[RU]

В одном аспекте настоящего изобретения предложен комплекс в виде твердой капсулы и способ его получения, где комплекс в виде твердой капсулы содержит по отдельности дутастеридную независимую часть, содержащую дутастерид или его фармацевтически приемлемую соль; и тамсулозиновую независимую часть, содержащую тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, где дутастеридная независимая часть представляет собой препарат, содержащий самоэмульгирующуюся эмульсию, состоящую из дутастерида, масла и поверхностно-активного вещества; тамсулозиновая независимая часть представляет собой твердый препарат, содержащий агент замедленного высвобождения; и дутастеридная независимая часть и тамсулозиновая независимая часть содержатся в раздельном состоянии и могут быть помещены в капсулу размером от 0 до 3.

(57) Реферат / Формула:

В одном аспекте настоящего изобретения предложен комплекс в виде твердой капсулы и способ его получения, где комплекс в виде твердой капсулы содержит по отдельности дутастеридную независимую часть, содержащую дутастерид или его фармацевтически приемлемую соль; и тамсулозиновую независимую часть, содержащую тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, где дутастеридная независимая часть представляет собой препарат, содержащий самоэмульгирующуюся эмульсию, состоящую из дутастерида, масла и поверхностно-активного вещества; тамсулозиновая независимая часть представляет собой твердый препарат, содержащий агент замедленного высвобождения; и дутастеридная независимая часть и тамсулозиновая независимая часть содержатся в раздельном состоянии и могут быть помещены в капсулу размером от 0 до 3.

---

Евразийское (21) 201891843 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.03.16
(51) Int. Cl.
A61K 9/48 (2006.01) A61K 9/50 (2006.01) A61K 31/58 (2006.01) A61K 31/18 (2006.01)
(54) ДУТАСТЕРИД- И ТАМСУЛОЗИНСОДЕРЖАЩИЙ КОМПЛЕКС В ВИДЕ ТВЕРДОЙ КАПСУЛЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(31) (32) (33)
(86) (87) (88) (71)
(72)
(74)
10-2016-0031468
2016.03.16
PCT/KR2017/002862
WO 2017/160106 2017.09.21
2018.09.07
Заявитель:
ХАНМИ ФАРМ. КО., ЛТД. (KR)
Изобретатель:
Ли Бенджамин Джун, Ким Джин Чоль, Ким Дже Хо, Ким Йонг Ил, Пак Дже Хён, Ву Джон Су (KR)
Представитель:
Поликарпов А.В., Соколова М.В., Путинцев А.И., Черкас Д.А., Игнатьев А.В. (RU)
(57) В одном аспекте настоящего изобретения предложен комплекс в виде твердой капсулы и способ его получения, где комплекс в виде твердой капсулы содержит по отдельности дутастеридную независимую часть, содержащую дутастерид или его фармацевтически приемлемую соль; и тамсуло-зиновую независимую часть, содержащую тамсу-лозин или его фармацевтически приемлемую соль, где дутастеридная независимая часть представляет собой препарат, содержащий самоэмульгирующуюся эмульсию, состоящую из дутастерида, масла и поверхностно-активного вещества; тамсулозино-вая независимая часть представляет собой твердый препарат, содержащий агент замедленного высвобождения; и дутастеридная независимая часть и тамсулозиновая независимая часть содержатся в раздельном состоянии и могут быть помещены в капсулу размером от 0 до 3.
PCT/KR2017/002862 МПК: А61К 9/48 (2006.01) А61К 9/50 (2006.01)
А61К31/58 (2006.01) А61К31/18 (2006.01)
ДУТАСТЕРИД- И ТАМСУЛОЗИН-СОДЕРЖАЩИЙ КОМПЛЕКС В ВИДЕ ТВЕРДОЙ КАПСУЛЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к комбинированной композиции в виде твердой капсулы, включающей дутастерид и тамсулозин в качестве активных ингредиентов, и более конкретно, к комбинированной композиции в виде твердой капсулы, включающей дутастерид и тамсулозин, где комбинированная композиция в виде твердой капсулы улучшает соблюдение режима приема препарата и обладает быстродействующей эффективностью дутастерида вследствие уменьшенного размера, и к способу получения комбинированной композиции в виде твердой капсулы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Доброкачественная гиперплазии предстательной железы, которая является одним из типичных заболеваний, которые часто встречаются у мужчин в возрасте 50 лет или старше, вызывает дизурию в результате увеличения предстательной железы. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы также вызывает осложнения, такие как инфекции мочевыводящих путей, мочекаменная болезнь, гематурия, почечная недостаточность и так далее.
Дутастерид, который представляет собой ингибитор 5-альфа-редуктазы (химическое название: 17Р-М-(2,5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил-4-аза-5а-андрост-1-ен-З-он), известен как полезный в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака предстательной железы и облысения по мужскому типу (Патентный документ 1). Дутастерид в настоящее время предлагается в продаже под товарным знаком AVODART. AVODART представляет собой композицию в виде мягкой капсулы, полученную путем растворения 0,5 мг дутастерида в 349,5 мг смеси моно- и диглицеридного масла каприловой/каприновой кислоты и бутилированного гидрокситолуола (ВНТ) и затем заполнения полученной смесью мягкой капсулы, и AVODART используют в качестве терапевтического агента в отношении доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака предстательной железы и облысения по мужскому типу.
Тамсулозин представляет собой aia-блокатор, который является эффективным в лечении симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, хронического простатита и хронической боли в животе. Кроме того, вследствие блокирования aia, тамсулозин также является эффективным в лечении мочекаменной болезни посредством механизма релаксации скелетных мышц. Тамсулозин был разработан в Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. в 1996, и известны различные продукты, содержащие гидрохлорид тамсулозина (Патентный документ 2).
Когда дутастерид и тамсулозин, которые являются терапевтическими агентами для доброкачественной гиперплазии предстательной железы, имеющими механизмы действия, отличные друг от друга, вводят одновременно или с интервалами в виде комбинированной терапии, имеют место преимущества в виде лучших терапевтических эффектов и меньшего количества побочных эффектов. Таким образом, была разработана комбинированная композиция в виде твердой капсулы, в которой дутастерид и тамсулозин содержатся в полностью раздельном состоянии в твердой капсуле, и в настоящее время она предлагается в продаже в США под торговым названием Jalyn (GlaxoSmithKline). Jalyn включает, в твердой НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) капсуле, гранулы тамсулозина с замедленным высвобождением вместе с композицией в виде мягкой капсулы с немедленным высвобождением, которую получают путем растворения дутастерида в смеси моно- и диглицеридных масел каприловой/каприновой кислоты и бутилгидроксилтолуола (ВНТ), и затем заполнения полученной смесью мягкой капсулы (смотри https://www.gsksource.com/pharma/content/gskysource/us/en/brands/jalyn 11 .description). Известно, что, так как Jalyn включает дутастерид с немедленным высвобождением и тамсулозин с замедленным высвобождением, каждый из которых присутствует отдельно в одной комбинированной композиции, ее можно эффективно использовать в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы благодаря независимым действиям этих ингредиентов. Однако твердая капсула Jalyn имеет очень большой размер № 00, и по этой причине среди пациентов старшего возраста соблюдение режима приема препарата является неудовлетворительным и начальная скорость растворения дутастерида ниже, чем скорость одной композиции дутастерида, что способствует снижению быстрого действия дутастерида.
