(57) Реферат / Формула:
Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (Btk) имеющие формулу (I)
Евразийское (21) 201891626 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки 2019.04.30
(22) Дата подачи заявки 2017.01.17
(51) Int. Cl.
A61K31/415 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 231/00 (2006.01)
(54) ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА
(31) 62/281,252
(32) 2016.01.21
(33) US
(86) PCT/US2017/013815
(87) WO 2017/127371 2017.07.27
(71) Заявитель:
ЗИБО БИОПОЛАР ЧАНГШЕНГ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО. ЛТД.; ШАНХАЙ ИНСТИТЬЮТ ОФ МАТЕРИА МЕДИКА, ЧАЙНИЗ АКАДЕМИ ОФ САЙНСЕС (CN)
(72) Изобретатель:
Лиао Ксибин (US), Ли Ждиа (CN), Лю Жиджиан (US), Жоу Юбо, Гао Анхуи
(CN)
(74) Представитель:
Маркин Д.Н. (RU)
(57) Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (Btk) имеющие формулу (I)
ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США № 62/281252, поданной 21 января 2016 г., которая включена посредством ссылки для всех целей, как если бы полностью была представлена в данном документе.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
В данном документе описаны ингибиторы тирозинкиназы Брутона, способы получения таких ингибиторов и фармацевтические композиции, содержащие такие ингибиторы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Тирозинкиназа Брутона (Btk) играет важную роль в сигнальной трансдукции в В-клетках и является фактором, дающим вклад в выживание, дифференциацию, пролиферацию и активацию В-клеток. На данный момент существует необходимость в способах лечения заболеваний, в которых принимают участие В-клетки или тучные клетки. Также известно, что Btk принимает участие в активации тучных клеток и в физиологических функциях тромбоцитов. Следовательно, ингибиторы Btk являются эффективными для лечения заболеваний, в которых принимают участие В-клетки или тучные клетки, например аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний и раковых заболеваний.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ингибиторы Btk, описанные в данном документе, имеют Формулу (I):
(1) .В Формуле (I), А представляет собой N или CRl; каждый из В, С и D представляет собой N или С-Н при условии, что только один или два из А, В, С и D могут представлять собой N. Rl представляет собой водород, амино, ОН, CN, -NHOH
X Е
или
или CONH2; R2 представляет собой
'(R4
1-3
-Х-Е представляет собой одно из следующего: (1) X представляет собой О, OCRaRb, S(O), S(0)2, CRaRb, CRaRbO, NRc(C=0), C=ONRc или связь; и E представляет собой водород, ар ил или гетероарил, замещенный одним-тремя заместителями R5; ИЛИ 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероар ильное кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или (2) -Х-Е представляет собой водород,
галоген, -ORa, -0(CH2)i-4Ra, -CN, -NCh. R4 И R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, циано, OCF3, OCF2H, Ci_6 алкила, необязательно замещенного одним-пятью атомами фтора, С3-6 циклоалкила, необязательно замещенного одним-пятью атомами фтора, С1.4 алкокси, необязательно замещенного одним-пятью атомами фтора, С1.4 алкилтио, необязательно замещенного одним-пятью атомами фтора, С1-4 алкилсульфонила, необязательно замещенного одним-пятью атомами фтора, карбокси, С1-4 алкилоксикарбонила и С1-4 алкилкарбонила. Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, фтор или С1 -3 алкил, необязательно замещенный одним-пятью атомами фтора. Rc представляет собой водород или С1-3 алкил, необязательно замещенный одним-пятью атомами
фтора. R3 представляет собой группу, содержащую двойную связь.
Дополнительно описан их изомер или таутомер, их фармацевтически приемлемый сольват или их фармацевтически приемлемое пролекарство.
В одном аспекте изобретения в Формуле (I), Е выбран из арила, гетероарила, карбоциклила, гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями R5.
Y представляет собой С(=0); ОС(=0), NHC(=0), S=0, S(=0)2 или NHS(=0)2; R6, R7, R8, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, CN, С1-4 алкил, С1-6
алкоксиалкил, С1-8 алкиламиноалкил или С1-4 алкилфенил; или R7 И R8, взятые вместе, образуют связь.
В другом аспекте изобретения в Формуле (I), R3 выбран из группы, состоящей
из:
Y представляет собой С(=0); ОС(=0), NHC(=0), S=0, S(=0)2 или NHS(=0)2; R6, R7, R8, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, CN, С1-4 алкил, С\-в
алкоксиалкил, С1-8 алкиламиноалкил или С1-4 алкилфенил; и R7 И R & могут быть необязательно взяты вместе с образованием связи.
В другом аспекте изобретения в Формуле (I), R3 выбран из группы, состоящей
из:
"ОН
В другом аспекте изобретения в Формуле (I), А представляет собой CRl, и один из В, С и D представляет собой N.
В другом аспекте изобретения в Формуле (I), А представляет собой CRl, В представляет собой N, и С и D представляют собой С-Н.
В другом аспекте изобретения в данном документе описана фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом аспекте изобретения в данном документе описан способ лечения аутоиммунного заболевания, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I) и других терапевтических агентов.
В другом аспекте изобретения ингибиторы Btk, описанные в данном документе, выбраны из группы, состоящей из ^)-1-(3-(3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-е] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -
метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-е] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метил- 1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-е] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-(нафталин-1 -илокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(бензо[с1][ 1,3]диоксол-4-илокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -хлорфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(ж-толилокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1
ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(3 -хлор-4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2,3-д ифторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2,3-диметилфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -хлор-2-фторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; R)-1 -(3-(3-(4-(3-хлор-2-фторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(3 -((3 -(4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-е] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-фтор-2-метилфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(4-(3 -(4-феноксифенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -фтор-2-метилфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; N-(3-(3-(4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)фенил)акриламида; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -изопропоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2,3 -диметилфенокси)фенил)- Ш-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)бут-2-ин-1 -она; 1 -(6-(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(7-хлор-З-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-е] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(1 -акрилоилпирролидин-3-ил)-3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-7-карбонитрила; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(циклогексилокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(6-(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ] гептан-2-ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-((2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (S)-1 -(3-(3-(4-((3-хлорфенил)тио)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (S)-1 -(3-(3-(3-хлор-4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (S)
1 -(3 -(3 -(4-(3 -хлорфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (S)-1 -(3-(3-(4-(ж-толилокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -фторфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -фторфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3 -с] пирид ин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (S)-1 -(3-(3 -(4-(2-хлор-3-фторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2,3 -дихлорфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3 -(4-(2,3 -дихлорфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1 -она; (S)-1 -(3-(3-(4-(2,3-дихлорфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1-(3-(3-(4-(2,3-дихлорфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она; (S)-l-(3-(3-(4-(2,3-д ихлорфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-4-( 1 -(1 -акрилоилпирролид ин-3 -ил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пирид ин-3 -ил)-1М-(3 -метоксибензил)бензамида; (R)-4-( 1 -(1 -акрилоилпиперидин-3-ил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пирид ин-3 -ил)-1Ч-(3 -метоксибензил)бензамида; (R)-1 -(3 -(3 -(3 '-метил- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(3'-метил-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(3'-метил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; N- { 4- [ 1 -(1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-фенил}-3-трифторметилбензамида; (R)-N-(4-( 1 -(1 -акрилоилпиперидин-3 -ил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-3 -ил)фенил)-3 -(трифторметил)бензамида; (R)-1 -(3-(5-ацетил-З-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(5 -акрилоил-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метилфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-е] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метилфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-фтор-2-метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-фтор-2-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1
ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(3-фтор-4-феноксифенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(3 -(3 -(4-феноксифенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)азетидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(3 -((3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1 Н-индазол-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(4-амино-З -(4-феноксифенил)-1 Н-индазол-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -хлор-2-метилфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-метокси-2-метилфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-((3-фторфенил)тио)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-(3-метокси-2-метилфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-хлор-2-метилфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(3-фтор-4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-(3-фторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-е] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-(3-метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; ((R)-1 -(3-(7-фтор-З-(4-феноксифенил)- Ш-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(7-(дифторметил)-З -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)-7-фтор-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(7-фтор-З-(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-([ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил)фенил)-1 Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(3 -фтор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3-е]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3
(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-4-( 1 -(1 -(бут-2-иноил)пиперид ин-3 -ил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-3 -ил)-М-(пиридин-2-ил)бензамида; (R)-1 -(3-(7-(дифторметил)-3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-изопропокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(7-этокси-З-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)(2-тозил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанона; (R)-1 -(3-(3-((4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)амино)-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(7-бутокси-З -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-е] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-пропокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-4-метил- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(7-этокси-З -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-этокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-этокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-гидрокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-пропокси- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(7-бутокси-З -(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-изопропокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-(2-гидроксиэтокси)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -((3R)-3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)- Ш-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -((3R)-3 -(3 -(4-(2-хлор
3-метоксифенокси)фенил)-7-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(7-(2-аминоэтокси)-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -метокси-2-пропоксифенокси)фенил)-7-пропокси-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1 -ил)пропан-1 -она; 1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3-е]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-гидроксипропан-1 -она; 2-(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоуксусной кислоты; 2-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоацетамида; 3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)циклогексанкарбоновой кислоты; 4-(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)циклогексанкарбоновой кислоты; (Е)-2-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4,4-д иметилпент-2-еннитрила; 1 -(2-((3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (Е)-2-(2-((3 -(4-(2-фтор-З -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -карбонил)-4,4-диметилпент-2-еннитрила; (R)-1 -(3-(7-(2-(диметиламино)этокси)-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(7-(2-(диметиламино)этокси)-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)бут-2-ин-1 -она; 4-(3-(4-бензамидофенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)циклогексанкарбоновой кислоты; 4-(3-([ 1,1 '-бифенил]-4-ил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)циклогексанкарбоновой кислоты; (S)-1 -(3-(3-(4-(1 -фенилвинил)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 3 -(3 -(4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)циклогексанкарбоновой кислоты; 4-(3-(4-(бензилокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Способы, описанные в данном документе, включают в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное
количество одного или большего количества соединений, ингибиторующих Btk, описанных в данном документе.
Пролекарство означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное лекарственное средство в соответствии с Формулой I in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту, относящемуся к млекопитающим. Пролекарства соединения Формулы I получают путем изменения функциональных групп, присутствующих в соединении Формулы I, таким образом, чтобы данные изменения можно было расщепить in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства могут быть получены путем изменения функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, чтобы эти изменения расщеплялись, как при рутинных операциях, так и in vivo, до исходных соединений.
Таутомеры означают соединения, образованные в результате явления, при котором протон одного атома молекулы сдвигается к другому атому. Таутомеры также относятся к одному из двух или большего количества структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко переходят из одной изомерной формы в другую. Специалист в данной области техники должен понимать, что возможны другие таутомерные расположения кольцевых атомов. Все такие изомерные формы этих соединений явно включены в данное описание.
Изомеры обозначают соединения, имеющие одинаковую молекулярную формулу, но отличающиеся природой или последовательностью связывания своих атомов или расположением своих атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением своих атомов в пространстве, называются стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называют диастереомерами, а те, которые являются не совпадающими при наложении, зеркальными отображениями друг друга, называют энантиомерами. Когда соединение имеет асимметрический центр, например, оно связано с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Хиральное соединение может существовать или в виде отдельного энантиомера, или в виде их смеси. Если не указано иное, предполагается, что описание включает в себя отдельные стереоизомеры, а также смеси.
Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Сольваты относятся к комплексу, полученному путем объединения молекул растворителя с соединением Формулы I. Растворитель может
представлять собой органическое соединение, неорганическое соединение или их смесь.
Фармацевтически приемлемые соли представляют те соли, которые в рамках медицинской оценки пригодны для применения в контакте с тканями людей и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и сопоставимы с разумным соотношением польза/риск. Они могут быть получены при заключительном выделении и очистке соединений по данному изобретению или отдельно путем приведения свободной основной функциональной группы в контакт с пригодной неорганической кислотой, такой как соляная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное. Кислотную функциональную группу можно приводить в контакт с органическим или неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
Терапевтически эффективное количество означает количество соединения или композиции по данному изобретению, эффективное для ингибирования тирозинкиназы Брутона и получения таким образом требуемого терапевтического эффекта.
При использовании в данном документе, термин "алкил" относится к одновалентной неразветвленной или разветвленной цепи, насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, имеющему несколько атомов углерода в определенной последовательности. Например, Ci-б алкил относится в любому из изомеров алкила гексила и алкила пентила, а также к н-, изо-, втор- и дареда-бутил-, ни изо-пропилу, этилу и метилу. Алкил также включает в себя насыщенные алифатические углеводородные радикалы, в которых один или большее количество атомов водорода заменены дейтерием, например СХ)з.
Термин "разветвленный алкил" относится к алкильной группе, как указано выше, за исключением того, что в указанном ряде исключены алкильные группы с неразветвленной цепью. Как указано в данном документе, разветвленный алкил включает в себя алкильные группы, в которых алкил присоединен к оставшейся части соединения через вторичный или третичный углерод. Например, изопропил представляет собой разветвленную алкильную группу.
Термин "циклоалкил" относится к любому моноциклическому кольцу алкана, содержащему несколько атомов углерода в определенной последовательности. Например, Сз-б циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду (а альтернативном варианте именуемые фторо, хлоро, бромо и иод о).
Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, как указано выше, в которой один или большее количество атомов водорода заменены галогеном (т. е. F, О, Вг и/или I). Например, Ci-б галогеналкил относится к Ci - Сб линейной или разветвленной алкильной группе, как указано выше, с одним или большим количеством галогенных заместителей. Термин "фторалкил" имеет аналогичное значение за исключением того, что галогенные заместители ограничены фтором. Пригодные фторалкилы включают в себя ряд (СН2)о-4СТз.
