|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средств группы нейролептиков. Фармацевтические составы в виде таблетированных форм с замедленным высвобождением содержат клозапин в качестве активного компонента и в качестве вспомогательных веществ - микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, коповидон, коллоидный диоксид кремния и стеараты. Способы получения таблетированных форм основаны на методе вальцевания. Группа изобретений обеспечивает получение стабильного фармацевтического состава клозапина в виде таблеток замедленного высвобождения с устойчивыми технологическими свойствами, а также воспроизводимой кинетикой высвобождения активного вещества. 
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средств группы нейролептиков. Фармацевтические составы в виде таблетированных форм с замедленным высвобождением содержат клозапин в качестве активного компонента и в качестве вспомогательных веществ - микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, коповидон, коллоидный диоксид кремния и стеараты. Способы получения таблетированных форм основаны на методе вальцевания. Группа изобретений обеспечивает получение стабильного фармацевтического состава клозапина в виде таблеток замедленного высвобождения с устойчивыми технологическими свойствами, а также воспроизводимой кинетикой высвобождения активного вещества.
Евразийское (21) 201891646 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2018.12.28
(22) Дата подачи заявки 2017.02.02
(51) Int. Cl.
A61K 9/22 (2006.01) A61K 31/551 (2006.01) A61K 47/04 (2006.01) A61K47/12 (2006.0l) A61K47/26 (2006.0l)
A61K 47/32 (2006.01)
A61K 47/38 (2006.01)
(54) ТАБЛЕТКИ КЛОЗАПИНА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
(31) 2016105536
(32) 2016.02.18
(33) RU
(86) PCT/RU2017/000051
(87) WO 2017/142438 2017.08.24
(71) Заявитель:
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)
(72) Изобретатель:
Нестерук Владимир Викторович, Сыров Кирилл Константинович (RU)
(74) Представитель:
Ловцов С.В., Левчук Д.В., Коптева Т.В., Вилесов А.С., Ясинский С.Я.
(RU)
(57) Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средств группы нейролептиков. Фармацевтические составы в виде таблетированных форм с замедленным высвобождением содержат клозапин в качестве активного компонента и в качестве вспомогательных веществ - микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, ко-повидон, коллоидный диоксид кремния и стеараты. Способы получения таблетированных форм основаны на методе вальцевания. Группа изобретений обеспечивает получение стабильного фармацевтического состава клозапина в виде таблеток замедленного высвобождения с устойчивыми технологическими свойствами, а также воспроизводимой кинетикой высвобождения активного вещества.
Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и
способ их получения
Изобретение относится к химико-фармацевтической 5 промышленности и касается средств группы нейролептиков.
В настоящее время психическое здоровье принадлежит к числу наиболее серьёзных проблем, стоящих перед всеми странами, поскольку в тот или иной период жизни такие проблемы возникают, по крайней мере, у каждого четвёртого человека. На их долю выпадает 19,5% всех 10 лет жизни, утраченных в результате инвалидности. По данным ВОЗ только в Европейском регионе свыше 4 млн. человек страдают шизофренией; примерно 4 млн. - биполярными аффективными расстройствами и немного больше - паническими расстройствами.
Лечение психических больных, в частности больных шизофренией, 15 сопряжено с рядом трудностей, среди которых надо отметить отсутствие выраженного терапевтического влияния классических нейролептиков на негативную симптоматику, довольно высокую частоту случаев резистентности при их применении и наличие выраженных побочных эффектов. Многие проблемы в последние годы удалось разрешить за счет 20 внедрения в практику психиатрии так называемых атипичных нейролептиков.
Одним из значимых событий в истории антипсихотических средств стало появление атипичного нейролептика клозапина. Описание первого опыта использования клозапина было представлено в источнике [Gross Н, 25 Langner Е. // Wien Med Wochenschr. 1966. Vol.116, рр.814-816]. Клозапин был исторически первым представителем класса так называемых "атипичных антипсихотиков", то есть антипсихотиков, отличающихся от традиционной малой вероятностью экстрапирамидных побочных
явлений, лучшей переносимостью и меньшим влиянием на секрецию пролактина. Механизм действия клозапина несколько отличается от механизма действия многих нейролептиков. Эти отличия определяют значительные особенности профиля его психотропных эффектов. 5 Антипсихотическое действие клозапина обычно объясняется его способностью блокировать дофаминовые D2- и серотониновые 5-НТ2-рецепторы головного мозга.