Документы из уровня техники
Патентные документы
Патентный документ 1: патент US 5565467
Патентный документ 2: патентная публикация US № 2004-0058896
ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Целью настоящего изобретения является предложение комбинированной композиции в виде твердой капсулы, включающей дутастерид и тамсулозин, где соблюдение режима приема препарата пациентом может быть заметно улучшено и начальная скорость растворения дутастерида может быть увеличена путем уменьшения размера комбинированной композиции в виде твердой капсулы, включающей дутастерид и тамсулозин.
Другой целью настоящего изобретения является предложение способа получения комбинированной композиции в виде твердой капсулы, включающей дутастерид и тамсулозин.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
В одном аспекте настоящего изобретения предлагается комбинированная композиция в виде твердой капсулы, включающая дутастеридную независимую часть, содержащую дутастерид или его фармацевтически приемлемую соль; и тамсулозиновую независимую часть, содержащую тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, где дутастеридная независимая часть представляет собой композицию, содержащую самоэмульгирующуюся эмульсию, включающую дутастерид, масло и поверхностно-активное вещество, тамсулозиновая независимая часть представляет собой твердую композицию, включающую агент замедленного высвобождения, и дутастеридная независимая часть и тамсулозиновая независимая часть могут быть включены по отдельности и помещены в капсулу размера №№ 0-3.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения комбинированной композиции в виде твердой капсулы согласно одному аспекту настоящего изобретения, включающий:
получение самоэмульгирующейся эмульсию дутастерида путем смешивания дутастерида или его фармацевтически приемлемой соли, масла и поверхностно-активного вещества;
получение мягкой капсулы дутастерида, содержащей самоэмульгирующуюся эмульсию дутастерида;
гранулирование тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемой добавкой с получением гранул тамсулозина или таблетирование гранул в таблетку тамсулозина; и
заполнение пустой капсулы мягкой капсулой дутастерида и гранулами или таблеткой тамсулозина с получением одной твердой капсулы, включающей мягкую капсулу дутастерида и гранулы или таблетку тамсулозина.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Комбинированная композиция в виде твердой капсулы, включающая дутастерид и тамсулозин согласно одному аспекту настоящего изобретения может иметь меньший размер твердой капсулы, чем размер известных имеющихся в продаже композиций, тем самым заметно улучшая соблюдение режима приема препарата пациентами. Кроме того, комбинированная композиция в виде твердой капсулы, включающая дутастерид и тамсулозин согласно одному аспекту настоящего изобретения, может иметь заметно более высокую начальную скорость растворения дутастерида по сравнению с известными имеющимися в продаже композициями, и таким образом можно ожидать более быстрой эффективности лекарственного средства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показана комбинированная композиция в виде твердой капсулы согласно конкретному воплощению настоящего изобретения;
Фиг. 2 представляет собой фотографию мягкой капсулы (снизу), включающей дутастерид-содержащую самоэмульгирующуюся эмульсию согласно одному воплощению настоящего изобретения, и мягкую капсулу (сверху) согласно Сравнительному примеру 1;
Фиг. 3 представляет собой фотографию комбинированной композиции в виде твердой капсулы (снизу) согласно одному воплощению настоящего изобретения и комбинированную композицию в виде твердой капсулы (снизу) согласно Сравнительному примеру 1;
Фиг. 4 представляет собой график, показывающий результаты тестирования скоростей растворения дутастерида в комбинированных композициях в виде твердой капсулы из Примеров 1 -4 и Сравнительного примера 1; и
Фиг. 5 представляет собой график, показывающий результаты тестирования скоростей растворения тамсулозина в комбинированных композициях в виде твердой капсулы из Примеров 1 -4 и Сравнительного примера 1.
НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не определено иное, все технические термины, используемые в данном описании изобретения, имеют такие же значения, которые общепонятны специалисту в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Кроме того, хотя в данном описании изобретения описаны способы или образцы, аналогичные им или их
эквиваленты также включены в объем настоящего изобретения. Считается, что числовые значения, описанные в данном описании изобретения, включают значение "примерно", если не указано иное. Содержания всех публикаций, раскрытых в виде ссылок в данном описании изобретения, включены в настоящее описание изобретения.
В одном аспекте настоящего изобретения предлагается комбинированная композиция в виде твердой капсулы, включающая дутастеридную независимую часть, содержащую дутастерид или его фармацевтически приемлемую соль; и тамсулозиновую независимую часть, содержащую тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, где дутастеридная независимая часть представляет собой композицию, содержащую самоэмульгирующуюся эмульсию, включающую дутастерид, масло и поверхностно-активное вещество, тамсулозиновая независимая часть представляет собой твердую композицию, содержащую агент замедленного высвобождения, и дутастеридная независимая часть и тамсулозиновая независимая часть могут быть включены по отдельности и помещены в капсулу размера №№ 0-3.
"Включающий по отдельности дутастеридную независимую часть и тамсулозиновую независимую часть" означает, что соответствующие активные ингредиенты помещают в виде отдельных композиций в твердую капсулу для предотвращения их физического смешивания.
В комбинированной композиции в виде твердой капсулы дутастеридная независимая часть может быть приготовлена как композиция в виде мягкой капсулы, содержащая самоэмульгирующуюся эмульсию, что позволяет заполнить малорастворимым фармакологически активным ингредиентом мягкую капсулу небольшого размера. Таким образом, ожидается, что размер конечной твердой капсулы может быть уменьшен для улучшения соблюдения режима приема препарата пациентами.
Самоэмульгирующаяся эмульсия относится к композиции, которая может образовывать эмульсию путем самоэмульгирования при смешивании с водой. Самоэмульгирующаяся эмульсия, более конкретно, может включать дутастерид от 0,1% масс, до 1% масс, масло от 50 до 98% масс, и поверхностно-активное вещество от 1% масс, до 40% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии.
Самоэмульгирующаяся эмульсия может включать дутастерид от 0,1% масс, до 1% масс, более конкретно от 0,3% масс, до 0,7% масс, и еще более конкретно от 0,4% масс, до 0,6%) масс, масло от 50% масс, до 98% масс, более конкретно от 60% масс, до 96% масс, и еще более конкретно от 65% масс, до 95% масс, и поверхностно-активное вещество от 1% масс, до 40% масс, более конкретно 3% масс, до 40% масс, и еще более
конкретно от 4% масс, до 35% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии.