Термин "C(0)" или "СО" относится к карбонилу. Термин "S(0)2" или "S02" относится к сульфонилу. Термин "S(0)" или "SO" относится к сульфинилу.
Термин "арил" относится к фенилу, нафтилу, тетрагидронафтилу, инденилу, дигидроинденилу и тому подобному. Арилом, представляющим особый интерес, является фенил.
Термин "гетероарил" относится к (Г) 5- или 6-членному гетероароматическому кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, или (ii) представляет собой гетеробициклическое кольцо, выбранное из хинолинила, изохинолинила и хиноксалинила. Пригодные 5- и 6-членные гетероароматические кольца включают в себя, например, пиридил (также называемый пиридинилом), пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, тиазолил, изотиазолил и тиадиазолил. Представляющий интерес класс гетероарилов состоит из (i) 5- и 6-членных гетероароматических колец, содержащих от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и (ii) гетеробициклических колец, выбранных из хинолинила, изохинолинила и хиноксалинила. Гетероарилами, представляющими особый интерес, являются пирролил, имидазолил, пиридил, пиразинил, хинолинил (или хинолил), изохинолинил (или изохинолил) и хиноксалинил.
Примеры 4-7-членных насыщенных гетероциклических колец в рамках данного изобретения включают в себя, например, азетидинил, пиперидинил, морфолинил,
тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, гексагидропиримидинил, тиазиналил, тиазепанил, азепанил, диазепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил и диоксанил. Примеры 4-7-членных ненасыщенных гетероциклических колец в рамках данного изобретения включают в себя мононенасыщенные гетероциклические кольца, соответствующие насыщенным гетероциклическим кольцам, перечисленным в предыдущем предложении, в которых одинарная связь заменена двойной связью (например, одинарная связь углерод-углерод заменена двойной связью углерод-углерод).
Понятно, что конкретные кольца, перечисленные выше, не накладывают ограничения на кольца, которые можно использовать в данном изобретении. Эти кольца являются только иллюстративными.
Синтетические способы получения соединений по данному изобретению проиллюстрированы на следующих Схемах, Способах и Примерах. Исходные вещества коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области техники или описанными в данном документе. Соединения по данному изобретению проиллюстрированы с помощью конкретных примеров, показанных ниже. Однако эти конкретные примеры не следует истолковывать, как образующие единственный класс, который считается изобретением. Эти примеры дополнительно иллюстрируют подробности получения соединений по данному изобретению. Специалисты в данной области техники без труда поймут, что для получения таких соединений можно использовать известные изменения в условиях и способах.
Соединения, ингибирующие Btk, Формулы I можно получить с помощью способов, хорошо известных в области органической химии. Исходные вещества, используемые для синтеза этих соединений, могут быть или синтезированы, или получены из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, химические компании Китая или Sigma-Aldrich Chemical Со. (Сент-Луис, Миссури) в
Китае. Соединения, описанные в данном документе, и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, необязательно синтезируют с использованием таких подходов и веществ, как описаны, например, в March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001); Fieser and Fieser Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 и Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); и Larock Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Другие способы синтеза соединений, описанных в данном документе, можно найти в публикации заявки на патент США № US 2011/0130429 Al, Burgey et al. Bioorganic & Medicinal Chemisty Letters 10 (2006) 5052-5056. Определения химических терминов, используемых в данной заявке, можно найти в этих источниках (если не определено иначе в данном документе). В качестве руководства можно использовать следующие способы синтеза.
В процессе синтеза может быть необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы на любой из участвующих молекул. Это достигается с помощью традиционных защитных групп, таких как описанные в T.W Greene and P.G.M. Wutts "Protective groups in Organic Synthesis" 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999. Эти защитные группы необязательно удаляют на подходящей последующей стадии с использованием способов, хорошо известных в данной области техники. Продукты реакций необязательно выделяют и очищают. Если необходимо, используют, но не ограничиваясь ими, традиционные способы: фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие вещества необязательно характеризуют с использованием традиционных способов, включая физические константы и данные спектров.
Соединения, описанные в данном документе, могут иметь один или большее количество стереоцентров, и каждый центр может существовать в R- или S-конфигурации. Соединения, представленные в данном документе, включают в себя все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их подходящие смеси.
Соединения, ингибирующие Btk, Формулы I могут представлять собой, например, производные 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина. В частности, соединения, ингибирующие Btk, Формулы I могут представлять собой, например, соединения F, где R1-R2 имеют ранее определенные значения. Неограничивающий пример
синтетического подхода к получению соединений F может быть представлен общим путем синтеза, показанным на Схеме I и Схеме П.
Схема I
В соответствии со Схемой I различные альдегиды (В), в которых FG представляет собой функциональную группу (например, сложный эфир, защищенные анилины, защищенные фенолы, бромид), могут быть присоединены к ряду замещенных о-галогенароматических соединений А с образованием спирта, с последующим окислением продукта С с помощью СгОз в ацетоне, что дает бензоил D. Замыкание цикла D с помощью (NFh^-FhO при нагревании с обратным холодильником приводит к получению ключевых промежуточных индазолов Е. Промежуточное соединение Е сочетают с R2OH по реакции Мицунобу или с R2OTS посредством замещения, что дает промежуточное соединение G, которое затем дериватизируют с помощью катализируемой металлом реакции кросс-сочетания с использованием подходяще замещенной фенилбороновой кислоты (можно также использовать соответствующие эфиры бороной кислоты), что непосредственно дает требуемые соединения F. В типичной методике используют смесь промежуточных соединений G, медного катализатора (например, Си(ОАс)г), основания (например, TEA, ДИПЭА или тому подобного) и арилбороновой кислоты или сложного эфира арилбороновой кислоты в пригодном растворителе, таком как ДХМ или толуол, чтобы получить соединения F (FG превращают в группы, определенные для ХАг).
Схема II
О Вг
В * J Д"ПА я-But, в А U Н "Н'"К-Н:11 В А г - N *' ^ В А f N
CI ДМФА CD С| ЕЮН'нагреванпе c D * °° H
с обратным
. H холодильником I J
^ _ ".A.
В
Br I Rj-OTs A / B
R2 к.г-Ч ° D N
Rj Ar G н.,"> Х
В соответствии со Схемой II соединения F можно получить другим путем с помощью селективного орто-литирования в сухом ТГФ с ЛДА, полученном in suitu, а затем приведения в контакт с ДМФА, чтобы получить альдегид Н, который реагирует с (NH2)2-H20 при нагревании с обратным холодильником, что дает ключевые промежуточные индазолы I, затем региоселективного бромирования или иодирования с помощью Вгг/Ь или БСИ/ИСИ (NBS/NIS), что дает соединение J. Реакция кросс-сочетания азота в положении 1 на индазоле с R2OH по реакции Мицунобу или с R2OTS посредством замещения дает промежуточное соединение К, которое затем дериватизируют с помощью катализируемой металлом реакции кросс-сочетания с использованием подходяще замещенной фенилбороновой кислоты (также можно использовать соответствующие эфиры бороновой кислоты), с получением ключевого промежуточного соединения G или с получением непосредственно требуемых соединений F. Превращение из G в F осуществляют подобным образом, как ранее было показано на Схеме I.
Как альтернативный вариант, соединение F можно получить из соединений G, в которых FG представляет собой функциональную группу (например, сложный эфир, защищенные анилины, защищенные фенолы, бромид), которую легко можно превратить в группы, определенные для ХАг. Неограничивающие примеры пригодных функциональных групп в соединениях G представляют собой бензиловый простой эфир, дибензиламин или метиловый сложный эфир, которые можно обработать основанием или РаУС/Ш с образованием ключевых промежуточных соединений G-la, G-2a, G-За, затем с получением соответствующих соединений F-l, F-2, F-3, F-4 на Схеме III.
Схема III
Реакции снятия защиты для защитных групп соединения F на Схеме IV известны и могут быть осуществлены способами, описанными ниже. Примеры в данном документе представляют собой (а) реакцию снятия защиты в кислотных условиях для защитной группы Вое и (Ь) реакции снятия защиты на основании гидрогенолиза бензильной защитной группы. После снятия защиты в этих условиях сочетание с, но не ограничиваясь им, хлорангидридом, таким как, но не ограничиваясь им, арилоилхлоридом, завершает синтез с получением соединения F-b.
Общие экспериментальные условия: препаративную тонкослойную хроматографию (ПТСХ) осуществляли на пластинках 20 х 20 см (силикагель с размером 500 мкм). Хроматографию на силикагеле осуществляли на системе для флэш-хроматографии Biotage Horizon. Спектры Ш ЯМР записывали на спектрометре Bruker Ascend ТМ 400 при 400 МГц при 298 °К, и химические сдвиги даны в частях на миллион (м. д.) относительно остаточного сигнала протона в дейтерированных растворителях: CDCh при 8 = 7,26 м. д. и СНзОН или CH3OD при 8 = 3,30 м. д. Спектры ЖХМС на спектрометре Agilent Technologies 1260 Infinity или 6120 Quadrupole. Подвижная фаза для ЖХ представляла собой ацетонитрил (А) и воду (В) с 0,01 % муравьиной кислоты, и градиент элюента составлял 5-95 % А за 6,0 мин, 60-95 % А за 5,0 мин, 80-100 % А за 5,0 мин и 85-100 % А за 10 мин с использованием капиллярной колонки SBC18 с размерами 50 мм> <4,6 ммх 2,7 мкм. Масс-спектр (МС) был получен с помощью электрораспылительной ионной масс-спектроскопии (ЭРИ). Все температуры приведены в градусах Цельсия, если не указано иное.
Условия аналитической ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием:
ЖХ1: Колонка: SB-C18 50 ммх4,6 ммх 2,7 мкм
Температура: 50 °С
Элюент: 5:95 объем/объем ацетонитрил/вода + 0,01% муравьиной кислоты за 6
мин.
Скорость потока: 1,5 мл/мин, введение 5 мкл
Детектирование: детектор с фотодиодной матрицей (PDA), 200-600 нм МС: интервал масс 150-750 а.е.м.; электрораспылительная ионизация в режиме положительных ионов
ЖХ2: Колонка: SB-C18 50 ммх4,6 ммх 2,7 мкм Температура: 50 °С
Элюент: 5:95 до 95:5 объем/объем ацетонитрил/вода + 0,05 % ТФУ за 3,00 мин. Скорость потока: 1,5 мл/мин, введение 5 мкл
Детектирование: детектор с фотодиодной матрицей (PDA), 200-600 нм МС: интервал масс 150-750 а.е.м.; электрораспылительная ионизация в режиме положительных ионов
ЖХЗ: Колонка: SB-C18 50 ммх4,6 ммх 2,7 мкм Температура: 50 °С
Элюент: от 10:90 до 98:2 объем/объем ацетонитрил/вода + 0,05 % ТФУ за 3,75
мин.
Скорость потока: 1,0 мл/мин, введение 10 мкл
Детектирование: детектор с фотодиодной матрицей (PDA), 200-600 нм МС: интервал масс 150-750 а.е.м.; электрораспылительная ионизация в режиме положительных ионов
Перечень сокращений:
АсОН = уксусная кислота; Alk = алкил; Аг = арил; Вое = трет-бутоксикарбонил; ш. с. = широкий синглет; СШСЬ = дихлорметан; д = дублет; дд = дублет дублетов; DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; ДХМ = дихлорметан; DEAD = диэтилазодикарбоксилат; ДМФА = Л'./У-диметилформамид; ДМСО = диметилсульфоксид; ЭА = этилацетат; ЭРИ = электрораспылительная ионизация; Et = этил; EtOAc = этилацетат; EtOH = этиловый спирт; ч = часы; НОАс = уксусная кислота; LiOH = гидроксид лития; м = мультиплет; Me = метил; MeCN = ацетонитрил; МеОН = метиловый спирт; MgS04 = сульфат магния; мин = минуты; МС = масс-спектроскопия; NaCl = хлорид натрия; NaOH = гидроксид натрия; Na2S04= сульфат натрия; ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса; ПЭ = петролейный эфир; PG = защитная группа; Ph = фенил; кт = комнатная температура; с = синглет; т = триплет; ТФУ = трифторуксусная кислота; ТГФ = тетрагидрофуран; Ts = п-толуолсульфонил (тозил).
Соединения по данному изобретению можно получить в соответствии со следующими общими способами, подробно изложенными ниже. В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе представлены способы получения соединений, ингибирующих тирозинкиназу, описанных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения, описанные в данном документе, синтезируют в соответствии со следующими схемами синтеза. В других вариантах реализации изобретения соединения синтезируют с использованием принципов, аналогичных описанным ниже, применяя подходящие альтернативные исходные вещества. Все ключевые промежуточные соединения получали в соответствии со следующими методиками.
Промежуточное соединение 1: (4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)бороновая
кислота
Br "-BuLi' ("3O-Pr0)3B, HQ
Cul,Cs2C03r Rr/4^ ТГФ, -78 - кт OH
диоксен Di
CI.
0... ...0,
un^U '^V нагревание с ии I II о &ратвым g О холодильником 4
Стадия А: 2-хлор-З-гидроксибензальдегид (1)
К суспензии 3-гидроксибензальдегида (5 г, 40,98 ммоль) в АсОН (10 мл) осторожно добавляли mpem-BuOCl (5 мл, 45,08 ммоль) при перемешивании. Ей давали остыть и перемешивали в течение 16 часов, что давало белый осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ШО и сушили, что давало целевой продукт (3 г, 46,9 %). 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 10,66 (ш. с, Ш), 10,33 (с, Ш), 7,31-7,25 (м, ЗН).