В настоящее время клозапин применяют при следующих заболеваниях: Шизофрения (в том числе при резистентности к терапии
10 другими нейролептиками или их непереносимости), маниакальные состояния, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное возбуждение при психопатиях, эмоциональные и поведенческие расстройства (в том числе у детей), тяжелые расстройства сна [http.V/www. vidal. ru/drugs/molecule/259].
15 В клинической практике используется выпускаемый препарат
Лепонекс (Leponex(r)), таблетки немедленного высвобождения в дозах по 25 и 100 мг, владельцем регистрационного удостоверения на который является компания "Novartis Pharmaceuticals UK Ltd". Активной фармацевтической субстанцией является Клозапин. Каждая таблетка с
20 риской содержит 25 или 100 мг Клозапина, а в качестве вспомогательных веществ - магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный, тальк, лактозы моногидрат, повидон К30.
Прием клозапина, как правило, рекомендуется начинать с дозы 12,5 мг один или два раза в день с постепенным повышением дозы с 25 мг до
25 50 мг в сутки, а при хорошей переносимости препарата достигается запланированная доза от 300 мг до 450 мг в сутки (прием раздельными дозами) к концу второй недели. Максимальная суточная доза - 900 мг. Средний терминальный период полураспада клозапина составляет 12
часов, поэтому для поддержания установившегося состояния необходим многократный прием препарата. Таким образом, желательно получать и применять состав клозапина с замедленным высвобождением.
Из уровня техники [патент RU 2441651 С1, опубл. 10.02.2012] 5 известны таблетки клозапина и способ их получения. Способ заключается в том, что предварительно полученную сухую смесь лактозы, крахмала картофельного и клозапина увлажняют 10% водным раствором Коллидона 25, проводят влажную грануляцию, сушку при температуре 45-50°С. Полученные гранулы подвергают сухой 10 грануляции до получения гранул со средним диаметром 1,0-1,5 мм, опудривают аэросилом и стеариновой кислотой и/или ее солью. Полученную смесь таблетируют, при этом получают таблетки со следующим соотношением компонентов мас.%:
Клозапин 23-42
15 Лактоза 47-52
Крахмал картофельный 10-20
Коллидон 25 4-5
Аэросил 1-2
Стеариновая кислота 1-2.
20 В указанном источнике решается задача повышения биодоступности
клозапина. Однако указанные таблетки клозапина не являются составом с замедленным высвобождением.
Как правило, рекомендуется начинать прием клозапина с дозы 12,5 мг один или два раза в день с постепенным повышением дозы с 25 мг до
25 50 мг в сутки, а при хорошей переносимости препарата достигается запланированная доза от 300 мг до 450 мг в сутки (прием раздельными дозами) к концу второй недели. Максимальная суточная доза - 900 мг. Средний терминальный период полураспада клозапина составляет 12
часов, поэтому для поддержания установившегося состояния необходим многократный прием препарата. Таким образом, желательно получить состав с замедленным высвобождением.
Из уровня техники [международная заявка WO 2006059194 А2, опубл. 5 08.06.2006] известен состав с замедленным высвобождением, содержащий клозапин, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, этилцеллюлозу, тальк, ацетон, спирт и воду. Методом влажного гранулирования получают гранулы с активным веществом, сушат, покрывают оболочкой и загружают в капсулы. Недостатком такого 10 состава является использование токсичных растворителей в технологии его получения.
В качестве ближайшего аналога может быть указан патент RU2414903 [опубл. 27.03.2011], раскрывающий фармацевтический состав пролонгированного действия для перорального введения, включающий в 15 качестве действующего вещества клозапин и в качестве вспомогательных веществ гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, соль стеариновой кислоты, при следующих соотношении ингредиентов, мас.%:
Клозапин 24,33-45,15
20 Модифицированная диоксидом кремния
микрокристаллическая целлюлоза 12,12-37,71
Гидроксипропилметилцеллюлоза 33,95-38,83 Соль стеариновой кислоты 1,00 Таблетки могут быть покрыты оболочкой, включающей 25 поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, титана диоксид, приемлемые красители. Способ получения формы заключается в том, что в смеситель загружают просеянные гидроксипропилметилцеллюлозу, клозапин, комплекс микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и
двуокиси кремния перемешивают в течение 7+10 минут при скорости
вращения главной мешалки 80+100 об/мин, добавляют просеянный
стеарат магния и продолжают смешивание в течение 2+3 минут,
перемешивают и передают на стадию таблетирования.
5 В качестве недостатков можно отметить отсутствие в указанном
источнике достаточного количества экспериментов по изучению фармакокинетики указанного состава клозапина, что не позволяет оценить воспроизводимость кинетики высвобождения активного вещества, а также отсутствие данных по изучению стабильности 10 указанной лекарственной формы.
