 изобретения в некоторых предпочтительных вариантах реализации. Другие варианты реализации настоящего изобретения в пределах объема формулы изобретения будут очевидны для специалиста в данной области техники.
ПРИМЕРЫ
[0090] Следующие примеры иллюстрируют синтез соединений, описанных в настоящем документе.
[0091] Синтез и очистка О-метилоксим (3Z,5 S)-5-(гидроксиметил)- 1-[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она описаны в Европейская заявке № 13183723.9, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
10 1.1 Синтез О-метилоксим (32,5$)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она.
[0092] О-метилоксим (3Z,5 S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1, Г-бифенил-4-
ил)карбонил] пирролидин-3-он получали в виде неочищенной изометрической смеси, содержащий О-метилоксим (3Z,5 S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-15 ил)карбонил]пирролидин-3-он и О-метилоксим (ЗЕ,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-он. Способы синтеза соединений согласно настоящему изобретению, представляют собой, например, те, которые описаны в WO 2004/005249 и WO 2005/082848.
[0093] "О-метилоксим (3Z, 58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-20 ил)карбонил] пирролидин-3-он" также называют "О-метилоксим (4Z, 2S)-2-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1, Г-бифенил-4-ил-карбонил)]пирролидин-4-он" в зависимости от используемой номенклатуры.
[0094] Например, соединение согласно настоящему изобретению О-метилоксим (3Z/E, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 -[(2' -метил-1, Г -бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3 -он также можно получить, следуя стадиям с 1 по 7, описанным ниже: [0095] Стадия 1: Получение 4-(2-метилфенил)бензойной кислоты
[0096] Раствор карбоната калия (0,908 кг, 6,57 моль, 2,06 масс.) в воде (2,20 л, 5,0 об.) загружали в суспензию 4-бромбензойной кислоты (0,441 кг, 2,19 моль, 1,0 масс.) в воде
10 (4,41 л, 15,0 об.) при температуре от 15 до 25 °С. Полученную суспензию перемешивали при температуре от 15 до 25 °С и трижды дегазировали с использованием цикла продувки вакуум-азот. Загружали тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,022 кг, 0,019 моль, 0,05 масс.) и повторяли цикл продувки вакуум-азот. Раствор о-толилбороновой кислоты (0,313 кг, 2,30 моль, 0,707 масс.) в метаноле (3,53 л, 8,0 об.) дегазировали 3 раза с использованием
15 цикла продувки вакуум-азот, и затем загружали в суспензию 4-бромбензойной кислоты при температуре от 15 до 25 °С. Реакционную смесь нагревали и выдерживали при нагревании с обратным холодильником (от 71 до 78 °С) до завершения реакции (реакцию считали завершенной при конверсии 95%) по данным ^-ЯМР анализа ((16-ДМСО), обычно в течение от 1,5 до 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали до 15 об. в
20 вакууме при температуре от 40 до 45 °С. К остатку добавляли толуол (4,41 л, 10,0 об.) тетрагидрофуран (4,41 л, 10,0 об.), полученную смесь энергично перемешивали и подкисляли до рН 1 соляной кислотой (6 М, 2,00 л, 4,5 об.). Содержимое энергично перемешивали в течение от 30 до 60 минут и слои разделяли. К водной фазе добавляли толуол (2,20 л, 5,0 об.) и тетрагидрофуран (2,20 л, 5,0 об.) и смесь перемешивали от 5 до
25 10 минут. Указанные слои разделяли, комбинированные органические фазы фильтровали и концентрировали до 10,0 об. в вакууме при температуре от 35 до 40 °С. К остатку добавляли толуол (4,41 л, 10,0 об.) и полученную смесь концентрировали в вакууме при температуре от 35 до 40 °С. Содержание тетрагидрофурана в полученной суспензии
определяли по данным ^-ЯМР анализа (ёб-ДМСО) (пороговый уровень: < 1,0 % масс./масс, тетрагидрофуран по отношению к толуолу).Суспензию охлаждали до температуры от 0 до 5 °С и выдерживали при этой температуре в течение от 30 до 60 минут, твердое вещество собирали фильтрованием и фильтровальный осадок промывали 5 толуолом (2,20 л, 5,0 об.). Твердое вещество сушили в вакуумной печи при температуре от 35 до 40 °С с получением 4-(2-метилфенил)бензойной кислоты [0,438 кг, 94,1%-ный, 99,3% масс/масс, ХН ЯМР (ёб-ДМСО) согласно структуре] в виде бледно-желтого твердого вещества.
[0097] Стадия 2: Получение хлорида 4-(2-метилфенил)бензойной кислоты
[0098] Хлористый тионил (0,300 л, 4,11 моль, 0,685 об.) добавляли к суспензии 4-(2-метилфенил)бензойной кислоты (0,435 кг, 2,05 моль, 1,0 масс.) в толуоле (4,35 л, 10,0 об.)
15 при температуре от 10 до 25 °С и указанную смесь нагревали до температуры от 75 до 80 °С и поддерживали при этой температуре до завершения реакции по данным ХН ЯМР (d6-бензол), обычно в течение от 4 до 5 часов. Завершение реакции сопровождалось образованием мутного раствора. Полученную смесь концентрировали до 5,0 об. удалением толуола при пониженном давлении при температуре от 35 до 45 °С. К
20 концентрату добавляли толуол (2,18 л, 5,0 об.) и указанную смесь концентрировали до 4,0 об. при помощи удаления толуола при пониженном давлении при температуре от 35 до 45 °С. Полученный продукт фильтровали через стеклянную микроволоконную бумагу и фильтровальный осадок промывали толуолом (0,44 л, 1,0 об.). Раствор в толуоле хлорида 4-(2-метилфенил)бензойной кислоты [0,439 кг, 92,8%-ный, 100,9% масс./масс, ХН ЯМР
25 (ёб-бензол) согласно структуре] непосредственно использовали на стадии 3.
