EA201891754A1 20190131 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/201891754 Полный текст описания [**] EA201891754 20141223 Регистрационный номер и дата заявки FR13/63505 20131223 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EAA1 Код вида документа [PDF] eaa21901 Номер бюллетеня [**] КОМПОЗИЦИИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МЕПИВАКАИН Название документа [8] A61K 31/728, [8] A61K 31/4458, [8] A61K 9/00, [8] A61K 9/107, [8] A61K 47/10, [8] A61K 8/49, [8] A61K 8/73, [8] A61K 8/04, [8] A61Q 19/08, [8] A61P 19/02 Индексы МПК [FR] Бон Бетам Жереми, [FR] Виталли Ги Сведения об авторах [FR] ЛАБОРАТУАР ВИВАСИ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea201891754a*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

Изобретение относится к стерилизованной водной композиции, включающей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и, по меньшей мере, мепивакаин и, необязательно, одно или несколько дополнительных соединений, где соотношение масс межу концентрацией гиалуроновой кислоты [HA] концентрацией мепивакаина [MEPI] - [HA]/[MEPI] - составляет не менее 0,1; [HA]/[MEPI] ≥0,1. Изобретение также относится к применению мепивакаина в качестве замены лидокаина в эквивалентном количестве для получения композиции гиалуроновой кислоты, включающей местный анестетик с реологическими свойствами после тепловой стерилизации, превосходящими реологические свойства той же композиции гиалуроновой кислоты, включающей лидокаин.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Изобретение относится к стерилизованной водной композиции, включающей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и, по меньшей мере, мепивакаин и, необязательно, одно или несколько дополнительных соединений, где соотношение масс межу концентрацией гиалуроновой кислоты [HA] концентрацией мепивакаина [MEPI] - [HA]/[MEPI] - составляет не менее 0,1; [HA]/[MEPI] ≥0,1. Изобретение также относится к применению мепивакаина в качестве замены лидокаина в эквивалентном количестве для получения композиции гиалуроновой кислоты, включающей местный анестетик с реологическими свойствами после тепловой стерилизации, превосходящими реологические свойства той же композиции гиалуроновой кислоты, включающей лидокаин.


Евразийское (21) 201891754 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.01.31
(22) Дата подачи заявки 2014.12.23
(51) Int. Cl.
A61K31/728 (2006.01) A61K31/4458 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01) A61K 9/107 (2006.01)
A61K 47/10 (2006.01)
A61K 8/49 (2006.01) A61K 8/73 (2006.01)
A61K 8/04 (2006.01)
A61Q 19/08 (2006.01) A61P19/02 (2006.01)
(54) КОМПОЗИЦИИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МЕПИВАКАИН
(31) 13/63505
(32) 2013.12.23
(33) FR
(62) 201691019; 2014.12.23
(71) Заявитель: ЛАБОРАТУАР ВИВАСИ (FR)
(72) Изобретатель:
Бон Бетам Жереми, Виталли Ги (FR)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к стерилизованной водной композиции, включающей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и, по меньшей мере, мепивакаин и, необязательно, одно или несколько дополнительных соединений, где соотношение масс межу концентрацией гиалуроновой кислоты [HA] концентрацией мепивакаина [MEPI] - [HA]/ [MEPI] - составляет не менее 0,1; [HA]/[MEPI]> 0,1. Изобретение также относится к применению ме-пивакаина в качестве замены лидокаина в эквивалентном количестве для получения композиции ги-алуроновой кислоты, включающей местный анестетик с реологическими свойствами после тепловой стерилизации, превосходящими реологические свойства той же композиции гиалуроновой кислоты, включающей лидокаин.
2420-552220ЕА/072 КОМПОЗИЦИИ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МЕПИВАКАИН
[0001] Изобретение относится к области биодеградируемых гелей и гидрогелей, используемых в качестве биоматериалов, и более конкретно - к областям медицины и эстетической медицины.
[0002] Среди медицинского применения примеры, которые
следует упомянуть, включают инъекции для замещения дефицита
биологических жидкостей, например, в суставах для замещения
синовиальной жидкости, инъекцию после хирургического
вмешательства для избежания перитонеальных спаек,
периуретральные инъекции для лечения недержания и инъекции после хирургического вмешательства для коррекции пресбиопии.
[0003] Среди применения в эстетической медицине примеры, которые следует упомянуть, включают инъекции для заполнения морщин, мимических морщин и дефектов кожи или для увеличения объемов, например, губ, скул и т.д.
[0004] Во всем этом применении используемые гели и гидрогели должны иметь оптимизированные свойства в терминах устойчивости in vivo, реологии и вязкости для обеспечения хорошей инъецируемости, эти гидрогели инъецируют с использованием игл, которые должны быть настолько тонкими, насколько это возможно, для обеспечения точности движений специалиста и для минимизации послеинъекционных реакций.
[0005] Используемые гели и гидрогели основаны на полимерах, выбранных из полисахаридов, таких как гиалуроновая кислота, кератан, гепарин, целлюлоза и производные целлюлозы, альгиновая кислота, ксантан, каррагенан, хитозан, хондроитин и их биологически приемлемые соли.
[000 б] Для улучшения этих гелей и/или гидрогелей и/или придания им конкретных свойств в них можно добавлять ряд конкретных добавок.
[0007] Одним из основных недостатков добавления добавок является потенциальная деградация реологических и/или вязкоупругих свойств конечных гелей или их стабильности напрямую в течение добавления, или в течение фаз стерилизации, или с течением времени, например, хранения.
[0008] В статье Michael Н Gold (Clinical Interventions in Aging, 2007, 369-376) вкратце изложена история эволюции продуктов для заполнения кожи. Первые композиции, разработанные для этой цели, были на основе коллагена. Продукты Zyderm(r) (одобрен FDA в 1981 году) и Zyplast(r) (одобрен FDA 1985 году) были основаны на коллагене крупного рогатого скота. Впоследствии были разработаны два схожих продукта, но основанные на коллагене человека (CosmoDerm(r) и CosmoPlast(r), одобренные FDA в 2003 году).
[0009] В конце 1980-х гг. Balazs разработал первую композицию для заполнения кожи на основе гиалуроновой кислоты. С тех пор сделаны улучшения для повышения стабильности композиций на основе гиалуроновой кислоты.
[00010] Как изложено в указанной выше статье Gold, композиции на основе коллагена содержали лидокаин для снижения боли, ассоциированной со способом инъекции. Однако, на первой стадии композиции на основе гиалуроновой кислоты не содержали какой-либо местный анестетик по причине проблем со стабильностью из-за добавок, как указано выше.
[00011] В последние годы предпринимаются попытки включения местного анестетика, в частности, лидокаина, в гели на основе гиалуроновой кислоты с одновременным обеспечением конкретного уровня стабильности. Puragen(tm) Plus, продаваемый Mentor Corporation, согласно статье Gold, является первой композицией для заполнения на основе гиалуроновой кислоты, содержащей лидокаин. В патентной заявке WO 2005/112888 на имя Mentor Corporation, опубликованной 1 декабря 2005 года, описывают способ получения инъецируемых гидрогелей, которые могут содержать лидокаин.
[00012] Исследователи в этой области подавали множество патентных заявок, относящихся к композициям, основанным на гиалуроновой кислоте и содержащим лидокаин.
[00013] В патентной заявке WO 2005/067994 на имя Anika Therapeutics, опубликованной 28 июля 2005 года, в примере 21 описывают композиции на основе частиц геля из перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты, содержащие лидокаин. Лидокаин является единственным примером местного анестетика.
[00014] В патентной заявке WO 2010/015901 на имя Allergan, опубликованной 11 февраля 2 010 года, описывают инъецируемые композиции для заполнения кожи на основе гиалуроновой кислоты, содержащие лидокаин. В указанном документе приведены примеры лишь композиций на основе лидокаина.
[00015] В патентной заявке WO 2010/052430 на имя Anteis, опубликованной 14 мая 2 010 года, описывают композиции на основе гиалуроновой кислоты, содержащие лидокаин и один или несколько полиолов.
[00016] В патентной заявке WO 2012/104419 на имя Q-MED АВ, опубликованной 9 августа 2 012 года, также описывают инъецируемые композиции для заполнения кожи на основе гиалуроновой кислоты, содержащие местный анестетик. В частности, приведены примеры композиций, содержащих лидокаин, бупивакаин (рКа=8,1) и тетракаин (рКа=8,5). Местными анестетиками, предпочтительными в изобретении, являются бупивакаин, лидокаин и ропивакаин (рКа=8,1). Таким образом, не приведена или индивидуально не указана композиция, включающая местный анестетик, рКа которого составляет менее рКа лидокаина. Большинство примеров, описанных в патентной заявке WO 2012/104419, относятся к композициям, содержащим лидокаин.
[00017] В патентной заявке WO 2013/186493 описывают композиции гиалуроновой кислоты, включающие октасульфат сахарозы. Не приведен пример состава, содержащего местный анестетик, и во всех примерах проиллюстрированы композиции, подвергаемые конечной стерилизации посредством автоклавирования.
[00018] В патентной заявке FR 2979539 на имя Теохапе описывают составы, содержащие местный анестетик и другие активные средства; в этом случае также описаны только композиции, содержащие лидокаин.
[00019] Патентная заявка CN 102805882 относится к композициям гиалуроновой кислоты, к которой непосредственно перед использованием добавляют местные анестетики, но не описывают примеры.
[00020] В патентной заявке WO 2013/186493 описывают композиции гиалуроновой кислоты, включающие производное витамина
С. Не приведены примеры состава, содержащего местный анестетик.
[00021] В патентной заявке KR 20140025117 описывают композиции на основе гиалуроновой кислоты, содержащие анестетики, и описывают лишь композиции, содержащие лидокаин.