Стадия В: 2-хлор-З-гидроксибензальдегид (2)
К раствору 2-хлор-З-гидроксибензальдегида 1 (3,4 г, 21,66 ммоль) в ДМФА (22 мл) добавляли К2СО3 (3,59 г, 26 ммоль), затем Mel (2 мл, 32,5 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После концентрирования в вакууме остаток перенесли в этилацетат, промывали ШО, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и концентрировали. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с этилацетатом/смесью изомеров гексана 1/5 давала целевой продукт (3,5 г, 95,1 %). 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 10,53 (с, Ш), 7,53 (д, ./ = 7,6 Гц, Ш), 7,36-7,32 (м, Ш), 7,01 (д, 7= 8,8 Гц, Ш),3,95 (с, ЗН). Стадия С: 2-хлор-З-гидроксибензальдегид (3)
К раствору 2-хлор-З-метоксибензальдегида 2 (2 г, 11,7 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли 3-хлорнадбензойную кислоту (3 г, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 часов при 40°С. После фильтрования остаток уплотняли до твердого вещества. Твердое вещество обессоливали в 18 мл МеОН, затем при охлаждении добавляли 5 мл 10 %-ого NaOH. После перемешивания в течение 45 мин при 10°С смесь выдерживали при 30°С на роторном испарителе для удаления МеОН, затем
добавляли 22 мл 5 %-ого NaOH, и к раствору добавляли концентрированную НС1 при охлаждении, затем экстрагировали (3x20) с помощью ЭА, промывали ШО, 5 %-ым NaHC03, сушили над Na2S04 и концентрировали в вакууме, что давало целевое соединение (1,2 г, 66,6 %). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 8 7,14-7,10 (м, Ш), 6,67 (д, ./ = 8,4 Гц, 1Н), 6,51 (д, J= 8,4 Гц, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН). Стадия D: 1-(4-бромфенокси)-2-хлор-3-метоксибензол (4)
К раствору 1-бром-4-иодбензола (2,68 г, 9,5 ммоль) в диоксене (40 мл) добавляли 3 (1,5 г, 9,5 ммоль), Cul (0,182 г, 0,95 ммоль), Тч^ТЧ-диметилглицина гидрохлорид (0,396 г, 2,85 ммоль), CS2CO3 (6,2 г, 19 ммоль). Смесь перемешивали при 105°С под N2 в течение 18 ч. Смесь фильтровали, уплотняли и экстрагировали ЭА. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили с помощью безводного Na2S04 и очищали с помощью флэш-хроматографии, что давало целевой продукт (1,2 г, 40,4 %). 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,18-7,15 (м, Ш), 6,85-6,75 (м, ЗН), 6,65-6,15 (м, Ш), 3,93 (с, ЗН). Стадия Е: 1-(4-бромфенокси)-2-хлор-3-метоксибензол (5)
Раствор 4 (1,2 г, 3,85 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждали до -78°С под N2, добавляли по каплям н-BuLi (1,82 мл, 4,61 ммоль) при той же температуре. Смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре. По каплям добавляли триизопропилборат (0,868 г, 4,61 ммоль) при той же температуре. Через 15 мин смеси давали охладиться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2 н. НС1, чтобы установить рН=5, и перемешивали в течение 30 мин, затем смесь. Смесь экстрагировали ЭА. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили с помощью безводного Na2S04, что давало неочищенный целевой продукт (0,4 г неочищенного). Пример 1: (R)-1 -(3-(3-(4-феноксифенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
1) н-BuLi, ТГФ, -78 - 0 градусов
СгОз. ацетон
0 - кг
_. Вп
a 1 о 60 ЕЮН ~~
нагревание (tm)
с обратным ' холодильником
N - Вое
10%Pd/C,H: МеОН, кг
Вое
но " он в
N Gu(OAC).TEA,0;
* МС 4А, кт
N Л
ДХМ/СР3СООН,
N -
TEA ДХМ 0 - кт
Вое
Вос
Стадия А: (4-(бензилокси)фенил)(4-хлорпиридин-3-ил)метанол (2)
К раствору диизопропиламина (4,1 мл, 29,8 ммоль) в сухом ТГФ (64 мл) при -78 °С добавляли раствор BuLi в гексане с концентрацией 2,5 М (15 мл, 29,8 ммоль). Смеси давали нагреться до 0 °С и перемешивали в течение около 1 ч, затем раствор охлаждали до - 78 °С и добавляли 4-хлорпиридин (3,07 г, 27,1 ммоль) в 10 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч, а затем добавляли соответствующий 4-(бензилокси)бензальдегид (5,75 г, 27,1 ммоль), и смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили ШО (25 мл) и смесь экстрагировали с помощью Et20 (3x50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2S04. Летучие компоненты удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: ДХМ/МеОН = 200:1 - 50 / 1), что давало целевой продукт (2,5 г, выход 28,46 %). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 8,86 (с, Ш), 8,36 (д, ./ = 4,0 Гц, Ш), 7,397,23 (м, 8Н), 6,94 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 6,12 (с, Ш), 5,03 (с, 2Н), 2,98 (с, Ш), 2,16 (с, Ш). ЖХМС: m/z = 326, 328 [М+Н]+.
Стадия В: (4-(бензилокси)фенил)(4-хлорпиридин-3-ил)метанон (3)
Раствор (4-(бензилокси)фенил)(4-хлорпиридин-3-ил)метанола (2) (1 г, 3,07 ммоль) в сухом ацетоне (10 мл) охлаждали до 0°С и осторожно небольшими порциями добавляли СгОз (0,92 г, 9,23 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре до полного потребления исходного вещества (3 ч), затем реакцию гасили 2-пропанолом (6 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. В конце добавляли насыщенный раствор NaHC03 (50 мл) для осаждения солей хрома, которые
отфильтровывали через целит и промывали СШСЪ (6x15 мл). Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: ДХМ/МеОН = 200:1), что давало целевой продукт (0,7 г, выход 70,7 %). 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 8 8,61 (д, ./= 8,0 Гц, Ш), 8,58 (с, Ш), 7,79 (д,./ = 8,0 Гц, 2Н), 7,44-7,35 (м, 6Н), 7,04 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 5,15 (с, 2Н). ЖХМС: m/z = 324, 326 [М+Н]+.
Стадия С: 3-(4-(бензилокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (4)
К раствору (4-(бензилокси)фенил)(4-хлорпиридин-3-ил)метанона (3) (0,7 г, 2,16 моль) в абсолютном этаноле (5 мл) при перемешивании добавляли гидразин (1,08 г, 17,3 моль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали и продукт отфильтровывали и последовательно промывали водой и метанолом, что давало целевой продукт (0,54 г, выход 83 %). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 5 13,48 (ш. с, Ш), 9,39 (с, Ш), 8,37 (д, J= 8,0 Гц, Ш), 8,01 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,56-7,35 (м, 6Н), 7,18 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н). ЖХМС: m/z = 302 [М+Н]+. Стадия D: (К)-трет-бутил-3-(3-(4-(бензилокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1-карбоксилат (5)
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 3-(4-(бензилокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-е]пиридина (4) (0,5 г, 1,66 ммоль) в N,N-диметилформамиде (41 мл), (8)-дареда-бутил-3-(тозилокси)пирролидин-1-карбоксилат (0,68 г, 1,99 ммоль) и CS2CO3 (0,97 г, 2,98 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 60° С, а затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали ЭА и органические слои объединяли. Органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным NaHC03. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: ДХМ/МеОН=200:1 - 100:1), что давало целевой продукт (0,7 г, выход 89,7 %). ] Н-ЯМР (400 МГц, CDCh ): 5 9,32 (ш. с, Ш), 8,45 (ш. с, Ш), 7,85-7,83 (м, 2Н), 7,37-7,36 (м, Ш), 7,04-7,02 (м, 2Н), 5,18-5,15 (м, Ш), 3,96-3,79 (м, ЗН), 3,63-3,59 (м, Ш), 2,89 (ш. с, Ш), 2,45 (ш. с, Ш), 1,47 (с, 9Н). ЖХМС: m/z = 471 [М+Н]+.
Стадия Е: (К)-трет-бутил-3 -(3 -(4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1-карбоксилат (6)
Суспензию (Я)-дареда-бутил-З -(3-(4-(бензилокси)фенил)-Ш-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата (5) (0,7 г, 1,48 ммоль) и 10 % Pd/C (0,1 г) в МеОН (15 мл) гидрировали при 50 фунтов на квадратный дюйм Ш в течение 3 ч.
Суспензию фильтровали через целит и концентрировали. Остаток сушили в вакууме, что давало целевой продукт (0,48 г, выход 85,7 %). ЖХМС: m/z = 381[М+Н]+. Стадия F: (К)-трет-бутил-3-(3-(4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)-пирролидин-1-карбоксилат (7)
(К)-дареда-бутил-3-(3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (6) (50 мг, 0,1 ммоль), фенилбороновую кислоту (25,4 мг, 0,2 ммоль), TEA (21 мг, 0,2 ммоль) и молекулярные сита 4 А (0,1 г) добавляли к ДХМ (10 мл) во флаконе. Одной порцией добавляли ацетат меди (II) (18,8 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение около 22 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляли под вакуумом до того, как вылить в Н;> 0 Реакционную смесь экстрагировали ЭА, органическую фазу очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: ДХМ/МеОН=100/1-50/1), что давало целевой продукт (40 мг, выход 88,8 %). ЖХМС: m/z = 457 [М+Н]+.
Стадия G: (R)-1 -(3-(3-(4-феноксифенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (8)
(Я)-дареда-бутил-3 -(3 -(4-феноксифенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)-пирролидин-1-карбоксилат (7) (40 мг, 0,087 ммоль) добавляли к СГзСООН/ДХМ = 4/1 (5 мл) одной порцией. Смесь перемешивали в течение около 1 ч при кт. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, что давало неочищенный целевой продукт (30 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z = 357 [М+Н]+.
Раствор акрилоилхлорида (8,7 мг, 0,095 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли к раствору (R)-3 -(4-феноксифенил)-1 -(пирролидин-3-ил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (8) (30 мг, 0,087 ммоль) и TEA (44 мг, 0,43 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0° С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили, концентрировали и перекристаллизовывали из ДХМ/МеОН= 100/1, что давало целевой продукт (16 мг, выход 45,7 %). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 9,35 (ш. с, Ш), 8,49 (ш. с, Ш), 7,95-7,91 (м, 2Н), 7,40-7,36 (м, ЗН), 7,15-7,08 (м, 5Н), 6,53-6,42 (м, 2Н), 5,76-5,71 (м, Ш), 5,27-5,15 (м, Ш), 4,17-4,03 (м, ЗН), 3,85-3,82 (м, Ш), 2,79-2,49 (м, 2Н). ЖХМС: m/z = 411,2 [М+Н]+.
Пример 2: (R)-1 -(3-(3-(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
NH2NH2 . H2Q
ЕЮН, нагревание с обратным холодильником
N I I
Вг2
АсОН, кт
! I N . ¦¦ " " - N 1 I
Cs^COf, ДМФА,
65 градусов
"сх
Pd{PPh;i)4,K?0O;j,N?, N _ диоксен, нагревание с ос обратным
холодильником
,он
V__
N - Вое
1). ТФУ, ДХМ, кт; 2> ДХМ, TEA, 0-кт
о А
Стадия А: 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (2)
К раствору 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (1) (17 г, 0,12 моль) в абсолютном этаноле (120 мл) при перемешивании добавляли гидразин (80 %) (75 г, 1,2 моль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, под вакуумом удаляли ЕЮН и смесь экстрагировали ЭА (10x100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2S04. Летучие компоненты удаляли под вакуумом и остаток очищали с
помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: ДХМ/МеОН = 200:1
50 / 1), что давало целевой продукт (8 г, выход 57,1 %). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 13,48 (ш. с, Ш), 9,18 (с, Ш), 8,44 (д, J= 6,0 Гц, Ш), 8,25 (с, Ш), 7,45 (д, J= 6,0 Гц, Ш). ЖХМС: m/z = 120 [М+Н]+. Стадия В: 3-бром-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (3)
К раствору 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (2) (8 г, 67,2 ммоль) в АсОН (100,0 мл) добавляли бром (5,1 мл, 0,1 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и гасили 10 %-ым NaOH (водн.) до рН 12. Органические фазы разделяли. Водный слой снова экстрагировали ЭА (10x100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2S04, летучие компоненты удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: ДХМ/МеОН = 200:1 - 50 / 1), что давало
целевой продукт (4,5 г, выход 34,3 %). Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 13,32 (ш. е., Ш), 9,06 (с, Ш), 8,54 (д, J= 5,6 Гц, Ш), 7,43 (д, J= 5,6 Гц, Ш). ЖХМС: m/z = 198, 200 [М+Н]+.
Стадия D: (К)-трет-бутил-3-(3-бром-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (4)
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор З-бром-Ш-пиразоло[4,3-е]пиридина (3) (2 г, 10 ммоль) в ДМФА (20 мл), (З)-дареда-бутил-З-(тозилокси)пиперидин-1-карбоксилат (4,3 г, 12 ммоль) и CS2CO3 (5,9 г, 18 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч при 65 ° С, а затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали ЭА и органические слои объединяли. Органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным NaHC03. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: ДХМ/МеОН=200:1 - 100:1), что давало целевой продукт (0,8 г, выход 21,0 %). *Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 8,97 (с, Ш), 8,48 (д, J= 5,6 Гц, Ш), 7,36 (д, J= 5,6 Гц, Ш), 4,434,38 (м, ЗН), 3,2 (ш. с, Ш), 2,88-2,81 (м, Ш), 2,30-2,17 (м, 2Н), 1,95-1,91 (м, Ш),1,72-1,62 (м, Ш), 1,46 (с, 9Н). ЖХМС: m/z = 382 [М+Н]+.