Задача изобретения: разработка способа получения и фармацевтического состава клозапина - таблеток замедленного высвобождения при наличии устойчивых технологических свойств и стабильности, а также воспроизводимой кинетики высвобождения 15 активного вещества.
Технический результат настоящего изобретения заключается в получении стабильного фармацевтического состава клозапина в виде таблеток замедленного высвобождения с устойчивыми технологическими свойствами, а также воспроизводимой кинетикой высвобождения 20 активного вещества.
Задача решается, а технический результат достигается новым составом таблетированной формы с замедленным высвобождением активного начала, содержащим следующие компоненты в масс.%:
Клозапин 30-40
25 Метоцел (METHOCEL) К100 LV 20-35
Метоцел (METHOCEL) К4М 10-15
Микрокристаллическая целлюлоза 12-30
Коповидон 2-3
Коллоидный диоксид кремния 0,5-1
Фармацевтически приемлемая соль '
стеариновой кислоты 0,5-1.
Целевой профиль замедленного высвобождения составляет по 5 меньшей мере 21 ±2 часа.
В качестве фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты может быть использован магния стеарат, кальция стеарат, их смесь.
Предпочтительно массовое соотношение Метоцел К4М и Метоцел
К100 LV составляет 30:70.
10 Активный фармацевтический ингредиент, а именно, клозапин (8-
Хлор-11 -(4-метил-1 -пиперазинил)-5Н-дибензо- [b,e] [ 1,4] диазепин), способен к сцеплению и проявляет плохую подвижность, что подтверждается коэффициентом сжимаемости. Низкая подвижность материала может давать таблетки с повышенной вариабельностью веса и 15 содержания вследствие неравномерного распределения активного вещества в смеси, неравномерную насыпную плотность до уплотнения и, как результат, неравномерное заполнение полости матрицы таблеточного пресса. В связи с этим выбранные производственная формула и процесс должны обеспечивать хорошую текучесть и сжимаемость в готовой 20 смеси.
Нами было обнаружено, что влажная грануляция проявляет тенденцию к потенциальному воздействию на стабильность вследствие влияния влаги и вероятности термического разложения лекарственного вещества во время сушки. Для сухой грануляции методом вальцевания, 25 порошкообразные частицы лекарственного вещества и наполнители соединяются под высоким давлением для образования ленты, а перед прессованием (таблетирование) разбиваются для образования гранул размалыванием. Также нами обнаружено, что риск
неудовлетворительной однородности состава таблетки и отклонение массы таблетки с клозапином может быть снижен при осуществлении контроля фракционного состава и свойств сыпучести. Еще одним объектом изобретения является способ получения таблеток клозапина 5 замедленного высвобождения методом вальцевания, предпочтительно при использовании субстанции клозапина микронизированной с распределением частиц по размеру d90 <50 микрон. В частности, гранулометрический состав частиц с d90 <50 микрон: d90-62.62 мкм, d50-25.86 мкм, dlO-8.23 мкм.
10 Способ характеризуется тем, что Клозапин, комбинацию Метоцел
К4М и Метоцел К100 LV, микрокристаллическую целлюлозу и коповидон просеивают вместе, перемешивают до однородности, добавляют магния стеарат, коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид и
15 перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, перемешиванием и прессованием таблеток. Таблетки прессуют в капсулообразной форме.
Предпочтительно перемешивание ведут при скорости мешалки 20 20 об./минуту. Любую из стадий перемешивания осуществляют до однородного состояния, предпочтительно в течение 3-6 минут. На стадии вальцевания может использоваться сетка размером 1.6 мм для предварительной грануляции и 0.63 мм - для тонкой грануляции, и процесс осуществляют предпочтительно при гидравлическом давлении 25 90 бар.
Предложенный способ обеспечивает особенно хорошую текучесть и сжимаемость в готовой смеси при использовании определенных вспомогательных компонентов согласно предложенному составу.
Технический результат также достигается новым фармацевтическим составом клозапина с замедленным высвобождением в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащим следующие компоненты в
масс.%:
Клозапин 30,0-50,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0-30,0
Лактозы моногидрат 4,0-6,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ Kl 5М 15,0-25,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ 2910 1,0-3,0
Коллоидный диоксид кремния 1,0-3,0
Фармацевтически приемлемая соль
стеариновой кислоты 0,05-1,5
Пленочная оболочка 2,0-4,0
5 Пленочная оболочка включает поливиниловый спирт (например, 1,0-
2,0 масс.% от массы таблетки), диоксид титана (например, 0,5-1,0 масс.% от массы таблетки), макрогол (например, 0,5-1,0 масс.% от массы таблетки), приемлемые красители (например, алюминиевый лак хинолиновый желтый и оксид железа красный в количестве 0,05-1,0
10 масс.%) от массы таблетки) или смесь Опадрай II желтый.