[00022] В литературе упомянуты другие местные анестетики, но их примеры редки, и в настоящее время на рынке присутствуют исключительно продукты, содержащие лидокаин.
[00023] В патентной заявке ЕР 2581079 на имя Biopolymer GmbH & Co. KG описывают композиции на основе гиалуроновой кислоты и прилокаина, имеющие быстрый профиль высвобождения прилокаина.
[00024] Фактически, одним из улучшений, которые осталось достичь, является достижение наиболее быстрого возможного действия местных анестетиков.
[00025] Несмотря на весь существующий уровень техники, относящийся к композициям гиалуроновой кислоты, содержащим местный анестетик, почти все примеры из существующего уровня техники относятся к лидокаину, и в уровне техники нет примеров, относящихся к мепивакаину.
[0002 6] Среди потенциальных кандидатов существуют местные анестетики быстродействующего аминоамидного типа, эта группа состоит из лидокаина, этидокаина, мепивакаина, прилокаина и артикаина.
[00027] Задержка действия этих местных анестетиков зависит
от их рКа, составляющей от 7,7 до 8,0. При физиологическом рН
местным анестетиком, имеющим наименьшую задержку действия,
является тот, рКа которого наиболее близка к 7,4, т.к. его
жирорастворимой, неионизированной основной формой будет та,
которая будет проникать через эпиневрий и мембрану нейрона,
затем позволяя молекуле быстрее стать доступной для блокирования
натриевых каналов. Среди возможных кандидатов из
быстродействующего аминоамидного типа мепивакаин является местным анестетиком, имеющим наименьшую рКа в группе, т.к. его рКа составляет 7,7; таким образом, в теории мепивакаин обладает наименьшей задержкой действия в группе.
типа является их склонность к осаждению. Фактически, основная форма является жирорастворимой, и, таким образом, при их включении в водный гель, как правило, составляемый при рН, близком к физиологическому рН, т.е. 7,4, анестетик будет иметь высокую склонность к осаждению.
[0002 9] Осаждение местных анестетиков довольно трудно предвидеть. Как правило, рКа считают хорошим индикатором осаждения: чем ниже рКа, тем больше риск осаждения (при прочих равных условиях). Таким образом, мепивакаин, с учетом его рКа 7,7, является наихудшим кандидатом из группы местных анестетиков из быстродействующей аминоамидной группы с точки зрения рКа. По этой причине не вызывает сомнений, почему мепивакаин никогда не имел примеров на современном уровне техники. Фактически, даже в заявках, в которых исследовали возможности включения местных анестетиков, альтернативных лидокаину, например, патентной заявке WO 2012/104419 на имя Q-MED АВ, мепивакаин упомянут, но приведены примеры лишь местных анестетиков, альтернативных лидокаину, имеющих более высокую рКа: бупивакаина (рКа 8,1), тетракаина (рКа 8,5). Наконец, прилокаин, представленный в патентной заявке ЕР 2581079 на имя Biopolymer GmbH & Co. KG, имеет рКа 7,9.
[00030] Фактически, крайне важно, чтобы в гелях, инъецируемых с помощью тонких игл в целях коррекции морщин, не происходило осаждение. Применение в эстетической медицине требует того, чтобы ничто не препятствовало инъекции во избежание плохого нанесения и, таким образом, дефектного заполнения. Кроме того, осадок будет вызывать те же эффекты, что и инородное тело, и, таким образом, будет приводить к риску воспаления. Кроме того, образование осадка будет снижать количество местного анестетика в растворе и, таким образом, будет снижать его биодоступность и, таким образом, его эффективность.
[00031] Несомненно, вследствие указанных выше недостатков, хотя он и указан среди местных анестетиков, которые можно включать в композиции на основе гиалуроновой кислоты, в частности, в патентных заявках WO 2010/015901 и WO 2012/104419,
не описаны примеры геля на основе гиалуроновой кислоты, содержащего мепивакаин.
[00032] В литературе представлена статья Cho et al., Рак.
J. Pharm. Sci., 2001 Jan; 24(1) : 87-93, в которой описывают
исследования высвобождения мепивакаина из гелей
гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС). Эти композиции составляют в гелевой форме для прямого нанесения на кожу и трансдермального введения. В указанной статье описывают, что повышение концентрации мепивакаина и повышение температуры повышают скорость высвобождения мепивакаина.
[00033] К настоящему времени не описан состав гиалуроновой кислоты, содержащий мепивакаин, несомненно, по причине потенциальных затруднений в составлении при физиологическом рН.
[00034] Неожиданно, автор настоящего изобретения показал, что включение мепивакаина в гели на основе гиалуроновой кислоты делает возможным, во-первых, получение композиций при рН, близком к физиологическому рН, без осаждения и несмотря на неблагоприятную рКа мепивакаина, и, во-вторых, что эти стерилизованные композиции имеют менее нарушенные реологические свойства при их стерилизации, чем композиции, содержащие другой местный анестетик из той же группы.
[00035] Кроме того, это сниженное нарушение эластического компонента G' при стерилизации наблюдали независимо от других возможных эксципиентов или дополнительных соединений, общепринято используемых в составлении гелей для заполнения.
[00036] Также неожиданно, что добавление мепивакаина делает возможным получение композиций в присутствие полиолов, систематически имеющих улучшенные реологические свойства по сравнению с композициями, не содержащими ни полиол, ни анестетик.
[00037] Таким образом, изобретение относится к стерилизованной водной композиции при рН, близком к физиологическому рН, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и, по меньшей мере, мепивакаин, где соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет 0,1 или
более; [НА]/[MEPI]> 0,1.
[00038] Термин "гиалуроновая кислота" означает перекрестно-сшитую или не-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту в отдельности или в виде смеси, необязательно, химически модифицированную посредством замещения в отдельности или в виде смеси, необязательно, в форме ее соли в отдельности или в виде смеси.
[00039] Термин "мепивакаин" означает мепивакаин или его соль в отдельности или в виде смеси.
[00040] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет от 0,1 до 50, 0,1 <[НА]/[MEPI] <50.
[00041] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет от 0,5 до 40, 0, 5 <[НА]/[MEPI] <40.
[00042] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет от 1 до 30, 1 <[НА]/[МЕР1] <30.
[00043] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет от 2 до 20, 2 <[НА]/[МЕР1] <20.
[00044] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI], составляет от 7/3 до 26/3, 7/3 <[НА]/[MEPI] <26/3.
[00045] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI], составляет от 2 до 20/3, 2 <[НА]/[МЕР1] <20/3.
[00046] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI] составляет от 2 до 10/3,
2 <[НА]/[МЕР1] <10/3.
[00047] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI], составляет 20.
[00048] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI], составляет 2 6/3.
[00049] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI], составляет 20/3.
[00050] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI], составляет 10/3.
[00051] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI], составляет 7/3.
[00052] В одном из вариантов осуществления соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI], составляет 2.
[00053] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,01 мг/г до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
[00054] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,05 мг/г до 45 мг/г общей массы указанной композиции.
[00055] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,1 мг/г до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
[00056] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,2 мг/г до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[00057] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,5 мг/г до 20 мг/г общей массы указанной композиции.
[00058] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 1 мг/г до 15 мг/г общей массы
указанной композиции.
[00059] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 1 мг/г до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[00060] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 1 мг/г до б мг/г общей массы указанной композиции.
[00061] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 1 мг/г до 5 мг/г общей массы указанной композиции.
[00062] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 2 мг/г до 5 мг/г общей массы указанной композиции.
[00063] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от б мг/г до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[00064] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет 1 мг/г общей массы указанной композиции.
[00065] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет 3 мг/г общей массы указанной композиции.
[00066] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет 4 мг/г общей массы указанной композиции.
[00067] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет 5 мг/г общей массы указанной композиции.
[00068] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет б мг/г общей массы указанной композиции.
[00069] В одном из вариантов осуществления концентрация мепивакаина [MEPI] составляет 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[00070] В одном из вариантов осуществления мепивакаин выбран из группы, содержащей мепивакаин или его фармацевтически
приемлемую соль.
[00071] В одном из вариантов осуществления мепивакаин выбран из группы, состоящей из рацемического гидрохлорида мепивакаина, рацемического мепивакаина, гидрохлорида (R)-мепивакаина, гидрохлорида (S)-мепивакаина, (R)-мепивакаина и (S)-мепивакаина или его фармацевтически приемлемой соли.
[00072] В одном из вариантов осуществления мепивакаин является рацемическим гидрохлоридом мепивакаина.
[00073] В одном из вариантов осуществления мепивакаин является гидрохлоридом (R)-мепивакаина.
[00074] В одном из вариантов осуществления мепивакаин является гидрохлоридом (S)-мепивакаина.
[00075] В одном из вариантов осуществления мепивакаин является рацемическим мепивакаином.
[00076] В одном из вариантов осуществления мепивакаин является (R)-мепивакаином.
[00077] В одном из вариантов осуществления мепивакаин является (S)-мепивакаином.
[00078] В одном из вариантов осуществления концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 2 мг/г до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
[00079] В одном из вариантов осуществления концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 4 мг/г до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[0008 0] В одном из вариантов осуществления концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 5 мг/г до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[00081] В одном из вариантов осуществления концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 10 мг/г до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[00082] В одном из вариантов осуществления концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет 2 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[00083] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты составляет от 0,2% до 5% по
массе относительно общей массы указанной композиции.
[00084] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты составляет 1% по массе или более относительно общей массы указанной композиции.
[00085] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну не-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
[00086] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
[00087] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну двунаправленно-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
[00088] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну перекрестно-сшитую или не-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту, химически модифицированную посредством замещения, или ее соль в отдельности или в виде смеси.
[0008 9] В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота является двойной перекрестно-сшитой, как описано в патентной заявке WO 2000/046253 на имя Fermentech Medical Limited.