[0099] Стадия 3: Получение (4Ю-4-гидрокси-1-[(2'-метил-1Л'-бифенил-4-ил)-карбонил]-L-пролина
[00100] Раствор карбоната калия (0,526 кг, 3,81 моль, 1,2 масс.) в воде (0,57 л, 1,3 об.) загружали в раствор 4-гидрокси-Ь-пролина (0,274 кг, 2,09 моль, 0,625 масс.) в 5 тетрагидрофуране (2,20 л, 5,0 об.) и воде (0,44 л, 1,0 об.) при температуре от 15 до 25 °С с последующим ополаскиванием водой (0,44 л, 1,0 об.). Смесь охлаждали до температуры от 0 до 5°С при быстром перемешивании и раствор хлорида 4-(2-метилфенил)бензойной кислоты (0,438 кг, 1,90 моль, 1,0 масс.) в толуоле (2,19л, 5,0 об.) загружали при этой температуре с последующим ополаскиванием толуолом (0,44 л, 1,0 об.). Реакционную
10 смесь нагревали до температуры от 15 до 25 °С в течение от 1 до 2 часов и перемешивали при этой температуре до завершения реакции по данным ТСХ анализа. Воду (2,20 л, 5,0 об.) загружали в реакционную смесь при температуре от 15 до 25 °С и слои разделяли. Водную фазу подкисляли до рН от 5 до 6 водным раствором соляной кислоты (6М, 0,66 л, 1,5 об.) и затем до рН 1 водным раствором соляной кислоты (2М, 0,88 л, 2,0 об.) при
15 температуре от 15 до 25 °С. Указанную смесь охлаждали и выдерживали при температуре от 0 до 5 °С в течение от 30 до 60 минут, осажденное вещество собирали при помощи фильтрования, фильтровальный осадок промывали водой (2 х 1,75 л, 2 х 4,0 об.) и толуолом (0,88 л, 2,0 об.), поднимали в воздух и затем сушили на фильтре в течение от 12 до 24 часов. Собранное твердое вещество сушили в вакууме при температуре от 40 до 45
20 °С до достижения содержания воды по Карлу Фишеру KF < 0,2% масс/масс, с получением (4К)-4-гидрокси-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]-Ь-пролина [0,599 кг, 97,0%-ный, 136,8%) масс/масс, ХН ЯМР (ёб-ДМСО) согласно структуре] в виде беловатого твердого вещества.
[00101] Стадия 4: Получение 1-(2'-метил-1Л '-бифенил-4-ил)карбонил-4-оксо-Ь-пролина
[00102] Триэтиламин (1,80 л, 13,56 моль, 3,0 об.) загружали в раствор (4Я)-4-гидрокси-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]-Ь-пролина (0,598 кг, 1,84 моль, 1,0 масс.) в 5 диметилсульфоксиде (4,42 л, 7,4 об.) при температуре от 15 до 20 °С. Комплекс триоксида серы с пиридином (0,879 кг, 5,52 моль, 1,47 масс.) загружали порциями при температуре при 15 и 25 °С и реакционную смесь перемешивали при этой температуре до завершения реакции по данным ТСХ (обычно от 1 до 3 часов). Реакцию гасили водным раствором соляной кислоты (ЗМ, 4,80 л, 8,0 об.) при температуре от 0 до 30°С, загружали
10 тетрагидрофуран (3,00 л, 5,0 об.) и гептаны (0,60 л, 1,0 об.), слои разделяли и водную фазу экстрагировали тетрагидрофураном (2 х 3,00 л, 2 х 5,0 об.). Объединенные органические фазы промывали водным раствором соляной кислоты (1М, 2 х 1,20 л, 2 х 2,0 об.) и насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 1,20 л, 2 х 2,0 об.), водные сливы объединяли и обратно экстрагировали тетрагидрофураном (2 х 0,60 л, 2 х 1,0 об.). Объединенные
15 органические слои сушили над сульфатом магния (1,794 кг, 3,0 масс), фильтровали, фильтрованный осадок промывали тетрагидрофураном (0,60 л, 1,0 об.) и фильтраты концентрировали в вакууме при температуре от 40 до 45 °С с получением бледно-коричневой пены. В эту пену загружали этилацетат (6,00 л, 10,0 об.), содержимое перемешивали в течение от 5 до 10 минут до растворения и растворитель удаляли в
20 вакууме при температуре от 40 до 45 °С. Эту процедуру повторяли с использованием этилацетата (6,00 л, 5,0 об.) до тех пор, пока тетрагидрофуран не перестал обнаруживаться по данным ^-ЯМР (ёб-ДМСО). Остаток суспендировали в этилацетате (4,80 л, 8,0 об.), добавляли активированный уголь (0,084 кг, 0,14 масс.) с последующим ополаскиванием этилацетатом (3,00 л, 5,0 об.), полученный продукт нагревали до температуры от 70 до 80
25 °С и поддерживали при этой температуре в течение от 20 до 30 минут, охлаждали до температуры от 40 до 55°С и фильтровали через стеклянную микроволоконную бумагу. Фильтровальный осадок промывали этилацетатом (1,50 л, 2,5 об.) и объединенные фильтраты и смыв концентрировали до от 2,5 до 3,5 об. в вакууме при температуре от 40 до 45 °С.