Стадия Е: (Я)-дареда-бутил-3-(3-(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (5)
К раствору 4 (100 мг, 0,262 ммоль) и (4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)бороновой кислоты (109,9 мг, 0,393 ммоль) в толуоле (5 мл) и воде (1 мл) добавляли К2СО3 (72 мг, 0,524 ммоль), после чего (РпзР)4Рс1 (30 мг) под N2 при перемешивании. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, пока вещество не исчезло. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Диоксан удаляли, испаряя на роторном испарителе. Остаток выливали в воду и экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 100:1-50:1 ДХМ:МеОН, что давало целевой продукт (50 мг). ЖХМС: m/z = 534,2 [М+Н]+.
Стадия F: (R)-1 -(3-(3-(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (6)
Промежуточное соединение 5 (50 мг, 0,093 ммоль) добавляли к СГзСООН/ДХМ=4/1 (5 мл) одной порцией. Смесь перемешивали в течение около 2 ч при кт. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, что давало неочищенный целевой
продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Раствор акрилоилхлорида (8,5 мг, 0,095 ммоль) в ДХМ (1 мл) при перемешивании добавляли к раствору неочищенного остатка, TEA (44 мг, 0,43 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0° С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили, концентрировали и перекристаллизовывали из
ДХМ/МеОН= 100/1, что давало целевой продукт (29 мг, выход 65 %). Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 9,35 (с, Ш), 8,45 (д, J= 5,6 Гц, Ш), 7,93 (д, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,45-7,34 (м, Ш), 7,24-7,20 (м, 2Н), 7,11 (д, J= 8,4 Гц, 2Н), 6,80 (д, J= 8,4 Гц, Ш), 6,73 (д, J= 8,4 Гц, 2Н), 26,68-6,53 (м, Ш), 6,38-6,34 (м, Ш), 5,77-5,69 (м,1Н), 4,94-4,91 (м, 0,5Н), 4,72-4,48 (ш. с, 1,4Н), 4,25-4,07 (м, Ш), 3,96 (с, ЗН), 3,80-3.3,78 (м, 0.6Н), 3,24-3,22 (м, Ш), 2,91 (ш. с, 0,4Н), 2,50-2,47 (м, Ш), 2,30-2,28 (м, Ш), 2,06-2,02 (м, Ш), 1,73-1,71 (м, Ш). ЖХМС: m/z = 489,2 [М+Н]+.
Пример 3: (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он:
Стадия А: 1-(4-бромфенокси)-2-фтор-3-метоксибензол (1)
К раствору 1-бром-4-иодбензола (20,7 г, 73 ммоль, 1,0 экв.) в диоксене (180 мл) добавляли 2-фтор-З-метоксифенол (10,4 г, 73 ммоль, 1,0 экв.), Cul (1,39 г, 7,3 ммоль, 0,1 экв.), Тч^ТЧ-диметилглицина гидрохлорид (2,03 г, 14,6 ммоль, 0,2 экв.), CS2CO3 (35,9 г, 109,5 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 100°С под N2 в течение 15 ч, затем смесь фильтровали, уплотняли и экстрагировали ЭА, органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили с помощью
безводного Na2S04, концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало целевой продукт 1 (9,2 г, 42,4 %). ] Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 7,59 (д, J= 7,6 Гц, Ш), 7,41 (д, J= 8,0 Гц, Ш), 7,00-7,04 (м, Ш), 6,87 (д, J= 8,0 Гц, Ш), 6,74-6,81 (м, 2Н), 6,62-6,66 (м, Ш), 3,92 (с, ЗН). Стадия В: (4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)бороновая кислота
Раствор 1 (9,2 г, 30,96 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) охлаждали до -78°С под N2, добавляли по каплям н-BuLi (16,1 мл, 40,25 ммоль, 1,3 экв.) при той же температуре. Смесь перемешивали в течение 50 мин при той же температуре. По каплям добавляли триизопропилборат (7,57 г, 40,25 ммоль, 1,3 экв.) при той же температуре. Через 15 мин смеси давали охладиться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 1 н. НС1, чтобы установить рН=5,0, и перемешивали в течение 30 мин, затем смесь экстрагировали ЭА. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили с помощью безводного Na2S04, фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный целевой продукт 2 (7,8 г, 95,8 %).
Стадия С: (Я)-дареда-бутил-3-(3-бром-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат (3)
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор З-бром-Ш-пиразоло[4,3-с]пиридина (2,45 г, 23,34 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (40 мл), (S)-mpem-бутил-3-(тозилокси)пиперидин-1-карбоксилат (5,06 г, 14,48 ммоль, 1,2 экв.) и CS2CO3 (6,1 г, 18,55 ммоль, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 65 ° С, а затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали ЭА (80 мл*3) и органические слои объединяли. Органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным МагСОз. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН=200:1 - 100:1), что давало целевой продукт (3,5 г, выход 76,9 %). 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 8,98 (с, Ш), 8,50 (д, J= 4,8 Гц, Ш), 7,32 (д, J= 5,6 Гц, Ш), 3,91 (с, Ш), 3,76-3,80 (м, 2Н), 3,53-3,59 (м, Ш), 2,59 (с, Ш), 2,38-2,44 (м, Ш), 1,48 (с, 9Н). ЖХМС: m/z = 367 [М+Н]+. Стадия D: (Я)-дареда-бутил-3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат (4)
К раствору 3 (430 мг, 1,17 ммоль, 1,0 экв.) и 2 (460 мг, 1,76 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (20 мл) и воде (3 мл) добавляли К2СО3 (324 мг, 2,34 ммоль, 2,0 экв.) и (Р1гзР)4Рс1 (30 мг) под N2 при перемешивании. Смесь нагревали с обратным
холодильником в течение 6 ч, пока вещество не исчезло. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Диоксан удаляли, испаряя на роторном испарителе. Остаток выливали в воду и экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и растворитель удаляли, испаряя на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН =100:1-50:1), что давало целевой продукт (0,5 г, выход 84,4 %). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 9,33 (с, Ш), 8,46 (д, J= 5,2 Гц, Ш), 7,94 (д, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J= 5,6 Гц, Ш), 7,14 (д, J= 8,8 Гц, 2Н), 7,03-7,08 (м, Ш), 6,80-6,84 (м, Ш), 6,71-6,75 (м, Ш), 5,18 (с, Ш), 3,94 (с, 6Н), 3,59 (с, Ш), 2,64 (с, Ш), 2,41-2,46 (м, Ш), 1,47 (с, 9Н). ЖХМС: m/z = 505 [М+Н]+
Стадия Е: (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (5):
Промежуточное соединение 4 (870 мг, 1,73 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (30 мл), одной порцией добавляли ТФУ (2,5 мл). Смесь перемешивали в течение около 1,5 ч при кт. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, что давало неочищенный целевой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ (20 мл), к раствору добавляли TEA до РН= 8,0, затем к раствору по каплям добавляли акрилоилхлорид (187 мг, 2,07 ммоль, 1,2 экв.) в ДХМ (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили с помощью безводного Na2S04, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН=200:1 -50:1), что давало целевой продукт (400 мг, выход 50,6 %). ] Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 9,34 (д, J= 4,4 Гц, Ш), 8,47-8,49 (м, Ш), 7,90-7,94 (м, 2Н), 7,34 (д, J= 4,8 Гц, Ш), 7,127,14 (м, 2Н), 7,03-7,07 (м, Ш), 6,80-6,84 (м, Ш), 6,71-6,75 (м, Ш), 6,40-6,52 (м, 2Н), 5,69-5,75 (м, Ш), 5,20-5,23 (м,1Н), 4,06-4,17 (м, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,81-3,85 (м, Ш), 2,472,78 (м, 2Н). ЖХМС: m/z = 459,1 [М+Н]+.
Пример 4: (R)-1 -(3-(3-(4-(2-хлор-3-фторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия А: дареда-бутил-(К)-3-(3-(4-(2-хлор-3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат (2)
К раствору 1 (80 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.) и соответствующей бороновой кислоты (88 мг, 0,33 ммоль, 1,5 экв.) в толуоле (10 мл) и воде (2 мл) добавляли К2СО3 (61 мг, 0,44 ммоль, 2,0 экв.) и (РпзР)4Рс1 (25 мг, 0,1 экв.) под N2 при перемешивании. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, пока вещество не исчезло. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Толуол удаляли, испаряя на роторном испарителе. Остаток выливали в воду и экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и растворитель удаляли, испаряя на роторном испарителе. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН =100:1-50:1), что давало целевой продукт (90 мг, выход 81 %). ЖХМС: m/z = 509 [М+Н]+
Стадия В: (R)-1 -(3-(3-(4-(2-хлор-3-фторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Промежуточное соединение 2 (90 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (4 мл), одной порцией добавляли ТФУ (1 мл). Смесь перемешивали в течение около 1,5 ч при кт. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, что давало неочищенный целевой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ (4 мл), к раствору добавляли TEA до РН= 8,0, затем к раствору по каплям добавляли акрилоилхлорид (16 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили с помощью безводного Na2S04, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН=200:1 - 50:1), что давало целевой продукт (40 мг, выход 50 %). 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 9,35 (д,./ = 4,1 Гц, Ш), 8,49 (т, J= 5,9 Гц, Ш), 7,96 (дд, J= 8,2, 6,0 Гц, 2Н), 7,41 - 7,31 (м, Ш), 7,25 - 7,17
(м, Ш), 7,13 (дд, J= 8,6, 2,5 Гц, 2Н), 7,00 (т, J= 8,4 Гц, Ш), 6,87 (д, J= 8,3 Гц, Ш), 6,48 (ддд, J= 14,5, 13,7, 7,2 Гц, 2Н), 5,83 - 5,65 (м, Ш), 5,38 - 5,15 (м, Ш), 4,26 - 3,94 (м, ЗН), 3,95 - 3,69 (м, Ш), 2,85 - 2,42 (м, 2Н). ЖХМС: m/z = 463,2 [М+Н]+. Пример 5: (R)-l- (3-(3-(4 -(2-фтор-З-метоксифенокси) фенил)-7-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил) пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
-п 1' ,j О ' О pi - -
Br Г ' • || Ц ' Ц I ] J СЮ- ацетон
Н0 F Cul Cs?COj ' дииэопропиламин _ 01 0 1 0 0 - кт
диоксан "-BuLi ТГФ -78 - 0 градусов cl F
НСГ N"" ц'0" < О
Ts 0
/; р ^ | N ВОС
NH?NH; Н;,0( _/ м
I О ' ' О 'О ЕЮН. нагревание • . CsCO ДМФА. 60 градусов ! N
Cl F с обратным |; ' ц ^ V.
холодильником "^-;%'^N < I
CI ' Вое
3 4 5
о -'
F' ° '
метипоороновая кислота r ~ j
К ,РО < РСу, Pd(OAc)? flXM/CFjCCX3H, Cl
О р
толуол, Н?0.100'СИ 8 ч 1 V 25 градусов TEA. ДХМ, 0- кт
\ , N
./I ! V
Вое \
6 7
Стадия А: 4-(2-фтор-3-метоксифенокси)бензальдегид (1)
К раствору 4-бромбензальдегида (6,99 г, 38 ммоль, 1,2 экв.) в диоксене (100 мл) добавляли 2-фтор-З-метоксифенол (4,5 г, 32 ммоль, 1,0 экв.), Cul (0,60 г, 3,2 ммоль, 0,1 экв.), М,М-диметилглицина гидрохлорид (1,32 г, 9,5 ммоль, 0,3 экв.), Сз2СОз(20,59 г, 60 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 100°С под N2 в течение 15 ч. Смесь фильтровали, уплотняли и экстрагировали ЕЮ Ас. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили с помощью безводного Na2S04 и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало целевой продукт (4,1 г, 52,6 %). ^-ЯМР (400 МГц, CDCh ): 5 9,9 (с, Ш), 7,85-7,83 (м, 2Н), 7,26-7,04 (м, ЗН), 6,89-6,85 (м, Ш), 6,77-6,73 (м, Ш), 3,92 (с, ЗН). Стадия В: 4,5-дихлорпиридин-З-ил) (4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)метанол (2)
К раствору диизопропиламина (2,1 мл, 15,1 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ТГФ (24 мл) при - 78 °С добавляли раствор BuLi в гексане с концентрацией 2,5 М (8,2 мл, 20,0 ммоль, 1,3 экв.). Смеси давали нагреться до 0 °С и перемешивали в течение около 1 ч. Затем раствор охлаждали до - 78 °С и добавляли 3,4-дихлорпиридин (2,0 г, 13,7 ммоль, 1 экв.) в 5 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч, а затем добавляли соответствующий 4-(2-фтор-3-метоксифенокси)бензальдегид (3,36 г, 13,7 ммоль, 1 экв.), и смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Избыток ЛДА разлагали с помощью ШО (25 мл), и смесь экстрагировали Et20 (3x50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2S04, летучие компоненты удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: ДХМ/МеОН = 200:1 - 50 / 1), что давало целевой продукт (4,5 г, выход 83,6%). ! Н-ЯМР (400 МГц, CDCh ): 5 8,78 (с, Ш), 8,55 (с,1Н), 7,30 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,02 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 6,98-6,66 (м, ЗН), 6,12 (с, Ш), 3,93 (с, ЗН). ЖХМС: m/z = 394,1 [М+Н]+.