[00090] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит смесь перекрестно-сшитых и не-перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли.
[00091] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли.
[00092] В одном из вариантов осуществления смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли является однофазной смесью, такой как описано в патентной заявке WO 2009/071697 на имя автора настоящего изобретения.
[00093] В одном из вариантов осуществления смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли является смесью, получаемой посредством смешивания нескольких гиалуроновых кислот или их соли с разными молекулярными массами перед их перекрестной сшивкой, как описано в патентной заявке WO 2004/092222 на имя Corneal Industrie.
[00094] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению содержит по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или ее соль, замещенную группой, обеспечивающей липофильные или гидратирующие свойства, например, замещенные гиалуроновые кислоты, как описано в патентной заявке FR 2983483 на имя автора настоящего изобретения.
[00095] В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота находится в форме натриевой соли или калиевой соли.
[00096] Термин Mw или "молекулярная масса" означает средневзвешенную молекулярную массу полимеров, измеряемую в дальтонах.
[00097] В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,01 МДа до 5 МДа.
[00098] В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,1 МДа до 3,5 МДа.
[00099] В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 1 МДа до 3 МДа.
[000100] В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты составляет 1 МДа.
[000101] В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты составляет 3 МДа.
[000102] В настоящем изобретении степень перекрестной
сшивки X определяют как равную отношению:
(Количество молей сшивающего средства, включенного в реакционную среду)
х =
(Количество молей дисахаридной единицы, включенной в реакционную среду)
[000103] В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,001 до 0,5.
[000104] В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,01 до 0,4.
[000105] В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,1 до 0,3.
[000106] В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0, 06.
[000107] В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0, 07 .
[000108] В одном из вариантов осуществления перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0, 12 .
[000109] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению дополнительно содержит другой полисахарид.
[000110] В одном из вариантов осуществления этот другой полисахарид выбран из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных и/или альгиновой кислоты или ее соли.
[000111] Водная композиция является стерилизованной, т.е. после ее получения ее подвергают этапу стерилизации, указанный этап стерилизации осуществляют с использованием высокой температуры, влажного тепла, гамма (у)-излучения или пучка ускоренных электронов (пучка электронов).
[000112] В одном из вариантов осуществления этап стерилизации осуществляют посредством автоклавирования паром.
посредством автоклавирования паром осуществляют при температуре от 121 до 134°С в течение времени, адаптированного для этой температуры.
[000114] Например, стерилизацию посредством
автоклавирования паром осуществляют при температуре от 127 до 130°С в течение периода времени от 1 до 2 0 минут.
[000115] В одном из вариантов осуществления этап стерилизации осуществляют посредством облучения гамма (у) ~ излучением.
[000116] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один антиоксидант.
[000117] Таким образом, изобретение также относится к стерилизованной водной композиции, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту, по меньшей мере, мепивакаин и по меньшей мере один антиоксидант, где соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет более 0,1; 0,1 <[НА]/[MEPI].
[000118] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что по меньшей мере один антиоксидант выбран из полиолов.
[000119] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиолы выбраны из группы, состоящей из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, ксилита, маннита, эритрита, мальтита и лактитола в отдельности или в виде смеси.
[000120] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиолы выбраны из группы, состоящей из маннита, сорбита, мальтита и глицерина в отдельности или в виде смеси.
[000121] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиолы выбраны из группы, состоящей из маннита и сорбита в отдельности или в виде смеси.
водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом.
[000123] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом.
[000124] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом.
[000125] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином.
[000126] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что антиоксидант является смесью маннита и сорбита.
[000127] В основном, маннит и, аналогично, сорбит в отдельности или в виде смеси:
- делают возможной хорошую устойчивость к деградации при стерилизации паром;
- имеют высокую антиоксидантную активность;
- легко растворяются в композициях гиалуроновой кислоты. [000128] В одном из вариантов осуществления стерилизованная
водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 10 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000129] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[000130] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
[000131] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 2 0 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000132] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 20 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[000133] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000134] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание полиола составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000135] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
[000136] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[000137] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
[000138] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
[000139] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000140] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
[000142] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[000143] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
[000144] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
[000145] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000146] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000147] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 10 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
[000148] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[000149] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 20 до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
[000151] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000152] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000153] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 10 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000154] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[000155] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
[000156] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 2 0 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000157] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000158] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол является мальтитом.
[000159] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что полиол
является глицерином, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000160] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что мепивакаин свободно высвобождается in vivo.
[000161] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное соединение.
[000162] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 0,1 до 100 мг/г общей массы указанной композиции.
[000163] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 1 до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
[000164] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что дополнительное соединение является диметилсульфоном, далее обозначаемым в настоящем описании как DMS.
[000165] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что дополнительное соединение является водорастворимой солью октасульфата сахарозы, далее обозначаемой в настоящем описании как SOS.
[000166] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что дополнительное соединение является производным витамина С.
[000167] В одном из вариантов осуществления производное витамина С является аскорбилфосфатной солью магния, далее обозначаемой в настоящем описании как MAP.
[000168] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что дополнительное соединение принадлежит к семейству катехоламинов.
водная композиция по изобретению отличается тем, что дополнительное соединение, принадлежащее к семейству катехоламинов, является эпинефрином.
[000170] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 0,01% до 10% по массе относительно общей массы указанной композиции.
[000171] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению отличается тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 0,1% до 5% по массе относительно общей массы указанной композиции.
[000172] В одном из вариантов осуществления общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,01 мг/г до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000173] В одном из вариантов осуществления общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,1 мг/г до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[000174] В одном из вариантов осуществления общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,1 мг/г до 1 мг/г общей массы указанной композиции.
[000175] В одном из вариантов осуществления дополнительное соединение является диметилсульфоном, и его содержание составляет от 1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[000176] В одном из вариантов осуществления дополнительное соединение является водорастворимой солью октасульфата сахарозы, и его содержание составляет от 1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[000177] В одном из вариантов осуществления дополнительное соединение является аскорбилфосфатной солью магния, и его содержание составляет от 0,3 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[000178] Изобретение также относится к способу производства стерилизованной водной композиции по изобретению.
[000179] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что он включает, по меньшей мере:
- этап гидратации в буферном растворе при рН, близком к
физиологическому рН, по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты или ее соли в отдельности или в виде смеси для получения гидрогеля,
этап включения мепивакаина в виде водного раствора в гидрогеле, полученном на предшествующем этапе,
- этап гомогенизации и
- этап стерилизации.
[000180] В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота находится в форме волокон.
[000181] В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота находится в форме хлопьев.
[000182] В одном из вариантов осуществления буферный раствор является водным фосфатным буферным раствором.
[000183] В одном из вариантов осуществления рН раствора мепивакаина доводят до значения от 6,5 до 7 перед его включением в гель и/или гидрогель.
[000184] В одном из вариантов осуществления раствор мепивакаина включают в гель способом, описываемым в патентной заявке Франции 13/52971 на имя автора настоящего изобретения.
[000185] В одном из вариантов осуществления рН геля и/или гидрогеля доводят до значения от 7,7 до 8 перед включением раствора мепивакаина, рН которого не скорректирован.
[000186] В одном из вариантов осуществления раствор мепивакаина включают в гель способом, описываемым в патентной заявке WO 2010/015901 на имя Allergan.
[000187] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап гидратации осуществляют при комнатной температуре.
[000188] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап гомогенизации осуществляют при комнатной температуре.
[000189] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере один этап упаковки гомогенизированной смеси в шприцы.
[000190] В одном из вариантов осуществления способ по
изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере один этап упаковки гомогенизированной смеси во флаконы с однократными дозами.
[000191] В одном из вариантов осуществления способ отличается тем, что он включает по меньшей мере один этап стерилизации.
[000192] В одном из вариантов осуществления указанный этап стерилизации осуществляют после этапа упаковки.
[000193] В одном из вариантов осуществления указанный этап стерилизации осуществляют с использованием высокой температуры, влажного тепла, гамма (у)-излучения или пучка ускоренных электронов (пучка электронов).
[000194] В одном из вариантов осуществления этап стерилизации осуществляют после упаковки посредством автоклавирования паром.
[000195] В одном из вариантов осуществления этап стерилизации осуществляют после упаковки посредством облучения гамма (у) -излучением или пучком ускоренных электронов (пучком электронов).
[000196] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что стерилизацию посредством автоклавирования паром осуществляют после упаковки при температуре от 121 до 134°С в течение периода времени, адаптированного к температуре.
[000197] Например, стерилизацию посредством
автоклавирования паром осуществляют при температуре от 127 до 130°С в течение периода времени от 1 до 2 0 минут.
[000198] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере один этап перекрестной сшивки.
[000199] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап перекрестной сшивки осуществляют между этапом гидратации и этапом включения мепивакаина.
[000200] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап перекрестной сшивки
осуществляют с использованием по меньшей мере одного сшивающего средства.
[000201] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что сшивающее средство является бифункциональным или полифункциональным.
[000202] В одном из вариантов осуществления способ по
изобретению отличается тем, что бифункциональное или
полифункциональное сшивающее средство выбрано из группы,
состоящей из диглицидилового простого эфира этиленгликоля,
диглицидилового простого эфира бутандиола (BDDE),
полиглицидилового простого эфира полиглицерина, диглицидилового
простого эфира полиэтиленгликоля, диглицидилового простого эфира
полипропиленгликоля, бис- или полиэпокси-, такого как 1,2,3,4-
диэпоксибутан или 1,2,7,8-диэпоксиоктан, диалкилсульфона,
дивинилсульфона, формальдегида, эпихлоргидрина или
глутаральдегида и карбодиимидов, например, 1-этил-З-[3-диметиламинопропил]карбодиимида гидрохлорида (EDC).