[0100] Кристаллизация начиналась в процессе концентрирования. Указанный концентрат переносили в подходящий сосуд с ополаскиванием этилацетатом (0,30 л, 0,5 об.) и нагревали до температуры от 70 до 80 °С. По мере необходимости для достижения растворения добавляли дополнительный этилацетат (0,30 л, 0,5 об.). Гептаны (1,80 л, 3,0 5 об.) добавляли при температуре от 70 до 80 °С и содержимое оставляли охлаждаться до температуры между 15 и 25 °С в течение от 1 до 2 часов. Указанную суспензию дополнительно охлаждали до температуры от 0 до 5 °С и выдерживали при этой температуре в течение от 2 до 3 часов, фильтровали и фильтрованный осадок промывали этилацетатом:гептанами (1:1, 0,60 л, 1,0 об.) при температуре от 0 до 5 °С с последующим
10 добавлением гептанов (3,0 л, 2,5 об.). Указанное собранное твердое вещество сушили в вакууме при температуре от 40 до 45 °С с получением 1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]-4-оксо-Ь-пролина [0,444 кг, 74,7%-ный, 74,2% масс./масс, ХН ЯМР (dV ДМСО) согласно структуре] в виде беловатого твердого вещества. [0101] Стадия 5: Получение (42/Е)-4-метоксиимино-1-[(2'-метил-1Л'-бифенил-4-
15 ил)карбонил] -L-пролина
[0102] Триэтиламин (0,40 л, 2,85 моль, 0,92 об.) добавляли к раствору 1-[(2'-метил-1,Г-20 бифенил-4-ил)карбонил]-4-оксо-Ь-пролина (0,434 кг, 1,34 моль, 1,0 масс.) в дихлорметане (4,40 л, 10,0 об.) при температуре от 10 до 25 °С с последующим ополаскиванием дихлорметаном (0,43 л, 1,0 об.). Метоксиламина гидрохлорид (0,130 кг, 1,56 моль, 0,30 масс.) добавляли порциями при температуре от 10 до 25 °С с последующим ополаскиванием дихлорметаном (0,43 л, 1,0 об.) и реакционную смесь перемешивали при 25 температуре от 10 до 25°С до завершения реакции по данным с помощью ТСХ (обычно от 3 до 5 часов, ТСХ элюент: дихлорметан:метанол:уксусная кислота (90:10:1); УФ визуализация). Растворитель удаляли в вакууме при температуре от 35 до 40 °С, полученный продукт растворяли в этилацетате (4,40 л, 10,0 об.) и промывали водным раствором соляной кислоты (1М, 2 х 2,20 л, 2 х 5,0 об.). Кислотные сливы обратно
экстрагировали этилацетатом (2,20 л, 5,0 об.), комбинированные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3,10 л, 7,0 об.), сушили над сульфатом магния (0,300 кг, 0,69 масс), фильтровали и фильтрованный осадок промывали этилацетатом (2,20 л, 5,0 об.). Фильтрат и сливы объединяли и концентрировали в вакууме 5 при температуре от 35 до 40 °С с получением 4-метоксиимино-1-[(2'-метил-1Д'-бифенил-4-ил)карбонил]-Ь-пролина [0,476 кг, 100,6%-ный, 109,6% масс/масс, *Н ЯМР (CDCh) согласно структуре) в виде беловатого твердого вещества. [0103] Стадия 6: Получение (4Z/E, 25)-метил-1-[(2'-метил-1Л '-бифенил-4-ил)-карбонил] -4-метоксиимино пирролидин-2-карбоксилата
[0104] Карбонат калия (0,476 кг, 3,44 моль, 1,0 масс.) добавляли к раствору 4-метоксиимино-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]-Ь-пролина (0,475 кг, 1,35 моль,
15 1,0 масс.) в ацетоне (4,75 л, 10,0 об.) и смесь охлаждали до температуры от 0 до 10 °С. Диметилсульфат (0,128 л, 1,35 моль, 0,27 об.) добавляли при температуре от 0 до 15 °С и указанную смесь перемешивали при температуре от 15 до 25 °С до завершения реакции по данным ТСХ, обычно 3 от 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме при температуре от 40 до 45°С и полученный продукт разделяли между этилацетатом (3,80 л, 8,0 об.) и
20 водой (3,80 л, 8,0 об.). Слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2,85 л, 6,0 об.), сушили над сульфатом натрия (0,953 кг, 2,0 масс.) и фильтровали. Фильтровальный осадок на фильтре промывали этилацетатом (0,48 л, 1,0 об.) и объединенные фильтрат и смыв концентрировали в вакууме при температуре от 40 до 45 °С. Избыток этилацетата удаляли азеотропной
25 перегонкой с тетрагидрофураном (2 х 0,95 л, 2 х 2,0 об.) в вакууме при температуре от 40 до 45°С с получением (4Z/E, 28)-метил-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)-карбонил]-4-метоксиимино пирролидин-2-карбоксилата [0,492 кг, 99,6%-ный, 103,6% масс/масс, ХН ЯМР (CDCh) согласно структуре] в виде густого коричневого масла.