Стадия С: (4,5-дихлорпиридин-3-ил)(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)метанон (3)
Раствор (4,5 -дихлорпиридин-3 -ил)(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)метанола (2) (1 г, 2,5 ммоль) в сухом ацетоне (10 мл) охлаждали до 0°С и осторожно небольшими порциями добавляли СгОз (0,92 г, 9,23 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре до полного потребления исходного вещества (3 ч), после чего реакцию гасили 2-пропанолом (6 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. В конце добавляли насыщенный раствор NaHC03 (50 мл) для осаждения солей хрома, которые отфильтровывали через целит и промывали СШСЬ (6x15 мл). Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: ДХМ/МеОН = 200:1), что давало целевой продукт (0,69 г, выход 70,7 %). ЖХМС: m/z = 392,1 [М+Н]+. Стадия D: 7-хлор-3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин (4)
К раствору (4-(бензилокси)фенил)(4-хлорпиридин-3-ил)метанона (3) (0,7 г, 1,77 моль) в абсолютном этаноле (5 мл) при перемешивании добавляли гидразин (1,08 г, 17,3 моль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали, продукт отфильтровывали и последовательно промывали водой и метанолом, что давало целевой продукт (0,54 г, выход 83 %). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 9,30 (с,
Ш), 8,37 (с, Ш), 8,01 (д, J= 8 Гц, 2Н), 7,13-7,3,74 (м, 4Н), 7,18 (д, J= 8 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН). ЖХМС: m/z = 370,1 [М+Н]+.
Стадия Е: (Я)-дареда-бутил-3-(7-хлор-З-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат (5)
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор 3-(4-(бензилокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-е]пиридина (4) (0,52 г, 1,41 ммоль) BN,N-диметилформамиде (41 мл), (8)-дареда-бутил-3-(тозилокси)пирролидин-1-карбоксилат (0,68 г, 1,99 ммоль) и CS2CO3 (0,97 г, 2,98 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 60° С, а затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали ЭА и органические слои объединяли. Органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным NaHC03. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: ДХМ/МеОН=200:1 - 100:1), что давало целевой продукт (0,68 г, выход 90 %). ЖХМС: m/z = 539,1 [М+Н]+. Стадия F: ((Я)-дареда-бутил-З-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метил-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат (6)
К раствору (Я)-дареда-бутил-3-(7-хлор-З-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,18 ммоль), метилбороновой кислоты (12,2 мг, 0,20 ммоль), К3РО4. ШО (102 мг, 0,44 ммоль) и трициклогексилфосфина (10,09 мг, 0,036 ммоль) в толуоле (10,0 мл) и воде (2 мл) в атмосфере азота добавляли диацетоксипалладий (5 мг, 0,018 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ЕЮ Ас, объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgS04 и концентрировали в вакууме, что давало неочищенное соединение. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН=200:1 - 50:1), что давало целевой продукт (25 мг, выход 26 %). ЖХМС: m/z = 519,1 [М+Н]+. Стадия G: (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метил- 1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (7)
((Я)-дареда-бутил-З -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метил-1Н-пиразоло[4,3-е]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (25 мг, 0,048 ммоль) одной порцией добавляли к СГзСООН/ДХМ=4/1 (5 мл). Смесь перемешивали в течение около 1 ч при кт. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, что давало неочищенный
целевой продукт (20 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z = 419 [М+Н]+.
Раствор акрилоилхлорида (4,3 мг, 0,048 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли к раствору (R)-3 -(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метил-1 -(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-е]пиридина (472-7) (20 мг, 0,048 ммоль) и TEA (44 мг, 0,43 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0° С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили, концентрировали и перекристаллизовывали из ДХМ/МеОН 100/1, что давало целевой продукт (11 мг, выход 50 %). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 9,18 (ш. с, Ш), 8,21 (ш. с, Ш), 7,89-7,86 (м, 2Н), 7,26-7,02 (м, ЗН), 6,83-6,49 (м, 2Н), 6,43-6,41 (м, 2Н), 5,74-5,71 (м, Ш), 5,34-5,29 (м, Ш), 4,13-3,93 (м, 6Н), 2,73-2,19 (м, 4Н), 2,04-2,00 (м, 2Н). ЖХМС: m/z = 473,2 [М+Н]+. Пример 6: (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия А: (4-хлор-5-фторпиридин-3-ил)(4-(2-фтор-3-этоксифенокси)фенил)метанол (1) К раствору 4-хлор-З-фторпиридина (6,4.0 г, 49 ммоль, 1,2 экв.) в безводном ТГФ (100 мл) медленно по каплям добавляли ЛДА (2 н., 25,6 мл) при -65 градусах в атмосфере азота. После завершения добавления полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 4,0 ч. Затем осторожно при той же температуре добавляли раствор 4-(2-фтор-3-метоксифенокси)бензальдегида (10,0 г, 41 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (20 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (15 градусов) в течение 1,0 ч, за реакцией следили с помощью ТСХ и ЖХМС. Реакционную смесь гасили водой, затем выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором
хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным Na2S04, концентрировали под вакуумом, что давало неочищенный продукт 1, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z = 378,1 [М+Н]+. Стадия В: (4-хлор-5-фторпиридин-3-ил)(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)метанон (2)
К раствору 1 (10,0 г (неочищенный), 26,53 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ медленно порциями на ледяной бане добавляли реактив Десса-Мартина (22,5 г, 53,05 ммоль, 2,0 экв.). Полученный раствор перемешивали при 15 градусах в течение 4,0 ч, следили с помощью ТСХ и ЖХМС. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NaHC03, затем фильтровали. Фильтрат выливали в воду, экстрагировали ДХМ, промывали насыщенными растворами NaHC03, Na2S03, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический раствор сушили над безводным Na2S04, концентрировали под вакуумом, что давало неочищенный продукт 2 (10,0 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z = 376,1 [М+Н]+.
Стадия С: 7-фтор-З-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси) фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (3)
К раствору 2 (48 г, 128 ммоль, 1,0 экв.) в ЕЮН (300 мл) добавляли N2H4 Н20 (64 г, 1,28 моль, 10,0 экв.). Полученный раствор перемешивали при 90 градусах в течение 2,5 ч. За реакцией следили с помощью ТСХ и ЖХМС, а реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали ЕЮН и ЭА, сушили под вакуумом, что давало чистый продукт 3 (33,3 г). 'Н-ЯМР (400 МГц, Бб-ДМСО): 5 9,24-9,23 (д, J = 2,0 Гц, Ш), 8,39-8,38 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 8,08-8,06 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,22-7,17 (м, Ш), 7,14-7,06 (м, ЗН), 6,86-6,82 (м, Ш), 3,90 (с, ЗН). ЖХМС: m/z = 354,l[M+H]+.
Стадия D: (Я)-дареда-бутил-3-(7-фтор-З-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси) фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (4) Раствор 3 (20 г, 57 ммоль, 1,0 экв.) (8)-дареда-бутил-3-(тозилокси)пиперидин-1-карбоксилата (40 г, 113 ммоль, 2,0 экв.), карбоната цезия (37 г, 113 ммоль, 2,0 экв.) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 60 градусах в течение 60 ч. За реакцией наблюдали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным Na2S04, концентрировали под вакуумом. Продукт очищали с помощью
колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН=200:1 до 150 :1), что давало 4 (17 г). ] Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 8 9,09 (с, Ш), 8,30-8,29 (д,,/ 3,2 Гц, Ш), 7,91-7,89 (д, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,14-7,12 (д,7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,08-7,03 (м, Ш), 6,84-6,80 (м, Ш), 6,74-6,71 (м, Ш), 4,75-4,73 (м, Ш), 4,13-4,11 (м, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 3,41-3,38 (м, Ш), 2,92-2,86 (м, 1Н), 2,44-2,29 (м, 2Н), 1,95-1,86 (м, 1Н), 1,73-1,70 (м, 1Н), 1,47-1,42 (м, 9Н). ЖХМС: m/z = 537,2[М+Н]+.
Стадия Е: (Я)-дареда-бутил-З-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (5)
Раствор 4 (15 г, 28,0 ммоль, 1,0 экв.), MeONa (15 г, 280 ммоль, 10,0 экв.) в МеОН (120 мл) помещали в плотно закрывающуюся ампулу вместимостью 250 мл, которую перемешивали при 100 градусах в течение ночи. За реакцией наблюдали с помощью ТСХ и ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным Na2S04, концентрировали под вакуумом, что давало неочищенный продукт. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = 150:1 до 100 :1), что давало 5 (13,2 г). 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 8,94 (с, Ш), 7,99 (с, Ш), 7,91-7,89 (д, 7=8,8 Гц, 2Н), 7,13-7,11 (д, J =8,8 Гц, 2Н), 7,06-7,01 (м, Ш), 6,82-6,78 (м, Ш), 6,736,69 (м, Ш), 5,06-5,04 (м, Ш), 4,14-4,11 (м, Ш), 4,08 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 3,37 (с, Ш), 2,89-2,83 (м, Ш), 2,30-2,24 (м, 2Н), 1,92 (с, Ш), 1,70-1,67 (м, Ш), 1,48-1,44 (м, ПН). ЖХМС: m/z = 549,2[М+Н]+.
Стадия F: (R)-3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 -(пиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (6)
К раствору 5 (13 г, 23,7 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли ТФУ (14 мл) при 18 градусах в течение 4,0 ч, за реакцией следили с помощью ЖХМС и ТСХ. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, что давало неочищенный продукт 6 (5,5 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z = 449,2[М+Н]+.
Стадия G: (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (7)
К раствору 6 (5,5 г, неочищенный), TEA (2,2 г, 21,9 ммоль, 2,0 экв.) в безводном ДХМ (50 мл) добавляли акрилоилхлорид (40 мг/мл в безводном ДХМ) при -30 градусах. Полученный раствор перемешивали при 18 градусах в течение 30 мин, следили с помощью ЖХМС и ТСХ. Реакционную смесь гасили водой, а затем
выливали в воду, экстрагировали ДХМ, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический раствор сушили над безводным Na2S04, концентрировали под вакуумом. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = 200:1 до 150:1 до 100:1), что давало 7 (3,2 г). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 8 8,95 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,91-7,89 (д,./ 8,8 Гц, 2Н), 7,14-7,11 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,06-7,02 (м, Ш), 6,83-6,79 (м, Ш), 6,73-6,70 (м, Ш), 6,64-6,61 (м, Ш), 6,34-6,30 (м, Ш), 5,73-5,67 (м, Ш), 5,07-4,66 (м, 2Н), 4,29-4,06 (м, 4Н), 3,93 (м, ЗН), 3,625-2,82 (м, 2Н),2,32-1,72 (м, 4Н). ЖХМС: m/z = 503,2[М+Н]+.
Следующие дополнительные Примеры 7-99, показанные в Таблице ниже, были получены в соответствии с методиками, представленными в общих способах выше и
и JL -N
V-N о
425,19/ 425,2
(R)-1 -(3 -(3 -(4-(ж-толилокси)фенил)-1H-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
445,14/ 445,2
(R)-1 -(3 -(3 -(3 -хлор-4-феноксифенил)-
1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
u JL -N Лт
439,21/ 439,2
(R)-l-(3-(3-(4-(2,3-диметилфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он Точная масса: 438,21
ос*
475,15/ 475,2
^)-1-(3-(3-(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
443,18/ 443,2
(R)-l-(3-(3-(4-(3^Top-2-метилфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
425,19/ 425,2
1 -(4-(3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
457,20/ 457,2
(R)-l-(3-(3-(4-(3- <|> Top-2-
метилфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
О F
IL JL -N
461,17/ 461,2
(R)-l-(3-(3-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
N^==1-4., L! JL -N
447,16/ 447,2
(R)-l-(3-(3-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
u JL -N
463,13/ 463,1
(К)-1-(3-(3-(4-(3-хлор-2-фторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Д F
H J~~ N
477,14/ 477,1
(К)-1-(3-(3-(4-(3-хлор-2-фторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1-он
W 9
425,19/ 425,2
1 -(3 -((3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1-он
433,16/ 433,2
N-(3 -(3 -(4-феноксифенил)- Ш-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)фенил)акриламид
p-"Vj7 /
483,23/ 483,2
(R)-l-(3-(3-(4-(3-изопропоксифенокси)фенил)-1H-
пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
л-СЯ
и JL -N
453,22/ 453,2
(R)-l-(3-(3-(4-(2,3-диметилфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
p-O
f/c °"
11 JL -N
501,16/ 501,2
^)-1-(3-(3-(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)бут-2-ин-1 -он
I! JL -N
\^ - N
485,19/ 485,2
1-(6-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ] гептан-2-ил)проп-2-ен-1 -он
11 J^ -N
493,14/ 493,1
(R)-1 -(3 -(7-хлор-З -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ON К
484,17/ 484,2
(R)-1 -(1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)-3 -(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пирид ин-7-карбонитрил
и JL 431,24/ 431,2
(R)-l-(3-(3-(4-(циклогексилокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
501,16/ 501,2
1-(6-(3-(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ] гептан-2-ил)проп-2-ен-1 -он
451,21/ 451,2
(R)-1 -(3 -(3 -(4-((2,3 -д игидро-1 Н-инден-4-ил)окси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
N^^l ^V,
и J^ -N
ON о
458,18/ 458,2
(R)-l-(3-(3-(4-(2^Top-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
425,19/ 425,2
(R)-1 -(3 -(3 -(4-феноксифенил)-1Н-
пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
N-*=*t 4*.