[000203] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что бифункциональное сшивающее средство является диглицидиловым простым эфиром бутандиола (BDDE) или 1,2,7,8-диэпоксиоктаном.
[000204] В одном из вариантов осуществления способ производства по изобретению отличается тем, что этап перекрестной сшивки осуществляют способами, известными специалистам в этой области.
[000205] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что после этапа перекрестной сшивки он включает по меньшей мере один этап очистки и промывки, осуществляемый способами, известными специалистам в этой области.
[000206] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере один этап включения по меньшей мере одного антиоксиданта.
[000207] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере один антиоксидант выбирают из полиолов.
[0002 08] В одном из вариантов осуществления полиолы выбраны из группы, состоящей из глицерина, сорбита, пропиленгликоля, ксилита, маннита, эритрита, мальтита и лактитола в отдельности или в виде смеси.
[000209] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере один этап смешивания раствора по меньшей мере одного дополнительного соединения с гидрогелем, полученным на этапе гидратации.
[000210] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап смешивания раствора по меньшей мере одного дополнительного соединения с гидрогелем, полученным на этапе гидратации, осуществляют перед этапом гомогенизации.
[000211] В одном из вариантов осуществления способ по изобретению отличается тем, что этап смешивания раствора по меньшей мере одного дополнительного соединения с гидрогелем, полученным на этапе гидратации, осуществляют при температуре, адаптированной к способу производства. В одном из вариантов осуществления его осуществляют при комнатной температуре.
[000212] Изобретение также относится к способу получения стерилизованной водной композиции гиалуроновой кислоты, содержащей местный анестетик, указанной композиции, имеющей реологические свойства после тепловой стерилизации, превосходящие реологические свойства композиции, содержащей лидокаин, отличающейся тем, что лидокаин заменяют эквивалентным количеством мепивакаина при том же рН.
[000213] Термин "эквивалентное количество" означает эквивалентное количество по массе, в молях или эквивалентную биодоступность при рН, близком к физиологическому рН.
[000214] В указанном способе получаемую композицию определяют как композицию по изобретению.
[000215] Изобретение также относится к применению мепивакаина вместо лидокаина в эквивалентном количестве для получения композиции гиалуроновой кислоты, содержащей местный анестетик, реологические свойства которой после тепловой
стерилизации превосходят реологические свойства той же композиции гиалуроновой кислоты, содержащей лидокаин.
[000216] В указанном применении получаемую композицию определяют как композицию по изобретению.
[000217] Термин "эквивалентное количество" означает эквивалентное количество по массе, в молях или эквивалентную биодоступность.
[000218] Термин "гиалуроновая кислота" означает
перекрестно-сшитую или не-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту в отдельности или в виде смеси, необязательно, химически модифицированную посредством замещения в отдельности или в виде смеси, необязательно, в форме ее соли в отдельности или в виде смеси.
[000219] Термин "местный анестетик" означает местный анестетик или его соль в отдельности или в виде смеси.
[000220] Термин "мепивакаин" означает мепивакаин или его соль в отдельности или в виде смеси.
[000221] Термин "лидокаин" означает лидокаин или его соль в отдельности или в виде смеси.
[000222] Термин "реологические свойства" означает модуль сдвига (G') и/или вязкость (г,) .
[000223] Термин "превосходящие реологические свойства" означает, что значения модуля сдвига и/или вязкости являются более высокими.
[000224] Термин "вместо" означает составление гелей, в которых мепивакаин включают вместо лидокаина.
[000225] Изобретение также относится к применению мепивакаина для улучшения устойчивости к деградации реологических свойств инъецируемой стерилизованной водной композиции гиалуроновой кислоты при тепловой стерилизации.
[000226] Изобретение также относится к применению мепивакаина для улучшения устойчивости к деградации реологических свойств водной композиции гиалуроновой кислоты, содержащей местный анестетик при тепловой стерилизации.
[000227] Изобретение также относится к применению мепивакаина в водной композиции гиалуроновой кислоты, указанной
композиции, имеющей деградацию реологических свойств при тепловой стерилизации ниже таковой той же композиции гиалуроновой кислоты, содержащей другой местный анестетик.
[000228] Изобретение также относится к способу улучшения устойчивости к деградации реологических свойств инъецируемой водной композиция гиалуроновой кислоты при тепловой стерилизации, отличающейся тем, что указанная композиция содержит мепивакаин.
[000229] Изобретение также относится к способу улучшения устойчивости к деградации реологических свойств инъецируемой водной композиции гиалуроновой кислоты, содержащей местный анестетик, при тепловой стерилизации, отличающейся тем, что указанная композиция содержит мепивакаин.
[000230] Изобретение также относится к способу улучшения устойчивости к деградации реологических свойств при тепловой стерилизации инъецируемой водной композиции гиалуроновой кислоты, содержащей местный анестетик, посредством замены лидокаина эквивалентным количеством мепивакаина.
[000231] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаин используют в эквивалентном количестве.
[000232] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизацию осуществляют посредством автоклавирования паром.
[000233] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что другой местный анестетик выбран из группы, состоящей из лидокаина и прилокаина.
[000234] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что другой местный анестетик является лидокаином.
[000235] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что композиция дополнительно содержит один или несколько полиолов.
[00023 6] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что один или несколько полиолов выбраны из группы, состоящей из глицерина, сорбита, пропиленгликоля,
ксилита, маннита, эритрита, мальтита и лактитола в отдельности или в виде смеси.
[000237] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что один или несколько полиолов выбраны из группы, состоящей из маннита, сорбита, мальтита и глицерина в отдельности или в виде смеси.
[000238] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что один или несколько полиолов выбраны из группы, состоящей из маннита и сорбита в отдельности или в виде смеси.
[000239] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что по меньшей мере один полиол является маннитом.
[00024 0] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом.
[000241] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что по меньшей мере один полиол является сорбитом.
[000242] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом.
[000243] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что по меньшей мере один полиол является мальтитом.
[000244] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом.
[000245] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что по меньшей мере один полиол является глицерином.
[00024 6] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином.
[000247] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиолы имеют содержание от 10 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[00024 8] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиолы имеют содержание от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[00024 9] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиолы имеют содержание от 15 и 2 5 мг/г общей массы указанной композиции.
[000250] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиолы имеют содержание от 2 0 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000251] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиолы имеют содержание от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000252] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиолы имеют содержание 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000253] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 10 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000254] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[000255] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
[000256] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 2 0 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000257] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000258] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является маннитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000259] В одном из вариантов осуществления применение или
способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 10 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 60] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 61] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 15 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 62] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 2 0 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 63] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 64] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является сорбитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 65] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 10 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 66] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 67] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 10 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 68] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его
содержание составляет от 2 0 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000269] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[00027 0] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является мальтитом, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000271] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 10 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000272] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 15 до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[000273] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 10 до 25 мг/г общей массы указанной композиции.
[000274] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 2 0 до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000275] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет от 25 до 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[00027 6] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что полиол является глицерином, и его содержание составляет 35 мг/г общей массы указанной композиции.
[000277] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что этап стерилизации осуществляют посредством автоклавирования паром при температуре от 121 до 134°С в течение периода времени, адаптированного к температуре.
[000278] Например, стерилизацию посредством
автоклавирования паром осуществляют при температуре от 127 до 130°С в течение периода времени от 1 до 2 0 минут.
[00027 9] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что композиция дополнительно содержит антиоксидант.
[000280] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет 0,1 или более; [НА]/[MEPI]> 0,1.
[000281] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет от 0,1 до 50, 0,1 <[НА]/[MEPI] <50.
[000282] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет от 0,5 до 40, 0,5 <[НА]/[MEPI] <40.
[0002 83] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет от 1 до 30, 1 <[НА]/[MEPI] <30.
[0002 84] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет от 2 до 20, 2 <[НА]/[MEPI] <20.
[0002 85] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI] составляет от 7/3 до 26/3, 7/3 <[НА]/[MEPI] <26/3.
[00028 6] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI] составляет от 2 до 20/3, 2 <[НА]/[MEPI] <20/3.
[0002 87] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией
гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI] составляет от 2 до 10/3, 2 <[НА]/[MEPI] <10/3.
[000288] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI] составляет 20.
[000289] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI] составляет 26/3.
[000290] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI] составляет 20/3.
[000291] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI] составляет 10/3.
[0002 92] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI] составляет 7/3.
[0002 93] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI], [НА]/[MEPI] составляет 2.
[0002 94] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,01 мг/г до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 95] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,01 мг/г до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 96] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI]
составляет от 0,05 мг/г до 45 мг/г общей массы указанной композиции.
[0002 97] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,1 мг/г до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
[000298] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,2 мг/г до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[000299] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 0,5 мг/г до 20 мг/г общей массы указанной композиции.
[000300] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 1 мг/г до 15 мг/г общей массы указанной композиции.
[000301] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 1 мг/г до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[000302] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 1 мг/г до б мг/г общей массы указанной композиции.
[000303] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 1 мг/г до 5 мг/г общей массы указанной композиции.
[000304] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от 2 мг/г од 5 мг/г общей массы указанной композиции.
[000305] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет от б мг/г до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет 1 мг/г общей массы указанной композиции.
[000307] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет 3 мг/г общей массы указанной композиции.
[000308] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет 4 мг/г общей массы указанной композиции.
[000309] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет 5 мг/г общей массы указанной композиции.
[000310] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет б мг/г общей массы указанной композиции.
[000311] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация мепивакаина [MEPI] составляет 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[000312] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаин выбран из группы, содержащей мепивакаин или его фармацевтически приемлемую соль.
[000313] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаин выбран из группы, состоящей из рацемического гидрохлорида мепивакаина, рацемического мепивакаина, гидрохлорида (R)-мепивакаина, гидрохлорида (S)-мепивакаина, (R)-мепивакаина и (S)-мепивакаина или его фармацевтически приемлемой соли.