[0105] Стадия 7: Получение О-метилоксим (32/Е,55)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-
1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил! пирролидин-3 -она
LiBH4, МеОН. ТГФ
Мол. масса по формуле: 366,42
Мол. масса по формуле: 338,41
[0106] Боргидрид лития (0,049 кг, 2,26 моль, 0,1 масс.) порциями добавляли в атмосфере
азота к перемешиваемому раствору (42/Е,28)-метил-1-[(2'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)-
карбонил]-4-метоксиимино пирролидин-2-карбоксилата (0,492 кг, 1,34 моль, 1,0 масс.) в
тетрагидрофуране (2,31 л, 4,7 об.) и метаноле (2,31 л, 4,7 об.) при температуре от 0 до 30
°С. Смесь перемешивали при температуре от 15 до 25 °С до завершения реакции по
данным ТСХ (элюент: этилацетат; визуализация: нингидрин), обычно от 2 до 6 часов.
Реакционную смесь гасили водой (0,40 л, 0,8 об.) при температуре от 15 до 25 °С и
перемешивали при температуре от 15 до 25°С в течение от 16 до 20 часов. Полученный
продукт концентрировали в вакууме при температуре от 40 до 45°С и остаток разделяли
между водой (2,46 л, 5,0 об.) и этилацетатом (4,92 л, 10,0 об.). Слои разделяли, указанную
органическую фазу последовательно промывали водным раствором соляной кислоты (1М,
2,46 л, 5,0 об), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2,46 л, 5,0 об.) и
насыщенным водным раствором хлористого натрия (2,46 л, 5,0 об.). Органическую фазу
сушили над сульфатом магния (0,985 кг, 2,0 масс.) и фильтровали, фильтровальный осадок
промывали этилацетатом (0,50 л, 1,0 об.). Объединенные фильтрат и смыв
концентрировали в вакууме с получением неочищенной изомерной смеси, содержащей О-
метилоксим (3Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 -[(2' -метил-1, Г -бифенил-4-
ил)карбонил]пирролидин-3-он и О-метилоксим (ЗЕ,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1, Г-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-он [0,395 кг, 86,9%-ный, 80,3% масс/масс, ХН ЯМР (CDCh) согласно структуре; 82,0% площ. по данным ВЭЖХ, 71,4:28,6 соотношение Z/E] в виде густого коричневого масла. Указанное масло растворяли в толуоле (0,40 л, 1,0 об. по отношению к массе продукта) и хранили до тех пор, пока не потребовалось.
1.2 По существу чистая форма О-метилоксим (32,5$)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она
1.2.1 Очистка в малом масштабе
[0107] Процедуру выделения по существу чистой формы О-метилоксим (3Z,5S)-5-5 (гидроксиметил)-1 - [(2 '-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3 -она проводили хроматографией неочищенной изомерной смеси, выделенной после восстановления сложного эфира оксима (Стадия 7 примера 1) с использованием системы Biotage (Biotage АВ, SE-751 03 Уппсала, Швеция).
[0108] При помощи хроматографии Biotage очищали пять различных серий (№№ 020, 10 180, 062, 068, 076) неочищенной изомерной смеси. Кроме того, для партий №№ 068 и 076 использовали другие условия. Очистку проводили с 5% масс/масс, внутренним стандартом метилового эфира оксима (№ 068) и при перегруженной колонке Biotage (№ 076).
[0109] В каждом случае хроматографию проводили с использованием картриджей Biotage 15 40М (40 г диоксида кремния), которые были предварительно промыты толуолом. Толуол:МеОН (99:1 об./об.) затем элюировали и собирали фракции по 100 мл (общий объем 4 л), после чего промывали толуолом:МеОН (96:4 об./об.).
[ОНО] Фракции анализировали с помощью ТСХ (элюент: этилацетат), для того, чтобы определить, какие фракции можно удалить, а какие фракции содержат Z-изомер. Затем
20 фракции, содержащие Z-изомер (Z-фракции) анализировали с помощью ВЭЖХ.
Пороговые критерии для фракции составляли > 96% Z-изомера и < 1,2% Е-изомера.
[0111] Неожиданно было обнаружено, что очистка различных партий с помощью
хроматографии Biotage была очень эффективна, так как по существу чистая форма О-
метилоксим (3Z, 5 S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2 '-метил-1, Г бифенил-4-
25 ил)карбонил]пирролидин-3-она была очищена до 99,4% (партии № 020, № 062, № 068) и до 99,2% (партии № 180, № 076). В частности, хроматография Biotage в присутствии сложного эфира оксима удалила 5% масс./масс, сложного эфира оксима без ущерба для восстановления или качества (партия № 068) и 25%-ная перегрузка колонки Biotage не приводила к снижению выхода или качества (партия № 076).