Когда содержание дутастерида, который является активным ингредиентом самоэмульгирующейся эмульсии, составляет менее 0,1% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии, относительное количество эксципиента увеличивается с увеличением объема капсулы, что делает ее неудобной для проглатывания. Когда содержание составляет более 0,1% масс, имеет место сложность в изготовлении мягкой капсулы, потому что трудно растворить активный ингредиент.
Масло хорошо смешивается с поверхностно-активным веществом и эмульгируется в воде с образованием стабильной эмульсии и имеет достаточную растворимость в отношении дутастерида, который является активным ингредиентом. Можно использовать фармацевтически приемлемые масла. В конкретном воплощении масло может представлять собой масло, выбранное из 1) моно-, ди- или моно/диглицеридов жирных кислот, например моно- или диглицеридов каприловой/каприновой кислоты (товарный знак: Capmul МСМ), 2) триглицеридов жирных кислот, более конкретно среднецепочечных триглицеридов жирных кислот, например фракционированного кокосового масла (товарный знак: Capryol), 3) эфиров жирных кислот с одновалентными -трехвалентными алканолами, более конкретно эфиров жирных кислот, имеющих от 8 до 20 атомов углерода, с одновалентными - трехвалентными алканолами, имеющими от 2 до 3 атомов углерода, например изопропилмиристата, изопропилпальмиата, этиллинолеата, этилолеата или пропиленгликоля монолаурата; и 4) свободных жирных кислот, например жидкой олеиновой кислоты или линолевой кислоты.
Содержание масла может составлять от 50% масс, до 98% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии. Когда содержание масла составляет менее 50% масс, это масло может недостаточно растворять активный ингредиент с образованием осадков. Когда содержание масла составляет более 98% масс, использование поверхностно-активного вещества может снижаться с ухудшением эмульгирующей способности композиции.
В результате экспериментов по изучению растворимости дутастерида с использованием масла Capmul МСМ, минимальное количество масла, необходимое для растворения 0,5 мг дутастерида составляет 32 мг, указывая на то, что общее количество масла, подлежащего использованию, превышает 50 мг. Однако, учитывая миниатюризацию мягкой капсулы, количество масла не может превышать 200 мг. Таким
образом, когда самоэмульгирующаяся эмульсия содержит 0,5 мг дутастерида, масло можно использовать в количестве от примерно 50 мг до примерно 200 мг.
Поверхностно-активное вещество служит для образования стабильной эмульсии путем стабильного эмульгирования масляного компонента в воде. В качестве поверхностно-активного вещества можно использовать неионное поверхностно-активное вещество. Неионное поверхностно-активное вещество может включать твины, спаны, лабразолы, бридж, мирдж, касторовые масла, такие как полиоксил-касторовое масло, замещенные касторовые масла, такие как кремофор или гидрированный кремофор, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен (товарный знак: Pluronics), моно- или диглицериды каприловой/каприновой кислоты (товарный знак: Imwitors) и так далее. Более конкретно, поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из замещенных касторовых масел, блок-сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилен и любой их комбинации. Блок-сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилен может включать полоксамер 407, полоксамер 188 или полоксамер 124. Замещенные касторовые масла могут включать гидрированное касторовое масло, такое как НСО-50 (PEG50 гидрированное касторовое масло) или НСО-40 (PEG40 гидрированное касторовое масло) или полиоксиэтилированное касторовое масло, такое как Cremophor(r) EL или Cremophor RH40, и так далее.
Поверхностно-активное вещество может быть включено в количестве от 1% масс, до 40% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии. Когда количество поверхностно-активного вещества составляет менее 1% масс, способность к образованию эмульсии может снижаться, и когда количество поверхностно-активного вещества составляет более 40% масс, трудно получать нужный результат, по сравнению с добавочным количеством.
В конкретном воплощении самоэмульгирующаяся эмульсия может включать дутастерид от 0,3% масс, до 0,7% масс, масло от 60% масс, до 96% масс, и поверхностно-активное вещество от 3% масс, до 40% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии.
В конкретном воплощении самоэмульгирующаяся эмульсия может включать дутастерид от 0,4% масс, до 0,6% масс, масло от 65% масс, до 95% масс, и поверхностно-активное вещество от 4% масс, до 35% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии.
Учитывая минимальное количество масла, необходимое для растворения эффективного количества дутастерида, и миниатюризацию мягкой капсулы, самоэмульгирующаяся эмульсия может содержаться в количестве от 70 мг до 200 мг в дутастеридной независимой части. В конкретном воплощении дутастеридная независимая часть может представлять собой мягкую капсулу, включающую от примерно 70 мг до примерно 200 мг самоэмульгирующейся эмульсии.
В конкретном воплощении дутастеридная независимая часть может представлять собой мягкую капсулу, содержащую от 70 мг до 200 мг самоэмульгирующейся эмульсии, включающей дутастерид от 0,1% масс, до 1% масс, масло от 50% масс, до 98% масс, и поверхностно-активное вещество от 1% масс, до 40% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии.
В конкретном воплощении дутастеридная независимая часть может представлять собой мягкую капсулу, содержащую от 70 мг до 200 мг самоэмульгирующейся эмульсии, включающей от 0,3% масс, до 0,7% масс, дутастерида, от 60% масс, до 96% масс, масла и от 3% масс, до 40% масс, поверхностно-активного вещества в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии.
В конкретном воплощении самоэмульгирующаяся эмульсия дутастерида может включать дутастерид:масло:поверхностно-активное вещество в массовом соотношении примерно 1: 100 ~ 500: 1 ~ 100, конкретно примерно 1: 150 ~ 250: 5 ~ 80, более конкретно примерно 1:150 ~ 200: 40 ~ 80.
Самоэмульгирующаяся эмульсия дутастерида может дополнительно включать стабилизатор свойств. Стабилизатор свойств может обеспечивать активный ингредиент с соответствующей растворимостью, подходящей для препарата, и также помогает стабилизировать свойства активного ингредиента, тем самым предупреждая разделение фаз и осаждение даже во время хранения композиции и обеспечивая однородность композиции.
Стабилизатор свойств может быть выбран из группы, состоящей из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля (товарный знак: транскутолы), диметилизосорбида (товарный знак: Arlasolve), цетилового спирта и любой их комбинации, и, например, воды, этанола или глицерина.
Стабилизатор свойств может быть включен в количестве от 0,5% масс, до 3% масс, или от 1% масс, до 3% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии.
Самоэмульгирующаяся эмульсия дутастерида может дополнительно включать фармацевтически приемлемую добавку для перорального введения, например
антиоксидант. Антиоксидант может быть выбран из липофильного токоферола, дибутилгидрокситолуола, гидрофильной аскорбиновой кислоты, сульфита натрия, пиросульфита натрия и любой их комбинации.