В качестве фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты могут использоваться стеарат магния, стеарат кальция или их смесь.
Целевой профиль замедленного высвобождения составляет по меньшей мере 21 ±2 часа.
15 Способ получения фармацевтического состава клозапина с
замедленным высвобождением в виде таблетки характеризуется тем, что клозапин, микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат и комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ К15М и гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ 2910 просеивают вместе,
перемешивают до однородности, добавляют фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты и коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид кремния и перемешивают вместе с предварительно 5 уплотненными гранулами с последующим добавлением фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, перемешиванием, прессованием таблеток и нанесением на таблетки пленочного покрытия.
Перемешивание предпочтительно ведут при скорости мешалки 20 об./минуту. Любую из стадий перемешивания осуществляют до 10 однородного состояния, предпочтительно в течение 3-6 минут. На стадии вальцевания может использоваться сетка размером 1.6 мм для предварительной грануляции и 0.63 мм - для тонкой грануляции. Процесс осуществляют предпочтительно при гидравлическом давлении 90 бар.
15 Стадию покрытия пленочной оболочкой предпочтительно
осуществляют на установке BGB-10 в присутствии водной суспензии, содержащей компоненты оболочки в соответствии с предлагаемым составом.
Наличие пленочной оболочки обеспечивает стабильность 20 предлагаемой лекарственной формы при хранении (не менее 2-3 лет), а также улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.
Предложенный способ обеспечивает хорошую текучесть и сжимаемость в готовой смеси за счет использования комбинации определенных вспомогательных компонентов согласно предлагаемому 25 составу.
Возможность осуществления изобретения продемонстрирована ниже представленными примерами.
Ингредиенты
Постав
Мг/таб
%-ное
К-во
Общи
щик
содср ж
ние
таблеток жвивалентн о 100 мг
объем серии
2333.3
(г)
700.0
Интрагранулярные компоненты
Клозапин( партия 050914) (d90 <50 микрон).
Nobilus/ Нобилус
100.00
33.33
233.33 г
Метоцел К4М Премиум CR
Colorcon/ Колоркон
30.00
10.00
70.00
Метоцел К100 LV Премиум CR
Colorcon/ Колоркон
70.00
23.33
163.33г
Микрокристаллическ ая целлюлоза (Авицел рН 102)
КПМ Биополимер
87.40
29.13
203.93г
Коповидон (КоллидонУА 64)
BASF
7.50
2.50
17.50
Коллоидный диоксид кремния (Аэросил 200 Фарма) USP/NF*
Evonik/ Эвоник
1.20
0.40
2.80г
Магния стеарат НФ /NF7
Macron/ Макрон
1.50
0.50
3.50
Экстрагранулярные компоненты
Коллоидный диоксид кремния (Аэросил 200 Фарма) USP/NF*
Evonik/ Эвоник
0.90
0.30
2.10
Магния стеарат НФ /NF7
Macron/ Макрон
1.50
0.50
3.50
Масса таблетки/пластифицированной смеси
300.00
100.0
700.0
п/ п
Ингредиенты
Постав щи к
Мг/таб л
%-ное
содер
ние
К-во таблеток эквивалентн о 100 мг
Общи й
объем серии
2333.3
(Г)
700.0
Интрагранулярные компоненты
Клозапин (партия 050914) (d90 <90 микрон).
Nobilus/ Нобилус
100.00
33.33
233.33
Метоцел К4М Премиум CR
Colorcon/ Колоркон
45.00
15.00
105.00
Метоцел К100 LV Премиум CR
Colorcon/ Колоркон
105.00
35.00
245.00г
Микрокристаллическ ая целлюлоза (Авицел рН 102)
КПМ Биополимер
37.40
12.47
87.27г
КоллидонУА 64
BASF
7.50
2.50
17.50г
Коллоидный диоксид кремния (Аэросил 200 Фарма) USP/NF*
Evonik/ Эвоник
1.20
0.40
2.80г
Магния стеарат НФ /NF/
Macron/ Макрон
1.50
0.50
3.50
Экстрагранулярные компоненты
Коллоидный диоксид кремния (Аэросил 200 Фарма) USP/NF*
Evonik/ Эвоник
0.90
0.30
2.10
Магния стеарат НФ /NF/
Macron/ Макрон
1.50
0.50
3.50
Масса таблетки/пластифицированной смеси
300.00
100.0
700.0
Пример 3. Способ получения
1. Просеивание интрагранулярных компонентов
5 Через сито ASTM#30 просеивали вместе субстанцию Клозапина,
комбинацию Метоцел К4М и Метоцел К100 LV, Авицел рН 102 и Коллидон VA64.