30 Таблица 2: Эффективность хроматографии Biotage
Партия №
Исх., % E/Z
Получено, % E/Z
Выход Z-
изомера
020
3,0 г
Чистые Z-фракции:
33%
[0112] Различные партии неочищенного О-метилоксим (Зг/Е,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она (0,392 кг, 1,16 моль, 1,0 масс.) загружали в блок SIM Biotage 150L в виде примерно 50% масс./масс, раствора в толуоле 5 и очищали с использованием 1% метанола в толуоле (150 л), а затем 2% метанола в
толуоле (50 л), размер фракции 5,0 л. Собранные фракции анализировали с помощью ТСХ15 и ВЭЖХ, в зависимости от обстоятельств. Указанные фракции, которые считали содержащими чистый О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-он (критерий: Z-изомер > 96,00 % площади, Е-5 изомер < 1,20 % площади) объединяли и концентрировали в вакууме при температуре от 40 до 45 °С. Абсолютный этанол (2 х 2 л) добавляли к остатку и раствор концентрировали в вакууме при температуре от 40 до 45 °С до получения пенообразного твердого вещества. Целевой продукт, О-метилоксим (32,58)-1-[(бифенил-4-ил-карбонил)-5-гидрокси-метил]пирролидин-3-он (0,089 кг, 22,7 % масс/масс, ЛТЯМР (CDCh) согласно структуре, 10 99,3% площади по ВЭЖХ, 98,4:0,9 соотношение Z/E), получали в виде твердого вещества от беловатого до светло коричневого цвета.
Партия №
Исх. (кг)
Получено (кг)
Выход (% масс/масс.)
% Z-формы (% площади)
% Е-фор мы (% площади)
158
0,392
0,06
15,3
98,73
0,63
162
0,435
0,150
34,5
98,94
0,79
164
0,434
0,192
44,2
99,21
0,58
166
0,415
0,074
17,8
98,79
0,73
174
0,518
0,108
20,8
99,11
0,64
176
0,342
0,072
98,88
0,77
178
0,415
0,074
17,8
99,07
0,71
180
0,353
0,174
49,3
99,03
0,82
182
0,270
0,178
65,9
99,10
0,53
[0113] Подходящие партии О-метилоксима (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-она (2,713 кг, 1,0 масс), выделенные при хроматографии Biotage, объединяли и растворяли в абсолютном этаноле (5,16 л, 2,0 об.) 5 при температуре от 15 до 25°С, осветляли с помощью фильтрования через стеклянную микроволоконную бумагу и промывки фильтра абсолютным этанолом (0,50 л, 0,2 об.). Объединенные фильтраты концентрировали порциями в вакууме при температуре от 40 до 45 °С. Полученную смесь переносили в лотки для сушки и сушили в вакууме при температуре 30 °С в течение 24 часов. Затем температуру печи постепенно увеличивали с
10 30 до 40°С в течение 80 часов. Уровень остаточного растворителя определяли по данным ХН ЯМР (CDCh) и, когда обнаруживали уровень остаточного растворителя < 1,0% масс./масс, то твердое вещество пропускали через сито с размером отверстий 500 им. Твердое вещество возвращали в печь и сушили при температуре от 40 °С до 42 °С до достижения уровня растворителя < 0,40 % масс/масс с получением О-метилоксима
15 (32,58)-1-[(бифенил-4-ил-карбонил)-5-гидрокси-метил]-пирролидин-3-она в аморфной форме (2,633 кг, 97,1 % масс/масс, ХНЯМР (CDCh) согласно структуре, 98,65%) площади с помощью ВЭЖХ).
[0114] Процедура комбинации обобщена ниже: Исх.: 2,713 кг 20 Получено: 2,633 кг
Выход: 97,1 % масс./масс.
Синтез кристаллического О-метилоксим (3Z,5S)-5-(rHflpoKCHMeT^i)-l-[(2'-MeT^i-1,1'-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она ("кристаллическое соединение")
[0115] Был проведен ряд экспериментов, прежде чем удалось достичь успешной кристаллизации. Неудачные попытки кристаллизации включали применение, среди 5 других растворителей, ацетона, ACN, СШСЬ, 1,4-диоксана, этанола, гексанов, IP А, метанола, МЭК, ТФЭ, ТГФ, толуола и воды. После каждого из этих экспериментов полученный твердый продукт был проанализирован и порошковая рентгеновская дифракция показала, что соединение находилось в аморфной форме.
2.1 Кристаллизация с применением этилацетата
10 [0116] Этилацетат добавляли к аморфному О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ону. Суспензию обрабатывали в ультразвуковой ванне при температуре окружающей среды в течение 60 минут с получением прозрачного раствора, который далее обрабатывали в ультразвуковой ванне и охлаждали в течение 10 минут. Прозрачный раствор помещали в морозильную камеру
15 на 4 дня. Растворитель декантировали и твердое вещество промывали гексаном, затем сушили в потоке азота в течение 30 минут. Полученное твердое вещество анализировали при помощи порошковой рентгеновской дифракции и подтверждали, что оно представляло собой кристаллический О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-он. На фигурах 7 и 9 представлены
20 кривые ДСК и ТГА, соответственно, полученные при исследовании этого образца. Характеристические данные представлены в таблице 4.
5 2.2 Кристаллизация с применением диэтилового эфира
[0117] Диэтиловый эфир (40 мл) добавляли к аморфному О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1, Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ону (4 г). Твердое вещество растворяли при взбалтывании и прозрачный раствор оставляли при 1823 °С. Спонтанное зародышеобразование происходило после примерно 10-15 минут и 10 сосуд для кристаллизации и его содержимое выдерживали в покое в течение 20 часов при температуре 18-23 °С. Кристаллы выделяли фильтрованием и сушили в атмосфере азота в течение 4 часов при температуре 18-23 °С. Выход 3,38 г (84%), белые кристаллы. Химическая чистота 99,43%.
[0118] Полученное твердое вещество анализировали порошковой рентгеновской 15 дифракцией и подтверждали, что оно представляло собой кристаллический О-метилоксим (3Z, 5 S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2' -метил-1, Г -бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3 -он. На фигурах 6 и 8 представлены кривые ДСК и ТГА, соответственно, полученные при исследовании этого образца. Характеристические данные представлены в таблице 5.