В конкретном воплощении дутастеридная независимая часть может представлять
собой мягкую капсулу, содержащую самоэмульгирующуюся эмульсию, и эта мягкая
капсула может быть изготовлена с использованием мягкой капсулы размера №№ 2-4,
имеющую объем от 0,07 см3 до 0,30 см3. Кроме того, мягкая капсула может быть
изготовлена с использованием круглой, продолговатой или овальной мягкой капсулы. В
конкретном воплощении мягкая капсула может быть изготовлена с использованием
круглой мягкой капсулы размером №№ 2-4 (от 0,07 см3 до 0,25 см3), овальной мягкой
капсулы размером №№ 2-4 (от 0,09 см3 до 0,25 см3) или продолговатой мягкой капсулы
размером №№ 2-4 (от 0,08 см3 до 0,30 см3), более конкретно круглой мягкой капсулы
размером №№ 2-3 (от 0,07 см3 до 0,19 см3) или овальной мягкой капсулы размером №№
2-3 (от 0,09 см3 до 0,19 см3) и еще более конкретно, круглой или овальной мягкой
капсулы с размером № 2 (см. Catalent, Inc.,
https://www.catalent.com/index.php/content/download/1230/14867/file/Catalent_Shapes_Sizes_ Info.pdf. и ЕР 2 575 788 А1).
Мягкая капсула может представлять собой мягкую капсулу, которая изготовлена из вещества, обычно используемого в фармацевтической области.
Тамсулозиновая независимая часть может находиться в форме таблетки, капсулы или гранулы.
Для получения в виде вышеуказанной композиции, тамсулозиновая независимая часть может дополнительно включать фармацевтически приемлемую добавку. Эта добавка может включать разбавитель, разрыхлитель, связывающее вещество, стабилизатор, смазывающее вещество, красящее вещество и любую их комбинацию.
Разбавитель может быть выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, лудипресса, маннита, дигидрофосфата кальция, крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и любой их комбинации. Разбавитель можно использовать в количестве от примерно 1% масс, до примерно 95% масс, конкретно от примерно 5% масс, до примерно 95% масс, в расчете на общую массу гранул, таблетки или капсулы.
Разрыхлитель может быть выбран из группы, состоящей из кросповидона, натрия
крахмала гликолята, кроскармеллозы натрия, низкозамещенной
гидроксипропилцеллюлозы, крахмала, альгиновой кислоты или ее натриевых солей, и
любой их комбинации. Разрыхлитель можно использовать в количестве от примерно 0,1% масс, до примерно 30% масс, конкретно от примерно 2% масс, до примерно 15% масс, в расчете на общую массу гранул, таблетки или капсулы.
Связывающее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетата, поливинилпирролидона, коповидона, макрогола, лаурилсульфата натрия, легкой безводной кремниевой кислоты, силикатных производных, таких как синтетический силикат алюминия, силикат кальция или метасиликат-алюминат магния, фосфатов, таких как гидрофосфат кальция, карбонатов, таких как карбонат кальция, и любой их комбинации. Связывающее вещество можно использовать в количестве от примерно 0,1% масс, до примерно 30% масс, конкретно от примерно 2% масс, до примерно 20% масс, в расчете на общую массу гранул, таблетки или капсулы.
Смазывающее вещество может выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, ее солей с металлами, таких как стеарат кальция или стеарат магния, талька, коллоидного диоксида кремния, сложного эфира жирной кислоты и сахарозы, гидрированного растительного масла, воска с высокой температурой плавления, глицериловых сложных эфиров жирных кислот, глицерилдибегената и любой их комбинации. Смазывающее вещество можно использовать в количестве от примерно 0,3% масс, до примерно 5% масс, конкретно от примерно 0,5% масс, до примерно 3% масс, в расчете на общую массу гранул, таблетки или капсулы.
Тамсулозиновая независимая часть, в частности гранулы или таблетка тамсулозина, может быть покрыта фармацевтически приемлемым покрывающим агентом. Покрывающий агент может представлять собой покрывающий агент, обычно используемый в данной области техники.
В конкретном воплощении тамсулозиновая независимая часть может представлять собой гранулы или таблетки с замедленным высвобождением или с кишечнорастворимым покрытием, полученные путем покрытия гранул или таблеток тамсулозина покрывающим агентом замедленного высвобождения или кишечнорастворимым покрывающим агентом. Покрывающий агент замедленного высвобождения может быть выбран из повидона, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, триэтилцитрата, гипромеллозы, ацетата целлюлозы, поливинилацетата, пропиленгликоля, талька и любой их комбинации, и кишечнорастворимый покрывающий агент может быть выбран из сополимера метакрилата-этилакрилата, триацетина, ацетата-сукцината целлюлозы, гипромеллозы фталата, гипромеллозы ацетата сукцината, поливинилацетата фталата, альгината натрия и
любой их комбинации. Покрывающие агенты можно использовать сами по себе или в любой их комбинации, чтобы покрыть гранулы или таблетки тамсулозина. В результате включения покрывающего агента тамсулозиновая независимая часть может демонстрировать замедленное высвобождение или свойство растворения в кишечнике, и поэтому ее можно эффективно применять, наряду с дутастеридом с немедленным высвобождением, в лечении гиперплазии предстательной железы.
В конкретном воплощении покрывающий агент может быть выбран из группы, состоящей из повидона, пропиленгликоля, поливинилацетата, сополимеров метакрилат-этилакрилат, талька и любой их комбинации, но не ограничен ими.
Когда в качестве покрывающего агента используют кишечнорастворимый агент, чтобы предотвратить пленку кишечнорастворимого покрытия от разрушения даже при хранении в течение долгого периода времени, дополнительно может быть добавлен пластификатор. Пластификатор может представлять собой ацетилированный моноглицерид, триацетин, их смесь и так далее.
Применение покрывающего агента можно поддерживать в минимальном количестве для оптимального размера композиции и эффективного получения. Например, покрывающий агент можно использовать в количестве от 0,1% масс, до 20 % масс, конкретно от 2% масс, до 10% масс, в расчете на общую массу тамсулозиновой независимой части.
В конкретном воплощении комбинированная композиция в виде твердой капсулы согласно настоящему изобретению может находиться, как показано на изображении на Фиг. 1, в форме, включающей и мягкую капсулу дутастерида, и гранулы тамсулозина в твердой капсуле.
В комбинированной композиции в виде твердой капсулы, твердая капсула (то есть пустая капсула твердой капсулы), включающая дутастеридную независимую часть и тамсулозиновую независимую часть, может представлять собой любую незаполненную капсулу, известную в данной области техники.
В конкретном воплощении твердая капсула, включающая дутастеридную независимую часть и тамсулозиновую независимую часть, может быть выбрана из желатиновой твердой капсулы и твердой капсулы из НРМС.
В конкретном воплощении твердая капсула может представлять собой желатиновую твердую капсулу.