Через сито ASTM#20 просеивали Коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали магния стеарат.
2. Смешивание (предварительное компактирование) Просеянные вспомогательные вещества перемешивали в смесителе.
Длительность перемешивания составила 6 минут при 20 об/мин.
Просеянный магния стеарат добавляли к предыдущей фазе и вновь перемешивали. Длительность перемешивания составила 3 минуты при 20 об/мин.
3. Уплотнение (компактирование) вальцеванием Вышеуказанную смесь поместили в роликовый пресс (Alexanderwerk
WP120), оснащенный вальцами 25 мм. Пресс был запущен в работу согласно нижеприведенным параметрам, использовалась сетка размером 1,6 мм для предварительной грануляции и 0,63 мм - для тонкой грануляции.
Винтовой питатель об/мин
Вальцы об/мин
Тонкий гранулятор об/мин
Ширина зазора между вальцами
2 мм
Гидравлическое давление
90 бар
4. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных субстанций Через сито ASTM#20 просеивали Аэросил.
Через сито ASTM#60 просеивали магния стеарат.
5. Смешивание (предварительное смазывание)
В смеситель емкостью 1 л помещали просеянный Аэросил вместе с предварительно уплотненными гранулами. Длительность перемешивания составила 4 мин при 20 об/мин.
Просеянный магния стеарат поместили в вышеупомянутый смеситель.
Смеситель запустили в работу на 2 минуты при 20 об/мин. 6. Прессование
Пластифицированную смесь помещают в таблеточный пресс с пуансонами типа D (используются 2 станции), прессуют согласно 5 следующих параметров:
Насыпная плотность (г/мл) 0,516
Плотность после уплотнения (г/мл) 0,727
Индекс Карра (%) 29,03
Соотношение по Хауснеру 1,41
10 Прессование составов, как в случае примера 1, так и в случае примера 2 было равномерным, с минимизированным отклонением от установленных параметров (менее 0,31% в отличие от прототипа с 0,96%).
Среднее значение прочности 20,63 Кр.
Пример 4. Изучение кинетики и стабильности таблеток Ранее полученные результаты показали, что использование гидроксипропилметилцеллюлозы одной марки, с одной вязкостью, напримеркак в прототипе или, например одного из метоцел К4М или 20 К100 LV демонстрирует или слишком быстрый, или слишком медленный профиль растворения и всасывания действующего вещества (см. фиг. 13). Нами было обнаружено, что комбинация полимеров К4М и К100 LV дает более высокие результаты стабильности и воспроизводимой кинетики высвобождения активного вещества, особенно в сочетании с 25 коповидоном.
Цель серии экспериментов - произвести серию таблеток клозапина замедленного высвобождения (ЗВ) методом вальцевания при
использовании полимерной комбинации Метоцел К4М и К100 LV в соотношении 30:70.
Серии различались по концентрации активного вещества и полимера в каждой таблетке. Таблетки были упакованы в блистеры из 5 алюминиевой фольги ("Alu-Alu") и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных ("в реальном времени") испытаний.
Содержание примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов. Полученные результаты представлены в 10 таблице 1.
* Примесь А 8-хлор-11-(пиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин. ** Примесь В 4-хлор-Ш-(2-((4-метилпиперазин-1-ил) карбонил) фенил) бензол-1,215 диамин.
*** Примесь С 8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин-11-он.
**** Примесь D 11,110-(пиперазин-1,4-диил)бис(8-хлор-5Н-дибензо [Ь,е]
[1,4]диазепин).
Таким образом, предложенный состав имеет преимущества в отношении стабильности.
При исследовании на собаках препарат показал необходимое замедленное действие, максимальная концентрация Клозапина в плазме 5 крови достигается постепенно и не ранее, чем через 4 часа и поддерживается более 23 часов. Относительная биодоступность составила более 50% от состава немедленного высвобождения с эквивалентной дневной дозой на фоне двукратного приема в сутки.
10 Пример 5.
Ингредиенты
Поставщик
мг/табл.