[000314] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаин является рацемическим гидрохлоридом мепивакаина.
[000315] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаин является гидрохлоридом (R)-мепивакаина.
[000316] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаин является гидрохлоридом (S)-мепивакаина.
способы отличаются тем, что мепивакаин является рацемическим мепивакаином.
[000318] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаин является (R) -мепивакаином.
[000319] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что мепивакаин является (S)-мепивакаином.
[000320] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 2 мг/г до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
[000321] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 4 мг/г до 4 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000322] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 5 мг/г до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[000323] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 10 мг/г до 30 мг/г общей массы указанной композиции.
[000324] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет 2 0 мг/г общей массы указанной композиции.
[000325] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты составляет от 0,2% до 5% по массе относительно общей массы указанной композиции.
[000326] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты составляет 1% по массе или более относительно общей массы указанной композиции.
способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит по меньшей мере одну не-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
[000328] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит по меньшей мере одну перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
[000329] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит по меньшей мере одну двунаправленно-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
[000330] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту, химически модифицированную посредством замещения и перекрестно-сшитую или ее соль в отдельности или в виде смеси.
[000331] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что гиалуроновая кислота является двойной перекрестно-сшитой, как описано в патентной заявке WO 2000/046253 на имя Fermentech Medical Limited.
[000332] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли.
[000333] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли является однофазной смесью, такой как описано в патентной заявке WO 2009/071697 на имя автора настоящего изобретения.
[000334] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что смесь перекрестно-сшитых гиалуроновых кислот или их соли является смесью, получаемой смешиванием нескольких гиалуроновых кислот или их соли с разными молекулярными массами перед их перекрестной сшивкой, как описано в патентной заявке WO 2004/092222 на имя Corneal Industrie.
[000335] В одном из вариантов осуществления применение или
способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция содержит по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или ее соль, замещенную группой, обеспечивающей липофильные или гидратирующие свойства, например, замещенные гиалуроновые кислоты, как описано в патентной заявке FR 2983483 на имя автора настоящего изобретения.
[000336] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что гиалуроновая кислота находится в форме натриевой соли или калиевой соли.
[000337] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,01 МДа до 5 МДа.
[000338] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 0,1 МДа до 3,5 МДа.
[000339] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты находится в диапазоне от 1 МДа до 3 МДа.
[000340] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты составляет 1 МДа.
[000341] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что молекулярная масса Mw по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты составляет 3 МДа.
[000342] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,001 до 0,5.
[000343] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,01 до 0,4.
[000344] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X от 0,1 до 0,3.
[000345] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0,08.
[000346] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0,06.
[000347] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота имеет степень перекрестной сшивки X 0,12.
[000348] В одном из вариантов осуществления стерилизованная водная композиция по изобретению дополнительно содержит другой полисахарид.
[000349] В одном из вариантов осуществления этот другой полисахарид выбран из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных и/или альгиновой кислоты или ее соли.
[000350] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция дополнительно содержит другой полисахарид.
[000351] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция по изобретению дополнительно содержит другой полисахарид, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных и/или альгиновой кислоты или ее соли.
[000352] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что стерилизованная водная композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное соединение.
[000353] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что содержание дополнительного соединения в композиции составляет от 0,1 до 100 мг/г общей массы указанной композиции.
[000354] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что содержание дополнительного соединения в композиции составляет от 1 до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
способы отличаются тем, что дополнительное соединение является диметилсульфоном, далее обозначаемым в настоящем описании как DMS .
[000356] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение является водорастворимой солью октасульфата сахарозы, далее обозначаемой в настоящем описании как SOS.
[000357] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение является производным витамина С.
[000358] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что производное витамина С является аскорбилфосфатной солью магния, далее обозначаемой в настоящем описании как MAP.
[000359] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение относится к семейству катехоламинов.
[000360] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение, относящееся к семейству катехоламинов, является эпинефрином.
[000361] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 0,01% до 10% по массе относительно общей массы указанной композиции.
[000362] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что содержание дополнительного соединения составляет от 0,1% до 5% по массе относительно общей массы указанной композиции.
[000363] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,01 мг/г до 40 мг/г общей массы указанной композиции.
[000364] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,1 мг/г до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[000365] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что общее содержание дополнительных соединений составляет от 0,1 мг/г до 1 мг/г общей массы указанной композиции.
[000366] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение является диметилсульфоном, и его содержание составляет от 1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[000367] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение является водорастворимой солью октасульфата сахарозы, и его содержание составляет от 1 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[000368] В одном из вариантов осуществления применение или способы отличаются тем, что дополнительное соединение является аскорбилфосфатной солью магния, и его содержание составляет от 0,3 до 10 мг/г общей массы указанной композиции.
[000369] Изобретение также относится к применению стерилизованной водной композиции для составления композиции для заполнения морщин, коррекции дефектов кожи или увеличения объема (скул, подбородка, губ).
[000370] Изобретение также относится к стерилизованной водной композиции по изобретению для ее применения для заполнения морщин и/или коррекции дефектов кожи.
[000371] Изобретение также относится к применению стерилизованной водной композиции для составления композиции, которую можно инъецировать в сустав в качестве замены или дополнения недостающей синовиальной жидкости.
[000372] Изобретение также относится к стерилизованной водной композиции по изобретению для ее применения в качестве замены или дополнения недостающей синовиальной жидкости.
[000373] Изобретение также относится к применению стерилизованной водной композиции по изобретению для составления композиции для заполнения морщин.
[000374] Изобретение также относится к применению стерилизованной водной композиции по изобретению для составления композиции, улучшающей скольжение суставных поверхностей.
[000375] Изобретение также относится к стерилизованной водной композиции по изобретению для ее применения в качестве лекарственного средства.
[000376] Более конкретно, целевое применение является применением, которое широко распространено в области инъецируемых вязкоупругих средств и полисахаридов, используемых или которые потенциально можно использовать при следующих патологиях или в способах лечения:
Эстетических инъекциях в область лица: для заполнения морщин, дефектов кожи или увеличения объема (скул, подбородка, губ) ;
- Инъекциях для увеличения объема в теле: увеличения груди и ягодиц, увеличения точки G, пластических операций на влагалище, реконструкции половых губ, увеличения размера полового члена;
Лечении артроза, инъекции в сустав для замены или дополнения недостающей синовиальной жидкости;
Периуретральной инъекции для лечения недержания мочи, вызываемой недостаточностью сфинктера;
Послеоперационной инъекции, особенно, для профилактики перитонеальных спаек;
Инъекции после операции для коррекции пресбиопии посредством рассечения склеры лазером;
- Инъекции в витреальную полость;
- Инъекции при хирургическом вмешательстве при катаракте;
- Инъекции в гениталии.
[000377] Более конкретно, в пластической хирургии в зависимости от ее вязкоупругих свойств и свойств устойчивости стерилизованную водную композицию, получаемую способом по изобретению, можно использовать:
для заполнения мимических морщин, или морщин среднего размера, или глубоких морщин, и ее можно инъецировать с помощью игл малого диаметра (например, калибра 27);
- в качестве волюмайзера для инъекции с использованием игл более крупного диаметра, например, калибра от 22 до 2 6, и более длинных игл (например, от 3 0 до 4 0 мм) ; в этом случае, ее
-
связывающая природа будет делать возможным обеспечение ее удержания в месте инъекции.
[000378] Стерилизованная водная композиция по изобретению также находит важное применение в суставной хирургии и хирургической стоматологии, например, для заполнения периодонтальных карманов.
[00037 9] Эти примеры применения никоим образом не являются ограничивающими, стерилизованная водная композиция по настоящему изобретению в более широком смысле предусмотрена для:
- заполнения объемов;
- создания пространств в конкретных тканях, таким образом, стимуляции их оптимального функционирования;
- замещения недостающих физиологических жидкостей. [000380] Изобретение также относится к набору, содержащему
стерилизованную водную композицию по изобретению, упакованную в шприцы и стерилизованную после упаковки.
[000381] Изобретение также относится к набору, содержащему стерилизованную водную композицию по изобретению, упакованную во флаконы с однократными дозами и стерилизованную после упаковки. ПРИМЕРЫ
а) Производство гелей
- Гели не-перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты [000382] Волокна инъецируемого гиалуроната натрия (NaHA)
взвешивают в контейнере. Добавляют водный фосфатный буферный раствор и полностью гомогенизируют в течение приблизительно 1 часа с помощью шпателя при комнатной температуре и при атмосферном давлении 900 мм рт. ст.
- Гели перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты
[000383] Гели, содержащие перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту получают способом, описанным в патентной заявке WO 2009/071697 на имя автора настоящего изобретения, с использованием волокон гиалуроната натрия (NaHA) и диглицидилового простого эфира бутандиола (BDDE).
- Гели перекрестно-сшитой и взаимопроникающей гиалуроновой кислоты
[000384] Гели, содержащие перекрестно-сшитую и
взаимопроникающую гиалуроновую кислоту, получают способом, описанным в патентной заявке W0 2009/071697 на имя автора настоящего изобретения.
Гели двунаправленно-перекрестно-сшитой гиалуроновой
кислоты
[000207] Гели, содержащие двунаправленно-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту, получают способом, описанным в патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan.
- Местные анестетики
[000385] Местные анестетики растворяют в стабилизированном фосфатном буферном растворе при рН, близком к физиологическому рН, перед их включением в гели перекрестно-сшитой или неперекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты.
- Антиоксиданты и дополнительные соединения
[00038 6] Антиоксиданты или дополнительные соединения растворяют в фосфатном буферном растворе перед их включением в гели перекрестно-сшитой или не-перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты.