5 2.3 Другие попытки кристаллизации с применением диэтилового эфира
[0119] Были проведены многочисленные попытки получения кристаллического соединения с использованием диэтилового эфира, как показано в таблице 6.
5 Ь. В = двупреломление; Е = погасание; отдельные кристаллы = образцы, содержащие кристалл(ы), которые выглядят подходящими для исследования методом монокристального рентгеновского анализа.
[0120] В одном таком эксперименте по получению производили добавление 0,897 мл 10 диэтилового эфира к 240 мг аморфного О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1, Г-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-она и смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение примерно 24 часов. Жидкость декантировали и твердое вещество переносили в сухой контейнер для сушки на воздухе в течение 5 часов. Затем твердое вещество сушили в вакууме в течение 20 часов при комнатной температуре.
Полученный твердый продукт анализировали с помощью порошковой рентгеновской дифракции и подтверждали, что он представлял собой кристаллическое соединение. Дифрактограмма этого образца приведена на фигуре 1.
[0121] Затем 23 мг указанного твердого вещества сушили в вакууме при 45 °С в течение 5 дополнительных 65 часов. Полученный твердый продукт анализировали с помощью порошковой рентгеновской дифракции и подтверждали, что он представлял собой кристаллическое соединение. Характеристические данные представлены в таблице 7.
ИССЛЕДОВАНИЯ Эксперименты по сжатию твердого вещества
15 [0122] Эксперименты по сжатию твердого вещества проводили на кристаллическом О-
метилоксим (3Z, 5 S)-5 -(гидроксиметил)-1 -[(2' -метил-1, Г -бифенил-4-
ил)карбонил]пирролидин-3-оне и аморфном (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-оне, результаты приведены ниже в таблицах 8 и 9. Подтвержденные по данным порошковой рентгеновской дифракции результаты показали,
20 что кристаллическая форма оставалась неизменной после сжатия указанного материала при относительной влажности 75% в течение 3-х дней. В то же время, сжатие при относительной влажности 97% вызвало переход материала в жидкое состояние при поглощении влаги из атмосферы. Образец также прессовали при 10000 фунтов на квадратный дюйм (~ 68,950 кПа) в течение 1 минуты и по данным порошковой
25 рентгеновской дифракции образец сохранил кристаллическую форму. Тем не менее, в результате ручного размалывания в течение одной минуты получали смесь кристаллического соединения и аморфного соединения по данным порошковой рентгеновской дифракции.
В эфире под давлением, твердое в растворителе при комнатной температуре, 3 дня (суспензия)
Белые куски, обломки
Аморфная форма
Твердое увлажненное этиловым эфиром
Игольчатые кристаллы/сростки пластинок с двупреломлением после 25 минут Куски, несколько областей с двупреломлением после 1 дня при комнатной температуре Куски, несколько областей с двупреломлением после 5 дней при комнатной температуре
Перемалывание в 25 мкл воды, ~10 минут
Липкое резиноподобное твердое вещество
Перемалывание в 10 мкл толуола, ~70 минут
Липкое резиноподобное твердое вещество после 10 минут, липкая пленка после 70 минут
Эксперименты по сжатию раствора
[0123] Также проводили эксперименты по сжатию раствора, результаты которых представлены в таблице 10. 5 Таблица 10: Эксперименты по сжатию кристаллизационного раствора
Растворитель
Стадия
Описание эксперимента
Габитус/Описание
Порошковая
рентгеновская
дифракция
дхм
Обработка в ультразвуковой ванне при температуре окружающей среды ~ 60 минут
Прозрачный раствор
Обработка в ультразвуковой ванне и охлаждение -10 минут
Прозрачный раствор
Размещали в морозильной камере на 11 дней
Прозрачный раствор
EtOAc
Обработка в ультразвуковой ванне при температуре окружающей среды ~ 60 минут
Прозрачный раствор
Кристаллическая форма
Обработка в ультразвуковой ванне и охлаждение -10 минут
Прозрачный раствор
Размещали в морозильной камере на 4 дня, затем растворитель декантировали
Сгруппированные скругленные пластинки, погасание, мягкие и липкие
Промывали гексаном, сушили под N2 - 30 минут
Куски с погасанием
6:1 EtOAc:Bo
Обработка в ультразвуковой ванне при температуре окружающей среды - 60 минут
Раствор молочно белого цвета
Помещали в морозильную камеру
Куски, несколько игольчатых кристаллов с погасанием
Диэтиловый эфир
Размещали в морозильной камере на 5 дней
Твердое вещество
белого цвета, сростки игольчатых
кристаллов с двупреломлением
Кристаллическая форма
Растворитель декантировали, оставляли на 1 день при комнатной температуре
Куски, несколько игольчатых кристаллов с погасанием
Твердое вещество суспендировали в эфире в течение 2 дней
Небольшие игольчатые кристаллы с двупреломлением
Сушили под N2, 4 дня
Небольшие игольчатые кристаллы с двупреломлением
1:4 простой эфир:вода
Оставляли на 1 день при комнатной температуре
Мутный раствор, фильтровали, липкая пленка
1,4-диоксан
Обработка в ультразвуковой ванне при температуре окружающей среды - 60 минут
Прозрачный раствор
Обработка в ультразвуковой ванне и охлаждение - 10 минут
Прозрачный раствор
Оставляли при комнатной температуре
Прозрачный раствор
IPA
Обработка в ультразвуковой ванне при температуре окружающей среды - 60 минут
Прозрачный раствор
Обработка в ультразвуковой ванне и охлаждение -10 минут
Прозрачный раствор
Размещали в морозильной камере на 11 дней