%-ное
п/п
содержание в таблетке
Интрагранулярные компоненты
Клозапин (d90 <50 мкм)
Nobilus
100
41,7
Микрокристаллическая целлюлоза
КПМ Биополимер
64,7
27,0
Лактозы моногидрат
Foremost
12,0
5,0
ГПМЦК15М
Colorcon
47,0
19,6
ГПМЦ 2910
Colorcon
4,7
1,9
Коллоидный диоксид кремния
Evonik
2,7
1,1
Стеарат магния НФ
Macron
1,0
0,4
Экстрагранулярные компоненты
Коллоидный диоксид кремния
Evonik
2,0
0,8
Стеарат магния НФ
Macron
0,9
0,4
Пленочная оболочка
10.
Опадрай II желтый
Colorcon
5,0
2,1
Масса таблетки:
240
100
№ п/п
Ингредиенты
Поставщик
мг/табл.
%-ное содержание в таблетке
Интрагранулярные компоненты
Клозапин (d90 <90 мкм)
Nobilus
200
41,2
Микрокристаллическая целлюлоза
КПМ Биополимер
129,0
26,6
Лактозы моногидрат
Foremost
23,5
4,8
ГПМЦК15М
Colorcon
94,0
19,4
ГПМЦ 2910
Colorcon
9,4
1,9
Коллоидный диоксид кремния
Evonik
5,0
1,0
Стеарат магния НФ
Macron
2,7
0,56
Экстрагранулярные компоненты
Коллоидный диоксид кремния
Evonik
4,4
0,91
Стеарат магния НФ
Macron
2,0
0,41
Пленочная оболочка
11.
Поливиниловый спирт
6,0
1,24
12.
Диоксид титана
3,342
0,67
13.
Макрогол
3,03
0,62
14.
Тальк
2,22
0,46
15.
Алюминиевый лак хинолиновый желтый
0,404
0,08
16.
Оксид железа красный
0,004
<0,001
Масса таблетки:
485
100
Пример 7.
№ п/п
Ингредиенты
Поставщик
мг/табл.
%-ное содержание в таблетке
Интрагранулярные компоненты
Клозапин (d90 <90 мкм)
Nobilus
300
48,0
Микрокристаллическая целлюлоза
КПМ Биополимер
131,0
21,0
Лактозы моногидрат
Foremost
31,0
5,0
ГПМЦК15М
Colorcon
100,0
16,0
ГПМЦ 2910
Colorcon
16,0
2,54
Коллоидный диоксид кремния
Evonik
9,0
1,42
Стеарат магния НФ
Macron
3,5
0,54
Экстрагранулярные компоненты
Коллоидный диоксид кремния
Evonik
7,0
Стеарат магния НФ
Macron
2,5
0,4
Пленочная оболочка
10.
Опадрай II желтый
Colorcon
25,0
4,0
Масса таблетки:
625
100
Способ получения фармацевтических составов в соответствии с примерами 5-7 включает:
1. Просеивание интрагранулярных компонентов. Через сито 5 ASTM#30 просеивали вместе субстанцию Клозапина, микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат, комбинацию ГПМЦ К15М и ГПМЦ 2910. Через сито ASTM#20 просеивали коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали стеарат магния.
10 2. Смешивание (предварительное компактирование). Просеянные
вспомогательные вещества перемешивали в смесителе. Длительность перемешивания составила 6 минут при 20 об./мин. Просеянный стеарат магния добавляли к предыдущей фазе и вновь перемешивали. Длительность перемешивания составила 3 минуты при 20 об./мин.
15 3. Уплотнение (компактирование) вальцеванием. Вышеуказанную
смесь поместили в роликовый пресс (Alexanderwerk WP120), оснащенный вальцами 25 мм. Пресс был запущен в работу согласно нижеприведенным параметрам, использовалась сетка размером 1,6 мм для предварительной грануляции и 0,63 мм - для тонкой грануляции.
Винтовой питатель об/мин
Вальцы об/мин
Тонкий гранулятор об/мин
Ширина зазора между вальцами
2 мм
Гидравлическое давление
90 бар
4. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных субстанций. Через сито ASTM#20 просеивали коллоидный диоксид кремния. Через сито ASTM#60 просеивали стеарат магния.
5. Смешивание (предварительное смазывание). В смеситель
5 емкостью
1 л помещали просеянный коллоидный диоксид кремния вместе с предварительно уплотненными гранулами. Длительность перемешивания составила 4 минуты при 20 об./мин. Просеянный стеарат магния поместили в вышеупомянутый смеситель. Смеситель запустили в работу 10 на 2 минуты при 20 об./мин.