- Стерилизация
Полученные таким образом композиции упаковывают в шприцы, стерилизованные посредством автоклавирования паром (Т=121°С, 10 мин) .
Ь) Измерения реологических свойств
[000387] Эластические компоненты G' композиций, содержащих перекрестно-сшитую или не-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту, до и после стерилизации посредством автоклавирования паром измеряли с использованием реометра ТА Instruments AR 2000 Ex при колебании при 25°С, значения эластического компонента G' регистрировали при частоте 1 Гц.
[000388] Вязкость п композиций измеряют с использованием реометра ТА Instruments AR 2 000 Ex в режиме контролируемого напряжения сдвига при 25°С. Значение вязкости регистрируют при напряжении 0,02 с"1.
[00038 9] В следующих примерах используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; АС: дополнительное соединение; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин;
PRILO: прилокаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции. Пример 1:
[000390] В примере 1 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей не-перекрестно-сшитой или перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты с разными молекулярными массами, при различных концентрациях и различных степенях перекрестной сшивки. Пример 1-а:
[000391] В примере 1-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3x106 Да в концентрации 2 0 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,12.
[000392] Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] находится в диапазоне от б,67 до 2.
[000393] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[000394] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом У=Процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и У=Процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
Процент потери компонента G' после стерилизации Y или Y' вычисляют следующим образом:
% потери=6' перед стерилизацией-G' после стерилизации/G' перед стерилизацией
Аох
[НА] / [МЕР
или
природа
[LA] (мг/ г)
природа
[Аох] (мг/г)
природа
[АС] (мг/г)
[НА] / [LA]
нет
нет
нет
п/а
LIDO
нет
нет
б, 67
LIDO
нет
нет
3,33
LIDO
нет
нет
MEPI
нет
нет
б, 67
MEPI
нет
нет
3,33
MEPI
нет
нет
PRILO
нет
нет
б, 67
PRILO
нет
нет
3,33
Таблица
[000395] При эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой 3x106 Да в концентрации 2 0 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,12, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина, чем лидокаина или прилокаина, независимо от соотношения. Пример 1-Ь:
[000396] В примере 1-Ь проиллюстрировано влияние различных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 1хЮ6 Да в концентрации 2 0 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,07.
[000397] Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] находится в диапазоне от 6,67 до 3,33.
[000398] Для всех измерений составляли референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[000399] В таблице 2 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; АС: дополнительное соединение; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин;
PRILO: прилокаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000400] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после
[000401] Как и в примере 1-а, но в присутствие гиалуроновой кислоты с меньшей средневзвешенной молекулярной массой и при меньшей степени перекрестной сшивки, подтверждали полученные результаты, независимо от соотношения.
[000402] Т.к. лучшие результаты получали в присутствие лидокаина или мепивакаина, продолжали исследование, сравнивая результаты, полученные только в присутствие мепивакаина или лидокаина.
Пример 1-е:
[000403] В примере 1-е проиллюстрировано влияние различных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой Зх106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,06.
[000404] Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет
6, 67 .
[000405] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[000406] В таблице 3 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; АС: дополнительное соединение; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000407] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после
[000408] Результаты, полученные в примере 1-а, подтверждают с использованием гиалуроновой кислоты с той же средневзвешенной молекулярной массой, при той же концентрации, но с меньшей степенью перекрестной сшивки. Результаты, полученные в примере 1-Ь, также подтверждали с использованием гиалуроновой кислоты с более высокой средней молекулярной массой, при той же концентрации и при сравнимой степени перекрестной сшивки. Пример 1-d:
[0004 09] В примере 1-d проиллюстрировано влияние различных
местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля не-перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3x106 Да в концентрации 2 0 мг/г.
[000410] Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] находится в диапазоне от 20 до 2.
[000411] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[000412] В таблице 4 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; АС: дополнительное соединение; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % г,: % улучшения вязкости г, относительно референсной композиции.
[000413] Процент улучшения вязкости г, определяют как:
% улучшения r]=100 * (Z-Z')/Z
при этом г=Процент потери вязкости г, после стерилизации референсной композиции
и Z' =Процент потери вязкости г, после стерилизации тестовой композиции.
Аох
[НА] / [MEPI] или [НА] / [LA]
% г,
природа
[LA] (мг/ г)
природа
[Аох] (мг/ г)
природа
[АС] (мг/г)
нет
нет
нет
п/а
LIDO
нет
нет
-29
LIDO
нет
нет
6, 67
-44
LIDO
нет
нет
3,33
-48
LIDO
нет
нет
-49
MEPI
нет
нет
-21
MEPI
нет
нет
6, 67
-37
MEPI
нет
нет
3,33
-44
Пример 2:
[000416] В примере 2 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие антиоксиданта на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей неперекрестно-сшитой или перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты с разными молекулярными массами, при различных концентрациях и различных степенях перекрестной сшивки. Пример 2-а:
[000417] В примере 2-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие маннита на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой Зх106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 при концентрации 2 0 мг/г.
[000418] Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] находится в диапазоне от 20 до 2.
[000419] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[00042 0] В таблице 5 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; MAN: маннит; АС: дополнительное соединение; LIDO: лидокаин; MEPI:
мепивакаин; PRILO: прилокаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000421] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после
[000422] При эквивалентных концентрациях в присутствие маннита реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой Зх106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,12, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина, чем лидокаина или прилокаина, независимо от соотношения. Пример 2-Ь:
[000423] В примере 2-Ь проиллюстрировано влияние различных
местных анестетиков в присутствие антиоксиданта на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 1х106 Да в концентрации 2 0 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,07.
[000424] Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] находится в диапазоне от б,67 до 3,33.
[000425] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[00042 6] В таблице б ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; MAN: маннит; АС: дополнительное соединение; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; PRILO: прилокаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000427] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после
[000428] Как и в примере 2-а, но в присутствие гиалуроновой кислоты с меньшей средневзвешенной молекулярной массой и при меньшей степени перекрестной сшивки, подтверждали полученные результаты, независимо от соотношения.
[000429] Т.к. лучшие результаты получали в присутствие лидокаина или мепивакаина, остальную часть исследования осуществляли посредством сравнения исключительно результатов, полученных в присутствие мепивакаина или лидокаина.
Пример 2-е:
[000430] В примере 2-е проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие антиоксиданта на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой Зх106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,Об.
[000431] Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет
3,33 .
[000432] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[000433] В таблице 7 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; MAN: маннит; АС: дополнительное соединение; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000434] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
[000435] Результаты, полученные в примере 2-а подтверждают с использованием гиалуроновой кислоты с той же средневзвешенной молекулярной массой, при той же концентрации, но с меньшей степенью перекрестной сшивки. Результаты, полученные в примере 2-Ь, также подтверждали с использованием гиалуроновой кислоты с более высокой средневзвешенной молекулярной массой, при той же концентрации и со схожей степенью перекрестной сшивки. Пример 2-d:
[00043 6] В примере 2-d проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие маннита на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля неперекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой Зх106 Да в концентрации 20 мг/г.
[000437] Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] находится в диапазоне от 20 до 2.
[000438] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора.
[000439] В таблице 8 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; MAN: маннит; АС: дополнительное соединение; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % г,: % улучшения вязкости г, относительно референсной композиции.
[000440] Процент улучшения вязкости г, определяют как:
% улучшения r]=100 * (Z-Z')/Z
при этом У=Процент потери вязкости г, после стерилизации референсной композиции
и У=Процент потери вязкости г, после стерилизации тестовой композиции.
Пример 3:
[000443] В примере 3 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие аскорбилфосфатной соли магния, далее обозначаемой в настоящем описании как MAP, на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты при различных степенях перекрестной сшивки.
Пример 3-а:
[000444] В примере 3-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие MAP на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой Зх106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 20 мг/г.
[000445] Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет
6, 67 .
[000446] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[000447] В таблице 9 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; АС: дополнительное соединение; MAP: аскорбилфосфат магния; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000448] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом У=Процент потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
[000449] В присутствие MAP реологические свойства
и У=Процент потери эластического компонента G' после
стерилизации композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой ЗхЮ6 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,06 и в концентрации 20 мг/г, при тепловой меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина, чем лидокаина, в эквивалентных концентрациях, при соотношении [НА]/[MEPI] 6,67. Пример 3-Ь:
[000450] В примере 3-Ь проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие MAP на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой ЗхЮ6 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,06 в концентрации 20 мг/г.
[000451] Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет
6, 67 .
[000452] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[000453] В таблице 10 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; АС: дополнительное соединение; MAP: аскорбилфосфат магния; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000454] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
[000455] Результаты, полученные в примере 3-а, подтверждают с использованием гиалуроновой кислоты с той же средневзвешенной молекулярной массой, при той же концентрации и с тем же соотношением [НА]/[MEPI], но с меньшей степенью перекрестной сшивки.
[000456] Реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту в концентрации 2 0 мг/г в присутствие MAP, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина, чем лидокаина, в эквивалентных концентрациях, независимо от степени перекрестной сшивки. Пример 4:
[000457] В примере 4 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие маннита и SOS на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой ЗхЮ6 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 20 мг/г.
[000458] Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет
6, 67 .
[000459] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[0004 60] В таблице 11 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; MAN: маннит; АС: дополнительное соединение; SOS: октасульфат
сахарозы; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[0004 61] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после
[0004 62] При эквивалентных концентрациях в присутствие маннита и SOS реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту в концентрации 20 мг/г, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина, чем лидокаина, при соотношении 6,67. Пример 5:
[0004 63] В примере 5 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие маннита и MAP на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой ЗхЮ6 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 20 мг/г.
Пример 5-а:
[0004 64] В примере 5-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие маннита и MAP в концентрации 0,3 мг/г на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты со средневзвешенной
молекулярной массой 3x106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 2 0 мг/г.