N
460,11/460,1
(S)-l-(3-(3-(4-((3-
хлорфенил)тио)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
459,15/ 459,2
(S)-1 -(3 -(3 -(3 -хлор-4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ii JL ,N
445,14/ 445,1
(S)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -хлорфенокси)фенил)-
1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
°-C(
439,21/ 439,2
(S)-1 -(3 -(3 -(4-(ж-толилокси)фенил)- Ш-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
4J*N' ^Ny^,
463,13/ 463,1
(Я)-1-(3-(3-(4-(2-хлор-3-фторфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3-с] пирид ин-2-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ci ; ТФУ
- - ~ К N
477,14/477,2
(Я)-1-(3-(3-(4-(2-хлор-3-фторфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1-он
Cl J
7L Г' n ТФУ
- ~"N
\.._
N . ^
477,14/477,2
(S)-l-(3-(3-(4-(2-xnop-3-фторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1-он
c'v4
479,10/479,1
(R)-l-(3-(3-(4-(2,3-дихлорфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
С! _CI
N\' f N ТФУ
v....
/ ]
479,10/479,1
(S)-l-(3-(3-(4-(2,3-дихлорфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
493,11/493,1
(R)-l-(3-(3-(4-(2,3-дихлорфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
а F
N-^*--- ТФУ
[1 A N
493,11/493,1
(S)-l-(3-(3-(4-(2,3-дихлорфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
V-N о
505,22/505,2
(R)-1 -(3 -(5 -ацетил-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
4--^N
517,22/517,2
(R)-1 -(3 -(5 -акрилоил-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
-N
443,18/443,2
(Я)-1-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метилфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ii JL -N
457,20/457,2
(R)-l-(3-(3-(4-(2- <|> Top-3-
метилфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
о-О
I! J -N
459,18/459,2
(R)-l-(3-(3-(4-(3- <|> Top-2-
метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
о-О
ii JL -N
473,19/473,2
(Я)-1-(3-(3-(4-(3-фтор-2-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
443,18/443,2
(R)-1 -(3 -(3 -(3 -фтор-4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
N^^-i-4.
N J .N
397-16/397,2
1 -(3 -(3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)азетидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
439,21/439-2
1 -(3 -((3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
NH2 y=J
425,19/425,2
(R)-1 -(3 -(4-амино-З -(4-феноксифенил)-1 Н-индазол-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
NH2 \=d
439,21/439-2
(R)-1 -(3 -(4-амино-З -(4-феноксифенил)-1 Н-индазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
473,17/473,2
(К)-1-(3-(3-(4-(3-хлор-2-
метилфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
469,22/469,2
(R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -метокси-2-метилфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
445,14/445,1
(R)-l-(3-(3-(4-((3-фторфенил)тио)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ii JL -N
455,20/455,2
(R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -метокси-2-метилфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
о-О
(у с'
u JL -N
\^ N
459,15/459,2
(Я)-1-(3-(3-(4-(3-хлор-2-метилфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Р о-О
V-N о
429,16/429,2
(R)-1 -(3 -(3 -(3 -фтор-4-феноксифенил)-
1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
o-Q
(3 F
и JL -N
443,18/443,2
(R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -фторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
c3 F
I! JL -n
429,16/429,2
(R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -фторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
o-
L! JL. -N
441,18/441,2
(R)-l-(3-(3-(4-(3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
о- оЧЗ
455,20/455,2
(R)-l-(3-(3-(4-(3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Li JL -N
V-N о
429,46/429,1
((R)-1 -(3 -(7-фтор-З -(4-феноксифенил)-Ш-пиразоло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
V-N 0
509,49/509,1
(R)-1 -(3 -(7-(д ифторметил)-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил) -1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
11 Jo -N
VN 0
493,93/493,2
R)-l-(3-(3-(4-(2^op-3-метоксифенокси)фенил)-7-фтор-1Н-
пиразоло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
N'\4" 11 N
V^-N'
0МеЛ|
V-N о
505,96/505,2
^)-1-(3-(3-(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
491,5/491,1
(R)-1 -(3 -(7-фтор-З -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
F P'
473,19/ 473,2
(R)-l-(3-(3-(4-(2^Top-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
523,52/523,2
(R)-1 -(3 -(7-(д ифторметил)-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил) -1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
517,56/517,2
(R)-1 -(3 -(7-этокси-З -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Jf \) 1 1-\ -
(\ //
^ I
^_ }C.^ N / N "'
726,83/726,3
^)-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)(2-тозил-2-азаспиро[3.3 ] гептан-6-ил)метанон
Cl f
'° 6 <
519,99/520,1
R)-l-(3-(3-(4-(2^op-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-
1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
F f
ч л ,0 Д~~\, ,o
545,62/545,2
(R)-1 -(3 -(7-бутокси-З -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Д~^
Д*^Г\|'
531,59/531,1
(R)-l-(3-(3-(4-(2^Top-3-метоксифенокси)фенил)-7-пропокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
487,54/487,1
(R)-l-(3-(3-(4-(2^Top-3-метоксифенокси)фенил)-4-метил-
1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
О F
\Д~Ы'
489,51/489,2
(Я)-1-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-
1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
\Д~~ы'
503,54/503,2
(R)-1 -(3 -(7-этокси-З -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
534,01/534,1
(R)-l-(3-(3-(4-(2-xnop-3-метоксифенокси)фенил)-7-этокси-
1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
ч-ч^Д-Ч
OH /
489,51/489,2
(К)-1-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-гидрокси-
1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
|| I N
548,04/548,1
(R)-l-(3-(3-(4-(2-xnop-3-метоксифенокси)фенил)-7-пропокси-1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
[Г^^тД1,,
r° ,N о
г - л
562,07/562,0
(R) -1 -(3 -(7 -бутокси-3 -(4 -(2-хлор-З -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
f % CI
ii n
548,04/548,1
(R)-l-(3-(3-(4-(2-xnop-3-метоксифенокси)фенил)-7-изопропокси-1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
0 b'
576,05/576,0
1 -((3R)-3-(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-
((тетрагидрофуран-3 -ил) окси) -1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
S i
532,58/532,1
(R)-1 -(3 -(7-(2-аминоэтокси)-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил) -1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
571,68/571,2
(R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -метокси-2-пропоксифенокси)фенил)-7-пропокси-1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
f r~~ \
% [Л
,- ~N
\ N-V"
505,55/505,1
да-1-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)пропан-1 -он
ЧД-N"
584,65/584,2
(R,E)-2-(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил) -7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -
с] пиридин-1 -ил) пиперидин-1 -карбонил)-4,4-диметилпент-2-еннитрил
ij , -
/ s
ч"" -if,,.""
503,54/503,3
1-(2-((3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-
пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -ил)про-2-ен-1 -он
.f~-X 1
( о
584,65/584,3
(Е)-2-(2-((3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-
пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -карбонил)-4,4-
диметилпент-2-еннитрил
560,63/560,2
(R)-1 -(3 -(7-(2-(диметиламино)этокси)-3-(4-(2-фтор-З -метоксифенокси) фенил)-1 Н-пиразо ло [4,3-е] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
572,64/572,1
(R)-1 -(3 -(7-(2-(диметиламино)этокси)-3-(4-(2-фтор-З -метоксифенокси) фенил)-1 Н-пиразо ло [4,3-е] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)бут-2-ин-1 -он
1! ,N
/S 0
435,53/435,1
(S)-l-(3 -(3 -(4-( 1 -фенилвинил)фенил)- 1Н-пиразоло
[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1-он
Г 6y
531,59/531,1
(R)-l-(3-(3-(4-(2^xop-3-метоксифенокси)фенил)-7-изопропокси-1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
о--
519,99/520,0
(Я)-1-(3-(3-(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)-7-этокси-
1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
НО О
533,56/533,1
(К)-1-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-(2-
гидроксиэтокси) -1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
559,6/559,3
1-((ЗК)-3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-
((тетрагидрофуран-3 -ил) окси) -1 Н-пиразо ло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Пример 100: (R)-1 -(3 -(3 -(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Стадия А: (К)-дареда-бутил-3-(3-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-1Н- пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат (1)
В круглодонную колбу вместимостью 100 мл помещали раствор (К)-трет-бутил-3 -(3 -(4-гидроксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -карбоксилата (30 мг, 0,078 ммоль) в ДМФА (3 мл), 1-(бромметил)-2-фторбензол (22 мг, 0,117 ммоль) и CS2CO3 (51,3 мг, 0,16 ммоль). Полученный раствор перемешивали в
течение 3 ч при кт, а затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали ЕЮ Ас и органические слои объединяли. Органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2S04. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: ДХМ/МеОН=200:1 - 100:1), что давало целевой продукт (30 мг, выход 80 %). ЖХМС: m/z = 489,2 [М+Н]+. Стадия В: (К)-1-(3-(3-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (2)
((Я)-дареда-бутил-З -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метил-1Н-пиразоло[4,3-е]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (30 мг, 0,061 ммоль) одной порцией добавляли к СГзСООН/ДХМ=4/1 (5 мл). Смесь перемешивали в течение около 1 ч при кт. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, что давало неочищенный целевой продукт (24 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: m/z = 389,2 [М+Н]+.
Раствор акрилоилхлорида (5,5 мг, 0,061 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли к раствору (R)-3-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-1 -(пирролидин-3-ил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (24 мг, 0,061 ммоль) и TEA (44 мг, 0,43 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0° С при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали ДХМ. Органический слон сушили, концентрировали и перекристалл изовывал и из ДХМ/МеОН 100/1, что давало целевой продукт (13 мг, выход 50 %). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 8 9,18 (ш. с, Ш), 8,48 (ш. с, Ш), 7,93-7,89 (м, 2Н), 7,55-7,52 (м, Ш), 7,34-7,26 (м, 2Н), 7,20-7,09 (м, 4Н), 6,52-6,40 (м, 2Н), 5,75-5,70 (м, Ш), 5,27-5,23 (м, Ш), 5,22 (с, Ш), 4,16-4,07 (м, ЗН), 3,82-3,80 (м,1Н), 2,89-2,49 (м, 2Н). ЖХМС: m/z = 443,2 [М+Н]+.
Следующие дополнительные Примеры 101, 102, показанные в Таблице ниже, были получены в соответствии с методиками, представленными в общих способах выше и подробно описанными в Примере 100.
Номе
МС (рассч.) [М+Н]+
запис
Структура
Название
/ МС (найд.)
101
I Jo 457,20/ 457,2
(R)-l-(3-(3-(4-((2-
фторбензил)окси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
102
и JL 438,52/438,00
(R)-l-(3-(3-(4-(феноксиметил)фенил) -1 Н-индазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Пример 103: (R)-4-( 1 -(1 -акрилоилпирролидин-3-ил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-N-(3 -метоксибензил)бензамид:
Стадия А: (Я)-дареда-бутил-3-(3-(4-(метоксикарбонил)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат (1):
К раствору (К)-дареда-бутил-3-(3-бром-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата (105 мг, 0,286 ммоль, 1,0 экв.) и (4
(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (77 мг, 0,429 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (8,0 мл) и воде (1,0 мл) добавляли К2СОз (79 мг, 0,572 ммоль, 2,0 экв.) и (РизР^Рс! (20 мг) под N2 при перемешивании. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5,5 ч, пока вещество не исчезло. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Диоксан удаляли, испаряя на роторном испарителе. Остаток выливали в воду и экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН =100:1-50:1), что давало целевой продукт (90 мг, выход 77,4 %). *Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 9,45 (с, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,19 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 8,04-8,11 (м, ЗН), 5,20 (с, Ш), 3,97 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 3,61 (с, Ш), 2,622,66 (м, Ш), 2,46 (д, J= 6,0 Гц, Ш), 1,48 (с, 9Н). ЖХМС: m/z = 423 [М+Н]+. Стадия В: (R)-4-( 1 -(1 -(дареда-бутоксикарбонил)пирролидин-З-ил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)бензойная кислота (2):
К раствору 1 (90 мг, 0,213 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5,0 мл) и ЕЮН (5,0 мл) добавляли Li ОН (45 мг, 1,067 ммоль, 5,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения исходного вещества, добавляли воду, затем добавляли 1 н. НС1, чтобы установить рН=5,0, затем смесь экстрагировали ЭА. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили с помощью безводного Na2S04, фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный целевой продукт 2 (75 мг, 86,2 %), который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС: m/z = 409 [М+Н]+.
Стадия С: (К)-трет-бутил-3 -(3 -(4-((3 -метоксибензил)карбамоил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат (3)
В круглодонную колбу вместимостью 50 мл помещали раствор 2 (75 мг, 0,184 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5,0 мл), (З-метоксифенил)метанамин (38 мг, 0,276 ммоль, 1,5 экв.) и TEA (47 мг, 0,460 ммоль, 2,5 экв.), НАШ (84 мг, 0,221 ммоль, 1,2 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали ЭА (20 мл*3), а органические слои объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2S04. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН=100:1-50:1), что давало целевой продукт (85 мг, выход 87,7 %). *Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 9,37 (с, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,07 (д, J= 7,6 Гц, Ш), 7,94 (д, J= 7,6 Гц, Ш), 7,38 (с, Ш), 7,26-7,32 (м, Ш), 6,94-6,99 (м, 2Н), 6,86 (д, J= 8,4 Гц, Ш), 6,48 (с,
Ш), 5,19 (с, Ш), 4,67 (д, J= 5,2 Гц, 2Н), 3,78-3,93 (м, 6Н), 3,60 (с, Ш), 2,64 (д, J= 6,0 Гц, Ш), 2,46 (д, J= 7,6 Гц, Ш), 1,47 (с, 9Н). ЖХМС: m/z = 528 [М+Н]+. Стадия D: (R)-4-( 1 -(1 -акрилоилпирролидин-3-ил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-]М-(З-метоксибензил)бензамид (4)
Промежуточное соединение 3 (85 мг, 0,157 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (8,0 мл), одной порцией добавляли ТФУ (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение около 1,5 ч при кт. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, что давало неочищенный целевой продукт в виде соли с ТФУ, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ (7,0 мл), к раствору добавляли TEA до РН= 8,0, затем к раствору по каплям добавляли акрилоилхлорид (17 мг, 0,188 ммоль, 1,2 экв.) в ДХМ (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили с помощью безводного Na2S04, фильтровали и концентрировали, остаток очищали на пластинке с силикагелем (ДХМ/МеОН=50:1), что давало целевой продукт (20 мг, выход 25,8 %). *Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 9,82 (с, Ш), 8,62 (с, Ш), 8,35 (д, J= 6,0 Гц, Ш), 8,18 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 8,08 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,25-7,29 (м, Ш), 6,97 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 6,84 (д, J= 8,0 Гц, Ш), 6,61-6,79 (м, Ш), 6,32-6,38 (м, Ш), 5,77-5,85 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,28 (д, J= 4,0 Гц, Ш), 4,00 (д, J= 6,8 Гц, Ш), 3,80 (с, ЗН), 2,62-2,75 (м, 2Н). ЖХМС: m/z = 482,2 [М+Н]+.