6. Прессование. Пластифицированную смесь помещают в
таблеточный пресс с пуансонами типа D (используются 2 станции),
прессуют согласно следующим параметрам:
Насыпная плотность 0,516 г/мл
15 Плотность после уплотнения 0,727 г/мл
Индекс Карра 29,03% Соотношение по Хауснеру 1,41.
Прессование составов по примерам 1-3 было равномерным, с минимизированным отклонением от установленных параметров (менее 20 0,31%> в отличие от прототипа с 0,96%).
Среднее значение прочности 20,63 Кр.
7. Нанесение пленочной оболочки. Нанесение пленочной оболочки
осуществляли на установке BGB-10 в присутствии водной суспензии,
содержащей компоненты оболочки в соответствии с предлагаемым
25 составом.
Пример 8. Изучение стабильности таблеток клозапина Таблетки клозапина, полученные в соответствии с примерами 5-7 и в соответствии с прототипом были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ("Alu-Alu") и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных ("в реальном времени") испытаний. Содержание примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов. Полученные результаты представлены в таблице 2.
"Примесь А - 8-хлор-11-(пиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин
10 **Примесь В - 4-хлор-Ы1-(2-((4-метилпиперазин-1-ил) карбонил) фенил)
бензол-1,2-диамин.
***Примесь С - 8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин-11-он.
****Примесь D - 11,110-(пиперазин-1,4-диил)бис(8-хлор-5Н-дибензо [Ь,е] [1,4]диазепин).
Полученные данные показали, что предложенные в заявленном изобретении составы клозапина, отличающиеся концентрацией активного вещества и вспомогательных ингредиентов, обладают практически равноценными показателями стабильности и являются более 20 стабильными по сравнению с прототипом.
Пример 9. Исследование кинетики высвобождения таблеток клозапина по заявленному изобретению.
При исследовании на собаках заявленные составы клозапина показали необходимое замедленное действие, максимальная 5 концентрация Клозапина в плазме крови достигается постепенно и не ранее, чем через 8-10 часов и поддерживается более 23 часов. Относительная био доступность составила более 50% от состава немедленного высвобождения с эквивалентной дневной дозой на фоне двукратного приема в сутки.
10 Было обнаружено, что применение комбинации ГПМЦ К15М и
ГПМЦ 2910 в таблетках клозапина обеспечивает более высокие результаты стабильности и воспроизводимой кинетики высвобождения активного вещества, максимальная концентрация Клозапина в плазме крови достигается постепенно и не ранее, чем через 8-10 часов и
15 поддерживается более 23 часов (кинетика высвобождения таблеток клозапина, полученных в соответствии с примерами 5-7 приведена на фиг. 4), в то время как использование одной из ГПМЦ К15М или ГПМЦ 2910 демонстрирует или слишком быстрый, или слишком медленный профиль растворения и всасывания действующего вещества (кинетика
20 высвобождения таблеток клозапина, содержащих только ГПМЦ К15М или только ГПМЦ 2910, и полученных по примеру 6, приведена на фиг. 5). Стоит отметить, что фармацевтические составы клозапина согласнопрототипу обеспечивают достижение максимальной концентрации клозапина в крови через 6 часов, в то время как составы по
25 предлагаемому изобретению - через 8-10 часов.
Препарат может широко использоваться в клинической практике как антипсихотический препарат, в частности при шизофрении,
галлюцинаторно-бредовых (бред, видения, приобретающие характер реальности) состояниях, маниакальном синдроме (неадекватно повышенном настроении, ускоренном темпе мышления, психомоторном возбуждении), ухудшении настроения и других психопатических 5 заболеваниях.
Формула изобретения
1. Фармацевтический состав в виде таблетированной формы с 5 замедленным высвобождением, содержащий клозапин в качестве активного компонента и вспомогательные вещества, отличающийся тем. что в качестве вспомогательных веществ содержит смесь Метоцел К100 LV и Метоцел К4М, микрокристаллическую целлюлозу, коповидон, коллоидный диоксид кремния и фармацевтически приемлемую соль 10 стеариновой кислоты при следующем содержании, масс.%:
Клозапин 30-40
Метоцел К100 LV 20-35
Метоцел К4М 10-15
Микрокристаллическая целлюлоза 12-30
15 Коповидон 2-3
Коллоидный диоксид кремния 0,5-1
Фармацевтически приемлемая соль
стеариновой кислоты 0,5-1.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что содержит клозапин
20 микронизированный с распределением частиц по размеру d90 <50
микрон.