[000465] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[0004 66] В таблице 12 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; MAN: маннит; АС: дополнительное соединение; MAP: аскорбилфосфат магния; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[0004 67] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после
[0004 68] В эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту в концентрации 2 0 мг/г в присутствие маннита и MAP при концентрации 0,3 мг/г, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина, чем лидокаина, при соотношении 6,67.
Пример 5-b:
[0004 69] В примере 5-b проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков в присутствие маннита и MAP в концентрации 0,7 мг/г на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой 3x106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 2 0 мг/г.
[000470] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[000471] В таблице 13 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; MAN: маннит; АС: дополнительное соединение; MAP: аскорбилфосфат магния; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000472] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
[000473] Результаты, полученные в примере 5-а, подтверждали с использованием более высокой концентрации MAP.
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после
Пример б:
[000474] Пример б сделал возможным сравнение кинетики высвобождения мепивакаина с кинетикой высвобождения лидокаина, каждый из которых включен в гель гиалуроновой кислоты со средневзвешенной молекулярной массой ЗхЮ6 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 20 мг/г. Исходные концентрации мепивакаина или лидокаина составляют 3 мг/г.
[000475] Протокол исследования кинетики высвобождения двух местных анестетиков является таким же, как и используемый в примере 5 патентной заявки WO 2010/015901 на имя Allergan. Однако, кинетику высвобождения исследовали при 37°С в физиологическом растворе. Для анализа местного анестетика, присутствующего в геле, осуществляют мониторинг посредством УФ-спектрофотометрии.
[00047 6] В таблице 13 ниже указаны проценты по массе лидокаина или мепивакаина в геле гиалуроновой кислоты, измеряемые после различных периодов диализа.
[000477] Результаты, полученные выше, проиллюстрированы на фигуре 1, являющейся графиком, на котором представлены концентрации лидокаина и мепивакаина как функция времени диализа.
На фигуре 1, на которой представлена массовая концентрация местного анестетика (лидокаина и/или мепивакаина) как функция времени диализа в часах, показано, что кинетика высвобождения лидокаина и мепивакаина является сравнимой.
[000478] Таким образом, биодоступное количество местного
анестетика является эквивалентным, включен ли лидокаин или мепивакаин.
Пример 7:
[00047 9] В примере 7 проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации взаимопроникающего геля гиалуроновой кислоты, полученного по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, и содержащего или несодержащего маннит. Пример 7-а:
[000480] В примере 7-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации взаимопроникающего геля гиалуроновой кислоты (несодержащего маннит), полученного по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, при конечной концентрации 20 мг/г, при этом первый гель является перекрестно-сшитым с NaHA со средневзвешенной молекулярной массой ЮЮ6 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,03, и второй гель является перекрестно-сшитым с NaHA со средневзвешенной молекулярной массой ЗхЮ6 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,06. Соотношение смешиваемых компонентов двух гелей составляет 50/50. Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет 6,67.
[000481] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[0004 82] В таблице 15 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; АС: дополнительное соединение; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000483] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и У'=Процент потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
Аох
[НА] /
[LA]
[Аох]
[АС]
[MEPI]
а о
при-
(мг/
при-
(мг/
при-
(мг/
или
рода
рода
рода
[НА] / [LA]
нет
нет
п/а
LIDO
нет
6, 67
MEPI
нет
6, 67
Таблица 15
[000484] При эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих перекрестно-сшитую и взаимопроникающую гиалуроновую кислоту, полученных по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина, чем лидокаина. Пример 7-Ь:
[0004 85] В примере 7-Ь проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации взаимопроникающего геля гиалуроновой кислоты, содержащего маннит, полученного по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, при конечной концентрации 20 мг/г, при этом первый гель является перекрестно-сшитым с NaHA со средневзвешенной молекулярной массой ЮЮ6 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,03, и второй гель является перекрестно-сшитым с NaHA со средневзвешенной молекулярной массой ЗхЮ6 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,06. Соотношение смешиваемых компонентов двух гелей составляет 50/50. Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет 6,67.
[000486] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[0004 87] В таблице 16 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; АС:
дополнительное соединение; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000488] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после
[000489] При эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих перекрестно-сшитую и взаимопроникающую гиалуроновую кислоту, полученную по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, и маннит, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина, чем лидокаина.
Пример 8:
[0004 90] В примере 8 проиллюстрировано влияние различных
местных анестетиков (с маннитом и без него) на ухудшение
реологических свойств при тепловой стерилизации геля
двунаправленно-перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты,
полученного по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan. Пример 8-а:
[000491] В примере 8-а проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков (без маннита) на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля двунаправленно-перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты при конечной
концентрации 20 мг/г, полученного по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan: при перекрестной сшивке (1% NaOH, степень перекрестной сшивки Х=0,09, 50°С - 2 часа 30 мин), 2 NaHA с разными молекулярными массами смешивают в пропорции 50/50: первую - со средневзвешенной молекулярной массой ЮЮ6 Да, и вторую - со средневзвешенной молекулярной массой ЗхЮ6 Да. Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет 6,67.
[000492] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[000493] В таблице 17 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; АС: дополнительное соединение; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000494] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после
86/00079 на имя Allergan, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина, чем лидокаина. Пример 8-Ь:
[0004 96] В примере 8-Ь проиллюстрировано влияние различных местных анестетиков (с маннитом) на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации геля двунаправленно-перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты в конечной концентрации 20 мг/г, полученного по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan: при перекрестной сшивке (1% NaOH, степень перекрестной сшивки Х=0,09, 50°С - 2 часа 30 мин), 2 NaHA с разными молекулярными массами смешивают в пропорции 50/50: первую - со средневзвешенной молекулярной массой ЮЮ6 Да, и вторую - со средневзвешенной молекулярной массой ЗхЮ6 Да. Соотношение [НА]/[MEPI] или [НА]/[LA] составляет 6,67.
[000497] Для всех измерений составляют референсную композицию, заменяя водный раствор местного анестетика эквивалентным количеством водного фосфатного буферного раствора (сохраняя дополнительные соединения).
[0004 98] В таблице 18 ниже сравнивают различные тестовые композиции и полученные результаты. Используют следующие сокращения: LA: местный анестетик; Аох: антиоксидант; АС: дополнительное соединение; LIDO: лидокаин; MEPI: мепивакаин; НА: гиалуроновая кислота; % G': % улучшения эластического компонента G' относительно референсной композиции.
[000499] Процент улучшения эластического компонента G' определяют как:
% улучшения G'= 100 * (Y-Y')/Y
при этом Y=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации референсной композиции
и Y'=npo4eHT потери эластического компонента G' после стерилизации тестовой композиции.
[000500] При эквивалентных концентрациях реологические свойства композиций, содержащих двунаправленно-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту, полученную по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan, и маннит, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина, чем лидокаина. Пример 9:
[000501] Пример 9 проиллюстрировано влияние добавления различных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации различных гелей гиалуроновой кислоты, содержащих различные полиолы. Пример 9-а:
[000502] Пример 9-а состоит из компиляции тестов, относящихся к гиалуроновой кислоте со средневзвешенной молекулярной массой 3x106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,0 6 в концентрации 2 0 мг/г.
[000503] Все вычисления % G' осуществляют принимая в качестве референса композицию, не содержащую ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
Аох
[НА] / [MEPI] или [НА] / [LA]
природа
[LA] (мг/г)
природа
[Аох] (мг/ г)
природа
[АС] (мг/ г)
нет
нет
нет
п/а
нет
маннит
нет
п/а
LIDO
нет
нет
6, 67
MEPI
нет
нет
6, 67
[000504] Реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой Зх106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,06, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина относительно референсной композиции. Пример 9-Ь:
[000505] Пример 9-Ь состоит из компиляции тестов, относящихся к гиалуроновой кислоте со средневзвешенной молекулярной массой 3,2хЮ6 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,0 6 в концентрации 2 0 мг/г.
[00050 6] Все вычисления % G' осуществляют, принимая в качестве референса композицию, не содержащую ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
Аох
[НА] / [MEPI] или [НА] / [LA]
природа
[LA] (мг/ г)
природа
[Аох] (мг/ г)
природа
[АС] (мг/ г)
нет
нет
нет
п/а
нет
маннит
нет
п/а
нет
глицерин
нет
п/а
нет
сорбит
нет
п/а
нет
мальтит
нет
п/а
LIDO
Нет
нет
6, 67
MEPI
Нет
нет
6, 67
LIDO
маннит
нет
6, 67
LIDO
глицерин
нет
6, 67
LIDO
сорбит
нет
6, 67
LIDO
мальтит
нет
6, 67
MEPI
маннит
нет
6, 67
MEPI
глицерин
нет
6, 67
MEPI
сорбит
нет
6, 67
[000507] Реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой 3,2х106 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,06, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина относительно референсной композиции, независимо от полиола, включенного в композицию.
[000508] Композицией с наилучшими результатами является композиция, содержащая мальтит и мепивакаин.
Пример 9-с:
[000509] Пример 9-с состоит из компиляции тестов, относящихся к гиалуроновой кислоте со средневзвешенной молекулярной массой 1хЮ6 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,07 в концентрации 2 0 мг/г.
[000510] Все вычисления % G' осуществляют принимая в качестве референса композицию, не содержащую ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
[000511] Реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой 1хЮ6 Да в концентрации 2 0 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,07, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина относительно референсной композиции.
Пример 9-d:
[000512] Пример 9-d состоит из компиляции тестов, относящихся к гиалуроновой кислоте со средневзвешенной молекулярной массой 3x106 Да со степенью перекрестной сшивки Х=0,12 в концентрации 2 0 мг/г.