Когда используют желатиновую твердую капсулу, начальная скорость растворения дутастерида может быть заметно улучшена по сравнению с использованием твердой
капсулы из НРМС, и в результате обеспечивается преимущество, заключающееся в том, что может быть получено быстрое действие дутастерида. Таким образом, ожидаемое свойство немедленного высвобождения дутастеридной независимой части с немедленным высвобождением может быть дополнительно увеличено с получением тем самым усиленного свойства быстрого действия дутастерида без влияния на тамсулозиновую независимую часть с замедленным высвобождением. Таким образом, имеет место преимущество, заключающееся в том, что свойство быстрого действия дутастерида может быть избирательно увеличено без влияния на свойство замедленного высвобождения тамсулозина (смотри Экспериментальный пример 1).
В конкретном воплощении твердая капсула может представлять собой твердую капсулу из НРМС.
Твердая капсула из НРМС может быть предпочтительной с точки зрения стабильности при хранении и скорости растворения активного ингредиента при высокой температуре, влажных условий хранения, по сравнению с желатиновой твердой капсулой, потому что желатиновая капсула может прилипать к внутренней мягкой капсуле дутастерида со временем при высокой температуре во влажных условиях, и, таким образом, существует риск, что скорость растворения дутастерида может быть уменьшена.
В настоящем изобретении "твердая капсула из НРМС" относится к твердой капсуле, изготовленной путем использования гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве главного вещества основы.
В настоящем изобретении "желатиновая твердая капсула" относится к твердой капсуле, изготовленной путем использования желатина в качестве главного вещества основы.
В конкретном воплощении комбинированная композиция в виде твердой капсулы по настоящему изобретению может представлять собой комбинированную композицию в виде твердой капсулы, имеющую скорость растворения, составляющую более чем примерно 85% и более конкретно более чем примерно 90% от скорость растворения дутастерида в течение 15 минут согласно тесту на растворение, проведенному согласно методу с использованием лопастной мешалки, теста на растворение из Фармакопеи США (USP).
В конкретном воплощении комбинированная композиция в виде твердой капсулы по настоящему изобретению может представлять собой комбинированную композицию в виде твердой капсулы, имеющую скорость растворения примерно 80% или более от скорость растворения дутастерида в течение 30 минут согласно тесту на растворение,
проведенному согласно методу с использованием лопастной мешалки, теста на растворение из USP.
В конкретном воплощении комбинированную композицию в виде твердой капсулы можно вводить перорально.
Незаполненная капсула, которую заполняют дутастеридом в виде независимой части и тамсулозином в виде независимой части с целью получения комбинированной композиции в виде твердой капсулы, имеет любой размер без ограничения, пока этот размер представляет собой обычный размер капсул, используемый в лекарственных продуктах.
В комбинированную композицию в виде твердой капсулы может быть введена мягкая капсула, содержащая самоэмульгирующуюся эмульсию, тем самым уменьшается объем дутастеридной независимой части, и в результате все из дутастеридной независимой части и тамсулозином в виде независимой части могут быть помещены в фармацевтически эффективных количествах, в твердую капсулу (твердую капсулу, имеющую внутреннюю емкость от примерно 0,27 см3 до 0,68 см3) размера №№ 0-3. Капсула может иметь различную внутреннюю емкость в зависимости от номера размера капсулы. Например, капсула размера № 00 имеет внутреннюю емкость примерно 0,95 см , капсула размера № 0 - примерно 0,68 см3, капсула размера № 1 - примерно 0,47 см3, капсула размера № 2 -примерно 0,37 см3, капсула размера № 3 - примерно 0,27 см3 и капсула размера № 4 - примерно 0,20 см3 (SUHEUNG Co., Ltd., смотри http://www.suheung.com/korea/embocaps 31 .html).
Таким образом, в конкретном воплощении размер комбинированной композиции в виде твердой капсулы может быть заметно уменьшен по сравнению с известными имеющимися в продаже композициями (смотри Примеры 1 и 2), тем самым значительно повышается удобство для пациентов при пероральном введении. В конкретном воплощении незаполненная капсула комбинированной композиции в виде твердой капсулы может представлять собой твердую капсулу размера № 0, 1,2 или 3.
Комбинированная композиция в виде твердой капсулы может включать дутастерид, который представляет собой ингибитор 5-альфа-редуктазы, в качестве первого активного ингредиента, тем самым демонстрируя быстрый эффект в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака предстательной железы и облысения по мужскому типу, и может включать тамсулозин, который представляет собой aia-блокатор, в качестве второго активного ингредиента, тем самым демонстрируя продолжительный эффект в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной
железы, хронического простатита, хронической боли в животе, расстройства мочевыводящих путей, такого как мочекаменная болезнь, и так далее. В конкретном воплощении комбинированную композицию в виде твердой капсулы можно применять в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Комбинированная композиция в виде твердой капсулы может включать дутастерид и тамсулозин в единичной дозе композиции во время получения в виде комбинированной композиции и может включать любые известные их содержания. Например, комбинированная композиция в виде твердой капсулы может включать от примерно 0,2 мг до примерно 1 мг дутастерида в виде свободного основания и от примерно 0,1 мг до примерно 0,8 мг тамсулозина в виде свободного основания в единичной дозе композиции. В конкретном воплощении комбинированная композиция в виде твердой капсулы может включать примерно 0,5 мг свободного основания дутастерида в качестве активного ингредиента дутастеридной независимой части и примерно 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина в качестве активного ингредиента тамсулозиновой независимой части.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается комбинированная композицию с фиксированными дозами, которая представляет собой композицию единичной дозы, включающую дутастеридную независимую часть, содержащую дутастерид или его фармацевтически приемлемую соль, и тамсулозиновую независимую часть, содержащую тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, где дутастеридная независимая часть содержит дутастерид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве примерно 0,5 мг на единичную дозу в расчете на свободное основание дутастерида, и скорость растворения дутастерида составляет примерно 80% масс, или более в течение 30 минут, и, более конкретно, скорость растворения дутастерида составляет более чем примерно 85% масс, в течение 15 минут согласно тесту на растворение, проведенному согласно методу с использованием лопастной мешалки теста на растворение USP, и тамсулозиновая независимая часть включает тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,2 мг или 0,4 мг расчете на свободное основание тамсулозина на единичную дозу, и скорость растворения тамсулозина составляет 34% масс, или менее за два часа, скорость растворения тамсулозина составляет примерно от 47% масс, до 68 % масс, за три часа и скорость растворения тамсулозина составляет примерно 80% масс, или более за восемь часов согласно тесту на растворение, проведенному согласно методу с использованием лопастной мешалки теста на растворение USP.
Кроме того, комбинированная композиция с фиксированными дозами представляет собой комбинированную композицию в виде капсулы, включающую, по отдельности, дутастеридную независимую часть и тамсулозиновую независимую часть, которые могут быть помещены в капсулу размера №№ 0-3.