Следующие дополнительные Примеры 104-105, показанные в Таблице ниже, были получены в соответствии с методиками, представленными в общих способах выше и подробно описанными в Примере 103.
Номер записи
Структура
МС (рассч.)
[М+Н]+
/ МС (найд.)
Название
104
0 ?
N'Vi,
496,23/ 496,2
(К)-4-(1-(1-акрилоилпиперидин-3 -ил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-3 -ил)-М-(3 -метоксибензил)бензамид
105
465,52/465,2
(R)-4-(l-(l-(6yx-2-иноил)пиперидин-3 -ил) -1Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-3-ил)-1Ч-(пиридин-2-ил)бензамид
Пример 106: (R)-1 -(3-(3-(3'-метил-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он:
1 2 Стадия А: (К)-трет-бутил-3-(3-(3'-метил-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)- 1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат (1)
К раствору (R)-даpeда-бyтил-3-(3-бpoм-lH-пиpaзoлo[4,3-c]пиpидин-l-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (66,5 мг, 0,175 ммоль, 1,0 экв.) и (3'-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)бороновой кислоты (55,5 мг, 0,262 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (7,0 мл) и воде (1,0 мл) добавляли К2СО3 (60,4 мг, 0,436 ммоль, 2,0 экв.) и Рё[РпзР]4 (15 мг) под N2 при перемешивании. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6,0 ч и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Диоксан удаляли, испаряя на роторном испарителе. Остаток выливали в воду и экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и растворитель удаляли, испаряя на роторном испарителе. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН =100:1-50:1), что давало целевой продукт (70 мг, выход 85,7 %). ЖХМС: m/z = 469 [М+Н]+.
Стадия В: (R)-1 -(3-(3-(3'-метил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (2)
Промежуточное соединение 1 (70 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5,0 мл), одной порцией добавляли ТФУ (1,0 мл). Смесь перемешивали в течение около
1,5 ч при кт. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, что давало неочищенный целевой продукт в виде соли с ТФУ, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ (5,0 мл), к раствору добавляли TEA до РН= 8,0, затем к раствору по каплям добавляли акрилоилхлорид (20 мг, 0,224 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили с помощью безводного Na2S04, фильтровали и концентрировали, остаток очищали на пластинке с силикагелем (ДХМ/МеОН=50:1), что давало целевой продукт (20 мг, выход 31,7 %). ^-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 9,40 (с, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,06 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,76 (д, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,35-7,48 (м, 4Н), 7,20 (д, J= 7,6 Гц, Ш), 6,56-6,69 (м, Ш), 6,34-6,39 (м, Ш), 5,70-5,78 (м, Ш), 4,95 (д, J= 11,2 Гц, 0,5Н), 4,66 (д, J= 7,2 Гц, 0,5Н), 4,50 (д, J= 10,4 Гц, Ш), 4,08-4,23 (м, Ш), 3,84 (с, 0.5Н), 3,21-3,30 (м, Ш), 2,93 (с, 0,5), 2,30 (д, J= 11,2 Гц, Ш), 1,74 (с, Ш). ЖХМС: m/z = 423 [М+Н]+.
Следующие дополнительные Примеры 107-115, показанные в Таблице ниже, были получены в соответствии с методиками, представленными в общих способах выше и подробно описанными в Примере 106.
Номе Р
запис и
Структура
МС (рассч.)
[М+Н]+
/ МС (найд.)
Название
107
VN о
409,20/ 409,2
(R)-1 -(3 -(3 -(3 '-метил- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
108
О о
409,20/ 409,2
(R)-1 -(3 -(3 -(3 '-метил- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(R)-1 -(3 -(3 -(4-(4-метилпиперазин-1 -
109
431,55/431,1
ил)фенил)-1 Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(R)-1 -(3 -(3 -(4-([ 1,4'-бипиперидин]-
Ч. И
Г 1С/
/ "Л
499,66/499,3
1 '-ил)фенил)- Ш-пиразоло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
г" \
(R)-l-(3-(3-(3^Top-4-(4-
111
L Г> V.
С л
449,54/449,1
метилпиперазин-1 -ил)фенил)-1Н-
пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Г" >
Чч JJ
У'Л
(R)-1 -(3 -(3 -(4-(4-метилпиперазин-1 -
112
417,52/417,1
ил)фенил)-1 Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(R)-1 -(3 -(3 -(2-метокси-4-(4-
113
" \
461,57/461,3
метилпиперазин-1 -ил)фенил)-1Н-
пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(R)-1 -(3 -(3 -((4-(4-метилпиперазин-
114
446,56/446,1
1 -ил)фенил)амино)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
7'^°
Г" '"!'>
(R)-l-(3-(3-(4-(4-
(метилсульфонил)пиперазин-1-
115
Чч 'I
Г13
-~'П
495,61/495,2
ил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Пример 116:N-{4-[l-(l -акрилоилпирролидин-3 -ил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-3 -ил] -фенил } -3 -трифторметилбензамид:
N Ч II
Стадия А: (Я)-дареда-бутил-3-(3-(4-аминофенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1-карбоксилат (1)
К раствору (К)-дареда-бутил-3-(3-бром-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата (77 мг, 0,209 ммоль, 1,0 экв.) и (4-аминофенил)бороновой кислоты (57 мг, 0,418 ммоль, 2,0 экв.) в диоксане (8,0 мл) и воде (1,0 мл) добавляли К2СО3 (87 мг, 0,628 ммоль, 3,0 экв.) и (РпзР)4Рс1 (20 мг) под N2 при перемешивании. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5,5 ч, пока вещество не исчезло. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Диоксан удаляли, испаряя на роторном испарителе. Остаток выливали в воду и экстрагировали ЭА. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом, а остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН =100:1-50:1), что давало целевой продукт (77 мг, выход 96,8 %). ЖХМС: m/z = 380 [М+Н]+.
Стадия В: (К)-дареда-бутил-3-(3-(4-((3-(трифторметил)фенил)амино)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат (2)
К раствору 1 (77 мг, 0,203 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (5,0 мл) по каплям добавляли 3-(трифторметил)бензоилхлорид (51 мг, 0,243 ммоль, 1,2 экв.), который был растворен в ДХМ (2,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,0 ч,
добавляли воду, затем смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили с помощью безводного Na2S04, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН =100:1-50:1), что давало целевой продукт (60 мг, 56,5 %). ЖХМС: m/z = 524 [М+Н]+.
Стадия С: (R)-1 -(3-(3-(4-((3-(трифторметил)фенил)амино)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (3)
Промежуточное соединение 2 (60 мг, 0,115 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (8,0 мл), одной порцией добавляли ТФУ (1,0 мл). Смесь перемешивали в течение около 1,5 ч при кт. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, что давало неочищенный целевой продукт в виде соли с ТФУ, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ (5,0 мл), добавляли TEA до РН= 8,0, затем к раствору по каплям добавляли акрилоилхлорид (12 мг, 0,133 ммоль, 1,2 экв.) в ДХМ (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили с помощью безводного Na2S04, фильтровали и концентрировали, остаток очищали на пластинке с силикагелем (ДХМ/МеОН=50:1), что давало целевой продукт (19 мг, выход 34,7 %). *Н-ЯМР (400 МГц, CDCh): 5 9,34 (д, J= 14,0 Гц, Ш), 9,09 (д, J = 6,0 Гц, Ш), 8,15-8,47 (м, ЗН), 7,77-7,95 (м, 5Н), 7,58-7,62 (м, Ш), 7,35-7,39 (м, Ш), 6,37-6,54 (м, 2Н), 5,69-5,75 (м, Ш), 5,21-5,30 (м, Ш), 4,38 (д, J= 9,6 Гц, Ш), 4,01-4,18 (м, ЗН), 3,80-3,85 (м, Ш), 2,47-2,75 (м, 2Н). ЖХМС: m/z = 506,2 [М+Н]+.
Следующий дополнительный Пример 117, показанный в Таблице ниже, был получен в соответствии с методиками, представленными в общих способах выше и подробно описанными в Примере 116.
Номе
МС (рассч.)
[М+Н]+
/ МС (найд.)
запис и
Структура
Название
J/ 0
(R)-N-(4-(l-(l-
117
/ \ о
520,19/ 520,2
акрилоилпиперидин-3 -ил)-1H-пиразоло[4,3 -с] пиридин-3 -
ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамид
Следующие дополнительные примеры 118-123 в Таблице ниже были получены в соответствии с методиками, представленными в общих способах выше или опубликованными в литературе.
Номе
МС (рассч.)
[М+Н]+
/ МС (найд.)
запис и
Структура
Название
1-((Я)-3-(3-(4-(2-фтор-3-
118
521,55/521,1
метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-гидроксипропан-1 -он
С)'' ^
(Я)-2-(3-(3-(4-(2-фтор-3-
метоксифенокси)фенил)
119
1 J ''"
V но J3 Wo
521,51/521,2
-7-метокси- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин -1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоуксусная кислота
120
520,52/520,5
(Я)-2-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоацетамид
121
0 ^
L г -
. Г
kJLy
J /^-\
< \ ON 0
492,51/492,2
(ЗЯ)-3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил) -7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1-ил)циклогексанкарбоновая кислота
122
^^^=°
492,51/492,2
4-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -
с] пиридин-1-ил)циклогексанкарбоновая кислота
HN-X
123
I Jo -N
4^oN
/-он
441,49/441,0
4-(3-(4-бензамидофенил)-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1-ил)циклогексанкарбоновая кислота
124
^o^~~N
398,47/398,1
4-(3 -([1,1 '-бифенил]-4-ил> Ш-пиразоло[4,3-с] пиридин-1-ил)циклогексанкарбоновая кислота
125
428,50/428,2
4-(3 -(4-(бензилокси)фенил)- 1H-пиразоло[4,3-с] пиридин-1-ил)циклогексанкарбоновая кислота
126
КЛн"
414,47/414,1
3-(3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1-ил)циклогексанкарбоновая кислота
Анализ киназы Btk и анализ других киназ
Активность киназы Btk определяли с использованием гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Измерения выполняли при объеме реакционной смеси, составляющем 15 мкл, с использованием 384-луночного аналитического планшета. Киназный фермент, ингибитор, АТФ и 1 мкМ пептидного субстрата инкубировали в реакционном буферном растворе, состоящем из Hepes, 50 мМ (рН 7,0), NaN3, 0,02 %, БСА, 0,01 %, ортованадата, 0,1 мМ. Через один час реакцию киназы гасили путем добавления антитела, меченого Ец, и XL-665 в буферном растворе для обнаружения (1 х), содержащем 60 мМ ЭДТУ (Cisbio), и смесь оставляли для инкубации в течение одного часа. Сигнал HTRF измеряли на многорежимном ридере для планшетов (многорежимный ридер En Vision(r), Perkin Elmer) с длиной волны возбуждения (ХЕХ), составляющей 330 нм, и длинами волн детектирования (А,ЕШ), составляющими 615 и 665 нм. Активность определяли как отношение флуоресценции при 665 нм к флуоресценции при 615 нм. Для каждого соединения активность фермента определяли при различных концентрациях соединения, реакции отрицательного контроля осуществляли в отсутствие ингибитора в двух повторениях, а восемь неферментных контрольных образцов использовали для определения исходных уровней флуоресценции. Значения IC50 получали в соответствии с уравнением:
Y=100/(l+10A((LogIC50-X)*yraoBoft коэффициент Хилла)).
Для анализа ВТК, [АТФ] = 80 мкМ, ВТК = 3,4 нМ.
Для анализа LYN, [АТФ] = 20 мкМ, LYN = 0,12 нМ. Для анализа LCK, [АТФ] = 20 мкМ, LCK = 0,2 нМ. Для анализа BLK, [АТФ] = 20 мкМ, BLK = 0,6 нМ.
Пример 127
В следующей Таблице показана активность выбранных соединений по данному изобретению в анализе ингибирования ВТК. Номера соединений соответствуют номерам соединений в предыдущих Таблицах. Соединения, имеющие активность, обозначенную как "А", характеризовались 1С 50 < 10 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "В", характеризовались 1С so 10-100 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "С", характеризовались IC50 100-1000 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "D", характеризовались IC50 1000-10000 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "Е", характеризовались IC50 > 10000 нМ.
121
122
123
124
125
н. д.
126
н. д.