Прозрачный раствор
1:2 IP А/вода
Оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи
Мутный с желтой жидкостью на дне
Желтую жидкость декантировали, добавляли воду до мутного раствора. Перемешивали
Суспензия
MEK
Обработка в ультразвуковой ванне при температуре окружающей среды - 60 минут
Прозрачный раствор
Обработка в ультразвуковой ванне и охлаждение - 10 минут
Прозрачный раствор
Размещали в морозильной камере на 11 дней
Прозрачный раствор
1:1
МеОН/Вода
Оставляли при комнатной температуре в течение ночи
Прозрачный раствор с желтой жидкостью на дне
Желтую жидкость декантировали, добавляли воду для осаждения твердых веществ в прозрачном растворе, перемешивали
Двухслойная система, оба слоя -суспензии
[0124] Обработка примера в ультразвуковой ванне в этилацетате приводила к получению материала, который под микроскопом выглядел как сростки пластинок. После промывки гексанами и сушки в атмосфере азота материал выглядел как куски неправильной формы. 5 Образец анализировали при помощи порошковой рентгеновской дифракции, было обнаружено, что он представляет собой кристаллический О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-он. В другом примере с использованием диэтилового эфира смесь замораживали перед смешиванием и высушиванием в атмосфере азота с получением кристаллической формы. 10 [0125] Из всех остальных суспензий каких-либо твердых материалов получено не было.
Сравнительное исследование стабильности
[0126] Суспензии кристаллического О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-она и аморфного (3Z,5S)-5-
15 (гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она получали с помощью взвешивания 100 мг кристаллического или аморфного материала непосредственно во флаконах. К каждому образцу добавляли примерно 3 мл рН 7 фосфатного буфера USP. Образцы каждой из суспензии перемешивали в рН 7 фосфатном буфере (USP) при 25 °С в течение 24 часов. По истечении 24 часов растворитель удаляли
20 из образца с помощью пипетки и твердым веществам давали высохнуть на воздухе в
течение ночи в вытяжном шкафу. Затем твердые частицы исследовали с помощью порошковой рентгеновской дифракции. Через различные интервалы времени проводились наблюдения, результаты которых представлены в таблице 10. Оба образца сначала выглядели как белые порошки. Фотографии образцов делали в моменты времени, 5 соответствующие 0,5 мин, 15 мин, 1 час, 3 часа и 24 часа после добавления фосфатного буфера с рН 7.
10 [0127] Аморфный О-метилоксим (32,58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-он превращался в непрозрачный липкий материал через 15 минут. Примерно через 1 час суспензия кристаллического О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1 - [(2' -метил-1, Г -бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3 -она демонстрировала образование белого липкого материала. Анализ дифрактограмм показал
15 наличие аморфной фазы после перемешивания аморфного О-метилоксим (3Z, 5S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она в течение 24 часов. Для сравнения на рисунке 5 показана дифрактограмма аморфной формы после синтеза и дифрактограмма указанной аморфной формы после перемешивания в буфере с
рН 7 в течение 24 часов. На фигуре 4 показана дифрактограмма кристаллического соединения после синтеза и дифрактограмма указанного кристаллического соединения после перемешивания в буфере с рН 7 в течение 24 часов. Дифрактограмма твердого вещества, полученного при перемешивании кристаллического О-метилоксим (3Z,5S)-5-5 (гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она в буфере показывает пики, соответствующие пикам, видимым на дифрактограмме кристаллического О-метилоксим (3Z,5 S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1, Г -бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3-она (фигура 4). Незначительный сдвиг пика наблюдали при более высоких значениях углах 29 при сравнении дифрактограмм образцов 10 кристаллического О-метилоксим (3Z, 58)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она до и после. Также наблюдали некоторые диффузное рассеивание в порошковой дифрактограмме твердых веществ, полученных из суспензии кристаллического О-метилоксим (3Z,5 S)-5-(гидроксиметил)-1 -[(2'-метил-1, Г -бифенил-4-ил)карбонил] пирролидин-3 -она.
[0128] Многочисленные изменения, модификации и вариации предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения, описанного в настоящем документе, будут очевидны специалистам в данной области техники, и, следовательно, ожидается и предполагается, что они находятся в пределах сущности и объема настоящего
20 изобретения. Например, хотя конкретные варианты реализации настоящего изобретения были подробно описаны, специалистам в данной области будет понятно, что предыдущие варианты реализации и модификации можно модифицировать, включая различные типы замены, дополнительные или альтернативные материалы. Соответственно, несмотря на то, что в настоящем документе описано всего несколько вариантов реализации
25 настоящего изобретения, следует понимать, что практика внесения таких дополнительных модификаций и вариаций и их эквиваленты находится в пределах сущности и объема настоящего изобретения, определенных в формуле изобретения. Все заявки на патенты, патенты и другие публикации, упоминаемые в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки.