Кроме того, комбинированная композиция с фиксированными дозами представляет собой композицию, включающую дутастеридную независимую часть, содержащую самоэмульгирующуюся эмульсию, включающую дутастерид, масло и поверхностно-активное вещество; и тамсулозиновую независимую часть, включающую твердую композицию, содержащую агент замедленного высвобождения.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения комбинированной композиции в виде твердой капсулы согласно одному аспекту настоящего изобретения, включающий:
получение самоэмульгирующейся эмульсии дутастерида путем смешивания дутастерида или его фармацевтически приемлемой соли, масла и поверхностно-активного вещества;
изготовление мягкой капсулы дутастерида, содержащей самоэмульгирующуюся эмульсию дутастерида;
изготовление гранул тамсулозина путем гранулирования тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемой добавкой с получением гранул тамсулозина, или таблетирование гранул в таблетку тамсулозина; и
помещение в пустую капсулу мягкой капсулы дутастерида и гранул или таблетки тамсулозина с получения одной твердой капсулы, содержащей мягкую капсулу дутастерида и гранулы или таблетку тамсулозина.
Предложен способ получения комбинированной композиции в виде твердой капсулы согласно одному аспекту настоящего изобретения.
Описание комбинированной композиции в виде твердой капсулы согласно одному аспекту настоящего изобретения может также быть применимо к подробному описанию способа получения комбинированной композиции в виде твердой капсулы.
Самоэмульгирующаяся эмульсия дутастерида может быть получена в виде жидкости путем смешивания и перемешивания дутастерида, масла и поверхностно-активного вещества до гомогенного растворения смеси, и, при необходимости, в нее дополнительно могут быть добавлен стабилизатор свойств и/или антиоксидант с последующим смешиванием и перемешиванием.
Мягкая капсула дутастерида, содержащая самоэмульгирующуюся эмульсию дутастерида, может быть изготовлена путем заполнения мягкой капсулы самоэмульгирующейся эмульсией дутастерида согласно обычному процессу изготовления фармацевтических препаратов.
Изготовление гранул или таблетки тамсулозина может быть осуществлено согласно обычному способу изготовления гранул или таблетки. Для изготовления гранул или таблетки, способ может дополнительно включать процесс нанесения на гранулы или таблетку покрытия из покрывающего агента, например покрывающего агента с замедленным высвобождением или кишечнорастворимого покрывающего агента в соответствии с обычным способом нанесения покрытия, при необходимости.
СПОСОБ ВОПЛОЩЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример
Ниже настоящее изобретение будет описано подробно со ссылкой на следующие Примеры. Однако эти Примеры служат только для иллюстративных целей, и предполагается, что объема настоящего изобретения не ограничен ими.
Пример 1: Получение комбинированной композиции в виде твердой капсулы
Дутастеридную независимую часть и тамсулозиновую независимую часть
получали согласно следующим прописям:
- Дутастеридная независимая часть-
Дутастерид 0,50 мг
Моно- и диглицерид 90,0 мг
Гидрированное касторовое масло 20,00 мг
Бутилгидрокситолуол 0,01 мг
- Тамсулозиновая независимая часть -
Тамсулозина гидрохлорид 0,4 мг
Поливинилацетатная дисперсия 20,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 150,0 мг
Гипромеллоза 5,0 мг
Повидон 0,2 мг
Пропиленгликоль 0,3 мг
Сополимер метакрилат-этилакрилат 5,0 мг
Триацетин 0,2 мг
Стеарат сахарозы 0,1 мг
Очищенная вода (100,0 мг)
Дутастеридную независимую часть получали путем растворения дутастерида в моно- и диглицеридном масле, добавления к ним всех остальных компонентов и растворения смеси с получением самоэмульгирующейся эмульсии. Полученную самоэмульгирующуюся эмульсию помещали в мягкую капсулу с получением мягкой капсулы дутастерида. Подробно, капсульное основное вещество, имеющее массовое соотношении желатин:глицерин:глицин 81:46:1, использовали для получения композиции покрытия согласно обычному способу получения покрытия. Затем использовали автоматическиую фасовочную машину роторного типа для помещения полученной самоэмульгирующейся эмульсии в форму из 2 полусфер и полоски толщиной 0,65 мм, или в форму из 2 овалов и полоски толщиной 0,75 мм согласно обычному способу заполнения и затем обрезали кромки и сушили с получением композиции в виде мягкой капсулы дутастерида. Фотография полученной капсулы показана на Фиг. 2 (снизу).
Тамсулозиновую независимую часть получали путем смешивания всего перечисленного: тамсулозина гидрохлорида, микрокристаллической целлюлозы и гипромеллозы в форме порошка, и используя раствор связывающего вещества, который получали путем растворения 18 мг поливинилацетата на капсулу в воде для изготовления гранул. Затем раствор кишечнорастворимого покрытия, полученный путем растворения в воде повидона и пропиленгликоля и 2 мг поливинилацетата на капсулу, использовали для нанесения покрытия на изготовленные гранулы тамсулозина и затем дополнительно покрывали раствором наружного покрытия, который получали путем растворения метакрилат-этилакрилатного сополимера и триацетина в воде, получая таким образом гранулы гидрохлорида тамсулозина, к которым добавляли и смешивали стеарат сахарозы.
Изготовленную мягкую капсулу дутастерида и гранулы тамсулозина помещали в желатиновую твердую капсулу размера № 1 (SUHEUNG Co., Ltd.), получая таким образом комбинированную композицию в виде желатиновой твердой капсулы, включающую 0,5 мг дутастерида и 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина. Фотография изготовленной капсулы показана на Фиг. 3 (снизу).
Пример 2: Получение комбинированной композиции в виде твердой капсулы
Гранулы тамсулозина получали так же, как в Примере 1, и затем дополнительно смешивали с 9 мг (5%) кросповидона в качестве разрыхлителя и затем таблетировали при помощи круглого пуансона, имеющего диаметр 6,5 мм. Полученную таблетку тамсулозина и мягкую капсулу дутастерида помещали в желатиновую твердую капсулу
размера № О (SUHEUNG Co., Ltd.), получая таким образом комбинированную композицию в виде капсулы.
Пример 3: Получение комбинированной композиции в виде твердой капсулы
Дутастеридную независимую часть получали так же, как в Примере 1, и тамсулозиновую независимую часть получали согласно следующей прописи:
- Тамсулозиновая независимая часть -
Гидрохлорид тамсулозина 0,4 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 107,6 мг
Гипромеллоза 4,0 мг
Тальк 9,0 мг
Метакрилат-этилакрштатный сополимер 19,0 мг
Триацетин 1,9 мг
Стеарат сахарозы 0,1 мг
Очищенная вода (110,0 мг)
Тамсулозиновую независимую часть получали путем смешивания всего перечисленного: гидрохлорида тамсулозина, микрокристаллической целлюлозы, гипромеллозы и 6,0 мг талька в форме порошка, и используя раствор связывающего вещества, который получали путем растворения 12,0 мг метакрилат-этилакрилатного сополимера в воде для изготовления гранул. Затем раствор кишечнорастворимого покрытия, полученный путем растворения в воде 7,0 мг метакрилат-этилакр илатного сополимера, триацетина и 3,0 мг талька, использовали для нанесения покрытия на изготовленные гранулы тамсулозина, получая таким образом гранулы гидрохлорида тамсулозина. К ним добавляли стеарат сахарозы и перемешивали с получением гранул тамсулозина.