[000513] Все вычисления % G' осуществляют принимая в качестве референса композицию, не содержащую ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
[000514] Реологические свойства композиций, содержащих гиалуроновую кислоту со средневзвешенной молекулярной массой ЗхЮ6 Да в концентрации 20 мг/г со степенью перекрестной сшивки Х=0,12, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина относительно референсной композиции.
Пример 9-е:
[000515] Пример 9-е состоит из компиляции указанных выше тестов, относящихся к взаимопроникающей гиалуроновой кислоте, полученной по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy.
[000516] Все вычисления % G' осуществляют принимая в качестве референса композицию, не содержащую ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
[000517] Реологические свойства композиций, содержащих взаимопроникающую гиалуроновую кислоту, полученную по патентной заявке WO 2009/071697 на имя Vivacy, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина относительно референсной композиции. Пример 9-f:
[000518] Пример 9-f состоит из компиляции указанных выше
тестов, относящихся к двунаправленно-перекрестно-сшитой
гиалуроновой кислоте, полученной по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan.
[000519] Все вычисления % G' осуществляют принимая в качестве референса композицию, не содержащую ни полиол, ни местный анестетик, ни дополнительное соединение.
[000520] Реологические свойства композиций, содержащих
двунаправленно-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту,
полученную по патентной заявке WO 86/00079 на имя Allergan, при тепловой стерилизации меньше ухудшаются в присутствие мепивакаина относительно референсной композиции. Пример 10:
[000521] В примере 10 показано, что влияние добавления различных анестетиков на ухудшение реологических свойств при тепловой стерилизации гелей гиалуроновой кислоты подтверждают в диапазоне соотношений [НА]/[MEPI]> 0,1 и, как минимум, от 0,4 до
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Стерилизованная водная композиция, предназначенная для применения в качестве биоматериала, содержащая по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и, по меньшей мере, мепивакаин, отличающаяся тем, что соотношение масс между концентрацией гиалуроновой кислоты [НА] и концентрацией мепивакаина [MEPI]: [НА]/[MEPI] составляет 0,1 или более; [НА]/[MEPI]> 0,1.
2. Стерилизованная водная композиция по п.1, отличающаяся тем, что концентрации мепивакаина [MEPI] составляет от 0,01 мг/г до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
3. Стерилизованная водная композиция по п.1 или 2,
отличающаяся тем, что мепивакаин выбран из группы, содержащей
рацемический гидрохлорид мепивакаина, гидрохлорид (R) -
мепивакаина, гидрохлорид (S)-мепивакаина, рацемический
мепивакаин, (R)-мепивакаин и (S)-мепивакаин или его
фармацевтически приемлемую соль.
4. Стерилизованная водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что концентрация гиалуроновой кислоты [НА] составляет от 2 мг/г до 50 мг/г общей массы указанной композиции.
5. Стерилизованная водная композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одну не-перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
6. Стерилизованная водная композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одну перекрестно-сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль в отдельности или в виде смеси.
7. Способ получения стерилизованной водной композиции по любому из предшествующих пунктов, включающий, по меньшей мере, следующие стадии:
- стадию гидратации в буферном растворе волокон по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты или ее соли в отдельности или в виде смеси при рН, близком к физиологическому рН, такому как 7,4, для получения гидрогеля,
гидрогель, полученный на предыдущем этапе,
- стадию гомогенизации и
- стадию стерилизации.
8. Способ получение по п. 7, отличающийся тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию перекрестной сшивки гиалуроновой кислоты.
9. Применение стерилизованной водной композиции по любому из пп. 1-6 для составления композиции для заполнения морщин, коррекции дефектов кожи или увеличения объема скул, подбородка, губ.
10. Применение стерилизованной водной композиции по любому из пп. 1-6 для составления композиции, которую можно инъецировать в сустав в качестве замены или дополнения недостающей синовиальной жидкости.
11. Набор с гиалуроновой кислотой, предназначенный для применения в качестве биоматериала, содержащий стерилизованную водную композицию по любому из пп. 1-6, упакованную в шприцы и стерилизованную после паковки.
12. Применение стерилизованной водной композиции по любому из пп. 1-6, для замены или дополнения недостающей синовиальной жидкости.
По доверенности
о аз
0.3
0,25
сц 0.2
*. \
-х-Лидокаин Мепивакаин
аз о.
0.1 0.05 0
tЈ .Т.
0 1.5 5 7 23 48 72
Время диализа (часы)
ФИГ. 1
Demande internationale n°
PCT/EP2014/079270
A. CLASSEMENT DE L'OBJET DE LA DEMANDE
INV. A61K31/728 A61K31/4458 A61K9/00 A61K9/107 A61K47/10
A61K8/49 A61K8/73 A61K8/04 A61Q19/08 A61P19/02
ADD.
Selon la classification internationale des brevets (CIB) ou a la fois selon la classification nationale et la CIB
B. DOMAINES SUR LESQUELS LA RECHERCHE A PORTE
Documentation minimale oonsultee (systeme de classification suivi des symboles de classement)
A61K A61Q A61P
Documentation oonsultee autre que la documentation minimale dans la mesure ou ces documents relevent des domaines sur lesquels a porte la recherche
Base de donnees eleotronique oonsultee au cours de la recherche internationale (nom de la base de donnees, et si cela est realisable, termes de recherche utilises)
EPO-Internal, BIOSIS, WPI Data, EMBASE, FSTA
* Categories speoiales de documents cites:
"A" document definissant I'etat general de la technique, non oonsidere comme partioulierement pertinent
"E" document anterieur, mais publie a la date de depot international ou apres cette date
"L" document pouvant jeter un doute sur une revendication de priorite ou cite pour determiner la date de publication d'une autre citation ou pour une raison speoiale (telle qu'indiquee)
"O" document se referant a une divulgation orale, a un usage, a une exposition ou tous autres moyens
"T" document ulterieur publie apres la date de depot international ou la date de priorite et n'appartenenant pas a I'etat de la technique pertinent, mais cite pour comprendre le principe ou la theorie constituant la base de I'invention
"X" document partioulierement pertinent; I'invention revendiquee ne peut etre oonsideree comme nouvelle ou comme impliquant une aotivite inventive par rapport au document oonsidere isolement
"Y" document partioulierement pertinent; I'invention revendiquee
ne peut etre oonsideree comme impliquant une aotivite inventive lorsque le document est assooie a un ou plusieurs autres documents de meme nature, cette combinaison etant evidente pour une personne du metier
Categorie*
Identification des documents cites, avec, le cas echeant, I'indication des passages pertinents
no. des revendioations visees
CN 102 805 882 A (BL00MAGE FREDA BIOPHARM CO LTD) 5 decembre 2012 (2012-12-05) cite dans la demande le document en entier
US 2005/136122 Al (SAD0ZAI KHALID К [US] ET AL) 23 juin 2005 (2005-06-23) le document en entier exemple 21
1,2,4,7, 8,13-15, 19,20 1-20
1-20
US 2010/028437 Al (LEBRET0N PIERRE F 4 fevrier 2010 (2010-02-04) cite dans la demande le document en entier revendication 25
[FR])
1-20
FR 2 938 187 Al (ANTEIS SA [CH]) 14 mai 2010 (2010-05-14) cite dans la demande le document en entier
1-20
X,P
W0 2014/032804 Al (VIVACY LAB [FR]) 6 mars 2014 (2014-03-06)
le document en entier
1-5,
7-10,
13-20
X,P
KR 2014 0025117 A (KIM JONG SE0 [KR]) 4 mars 2014 (2014-03-04) cite dans la demande le document en entier
1,2,4-8,
13-15,
17,19,20
Formulaire PCT/ISA/210 (suite de ladeuxieme feuille) (avril 2005)
FR 2938187 Al 14-05-2010
2742099
-05
-2010
102196805
-09
-2011
2349203
-08
-2011
2676658
-12
-2013
2443296
-02
-2014
2938187
-05
-2010
5626661
-11
-2014
2012508217
-04
-2012
20110084510
-07
-2011
2011121426
-12
-2012
2011201571
-08
-2011
2010052430
-05
-2010
W0 2014032804 Al 06-03-2014 CA 2881750 Al 06-03-2014
FR 2994846 Al 07-03-2014
US 2014088037 Al 27-03-2014
W0 2014032804 Al 06-03-2014
KR 20140025117 A 04-03-2014 AUCUN
Formulaire PCT/ISA/210 (annexe families de brevets) (avril 2005)
(19)
(19)
(19)
[0002 8] Однако, одним из рисков включения молекул этого
[000113] В одном из вариантов осуществления стерилизацию
[000113] В одном из вариантов осуществления стерилизацию
[000122] В одном из вариантов осуществления стерилизованная
[000122] В одном из вариантов осуществления стерилизованная
[000141] В одном из вариантов осуществления стерилизованная
[000141] В одном из вариантов осуществления стерилизованная
[000150] В одном из вариантов осуществления стерилизованная
[000150] В одном из вариантов осуществления стерилизованная
[000169] В одном из вариантов осуществления стерилизованная
[000306] В одном из вариантов осуществления применение или
[000306] В одном из вариантов осуществления применение или
[000317] В одном из вариантов осуществления применение или
[000317] В одном из вариантов осуществления применение или
[000327] В одном из вариантов осуществления применение или
[000327] В одном из вариантов осуществления применение или
[000355] В одном из вариантов осуществления применение или
- стадию включения мепивакаина в виде водного раствора в
RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE
RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE
page 1 de 2
page 1 de 2
RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE
RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE
page 1 de 2
page 1 de 2
RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE
RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE
page 2 de 2
page 2 de 2
RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE
RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE
page 2 de 2
page 2 de 2
RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE
RAPPORT DE RECHERCHE INTERNATIONALE
page 2 de 2
page 2 de 2
page 1 de 2
page 1 de 2
page 2 de 2
page 2 de 2
page 2 de 2
page 2 de 2