Заявка № ЕА201891873, выделенная из заявки № ЕА201790080
ИЗМЕНЕННАЯ ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения бесплодия у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллического О-метилоксим (3Z,5S)-5-(гидроксиметил)-1-[(2'-метил-1,Г-бифенил-4-ил)карбонил]пирролидин-3-она, причем указанное кристаллическое соединение является по существу чистым и имеет характеристические пики при углах дифракции 2-тета, выраженных в градусах, по меньшей мере при примерно 7,05, примерно 13,13 и примерно 23,34 по данным порошковой рентгеновской дифракции.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристаллическое соединение имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму по существу такую, как представлено на фигуре 1.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристаллическое соединение имеет характеристические пики при углах дифракции 2-тета, выраженных в градусах, по меньшей мере при примерно 7,05, примерно 12,25, примерно 13,13, примерно 16,54, примерно 18,00, примерно 21,84 и примерно 23,34 по данным порошковой рентгеновской дифракции.
4. Способ по любому из п.п. 1-3, отличающийся тем, что кристаллическое соединение имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) по существу такую, как представлено на фигуре 6 или фигуре 7.
5. Способ по любому из п.п. 1-4, отличающийся тем, что кристаллическое соединение имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму с максимумом сигнала от примерно 70°С до примерно 77°С, сдвиг в базовой линии от примерно 122°С до примерно 130°С и большую экзотерму с максимумом сигнала от примерно 230°С до примерно 235°С.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что кристаллическое соединение имеет кривую ДСК, содержащую малую, широкую эндотерму с максимумом сигнала от примерно 71 °С до примерно 72°С, предпочтительно при примерно 71,67°С, сдвиг в базовой линии от примерно 126°С до примерно 127°С, предпочтительно при примерно 127,46°С и большую экзотерму с максимумом сигнала от примерно 231°С до примерно 232°С, предпочтительно при примерно 231,50°С.
1.
7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что кристаллическое соединение имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму с максимумом сигнала при примерно 76°С, сдвиг в базовой линии примерно 124°С и большую экзотерму с максимумом сигнала при примерно 233°С.
8. Способ по любому из п.п. 1-7, отличающийся тем, что кристаллическое соединение имеет кривую ТГА по существу такую, как представлено на фигуре 8 или фигуре 9.
9. Способ по любому из п.п. 1-8, отличающийся тем, что кристаллическое соединение демонстрирует потерю массы от примерно 2% до примерно 7% при температуре от примерно 25°С до примерно 200°С и более предпочтительно потерю массы от примерно 3% до примерно 6% при температуре от примерно 25°С до примерно 200°С по данным ТГА.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что кристаллическое соединение демонстрирует потерю массы от примерно 4,5% до примерно 5,8%, более предпочтительно от примерно 5,1% до примерно 5,6% при температуре от примерно 25°С до примерно 200°С по данным ТГА.
11. Способ по любому из п.п. 1-10, отличающийся тем, что субъекта подвергают переносу эмбриона, при этом введение указанного кристаллического соединения снижает вероятность неудачи при имплантации эмбриона у субъекта.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что процедура переноса эмбриона включает перенос эмбриона экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
1.
I (импульсы)
120,000
100,000 Н 80,000 60,000 -
40,000 -
20,000
UI W
\AJ\
25 30 20
26 (град)
so-
60-
40-
П 50 100 150 200
Температура (°C)
250
300
V.J •J'
*o merits
ОТЧЕТ О ПАТЕНТНОМ ПОИСКЕ
(статья 15(3) ЕАПК и правило 42 Патентной инструкции к ЕАПК)
Номер евразийской заявки:
201891873
Дата подачи: 10/06/2015
Дата испрашиваемого приоритета: 02/07/2014
Название
изобретения: КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ О-МЕТИЛОКСИМ
(32,58)-5ЧгаДРОКСИМЕггаЛ)-1-[(2'-МЕТИ^
ПОЛЕЗНЫЙ В СПОСОБАХ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АКТИВНОСТЬЮ OT-R
Заявитель: ОБСЕВА СА
D Некоторые пункты формулы не подлежатпоиску (см. раздел I дополнительного листа).
D Единство изобретения не соблюдено (см. раздел П дополнительного листа)
А. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕДМЕТА ИЗОБРЕТЕНИЯ:
C07D 207/22 (01/01/2006) А61К 31/40 (01/01/2006) А61Р 5/10 (01/01/2006)
Согласно Международной патентной классификации (МПК)
Б. ОБЛАСТЬ ПОИСКА:
Минимум просмотренной документации (система классификации и индексы МПК) C07D 207/00-207/22 , А61К31/40, А61Р5/08, А61Р5/10
Другая проверенная документация в той мере, в какой она включена в область поиска:
В. ДОКУМЕНТЫ, СЧИТАЮЩИЕСЯ РЕЛЕВАНТНЫМИ
* Особые категории ссылочных документов:
"А" документ, определяющий общий уровень техники
"Е" более ранний документ, но опубликованный на дату подачи
евразийской заявки или после нее
О" документ, относящийся к устному раскрытию, экспонированию и т.д
"Р" документ, опубликованный до даты подачи евразийской заявки,
но после даты испрашиваемого приоритета D" документ, приведенный в евразийской заявке
"Т" более поздний документ, опубликованный после даты приоритета и
приведенный для понимания изобретения "X" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету поиска,
порочащий новизну или изобретательский уровень, взятый в отдельности "Y" документ, имеющий наиболее близкое отношение к предмету поиска,
порочащий изобретательский уровень в сочетании с другими документами той
же категории " &" документ, являющийся патентом-аналогом
"L" документ, приведенный в других целях
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 1
Фигура 3
Фигура 3
Фигура 5
100-
Фигура 9
100-
Фигура 9
|