Полученные гранулы тамсулозина и мягкую капсулу дутастерида, полученную в Примере 1, помещали в желатиновую твердую капсулу размера № 1 (SUHEUNG Co., Ltd.), получая таким образом комбинированную композицию в виде желатиновой твердой капсулы, включающей 0,5 мг дутастерида и 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина.
Пример 4: Получение комбинированной композиции в виде твердой капсулы
Комбинированную композицию в виде твердой НРМС-капсулы, содержащую 0,5 мг дутастерида и 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина, получали так же, как в Примере 1, за
исключением того, что использовали твердую НРМС-капсулу размера № 1 (Qualicap(r)) вместо желатиновой твердой капсулы размера № 1 в Примере 1.
Сравнительный пример 1: Получение комбинированной композиции в виде твердой капсулы (5)
Композицию капсулы Jalyn, имеющуюся в продаже у GlaxoSmithKline в США, использовали в качестве Сравнительного примера 1. Установили, что твердая капсула композиции капсулы Jalyn имеет размер № 00. Фотография твердой капсулы показана на Фиг. 3 (сверху), и композиция дутастерида в виде мягкой капсулы, находящаяся внутри твердой капсулы, показана на Фиг. 2 (сверху).
Экспериментальный пример 1: тест на растворение
Комбинированные композиции в виде твердой капсулы из Примеров 1-4 и Сравнительного примера 1, включающие дутастерид и тамсулозин, подвергали тесту на растворение согласно следующим условиям.
< Условия растворения дутастерида >
Тест на растворение проводили с использованием 900 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты, содержащего 1% (масс/об.) цетилтриметиламмония бромид (СТАВ), согласно методу с использованием лопастной мешалки теста на растворение Фармакопеи США (USP). Образцы для теста на растворение собирали в начальный момент времени и в 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут и 60 минут после начала теста, и подвергали жидкостной хроматографии в следующих условиях для вычисления скоростей растворения дутастерида.
- Колонка: колонка, в которой трубка из нержавеющей стали, имеющая внутренний диаметр примерно 4,6 мм и длину примерно 15 см, была заполнена фенил-силикагелем для жидкостной хроматографии, имеющим размер частиц примерно 3,5 мкм (Zorbax SB-Phenyl, Agilent Zorbax)
- Детектор: УФ-спектрофотометр (измерение при длине волны: 210 нм)
- Скорость потока: 1,0 мл/мин
- Вводимый объем: 100 мкл
- Температура колонки: 40°С
- Подвижная фаза: смешанный раствор ацетонитрила и очищенной воды (60:40, об./об.)
- Среда для растворения: 0,1 н. раствор соляной кислоты, содержащий 1% (масс./об.) цетилтриметиламмония бромида (СТАВ)
< Условия растворения тамсулозина >
Согласно методу с использованием лопастной мешалки теста на растворение USP, тест на растворение выполняли с использованием грузила для капсул и 750 мл кислого раствора при 50 об./мин в течение сначала 120 минут и затем тест на растворение дополнительно выполняли путем добавления 250 мл тестового буферного раствора вплоть до 480 минут после начала тестирования. В качестве образцов собирали 10 мл раствора из теста на растворение в начальный момент времени и в 120 мин, 180 мин, 240 мин, 360 мин и 480 мин после начала тестирования. Собранные образцы подвергали жидкостной хроматографии в следующих условиях для вычисления скоростей растворения тамсулозина.
- Колонка: колонка, в которой трубка из нержавеющей стали, имеющая внутренний диаметр примерно 4,6 мм и длину примерно 5 см, была заполнена октадецилсилил-силикагелем для жидкостной хроматографии, имеющим размер частиц примерно 5 мкм (Kromasil Eternity-5-C18, AkzoNobel)
- Детектор: УФ-спектрофотометр (измерение при длине волны: 225 нм)
- Скорость потока: 1,3 мл/мин
- Вводимый объем: 100 мкл
- Температура колонки: 30°С
- Подвижная фаза: 8,7 мл перхлорной кислоты и 3,0 г гидроксида натрия растворяли в 1900 мл воды, рН раствора доводили до рН 2,0 с помощью гидроксида натрия и затем добавляли воду вплоть до 2000 мл. Добавляли 480 мл ацетонитрила к 1520 мл этого раствора, который использовали в качестве подвижной фазы.
- Среда для растворения: кислый раствор - 0,1 н. раствор соляной кислоты Буферный раствор для теста - 0,2 М трехзамещённый фосфат натрия (12-ти
водный), рН 6,8
Результаты по растворению дутастерида показаны в следующей ниже Таблице 1 и на Фиг. 4, и результаты по растворению тамсулозина показаны в следующей ниже Таблице 2 и на Фиг. 5.
Пример 3
0,0%
0,0%
49,8%
97,7%
99,3%
100,1%
99,9%
Пример 4
0,0%
0,0%
14,2%
42,6%
99,7%
101,0%
99,7%
Сравнительный пример 1
0,0%
0,0%
20,7%
68,3%
98,8%
99,8%
101,2%
Согласно Таблице 1 и Фиг. 4, комбинированные композиции в виде желатиновых капсул из Примеров 1, 2 и 3 показали заметно более высокие начальные скорости растворения дутастерида до 30 минут, по сравнению с комбинированными композициями в НРМС-капсулах из Сравнительного примера 1 и Примера 4, и разница между композициями тамсулозина из Примеров 1, 2 и 3 значительно не влияла на растворение дутастерида. Таким образом, ожидается, что комбинированные композиции в желатиновых твердых капсулах согласно конкретному воплощению настоящего изобретения будут обладать свойством быстрого действия дутастерида.
Согласно Таблице 2 и Фиг. 5, композиции из Примера 3 и Сравнительного примера 1 показали высокую кислотоустойчивость вследствие разных прописей, тогда как комбинированные композиции в желатиновых капсулах из Примеров 1 и 2 и комбинированная композиция в НРМС-капсуле из Примера 4 показали аналогичные результаты в отношении растворения. Таким образом было подтверждено, что замена незаполненной капсулы композиции в виде твердой капсулы не влияет на картину растворения с замедленным высвобождением тамсулозиновой независимой части.
Приведенные выше результаты, взятые вместе, показали, что комбинированная композиция в желатиновой капсуле согласно конкретному воплощению настоящего изобретения может приобрести свойство быстрого действия дутастерида вследствие улучшения предполагаемого свойства немедленного высвобождения дутастеридной независимой части с немедленным высвобождением, при отсутствии влияния на
эффективность тамсулозина из-за отсутствия влияния на замедленное высвобождение тамсулозиновой независимой части.