Пример 128
В следующей Таблице показана активность выбранных соединений по данному изобретению в анализе ингибирования ВТК, BLK, LYN, LCK. Номера соединений соответствуют номерам соединений в предыдущих Таблицах. Соединения, имеющие активность, обозначенную как "А", характеризовались 1С 50 < 10 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "В", характеризовались 1С so 10 -100 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "С", характеризовались ICso 1001000 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "D", характеризовались ICso 1000-10000 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "Е", характеризовались IC50 > 10000 нМ; н. д. - нет данных.
Определения потока кальция
Определение потока кальция с помощью флуоресценции осуществляли на флуориметрическом планшет-ридере aFDSS7000EX (Hamamatsu Photonics) в соответствии с инструкциями производителя. Анализируемые соединения растворяли в ДМСО, разбавляли до необходимых концентраций в интервале от 0 до 10 мкМ в Са24 буферном растворе (коэффициент разбавления 0,1), добавляли 5 мкл (6 X) в каждую лунку (конечная концентрация ДМСО составляла 0,1 % в каждой лунке). Затем в каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 12,5 мкл раствора, содержащего краситель (2Х) (наборы для определения кальция Fluo-4 NW, Invitrogen). После этого активно растущие клетки Ramos (АТСС) в среде RPM1640, дополненной 10 % ФБС (Invitrogen), промывали и повторно наносили на планшет в буферном растворе для анализа (из наборов для определения кальция Fluo-4 NW, Invitrogen) до приблизительно 6,4> <106/мл (80000 клеток/12,5 мкл в 384-луночных планшетах). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение еще 30 минут. Теперь планшеты были готовы для использования в эксперименте. Непосредственно после переноса и записи исходной
флуоресценции в течение 10 с, клетки, обработанные соединением, стимулировали с помощью антитела козы к человеческому IgM (10 мкг/мл; Jackson Immuno Research) и считывали с помощью FDSS в течение 240 секунд. Различие между сигналом и исходным уровнем, выраженное в скорректированных относительных единицах флуоресценции, рассчитывали путем использования собственного шаблона Excel (Microsoft, Редмонд, Вашингтон), для определения притока кальция, вызванного IgM, и его ингибирования с помощью соединений. Таблица ниже демонстрирует результат. Соединения, имеющие активность, обозначенную как "А", характеризовались 1С 50 < 10 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "В" характеризовались 1С so 10-100 нМ; соединения, имеющие активность, обозначенную как "С", характеризовались ICso 100-1000 нМ.
Занятость сайтов связывания Btk в клеточных анализах
Для мечения В-клеток человека с помощью PCI-33380, 106 клеток Jeko-1 предварительно инкубировали с соединением в течение 1,5 ч до мечения. Затем клетки обрабатывали PCI-33380 при 5 мкМ в течение 1 ч. Промывали, подвергали лизису в буферном растворе Ripa, содержащем агент, восстанавливающий образец, и анализировали с помощью SDS/PAGE (электрофореза белков в полиакриламидом геле в присутствии додецилсульфата натрия) и считывания флуоресценции геля с использованием сканера Typhoon 9500 (GE Healthcare) (возбуждение 532 нм; эмиссия
555 нм). Затем гель блоттировали и определяли общие уровни Btk с помощью стандартного вестерн-блоттинга с антителом к Btk (CST). Путем использования флуоресцентно меченого производного PCI-33380 мы обнаружили, что 25 нМ соединения 77; 50 нМ соединения 3, 78, 79, 80, 83, 100 нМ соединения 2, 4, 17, 41, 43, 69, 71, 73, 98 и 99 было достаточно для того, чтобы полностью занять активный сайты Btk в линиях клеток мантийноклеточной лимфомы человека Jeko-1 в культуре. Занятость сайтов связывания Btk in vivo
Анализ занятости сайтов связывания Btk у мышей Babc/L проводили после перорального введения соединений через 4 часа. У мышей Babc/L забирали мононуклеарные клетки, выделенные из периферической крови (РВМС) с помощью набора для разделения периферической крови мышей (Нао Yang Biological Manufacture CO., LTD, Тяньцзинь) (1 мл крови от двух мышей). Селезенки превращали в спленоциты с последующей инкубацией в буферном растворе для лизиса эритроцитов в течение 5 мин (из набора для разделения периферической крови мышей). РВМС или спленоциты затем метили с помощью PCI-33380 и лизаты анализировали путем считывания флуоресценции геля, как описано в клеточных анализах. Для соединений 2, 3, 4, 71 достигалась полная занятость при однократной пероральной дозе 10 мг/кг для всех мышей Babc/L. Для соединений 73, 91 достигалась полная занятость при однократной пероральной дозе 5 мг/кг для всех мышей Babc/L.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение Формулы (I), имеющее следующую структуру:
Формула (I)
где:
А представляет собой N или CRl;
каждый из В, С и D представляет собой N или С-Н при условии, что только один или два из А, В, С и D могут представлять собой N;
Rl представляет собой водород, амино, ОН, CN, NHOH или CONH2;
или
R2 представляет собой ( Л-з \ f
-Х-Е представляет собой одно из следующего: (1) X представляет собой О, OCRaRb, CRaRbO, S(O), S(0)2, CRaRb,
NRc(C=0), C=ONRc или связь; и Е представляет собой водород, арил или гетероарил, замещенный одним-тремя заместителями R5; ИЛИ 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или ар ильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероар ильное кольцо, содержащее 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 -5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероар ильное кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или
(2) -Х-Е представляет собой водород, галоген, -ORa, -0(CH2)i-4Ra, -CN, -
N02;
R4 И R5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из
водорода, галогена, гидрокси, циано, ОСТз, OCF2H, С1-6 алкила, необязательно замещенного одним-пятью атомами фтора, С3-6 циклоалкила, необязательно замещенного одним-пятью атомами фтора, С1 -4 алкокси, необязательно замещенного одним-пятью атомами фтора, С1 -4 алкилтио, необязательно замещенного одним-пятью атомами фтора, Ci_4 алкилсульфонила, необязательно замещенного одним-пятью атомами фтора, карбокси, С1-4 алкилоксикарбонила и С1-4 алкилкарбонила;
RaH Rb, каждый независимо, представляют собой водород, фтор или Ci-3 алкил, необязательно замещенный одним-пятью атомами фтора;
Rc представляет собой водород или Ci-З алкил, необязательно замещенный одним-пятью атомами фтора;
R3 представляет собой группу, содержащую двойную связь, его изомер, его таутомер, его фармацевтически приемлемый сольват или его фармацевтически приемлемое пролекарство.
где Y представляет собой С(=0), ОС(=0), NHC(=0), S=0, S(=0)2 или NHS(=0)2;
2. Соединение по п. 1, где Е выбран из арила, гетероарила, карбоциклила, гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями R5.
3. Соединение по п. 1, где R3 выбран из группы, состоящей из:
R6, R7, R8, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, CN, С1-4 алкил, С1-6 алкоксиалкил, С1-8 алкиламиноалкил или С1-4 алкилфенил; или R7 И R8, взятые вместе, образуют связь.
4. Соединение по п. 3, где R3 выбран из группы, состоящей из:
V^R7 Y^
X Re Т f И
Y представляет собой C(=0), OC(=0), NHC(=0), S=0, S(=0)2 или NHS(=0)2; R6, R7, R8, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, CN, С1-4 алкил, С1-6 алкоксиалкил, С1-8 алкиламиноалкил или С1-4 алкилфенил; и R7 И R8 необязательно взяты вместе с образованием связи.
5. Соединение по п. 3, где R3 выбран из группы, состоящей из:
о рА он г > о
6. Соединение по п. 1, где А представляет собой CRl, и один из В, С и D представляет собой N.
7. Соединение по п. 1, где А представляет собой CRl, В представляет собой N, и С и D представляют собой С-Н.
8. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из (R)-l-(3-(3-(4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)
6.
1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метил- Ш-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(нафталин-1 -илокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(бензо[с1][ 1,3] диоксол-4-илокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -хлорфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(м-толилокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(3 -хлор-4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3 -(4-(2,3 -д ифторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло [4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2,3-диметилфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1-(3-(3-(4-(2,3-дифторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -хлор-2-фторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; R)-1 -(3-(3-(4-(3-хлор-2-фторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(3 -((3 -(4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-фтор-2-метилфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(4-(3 -(4-феноксифенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -фтор-2-метилфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; N-(3-(3-(4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)фенил)акриламида; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -изопропоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2,3 -диметилфенокси)фенил)- Ш-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)бут-2-ин-1 -она; 1 -(6-(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(7-хлор-З-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(1 -акрилоилпирролидин-3-ил)-3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н
пиразоло[4,3 -с] пиридин-7-карбонитрила; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(циклогексилокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(6-(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)-2-азаспиро[3.3 ] гептан-2-ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-((2,3-дигидро-1 Н-инден-4-ил)окси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (S)-1 -(3-(3-(4-((3-хлорфенил)тио)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (S)-1 -(3-(3-(3-хлор-4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (S)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -хлорфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (S)-1 -(3-(3-(4-(ж-толилокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -фторфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -фторфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (S)-1 -(3-(3 -(4-(2-хлор-3-фторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2,3 -дихлорфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3 -(4-(2,3 -дихлорфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1 -она; (S)-1 -(3-(3-(4-(2,3-дихлорфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1-(3-(3-(4-(2,3-дихлорфенокси)фенил)-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она; (S)-l-(3-(3-(4-(2,3-дихлорфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин- 1-ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-4-( 1 -(1 -акрилоилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-М-(3-метоксибензил)бензамида; (R)-4-( 1 -(1 -акрилоилпиперидин-3-ил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-3-ил)-1Ч-(3-метоксибензил)бензамида; (R)-1 -(3-(3-(3'-метил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(3'-метил-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-2-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(3'-метил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; N- { 4- [ 1 -(1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-3 -ил] -фенил } -3 -трифторметилбензамида; (R)-N-(4-( 1 -(1
акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)фенил)-3-(трифторметил)бензамида; (К)-1-(3-(5-ацетил-3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(5 -акрилоил-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метилфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метилфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-фтор-2-метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-фтор-2-метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(3-фтор-4-феноксифенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(3 -(3 -(4-феноксифенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)азетидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(3 -((3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1 Н-индазол-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(4-амино-З -(4-феноксифенил)-1 Н-индазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -хлор-2-метилфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-метокси-2-метилфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-((3-фторфенил)тио)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-метокси-2-метилфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-хлор-2-метилфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(3-фтор-4-феноксифенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-(3-фторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(3-фторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; и (R)-1 -(3-(3-(4-(3-метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; ((R)-1 -(3-(7-фтор-З-(4-феноксифенил)- Ш-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(7-(дифторметил)-З -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)-7-фтор-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3
(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(7-фтор-З-(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-([ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3 -(3 -фтор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3-е]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-4-( 1 -(1 -(бут-2-иноил)пиперид ин-3 -ил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-3 -ил)-М-(пиридин-2-ил)бензамидa; (R)-1 -(3-(7-(дифторметил)-3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-изопропокси-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(7-этокси-З-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)(2-тозил-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанона; (R)-1 -(3-(3-((4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)амино)-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(7-бутокси-З -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-пропокси-1 Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-4-метил- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(7-этокси-З -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-этокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-этокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1
ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-гидрокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-пропокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(7-бутокси-З -(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)-7-изопропокси-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-(2-гидроксиэтокси)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -((3R)-3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)- Ш-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -((3R)-3 -(3 -(4-(2-хлор-3-метоксифенокси)фенил)-7-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(7-(2-аминоэтокси)-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперид ин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3 -(4-(3 -метокси-2-пропоксифенокси)фенил)-7-пропокси-1 Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(3-(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)пропан-1 -она; 1 -(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3-е]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-гидроксипропан-1 -она; 2-(3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоуксусной кислоты; 2-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоацетамида; 3 -(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)циклогексанкарбоновой кислоты; 4-(3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)циклогексанкарбоновой кислоты; (Е)-2-(3-(3-(4-(2-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -карбонил)-4,4-д иметилпент-2-еннитрила; 1 -(2-((3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (Е)-2-(2-((3 -(4-(2-фтор-З -метоксифенокси)фенил)-7-метокси-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)метил)пирролидин-1 -карбонил)-4,4-диметилпент-2-еннитрила; (R)-1 -(3-(7-(2-(диметиламино)этокси)-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с] пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; (R)-1 -(3 -(7-(2-(диметиламино)этокси)-3 -(4-(2-фтор-3 -метоксифенокси)фенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)бут-2-ин-1 -она; 4-(3-(4-бензамидофенил)-1Н
пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)циклогексанкарбоновой кислоты; 4-(3-([ 1,1 '-бифенил]-4-ил)- 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1 -ил)циклогексанкарбоновой кислоты; (S)-1 -(3-(3-(4-(1 -фенилвинил)фенил)- 1Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 3 -(3-(4-феноксифенил)-1 Н-пиразоло[4,3 -с]пиридин-1 -ил)циклогексанкарбоновой кислоты; 4-(3-(4-(бензилокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)циклогексанкарбоновой кислоты.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1-8 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
10. Способ лечения аутоиммунного заболевания, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по п. 1-8.
11. Применение соединения по п. 1-8 , которое осуществляют в комбинации с терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из: противораковых лекарственных средств, стероидных лекарственных средств, метотрексатов, лефлуномидов, агентов против ФНО-альфа (TNFa), ингибиторов кальциневрина, антигистаминных лекарственных средств и их смеси.
12. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения раковых заболеваний, опухолей, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1-8 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
13. Способ лечения аутоиммунного заболевания, раковых заболеваний, опухолей, воспалительных заболеваний или иммунологически опосредованных заболеваний, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 -8 и других терапевтических агентов.
(19)
(19)
(19)
2),
2),
2),
2),
2),
2),
2),
2),
2),