3. Состав по п. 1 или п. 2, где массовое соотношение Метоцел К4М и
Метоцел К100 LV составляет 30:70.
4. Способ получения фармацевтического состава в виде
25 таблетированной формы с замедленным высвобождением по п. 1,
отличающийся тем, что Клозапин, комбинацию Метоцел К4М и Метоцел К100 LV, микрокристаллическую целлюлозу и коповидон просеивают вместе, перемешивают до однородности, добавляют магния стеарат, коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют
вальцеванием, добавляют коллоидный диоксид и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением магния стеарата, перемешиванием и прессованием таблеток.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что перемешивание ведут при
5 скорости мешалки 20 об./минуту.
6. Способ по п. 5, отливающийся тем, что любую из стадий перемешивания осуществляют в течение 3-6 минут.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что на стадии вальцевания использовалась сетка размером 1,6 мм для предварительной грануляции и
10 0,63 мм - для тонкой грануляции, и процесс осуществляют при гидравлическом давлении 90 бар.
8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что готовая лекарственная форма представляет собой капсулу.
9. Фармацевтический состав клозапина с замедленным
15 высвобождением в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой,
содержащий следующие компоненты в масс.%:
Клозапин 30,0-50,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0-30,0
Лактозы моногидрат 4,0-6,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ Kl 5М 15,0-25,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза ГПМЦ 2910 1,0-3,0
Коллоидный диоксид кремния 1,0-3,0
Фармацевтически приемлемая соль
стеариновой кислоты 0,05-1,5
Пленочная оболочка 2,0-4,0,
при этом пленочная оболочка включает поливиниловый спирт, диоксид титана, макрогол и приемлемые красители или смесь Опадрай II желтый.
10. Фармацевтический состав клозапина по п.9, отличающийся тем, что количество поливинилового спирта составляет 1,0-2,0 масс.% от массы таблетки, количество диоксида титана составляет 0,5-1,0 масс.% от массы таблетки, количество макрогола составляет 0,5-1,0 масс.% от
5 массы таблетки, а количество приемлемых красителей составляет 0,05-1,0 масс.% от массы таблетки.
11. Фармацевтический состав клозапина по пп. 9 и 10, отличающийся тем, что в качестве приемлемых красителей используются алюминиевый лак хинолиновый желтый и оксид железа красный.
10 12. Фармацевтический состав клозапина по п. 9, отличающийся тем,
что пленочная оболочка включает Опадрай II желтый в количестве 2,04,0 масс.%) от массы таблетки.
13. Фармацевтический состав клозапина по п. 9, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты
15 используются стеарат магния, стеарат кальция или их смесь.
14. Способ получения фармацевтического состава клозапина с
замедленным высвобождением в виде таблетки по п. 9,
характеризующийся тем, что клозапин, микрокристаллическую
целлюлозу, лактозы моногидрат и комбинацию
20 гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ К15М и
гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ 2910 просеивают вместе, перемешивают до однородности, добавляют фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты и коллоидный диоксид кремния, перемешивают, смесь уплотняют вальцеванием, добавляют коллоидный
25 диоксид кремния и перемешивают вместе с предварительно уплотненными гранулами с последующим добавлением фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, перемешиванием, прессованием таблеток и нанесением на таблетки пленочного покрытия.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что перемешивание ведут при скорости мешалки 20 об./минуту.
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что любую из стадий перемешивания осуществляют в течение 3-6 минут.
5 17. Способ по п. 14, отличающийся тем, что на стадии вальцевания
использовалась сетка размером 1,6 мм для предварительной грануляции и сетка размером 0,63 мм для тонкой грануляции, и процесс осуществляют при гидравлическом давлении 90 бар.
- 100 мг SF1 4001614 А 33% Метоцел К4М : К100 30: 70 (12x6 mm New)
- 200 мг SF1 4001614 В 33% Метоцел К4М : К100 30 : 70 (16x8 mm New) ^300 мг SF1 4001614 С 33% Метоцел К4М : К100 30 :70 (20x10 mm New)
04 ЗОМИН 14 24 44 84 124 164 184 244
ВРЕМЯ.Ч
100 мг SF1 4001351(API d 90 < 50 micron & Метоцел K100LV) 100 мг SF1 4001362(API d 90 < 150 micron & Метоцел K100LV)
04 ЗОМИН 14 24 44 84 124 164 184 244 °°
ВРЕМЯ, 4
(19)
(19)
(19)
Пример 1.
Пример 1.
Пример 2.
Пример 2.
Пример 6.
Пример 6.
Фиг. 1.
Фиг. 1.
|