Настоящее изобретение было описано со ссылкой на его предпочтительные воплощения. Специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение, понятно, что настоящее изобретение может быть осуществлено в другой конкретной форме без изменения его существенных характеристик. Таким образом, следует понимать, что приведенные выше воплощения являются не ограничивающими, а иллюстративными во всех аспектах. Объем настоящего изобретения определен прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим описанием, и все различия в пределах его эквивалентов следует считать включенными в настоящее изобретение.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы, содержащая:
дутастеридную независимую часть, содержащую дутастерид или его
фармацевтически приемлемую соль; и
тамсулозиновую независимую часть, содержащую тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль,
где дутастеридная независимая часть представляет собой композицию, содержащую самоэмульгирующуюся эмульсию, включающую дутастерид, масло и поверхностно-активное вещество, тамсулозиновая независимая часть представляет собой твердую композицию, содержащую агент замедленного высвобождения, и дутастеридная независимая часть и тамсулозиновая независимая часть содержатся по отдельности и помещены в твердую капсулу размера №№ 0-3.
2. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1, где дутастеридная независимая часть содержит от 70 мг до 200 мг самоэмульгирующейся эмульсии.
3. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1 или 2, где дутастеридная независимая часть представляет собой мягкую капсулу, содержащую самоэмульгирующуюся эмульсию, включающую дутастерид от 0,1% масс, до 1% масс, масло от 50% масс, до 98% масс, и поверхностно-активное вещество от 1% масс, до 40% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии.
4. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1 или 2, где дутастеридная независимая часть представляет собой мягкую капсулу, содержащую самоэмульгирующуюся эмульсию, включающую дутастерид от 0,3% масс, до 0,7% масс, масло от 60% масс, до 96% масс, и поверхностно-активное вещество от 3% масс, до 40% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии.
5. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1 или 2, где дутастеридная независимая часть представляет собой мягкую капсулу, содержащую самоэмульгирующуюся эмульсию, включающую дутастерид от 0,4% масс, до 0,6% масс, масло от 65% масс, до 95% масс, и поверхностно-активное вещество от 4% масс, до 35% масс, в расчете на общую массу самоэмульгирующейся эмульсии.
6. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1, где масло выбрано из группы, состоящей из моно-, ди- или моно/диглицеридов жирных кислот; триглицеридов жирных кислот; сложных эфиров жирных кислот и одно-трехвалентных алканолов; и свободных жирных кислот.
2.
7. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1, где поверхностно-
активное вещество выбрано из группы, состоящей из замещенных касторовых масел,
блок-сополимеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена и любой их комбинации.
8. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1, где самоэмульгирующаяся эмульсия дополнительно содержит антиоксидант.
9. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1, где скорость растворения дутастерида составляет более 85% за 15 минут согласно тесту на растворение, проведенному согласно методу с использованием лопастной мешалки теста на растворение USP (Фармакопеи США).
10. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1, где тамсулозиновая независимая часть представляет собой твердую композицию, выбранную из группы, состоящей из таблетки, капсулы и гранул.
11. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 10, где тамсулозиновая независимая часть представляет собой гранулы или таблетку, где гранулы и таблетка покрыты покрывающим агентом, выбранным из группы, состоящей из повидона, пропиленгликоля, поливинилацетата, метакрилат-этилакрилатного сополимера, талька и любой их комбинации.
12. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль тамсулозина представляет собой гидрохлорид тамсулозина.
13. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1, которая содержит, на единичную дозу, от 0,2 мг до 1 мг свободного основания дутастерида и от 0,1 мг до 0,8 мг свободного основания тамсулозина.
14. Комбинированная композиция в виде твердой капсулы по п. 1, которая предназначена для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
15. Комбинированная композиция с фиксированными дозами, которая
представляет собой композицию единичной дозы, включающая дутастеридную
независимую часть, содержащую дутастерид или его фармацевтически приемлемую соль,
и тамсулозиновую независимую часть, содержащую тамсулозин или его фармацевтически
приемлемую соль, где дутастеридная независимая часть содержит дутастерид или его
фармацевтически приемлемую соль в количестве примерно 0,5 мг на единичную дозу в
расчете на свободное основание дутастерида, и скорость растворения дутастерида
составляет примерно 80% масс, или более за 30 минут согласно тесту на растворение,
проведенному согласно методу с использованием лопастной мешалки теста на
растворение Фармакопеи США (USP), и тамсулозиновая независимая часть содержит тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,2 мг или 0,4 мг на единичную дозу в расчете на свободное основание тамсулозина, и скорость растворения тамсулозина составляет 34% масс, или менее за два часа, скорость растворения тамсулозина составляет от примерно 47% масс, до 68 % масс, за три часа и скорость растворения тамсулозина составляет примерно 80% масс, или более за восемь часов согласно тесту на растворение, проведенному согласно методу с использованием лопастной мешалки теста на растворение USP.
16. Комбинированная композиция с фиксированными дозами по п. 15, где дутастеридная независимая часть и тамсулозиновая независимая часть содержатся по отдельности и помещены в капсулу размера №№ 0-3.
17. Комбинированная композиция с фиксированными дозами по п. 15, где дутастеридная независимая часть представляет собой композицию, содержащую самоэмульгирующуюся эмульсию, включающую дутастерид, масло и поверхностно-активное вещество; и тамсулозиновая независимая часть представляет собой твердую композицию, содержащую агент замедленного высвобождения.
18. Способ получения комбинированной композиции в виде твердой капсулы по любому из пп. 1, 2 и 6-14, включающий:
получение самоэмульгирующейся эмульсии дутастерида путем смешивания дутастерида или его фармацевтически приемлемой соли, масла и поверхностно-активного вещества;
получение мягкой капсулы дутастерида, содержащей самоэмульгирующуюся эмульсию дутастерида;
гранулирование тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемой добавкой с получением гранул тамсулозина или таблетирование гранул в таблетку тамсулозина; и
помещение в пустую капсулу мягкой капсулы дутастерида и гранул или таблетки тамсулозина с получением одной твердой капсулы, содержащей мягкую капсулу дутастерида и гранулы или таблетку тамсулозина.
Дутастеридная независимая часть
Твердая капсула
Тамсулозиновая независимая часть
Растворение дутастерида
Время (мин)
-#- Пример 1 ¦ Пример 2 X Пример 3
Ш Пример 4
_^ Сравнительный Пример 1
О 15 30 45 60
Время (ч)
(19)
(19)
(19)
1 Дутастерид- и тамсулозин-содержащий комплекс в виде твердой капсулы и способ его получения
2 Дутастерид- и тамсулозин-содержащий комплекс в виде твердой капсулы и способ его получения
2 Дутастерид- и тамсулозин-содержащий комплекс в виде твердой капсулы и способ его получения
3 Дутастерид- и тамсулозин-содержащий комплекс в виде твердой капсулы и способ его получения